Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección VIH
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Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección VIH
Informe Técnico • Actualizaciones clinico-terapéuticas en infeccion VIH INFORME TÉCNICO/INFORME TÉCNICO Comité de vih/sida de la asociación panamericana de infectología Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección VIH - Parte II Coordinador: Eduardo Savio (Uruguay) Secretaria: Susana Cabrera (Uruguay) Miembros: José Luis de Andrade Neto (Brasil) Jorge Benetucci (Argentina) André Lomar (Brasil) Sergio Cimerman (Brasil) Patricia Vazquez (Chile) Raúl Gutiérrez (Perú) José Suarez (Venezuela) En esta segunda parte de las Actualizaciones clínico-terapéuticas en infección VIH elaboradas por miembros del Comité de VIH/SIDA de la API se analizan: a. las situaciones clínicas derivadas de la reconstitución inmune b. las alteraciones metabólicas y otras emergentes del tratamiento antiretroviral El español y el portugués son idiomas oficiales de la Asociación Panamericana de Infectología, por lo cual en el presente documento hemos incluido cada sección en el idioma original de los autores. Tal como se mencionó en la Parte I (Rev Panam Infectol. 2007;9(1):38-49), los lectores podrán hacer consultas o intercambios sobre este documento por e-mail a la coordinación del Comité: clinfec@fmed. edu.uy Prof. Dr. Eduardo Savio Larriera Por el Comité de VIH/SIDA de API 1. Síndrome de reconstitución inmunológica Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez Introducción La principal característica de la enfermedad por VIH es la constante depleción de las células CD4, llegando a un estado de inmunodeficiencia progresiva, que, de no controlarse, podría progresar al desarrollo de enfermedades oportunistas y muerte. Pese al hecho que las células CD4 funcionan a nivel patógeno-específico, un aspecto que muchas veces no es evaluable en la rutina clínica, es una clara relación inversa entre el número de células CD4 en sangre periférica y el riesgo de desarrollo de una infección oportunista. Así, en pacientes asintomáticos, el conteo celular CD4 brinda un criterio mayor para el inicio de profilaxis primaria contra enfermedades como neumonía por Pneumocistis jirovecci, conocida hasta hace poco como P. carinii, tuberculosis (cuando el conteo CD4 es menor de 200 céls/mL) o, infección diseminada por el complejo Mycobacterium avium (cuando el conteo CD4 es menor de 50 céls/mL). De forma inversa, un aumento en el conteo celular CD4 luego de supresión de la replicación del VIH por el tratamiento antiretroviral se correlaciona con respuestas mejoradas de la población celular T contra antígenos y mitógenos, generándose una adecuada protección contra infecciones oportunistas específicas, permitiendo la decisión de descontinuar la profilaxis primaria y secundaria en la práctica clínica. De esta forma, la carga viral de VIH y el conteo celular T CD4, representan los marcadores substitutos para la evaluación de riesgo de SIDA, así como de la 51 Rev Panam Infectol 2007;9(2):51-64 necesidad de terapia antiretroviral altamente efectiva (TARV) y/o profilaxis(1,2). Recuperación del conteo celular CD4 Estudios recientes indican que la recuperación de células T CD4 es sostenida por más de 3-4 años en individuos con infección avanzada por VIH y que reciben TARV. Luego de un rápido aumento en el conteo CD4 dentro de los 3 a 6 primeros meses de tratamiento, aparece una segunda fase de incremento lento de esta población celular, en la mayoría de pacientes. Sin embargo, existe una variación individual importante en esta respuesta. El conteo celular CD4 puede permanecer debajo del umbral crítico de 200 céls/mL en cerca de 10%-20% de pacientes tratados. Existen varios factores asociados con esta reconstitución celular alterada que incluyen, edad avanzada, replicación viral no suprimida e interrupción del tratamiento. En general, cuanto más bajo sea el nivel CD4 al inicio de TARV, tomará mayor tiempo el alcance de los niveles deseados. Algunas investigaciones sugieren que la recuperación de los CD4 puede nivelarse antes de alcanzar el rango fisiológico, particularmente en individuos que inician TARV cuando su conteo celular CD4 es extremadamente bajo (<50 céls/mL). A la inversa, el inicio temprano del tratamiento no solamente puede preservar sino también restaurar rápidamente las células CD4 “naives” y de memoria, algo crucial para el grado y rango de la respuesta inmune adaptativa. Estas observaciones son importantes a ser consideradas cuando se hace consejería clínica al paciente que iniciará TARV(1,3,4). Definición El Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI) constituye una variedad de condiciones que ocurren cuando los pacientes (usualmente con conteos celulares CD4 muy bajos), inician TARV. Su incidencia aún no ha sido definida, pero puede estimarse entre 10% a 25% en los pacientes que reciben ese tratamiento(1,5). El síndrome conduce a una recrudescencia de infecciones que ya se encontraban presentes en el huésped y que se ven exacerbados por la restauración del sistema inmune. Cuando el sistema inmune es reconstituido por TARV, las células CD4 realzan sus niveles tanto cuantitativa como cualitativamente y de repente un sin número de microorganismos virulentos que pudieron haber estado en el organismo sin producir enfermedad clínica, se manifiestan. Una respuesta inmune adecuada y el efecto inflamatorio resultante, reflejan al sistema inmune atacando al organismo infectante, produciendo daño a las células y tejidos circundantes. Un ejemplo comparable es lo que ocurre con la meningitis en un paciente VIH-negativo; conforme la bacteria 52 es depurada del organismo por el sistema inmune, esta respuesta inmunológica a menudo produce mayor daño que aquel que causó la bacteria inicialmente(6). Los primeros casos de infección por Mycobacterium avium asociada a SRI fueron reportados luego de monoterapia con Zidovudina(1). Los antígenos de la especie Mycobacteria se encuentran con frecuencia implicados en el SRI y, en conjunto representan casi un tercio de los casos reportados(7). Otros agentes infecciosos asociados incluyen: Cryptococcus neoformans, cytomegalovirus, virus de hepatitis B y C, recientemente reportados, el grupo de los poliomavirus: JC, asociado a leucoencefalopatía desmielinizante, y BK, asociado a cistitis hemorrágica(8-10). Así, se ha intentado establecer los factores de riesgo para desarrollo de SRI, siendo algunos de los sugeridos los antígenos de patógenos oportunistas (relacionados a infección activa e infección sub-clínica), la presencia de genes relacionados a sensibilidad para desarrollo de enfermedades [ejm. por herpes virus (HLA-A2; B44; DR4) o por mycobacteria (TNFA-308; IL-6 174G)] y, el conteo celular CD4<50 céls/mL (relacionado a una elevada carga patogénica y desregulación inmune)(11). La instalación del SRI se caracteriza por un empeoramiento paradojal de los parámetros clínicos y de laboratorio a pesar del desarrollo “favorable” de los marcadores surrogados de la infección por VIH(1,12). En el paciente afectado, usualmente el conteo celular CD4 es menor de 50 células/mL cuando se inicia TARV y posteriormente aumenta más de 2-4 veces durante los 12 meses luego de iniciado el tratamiento, con una disminución significativa de la carga viral de VIH >2 logs en copias/mL(6,13). Sin embargo, la experiencia inicial reportada luego del inicio de monoterapia con AZT sugiere que podrían ser suficientes pequeñas interrupciones de la replicación del VIH para la ocurrencia de SRI, en respuesta a la presencia de antígenos