Parte 4

Tumores Gastrointestinais
BIOLOGIA MOLECULAR
JOSE CLAUDIO CASALI DA ROCHA
Oncogeneticista
Clinica COI
Clinica Salus
Renovação e diferenciação epitelial. A – Renovação do epitélio através da divisão
mitótica de células-tronco na base da cripta. B – Diferenciação das células-tronco à
medida que vão chegando à superfície intestinal. Adaptado de Radtke & Clevers, 2005.
Polipose colônica: pólipo com transformação maligna
esparsa
FAP profusa
atenuada
Variações fenotípicas dependem da
localização e do tipo da mutação no gene
APC
FAP - Correlação genótipo-fenótipo
Gene APC
Codon 1309 – curso agressivo
Codon 1
Codon 1465
Codon 1249
Codon 2846
Codon 1330
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Polipose profusa
Polipose esparsa
Polipose esparsa
Pigmentação retiniana
Tu desmóide
Síndrome
Risco familiar
Herança
Penetrância
Câncer de mama e
câncer de ovário
hereditário (HBOC)
câncer de mama; câncer de
ovário; carcinomatose
peritoneal primária; câncer de
próstata; câncer de pâncreas;
melanoma; câncer
colorretal.
Autossômica
dominante
Câncer de mama e
câncer colorretal
hereditário (HBCC)
câncer de mama; câncer
colorretal
Autossômica
dominante
Li-Fraumeni (LFS) &
Li-Fraumeni-like (LFL)
câncer de mama; sarcoma;
tumor de SNC; carcinoma
adrenocortical; leucemia;
melanoma; câncer
colorretal; câncer de
pâncreas
Autossômica
dominante
alta
Cowden
câncer de tireóide; câncer de
endométrio; câncer gênitourinário; pólipos colônicos
Autossômica
dominante
alta
Câncer colorretal
hereditário sem
polipose (HNPCC ou
síndrome de Lynch)
câncer de mama; câncer
colorretal; câncer de ovário;
câncer de estômago; tumor
de SNC; pólipos gástricos e
adenomas colônicos
Autossômica
dominante
Câncer gástrico difuso
hereditário (HDGC)
câncer de mama tipo lobular;
câncer gástrico tipo difuso
Autossômica
dominante
Genes
Testes genéticos
BRCA1
Sequenciamento,
MLPA
alta
BRCA2
moderada
CHEK2
TP53
Mutação *1100delC
Sequenciamento
dos éxons 4 ao 10
CHEK2
Mutação *1100delC
PTEN
Sequenciamento
MLH1
alta
MSH2
MSH6
Sequenciamento
PMS2
alta
CDH1
Sequenciamento,
MLPA
SÍNDROMES DE CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO
SÍNDROME
Polipose
Adenomatosa
Familial (FAP)
TUMORES
Adenomas colorretais múltiplos
Câncer de cólon, periampular
pancreático, tireóide, SNC
~FAP, cistos epidermóides, osteomas,
Síndrome de Gardner tumor desmóide
CROMOSSOMO
GENE
5q21
APC
5q21
APC
Síndrome de Turcot
Adenomas colorretais em número
variável, tumores de SNC
5q21
APC
Polipose
Adenomatosa
Familial Atenuada
(AFAP)
Usualmente 1-50 pólipos (<100) no
colon, gástrico, duodenal, carcinoma
periampular,
5q21
APC
Câncer colorretal
hereditário sem
polipose (HNPCC)
Câncer de cólon, reto, estômago,
endométrio, ovário,
urogenital, SNC
Síndrome de MuirTorre
~HNPCC, adenoma e carcinoma
sebáceo, CCB, ceratoacantoma
2p16
3p21
2q31-33
7q11.2
2p16
3p21
2q31-33
7q11.2
hMSH2,
hMLH1,
hPMS1,
hPMS2
hMSH2,
hMLH1,
hPMS1,
hPMS2
