Alterações de Neurodesenvolvimento Avaliadas por meio de

Transcrição

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
Alterações de Neurodesenvolvimento Avaliadas por
meio de Ressonância Magnética Estrutural em
Pacientes em Primeiro Surto Psicótico e em Epilepsia
CLARISSA MARIA FERREIRA TRZESNIAK
Ribeirão Preto
-2012-
CLARISSA MARIA FERREIRA TRZESNIAK
Alterações de Neurodesenvolvimento Avaliadas por
meio de Ressonância Magnética Estrutural em
Pacientes em Primeiro Surto Psicótico e em Epilepsia
Versão original de tese apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor em
Saúde Mental
Área de Concentração: Saúde Mental
Orientador: Prof. Dr. José Alexandre de Souza Crippa
Ribeirão Preto
-2012-
AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE
TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS
DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.
FICHA CATALOGRÁFICA
Trzesniak, Clarissa Maria Ferreira.
Alterações de Neurodesenvolvimento Avaliadas por meio de Ressonância Magnética
Estrutural em Pacientes em Primeiro Surto Psicótico e em Epilepsia
Ribeirão Preto, 2012.
133 p. ; 30 cm
Tese de doutorado apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP –
Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento – Área de
concentração: Saúde Mental.
Orientador: Crippa, José Alexandre de Souza.
Descritores: 1. Neuroimagem 2. Esquizofrenia 3. Epilepsia 4. Cavum Septum
Pellucidum 5. Adesão Intertalâmica 6. Alterações de Neurodesenvolvimento
Nome: TRZESNIAK, Clarissa Maria Ferreira Trzesniak
Título: Alterações de Neurodesenvolvimento Avaliadas por meio de
Ressonância Magnética Estrutural em Pacientes em Primeiro Surto Psicótico e
em Epilepsia
Tese
apresentada
Medicina
de
à
Faculdade
Ribeirão
Preto
de
da
Universidade de São Paulo para obtenção
do título de Doutor em Saúde Mental.
Aprovado em:
Banca Examinadora
Prof. Dr. __________________________ Instituição: ________________________________
Julgamento: ________________________________ Assinatura: _______________________
À Bernardete, Piotr, Daniel,
Ana Rosa, Luiz
e Pedro.
AGRADECIMENTOS
Ao professor doutor José Alexandre de Souza Crippa, pela confiança em mim depositada, pelos
ensinamentos transmitidos e partilhados, e acima de tudo pela disponibilidade e amizade;
Aos professores doutores Geraldo Busatto Filho e Jaime Eduardo Cecílio Hallak, pelas
construtivas sugestões durante a confecção deste trabalho;
Ao professor doutor Philip K. McGuire, que me recebeu por um ano no Departamento de
Psicose por ele dirigido, situado no Instituto de Psiquiatria do King’s College London, Reino
Unido;
À professora doutora Maristela Schaufelberger Spanghero, responsável pela coleta de dados
do estudo I;
Aos doutores Fábio Duran, Luciana Santos e Stefania Benetti, pelo auxílio nas análises
quantitativas dos dados;
À Ila Linares, pela ajuda no levantamento dos dados clínicos da amostra do estudo II.
Adicionalmente, aos colegas do Centro de Imagens do HC-FMRP Gustavo e Jaqueline, e ao
professor doutor Antonio Carlos dos Santos, pelo apoio na composição do banco de imagens
do estudo II. Agradeço especialmente ao Gustavo por se dispor a configurar meu laptop e
instalar os programas necessários para rodar as análises desta tese;
Às psicólogas do CIREP Érica Regina Coimbra e Ana Carolina Gargaro Silva, responsáveis
pela coleta dos testes neuropsicológicos que tiveram seus resultados utilizados no estudo II;
À Sandra Bernardo, Selma Pontes e Ivana Faria, pela assistência burocrática;
Aos pacientes e voluntários que participaram desta pesquisa;
À CAPES e à Fapesp, pelo auxílio financeiro;
E, finalmente:
•
Aos colegas do laboratório de neurociências Kátia Arrais, João Paulo Machado, João
Paulo Maia e Marcos Hortes;
•
Aos colegas e amigos do KCL Stefania Benetti, Maurício, Patrícia, Agnes, Daniel,
José, Renata e Nikki;
•
Às amigas Emérita, Ila, Maria Cecília, Renata (e família), Simone, Tatiana
Nakabayashi e Tatiane Grigolatto, por todo carinho que sempre me dedicaram.
RESUMO
TRZESNIAK C. Alterações de Neurodesenvolvimento Avaliadas por meio de Ressonância
Magnética Estrutural em Pacientes em Primeiro Surto Psicótico e em Epilepsia [tese].
Ribeirão Preto: Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, 2012.
133 f.
Introdução: Dentre as hipóteses etiológicas para manifestação das psicoses e epilepsia,
destaca-se a de alterações do neurodesenvolvimento, tais como presença de cavum septum
pellucidum (CSP) e ausência de adesão intertalâmica (AI). Em psicose, estudos em
ressonância magnética (RM) sobre CSP/AI têm apresentado resultados conflitantes. Além
disso, não há pesquisas populacionais e investigação longitudinal. Na epilepsia, não existem
estudos que avaliaram CSP/AI com técnicas semiquantitativas de mensuração.
ESTUDO (1): Objetivo: Avaliar com RM estrutural o CSP e a não-AI em esquizofrenia e
outras psicoses, realizando o primeiro estudo de base populacional com intuito de examinar
essas alterações. Metodologia: Indivíduos em primeiro episódio psicótico (PEP, N=122 –
subdivididos em esquizofrenia (N=62); transtornos de humor (N=46); e outras psicoses
(N=14)) foram comparados a 94 controles saudáveis, os quais residiam na mesma área
geográfica dos pacientes. Após 13 meses, 80 pacientes e 52 controles foram submetidos a
segundo exame de RM. Resultados: Na avaliação transversal, foram encontradas reduções no
comprimento da AI em indivíduos PEP com esquizofrenia, comparados aos subgrupos humor
e controle, sem nenhuma diferença para o CSP. Em contraste, verificou-se interação
diagnóstico-por-tempo para o comprimento do CSP, cujo aumento foi mais proeminente para
o grupo psicose. Houve involução do comprimento da AI ao longo do tempo para todos os
grupos, sem evidência de interações. Conclusão: Os resultados sugerem que o CSP parece
relacionado à progressão de transtornos com psicose. O fato de o comprimento da AI mostrarse mais curto no início da esquizofrenia suporta o modelo de neurodesenvolvimento para o
transtorno, indicando que uma alteração nessa junção de substância cinzenta pode ser fator de
risco para o desenvolvimento de psicose.
Estudo (2) Objetivo: avaliar pioneiramente por RM estrutural o CSP/AI na epilepsia do lobo
temporal mesial (ELTM). Metodologia: 181 pacientes com ELTM foram comparados a 156
controles saudáveis. Resultados: Pacientes sem esclerose temporal mesial (ETM)
apresentaram maior comprimento de CSP do que aqueles com ETM. Pacientes em geral
demonstraram menor prevalência e comprimento de AI do que voluntários saudáveis.
Conclusão: Os resultados sugerem que pacientes com e sem ETM parecem ter padrões
morfológicos cerebrais extratemporais distintos. As alterações na AI corroboram a influência
do tálamo na ELTM. Futuras pesquisas, com desenho longitudinal e pacientes em estágios
iniciais do transtorno, auxiliarão na compreensão se tais modificações seriam causa ou
consequência de crises epilépticas recorrentes.
Palavras-chave: 1. Neuroimagem, 2. Esquizofrenia, 3. Epilepsia, 4. Cavum Septum
Pellucidum, 5. Adesão Intertalâmica, 6. Alterações de Neurodesenvolvimento
ABSTRACT
TRZESNIAK C. Neurodevelopmental Alterations Assessed by Magnetic Resonance Imaging
in First Episode Psychosis and Epilepsy [thesis]. Ribeirão Preto: University of São Paulo,
Ribeirão Preto Medical School, 2012. 133 p.
Background: Among the aetiological hypotheses for psychosis and epilepsy, the
neurodevelopmental model is one of the most prominent. Some of the neurodevelopmental
alterations are the presence of the cavum septum pellucidum (CSP) and the absence of the
adhesio interthalamica (AI) later in life. In psychosis, studies with structural magnetic
resonance imaging (MRI) with CSP/AI have reported conflicting findings. Still, there are no
population-based and longitudinal studies about these abnormalities to date. In epilepsy, no
previous study employed semi-quantitative techniques to evaluate the CSP/AI.
STUDY (1): Aim: To conduct the first longitudinal and population-based MRI evaluation of
the CSP/AI in schizophrenia and other psychoses. Method: First episode psychosis (FEP)
patients (N=122 – subdivided into schizophrenia (N=62), mood disorders (N=46), and other
psychoses (N=14) groups) were compared to 94 healthy next-door neighbour controls. After
13 months, 80 patients and 52 controls underwent a second MRI examination. Results: At the
baseline assessment, we found significant reductions in the AI length in schizophrenia FEP in
comparison with the mood disorders and control subgroups, with no difference in any
measure of the CSP. In contrast, there was a diagnosis-by-time interaction for the CSP length,
with a more prominent increase for this measure in the psychosis group. There was an
involution of the AI length over time for all groups, with no evidence of interaction.
Conclusions: These results suggest that the CSP seems to be related to the progression of
disorders with psychosis. The fact that the AI length was shown to be shorter at the onset of
schizophrenia supports the neurodevelopmental model of this disorder, and indicates that an
alteration in this grey matter junction may be a risk factor for developing psychosis.
Study (2): Aim: To conduct the first MRI evaluation about the prevalence and size of the
CSP/AI in mesial temporal lobe epilepsy (MTLE). Method: 181 patients with MTLE were
compared to 156 healthy controls. Results: Patients without mesial temporal sclerosis (MTS)
showed longer CSP length than those with MTS. Patients in general showed reduction in the
prevalence and length of the AI, when compared with healthy volunteers. Conclusions: These
results suggest that patients with MTS may have different extratemporal brain morphological
patterns than those without MTS. The alterations seen in AI support the involvement of the
thalamus in MTLE. Future studies with longitudinal design and patients in earlier stages of
the disorder will help to understand whether these abnormalities are cause or consequence of
recurrent seizures.
Key words: 1. Neuroimaging, 2. Schizophrenia, 3. Epilepsy, 4. Cavum Septum Pellucidum,
5. Adhesio Interthalamica, 6. Neurodevelopmental alterations
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 –
Não fusão completa das lâminas do septum pellucidum nos planos coronal (A) e
axial (B). Imagens de ressonância magnética estrutural mostrando (setas) a
presença de cavum septum pellucidum/cavum vergae severamente alargado em
indivíduo em primeiro surto psicótico (24 anos, sexo masculino) ............................. 16
Figura 2 –
Imagens de ressonância magnética estrutural nos eixos sagital (esquerdo),
coronal (centro) e axial (direito) mostrando um cérebro com (A; setas; voluntário
saudável, 22 anos, sexo masculino) e um sem (B; paciente em primeiro surto
psicótico, 22 anos, sexo masculino) a adesão intertalâmica....................................... 17
Figura 3 –
Representação esquemática do tálamo esquerdo, subdividido em núcleos, tratos e
vias. Os chamados núcleos da linha média são adjacentes à adesão intertalâmica. ... 18
Figura 4 –
Razão de prevalência dos 15 estudos que investigaram a incidência de cavum
septum pellucidum (CSP) de qualquer tamanho em pacientes com transtorno do
espectro da esquizofrenia e em voluntários saudáveis. Os dados mostram que não
há diferenças significativas entre pacientes e controles (p>0,05)............................... 29
Figura 5 –
Razão de prevalência dos 15 estudos que investigaram a incidência de cavum
septum pellucidum (CSP) alargado em pacientes com transtorno do espectro da
esquizofrenia e em voluntários saudáveis. Os dados mostram diferenças
significativas entre pacientes e controles (p<0,05)..................................................... 30
Figura 6 –
Razão de prevalência dos 11 estudos que investigaram a incidência de adesão
intertalâmica em pacientes com transtorno do espectro da esquizofrenia e em
voluntários saudáveis. Os dados mostram diferenças significativas entre
pacientes e controles (p<0,05).................................................................................... 40
Figura 7 –
Vinte regiões cerebrais nas quais foi encontrada redução de substância cinzenta
em pacientes com epilepsia do lobo temporal, quando comparados a voluntários
saudáveis. Os resultados são apresentados ipsilateral e contralateralmente ao
foco epileptogênico. ................................................................................................... 50
Figura 8 –
Interação caso-por-tempo para o comprimento do cavum septum pellucidum
(CSP) quando todos os pacientes com psicose foram comparados aos controles.
A diferença de tempo entre o estudo transversal e o longitudinal teve mediana de
13,38 meses (IQR=3,55) ............................................................................................ 75
Figura 9 –
Mapas paramétricos com visões sagitais, coronais e axiais da estatística t que
demonstram as regiões cerebrais nas quais pacientes com epilepsia do lobo
temporal mesial (ELTM) apresentam redução de volume de substância cinzenta
em relação a controles (CTL) ..................................................................................... 83
Figura 10 –
A intersecção entre as linhas mostra o pico da coordenada correspondente à
interação diagnóstico-por-prevalência de adesão intertalâmica (AI), verificada no
giro parahipocampal esquerdo (x=-23; y=-33, z=-18; z-escore=4,83; tamanho do
cluster=1849, p=0,011) ao se comparar pacientes com epilepsia do lobo temporal
mesial (ELTM; N= 181) com voluntários saudáveis (N=156). Análises post-hoc
evidenciaram que controles sem AI possuíam maior foco de volume de
substância cinzenta na região, enquanto que o grupo de pacientes sem AI possuía
o menor volume (p<0,001) ......................................................................................... 86
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 –
Critérios diagnósticos para esquizofrenia de acordo com o DSM-IV-TR.................. 23
Tabela 2 –
Caracterização demográfica e clínica das amostras dos estudos que investigaram
a prevalência de cavum septum pellucidum (CSP) no espectro da esquizofrenia
utilizando RM estrutural............................................................................................. 28
Tabela 3 –
Estudos em RM estrutural sobre a prevalência de cavum septum pellucidum
(CSP) no espectro da esquizofrenia............................................................................ 31
Tabela 4 –
Caracterização demográfica e clínica das amostras dos estudos que investigaram
a prevalência de adesão intertalâmica (AI) no espectro da esquizofrenia
utilizando RM estrutural............................................................................................. 39
Tabela 5 –
Estudos em RM estrutural sobre a prevalência de adesão intertalâmica (AI) no
espectro da esquizofrenia ........................................................................................... 42
Tabela 6 –
Distribuição entre os dois scanners de acordo com o diagnóstico dos sujeitos.......... 62
Tabela 7 –
Características clínicas e sócio-demográficas da amostra transversal do Estudo I .... 73
Tabela 8 –
Características clínicas e sócio-demográficas da amostra longitudinal do Estudo I .. 73
Tabela 9 –
Prevalência de cavum septum pellucidum (CSP) e não adesão intertalâmica (AI)
em pacientes em primeiro surto psicótico (N=122) e controles (N=94) .................... 74
Tabela 10 –
Variáveis clínicas e demográficas de pacientes com epilepsia do lobo temporal
mesial (ELTM; N=181) e voluntários saudáveis (N=156) ......................................... 79
Tabela 11 –
Prevalência, comprimento e volume do cavum septum pellucidum (CSP) e
prevalência da ausência e comprimento da adesão intertalâmica (AI) em
pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM; N=181) e voluntários
saudáveis (N=156)...................................................................................................... 80
Tabela 12 –
Resultados da análise de Voxel Based Morphometry (VBM; Morfometria
baseada no Voxel): áreas cerebrais com reduções de volume de substância
cinzenta em pacientes com epilepsia do lobo temporal medial (ELTM)
comparados a voluntários saudáveis........................................................................... 82
Tabela 13 –
Dados demográficos, clínicos e escores neuropsicológicos de pacientes com
epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) com adesão intertalâmica (AI;
128<N<134) e sem AI (24<N<26) ............................................................................. 88
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................................................ 14
1.1. ALTERAÇÕES DE NEURODESENVOLVIMENTO .......................................................... 15
1.1.1. Cavum septum pellucidum. .............................................................................................. 15
1.1.2. Não-adesão intertalâmica................................................................................................ 17
1.2. NEUROIMAGEM..................................................................................................................... 19
1.2.1. Considerações gerais ....................................................................................................... 19
1.2.2. Volumetria por ressonância magnética estrutural ....................................................... 20
1.3. ESQUIZOFRENIA E OUTRAS PSICOSES.......................................................................... 22
1.3.1. Esquizofrenia.................................................................................................................... 22
1.3.2. Outros transtornos psicóticos ......................................................................................... 24
1.3.2.1. Transtorno esquizofreniforme .................................................................................. 24
1.3.2.2. Transtorno esquizoafetivo ........................................................................................ 24
1.3.2.3. Transtorno psicótico breve ...................................................................................... 24
1.3.2.4. Transtorno psicótico sem outra especificação .......................................................... 24
1.3.2.5. Transtornos do humor .............................................................................................. 25
1.3.3. Cavum septum pellucidum no espectro da esquizofrenia .............................................. 26
1.3.3.1. Metanálise sobre incidência de cavum septum pellucidum no espectro da
esquizofrenia ......................................................................................................................... 26
1.3.4. Não-adesão intertalâmica no espectro da esquizofrenia .............................................. 37
1.3.4.1. Metanálise sobre incidência de adesão intertalâmica no espectro da
esquizofrenia ......................................................................................................................... 38
1.4. EPILEPSIA................................................................................................................................ 47
1.4.1. Classificação dos fenômenos (crises) epilépticos ........................................................... 47
1.4.2. Classificação das síndromes epilépticas......................................................................... 47
1.4.3. Epilepsia do lobo temporal ............................................................................................. 48
1.4.3.1. Neuroimagem estrutural da epilepsia do lobo temporal .............................................. 49
1.4.4. Cavum septum pellucidum e epilepsia............................................................................. 52
1.4.5. Não-adesão intertalâmica e epilepsia ............................................................................. 53
2. OBJETIVOS................................................................................................................................. 55
3. METODOLOGIA ........................................................................................................................ 57
3.1. ESTUDO I – ESQUIZOFRENIA E OUTRAS PSICOSES................................................... 58
3.1.1. Amostra ........................................................................................................................... 58
3.1.1.1. Amostra do estudo transversal ................................................................................. 58
3.1.1.2. Amostra do estudo longitudinal ............................................................................... 59
3.1.2. Medicas clínicas .............................................................................................................. 60
3.1.3. Aquisição das imagens ................................................................................................... 61
3.1.4. Análise das imagens........................................................................................................ 62
3.1.4.1. Cavum septum pellucidum ....................................................................................... 62
3.1.4.2. Adesão intertalâmica ................................................................................................ 63
3.1.4.3. Morfometria baseada no voxel................................................................................. 63
3.1.5. Análise estatística............................................................................................................ 64
3.2. ESTUDO II – EPILEPSIA ....................................................................................................... 66
3.2.1. Amostra ........................................................................................................................... 66
3.2.2. Variáveis clínicas e neuropsicológicas .......................................................................... 66
3.2.3. Aquisição das imagens ................................................................................................... 68
3.2.4. Análise das imagens........................................................................................................ 68
3.2.4.3. Morfometria baseada no voxel................................................................................. 69
3.2.5. Análise estatística............................................................................................................ 69
4. RESULTADOS............................................................................................................................. 71
4.1.1. Características demográficas e clínicas das amostras ................................................. 72
4.1.1.1. Estudo transversal .................................................................................................... 72
4.1.1.2. Estudo longitudinal .................................................................................................. 72
4.1.2. Cavum septum pellucidum .............................................................................................. 74
4.1.2.1. Prevalência de cavum septum pellucidum de qualquer tamanho.............................. 74
4.1.2.2. Comprimento do cavum septum pellucidum ............................................................ 74
4.1.2.3. Prevalência de cavum septum pellucidum alargado ................................................. 75
4.1.2.4. Volume do cavum septum pellucidum ..................................................................... 76
4.1.2.5. Relação entre comprimento do cavum septum pellucidum e seu volume ................ 76
4.1.2.6. Relação entre volume de substância cinzenta cerebral e cavum septum
pellucidum ............................................................................................................................. 76
4.1.2.7. Relação entre as medidas de cavum septum pellucidum e variáveis clínicas e
demográficas ......................................................................................................................... 77
4.1.3. Adesão intertalâmica...................................................................................................... 77
4.1.3.1. Prevalência de adesão intertalâmica ausente............................................................ 77
4.1.3.2. Medidas de comprimento da adesão intertalâmica................................................... 77
4.1.3.3. Relação entre volume de substância cinzenta cerebral e adesão intertalâmica ........ 78
4.1.3.4. Relação entre as medidas de adesão intertalâmica e variáveis clínicas e
demográficas ......................................................................................................................... 78
4.1.4. Relação entre o cavum septum pellucidum e a adesão intertalâmica.......................... 78
4.2.1. Características demográficas e clínicas das amostras ................................................. 79
4.2.2. Cavum septum pellucidum .............................................................................................. 80
4.2.2.1. Prevalência de cavum septum pellucidum de qualquer tamanho.............................. 80
4.2.2.2. Comprimento do cavum septum pellucidum ............................................................ 80
4.2.2.3. Prevalência de cavum septum pellucidum alargado ................................................. 80
4.2.2.4. Volume do cavum septum pellucidum ..................................................................... 81
4.2.2.5. Relação entre comprimento do cavum septum pellucidum e seu volume ................ 81
4.2.2.6. Relação entre volume de substância cinzenta e cavum septum pellucidum ............. 81
demográficas ......................................................................................................................... 81
4.2.3. Adesão intertalâmica...................................................................................................... 82
4.2.3.1. Prevalência de adesão intertalâmica ausente............................................................ 82
4.2.3.2. Medidas de comprimento da adesão intertalâmica................................................... 82
4.2.3.3. Relação entre volume de substância cinzenta cerebral e adesão intertalâmica ........ 83
4.2.3.4. Relação entre as medidas de adesão intertalâmica e variáveis clínicas e
demográficas ......................................................................................................................... 85
4.2.4. Relação entre o cavum septum pellucidum e a adesão intertalâmica.......................... 87
5. DISCUSSÃO DOS RESULTADOS............................................................................................ 89
5.1.1. Avaliação transversal – primeiro episódio psicótico ................................................... 90
5.1.1.1. Características sócio-demográficas e clínicas da amostra........................................ 90
5.1.2. Avaliação longitudinal.................................................................................................... 93
5.1.2.1. Características sócio-demográficas e clínicas da amostra........................................ 93
5.1.3. Não associação entre cavum septum pellucidum e ausência de adesão
intertalâmica .............................................................................................................................. 97
5.1.4. Relação entre cavum septum pellucidum, não-adesão intertalâmica e volume de
substância cinzenta cerebral..................................................................................................... 98
5.1.5. Efeitos de gênero .............................................................................................................. 98
5.1.6. Questões metodológicas................................................................................................... 99
5.2.1. Características sócio-demográficas e clínicas da amostra ........................................... 101
5.2.2. Cavum septum pellucidum ............................................................................................... 102
5.2.2.1. Relação entre cavum septum pellucidum e volume de substância cinzenta
cerebral.................................................................................................................................. 103
5.2.3. Adesão intertalâmica ....................................................................................................... 104
5.2.3.1. Relação entre adesão intertalâmica e volume de substância cinzenta cerebral ........ 107
5.2.3.2. Relação entre adesão intertalâmica e testes neuropsicológicos................................ 109
5.2.4. Não associação entre cavum septum pellucidum e ausência de adesão
intertalâmica .............................................................................................................................. 111
5.2.5. Questões metodológicas................................................................................................... 111
6. CONCLUSÃO .............................................................................................................................. 112
7. REFERÊNCIAS E OBRAS CONSULTADAS.......................................................................... 115
8. PRODUÇÃO CIENTÍFICA ORIGINADA DESTA TESE...................................................... 134
1. INTRODUÇÃO
___________________________________________________________________________
15
1.1. ALTERAÇÕES DE NEURODESENVOLVIMENTO
Alterações de neurodesenvolvimento figuram-se como das mais importantes para a
hipótese proposta para a etiopatologia dos transtornos mentais. Essa sugestão foi formulada a
partir da observação de que indivíduos portadores dessas neuropatologias apresentavam mais
frequentemente anomalias do desenvolvimento cerebral, como agenesias do corpo caloso
(Hallak et al., 2007; Chen et al., 2011), cistos aracnoides (Lanczik et al., 1989; Gan et al.,
2008; Kuloglu et al., 2008; Ozisik et al., 2008) e estenose de aqueduto (O'Flaithbheartaigh et
al., 1994; van Loenen et al., 2004; Mancinelli et al., 2004), entre outras. Dentre as alterações
qualitativas cerebrais, a presença de cavum septum pellucidum (CSP) e a ausência adesão
intertalâmica (AI), caracterizadas a seguir, são exemplos de particular interesse, uma vez que
poderiam ser consistentes com a noção de que um distúrbio no desenvolvimento cerebral seria
relevante para a manifestação das psicoses e da epilepsia.
1.1.1. Cavum septum pellucidum
O septum pellucidum, um componente do sistema límbico, é uma fina membrana,
constituída por duas lâminas, que se estende desde o corpo caloso até o fórnix e forma a
parede medial dos ventrículos laterais. Quando estas falham ao se fundir, forma-se uma
cavidade denominada CSP (Sarwar, 1989). Em decorrência disso, as fibras do corpo do fórnix
podem igualmente não se fundir (Griffiths et al., 2009a). O CSP está presente em 100% dos
fetos e recém-nascidos; porém, a metade posterior de seus folhetos normalmente se funde em
torno dos três a seis meses de vida (Shaw e Alvord, 1969).
Tem sido relatada grande variância na prevalência de CSP em adultos, dependendo do
método de detecção, critério de definição, e homogeneidade da amostra (Nopoulos et al.,
1997; Filipović et al., 1998). Entretanto, estudos recentes com ressonância magnética (RM)
estrutural – que empregam métodos semiquantitativos de avaliação do CSP – têm melhorado
a precisão de estimativas de incidência e comprimento da cavidade. Nesse aspecto, destaca-se
a metodologia de contar o número de cortes coronais em que o CSP é identificado ao longo
do eixo anteroposterior (Nopoulos et al., 1996), caracterizando-se como “padrão-ouro” para
mensurar o comprimento da cavidade por meio de neuroimagem.
Baseado em achados post-mortem (Schunk, 1963), a maioria dos estudos tem
considerado CSPs com comprimento anteroposterior igual ou superior a 6 mm como
alargados (Nopoulos et al., 1997; 1998; Hagino et al., 2001; de Souza Crippa et al., 2006).
Adicionalmente, sugeriu-se que CSPs “pequenos” (ou seja, menores ou iguais a 5 mm) podem
16
simplesmente refletir variabilidade anatômica normal, uma vez que são frequentemente
observados em indivíduos saudáveis (Nopoulos et al., 1997). A presença de CSP na vida
adulta – particularmente se alargado – pode representar anormalidades de desenvolvimento de
estruturas que margeiam o septum pellucidum, tais como corpo caloso e hipocampo (Rakic e
Yakovlev, 1968). Há ainda a possibilidade da total não fusão das lâminas do septum
pellucidum – uma anomalia denominada cavum vergae, o qual é considerado a forma mais
extrema de CSP (Nopoulos et al., 2000; Figura 1).
É importante ressaltar que mensurações lineares ou bidimensionais (isto é, de
comprimento e área) permitem apenas estimativas parciais do CSP, o qual muitas vezes
apresenta complexo formato tridimensional. Em teoria, avaliações volumétricas aparentam ser
mais confiáveis do que metodologias lineares ou bidimensionais, uma vez que permitem obter
informações mais detalhadas sobre o tamanho exato da estrutura. Apesar dessas vantagens, a
análise do volume do CSP ainda tem sido pouco empregada, particularmente em estudos com
neuroimagem (Crippa et al., 2008).
Figura 1. Não fusão completa das lâminas do septum pellucidum nos planos coronal (A) e axial (B). Imagens de
ressonância magnética estrutural mostrando (setas) a presença de cavum septum pellucidum/cavum vergae
severamente alargado em indivíduo em primeiro surto psicótico (24 anos, sexo masculino).*.
*Adaptado de de Souza Crippa et al., 2006.
17
1.1.2. Não-adesão intertalâmica
A AI (ou massa intermédia) é uma junção que conecta as bordas mediais de ambos os
tálamos ao longo do terceiro ventrículo, e que geralmente se funde entre as 13a e 14a semanas
de gestação (Rosales et al., 1968; Figura 2). Constituída de substância cinzenta, a AI contém
vários núcleos (Figura 3) e é normalmente bem desenvolvida em mamíferos; no entanto, em
humanos, é bem menor e com tamanhos variados (Snyder et al., 1998). Estudos post-mortem
indicam que a estrutura está ausente em cerca de 15-25% da população geral (Samra e
Cooper, 1968). Adicionalmente, há evidências de que esta ausência seja mais comum em
homens do que em mulheres (Allen e Gorski, 1991). Assim como com o CSP, acredita-se que
a não-AI possa estar relacionada a alterações de desenvolvimento de estruturas subjacentes,
especialmente do tálamo (Meisenzahl et al., 2002).
Figura 2. Imagens de ressonância magnética estrutural nos eixos sagital (esquerdo), coronal (centro) e axial
(direito) mostrando um cérebro com (A; setas; voluntário saudável, 22 anos, sexo masculino) e um sem (B;
paciente em primeiro surto psicótico, 22 anos, sexo masculino) a adesão intertalâmica.
18
Lâmina interna medular
Núcleos intralaminares
Núcleos Anteriores
Outros núcleos mediais
Núcleos da linha média
DM
Adesão intertalâmica
DL
LP
VA
Pulvinar
VL
VI
Corpo geniculado medial
VPL
VPM
Do globo pálido e substância
negra
Via acústica
Núcleo reticular
(afastado)
Do
cerebelo
Corpo geniculado lateral
Trato óptico
Somestésico do corpo
Somestésico da cabeça (nervo trigeminal)
(trato espinotalâmico e lemnisco medial)
Figura 3. Representação esquemática do tálamo esquerdo, subdividido em núcleos, tratos e vias. Os chamados
núcleos da linha média são adjacentes à adesão intertalâmica. *
CM, centromediano; DL, dorsolateral; DM, dorsomedial; LP, látero-posterior; VA, ventro-anterior; VI, ventrointermedial; VL, ventro-lateral; VPL, ventral posterolateral; VPM, ventral posteromedial.
*Adaptado de Rubin e Safdieh, 2007.
19
1.2. NEUROIMAGEM
1.2.1. Considerações gerais
No início da década de 1970, o uso da tomografia computadorizada (TC) de crânio
trouxe grande entusiasmo à neuropsiquiatria, possibilitando a investigação de anormalidades
cerebrais com simplicidade, sensibilidade e de forma menos invasiva, quando comparada às
técnicas disponíveis até então como a pneumo-encefalografia. Os maiores avanços, no
entanto, ocorreram com o desenvolvimento da técnica de RM estrutural, uma vez que esta
permite maior detalhamento e melhor resolução e contraste do que a TC, fornecendo
informações morfométricas anatômicas.
A RM é realizada colocando-se o indivíduo em uma longa estrutura semelhante a um
tubo, que contém um ímã em forma de solenoide. Forma-se então um campo de força
magnética elevada (como o de 1,5 T, equivalente a cerca de 30.000 vezes o campo magnético
da Terra), usado para que os núcleos de átomos de hidrogênio contidos em moléculas (como
as da água, por exemplo) alinhem-se paralelamente ao campo magnético do aparelho,
enquanto que os prótons contidos nas mesmas mantêm seu movimento de precessão. Para
obter as imagens, o equipamento de RM produz ondas de radiofrequência que fazem com que
as moléculas girem 90 ou 180 graus em torno de seus eixos. A introdução deste pulso faz com
que as moléculas percam a condição inicial de orientação. Após breve tempo, a
radiofrequência é desligada e observa-se que os prótons dos átomos igualmente retornam ao
estado original de orientação, efetuando o que se denomina relaxamento. Durante essa
manobra, liberam energia por meio de emissão de ondas de radiofrequência, as quais são
captadas pelo equipamento.
O hidrogênio, em forma de água, ocorre em grande abundância no corpo humano e é
capaz de produzir sinais mais intensos em comparação aos demais átomos. Os diferentes tipos
de tecidos no cérebro (líquor, sangue, substância branca e cinzenta) são desiguais em termos
de concentração de água. Dessa forma, apresentam distintas respostas ao pulso de
radiofrequência, possibilitando a visualização e diferenciação das estruturas.
Adicionalmente, diferentes tipos de sequências de aquisição podem ser utilizados,
dependendo dos objetivos do investigador. Para isso, é necessário programar a forma e o
tempo como os átomos serão excitados. Por exemplo, imagens ponderadas em T1 são
particularmente adequadas para distinção de detalhes anatômicos, incluindo diferenciação
entre as substâncias branca e cinzenta. Nas imagens pesadas em T2, o líquor, a
desmielinização e áreas de edema no tecido cerebral se mostram mais claramente; por isso, tal
20
sequência é adequada para distinguir regiões anatomopatológicas (Crippa; Busatto; McGuire,
2004).
Mais recentemente, novas técnicas em RM, capazes de avaliar o funcionamento
cerebral, foram desenvolvidas. Dentre essas, destacam-se:
• a espectroscopia por ressonância magnética (ERM), que permite o estudo in vivo da
neuroquímica funcional;
• a ressonância magnética funcional (RMf), que possibilita a aquisição de imagens de
contraste, ocasionado por diferentes níveis de oxigenação do sangue, durante estados
de estimulação mental;
• a tomografia por emissão de pósitrons (Positron Emission Tomography – PET), que
fornece medidas do metabolismo cerebral de glicose, fluxo sanguíneo e função de
receptores;
• a tomografia por emissão de fóton único (Single Photon Computed Emission
Tomography – SPECT), utilizada para medir a perfusão cerebral e função de
receptores;
• a imagem por tensor de difusão (Diffusion Tensor Imaging – DTI), usada na obtenção
de informações a respeito da conectividade e integridade da substância branca.
Os métodos de neuroimagem são diversos e complementares, sendo extremamente
utilizados para o estudo dos processos subjacentes aos transtornos mentais. Neste trabalho,
será essencialmente focalizada a RM estrutural.
1.2.2. Volumetria por ressonância magnética
Grande parte dos estudos de RM estrutural em saúde mental foi conduzida com o
método de volumetria por região de interesse (regions of interest, ROI). Esta técnica consiste
na quantificação volumétrica de regiões cerebrais definidas a priori e delineadas
manualmente fatia por fatia, baseando-se em parâmetros anatômicos relativamente arbitrários,
de acordo com os critérios adotados por cada estudo. Esse método é sujeito a vieses do
investigador e demanda tempo excessivo, dificultando sua aplicação em pesquisas com
grandes amostras (Diwadkar e Keshavan, 2002).
Mais recentemente, métodos automatizados vêm sendo utilizados em estudos de RM
estrutural, permitindo comparações voxel-a-voxel em diferentes grupos de sujeitos, bem como
uso de amostras maiores. Dentre essas técnicas, destaca-se a morfometria baseada no voxel
(voxel-based morphometry, VBM), geralmente conduzida com o uso da interface Statistical
21
Parametric Mapping (SPM) (Good et al., 2001). O emprego desta técnica possibilita tanto a
validação dos achados anteriormente descritos com ROI, como novas descobertas em
diferentes regiões cerebrais (Gur et al., 2007).
Através das comparações realizadas por VBM, é possível avaliar todo o cérebro ao
invés de uma estrutura específica, oferecendo assim uma forma objetiva e imparcial de
quantificar volume e concentração das substâncias cinzenta e branca (Mechelli et al., 2005).
Consequentemente, em contraste com métodos baseados em ROI, a análise por VBM não é
restrita a uma área neuroanatômica previamente definida, promovendo também alta
reprodutibilidade entre os resultados de diferentes estudos devido à menor interferência do
avaliador. Resumidamente, o VBM consiste em: (1) normalização espacial, na qual todos os
dados de RM estrutural são padronizados no mesmo espaço estereotáxico, corrigindo assim
variações interindividuais de formato e tamanho cerebrais; (2) segmentação do tecido cerebral
em substâncias branca, cinzenta e líquor, baseadas na intensidade dos voxels; (3) suavização
das imagens segmentadas de substância branca e cinzenta com utilização de um filtro
gaussiano (full width at half maximum, FWHM), o que aumenta a validade da análise
estatística paramétrica. O tamanho do filtro gaussiano a ser utilizado geralmente varia entre 4
a 12 mm, dependendo da hipótese do estudo e área cerebral que se deseja investigar; e (4)
comparação estatística dos segmentos de substância cinzenta (ou branca) entre os diferentes
grupos, resultando na geração de mapas estatísticos que fornecem a localização e valores
estatisticamente significativos das regiões onde diferenças em volume ou concentração estão
presentes (Ashburner e Friston, 2000; Mechelli et al., 2005; Ashburner, 2009).
22
1.3. ESQUIZOFRENIA E OUTRAS PSICOSES
1.3.1. Esquizofrenia
A esquizofrenia é um transtorno mental que afeta aproximadamente 1% da população
geral (Sartorius et al., 1986), sendo descrita como igualmente prevalente em homens e
mulheres (Sadock e Sadock, 2007). Esta condição é caracterizada por graves prejuízos no
psiquismo do indivíduo, interferindo na organização do pensamento, funções cognitivas,
afetividade e sensopercepção. Adicionalmente, o distúrbio apresenta quadro clínico variado,
abrangendo desde sintomas psicóticos positivos – como delírios, alucinações e pensamento
desorganizado; sintomas negativos (ou deficitários), como embotamento afetivo, disfunção
social e ocupacional, pobreza de pensamento; até sintomas catatônicos e distúrbios do
movimento (Kaplan, Sadock e Grebb, 1997).
O transtorno tem curso e prognóstico heterogêneos, com tendências a recaídas e
déficits geralmente presentes ao longo da vida (Mueser e McGurk, 2004). Uma parcela
considerável dos pacientes apresenta evolução desfavorável após processo de repetidas
exacerbações e remissões parciais (Lewis e Lieberman, 2000), passando a apresentar sintomas
persistentes e deterioração clínica, com perda funcional significativa. Os critérios diagnósticos
da quarta edição revisada do Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, text revision – DSM-IVTR) são listados na Tabela 1.
Acredita-se que a integração de fatores biológicos, psicossociais, genéticos e
ambientais seja a causa fundamental de distúrbios altamente complexos como a esquizofrenia.
Em relação ao desequilíbrio neuroquímico, há proposição de haver desregulação de diferentes
sistemas. Dentre esses, destacam-se os de neurotransmissão dopaminérgica e glutamatérgica
nas vias mesolímbica e mesocortical, e o de neurotransmissão serotonérgica, devido à
resposta clínica favorável dos antagonistas de serotonina-dopamina, tais como a quetiapina e
a clozapina (Lewis e Lieberman, 2000; Sadock e Sadock, 2007). Quanto à neuroanatomia da
esquizofrenia, por sua vez, sistema límbico, córtex pré-frontal, gânglios da base, tálamo e
cerebelo têm sido constantemente observados como alterados em pacientes (Shenton et al.,
2001; Levitt et al., 2010).
Dentre diferentes hipóteses, há sugestões de que a esquizofrenia e outras psicoses
estejam associadas a alterações de neurodesenvolvimento que predispõem o funcionamento
deficitário cerebral (Murray e Lewis, 1987; Weinberger, 1987). De maneira simplificada, este
modelo postula que a esquizofrenia é resultado comportamental de uma aberração nos
23
processos de desenvolvimento neurológico que começam muito antes do aparecimento dos
sintomas clínicos, e é causada por uma combinação de fatores ambientais e genéticos (Murray
e Lewis, 1987; Weinberger, 1987). Vários estudos post-mortem e de neuroimagem suportam
esta hipótese, demonstrando que um número significativo de pacientes demonstra alterações
cerebrais de desenvolvimento, tais como agenesia do corpo caloso, cistos de aracnoide, entre
outros (Hallak et al., 2008; Kuloglu et al., 2008). Além disso, modelos animais sugerem que
ratos com lesões realizadas no início do desenvolvimento neurológico mostram
comportamento aberrante durante a adolescência (Shenton et al., 2001). Por outro lado, nos
últimos anos, estudos longitudinais em imagem de ambas as populações de início precoce e
tardio de esquizofrenia indicam que as mudanças no cérebro são mais dinâmicas do que se
pensava (Pantelis et al., 2005). Com efeito, uma recente metanálise confirmou a progressão
do volume ventricular lateral em sujeitos com esquizofrenia (Kempton et al., 2010). Assim,
este transtorno pode ser encarado como distúrbio do desenvolvimento cerebral precoce e/ou
tardio (Cannon et al., 2003; Pantelis et al., 2003), em que influências genéticas e não
genéticas são importantes na compreensão das anormalidades cerebrais estruturais observadas
(DeLisi, 1997; Harrison e Weinberger, 2005; Rapoport et al., 2005).
Tabela 1 – Critérios diagnósticos para esquizofrenia de acordo com o DSM-IV-TR
Critérios diagnósticos para esquizofrenia
A. Sintomas característicos: no mínimo dois dos seguintes quesitos, cada qual presente por uma porção
significativa de tempo durante um período de um mês (ou menos, se tratados com sucesso):
(1) delírios
(2) alucinações
(3) discurso desorganizado
(4) comportamento acentuadamente desorganizado ou catatônico
(5) sintomas negativos, isto é, embotamento afetivo, alogia (pobreza de fala) ou abulia (incapacidade de
tomar decisões).
Nota: apenas um sintoma é necessário quando os delírios são bizarros ou as alucinações consistem em vozes
que comentam o comportamento ou os pensamentos da pessoa, ou duas ou mais vozes conversando entre si.
B. Disfunção social/ocupacional: por uma porção significativa de tempo desde o início da perturbação, uma ou
mais áreas importantes do funcionamento estão acentuadamente abaixo do nível alcançado antes do início (ou
quando o início se dá na infância ou adolescência, incapacidade de atingir o nível esperado de realização
interpessoal, acadêmica ou profissional).
C. Duração: sinais contínuos de perturbação persistem pelo período mínimo de seis meses. Esse período de seis
meses deve incluir pelo menos um mês de sintomas que satisfazem o critério A, e pode incluir períodos de
sintomas prodrômicos ou residuais.
D. Exclusão de transtorno esquizoafetivo e transtorno do humor.
E. A perturbação não se deve aos efeitos fisiológicos direitos de uma substância ou a uma condição médica
geral.
F. Se existe histórico de transtorno autista ou de outro transtorno global do desenvolvimento, o diagnóstico
geral de esquizofrenia é feito apenas se delírios ou alucinações proeminentes também estão presentes pelo
período mínimo de um mês.
24
1.3.2. Outros transtornos psicóticos
Embora a esquizofrenia seja considerada o transtorno psicótico mais severo, a psicose
pode estar presente em outros distúrbios, os quais são brevemente definidos a seguir, de
acordo com os critérios diagnósticos do DSM-IV-TR (2000).
1.3.2.1. Transtorno esquizofreniforme
O transtorno esquizofreniforme caracteriza-se por quadro sintomático equivalente à
esquizofrenia, exceto por sua duração (isto é, a perturbação dura de um a seis meses), bem
como pela não necessidade de haver o declínio funcional evidenciado na esquizofrenia. Em
grande parte dos pacientes com transtorno esquizofreniforme, esse diagnóstico é provisório,
ou seja, muito possivelmente evoluirão para esquizofrenia após período necessário de
observação.
1.3.2.2. Transtorno esquizoafetivo
Como sugere o termo, o transtorno esquizoafetivo possui características tanto da
esquizofrenia quanto dos transtornos afetivos (agora denominados transtornos do humor).
Para o DSM, este distúrbio é uma perturbação na qual um episódio de humor e sintomas da
fase ativa da esquizofrenia ocorrem conjuntamente, e foram precedidos por pelo menos duas
semanas de delírios ou alucinações sem sintomas proeminentes de humor.
1.3.2.3. Transtorno psicótico breve
Trata-se de uma perturbação psicótica que envolve início súbito, com duração maior
do que um dia e menor do que um mês, quando o indivíduo acaba por retornar ao
funcionamento pré-mórbido. Podem ocorrer na presença ou ausência de estressores
precipitantes.
1.3.2.4. Transtorno psicótico sem outra especificação
A categoria de transtorno psicótico sem outra especificação é utilizada para pacientes
que apresentam quadros psicóticos que não satisfazem os critérios para qualquer dos
transtornos psicóticos específicos definidos. Isso pode ocorrer, por exemplo, num quadro com
sintomas psicóticos com duração inferior a um mês, mas que ainda não apresentaram
remissão, de modo que os critérios para transtorno psicótico breve não foram satisfeitos.
25
1.3.2.5. Transtornos do humor
Conforme sugere a nomenclatura, nos transtornos do humor há o predomínio de uma
perturbação do humor. Nessa categoria, destacam-se o transtorno depressivo maior e o
transtorno bipolar. O depressivo maior (ou unipolar) é caracterizado por um ou mais episódios
depressivos, isto é, pelo menos duas semanas de humor deprimido ou perda de interesse,
acompanhados de ao menos quatro sintomas adicionais de depressão (perda ou ganho de peso
ou apetite, insônia ou hipersonia, fadiga ou perda de energia, capacidade diminuída de se
concentrar, indecisão, pensamentos de morte recorrentes, etc.).
Episódios maníacos podem ser definidos como períodos distintos, com duração
mínima de uma semana, em que o humor está anormal e persistentemente elevado, expansivo
e irritável. Além disso, essa perturbação de humor deve ser acompanhada de ao menos três
sintomas adicionais de uma lista que inclui autoestima inflamada, grandiosidade, necessidade
de sono diminuída, fuga de ideias, distratibilidade, pressão por falar, entre outros. Nos
episódios mistos, por sua vez, o paciente experimenta, num período de tempo mínimo de uma
semana, critérios tanto para o episódio maníaco quanto para o depressivo maior. Isso significa
que há rápida alternância do humor (tristeza, irritabilidade, euforia), acompanhada de outros
sintomas como agitação, insônia, desregulagem do apetite, etc. Já os episódios hipomaníacos
são períodos distintos, com duração mínima de quatro dias, nos quais o humor é anormal,
elevado, expansivo ou irritável. Embora possuam listas similares de sintomas, episódios
hipomaníacos são distinguidos dos maníacos porque a perturbação do humor vista naqueles
não é suficientemente severa para causar prejuízo acentuado no funcionamento social ou
ocupacional, ou para exigir hospitalização. No entanto, vale lembrar que muitos episódios
hipomaníacos podem evoluir para maníacos.
No transtorno bipolar, episódios maníacos coexistem com episódios depressivos
maiores. Especificamente, define-se transtorno bipolar I quando o quadro apresenta um ou
mais episódios maníacos ou mistos, geralmente acompanhados por depressivos maiores. O
transtorno bipolar do tipo II caracteriza-se por um ou mais episódios depressivos maiores,
seguidos de ao menos um episódio hipomaníaco. Os transtornos de humor podem apresentar
presença de manifestações psicóticas, tais como delírios ou alucinações (tipicamente
auditivas). Os sintomas psicóticos possuem, por vezes, coerência com temas depressivos ou
com o humor (por exemplo, delírios de culpa ou punição). Quadros psicóticos têm
implicações significativas para o tratamento, sendo que os pacientes tipicamente necessitam
associar antipsicóticos aos antidepressivos e estabilizadores de humor. Além disso, esses
fatores têm se associado a pior prognóstico (Sadock e Sadock, 2007).
