Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección VIH

Informe Técnico • Actualizaciones clinico-terapéuticas en infeccion VIH
INFORME TÉCNICO/INFORME TÉCNICO
Comité de vih/sida de la
asociación panamericana de infectología
Actualizaciones clínico-terapéuticas
en infección VIH - Parte II
Coordinador:
Eduardo Savio (Uruguay)
Secretaria:
Susana Cabrera (Uruguay)
Miembros:
José Luis de Andrade Neto (Brasil)
Jorge Benetucci (Argentina)
André Lomar (Brasil)
Sergio Cimerman (Brasil)
Patricia Vazquez (Chile)
Raúl Gutiérrez (Perú)
José Suarez (Venezuela)
En esta segunda parte de las Actualizaciones
clínico-terapéuticas en infección VIH elaboradas
por miembros del Comité de VIH/SIDA de la API se
analizan:
a. las situaciones clínicas derivadas de la reconstitución inmune
b. las alteraciones metabólicas y otras emergentes
del tratamiento antiretroviral
El español y el portugués son idiomas oficiales de
la Asociación Panamericana de Infectología, por lo
cual en el presente documento hemos incluido cada
sección en el idioma original de los autores.
Tal como se mencionó en la Parte I (Rev Panam
Infectol. 2007;9(1):38-49), los lectores podrán hacer
consultas o intercambios sobre este documento por
e-mail a la coordinación del Comité: clinfec@fmed.
edu.uy
Prof. Dr. Eduardo Savio Larriera
Por el Comité de VIH/SIDA de API
1. Síndrome de reconstitución inmunológica
Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez
Introducción
La principal característica de la enfermedad por VIH
es la constante depleción de las células CD4, llegando
a un estado de inmunodeficiencia progresiva, que, de
no controlarse, podría progresar al desarrollo de enfermedades oportunistas y muerte. Pese al hecho que
las células CD4 funcionan a nivel patógeno-específico,
un aspecto que muchas veces no es evaluable en la
rutina clínica, es una clara relación inversa entre el
número de células CD4 en sangre periférica y el riesgo
de desarrollo de una infección oportunista. Así, en
pacientes asintomáticos, el conteo celular CD4 brinda
un criterio mayor para el inicio de profilaxis primaria
contra enfermedades como neumonía por Pneumocistis
jirovecci, conocida hasta hace poco como P. carinii,
tuberculosis (cuando el conteo CD4 es menor de 200
céls/mL) o, infección diseminada por el complejo
Mycobacterium avium (cuando el conteo CD4 es menor
de 50 céls/mL). De forma inversa, un aumento en el
conteo celular CD4 luego de supresión de la replicación
del VIH por el tratamiento antiretroviral se correlaciona con respuestas mejoradas de la población celular
T contra antígenos y mitógenos, generándose una
adecuada protección contra infecciones oportunistas
específicas, permitiendo la decisión de descontinuar
la profilaxis primaria y secundaria en la práctica clínica. De esta forma, la carga viral de VIH y el conteo
celular T CD4, representan los marcadores substitutos
para la evaluación de riesgo de SIDA, así como de la
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necesidad de terapia antiretroviral altamente efectiva
(TARV) y/o profilaxis(1,2).
Recuperación del conteo celular CD4
Estudios recientes indican que la recuperación de
células T CD4 es sostenida por más de 3-4 años en individuos con infección avanzada por VIH y que reciben
TARV. Luego de un rápido aumento en el conteo CD4
dentro de los 3 a 6 primeros meses de tratamiento,
aparece una segunda fase de incremento lento de
esta población celular, en la mayoría de pacientes.
Sin embargo, existe una variación individual importante en esta respuesta. El conteo celular CD4 puede
permanecer debajo del umbral crítico de 200 céls/mL
en cerca de 10%-20% de pacientes tratados. Existen
varios factores asociados con esta reconstitución celular alterada que incluyen, edad avanzada, replicación
viral no suprimida e interrupción del tratamiento. En
general, cuanto más bajo sea el nivel CD4 al inicio de
TARV, tomará mayor tiempo el alcance de los niveles
deseados. Algunas investigaciones sugieren que la
recuperación de los CD4 puede nivelarse antes de
alcanzar el rango fisiológico, particularmente en individuos que inician TARV cuando su conteo celular CD4
es extremadamente bajo (<50 céls/mL). A la inversa,
el inicio temprano del tratamiento no solamente puede preservar sino también restaurar rápidamente las
células CD4 “naives” y de memoria, algo crucial para
el grado y rango de la respuesta inmune adaptativa.
Estas observaciones son importantes a ser consideradas cuando se hace consejería clínica al paciente que
iniciará TARV(1,3,4).
Definición
El Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI) constituye una variedad de condiciones que ocurren cuando
los pacientes (usualmente con conteos celulares CD4
muy bajos), inician TARV. Su incidencia aún no ha sido
definida, pero puede estimarse entre 10% a 25% en los
pacientes que reciben ese tratamiento(1,5). El síndrome
conduce a una recrudescencia de infecciones que ya
se encontraban presentes en el huésped y que se ven
exacerbados por la restauración del sistema inmune.
Cuando el sistema inmune es reconstituido por
TARV, las células CD4 realzan sus niveles tanto cuantitativa como cualitativamente y de repente un sin
número de microorganismos virulentos que pudieron
haber estado en el organismo sin producir enfermedad clínica, se manifiestan. Una respuesta inmune
adecuada y el efecto inflamatorio resultante, reflejan
al sistema inmune atacando al organismo infectante,
produciendo daño a las células y tejidos circundantes.
Un ejemplo comparable es lo que ocurre con la meningitis en un paciente VIH-negativo; conforme la bacteria
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es depurada del organismo por el sistema inmune, esta
respuesta inmunológica a menudo produce mayor daño
que aquel que causó la bacteria inicialmente(6).
Los primeros casos de infección por Mycobacterium
avium asociada a SRI fueron reportados luego de monoterapia con Zidovudina(1). Los antígenos de la especie
Mycobacteria se encuentran con frecuencia implicados
en el SRI y, en conjunto representan casi un tercio
de los casos reportados(7). Otros agentes infecciosos
asociados incluyen: Cryptococcus neoformans, cytomegalovirus, virus de hepatitis B y C, recientemente
reportados, el grupo de los poliomavirus: JC, asociado
a leucoencefalopatía desmielinizante, y BK, asociado
a cistitis hemorrágica(8-10).
Así, se ha intentado establecer los factores de riesgo
para desarrollo de SRI, siendo algunos de los sugeridos
los antígenos de patógenos oportunistas (relacionados
a infección activa e infección sub-clínica), la presencia
de genes relacionados a sensibilidad para desarrollo de
enfermedades [ejm. por herpes virus (HLA-A2; B44;
DR4) o por mycobacteria (TNFA-308; IL-6 174G)] y, el
conteo celular CD4<50 céls/mL (relacionado a una elevada carga patogénica y desregulación inmune)(11).
La instalación del SRI se caracteriza por un empeoramiento paradojal de los parámetros clínicos y de
laboratorio a pesar del desarrollo “favorable” de los
marcadores surrogados de la infección por VIH(1,12).
En el paciente afectado, usualmente el conteo celular
CD4 es menor de 50 células/mL cuando se inicia TARV
y posteriormente aumenta más de 2-4 veces durante
los 12 meses luego de iniciado el tratamiento, con una
disminución significativa de la carga viral de VIH >2 logs
en copias/mL(6,13). Sin embargo, la experiencia inicial reportada luego del inicio de monoterapia con AZT sugiere
que podrían ser suficientes pequeñas interrupciones
de la replicación del VIH para la ocurrencia de SRI, en
respuesta a la presencia de antígenos particulares(1,7).
