Hirsutismo - UED-HAM

Hirsutismo
Deborah C. de L. A. Queiroz E1
Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE
Coordenador
Hirsutismo
INTRODUÇÃO
O hirsutismo é definido como a presença de pêlos
terminais
na
mulher,
em
áreas
anatômicas
características de distribuição masculina. Pode
manifestar-se como queixa isolada, ou como parte de
um quadro clínico mais amplo, acompanhado de outros
sinais de hiperandrogenismo, virilização, distúrbios
menstruais e/ou infertilidade.
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia
Diretrizes de 2006
Fisiologia do Folículo Piloso
• Distribuição dos pêlos
• Pêlo VELAR X Pêlo TERMINAL
• Fases do ciclo:
– Anágena: crescimento ativo (determinante)
– Catágena: parada e regressão da matriz pilar
– Telógena: queda
• Duração das fases:
– Couro cabeludo: 3 anos♂ e 6 anos♀, 3 semanas e 3 meses
– Corpo e face: 3-6 meses
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Azulay & Azulay - 4ª Edição
Hirsutismo
• HIPERTRICOSE: Crescimento excessivo de pêlos
velares ou sua transformação em terminais em áreas
onde ocorrem normalmente na mulher (antebraçoes,
coxas, pernas); não é mediada por andrógenos.
• Causas: congênita ou adquirida
• Localizada ou generalizada
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Azulay & Azulay - 4ª Edição
Hirsutismo
• HIPERTRICOSE
Generalizada:
o Hipertricose lanuginosa
congênita:
herança autossômica
dominante, assoc. a distúrbios dentários.
o Síndrome de Cornélia Lange: hipertricose, cutis marmorata,
hipogenitalismo, retardo mental, anomalias ósseas, etc
o Leprechaunismo: hipertricose, orelhas protuberantes, olhos muito
afastados, hipertrofia ovariana, aumento do clitóris
Hipertricose lanuginosa adquirida:
Associada ou pode preceder neoplasias malignas
Outros: Porfiria, desnutrição, dermatomiosite, medicamentos
(minoxidil, ciclosporina, corticóides, penicilamina etc)
Localizada: nevo de Becker.
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Azulay & Azulay - 4ª Edição
Fisiologia do Folículo Piloso
• Testosterona (T): estimula o crescimento, aumenta o
tamanho e estimula a pigmentação do folículo piloso.
• Estrogênios: lentificam o crescimento e produzem pelos
mais finos e menos pigmentados.
• Sensibilidade do folículo piloso aos androgênios: 5αredutase: converte T em diidrotestosterona (DHT); forma
folículo-ativa.
Mulheres com concentrações androgênicas similares
podem ter graus distintos de padrão e crescimento de
pelos.
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Fisiologia do Folículo Piloso
• Unidade pilosebácea (UPS)
• Papila dérmica: 5-α-redutase
IGF-1: influencia a fase anágena
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Fisiologia do Folículo Piloso
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UpToDate19.2
Hirsutismo
• Fisiopatologia:
1. excesso de androgênios produzido pelos ovários e/ou
adrenais,
2. aumento na sensibilidade cutânea aos androgênios
circulantes ( ↑ ativ. da 5α-redutase)
3. outras situações que envolvam alterações secundárias
no transporte e/ou metabolismo de androgênios.
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Causes of hirsutism in women
Common
Polycystic ovary syndrome
Idiopathic hirsutism
Uncommon
Drugs
Danazol
Congenital adrenal hyperplasia (most often 21-hydroxylase deficiency)
Hyperthecosis
Ovarian tumors
Sertoli-Leydig cell tumors
Granulosa-theca cell tumors
Hilus-cell tumors
Adrenal tumors
Severe insulin resistance syndromes
Hyperprolactinemia
Cushing's syndrome
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Etiologia
Excesso de Androgênios
1. Síndrome dos ovários policísticos(SOP)
2. Hiperplasia adrenal congênita forma não clássica ou de
início tardio
3. Síndrome de Cushing
4. Tumores produtores de androgênios ovarianos ou
adrenais
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Etiologia
Aumento da sensibilidade da 5α-redutase
• Hirsutismo dito “idiopático”, caracterizado por hirsutismo
isolado, na presença de ciclos menstruais regulares e
ovulatórios
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Etiologia
•
•
•
Outros
Doenças da tireóide
Hiperprolactinemia
Uso de drogas (fenotiazinas, danazol, metirapona,
ciclosporina, progestogênios 19noresteróides,corticóides, anabolizantes, entre outras)
Em pelo menos 95% das vezes, resulta do
hiperandrogenismo funcional.