26
1.3.3. Cavum septum pellucidum no espectro da esquizofrenia
Várias pesquisas foram realizadas no espectro da esquizofrenia com objetivo de
avaliar o CSP; porém, estas demonstraram resultados bastante conflitantes. Em relação à
prevalência de CSPs – independentemente de seu tamanho, oito estudos em RM estrutural
relataram maior incidência em pacientes comparados a voluntários saudáveis (DeGreef et al.,
1992a; 1992b; DeLisi et al., 1993; Jurjus et al., 1993; Shioiri et al., 1996; Nopoulos et al.,
1998; Rajarethinam et al., 2001; Galarza et al., 2004), enquanto que outros treze descreveram
resultados negativos (Fukuzako et al., 1996; Nopoulos et al., 1997; Fukuzako e Kodama,
1998; Kwon et al., 1998; Hagino et al., 2001; Keshavan et al., 2002; Kasai et al., 2004; de
Souza Crippa et al., 2006; Flashman et al., 2007; Takahashi et al., 2007; Choi et al., 2008;
Rajarethinam et al., 2008; Takahashi et al., 2008a). Com a utilização de métodos semiquantitativos para análise do CSP – como contagem do número de cortes coronais ao longo
do eixo anteroposterior em que a cavidade é visível, pesquisas têm evidenciado maior
prevalência de CSP alargado em esquizofrenia (Nopoulos et al., 1997; 1998; Kwon et al.,
1998; Kasai et al., 2001; de Souza Crippa et al., 2006); porém, há da mesma forma estudos
que não encontraram diferenças (Fukuzako et al., 1996; Fukuzako e Kodama, 1998;
Rajarethinam et al., 2001; Keshavan et al., 2002; Flashman et al., 2007; Takahashi et al.,
2007; 2008a).
1.3.3.1. Metanálise sobre incidência de cavum septum pellucidum no espectro da
esquizofrenia
Com objetivo de sistematizar e compreender os achados contraditórios supracitados,
foi realizada uma metanálise sobre a incidência do CSP no espectro da esquizofrenia. O
método de metanálise oferece a estratégia de combinar dados de diferentes estudos,
incrementando o poder estatístico e melhorando o tamanho do efeito global (Thompson et al.,
1997). Adicionalmente, apresenta possibilidade de avaliar influências causadas pela
heterogeneidade entre pesquisas distintas, bem como o impacto da não publicação de
resultados negativos (através do cálculo do viés de publicação pela Regressão de Egger;
Egger et al., 1997).
Na metanálise em questão, as buscas de trabalhos científicos foram realizadas nos
bancos de dados Medline e Web of Science, utilizando-se as palavras-chave “cavum”,
“schizophrenia” (esquizofrenia), e “psychosis” (psicose), sem limite de tempo. Foram
incluídos: (a) artigos em inglês; (b) que possuíssem amostra diagnosticada com transtornos do
espectro da esquizofrenia (i.e., esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno
27
esquizoafetivo, ou psicose sem nenhuma outra especificação); (c) que tivessem grupo de
comparação composto por voluntários saudáveis; e (d) que tenham utilizado RM estrutural
para acessar o CSP (Trzesniak et al., 2011a). Uma vez que o sistema nervoso central ainda
está em desenvolvimento durante infância e adolescência (Pratt, 2002), foi excluído um
estudo no qual a amostra era essencialmente composta por indivíduos menores de 18 anos
(Nopoulos et al., 2000).
Dentre 19 estudos encontrados que avaliaram a prevalência do CSP no espectro da
esquizofrenia, um foi excluído devido inconsistência quanto ao critério de classificar a
prevalência da cavidade (i.e., apresentação de dois valores diferentes ao longo do artigo;
Rajarethinam et al., 2008); e três foram excluídos (DeGreef et al., 1992a; Fukuzako et al.,
1996; Hagino et al., 2001) porque seus resultados foram posteriormente publicados em
estudos subsequentes (DeGreef et al., 1992b; Fukuzako e Kodama, 1998; Takahashi et al.,
2007; respectivamente). Portanto, 15 manuscritos preencheram os critérios para fazerem parte
da presente revisão (Tabela 2).
Dentre os 15 estudos analisados nesta revisão, todos investigaram a presença de CSP
independentemente do tamanho da cavidade. A incidência de CSP variou de 1,1% (Shioiri et
al., 1996) a 89,7% (Takahashi et al., 2008a) em voluntários saudáveis, e de 10,0% (Keshavan
et al., 2002) a 89,5% (Takahashi et al., 2008a) em sujeitos com transtornos do espectro da
esquizofrenia. Ainda, aumento da incidência de CSP de qualquer tamanho em pacientes foi
observado tanto em sujeitos crônicos (DeGreef et al., 1992a; Jurjus et al., 1993; Shioiri et al.,
1996; Rajarethinam et al., 2001; Galarza et al., 2004) como em indivíduos em primeiro
episódio psicótico (DeGreef et al., 1992b; DeLisi et al., 1993). No entanto, nove dos 15
estudos não encontraram diferenças significativas na prevalência de CSP de qualquer
tamanho entre pacientes e controles saudáveis (Nopoulos et al., 1997; Fukuzako e Kodama,
1998; Kwon et al., 1998; Keshavan et al., 2002; Kasai et al., 2004; de Souza Crippa et al.,
2006; Flashman et al., 2007; Takahashi et al., 2007; 2008a). Conforme mostrado na Figura 4,
a presença de CSP de qualquer tamanho não diferiu entre os grupos. Foi constatada
heterogeneidade significativa entre os estudos incluídos na presente metanálise para esta
medida (p<0,01), mas sem evidência de viés de publicação (p=0,30).
28
Tabela 2. Caracterização demográfica e clínica das amostras dos estudos que investigaram a prevalência de cavum
septum pellucidum (CSP) no espectro da esquizofrenia utilizando RM estrutural
Referência
Sujeitos
N (M/F)
Degreef et al. (1992b)
PE SCHZ 62 (33/29)
CHR SCHZ 19 (17/2)
CTRL 46 (22/24)
Jurjus et al. (1993)
CHR SCHZ 67 (49/18)
CTRL 37 (ND)
DeLisi et al. (1993)
Shioiri et al. (1996)
Nopoulos et al. (1997)
Fukuzako e Kodama
(1998)
Kwon et al. (1998)
Rajarethinam et al.
(2001)
Keshavan et al.
(2002)
Galarza et al., (2004)
Kasai et al. (2004)
De Souza Crippa et
al. (2006)
PE SCHZ + SCHZA + NOS 85 (48/37)
CTRL 47 (29/18)
Idade
Tempo de
Antipsimédia + DP doença
cóticos
(anos)
(anos)
Critério
diagnóstico
24.1 + 5.8 1.0 + 1.7 drug-naïve RDC
29.1 + 5.7 9.19 + 5.6
Sim
DSM-III-R
28.8 + 7.5
---
Comentários /
origem da amostra controle
CTRL: membros da comunidade, equipe de
hospital
ND
ND
ND
DSM-III-R
CTRL: ND
26.6 + 7.3
26.6 + 6.6
ND
ND
DSM-III-R
CTRL: membros da comunidade
ND
DSM-III-R
idade: diferença entre grupos
CTRL: equipe de hospital e membros da
comunidade
CHR SCHZ 40 (21/19) 32.2 + 11.3 8.7 + 9.5
-CTRL 92 (34/98) 38.8 + 14.0
CHR SCHZ + SCHZA 55 (37/18)
CTRL 75 (39/36)
29.7 + 9.0
27.3 + 7.8
ND
ND
DSM-III-R
CHR SCHZ 72 (53/19)
CTRL 41 (30/11)
28.7 + 9.1
32.0 + 7.9
ND
Sim
--
DSM-III-R
hospital, estudantes universitários
CHR SCHZa 15 (15/0)
CTRLa 15 (15/0)
ND
ND
ND
ND
DSM-III-R
CTRL: equipe de hospital
CHR SCHZ 73 (56/17) 35.3 + 11.5
CTRL 43 (21/22) 35.6 + 13.1
ND
ND
DSM-III-R
24.7+ 7.5
21.4 + 7.5
NA
--
drug-naïve DSM-III-R
-DSM-IV
PE SCHZ + PE SCHZA 40 (25/15)
CTRL 59 (29/30)
CHR SCHZ 32 (0/32)
CTRL 19 (0/19)
PE SCHZ 33 (28/5)
CTRL 56 (44/12)
52.9 + 9.2 28.0 + 9.8
51.1 + 12.7
-24.7 + 6.5
24.0 + 3.9
Sim
DSM-III-R
CTRL: ND
Sim
--
DSM-IV
Sim
DSM-IV
ND
ND
DSM-IV
CTRL: ND
NA
--
CHR SCHZ 38 (26/12) 29.9 + 10.0 10.3 + 8.2
-CTRL 38 (26/12) 29.7 + 9.7
Flashman et al. (2007) CHR SCHZ + SCHZA + NOS 77 (57/20) 34.3 + 10.5
CTRL 55 (32/33) 32.7 + 11.0
Takahashi et al.
(2007)
CHR SCHZ 154 (74/80) 28.0 + 7.8
CTRL 163 (97/66) 27.0 + 8.0
5.1 + 5.5
--
Sim
--
ICD-10
DSM-IV
hospital, estudantes universitários
Takahashi et al.
(2008a)
PE SCHZ 103 (76/27) 21.2 + 3.3 0.2 + 0.2
CHR SCHZ 89 (76/13) 34.9 + 9.6 12.8 + 9.9
NA
CTRL 87 (55/32) 26.9 + 10.1
Sim
Sim
--
DSM-III-R
gênero: M>F em CHR comparado aos outros
grupos
idade: CHR SCHZ > do que outros grupos
CTRL: áreas sócio-demográficas similares a
de pacientes. Formado por equipe de
hospital; membros da comunidade
CHR, crônico; CTRL, controles; DP, desvio padrão; DSM, Diagnostic Statistical Manual (Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais); F,
feminino; ICD, International Classification of Diseases (Classificação Internacional das Doenças); M, masculino; NA, não aplicável; ND, não descrito; NOS,
psychosis not otherwise specified (paciente com transtorno psicótico sem outra específicação); PE, primeiro episódio psicótico; RDC, Research Diagnostic
Criteria (Critério Diagnóstico de Pesquisa); SCHZ, pacientes com esquizofrenia; SCHZA, pacientes com transtorno esquizoafetivo
a
Número de sujeitos no estudo que não foram incluídos em estudos posteriores da lista
29
Figura 4. Razão de prevalência dos 15 estudos que investigaram a incidência de cavum septum pellucidum
(CSP) de qualquer tamanho em pacientes com transtorno do espectro da esquizofrenia e em voluntários
saudáveis. Os dados mostram que não há diferenças significativas entre pacientes e controles (p>0,05).
IC, intervalo de confiança; RP, razão de prevalência
Resultados contraditórios foram igualmente observados ao se considerar a prevalência
de CSPs alargados: as taxas variaram entre zero (Keshavan et al., 2002) a 11,5% (Takahashi
et al., 2008a) em indivíduos saudáveis, e entre 1,2% (DeLisi et al., 1993) a 26,7% (Kwon et
al., 1998) em pacientes com transtorno do espectro da esquizofrenia. Por meio de uma
avaliação qualitativa, que consistiu em inspeção visual (Tabela 3), seis (Degreef et al., 1992b;
DeLisi et al., 1993; Jurjus et al., 1993; Keshavan et al., 2002; Galarza et al., 2004; Flashman
et al., 2007) de sete artigos não verificaram diferenças na presença de CSP alargados entre
pacientes e controles, enquanto que apenas Shioiri e coautores (1996) relataram resultados
significativos. Por outro lado, com a abordagem semiquantitativa de contar o número de
cortes coronais em que a cavidade é vista ao longo do eixo anteroposterior, quatro (Nopoulos
et al., 1997; Kwon et al., 1998; Kasai et al., 2004; de Souza Crippa et al., 2006) dentre nove
(Nopoulos et al., 1997; Fukuzako e Kodama, 1998; Kwon et al., 1998; Rajarethinam et al.,
2001; Kasai et al., 2004; de Souza Crippa et al., 2006; Flashman et al., 2007; Takahashi et al.,
30
2007; 2008a) estudos observaram aumento da incidência de CSP largos em sujeitos com
transtorno do espectro da esquizofrenia, muito embora a prevalência de CSPs de qualquer
tamanho não tenha diferido entre pacientes e voluntários saudáveis em muitas dessas
pesquisas (Nopoulos et al., 1997; Kwon et al., 1998; Kasai et al., 2004; de Souza Crippa et al.,
2006). Os resultados da metanálise demonstraram que pacientes têm taxas de CSP alargado
significativamente maiores em relação ao grupo saudável, sendo que pacientes apresentam
1,59 vezes mais a incidência de CSP alargado do que controles (p=0.02; Figura 5). Apesar de
não ter sido encontrada heterogeneidade entre os estudos (p=0.48), houve evidências de viés
de publicação (p<0,01).
Figura 5. Razão de prevalência dos 15 estudos que investigaram a incidência de cavum septum pellucidum
(CSP) alargado em pacientes com transtorno do espectro da esquizofrenia e em voluntários saudáveis. Os dados
mostram diferenças significativas entre pacientes e controles (p<0,05).
31
Tabela 3. Estudos em RM estrutural sobre a prevalência de cavum septum pellucidum (CSP) no espectro da esquizofrenia
Referência
Degreef et al.
(1992b)
Comprimento do
Critério de
corte / espaço
Detecção do CSP
(mm)
Critério de
CSP largo
Sujeitos
Prevalência de
CSP de qualquer
tamanho (%)a
Prevalência de
CSP largo (%)b
Medidas
do CSP
(prevalência)
Achados
Comentários
3,1
Inspeção visual
baseada em
categoria (0-3)
3 categorias
PE SCHZ
CHR SCHZ
CTRL
34,5
26,3
15,2
3,2
0
0
qualquer CSP ↑ em FE e em CHR x
CTRL
Categoria 3 NS
5,0 / 5,0
Inspeção visual
baseada em
categoria (0-4)
4 categorias
CHR SCHZ
CTRL
25,4
18,9
6,0
5,4
qualquer CSP NS
Categoria 3-4 NS
homens: mais CSP do que mulheres no
geral
5,0 / 2,0
Inspeção visual
baseada em
categoria (0-3)
3 categorias
PE SCHZ + SCHZA + NOS
CTRL
44,7
29,8
1,2
0
qualquer CSP ↑ em psicóticos
Categoria 3 NS
Sem diferença entre as distintas
categorias de CSP e o tamanho dos
ventrículos, CT e CC ou assimetrias
Inspeção visual
baseada em
categoria (0-4)
4 categorias
CHR SCHZ
CTRL
17,5
1,1
5,0
0
qualquer CSP ↑ em SCHZ x CTRL
Categoria 3-4 ↑ em SCHZ x CTRL
CHR SCHZ + SCHZA
CTRL
58,2
58,7
10,1
1,3
qualquer CSP NS
largo CSP ↑ em psicóticos
homens: > incidência de CSP de
qualquer tamanho do que mulheres
homens psicóticos: > incidência de CSP
largo do que homens CTRL
CHR SCHZ
CTRL
47,2
39,0
9,7
4,9
qualquer CSP NS
largo CSP NS
SCHZs com longo tempo de admissão: >
incidência de CSP largo
CHR SCHZ
CTRL
73,3
86,7
26,7
6,7
qualquer CSP NS
largo CSP ↑ em SCHZ x CTRL
Critério de ↑ em SCHZ x CTRL
Nopoulos (tendência)
número de cortes do CSP (-)
correlacionado com vol. hipo-campo em
CHR SCHZ
CHR SCHZ
CTRL
60,3
41,9
4,1
2,3
qualquer CSP ↑ em SCHZ
largo CSP NS
homens com SCHZ: > incidência de
CSP de qualquer tamanho do que
homens CTRL
PE SCHZ + PE SCHZA
CTRL
10,0
11,9
2,5
0
qualquer CSP NS
Categoria 3 NS
Shioiri et al.
(1996)
5,0 / 1,5
Nopoulos et al.
(1997)
1,5
Número de cortes
nos quais o CSP era
visto
> 4 cortes
(> 6 mm)
Fukuzako e
Kodama (1998)
1,0
Número de cortes
nos quais o CSP era
visto
> 6 mm
Kwon et al. (1998)
1,5
Número de cortes
> 4 cortes;
nos quais o CSP era
critério de
visto
Nopoulos et al
(1997)
Rajarethinam et al.
(2001)
1,0
Número de cortes
nos quais o CSP era
visto
Keshavan et al.
(2002)
3
Inspeção visual
baseada em
categoria (1-3)
> 6 cortes
(> 6 mm)
3 categorias
continua
32
Referência
Comprimento do
Critério de
corte / espaço
Detecção do CSP
(mm)
Critério de
CSP largo
Galarza et al.,
(2004)
1,0
Baseado em tipos
embriológicos
(I-III)
NA
Kasai et al. (2004)
0,94
Número de cortes
nos quais o CSP era
visto
> 6 cortes
(> 5.6 mm)
De Souza Crippa et
al. (2006)
1,0
Número de cortes
nos quais o CSP era
visto
> 6 cortes
(> 6 mm)
Flashman et al.
(2007)
1,0
Inspeção visual
baseada em
categoria (0-4)
Número de cortes
nos quais o CSP era
visto
4 categorias
> 6 cortes
(> 6 mm)
Takahashi et al.
(2007)
1,0
Número de cortes
nos quais o CSP era
visto
Takahashi et al.
(2008a)
0,94
Número de cortes
nos quais o CSP era
visto
Prevalência de
CSP de qualquer
tamanho (%)a
Sujeitos
Prevalência de
CSP largo (%)b
Medidas
do CSP
(prevalência)
Achados
Comentários
CHR SCHZ
CTRL
43,8
10,5
NA
NA
qualquer CSP ↑ em SCHZ
Tipo I NS
Tipo II NS
Tipo III NS
PE SCHZ
CTRL
59,0
81,7
18,2
7,1
qualquer CSP NS
largo CSP ↑ em SCHZ x CTRL
SCHZ: número de cortes do CSP (+)
correlacionado com distúrbios do
pensamento; medidas do CSP (-)
correlacionadas com vol. GPH
CHR SCHZ
CTRL
78,9
86,8
21,1
2,6
qualquer CSP NS
comprimento NS
largo CSP ↑ em SCHZ
vol. NS
1 SCHZ tinha carvum vergae
CSP largo mais comum em homens com
SCHZ do que homens CTRL
CSP largo não associado com ausência
de adesão intertalâmica
CHR SCHZ + SCHZA +
NOS
CTRL
68,8
76,4
14,3
9,1
qualquer CSP NS
comprimento NS
Categoria 4 NS
largo CSP NS
Psicóticos com CSP largo: pior
performance no CVLT-II
Comprimento do CSP (+) correlacionado
com sintomas negativos, tempo de
reação e vigilância no CPT em
psicóticos;
(-) correlacionado em CTRL
> 6 cortes
(> 6 mm)
CHR SCHZ
CTRL
76,0
81,6
6,5
7,4
qualquer CSP NS
comprimento NS
largo CSP NS
Psicóticos com CSP largo: ↓ vol.
amígdala e GPH x psicóticos com CSP
pequeno
Comprimento do CSP: (-) correlacionado
com vol. amígdala e GPH em psicóticos
> 6 cortes
(> 5.6 mm)
PE SCHZ
CHR SCHZ
CTRL
89,5
87,6
89,7
9,3
11,2
11,5
qualquer CSP NS
comprimento NS
largo CSP NS
(-), negativamente; (+), positivamente; ↓, diminuição; ↑,aumento; CC, corpo caloso; CHR, crônico; CPT, Continuous Performance Test (Teste de Performance Contínua); CT, córtex temporal; CTRL, controles; CVLT-II, The
California Verbal Learning Test II (Teste Califórnia para Aprendizagem Verbal II); GPH, giro parahipocampal; mm, milímetro; NA, não aplicável; ND, não descrito; NOS, psychosis not otherwise specified (paciente com
transtorno psicótico sem outra específicação); NS, não significante; PE, primeiro surto psicótico; SCHZ, pacientes com esquizofrenia; SCHZA, pacientes com transtorno esquizoafetivo; vol., volume.
a
a prevalência foi calculada como: 100 x (número de sujeitos com qualquer CSP/número de todos os sujeitos)
b
a prevalência foi calculada como: 100 x (número de sujeitos com CSP alargado/número de todos os sujeitos)
33
Discussão dos resultados da metanálise
Através desta metanálise, foi possível verificar o considerável esforço que tem sido
dirigido na tentativa de elucidar o papel do CSP no espectro da esquizofrenia. Os resultados
indicam que a ocorrência de CSPs pequenos pode simplesmente refletir variabilidade
anatômica normal, uma vez que as comparações estatísticas não revelaram diferenças
significativas na prevalência de CSPs de qualquer tamanho entre os pacientes e indivíduos
saudáveis. Por outro lado, as análises demonstraram que a incidência de CSPs alargados foi
maior em sujeitos com transtornos do espectro da esquizofrenia. Dessa forma, há a sugestão
de que a significância clínica de um CSP pode depender mais de seu tamanho do que se a
cavidade está presente ou ausente, conforme sugerido por Nopoulos et al. (1998), e de Souza
Crippa e colegas (2006).
A grande discrepância, observada tanto nas taxas de prevalência do CSP como no
significativo índice de heterogeneidade entre os estudos em relação a CSPs de qualquer
tamanho, pode ser em grande parte explicada por diferenças metodológicas entre as pesquisas.
Primeiramente, nem todas utilizaram amostras homogêneas de pacientes (DeLisi et al., 1993;
Jurjus et al., 1993; Nopoulos et al., 1997; Keshavan et al., 2002; Flashman et al., 2007); ou
seja, grupos de pacientes nestes estudos tinham mais de um transtorno, sendo que não foi
assim possível avaliar cada categoria diagnóstica separadamente. Além de esquizofrenia, a
maioria das amostras incluiu outras condições relacionadas à psicose. Embora alguns autores
tenham sugerido que a psicose em geral pode compartilhar, pelo menos até certo ponto,
anormalidades de neurodesenvolvimento envolvendo estruturas mediais (Kwon et al., 1998;
Kasai et al., 2004), a variabilidade dos diagnósticos em diferentes estudos torna difícil a
comparação de seus resultados. Da mesma forma, diferentes tipos de critérios diagnósticos
foram adotados (ou seja, RDC, CID-10, DSM-III-R, DSM-IV; Tabela 2). Não há claro
consenso sobre a confiabilidade para os transtornos do espectro da esquizofrenia entre os
sistemas classificatórios. Por exemplo, enquanto o coeficiente de congruência de diagnóstico
(kappa) parece ser superior a 0,5 para a esquizofrenia (Hill et al., 1996; Jager et al., 2004;
Jakobsen te al., 2006; Cheniaux et al., 2009), este é inferior para outras condições, tais como
transtorno esquizoafetivo (Cheniaux et al., 2009). Ainda, certo grau de variabilidade é
igualmente observado nas classificações do DSM ao longo do tempo; no entanto, essa
instabilidade parece ser bastante baixa, especialmente quando se comparam o DSM-III-R e
DSM-IV para critérios de classificação da esquizofrenia (Jakobsen et al., 2006). Os métodos
de recrutamento de grupos de voluntários saudáveis podem igualmente ser considerados
fontes de viés, uma vez que a maioria das pesquisas recrutou funcionários de hospital,
34
estudantes universitários, ou membros da comunidade por anúncios (Tabela 2).
Adicionalmente, alguns não mencionaram de que maneira foi realizado o recrutamento de
suas amostras controle (Jurjus et al., 1993; Galarza et al., 2004; Flashman et al., 2007).
Em apenas um dos 15 estudos, as amostras de pacientes e controles não foram
emparelhadas quanto ao gênero (Takahashi et al., 2008a). Embora os autores deste estudo não
tenham atribuído os resultados negativos por eles encontrados a esse desbalanceamento, dois
artigos já haviam relatado que indivíduos do sexo masculino apresentaram maior incidência
de CSP de qualquer tamanho quando comparados a mulheres (Jurjus et al., 1993; Nopoulos et
al., 1997). Há ainda evidências de que pacientes do sexo masculino podem apresentar maior
ocorrência de CSPs de qualquer tamanho (Rajarethinam et al., 2001) ou alargados (Nopoulos
et al., 1997; de Souza Crippa et al., 2006) do que voluntários saudáveis do sexo masculino.
Em contraste com tais diferenças relacionadas ao gênero, a idade não parece influenciar a
variabilidade da prevalência de CSP, uma vez que nenhum dos estudos mostrou correlações
significativas entre esta variável e as medidas da cavidade.
Existem evidências de que diferenças volumétricas em estruturas cerebrais situadas
nas imediações do CSP são encontradas quando indivíduos em primeiro surto psicótico são
comparados a pacientes crônicos com transtornos do espectro da esquizofrenia (EllisonWright et al., 2008; Meisenzahl et al., 2008). Isso sinaliza ser importante controlar os estudos
por tempo de doença na avaliação do CSP em transtornos psicóticos. Dado que a fusão dos
septi pellucidi provavelmente resulta do rápido crescimento do hipocampo (Shaw e Alvord,
1969; Sarwar, 1989), pode-se especular que alterações volumétricas nessa estrutura cerebral
ao longo do tempo também possam levar a mudanças em parâmetros morfológicos
relacionados ao CSP; ou seja, comprimento, área e volume.
Não há menção sobre o uso de antipsicóticos em sete estudos (DeLisi et al., 1993;
Jurjus et al., 1993; Shioiri et al., 1996; Nopoulos et al., 1997; Kwon et al., 1998; Rajarethinam
et al., 2001; Flashman et al., 2007). Essa falta de informações sobre o tratamento é
possivelmente relacionada à noção de que a presença de CSP é totalmente estabelecida
durante os primeiros anos de vida e, portanto, os índices de incidência de CSP não seriam
afetados pelo uso de medicamentos. No entanto, Dickey et al. (2006) sugerem que estas
drogas podem influenciar as medidas de CSP, dado que o uso de neurolépticos em transtornos
do espectro da esquizofrenia já foi relacionado a alterações morfológicas em regiões cerebrais
relacionadas ao CSP, tais como hipocampo (Chakos et al., 2005; McClure et al., 2006) e
corpo caloso (Girgis et al., 2006)
35
Nesta metanálise, observou-se grande variabilidade na espessura de cortes dos exames
de RM adquiridos nos diferentes estudos, variando de 0,94 mm (Kasai et al., 2004; Takahashi
et al., 2008a) a 5,0 mm (DeLisi et al., 1993; Jurjus et al., 1993; Shioiri et al. 1996). Há
igualmente variação nos espaços entre os cortes, variando de zero (ou seja, cortes contínuos;
Degreef et al., 1992b; Nopoulos et al., 1997; Fukuzako et al., 1998; Kwon et al., 1998;
Rajarethinam et al., 2001; Keshavan et al., 2002; Galarza et al., 2004; Kasai et al., 2004; de
Souza Crippa et al., 2006; Flashman et al., 2007; Takahashi et al., 2007; 2008a) a 5 mm
(Jurjus et al., 1993). Cortes mais finos e contínuos são considerados "padrão-ouro”, uma vez
que permitem estimativas mais precisas não só da prevalência do CSP, mas também de seu
comprimento (Nopoulos et al., 1997). Sabe-se que cortes espessos, como com 3,0-5,0 mm, e
não contíguos podem eventualmente dificultar a detecção de CSPs pequenos, bem como levar
a efeitos de volume parcial.
Adicionalmente, houve considerável variação na forma como as pesquisas
determinaram a presença do CSP, bem como nos parâmetros para avaliar se a cavidade é ou
não alargada (Tabela 3). Em relação aos critérios para a detecção da cavidade, muitos autores
têm categorizado o CSP através de uma abordagem qualitativa, a qual consiste na inspeção
visual ou construção de escalas arbitrárias com diferentes graus de gravidade. Tais escalas
são, na grande maioria das vezes, criadas particularmente para cada estudo, e estabelecidas a
partir de conhecimentos prévios sobre as características dos CSP. Elas podem variar de 0
(CSP ausente) a 3 (CSP grave) (Degreef et al., 1992b; DeLisi et al., 1993), 1 (CSP ausente) a
3 (CSP grave) (Keshavan et al., 2002), e de 0 (CSP ausente) a 4 (CSP grave), esta última
portanto com cinco níveis distintos (Flashman et al., 2007; Jurjus et al., 1993; Shioiri et al.,
1996). Ainda, Galarza e colaboradores (2004) utilizaram tipos embriológicos do CSP (de IIII) como parâmetros para avaliação da gravidade da cavidade. Posteriormente, cada CSP da
amostra é classificado de acordo com seu tamanho, e colocado na categoria julgada mais
apropriada. Limitações dessa avaliação qualitativa provavelmente contribuíram para os
resultados contraditórios entre os artigos publicados, uma vez que tanto as escalas são
diferentes entre si para cada estudo, bem como as classificações dadas por cada examinador
são um tanto subjetivas.
Como mencionado anteriormente, na técnica semiquantitativa de classificar o CSP, é
realizada a contagem do número de cortes coronais em que a cavidade é claramente visível no
eixo anteroposterior, com subsequente multiplicação do número obtido pela espessura da
fatia, obtendo-se assim o comprimento do CSP. Esta metodologia, atualmente considerada
estado-de-arte para avaliar presença e severidade do CSP, foi primeiramente utilizada por
36
Nopoulos e colegas em 1996, e então empregada na maioria dos estudos posteriores
(Nopoulos et al., 1997; Kwon et al., 1998; Rajarethinam et al., 2001; Kasai et al., 2004; de
Souza Crippa et al., 2006; Flashman et al., 2007; Takahashi et al., 2007; 2008a). No entanto,
apesar dos avanços trazidos por este método, foram ainda constatados resultados conflitantes
entre as nove pesquisas que empregaram tal técnica. Quatro delas verificaram maior
prevalência de CSP alargados em pacientes comparados a indivíduos saudáveis (Nopoulos et
al., 1997; Kwon et al., 1998; Kasai et al., 2004; de Souza Crippa et al., 2006). Com base em
achados post-mortem (Shunk, 1963), a maioria dos autores considerou CSPs com
comprimento anteroposterior de 6 ou mais milímetros como alargados.
Limitações
A principal dificuldade na análise dos 15 artigos incluídos nesta metanálise surgiu
devido à grande diferença nas variáveis metodológicas entre os estudos, conforme discutido
acima. Adicionalmente, embora estas investigações tenham sido rigorosas em muitos
aspectos, poucas atingiram critério satisfatório, tanto no que diz respeito às características
clínicas e demográficas das amostras, quanto aos parâmetros de aquisição de imagem. A
utilização não ideal de cortes espessos (3,0-5,0 mm) – muitas vezes não contíguos – nos
protocolos de aquisição de imagem, a variabilidade nos critérios utilizados para classificar o
CSP, bem como o uso de amostras não balanceadas para variáveis demográficas essenciais
estão entre os fatores susceptíveis de adicionar variabilidade aos achados relatados nos
diferentes estudos.
Como em todas as metanálises, os resultados são dependentes da qualidade dos
estudos base. Na tentativa de primar pela excelência desta revisão, foram excluídas amostras
duplicadas e seus respectivos resultados quando havia mais de uma publicação baseada no
mesmo conjunto de dados. No entanto, não se pode descartar a possibilidade de que os
achados da metanálise não tenham sido influenciados por fatores de confusão ou
heterogeneidade metodológica. Além disso, vários tipos de vieses podem surgir durante a
publicação dos artigos base (Naylor, 1997). Foram detectadas, por exemplo, evidências de
viés de publicação em relação à prevalência do CSP alargado. Este fenômeno está relacionado
ao fato de que os artigos que reportam resultados positivos ou significativos são mais
susceptíveis de serem publicados do que aqueles relatando achados negativos (Dwan et al.,
2008). Como observado na Figura 5, embora a maioria dos 15 estudos incluídos na revisão
mostrou maior prevalência de CSP alargado no espectro da esquizofrenia, os dois últimos
(Takahashi et al., 2007; 2008a), os quais incluíram grande número de pacientes e têm maior
37
peso, relataram resultados negativos. Acredita-se que esta seja a razão para o valor
significativo relacionado ao viés de publicação. Embora essa constatação não invalide os
resultados desta metanálise, lança dúvidas sobre a real implicação do CSP alargado no
espectro da esquizofrenia.
Conclusão
Em suma, os resultados da metanálise sobre a prevalência do CSP no espectro da
esquizofrenia sugerem que não há aumento da incidência de CSPs de qualquer tamanho em
pacientes. Quanto ao CSP alargado, este parece ser mais comum em pacientes; no entanto, há
evidências de que estudos que encontraram resultado negativo não tenham sido publicados.
Dessa forma, investigações adicionais são indispensáveis para conciliar os resultados
conflitantes da literatura. Primeiramente, são recomendáveis estudos com amostras
representativas da comunidade, que avaliem a prevalência de CSPs alargados na psicose.
Adicionalmente, é interessante que ocorra padronização da metodologia de avaliar o CSP,
bem como bom balanceamento entre as amostras e descrições claras de variáveis clínicas.
Finalmente, uma seleção mais criteriosa dos sujeitos – como em investigações de base
populacional de primeiro episódio psicótico e com desenhos longitudinais, pode gerar
conclusões mais confiáveis sobre o papel do CSP no espectro da esquizofrenia.
1.3.4. Não-adesão intertalâmica no espectro da esquizofrenia
Embora a relevância funcional da AI para a psicopatologia do espectro da
esquizofrenia
permaneça
obscura,
algumas
possibilidades
podem
ser
sugeridas.
Primeiramente, a localização anatômica da AI, como região medial, parece importante. Isso
porque diversas alterações morfológicas têm sido relatadas em outras áreas mediais em
pacientes com transtorno do espectro da esquizofrenia, incluindo corpo caloso, verme
cerebelar (Shenton et al., 2001) e septum pellucidum (Trzesniak et al., 2011a). Em segundo
lugar, muitas evidências indicam que o tálamo desempenha papel crucial na esquizofrenia
(Andreasen et al., 1994; Shenton et al., 2001), fato que tem despertado o interesse da
implicação de uma AI ausente no transtorno. A disfunção dopaminérgica é considerada como
característica fundamental da esquizofrenia (Toda e Abi-Dargham, 2007), e estudos em
animais sugerem que a AI parece estar envolvida na regulação da liberação de dopamina nos
gânglios da base (Cheramy et al., 1984; Romo et al., 1984), ou na transferência de
informações implicadas na regulação recíproca das vias dopaminérgicas nigroestriatais
(Leviel et al., 1981). Aumentos marcantes na atividade neuronal são evidentes nos núcleos
38
mediais do tálamo de ratos em resposta aos antipsicóticos haloperidol e clozapina (Cohen e
Wan, 1996; Cohen et al., 1998), e há evidências de que tanto a função do receptor de
dopamina e os níveis de glutamato talâmicos estão alterados na psicose (Stone et al., 2010;
Stone et al., 2009). Foi especulado que anormalidades de neurodesenvolvimento no tálamo e
AI poderiam levar a consequentes alterações dopaminérgicas, e contribuir para a patogênese
do transtorno (Takahashi et al., 2008b). Por fim, a ausência da AI pode estar relacionada a
alterações do neurodesenvolvimento no processo de formação das estruturas vizinhas durante
o início da gestação, um período em que outros fatores de risco para esquizofrenia, tais como
infecção viral materna (Wright et al., 1995) ou desnutrição (Susser et al., 1998), supostamente
têm efeito sobre a susceptibilidade para o transtorno.
1.3.4.1. Metanálise sobre incidência de adesão intertalâmica no espectro da esquizofrenia
No intuito de sistematizar e compreender os achados sobre incidência da AI no
espectro da esquizofrenia, realizou-se uma metanálise sobre o tema. As buscas literárias
foram realizadas nos bancos de dados Medline e Web of Science, utilizando-se as palavraschave “adhesio” (adesão), “adhesio interthalamica” (adesão intertalâmica), “massa
intermedia”, “schizophrenia” (esquizofrenia), e “psychosis” (psicose), sem limite de tempo.
Foram incluídos: (a) artigos em inglês; (b) que possuíssem uma amostra diagnosticada com
transtornos do espectro da esquizofrenia (i.e., esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme,
transtorno esquizoafetivo, ou psicose sem nenhuma outra especificação); (c) que tivessem
grupo de comparação composto de voluntários saudáveis; e (d) que tenham utilizado RM
estrutural para acessar a AI (Trzesniak et al., 2011b).
Dentre 14 estudos encontrados que avaliaram prevalência da AI no espectro da
esquizofrenia, três foram excluídos (Meisenzahl et al., 2000; Takahashi et al., 2008b 2008c)
porque seus resultados foram publicados em estudos posteriores (Meisenzahl et al., 2002;
Takahashi et al., 2008d; respectivamente). Portanto, 11 manuscritos preencheram os critérios
para formarem a presente revisão (Tabela 4).
39
Tabela 4. Caracterização demográfica e clínica das amostras dos estudos que investigaram a prevalência de adesão intertalâmica (AI)
no espectro da esquizofrenia utilizando RM estrutural
Referência
N (M/F)
Idade média
+ DP
(anos)
Tempo de
doença
(anos)
Antipsicóticos
PE SCHZ + PE SCHZA
CTRL
82 (54/28)
52 (30/22)
ND
27,7 + 6,5
ND
ND
RDC
CTRL: membros da comunidade, equipe de hospital
PE SCHZ + CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ + CHR SCHZA
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ + CHR SCHZA + SCHZP
CTRL
114 (56/58)
112 (53/59)
26 (11/15)
29 (11/18)
50 (50/0)
50 (50/0)
38 (26/12)
38 (26/12)
53 (40/13)
54 (34/20)
35 (18/17)
89 (39/50)
64 (30/34)
51 (22/29)
29,9 + 10,4
28,5 + 10,0
34,7 + 19,7
28,6 + 7,5
30,0 + 8,4
30,2 + 8,8
29,9 + 10,0
29,7 + 9,7
33,9 + 10,9
35,7 + 10,1
37,6 + 11,2
36,6 + 1,3
36,3 + 11,0
36,1 + 8,4
ND
ND
ND
ND
-10,3 + 8,2
-ND
-ND
-10,4 + 9,1
--
Sim
-ND
DSM-III-R;
DSM-IV
DSM-IV
DSM-IV
Sim
DSM-IV
CTRL: membros da comunidade, equipe de hospital
Sim
DSM-IV
CTRL: gêmeos membros da comunidade
ND
DSM-IV
CTRL: ND
Sim
DSM-IV
CTRL: members of the community
CHR SCHZ 72 (38/34)
CTRL 81 (46/35)
PE SCHZ + CHR SCHZ 192 (152/40)
CTRL 87 (55/32)
26,2 + 5,6
24,5 + 5,7
28,1 + 6,4
26,9 + 10,1
4,6 + 5,0
-12,8 + 9,9
--
Sim
ICD-10
Sim
--
DSM-III-R
CTRL: membros da comunidade, equipe de hospital,
estudantes universitários
gênero: M>F em CHR comparado aos outros grupos
idade: CHR SCHZ > do que outros grupos
CTRL: áreas sócio-demográficas similares a de pacientes.
Formado por equipe de hospital; membros da comunidade
40,5 + 11,9
39,7 + 10,9
13,9 + 10,8
--
Sim
DSM-IV
Sujeitos
Snyder et al., 1998
Nopoulos et al., 2001
Erbagci et al., 2002
Meisenzahl et al., 2002
De Souza Crippa et al.,
2006
Ettinger et al., 2007
Ceyhan et al., 2008
Shimizu et al., 2008
Takahashi et al., 2008d
Takahashi et al., 2008e
Agarwal et al., 2008
CHR SCHZ
CTRL
71 (46/25)
75 (39/36)
Critério
diagnóstico
Comentários /
origem da amostra controle
CTRL: membros da comunidade, equipe de hospital,
estudantes universitários
CHR, crônico; CTRL, controles; DP, desvio padrão; DSM, Diagnostic Statistical Manual (Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais); F, feminino; ICD,
International Classification of Diseases (Classificação Internacional das Doenças); M, masculino; ND, não descrito; PE, primeiro episódio psicótico; RDC, Research Diagnostic
Criteria; RDC, Research Diagnostic Criteria (Critério Diagnóstico de Pesquisa); SCHZ, pacientes com esquizofrenia; SCHZA, pacientes com transtorno esquizoafetivo; SCHZP,
pacientes com transtorno esquizofreniforme
Todos os estudos analisados investigaram a ausência de AI em pacientes e controles
(Tabela 5). A prevalência da não-AI variou de 2,3% (Takahashi et al., 2008d) a 22,3%
(Nopoulos et al., 2001) em indivíduos saudáveis, e de 4,7% (Shimizu et al., 2008) a 34,6%
(Erbagci et al., 2002) em pacientes. O achado de diferença de incidência da não-AI em
relação a controles foi observado tanto em indivíduos crônicos (Erbagci et al., 2002;
Takahashi et al., 2008d) quanto em sujeitos em primeiro episódio psicótico (Snyder et al.,
1998; Nopoulos et al., 2001; Takahashi et al., 2008e). Seis estudos não encontraram
diferenças significativas entre os grupos (Meisenzahl et al., 2002; de Souza Crippa et al.,
2006; Ettinger et al., 2007; Agarwal et al., 2008; Ceyhan et al., 2008; Shimizu et al., 2008).
No entanto, conforme mostrado na Figura 6, indivíduos com transtornos do espectro da
esquizofrenia tiveram prevalência significativamente aumentada de AI ausente quando
comparados aos voluntários sadios, sendo a possibilidade de ocorrência da não-AI quase duas
vezes maior em pacientes (p=0,0008). Não houve evidência de heterogeneidade entre os
estudos (p=0,17) ou de viés de publicação (p=0,94).
40
Figura 6. Razão de prevalência dos 11 estudos que investigaram a incidência de adesão intertalâmica (AI) em
pacientes com transtorno do espectro da esquizofrenia e em voluntários saudáveis. Os dados mostram diferenças
significativas entre pacientes e controles (p<0,05).
Oito dos 11 estudos da metanálise principal reportaram separadamente os dados para
homens e mulheres, bem como uma pesquisa foi conduzida apenas com indivíduos do sexo
masculino. Uma metanálise das amostras do sexo feminino (214 pacientes e 262 controles)
revelou que pacientes mulheres mostraram maior incidência de AI ausente do que voluntárias
saudáveis (8 estudos, RP=2,66; IC 95%=1,41-4,99; p=0,002). Na subanálise de indivíduos do
sexo masculino (437 pacientes e 353 controles), o aumento da incidência de AI ausente em
pacientes foi igualmente verificado (9 estudos; RP=1,72; IC 95%=1,03-2,88; p=0,040). Não
houve diferença significativa entre os tamanhos de efeito para homens e mulheres (Z=1,05;
p=0,30).
Três dessas pesquisas também quantificaram o comprimento anteroposterior da AI
(Shimizu et al., 2008; Takahashi et al., 2008d; 2008e). Os investigadores contaram o número
de cortes coronais em que a estrutura era claramente visível, e posteriormente multiplicaram
este valor pela espessura do corte das imagens de RM. Realizou-se, na metanálise, uma
41
subanálise desses estudos, com a qual se encontrou redução significativa do comprimento da
AI em pacientes (3 estudos; tamanho do efeito g=0,98; IC 95% 0,72-1,24; p<0,001). Não foi
evidenciada heterogeneidade (I2=43,5%; Q=3,54; p=0,17), nem evidência de viés de
publicação (p=0,40) entre os estudos.
Discussão dos resultados
Os resultados desta metanálise indicam que a incidência da não-AI é maior em
pacientes com transtornos do espectro da esquizofrenia quando comparados a voluntários
sadios. Pode-se, portanto, propor que a falta da AI deve possuir relevância clínica nesses
distúrbios. A considerável disparidade nos índices de prevalência da não-AI pode ser, em
parte, explicada por diferenças na metodologia entre os estudos. Além de esquizofrenia,
algumas
amostras
incluíam outras
condições
relacionadas,
tais
como
transtorno
esquizoafetivo ou esquizofreniforme (Snyder et al., 1998; Ettinger et al., 2007; Shimizu et al.,
2008). Diferentes tipos de critérios diagnósticos foram adotados (ou seja, RDC, CID-10,
DSM-III-R, DSM-IV; Tabela 4). Apesar de a heterogeneidade entre diagnósticos e critérios
de diagnóstico poder ser considerada fator de confusão, a análise de sensibilidade indicou que
isso não afetou o resultado principal desta metanálise.
Os métodos para recrutamento dos grupos de voluntários saudáveis podem igualmente
ser considerados fontes de viés, uma vez que a maioria dos estudos recrutou funcionários de
hospital (Snyder et al., 1998; de Souza Crippa et al., 2006; Agarwal et al., 2008; Takahashi et
al., 2008d), estudantes universitários (Agarwal et al., 2008; Takahashi et al., 2008d), ou
membros da comunidade por anúncios (Snyder et al., 1998; Nopoulos et al., 2001; Erbagci et
al., 2002; Meisenzahl et al., 2002; Agarwal et al., 2008; Shimizu et al., 2008; Takahashi et al.,
2008d; 2008e). Além disso, Ceyhan et al. (2008) não especificaram a procedência de sua
amostra controle. Por outro lado, Ettinger e colegas (2007) usaram gêmeos saudáveis para
comparar com gêmeos concordantes e discordantes para esquizofrenia.