El intervalo de tiempo entre el inicio de TARV y la
instalación de SRI es muy variable con un rango menor
de una semana hasta varios meses, con ocurrencia de
la mayoría de eventos dentro de las primeras 8 semanas
luego del inicio del tratamiento(5,7,13) y particularmente
en pacientes con conteos bajos de CD4(1,5).
Los estudios realizados in vitro sugieren que la
reconstitución inmunológica ocurre temprano en
respuesta a antígenos expuestos de forma ubicua o
abundante y se correlaciona con un aumento de las
células CD4 de memoria.
Mecanismos
Es ampliamente aceptado que el SRI es secundario
a un cambio inmunológico subyacente. Los estudios
iniciales sobre los efectos de TARV, demostraron la
rápida y potente supresión de la carga viral plasmática,
Informe Técnico • Actualizaciones clinico-terapéuticas en infeccion VIH
acompañada de una marcada elevación de los niveles
circulantes de células CD4 con una predominancia
en el fenotipo de memoria (CD45RO), debido a una
re-distribución a partir del tejido linfoide (27). Esta
población de células posee vida corta, pero, si se
mantiene la supresión de la replicación viral, entonces se genera un estado estacionario de los linfocitos
“naives” CD45RA, los cuales reflejan la restauración
de la actividad tímica.
La mayoría de estudios que demuestran recuperación
de las respuestas humorales y celulares hacia varios
patógenos han demostrado una mejoría funcional y
cuantitativa de los linfocitos, resultante a partir de la
TARV(28-30). Los cambios rápidos en el número y función
de las células CD4, parecerían tener una correlación
temporal con los eventos clínicos del SRI en condiciones
como infecciones por mycobacterias o por criptococo.
Algunos datos observacionales han sugerido que el SIR
ocurre con mayor frecuencia en individuos con una
elevación mayor y más marcada del conteo celular CD4
luego del inicio terapéutico(31). En el caso de uveítis por
CMV, meningitis criptocócica y tuberculosis, los estudios
sugieren que el SRI es más común cuando existe una
presencia extensa de la enfermedad(32-34). Una explica­
ción plausible de esto sería que una cantidad abundante de antígeno microbiano (vivo o muerto), provoca
una respuesta inmune mayor frente al hallazgo de un
número repentinamente alto de células funcionalmente
activas antígeno específicas. De manera que se podría
ver un SRI con menor frecuencia si es que la TARV es
retrasada hasta un momento en el cual ocurre una depuración significativa del antígeno, luego de tratamiento
antimicrobiano específico.
Esta explicación a cerca de los cambios rápidos en
la dinámica de las células CD4 sobre un antecedente
de carga alta antigénica, no explicaría algunas de las
diferentes manifestaciones del SRI observadas para
una patógeno en particular. Por ejemplo, el SRI relacionado a criptococo y CMV, han sido ambos descritos
en sus formas tempranas y tardías. La manifestación
temprana de SRI por criptococo a menudo se presenta
como meningitis recurrente, mientras que la forma
tardía es más probable de manifestarse como linfadenitis, con frecuencia meses después de haber iniciado
TARV(34). Otro ejemplo lo constituye la infección por
CMV que puede ocurrir en los tres primeros meses
post-inicio de TARV, mientras que la uveítis se presenta
con frecuencia, de forma más tardía(33).
Diagnóstico
Los síntomas de SRI pueden darse tan pronto como
días después de haber comenzado TARV. En pacientes
con conteos basales CD4 por debajo de 50 célu­­las/mL,
la mayoría de eventos ocurrirán dentro de las 8 se-
manas de tratamiento(13). También ha sido descrito
el SRI tardío con síntomas de su instalación luego
de un tiempo mayor de un año luego del inicio del
tratamiento(23,24).
Los pacientes típicamente enferman durante la
mejoría virológica e inmunológica. El SRI suele confundirse con frecuencia con una infección oportunista,
pero puede ser diferenciado por su forma atípica de
presentación. Estos hallazgos atípicos incluyen inflamación localizada cuando es esperable una enfermedad diseminada o granulomatosa que es inusual para
el patógeno diagnosticado. El SRI puede presentarse
como empeoramiento paradojal de una infección oportunista pre-existente. Dependiendo del sitio y actividad
del SRI, la severidad puede variar desde una forma
leve de presentación hasta un problema con alto índice
de mortalidad(25,26).
En base a los avances disponibles para el diagnóstico y manejo del SRI, es esencial que los criterios
diagnósticos propuestos sean probados y validados en
la práctica clínica. Los criterios sugeridos se basan en
los hallazgos de los estudios publicados, estableciéndose que para diagnosticar SRI, se requiere de dos
criterios mayores o de dos menores y un mayor.
Criterios propuestos para el diagnóstico de SRI en
pacientes VIH en TARV(11,22)
Criterios Mayores
A. Presentación atípica de infecciones oportunistas
o tumores en pacientes que responden a TARV
1. Enfermedad localizada (ganglios linfáticos,
hígado, bazo).
2. Reacción inflamatoria exagerada
• Fiebre severa, sin causa establecida
• Lesiones dolorosas
3. Respuesta inflamatoria atípica en tejidos afectados
• Granulomas, supuración, necrosis
• Infiltrado celular inflamatorio linfocítico perivascular
4. Progresión de disfunción orgánica o extensión de
lesiones pre-existentes luego de definición de mejoría
clínica post tratamiento germen-específico antes de
inicio de TARV y, exclusión de toxicidad al tratamiento
y nuevos diagnósticos.
5. Desarrollo o ampliación de lesiones que ocupan
espacio en cerebro post tratamiento para criptococosis
o toxoplasmosis cerebral.
6. Neumonitis progresiva o desarrollo de neumonía organizada post tratamiento para TB pulmonar o
neumonía por Pneumocistis.
7. Instalación nueva o agravación de uveítis/vitreí­
tis post resolución de retinitis por CMV.
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8. Fiebre y citopenia post tratamiento para MAC
diseminado.
9. Extensión de lesiones de sarcoma de Kaposi y
resolución subsiguiente o regresión parcial sin inicio
de radioterapia, quimioterapia sistémica o terapia
intralesional.
B. Disminución de los niveles plasmáticos de VIHRNA >1 log10 copias/mL
Criterios Menores
Aumento de conteo celular CD4 post TARV
Aumento de la respuesta inmune específica para un
patógeno relevante (ej.: respuesta del tipo de hipersensibilidad retardada para antígenos micobacterianos)
Resolución espontánea de enfermedad sin terapia
antimicrobiana específica o quimioterapia tumoral sin
continuación de TARV
La Enfermedad por Reconstitución Inmunológica(11, 22)
El desarrollo de nuevos alcances terapéuticos para
enfermedad por reconstitución inmunológica (ERI)
requiere un mejor entendimiento de los mecanismos
patogénicos. Se han establecido dos formas de presentación de la ERI.
La forma temprana se presenta durante los tres
primeros meses de TARV y parece resultar de una respuesta inmune contra patógenos oportunistas viables,
los cuales están presentes a menudo como infección
subclínica. Una excepción puede ser la ERI por Virus
Varicela Zóster, la cual se presenta en ocasiones, luego
de un tiempo mayor a tres meses debido a que ésta
infección se reactiva infrecuentemente.
La forma tardía de ERI se presenta después de un
mes hasta años luego de iniciar TARV, y parece resultar
de una respuesta inmune contra antígenos de patógenos
oportunistas no viables. Ejemplos característicos lo
constituyen la linfadenitis criptocócica y la uveítis asociada a CMV. Este tipo de enfermedad es caracterizada
por aislamiento de patógenos viables y es probablemente
el resultado de un defecto inmune que no ha sido suficientemente corregido por el tratamiento.