Síndrome de Achard-Thiers- diabéticas, na pós
menopausa + hirsutismo
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Etiologia
SOP: causa mais freqüente de hirsutismo de origem
glandular.
A prevalência : 4% a 8% para a população geral de
mulheres.
O quadro clínico associa hirsutismo ( 80% dos casos),
oligo/amenorréia ( 70-80%) e infertilidade ( 35-94%).
Obesidade( 30% a 60% dos casos).
Estas pacientes apresentam maior risco para desenvolver
intolerância à glicose e diabetes mellitus.
Síndrome HAIR-AN; caracterizada por
hiperandrogenismo ( HA), resistência insulínica (IR) e
acantose nigricans (AN) é detectada em 2 a 5% das
hirsutas.
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Etiologia
SOP: consenso de Rotterdam – pelo menos 2 dos 3
critérios
1) disfunção ovulatória;
2) evidência de hiperandrogenismo clínico (sinais e
sintomas) ou laboratorial (concentrações aumentadas de
androgênios séricos);
3) aparência policística dos ovários à ultrasonografia, ou
seja, 12 ou + foliculos 2-9mm e/ou volume ovariano> 10
cm³.
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Etiologia
• Hirsutismo Idiopático
–
–
–
–
Junto com SOP, ± 95% dos casos
Ciclos menstruais regulares
Início puberal e progressão lenta
Aumento da atividade de 5α-redutase.
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Etiologia
• Hiperplasia Adrenal Congênita
Grupo de doenças de herança autossômica recessiva,
caracterizadas por comprometimento da esteroidogênese
adrenal, secundário à deficiência de uma das cinco
enzimas envolvidas na síntese do cortisol.
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Diretrizes de 2006
Etiologia
• Hiperplasia Adrenal Congênita
• Córtex adrenal
– Glomerulosa → MINERALOCORTICÓIDE
– Fasciculada → GLICOCORTICÓIDE
– Reticular → ESTERÓIDES SEXUAIS
• Fonte: COLESTEROL
• Proteína reguladora aguda da esteroidogênese – StAR
→ transporte para a mitocôndria (etapa limitante)
• Cortisol: feedback negativo (ACTH e CRH)
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Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição.
Etiologia
• Hiperplasia Adrenal Congênita
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Etiologia
Tipos de HAC
• Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21 A2) - >90%
• Deficiência de 11β-hidroxilase (CYP11 B1) – 5%
• Deficiência de 17α-hidroxilase/17,20-liase (CYP17) –
rara
• Deficiência de 3β-HSD – muito rara
• Deficiência da proteína StAR (HAC lipóide)- forma mais
grave.
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Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição
Etiologia
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HAC-NC
Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2)
• Gene da CYP21A2 – cromossomo 6 ( braço curto)
• Pseudogene CYP21A1P
• Ambos são homólogos 98% ; que favorece o
emparelhamento desigual durante a meiose, levando a
duplicações e/ou deleções e conversões desses genes.
diversidade gênica
• Mutações de ponto( as mais frequentes); também
presentes no pseudogene - conversão gênica
• Gravidade da doença – grau de atividade residual
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Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição
HAC-NC
Diagnóstico / Manifestações clínicas
Período pós-puberal ( sexo feminino)
o
o
o
o
Hirsutismo ( 60%)
Oligomenorréia ( 54%)
Acne ( 33%)
SOP e infertilidade ( 13%)
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Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição
HAC-NC
Diagnóstico / Confirmação
HAC-NC por deficiência em 21-hidroxilase :
Dosar no início da fase folicular – evitar secreção ovariana pelo corpo lúteo.
• 17-OHP sérica basal (valores <200 ng/dL) - exclui
• >1400ng/dL – confirma
• 200-800ng/dL: zona cinzenta – def heterozigótica
>800ng/dL – teste da Cortrosina 250mcg :
17OHP pós ACTH > 1000 ng/dL
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Etiologia
Tumores:
1. Excesso de testosterona – origem ovariana
2. SDHEA – origem adrenal
3. Androstenediona – ou adrenal ou ovariana.
Embora DHEA e SDHEA têm atividade androgênica baixa.