particulares(1,7). El intervalo de tiempo entre el inicio de TARV y la instalación de SRI es muy variable con un rango menor de una semana hasta varios meses, con ocurrencia de la mayoría de eventos dentro de las primeras 8 semanas luego del inicio del tratamiento(5,7,13) y particularmente en pacientes con conteos bajos de CD4(1,5). Los estudios realizados in vitro sugieren que la reconstitución inmunológica ocurre temprano en respuesta a antígenos expuestos de forma ubicua o abundante y se correlaciona con un aumento de las células CD4 de memoria. Mecanismos Es ampliamente aceptado que el SRI es secundario a un cambio inmunológico subyacente. Los estudios iniciales sobre los efectos de TARV, demostraron la rápida y potente supresión de la carga viral plasmática, Informe Técnico • Actualizaciones clinico-terapéuticas en infeccion VIH acompañada de una marcada elevación de los niveles circulantes de células CD4 con una predominancia en el fenotipo de memoria (CD45RO), debido a una re-distribución a partir del tejido linfoide (27). Esta población de células posee vida corta, pero, si se mantiene la supresión de la replicación viral, entonces se genera un estado estacionario de los linfocitos “naives” CD45RA, los cuales reflejan la restauración de la actividad tímica. La mayoría de estudios que demuestran recuperación de las respuestas humorales y celulares hacia varios patógenos han demostrado una mejoría funcional y cuantitativa de los linfocitos, resultante a partir de la TARV(28-30). Los cambios rápidos en el número y función de las células CD4, parecerían tener una correlación temporal con los eventos clínicos del SRI en condiciones como infecciones por mycobacterias o por criptococo. Algunos datos observacionales han sugerido que el SIR ocurre con mayor frecuencia en individuos con una elevación mayor y más marcada del conteo celular CD4 luego del inicio terapéutico(31). En el caso de uveítis por CMV, meningitis criptocócica y tuberculosis, los estudios sugieren que el SRI es más común cuando existe una presencia extensa de la enfermedad(32-34). Una explica ción plausible de esto sería que una cantidad abundante de antígeno microbiano (vivo o muerto), provoca una respuesta inmune mayor frente al hallazgo de un número repentinamente alto de células funcionalmente activas antígeno específicas. De manera que se podría ver un SRI con menor frecuencia si es que la TARV es retrasada hasta un momento en el cual ocurre una depuración significativa del antígeno, luego de tratamiento antimicrobiano específico. Esta explicación a cerca de los cambios rápidos en la dinámica de las células CD4 sobre un antecedente de carga alta antigénica, no explicaría algunas de las diferentes manifestaciones del SRI observadas para una patógeno en particular. Por ejemplo, el SRI relacionado a criptococo y CMV, han sido ambos descritos en sus formas tempranas y tardías. La manifestación temprana de SRI por criptococo a menudo se presenta como meningitis recurrente, mientras que la forma tardía es más probable de manifestarse como linfadenitis, con frecuencia meses después de haber iniciado TARV(34). Otro ejemplo lo constituye la infección por CMV que puede ocurrir en los tres primeros meses post-inicio de TARV, mientras que la uveítis se presenta con frecuencia, de forma más tardía(33). Diagnóstico Los síntomas de SRI pueden darse tan pronto como días después de haber comenzado TARV. En pacientes con conteos basales CD4 por debajo de 50 células/mL, la mayoría de eventos ocurrirán dentro de las 8 se- manas de tratamiento(13). También ha sido descrito el SRI tardío con síntomas de su instalación luego de un tiempo mayor de un año luego del inicio del tratamiento(23,24). Los pacientes típicamente enferman durante la mejoría virológica e inmunológica. El SRI suele confundirse con frecuencia con una infección oportunista, pero puede ser diferenciado por su forma atípica de presentación. Estos hallazgos atípicos incluyen inflamación localizada cuando es esperable una enfermedad diseminada o granulomatosa que es inusual para el patógeno diagnosticado. El SRI puede presentarse como empeoramiento paradojal de una infección oportunista pre-existente. Dependiendo del sitio y actividad del SRI, la severidad puede variar desde una forma leve de presentación hasta un problema con alto índice de mortalidad(25,26). En base a los avances disponibles para el diagnóstico y manejo del SRI, es esencial que los criterios diagnósticos propuestos sean probados y validados en la práctica clínica. Los criterios sugeridos se basan en los hallazgos de los estudios publicados, estableciéndose que para diagnosticar SRI, se requiere de dos criterios mayores o de dos menores y un mayor. Criterios propuestos para el diagnóstico de SRI en pacientes VIH en TARV(11,22) Criterios Mayores A. Presentación atípica de infecciones oportunistas o tumores en pacientes que responden a TARV 1. Enfermedad localizada (ganglios linfáticos, hígado, bazo). 2. Reacción inflamatoria exagerada • Fiebre severa, sin causa establecida • Lesiones dolorosas 3. Respuesta inflamatoria atípica en tejidos afectados • Granulomas, supuración, necrosis • Infiltrado celular inflamatorio linfocítico perivascular 4. Progresión de disfunción orgánica o extensión de lesiones pre-existentes luego de definición de mejoría clínica post tratamiento germen-específico antes de inicio de TARV y, exclusión de toxicidad al tratamiento y nuevos diagnósticos. 5. Desarrollo o ampliación de lesiones que ocupan espacio en cerebro post tratamiento para criptococosis o toxoplasmosis cerebral. 6. Neumonitis progresiva o desarrollo de neumonía organizada post tratamiento para TB pulmonar o neumonía por Pneumocistis. 7. Instalación nueva o agravación de uveítis/vitreí tis post resolución de retinitis por CMV. 53 Rev Panam Infectol 2007;9(2):51-64 8. Fiebre y citopenia post tratamiento para MAC diseminado. 9. Extensión de lesiones de sarcoma de Kaposi y resolución subsiguiente o regresión parcial sin inicio de radioterapia, quimioterapia sistémica o terapia intralesional. B. Disminución de los niveles plasmáticos de VIHRNA >1 log10 copias/mL Criterios Menores Aumento de conteo celular CD4 post TARV Aumento de la respuesta inmune específica para un patógeno relevante (ej.: respuesta del tipo de hipersensibilidad retardada para antígenos micobacterianos) Resolución espontánea de enfermedad sin terapia antimicrobiana específica o quimioterapia tumoral sin continuación de TARV La Enfermedad por Reconstitución Inmunológica(11, 22) El desarrollo de nuevos alcances terapéuticos para enfermedad por reconstitución inmunológica (ERI) requiere un mejor entendimiento de los mecanismos patogénicos. Se han establecido dos formas de presentación de la ERI. La forma temprana se presenta durante los tres primeros meses de TARV y parece resultar de una respuesta inmune contra patógenos oportunistas viables, los cuales están presentes a menudo como infección subclínica. Una excepción puede ser la ERI por Virus Varicela Zóster, la cual se presenta en ocasiones, luego de un tiempo mayor a tres meses debido a que ésta infección se reactiva infrecuentemente. La forma tardía de ERI se presenta después de un mes hasta años luego de iniciar TARV, y parece resultar de una respuesta inmune contra antígenos de patógenos oportunistas no viables. Ejemplos característicos lo constituyen la linfadenitis criptocócica y la uveítis asociada a CMV. Este tipo de enfermedad es caracterizada por aislamiento de patógenos viables y es probablemente el resultado de un defecto inmune que no ha sido suficientemente corregido por el tratamiento. La ERI tardía