La ERI tardía pareciera ser diferente de las infecciones
oportunistas, tales como la infección localizada por MAC,
que ocurre infrecuentemente en pacientes que tienen el
nivel más bajo de conteo celular CD4 (“nadir”), menor de
50 céls/mL y, que luego cesan el tratamiento profiláctico
debido a que el conteo celular CD4 ha aumentado por
una adecuada respuesta al uso de TARV.
Inmunopatología de la Enfermedad de Reconstitución
Inmune(11)
La inmunopatología frente a diferentes patógenos
posee diferentes mecanismos. La ERI micobacteriana
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o fúngica pareciera ser el resultado de una respuesta
de hipersensibilidad tardía mientras que la ERI asociada con virus, tales como los herpes virus y virus
JC, pareciera resultar de una respuesta mediada por
células T CD8. La asociación de ERI, por micobacterias y virus herpes, con el polimorfismo de genes que
codifican diferentes citoquinas, proveen una evidencia
de los diferentes tipos de respuesta inmune. El efecto
a largo plazo de estos mecanismos inmunopatológicos
todavía no está claro.
El aumento de IL-6 biodisponible en plasma de
pacientes con retinitis por CMV, permanece por lo
menos 4 años, lo que explicaría parcialmente, la elevación de los niveles de IL-6 en pacientes con historia
anterior de ERI. La ERI micobacteriana puede también
elevar el nivel plasmático de IL-6, pero su efecto es
transitorio.
Las consecuencias inmunológicas y metabólicas
de la producción elevada de IL-6 merecen atención
posterior dado a que pueden contribuir a la persistente
activación inmune en pacientes con replicación de VIH
controlada por TARV o, a la patogénesis de diabetes tipo
2, la cual es cada vez más reconocida como una complicación a largo plazo de algunos esquemas TARV.
Tratamiento
La reconstitución inmune puede darse en dos situaciones diferentes, dependiendo si la TARV fue iniciada
en un paciente tratado por una infección oportunista
ya instalada o en un paciente clínicamente estable con
o sin indicación de profilaxis primaria.
Para pacientes con infección activa y tratamiento
antimicrobiano para P. jirovecii (PCP) o Mycobacterium
tuberculosis, por ejemplo, algunos clínicos escogen
diferir TARV durante tres semanas para evitar el
elevado número de cápsulas, toxicidad acumulada y
posible desarrollo de SRI. Si éste ocurre, el diagnóstico diferencial incluye falla a TARV, manifestación de
una nueva infección oportunista, enmascaramiento de
una en curso previamente no diagnosticada o, manifestación de una infección diagnosticada en un lugar
previamente no reconocido(1).
Aunque la descontinuación de TARV debe considerarse, la mayoría de clínicos prefiere continuar si el conteo
CD4 es menor de 100 céls/mL o, si el SRI se manifiesta
meses después de haberla iniciado. No existen guías
claras a cerca de cuándo sería el mejor momento para
suspenderla. Basados en reportes anecdóticos, TARV es
descontinuada con exactitud si la respuesta inflamatoria
es considerada amenazante para la vida, si la respuesta al
uso de esteroides es pobre o, si los patógenos implicados
no son controlables por tratamiento antimicrobiano específico (como ocurre en el desarrollo de SRI en respuesta a
Parvovirus B19 o poliomavirus JC)(14), o si la toxicidad de
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la misma fue el principal diagnóstico diferencial (como
en el caso de hepatitis).
Se puede observar un aumento en los niveles de
transaminasas luego de iniciado TARV hasta en 1% al
5% de pacientes en asociación con co-infección con
hepatitis B o C(15). Un estudio reciente de 915 eventos
adversos que ocurrieron en 755 pacientes que recibían
TARV identificó hepatotoxicidad severa en 26 (3.4%)
de ellos (incidencia = 4.2 eventos adversos por cada
100 personas-año), siendo uno de los factores de riesgo la presencia de hepatitis viral crónica (incluyendo
VHB y VHC y confirmado el diagnóstico por estudio
histológico). La incidencia de insuficiencia hepática
fue de 1.1% y estuvo asociada a conteos bajos de CD4
(promedio: 94 céls/mL, en comparación a 19 pacientes
sin insuficiencia hepática con conteo promedio de 260
céls/mL), lo que sugiere un rol importante del SRI(16).
La hepatotoxicidad está asociada a esquemas de TARV
que contienen Nevirapina, Efavirenz, Didanosina, Zalcitabina, Ritonavir o Saquinavir. Sin embargo la discontinuación del tratamiento puede asociarse con un rebote
de la replicación de VHB en pacientes con co-infección
VHB-VIH quienes reciben esquemas basados en Lamivudina o Tenofovir. En estos casos podría considerarse
continuar con monoterapia para VHB con uno de estos
dos agentes. De otro lado, es bueno considerar que en
cerca del 10% de pacientes que reciben tratamiento a
largo plazo con esquemas que contienen Lamivudina,
puede verse replicación viral persistente de VHB (emergencia de VHB resistente a 3TC)(17,18).
La enfermedad por reconstitución es interesante
debido a que uno trata de mejorar el sistema inmune
sin la intención de hacerlo rápidamente de forma que
se genere daño tisular en áreas donde existan infecciones subclínicas. En algunas de estas situaciones
puede adicionarse corticosteroides. Por ejemplo, los
esteroides han sido usados en la enfermedad por
CMV, en infecciones por Mycobacterium avium intracelular y en pacientes que tuvieron reactivación de
tuberculosis(6).
El uso de esteroides representa una medida de
doble efecto, pero muy importante en el manejo de
SRI. La terapia sistémica con esteroides es considerada cuando el daño inflamatorio afecta severamente la
función del órgano o sitio afectado (ejemplo: hígado,
cerebro, pulmones, ojos). En el caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva por poliomavirus JC, luego
del uso de esteroides, se ha reportado una mejoría transitoria que luego evolucionó hacia letalidad. Este curso
desfavorable puede ser resultado de varios factores,
incluyendo el estadío avanzado de la enfermedad, la
incapacidad del paciente para estructurar una respuesta inmune completa, el mismo uso de esteroides que
podría alterar los mecanismos efectores inmunológicos,
además de la falta de agentes antivirales específicos
para JC. Sin embargo, el uso adecuado de esteroides
y posterior reconstitución inmune al continuar la TARV
permanece siendo una única opción(1,8,14).
En el manejo del SRI se plantea la pregunta si es
que fue desencadenado por una infección activa o por
antígenos persistentes. Si se sospecha de infección
activa, debe garantizarse tratamiento antimicrobiano o
su modificación, si el paciente ya se encuentra recibién­
dolos. De otro lado, la reconstitución de la reacción
inmune para antígenos persistentes de microorganismos
que ya no se replican, puede hacer innecesaria la terapia
antimicrobiana y de hecho, adicionar toxicidad. En la
práctica clínica puede ser imposible diferenciar estas
entidades y, la terapia antimicrobiana puede administrarse aún cuando no se haya demostrado una infección
subyacente o cuando el diagnóstico diferencial incluya
falla al tratamiento antimicrobiano(19).
Es importante considerar SRI y, en lo posible, evitar
los procedimientos diagnósticos innecesarios. Las formas mas moderadas de SRI pueden observarse cuando
se interviene con cualquier esquema TARV(35).
En la mayoría de publicaciones (reporte de casos
y series de casos), TARV fue continuada pese a los
síntomas de SRI. La descontinuación de un esquema
terapeutico altamente efectivo recientemente iniciado,
identificado como causa posible de SRI podría ser muy
riesgoso por dos razones: primero, la inmunodeficiencia
severa pone al paciente en riesgo elevado de desarrollo
de infecciones oportunistas; segundo, la suspensión
de TARGA en el escenario de una replicación del VIH
suprimida de forma incompleta puede asociarse a un
riesgo elevado de resistencia anti-retroviral. El cese
temporal del tratamiento, sin embargo, debería ser
considerado si es que el desarrollo de SRI compromete
seriamente el riesgo de muerte, por ejemplo en el caso
de enfermedad neurológica severa(35,37).