O dimorfismo sexual em relação à AI também tem sido estudado no espectro da
esquizofrenia, mas os resultados são contraditórios. Embora existam relatos descrevendo que
a falta de AI é mais comum entre pacientes do sexo masculino (de Souza Crippa et al., 2006;
Takahashi et al., 2008a), Nopoulos e colaboradores (2001) encontraram maior prevalência de
AI ausente em pacientes do sexo feminino. Além disso, verificou-se que mulheres com
esquizofrenia tinham comprimento mais curto (Shimizu et al., 2008) e menor área de AI
(Ceyhan et al., 2008) do que controles do sexo feminino. No entanto, quando todos os
indivíduos foram agrupados, o comprimento da AI foi mais curto em homens (Takahashi et
42
Tabela 5. Estudos em RM estrutural sobre a prevalência de adesão intertalâmica (AI) no espectro da esquizofrenia
Referência
Comprimento do
corte / espaço
(mm)
Critério de
Detecção da AI
Prevalência
da ausência
Sujeitos
a
de AI (%)
Achados:
ausência de
AI
Comentários
Snyder et al.,
1998
3,1
ausência: AI não vista em
mais de 2 cortes coronais
PE SCHZ + PE SCHZA
CTRL
34,2
13,5
↑ in PAC
PAC sem AI: ↑ terceiro ventrículo
Nopoulos et al.,
2001
1,0
e axiais
PE SCHZ + CHR SCHZ
CTRL
31,6
22,3
↑ fem PAC x
fem CTRL
CTRL: não-AI mais comum em homens do que em mulheres
3,0 / 5,0
CHR SCHZ
CTRL
34,6
13,8
↑ in PAC
Erbagci et al.,
2002
Meisenzahl et al.,
2002
1,5
qualitativamente nos
planos coronal e axial
CHR SCHZ
CTRL
22,0
16,0
NS
SCHZ / CTRL sem AI: ↑ terceiro ventrículo
SCHZ sem AI: ↑ sintomas negativos
de Souza Crippa
et al., 2006
1,0
CHR SCHZ
CTRL
18,4
10,5
NS
SCHZ: não-AI mais comum em homens
não-AI não associada com CSP largo
Ettinger et al.,
2007
1,5
planos coronal, sagital e
axial
CTRL
5,7
14,8
NS
Ceyhan et al.,
2008
1,0
ausência: AI não vista
nos planos coronal e
sagital
CHR SCHZ
CTRL
20,0
13,5
NS
CTRL: não-AI ↑ homens
CTRL e SCHZ: área da AI (-) correlacionada com idade
SCHZ: área da AI (-) correlacionada com duração da doença
↓ área da AI em SCHZ
↓ área da AI em mulheres com SCHZ do que mulheres CTRL
Shimizu et al.,
2008
1,0
planos coronal, axial e
sagittal
comprimento: número de
cortes coronais em que a
AI era vista
CHR SCHZ + CHR SCHZA + SCHZP
CTRL
4,7
5,9
NS
↓ comprimento da AI em PAC
↓comprimento da AI em PAC mulheres x mulheres CTRL
comprimento da AI não correlacionado com volume do tálamo
continua
43
Referência
Comprimento do
corte / espaço
(mm)
Critério de
Detecção da AI
Prevalência
da ausência
Sujeitos
a
de AI (%)
Achados:
ausência de
AI
Comentários
Takahashi et al.,
2008d
1,0
ausência: AI não
identificada em menos de
3 cortes contínuos
coronais e axiais
CHR SCHZ
CTRL
23,6
8,6
↑ in PAC
Takahashi et al.,
2008e
1,5
ausência: AI não
identificada em menos de
3 cortes contínuos
coronais e axiais
PE SCHZ + CHR SCHZ
CTRL
13,0
2,3
não-AI mais comum em homens
↑ in CHR x
PE SCHZ and ↓comprimento da AI em PE e CHR SCHZ / mais curto em CHR
↓ comprimento da AI em homens no geral
CTRL
CHR SCHZ sem AI: recebem mais antipsicóticos / maior duração da
doença
sujetos sem AI: ventrículos laterais mais largos
SCHZ: comprimento da AI (-) correlacionado com duração da doença, dose
de medicação; alargamento ventricular
Todos groups: comprimento da AI (-) correlacionado com idade
CHR SCHZ
CTRL
8,5
2,7
NS
Agarwal et al.,
2008
5,0 / 1,5
ND
↓ comprimento da AI em SCHZ
↓ comprimento da AI em homens do que mulheres em geral
(-), negativamente; ↓, diminuição; ↑, aumento; AI, adesio intertalâmica; CSP, cavum septum pellucidum ; CTRL, controlles; fem, femininas; mm, milímetro; ND, não declarado; NS, não significante; PAC,
pacientes; PE, primeiro surto psicótico; SCHZ, pacientes com esquizofrenia; SCHZA, pacientes com transtorno esquizoafetivo; SCHZP, pacientes com transtorno esquizofreniforme
a
a prevalência da ausência da AI foi calculada como: 100 x (número de sujeitos sem AI/número de todos os sujeitos)
44
al., 2008d; 2008e). Na análise de subgrupos quanto ao gênero, não foram encontradas
evidências de efeito diferencial entre homens e mulheres. Apesar de o significado funcional
das diferenças de gênero relacionadas à AI ainda não está elucidado, alguns autores sugerem
que o cérebro feminino é mais funcionalmente simétrico do que o masculino (McGlone,
1980). Além disso, foi proposto que comissuras cerebrais como a AI, que são sexualmente
dimórficas no cérebro normal, podem de alguma forma ser mais vulneráveis durante o
processo de neurodesenvolvimento, e manifestarem alterações morfológicas na esquizofrenia
(Nopoulos et al., 2001). Essas alterações de gênero em uma estrutura que liga os dois
hemisférios cerebrais pode fazer parte da base funcional das diferenças sexuais nas
habilidades cognitivas, distúrbios de linguagem de desenvolvimento e assimetrias funcionais
verificadas entre homens e mulheres (Allen e Gorski, 1991).
Não há menção sobre o uso de antipsicóticos em quatro estudos (Snyder et al., 1998;
Nopoulos et al., 2001; Meisenzahl et al., 2002; Ceyhan et al., 2008). Essa falta de informações
sobre o tratamento é possivelmente relacionada à visão de que a ausência da AI é totalmente
estabelecida durante as primeiras semanas de gestação e, portanto, os índices de não
incidência da AI não seriam afetados pelo uso de medicamentos. No entanto, neurolépticos
provavelmente influenciam a estrutura volumétrica cerebral (Chakos et al., 2005; Tomelleri et
al., 2009), podendo também modificar medidas de comprimento e área da AI. De fato,
Takahashi et al. (2008e) relataram correlação negativa entre a dosagem da medicação diária e
o comprimento da AI em pacientes com esquizofrenia crônica.
A idade parece ser um fator influente para a AI. Investigações post-mortem
conduzidas por Rosales et al. (1968) demonstraram um processo de involução da junção com
o passar do tempo na população saudável, o qual parece começar a partir da terceira década
de vida. Portanto, o comprimento das AI possivelmente diminui ao longo do tempo, bem
como a ausência da junção deve aumentar com o avanço da idade. De fato, há relatos de
correlações negativas tanto entre a idade e área (Ceyhan et al., 2008) quanto idade e
comprimento (Takahashi et al., 2008e) da AI, em ambos pacientes e voluntários saudáveis.
Dessa forma, especialmente em indivíduos mais velhos, a atrofia nesta estrutura medial
poderia ser resultado de mudanças dinâmicas cerebrais, ao invés de ser uma consequência fixa
do neurodesenvolvimento anormal durante a gestação. Por meio de meta-regressão, não se
observou qualquer relação entre a idade média dos pacientes e a prevalência ou o
comprimento da AI. No entanto, uma investigação mais aprofundada sobre a associação entre
idade e comprimento da AI é prudente, dado o número reduzido de estudos que forneceu estes
dados (Shimizu et al., 2008; Takahashi et al., 2008d; Takahashi et al., 2008e). Além disso, em
45
dois (Takahashi et al., 2008d; 2008e) desses três estudos, os pacientes eram muito jovens
(idade média de 26,2 e 26,9 anos, respectivamente) e, provavelmente, a involução da AI ainda
não tinha iniciado nestas amostras quando os indivíduos foram avaliados.
Há evidências de que existem mudanças progressivas volumétricas de estruturas
cerebrais nas imediações da AI, como no tálamo e no volume ventricular total, quando
pacientes em primeiro episódio psicótico são diretamente comparados a indivíduos crônicos
(para revisão, ver Ellison-Wright et al., 2008). Isso indica que é importante controlar os
estudos destinados a avaliar a AI por duração de doença. De modo interessante, foi observado
que pacientes crônicos apresentam menor AI e maior prevalência de ausência desta estrutura
do que sujeitos em primeiro episódio de psicose (Takahashi et al., 2008e). Da mesma forma, a
duração da doença se correlacionou negativamente ao comprimento (Takahashi et al., 2008b)
e à área da AI (Ceyhan et al., 2008) na esquizofrenia crônica.
A variação nos parâmetros de aquisição entre os estudos pode ter influenciado os
resultados obtidos nas pesquisas de AI no espectro da esquizofrenia. Verificou-se grande
variabilidade na espessura dos cortes de RM entre os artigos, variando de 1,0 mm a 5,0 mm
(Tabela 5). Há também variação no espaçamento entre as fatias de RM, que foram de zero a 5
mm. Cortes mais finos e contíguos são considerados “padrão-ouro”, uma vez que permitem
estimativas mais precisas não só da prevalência de AI, mas também em relação ao seu
comprimento. Fatias grossas e com lacunas podem, ocasionalmente, dificultar a detecção da
estreita ligação entre os tálamos, levando a possíveis resultados de maior prevalência de AI
ausente.
Há igualmente disparidade na forma de classificação da ausência da AI (Tabela 5). Por
exemplo, enquanto alguns estudos utilizaram apenas cortes coronais para avaliar a presença
da estrutura, outros avaliaram ambos os planos coronal e axial ou coronal e sagital. Mais
recentemente, os três planos também foram utilizados como parâmetros (Tabela 5). Além
disso, alguns autores consideraram a AI como ausente se esta não foi vista em dois ou mais
cortes coronais de diferentes espessuras de acordo com o estudo (Snyder et al., 1998; Erbagci
et al., 2002; de Souza Crippa et al., 2006), enquanto outros adotaram três fatias em ambos os
planos coronal e axial como limiar (Takahashi et al., 2008d; 2008e). Limitações em tais
formas de avaliação qualitativa da AI são susceptíveis para contribuir para diferença nos
índices de prevalência entre os artigos publicados.
A fim de minimizar estas discrepâncias, estudos recentes têm quantificado o
comprimento anteroposterior da AI (Shimizu et al., 2008; Takahashi et al., 2008d; 2008e)
através da contagem do número de cortes coronais em que a junção é claramente detectada.
46
Através desta técnica, o número de fatias pode ser multiplicado pela espessura entre os cortes,
permitindo o cálculo do comprimento da AI. Esta nova abordagem semiquantitativa parece
ser mais eficaz do que apenas determinar presença/ausência, podendo igualmente levar a
melhor comparabilidade entre os estudos. É importante ressaltar que todas as pesquisas que
empregaram essa abordagem observaram que pacientes têm AI mais curta do que controles,
achados confirmados pela metanálise desse subgrupo.
Limitações
A principal dificuldade na análise dos 11 artigos incluídos nesta metanálise surgiu da
diferença nas variáveis metodológicas, conforme discutido anteriormente. Apesar de estes
estudos terem sido rigorosos em muitos parâmetros, fatores como espaçamento entre cortes;
fatias espessas (3,0-5,0 mm); variabilidade nos critérios usados para categorizar a ausência da
AI; uso de amostras heterogêneas e/ou não emparelhadas para variáveis demográficas
fundamentais; podem ter contribuído para variabilidade nos achados relatados nos diferentes
estudos.
Conclusão
Em resumo, os resultados da metanálise sobre prevalência da AI nos transtornos do
espectro da esquizofrenia sugerem fortemente que há maior incidência de AI ausente em
pacientes do que em indivíduos saudáveis. Adicionalmente, quando presente, a AI é mais
curta em pacientes. No entanto, novas investigações utilizando análises semiquantitativas são
interessantes para conciliar resultados conflitantes na literatura. Primeiramente, há
necessidade de estudos avaliando a prevalência da AI na psicose em amostras grandes,
homogêneas, e representativas da comunidade. As descobertas da AI na psicose podem não
ser simplesmente decorrentes do neurodesenvolvimento anormal, mas sim refletirem atrofia
progressiva dessa estrutura, quer devido ao transtorno em si e/ou a efeitos da idade, ou do
tratamento medicamentoso. Portanto, pesquisas longitudinais, com padronização nos métodos
de RM e seleção cuidadosa das amostras – tais como as investigações de base populacional,
irão provavelmente gerar conclusões mais confiáveis sobre o papel da AI nos transtornos
psicóticos.
47
1.4. EPILPESIA
O termo epilepsia refere-se a um conjunto de doenças crônicas caracterizadas por
crises paroxísticas e espontâneas, originadas pela hipersincronia da atividade elétrica cerebral
(Araújo, 2003). Esta definição é importante na medida em que exclui das epilepsias as crises
convulsivas situacionais e únicas, como as que ocorrem em casos de intoxicações, alterações
de metabolismo, etc. A crise epiléptica, por sua vez, pode ser definida como ocorrência
transitória de sinais e/ou sintomas devido à atividade excessiva ou síncrona neuronal anormal
do cérebro (Fisher et al., 2005).
1.4.1. Classificação dos fenômenos (crises) epilépticos
Em 2010, a International League Against Epilepsy reformulou a terminologia sobre
crises e epilepsias (ILAE; Berg et al., 2010). O conceito de crises generalizadas permaneceu
praticamente inalterado. Essas são consideradas fenômenos que se originam em certo ponto
do cérebro, mas se disseminam rapidamente pelas redes de ambos os hemisférios. Neste caso,
a localização e lateralização da região de início não precisam ser consistentes entre as crises,
bem como os fenômenos em si podem ser assimétricos.
Crises focais, por sua vez, são aquelas que se iniciam dentro de determinado
hemisfério, sendo este local de início consistente entre as crises. Essas podem ser
discretamente localizadas ou mais amplamente distribuídas, e ter ainda padrões de propagação
que podem envolver o hemisfério contralateral (ou seja, difundir-se para o outro hemisfério
que não o de origem da crise). A subdivisão entre crises focais parciais simples (nas quais não
há comprometimento da consciência) e parciais complexas (quando há comprometimento da
consciência) foi eliminada na nova classificação do ILAE (2010), muito embora haja o
reconhecimento de que essas características sejam importantes para propostas específicas (tais
como no caso de distinção diagnóstica, cirurgia, etc.).
1.4.2. Classificação das síndromes epilépticas
As antigas definições de epilepsias do tipo idiopático, sintomático ou criptogênico
foram agora substituídas por genético, estrutural/metabólico, e de causa desconhecida,
respectivamente (Berg et al., 2010). Dessa forma, como o próprio nome sugere, a epilepsia
genética é tida como aquela que resulta diretamente de defeitos genéticos conhecidos ou
presumíveis, nas quais as crises são o sintoma fundamental do transtorno. É válido ressaltar
que o fato de o distúrbio ser essencialmente designado como de origem genética não exclui a
48
possibilidade de que fatores ambientais possam também contribuir para a manifestação do
mesmo. Já as epilepsias do tipo estrutural/metabólico são aquelas nas quais é possível
determinar lesões estruturais epileptogênicas ou condições metabólicas ou doenças que estão
relacionadas à manifestação da epilepsia. Dentre tais possíveis lesões, podem ser citadas
lesões vasculares ou sequelares, tumores, distúrbios do desenvolvimento, esclerose temporal
mesial (ETM), etc. Por fim, as epilepsias de causa desconhecida são aquelas cuja natureza da
causa subjacente é ainda indeterminada.
1.4.3. Epilepsia do lobo temporal
Acredita-se que as epilepsias do lobo temporal (ELT) englobem um grupo
heterogêneo de pacientes. Esses apresentariam síndromes epilépticas diversas, cujo ponto
comum é a recorrência de crises focais nas quais há perda de consciência, e que
presumivelmente se originam no lobo temporal (Engel et al., 1997). A principal subdivisão
quanto à ELT é realizada de acordo com a região do foco epileptogênico, ou seja, este pode
ser de origem neocortical ou mesial.
A maioria dos casos de ELT tem origem em estruturas do lobo temporal mesial (tais
como amígdala, hipocampo e giro parahipocampal), o que caracteriza a síndrome da epilepsia
do lobo temporal mesial (ELTM). Pesquisas apontam que aproximadamente 70% dos casos
de ELTM evoluem para refratariedade ao tratamento farmacológico, ou seja, ao controle
insuficiente de crises por meio da utilização de doses adequadas de drogas antiepilépticas
(Araújo, 2003). Portanto, muitas vezes se faz necessária a intervenção neurocirúrgica como
alternativa para supressão das manifestações epilépticas.
Adicionalmente, em grande parte das vezes pacientes com ELTM apresentam
alterações como atrofias e distúrbios de morfologia, perda neuronal e proliferação de células
gliais em estruturas mesiais, particularmente no hipocampo. Tais anomalias são designadas
ETM (Cendes e Andermann, 1996). A constatação da presença de alterações em RM
compatíveis com ETM revolucionou a avaliação diagnóstica e pré-operatória desses pacientes
(Cascino et al., 1991; Jack, 1995), uma vez que a ETM é o principal achado histopatológico
em sujeitos com ELTM submetidos ao tratamento cirúrgico (Cendes e Andermann, 1996).
A ELTM tem quadro clínico e história natural relativamente estereotipados (French et
al., 1993; Williamson et al., 1993). As crises são caracterizadas por automatismos gestuais
(movimentos simples, repetitivos, uni ou bilaterais, em geral rápidos, movendo os dedos
como se fossem para pegar ou manipular objetos, ou para procurar e explorar o meio) e
oroalimentares (movimentos mastigatórios, de morder ou estalar os lábios, de língua,
49
salivação ou deglutição), perda de consciência e responsividade, muitas vezes precedidas por
auras (crises focais) de caráter psíquico (medo; alterações mnésticas, como déjà vu e jamais
vu; depressão ou angústia) ou vegetativo (olfatória, gustativa, auditiva) (Taylor, 1987). É
frequente a associação entre a ELTM e algum insulto precipitante inicial (IPI) ocorrido na
primeira infância. O IPI pode, por exemplo, ser uma crise epiléptica prolongada, associada ou
não à febre ou a outro insulto neurológico (como traumatismo crânio-encefálico ou
meningite). Após certo período silente, comumente de anos, surgem crises epilépticas
recorrentes, que em geral se manifestam na infância tardia ou início da adolescência (Mathern
et al., 2002). Os pacientes podem adicionalmente apresentar déficit cognitivo, caracterizado
por perdas mnésticas mediadas pelo lobo temporal ipsilateral (ou seja, o mesmo no qual há o
foco epileptogênico) (Hermann et al., 1997), e em muitos casos há antecedente familiar de
convulsão febril ou epilepsia.
Embora haja alta taxa de associação entre ELTM e IPIs ocorridos na primeira infância,
não se sabe precisamente por que apenas parte dos sujeitos que apresentam tais
acometimentos desenvolve posteriormente a ELTM. Uma possível hipótese – porém ainda
não investigada – seria uma vulnerabilidade, decorrente talvez de anormalidades de
neurodesenvolvimento, como por exemplo persistência de CSP e ausência de AI. Existem
igualmente hipóteses de que acometimentos durante a gestação (tais como má nutrição
materna ou infecções pré-natais) estariam relacionados a altas taxas de prevalência de
epilepsias de etiologia desconhecida (Procopio et al., 1997; 1998; 2006). Paralelamente, já foi
postulado que aumentos na incidência de psicose em pacientes com epilepsia seriam devidos
a falhas na neurocircuitaria septum pellucidum-fórnix-cíngulo-região hipocampal, provocadas
pela dilatação cística do septum pellucidum (Bruyn, 1977).
1.4.3.1. Neuroimagem estrutural da epilepsia do lobo temporal
Diversos achados neuropatológicos em pacientes com epilepsia, que remontam ao
século XIX e mostram acentuadas degenerações hipocampais e em estruturas afins (Pedley,
1996), nortearam os primeiros estudos volumétricos por meio de RM em ELTM. Através da
realização de pré-seleção da região de interesse (ROI), na qual estruturas a serem estudadas
eram escolhidas a priori graças a embasamento hipotético, foram observadas alterações
volumétricas de hipocampo (Cascino et al., 1991; Lencz et al., 1992); amígdala (Cendes et al.,
1993a; 1993b); fórnix (Baldwin et al., 1994); córtex entorrinal (Bernasconi et al., 1999); entre
outras.
50
Com a aplicação de técnicas automáticas de investigação volumétrica em
neuroimagem, como a VBM, não se fez mais necessária a escolha de estruturas a priori,
possibilitando a avaliação do cérebro como um todo. Em 2008, Keller e Roberts realizaram
uma revisão sistemática da literatura sobre os achados em ELT utilizando VBM (Figura 7).
De maneira interessante, os resultados encontrados evidenciam não apenas reduções
volumétricas em estruturas mesiais, como amígdala e hipocampo, mas também alterações em
regiões subcorticais (por exemplo, cerebelo e tálamo), bem como pertencentes ao neocórtex
(lobos ocipital e parietal).
Figura 7. Vinte regiões cerebrais nas quais foi encontrada redução de substância cinzenta em pacientes com
epilepsia do lobo temporal, quando comparados a voluntários saudáveis. Os resultados são apresentados
ipsilateral e contralateralmente ao foco epileptogênico.
Adaptado de Keller e Roberts, 2008
A redução volumétrica do hipocampo (preferencialmente ipsilateral ao foco
epileptogênico) parece ser o achado mais consistente em estudos com VBM em ELT. Embora
não se saiba precisamente a correlação entre esses achados de VBM e os reais danos cerebrais
acarretados, supõe-se que a diminuição de substância cinzenta possa ser atribuída à perda de
neurônios ou conexões (Mechelli et al., 2005). Essa hipótese é consistente com a ideia de que
as reduções de substância cinzenta verificadas reflitam atrofias hipocampais associadas ao
51
ELT, dado que esse é o correlato neuropatológico mais comum associado ao transtorno
(Duncan et al., 1997). É interessante ressaltar que alguns autores acreditam que as atrofias
observadas em ELT sejam intensas não somente no hipocampo, mas igualmente em estruturas
anatômica e funcionalmente próximas a essa estrutura (Andermann, 2003; Bernasconi et al.,
2003). Acredita-se que tais regiões possam da mesma forma ser o foco de origem das crises
epilépticas, uma vez que a remoção de parte de áreas límbicas pertencentes ao lobo temporal
mesial (i.e., hipocampo, amígdala, e córtex entorrinal) leva à boa taxa de controle das crises
(Bertram, 2009).
A causa das alterações encontradas em estruturas extratemporais em pacientes com
ELT é desconhecida. No entanto, algumas hipóteses têm sido levantadas. Primeiramente,
como a maioria dos estudos foi conduzida com pacientes crônicos, atrofias cerebrais podem
ser consequência de crises recorrentes, uma vez que essas não ficam confinadas ao foco
epileptogênico, mas sim se propagam para outras regiões cerebrais (Lieb et al., 1991; Adam et
al., 1994; Kramer et al., 1998; Isnard et al., 1998). Além disso, essas anomalias podem ter
sido ocasionadas por longa exposição ao tratamento medicamentoso antiepiléptico (Botez et
al., 1988). No entanto, não se pode desconsiderar a possibilidade de que tais alterações já
estejam presentes no início do distúrbio, graças a anormalidades do neurodesenvolvimento
(Kasper et al., 2003), as quais não somente podem predispor à epilepsia, mas também resultar
em alterações de conectividade (Chevassus-Au-Louis e Represa, 1999) e, portanto, em
anomalias estruturais em distintas regiões cerebrais. Finalmente, é bem provável que não
apenas um mecanismo seja responsável por essa redução de volume extratemporal, mas sim
uma combinação de vários fatores (Mueller et al., 2006).
É interessante observar que o tálamo foi a segunda região mais afetada tanto ipsilateral
quanto contralateralmente em ELT (Figura 7). Esta estrutura é composta por diferentes
núcleos (Figura 3), sendo os núcleos anteriores diretamente conectados ao hipocampo (Afif e
Bergman, 1997). Como sugerido anteriormente, as áreas cerebrais diretamente relacionadas
ao hipocampo parecem ser mais intensamente afetadas no transtorno (Bernasconi et al.,
2003). Essa hipótese é consistente com a suposição de que tais regiões são parte de ampla
rede neuronal envolvida na geração e manutenção de crises e, dessa forma, seriam mais
susceptíveis aos efeitos neurotóxicos das descargas elétricas epilépticas (Spencer, 2002). De
fato, devido à sua localização, o tálamo tem sido implicado na propagação da atividade
epileptogênica, uma vez que está conectado tanto a estruturas límbicas como neo e
subcorticais. Ele serviria, portanto, como ponte entre tais regiões cerebrais (Keller et al.,
2002). Essas sugestões estão ainda de acordo com estudos animais. Em modelos
52
experimentais de ELT, o tálamo mostrou-se envolvido na manutenção de crises (Bertram et
al., 2001), bem como parece ter papel crucial no desenvolvimento das mesmas (Cassidy e
Gale, 1998).
1.4.4. Cavum septum pellucidum e epilepsia
Acredita-se que a região septal desempenhe importante papel na modulação da
excitabilidade do hipocampo, facilitando a plasticidade sináptica na circuitaria desta estrutura
(Colom e Garrido-Sanabria, 2007). Dessa forma, o septum seria responsável por manter as
redes hipocampais trabalhando dentro da normalidade, diminuindo assim os estados anormais
de excitabilidade. Através deste mecanismo, ele auxiliaria no impedimento da ocorrência de
descargas epilépticas no hipocampo; portanto, alterações septais poderiam levar à epilepsia
(Colom e Garrido-Sanabria, 2007).
O envolvimento de estruturas mediais, incluindo corpo caloso, septum pellucidum e
fórnix, na gênese de transtornos epilépticos foi previamente sugerido (Griffiths et al., 2009a).
Em 1998, Guru Raj e colegas identificaram, por meio de tomografia computadorizada de
crânio, 54 pessoas que possuíam CSP, a partir de amostra de 1281 pacientes. Os autores
verificaram que nesses 54 indivíduos, o sintoma mais comumente apresentado foi de
convulsões recorrentes (27,8%). Adicionalmente, o quadro diagnóstico mais prevalente foi o
de epilepsia (27,8%). Os autores não descreveram, no entanto, quais foram os subtipos
identificados desse distúrbio.
Posteriormente, foram antecipadamente selecionados e analisados por RM estrutural
35 pacientes (cujos diagnósticos não são previamente especificados no artigo) com CSP, os
quais foram comparados a pacientes com epilepsia e sem CSP (N=21), e a controles sadios
(N=40) (Varsik et al., 2005). Foi verificado que 70% dos indivíduos com CSP apresentavam
displasias crânio-cerebrais (heterotopia, displasia cortical, anormalidade do sistema
ventricular – assimetria ou hidrocefalia), porcentagem esta significativamente superior tanto
em relação aos epilépticos sem CSP quanto aos controles. Dentre os sujeitos com CSP, 20
(57,1%) apresentavam epilepsia (sendo 12 do tipo focal e oito do tipo generalizada), e 24
desses demonstravam adicionalmente alterações de traço em eletroencefalograma (EEG).
Devido à alta taxa de coincidência entre incidência de CSP e alterações cerebrais em
pacientes, muitos dos quais epilépticos, os autores sugerem que o CSP tem possivelmente
relação com outras anomalias cerebrais (hidroencefalia, assimetria ventricular, etc.). Em
adição, a cavidade deve estar relacionada à manifestação de distúrbios neurológicos.
53
Mais recentemente, cinco crianças com epilepsia, presença de CSP e separação na
altura do corpo do fórnix (Iannetti et al., 2011) foram submetidas à RM estrutural e DTI para
investigação das substâncias cinzenta e branca. Todas apresentavam alterações epileptiformes
focais, localizadas na região temporal e secundariamente generalizadas, e nenhum outro tipo
de anormalidade cerebral visualmente detectável. Apesar de não terem sido constatadas
anormalidades no trato córtico-ponto-espinhal, nas fibras ântero-posteriormente orientadas,
bem como em fibras de comissuras (corpo caloso e comissura anterior), os autores acreditam
que a epilepsia desses pacientes esteja mais atribuída às alterações apresentadas pelo fórnix
do que ao CSP, devido às densas ligações que aquele mantém com o sistema límbico
(Griffiths et al., 2009a).
Uma única pesquisa em RM estrutural investigou a prevalência de CSPs de qualquer
tamanho em grande amostra de pacientes epilépticos (N=377), sendo que 102 desses eram
pós-cirúrgicos e possuíam diagnóstico de ELT (Choi et al., 2004). Os sujeitos foram
comparados a 252 voluntários saudáveis, os quais não demonstravam alterações visíveis em
RM e tinham como única queixa cefaleia. Nesse estudo, os autores classificaram o CSP em
“totais” (o que seria equivalente a CSPs alargados; no entanto, a cavidade era determinada
apenas qualitativamente pelo eixo axial, bem como sem critérios de comprimento-limite
estabelecidos, tal como um valor em milímetros, por exemplo); e em CSPs “parciais”. Foi
constatada maior incidência de CSPs “totais” em pacientes do que em controles, sendo que
houve tendência para que pacientes operados apresentassem mais CSP “totais” do que aqueles
não operados. Os autores acreditam que este último achado se deva a alguma relação entre a
presença de CSP e a refratariedade do quadro. No entanto, enquanto que para pacientes póscirúrgicos, foi comparada prevalência de CSP em relação aos diferentes subgrupos
diagnósticos (ELT, epilepsia exterior ao lobo temporal, ou epilepsia com ou sem transtorno de
migração neuronal), sendo verificado que pacientes com ELT possuíam menores prevalências
de CSP, essa análise não foi conduzida em indivíduos não submetidos à cirurgia.
1.4.5. Não-adesão intertalâmica e epilepsia
Estudos animais têm demonstrado evidências de que a AI participa em ambos os
padrões de transmissão ictal inter-hemisférica e contralateral positiva no sistema límbico
animal (Ehara e Wada, 1988). Lesões localizadas na AI, realizadas anteriormente à
estimulação da amígdala, claramente modificam o padrão de transmissão ictal em gatos
(Hiyoshi e Wada, 1988). Além disso, a manifestação clínica da estimulação da AI em ratos foi
54
semelhante à da estimulação límbica, associada à transferência de sinal para a amígdala (Mori
e Wada, 1992).
O papel dos aminoácidos excitatórios na iniciação e generalização da crise epiléptica
tem sido demonstrado em modelos experimentais. Particularmente, injeções intra-AI do
aminoácido N-Metil-D-aspartato (NMDA, 250 nmol/1 µL) em gatos produziram alterações
do traço de EEG restritas ao hipocampo, e associadas à imobilidade em todos os animais
(Ehara e Wada, 1989). Em ratos, repetidas injeções intra-AI de NMDA (25 nmol/1 µL)
levaram a crises tônicas generalizadas, também com descargas contínuas no sinal do EEG em
ambos hipocampo e amígdala (Hirayasu e Wada, 1992a). Adicionalmente, quando os animais
foram submetidos a subsequentes estimulações no hipocampo ou na amígdala, o grupo
experimental (isto é, com prévias injeções de NMDA na AI) mostrou significativa facilitação
na precipitação de crises (Hirayasu e Wada, 1992b). Esses achados sugerem a existência de
receptores NMDA na AI, os quais provavelmente modulam a excitabilidade límbica temporal
e o desenvolvimento de crises (Hirayasu e Wada, 1992a).
Em humanos, por sua vez, apenas um estudo investigou a AI em epilepsia (Bolayir et
al., 2004). Foram avaliados 37 pacientes com epilepsia de diferentes subtipos (ELT,
mioclônica juvenil, do lobo frontal, do lobo ocipital, de ausência, entre outros) e 21
voluntários saudáveis. A prevalência de não-AI em pacientes foi de 21,6% e 23,8% em
controles, evidenciando resultados não diferentes estatisticamente. Entretanto, não existem
trabalhos que quantificaram o comprimento da estrutura em epilepsia, que realizaram
possíveis associações entre sua ocorrência e alterações no volume de substância cinzenta, bem
como não há pesquisas sobre a relação de medidas de AI com variáveis clínicas e
neuropsicológicas.
55
2. OBJETIVOS
___________________________________________________________________________
56
Os objetivos do presente projeto foram:
ESTUDO 1: avaliar, por meio de RM estrutural, o CSP e a não-AI em esquizofrenia e
outras psicoses, realizando o primeiro estudo de base populacional e longitudinal com intuito
de examinar essas alterações. A amostra foi composta por indivíduos em primeiro surto
psicótico e controles saudáveis, os quais eram vizinhos dos pacientes. Grande parte desses
voluntários foi reavaliada longitudinalmente (isto é, aproximadamente 13 meses após o
primeiro surto);
ESTUDO 2: investigar o CSP e a não-AI em ELTM, realizando a primeira pesquisa
que estudou semiquantitativamente essas anomalias na epilepsia. Para tanto, foram
selecionados 181 pacientes com ELTM, refratários ao tratamento farmacológico e candidatos
à neurocirurgia, e 156 respectivos controles.
Em ambos os estudos, foram avaliadas prevalência e comprimento do CSP, bem como
o volume da cavidade. Com referência à AI, foram analisadas sua prevalência e comprimento.
Adicionalmente, quantificou-se o volume de substância cinzenta (do inglês, grey matter
volume (GMV)) cerebral, por meio de VBM, a fim de verificar se sujeitos com ou sem CSP
alargado/AI apresentavam diferenças de volume em regiões cerebrais específicas. Por fim, as
medidas de CSP e AI foram correlacionadas a variáveis clínicas, neuropsicológicas e
demográficas.
57
3. METODOLOGIA
___________________________________________________________________________
58
3.1. ESTUDO I – ESQUIZOFRENIA E OUTRAS PSICOSES
A presente pesquisa, resultado da parceira entre Universidade de São Paulo (campi
capital e Ribeirão Preto) e Instituto de Psiquiatria de Londres (IoP, King’s College London,
Reino Unido), é parte de extensa investigação que avaliou a incidência de transtornos
psicóticos no município de São Paulo entre os anos de 2002 e 2005 (Menezes et al., 2007).
Para permitir a realização de nosso projeto, foi firmada colaboração com os professores
doutores Geraldo Busatto Filho, Paulo Rossi Menezes e Márcia Scazufca (Departamentos de
Psiquiatria e de Medicina Preventiva da FMUSP – campus São Paulo). Esses pesquisadores
conduziram estudo epidemiológico e de neuroimagem no qual foram adquiridas imagens
seriadas de RM do crânio em pacientes portadores de psicoses funcionais e em controles da
vizinhança (FAPESP 2003/13627-0; Wellcome Trust). Diversos trabalhos baseados nesta
amostra já foram publicados (Ayres et al., 2007; Menezes et al., 2007; Schaufelberger et al.,
2007; Zanetti et al., 2008; Minatogawa-Chang et al., 2009; Chaim et al., 2010; de Mello
Ayres et al., 2010; Oliveira et al., 2010; Rosa et al., 2010; de Azevedo-Marques Périco et al.,
2011; Schaufelberger et al., 2011).
3.1.1. Amostra
3.1.1.1. Amostra do estudo transversal
Os pacientes portadores de transtornos psicóticos foram selecionados a partir de uma
amostra de 200 pacientes em primeiro surto psicótico, identificados por estudo
epidemiológico sobre incidência de transtornos psicóticos no município de São Paulo
(Menezes et al., 2007). Os indivíduos recrutados residiam na área geográfica circunscrita de
São Paulo (o que totaliza aproximadamente 900.000 habitantes) por, no mínimo, um período
de seis meses anteriores ao exame de RM. Os participantes foram igualmente escolhidos
dentre todas as pessoas que estabeleceram primeiro contato com serviços de saúde mental
daquela região entre os anos de 2002 e 2005, devido a queixas por sintomas psicóticos, sendo
este o critério adotado para que fossem classificados como “primeiro surto psicótico”.
Como critérios de inclusão, foram consideradas: (a) idade entre 18 e 50 anos no
período da primeira RM; (b) diagnóstico de psicose funcional, de acordo com os códigos para
psicose 295-298 do Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais IV (Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV; APA, 1994)) acessados por meio
da Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV (The Structured Clinical Interview for
DSM-IV, SCID-IV; First et al., 1997). Indivíduos com transtornos psicóticos devidos a
59
condições médicas gerais ou psicose induzida por substâncias foram excluídos. Após a
aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, montou-se a amostra final de pacientes,
constituída por 62 sujeitos portadores de esquizofrenia ou transtorno esquizofreniforme; 46
com transtornos de humor; e 14 com outras psicoses (transtorno esquizoafetivo, psicótico
breve, psicótico sem outra especificação). Dessa forma, totalizou-se 122 pacientes com
primeiro surto psicótico.
Com intuito de obter amostra controle de base populacional, os vizinhos próximos de
cada paciente foram contatados e analisados para exclusão de sintomas psicóticos através do
questionário de Rastreamento de Psicose (Psychosis Screening; Bebbington e Nayani, 1995).
A amostra final de controles possuía 94 sujeitos. Critérios adicionais de exclusão para ambos
os grupos foram: (a) quaisquer contraindicações para o exame de RM (gestação, presença de
marcapasso, clipes de aneurisma cerebral, implantes cocleares, fragmentos de metal oculares,
próteses ou implantes de metal recentes); (b) incapacidade de tolerar o exame (histórico de
claustrofobia); (c) doença neurológica ou condição médica geral que pudesse afetar o sistema
nervoso central; e (d) história de traumatismo crânio-encefálico grave (com perda de
consciência ou sequelas cognitivas). Critérios de exclusão específicos para o grupo controle
foram histórias de episódios psicóticos e/ou outros transtornos do eixo I (DSM-IV), exceto
abuso e dependência de substâncias ilícitas ou transtornos de ansiedade moderados. Optou-se
pela inserção de controles que possuíssem tais comorbidades a fim de evitar que
dispuséssemos de grupo controle “extremamente normal”, dada a alta prevalência desses
diagnósticos na população geral (Tominaga et al. 2009; McEvoy et al. 2011). Esses critérios
possivelmente aumentariam a probabilidade de que a única diferença entre os grupos fosse a
presença de psicose. Adicionalmente, só foram aceitos os participantes que devidamente
leram e assinaram o termo de consentimento livro e esclarecido (TCLE).
3.1.1.2. Amostra do estudo longitudinal
Foram convidados a participar de segunda avaliação todos os sujeitos submetidos ao
exame de RM inicial, e que foram posteriormente localizados. Os mesmos critérios de
inclusão e exclusão estabelecidos no estudo transversal foram adotados, de forma que os
indivíduos que apresentassem neste segundo momento contraindicações para RM não seriam
submetidos à nova análise. Quanto à primeira amostra de pacientes (N=122), 21 (17,2%) não
aceitaram participar neste segundo momento, 14 (11,5%) não foram encontrados, um (0,8%)
cometeu suicídio, dois (1,6%) apresentaram contraindicações a análises por meio de RM, e
quatro (3,3%) tiveram seus exames afetados por artefato. Assim, foram reavaliados 80
60
pacientes, sendo 39 portadores de esquizofrenia ou transtorno esquizofreniforme; 31 com
transtornos do humor, e 10 com outras psicoses (transtorno esquizoafetivo, psicose breve,
psicose não especificada). O intervalo entre o estudo transversal e de seguimento teve
mediana de 13,4 meses (IQR=3,6; variação 8-39).
Da mesma forma, foram convocados os sujeitos controle do estudo transversal, a fim
de verificar possíveis mudanças patológicas da estrutura cerebral e alterações longitudinais
fisiológicas, compatíveis com o processo natural de maturação. Em relação ao grupo inicial
(N=94), 24 (25,5%) recusaram-se a realizar novo exame, nove (9,5%) não foram localizados e
seis (6,4%) apresentaram contraindicação, totalizando amostra de seguimento final de 52
voluntários controle. Na amostra final do estudo longitudinal, não houve diferenças entre
pacientes e controles quanto à mediana do intervalo entre as aquisições de imagens [subgrupo
esquizofrenia: mediana 13,7 (IQR=2,3) meses; subgrupo humor: mediana 13,9 (IQR=0,7)
meses; outras psicoses: mediana 13,1 (IQR=3,4) meses; controles: mediana 13,7 (IQR=5,8)
meses (teste Kruskal Wallis, p=0.79)].
3.1.2. Medidas Clínicas
A gravidade dos sintomas atuais do grupo de pacientes psicóticos foi acessada por
meio da Escala para as Síndromes Positiva e Negativa para Esquizofrenia (Structured Clinical
Interview for Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia; PANSS, Kay et al.,
1987). Informações sobre tratamento com drogas antipsicóticas foram obtidas através de
anotações de caso e entrevistas com participantes ou familiares. Todos os participantes foram
investigados para uso de substâncias por meio do teste Alcohol Use Disorders Identification
Test (AUDIT; Saunders et al., 1993) e do questionário South Westminster (Menezes et al.,
1996). Da mesma forma, todos os sujeitos foram submetidos à SCID (First et al., 1997). No
caso dos pacientes, este instrumento foi utilizado para confirmar o diagnóstico funcional de
acordo com os critérios do DSM-IV (APA, 1994) e para excluir a presença de quadros
psicóticos secundários ao uso de substâncias ou condições médicas gerais. Para os controles,
foi empregado para avaliar a presença de outros diagnósticos psiquiátricos, uma vez que
apenas a presença de psicose era considerada critério de exclusão inicial, avaliado pelo
Questionário de Rastreamento de Psicose (Bebbington e Nayani, 1995). O diagnóstico para
abuso ou dependência de substâncias foi realizado por meio da SCID (First et al., 1997), e a
dominância manual foi verificada através do questionário Annett’s Hand Preferences (Annett,
1970).
61
Todos os sujeitos que foram reavaliados longitudinalmente foram igualmente
submetidos aos mesmos instrumentos pelos quais haviam sido investigados para aquisição das
imagens da amostra transversal, com intuito de obter dados sócio-demográficos e clínicos no
momento do segundo exame de RM. A entrevista clínica estruturada (SCID; First et al., 1997)
foi reaplicada com finalidade de confirmação diagnóstica do tipo de transtorno psicótico nos
pacientes e averiguação de possível abuso e dependência de substância psicoativas no período
de intervalo entre os exames para ambos os grupos.
3.1.3. Aquisição das imagens
A aquisição das imagens foi realizada em dois aparelhos distintos, pertencentes ao
Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (campus capital), sendo conduzida por
técnico experiente, “cego” quanto ao diagnóstico dos sujeitos. Os exames foram adquiridos
em unidades General Electric (Milwaukee, Wisconsin, EUA), modelo GE Signa com magneto
supercondutor de 1,5 T (alto campo), com bobinas de gradiente de 25 mT e bobinas
emissoras/receptoras de polarização circular, disponíveis comercialmente. Os aplicativos
utilizados na aquisição foram fornecidos pelo fabricante com o equipamento.
Foi utilizado protocolo semelhante em ambos os scanners (sequência T1-SPGR com
124 cortes contínuos, tamanho do voxel de 0,86x0,86x1,5 mm, TR=21,7 ms; TE=5,2 ms;
ângulo de inclinação (flip angle)=20o; campo de visão (field of view; FOV)=220 mm;
tamanho da matriz: 256x192).
Com o intuito de testar a confiabilidade das imagens adquiridas nos diferentes
aparelhos, realizou-se análise dos volumes cerebrais regionais de seis voluntários sadios,
submetidos a exame de RM nos dois scanners no mesmo dia. Essas 12 imagens foram
normalizadas espacialmente e segmentadas usando o mesmo protocolo de VBM, e os
segmentos de substância cinzenta dos dois grupos (i.e., aparelho 1 versus aparelho 2) foram
comparados entre si. Os coeficientes de correlação intra-classe (interclass correlation
coefficients; ICCs) foram então calculados. Esta análise foi baseada nas medidas de
concentração de substância cinzenta da região de cada indivíduo para: lobos occipital, frontal
e temporal; estruturas temporais mesiais (hipocampo, amígdala e giro parahipocampal); e
núcleos subcorticais (caudado, putâmen e tálamo). Como resultado, foram obtidos ICCs
maiores que 0,90 para todo o neocórtex e regiões temporais mesiais. Para os núcleos
subcorticais, os valores nos hemisférios esquerdo e direito foram, respectivamente, 0,79 e
0,83 para o tálamo; 0,65 e 0,78 para o núcleo caudado; e 0,23 e 0,35 para putâmen. Dessa
forma, verificou-se que a investigação em equipamentos distintos demonstrou alto índice de
62
confiabilidade para as áreas de interesse do presente estudo. Finalmente na Tabela 6, verificase que não houve diferença significativa em relação ao número de participantes examinados
em cada aparelho e seus respectivos diagnósticos tanto em relação ao estudo transversal como
quanto no longitudinal.
Tabela 6 . Distribuição entre os dois scanners de acordo com o diagnóstico dos sujeitos
a
Amostra Transversal
Subgrupo
esquizofrenia
(N=62)
1
Subgrupo
humor
(N=46)
Outras
psicoses
(N=14)
Controles
(N=94)
Scanner 1, N (%)
41 (66,1)
25 (54,3)
6 (42,9)
54 (57,4)
Scanner 2, N (%)
21 (33,9)
21 (45,7)
8 (57,1)
40 (42,6)
Subgrupo
Subgrupo
humor
(N=31)
p
0,35
Amostra Longitudinal
esquizofrenia
(N=39)
1
Outras
psicoses
(N=10)
Controles
(n =52)
Scanner 1 para estudo transversal e seguimento, N (%)
7 (17,9)
5 (16,1)
3 (30,0)
15 (28,8)
Scanner 1 para estudo transversal e 2 para seguimento, N (%)
19 (48,7)
13 (41,9)
3 (30,0)
14 (26,9)
Scanner 2 para estudo transversal e seguimento, N (%)
13 (33,3)
13 (41,9)
4 (40,0)
23 (44,2)
1
subgrupo de participantes com diagnóstico de esquizofrenia ou transtorno esquizofreniforme
a
A análise de variáveis categóricas foi realizada com teste χ
p
0,41
2
3.1.4. Análise das imagens
3.1.4.1. Cavum septum pellucidum
Prevalência e comprimento do cavum septum pellucidum
Para todo o protocolo, foi utilizada a mesma metodologia descrita por de Souza Crippa
et al. (2006). Os exames de pacientes e controles foram identificados por números,
combinados em ordem randômica, e posteriormente analisados independentemente por
avaliadora treinada em neuroanatomia (CMFT). As imagens foram realinhadas no eixo ACPC, e cortes contínuos com 1,5 mm de espessura foram avaliados por toda extensão do
septum pellucidum. O CSP foi classificado de acordo com o número de cortes coronais de 1,5
mm em que a cavidade era claramente vista, e categorizado a partir da seguinte escala: 0 para
CSP ausente; 1 para um corte; 2 para dois cortes; e assim sucessivamente. Uma vez que as
imagens possuíam 1,5 mm de espessura sem intervalos, o escore obtido deveria ser
multiplicado por 1,5 a fim de se obter o comprimento aproximado anteroposterior do CSP.
Cavidades visíveis em pelo menos um corte foram consideradas como CSP presente. CSPs
cuja extensão fossem de 4 ou mais cortes (> 6 mm) foram definidos como alargados
(Nopoulos et al., 1997). Sujeitos que possuíssem cavum vergae ou não possuíssem CSP (i.e.,
CSP=0) foram excluídos do cálculo do comprimento.
63
Volumetria do cavum septum pellucidum
Os volumes do CSP foram quantificados através do software Display® (David
McDonald, www.bic.mni.mcgill.ca/software), Montreal Neurological Institute. Em todos os
cortes coronais nos quais o CSP foi identificado durante a determinação de seu comprimento,
foi realizada delimitação do perímetro da cavidade. Posteriormente, as áreas delimitadas
foram automaticamente multiplicadas pelo comprimento do CSP através de ferramenta do
software, disponibilizando o volume da cavidade em mm3. Os sujeitos em que não foi
observado CSP foram considerados como possuindo volume igual a zero. Eventuais pacientes
que apresentassem cavum vergae foram incluídos na prevalência como possuindo CSP
alargado, mas excluídos das análises de volumetria.
3.1.4.2. Adesão intertalâmica
Prevalência e comprimento da adesão intertalâmica
Para a determinação do comprimento da AI, o número de fatias nas quais a AI era
claramente visível foram contadas em cortes coronais contínuos de 1,5 mm de espessura. A
prevalência da AI foi classificada a partir da verificação da presença da junção em ambos os
planos coronal e axial; a AI foi considerada presente quando nitidamente identificada em duas
ou mais fatias coronais contínuas de 1,5 mm (ou seja, > 3 mm), assim como em três fatias
contínuas axiais de 0,86 (aproximadamente 3 mm; Takahashi et al., 2008b, 2008c). Os
indivíduos em quem a AI estava ausente foram excluídos do cálculo da média geral do
comprimento da AI. A confiabilidade das avaliações de todas as medidas do Estudo I (para
CSP e AI) foi estabelecida por meio do coeficiente de correlação interclasse, através de
análise realizada pela avaliadora e outro pesquisador experiente em neuroanatomia (JASC) de
30 imagens escolhidas aleatoriamente. Para todas as análises, obteve-se coeficiente maior ou
igual a 0,91 (CMFT e JASC).