pareciera ser diferente de las infecciones oportunistas, tales como la infección localizada por MAC, que ocurre infrecuentemente en pacientes que tienen el nivel más bajo de conteo celular CD4 (“nadir”), menor de 50 céls/mL y, que luego cesan el tratamiento profiláctico debido a que el conteo celular CD4 ha aumentado por una adecuada respuesta al uso de TARV. Inmunopatología de la Enfermedad de Reconstitución Inmune(11) La inmunopatología frente a diferentes patógenos posee diferentes mecanismos. La ERI micobacteriana 54 o fúngica pareciera ser el resultado de una respuesta de hipersensibilidad tardía mientras que la ERI asociada con virus, tales como los herpes virus y virus JC, pareciera resultar de una respuesta mediada por células T CD8. La asociación de ERI, por micobacterias y virus herpes, con el polimorfismo de genes que codifican diferentes citoquinas, proveen una evidencia de los diferentes tipos de respuesta inmune. El efecto a largo plazo de estos mecanismos inmunopatológicos todavía no está claro. El aumento de IL-6 biodisponible en plasma de pacientes con retinitis por CMV, permanece por lo menos 4 años, lo que explicaría parcialmente, la elevación de los niveles de IL-6 en pacientes con historia anterior de ERI. La ERI micobacteriana puede también elevar el nivel plasmático de IL-6, pero su efecto es transitorio. Las consecuencias inmunológicas y metabólicas de la producción elevada de IL-6 merecen atención posterior dado a que pueden contribuir a la persistente activación inmune en pacientes con replicación de VIH controlada por TARV o, a la patogénesis de diabetes tipo 2, la cual es cada vez más reconocida como una complicación a largo plazo de algunos esquemas TARV. Tratamiento La reconstitución inmune puede darse en dos situaciones diferentes, dependiendo si la TARV fue iniciada en un paciente tratado por una infección oportunista ya instalada o en un paciente clínicamente estable con o sin indicación de profilaxis primaria. Para pacientes con infección activa y tratamiento antimicrobiano para P. jirovecii (PCP) o Mycobacterium tuberculosis, por ejemplo, algunos clínicos escogen diferir TARV durante tres semanas para evitar el elevado número de cápsulas, toxicidad acumulada y posible desarrollo de SRI. Si éste ocurre, el diagnóstico diferencial incluye falla a TARV, manifestación de una nueva infección oportunista, enmascaramiento de una en curso previamente no diagnosticada o, manifestación de una infección diagnosticada en un lugar previamente no reconocido(1). Aunque la descontinuación de TARV debe considerarse, la mayoría de clínicos prefiere continuar si el conteo CD4 es menor de 100 céls/mL o, si el SRI se manifiesta meses después de haberla iniciado. No existen guías claras a cerca de cuándo sería el mejor momento para suspenderla. Basados en reportes anecdóticos, TARV es descontinuada con exactitud si la respuesta inflamatoria es considerada amenazante para la vida, si la respuesta al uso de esteroides es pobre o, si los patógenos implicados no son controlables por tratamiento antimicrobiano específico (como ocurre en el desarrollo de SRI en respuesta a Parvovirus B19 o poliomavirus JC)(14), o si la toxicidad de Informe Técnico • Actualizaciones clinico-terapéuticas en infeccion VIH la misma fue el principal diagnóstico diferencial (como en el caso de hepatitis). Se puede observar un aumento en los niveles de transaminasas luego de iniciado TARV hasta en 1% al 5% de pacientes en asociación con co-infección con hepatitis B o C(15). Un estudio reciente de 915 eventos adversos que ocurrieron en 755 pacientes que recibían TARV identificó hepatotoxicidad severa en 26 (3.4%) de ellos (incidencia = 4.2 eventos adversos por cada 100 personas-año), siendo uno de los factores de riesgo la presencia de hepatitis viral crónica (incluyendo VHB y VHC y confirmado el diagnóstico por estudio histológico). La incidencia de insuficiencia hepática fue de 1.1% y estuvo asociada a conteos bajos de CD4 (promedio: 94 céls/mL, en comparación a 19 pacientes sin insuficiencia hepática con conteo promedio de 260 céls/mL), lo que sugiere un rol importante del SRI(16). La hepatotoxicidad está asociada a esquemas de TARV que contienen Nevirapina, Efavirenz, Didanosina, Zalcitabina, Ritonavir o Saquinavir. Sin embargo la discontinuación del tratamiento puede asociarse con un rebote de la replicación de VHB en pacientes con co-infección VHB-VIH quienes reciben esquemas basados en Lamivudina o Tenofovir. En estos casos podría considerarse continuar con monoterapia para VHB con uno de estos dos agentes. De otro lado, es bueno considerar que en cerca del 10% de pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con esquemas que contienen Lamivudina, puede verse replicación viral persistente de VHB (emergencia de VHB resistente a 3TC)(17,18). La enfermedad por reconstitución es interesante debido a que uno trata de mejorar el sistema inmune sin la intención de hacerlo rápidamente de forma que se genere daño tisular en áreas donde existan infecciones subclínicas. En algunas de estas situaciones puede adicionarse corticosteroides. Por ejemplo, los esteroides han sido usados en la enfermedad por CMV, en infecciones por Mycobacterium avium intracelular y en pacientes que tuvieron reactivación de tuberculosis(6). El uso de esteroides representa una medida de doble efecto, pero muy importante en el manejo de SRI. La terapia sistémica con esteroides es considerada cuando el daño inflamatorio afecta severamente la función del órgano o sitio afectado (ejemplo: hígado, cerebro, pulmones, ojos). En el caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva por poliomavirus JC, luego del uso de esteroides, se ha reportado una mejoría transitoria que luego evolucionó hacia letalidad. Este curso desfavorable puede ser resultado de varios factores, incluyendo el estadío avanzado de la enfermedad, la incapacidad del paciente para estructurar una respuesta inmune completa, el mismo uso de esteroides que podría alterar los mecanismos efectores inmunológicos, además de la falta de agentes antivirales específicos para JC. Sin embargo, el uso adecuado de esteroides y posterior reconstitución inmune al continuar la TARV permanece siendo una única opción(1,8,14). En el manejo del SRI se plantea la pregunta si es que fue desencadenado por una infección activa o por antígenos persistentes. Si se sospecha de infección activa, debe garantizarse tratamiento antimicrobiano o su modificación, si el paciente ya se encuentra recibién dolos. De otro lado, la reconstitución de la reacción inmune para antígenos persistentes de microorganismos que ya no se replican, puede hacer innecesaria la terapia antimicrobiana y de hecho, adicionar toxicidad. En la práctica clínica puede ser imposible diferenciar estas entidades y, la terapia antimicrobiana puede administrarse aún cuando no se haya demostrado una infección subyacente o cuando el diagnóstico diferencial incluya falla al tratamiento antimicrobiano(19). Es importante considerar SRI y, en lo posible, evitar los procedimientos diagnósticos innecesarios. Las formas mas moderadas de SRI pueden observarse cuando se interviene con cualquier esquema TARV(35). En la mayoría de publicaciones (reporte de casos y series de casos), TARV fue continuada pese a los síntomas de SRI. La descontinuación de un esquema terapeutico altamente efectivo recientemente iniciado, identificado como causa posible de SRI podría ser muy riesgoso por dos razones: primero, la inmunodeficiencia severa pone al paciente en riesgo elevado de desarrollo de infecciones oportunistas; segundo, la suspensión de TARGA en el