En la mayoría de veces podría considerarse lo
siguiente: tratamiento antimicrobiano, con el objetivo
de reducir la carga antigénica del patógeno, si es que
éste es identificado; terapia corta con corticosteroides y
drogas anti-inflamatorias no esteroideas para disminuir
el proceso anti-inflamatorio; así como terapia local para
SRI localizado (e.g. terapia quirúrgica para linfadenitis
severa por MAC)(36).
El óptimo momento para comenzar TARV en sujetos
co-infectados, en especial, aquellos con niveles de CD4
muy bajos, todavía no está establecido. Análogo a este
concepto están los reportes de reactivaciones de infección por hepatitis B y C luego del inicio de TARV en
ausencia de supresión viral previa de hepatitis(38,39).
El manejo de SRI una vez ocurrido se basa ampliamente en opiniones anecdóticas y de expertos. Es
aconsejable descartar la posibilidad de toxicidad de
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drogas, enfermedad progresiva debido a mala adherencia, resistencia al tratamiento, malabsorción o,
niveles inadecuados de drogas debido a interacciones
medicamentosas.
En casos más sintomáticos o prolongados, el tratamiento debe ser orientado a un escenario específico. La
agravación de enfermedad mediastinal o cerebral, lo que
probablemente causa compresión de estructuras vitales,
deberían tratarse con esteroides sistémicos. La duración
y dosis necesaria de ellos, aún no está establecida(37).
SRI en los países en vías de desarrollo
Gracias a las acciones de agencias como Médicos
Sin Fronteras (MSF) y el Fondo Global para la Lucha
contra el SIDA, Tuberculosis y Malaria, se ha introducido TARV en algunos países en vias de desarrollo. En un
reporte disponible del programa de MSF, 743 pacientes
con conteo celular CD4 < 200 céls/mL con conteo
promedio de 48 céls/mL, hubieron muchos pacientes
en riesgo de desarrollo de SRI de etiología infecciosa. Durante un tiempo de observación de 1.7 a 6.9
meses; 8.2% de los pacientes fallecieron, de ellos, el
42.6% murieron durante los primeros 30 días de TARV.
Mientras esto puede reflejar infecciones oportunistas
intercurrentes que empeoran la inmunodeficiencia
subyacente, los hallazgos de otro estudio sugieren que
podrían relacionarse a SRI(20). En un estudio prospectivo en Tailandia, 60 pacientes tratados por meningitis
criptocócica iniciaron tratamiento antiretroviral con
conteos celulares CD4 entre 0 y 147 céls/mL. En 14
pacientes (23%) ocurrieron infecciones oportunistas.
Esto se observó entre 4 a 32 (promedio 16) semanas
post inicio de TARV y estuvo asociado a aumento del
conteo CD4. Hubieron dos muertes y las enfermedades
asociadas fueron infecciones por Mycobacterium tuberculosis, MAC, criptococosis, toxoplasmosis, varicela
zóster y herpes simple(21).
Conclusiones
El uso de TARV en países en desarrollo y la búsqueda de atención tardía por parte de pacientes con
infección por VIH resultará, inevitablemente, en un
amplio número de pacientes severamente inmunodeficientes recibiendo tratamiento. Por lo tanto, existirán
muchos pacientes en riesgo de desarrollar SRI.
Aunque algunos SRI son de corta duración o causan
problemas clínicos menores, otros pueden resultar en
morbilidad significativa y algunas veces en la muerte.
El SRI de naturaleza infecciosa que afecta el SNC
es de particular preocupación debido a que puede
resultar en discapacidad neurológica permanente o
muerte. De manera que deberían diseñarse estrategias preventivas de desarrollo de SRI, lo cual implica
establecer claramente los posibles factores de riesgo.
56
Así, pueden excluirse las infecciones subclínicas por
patógenos oportunistas, o se pueden tomar medidas
para reducir la carga patogénica en pacientes con una
infección oportunista determinada. Sin embargo, los
beneficios potenciales del retrasar TARV para prevenir
SRI en pacientes recibiendo tratamiento para una
infección oportunista, debería de sobrevalorarse por
el riesgo de desarrollar otra infección oportunista si
se retrasa el tratamiento anti-retroviral. Este punto
importante debería examinarse en estudios clínicos
prospectivos.
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2. Lipodistrofia e alterações metabólicas em pacientes
com HIV
André Villela Lomar
Introdução
O principal objetivo da terapia anti-retroviral é retardar a progressão da imunodeficiência do indivíduo
infectado pelo HIV, tendo sido amplamente demonstrado em pacientes com doença avançada ou com
imunodeficiência acentuada(1,2).
O esquema anti-retroviral triplo, que difere pouco
entre as diversas diretrizes de cada região, constitui
a “pedra fundamental” da conduta terapêutica da
infecção pelo HIV. Geralmente tem-se recomendado
que a terapia se inicie nos pacientes sintomáticos ou
57
Rev Panam Infectol 2007;9(2):51-64
com contagem de células T-CD4 + abaixo de 350 células/mm3, confere benefícios antivirais, imunológicos,
clínicos e de sobrevida aos pacientes(3).
Sabe-se que a cura da Aids não pode ser obtida
através do tratamento anti-retroviral e, por isso, os
pacientes necessitarão de tratamento pelo resto das
suas vidas.
Entretanto, o uso prolongado destes medicamentos
foi associado a uma série de efeitos colaterais que surgem com o uso crônico da terapia, tais como alterações
na distribuição da gordura corporal - lipodistrofia - e
alterações metabólicas. Outros efeitos adversos dos
medicamentos incluem a neuropatia periférica, estea­
tose hepática, acidemia ou acidose lática e osteonecrose, dentre outros menos freqüentes. Muitos destes
efeitos adversos foram inicialmente relacionados ao
uso dos inibidores de protease, porém estudos mais
recentes têm demonstrado também correlação com
inibidores da transcriptase reversa(4).
O termo “síndrome da lipodistrofia” se refere às
alterações da redistribuição da gordura (lipoatrofia e
lipoipertrofia) assim como às alterações metabólicas(5,6).
Ambas as alterações são extremamente importantes,
pelo fato de predisporem a risco significativo de doença
cardiovascular e aterosclerose.
Os principais componentes da “síndrome da lipodistrofia” observados com o uso prolongado dos
medicamentos estão relacionados na tabela 1.
Tabela 1. Síndrome da lipodistrofia relacionada ao HIV
Relacionadas aos IPs*
Relacionadas aos ITR**
1.Lipodistrofia
2.Hiperlipidemia
(hipercolesterolemia e
hipertrigliceridemia)
3.Resistência à insulina
4.Intolerância à glicose
5.Diabetes mellitus
6.Osteopenia e osteonecrose
1.Lipodistrofia
2.Acidemia ou acidose lática
3.Esteatose hepática
4.Rabdomiólise
5.Neuropatia periférica
6.Hiperlipidemia
(aumento do HDL - INNTR)***
7.Osteopenia e osteonecrose
* IP = inibidores de protease; ** ITR = inibidores da transcriptase reversa.