3.1.4.3. Morfometria baseada no voxel
Foi utilizado protocolo semelhante ao descrito em Benetti et al. (2010), sendo as
análises integralmente realizadas no software SPM8 (Friston, 2003) através da plataforma
MATLAB. Em resumo, as imagens foram manualmente realinhadas no eixo AC-PC a fim de
posicioná-las na origem da comissura anterior do sistema tridimensional de coordenadas do
Montreal Neurological Institute (MNI). Em seguida, as mesmas foram segmentadas em
porções de substâncias cinzenta e branca, utilizando-se o procedimento de segmentação
unificada, descrito por Ashburner e Friston (2005). O algoritmo nomeado DARTEL
64
(Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponential Lie Algebra, cuja tradução
aproximada é Registro Anatômico Difeomórfico por meio de Álgebra de Erro Exponencial;
Ashburner, 2007) foi então utilizado para normalizar espacialmente as imagens segmentadas.
Este procedimento aumenta a sensibilidade e a precisão da localização neuroanatômica, uma
vez que é realizado registro individual das imagens estruturais em uma template (termo
utilizado com sentido de forma ou molde) personalizada e ponderada em T1, derivada das
imagens estruturais dos participantes do presente estudo ao invés de uma template padrão, que
seria baseada em uma amostra diferente (Ashburner, 2007). Uma etapa adicional de
"modulação", que consistiu na multiplicação de cada imagem de substância cinzenta
espacialmente normalizada por seu volume relativo, foi aplicada antes e após a normalização;
isso garantiu que a quantidade total de substância cinzenta em cada voxel fosse preservada.
Finalmente, as imagens resultantes de substância cinzenta foram suavizadas utilizando-se
filtro isotrópico gaussiano de 12 mm (FWHM), a fim de garantir a distribuição normal dos
dados, conforme necessário para subsequentes testes estatísticos paramétricos.
3.1.5. Análise estatística
As possíveis diferenças clínicas e demográficas entre os grupos foram examinadas
com teste qui-quadrado (χ2) ou exato de Fisher para variáveis categóricas, ou testes t-student
e análise de variância de uma via (ANOVA) para variáveis contínuas. Foram realizados dois
tipos de comparação para as avaliações sobre CSP/AI: (a) comparação caso: todos os
pacientes com psicose (N=122) versus controles (N=94); (b) comparação diagnóstico:
subgrupo esquizofrenia+esquizofreniforme (N=62) versus subgrupo humor (transtorno
depressivo maior+bipolar; N=46) versus controles (N=94). Análises complementares foram
realizadas por meio do teste de Tukey para avaliar efeitos significativos principais detectados
através das ANOVAs. A frequência do CSP, do CSP alargado, e da AI foram estatisticamente
verificadas por razões de prevalência (RP). Os comprimentos de CSP/AI, bem como o
volume do CSP foram transformados em logaritmo neperiano [ln(Xi+1)] devido à distribuição
assimétrica que apresentavam. Correlações significativas entre variáveis foram testadas por
meio dos testes de Spearman ou Pearson. Diferenças ao longo do tempo relacionadas a
medidas contínuas de ambos os CSP e AI foram avaliadas pelo modelo linear de efeitos
mistos (McLean et al., 1991), considerando tempo, diagnóstico e gênero como variáveis
independentes, e idade e volume intracraniano como covariáveis de não interesse. Optou-se
por considerar gênero como variável independente dado que CSP/AI tendem a apresentar
dimorfismo sexual. Possíveis interações entre essas variáveis foram igualmente investigadas.
65
Os pressupostos associados com a normalidade do resíduo, obtido a partir da diferença entre
os valores previstos por este resíduo e a distribuição normal observada com média igual a
zero e variância constante foram testados, evidenciando que o modelo era aplicável. O ajuste
do modelo foi feito utilizando-se o software SAS. Análises post-hoc foram realizadas com
comparações múltiplas através dos contrastes ortogonais em casos em que diferenças entre as
médias foram encontradas. O nível de significância estatística foi definido como p<0,05
(bicaudal).
Na análise de VBM, as diferenças regionais de GMV entre pacientes e controles foram
investigadas voxel-a-voxel, utilizando-se o modelo linear generalizado. Foram realizados dois
tipos de análise: uma possível relação entre (a) a presença do CSP alargado e medidas de
GMV; e (b) a ausência de AI e medidas de GMV. Tais análises foram então compostas por
quatro grupos: (1) controles sem a alteração (i.e., sem CSP alargado ou com AI); (2) controles
com a alteração (com CSP alargado ou sem AI); (3) pacientes com psicose sem a alteração;
(4) pacientes com psicose com a alteração. Uma análise múltipla de regressão foi realizada
para examinar em que extensão possíveis diferenças no GMV estavam associadas a (i)
diagnóstico das amostras (i.e., pacientes com psicose versus controles); (ii) presença de CSP
alargado ou AI; (iii) interação entre diagnóstico e presença de CSP alargado ou AI. Idade,
gênero e volume intracraniano foram modelados como covariáveis de não-interesse.
Inferências foram feitas com p<0,05 após correção para comparações múltiplas por todo o
cérebro (family-wise error estimate correction, FWE<0,05). Quando não foram detectados
efeitos significativos, as tendências mais significativas foram relatadas a p<0,001 (sem
correção), apenas para complementar os resultados.
66
3.2. ESTUDO II – EPILEPSIA
3.2.1. Amostra
Foram utilizadas imagens de RM adquiridas entre 1999 e 2009 de 181 pacientes, as
quais se encontram disponibilizadas no acervo do Centro de Cirurgia de Epilepsia (CIREP) do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Todos os indivíduos
possuíam diagnóstico clínico e neurofisiológico de ELTM, eram refratários ao tratamento
farmacológico e candidatos à neurocirurgia. Dentre esses, em 90 pacientes o foco da epilepsia
estava localizado à esquerda; 76 apresentavam foco à direita; 13 apresentavam bilateralmente
e, em três sujeitos, não foi possível determinar essa informação. Ainda, 161 pacientes
(88,46% da amostra total) apresentavam ETM. Os pacientes foram avaliados conforme o
protocolo pré-cirúrgico padrão da instituição, no qual são realizados exames clínicos,
neuropsicológicos e de imagem. Como critérios de inclusão, foram consideradas: (a) idade
entre 18 e 60 anos; e (b) sujeitos que apresentassem disponibilidade dos dados necessários
para realização deste estudo. Como a amostra tem origem clínica, os pacientes não foram
informados de que seus dados seriam utilizados em pesquisa nem assinaram termo de
consentimento. Dessa forma, com intuito de preservar a identidade dos sujeitos, todos tiveram
seus nomes trocados por números. Este trabalho foi submetido ao comitê de ética da
Faculdade de Medicina de Ribeirão Perto e aprovado (ofício no 4462/2008).
As imagens do grupo de controles saudáveis (N=156) são igualmente parte do acervo
disponível do CIREP, e foram coletadas no mesmo período das dos pacientes. Os indivíduoscontrole foram submetidos à SCID-NP para excluir diagnósticos psiquiátricos e, assim como
pacientes, deveriam ter entre 18 e 60 anos. Como critérios de exclusão para ambos os grupos,
foram consideradas histórias significativas de qualquer condição médica geral, tratamento
com esteroides exógenos, déficits nutricionais, história de intoxicação por produtos industriais
ou de uso agrícola ou substâncias que possam causar dano cerebral, uso de marca-passo,
pacientes com clipe em aneurisma, corpo estranho ferromagnético, e gravidez.
3.2.2. Variáveis clínicas e neuropsicológicas
As variáveis clínicas foram coletadas posteriormente junto ao serviço de arquivo
médico (SAME) do HC-FMRP-USP, com base nos prontuários dos pacientes, e encontram-se
listadas a seguir:
a) Idade de início da ELTM: foi considerada a idade da primeira crise de caráter recorrente;
67
b) Duração da epilepsia: refere-se à duração da epilepsia em anos, contada a partir da
primeira crise recorrente até a data de realização do exame de RM;
c) Duração do tratamento medicamentoso: refere-se à duração do tratamento específico
para epilepsia em anos, contada a partir da primeira administração de drogas antiepilépticas
até a data da realização do exame de RM;
d) Frequência de crises: foram contabilizadas as crises focais típicas que o paciente
apresentava no período referente à realização do exame de RM. Crises focais sem perda de
consciência ou sem morbidade não foram consideradas para este cálculo;
e) Antecedentes familiares: considerou-se história positiva a presença de parentes em até
segundo grau (ou seja, pais, avós, tios e primos em primeiro grau) com crises recorrentes e
diagnóstico clínico de epilepsia (não necessariamente ELTM). A categorização foi
dicotômica, entre positivo ou negativo;
f) Antecedentes gestacionais e de nascimento: considerou-se histórico de: a) intercorrências
gestacionais (hemorragia, trauma abdominal, etc.); b) complicações do parto / sofrimento fetal
(cianose, hipóxia, etc.); c) nascimento pré- ou pós-termo. A categorização foi dicotômica,
entre positivo ou negativo;
g) Insulto precipitante inicial: o IPI foi considerado como positivo para casos de: a) crise
febril; b) crise afebril; c) traumatismo cranioencefálico ou infecção do sistema nervoso
central. A categorização foi dicotômica, entre positivo ou negativo;
h) Idade da primeira crise / insulto: refere-se à idade da primeira crise ou do IPI, mas não
necessariamente relacionada à recorrência das crises;
i) Período latente: compreende o período entre a idade da primeira crise / insulto (item h) e a
idade de início da ELTM (item a; French et al., 1993);
j) Semiologia ictal: essa variável foi categorizada em: a) crises focais sem comprometimento
da consciência no início, mas evoluindo para este comprometimento (correspondente ao
conceito de crises parciais simples evoluindo para complexas – com auras); b) crises focais
com comprometimento da consciência desde o início (correspondente ao conceito de crises
parciais complexas). A generalização secundária não foi utilizada como variável semiológica
na análise.
De acordo com o protocolo padrão pré-cirúrgico do CIREP instituído em 1995, são
aplicados por profissional experiente (ERC ou ACG) os seguintes testes neuropsicológicos,
com intuito de avaliar:
68
a) Atenção: Stroop (Stroop, 1995), Teste de Trilhas A e B (Trail Making Test; Reitan, 1971),
dígitos diretos e dígitos inversos da Wechsler de Memória – Revisada (WMS-R; Wechsler,
1987; Camargo et al., 1994);
b) Memória: memória lógica (1 e 2) e reprodução visual (1 e 2) da WMS-R (Wechsler, 1987;
Camargo et al., 1994); Lista de Aprendizagem de Palavras do Teste de Aprendizado Auditivo
Verbal de Rey (Rey Auditory Verbal Learning Test – RAVLT; Spreen e Strauss, 1998); de
Aprendizagem Visual de Desenhos de Rey (Rey Visual Design Learning Test - RVDLT;
Spreen e Strauss, 1998); e solicita-se reprodução da Figura complexa de Rey após trinta
minutos;
c) Organização vísuo-espacial: cópia da Figura de Rey; Desenho simples (relógio) e cópia
de Figura tridimensional; Montagem com Cubos da Wechsler Adult Intelligence Scale
(WAIS-R; Brandão, 1987);
d) Linguagem: fluência verbal nominal e semântica (The Controlled Oral Word Association COWA); Nomeação de Boston (Boston Naming Test - BNT); leitura, escrita e cálculo;
e) Inteligência (QI): WAIS-R (Spreen e Strauss, 1998).
3.2.3. Aquisição das imagens
A aquisição das imagens foi realizada no Centro de Ciências da Imagem e Física
Médica do HC-FMRP-USP, sendo conduzida por técnico experiente. Os exames foram
adquiridos em unidade Siemens (Erhlängen, Alemanha), modelo Magneton Vision com
magneto supercondutor de 1,5 T (alto campo), com bobinas de gradiente de 25 mT e bobinas
emissoras/receptoras de polarização circular, disponíveis comercialmente. Os aplicativos
utilizados na aquisição foram fornecidos pelo fabricante com o equipamento. Foi utilizada
sequência padrão gradiente echo 3D (GE3D), ponderada em T1 no plano sagital, com 160
repartições e espessura efetiva de cortes de aproximadamente 1,0 mm (TR=9,7 ms; TE=4,0
ms; flip angle=12o; número de excitações=1; FOV=256 mm; matriz:256x256). Esses
parâmetros proporcionaram imagens com matriz quadrada e voxels isotrópicos.
3.2.4. Análise das imagens
Prevalência e comprimento do cavum septum pellucidum
Foi realizado protocolo de análise e mensuração do CSP idêntico ao descrito no
Estudo I (ver acima), à exceção de que a espessura dos cortes para o Estudo II foi de 1,0 mm
para os três planos. Dessa forma, o comprimento do CSP foi classificado de acordo com o
69
número de cortes coronais de 1,0 mm em que a cavidade era claramente visível. O escore
(i.e., número de cortes) obtido foi então multiplicado por 1,0 a fim de se obter o comprimento
aproximado anteroposterior do CSP. Cavidades identificadas em pelo menos um corte foram
consideradas como CSP presente. CSPs cuja extensão fosse de 6 ou mais cortes (> 6 mm)
foram definidos como alargados (Nopoulos et al., 1997).
Volumetria do cavum septum pellucidum
Foi empregado protocolo semelhante ao descrito no Estudo I (ver acima).
Prevalência e comprimento da adesão intertalâmica
Foi realizado protocolo de análise e mensuração do CSP idêntico ao descrito no
Estudo I (ver acima), à exceção de que a espessura dos cortes para o Estudo II foi de 1,0 mm
para os três planos. Para determinação do comprimento da AI, o número de fatias nas quais a
AI era claramente visível foi contado em cortes coronais contínuos de 1,0 mm de espessura. A
presença ou ausência da AI foi classificada a partir da verificação de ambos os planos coronal
e axial; a AI foi considerada presente quando nitidamente identificada em três ou mais fatias
(ou seja, > 3 mm) contínuas nesses dois planos (Takahashi et al., 2008b; 2008c). As
confiabilidades das avaliações de todas as medidas do Estudo II (para CSP e AI) foram
estabelecidas por meio do coeficiente de correlação interclasse através da análise de 30
imagens escolhidas aleatoriamente e analisadas por dois avaliadores, sendo todas maiores ou
iguais a 0,90 (CMFT e JASC).
3.2.4.3. Morfometria baseada no voxel
Foi empregado protocolo semelhante ao descrito no Estudo I (ver acima).
3.2.5. Análise estatística
As possíveis diferenças clínicas e demográficas entre os grupos foram examinadas
com teste qui-quadrado (χ2) ou exato de Fisher para variáveis categóricas, ou testes t-student
e análise de variância (ANOVA) para variáveis contínuas. Para as medidas contínuas de
CSP/AI, foi realizada análise de covariância (ANCOVA), sendo a idade e o volume
intracraniano empregados como covariáveis de não interesse, e grupo (pacientes com ELTM e
controles) e gênero como fatores fixos principais. Foram igualmente realizadas subanálises
entre os pacientes com ELTM, subdivididos em relação à localização do foco epileptogênico
70
(ou seja, se esquerdo, direito, ou bilateral) e quanto à presença/ausência de ETM. Nesses
casos, a duração do transtorno também foi considerada covariável de não interesse. Os
comprimentos do CSP/AI e volume do CSP foram transformados em log [ln(Xi+1)] devido às
suas distribuições não-normais, a fim de permitir que análises com testes paramétricos fossem
conduzidas. Após isso, para garantir que as análises paramétricas pudessem ser aplicadas, os
dados transformados foram ainda submetidos aos testes Kolmogorov-Smirnov (para
normalidade) e Levene (homogeneidade da variância). No entanto, nos casos em que a
transformação logaritma não foi suficiente para normalizar ou homogeneizar a amostra, testes
não paramétricos foram empregados. Análises complementares foram realizadas por meio do
teste de Tukey para avaliar efeitos significativos principais detectados através das ANOVAs,
ou por meio de contrastes no caso das ANCOVAs. Correlações entre variáveis foram testadas
por meio dos testes de Pearson/Spearman. O nível de significância estatística foi definido
como p<0,05 (bicaudal).
Na análise de VBM, as diferenças regionais de GMV entre pacientes e controles foram
investigadas de maneira similar ao Estudo I, ou seja, utilizando-se o modelo linear
generalizado. Neste caso, os quatro grupos formados para subsequentes análises foram: (1)
controles sem a alteração (i.e., sem CSP alargado ou com AI); (2) controles com a alteração
(com CSP alargado ou sem AI); (3) pacientes com ELTM sem a alteração; (4) pacientes com
ELTM com a alteração. A análise múltipla de regressão foi realizada para examinar em que
extensão possíveis diferenças no GMV estavam associadas a (i) diagnóstico das amostras
(i.e., pacientes com epilepsia versus voluntários saudáveis); (ii) presença de CSP alargado ou
AI; (iii) interação entre diagnóstico e presença de CSP alargado ou AI. Idade, gênero e
volume intracraniano foram modelados como covariáveis de não-interesse. Foram igualmente
realizadas subanálises de acordo com a lateralidade do foco epileptogênico (ou seja, pacientes
com ELTM à esquerda versus controles; pacientes com ELTM à direita versus controles).
Inferências foram feitas com p<0,05 após correção para comparações múltiplas por todo o
cérebro (family-wise error estimate correction, FWE<0,05). Quando não foram detectados
efeitos significativos, as tendências mais significativas foram relatadas a p<0,001 (sem
correção), apenas para complementar os resultados.
71
4. RESULTADOS
___________________________________________________________________________
72
4.1.1. Características demográficas e clínicas das amostras
4.1.1.1. Estudo transversal
Não houve diferenças entre pacientes (N=122) e controles (N=94) em relação à idade,
e dominância manual (Tabela 7). A falta de emparelhamento em relação ao gênero quando
realizada a comparação diagnóstico deve-se essencialmente à alta prevalência de mulheres no
subgrupo humor. Aqueles com psicose tinham significativamente menos anos de escolaridade
do que os controles, pertenciam a classes sociais menos favorecidas no geral, e possuíam
menor taxa de emprego. O abuso de substâncias foi mais frequente em pacientes. Um total de
84 indivíduos com psicose (68,85%) tinha estado sob tratamento com antipsicótico num
período de três semanas anteriores ao exame de RM, sendo administrados: antipsicóticos
típicos, N=57; antipsicóticos atípicos, N=26, ou com combinação de ambos, N=1. Os
pacientes restantes (N=38, 31,15%) incluíam um subgrupo de 36 que haviam sido
previamente expostos ao tratamento farmacológico, mas estavam livres de medicação no
momento do exame, bem como dois participantes nunca submetidos a tratamento com
neurolépticos. O período médio de tempo entre o primeiro contato com os serviços de saúde
mental e o exame de RM foi de 18 semanas.
4.1.1.2. Estudo longitudinal
Embora não tenha havido diferenças entre todos os pacientes (N=80) e controles
(N=52) em relação à idade e anos de educação na avaliação longitudinal (comparação caso;
Tabela 8), a amostra de pacientes com esquizofrenia apresentou significativamente mais
homens do que os outros grupos quando realizada a comparação diagnóstico. O abuso de
substâncias foi novamente mais frequente em pacientes. Um total de 37 sujeitos com psicose
(46,25%) estava sob tratamento regular com antipsicótico no momento do segundo exame de
RM, sendo administrados: antipsicóticos típicos, N=22; antipsicóticos atípicos, N=14; ou
ambos, N=1. O restante ou não havia sido exposto ao tratamento, ou havia parado a
medicação durante o intervalo entre o primeiro e o segundo exames.
Não houve mudança longitudinal significativa na gravidade dos sintomas psicóticos,
medida pelos escores da PANSS, quando se compararam exame inicial e seguimento (todos
os valores de p>0,05). Da mesma forma, as características sócio-demográficas dos controles
(N=52; avaliação inicial versus final) não evidenciou diferenças na distribuição de gênero,
frequências de classe social, estado civil, emprego, abuso ou dependência de substâncias.
73
a
Tabela 7. Características sócio-demográficas e clínicas da amostra transversal do estudo I
Variáveis
Grupo
psicose
(N=122)
Subgrupo
Subgrupo
1
humor
esquizofrenia
(N=46)
(N=62)
Comparação
Subgrupo
caso
outras
Controles
psicoses
(n =94) Grupo psicose
(n =14)
v . controles: p
Comparação
diagnóstico
Esquizofrenia
v . humor v .
controles: p
Gênero, N (%)
Homens
66 (54,1)
45 (72,6)
15 (32,6)
6 (42,9)
53 (56,4)
Mulheres
56 (45,9)
17 (27,4)
31 (67,3)
8 (57,1)
41 (43,6)
Idade, anos: média (DP)
28,6 (8,4)
27,7 (8,0)
28,3 (8,7) 33,1 (8,7)
30,2 (8,4)
0,155
0,159
Educação, anos: média (DP)
Dominância Manual, N (%)
8,4 (4,2)
8,6 (3,9)
8,7 (4,4)
6,5 (4,6)
10,0 (4,1)
0,005
0,061
111 (91,0)
55 (88,7)
43 (93,5)
13 (92,9)
91 (96,8)
0,085
0,131
11 (9,0)
7 (11,3)
3 (6,5)
1 (7,14)
3 (3,2)
A-B
23 (19,3)
11 (18,3)
10 (22,2)
2 (14,3)
25 (27,8)
0,006
0,064
C
40 (33,6)
22 (36,7)
14 (31,1)
4 (28,6)
42 (46,7)
D-E
Destro
Canhoto ou ambidestro
0,738
<0,001
Classe social, N (%)
56 (47,1)
27 (45,0)
21 (46,7)
8 (57,1)
23 (25,5)
Emprego atual (sim), N (%)
49 (40,2)
21 (33,9)
21 (45,7)
7 (50,0)
66 (70,2)
<0,001
<0,001
Abuso de substância, N (%)
37 (30,3)
22 (35,5)
10 (21,7)
5 (35,7)
5 (5,3)
<0,001
<0,001
Duração da doença, semanas: mediana (IQR)
24,6 (31,6)
25,4 (33,3)
22,3 (26,6) 16,1 (19,9)
Idade de início da psicose, anos: média (DP)
27,9 (8,5)
26,9 (8,1)
27,9 (8,7) 32,5 (8,8)
Positiva
10,5 (5,3)
10,9 (5,0)
9,5 (4,4)
Negativa
12,2 (5,9)
13,7 (6,0)
10,4 (5,3) 11,6 (6,1)
Total
45,8 (12,3)
48,0 (11,7)
42,2 (10,6) 47,7 (17,3)
PANSS escore: média (DP)
12,4 (8,4)
PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale
1
a
A análise de variáveis continuas foi realizada com teste t para amostras independentes e ANOVA; a análise de variáveis categóricas foi
a
Tabela 8. Características sócio-demográficas e clínicas da amostra longitudinal do estudo I
Variáveis
Grupo
psicose
(N=80)
Subgrupo
Subgrupo
1
humor
esquizofrenia
(N=31)
(N=39)
Comparação
Subgrupo
caso
Controles
outras
(n =52) Grupo psicose
psicoses
(n =10)
v . controles: p
Comparação
diagnóstico
Esquizofrenia
v . humor v .
controles: p
Gênero, N (%)
Homens
46 (57,5)
30 (76,9)
11 (35,5)
5 (50,0)
27 (51,9)
Mulheres
34 (42,5)
9 (23,1)
20 (64,5)
5 (50,0)
25 (48,1)
30,1 (8,8)
29,5 (9,0)
30,3 (9,3) 31,6 (6,8)
31,9 (8,8)
0,252
0,445
Educação, anos: média (DP)
8,6 (4,0)
9,1 (3,5)
8,6 (4,4)
10,5 (4,0)
0,718
0,064
73 (91,3)
35 (89,7)
28 (90,3) 10 (100,0) 52 (100,0)
0,042
0,063
7 (8,7)
4 (10,3)
3 (9,7)
0
0
0,027
0,026
A-B
13 (16,3)
5 (12,8)
6 (19,4)
2 (20,0)
16 (30,8)
C
28 (35,0)
18 (46,2)
7 (22,6)
3 (30,0)
22 (42,3)
D-E
39 (48,7)
16 (41,0)
18 (58,0)
5 (50,0)
14 (26,9)
Emprego atual (sim), N (%)
36 (45,0)
15 (38,5)
15 (48,4)
6 (60,0)
39 (75,0)
0,001
0,001
Abuso de substância, N (%)
14 (17,5)
10 (25,6)
2 (6,45)
2 (20,0)
3 (5,8)
0,049
0,009
Duração da doença, semanas: mediana (IQR)
85,4 (40,8)
93,7 (78,1)
80,9 (22,7) 82,9 (35,4)
Idade de início da psicose, anos: média (DP)
28,6 (8,4)
27,3 (9,1)
28,6 (9,3) 30,0 (6,8)
Positiva
10,0 (4,1)
10,3 (4,0)
8,7 (3,2)
Negativa
12,0 (5,3)
14,5 (6,3)
10,0 (4,3) 11,5 (5,3)
Total
43,5 (11,1)
46,5 (12,1)
39,8 (9,8) 44,4 (11,4)
Destro
Canhoto ou ambidestro
6,9 (4,7)
Classe social, N (%)
0,529
0,002
PANSS escore: média (DP)
10,9 (5,1)
PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale
1
a
A análise de variáveis continuas foi realizada com teste t para amostras independentes e ANOVA; a análise de variáveis categóricas foi
74
4.1.2.1. Prevalência de cavum septum pellucidum de qualquer tamanho
Não houve diferença significativa na proporção de indivíduos na amostra geral de
pacientes em primeiro surto psicótico e no grupo controle que apresentaram qualquer tipo de
CSP (comparação caso; RP=1,07, p=0,13). Nenhuma diferença foi verificada em relação à
comparação diagnóstico (Tabela 9, p>0,05), bem como não houve interação de gênero-porprevalência do CSP (p>0,05).
Tabela 9. Prevalência de cavum septum pellucidum (CSP) e ausência de adesão intertalâmica (AI) em pacientes em primeiro episódio psicótico
a
(N=122) e controles (N=94)
Amostra Subgrupo
Subgrupo Outras
total de esquizofreControles
humor
psicoses
1
psicose
(N=94)
nia
(N=46)
(N=14)
(N=122)
(N=62)
Comparação
caso
Comparação diagnóstico
Amostra
total de
psicose v .
controles: p
EsquizoHumor v . Esquizofrenia v .
controles: frenia v .
controles:
p
humor: p
p
2
CSPs de qualquer tamanho , N (%) 115 (94,26) 58 (93,55) 44 (95,65) 13 (92,85) 83 (88,30)
0,13
0,48
0,16
0,57
CSP alargados (> 6 mm), N (%)
37 (30,33) 23 (37,10) 10 (21,74) 4 (28,57) 28 (29,79)
0,88
0,93
0,47
0,6
AI ausente, N (%)
22 (18,03) 13 (20,97)
0,17
0,24
0,97
0,34
1
5 (10,87) 4 (28,58) 11 (11,70)
2
todo CSP que pudesse ser visto em ao menos uma fatia coronal (1,5 mm de espessura)
As análises de variáveis categóricas foram realizadas com cálculo da razão de prevalência (RP) [intervalo de confiança (95%)]. Para
calcular a RP, o valor mais alto foi dividido pelo valor mais baixo.
a
4.1.2.2. Comprimento do cavum septum pellucidum
Em relação à comparação dos subgrupos por diagnóstico, análises de comprimento do
CSP (ln-transformado) revelaram efeito principal significativo de tempo (F(1,116)=280,50,
p<0,0001). No entanto, não se observou efeito diagnóstico (F(2,116)=1,04, p=0,356) ou
gênero (F(1,116)=0,75, p=0,389), nem interações diagnóstico-por-tempo (F(2,116)=2,08,
p=0,130),
diagnóstico-por-gênero
(F(2,116)=1,48,
p=0,231),
tempo-por-gênero
(F(1,116)=1,37, p=0,245) ou tempo-por-diagnóstico-por-gênero (F(2,116)=0,53, p=0,593).
Quando todos os pacientes com psicose foram agrupados e comparados aos controles
(comparação caso), não houve efeito principal de caso (F(1,128)=0,00, p=0,974) ou de gênero
(F(1,128)=1,45, p=0,231), mas se observou efeito principal significativo de tempo
(F(1,128)=346,81, p<0,0001) e uma interação caso-por-tempo (F(1,128)=5,41, p=0,02).
Análises post-hoc indicaram que o CSP aumentou ao longo do tempo para todos os sujeitos
(média (ln) no estudo transversal=1,51 mm, DP=0,67; média no seguimento=1,76 mm,
DP=0,60, p<0,0001), mas este aumento mostrou-se mais proeminente para pacientes (média
no estudo transversal=1,49 mm, DP=0,66; média no seguimento=1,78 mm, DP=0,53) do que
em controles (média no estudo transversal=1,53 mm, DP=0,67; média no seguimento=1,74
mm, DP= 0,70, p <0,0001; Figura 8). Não houve interações de caso-por-gênero
75
(F(1,128)=0,11, p=0,740), tempo-por-gênero (F(1,128)=0,56, p=0,456) ou caso-por-tempopor-gênero (F(1,128)=0,21, p=0,651).
Figura 8. Interação caso-por-tempo para o comprimento do cavum septum pellucidum
(CSP) quando todos os pacientes com psicose foram comparados aos controles. A
diferença de tempo entre o estudo transversal e o longitudinal teve mediana de 13,38
meses (IQR=3,55)
Nbase: número de sujeitos no estudo transversal; NFUP: número de sujeitos no estudo
longitudinal
a
O número de pacientes e controles é menor na figura do que na amostra original devido
aos sujeitos que foram excluídos do cálculo do comprimento do CSP (i.e., aqueles com
CSPs=0 ou presença de cavum vergae)
4.1.2.3. Prevalência de cavum septum pellucidum alargado
Um CSP alargado (definido como a cavidade que possuísse 6 ou mais milímetros ao
longo do eixo anteroposterior) foi encontrado em: 28 (29,79%) dos 94 indivíduos saudáveis,
dez (21,74%) dos 46 pacientes com transtornos do humor; e 23 (37,10%) dos 62 sujeitos com
esquizofrenia, não evidenciando diferença significativa entre os grupos (todos os valores de
p>0,05; Tabela 9). Quando todos os voluntários foram agrupados independentemente do
status do grupo, indivíduos do sexo masculino apresentaram uma prevalência 67% maior de
76
CSPs alargados do que as mulheres (RP=1,67, p=0,02). Esta observação foi mais forte no
subgrupo esquizofrenia, no qual pacientes homens demonstraram o dobro da prevalência de
CSP alargado do que pacientes do sexo feminino (RP=2,01, p=0,02).
4.1.2.4. Volume de cavum septum pellucidum
No grupo de pacientes, a média estimada do volume do CSP (ln-transformada) foi de
2,62 mm3 (DP=0,10) no primeiro exame, e de 2,60 mm3 (DP=0,10) no seguimento. Para o
grupo controle, foi de 2,54 mm3 (DP=0,11) no início do estudo e de 2,52 mm3 (DP=0,11) no
exame longitudinal, sem diferença significativa entre os grupos (p>0,05). Da mesma forma,
não houve diferença quando as amostras foram divididas tanto por diagnóstico quanto por
gênero (todos p>0,05).
4.1.2.5. Relação entre o comprimento do cavum septum pellucidum e seu volume
Verificou-se correlação positiva entre o comprimento do CSP e seu volume para
pacientes com esquizofrenia (r=0,91, N=61, p<0,01), pacientes com transtornos do humor
(r=0,89, N=45, p<0,01) e controles (r=0,93, N=94, p<0,01), bem como quando todos os
indivíduos foram agrupados (r=0,92, N=214, p<0,01).
4.1.2.6. Relação entre volume de substância cinzenta cerebral e cavum septum pellucidum
Quando todos os indivíduos com CSP alargados foram agrupados e comparados com
aqueles sem essa alteração, foi verificado foco da redução de volume de GMV no giro
temporal superior direito (x=42; y=5; z= -18; z-score=4,46; tamanho do cluster=953;
p=0,049, FWE corrigido para múltiplas comparações). Igualmente, foi detectado foco de
diminuição de volume de GMV no giro temporal médio direito (x=47; y=6; z= -18; zscore=4,48; tamanho do cluster=1,232; p=0,044, FWE corrigido) nos controles com CSPs
alargados, quando comparado aos voluntários saudáveis sem a cavidade, sem diferenças no
entanto entre pacientes com ou sem CSP alargado. Identificou-se igualmente tendência de
interação diagnóstico-por-prevalência de CSP alargado no giro frontal médio esquerdo (x= 39; y=45, z=15; z-escore=4,34; tamanho do cluster=249, p=0,077, FWE corrigido). A
realização de uma ANOVA de uma via mostrou diferenças entre os grupos (F(3,215)=7,00,
p<0,001). Pacientes com CSP alargado mostraram possuir a menor quantidade de GMV neste
foco frontal médio (média=0,615, DP=0,022), e testes post-hoc indicaram que esse grupo era
significativamente diferente de ambos os grupos de controles com CSP alargado
77
(média=0,644, DP=0,031, p<0,001) e de pacientes sem CSP alargado (média=0,632,
DP=0,026, p=0,008).
demográficas
Foi evidenciada correlação positiva entre o comprimento do CSP e a duração do
transtorno para o grupo com psicose (r=0,19, p=0,04). Por outro lado, não foram encontradas
quaisquer correlações entre medidas do CSP e idade, escores da PANSS (isto é, escalas
positiva, negativa, geral e total), nem na frequência de abuso de substâncias entre sujeitos
com e sem CSP alargados (todos p>0,05).
4.1.3. Adesão intertalâmica
4.1.3.1. Prevalência de adesão intertalâmica ausente
A AI estava ausente em: treze dos 62 pacientes com esquizofrenia (20,97%, 11 do
gênero masculino), cinco dos 49 indivíduos com transtorno do humor (10,87%, dois homens)
e 11 dos 94 voluntários saudáveis (11,70%, sendo oito do gênero masculino). Não houve
diferença na prevalência da AI para comparações tanto em relação ao diagnóstico como para
caso (todos p>0,05, Tabela 9). Quando todos os indivíduos foram agrupados, houve tendência
de o gênero masculino apresentar maior prevalência de não-AI do que as mulheres (RP=1,11,
p=0,056).
4.1.3.2. Medidas de comprimento da adesão intertalâmica
Em relação à comparação dos subgrupos quanto ao diagnóstico, análises de
comprimento da AI (ln-transformado) revelaram efeitos principais para diagnóstico
(F(2,100)=9,23, p=0,0002), gênero (F(1,100)=8,46, p=0,004) e tempo (F(1,100)=17,02,
p<0,0001), mas sem interações diagnóstico-por-tempo (F(2,100)=1,41, p=0,248), diagnósticopor-gênero (F(2,100)=2,24, p=0,112), gênero-por-tempo (F(1,100)=0,05, p=0,819), ou
diagnóstico-por-gênero-por-tempo (F(2,100)=0,99, p=0,376). Análises post-hoc indicaram
que o comprimento da AI mostrou-se menor no estudo transversal para o subgrupo
esquizofrenia (média (ln)=2,88 mm, DP=0,28) em relação a ambos subgrupos transtornos de
humor (média=3,02 mm, SD=0,32, p=0,03) e controles (média=3,10 mm, SD=0,31,
p<0,0001). O subgrupo de transtorno do humor não apresentou diferenças quando comparado
ao de controles (p=0,12). O comprimento da AI mostrou-se menor em homens (média=2,94
mm, DP=0,34) do que em mulheres (média=3,06 mm, DP=0,27) quando todos os indivíduos
78
foram avaliados conjuntamente. Para todos os grupos, a AI diminuiu no seguimento
(p<0,0001).
Em relação à comparação caso, o comprimento da AI mostrou-se mais curto quando
todos os pacientes com psicose foram comparados a controles (efeito caso, F(1,109)=8,47,
p=0,004). Houve igualmente efeito principal para tempo (F(1,109)= 15,41, p<0,0001), gênero
(F(1,109)=8,46, p=0,004), mas nenhuma interação caso-por-tempo (F(1,109)=0,25, p=0,618),
caso-por-gênero (F(1,109)=0,56, p=0,456), tempo-por-gênero (F(1,109)=2,07, p=0,153) ou
caso-por-tempo-por-gênero (F(1,109)=0,04, p=0,844).
4.1.3.3. Relação entre volume de substância cinzenta cerebral e adesão intertalâmica
Quando todos os indivíduos com AI foram agrupados e comparados com aqueles sem
a junção, este último grupo apresentou foco de redução de GMV na área medial do cérebro
em torno da AI (x=0, y=10; z=0; z-score=7,47; tamanho do cluster=1944; p=<0,001; FWE
corrigido). Não se observaram focos de diferença significativa de GMV entre sujeitos com e
sem AI quando os grupos foram avaliados isoladamente.
4.1.3.4. Relação entre as medidas de adesão intertalâmica e variáveis clínicas e demográficas
O comprimento da AI mostrou ser negativamente correlacionado à idade em pacientes
(r= -0,24, p=0,01), bem como demonstrou uma tendência na mesma direção em controles (r=
-0,19, p=0,07). A correlação entre a AI e o tempo de doença não foi estatisticamente
significativa para pacientes (p>0,05), bem como não houve diferença entre pacientes com e
sem AI referentes aos escores da PANSS ou frequência de abuso de substâncias (p>0,05).
4.1.4. Relação entre o cavum septum pellucidum e a adesão intertalâmica
Quatorze (6,48%) dos 216 sujeitos do presente estudo apresentaram tanto CSP
alargado quanto AI ausente, sendo nove destes pacientes (7,38%) e cinco controles (5,32%).
Não houve diferença significativa entre estes dois grupos em relação à frequência da
coincidência entre as duas alterações de neurodesenvolvimento, bem como as medidas
quantitativas do CSP/AI não se mostraram correlacionadas umas com as outras (todos os
valores de p>0,05).
79
4.2.1. Características demográficas e clínicas das amostras
Não houve diferenças entre pacientes (N=181) e controles (N=156) em relação ao
gênero e idade (todos os valores de p>0,05; Tabela 10). Em relação às subanálises dos grupos
ELTM com e sem ETM, pacientes com esta alteração mostraram ter média de idade
significativamente maior (t(179)=2,21; p=0,028); apresentaram mais casos de IPI na infância
(χ2=6,17; p=0,013); tiveram a primeira crise de epilepsia mais precocemente (Teste MannWhitney U=775,50; p=0,001); demonstraram maior período latente entre a idade da
manifestação da primeira crise de epilepsia e a idade do início do transtorno (caracterizado
pelo início da recorrência de crises; U=885,00; p=0,003); iniciaram tratamento farmacológico
específico mais precocemente (U=1094,50; p=0,046); além de possuírem maior duração do
tratamento em anos (F(1,176)=5,85; p=0,017). As subanálises quanto ao lado do foco
epileptogênico não evidenciaram diferenças significativas (Tabela 10).
Tabela 10. Variáveis clínicas e demográficas de pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM; N=181) e voluntários saudáveis (N=156)a
Pacientes com ELTM
Esquerda
(N=90)
Direita
(N=76)
Bilateral
(N=13)
Com ETM
(N=161)
Sem ETM
(N=20)
Amostra
total
Controles
(N=156)
1
(N=181)
Amostra
Subgrupos Subgrupos
total
ELTM
ELTM
ELTM v .
(lado): p (ETM): p controles:
p
Gênero, N (%)
Homens
41 (45,56)
29 (38,16)
8 (61,54)
67 (41,61)
12 (60,00)
79 (43,65)
81 (51,92)
Mulheres
49 (54,44)
47 (61,84)
5 (38,36)
94 (58,39)
8 (40,00)
102 (56,35)
75 (48,08)
36,87 (8,49) 38,04 (8,84) 41,38 (9,10) 38,02 (8,61) 33,45 (9,64) 37,52 (8,82)
2
Antecedente familiar para epilepsia, N (%)
Complicação na gestação/parto, N (%)
2
2
Histórico de IPI, N (%)
Idade da primeira crise, anos: med (IQR)
2
2
Período latente, anos: med (IQR)
2
Início da ELTM, anos: med (IQR)
Início do tratamento, anos: med (IQR)
2
2
Duração da ELTM, anos: média (DP)
2
Duração do tratamento, anos: média (DP)
2
0,252
0,118
0,129
35,78 (11,38)
0,196
0,028
0,116
_
51 (65,38)
42 (58,33)
8 (61,54)
94 (64,38)
10 (52,63)
103 (62,42)
_
0,673
0,150
18 (24,32)
14 (21,88)
3 (33,33)
31 (23,66)
5 (27,78)
36 (24,16)
_
0,743
0,702
_
45 (53,57)
44 (61,11)
8 (66,67)
93 (60,78)
5 (29,41)
98 (57,65)
_
0,515
0,013
_
3,50 (1,50)
3,50 (1,00)
3,00 (1,25)
3,00 (1,00)
9,00 (5,00)
3,00 (1,33)
_
0,539
0,001
_
0,00 (0,00)
0,00 (0,00)
5,55 (0,00)
2,71 (0,00)
0,00 (0,00)
1,00 (0,00)
_
0,415
0,003
_
12,00 (5,50) 10,50 (5,00) 11,00 (7,00) 12,00 (5,00) 11,00 (6,00) 12,00 (6,00)
_
0,365
0,651
_
11,50 (5,25) 12,00 (5,25) 17,00 (6,50) 11,50 (5,00) 15,00 (8,00) 12,00 (6,00)
_
0,293
0,046
_
25,73 (13,33) 27,28 (11,67) 27,23 (9,23) 26,87 (12,52) 21,21 (10,99) 26,27 (12,46)
_
0,710
0,172
_
25,03 (10,22) 26,53 (11,69) 23,00 (13,99) 26,28 (10,86) 17,05 (11,61) 25,30 (11,28)
_
0,486
0,017
_
_
0,181
0,203
_
0,141
0,609
1,00 (0,70)
1,50 (0,70)
2,00 (0,79)
1,39 (0,70)
1,00 (0,50)
1,17 (0,70)
Parcial Simples e Complexa
56 (71,79)
54 (79,41)
7 (53,85)
105 (73,94)
13 (68,42)
118 (73,29)
_
Parcial Complexa
22 (28,21)
14 (20,59)
6 (46,15)
37 (26,06)
9 (31,58)
43 (26,71)
_
Crises por semana, anos: med (IQR)
2
_
Tipo de crise, N (%)
_
_
_
DP, desvio padrão; ETM, esclerose temporal mesial; IPI; insulto precipitante inicial; IQR, primeiro intervalo interquartil; med, mediana; N, tamanho da amostra
a
As análises de variáveis categóricas foram realizadas por meio do teste qui-quadrado (ou exato de Fisher quando as células esperadas foram menores do que 5). Análises de variáveis
contínuas com distribuição normal foram realizadas por meio do teste t de Student, ANOVA ou ANCOVA; variáveis com distribuição não-normal foram analisadas por meio dos testes
Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis.
1
2
inclui pacientes cujo lado do foco epileptogênico não foi identificado
Para estas variáveis, existem valores que faltam (missing data). Isso ocorreu devido ao fato de o prontuário não ter sido localizado; ou porque o paciente não soube informar sobre
histórico/evolução do transtorno; ou porque o dado não foi especificado no prontuário. Nesses casos, as porcentagens entre parênteses referem-se ao número de casos válidos, e não à
amostra total.
80
4.2.2.1. Prevalência de cavum septum pellucidum de qualquer tamanho
CSPs, independente de seus comprimentos, foram encontrados em 158 dos 181
pacientes (sendo que em 70 indivíduos do gênero masculino), e em 141 dos 156 controles
(sendo 77 do gênero masculino). Conforme ilustra a Tabela 11, não houve diferença
significativa na prevalência de CSP de qualquer tamanho quando a amostra geral de pacientes
com ELTM foi comparada ao grupo controle (todos os valores de p>0,05), bem como quando
homens e mulheres foram agrupados e comparados entre si (χ2=3,023; p=0,082).
Tabela 11. Prevalência, comprimento e volume do cavum septum pellucidum (CSP) e prevalência da ausência e comprimento da adesão
intertalâmica (AI) em pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM; N=181) e voluntários saudáveis (N=156)a
Pacientes com ELTM
Esquerda
(N=90)
1
Direita
(N=76)
Bilateral
(N=13)
Com ETM Sem ETM
(N=161)
(N=20)
Amostra
total
2
(N=181)
CSPs de qualquer tamanho , N (%)
77 (85,56)
67 (88,16) 13 (100,00) 143 (88,82) 15 (75,00) 158 (87,29)
CSP alargados (> 6 mm), N (%)
13 (14,44)
9 (11,84)
5 (25,00)
141 (90,38)
0,329
0,144
0,371
24 (13,26)
21 (13,46)
0,747
0,152
0,957
1,41 (0,42)
0,946
0,034
0,718
2,43 (0,87)
0,970
0,037
0,214
3
19 (11,80)
Amostra
Subgrupos Subgrupos
total
ELTM
ELTM
ELTM v .
(lado): p (ETM): p controles:
p
Comprimento do CSP (ln; mm), média (DP) 1,39 (0,46) 1,38 (0,46) 1,33 (0,67) 1,38 (0,44) 1,68 (0,70) 1,39 (0,48)
Volume do CSP (ln; mm ), média (DP)
1 (7,69)
Controles
(N=156)
2,35 (1,32) 2,43 (0,90) 2,44 (0,93) 2,41 (0,86) 3,00 (1,42) 2,45 (0,93)
AI ausente, N (%)
12 (13,33)
Comprimento da AI (ln; mm), média (DP)
2,42 (0,32) 2,41 (0,40) 2,14 (0,52) 2,40 (0,37) 2,40 (0,39) 2,40 (0,37)
10 (13,16)
5 (38,46)
23 (14,29)
5 (25,00)
28 (15,47)
11 (7,05)
0,050
0,203
0,016
2,57 (0,28)
0,222
0,667
<0,001
DP, desvio padrão; ETM, esclerose temporal mesial; ln; dado transformado em logaritmo neperiano; mm; milímetros; N, tamanho da amostra
1
todo CSP que pudesse ser visto em ao menos uma fatia coronal (1,0 mm de espessura)
2
inclui os dois pacientes cujo lado do foco epileptogênico não foi identificado
a
As análises de variáveis categóricas foram realizadas por meio do teste qui-quadrado (ou exato de Fisher quando as células esperadas foram menores do que 5); análises de
variáveis continuas foram realizadas por meio de ANCOVA, considerando diagnóstico e gênero como variáveis independentes, e idade e volume intracraniano como covariáveis
de não interesse
4.2.2.2. Comprimento do cavum septum pellucidum
Análises de comprimento do CSP (ln-transformado) não revelaram efeito principal
significativo de diagnóstico (F(1,290)=0,131, p=0,718), gênero (F(1,290)=0,386, p=0,535),
ou interação entre as variáveis independentes (F(1,290)=0,560, p=0,455; Tabela 11).
4.2.2.3. Prevalência de cavum septum pellucidum alargado
Um CSP alargado (definido como a cavidade que possuísse 6 ou mais milímetros ao
longo do eixo anteroposterior) foi encontrado em: 21 dos 156 indivíduos saudáveis (sendo 13
do gênero masculino), e em 24 dos 181 pacientes com ELTM (13 do gênero masculino). Não
houve diferença significativa entre os grupos (todos os valores de p>0,05; Tabela 11). Da
mesma forma, não se verificaram diferenças de incidência de CSP alargado quando homens e
mulheres foram comparados entre si (χ2=2,210; p=0,137).
81
4.2.2.4. Volume de cavum septum pellucidum
Assim como para o comprimento do CSP, as análises do volume da cavidade (lntransformado) não revelaram efeito principal significativo de diagnóstico (F(1,290)=1,553,
p=0,214), gênero (F(1,290)=2,752, p=0,098), ou interação entre as variáveis independentes
(F(1,290)=0,584, p=0,445; Tabela 11).
4.2.2.5. Relação entre o comprimento do cavum septum pellucidum e seu volume
Verificou-se correlação positiva entre o comprimento do CSP e seu volume para
pacientes ELTM (r=0,87, N=157, p<0,001) e controles (r=0,89, N=132, p<0,001), bem como
quando todos os indivíduos foram agrupados (r=0,88, N=289, p<0,001).