escenario de una replicación del VIH suprimida de forma incompleta puede asociarse a un riesgo elevado de resistencia anti-retroviral. El cese temporal del tratamiento, sin embargo, debería ser considerado si es que el desarrollo de SRI compromete seriamente el riesgo de muerte, por ejemplo en el caso de enfermedad neurológica severa(35,37). En la mayoría de veces podría considerarse lo siguiente: tratamiento antimicrobiano, con el objetivo de reducir la carga antigénica del patógeno, si es que éste es identificado; terapia corta con corticosteroides y drogas anti-inflamatorias no esteroideas para disminuir el proceso anti-inflamatorio; así como terapia local para SRI localizado (e.g. terapia quirúrgica para linfadenitis severa por MAC)(36). El óptimo momento para comenzar TARV en sujetos co-infectados, en especial, aquellos con niveles de CD4 muy bajos, todavía no está establecido. Análogo a este concepto están los reportes de reactivaciones de infección por hepatitis B y C luego del inicio de TARV en ausencia de supresión viral previa de hepatitis(38,39). El manejo de SRI una vez ocurrido se basa ampliamente en opiniones anecdóticas y de expertos. Es aconsejable descartar la posibilidad de toxicidad de 55 Rev Panam Infectol 2007;9(2):51-64 drogas, enfermedad progresiva debido a mala adherencia, resistencia al tratamiento, malabsorción o, niveles inadecuados de drogas debido a interacciones medicamentosas. En casos más sintomáticos o prolongados, el tratamiento debe ser orientado a un escenario específico. La agravación de enfermedad mediastinal o cerebral, lo que probablemente causa compresión de estructuras vitales, deberían tratarse con esteroides sistémicos. La duración y dosis necesaria de ellos, aún no está establecida(37). SRI en los países en vías de desarrollo Gracias a las acciones de agencias como Médicos Sin Fronteras (MSF) y el Fondo Global para la Lucha contra el SIDA, Tuberculosis y Malaria, se ha introducido TARV en algunos países en vias de desarrollo. En un reporte disponible del programa de MSF, 743 pacientes con conteo celular CD4 < 200 céls/mL con conteo promedio de 48 céls/mL, hubieron muchos pacientes en riesgo de desarrollo de SRI de etiología infecciosa. Durante un tiempo de observación de 1.7 a 6.9 meses; 8.2% de los pacientes fallecieron, de ellos, el 42.6% murieron durante los primeros 30 días de TARV. Mientras esto puede reflejar infecciones oportunistas intercurrentes que empeoran la inmunodeficiencia subyacente, los hallazgos de otro estudio sugieren que podrían relacionarse a SRI(20). En un estudio prospectivo en Tailandia, 60 pacientes tratados por meningitis criptocócica iniciaron tratamiento antiretroviral con conteos celulares CD4 entre 0 y 147 céls/mL. En 14 pacientes (23%) ocurrieron infecciones oportunistas. Esto se observó entre 4 a 32 (promedio 16) semanas post inicio de TARV y estuvo asociado a aumento del conteo CD4. Hubieron dos muertes y las enfermedades asociadas fueron infecciones por Mycobacterium tuberculosis, MAC, criptococosis, toxoplasmosis, varicela zóster y herpes simple(21). Conclusiones El uso de TARV en países en desarrollo y la búsqueda de atención tardía por parte de pacientes con infección por VIH resultará, inevitablemente, en un amplio número de pacientes severamente inmunodeficientes recibiendo tratamiento. Por lo tanto, existirán muchos pacientes en riesgo de desarrollar SRI. Aunque algunos SRI son de corta duración o causan problemas clínicos menores, otros pueden resultar en morbilidad significativa y algunas veces en la muerte. El SRI de naturaleza infecciosa que afecta el SNC es de particular preocupación debido a que puede resultar en discapacidad neurológica permanente o muerte. De manera que deberían diseñarse estrategias preventivas de desarrollo de SRI, lo cual implica establecer claramente los posibles factores de riesgo. 56 Así, pueden excluirse las infecciones subclínicas por patógenos oportunistas, o se pueden tomar medidas para reducir la carga patogénica en pacientes con una infección oportunista determinada. Sin embargo, los beneficios potenciales del retrasar TARV para prevenir SRI en pacientes recibiendo tratamiento para una infección oportunista, debería de sobrevalorarse por el riesgo de desarrollar otra infección oportunista si se retrasa el tratamiento anti-retroviral. Este punto importante debería examinarse en estudios clínicos prospectivos. Bibliografia 1. Hirsch HH, Kaufmann G, Sendi P, Battegay M. Immune reconstitution in HIV-infected patients. Clin Infect Dis. 2004;38:1159-1166. 2. Egger M, May M, Chene G et al. 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Immune reconstitution hepatitis in HIV and hepatitis B coinfection, despite lamivudine therapy as part of HAART. Clin Infect Dis. 2004;39:29-132. 2. Lipodistrofia e alterações metabólicas em pacientes com HIV André Villela Lomar Introdução O principal objetivo da terapia anti-retroviral é retardar a progressão da imunodeficiência do indivíduo infectado pelo HIV, tendo sido amplamente demonstrado em pacientes com doença avançada ou com imunodeficiência acentuada(1,2). O esquema anti-retroviral triplo, que difere pouco entre as diversas diretrizes de cada região, constitui a “pedra fundamental” da conduta terapêutica da infecção pelo HIV. Geralmente tem-se recomendado que a terapia se inicie nos pacientes sintomáticos ou 57 Rev Panam Infectol 2007;9(2):51-64 com contagem de células T-CD4 + abaixo de 350 células/mm3, confere benefícios antivirais, imunológicos, clínicos e de sobrevida aos pacientes(3). Sabe-se que a cura da Aids não pode ser obtida através do tratamento anti-retroviral e, por isso, os pacientes necessitarão de tratamento pelo resto das suas vidas. Entretanto, o uso prolongado destes medicamentos foi associado a uma série de efeitos colaterais que surgem com o uso crônico da terapia, tais como alterações na distribuição da gordura corporal - lipodistrofia - e alterações metabólicas. Outros efeitos adversos dos medicamentos incluem a neuropatia periférica, estea tose hepática, acidemia ou acidose lática e osteonecrose, dentre outros menos freqüentes. Muitos destes efeitos adversos foram inicialmente relacionados ao uso dos inibidores de protease, porém estudos mais recentes têm demonstrado também correlação com inibidores da transcriptase reversa(4). O termo “síndrome da lipodistrofia” se refere às alterações da redistribuição da gordura (lipoatrofia e lipoipertrofia) assim como às alterações metabólicas(5,6). Ambas as alterações são extremamente importantes, pelo fato de predisporem a risco significativo de doença cardiovascular e aterosclerose. Os principais componentes da “síndrome da lipodistrofia” observados com o uso prolongado dos medicamentos estão relacionados na tabela 1. Tabela 1. Síndrome da lipodistrofia relacionada ao HIV Relacionadas aos IPs* Relacionadas aos ITR** 1.Lipodistrofia 2.Hiperlipidemia (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia) 3.Resistência à insulina 4.Intolerância à glicose 5.Diabetes mellitus 6.Osteopenia e osteonecrose 1.Lipodistrofia 2.Acidemia ou acidose lática 3.Esteatose hepática 4.Rabdomiólise 5.Neuropatia periférica 6.Hiperlipidemia (aumento do HDL - INNTR)*** 7.Osteopenia e osteonecrose * IP = inibidores de protease; ** ITR = inibidores da transcriptase reversa. *** INNTR = inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa. Alterações da distribuição de gordura Muito embora haja relatos de pacientes HIV positivos com alterações da redistribuição de gordura e que nunca receberam tratamento, foi após o advento do HAART que essas alterações passaram a ser observadas e atribuídas