*** INNTR = inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa.
Alterações da distribuição de gordura
Muito embora haja relatos de pacientes HIV positivos com alterações da redistribuição de gordura e
que nunca receberam tratamento, foi após o advento
do HAART que essas alterações passaram a ser observadas e atribuídas ao tratamento anti-retroviral
potente(7,8). A alteração da redistribuição da gordura
inclui a lipodistrofia com dois componentes principais: lipoatrofia, que se caracteriza pela perda da
gordura periférica nos membros superiores, inferiores,
nádegas e face; a lipoipertrofia é caracterizada pelo
acúmulo de gordura na cavidade abdominal, coxim
58
gorduroso dorsocervical (giba do boi)(9), nos seios
(ginecomastia no homem e aumento dos seios nas
mulheres) e no tecido subcutâneo (lipomatose). A
aparência do paciente seria a de uma pessoa com
obesidade central e lipoatrofia periférica, que podem
ser de tal modo acentuadas que as veias ficarão salientes e muito visíveis. A perda de gordura ocorre
após uma média de dez meses de tratamento, podendo ocorrer em todo o corpo, exceto abdome central
(figuras 1 a 4).
Ela tem sido descrita em pacientes que alcançaram supressão viral máxima usando inibidores de
protease como parte da terapia anti-retroviral, muito
embora esteja também relacionada aos inibidores de
transcriptase reversa, principalmente a estavudina e
a zidovudina(10).
Estima-se prevalência de 35% a 50% dos pacientes submetidos ao tratamento anti-retroviral contendo
inibidores de protease por mais de três anos, muito
embora prevalência de 78% tenha sido recentemente
descrita(11). De modo geral, os inibidores de protease
aumentam o risco de lipodistrofia na proporção de 5:1.
A lipodistrofia está associada de forma consistente
com o uso de IPs, especialmente a lipoipertrofia. Já
os análogos nucleosídeos estão mais relacionados ao
desenvolvimento da lipoatrofia(7). A associação mais
importante é principalmente com a estavudina, muito
embora a zidovudina também seja causa freqüente
desta manifestação.
Ainda não existe definição padrão para esta síndrome. De modo geral, a síndrome é caracterizada
pela observação e queixa do próprio paciente e pela
concordância do médico da ocorrência de mudança na
forma corporal. A avaliação dos pacientes com lipodistrofia inclui, além da própria percepção do paciente,
métodos mais objetivos, tais como: fotografias seriadas,
índice cintura-quadril (> 0,85 para mulheres ou >
0,95 para homens), absorciometria de energia dupla
(“dual energy X-ray absorptiometry – DEXA”), ultrasonografia, tomografia computadorizada e ressonância
nuclear magnética. Como estes métodos objetivos
implicam custos mais elevados, são mais utilizados
em protocolos de pesquisa, e na prática diária a observação clínica e o exame físico são suficientes para
caracterização do paciente.
Os fatores de risco para lipodistrofia têm sido
avaliados em diversos estudos e sugerem correlação
com: idade, uso prolongado de IP, uso e duração do
INTR, baixo peso corporal antes da terapia, elevadas
concentrações de peptídeo-C e de triglicérides após 1
ano de tratamento. Diversos estudos não demonstraram
correlação entre lipodistrofia e níveis de CD4 no início
da terapia, enquanto vários estudos correlacionaram-na
com cargas virais elevadas.
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Alterações do metabolismo lipídico
Alterações do metabolismo lipídico já foram amplamente descritas em pacientes HIV positivos antes do
advento do tratamento anti-retroviral. Tais alterações
incluíam diminuição das lipoproteínas de alta densidade (HDL) nas fases iniciais da infecção, aliadas a
aumentos das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e
triglicérides nos pacientes com doença avançada. Tais
alterações se tornaram mais evidentes e mais acentuadas
após a introdução dos IPs na terapia anti-retroviral. Tais
medicamentos podem determinar aumento nos níveis
dos triglicérides e colesterol total, LDL e lipoproteínas
de muito baixa densidade (VLDL), e redução nos níveis
do HDL. Tais alterações metabólicas podem ou não
vir acompanhadas das alterações de redistribuição de
gordura; entretanto, nos pacientes com lipodistrofia, as
alterações do metabolismo lipídico são mais severas(5).
As alterações lipídicas variam muito entre os diversos pacientes, sugerindo uma predisposição individual.
Sabe-se também que há variação quanto ao tipo de IP
utilizado, não se constituindo, portanto, em toxicidade
específica desta classe. O atazanavir, por exemplo, é o
primeiro inibidor de protease que não induz alterações
metabólicas.
A incidência e a prevalência de hiperlipidemia
variam muito de acordo com anti-retrovirais avaliados
e são estimadas em torno de 50%(8,12). A preocupação
principal é que os pacientes HIV positivos e que apresentam a síndrome da lipodistrofia poderão apresentar
doenças cardiovasculares de modo prematuro e com
maior freqüência que a população normal. As anormalidades do metabolismo da glicose e dos lipídeos e o
acúmulo de gordura central são fatores de risco para
doenças cardiovasculares. A hipertensão é outro fator
de risco cardiovascular e também é mais prevalente
na população HIV. O estresse oxidativo e a produção
de citocinas associada com o HIV podem levar a uma
aterosclerose mais acelerada. Aumento na freqüência
de lesões ateroscleróticas assintomática da artéria
carótida foi recentemente identificado em pacientes
HIV submetidos a terapia anti-retroviral, especialmente naqueles recebendo IPs. Todavia, a maioria
dos relatos de doença cardiovascular em pacientes
HIV foi associada a fatores de risco, tais como fumo,
hipertensão, história familiar positiva e não à terapia
anti-retroviral. Estudos de coorte em pacientes HIV
foram realizados e não se pode demonstrar correlação com terapia anti-retroviral e risco aumentado de
aterogênese, porém o acompanhamento foi de apenas
4 anos. Faltam estudos de avaliação em longo tempo
para conclusão mais definitiva(13).
Tais distúrbios devem ser monitorados e tratados
do mesmo modo que se procede com as pessoas da
população geral. Nos pacientes que recebem IP, reco-
menda-se o monitoramento a cada três ou seis meses,
dependendo do grau das alterações encontradas e dos
fatores de risco de cada paciente.
Alterações no metabolismo da glicose
Alterações no metabolismo da glicose em associação com a infecção pelo HIV não foram descritas antes
do advento da terapia anti-retroviral, mas se tornaram
freqüentes na era HAART. Diversas síndromes têm
sido descritas e incluem: hiperglicemia, intolerância
à glicose, resistência à insulina (com aumento nos
níveis de insulina e do peptídeo C), diabetes mellitus
tipo 2 de início recente, exacerbação de diabetes preexistente, necessidade de maiores doses de insulina
em diabéticos insulino-dependentes e, raramente,
cetoacidose(14,15). Estas alterações metabólicas estão
fortemente associadas ao uso de IP(16), embora possam
se apresentar isoladamente(17).
A prevalência de hiperglicemia sintomática em pacientes que recebem IP é baixa (< 1% após um ano do
início da terapia), mas estudos transversais, utilizando
o teste de tolerância à glicose, relatam hiperglicemia
sintomática em até 3%-17% dos pacientes(14). Na
população geral, o diabetes mellitus não-insulinodependente usualmente é acompanhado de resistência
à insulina e alteração na secreção de insulina. Os IPs,
contudo, causam predominantemente resistência à
insulina, fato que pode explicar a relativa baixa prevalência de hiperglicemia se comparada à síndrome
de redistribuição de gordura(15).
Os mecanismos exatos que condicionam as alterações do metabolismo da glicose em pacientes que
usam IPs são desconhecidos. Porém, a hiperglicemia
pode resultar em resistência hepática e periférica à
insulina (alterando as proteínas transportadoras de
glicose, especialmente a glut4), deficiência relativa
de insulina, alteração na função hepática para extrair
insulina e longos períodos de exposição aos antiretrovirais(15). Mecanismos multifatoriais podem estar
envolvidos, como a predisposição individual e os efeitos
do próprio HIV.
Todo paciente HIV positivo que recebe IP e não
apresenta história de diabetes mellitus deve ser monitorado a cada três meses com testes de glicose em
jejum. Não se recomenda o uso rotineiro de testes de
tolerância oral à glicose. Entretanto, os diabéticos e
as grávidas que utilizam IP devem receber um monitoramento mais freqüente.