Um percentual pequeno é convertido a androstenediona e
posteriormente a testosterona nas adrenais e tecidos periféricos.
O hirsutismo e virilização que pode ser visto com o
hiperandrogenismo adrenal são causados pela androstenediona e
testosterona.
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Etiologia
• Hipertecose - raro. Os ovários contém cels da teca espalhados
no estroma e níveis aumentados de testosterona ( geralmente >
200ng/dL) e supressão de LH e FSH devido à elevação de
testosterona.
• Síndrome de resistência severa a insulina –
hiperinsulinemia causando hiperandrogenismo possivelmente
agindo através de receptores para insulina nas cel da teca.
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Etiologia
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Quadro Clínico
• História: status menstrual ,época
progressão, história familiar, atletas.
do
surgimento,
• Exame Físico: sinais de virilização (clitóris, voz,
alopécia), obesidade, acantose nigricans, oleosidade de
pele, acne, musculatura.
• Escala de Ferriman & Gallwey
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Escala de Ferriman & Gallwey
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Investigação Laboratorial
•
1.
2.
3.
Guidelines Endocrine Society:
Hirsutismo moderado ou severo
Qualquer grau; se surgimento e/ou progressão rápidos
Assoc. a irregularidade menstrual, obesidade ou evidência de
virilização
• Objetivo:
1. Identificar tu secretores de androgênios
2. Identificar SOP pelo compromentimento metabólico além do
hirsutismo
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Investigação Laboratorial
Testosterona total
TT normal + outros fatores de risco de hiperandrogenismo ou
progressão apesar de terapia : testosterona livre
17 OHP em história familiar ou grupos etnicos .
Outros:
Ciclos irregulares: testosterona, SDHEA, PRL.
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Investigação Laboratorial
• Amenorréia: acrescentar β-hCG
• Teste de supressão com dexametasona: 2mg dexa/d por 4 dias
Supressão normal: exclui HAC-NC
Supressão incompleta: causa ovariana – SOP
• Teste do GnRH:
17-OHP >260ng/dL após: nafarelina 100mcg SC
ou
leuprolide 10mcg/Kg =
hiperandrogenismo ovariano.
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Tratamento
•
•
•
•
•
•
•
•
Resultados após 6 meses
Descontinuação?
Risco x Benefício
Efeitos psicossociais diferem entre as ♀
Tratar causa de base
SOP: co-morbidades; redução do peso
Medicamentoso
Cosmético
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Tratamento Medicamentoso
• Inibição da Produção de Andrógeno
– ACO
– Agonistas do GnRH
– Sensibilizadores de insulina (MET e GLIT.)
• Anti-androgênicos
– Ciproterona/ Drospirenona
– Espironolactona
– Flutamida
– Inibidor da 5α-redutase: Finasterida
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Tratamento Medicamentoso
• Finasterida
Inibe a 5α-redutase tipo 2
– 1-5 mg/dia
• Espironolactona
– Compete com DHT pelo receptor androgênico
– Reduz a atividade da 5α-redutase
– Compete com androgênios pela ligação à SHBG
– Diminui a síntese de androgênios estimulada pelo LH, na SOP
– Progestágeno fraco / ação anti-androgênica moderada
– Doses altas (100-200mg/dia); eficácia de 70%
– Associar ACO: sinergia e controle dos ciclos (evita
sangramentos fora do ciclo)
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Tratamento Medicamentoso
• Flutamida – liga-se aos receptores de androgênio e inibe o
crescimento do pelo.
Em doses altas reduz a síntese de androgênios ou aumenta
o metabolismo.
Isolado ou com ACOs
– 125-250 mg 2x/dia (cara)
Hepatotoxicidade
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Tratamento Medicamentoso
• ACO
– Mais utilizados; geralmente 1ª escolha
– P: inibe secreção de LH; ↓produção de androgenios ovarianos
E:aumenta a SHBG; ↓[ ] de testosterona livre
P:inibição da secreção de andrógenos da adrenal
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Tratamento Medicamentoso
• Acetato de ciproterona (ativ. anti-androgênica)
1. Reduz a produção de androgênios ovarianos, por ↓ LH
2. Aumenta a depuração metabólica da testosterona
3. Compete com androgênios pelo receptor
4. Diminui atividade da 5α redutase
– Exs: Diane 35® ( 35mcg – etinilestradiol + 2mg ciproterona);
Selene®
• Drospirenona
1. Progestágeno sintético análogo da espironolactona
2. Anti-androgênica e anti-mineralocorticóide
3. Melhora do hirsutismo, ↓ LH, T e ↑ SHBG
– EX: Yasmin® (30 mcg + 3 mg)
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
Normalization of the serum free testosterone concentrations in seven women with PCOS after the
initiation of therapy with Loestrin® (estradiol 30 µg and norethindrone acetate 1.5 mg). To convert
serum free testosterone to pmol/L, multiple by 34.7. Data from Raj, SG, Raj, MHG, Talbert, LM, Obstet
Gynecol 1982; 60:15.