4.2.2.6. Relação entre volume de substância cinzenta cerebral e cavum septum pellucidum
A Tabela 12 e a Figura 9 mostram os resultados gerais de VBM quando todos os
pacientes foram conjuntamente comparados aos voluntários saudáveis, bem como quando
foram agrupados em relação à lateralização do foco epileptogênico. Não foram observadas
correlações entre as medidas de CSP e os achados de VBM, calculados a partir das respostas
ajustadas de GMV correspondentes às coordenadas com maior valor estatístico, nas quais
foram verificados focos de redução significativa de volume de substância cinzenta para
pacientes.
Quando todos os indivíduos com CSP alargados foram agrupados e comparados com
aqueles sem essa alteração, foi verificado foco de aumento de GMV no giro lateral
orbitofrontal esquerdo para aquele primeiro grupo (x= -39; y=47; z= -11; z-score=4,64;
tamanho do cluster=749; p=0,024, FWE corrigido para múltiplas comparações).
demográficas
Verificou-se menor comprimento anteroposterior do CSP em indivíduos com presença
de ETM quando comparados aos pacientes sem esta manifestação (F(1,151)=4,571, p=0,034;
Tabela 11). Da mesma forma, o volume do CSP mostrou-se reduzido em indivíduos com
presença de ETM quando comparados aos pacientes sem esta alteração (F(1,151)=4,449,
p=0,037; Tabela 11). Não foi evidenciada nenhuma outra associação entre medidas do CSP e
variáveis demográficas, clínicas ou neuropsicológicas (todos os valores de p>0,05).
82
Tabela 12. Resultados da análise de Voxel Based Morphometry (VBM; Morfometria baseada no Voxel): áreas cerebrais com
reduções de volume de substância cinzenta em pacientes com epilepsia do lobo temporal medial (ELTM) comparados a voluntários
saudáveis
Valores na coordenada
Tamanho do
Coordenadas
Região cerebral
Comparação
MNI
Estatística t Escore Z P (FWE corrigido) cluster (K E)
CTL > todos ELTM
4,-12,7
-30,-16,-20
-12,-27,3
21,-66,-56
31,-18,-21
28,-28,-9
Medial talâmica (AI)
Anterior do hipocampo esquerdo
Tálamo (núcleo pulvinar) esquerdo
Cerebelo posterior direito
Anterior do hipocampo direito
Medial do hipocampo direito
5,26
5,05
4,87
4,40
4,29
3,82
5,15
4,95
4,78
4,33
4,22
3,78
0,002
0,006
0,013
0,080
0,118
0,462
2856
CTL > ELTM esquerda -26,-19,-18
-24,-34,-5
-20,-27,-26
-27,-72,-53
-23,-82,-45
27,-65,-57
Anterior do hipocampo esquerdo
Posterior do hipocampo esquerdo
Giro parahipocampal esquerdo
Cerebelo posterior esquerdo
9,57
6,91
4,52
4,19
3,61
4,13
Inf
6,59
4,42
4,11
3,55
4,05
<0,001
<0,001
0,052
0,189
0,747
0,229
4909
CTL > ELTM direita
Anterior do hipocampo direito
Posterior do hipocampo direito
Tálamo (núcleo médio dorsal) direito
Cerebelo anterior esquerdo
9,66
9,09
4,39
4,63
4,14
4,01
4,28
3,96
Inf
Inf
4,30
4,52
4,05
3,94
4,19
3,89
<0,001
<0,001
0,100
0,042
0,230
0,329
0,146
0,374
3336
33,-19,-14
30,-28,-9
6,-12,9
19,-64,-56
15,-75,-47
10,-79,-36
-32,-60,-57
-30,-48,-35
CTL > ELTM bilateral
-27,-18,-18 Anterior do hipocampo esquerdo
7,91
7,24
<0,001
-27,-30,-6 Posterior do hipocampo esquerdo
7,43
6,87
<0,001
-3,-12,6
Tálamo (núcleo médio dorsal) esquerdo
4,02
3,92
0,351
27,-16,-20 Anterior do hipocampo direito
7,15
6,64
<0,001
31,-21,-11 Medial do hipocampo direito
6,96
6,48
<0,001
-38,9,-21 Giro temporal superior esquerdo
3,94
3,84
0,447
10,-57,-60 Cerebelo anterior direito
3,85
3,76
0,540
CTL, controles; FWE, family-wise error estimate; MNI, convenção de acordo com Montreal Neurological Institute
* Os valores de P (não corrigido) são P<0,001 para todas as regiões.
176
543
358
335
1037
55
1478
2766
2042
390
1465
4.2.3.1. Prevalência de adesão intertalâmica ausente
Em termos absolutos, a AI estava ausente em 28 dos 181 pacientes (sendo 14 do
gênero masculino), e em 11 dos 156 voluntários saudáveis (dentre esses, oito do gênero
masculino). Dessa forma, observou-se maior incidência da ausência de AI em sujeitos com
ELTM do que em controles (χ2=5,802; p=0,016). Não houve qualquer diferença na incidência
de AI em relação ao gênero quando os sujeitos foram agrupados e comparados entre si
(χ2=2,338; p=0,126).
4.2.3.2. Medidas de comprimento da adesão intertalâmica
As análises referentes ao comprimento da AI (ln-transformado) revelaram efeito
principal de diagnóstico (F(1,292)=19,794, p<0,001), demonstrando que pacientes com
ELTM (média (ln)=2,40 mm; DP=0,37) têm AI significativamente menor do que controles
83
(média (ln)=2,57 mm; DP=0,28). Além disso, a covariável idade mostrou-se estar
significativamente relacionada ao comprimento da AI, (F(1,292)=39,114, p<0,001). Por outro
lado, não foram evidenciados efeito de gênero (F(1,292)=1,258, p=0,263), ou interação
diagnóstico-por-gênero (F(1,292)=0,646, p=0,422).
CTL
(N=156)
> todos ELTM
P
A
E
D
S
(N=181)
I
CTL
> ELTM esquerda
(N=156)
(N=90)
P
A
E
D
S
I
CTL
(N=156)
> ELTM direita
P
A
E
D
S
(N=76)
I
CTL
(N=156)
> ELTM bilateral
P
A
E
D
S
(N=13)
I
Figura 9. Mapas paramétricos com visões sagitais, coronais e axiais da estatística t que demonstram as
regiões cerebrais nas quais pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) apresentam redução de
volume de substância cinzenta em relação a controles (CTL).
A, anterior; D, direito; E, esquerdo; I, inferior; P, posterior; S, superior.
4.2.3.3. Relação entre volume de substância cinzenta cerebral e adesão intertalâmica
Quando todos os indivíduos com AI foram agrupados e comparados àqueles sem a
junção, este último grupo apresentou foco de redução de GMV na área medial em torno da AI
(x=1, y= -12; z=4; z-score=6,83; tamanho do cluster=366; p<0,001; FWE corrigido). Por
outro lado, este mesmo grupo apresentou foco de aumento de GMV no giro subcalosal (x= -2,
84
y=17; z=0; z-score=5,23; tamanho do cluster=211; p=0,002; FWE corrigido), bem como
tendência a aumento na região cerebelar anterior (x= -6, y= -57; z= -2; z-score=4,32; tamanho
do cluster=2137; p=0,084; FWE corrigido) quando confrontados a todos os sujeitos com AI.
Ao se analisar somente o grupo controle, indivíduos sem AI apresentaram foco de aumento de
GMV no giro parahipocampal esquerdo (x= -20, y= -27; z= -27; z-score=4,87; tamanho do
cluster=1673; p=0,008; FWE corrigido), o que não ocorreu quando pacientes com AI foram
comparados a pacientes sem AI. Por fim, identificou-se interação diagnóstico-por-prevalência
de AI no giro parahipocampal esquerdo (x= -23; y= -28, z= -26; z-escore=4,73; tamanho do
cluster=910, p=0,022, FWE corrigido; Figura 10). A realização de uma ANOVA de uma via
mostrou diferenças entre os grupos (F(3,334)=7,48, p<0,001). Controles sem AI mostraram
possuir maior resposta ajustada de GMV neste foco do giro parahipocampal esquerdo
(média=0,038, DP=0,030), e testes post-hoc indicaram que esse grupo era significativamente
diferente de todos os outros três: controles com AI (média= -0,003, DP=0,032, p<0,001),
pacientes com AI (média=0,002, DP=0,031, p=0,002), e pacientes sem AI (média= -0,013,
DP=0,034, p<0,001). Interação similar foi verificada no giro parahipocampal direito, embora
a significância estatística tenha sido menor (x=28; y= -31, z= -27; z-escore=4,06; tamanho do
cluster=401, p=0,209, FWE corrigido; P(não
corrigido)<0,001),
sendo o resultado da ANOVA
F(3,334)=5,66, p=0,001. Análises post-hoc mostraram que controles sem AI (média= -0,044,
DP=0,032) possuíam maior foco de GMV comparados a controles com AI (média= -0,003,
DP=0,043, p=0,002), pacientes com AI (média=0,003, DP=0,042, p=0,009), e pacientes sem
AI (média= -0,015, DP=0,042, p=0,001).
Achado semelhante foi verificado quando apenas pacientes com foco epileptogênico à
esquerda foram comparados a controles, uma vez que se observou interação diagnóstico-porprevalência de AI no giro parahipocampal esquerdo (x= -23; y= -33, z= -18; z-escore=4,83;
tamanho do cluster=1849, p=0,011, FWE corrigido). A realização de uma ANOVA de uma
via mostrou diferenças entre os grupos (F(3,243)=8,28, p<0,001). Controles sem AI
mostraram possuir maior resposta ajustada de GMV neste foco do giro parahipocampal
esquerdo (média=0,041, DP=0,036), e testes post-hoc indicaram que esse grupo era
significativamente diferente de todos os outros três: controles com AI (média= -0,003,
DP=0,039, p=0,001), pacientes com AI (média=0,005, DP=0,037, p=0,016), e pacientes sem
AI (média= -0,034, DP=0,023, p<0,001). Para os pacientes com foco epileptogênico à
esquerda, foi igualmente detectada interação de menor significância no giro parahipocampal
direito (x=25; y= -30, z= -24; z-escore=3,52; tamanho do cluster=115, p=0,789, FWE
corrigido; P(não
corrigido)<0,001),
sendo o resultado da ANOVA F(3,243)=4,29, p=0,006.
85
Análises post-hoc mostraram que controles sem AI (média=0,034, DP=0,030) possuíam
maior foco de GMV comparados a controles com AI (média= -0,002, DP=0,044, p=0,040), e
pacientes sem AI (média= -0,028, DP=0,036, p=0,004).
No caso da comparação restrita a pacientes com foco epileptogênico à direita e
voluntários saudáveis, por sua vez, a interação mostrou maior significância para o giro
parahipocampal esquerdo (x= -24; y= -28, z= -29; z-escore=4,07; tamanho do cluster=433,
p=0,282, FWE corrigido; P(não
corrigido)<0,001),
sendo a ANOVA F(3,229)=5,55, p=0,001.
Controles sem AI mostraram possuir maior resposta ajustada de GMV neste foco do giro
parahipocampal esquerdo (média=0,026, DP=0,024), e testes post-hoc indicaram que esse
grupo era significativamente diferente dos controles com AI (média= -0,002, DP=0,030,
p=0,036), e de pacientes sem AI (média= -0,024, DP=0,023, p=0,003). Este último grupo
também se mostrou diferente dos pacientes com AI (média=0,003, DP=0,030, p=0,030). Foi
igualmente detectada interação de menor significância no giro parahipocampal direito (x=28;
y= -31, z= -27; z-escore=3,64; tamanho do cluster=201, p=0,664, FWE corrigido; P(não
corrigido)<0,001),
sendo o resultado da ANOVA F(3,229)=4,59, p=0,004. Análises post-hoc
mostraram que controles sem AI (média=0,033, DP=0,031) possuíam maior foco de GMV
comparados a controles com AI (média= -0,002, DP=0,043, p=0,036), e pacientes sem AI
(média= -0,031, DP=0,036, p=0,003).
Com objetivo de investigar se o comprimento de AI estava associado às respostas
ajustadas de GMV nos focos em que se observaram diferenças significativas entre pacientes e
controles, tais medidas foram correlacionadas. Para a análise geral (quando todos os sujeitos
com ELTM foram comparados aos voluntários saudáveis), o comprimento da AI mostrou-se
positivamente correlacionado ao foco de redução observado na região medial do tálamo
(coordenada x=4; y= -12, z=7) para todos os sujeitos (r=0,494, N=292, p<0,001), assim como
somente para os pacientes (r=0,458, N=153, p<0,001). Associação semelhante foi verificada
no tálamo pulvinar esquerdo (coordenada x= -12; y= -27, z=3) para todos os sujeitos
(r=0,229, N=292, p<0,001), e para pacientes (r=0,244, N=153, p<0,001).
4.2.3.4. Relação entre as medidas de adesão intertalâmica e variáveis clínicas e demográficas
A prevalência da AI foi significativamente menor em pacientes com ELTM do tipo
bilateral quando comparados aos subgrupos de pacientes com ELTM esquerda (Teste Exato
de Fisher, p=0,038) e ELTM direita (Teste Exato de Fisher, p=0,040). Já o comprimento da
junção mostrou ser negativamente correlacionado à idade em todos os sujeitos (r= -0,342,
N=298, p<0,001), bem como quando pacientes foram avaliados isoladamente (r= -0,272,
86
N=153, p=0,001). Observou-se igualmente correlação negativa entre a AI e a idade de início
da ELTM para pacientes (r= -0,252, N=152, p=0,002), e entre a AI e a duração do período
latente (r= -0,168, N=149, p=0,046).
E
D
PFWE corrigido
0
Z
5
Figura 10. A intersecção entre as linhas mostra o pico da coordenada correspondente à interação diagnósticopor-prevalência de adesão intertalâmica (AI), verificada no giro parahipocampal esquerdo (x= -23; y= -33, z=
-18; z-escore=4,83; tamanho do cluster=1849, p=0,011) ao se comparar pacientes com epilepsia do lobo
temporal mesial (ELTM; N=181) com voluntários saudáveis (N=156). Análises post-hoc evidenciaram que
controles sem AI possuíam maior foco de volume de substância cinzenta na região, enquanto que o grupo de
pacientes sem AI possuía o menor volume (p<0,001).
D, direito; E, esquerdo.
A Tabela 13 mostra dados do emparelhamento entre as amostras de pacientes
submetidos à bateria de testes neuropsicológicos com AI (128<N<134, dependendo do teste)
e sem AI (24<N<26), bem como os resultados dos escores obtidos. Observa-se que ambos os
grupos estavam emparelhados em relação a todas as variáveis demográficas e clínicas. No
87
entanto, houve pior desempenho do grupo de pacientes sem AI nas seguintes baterias: Stroop
3 (U=1035,50; p=0,011); erros do Stroop (U=1018,50; p=0,006); Memória lógica – evocação
tardia (U=1145,00; p=0,012); Reprodução visual – evocação tardia (U=1265,00; p=0,027);
Aprendizado Auditivo Verbal de Rey – aprendizagem total (U=1091,00; p=0,003);
Aprendizado Auditivo Verbal de Rey – pós-inferência (U=1044,50; p=0,001); Aprendizado
Auditivo Verbal de Rey – evocação tardia (U=985,00; p<0,001); Aprendizado Auditivo
Verbal de Rey – reconhecimento (U=1136,00; p=0,022); Coeficiente Intelectual Geral
(U=1207,00; p=0,027); Vocabulário (U=952,00; p=0,045); e Cubos (U=922,50; p=0,027);
bem como tendência de pior desempenho nos testes Stroop 2 (U=1162,00; p=0,058);
Reprodução visual – evocação imediata (U=1343,00; p=0,064); Aprendizagem Visual de
Desenhos de Rey – evocação tardia (U=903,50; p=0,053); e Nomeação de Boston
(U=1332,50; p=0,065). Ainda, o comprimento da AI mostrou-se estar negativamente
correlacionado aos escores dos testes Stroop 1 (r= -0,255, N=124, p=0,004) e Stroop 2 (r= 0,276, N=24, p=0,002), e Stroop 3 (r= -0,194, N=124, p=0,028).
4.2.4. Relação entre o cavum septum pellucidum e a adesão intertalâmica
Quatro (1,19%) dos 337 sujeitos do presente estudo apresentaram tanto CSP alargado
quanto AI ausente, sendo três destes pacientes (1,66%) e um controle (0,64%). Não houve
diferença significativa entre estes dois grupos em relação à frequência da coincidência entre
as duas alterações de neurodesenvolvimento, bem como as medidas quantitativas do CSP/AI
não se mostraram correlacionadas umas com as outras (todos os valores de p>0,05).
88
Tabela 13. Dados demográficos, clínicos e escores neuropsicológicos de pacientes com epilepsia do lobo temporal
mesial (ELTM) com adesão intertalâmica (AI; 128<N<134) e sem AI (24<N<26)a
Pacientes com AI
Pacientes sem AI
Valor de p
Homens
57 (42,54)
15 (57,69)
0,155
Mulheres
77 (57,46)
11 (42,31)
Destros
118 (88,72)
24 (92,31)
Canhotos ou Ambidestros
15 (11,28)
2 (7,69)
39,42 (10,34)
37,36 (8,68)
8,00 (4,00)
5,00 (4,00)
0,170
Antecedente familiar para epilepsia, N (%)1
78 (1,23)
17 (70,83)
0,487
Complicação na gestação/parto, N (%)1
26 (23,21)
6 (27,27)
0,683
72 (57,14)
16 (64,00)
0,525
Gênero, N (%)
Escolaridade: mediana (IQR)1
1
Histórico de IPI, N (%)
1
0,718
0,284
1,00 (0,00)
4,00 (0,00)
0,295
12,00 (6,00)
10,50 (5,25)
0,544
12,00 (5,00)
13,50 (6,25)
0,361
Duração da ELTM, anos: média (DP)
27,69 (12,22)
25,56 (11,31)
0,388
Duração do tratamento, anos: média (DP)1
26,38 (13,37)
25,24 (11,06)
0,642
Crises por semana, anos: mediana (IQR)1
1,50 (0,70)
1,00 (0,52)
0,119
Parcial Simples e Complexa
89 (73,55)
17 (70,83)
0,784
Parcial Complexa
32 (26,45)
7 (29,17)
Dígitos Diretos
6,00 (4,00)
5,00 (4,00)
0,727
Dígitos Inversos
4,00 (3,00)
5,00 (3,00)
0,917
Stroop 1
17,00 (14,00)
18,00 (15,00)
0,232
Stroop 2
22,00 (18,00)
24,50 (20,00)
0,058
Stroop 3
34,00 (27,00)
45,00 (32,25)
0,011
0,00 (0,00)
2,00 (1,00)
0,006
Período latente, anos: mediana (IQR)
1
Idade de início da ELTM, anos: mediana (IQR)
1
Idade de início do tratamento, anos: mediana (IQR)
1
Tipo de crise, N (%)1
2
Testes neuropsicológicos
Erros do Stroop
Teste de Trilhas A
46,00 (35,00)
40,00 (32,00)
0,204
Teste de Trilhas B
118,00 (84,00)
125,00 (82,50)
0,919
Erros - Teste de Trilhas B
Memória lógica - evocação imediata
0,00 (0,00)
1,00 (0,00)
0,272
17,00 (13,00)
15,50 (8,00)
0,205
0,012
Memória lógica - evocação tardia
10,50 (5,00)
3,00 (0,50)
Reprodução visual - evocação imediata
32,00 (27,00)
31,50 (19,75)
0,064
Reprodução visual - evocação tardia
22,00 (12,00)
16,00 (4,75)
0,027
0,160
Figura de Rey - evocação tardia
10,00 (6,00)
8,00 (2,00)
Aprendizado Auditivo Verbal de Rey - aprendizagem total
51,00 (42,75)
41,50 (33,50)
0,003
Aprendizado Auditivo Verbal de Rey - pós-inferência
10,00 (7,00)
7,50 (3,75)
0,001
Aprendizado Auditivo Verbal de Rey - evocação tardia
10,00 (6,75)
6,00 (2,75)
<0,001
Aprendizado Auditivo Verbal de Rey - reconhecimento
14,00 (13,00)
12,50 (8,75)
0,022
Aprendizagem Visual de Desenhos de Rey - aprendizagem total
23,00 (16,00)
19,50 (12,75)
0,139
5,00 (4,00)
5,00 (3,00)
0,112
Aprendizagem Visual de Desenhos de Rey - pós-inferência
Aprendizagem Visual de Desenhos de Rey - evocação tardia
5,00 (4,00)
4,00 (3,00)
0,053
Aprendizagem Visual de Desenhos de Rey - reconhecimento
13,00 (11,00)
11,00 (10,00)
0,213
Cópia da Figura de Rey
32,00 (28,63)
31,00 (22,50)
0,113
_
_
0,424
Desenho do relógio
Cubo de Necker
_
_
0,477
Fluência Verbal
30,50 (23,00)
29,50 (22,25)
0,916
Nomeação de Boston
44,00 (37,50)
37,50 (27,00)
0,065
Coeficiente Intelectual Geral
85,00 (79,00)
82,00 (70,00)
0,027
Compreensão
7,00 (6,00)
6,00 (5,25)
0,269
Semelhança
8,00 (6,00)
7,00 (6,00)
0,160
Aritmética
8,00 (7,00)
8,00 (5,50)
0,742
Vocabulário
7,00 (6,00)
6,00 (5,00)
0,045
Completar Figuras
9,00 (7,00)
8,00 (5,00)
0,115
Cubos
8,00 (6,00)
7,00 (4,00)
0,027
DP, desvio padrão; IPI; insulto precipitante inicial; IQR, primeiro intervalo interquartil; N, tamanho da amostra
a
As análises de variáveis categóricas foram realizadas por meio do teste qui-quadrado (ou exato de Fisher quando as células esperadas foram menores
do que 5). Análises de variáveis contínuas com distribuição normal foram realizadas por meio do teste t de Student ; variáveis com distribuição nãonormal foram analisadas por meio do teste Mann-Whitney.
1
Para estas variáveis, existem valores que faltam (missing data). Isso ocorreu devido ao fato de o prontuário não ter sido localizado; ou porque o
paciente não soube informar sobre histórico/evolução do transtorno; ou porque o dado não foi especificado no prontuário. Nesses casos, as
porcentagens entre parênteses referem-se ao número de casos válidos, e não à amostra total.
2
todos os escores representados por mediana (primeiro intervalo interquartil)
89
5. DISCUSSÃO DOS RESULTADOS
___________________________________________________________________________
90
De nosso conhecimento, este é o primeiro estudo longitudinal que investigou presença
e comprimento do CSP e da AI. Ao se considerar as avaliações do primeiro exame de RM, os
resultados demonstraram redução significativa no comprimento da AI em pacientes com
esquizofrenia, quando comparados a ambos os grupos de transtorno do humor e voluntários
saudáveis, bem como quando todos os pacientes foram agrupados e confrontados com
controles. Ainda, observaram-se aspectos de dimorfismo sexual para CSP e AI (sendo
constatadas mais alterações em homens). Em geral, esses achados são similares aos
verificados em estudos anteriores, que sugerem mais alterações na AI do que no CSP em
indivíduos com primeiro episódio psicótico (Takahashi et al., 2008a; 2008e). Além disso,
foram encontradas diferenças morfométricas entre sujeitos com e sem CSP alargados,
indicando que indivíduos com essa alteração podem apresentar diferentes padrões de
morfologia cerebral do que aqueles com CSP menores do que 6 mm. Finalmente, detectou-se
aumento ao longo do tempo no comprimento da AI e do CSP para todos os participantes,
sendo que, no caso do CSP, o alargamento foi particularmente mais proeminente em
pacientes.
5.1.1. Avaliação transversal - primeiro episódio psicótico
5.1.1.1. Características sócio-demográficas e clínicas da amostra
Embora vários estudos de RM em primeiro episódio psicótico avaliem exclusivamente
pacientes com diagnóstico de esquizofrenia e transtorno esquizofreniforme (Vita et al., 2006),
optou-se também pela inclusão de indivíduos com psicoses de humor e outras psicoses nesta
tese. No entanto, na análise dos dados, os grupos foram comparados tanto na forma pacientes
em geral (N=122) versus controles (N=94) (comparação caso) quanto sujeitos subdivididos
em relação ao seu diagnóstico (grupo esquizofrenia+esquizofreniforme (N=62) versus grupo
humor (N=49) versus controles (N=94); comparação diagnóstico). Dessa maneira, foi
possível investigar possíveis diferenças relacionadas aos específicos distúrbios. A inserção de
pacientes com transtorno esquizofreniforme no subgrupo esquizofrenia justifica-se porque,
em grande parcela desses indivíduos, o diagnóstico é provisório, ou seja, haverá
provavelmente evolução para esquizofrenia (após período necessário de observação de um
mês para o CID-10, e de seis meses para o DSM).
Apesar de os grupos serem provenientes da comunidade geral, foram encontradas
algumas diferenças sócio-demográficas entre pacientes e controles, as quais são compatíveis
91
com descrições da literatura. Pacientes apresentaram características relacionadas a pior
funcionamento social, tais como menor escolaridade, classe social mais baixa, menor
frequência de sujeitos exercendo atividade remunerada e vivendo com parceiro(a) regular, e
maior abuso de substâncias psicoativas do que controles. Esses achados podem refletir
déficits de funcionamento pré-mórbido ou consequência dos efeitos da psicose, mesmo que
em estágio inicial (Larsen et al., 1996; Addington et al., 2008).
Quanto às características clínicas, observou-se que os valores médios obtidos na
PANSS indicaram baixa gravidade de sintomas positivos e negativos. Isso pode ser devido ao
fato de que os pacientes foram submetidos ao exame inicial de RM cerca de 18 semanas após
o primeiro contato com o serviço de saúde, sendo esta avaliação de imagem apenas realizada
quando os sujeitos estivessem em condições clínicas para tal. Portanto, em geral essas
medidas não se referem ao momento mais agudo do quadro clínico desses indivíduos. Além
disso, ao contrário da maioria das pesquisas de psicose em CSP e AI, o presente estudo não
empregou pacientes acompanhados em serviços de atendimento psiquiátrico especializado ou
em unidades de internação, os quais costumam apresentar maior gravidade de sintomas
psicóticos no momento das investigações.
Ainda devido a esse intervalo entre o primeiro contato com o serviço de saúde e a
realização do exame de RM, apenas dois pacientes nunca haviam sido expostos a
antipsicóticos. Por outro lado, uma parcela substancial dos sujeitos não aderiu ao tratamento e
estava sem medicação no momento da avaliação de RM, apesar de ter feito uso inicial de
neurolépticos. O restante dos pacientes, por sua vez, estava em uso de antipsicóticos durante o
primeiro exame de ressonância. Isso se justifica pelo fato de que a conduta normalmente
adotada é a indicação de tratamento medicamentoso assim que o diagnóstico é realizado, de
modo que poucos estudos em imagem conseguiram avaliar indivíduos sem qualquer
exposição a esse tipo de medicação (Steen et al., 2006). É válido ressaltar que a amostra aqui
utilizada foi analisada previamente, e que em Schaufelberger (2008) pode ser encontrada
discussão mais detalhada sobre características clínicas e demográficas dos sujeitos.
Em coerência com os resultados do estudo conduzido por Takahashi et al. (2008a),
não foi identificada diferença na prevalência de CSP entre indivíduos em primeiro surto
psicótico e controles (tanto para comparações de CSPs de qualquer tamanho como para CSPs
alargados), mesmo quando os pacientes foram discriminados quanto aos respectivos
diagnósticos. Isso reforça a hipótese de que CSPs alargados não parecem exercer papel
92
essencial na vulnerabilidade à psicose (Takahashi et al., 2008a). Esta observação é também
apoiada pelos resultados negativos sobre prevalência e comprimento do CSP em uma amostra
de ultra-alto risco para psicose (Takahashi et al., 2008a). Entretanto, os resultados do presente
estudo são discordantes de outra investigação similar, a qual encontrou maior incidência de
CSPs alargados em pacientes em primeiro surto psicótico, comparados a controles saudáveis
(Kasai et al., 2004). Uma possível explicação para esta discrepância seriam as diferenças na
composição das amostras de pacientes e controles entre as pesquisas. Enquanto estudos
anteriores muitas vezes recrutaram grupos de comparação através de anúncios de jornal
(Kasai et al., 2004), em meio a funcionários de hospital ou estudantes universitários (veja
Trzesniak et al., 2011a), a seleção do presente trabalho foi derivada de estudo epidemiológico,
de base populacional com pacientes em primeiro surto psicótico, com participantes de ambos
os grupos recrutados a partir da mesma comunidade, minimizando a possibilidade de viés de
seleção (Schaufelberger et al., 2007). Sabe-se que a escolha do grupo controle é fundamental
para qualquer estudo (Lee et al., 2007), especialmente em relação à psicose, uma vez que o
ambiente parece desempenhar papel fundamental para suscitar seu início (Broome et al.,
2005).
Embora uma recente metanálise tenha verificado maior prevalência de não-AI em
indivíduos com transtorno do espectro da esquizofrenia (Trzesniak et al., 2011b), esta
alteração de neurodesenvolvimento mostrou incidência semelhante entre pacientes e controles
no presente estudo. Isto corrobora outra pesquisa em RM com amostra extensa de indivíduos
em primeiro episódio psicótico, a qual igualmente evidenciou resultado negativo para
diferenças na incidência de AI em sujeitos com ultra-alto risco para psicose (Takahashi et al.,
2008e). Baseado nisso, considera-se que a prevalência da não-AI por si só não deve ser tida
como fator preditivo da suscetibilidade para manifestação de psicose. Por outro lado, o
comprimento da AI demonstrou ser mais curto em pacientes com esquizofrenia em primeiro
surto psicótico no presente trabalho, em comparação com os outros dois subgrupos. De
maneira interessante, apesar de o comprimento da AI nos sujeitos com transtornos do humor
não ter se mostrado significativamente menor do que em controles, aquele possuía valor
intermediário entre os subgrupos esquizofrenia e de voluntários sadios. Tem sido sugerido
que a psicose associada à esquizofrenia e transtorno bipolar pode compartilhar, de alguma
forma, as anormalidades de neurodesenvolvimento envolvendo estruturas mediais (Kasai et
93
al., 2004), tais como a AI. Nossos resultados sugerem que pode haver um continuum de
psicose em relação a como se comporta o comprimento desta junção.
5.1.2. Avaliação longitudinal
5.1.2.1. Características sócio-demográficas e clínicas da amostra
Embora o objetivo inicial do trabalho fosse submeter todos os sujeitos que
participaram da primeira etapa a um segundo exame de RM, como o estudo foi pautado na
comunidade geral e não agregado a um serviço de psiquiatria, não foi possível localizar todos
os indivíduos após intervalo aproximado de 13 meses. Apesar da perda amostral, o número
final de pessoas que completou o estudo de seguimento torna esta amostra uma das maiores
entre pesquisas desse tipo (Schaufelberger, 2008).
Quanto à comparação entre pacientes e controles, quando aqueles foram restritos aos
portadores de esquizofrenia, a diferença de gênero (que apresentava tendência a ser
significativa no exame inicial) tornou-se significante no exame de seguimento. Notou-se
maior proporção de pacientes do gênero masculino no subgrupo esquizofrenia. As
implicações do gênero no CSP e AI serão discutidas a seguir (seção 5.1.5).
Como mencionado anteriormente, este estudo é o primeiro a realizar investigação
longitudinal do CSP. Verificou-se que o comprimento da cavidade aumenta ao longo do
tempo para todos os sujeitos, mas de forma mais acentuada para pacientes. Adicionalmente,
observou-se correlação positiva entre tempo de doença e comprimento do CSP (com ausência
de correlações significativas entre a última medida e idade atual). Estes achados sugerem que,
apesar de alterações no CSP não estarem presentes no início da psicose, tais anomalias podem
ser encontradas em indivíduos crônicos, e estarem de alguma maneira associadas à progressão
da doença. Ainda, isso poderia explicar os resultados de alguns estudos anteriores sobre este
tema, os quais relataram maior prevalência de CSPs alargados em amostras de pacientes com
esquizofrenia crônica (Nopoulos et al., 1997; Kwon et al., 1998; de Souza Crippa et al.,
2006). Não se verificou, porém, a mesma associação entre comprimento do CSP e duração da
doença quando as análises foram realizadas discriminando-se os pacientes por seu respectivo
diagnóstico. Isso poderia ser atribuído à perda de poder estatístico ao se dividir o grupo total
de pacientes, composto por todos os indivíduos com psicose, em subgrupos menores.
Igualmente, nosso intervalo de tempo médio entre o primeiro e segundo exames (cerca de 13
meses) pode não ter sido suficiente para detectar diferenças no padrão de progressão do
94
comprimento do CSP entre os diferentes subgrupos, uma vez que os pacientes com psicose no
presente estudo têm duração de doença mais curta em comparação com aqueles avaliados em
outras pesquisas (Nopoulos et al., 1997; Kwon et al., 1998; de Souza Crippa et al., 2006).
Ainda assim, não houve efeito estatístico principal de tempo ou interação grupo-por-tempo
para o volume dos ventrículos laterais quando os pacientes com esquizofrenia isoladamente
foram comparados com o grupo controle (Schaufelberger et al., 2010), ou quando todos os
pacientes foram agrupados e comparados com indivíduos saudáveis (dados não publicados).
Dessa forma, os resultados de aumento de comprimento do CSP não parecem ser explicados
por possíveis alterações de medidas dos ventrículos laterais.
O alargamento do comprimento do CSP pode ser consequência do deslocamento das
regiões que margeiam o CSP ou daquelas conhecidas por estarem relacionadas à fusão do
septum pellucidum, como hipocampo e corpo caloso (Rakic e Yakovlev, 1968). Da mesma
forma, a presença de CSP alargados em pacientes com psicose poderia representar marcador
precoce de deformidades do neurodesenvolvimento envolvendo essas estruturas cerebrais.
Parece pouco provável que uma alteração específica como o CSP pudesse ocasionar
distúrbios como a esquizofrenia ou outras desordens, como o transtorno bipolar. Mais
provável é que o processo de desenvolvimento do qual o septum pellucidum faz parte esteja
relacionado à etiopatologia de alguns transtornos mentais. A razão pela qual o aumento do
CSP é mais significativo em pacientes ao longo do tempo tanto pode ser efeito do uso de
antipsicóticos, da duração da doença, ou de ambos, uma vez que esses fatores podem afetar
estruturas neuroanatômicas na psicose (Ho et al., 2011). No entanto, uma vez que a maioria
de nossos pacientes foi exposta a antipsicóticos ou estava em tratamento medicamentoso
durante as aquisições dos exames de RM, torna-se difícil especificar a causa responsável por
esse resultado. Finalmente, confirmando nossa pesquisa anterior (de Souza Crippa et al.,
2006), não se observou qualquer alteração no volume do CSP entre os grupos, sugerindo que
a metodologia de contagem de cortes finos e contínuos – especialmente no plano coronal –
parece ser a forma mais viável e sensível para classificar CSP (Kwon et al., 1998; Nopoulos et
al., 1998).
É válido ressaltar que anormalidades no CSP não são específicas da esquizofrenia ou
psicose em geral, uma vez que essas foram igualmente observadas em outras condições
médicas associadas à disfunção do desenvolvimento cerebral, tais como na síndrome do
alcoolismo fetal (prevalência de 20% em pacientes; Swayze II et al., 1997), de Sotos (38-40%
dos pacientes têm CSP, sendo 94-100% destes cavum vergae, Lim e Yoon, 2008; Schaefer et
al., 1997), e de Apert (prevalência de 15% dos pacientes; Renier et al., 1996). Além disso,
95
embora tamanho e prevalência de CSP sejam similares aos de voluntários saudáveis em
pacientes com outros transtornos psiquiátricos, tais como no pânico (Crippa et al., 2004),
depressão maior sem psicose (Takahashi et al., 2009a), transtorno bipolar tipo I com
indivíduos eutímicos (Takahashi et al., 2010), e em transtorno de personalidade borderline
(Takahashi et al., 2009b), há relatos de maior prevalência de CSP no transtorno obsessivocompulsivo (Chon et al., 2010), transtorno de estresse pós-traumático (Myslobodsky et al.,
1995; May et al., 2004), e transtorno de personalidade esquizotípica (Dickey et al., 2006).
Baseado na coincidência de achados do CSP em psicose, alguns autores têm especulado que o
transtorno de personalidade esquizotípica seria uma forma mais branda em um continuum de
esquizofrenia (Kwon et al., 1998).
Embora no presente estudo só se tenha evidenciado associação entre comprimento do
CSP e duração da doença, pesquisas anteriores em transtornos associados à esquizofrenia
observaram correlações da presença de CSP em pacientes a pior prognóstico (Fukuzako e
Kodama, 1998) e história familiar de psicose (Uematsu et al., 1989). Adicionalmente, CSPs
pequenos foram previamente associados à diminuição de volume dos lobos frontal e temporal
(Nopoulos et al., 1996). A presença de CSP alargado em psicose tem sido igualmente
associada à redução de QI (Nopoulos et al., 2000); aumento do escore de escalas de sintomas
negativos (Flashman et al., 2007); maior perturbação de pensamento (Kasai et al., 2004);
taxas mais elevadas de suicídio (Filipovic et al., 2005); maiores taxas de exposição à infecção
intra-útero (Brown, GG et al., 2009); e maior déficit cognitivo (Nopoulos et al., 2000;
Flashman et al., 2007). Embora nosso grupo de pesquisa não tenha encontrado associação
entre a presença de CSP e padrões de atividade do sistema autonômico em indivíduos com
esquizofrenia (Crippa et al., 2007), foi verificado que pacientes com CSP alargado
apresentavam assimetria direita > esquerda de volume cerebral, e volumes reduzidos do lobo
temporal esquerdo (Nopoulos et al., 1996); do hipocampo bilateral (Kwon et al., 1998); da
amígdala bilateral; e do giro parahipocampal esquerdo em relação aos controles (Kasai et al.,
2004; Takahashi et al., 2007). Conjuntamente, esses resultados sugerem que pacientes com
CSP alargado possam ter maior comprometimento psicopatológico, possivelmente refletindo
padrões distintos de morfologia cerebral.
Com a primeira avaliação longitudinal da AI, o presente trabalho confirmou o
processo de involução da junção com a idade proposto por Rosales e colegas (1968), também
apoiado pela correlação negativa verificada entre o comprimento da AI e idade para todos os
96
sujeitos. A falta de interação diagnóstico-por-tempo-por-comprimento da AI levanta a
hipótese de que esta área pode ser mais afetada pela idade do que pela duração da doença ou
possíveis efeitos do tratamento medicamentoso. Adicionalmente, isso pode sugerir que
alterações na AI em psicose possam estar mais relacionadas a anomalias do
neurodesenvolvimento do que por algo relativo à progressão da doença. Ainda, a maior
incidência de AI ausente em pacientes com psicose crônica em comparação a controles
saudáveis (para revisão, ver Trzesniak et al., 2011b) possa ser explicada pelo fato de que a AI
mostra-se mais curta já no início da psicose. Embora não tenha sido encontrada qualquer
evidência de interação entre as medidas da AI e tempo de doença ou status de medicação, tal
associação já foi verificada em extensa amostra com pacientes psicóticos (Takahashi et al.,
2008e).
Alterações na AI, tais como encurtamento da junção, poderiam portanto ter relevância
clínica na psicose em estágios iniciais, com particular destaque para esquizofrenia. No
entanto, tem sido sugerido que ausência ou encurtamento da AI devem, no máximo, ser
considerados fatores de risco no início do neurodesenvolvimento, os quais podem estar
relacionados ao surgimento de psicose em um subgrupo de pacientes, ao invés de serem
encarados como aspectos determinantes e causadores dos transtornos (Takahashi et al.,
2008e). De fato, Takahashi e colaboradores (2008e) observaram que, apesar de alterações da
AI estarem presentes em sujeitos com ultra-alto risco para psicose, elas não eram específicas
para indivíduos que iriam posteriormente desenvolver distúrbios psicóticos. Isto sugere que
anormalidades da junção podem ser correlatas de maior vulnerabilidade à psicose, mas não
preditores de transtorno psicótico per se. Da mesma forma, é improvável que uma
perturbação em região localizada, como a AI, pudesse conduzir a manifestações generalizadas
de esquizofrenia e outros distúrbios. Uma possibilidade mais plausível é que anormalidades
no processo pelo qual a AI é formada sejam marcadores de alteração generalizada do
neurodesenvolvimento em seu estágio inicial, de proporções mais difundidas e importância
etiopatogênica para psicose.
É relevante ressaltar que anormalidades na AI não são específicas para transtornos
estritamente relacionados à esquizofrenia ou psicóticos, uma vez que estes achados
igualmente foram observados em depressão maior sem psicose (Takahashi et al., 2009a),
transtorno bipolar do tipo I - fase eutímica (Takahashi et al., 2010), e transtornos de
personalidade borderline (Takahashi et al., 2009b) e esquizotípico (Takahashi et al., 2008d).
Tendo em vista a variedade de distúrbios psiquiátricos em que anormalidades da AI estão
presentes, é possível que tais alterações sejam um marcador da psicopatologia geral.
97
Alterações nesta junção poderiam ser indicador de distúrbios nas redes neurais, incluindo
áreas como tálamo e regiões afins, sendo assim componentes importantes para
vulnerabilidade a distúrbios neuropsiquiátricos. Portanto, futuros trabalhos deveriam
investigar a especificidade dos resultados da AI em outros transtornos, incluindo distúrbios de
ansiedade.
Há relatos mostrando que a ausência da AI em esquizofrenia está relacionada a
aumento de volume em terceiro ventrículo (Snyder et al., 1998; Meisenzahl et al., 2002) e
ventrículo lateral (Takahashi et al., 2008d), bem como redução bilateral de amígdala
(Takahashi et al., 2008b). Embora não se tenha evidenciado associações entre medidas
clínicas e da AI no presente trabalho, há evidências na literatura de pacientes sem AI com
maiores escores de sintomas negativos (Meisenzahl et al., 2002), e que recebiam doses mais
altas de antipsicóticos do que aqueles com a junção (Takahashi et al., 2008b). Em conjunto,
esses resultados sugerem que pacientes com esquizofrenia e sem AI podem apresentar mais
alterações psicopatológicas e estruturais cerebrais, possivelmente refletindo padrões distintos
de morfologia neuroanatômica. Além disso, a área da AI mostrou-se negativamente
correlacionada com idade e duração da doença em pacientes com transtornos relacionados à
esquizofrenia (Ceyhan et al., 2008). O comprimento da junção apresentou-se negativamente
correlacionado à pontuação da Escala para Avaliação de Sintomas Negativos (SANS;
Takahashi et al., 2008b); à idade; à duração da doença; à dose de medicamentos; e ao
alargamento do ventrículo lateral (Takahashi et al., 2008e) em pacientes com transtornos do
espectro da esquizofrenia. De maneira interessante, Shimizu e colegas (2008) não observaram
correlações entre o comprimento da AI e volumes do tálamo em ambos os pacientes e
voluntários saudáveis, apesar de os pacientes terem apresentado menor volume dos núcleos
mediodorsais do tálamo e AI mais curta. Não foi encontrada evidência para o efeito da
combinação genotípica do receptor D3 de dopamina e polimorfismos de nucleotídeo único do
fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês brain-derived neurotrophic factor)
na AI em esquizofrenia (Takahashi et al., 2008c).
5.1.3. Não associação entre cavum septum pellucidum e ausência de adesão intertalâmica
Consistente com observação anterior em amostra de esquizofrenia investigada por
nosso grupo (de Souza Crippa et al., 2006), não foram detectadas correlações significativas
entre sintomas positivos e negativos, avaliados pelos escores da PANSS e as medidas de
CSP/AI. Da mesma forma, nenhuma associação significativa entre ausência de AI e presença
de CSP alargado foi encontrada. Como propusemos anteriormente, isso pode ser devido ao
98
fato de que o desenvolvimento da AI e a fusão completa do CSP ocorram em diferentes
períodos da vida (início da gestação, e meses após o nascimento, respectivamente; de Souza
Crippa et al., 2006). Ainda, as regiões e estruturas responsáveis por cada fenômeno não
parecem ser as mesmas. De fato, os resultados deste estudo confirmam que a AI/CSP parecem
afetar a psicose de forma diversificada.
5.1.4. Relação entre cavum septum pellucidum, não-adesão intertalâmica e volume de
substância cinzenta cerebral
Nenhum estudo anterior havia investigado simultaneamente a prevalência de CSP/AI e
diferenças regionais no volume de substância cinzenta por VBM, tanto em indivíduos
saudáveis como em pacientes com psicose. Verificou-se que indivíduos com CSP alargados
apresentam reduções de GMV em regiões temporais direitas. Este achado está de acordo com
a
suposição
de
que
a
presença
de
CSPs
alargados
estaria
relacionada
ao
neurodesenvolvimento de estruturas do lobo temporal (Rakic e Yakovlev, 1968; Takahashi et
al., 2007). É mais desafiador interpretar a tendência de interação entre o diagnóstico e a
prevalência de CSP alargados, indicando que pacientes com psicose e CSP alargado têm
menos GMV no giro frontal médio esquerdo do que os outros grupos (ou seja, pacientes com
CSP menores do que 6 mm, e controles com e sem CSP alargado). A relação inesperada entre
uma área frontal e o CSP levanta a hipótese de que estas regiões estão, de alguma forma,
ligadas umas as outras. Uma possibilidade poderia ser que estruturas temporais, tais como o
hipocampo, poderiam influenciar simultaneamente tanto o CSP como áreas pré-frontais,
hipótese esta apoiada por descobertas anteriores de correlações significativas entre o volume
do hipocampo e do giro frontal médio esquerdo em pacientes com psicose (Suzuki et al.,
2005). Em relação à AI, foram identificadas no presente estudo perdas significativas de GMV
na região medial que circunda a AI quando sujeitos sem a junção foram comparados àqueles
com AI. Portanto, este resultado corrobora os achados observados com a avaliação
semiquantitativa deste trabalho.
5.1.5. Efeitos de gênero
Encontrou-se padrão de dimorfismo sexual em ambos CSP e AI, confirmando os
resultados de nossas investigações anteriores com pacientes com esquizofrenia crônica (de
Souza Crippa et al., 2006). Trabalhos prévios em RM, que avaliaram pacientes com
esquizofrenia e controles saudáveis, indicaram que a incidência de CSP é maior no sexo
masculino quando todos os indivíduos são agrupados (Jurjus et al., 1993), e particularmente
99
quando sujeitos com esquizofrenia são analisados separadamente (Nopoulos et al., 1997;
Rajarethinam et al., 2001). De maneira geral, essas observações reforçam a importância de
emparelhar os grupos por gênero na avaliação de anormalidades do neurodesenvolvimento,
uma vez que estas tendem a ser mais prevalentes no sexo masculino, independentemente do
status de diagnóstico (Shaw e Alvord, 1969). No entanto, pode-se levantar a possibilidade de
que os efeitos de gênero encontrados em nosso estudo para o CSP, especialmente em
indivíduos com esquizofrenia, também sejam devidos ao desequilíbrio no número de homens
e mulheres na amostra, uma vez que havia mais homens (N=45) do que mulheres (N=17)
neste subgrupo.