A hiperglicemia pode ser revertida em alguns
pacientes que descontinuam a terapia; porém, a reversibilidade destes eventos é desconhecida. Outros
pacientes evidenciam resposta favorável após uso de
hipoglicemiantes orais (especialmente metformina
ou tiazolidinediona) ou insulina. Não existe evidência
59
Rev Panam Infectol 2007;9(2):51-64
suficiente que recomende continuar ou descontinuar
o uso dos IPs nos pacientes com diabetes de início
recente ou com piora do diabetes preexistente. Porém,
na ausência de diabetes severo, a maioria dos especialistas sugere continuar o HAART(12).
Diversos estudos avaliaram o efeito sobre a resistência à insulina após a mudança de esquemas com
IP para análogos não-nucleosídeos. Os resultados são
contraditórios e, portanto, não conclusivos(12,13).
tratamento da síndrome da lipodistrofia
Diversas abordagens são empregadas para o
tratamento da síndrome da lipodistrofia que abaixo
recomendamos:
1. Mudanças no estilo de vida: Dieta pobre em
gorduras saturadas e colesterol, exercícios físicos,
parar de fumar contribuem para diminuir as alterações
lipodistróficas e metabólicas
2. Mudança de esquema terapêutico: Esta estratégia tem sido muito utilizada ultimamente(13). A mudança de um IP para um esquema que não contenha
IP tende a melhorar as alterações metabólicas, mas
resultam em poucos benefícios quanto à redistribuição
da gordura corporal. A mudança de um IP para outro
IP que não cause os distúrbios metabólicos como o
atazanavir resultam em melhora significativa das alterações metabólicas.
Mudar um ou mais INTR pode resultar em melhora
das alterações da distribuição de gordura, especialmente
a lipoatrofia. Como a lipoatrofia está mais associada à estavudina e, em segundo lugar à zidovudina, substituí-los
por abacavir ou tenofovir podem melhorar as alterações
da forma corporal em longo prazo, muito embora não
haja estudos conclusivos a esse respeito. Entretanto,
existem suficientes evidências que indicam pouca ou
nenhuma conseqüência na redistribuição de gordura
quando se usa abacavir, tenofovir ou lamivudina em
associação e na ausência da estavudina ou zidovudina.
Quanto ao DDI, o mesmo parece induzir pouca lipoatrofia, mas como apresenta toxicidade mitocondrial importante, seu uso seria recomendado na impossibilidade
das associações de INTR mencionadas acima.
3. Reduzir outros fatores de risco para doença cardiovascular, tais como tratar adequadamente a hipertensão
arterial, controlar a hipertrigliceridemia e aumento do
colesterol total e LDL-colesterol é importante. O uso de
fibratos (genfibrozila ou bezafibrato) pode ser empregado
nos pacientes HIV, geralmente quando os níveis de triglicérides ultrapassam 500 mg% e o médico deve ter em
mente que nos pacientes com tratamento anti-retroviral,
tais medicamentos podem potencializar certos efeitos
observados também com os INTR, principalmente a
rabdomiólise e a toxicidade hepática. O mesmo deve
ser dito em relação às estatinas empregadas na redução
60
do LDL-colesterol. De outro lado, como as estatinas são
metabolizadas pela mesma via metabólica de muitos
anti-retrovirais, conhecida como CYP 3A4, poderão ocorrer interações medicamentosas que podem aumentar a
toxicidade. Entre as estatinas, a sinvastatina e a lovastatina não devem ser empregadas em pacientes fazendo
uso de anti-retrovirais. A atorvastatina deve ser utilizada
com cuidado, pois apresenta, mesmo que pequena,
interação principalmente com os IPs. As duas estatinas
mais seguras são a pravastatina e a rosuvastatina, que
são metabolizadas por vias diferentes e, por isso, não
induzem a interação medicamentosa. A pravastatina tem
sido empregada em grande escala, mas com eficácia
inferior à rosuvastatina; porém, esta última é uma droga
lançada recentemente e a experiência acumulada nos
pacientes HIV ainda é pequena.
Quando escolher como conduzir a hiperlipidemia,
deve-se procurar inicialmente acessar o impacto desta
medida na redução individual do risco cardiovascular e
deste modo nos auxiliar na decisão de quando iniciar
a terapêutica. O uso de métodos para calcular o risco
cardiovascular deve ser empregado. O mais utilizado e
muito conhecido na clínica é a tabela de Frami­ngham,
que usa diversos parâmetros, tais como idade, concentração do colesterol, pressão arterial, uso de tabaco e
outros fatores de risco. Indivíduos com risco >20% de
acidente cardiovascular nos próximos dez anos devem
ser avaliados para terapia preventiva de aterosclerose.
Quando o risco se situa entre 10 e 20%, o risco é
moderado e abaixo de 10 é leve.
4. Diminuir a resistência à insulina e intolerância
à glicose através do uso da metformina e da rosiglitazona tem sido empregado com algum sucesso. A
metformina melhora a resistência à insulina, mas pode
agravar a lipoatrofia. Já a rosiglitazona está relacionada
a ganho de peso, mas não há suficientes evidências
de que possa diminuir as alterações na redistribuição
de gordura(13).
5. Tratar o diabetes é fundamental por causa das
seqüelas em longo prazo desta condição clínica que
vão além das complicações cardiovasculares.
6. Hormônio de crescimento: O uso desta substância tem sido empregado no sentido de reduzir
o acúmulo de gordura central. Mais recentemente,
alguns estudos têm apontado na direção de benefício
na redução da gordura visceral e aumento na gordura
periférica com melhora da relação central e periférica.
Entretanto, como o hormônio de crescimento pode
exacerbar a resistência à insulina, acredita-se que,
de modo contrário, venha a exacerbar a lipoatrofia.
De fato, estudos bem conduzidos e com maiores
casuísticas são essenciais para estabelecermos o real
papel do hormônio de crescimento no tratamento das
alterações da redistribuição de gordura.
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7. Tratamentos estéticos das alterações de redistribuição de gordura são utilizados na prática para melhorar
a aparência dos pacientes que se sentem mal e discriminados por causa da aparência física que adquirem. O
aumento do coxim dorsocervical pode ser resolvido com
a lipoaspiração ou cirurgia para retirada deste tecido
gorduroso. Injeção de metacrilato, gordura e outras substâncias na face são empregadas pelos cirurgiões plásticos
e dermatologistas, com nítido benefício na aparência
do paciente. Uso de outras técnicas poderá beneficiar
grandemente os pacientes com tais problemas.
Patogênese da lipodistrofia e das alterações metabólicas
As causas da lipodistrofia ainda não estão totalmente esclarecidas, mas é provável que exista uma possível
predisposição genética, além da evidente associação
com hiperlipidemia e resistência à insulina(33-36).
A patogênese da lipodistrofia e das alterações metabólicas incluem dois importantes mecanismos:
1. Inibição de proteínas reguladoras de adipócitos e
lipídeos que apresentam homologia parcial com o sítio
catalítico da protease do HIV
Os inibidores de protease parecem estar mais
relacionados às alterações metabólicas e com a lipoipertrofia. Há diversas evidências de que os IPs afetam
o metabolismo lipídico e da glicose numa grande variedade de tecidos. A administração de curta duração
de ritonavir e indinavir em indivíduos voluntários HIV
negativos resultou em anormalidades nos lípides e
resistência à insulina, respectivamente, sugerindo que
tais achados seriam específicos dos medicamentos e
não relacionados à infecção pelo HIV.