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
• Agonistas do GnRH
– Diminuição de secreção de androgenos ovarianos + deficiência
estrogênica
– Caro.
– Considerar para mulheres com hiperandrogenismo que não
respondem a ACO
– Associar E e P
– Incoveniente: parenteral
– Guideline da Endocrine Society 2008 – não recomenda
•
Glicocorticóides
– HAC não-clássica (infertilidade).
• Sem eficácia para hirsutismo.
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UpTo Date 19.2
Tratamento Medicamentoso – Agonistas GnRH
Serum LH and FSH concentrations in an ovariectomized monkey. Pulsatile administration (given for
six minutes every hour) of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) maintains serum FSH and LH
concentrations. In comparison, a continuous infusion of GnRH (middle panel) leads to rapid and
reversible suppression of both LH and FSH release
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Tratamento Medicamentoso
• Metformina:
– SOP (infertilidade e hirsutismo); 1,5-2,5 g/dia
– Diminui concentrações de insulina, LH, androstenediona e
testosterona.
– Regular ciclo menstrual
– Redução do IMC
– Redução dos androgênios modesta
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UpTo Date 19.2
Tratamento Medicamentoso
• Terapia Tópica
Cloridrato de eflornitina ( Vaniqa®) – inibe a enzima ornitina
descarboxilase, bloqueando o crescimento do pelo. Paliativo:
inerrompido o tratamento, o pelo retorna a sua taxa de crescimento.
Laser de luz pulsada
Laser de Diodo (Light Sheer).
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
Mulheres na pós-menopausa
Afastar tumor secretor de androgênios antes do tratamento
Opções:
1.Antiandrogênicos
2.Estrogênio + antiandrogênico (drospirenona)
Hipertecose - considerar ooforectomia bilateral.
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3361–3366
Tratamento Medicamentoso
• Critérios de inclusão:
• - Hiperinsulinemia
• - Presença clínica e bioquímica de excesso de andrógenos:
hirsutismo pontuação
do Ferriman acima de 8, amenorréia
(sem menstruação por 3 meses) ou oligomenorréia (ciclos menstruais
com mais de 45 dias), e níveis elevados de androstenediona ou testosterona
na fase folicular (dias 3-7) ou após dois meses de amenorréia.
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3361–3366
Tratamento Medicamentoso
• Receberam diariamente no jantar:
-
Diane 35 (35 µg de EE + 2 mg de AC por 21 dias + placebo por 7 dias, a
cada 28 dias); ou
-
PioFluMet (7,5mg de pioglitazona + 62,5 mg de flutamida + 850 mg de
metformina).
• Conclusão:
• EE-AC e PioFluMet tiveram efeitos semelhantes em 6 meses de uso sobre
os índices de excesso de andrógenos. Apresentaram efeitos opostos sobre
os marcadores cardiovasculares e na adiposidade visceral hepática, todas
essas diferenças apontando para a vantagem de baixas doses de PioFluMet.
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3361–3366
Tratamento Medicamentoso
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3493–3501
Tratamento Medicamentoso
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3493–3501
Tratamento Medicamentoso
• Pacientes receberam:
1. Sinvastatina 20mg/d
2. Metformina 850mg 2x/ dia
3. Ambos.
• Resultados:
1. Pacientes tratadas com sinvastatina tiveram redução progressiva do volume
ovariano e melhora do hiperandrogenismo
2. Sinvastatina promoveu regularização dos ciclos menstruais superior ao
grupo da metformina
3. A melhora dos parâmetros metabólicos ocorreu nos 1º 3 meses de
tratamento, sem nenhuma melhora adicional posterior.
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3361–3366
Tratamento Medicamentoso
Obrigada!
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