Conforme verificado em estudo post-mortem (Allen e Gorski, 1991) e em exames com
RM (Nopoulos et al., 2001; Ceyhan et al., 2008; Takahashi et al., 2008b; 2008c), observou-se
tendência geral para a AI ser mais comumente ausente e significativamente menor em homens
do que em mulheres. Diferentemente da metanálise citada na introdução (Trzesniak et al.,
2011b), que encontrou efeito de gênero-por-diagnóstico (com aumento da ocorrência de AI
ausente em ambos pacientes com esquizofrenia do sexo feminino e masculino em comparação
a controles do sexo feminino e masculino, respectivamente), as diferenças de gênero na AI no
presente estudo foram detectadas somente quando todos os sujeitos de ambos os grupos foram
reunidos. Embora o significado das diferenças de gênero relacionadas à AI ainda não esteja
esclarecido, alguns autores sugerem que o cérebro feminino é mais funcionalmente simétrico
do que o masculino (McGlone, 1980). Adicionalmente, tem sido proposto que comissuras
cerebrais como a AI, que já são sexualmente dimórficas no cérebro saudável, podem de
alguma forma ser mais vulneráveis e manifestarem alterações morfológicas na esquizofrenia
(Nopoulos et al., 2001). Essas alterações de gênero em uma estrutura cerebral que liga os dois
hemisférios cerebrais podem ser a base funcional de diferenças sexuais nas habilidades
cognitivas, distúrbios de linguagem de desenvolvimento e assimetrias funcionais (Allen e
Gorski, 1991).
5.1.6. Questões metodológicas
Algumas limitações deste estudo têm de ser destacadas. Primeiramente, os grupos não
foram idealmente emparelhados em relação ao abuso de substâncias, com pacientes
apresentando taxas de prevalência mais elevadas (Tabelas 7 e 8). Por esta razão, decidiu-se
por realizar análises posteriores com abuso de substâncias como critério de exclusão adicional
para pacientes e controles, e não se observaram resultados diferentes dos achados principais.
No entanto, não se pode rejeitar a possibilidade de que este fator tenha influenciado as
100
medidas de CSP/AI. Outra limitação é que foram combinados dados de imagem adquiridos
em dois aparelhos de RM distintos, o que poderia especialmente afetar os dados de VBM. No
entanto, os dois protocolos de aquisição dos equipamentos eram idênticos, bem como se
obtiveram índices bastante elevados de confiabilidade inter-scanners para as principais
regiões de interesse desta investigação. A espessura das fatias contínuas de RM do protocolo
de aquisição foi de 1,5 mm. Embora este valor seja menor do que o utilizado em estudos
anteriores (Erbagci et al., 2002; Keshavan et al., 2002), fatias mais finas, tais como <1,0 mm,
são consideradas padrão-ouro, uma vez que permitem estimativas mais precisas sobre a
prevalência da não-AI/CSP. Cortes espessos podem, ocasionalmente, não detectar tanto CSPs
pequenos como junções estreitas entre os dois tálamos, relatando maior incidência de AI
ausente. Mesmo assim, não se acredita que este fator afetou nossas conclusões principais,
dado que se adotou limiar bastante rigoroso para determinar a presença de não-AI e CSP.
101
De nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que investigou presença e
comprimento do CSP e da AI em ELTM. Os resultados demonstraram que pacientes sem
ETM possuem maior comprimento e volume do CSP do que pacientes com ETM. Além disso,
foram encontradas diferenças morfométricas cerebrais entre sujeitos com e sem CSP alargado,
indicando que indivíduos com essas alterações podem apresentar diferentes padrões de
morfologia cerebral do que aqueles que não as possuem. Em relação à AI, foi verificado que
pacientes apresentam menor prevalência da junção do que controles, bem como redução
significativa no comprimento da AI quando a mesma se encontra presente. Foram observadas
diferenças morfométricas cerebrais entre sujeitos com e sem AI, bem como interação
diagnóstico-por-prevalência de AI no giro parahipocampal. Finalmente, foi detectado pior
desempenho em diferentes testes neuropsicológicos em pacientes sem AI, quando
comparados a indivíduos com ELTM com AI.
5.2.1. Características sócio-demográficas e clínicas da amostra
Em relação à comparação das amostras de pacientes e controles, não se observaram
diferenças estatísticas nas variáveis utilizadas para o emparelhamento (ou seja, gênero e
idade). Já quanto aos subgrupos de indivíduos com ELTM, enquanto não foram evidenciadas
quaisquer diferenças entre pacientes agrupados de acordo com o lado do foco epileptogênico
(se direito, esquerdo, ou bilateral), foram verificadas discrepâncias entre sujeitos com e sem
ETM. Aqueles com esta anomalia apresentavam mais que o dobro de incidência de casos de
IPI na infância, uma diferença significativa que é comumente descrita na literatura (Trenerry
et al., 1993; Cascino, 1995).
De acordo com Sloviter (1994), a idade da primeira crise ou insulto parece ser crítica
para o aparecimento da ETM, isso devido à inerente vulnerabilidade do giro denteado na
primeira infância. Em pacientes com histórico de estado de mal epiléptico, convulsões febris
prolongadas, traumatismo craniano, etc., a perda de células musgosas pode interromper ou
danificar conexões aferentes de neurônios inibitórios, tornando-os “adormecidos”, e assim
desinibir uma larga extensão da camada de células granulares. A perda seletiva de neurônios
que normalmente regulariam a inibição lateral no giro denteado pode ocasionar descargas em
resposta a estímulos corticais. Convulsões recorrentes podem vir a produzir o padrão de
hipocampo e ETM através da destruição de células pertencentes ao circuito da crise que ainda
não haviam sido danificadas de maneira definitiva pelo IPI. Consequentemente, essa
102
patologia hipocampal poderia ser tanto efeito como a causa das convulsões que se originam
no lobo temporal (Sloviter, 1994). De fato, nossa amostra evidenciou que pacientes com ETM
apresentaram a primeira crise em idade anterior àqueles sem esta alteração. Ainda, o período
latente entre insulto e o início clínico da ELTM (caracterizado por crises recorrentes) também
se mostrou maior em pacientes com ETM. Esse é um período de particular importância, uma
vez que pode se caracterizar como “janela” terapêutica para desenvolvimento e aplicação de
estratégias antiepilépticas (White, 2002). De maneira interessante, embora não haja diferença
entre a idade de início do transtorno entre sujeitos com e sem ETM, aqueles sem a alteração
iniciaram tratamento medicamentoso específico para ELTM mais tardiamente, o que também
se reflete na menor média de duração do tratamento, em anos, verificada neste último grupo.
Isso possivelmente se deve ao fato de que muitos pacientes com ETM e que apresentaram
crises ou IPI na infância iniciaram tratamento com drogas antiepilépticas já a partir desse
evento, embora o transtorno em si (conforme aqui caracterizado a partir do início da
recorrência de crises) tenha se manifestado apenas mais tardiamente.
De maneira interessante, foi verificado que pacientes sem ETM apresentaram aumento
do comprimento e volume do CSP em relação a indivíduos com ETM. A não associação entre
presença de ETM (esta última caracterizada por atrofia da formação hipocampal, perda
neuronal seletiva no hipocampo, gliose mesial temporal, alteração da intensidade de sinal em
imagens com RM; Cascino, 1995) e CSP de certa forma contradiz a proposição sugerida por
Rakic e Yakovlev (1968) de que a presença de CSP na vida adulta – particularmente se
alargado – poderia representar anormalidades de desenvolvimento do hipocampo. Ainda,
conforme anteriormente citado, a ETM consistentemente apresenta alta correlação com
histórico de IPI na infância. A fusão das lâminas do septum pellucidum, por sua vez, se dá
entre os seis primeiros meses de vida (Shaw e Alvord, 1969). Neste período, apenas 18
pacientes apresentaram IPI na presente amostra, dos quais dois (11,11%) apresentam CSP
alargado, percentagem que se mostra equivalente às de outras amostras. Dessa forma, os dois
fenômenos não parecem estar de fato relacionados.
Aumentos de comprimento e volume do CSP observados em sujeitos sem ETM
sugerem que esses achados possam estar relacionados a alterações em outras estruturas
cerebrais subjacentes ao CSP que não o hipocampo, especificamente para este subgrupo de
pacientes. A presença e desenvolvimento do CSP têm sido igualmente relacionados ao
crescimento do fórnix e corpo caloso (Scoffings e Kurian, 2008). Quando as lâminas do
103
septum pellucidum falham ao se fundir, forma-se então o CSP (Sarwar, 1989) e, em
decorrência disso, as fibras do corpo do fórnix podem igualmente não se fundir (Griffiths et
al., 2009a). Sabe-se ainda que, embora a epilepsia seja atribuída a uma disfunção da
substância cinzenta, alterações de conectividade podem ter importante papel para criação ou
difusão de crises (Concha et al., 2009). De fato, foram verificadas alterações nos feixes do
fórnix e corpo caloso entre pacientes com e sem ETM (Concha et al., 2009; 2010), o que
também poderia estar relacionado às diferenças encontradas no presente trabalho em relação
às medidas do CSP.
Não foram observadas diferenças para prevalência de CSPs de qualquer tamanho,
CSPs alargados, nem para o comprimento anteroposterior ou volume da cavidade entre
pacientes e controles. Esses resultados são concordantes com o único estudo que avaliou
apenas a prevalência de CSPs (sem medidas semiquantitativas) em amostra com diferentes
subtipos de epilepsia, que não havia sido submetida à cirurgia, no qual não se verificaram
diferenças em relação a controles (Choi et al., 1994). No entanto, os autores observaram
maior prevalência de CSP em pacientes submetidos à lobotomia, quando comparados a
controles e sujeitos com epilepsia não operados, justificando esse achado devido à
refratariedade do transtorno. Todavia, esse não parece ser o caso para nossa amostra, uma vez
que todos os nossos pacientes são refratários e exibiram prevalência similar à dos controles
para o CSP. Ainda, os autores não sugeriram que a própria intervenção cirúrgica poderia levar
a alterações morfométricas cerebrais. Existem várias diferenças metodológicas entre o
presente trabalho e o conduzido por Choi et al. (1994). Neste último, o CSP foi classificado
qualitativamente, apenas no plano axial, entre CSP “total” e “parcial”; a espessura do corte foi
de 5 mm, o que leva possivelmente a falsos negativos; não houve diferenciação entre
pacientes com ELT mesial ou neocortical, ou com ou sem ETM. Dessa forma, baseando-se
em nossos achados, a presença do CSP per se não parece estar diretamente relacionada a
manifestações de epilepsia, dado à ausência de diferença entre pacientes e controles.
5.2.2.1. Relação entre cavum septum pellucidum e volume de substância cinzenta cerebral
Os achados gerais de VBM, ou seja, aqueles correspondentes a quando todos os
pacientes foram conjuntamente comparados a voluntários saudáveis, ou quando foram
agrupados de acordo com a lateralização do foco epileptogênico, estão de acordo com a
literatura corrente (Keller e Roberts, 2008), implicando hipocampo ipsilateral e tálamo como
principais regiões afetadas na ELTM. Quando todos os indivíduos com CSP alargados foram
agrupados e comparados com aqueles sem essa alteração, foi verificado foco de aumento de
104
GMV no giro lateral orbitofrontal esquerdo para o grupo com CSP maiores do que 6
milímetros. Como esse achado ocorreu para todos os sujeitos do estudo, parece estar mais
relacionado à presença do CSP alargado, não demonstrando portanto associação com os
grupos diagnósticos aos quais os indivíduos pertencem. Assim como para o estudo I, o CSP
alargado se mostrou relacionado a uma região frontal esquerda. Conforme sugerido
anteriormente, este achado pode ser explicado através da influência simultânea de estruturas
cerebrais atuando tanto no CSP quanto no giro lateral orbitofrontal. De fato, há evidências de
associação entre atividade metabólica da região orbitofrontal esquerda, avaliada por meio de
RMf, e medidas do trato do fórnix, observadas por meio de DTI, em pacientes com ELT
(Voets et al., 2009). Foi igualmente relatado caso de plasticidade cortical da região
orbitofrontal envolvendo ativação após transecção do fórnix devido à retirada cirúrgica de
epindimoma (Mazarakis et al., 2011). É interessante ressaltar que, quando indivíduos
possuem CSP alargados, é possível que as fibras do corpo do fórnix igualmente não se
fundam, resultando em dois feixes paralelos (Griffiths et al., 2009a). Poder-se-ia, dessa forma,
especular que o aumento de substância cinzenta observado na região lateral orbitofrontal fosse
consequência de adaptação cerebral, relacionada ao mesmo processo observado no fórnix.
Em relação à AI, observou-se que a junção esteve mais ausente em pacientes,
comparados a voluntários saudáveis. Adicionalmente, quando presente, a AI possuía menor
média do comprimento anteroposterior em sujeitos com ELTM. Nossos achados são
contrários ao único estudo anterior que avaliou apenas prevalência da AI em epilepsia, o qual
também utilizou RM estrutural (Bolayir et al., 2004). No entanto, este estudo anterior possuía
amostra extremamente heterogênea em relação aos subtipos de epilepsia (ELT; lobo frontal;
lobos parietal-ocipital; crises de ausência; primária generalizada tônico-clônica; mioclônica
juvenil) e um número reduzido de pacientes (N=37). Como estruturas cerebrais podem ser
afetadas de maneiras diferentes de acordo com o subtipo de epilepsia (Spencer et al., 1995),
amostras não homogêneas não são ideais para este tipo de avaliação. Adicionalmente, as
imagens de RM apresentavam espessura de fatias de 3 milímetros para o protocolo de
aquisição, bem como intervalos de 5 milímetros entre as fatias, o que prejudica avaliação de
pequenas junções tais como a AI.
De maneira interessante, foi constatado em nosso estudo que pessoas com ELTM do
tipo bilateral apresentavam menor prevalência de AI do que os grupos com foco
epileptogênico unilateral. Da mesma forma, embora a diferença total do comprimento de AI
105
entre os três subgrupos de ELTM quanto à lateralidade não tenha sido significativa, é válido
ressaltar que enquanto pacientes com foco unilateral têm comprimento médio de AI
aproximada de 2,40 mm (ln-transformada), sujeitos com ELTM bilateral apresentam média de
2,14 mm, sinalizando não somente menor prevalência da junção nestes últimos indivíduos
como também encurtamento da AI quando presente. De fato, estudos prévios apontam para
acentuada atrofia talâmica medial ipsilateral em ELTM unilateral (Bonilha et al., 2005;
Bernhardt et al., 2012). No caso dos pacientes bilaterais, ambos os lados do tálamo parecem
ser significativamente afetados, apresentando como consequência perdas volumétricas mais
acentuadas. Por fim, mais uma vez, o comprimento da AI mostrou correlação negativa
significativa com idade, corroborando a hipótese de involução da junção ao longo do tempo
(Rosales et al., 1968). Isso igualmente justifica a correlação negativa entre AI e idade de
início da ELTM, verificada em pacientes.
Nosso trabalho está de acordo com diversos estudos em modelos animais que
relataram envolvimento da AI em epilepsia. Foi observado que a junção participa em padrões
de transmissão ictal inter-hemisférica no sistema límbico animal (Ehara e Wada, 1988), assim
como lesões localizadas na AI, realizadas anteriormente à estimulação da amígdala,
claramente modificaram o padrão de transmissão ictal em gatos (Hiyoshi e Wada, 1988). Já a
manifestação da estimulação da AI em ratos foi semelhante à da estimulação límbica,
associada à transferência de sinal para a amígdala (Mori e Wada, 1992). Injeções intra-AI de
NMDA produziram alterações do traço eletroencefalográfico restritas ao hipocampo em
animais (Ehara e Wada, 1989). Em ratos, repetidas injeções intra-AI de NMDA levaram a
crises tônicas generalizadas, também com descargas contínuas no sinal do EEG no hipocampo
e na amígdala (Hirayasu e Wada, 1992a). Adicionalmente, quando os animais foram
submetidos a subsequentes estimulações no hipocampo ou na amígdala, o grupo experimental
(isto é, com prévias injeções de NMDA na AI) mostrou significativa facilitação na
precipitação de crises (Hirayasu e Wada, 1992b). Esses achados sugerem a existência de
receptores NMDA na AI de animais, os quais provavelmente modulam a excitabilidade
límbica temporal e o desenvolvimento e propagação de crises (Hiarayasu e Wada, 1992a).
O envolvimento do tálamo na epilepsia, por sua vez, tem sido amplamente
comprovado (Spencer, 2002; Bernasconi et al., 2003; Bertram et al., 2008; Bonilha et al.,
2005; Bernhardt et al., 2012). Esta estrutura é composta por diferentes núcleos (Figura 3),
sendo que os anteriores são diretamente conectados ao hipocampo (Afif e Bergman, 1997).
Especificamente em relação à ELT, uma revisão com estudos em RM estrutural e VBM
mostrou que o tálamo foi a segunda região cerebral mais afetada tanto ipsilateral quanto
106
contralateralmente ao foco epileptogênico, com significativas diminuições de volume e
concentração de substância cinzenta em pacientes, comparados a voluntários saudáveis
(Keller e Roberts, 2008). Em 2005, Bonilha e colegas conduziram um estudo no qual
avaliaram, por meio de VBM, o tálamo de indivíduos com ELTM. Verificou-se que as regiões
talâmicas que apresentavam mais atrofia eram as que possuíam mais conexões funcionais e/ou
anatômicas com o hipocampo. A área talâmica anterior ipsilateral foi a que apresentou maior
redução, seguida da anterior contralateral e, subsequentemente, das regiões posteriores. É
válido ressaltar que os tálamos apresentavam mais focos de diminuição de substância cinzenta
nas regiões mais mediais (Bonilha et al., 2005). Esse resultado suporta a noção de que os
danos neuronais observados na ELTM seguem uma rota anatômica de distribuição (Spencer,
2002). De fato, diversos estudos sugerem que os núcleos talâmicos mediais, os quais são
adjacentes à AI, estão envolvidos na circuitaria das crises límbicas da ELT (Bertram 2001;
2007), particularmente em relação à propagação das mesmas (Cassidi e Galé, 1998; Zhang e
Bertram, 2002). Essa hipótese é sustentada não apenas pelas conexões que essa região
talâmica possui com o córtex mesiotemporal (Insausti et al., 1987), mas igualmente com o
neocórtex (Siwek e Pandya, 1991; Darian-Smith et al., 1990). Mais recentemente, uma
pesquisa em RM estrutural comprovou que os núcleos mediais talâmicos ipsilaterais são os
núcleos do tálamo mais atrofiados em pacientes com ELT, quando comparados a voluntários
saudáveis (Bernhardt et al., 2012). Essa redução volumétrica mostrou-se estar ainda
positivamente correlacionada à diminuição da espessura cortical no córtex bilateral frontal e
em regiões mesiotemporais ipsilaterais (Bernhardt et al., 2012). Os autores acreditam que
essas alterações não devam apenas ser decorrentes de perdas celulares, mas também de
plasticidade estrutural talâmica anormal ao nível das células isoladamente.
Embora alguns estudos tenham evidenciado correlação negativa entre duração do
transtorno e atrofia talâmica em sujeitos com ELTM (Keller et al., 2002; Bonilha et al., 2006;
Bernasconi et al., 2005; Bernhardt et al., 2012), não foi verificada associação entre esta
variável clínica e medidas da AI. Isso sugere que a AI não parece tão relacionada à duração da
ELTM. De fato, existem relatos discordantes entre relação da duração do transtorno e
volumetria cerebral (Cascino, 1995), inclusive de não correlação entre o volume do tálamo
em ELT e a duração do transtorno ou a recorrência de crise (Dreifuss et al., 2001). Isso pode
indicar que talvez cada (sub)estrutura responda de maneira diferenciada às variáveis clínicas
(Pulsipher et al., 2007). Em contrapartida, a correlação negativa por nós verificada entre AI e
período latente, sinalizando que quanto maior este último, menor o comprimento da junção de
substância cinzenta, aponta para possíveis transformações estruturais que ocorram durante
107
período silente. Assim, alterações na AI poderiam estar presentes antes do início do transtorno
(entendido como início das crises recorrentes). Conforme sugerido por Kasper e
colaboradores (2003), anormalidades do neurodesenvolvimento podem não apenas predispor
à epilepsia, mas também resultar em alterações de conectividade (Chevassus-Au-Louis e
Represa, 1999) e, portanto, em anomalias estruturais em distintas regiões cerebrais.
Da mesma forma como ressaltado no estudo I, alterações na AI poderiam ter certa
relevância clínica na ELTM. No entanto, sugerimos que a falta ou diminuição dessa junção
devam, no máximo, ser considerados fatores de risco no início do neurodesenvolvimento, os
quais podem estar relacionados ao surgimento ou manifestação da ELTM, ao invés de serem
encarados como aspectos determinantes e causadores do transtorno. Da mesma forma, é
improvável que uma perturbação em região localizada, como a AI, pudesse conduzir a
manifestações generalizadas de ELTM e outros distúrbios. Uma possibilidade mais plausível
é que anormalidades no processo pelo qual a AI é formada sejam marcadores de alteração
generalizada do neurodesenvolvimento em seu estágio inicial, de proporções mais difundidas
e importância etiopatogênica para a epilepsia. Adicionalmente, uma vez que o presente estudo
foi o primeiro a estudar a AI na ELTM, seria importante que pesquisas subsequentes
avaliassem sujeitos com ultra-alto risco para desenvolvimento do transtorno (ou familiares de
pacientes), com intuito de averiguar se anormalidades na junção podem ser correlatas de
maior vulnerabilidade à ELTM. Pesquisas longitudinais e em estágios iniciais do transtorno
também se fazem necessária para melhor compreensão do papel da AI na ELTM, bem como
para reavaliar alguma possível relação entre AI e duração do transtorno, recorrência de crises
e uso de medicação.
5.2.3.1. Relação entre adesão intertalâmica e volume de substância cinzenta cerebral
As perdas significativas de GMV na região medial talâmica, observadas quando os
sujeitos sem AI foram comparados àqueles com esta junção corroboram os achados
observados com a avaliação semiquantitativa deste trabalho. De maneira interessante,
indivíduos sem AI demonstraram possuir mais GMV no giro subcalosal do que aqueles com a
junção. O giro subcalosal constitui um importante ponto de intersecção de uma rede que
inclui estruturas corticais, o sistema límbico, tálamo, hipotálamo e núcleos do tronco cerebral
(Hamani et al., 2011). Dessa forma, o aumento de GMV encontrado nessa região poderia,
portanto, ser uma adaptação cerebral no sentido de compensar a falta da AI sem prejudicar o
fluxo de informações inter-hemisférico. Essa pode ser igualmente a razão pela qual foi
encontrado maior foco de GMV no cerebelo anterior nessa mesma comparação. É bastante
108
conhecido que o cerebelo possui vias aferentes para o tálamo (Middleton e Strick, 2001), mas
foi recentemente verificado que a estimulação de núcleos talâmicos é igualmente capaz de
ativar o cerebelo (Moers-Hornikx et al., 2011). O cerebelo é tido como região responsável
pela integração de informações sensoriais, regulação da coordenação motora e treinamento
(Krauss e Koubeissi, 2007), além de supostamente exercer papel na cognição e
comportamento (Moers-Hornikx et al., 2011). O aumento de GMV verificado no cerebelo de
sujeitos sem AI pode ser um mecanismo compensatório com intuito de suprir as funções que
deveriam ser desempenhadas pela AI, a qual é ausente nesses sujeitos.
Partindo dessa mesma premissa, pode-se do mesmo modo justificar o aumento de
GMV encontrado no giro parahipocampal bilateral em controles sem AI. Acredita-se que o
giro parahipocampal, o qual recebe densas conexões eferentes provenientes do tálamo (Kerr
et al., 2007), esteja envolvido em grande variedade de funções cognitivas. Dentre essas,
destacam-se a análise e processamento da informação espacial, memória episódica e
codificação de novos estímulos (Aminoff et al., 2007), assim como planejamento para o
futuro (Spreng et al., 2009). No entanto, a razão pela qual pacientes sem AI possuem o menor
volume de GMV nessa região provavelmente se deva ao papel que o giro parahipocampal
desempenha na ELTM. Acredita-se que esta área possa ser responsável pelo início (Bertram,
1997) e/ou propagação de crises mesiais (Keller e Roberts, 2008), e já foi verificado que o
volume (Bonilha et al., 2006) e a espessura cortical da mesma correlacionam-se
negativamente com o tempo de duração do transtorno (Lin et al., 2006). Baseado em vários
achados da literatura, acredita-se que os núcleos mediais do tálamo (adjacentes à AI)
desempenham relevante papel na circuitaria das crises límbicas (Bernhardt et al., 2008). O
envolvimento tálamo-cortical em convulsões límbicas também foi relatado em um estudo que
demonstrou que a estimulação de regiões mesiotemporais induz bruscas mudanças de sinal no
tálamo e no neocórtex, avaliadas por EEG (Blumenfeld et al., 2007). A dispersão de crises
mesiais para o lobo frontal na ELTM é sugerida a partir das observações clínicas de sintomas
positivos motores, incluindo distonia postural (Rusu et al., 2005), automatismos
oroalimentares, manuais, ou movimentos complexos automatismos, como correr e pedalar
(Wieser, 2004). Assim, considerando as conexões recíprocas do tálamo com os córtices
sensórios-motores (Jones et al., 1979), é plausível sugerir que a atividade convulsiva
mesiotemporal espalhar-se-ia através do tálamo para áreas fronto-centrais (Bernhardt et al.,
2008). No entanto, se considerássemos a AI como parte desse processo de disseminação das
crises, a falta da mesma poderia levar a danos no tecido parahipocampal, ou reverberação de
maior atividade epiléptica nessa região devido à maior dificuldade de propagação da crise, ou
109
à própria sobrecarga do papel do giro parahipocampal em difundir crises epilépticas. Ainda, o
fato de essa redução de GMV ter-se mostrado mais intensificada no hemisfério lateral
esquerdo corrobora com dados da literatura, os quais mostram que esta porção cerebral é
estatisticamente mais afetada na ELT do que a direita, sugerindo que o lado esquerdo se
diferencia do direito não em termos de estruturas envolvidas, mas sim na intensidade do dano
a elas causado (Bonilha et al., 2004).
5.2.3.2. Relação entre adesão intertalâmica e testes neuropsicológicos
Embora não se tenha evidenciado diferenças demográficas e clínicas entre pacientes
com e sem AI, vários escores de testes neuropsicológicos mostraram-se rebaixados em
indivíduos com ELTM sem a junção, comparados àqueles com ELTM e presença de AI. A
bateria de testes aplicada como parte do procedimento pré-cirúrgico do CIREP é
primordialmente composta por testes que avaliam funções executivas e memória. O teste de
Stroop, no qual foram verificadas diferenças significativas entre os grupos, tem sido utilizado
para aferir atenção seletiva, flexibilidade cognitiva e rapidez do processamento (Stroop,
1995). Apesar de ser considerado como instrumento de medida da integridade do córtex préfrontal, estudos com PET observaram que, em indivíduos saudáveis, áreas como o córtex
cingulado anterior, o cerebelo e o tálamo são ativadas durante a tarefa (Ravnkilde et al., 2002;
Videbech et al., 2004). De fato, pacientes com lesões no tálamo demonstraram pior
desempenho no teste (Shim et al., 2008), sugerindo participação desta estrutura
neuroanatômica. Da mesma forma, alterações e déficits de linguagem já foram relatados em
pacientes com lesões no tálamo, ou mais especificamente em núcleos talâmicos considerados
importantes circuitos integrativos com o córtex cerebral (Radanovic et al., 2003). Dessa
forma, é válido ressaltar que alterações no tálamo podem não apenas causar consequências
devido às tais lesões em si, mas igualmente devido à quebra de conectividade entre outras
regiões cerebrais as quais aquela região talâmica específica seria responsável por integrar. De
maneira interessante, foi sugerido que o sistema mediotalâmico-frontocortical (incluindo
lobos frontais; pedúnculo talâmico inferior, e núcleo centromediano) poderia participar do
controle dos processos de seleção lexical. Supostas falhas neste sistema levariam a uma perda
na capacidade de distinção de qualquer diferença entre um item lexical específico e outros
semanticamente relacionados, resultando em anomia e parafasias semânticas (Nadeau e
Crosson, 1997).
Especialmente em relação à memória, tem sido há muito reconhecido que lesões em
regiões talâmicas podem causar distúrbios cognitivos nesse domínio (Bogousslavsky et al.,
110
1988; Squire e Moore, 1979). Tradicionalmente, a perda de memória associada a tais lesões é
usualmente descrita como “amnésia diencefálica” (Graff-Radford et al., 1990). Esse termo
sugere que há uma sintomatologia consistente em meio aos pacientes que sofrem desse
quadro; mas, na verdade, os padrões de déficits de memória podem variar de acordo com a
lesão de cada indivíduo (Van der Werf et al., 2000). De maneira interessante, no entanto,
acredita-se que o padrão de perda de memória que ocorre em sujeitos com lesões na região
talâmica em geral apresenta similaridades às das lesões do tipo ETM (Aggleton e Saunders,
1997). As alterações de memória em pacientes com ETM tipicamente adquirem a forma de
uma síndrome amnésica devido a um defeito na conversão ou codificação de novas
informações, resultando em prejuízo na memória anterógrada (Van der Werf et al., 2000).
Especificamente, os núcleos da linha média talâmica (os quais são adjacentes à AI;
Figura 3) e os núcleos intralaminares do tálamo parecem estar relacionados a funções frontais
cognitivas. Estes núcleos de fato recebem várias conexões aferentes e, por sua vez, podem
influenciar funcionalmente circuitos do prosencéfalo (Groenewegen e Berendse, 1994). Os
núcleos intralaminares apresentam densas projeções para o corpo estriado, bem como
projeções difundidas para todo córtex cerebral. Essas aferências corticais mostram
especificidades topográficas, de tal forma que praticamente todas as áreas corticais recebem
aferências a partir de, pelo menos, um dos núcleos intralaminares. Os núcleos da linha média,
por sua vez, apresentam campos de terminações para amígdala, córtex frontal e córtex
temporal medial (Berendse e Groenewegen, 1991). Embora os padrões de projeção e
inervação necessitem ser determinados com maior acuidade a fim de permitir a especulação
sobre o papel de cada um dos núcleos da linha média isoladamente, dados clínicos indicam
que estas estruturas talâmicas parecem influenciar o funcionamento pré-frontal (Van der Werf
et al., 2000). Relatos de casos de pacientes com lesões específicas em núcleos da linha média
sugerem que estes últimos estariam envolvidos no controle de tarefas executivas (GraffRadford et al., 1990; Mennemeier et al., 1992).
No entanto, é válido ressaltar que lesões circunscritas apenas a uma microrregião
talâmica não seriam provavelmente suficientes para produzir os prejuízos observados em
nossos pacientes. É mais plausível que lesões combinadas de duas ou mais estruturas ou
regiões se potencializem, levando consequentemente aos prejuízos cognitivos observados.
Além disso, como sugerido acima, lesões no tálamo podem conduzir à ruptura de processos
que são atribuídos a outras regiões cerebrais. O fato de a AI estar especialmente próxima aos
núcleos da linha média sugere que, na falta da junção, estes também possam ficar
prejudicados e, por consequência, outras regiões cerebrais (i.e., amígdala, e córtices frontal e
111
temporal) às quais os núcleos da linha média talâmica realizam conexões. Os baixos escores
neuropsicológicos verificados em pacientes sem AI podem, dessa forma, podem refletir mau
funcionamento pré-frontal (cujos sintomas incluem distúrbios de habilidades executivas,
atenção, iniciativa, inibição e organização temporal do comportamento (Van der Werf et al.,
2000)), ou temporal.
A falta dos dados neuropsicológicos do grupo controle impossibilita inferências
adicionais acerca da maior especificidade dos prejuízos relacionados à falta de AI e àqueles
devido à presença do transtorno em si. Futuros estudos com amostras de voluntários saudáveis
auxiliarão, da mesma forma, a precisar outras áreas neuroanatômicas que estariam implicadas
com os resultados encontrados.
5.2.4. Não associação entre cavum septum pellucidum e ausência de adesão intertalâmica
Consistente com a observação do estudo I, não foi detectada associação entre ausência
de AI e presença de CSP alargado na ELTM. Conforme propusemos anteriormente, isso pode
ser devido ao fato de que o desenvolvimento da AI e a fusão completa do CSP ocorrem em
diferentes períodos da vida (início da gestação, e meses após o nascimento, respectivamente;
de Souza Crippa et al., 2006). Ainda, as regiões e estruturas responsáveis por cada fenômeno
não parecem ser as mesmas.
5.2.5. Questões metodológicas
Uma das grandes limitações do estudo II é ter amostra proveniente de banco de dados
clínico, o que inviabilizou o acesso a características sócio-demográficas, notavelmente de
controles. Embora se tenha realizado tentativa de entrar em contato com os voluntários
saudáveis do presente estudo, a grande maioria não foi localizada. Desse modo, as variáveis
utilizadas para balanceamento entre as amostras foram somente gênero e idade. Ainda por
esse motivo, não foram aplicados os testes neuropsicológicos em controles, bem como há
casos de pacientes em que esses resultados não foram localizados. A relativa escassez de
dados sócio-demográficos e clínicos do estudo II contrasta com a riqueza dos mesmos
disponíveis no estudo I. No entanto, apesar dessa falta, o presente estudo em ELTM tem como
grande força o fato de ter sido o primeiro a investigar CSP/AI no transtorno; em contrapartida,
vários estudos em psicose já haviam avaliado essas alterações de neurodesenvolvimento,
justificando-se a necessidade de rigor na seleção e emparelhamento da amostra a fim de se
acrescentar nova contribuição à literatura.
112
6. CONCLUSÃO
___________________________________________________________________________
113
Estudo I
Em resumo, o comprimento do CSP aumentou de maneira mais proeminente para
pacientes com psicose do que para controles ao longo do tempo, embora não se tenha
evidenciado diferenças de prevalência e comprimento do CSP na investigação transversal.
Esses achados sugerem que a cavidade parece estar, de alguma forma, mais associada à
progressão do transtorno psicótico do que às suas manifestações iniciais. Por outro lado, o
comprimento da AI já se mostrou menor no início da manifestação da esquizofrenia, apoiando
o modelo de neurodesenvolvimento sobre a etimologia deste transtorno (Murray e Lewis,
1987; Weinberger, 1987), bem como sugerindo que uma alteração nesta junção de substância
cinzenta poderia ser considerada como fator de risco para desenvolvimento de psicose.
Estudo II
Sumariamente, foi observado que pacientes sem ETM possuíam maior comprimento
anteroposterior e volume do CSP, quando comparados àqueles com ETM, o que sugere
padrão morfológico extratemporal distinto entre indivíduos com e sem ETM. Por outro lado,
verificou-se diminuição da prevalência e comprimento da AI em pacientes em relação aos
controles. O comprimento da AI mostrou correlação negativa com período latente,
evidenciando que alterações talâmicas anteriores ao início do transtrono possam estar
presentes na ELTM. Na análise morfométrica cerebral, observou-se interação entre
diagnóstico-por-prevalência de AI no giro parahipocampal, região supostamente implicada
em processos cognitivos e com envolvimento na ELTM. Ainda, escores neuropsicológicos
mostraram-se rebaixados em pacientes sem AI, comparados àqueles com a junção. Futuros
estudos, com desenho longitudinal e pacientes em estágios iniciais do transtorno, auxiliarão
na compreensão sobre relação entre variáveis clínicas e a AI na ELTM.
Integração entre os Estudos I e II
Foram
avaliadas,
com
metodologia
similar,
as
mesmas
alterações
de
neurodesenvolvimento em duas amostras com diagnósticos distintos nos Estudos I e II. O fato
de os resultados de ambos os estudos demonstrarem alterações tanto no CSP como na AI abre
caminho para outros questionamentos. Existem evidências de sobreposição etiológica entre
transtornos do neurodesenvolvimento, incluindo esquizofrenia e epilepsia (García-Morales et
al., 2008; Elliot et al., 2009). Em estudo recente (Clarke et al., 2012), foi verificado que
indivíduos com epilepsia mostraram aumento de 5,5 vezes no risco de ter uma perturbação
psicótica amplamente definida; aumento de quase 8,5 vezes no risco de ter esquizofrenia; e
114
aumento de 6,3 vezes no risco de apresentar transtorno do humor bipolar. Ainda, sujeitos com
histórico familiar para epilepsia tinham aumento de 2,0 vezes no risco de desenvolvimento de
psicose, em comparação a indivíduos sem uma história familiar para epilepsia. Da mesma
forma, indivíduos com histórico familiar de psicose tinham aumento de 2,7 vezes no risco de
ter diagnóstico para epilepsia, em comparação àqueles sem história familiar de psicose.
Dessa forma, futuros estudos são necessários para esclarecer de que maneira o CSP e a
AI se manifestam em pacientes com ELTM que apresentam psicose, bem como se CSP/AI
apresentam-se de maneira similar ou diferenciada entre subgrupos de pacientes com epilepsia
com e sem psicose. As mesmas linhas de investigação podem ser conduzidas em pacientes
com ELTM e outras comorbidades psiquiátricas (como transtorno depressivo maior ou
bipolar, nas quais já foram relatadas alterações de AI (Takahashi et al., 2009a; 2010)).
Pesquisas subsequentes, com avaliação de comorbidades psiquiátricas em epilepsia, poderão
auxiliar na elucidação de algumas desses questionamentos.
115
7. REFERÊNCIAS E OBRAS CONSULTADAS
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8. PRODUÇÃO CIENTÍFICA ORIGINADA DESTA TESE
___________________________________________________________________________
Schizophrenia Research 125 (2011) 1–12
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Schizophrenia Research
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e l s ev i e r. c o m / l o c a t e / s c h r e s
Are cavum septum pellucidum abnormalities more common in
schizophrenia spectrum disorders? A systematic review and meta-analysis
Clarissa Trzesniak a,b, Irismar R. Oliveira c, Matthew J. Kempton b, Amanda Galvão-de Almeida c,d,
Marcos H.N. Chagas a, Maria Cecília F. Ferrari a, Alaor S. Filho a, Antonio W. Zuardi a,
Daniel A. Prado a, Geraldo F. Busatto e, Phillip K. McGuire b,
Jaime E.C. Hallak a, José Alexandre S. Crippa a,⁎
a
b
c
d
e
Department of Neuroscience and Behavior, Medical School, University of São Paulo (USP), Ribeirão Preto (SP), Brazil and INCT Translational Medicine, Brazil
Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, King's College London, UK
Affective Disorders Center, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador (BA), Brazil
Post Graduation Program, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), and Laboratório Interdisciplinar de Neurociências Clínicas (LiNC), São Paulo (SP), Brazil
Department of Psychiatry, Medical School, University of São Paulo (USP), São Paulo (SP), Brazil
a r t i c l e
i n f o
Article history:
Received 9 June 2010
Received in revised form 7 September 2010
Accepted 23 September 2010
Available online 20 October 2010
Keywords:
Cavum septum pellucidum
Magnetic resonance imaging
Schizophrenia
Meta-analysis
a b s t r a c t
Magnetic resonance imaging (MRI) studies have reported a variety of brain abnormalities in
association with schizophrenia. These include a higher incidence of cavum septum pellucidum
(CSP), which is consistent with a neurodevelopmental model for this disorder. In this metaanalytic review, we describe and discuss the main CSP MRI findings in schizophrenia spectrum
disorders (SSDs) to date. We adopted as keywords cavum and schizophrenia or psychosis, and
the inclusion criteria were articles in English, with samples of SSD patients compared to healthy
subjects, which used MRI to assess CSP, without time limit. From 18 potential reports, fifteen
were eligible to be part of the current review. These studies included 1054 patients with SSD
and 866 healthy volunteers. Six out of 15 studies pointed to a higher prevalence of CSP of any
size in SSD patients, while five out of 15 showed that subjects with SSD had a greater
occurrence of a large CSP than healthy individuals. However, the meta-analysis demonstrated
that only the incidence of a large CSP was significantly higher in SSD relative to healthy
comparisons (odds ratio = 1.59; 95%CI 1.07–2.38; p = 0.02). Overall our results suggest that
only a large CSP is associated with SSD while a small CSP may be considered a normal
neuroanatomical variation. Our review revealed a large degree of variability in the methods
employed across the MRI studies published to date, as well as evidence of publication bias.
Studies in large, community-based samples with greater standardization of methods should
clarify the true significance of CSP in SSD.
© 2010 Elsevier B.V. All rights reserved.
1. Introduction
⁎ Corresponding author. Departamento de Neurociências e Ciências do
Comportamento — FMRP-USP, Avenida Bandeirantes 3900, 14048-900
Ribeirão Preto, SP, Brazil. Tel.: + 55 16 3602 2201; fax: + 55 16 3602 2544.
E-mail addresses: [email protected] (C. Trzesniak),
[email protected] (I.R. Oliveira), [email protected]
(M.J. Kempton), [email protected] (A. Galvão-de Almeida),
[email protected] (M.H.N. Chagas), [email protected]
(M.C.F. Ferrari), [email protected] (A.S. Filho),
[email protected] (A.W. Zuardi), [email protected]
(D.A. Prado), [email protected] (G.F. Busatto),
[email protected] (P.K. McGuire), [email protected] (J.E.C. Hallak),
[email protected] (J.A.S. Crippa).
0920-9964/$ – see front matter © 2010 Elsevier B.V. All rights reserved.
doi:10.1016/j.schres.2010.09.016
Despite more than a century of research, the etiology of
schizophrenia remains unknown. It is widely accepted that
the interaction between environmental and biological (i.e.,
genetic, biochemical, physiological and developmental) factors is crucial to the manifestation of this disabling disorder.
Among several etiological hypotheses for schizophrenia, the
neurodevelopmental model is one of the most prominant. In
its simplest form the model posits that schizophrenia is the
behavioral outcome of an aberration in neurodevelopmental
2
C. Trzesniak et al. / Schizophrenia Research 125 (2011) 1–12
processes that begins long before the onset of clinical
symptoms and is caused by a combination of environmental
and genetic factors (Murray and Lewis, 1987; Weinberger,
1987). Several post-mortem and neuroimaging studies
support this hypothesis by demonstrating that a significant
number of patients with schizophrenia show brain developmental alterations, such as agenesis of the corpus callosum,
arachnoid cysts, and other abnormalities (Hallak et al., 2007;
Kuloglu et al., 2008). Additionally, animal models of schizophrenia suggest that rats with early neurodevelopmental
lesions show delayed aberrant behavior occurring during
adolescence (for review, see Shenton et al., 2001). Conversely,
in recent years, longitudinal brain imaging studies of both
early and adult onset populations indicate that brain changes
are more dynamic than previously thought, with gray matter
volume loss particularly striking in adolescence and appearing to be an exaggeration of the normal developmental
pattern, as well as progressive volumetric reductions in adult
patients. Indeed a recent meta-analysis has confirmed
progression of lateral ventricular volume in patients with
schizophrenia (Kempton et al., 2010). Some investigators
have suggested that, for a proportion of individuals developing schizophrenia, there are disruptions in early (pre- and
perinatal) and late (postpubertal) neurodevelopment, based
on evidence of observed changes occurring before, during,
and after illness onset (Pantelis et al., 2005). Thus, schizophrenia may be a disorder of early and late brain development (Cannon et al., 2003; Pantelis et al., 2003), in which
genetic and nongenetic influences are important in understanding the brain structural abnormalities observed (DeLisi,
1997; Harrison and Weinberger, 2005; Rapoport et al., 2005).
This progressive neurodevelopmental model may also be
useful in understanding the neuropsychological deficits and
behavioral manifestations seen in the disorder.
The septum pellucidum, a component of the limbic
system, is a thin plate of two laminae that forms the medial
walls of the lateral ventricles. When these laminae fail to fuse,
they form a cavity known as cavum septum pellucidum (CSP)
(Sarwar, 1989). The CSP is present in 100% of fetuses and
premature infants, but the posterior half of the leaves are
normally fused by the age 3–6 months (Shaw and Alvord,
1969). The presence of a CSP later in life might reflect
developmental abnormalities of structures bordering the
septum pellucidum, such as the corpus callosum and
hippocampus (Rakic and Yakovlev, 1968). Thus, the CSP can
be considered a marker of limbic system dysgenesis, a forme
fruste of midline abnormalities, or both (Nopoulos et al.,
1998). The complete nonfusion of the two leaflets of the
septum pellucidum, an anomaly termed combined CSP and
cavum vergae (CV), is considered the most extreme form of
CSP (Fig. 1).
Magnetic resonance imaging (MRI) is an important
method for investigating strutural brain abnormalities in
schizophrenia spectrum disorders (SSD), such as the CSP.
Nevertheless, there are some difficulties in interpreting the
published literature to date. In 2001, Shenton et al. reviewed
12 published MRI studies reporting CSP prevalence in
schizophrenia. The finding that 11 of the studies reported a
higher prevalence of CSP (large/any size) in schizophrenia
compared to controls, led the authors to conclude that the
CSP was one of the most robust MRI findings in schizophrenia.
However, 13 new studies have been performed in the last
nine years, with contrasting results both in relation to the
presence and the length of CSP.
The application of recent meta-analytic methods offer a
strategy for combining data from multiple brain imaging
studies for qualitative and quantitative analyses. Some
advantages of this approach include: 1) increment in
statistical power; 2) the possibility of teasing apart the
influence of factors causing heterogeneity in the results
reported by individual studies; 3) the opportunity to combine
findings from all studies, improving the estimation of the
overall effect size (Thompson et al., 1997). Taking advantage
of this, we present herein a systematic review and metaanalysis providing a qualitative and quantitative integration
of the MRI findings of CSP in SSD published to date.
2. Methods
Searches were performed in the Medline and Web of
Science databases using the keywords cavum and schizophrenia or psychosis, with no time limit. References of
selected articles were also hand-searched for additional
citations. All studies involving human patient samples
reporting MRI data of CSP in psychotic disorders were
incorporated in this analysis.
To be included in this review, the studies had to meet the
following criteria: 1) to be published in English; 2) in a
population predominantly diagnosed as having schizophrenia or schizoaffective disorder; 3) to use MRI to assess the
CSP; 4) to have a comparison group of healthy subjects. As the
brain is still developing in childhood (Pratt, 2002), we have
excluded one study that included only children in its sample
(Nopoulos et al., 2000).
In order to select the potentially relevant studies, three
independent reviewers (AGA, CT, and MHNC) evaluated the
abstracts identified in the literature search. Next, the same
three reviewers, working independently, decided which of
those papers fulfilled the inclusion criteria. Disagreement at
any stage was resolved by consensus. For each study
investigated, a data collection form was used, and these
data were obtained independently by the three reviewers.
The MRI studies included in this review are summarized in
Table 1, which lists the sociodemographic characteristics of
each study sample by first author and year.
Statistical analyses were performed using the Comprehensive Meta-Analysis Software, version 2.2.048, November
7, 2008 (Borenstein et al., 2009). For each study, odds ratios
and 95% confidence intervals were calculated. We used a
random effects model that weighted the studies according to
the inverse variance, and provided the odds ratio and the
corresponding confidence interval.
In order to ascertain whether pooling was viable among
the selected studies (p N 0.05), a Q test of homogeneity for the
odds ratios across studies was calculated. The proportion of
patients from the included studies who presented CSP
compared to those who did not was broken down into 2 × 2
contingency tables. We used Egger's regression test, which is
a formal method of estimating publication bias (Egger et al.,
1997). The effect of the year of publication was assessed in a
random effects meta-regression model by using the
A
3
B
Fig. 1. Complete fusion defect of the septum pellucidum leaflets in coronal (A) and axial (B) MR images showing (arrow) the presence of Cavum Septi Pellucidi/
Cavum Vergae severely enlarged in a patient with schizophrenia (28-years-old) (de Souza Crippa et al., 2006).
appropriated command in the software. The default option
using residual maximum likelihood (REML) was selected.