SÍNDROMES RARAS DE CCR HEREDITÁRIO
COM HAMARTOMAS
SÍNDROME
Peutz-Jeghers
TUMORES
Hamartomas (intestino delgado,
estômago e colon), câncer colorretal,
gástrico, mama, útero, ovario, testículo
Hamartomas e pólipos tipo juvenil
(delgado, colon), câncer colorretal,
Polipose juvenil
mama e tireóide; cardiopatia congênita
Hamartomas intestinais e tireóide,
câncer colorretal, mama e tireóide;
Síndrome de Cowden triquilemoma facial, hiperplasia gengival
nodular
Bannayan-Zonana
Pólipos intestinais hamartomatosos,
câncer colorretal, macrocefalia,
(Ruvalcaba-Myhrepigmentação da glande
Smith)
CROMOSSOMO
GENE
19p13.3
STK11
18q21.1
10q23.3
SMAD4
PTEN
10q23.3
PTEN
10q23.3
PTEN
KRAS e BRAF (V600E)
Via MAPK
RAS
BRAF
MAPKinase
KRAS e BRAF (V600E)
-EGFR: Panitumumab, cetuximab
Via MAPK
RAS
BRAF
MAPKinase
Outcomes
* KRAS
Mutations
*
KRAS
selvagem
Response rate
(%)
0
17
Stable disease
(%)
12
34
Median time to
progression, wk
7.4
12.3
(Khambata-Ford S et al. J Clin Oncol. 2007;25:3230-3237)
Jose Baselga, MD, Vall d'Hebron University Hospital, in Barcelona, Spain
Mutacao BRAF V600E
MegaBACE sequencing equipment
Amplificação do
microssatélite
por PCR
Pesquisa no
DNA do tumor
X
DNA tecido normal
Marcador
Classificação
Localização
Gene
Cromossômica
Microssatélite
BAT-25
Mononucleotídeo
4q12
c-kit, intron 16
BAT-26
Mononucleotídeo
2p16.3-p21
hMSH2, intron 5
D2S123
Dinucleotídeo
2p16
MSH2
D5S346
Dinucleotídeo
5q21/22
APC
D17S250
Dinucleotídeo
17q11.2-q12
BRCA1
carcinoma colorretal
Kaplan-Meier survival curves for
patients with and without MSI
HNPCC (sindrome de Lynch)
Critérios de Amsterdam I
• Pelo menos 3 membros de uma mesma família com CCR
• Um dos membros parente em primeiro grau dos outros 2
• Pelo menos 2 gerações acometidas
• Pelo menos 1 dos membros com CCR e idade menor que 50a
• Exclusão de polipose adenomatosa familiar
•
•
•
•
•
Critérios de Amsterdam II
Mesmos Critérios de Amsterdam I
Adenocarcinoma de endométrio
Adenocarcinoma de intestino delgado
Carcinoma de células transicionais (pelve renal)
Adenocarcinoma gastrico
Critérios de Bethesda
1. Paciente dentro de família de HNPCC pelos Critérios de
Amsterdam
2. Paciente com CCR e menos de 45 anos
3. Paciente com tumor extracolônico relacionado ao HNPCC e
menos de 45 anos
4. Paciente com adenoma colorretal e menos de 40 anos
5. Atenção para CCR em jovens, indiferenciados ou com células em
anel de sinete
5-FU
DPD
5-FU Metabolism
Fluoro-5,6-dihydrouracil
FdUMP
Fluoro--alanine
dUMP
TS
dTMP
dTDP
dTTP
DNA
DHF
CH2-THF
THF
MTHFR
CH3-THF
Homocysteine
Methionine
Mauritz & Peters (2006)
5-FU LIVER METABOLISM
5-FU Dose
5-FU
DPD
5- FUH2
INACTIVE
5-FU FOR ANABOLISM
DPD= DIHYDRO PIRIMIDINE DEHYDROGENASE (polymorphic)
= NORMAL PATIENTS => 80-90% ARE INACTIVATED
= 10-20% AVAILABLE DOSE
5-FU LIVER METABOLISM
5-FU Dose
5-FU
DPD
5- FUH2
INACTIVE
5-FU FOR ANABOLISM
0,1%= COMPLETELY DEFICIENT
3-5%= PARCIALY DEFICIENT
SEVERE TOXICITY
DPD