Os IPs impedem a diferenciação dos pré-adipócitos
em adipócitos maduros, resultando numa concentração
reduzida dos fatores de transcrição intracelular, tais
como a proteína de ligação com o elemento regulador
do esterol (sterol regulatory element-binding protein-1
- SREBP-1) e do peroxissoma proliferador do receptor
gama ativado (peroxisome profliferator-activated receptor gamma – PPAR-t), que são vitais para o metabolismo
lipídico normal. SREBP-1 age no núcleo, onde ele dirige
a transcrição dos genes envolvidos na homeostase lipídica. Os IPs bloqueiam a localização e ação do SREBP-1
e resultam na diminuição da expressão dos receptores
de insulina PPAR-t, gerando resistência à insulina,
sugerindo que possam regular também a expressão
dos genes responsáveis pela disponibilidade normal
da glicose. Os efeitos dos IPs podem ser revertidos in
vitro pela adição de tiazolidinedionas, que são agonistas
dos PPAR-t. Tais achados refletem a importância da via
SREBP-1/PPAR-t no metabolismo lipídico e da glicose.
Na síndrome da lipodistrofia, a acumulação de lipídios
nos tecidos como o músculo, p.ex., correlaciona-se com
a resistência à insulina.
2. Toxicidade mitocondrial
Toxicidade mitocondrial pelos análogos nucleosídeos que determinam inibição de enzimas mitocondriais
fundamentais ao processo de respiração celular e produção de energia através do ATP. Os INTR, em especial
os análogos da timidina (zidovudina e estavudina), têm
sido associados à disfunção mitocondrial.
As mitocôndrias são as estruturas intracelulares responsáveis pela fosforilação oxidativa, com subseqüente
geração de energia na forma de ATP e estão presentes
em todas as células, com exceção dos eritrócitos.
A síntese de ATP é realizada dentro da mitocôndria
nas reações que necessitam de energia (aeróbias) e
também pode ser exportada ao citosol para que seja
utilizado em outras funções celulares.
Os análogos nucleosídeos agem através da sua
incorporação na cadeia de crescimento do DNA viral.
Eles são fosforilados intracelularmente em formas
ativas de trifosfato e depois são incorporados dentro
das novas fitas de DNA sintetizadas pela transcriptase
reversa do HIV(7,18). A incorporação produz finalização
da fita de DNA viral.
As enzimas que catalisam a formação das novas
fitas de DNA são denominadas DNA polimerases. A
mitocôndria tem seu próprio DNA (DNA mitocondrial),
que é replicado através da enzima denominada DNA
polimerase. Os análogos nucleosídeos, além de inibirem a formação do material genético viral, inibem
também a DNA polimerase e conseqüentemente a
síntese de DNA mitocondrial, resultando em alteração
na função e replicação das mitocôndrias(18). A disfunção
mitocondrial pode levar a aumento da apoptose dos
adipócitos e diminuição do DNA mitocondrial.
Nos pacientes tratados com INTR somente, a lipoatrofia é a manifestação predominante na síndrome
da lipodistrofia(18,19). A acidemia lática também é uma
característica que reflete a disfunção da capacidade
oxidativa intracelular e aumento do metabolismo anaeróbio. Esta falha na função mitocondrial pode ocorrer em
qualquer parte do organismo humano, principalmente
nos tecidos que demandam maior consumo de energia.
Os sintomas aparecem quando a capacidade de gerar
energia é inferior à demanda do órgão afetado(20).
As toxicidades mitocondriais apresentam um amplo
espectro clínico e incluem desde formas leves até complicações potencialmente fatais. Incluem: hepatotoxicidade (DDI, D4T e AZT), rabdomiólise, pancreatite,
neuropatia periférica, acidemia e acidose lática.
hepatotoxicidade
Testes de função hepática podem ser causados por
61
Rev Panam Infectol 2007;9(2):51-64
drogas anti-retrovirais, hepatite viral ou abuso de álcool.
Nos pacientes em uso de anti-retrovirais, estas alterações
ocorrem entre 2% a 18% dos pacientes, independente
da classe de medicamentos que estejam usando.
A toxicidade hepática relacionada ao tratamento
anti-retroviral ocorre em diferentes tempos. A toxicidade precoce ocorre da primeira à sexta semana do
início da terapia anti-retroviral, e tardia, que ocorre
em qualquer tempo após seis semanas de terapia.
Geralmente a hepatotoxicidade é categorizada também
pelo tipo, como hepatite, reação de hipersensibilidade,
reconstituição imune ou acidemia lática.
Na toxicidade precoce, a causa pode ser por hipersensibilidade a uma droga anti-retroviral ou como
componente da síndrome de reconstituição imune. A
reação de hipersensibilidade às drogas foi descrita com
os INNTR, especialmente a nevirapina, que responde
por cerca de 6% daqueles tratados com esta droga.
Ocorre quadro benigno, que se resolve com o tempo,
mas casos de hepatite fulminante foram descritos,
embora muito raramente.
Geralmente manifesta-se como hepatite aguda
autolimitada, causada por outras infecções, tais como
citomegalia, infecção hepática por micobactérias do
complexo avium, hepatite B e C. Tais toxicidades
são mais freqüentes nos pacientes que iniciam o
tratamento anti-retroviral com baixas contagens de
linfócitos T CD4+.
A hepatotoxicidade tardia é mais associada à terapia
anti-retroviral em longo prazo. Co-infecção com vírus da
hepatite B e C pode agravar esta toxicidade(21). Toxicidade ocorre com os análogos nucleosídeos que podem
determinar esteatose hepática, a qual provavelmente
é causada pela toxicidade mitocondrial e usualmente
ocorre após seis meses sob tratamento com estes medicamentos, podendo levar a acidemia ou acidose lática.
A didanosina e estavudina, certos IPs, como o indinavir
e ritonavir, a nevirapina dentre os INNTR, são os mais
freqüentemente associados a hepatotoxicidade. A esteatose hepática e a apoptose são as marcas da presença
de disfunção mitocondrial no fígado. Também a hiperlipidemia induzida pelos IPs e a resistência à insulina
podem contribuir para a esteatose hepática(22).
Embora esta condição seja freqüentemente reversível
ou tenha progresso diminuído pela mudança do regime
terapêutico para outro com menor potencial de hepatotoxicidade, há relatos de casos de insuficiência hepática
e morte mesmo após a suspensão do medicamento.
Os testes hepáticos devem ser monitorados com freqüência, geralmente a cada 15 ou 30 dias, quando se
inicia o tratamento anti-retroviral, em especial quando
as drogas utilizadas são aquelas acima referidas. Posteriormente a monitoração pode ser menos freqüente, ou
seja, a cada quatro ou seis meses de intervalo na falta
62
de sintomas clínicos. Se as transaminases estiverem
moderadamente elevadas (< 2,5 vezes o limite normal),
o tratamento pode ser continuado (sob intensa monitoração) ou modificado. Se estiverem acima destes
limites, a realização de ultra-som e até mesmo biópsia
hepática devem ser consideradas. Ressaltamos que a
hepatotoxicidade pode ser agravada pela co-infecção
com vírus das hepatites B e C, podendo até ser necessária a suspensão do tratamento. O tratamento destas
infecções deve ser considerado e, no caso da hepatite
B, lembramos que os anti-retrovirais 3TC e o TDF
possuem também atividade contra o vírus B.
Neuropatia periférica
A neuropatia periférica ou polineuropatia distal
sensorial é uma toxicidade freqüente no paciente HIV
e é causada principalmente pelo D4T, DDI e DDC (zalcitabina, que foi descontinuada no Brasil), ocorrendo
em cerca de 12% a 21% dos pacientes. Os sintomas
geralmente se iniciam por sensação de parestesia e dor
nas mãos e pés após meses do início do tratamento. O
próprio HIV pode causar a neuropatia periférica, mas as
formas induzidas pelos medicamentos desenvolvem-se
num período mais curto. A neuropatia pode causar considerável morbidade, levando a condutas terapêuticas
dirigidas a dor crônica e seqüelas psiquiátricas (23,24).