3. Results
Twenty studies that examined the prevalence of CSP in
schizophrenia and schizoaffective disorder fulfilled inclusion
criteria for this meta-analysis. Among these, one study was
excluded due to inconsistency regarding CSP prevalence, i.e.
presentation of two different values along the report
(Rajarethinam et al., 2008). We were unable to make contact
with the author for the correct data. Three articles (DeGreef
et al., 1992b; Fukuzako et al., 1996; Hagino et al., 2001) were
excluded because their samples were already included in
other studies (DeGreef et al., 1992a; Fukuzako and Kodama,
1998; Takahashi et al., 2007, respectively). The study by Scott
et al. (1993) was rejected for not including a healthy
comparison group. Thus 15 studies provided comparative
data from patients with and without CSP (Table 1).
Among the 15 studies analyzed in this review, all
investigated the presence of CSP regardless of its size. The
incidence of CSP ranged from 1.1% (Shioiri et al., 1996) to
89.7% (Takahashi et al., 2008) in healthy volunteers, and from
10.0% (Keshavan et al., 2002) to 89.5% (Takahashi et al., 2008)
in patients with SSD. An increased occurrence of CSP of any
size in patients with schizophrenia was observed both in
chronic (Degreef et al., 1992a; Galarza et al., 2004; Jurjus
et al., 1993; Rajarethinam et al., 2001; Shioiri et al., 1996) and
first-episode SSD subjects (Degreef et al., 1992a; DeLisi et al.,
1993). However, nine out of 15 studies failed to find
significant differences in the prevalence of CSP between SSD
patients and healthy subjects (de Souza Crippa et al., 2006;
Flashman et al., 2007; Fukuzako and Kodama, 1998; Kasai
et al., 2004; Keshavan et al., 2002; Kwon et al., 1998;
Nopoulos et al., 1997; Takahashi et al., 2007, 2008). As
shown in Fig. 2, the presence of CSP of any size did not differ
between individuals with SSDs in comparison with healthy
subjects (odds ratio = 1.19; 95%CI 0.82–1.72; p = 0.37). There
was significant between-study heterogeneity for the studies
included in the present meta-analysis (I2 = 56.7%, Q = 32.3,
p b 0.01), and no evidence of publication bias (p = 0.30).
Contradictory results were also evident when considering
the prevalence of large CSPs: rates varied from 0 (Keshavan
et al., 2002) to 11.5% (Takahashi et al., 2008) in healthy
individuals, and from 1.2% (DeLisi et al., 1993) to 26.7%
(Kwon et al., 1998) in SSD patients. Using a qualitative
assessment that consisted of visual inspection (see below),
six (DeGreef et al., 1992a; DeLisi et al., 1993; Flashman et al.,
2007; Galarza et al., 2004; Jurjus et al., 1993; Keshavan et al.,
2002) out of seven articles did not observe differences in the
presence of large CSP between patients and healthy subjects,
while only Shioiri et al. (1996) reported significant results. On
the other hand, with a more quantitative approach, four (de
Souza Crippa et al., 2006; Kasai et al., 2004; Kwon et al., 1998;
Nopoulos et al., 1997) out of nine (de Souza Crippa et al.,
2006; Flashman et al., 2007; Fukuzako and Kodama, 1998;
Kasai et al., 2004; Kwon et al., 1998; Nopoulos et al., 1997;
Rajarethinam et al., 2001; Takahashi et al., 2007, 2008)
studies observed an increased incidence of large CSP in SSD
patients, although the prevalence of CSP of any size did not
differ between patients and healthy volunteers in several
studies (de Souza Crippa et al., 2006; Kasai et al., 2004; Kwon
et al., 1998; Nopoulos et al., 1997). In the random effects
quantitative meta-analysis, patients with SSDs had significantly increased rates of large CSP relative to the healthy
group (odds ratio = 1.59; 95%CI 1.07–2.38; p = 0.02), with
patients with schizophrenia or schizoaffective disorder
presenting 1.59 times the incidence of large CSP than healthy
individuals (Fig. 3). Although there was no between-study
heterogeneity (I2 = 0, Q = 13.7, p = 0.47), we found evidence
of publication bias (p b 0.01) across the studies.
We also identified differences in the degree of significance
of between-group differences in regard to the presence of CSP
of any size (Fig. 4), but not specifically in regard to the
prevalence of a large CSP. By carrying out a meta-regression
taking year of publication as a moderator, we verified that,
4
Table 1
Demographic and clinical characerization of the samples.
Reference
Subjects
Degreef et al. (1992a)
FE SCHZ
Galarza et al. (2004)
Kasai et al. (2004)
De Souza Crippa et al.
(2006)
Flashman et al. (2007)
Takahashi et al. (2007)
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
FE SCHZ
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ + SCHZA + NOS
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
FE SCHZ
CHR SCHZ
CTRL
Mean age + SD Duration of
Antipsy(years)
illness (years) chotics
62 (33/29) 24.1 ± 5.8
1.0 ± 1.7
19
46
67
37
85
(17/2)
(22/24)
(49/18)
(ND)
(48/37)
29.1 ± 5.7
28.8 ± 7.5
ND
ND
26.6 ± 7.3
47
40
92
55
75
72
41
15
15
73
43
40
(29/18)
(21/19)
(34/98)
(37/18)
(39/36)
(53/19)
(30/11)
(15/0)
(15/0)
(56/17)
(21/22)
(25/15)
26.6 ± 6.6
32.2 ± 11.3
38.8 ± 14.0
29.7 ± 9.0
27.3 ± 7.8
28.7 ± 9.1
32.0 ± 7.9
ND
ND
35.3 ± 11.5
35.6 ± 13.1
24.7 ± 7.5
59
32
19
33
56
38
38
77
55
154
163
103
89
87
(29/30)
(0/32)
(0/19)
(28/5)
(44/12)
(26/12)
(26/12)
(57/20)
(32/33)
(74/80)
(97/66)
(76/27)
(76/13)
(55/32)
21.4 ± 7.5
52.9 ± 9.2
51.1 ± 12.7
24.7 ± 6.5
24.0 ± 3.9
29.9 ± 10.0
29.7 ± 9.7
34.3 ± 10.5
32.7 ± 11.0
28.0 ± 7.8
27.0 ± 8.0
21.2 ± 3.3
34.9 ± 9.6
26.9 ± 10.1
Diagnostic Comments / Healthy controls origin
criteria
RDC
9.19 ± 5.6
–
ND
drugnaïve
Yes
–
ND
DSM-III-R
CTRL: ND
ND
ND
DSM-III-R
8.7 ± 9.5
–
ND
ND
DSM-III-R
ND
DSM-III-R
age: difference between groups CTRL: hospital staff and
members from the comunity
ND
DSM-III-R
CTRL: members of the community, hospital staff, university students
ND
Yes
–
ND
DSM-III-R
CTRL: hospital staff
ND
ND
DSM-III-R
NA
drugnaïve
–
Yes
DSM-III-R
DSM-IV
DSM-III-R
CTRL: ND
Yes
–
Yes
DSM-IV
DSM-IV
ND
DSM-IV
CTRL: ND
Yes
–
Yes
Yes
–
ICD-10
DSM-IV
DSM-III-R
CTRL: members of the community, hospital staff, university students
–
28.0 ± 9.8
–
NA
–
10.3 ± 8.2
–
ND
5.1 ± 5.5
–
0.2 ± 0.2
12.8 ± 9.9
NA
CTRL: members of the community, hospital staff
DSM-III-R
gender: M N F in CHR compared with other all groups age:
CHR SCHZ N other groups CTRL: similar sociodemographic areas as pacintes
by hospital staff; members of the community
CHR, chronic; CTRL, controls; CSP, cavum septum pellucidum; DSM, Diagnostic Statistical Manual; F, female; FE, first episode; ICD, International Classification of Diseases; M, male; NA, not applied; ND, not described; NOS,
patients with psychosis not otherwise specified; RDC, Research Diagnostic Criteria; SCHZ, schizophrenics; SCHZA, schizoaffectives; XCHZT, schizotypicals; SD, standard deviation.
a
Number of subjects in the study who were not included in posterior studies in the list.
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
FE SCHZ + SCHZA + SCHZT +
NOS
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ + SCHZA
CTRL
Fukuzako and Kodama (1998) CHR SCHZ
CTRL
Kwon et al. (1998)
CHR SCHZ a
CTRL a
Rajarethinam et al.
CHR SCHZ
(2001)
CTRL
Keshavan et al. (2002)
FE SCHZ + FE SCHZA
N (M/F)
rs
5
Odds ratio and 95% CI
Fig. 2. The odds ratio of the 15 studies that investigated the prevalence of cavum septum pellucidum of any size in patients with schizophrenia spectrum disorder
and in healthy volunteers. The mean data shows no significant differences between patients and healthy comparison subjects (p N 0.05). CI, confidence interval;
CSP, cavum septum pellucidum; OR, odds ratio.
during the 1990s, the majority of the findings showed higher
prevalence of CSP of any size in SSD patients when compared
to healthy volunteers (Fig. 4). On the other hand, this
significant difference in the incidence rates between patients
and controls disappears when considering all the studies
conducted in 2000s.
4. Discussion
This meta-analysis demonstrates the considerable effort
that has been directed towards investigating the relationship
between CSP and SSD. The results indicate that the occurrence of a small-sized CSP may simply reflect normal
Large CSP / Total (N)
Study
Degreef et al. (1993)
Patients
Healthy Volunteers
2 / 81
0 / 46
4 / 67
2 / 37
1 / 85
0 / 47
2 / 40
0 / 92
6 / 55
1 / 75
Fukuzako et al. (1998)
7 / 72
2 / 41
Kwon et al. (1998)
4 / 15
1 / 15
Rajarethinam et al. (2001)
3 / 73
1 / 43
Keshavan et al. (2002)
1 / 40
0 / 59
Galarza et al., (2004)
1 / 32
0 / 19
Kasai et al. (2004)
6 / 33
4 / 56
De Souza Crippa et al. (2006)
8 / 38
1 / 38
Flashman et al. (2007)
11 / 77
5 / 55
10 / 154
12 / 163
19 / 192
10 / 87
Total
85 / 1054
39 / 866
Odds ratio and 95% CI
0.01
0.10
1.00
Healthy volunteers
10.00
100.00
Patients
OR=1.59; 95%CI 1.07-2.38; p=0.02 Test for heterogeneity: I2=0; Q=13.7; p=0.48
Fig. 3. The odds ratio of the 15 studies that investigated the prevalence of large cavum septum pellucidum in patients with schizophrenia spectrum disorder and in
healthy volunteers. The mean data shows significant differences between patients and healthy comparison subjects (p b 0.05). CI, confidence interval; CSP, cavum
septum pellucidum; OR, odds ratio.
6
Meta-regression of year on Log odds ratio
3.00
2.50
Log odds ratio
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00
-0.50
-1.00
-1.50
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
Year
Fig. 4. Meta-regression taking year of publication as moderator showing the odds ratio of the prevalence of the cavum septum pellucidum of any size in patients
with schizophrenia spectrum disorder and healthy comparison subjects (Slope = − 0.082; ±s.e. = 0.029; z = − 2.828; p = 0.005). The circle size indicates the
weight of each study; the bigger the stronger.
anatomical variability, since our statistical comparisons failed
to reveal significant differences in the prevalence of CSP of
any size between SSD patients and healthy subjects. On the
other hand, our analyses showed that the incidence of a large
CSP was higher in SSD patients than in healthy volunteers.
We therefore propose that the clinical significance of a CSP
may depend more on its size than whether it is present or
absent, as suggested by Nopoulos et al. (1998) and de Souza
Crippa et al. (2006). In the same way, based on the finding
that an enlarged CSP was more prevalent in individuals at
ultra-high risk for psychosis (Choi et al., 2008) it could also be
speculated that alterations in the cavity indicates an
increased susceptibility to psychosis. Despite this, it is
important to emphasize that an enlarged CSP occurs in only
a subgroup of individuals with schizophrenia, with prevalence rates ranging from 4% (Rajarethinam et al., 2001) to 30%
(Kwon et al., 1998), respectively. Therefore, this midline
structural abnormality should at most be regarded as an early
neurodevelopmental risk factor that may be related to the
presence of schizophrenia in a subgroup of patients, rather
than being a strong causative determinant of the disorder.
It is well known that fusion of the septi pellucidi is
associated with rapid growth of the hippocampus, corpus
callosum and other midline structures (Sarwar, 1989; Shaw
and Alvord, 1969) that have consistently been linked to
schizophrenia (Shenton et al., 2001). Therefore, the presence of CSP in patients with schizophrenia could represent
an early marker of a developmental defect involving these
brain regions. Similarly, it is unlikely that a disturbance in a
localized structure such as the CSP would lead to widespread
manifestations of schizophrenia and other disorders. A more
plausible possibility is that abnormalities in the formation
and maturation of the septum pellucidum are a marker of an
overall aberrance of early neurodevelopment of more
widespread proportions and etiopathological significance
to psychosis.
It is also important to stress that CSP abnormalities are not
specific to schizophrenia or psychosis in general, since these
findings are also observed in other disorders of developmental origin, such as fetal alcohol syndrome (prevalence of 20%
in patients; Swayze et al., 1997), Sotos (38–40% of the
patients have CSP, being 94–100% CV, Lim and Yoon, 2008;
Schaefer et al., 1997), and Apert's syndrome (prevalence of
15% in patients; Renier et al., 1996). In addition, although the
size and prevalence of CSP are normal in subjects with other
psychiatric conditions such as panic disorder (patients have
76% of any CSP; Crippa et al., 2004), there have been reports of
a higher prevalence of CSP in subjects with first-episode
affective psychosis (any CSP: 81%; large CSP: 15%, Kasai et al.,
2004); bipolar affective disorder (BAD) (any CSP: 7%, Shioiri
et al., 1996) and schizotypal personality disorder (SPD) (large
CSP: 20%, Dickey et al., 2007). Based on this, some authors
have speculated that psychosis associated with schizophrenia
and BAD may share, at least to some extent, neurodevelopmental abnormalities involving midline structures (Kasai
et al., 2004) and that SPD may be a milder form on a
continuum of SSD (Kwon et al., 1998).
4.1. Methodological aspects: sample characteristics
The wide discrepancy in the reported prevalence and size
of CSP in association with SSD may be, in great part,
explained by differences in the methodology among the
studies published to date. Similarly, this methodological
variation may have also be the reason for the differences in
the prevalence of CSP of any size during the 1990s and the
2000s. First, not all of the studies used homogeneous
samples of patients (DeLisi et al., 1993; Flashman et al.,
2007; Jurjus et al., 1993; Keshavan et al., 2002; Nopoulos
et al., 1997); i.e., the patient groups in these studies had
more than one disorder and it was not possible to evaluate
the rates in each diagnostic category separately. Besides
schizophrenia, most of the samples also included other
conditions related to psychosis, such as schizotypal personality (DeLisi et al., 1993) and schizoaffective disorder (DeLisi
et al., 1993; Flashman et al., 2007; Jurjus et al., 1993;
Keshavan et al., 2002; Nopoulos et al., 1997). Although some
authors hypothesized that psychosis in general may share,
at least to some extent, neurodevelopmental abnormalities
involving midline structures (Kasai et al., 2004; Kwon et al.,
1998), the variability of the diagnoses across different
studies makes it difficult to compare their results. The
methods for recruitment of healthy comparison groups
could also be considered a source of bias, since most studies
to date recruited hospital staff, university students; or
members of community by advertisements (Table 1). Moreover, some studies did not detail the recruitment of their
healthy control samples (Flashman et al., 2007; Galarza
et al., 2004; Jurjus et al., 1993).
In all but one of the MRI studies to date, the samples of SSD
patients and controls were not matched by sex (Takahashi
et al., 2008). Although the authors of these studies did not
attribute their negative findings to this unbalance, two articles
found that male individuals showed higher incidence of CSP of
any size than female subjects (Jurjus et al., 1993; Nopoulos
et al., 1997). There is also evidence that male patients may
present a higher occurrence of any (Rajarethinam et al., 2001)
or large (de Souza Crippa et al., 2006; Nopoulos et al., 1997)
CSP than male healthy subjects. In contrast to such genderrelated differences, the age of subjects did not seem to
influence the variability of CSP prevalence in samples of SSD,
since none of the MRI studies to date showed significant
correlations between this variable and CSP measures.
There is evidence of volumetric differences in brain
structures in the vicinity of the CSP, such as reduced volume
of the hippocampus and reduced cross-sectional area of the
corpus callosum, when first-episode psychosis patients are
directly compared with chronic patients with SSD (EllisonWright et al., 2008; Meisenzahl et al., 2008). This indicates
that it is also important to control for the duration of illness in
MRI studies when evaluating the CSP in psychotic disorders.
Given that the fusion of the septi pellucidi probably results
from the rapid growth of the hippocampus (Sarwar, 1989;
Shaw and Alvord, 1969), it could be speculated that
volumetric alterations in this brain structure over the course
of time could also lead to changes in morphological
parameters related to the CSP, i.e. length, area and volume.
Indeed, although the septum pellucidum fuses early in life,
there is evidence of higher prevalence of CSP in professional
boxers, probably due to repeated head trauma (Aviv et al.,
2010; Zhang et al., 2003). None of the eight (de Souza Crippa
et al., 2006; DeGreef et al., 1992a; Galarza et al., 2004; Kasai
et al., 2004; Keshavan et al., 2002; Shioiri et al., 1996;
Takahashi et al., 2007, 2008) studies that controlled their
findings for duration of illness in this review found
significant correlations between this variable and measures
of CSP. However, it has been reported that patients with
chronic schizophrenia display higher incidences of large CSP
than healthy individuals, while patients with first-episode
psychosis show an intermediate prevalence (Kwon et al.,
1998).
There is no mention about the use of antipsychotics in
seven studies (DeLisi et al., 1993; Flashman et al., 2007;
Jurjus et al., 1993; Kwon et al., 1998; Nopoulos et al., 1997;
Rajarethinam et al., 2001; Shioiri et al., 1996). This lack of
information regarding treatment status possibly relates to
the view that the presence of CSP is entirely established
during early life, and therefore CSP incidence indices would
not be affected by the use of antipsychotic medications.
Nonetheless, Dickey et al. (2007) suggest that these drugs
may influence measures of CSP, given that the use of these
drugs in SSD have already been related to morphological
alterations in brain regions related to the CSP, such as the
hippocampus (Chakos et al., 2005; McClure et al., 2006) and
corpus callosum (Girgis et al., 2006).
7
4.2. Methodological aspects: experimental designs and
characterization of CSP
The variation in the acquisition parameters across different MRI studies may influence the results obtained in the
studies of CSP in SSDs. In relation to the intensity of the
magnetic field, only one study used a 1.0 T scanner (DeGreef
et al., 1992a). In contrast, the other 14 studies used
equipment with magnetic field of 1.5 T, which probably
contributed to improve the quality of the MRI data acquired.
There has been a great degree of variability in the
thickness of MRI slices acquired across different studies to
date, ranging from 0.94 mm (Kasai et al., 2004; Takahashi
et al., 2008) to 5.0 mm (DeLisi et al., 1993; Jurjus et al., 1993;
Shioiri et al., 1996). There is also variation in the inter-slice
gaps across MRI studies, ranging from 1.5 mm (Shioiri et al.,
1996) to 5 mm (Jurjus et al., 1993). Thinner and contiguous
slices are considered the ‘gold-standard’ method, since these
allow more accurate estimates not only of the prevalence of
CSPs, but also their size (Nopoulos et al., 1997). It is wellknown that with thicker slices, such as 3.0 to 5.0 mm, gaps
may occasionally miss small CSPs, as well as leading to partial
volume effects. This factor may have contributed to the
discrepancy in the findings of CSP of any size between the
studies conducted in the 1990s and 2000s, given that the first
studies were carried out with thick and non contiguous slices
(Table 2).
There is also great variation in the way that the studies
determined the presence of the CSP, as well as the parameters
for evaluating whether this cavity is classified as large or not
(Table 2). Concerning the criteria for detection, many authors
have categorized the CSP using a qualitative approach,
consisting of both visual inspection and ranking findings on
grades of severity. Scales of severity are often created for each
study individually, and are established from previous knowledge about characteristics of the CSPs. These scales may range
from 0 (absent CSP) to 3 (severe CSP) (DeGreef et al., 1992a;
DeLisi et al., 1993); from 1 (absent CSP) to 3 (severe CSP)
(Keshavan et al., 2002); and from 0 (absent CSP) to 4 (severe
CSP), with five distinctive levels (Flashman et al., 2007; Jurjus
et al., 1993; Shioiri et al., 1996). Using a different approach,
Galarza et al. (2004) used embryological types of CSP (from I
to III) as parameters for rating the severity of the cavity.
Thereafter, each CSP of the sample is classified according to its
size, and placed in the appropriated category. Limitations in
such qualitative forms of assessing CSPs may contribute to the
contradictory findings among the articles published to date,
as the scales differ across studies and the ratings given by
each examiner are somewhat subjective.
In order to minimize these discrepancies, recent studies
have adopted more quantitative methods for classifying the
CSP, by counting the number of slices in which the cavity
clearly appears, especially on coronal MRI views. When this
technique is used, the number of slices can be multiplied by
their thickness, allowing the calculation of the anterior-toposterior length of the CSP. This methodology, now considered the state-of-art technique to assess the presence and
severity of CSP, was first used by Nopoulos et al. (1996), and
employed in most of the subsequent studies (de Souza Crippa
et al., 2006; Flashman et al., 2007; Kasai et al., 2004; Kwon
et al., 1998; Nopoulos et al., 1997; Rajarethinam et al., 2001;
8
References
Magnetic
Field (T)
Slice length /
gap (mm)
Criteria of
detection of CSP
Criteria of
large CSP
Subjects
Prevalence
of any
CSP (%) a
Prevalence
of large
CSP (%) b
Measures
of CSP
(prevalence)
Findings
Degreef et al.
(1992a)
1.0
3.1
Visual inspection based
on a grade (0–3)
Grade 3
FE SCHZ
34.5
3.2
any CSP
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
FE SCHZ
+ SCHZA
+ SCHZT
+ NOS
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ
+ SCHZA
CTRL
26.3
15.2
25.4
18.9
44.7
0
0
6.0
5.4
1.2
Grade 3
any CSP
Grade 3–4
any CSP
↑ in FE and in
CHR x
CTRL
NS
NS
NS
↑ in psychotics
29.8
17.5
1.1
58.2
0
5.0
0
10.1
Grade 3
any CSP
Grade 3–4
any CSP
NS
↑ in SCHZ x CTRL
↑ in SCHZ x CTRL
NS
58.7
1.3
large CSP
↑ in psychotics
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
47.2
39.0
73.3
86.7
9.7
4.9
26.7
6.7
CHR SCHZ
60.3
4.1
any CSP
large CSP
any CSP
large CSP
Nopoulos
criteria
any CSP
NS
NS
NS
↑ in SCHZ x CTRL ↑
in SCHZ x CTRL
(trend)
↑ in SCHZ
CTRL
41.9
2.3
large CSP
NS
Jurjus et al.
(1993)
DeLisi et al.
(1993)
1.5
5.0 / 5.0
1.5
5.0 / 2.0
Shioiri et al.
(1996)
Nopoulos et al.
(1997)
1.5
5.0 / 1.5
1.5
1.5
on a grade (0–4)
on a grade (0–3)
Grade 4
on a grade (0–4)
Number of 1.5 mm slices in
which CSP was visualized
Grade 4
Grade 3
N 4 slices
(N6 mm)
Fukuzako and
Kodama (1998)
Kwon et al.
(1998)
1.5
1.0
1.5
1.5
Rajarethinam
et al. (2001)
1.5
1.0
Number of 1 mm slices in
Number of 1.5 mm slices
in which CSP was visualized
Number of 1 mm
slices in which CSP
was visualized
N 5 mm
N 4 slices
Nopoulos
et al. (1997)
criteria
N 6 slices
(N6 mm)
Comments
male had higher rates of CSP than
female subjects
NS differences between CSP grades
and the size of ventricles, TC and
CC or asymetries
male had higher incedence of any
CSP than female subjects male
psychotics had higher incidence of
large CSP than male CTRL
SCHZ with long-term admissions
had higher incidence of CSP
number of slices of CSP negatively
correlated with left and right vol.
of hippocampus in CHR SCHZ
male SCHZ had higher incidence of
any CSP than male CTRL
male CTRL
Table 2
Magnetic resonance imaging studies of the csp in schizophrenia spectrum.
Keshavan
et al. (2002)
Galarza et al.
(2004)
1.5
3.0
on a grade (1–3)
Based on embryological
types (I–III)
Grade 3
1.5
1.0
Kasai et al.
(2004)
1.5
De Souza Crippa
et al. (2006)
Flashman
et al. (2007)
10.0
11.9
43.8
10.5
2.5
0
NA
NA
0.94
N 6 slices
(N5.6 mm)
FE SCHZ
CTRL
59.0
81.7
18.2
7.1
1.5
1.0
N 6 slices
(N6 mm)
CHR SCHZ
CTRL
78.9
86.8
21.1
2.6
1.5
1.0
on a grade (0–4) Number
of 1 mm slices in which
CSP was visualized
Grade 4N
CHR SCHZ
+ SCHZA
+ NOS
CTRL
68.8
76.4
NA
6 slices
(N6 mm)
any CSP
Grade 3
any CSP
Type I
Type II
Type III
any CSP
large CSP
NS
NS
↑ in SCHZ
NS
NS
NS
NS
↑ in SCHZ × CTRL
14.3
any CSP
length
large CSP
vol
any CSP
NS
NS
↑ in SCHZ
NS
NS
9.1
length
NS
grade 4
large CSP
any CSP
length
large CSP
any CSP
length
large CSP
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
Takahashi et al.
(2007)
1.5
1.0
N 6 slices
(N6 mm)
CHR SCHZ
CTRL
76.0
81.6
6.5
7.4
Takahashi et al.
(2008)
1.5
0.94
N 6 slices
(N5.6 mm)
FE SCHZ
CHR SCHZ
CTRL
89.5
87.6
89.7
9.3
11.2
11.5
SCHZ: number of slices of CSP
positively correlated with thinking
disturbance; CSP rating negatively
correlated with left PHG volume
1 SCHZ had carvum vergae Large CSP
commoner in male SCHZ than male
CTRL Large CSP not associated with
absent adhesio interthalamic
large CSP psychotics showed worse
performance on CVLT-II CSP length
positively correlated with negative
symptoms (SANS) CSP length positively
correlated with reaction time and
vigilance of the CPT in psychotics;
negatively correlated in CTRL
large CSP psychotics showed ↓
bilateral amygdala and left posterior
PHG vol. x psychotics with small CSP
CSP length negatively correlated with
amygdala and left posterior PHG vol.
in psychotics
↓, decreased; ↑, increased; CC, corpus callosum; CHR, chronic; CPT, Continuous Performance Test; CSP, cavum septum pellucidum; CTRL, controls; CVLT-II, The California Verbal Learning Test II; FE, first episode; L, left; mm,
millimeter; NA, not applied; ND, not described; NOS, patients with psychosis not otherwise specified; NS, no significant; PHG, parahippocampal gyrus; R, right; SANS, scale for the assessment of negative symptoms; SCHZ,
schizophrenics; SCHZA, schizoaffectives; T, Tesla; TC, temporal cortex; vol., volume.
a
The prevalence was calculated as follows: 100 × (number of subjects with any CSP/number of all subjects).
b
The prevalence was calculated as follows: 100 × (number of subjects with large CSP/number of all subjects).
FE SCHZ+FE SCHZA
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
9
10
Takahashi et al., 2007, 2008). This has proven to be the most
sensitive and reliable way to classify CSP (Kwon et al., 1998;
Nopoulos et al., 1997).
Despite the advances brought by this more quantitative
method, there are still conflicting results among the studies
that employed such technique. Six out of nine research
reports observed higher prevalence of large CSP in SSD
patients relative to healthy individuals (de Souza Crippa et al.,
2006; Fukuzako and Kodama, 1998; Kasai et al., 2004; Kwon
et al., 1998; Nopoulos et al., 1997). Such disagreement could
be explained by the variability of criteria for determining the
definition of a large CSP across studies, as well as clinical and
demographic differences among samples. Fukuzako and
Kodama (1998) defined a large CSP as a cavity visible in
more than five 1 mm MRI slices (i.e., N5 mm). However,
based on post-mortem findings (Shunk, 1963), most authors
have defined CSPs with anterior-to-posterior length spanning
6 or more millimeters as large. Therefore, in both studies in
which the thickness of the contiguous slices was 1.5 mm, the
authors considered cavities greater than or equal to 4 slices as
large (≥6 mm; Kwon et al., 1998; Nopoulos et al., 1997).
When the thickness of the slices was 0.94 (Kasai et al., 2004;
Takahashi et al., 2008) or 1.0 mm contiguous, CSPs were
classified as large when greater or equal to 6 slices (≥5.6–
6.00 mm; de Souza Crippa et al., 2006; Flashman et al., 2007;
Kasai et al., 2004; Rajarethinam et al., 2001; Takahashi et al.,
2007, 2008).
4.3. Correlations with quantitative and qualitative variables
Considering all the CSP studies in SSD, including postmortem investigations, there have been reports correlating
the presence of CSP in SSD patients to poor prognosis
(Fukuzako and Kodama, 1998) and a family history of
psychosis (Uematsu and Kaiya, 1989). Moreover, small CSPs
have been previously linked to decreased volume of the
frontal and temporal lobe tissues (Nopoulos et al., 1996).
Although not always replicated, the presence of large CSP in
SSD has also been associated with reduced IQ (Nopoulos et al.,
2000), more negative symptoms (Flashman et al., 2007) and
more severe thinking disturbance (Kasai et al., 2004), higher
suicide rates (Filipović et al., 2005), higher rates of exposure
to in utero infection (Brown et al., 2009) and greater cognitive
deficits (Flashman et al., 2007; Nopoulos et al., 2000).
Moreover, although our group failed to find an association
between the presence of CSP and patterns of autonomic
system activity in subjects with schizophrenia (Crippa et al.,
2007), it was demonstrated that patients with large CSP had
more pronounced right N left brain volume asymmetry and
reduced volumes of the left temporal lobe (Nopoulos et al.,
1996), bilateral hippocampus (Kwon et al., 1998), bilateral
amygdala and left parahippocampal gyrus relative to controls
(Kasai et al., 2004; Takahashi et al., 2007). Taken together,
these findings suggest that patients with a large CSP may have
greater psychopathological impairment, possibly reflecting
distinct patterns of disturbed brain morphology.
4.4. Limitations
The main difficulty in analyzing the 15 articles included in
the meta-analysis arose from the wide variation in the
methodological variables across studies, as discussed above.
Additionally, even though these MRI investigations were
rigorous in many ways—particularly the recent ones—few of
them reached satisfactory criteria for inclusion in the metaanalysis, both in respect to the clinical and demographic
characteristics of the samples studied, and in the parameters
of image acquisition. The less than ideal use of thick slices
(3.0–5.0 mm) and inter-slice gaps in the imaging acquisition
protocols, variability in the criteria used for categorizing CSP,
and the use of samples unmatched for critical demographic
variables are among the factors likely to add variability to the
findings reported across different studies. Using optimal
inclusion criteria regarding the number of SSD patients
included (N20 subjects), an adequate matching between the
samples of patients and controls, acquisition of thinner and
contiguous slices (≤1.0 mm), and quantitative analysis of CSP
size, five well-designed studies can be selected from the
literature (de Souza Crippa et al., 2006; Flashman et al., 2007;
Kasai et al., 2004; Rajarethinam et al., 2001; Takahashi et al.,
2007). Four out of five of these studies failed to find a higher
incidence of CSP of any size in SSD compared to healthy
individuals (Table 2). This reinforces the proposition that the
presence of a small CSP should be considered part of the
normal neuroanatomical variability (Nopoulos et al., 1997).
However, only two of these papers observed higher prevalence of large CSP in patients (de Souza Crippa et al., 2006;
Kasai et al., 2004).
It is important to highlight some limitations of the present
review. As with all meta-analyses, the findings are dependent
on the quality of the primary studies. We excluded duplicated
samples and results when there was indication of more than
one publication based on the same dataset. However, we
cannot exclude the possibility that our findings were
influenced by confounding factors, or methodological heterogeneity among the articles. In addition, several types of
study bias could arise during publication of the primary
studies (Naylor, 1997). In our meta-analysis, we detected
evidence of publication bias across the studies concerning the
prevalence of large CSP. This phenomenon is related to the
fact that articles which report positive or significant results
are more likely to be published than studies reporting
negative findings (Dwan et al., 2008). As observed in Fig. 3,
although most of the 15 studies included in this review point
to higher prevalence of large CSP in SSP, the last two
(Takahashi et al., 2007, 2008), which included a large number
of patients, show negative results. We believe that this is the
reason for the significant value related to the publication bias
we found. Although this finding does not invalidate our
analysis, it casts doubts on the real implication of large CSP in
SSD.
4.5. Conclusion
In summary, the results of the present meta-analysis
suggest that there is no increase in the prevalence of CSP of
any size in SSD patients. In terms of a large CSP, the published
literature suggests this is more common in SSD patients,
however there is also evidence that studies finding the
opposite result may have not been published. Thus, further
investigations are warranted to reconcile some conflicting
findings in the literature to date. First, there is a need for
studies evaluating the prevalence of psychosis in large,
community-based samples of individuals presenting with
CSP. Second, since many clinical aspects of SSD are heterogeneous, standardizantion of MRI methodology and clear
reporting of clinical variables such as duration of illness and
medication use is advisible. Given that the fusion of the septi
pellucidi is associated with hippocampal growth, volumetric
alterations in the later, over the course of time or due to
antipsychotic use could also lead to changes in morphological
parameters related to the CSP, even in adulthood. Finaly, a
more judicious selection of the subjects—such as in first
episode psychosis population-based investigations with
longitudinal designs, is likely to generate more reliable
conclusions concerning the role of CSP in SSD, as well as
elucidating the complex clinical and functional effects of this
neurodevelopmental anomaly.
Role of funding source
Supported in part by grants from ‘Coordenação de Aperfeiçoamento de
Pessoal de Nível Superior’(CAPES-Brazil, process number 5797/09-8),
‘Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico’ (CNPqBrazil) and from ‘Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo
fellowship’ (FAPESP-Brazil). JASC, GFB, JECH and AWZ are recipients of a
CNPq (Brazil) fellowship Award. The funding agencies had no further role in
study design; in the collection, analysis and interpretation of data; in the
writing of the report; and in the decision to submit the paper for publication.
Contributors
CT participated the literature review, the data extraction and drafted the
first manuscript. JASC and JECH participated in the conception and provided
scientific supervision. IRO and MJK provided statistical advice and scientific
supervision. MCFF, ASF and DAP helped to draft manuscript. AGA and MHNC
contributed data extraction, literature review and made contributions to the
written manuscript. MJK, PKM, GBF and AWZ contributed content knowledge and made contribuitions to the written manuscript. All authors read
and approved the final manuscript.
Conflict of interest
The authors declare that they have no competing interests.
Acknowledgement
We thank to Prof. Tsutomu Takahashi and Kiyoto Kasai, who kindly
provided the raw data necessary for our analysis.
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Contents lists available at ScienceDirect
Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological
Psychiatry
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e l s ev i e r. c o m / l o c a t e / p n p
Review article
Adhesio interthalamica alterations in schizophrenia spectrum disorders: A
systematic review and meta-analysis
Clarissa Trzesniak a,b,⁎, Matthew J. Kempton b, Geraldo F. Busatto c, Irismar Reis de Oliveira d,
Amanda Galvão-de Almeida d,e, Joseph Kambeitz b, Maria Cecília Freitas Ferrari a, Alaor Santos Filho a,
Marcos H.N. Chagas a, Antonio W. Zuardi a, Jaime E.C. Hallak a, Phillip K. McGuire b, José Alexandre S. Crippa a
a
Department of Neuroscience and Behavioral Science, Medical School, University of São Paulo (USP), Ribeirão Preto (SP), Brazil and INCT Translational Medicine, Brazil
Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, King's College London, UK
c
Department of Psychiatry, Medical School, University of São Paulo (USP), São Paulo (SP), Brazil
d
Affective Disorders Center, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador (BA), Brazil
e
Post Graduation Program, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), and Laboratório Interdisciplinar de Neurociências Clínicas (LiNC), São Paulo (SP), Brazil
b
a r t i c l e
i n f o
a b s t r a c t
Article history:
Received 22 September 2010
Received in revised form 10 December 2010
Accepted 31 December 2010
Available online 5 February 2011
Magnetic resonance imaging (MRI) studies have reported a variety of brain abnormalities in association with
schizophrenia. These include a higher prevalence of an absent adhesio interthalamica (AI; also known massa
intermedia), a gray matter junction that is present between the two thalami in approximately 80% of healthy
subjects. In this meta-analytic review, we describe and discuss the main AI MRI findings in schizophrenia
spectrum disorders (SSDs) to date. The MEDLINE and ISI Web of KnowledgeSM databases were searched up to
December 2010, for studies that used MRI to assess AI in patients with SSD and controls. From fourteen
potential reports, eleven were eligible to be part of the current review. These studies included 822 patients
with SSD and 718 healthy volunteers. There was a large degree of variability in the MRI methods they
employed. Patients with SSD had a higher prevalence of absent AI than healthy volunteers (odds ratio = 1.98;
95% confidence interval 1.33–2.94; p = 0.0008). This association was evident in both male and female SSD
subjects, and there was no evidence that the prevalence was related to age or duration of illness. The
significance of the absence of an AI for SSD may be clarified by studies in large, longitudinal community-based
samples using standardized methods.
© 2011 Elsevier Inc. All rights reserved.
Keywords:
Adhesio interthalamica
Magnetic resonance imaging
Massa intermedia
Meta-analysis
Schizophrenia
Thalamus
Contents
1.
2.
3.
4.
Introduction . . . . . . . . .
Methods . . . . . . . . . . .
2.1.
Publication bias . . . .
2.2.
Subgroup meta-analyses
2.3.
Meta-regression . . . .
2.4.
Sensitivity analysis . . .
Results . . . . . . . . . . . .
3.1.
Main meta-analysis . . .
3.2.
Subgroup meta-analyses
3.3.
Meta-regression . . . .
3.4.
Sensitivity analysis . . .
Discussion . . . . . . . . . .
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Abbreviations: AI, Adhesio interthalamica; BDNF, Brain-derived neurotrophic factor; MRI, Magnetic resonance imaging; SANS, Scale for the Assessment of Negative Symptoms;
SSD, Schizophrenia spectrum disorder; SPD, Schizotypal personality disorder.
⁎ Corresponding author at: Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento, FMRP-USP, Avenida Bandeirantes 3900, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brazil. Tel.: +55
16 3602 2201; fax: +55 16 3602 2544.
E-mail addresses: [email protected] (C. Trzesniak), [email protected] (M.J. Kempton), [email protected] (G.F. Busatto),
[email protected] (I.R. Oliveira), [email protected] (A. Galvão-de Almeida), [email protected] (J. Kambeitz), [email protected]
(M.C.F. Ferrari), [email protected] (A.S. Filho), [email protected] (M.H.N. Chagas), [email protected] (A.W. Zuardi), [email protected] (J.E.C. Hallak),
[email protected] (P.K. McGuire), [email protected] (J.A.S. Crippa).
0278-5846/$ – see front matter © 2011 Elsevier Inc. All rights reserved.
doi:10.1016/j.pnpbp.2010.12.024
878
C. Trzesniak et al. / Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 35 (2011) 877–886
4.1.
Methodological aspects: sample characteristics . . . . . . . . . . .
4.1.1.
Gender effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.2.
Use of antipsychotics . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1.3.
Age and duration of illness . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2.
Methodological aspects: Experimental Designs and Characterization of
4.3.
Correlations with quantitative and qualitative variables . . . . . . .
4.4.
Limitations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Acknowledgements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1. Introduction
Despite more than a century of research, the etiology of schizophrenia
remains unknown. It is supposed, however, that the interaction between
environmental and biological (i.e., genetic, biochemical, physiological
and developmental) factors is fundamental to the aetiology of the
disorder. The neurodevelopmental model of schizophrenia posits that
the disorder is the behavioral outcome of an aberration in neurodevelopmental processes that begins long before the onset of clinical symptoms,
and is caused by a combination of environmental and genetic factors
(Murray and Lewis, 1987; Weinberger, 1987). Several post-mortem and
neuroimaging studies support this hypothesis by demonstrating that
many patients with schizophrenia show signs of altered brain development, such as agenesis of the corpus callosum and arachnoid cysts
(Hallak et al., 2007; Kuloglu et al., 2008). In addition, rats with early
neurodevelopmental lesions display aberrant behavior during adolescence (Brown and Derkits, 2010; Wilson and Terry, 2010). In recent
years, longitudinal brain imaging studies of both early- and adult-onset
schizophrenia spectrum disorder (SSD) populations indicate that there
are progressive brain changes, particularly in adolescence, that appear to
be an exaggeration of the normal developmental pattern (Pantelis et al.,
2005). For example, a recent meta-analysis has confirmed the finding of
progression of lateral ventricular volume enlargement in patients with
schizophrenia (Kempton et al., 2010).
The adhesio interthalamica (AI), or massa intermedia, is a midline
structure connecting the medial borders of both thalami across the
third ventricle, which usually fuse between the 13th and 14th weeks
of gestation (see Fig. 1; Rosales et al., 1968). It contains several nuclei
and is normally well developed in mammals (Snyder et al., 1998).
However, post mortem studies have shown that the AI is absent in
approximately 15–25% of healthy humans (Samra and Cooper, 1968),
and seems to be more frequently absent in males than females (Allen
and Gorski, 1991; Malobabić et al., 1987; Samra and Cooper, 1968).
The absence of the AI may be related to neurodevelopmental
alterations in the growing process of surrounding structures during
early gestation, a period in which other developmental risk factors for
schizophrenia, such as maternal viral infection (Wright et al., 1995) or
malnutrition (Susser et al., 1998), reportedly have their effect on the
susceptibility for the disorder.
Even though the functional relevance of the AI to the psychopathology of schizophrenia remains obscure, some possibilities can be hinted
at. First, the anatomical location of the bridge as a midline structure may
be important, since several abnormal morphologies have been reported
in other midline regions in schizophrenia patients, including the corpus
callosum, cerebellar vermis (Shenton et al., 2001), and septum
pellucidum (Trzesniak et al., 2010). Also, neurophysiological studies in
rats underscore the functional importance of the AI in interhemispheric
transfer (Hirayasu and Wada, 1992; Wouterlood et al., 1990). Second,
several lines of evidence have indicated that the thalamus may play a
crucial role in schizophrenia (Andreasen et al., 1994; Shenton et al.,
2001), which has raised interest in the significance of an absent AI in the
disorder. Dopamine dysfunction is thought to be a key feature of
schizophrenia, and animal studies suggest that the AI might be involved
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in the regulation of dopamine release in the basal ganglia (Cheramy
et al., 1984; Romo et al., 1984), or in the transfer of information
implicated in the reciprocal regulation of the two nigrostriatal
dopaminergic pathways (Leviel et al., 1981). Striking increases in
neuronal activity are evident in the thalamic midline nuclei of rats in
response to the antipsychotic drugs haloperidol and clozapine (Cohen
and Wan, 1996; Cohen et al., 1998), and there is evidence that both
dopamine receptor function and glutamate levels in the thalamus are
perturbed in psychosis (Stone et al., 2009, 2010). It remains to be
established to what extent these observations may explain the diverse
symptoms of schizophrenia. Although clearly not sufficient to explain
the complexity of this disorder, the dopamine deregulation hypothesis
provides a direct relationship between the schizophrenia symptoms and
their respective treatment (Toda and Abi-Dargham, 2007). Based on
this, it was speculated that neurodevelopmental abnormalities in
thalamus and in the AI could lead to consequent dopaminergic
alterations, and contribute to the pathogenesis of the disorder
(Takahashi et al., 2008a).
Magnetic resonance imaging (MRI) has become established as an
important method for evaluating the presence or absence of AI.
Nevertheless, there are some difficulties in interpreting the findings
reported in the published MRI literature on this issue hitherto. Since
the first study conducted by Snyder et al. (1998), several MRI studies
have investigated AI in schizophrenia. However, the prevalence rates
of AI that they have reported in SSD patients and healthy volunteers
have not been consistent across studies.
The application of meta-analytic methods provides a means of
combining data from multiple brain imaging studies for qualitative
and quantitative analyses. Some advantages of this approach include:
1) increment in statistical power; 2) the possibility of teasing apart
the influence of factors causing heterogeinity in the results reported
by individual studies; and 3) the opportunity to combine findings
from all studies, improving the estimation of the overall odds ratio.
Taking advantage of this, we present herein a systematic review and
meta-analysis providing a qualitative and quantitative integration of
the MRI findings of absent AI in SSD published to date.
2. Methods
Searches were performed in the MEDLINE and ISI Web of
KnowledgeSM databases using the keywords adhesio, adhesio interthalamica or massa intermedia and schizophrenia or psychosis, up to
December 2010. References of selected articles were also handsearched for possible additional citations. All studies involving human
patient samples relating MRI data of AI to SSD were incorporated in
this analysis (Fig. 2).
To be included in this review, the studies had to meet the following
criteria: 1) to be published in English; 2) to use MRI to assess the AI; 3)
to have a comparison group of healthy subjects; and 4) to be carried
out in a population diagnosed as having SSD (i.e., schizophrenia,
schizophreniform or schizoaffective disorders), according to the
Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) III-R
(American Psychiatric Association, 1987), IV (American Psychiatric
879
Fig. 1. Coronal (upper) and axial (lower) magnetic resonance images showing a brain with (A; arrow) and one without (B) the adhesio interthalamica.
Association, 1994), and IV-TR (American Psychiatric Association,
2000). Given that there is acceptable agreement (moderate to
substantial kappa indexes) between the DSM systems, the Research
Diagnostic Criteria (RDC; Spitzer et al., 1978); and the International
Classification of Diseases (ICD-10) for schizophrenia (Hill et al., 1996;
Jäger et al., 2004; Jakobsen et al., 2006; Cheniaux et al., 2009), we
decided to include studies in which subjects were diagnosed as
schizophrenia patients, according the RDC and ICD-10.
In order to select the potentially relevant studies, three independent reviewers (AGA, CT, and MHNC) evaluated the abstracts
MEDLINE/ISI search keyword
(n=22)
Excluded:
•
Conference information (n=3)
•
Other disorders than SSD (n=4)
•
Other structures than AI (n=1)
Studies that investigated the
AI in SSD using MRI
(n=14)*
Excluded:
•
Overlapping patient samples (n=3)
Studies included in this metaanalysis
(n=11)
*no additional reference was found after hand-searching based on these articles
Fig. 2. Flow chart showing study selection for the meta-analysis.
880
identified in the literature search. Next, the same three reviewers,
working independently, decided which of those papers fulfilled the
inclusion criteria. Disagreement at any stage was resolved by
consensus. For each study investigated, a data collection form was
used, and these data were obtained independently by the three
reviewers. The reviewers had access to raw data from four studies,
(Ettinger et al., 2007; Agarwal et al., 2008; Takahashi et al., 2008c;
Takahashi et al., 2008d). By accessing the original data, we were able
to exclude measures from affective psychotic patients included in
Takahashi et al. (2008d), exclude schizotypal personality disorder
subjects in Takahashi et al. (2008c) and for an additional sub-analysis,
extract measures from males and females included in Ettinger et al.
(2007) and Agarwal et al. (2008) The MRI studies included in this
review are summarized in Table 1, which lists the sociodemographic
characteristics of each study sample by first author and year.
Statistical analyses were performed with STATA 10.1 (StataCorp,
College Station, Texas) using the METAN command. For each study,
odds ratios and 95% confidence intervals were calculated. We used a
random effects model that weighted the studies according to the
inverse variance, and provided the odds ratio and the corresponding
confidence interval.