ao tratamento anti-retroviral potente(7,8). A alteração da redistribuição da gordura inclui a lipodistrofia com dois componentes principais: lipoatrofia, que se caracteriza pela perda da gordura periférica nos membros superiores, inferiores, nádegas e face; a lipoipertrofia é caracterizada pelo acúmulo de gordura na cavidade abdominal, coxim 58 gorduroso dorsocervical (giba do boi)(9), nos seios (ginecomastia no homem e aumento dos seios nas mulheres) e no tecido subcutâneo (lipomatose). A aparência do paciente seria a de uma pessoa com obesidade central e lipoatrofia periférica, que podem ser de tal modo acentuadas que as veias ficarão salientes e muito visíveis. A perda de gordura ocorre após uma média de dez meses de tratamento, podendo ocorrer em todo o corpo, exceto abdome central (figuras 1 a 4). Ela tem sido descrita em pacientes que alcançaram supressão viral máxima usando inibidores de protease como parte da terapia anti-retroviral, muito embora esteja também relacionada aos inibidores de transcriptase reversa, principalmente a estavudina e a zidovudina(10). Estima-se prevalência de 35% a 50% dos pacientes submetidos ao tratamento anti-retroviral contendo inibidores de protease por mais de três anos, muito embora prevalência de 78% tenha sido recentemente descrita(11). De modo geral, os inibidores de protease aumentam o risco de lipodistrofia na proporção de 5:1. A lipodistrofia está associada de forma consistente com o uso de IPs, especialmente a lipoipertrofia. Já os análogos nucleosídeos estão mais relacionados ao desenvolvimento da lipoatrofia(7). A associação mais importante é principalmente com a estavudina, muito embora a zidovudina também seja causa freqüente desta manifestação. Ainda não existe definição padrão para esta síndrome. De modo geral, a síndrome é caracterizada pela observação e queixa do próprio paciente e pela concordância do médico da ocorrência de mudança na forma corporal. A avaliação dos pacientes com lipodistrofia inclui, além da própria percepção do paciente, métodos mais objetivos, tais como: fotografias seriadas, índice cintura-quadril (> 0,85 para mulheres ou > 0,95 para homens), absorciometria de energia dupla (“dual energy X-ray absorptiometry – DEXA”), ultrasonografia, tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética. Como estes métodos objetivos implicam custos mais elevados, são mais utilizados em protocolos de pesquisa, e na prática diária a observação clínica e o exame físico são suficientes para caracterização do paciente. Os fatores de risco para lipodistrofia têm sido avaliados em diversos estudos e sugerem correlação com: idade, uso prolongado de IP, uso e duração do INTR, baixo peso corporal antes da terapia, elevadas concentrações de peptídeo-C e de triglicérides após 1 ano de tratamento. Diversos estudos não demonstraram correlação entre lipodistrofia e níveis de CD4 no início da terapia, enquanto vários estudos correlacionaram-na com cargas virais elevadas. Informe Técnico • Actualizaciones clinico-terapéuticas en infeccion VIH Alterações do metabolismo lipídico Alterações do metabolismo lipídico já foram amplamente descritas em pacientes HIV positivos antes do advento do tratamento anti-retroviral. Tais alterações incluíam diminuição das lipoproteínas de alta densidade (HDL) nas fases iniciais da infecção, aliadas a aumentos das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e triglicérides nos pacientes com doença avançada. Tais alterações se tornaram mais evidentes e mais acentuadas após a introdução dos IPs na terapia anti-retroviral. Tais medicamentos podem determinar aumento nos níveis dos triglicérides e colesterol total, LDL e lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), e redução nos níveis do HDL. Tais alterações metabólicas podem ou não vir acompanhadas das alterações de redistribuição de gordura; entretanto, nos pacientes com lipodistrofia, as alterações do metabolismo lipídico são mais severas(5). As alterações lipídicas variam muito entre os diversos pacientes, sugerindo uma predisposição individual. Sabe-se também que há variação quanto ao tipo de IP utilizado, não se constituindo, portanto, em toxicidade específica desta classe. O atazanavir, por exemplo, é o primeiro inibidor de protease que não induz alterações metabólicas. A incidência e a prevalência de hiperlipidemia variam muito de acordo com anti-retrovirais avaliados e são estimadas em torno de 50%(8,12). A preocupação principal é que os pacientes HIV positivos e que apresentam a síndrome da lipodistrofia poderão apresentar doenças cardiovasculares de modo prematuro e com maior freqüência que a população normal. As anormalidades do metabolismo da glicose e dos lipídeos e o acúmulo de gordura central são fatores de risco para doenças cardiovasculares. A hipertensão é outro fator de risco cardiovascular e também é mais prevalente na população HIV. O estresse oxidativo e a produção de citocinas associada com o HIV podem levar a uma aterosclerose mais acelerada. Aumento na freqüência de lesões ateroscleróticas assintomática da artéria carótida foi recentemente identificado em pacientes HIV submetidos a terapia anti-retroviral, especialmente naqueles recebendo IPs. Todavia, a maioria dos relatos de doença cardiovascular em pacientes HIV foi associada a fatores de risco, tais como fumo, hipertensão, história familiar positiva e não à terapia anti-retroviral. Estudos de coorte em pacientes HIV foram realizados e não se pode demonstrar correlação com terapia anti-retroviral e risco aumentado de aterogênese, porém o acompanhamento foi de apenas 4 anos. Faltam estudos de avaliação em longo tempo para conclusão mais definitiva(13). Tais distúrbios devem ser monitorados e tratados do mesmo modo que se procede com as pessoas da população geral. Nos pacientes que recebem IP, reco- menda-se o monitoramento a cada três ou seis meses, dependendo do grau das alterações encontradas e dos fatores de risco de cada paciente. Alterações no metabolismo da glicose Alterações no metabolismo da glicose em associação com a infecção pelo HIV não foram descritas antes do advento da terapia anti-retroviral, mas se tornaram freqüentes na era HAART. Diversas síndromes têm sido descritas e incluem: hiperglicemia, intolerância à glicose, resistência à insulina (com aumento nos níveis de insulina e do peptídeo C), diabetes mellitus tipo 2 de início recente, exacerbação de diabetes preexistente, necessidade de maiores doses de insulina em diabéticos insulino-dependentes e, raramente, cetoacidose(14,15). Estas alterações metabólicas estão fortemente associadas ao uso de IP(16), embora possam se apresentar isoladamente(17). A prevalência de hiperglicemia sintomática em pacientes que recebem IP é baixa (< 1% após um ano do início da terapia), mas estudos transversais, utilizando o teste de tolerância à glicose, relatam hiperglicemia sintomática em até 3%-17% dos pacientes(14). Na população geral, o diabetes mellitus não-insulinodependente usualmente é acompanhado de resistência à insulina e alteração na secreção de insulina. Os IPs, contudo, causam predominantemente resistência à insulina, fato que pode explicar a relativa baixa prevalência de hiperglicemia se comparada à síndrome de redistribuição de gordura(15). Os mecanismos exatos que condicionam as alterações do metabolismo da glicose em pacientes que usam IPs são desconhecidos. Porém, a hiperglicemia pode resultar em resistência hepática e periférica à insulina (alterando as proteínas transportadoras de glicose, especialmente a glut4), deficiência relativa de insulina, alteração na função hepática para extrair insulina e