Os fatores de risco para neuropatia incluem número
baixo de linfócitos CD4 +, altos níveis de carga viral,
longa exposição aos INTR e esquemas terapêuticos
contendo maior número de drogas. Fatores de risco
adicionais incluem o uso excessivo de álcool, deficiência de vitamina B12, diabetes mellitus ou tratamento
combinado com outras drogas neurotóxicas, como por
exemplo a isoniazida.
A neuropatia periférica é provavelmente o resultado da toxicidade nas mitocôndrias observada com os
INTR, resultando em acidemia lática que é adicionada
ao efeito citotóxico direto do próprio HIV. Histopatologicamente ocorre degeneração axonal, com mais da
metade das mitocôndrias presentes dentro dos nervos
estão presentes em menor número, assim como exibindo tamanho e estruturas anormais.
O tratamento da neuropatia não é simples, porém se
detectada cedo, ela é freqüentemente reversível com
a retirada do medicamento. Em casos de neuropatia
crônica, muitos medicamentos têm sido utilizados com
resultados não conclusivos. Além da abordagem dos
aspectos psiquiátricos, alguns medicamentos podem
determinar melhora da neuropatia, tais como a lamotrigina, o fator de crescimento de nervos humano recombinante e a nimodipina e a gabapentina, porém os
resultados não são ainda conclusivos. A amitriptilina é
freqüentemente utilizada, mas também com resultados
duvidosos. Acupuntura, peptídeo T e mexiletina não
Informe Técnico • Actualizaciones clinico-terapéuticas en infeccion VIH
resultaram em melhora quando comparados com placebo. Sapatos apertados, longos períodos na posição
supina ou caminhar devem ser evitados. Banhos frios
podem dar algum alívio da dor antes de dormir(24,25).
Acidemia e acidose lática
A acidemia lática ocorre em aproximadamente 8%
a 15% dos pacientes tratados com INTR, porém a
acidose lática é rara (3,9-14,5 casos/1000 pacientes ano), mas pode levar à morte. Ela ocorre, mais
comumente, devido à toxicidade nas mitocôndrias
causada pelos INTR e com maior freqüência pela
estavudina e didanosina. Obesidade, sexo feminino
e gravidez constituem os principais fatores de risco
destes distúrbios.
O uso dos INTR pode levar a inibição da polimerase
gama, resultando em diminuição do conteúdo de DNA
nas mitocôndrias nos tecidos expostos. A diminuição da
função das mitocôndrias leva a diminuição na capacidade
oxidativa intracelular, fazendo com que a célula reverta
seu metabolismo de aeróbio para anaeróbio e cujo produto
final é o ácido lático. O lactato é eliminado do organismo
pelo fígado e, por isso, pacientes com esteatose hepática
tendem a apresentar com mais freqüência aumento nos
níveis do ácido lático quando em uso de INTR.
A acidemia lática é geralmente assintomática e é
detectada pela simples dosagem dos níveis séricos
do lactato. Quando os níveis do ácido lático estão
moderadamente elevados, entre 5 a 10 mmol/L, a
acidemia lática pode manifestar-se por fadiga, perda de
peso, dor abdominal, dispnéia e lipoatrofia periférica
progressiva. A acidose lática descreve a condição onde
o acúmulo de ácido lático leva a acidose, caracterizada por diminuição do pH, aumento do “anion gap”,
insuficiência hepática e renal, descompensação metabólica e, finalmente, disfunção de múltiplos órgãos
e sistemas, resultando em altas taxas de mortalidade,
geralmente de 80% quando os níveis da concentração
de lactato são maiores que 10 mmol/L. Os sintomas
acima descritos também acompanham a acidose lática
de forma aguda e com maior intensidade. As transaminases estão geralmente duas a três vezes o valor
normal de referência. O monitoramento do ácido lático
em pacientes assintomáticos e tratados com INTR é
controverso. Entretanto, a detecção de níveis elevados
de ácido lático pode auxiliar na identificação de grupo
de pacientes com risco para osteopenia, lipoatrofia,
neuropatia periférica e resistência à insulina.
Níveis abaixo de 2 mmol/L não necessitam de intervenção terapêutica. O tratamento da acidemia lática
leve e moderada se baseia na substituição do INTR que
provavelmente está induzindo à acidemia (geralmente
a estavudina e didanosina). Quando os níveis de ácido
lático são maiores que 5 mmol/L, o diagnóstico se baseia
na diminuição do pH, aumento do “anion gap”. Quando
não há sintomas, pode-se substituir o INTR (estavudina
e didanosina por zidovudina, tenofovir ou abacavir) e
fazer monitoramento freqüente dos níveis de lactato.
Porém, quando há sintomas e os níveis de ácido lático
estão maiores que 10 mmol/L, o tratamento anti-retroviral
deve ser imediatamente suspenso e o paciente deve ser
enviado para a Unidade de Terapia Intensiva.
anormalidades ósseas
Os pacientes infectados pelo HIV possuem densidade óssea menor que as pessoas não infectadas. A prevalência da osteopenia varia entre 20% a 50%, sendo
influenciada por idade, sexo, terapia anti-retroviral e uso
de corticosteróide. Estudo feito através da realização
de ressonância nuclear magnética em pacientes HIV
submetidos à terapia anti-retroviral e assintomáticos, foi
capaz de detectar osteonecrose em 4,4% dos pacientes
avaliados. As anormalidades ósseas geralmente surgem
após longos períodos de tratamento. Os achados já descritos incluem: osteopenia, osteoporose, osteonecrose
(necrose avascular) e fraturas patológicas(26).
Os locais mais comuns para osteonecrose são a
cabeça do fêmur e, menos freqüentemente, a cabeça
do úmero. A osteonecrose pode ser assintomática ou se
apresentar com queixa de dor na articulação afetada,
especialmente quando carregando peso. Os sintomas
podem piorar muito em semanas ou meses, produzindo
fortes dores no local afetado.
A osteopenia e a osteoporose podem ser explicadas
pela toxicidade nas mitocôndrias induzida pelos INTR.
Uma explicação possível seria que a acidemia lática
crônica pode determinar mobilização do cálcio para fora
do osso. Os IPs podem também induzir a estas alterações, uma vez que o metabolismo ósseo e lipídico estão
intimamente relacionados e os efeitos dos IPs no tecido
gorduroso podem ter impacto secundário no osso(27,28). O
mecanismo exato ainda não está esclarecido e, embora
diminuída, a densidade mineral parece permanecer estável nos pacientes tomando esquemas contendo IP.
A osteonecrose tem sido descrita cada vez com
maior freqüência em pacientes usando terapia antiretroviral. Muitos deles possuem síndrome da lipodistrofia associada. Fatores de risco para osteonecrose
incluem o diabetes mellitus, resistência à insulina,
hipertrigliceridemia, todos associados aos efeitos adversos da terapia anti-retroviral. Uso de corticosteróides
também está associado a necrose avascular.
O tratamento da osteopenia e osteonecrose inclui
ingestão adequada de cálcio e vitamina D associado
a exercícios regulares. Entretanto, as eficácias destas
intervenções ainda não foram devidamente avaliadas por
estudos controlados. Os pacientes devem ser aconselhados a parar de fumar e abster-se do consumo de álcool.
63
Rev Panam Infectol 2007;9(2):51-64
Uso de bifosfonatos tem sido empregado nos pacientes
HIV com base nos estudos obtidos com a população HIV
negativa. Entretanto, não existem estudos controlados
na população HIV com estes medicamentos.
Nos casos de osteonecrose, a colocação de próteses ortopédicas para a cabeça do fêmur pode ser
recomendada, especialmente nos pacientes com dor
crônica em decorrência da necrose avascular.
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