longos períodos de exposição aos antiretrovirais(15). Mecanismos multifatoriais podem estar envolvidos, como a predisposição individual e os efeitos do próprio HIV. Todo paciente HIV positivo que recebe IP e não apresenta história de diabetes mellitus deve ser monitorado a cada três meses com testes de glicose em jejum. Não se recomenda o uso rotineiro de testes de tolerância oral à glicose. Entretanto, os diabéticos e as grávidas que utilizam IP devem receber um monitoramento mais freqüente. A hiperglicemia pode ser revertida em alguns pacientes que descontinuam a terapia; porém, a reversibilidade destes eventos é desconhecida. Outros pacientes evidenciam resposta favorável após uso de hipoglicemiantes orais (especialmente metformina ou tiazolidinediona) ou insulina. Não existe evidência 59 Rev Panam Infectol 2007;9(2):51-64 suficiente que recomende continuar ou descontinuar o uso dos IPs nos pacientes com diabetes de início recente ou com piora do diabetes preexistente. Porém, na ausência de diabetes severo, a maioria dos especialistas sugere continuar o HAART(12). Diversos estudos avaliaram o efeito sobre a resistência à insulina após a mudança de esquemas com IP para análogos não-nucleosídeos. Os resultados são contraditórios e, portanto, não conclusivos(12,13). tratamento da síndrome da lipodistrofia Diversas abordagens são empregadas para o tratamento da síndrome da lipodistrofia que abaixo recomendamos: 1. Mudanças no estilo de vida: Dieta pobre em gorduras saturadas e colesterol, exercícios físicos, parar de fumar contribuem para diminuir as alterações lipodistróficas e metabólicas 2. Mudança de esquema terapêutico: Esta estratégia tem sido muito utilizada ultimamente(13). A mudança de um IP para um esquema que não contenha IP tende a melhorar as alterações metabólicas, mas resultam em poucos benefícios quanto à redistribuição da gordura corporal. A mudança de um IP para outro IP que não cause os distúrbios metabólicos como o atazanavir resultam em melhora significativa das alterações metabólicas. Mudar um ou mais INTR pode resultar em melhora das alterações da distribuição de gordura, especialmente a lipoatrofia. Como a lipoatrofia está mais associada à estavudina e, em segundo lugar à zidovudina, substituí-los por abacavir ou tenofovir podem melhorar as alterações da forma corporal em longo prazo, muito embora não haja estudos conclusivos a esse respeito. Entretanto, existem suficientes evidências que indicam pouca ou nenhuma conseqüência na redistribuição de gordura quando se usa abacavir, tenofovir ou lamivudina em associação e na ausência da estavudina ou zidovudina. Quanto ao DDI, o mesmo parece induzir pouca lipoatrofia, mas como apresenta toxicidade mitocondrial importante, seu uso seria recomendado na impossibilidade das associações de INTR mencionadas acima. 3. Reduzir outros fatores de risco para doença cardiovascular, tais como tratar adequadamente a hipertensão arterial, controlar a hipertrigliceridemia e aumento do colesterol total e LDL-colesterol é importante. O uso de fibratos (genfibrozila ou bezafibrato) pode ser empregado nos pacientes HIV, geralmente quando os níveis de triglicérides ultrapassam 500 mg% e o médico deve ter em mente que nos pacientes com tratamento anti-retroviral, tais medicamentos podem potencializar certos efeitos observados também com os INTR, principalmente a rabdomiólise e a toxicidade hepática. O mesmo deve ser dito em relação às estatinas empregadas na redução 60 do LDL-colesterol. De outro lado, como as estatinas são metabolizadas pela mesma via metabólica de muitos anti-retrovirais, conhecida como CYP 3A4, poderão ocorrer interações medicamentosas que podem aumentar a toxicidade. Entre as estatinas, a sinvastatina e a lovastatina não devem ser empregadas em pacientes fazendo uso de anti-retrovirais. A atorvastatina deve ser utilizada com cuidado, pois apresenta, mesmo que pequena, interação principalmente com os IPs. As duas estatinas mais seguras são a pravastatina e a rosuvastatina, que são metabolizadas por vias diferentes e, por isso, não induzem a interação medicamentosa. A pravastatina tem sido empregada em grande escala, mas com eficácia inferior à rosuvastatina; porém, esta última é uma droga lançada recentemente e a experiência acumulada nos pacientes HIV ainda é pequena. Quando escolher como conduzir a hiperlipidemia, deve-se procurar inicialmente acessar o impacto desta medida na redução individual do risco cardiovascular e deste modo nos auxiliar na decisão de quando iniciar a terapêutica. O uso de métodos para calcular o risco cardiovascular deve ser empregado. O mais utilizado e muito conhecido na clínica é a tabela de Framingham, que usa diversos parâmetros, tais como idade, concentração do colesterol, pressão arterial, uso de tabaco e outros fatores de risco. Indivíduos com risco >20% de acidente cardiovascular nos próximos dez anos devem ser avaliados para terapia preventiva de aterosclerose. Quando o risco se situa entre 10 e 20%, o risco é moderado e abaixo de 10 é leve. 4. Diminuir a resistência à insulina e intolerância à glicose através do uso da metformina e da rosiglitazona tem sido empregado com algum sucesso. A metformina melhora a resistência à insulina, mas pode agravar a lipoatrofia. Já a rosiglitazona está relacionada a ganho de peso, mas não há suficientes evidências de que possa diminuir as alterações na redistribuição de gordura(13). 5. Tratar o diabetes é fundamental por causa das seqüelas em longo prazo desta condição clínica que vão além das complicações cardiovasculares. 6. Hormônio de crescimento: O uso desta substância tem sido empregado no sentido de reduzir o acúmulo de gordura central. Mais recentemente, alguns estudos têm apontado na direção de benefício na redução da gordura visceral e aumento na gordura periférica com melhora da relação central e periférica. Entretanto, como o hormônio de crescimento pode exacerbar a resistência à insulina, acredita-se que, de modo contrário, venha a exacerbar a lipoatrofia. De fato, estudos bem conduzidos e com maiores casuísticas são essenciais para estabelecermos o real papel do hormônio de crescimento no tratamento das alterações da redistribuição de gordura. Informe Técnico • Actualizaciones clinico-terapéuticas en infeccion VIH 7. Tratamentos estéticos das alterações de redistribuição de gordura são utilizados na prática para melhorar a aparência dos pacientes que se sentem mal e discriminados por causa da aparência física que adquirem. O aumento do coxim dorsocervical pode ser resolvido com a lipoaspiração ou cirurgia para retirada deste tecido gorduroso. Injeção de metacrilato, gordura e outras substâncias na face são empregadas pelos cirurgiões plásticos e dermatologistas, com nítido benefício na aparência do paciente. Uso de outras técnicas poderá beneficiar grandemente os pacientes com tais problemas. Patogênese da lipodistrofia e das alterações metabólicas As causas da lipodistrofia ainda não estão totalmente esclarecidas, mas é provável que exista uma possível predisposição genética, além da evidente associação com hiperlipidemia e resistência à insulina(33-36). A patogênese da lipodistrofia e das alterações metabólicas incluem dois importantes mecanismos: 1. Inibição de proteínas reguladoras de adipócitos e lipídeos que apresentam homologia parcial com o sítio catalítico da protease do HIV Os inibidores de protease parecem estar mais relacionados às alterações metabólicas e com a lipoipertrofia. Há diversas evidências de que os IPs afetam o metabolismo lipídico e da glicose numa grande variedade de tecidos. A administração de curta duração de ritonavir e indinavir em indivíduos voluntários HIV negativos resultou em anormalidades nos lípides e resistência à insulina, respectivamente, sugerindo que tais achados seriam específicos dos medicamentos e não relacionados à infecção pelo HIV. Os IPs impedem a diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos maduros, resultando numa concentração reduzida dos fatores de transcrição intracelular, tais como a proteína de ligação com o elemento regulador do esterol (sterol regulatory element-binding protein-1 - SREBP-1) e do peroxissoma proliferador do receptor gama ativado (peroxisome profliferator-activated receptor gamma – PPAR-t), que são vitais para o metabolismo lipídico normal. SREBP-1 age no núcleo, onde ele dirige a transcrição dos genes envolvidos na homeostase lipídica. Os IPs bloqueiam a localização e ação do SREBP-1 e resultam na diminuição da expressão dos receptores de insulina PPAR-t, gerando resistência à insulina, sugerindo que possam regular também a expressão dos genes responsáveis pela disponibilidade normal da glicose. Os efeitos dos IPs podem ser revertidos in vitro pela adição de tiazolidinedionas, que são agonistas dos PPAR-t. Tais achados refletem a importância da via SREBP-1/PPAR-t no metabolismo lipídico e da glicose. Na síndrome da lipodistrofia, a acumulação de lipídios nos tecidos como o músculo, p.ex., correlaciona-se com a resistência à insulina. 2. Toxicidade mitocondrial Toxicidade mitocondrial pelos análogos nucleosídeos que determinam inibição de enzimas mitocondriais fundamentais ao processo de respiração celular e produção de energia através do ATP. Os INTR, em especial os análogos da timidina (zidovudina e estavudina), têm sido associados à disfunção mitocondrial. As mitocôndrias são as estruturas intracelulares responsáveis pela fosforilação oxidativa, com subseqüente geração de energia na forma de ATP e estão presentes em todas as células, com exceção dos eritrócitos. A síntese de ATP é realizada dentro da mitocôndria nas reações que necessitam de energia (aeróbias) e também pode ser exportada ao citosol para que seja utilizado em outras funções celulares. Os análogos nucleosídeos agem através da sua incorporação na cadeia de crescimento do DNA viral. Eles são fosforilados intracelularmente em formas ativas de trifosfato e depois são incorporados dentro das novas fitas de DNA sintetizadas pela transcriptase reversa do HIV(7,18). A incorporação produz finalização da fita de DNA viral. As enzimas que catalisam a formação das novas fitas de DNA são denominadas DNA polimerases. A mitocôndria tem seu próprio DNA (DNA mitocondrial), que é replicado através da enzima denominada DNA polimerase. Os análogos nucleosídeos, além de inibirem a formação do material genético viral, inibem também a DNA polimerase e conseqüentemente a síntese de DNA mitocondrial, resultando em alteração na função e replicação das mitocôndrias(18). A disfunção mitocondrial pode levar a aumento da apoptose dos adipócitos e diminuição do DNA mitocondrial. Nos pacientes tratados com INTR somente, a lipoatrofia é a manifestação predominante na síndrome da lipodistrofia(18,19). A acidemia lática também é uma característica que reflete a disfunção da capacidade oxidativa intracelular e aumento do metabolismo anaeróbio. Esta falha na função mitocondrial pode ocorrer em qualquer parte do organismo humano, principalmente nos tecidos que demandam maior consumo de energia. Os sintomas aparecem quando a capacidade de gerar energia é inferior à demanda do órgão afetado(20). As toxicidades mitocondriais apresentam um amplo espectro clínico e incluem desde formas leves até complicações potencialmente fatais. Incluem: hepatotoxicidade (DDI, D4T e AZT), rabdomiólise, pancreatite, neuropatia periférica, acidemia e acidose lática. hepatotoxicidade Testes de função hepática podem ser causados por 61 Rev Panam Infectol 2007;9(2):51-64 drogas anti-retrovirais, hepatite viral ou abuso de álcool. Nos pacientes em uso de anti-retrovirais, estas alterações ocorrem entre 2% a 18% dos pacientes, independente da classe de medicamentos que estejam usando. A toxicidade hepática relacionada ao tratamento anti-retroviral ocorre em diferentes tempos. A toxicidade precoce ocorre da primeira à sexta semana do início da terapia anti-retroviral, e tardia, que ocorre em qualquer tempo após seis semanas de terapia. Geralmente a hepatotoxicidade é categorizada também pelo tipo, como hepatite, reação de hipersensibilidade, reconstituição imune ou acidemia lática. Na toxicidade precoce, a causa pode ser por hipersensibilidade a uma droga anti-retroviral ou como componente da síndrome de reconstituição imune. A reação de hipersensibilidade às drogas foi descrita com os INNTR, especialmente a nevirapina, que responde por cerca de 6% daqueles tratados com esta droga. Ocorre quadro benigno, que se resolve com o tempo, mas casos de hepatite fulminante foram descritos, embora muito raramente. Geralmente manifesta-se como hepatite aguda autolimitada, causada por outras infecções, tais como citomegalia, infecção hepática por micobactérias do complexo avium, hepatite B e C. Tais toxicidades são mais freqüentes nos pacientes que iniciam o tratamento anti-retroviral com baixas contagens de linfócitos T CD4+. A hepatotoxicidade tardia é mais associada à terapia anti-retroviral em longo prazo. Co-infecção com vírus da hepatite B e C pode agravar esta toxicidade(21). Toxicidade ocorre com os análogos nucleosídeos que podem determinar esteatose hepática, a qual provavelmente é causada pela toxicidade mitocondrial e usualmente ocorre após seis meses sob tratamento com estes medicamentos, podendo levar a acidemia ou acidose lática. A didanosina e estavudina, certos IPs, como o indinavir e ritonavir, a nevirapina dentre os INNTR, são os mais freqüentemente associados a hepatotoxicidade. A esteatose hepática e a apoptose são as marcas da presença de disfunção mitocondrial no fígado. Também a hiperlipidemia induzida pelos IPs e a resistência à insulina podem contribuir para a esteatose hepática(22). Embora esta condição seja freqüentemente reversível ou tenha progresso diminuído pela mudança do regime terapêutico para outro com menor potencial de hepatotoxicidade, há relatos de casos de insuficiência hepática e morte mesmo após a suspensão do medicamento. Os testes hepáticos devem ser monitorados com freqüência, geralmente a cada 15 ou 30 dias, quando se inicia o tratamento anti-retroviral, em especial quando as drogas utilizadas são aquelas acima referidas. Posteriormente a monitoração pode ser menos freqüente, ou seja, a cada quatro ou seis meses de intervalo na falta 62 de sintomas clínicos. Se as transaminases estiverem moderadamente elevadas (< 2,5 vezes o limite normal), o tratamento pode ser continuado (sob intensa monitoração) ou modificado. Se estiverem acima destes limites, a realização de ultra-som e até mesmo biópsia hepática devem ser consideradas. Ressaltamos que a hepatotoxicidade pode ser agravada pela co-infecção com vírus das hepatites B e C, podendo até ser necessária a suspensão do tratamento. O tratamento destas infecções deve ser considerado e, no caso da hepatite B, lembramos que os anti-retrovirais 3TC e o TDF possuem também atividade contra o vírus B. Neuropatia periférica A neuropatia periférica ou polineuropatia distal sensorial é uma toxicidade freqüente no paciente HIV e é causada principalmente pelo D4T, DDI e DDC (zalcitabina, que foi descontinuada no Brasil), ocorrendo em cerca de 12% a 21% dos pacientes. Os sintomas geralmente se iniciam por sensação de parestesia e dor nas mãos e pés após meses do início do tratamento. O próprio HIV pode causar a neuropatia periférica, mas as formas induzidas pelos medicamentos desenvolvem-se num período mais curto. A neuropatia pode causar considerável morbidade, levando a condutas terapêuticas dirigidas a dor crônica e seqüelas psiquiátricas (23,24). Os fatores de risco para neuropatia incluem número baixo de linfócitos CD4 +, altos níveis de carga viral, longa exposição aos INTR e esquemas terapêuticos contendo maior número de drogas. Fatores de risco adicionais incluem o uso excessivo de álcool, deficiência de vitamina B12, diabetes mellitus ou tratamento combinado com outras drogas neurotóxicas, como por exemplo a isoniazida. A neuropatia periférica é provavelmente o resultado da toxicidade nas mitocôndrias observada com os INTR, resultando em acidemia lática que é adicionada ao efeito citotóxico direto do próprio HIV. Histopatologicamente ocorre degeneração axonal, com mais da metade das mitocôndrias presentes dentro dos nervos estão presentes em menor número, assim como exibindo tamanho e estruturas anormais. O tratamento da neuropatia não é simples, porém se detectada cedo, ela é freqüentemente reversível com a retirada do medicamento. Em casos de neuropatia crônica, muitos medicamentos têm sido utilizados com resultados não conclusivos. Além da abordagem dos aspectos psiquiátricos, alguns medicamentos podem determinar melhora da neuropatia, tais como a lamotrigina, o fator de crescimento de nervos humano recombinante e a nimodipina e a gabapentina, porém os resultados não são ainda conclusivos. A amitriptilina é freqüentemente utilizada, mas também com resultados duvidosos. Acupuntura, peptídeo T e mexiletina não Informe Técnico • Actualizaciones clinico-terapéuticas en infeccion VIH resultaram em melhora quando comparados com placebo. Sapatos apertados, longos períodos na posição supina ou caminhar devem ser evitados. Banhos frios podem dar algum alívio da dor antes de dormir(24,25). Acidemia e acidose lática A acidemia lática ocorre em aproximadamente 8% a 15% dos pacientes tratados com INTR, porém a acidose lática é rara (3,9-14,5 casos/1000 pacientes ano), mas pode levar à morte. Ela ocorre, mais comumente, devido à toxicidade nas mitocôndrias causada pelos INTR e com maior freqüência pela estavudina e didanosina. Obesidade, sexo feminino e gravidez constituem os principais fatores de risco destes distúrbios. O uso dos INTR pode levar a inibição da polimerase gama, resultando em diminuição do conteúdo de DNA nas mitocôndrias nos tecidos expostos. A diminuição da função das mitocôndrias leva a diminuição na capacidade oxidativa intracelular, fazendo com que a célula reverta seu metabolismo de aeróbio para anaeróbio e cujo produto final é o ácido lático. O lactato é eliminado do organismo pelo fígado e, por isso, pacientes com esteatose hepática tendem a apresentar com mais freqüência aumento nos níveis do ácido lático quando em uso de INTR. A acidemia lática é geralmente assintomática e é detectada pela simples dosagem dos níveis séricos do lactato. Quando os níveis do ácido lático estão moderadamente elevados, entre 5 a 10 mmol/L, a acidemia lática pode manifestar-se por fadiga, perda de peso, dor abdominal, dispnéia e lipoatrofia periférica progressiva. A acidose lática descreve a condição onde o acúmulo de ácido lático leva a acidose, caracterizada por diminuição do pH, aumento do “anion gap”, insuficiência hepática e renal, descompensação metabólica e, finalmente, disfunção de múltiplos órgãos e sistemas, resultando em altas taxas de mortalidade, geralmente de 80% quando os níveis da concentração de lactato são maiores que 10 mmol/L. Os sintomas acima descritos também acompanham a acidose lática de forma aguda e com maior intensidade. As transaminases estão geralmente duas a três vezes o valor normal de referência. O monitoramento do ácido lático em pacientes assintomáticos e tratados com INTR é controverso. Entretanto, a detecção de níveis elevados de ácido lático pode auxiliar na identificação de grupo de pacientes com risco para osteopenia, lipoatrofia, neuropatia periférica e resistência à insulina. Níveis abaixo de 2 mmol/L não necessitam de intervenção terapêutica. O tratamento da acidemia lática leve e moderada se baseia na substituição do INTR que provavelmente está induzindo à acidemia (geralmente a estavudina e didanosina). Quando os níveis de ácido lático são maiores que 5 mmol/L, o diagnóstico se baseia na diminuição do pH, aumento do “anion gap”. Quando não há sintomas, pode-se substituir o INTR (estavudina e didanosina por zidovudina, tenofovir ou abacavir) e fazer monitoramento freqüente dos níveis de lactato. Porém, quando há sintomas e os níveis de ácido lático estão maiores que 10 mmol/L, o tratamento anti-retroviral deve ser imediatamente suspenso e o paciente deve ser enviado para a Unidade de Terapia Intensiva. anormalidades ósseas Os pacientes infectados pelo HIV possuem densidade óssea menor que as pessoas não infectadas. A prevalência da osteopenia varia entre 20% a 50%, sendo influenciada por idade, sexo, terapia anti-retroviral e uso de corticosteróide. Estudo feito através da realização de ressonância nuclear magnética em pacientes HIV submetidos à terapia anti-retroviral e assintomáticos, foi capaz de detectar osteonecrose em 4,4% dos pacientes avaliados. As anormalidades ósseas geralmente surgem após longos períodos de tratamento. Os achados já descritos incluem: osteopenia, osteoporose, osteonecrose (necrose avascular) e fraturas patológicas(26). Os locais mais comuns para osteonecrose são a cabeça do fêmur e, menos freqüentemente, a cabeça do úmero. A osteonecrose pode ser assintomática ou se apresentar com queixa de dor na articulação afetada, especialmente quando carregando peso. Os sintomas podem piorar muito em semanas ou meses, produzindo fortes dores no local afetado. A osteopenia e a osteoporose podem ser explicadas pela toxicidade nas mitocôndrias induzida pelos INTR. Uma explicação possível seria que a acidemia lática crônica pode determinar mobilização do cálcio para fora do osso. Os IPs podem também induzir a estas alterações, uma vez que o metabolismo ósseo e lipídico estão intimamente relacionados e os efeitos dos IPs no tecido gorduroso podem ter impacto secundário no osso(27,28). O mecanismo exato ainda não está esclarecido e, embora diminuída, a densidade mineral parece permanecer estável nos pacientes tomando esquemas contendo IP. A osteonecrose tem sido descrita cada vez com maior freqüência em pacientes usando terapia antiretroviral. Muitos deles possuem síndrome da lipodistrofia associada. Fatores de risco para osteonecrose incluem o diabetes mellitus, resistência à insulina, hipertrigliceridemia, todos associados aos efeitos adversos da terapia anti-retroviral. Uso de corticosteróides também está associado a necrose avascular. O tratamento da osteopenia e osteonecrose inclui ingestão adequada de cálcio e vitamina D associado a exercícios regulares. Entretanto, as eficácias destas intervenções ainda não foram devidamente avaliadas por estudos controlados. Os pacientes devem ser aconselhados a parar de fumar e abster-se do consumo de álcool. 63 Rev Panam Infectol 2007;9(2):51-64 Uso de bifosfonatos tem sido empregado nos pacientes HIV com base nos estudos obtidos com a população HIV negativa. Entretanto, não existem estudos controlados na população HIV com estes medicamentos. Nos casos de osteonecrose, a colocação de próteses ortopédicas para a cabeça do fêmur pode ser recomendada, especialmente nos pacientes com dor crônica em decorrência da necrose avascular. 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