The proportion of patients from the included studies which
presented AI compared to those which did not were broken down
into 2 × 2 contingency tables. The between-study variability among
the population effect sizes, i.e. the heterogeneity, was assessed
formally by applying Cochran's q test for homogeneity (Sutton et al.,
2000) and informally by assessing a sample size independent
descriptive measure of inconsistency I2 (Higgins et al., 2003). The I2
index describes the percentage of the total variability in a set of effect
sizes due to true heterogeneity, that is, between-study variability
(Huedo-Medina et al., 2006). For example, a meta-analysis with I2 = 0
means that all variability in effect size estimates is due to sampling
error within studies. On the other hand, a meta-analysis with I2 = 50
means that half of the total variability among effect sizes is caused not
by sampling error but by true heterogeneity between studies. Higgins
et al. (2003) proposed a tentative classification of I2 values with the
purpose of helping to interpret its magnitude. Thus, percentages of
around 25% (I2 = 25), 50% (I2 = 50), and 75% (I2 = 75) would indicate
low, medium, and high heterogeneity, respectively.
2.1. Publication bias
We used Egger's regression test which is a formal method of
assessing publication bias (Egger et al., 1997) as implemented with
the STATA function METABIAS.
2.2. Subgroup meta-analyses
To assess the sexual dimorphism of the AI, two meta-analyses
were performed separately comparing male patients to male controls,
and female patients to female controls. To compare the effect sizes
from the two groups a Z-test was used. The studies which did not
specify the prevalence of absent AI according to gender were excluded
from this analysis. We also performed a meta-analysis among the
three studies which quantified the length of the AI (Shimizu et al.,
2008; Takahashi et al., 2008c, d), in order to investigate whether this
rating would be different between patients and healthy volunteers.
The individuals in which the AI was absent were excluded from the
calculus of its length.
2.3. Meta-regression
The effects of mean patient age and duration of illness on the
prevalence of the AI were assessed in a random effects meta-regression
model by using the METAREG (Sharp, 1998) command in STATA. The
default option using residual maximum likelihood (REML) was selected.
Since there is evidence showing that the AI becomes shorter over the
Table 1
Demographic and clinical characterization of the samples.
Reference
Subjects
Snyder et al.,
1998
Nopoulos et al.,
2001
Erbagci et al.,
2002
Meisenzahl et al.,
2002
De Souza Crippa
et al., 2006
Ettinger et al.,
2007
Mean age
+ SD (years)
Duration of
illness (years)
Antipsychotics Diagnostic
criteria
Comments/healthy controls origin
FE SCHZ + FE SCHZA
82 (54/28)
CTRL
52 (30/22)
FE SCHZ + CHR SCHZ
114 (56/58)
CTRL
112 (53/59)
CHR SCHZ
26 (11/15)
CTRL
29 (11/18)
CHR SCHZ
50 (50/0)
CTRL
50 (50/0)
CHR SCHZ
38 (26/12)
CTRL
38 (26/12)
53 (40/13)
ND
27.7 + 6.5
29.9 + 10.4
28.5 + 10.0
34.7 + 19.7
28.6 + 7.5
30.0 + 8.4
30.2 + 8.8
29.9 + 10.0
29.7 + 9.7
33.9 + 10.9
ND
ND
RDC
ND
ND
ND
ND
–
10.3 + 8.2
–
ND
Yes
–
ND
DSM-III-R;
DSM-IV
DSM-IV
and hospital staff
Takahashi et al.,
2008c
Takahashi et al.,
2008d
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ + CHR
SCHZA + SCHZP
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
FE SCHZ + CHR SCHZ
CTRL
Agarwal et al.,
2008
CHR SCHZ
CTRL
Ceyhan et al.,
2008
Shimizu et al.,
2008
N (M/F)
54
35
89
64
(34/20)
(18/17)
(39/50)
(30/34)
35.7 + 10.1
37.6 + 11.2
36.6 + 1.3
36.3 + 11.0
–
ND
–
10.4 + 9.1
51
72
81
192
87
(22/29)
(38/34)
(46/35)
(152/40)
(55/32)
36.1 + 8.4
26.2 + 5.6
24.5 + 5.7
28.1 + 6.4
26.9 + 10.1
–
4.6 + 5.0
–
12.8 + 9.9
–
40.5 + 11.9
39.7 + 10.9
13.9 + 10.8
–
71 (46/25)
75 (39/36)
DSM-IV
Yes
DSM-IV
Yes
DSM-IV
CTRL: members of the community and
hospital staff
CTRL: twins members of community
ND
DSM-IV
CTRL: ND
Yes
DSM-IV
Yes
ICD-10
Yes
–
DSM-III-R
Yes
DSM-IV
CTRL: members of the community, hospital
staff, university students
Gender: M N F in CHR compared with other
all groups
Age: CHR SCHZ N other groups CTRL: similar
sociodemographic
areas as patients; members of the community
CTRL: members of the community, hospital
staff, university students
CHR, chronic; CTRL, controls; DSM, Diagnostic Statistical Manual; F, female; FE, first episode; ICD, International Classification of Diseases; M, male; ND, not described; RDC, Research
Diagnostic Criteria; SCHZA, schizoaffectives; SCHZ, schizophrenics; SCHZP, schizophreniform; SD, standard deviation.
time (Rosales et al., 1968), we performed a meta-regression to evaluate
the effects of mean patient age in the length of the structure.
2.4. Sensitivity analysis
To test how robust the results were to variations in the meta-analysis
methodology, we examined the effect of the following strategies on the
meta-analysis estimate: a) excluding three studies which combined
schizophrenia with other psychotic disorders; b) evaluating the six
studies which included chronic patients with schizophrenia only (no
first-episode subjects); c) evaluating the five studies that adopted DSMIV diagnostic criteria and had only included chronic schizophrenia
patients; d) evaluating the five well-designed studies selected from the
literature (inclusion criteria: number of SSD patients included (N20
subjects), an adequate matching between the samples of patients and
controls, and acquisition of thinner and contiguous slices (≤1.0 mm);
(Ceyhan et al., 2008; de Souza Crippa et al., 2006; Nopoulos et al., 2001;
Shimizu et al., 2008; Takahashi et al., 2008c); and e) repeating the metaanalysis 11 times, each time excluding one study.
3. Results
3.1. Main meta-analysis
Fourteen studies that examined the prevalence of AI in schizophrenia, schizophreniform and/or schizoaffective disorders fulfilled
the initial inclusion criteria. Among these, three (Meisenzahl et al.,
2000; Takahashi et al., 2009a, b) were excluded because their samples
had already been included in other studies (Meisenzahl et al., 2002;
Takahashi et al., 2008c). Thus 11 studies provided comparative data
from 822 patients and 718 healthy volunteers with and without AI
and were included in the meta-analysis (Table 1).
All of the 11 studies analyzed in this review investigated the absence of
AI in both patients and controls. The prevalence of non-AI ranged from
2.3% (Takahashi et al., 2008c) to 22.3% (Nopoulos et al., 2001) in healthy
individuals, and from 4.7% (Shimizu et al., 2008) to 34.6% (Erbagci et al.,
2002) in subjects with SSD. The finding of a higher occurrence of non-AI
was observed both in chronic (Erbagci et al., 2002; Takahashi et al., 2008c)
and in first-episode SSD patients (Nopoulos et al., 2001; Snyder et al.,
1998; Takahashi et al., 2008d). Six out of 11 studies failed to find
881
significant differences in the prevalence of absent AI between SSD patients
and controls (Agarwal et al., 2008; Ceyhan et al., 2008; de Souza Crippa
et al., 2006; Ettinger et al., 2007; Meisenzahl et al., 2002; Shimizu et al.,
2008). As shown in Fig. 3, in our random effects quantitative metaanalysis, patients with SSDs had significantly higher prevalence of absent
AI compared to controls, with non-AI being almost twice as likely to occur
in SSD than healthy individuals (odds ratio=1.98; 95% confidence
interval 1.33–2.94; p=0.0008). There was no evidence of between-study
heterogeneity (I2 = 28.6%, Q = 14.0, p = 0.17) or publication bias
(p=0.94). Undertaking power calculations using the odds ratio is
problematic because the calculation depends on both the odds ratio and
the prevalence of the AI in the control group. As the latter measure is
highly variable it is difficult to calculate the necessary sample size to detect
a significant effect with precision.
3.2. Subgroup meta-analyses
Eight out of 11 studies in the main meta-analysis reported data
separately for males and females and one study involved only male
subjects. A meta-analysis of female samples (214 patients and 262
control subjects) revealed that female patients with SSD showed a
higher incidence of absent AI than healthy females (8 studies, odds
ratio = 2.66, 95% confidence interval = 1.41–4.99, p = 0.002). In the
meta-analysis of male subjects (437 patients and 353 control
individuals), an increased occurrence of absent AI in male SSD
patients was also found (9 studies, odds ratio = 1.72, 95% confidence
interval = 1.03–2.88, p = 0.040). There was no significant difference
between the effect sizes for males and females (Z = 1.05, p = 0.30).
When the meta-analysis was restricted to studies that assessed the
length of the AI, significant reduction of this structure was found in
patients (effect size g=0.979, 95%CI 0.719 to 1.239, pb 0.001). There was
no between-study heterogeneity (I2 =43.5%, Q=3.54, p=0.17) nor
evidence of publication bias (p=0.40). For a study to be sufficiently
powered to detect a difference in AI length (alpha=0.05, power=0.80),
18 patients and 18 controls would be need to be recruited.
3.3. Meta-regression
The meta-regression analysis showed no significant moderating
effect of mean patient age (10 studies; r = −0.045; p = 0.39) or
Fig. 3. The odds ratio of the 11 studies that investigated the prevalence of absent adhesio interthalamica in patients with schizophrenia spectrum disorder and healthy volunteers.
The mean data shows significant differences between patients and healthy comparison subjects (p = 0.0008). AI, adhesio interthalamica; OR, odds ratio.
882
duration of illness (5 studies; r = 0.010; p = 0.93) on the prevalence of
AI. Likewise, there was no evidence of effects of mean patient age (3
studies; r = 017; p = 0.73) on the length of the AI. The number of
studies included in the meta-regression analyses is fewer than the
main meta-analysis given that not all of the eleven studies provided
the appropriate clinical data.
3.4. Sensitivity analysis
The result of the main meta-analysis remained significant (odds
ratio=1.15 to 3.38, all p≤0.02) when we: a) excluded studies which had
samples including patients with psychotic disorders other than schizophrenia; b) evaluated the six studies which included chronic patients
with schizophrenia only (no first episode subjects); c) evaluated five
studies that adopted DSM-IV diagnostic criteria and only included
chronic schizophrenia patients; d) evaluated the five well-designed
studies selected from the literature (criteria described in Section 2.4); and
e) repeated the meta-analysis 11 times each time excluding one study.
4. Discussion
Our analyses indicate that the incidence of non-AI is higher in SSD
patients than in healthy volunteers. We therefore propose that the
lack of AI could have clinical significance in SSD. In addition, patients
without an AI may also differ from patients with AI with respect to
other MRI features and clinical measures. Thus, it has previously been
reported that SSD subjects with absent AI have greater third
(Meisenzahl et al., 2002; Snyder et al., 1998) and lateral ventricle
volume (Takahashi et al., 2008d); and smaller amygdala (Takahashi et
al., 2008a). Besides, in the studies reviewed herein, patients with no AI
have previously been found to have higher scores on the Scale for the
Assessment of Negative Symptoms (SANS; Meisenzahl et al., 2002), a
longer duration of illness, and had received higher doses of
antipsychotic medication (Takahashi et al., 2008d).
Despite the above findings, it is important to emphasize that the
absence of AI occurs in only a subgroup of individuals with SSD, with
prevalence rates ranging from 4.7% (Shimizu et al., 2008) to 34.6%
(Erbagci et al., 2002), respectively. Therefore, this absence should at
most be regarded as an early neurodevelopmental risk factor that may
be related to the presence of schizophrenia in a subgroup of patients,
rather than being a causative determinant of the disorder. In fact,
Takahashi et al. (2008d) observed that although alterations of the AI
were present at ultra-high risk psychosis subjects, they were not
specific to high risk individuals who will subsequently develop
psychosis. This suggests that the absence of an AI is a correlate of
increased vulnerability to psychosis, but is not a predictor of psychotic
illness per se (Takahashi et al., 2008d). Similarly, it is unlikely that a
disturbance in a localized structure such as the AI would lead to
widespread manifestations of schizophrenia and other disorders. A
more plausible possibility is that abnormalities in the process by
which the AI is formed and matures are markers of an overall
aberrance of early neurodevelopment of more widespread proportions and etiopathological significance to psychosis.
It is also important to stress that AI abnormalities are not specific
to schizophrenia, since these findings have also been observed in
other psychiatric disorders, such as borderline personality (Takahashi
et al., 2009a), major depression (Takahashi et al., 2009b), bipolar
disorder (Takahashi et al., 2010), and schizotypal personality disorder
(SPD, Takahashi et al., 2008c). It was already speculated that psychosis
associated with schizophrenia and bipolar affective may share
neurodevelopmental abnormalities involving midline structures
(Kasai et al., 2004), and that SPD may be a milder form on a
continuum of SSD (Kwon et al., 1998). In fact, it is possible that
alterations in AI are a marker of general psychopathology. AI
abnormalities could be an indicator of disturbed neural networks
including the thalamic and related regions during neurodevelopment,
which might be core components of the vulnerability to neuropsychiatric disorders. Thus, further work should investigate the specificity of AI findings in various psychiatric disorders, including anxiety
disorders.
4.1. Methodological aspects: sample characteristics
The wide discrepancy in the reported prevalence of the AI in
association with SSD may be, in great part, explained by differences in
the methodology across the studies published to date. Besides
schizophrenia, some samples included other related conditions, such
as schizoaffective or schizophreniform disorder (Ettinger et al., 2007;
Snyder et al., 1998; Shimizu et al., 2008). Likewise, different types of
diagnostic criteria were adopted (i.e., RDC, ICD-10, DSM-III-R, and
DSM-IV; Table 1). There is no clear consensus on the reliability for SSD
amongst classificatory systems. Whereas the coefficient of diagnostic
congruence (kappa) appears to be higher than 0.5 for schizophrenia
(Hill et al., 1996; Jäger et al., 2004; Jakobsen et al., 2006; Cheniaux et al.,
2009), it is lower for other conditions such as schizoaffective disorder
(Cheniaux et al., 2009). For this reason, we decided to include only
schizophrenia samples from studies which adopted diagnostic
systems other than DSM. In the same way, some degree of variability
is observed in the DSM classifications over time; nevertheless, this
instability seems to be fairly low, especially when comparing DSM-IIIR and DSM-IV criteria for schizophrenia (Jakobsen et al., 2006).
Although heterogeneity across diagnoses and diagnostic criteria may
be considered a confounding factor, the sensitivity analyses indicated
that this did not affect the main result of this meta-analysis.
The methods for the recruitment of healthy comparison groups
could also be considered a source of bias, since most studies recruited
hospital staff (Agarwal et al., 2008; de Souza Crippa et al., 2006;
Snyder et al., 1998; Takahashi et al., 2008c), university students
(Agarwal et al., 2008; Takahashi et al., 2008c); or members of
community by advertisements (Agarwal et al., 2008; Erbagci et al.,
2002; Meisenzahl et al., 2002; Nopoulos et al., 2001; Shimizu et al.,
2008; Snyder et al., 1998; Takahashi et al., 2008c). Moreover, Ceyhan
et al. (2008) did not specify the source of their healthy control sample.
On the other hand, Ettinger et al. (2007) used healthy twin volunteers
to compare with both concordant and discordant twins for schizophrenia, and Takahashi et al. (2008d) recruited healthy individuals
from the similar sociodemographic areas as the patients.
4.1.1. Gender effects
Sexual dimorphism regarding AI has also been investigated in
schizophrenia, but the results have been contradictory. While there
are some reports describing that a lack of AI was commoner among
male patients (de Souza Crippa et al., 2006; Takahashi et al., 2008a),
Nopoulos et al. (2001) found a higher prevalence of absent AI in
female patients. In addition, it was verified that females with
schizophrenia had a shorter length (Shimizu et al., 2008) and area
of AI (Ceyhan et al., 2008) than female controls. Nonetheless, when all
the subjects were pooled together, the AI length was found to be
shorter in males (Takahashi et al., 2008c, d). In our subgroup metaanalysis, we could not find evidence for a strong differential effect
between males and females. Although the functional significance of
gender differences related to the AI remains unclear, some authors
have hypothesized that the female brain is more functionally
symmetrical than the male brain (Mcglone, 1980). Moreover, it was
proposed that brain commissures such as AI, which are sexually
dimorphic in the normal brain, may somehow be more developmentally vulnerable and manifest abnormal morphology in schizophrenia
(Nopoulos et al., 2001). These gender alterations in a structure that
connects the two cerebral hemispheres may underlie functional sex
differences in cognitive skills, developmental language disorders, and
functional asymmetries (Allen and Gorski, 1991).
4.1.2. Use of antipsychotics
There is no mention about the use of antipsychotics in four studies
(Ceyhan et al., 2008; Meisenzahl et al., 2002; Nopoulos et al., 2001;
Snyder et al., 1998). This lack of information regarding treatment
status possibly relates to the view that the absence of AI is entirely
established during the first weeks of gestation, and therefore non-AI
incidence indices would not be affected by the use of antipsychotic
medications. Nonetheless, neuroleptic medication probably influences volumetric brain structure (Chakos et al., 2005; Tomelleri et al.,
2009), and might also influence length and area ratings of the AI. In
fact, Takahashi et al. (2008d) reported a negative correlation between
daily medication dosage and the length of the AI in chronic schizophrenia patients.
4.1.3. Age and duration of illness
Age also seems to be an influential factor for the AI. Post-mortem
investigations by Rosales et al. (1968) demonstrated an involution
process of the AI with age in the healthy population, which may start
from the third decade onwards. Therefore, the absence of AI should
increase with advancing age, and its length would be expected to
decrease over time. Indeed, there have been reports of negative
correlations between age and both the area (Ceyhan et al., 2008) and
the length (Takahashi et al., 2008d) of the AI, both in schizophrenia and
in healthy controls. Consequently, especially in older individuals,
atrophy in this midline structure could be the result of dynamic brain
changes, rather than being a fixed consequence of abnormal neurodevelopment. In our meta-regression analyses, we did not observe any
relationship between mean patient age and either the prevalence or the
length of the AI. However, further investigation about the association
between age and the AI length is advisible, given the reduced number of
studies which provided these data (Shimizu et al., 2008; Takahashi et al.,
2008c, d). In addition, in two (Takahashi et al., 2008c, d) of these three
studies, patients were quite young (mean age of 26.2 and 26.9 years,
respectively) and probably the involution of the AI had not yet started in
these samples when they were accessed.
There is evidence that there are progressive volumetric changes in
brain structures in the vicinity of the AI, such as the thalamus and total
ventricular volume, when first-episode psychosis patients are directly
compared with chronic subjects with SSD (for a review, see EllisonWright et al., 2008). This indicates that it is important to control for the
duration of illness in MRI studies evaluating AI. Interestingly, it has been
observed that chronic patients had a shorter AI and a higher prevalence
of absence of this structure than first-episode psychosis patients
(Takahashi et al., 2008d). Similarly, the duration of illness has been
found to negatively correlate with both the length (Takahashi et al.,
2008a) and area of the AI (Ceyhan et al., 2008) in chronic schizophrenia.
4.2. Methodological aspects: Experimental Designs and Characterization
of the AI
The variation in the acquisition parameters across different MRI
studies may influence the results obtained in the studies of AI in SSDs. In
relation to the intensity of the magnetic field, only one study used a 1.0 T
scanner (Snyder et al., 1998). In contrast, other nine utilized scanners
with a magnetic field of 1.5 T (Agarwal et al., 2008; Ceyhan et al., 2008;
de Souza Crippa et al., 2006; Erbagci et al., 2002; Ettinger et al., 2007;
Meisenzahl et al., 2002; Nopoulos et al., 2001; Takahashi et al., 2008c, d),
while Shimizu et al. (2008) carried out their research with a 3.0 T
equipment. Higher magnetic fields probably contributed to improve the
quality of the MRI data acquired.
There has been a great degree of variability in the thickness of MRI
slices acquired across different studies to date, ranging from 1.0 mm
to 5.0 mm (Table 2). There is also variation in the inter-slice gaps
across MRI studies, ranging from none to 5 mm. Thinner and
contiguous slices are considered the ‘gold-standard’ method, since
these allow more accurate estimates not only of the prevalence of
883
non-AIs, but also their length. It is well-known that thicker slices, such
as 3.0 to 5.0 mm, and gaps may occasionally miss narrow connection
between the thalami and report higher prevalence of absent AI, as
well as leading to partial volume effects. However, our sensitivity
analysis demonstrated that the exclusion of studies conducted with
thicker slices (N1.0 mm) and gaps did not affect the main result of this
meta-analysis.
There is also great disparity in the way for classifying the absence
of the AI (Table 2). For example, while some studies only used the
coronal slices to evaluate the presence of the AI, others utilized either
both coronal and axial or coronal and sagittal views. More recently,
the three planes have also been employed as parameters (Table 2). In
addition, some authors considered AI as absent if it was not seen in
two or more coronal slices (de Souza Crippa et al., 2006; Erbagci et al.,
2002; Snyder et al., 1998), while others adopted three slices on both
coronal and axial planes as threshold (Takahashi et al., 2008c, d).
Limitations in such qualitative forms of assessing AI are likely to
contribute to the contradictory findings among the articles published
to date.
In order to minimize these discrepancies, recent studies in SSD
have also measured the anterior–posterior length of the AI (Shimizu
et al., 2008; Takahashi et al., 2008c, d) by counting the number of
coronal slices in which the structure clearly appears. Through this
technique, the number of slices can be multiplied by their thickness,
allowing the calculation of the length of the AI. This new quantitative
approach seems to be more effective than only determining the AI's
presence/absence and might lead to better comparability across
studies. It is important to highlight that all of these studies that
employed this approach observed that SSD patients have shorter AI
than controls. In addition, our subgroup meta-analysis that included
the data of these three articles showed that the length of the AI is
greatly shorter in patients.
4.3. Correlations with quantitative and qualitative variables
There have been reports showing that the absence AI in SSD is
related to increased volume of both the third (Meisenzahl et al., 2002;
Snyder et al., 1998) and lateral (Takahashi et al., 2008d) ventricles, as
well as to decrease in bilateral amygdala (Takahashi et al., 2008a).
Although not always replicated, patients without AI have also shown
more negative symptons (Meisenzahl et al., 2002), and were receiving
more antipsychotics (Takahashi et al., 2008a) than those with the
structure. Taken together, these findings suggest that schizophrenia
patients without AI may present more psychopathological and brain
structural alterations, possibly reflecting distinct patterns of disturbed
brain morphology. In addition, the AI area was found to be negatively
correlated with both age and duration of illness in SSD (Ceyhan et al.,
2008). The length of the AI was negatively correlated to SANS scores
(Takahashi et al., 2008a), and to age, duration of illness, dose of
medication and lateral ventricular enlargement (Takahashi et al.,
2008d) in SSD. Interestingly, Shimizu et al. (2008) did not observe
correlations between the length of the AI and whole thalamic volumes
in both patients and controls groups, even though patients showed
smaller volumes of the mediodorsal nuclei of the thalami and shorter
AI. It was not found evidence for the genotypic combination effect of
the dopamine D3 receptor and brain-derived neurotrophic factor
(BDNF) single nucleotide polymorphisms on the AI in schizophrenia
(Takahashi et al., 2008b). Finally, although the cavum septum
pellucidum (CSP) is considered to be an early neurodevelopmental
abnormality (for a review, see Trzesniak et al., 2010), there was no
overlap between the presence of a large CSP and an absence of AI (de
Souza Crippa et al., 2006). This is not, however, surprising, as the
development of the AI occurs during early gestation (around 13th and
14th weeks), while the complete closure of the CSP – although
requiring the normal development of other brain regions – occurs
later or after the birth.
884
Table 2
Findings in adhesio interthalamica in schizophrenia spectrum disorder.
Reference
Magnetic Slice length/gap Criteria of the detection
field (T) (mm)
of the AI
Subjects
Comments
Prevalence of Findings:
absence of the absence of
AI (%) a
the AI
Snyder et al.,
1998
1.0
3.1
FE SCHZ + FE SCHZA
CTRL
34.2
13.5
Nopoulos et al.,
2001
1.5
1.0
Erbagci et al.,
2002
ND
3.0/5.0
Meisenzahl et al., 1.5
2002
1.5
de Souza Crippa
et al., 2006
1.0
1.5
Absence: AI not seen on
more than 2 coronal
MRI slices
more than 2 coronal
and axial slices
more than 2 coronal MRI
slices
Qualitatively in the coronal
and axial plane
more than 2 coronal MRI
slices
FE SCHZ + CHR SCHZ 31.6
NS
CTRL
CHR SCHZ
16.0
18.4
NS
CTRL
10.5
Ceyhan et al.,
2008
1.5
1.0
coronal and sagittal MRI
slices
Shimizu et al.,
2008
3.0
1.0
CHR SCHZ + CHR
Qualitatively in the coronal,
axial and sagittal planes length: SCHZA + SCHZP
number of coronal slices in
CTRL
which AI was visualized
Takahashi et al.,
2008d
1.5
1.5
Agarwal et al.,
2008
1.5
5.0/1.5
ND
SCHZ/CTRL without AI: ↑ third
ventricle
SCHZ without AI: ↑ SANS
SCHZ: absent AI commoner
in males
absent AI not associated with
large CSP
22.0
Qualitatively in the coronal,
axial and sagittal planes
Absence: AI not identified in
less than three both coronal
and axial MRI contiguous slices
Absence: AI not identified in
less than three both coronal
and axial MRI contiguous slices
CTRL: absent AI commoner
in males than in females
CHR SCHZ
1.5
1.0
↑ fem
PAT × fem
CTRL
↑ in PAT
22.3
34.6
13.8
1.5
1.5
PAT without AI: ↑ third
ventricle
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
Ettinger et al.,
2007
Takahashi et al.,
2008c
↑ in PAT
CHR SCHZ + CHR
SCHZA
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
CHR SCHZ
CTRL
5.7
NS
14.8
20.0
13.5
NS
4.7
NS
5.9
23.6
8.6
FE SCHZ + CHR SCHZ 13.0
CTRL
2.3
CHR SCHZ
CTRL
8.5
2.7
↑ in PAT
↑ in
CHR × FE
SCHZ and
CTRL
CTRL: absent AI ↑ males
CTRL and SCHZ: AI area (−)
correlated to age
SCHZ: AI area (−) correlated
to duration of illness
↓ AI area in SCHZ
↓ AI area in SCHZ female than
CTRL female
↓ AI length in PAT
↓ AI length in female PAT × female
CTRL
AI length not correlated with thalamic
volume
↓ AI length in SCHZ
↓ AI length in males than females
in general
Absent AI commoner in males
↓ AI length in both FE and CHR
SCHZ/shorter in CHR
↓ AI length in males than females
in general
CHR SCHZ without AI: receiving
more antipsychotics/longer duration
of illness
subjects without AI: larger lateral
ventricles
SCHZ: AI length (−) correlated to
illness duration, dose of medication;
ventricular enlargement
All groups: AI length (−) correlated
to age
NS
(−), negatively; ↓, decrease; ↑, increase; AI, adhesio interthalamica; CSP, cavum septum pellucidum; CTRL, controls; FE, first episode; fem, female; mm, millimeter; MRI, magnetic
resonance imaging; ND, not declared; NS, no significant; PAT, patients; SANS, Scale for the Assessment of Negative Symptoms; SCHZ, schizophrenia; SCHZA, schizoaffectives; SCHZP,
schizophreniform; T, Tesla.
a
The prevalence of absent AI was calculated as follows: 100 × (number of subjects with absent AI / number of all subjects).
4.4. Limitations
The main difficulty in analyzing the 11 articles included in the metaanalysis arose from the variation in the methodological variables across
studies, as discussed above. Additionally, even though these MRI
investigations were rigorous in many ways – particularly the recent
ones – few of them reached satisfactory criteria for inclusion in the metaanalysis, both in respect to the clinical and demographic characteristics
of the samples studied, and in the parameters of image acquisition. The
less than ideal use of thick slices (3.0–5.0 mm) and inter-slice gaps in the
imaging acquisition protocols, variability in the criteria used for
categorizing absence of the AI, and the use of heterogeneous patients
sampler and/or samples unmatched for critical demographic variables
are among the factors likely to add variability to the findings reported
across different studies. Using optimal inclusion criteria regarding the
number of SSD patients included (N20 subjects), an adequate matching
between the samples of patients and controls, and acquisition of thinner
and contiguous slices (≤1.0 mm), five well-designed studies can be
selected from the literature (Ceyhan et al., 2008; de Souza Crippa et al.,
2006; Nopoulos et al., 2001; Shimizu et al., 2008; Takahashi et al., 2008c).
Although only Takahashi et al. (2008c) have found higher prevalence of
the AI in patients, a subgroup meta-analysis of these five studies
confirmed our main results.
It is important to highlight some limitations of the present review. As
with all meta-analyses, the findings are dependent on the quality of the
primary studies. Unfortunately we did not have access to information
regarding obstetric complications of the subjects, cumulative dose of
antipsychotics during image acquisition, or other data which may have
contributed to a better understanding of how absent AI might affect
psychosis. Besides, several types of study bias could arise during
publication of the primary studies (Naylor, 1997). In our review, we
did not detect evidence for publication bias. In addition, we excluded
duplicated samples and results when there was indication of more than
one publication based on the same dataset. However, it is not possible to
eliminate the likelihood that our findings were influenced by confounding factors, or methodological heterogeneity among the articles, as
discussed above.
5. Conclusion
In summary, the results of the present meta-analysis strongly
suggest that there is a greater prevalence of absent AI in SSD
individuals than in healthy controls, and that when present, the AI in
patients is shorter than in controls. Nonetheless, further investigations using quantitative analyzes are warranted to reconcile some
conflicting findings in the literature to date. First, there is a need for
studies evaluating the prevalence of psychosis in large, homogeneous,
community-based samples of individuals presenting with AI. The AI
findings in psychosis may not simply be a function of abnormal
neurodevelopment, but may also reflect a progressive atrophy of this
structure, either due to the disorder itself and/or effects of age, and
antipsychotic treatment. As SSD are clinically heterogeneous, standardization of MRI methods and a more careful selection of the
subjects — such as population-based investigations with longitudinal
designs, are likely to generate more reliable conclusions concerning
the role of AI in SSD.
Acknowledgements
We thank to Nivedita Agarwal, Tsumotu Takahashi and Ulrich
Ettinger, who kindly provided the raw data necessary for our analysis.
Supported in part by grants from ‘Coordenação de Aperfeiçoamento
de Pessoal de Nível Superior’ (CAPES-Brazil, process number 5797/098), ‘Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico’
(CNPq-Brazil) and from ‘Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de
São Paulo fellowship’ (FAPESP-Brazil). JASC, GFB, JECH and AWZ are
recipients of a CNPq (Brazil) fellowship Award. The funding agencies
had no further role in study design; in the collection, analysis and
interpretation of data; in the writing of the report; and in the decision
to submit the paper for publication.
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f Cambridge University Press 2012
O R I G I N A L AR T I C LE
Longitudinal follow-up of cavum septum
pellucidum and adhesio interthalamica alterations
in first-episode psychosis: a population-based
MRI study
C. Trzesniak1,2*, M. S. Schaufelberger3, F. L. S. Duran3, L. C. Santos3, P. G. P. Rosa3, P. K. McGuire2,
R. M. Murray2, M. Scazufca3, P. R. Menezes3, J. E. C. Hallak1, J. A. S. Crippa1 and G. F. Busatto3
1
Department of Neuroscience and Behavioural Science, Medical School, University of São Paulo, Ribeirão Preto, São Paulo, Brazil and INCT
Translational Medicine, Brazil
2
Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, King’s College London, UK
3
Department and Institute of Psychiatry, Faculty of Medicine, University of São Paulo, Brazil
Background. Neurodevelopmental alterations have been described inconsistently in psychosis probably because of
lack of standardization among studies. The aim of this study was to conduct the first longitudinal and populationbased magnetic resonance imaging (MRI) evaluation of the presence and size of the cavum septum pellucidum (CSP)
and adhesio interthalamica (AI) in a large sample of patients with first-episode psychosis (FEP).
Method. FEP patients (n=122) were subdivided into schizophrenia (n=62), mood disorders (n=46) and other
psychosis (n=14) groups and compared to 94 healthy next-door neighbour controls. After 13 months, 80 FEP patients
and 52 controls underwent a second MRI examination.
Results. We found significant reductions in the AI length in schizophrenia FEP in comparison with the mood
disorders and control subgroups (longer length) at the baseline assessment, and no differences in any measure of the
CSP. By contrast, there was a diagnosisrtime interaction for the CSP length, with a more prominent increase for this
measure in the psychosis group. There was an involution of the AI length over time for all groups but no
diagnosisrtime interaction.
Conclusions. Our findings suggest that the CSP per se may not be linked to the neurobiology of emerging psychotic
disorders, although it might be related to the progression of the disease. However, the fact that the AI length was
shown to be shorter at the onset of the disorder supports the neurodevelopmental model of schizophrenia and
indicates that an alteration in this grey matter junction may be a risk factor for developing psychosis.
Received 2 December 2011 ; Revised 23 March 2012 ; Accepted 26 March 2012
Key words : Adhesio interthalamica, cavum septum pellucidum, first-episode psychosis, magnetic resonance imaging,
schizophrenia.
Introduction
The septum pellucidum is a thin plate of two laminae
that forms the medial walls of the lateral ventricles.
When these laminae fail to fuse they form a cavity
known as the cavum septum pellucidum (CSP) (Shaw
& Alvord, 1969). Although a CSP is present in all
infants, the leaves normally fuse by the age 4 months.
* Address for correspondence : Dr C. Trzesniak, Departamento
de Neurociências e Ciências do Comportamento, FMRP-USP,
Avenida Bandeirantes 3900, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brazil.
(Email : [email protected])
This report was presented in part at the Schizophrenia International
Research Society – South America Meeting, 6 August 2011,
São Paulo, Brazil.
The presence of a large CSP (o6 mm in the sagittal
axis) later in life might reflect neurodevelopmental
abnormalities of structures related to the CSP, such as
the corpus callosum and the hippocampus. The complete non-fusion of the two leaflets of the septum
pellucidum, an anomaly termed a combined CSP and
cavum vergae, is considered the most extreme form of
CSP. Previous studies have reported different prevalence rates of CSP in association with psychosis, and
such variability of findings may relate to differences in
either the method used for detection of the CSP or the
criteria for CSP definition, or to the heterogeneity of
the populations investigated (Trzesniak et al. 2011a).
The adhesio interthalamica (AI) is a grey matter
junction that connects both thalami and generally
2
C. Trzesniak et al.
fuses by the 13th week of gestation (Rosales et al. 1968).
Post-mortem studies have shown that the AI is absent
in 15–25 % of humans (Samra & Cooper, 1968), which
suggests possible developmental problems during
early gestation, a time when risk factors for schizophrenia reportedly have their effect for the disorder
(Wright et al. 1995). Magnetic resonance imaging
(MRI) studies that evaluated the absence of AI in psychosis have presented conflicting findings (Trzesniak
et al. 2011b).
This paper reports the results of the first longitudinal and population-based MRI study in which the
presence and length of CSP and AI were evaluated in a
large sample of first-episode psychosis (FEP) subjects.
We applied an epidemiological approach to recruit
controls, randomly selecting a group without psychosis from the same geographical area as the patients.
A systematic assessment of both CSP and absent AI
was carried out to determine whether the prevalence
of these alterations would be different in psychosis
patients relative to controls. In addition, we estimated
the CSP/AI lengths to determine whether these
measures were quantitatively altered in psychosis
patients. After 13 months, a substantial proportion of
these subjects underwent a second MRI evaluation
that enables us to investigate whether these continuous CSP/AI measures changed over time. We also
studied the inter-relationship between large CSP and
absent AI, and also the relationship between these
two abnormalities and sociodemographic, psychosisrelated clinical variables and the volume of the lateral
ventricle (LV). Finally, we examined regional grey
matter volume (GMV) differences between subjects
with and without large CSP or AI using voxel-based
morphometry (VBM), a whole-brain semi-automated
technique for characterizing between-group structural
brain differences in vivo (Ashburner & Friston, 2000).
Method
Subjects and clinical assessments
The sample originated from an epidemiological study
of the incidence of psychotic disorders in São Paulo,
Brazil (Menezes et al. 2007). Inclusion criteria for FEP
subjects were : (a) age between 18 and 50 years at the
baseline scan and (b) first contact with mental health
services for a psychotic episode and a confirmed diagnosis of a functional psychosis according to DSM-IV
criteria (APA, 1994). People with psychotic disorders
due to a general medical condition or those with
substance-induced psychosis were excluded from this
study. To obtain a population-based sample of controls, next-door neighbours were contacted and
screened to exclude the presence of psychotic
symptoms using the Psychosis Screening Questionnaire (Bebbington & Nayani, 1995). Additional exclusion criteria for both groups were : (a) history of
head injury ; (b) the presence of neurological/organic
disorders that could affect the central nervous system ;
and (c) contraindications for MRI scanning. Exclusion
criteria specific for the control group were a personal
history of psychosis or other Axis I disorders, except
for substance misuse or mild anxiety disorders. We
decided to include controls with the latter conditions
to avoid ending up with a ‘ super-normal ’ control
group, given the high prevalence of these diagnoses in
the general population (Tominaga et al. 2009 ; McEvoy
et al. 2011). The aim of this strategy was to increase the
likelihood that any difference between the two groups
would be attributable to the presence of psychosis.
This resulted in a baseline sample of 122 FEP
patients, subdivided into a schizophrenia subgroup
(n=62), a mood disorders subgroup (n=46) and an
other psychosis subgroup (schizo-affective disorder,
brief psychosis and psychotic disorder not otherwise
specified ; n=14) ; and 94 controls (Table 1). Eightyfour patients had been on antipsychotic treatment
within 3 weeks prior to MRI scanning (chlorpromazine equivalent dose=234.83 mg/day, S.D.=
147.40 ; based on the criteria described by Woods,
2003). After a median period of 13.38 months (IQR=
3.55, range 8–39), 80 patients from the original FEP
sample and 52 controls underwent a second MRI scan
(Table 2). Among the patients that participated in
the follow-up assessment, 39 had schizophrenia, 31
were diagnosed with mood disorders and 10 had
other psychosis. Thirty-seven had been on regular
antipsychotic treatment by the time of the follow-up
MRI examination (chlorpromazine equivalent dose=
224.71 mg/day, S.D.=154.13). Imaging data obtained
from these groups have been reported previously as
part of baseline (Schaufelberger et al. 2007) and longitudinal VBM investigations of psychosis-related GMV
abnormalities (Schaufelberger et al. 2010).
All subjects were interviewed at the baseline and at
the follow-up evaluation using the SCID (First et al.
1995). Current symptom severity in the psychosis
group at the two time-points was assessed with the
Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS ; Kay
et al. 1987), and information about antipsychotic drug
treatment was obtained from case-notes and participant/family interviews. Diagnostic criteria for substance abuse or dependence were assessed using the
SCID. Handedness was assessed with Annett’s Hand
Preference Questionnaire (Annett, 1970). In the final
sample of the longitudinal evaluation, there were no
differences between patients and controls regarding
their median interscanning interval [schizophrenia
subgroup : median 13.7 (IQR=2.3) months ; mood
Table 1. Sociodemographic and clinical characteristics of the sample at baselinea
Variables
Gender, n ( %)
Male
Female
Substance misuse, n ( %)
Duration of illness (weeks), median (IQR)
Age at psychosis onset (years), mean (S.D.)
PANSS score, mean (S.D.)
Positive
Negative
Total
Mood disorders
subgroup
(n=46)
66 (54.1)
56 (45.9)
45 (72.6)
17 (27.4)
15 (32.6)
31 (67.3)
28.6 (8.4)
8.4 (4.2)
27.7 (8.0)
8.6 (3.9)
111 (91.0)
11 (9.0)
Other psychosis
subgroup (n=14)
Schizophrenia
v. mood v.
controls : p
Controls
(n=94)
Total psychosis
v. controls : p
6 (42.9)
8 (57.1)
53 (56.4)
41 (43.6)
0.74
<0.01
28.3 (8.7)
8.7 (4.4)
33.1 (8.7)
6.5 (4.6)
30.2 (8.4)
10.0 (4.1)
0.16
<0.01
0.16
0.06
55 (88.7)
7 (11.3)
43 (93.5)
3 (6.5)
13 (92.9)
1 (7.14)
91 (96.8)
3 (3.2)
0.09
0.13
30 (24.6)
24.6 (31.6)
27.9 (8.5)
18 (29.0)
25.4 (33.3)
26.9 (8.1)
8 (17.4)
22.3 (26.6)
27.9 (8.7)
4 (28.6)
16.1 (19.9)
32.5 (8.8)
<0.01
<0.01
10.5 (5.3)
12.2 (5.9)
45.8 (12.3)
10.9 (5.0)
13.7 (6.0)
48.0 (11.7)
9.5 (4.4)
10.4 (5.3)
42.2 (10.6)
12.4 (8.4)
11.6 (6.1)
47.7 (17.3)
3 (3.2)
PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale ; S.D., standard deviation ; IQR, interquartile range.
a
The analysis of continuous variables was carried out using the t test for independent samples and an ANOVA ; the analysis of categorical variables was carried out with the x2 test.
b
Subgroup of participants with diagnosis of schizophrenia or schizophreniform disorder.
Longitudinal follow-up of CSP and AI alterations in FEP
Age (years), mean (S.D.)
Education (years), mean (S.D.)
Handedness, n ( %)
Right
Left or both
Schizophrenia
subgroupb
(n=62)
Total psychosis
group (n=122)
3
4
C. Trzesniak et al.
Table 2. Sociodemographic and clinical characteristics of the sample at follow-upa
Variables
Total psychosis
group (n=80)
Schizophrenia
subgroupb
(n=39)
Mood disorders
subgroup
(n=31)
Gender, n ( %)
Male
Female
46 (57.5)
34 (42.5)
30 (76.9)
9 (23.1)
11 (35.5)
20 (64.5)
30.5 (8.4)
8.2 (4.2)
29.5 (9.0)
9.1 (3.5)
73 (91.3)
7 (8.7)
Age (years), mean (S.D.)
Education (years), mean (S.D.)
Handedness, n ( %)
Right
Left or both
Substance misuse, n ( %)
Duration of illness (weeks), median (IQR)
Age at psychosis onset (years), mean (S.D.)
PANSS score, mean (S.D.)
Positive
Negative
Total
Other psychosis
subgroup (n=10)
Schizophrenia
v. mood
v. controls : p
Controls
(n=52)
Total psychosis
v. controls : p
5 (50.0)
5 (50.0)
27 (51.9)
25 (48.1)
0.53
<0.01
30.3 (9.3)
8.6 (4.4)
31.6 (6.8)
6.9 (4.7)
31.9 (9.0)
10.5 (4.0)
0.25
<0.01
0.89
0.32
35 (89.7)
4 (10.3)
28 (90.3)
3 (9.7)
10 (100.0)
0
52 (100.0)
0
0.03
0.06
14 (17.5)
85.4 (40.8)
28.5 (8.4)
10 (25.6)
93.7 (78.1)
27.0 (9.2)
2 (6.45)
80.9 (22.7)
28.5 (9.2)
2 (20.0)
82.9 (35.4)
30.0 (6.8)
3 (5.8)
<0.01
<0.01
10.0 (4.1)
12.0 (5.3)
43.5 (11.1)
10.3 (4.0)
14.5 (6.3)
46.5 (12.1)
8.7 (3.2)
10.0 (4.3)
39.8 (9.8)
10.9 (5.1)
11.5 (5.3)
44.4 (11.4)
PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale ; S.D., standard deviation ; IQR, interquartile range.
a
The analysis of continuous variables was carried out using the t test for independent samples and an ANOVA ; the analysis of categorical variables was carried out with the x2 test.
b
5
(a)
(b)
Fig. 1. Sagittal (left), coronal (middle) and axial (right) magnetic resonance (MR) images showing the brain (a ; arrow)
with and (b) without the adhesio interthalamica (AI).
disorder : median 13.9 (IQR=0.7) months ; other
psychoses : median 13.1 (IQR=3.4) months ; controls :
median 13.7 (IQR=5.8) months ; Kruskal–Wallis test,
p=0.79]. Both baseline and follow-up MRI investigations were approved by the local ethics committee
and informed consent forms were signed by all subjects.
MRI data acquisition and image analysis
Imaging data were acquired using either of two
identical MRI scanners (1.5 T GE Signa scanners,
General Electric, USA). The same acquisition protocols
were used for both instruments and in the two assessments : a T1-spoiled gradient recalled (SPGR) sequence providing 124 contiguous slices, voxel size
0.86r0.86r1.5 mm, echo time 5.2 ms, resolution time
21.7 ms, flip angle 20x, field of vision 22 cm, matrix
256r192 mm.
The reliability of the volume measurements using
the two MRI scanners has been reported elsewhere
(Schaufelberger et al. 2007). In brief, six controls were
(re)scanned on the same day on the two instruments.
We obtained interclass correlation coefficient (ICC)
values >0.90 for neocortical and medial temporal regions, 0.79 and 0.83 for the left and right thalamus
respectively, and 0.90 for the total brain volume. These
ICC values for our main regions of interest (ROIs) assured us that we had sufficient interscanning reliability to go ahead with the analyses for the current
study. There was no significant difference with regard
to the number of participants examined in each
scanner and their diagnosis at both baseline and
follow-up evaluation (p>0.05).
Prevalence and length of the CSP
All images were realigned into the anterior
commissure–posterior commissure (AC–PC) plane.
The CSP was rated blindly by an experienced researcher (C.T.). The CSP length was calculated by
multiplying the number of coronal slices in which the
cavity was seen by the coronal slice thickness (i.e.
1.5 mm). Clefts measuring at least 1.5 mm (in AP
length) were considered as CSP. CSPs spanning four
or more slices were defined as large (Kwon et al. 1998).
Subjects without CSP and with persistence of the cavum vergae were excluded from the calculation of the
CSP length mean. Inter- (C.T. and J.A.S.C.) and intrarater ICCs in 30 randomly selected brains were >0.95
for the CSP length and 100 % for the presence of CSP.
Determination of the AI
The number of slices in which an AI was seen were
counted on consecutive coronal slices. The AI length
was calculated by multiplying the number of these
slices by 1.5 mm. The presence of the AI was determined by viewing both coronal and axial planes. The
AI was considered as present when seen in two or
more contiguous coronal slices, and simultaneously in
three or more 0.86 mm axial slices (Takahashi et al.
2008a ; Fig. 1). Subjects without AI were excluded from
6
C. Trzesniak et al.
the calculation of the AI mean length. Inter- (C.T. and
J.A.S.C.) and intra-rate ICCs for the AI length in a
subgroup of 30 brains were >0.96. Inter- and intrarater reliabilities for the presence of the AI were 100 %.
LV volume
The LV volumes of the participants of this study have
been quantified previously (Schaufelberger et al. 2010).
In brief, we used a manual ROI method applied with
MRIcro software (www.mccauslandcenter.sc.edu/
mricro/mricro/). The anterior and posterior horns
and the body of the ventricle were combined as one
ROI drawn sequentially on coronal slices along the
entire extension of the LV. Measurements were taken
separately for each hemisphere, starting on the slice in
which the AC could be best visualized and continuing
anteriorly and then back posteriorly. Only one rater
(P.G.P.R.) was responsible for all measurements,
which were performed blind to subjects’ diagnoses.
Inter- (F.L.S.D.) and intra-rater ICCs in a subset of 10
randomly selected brains were >0.90.
VBM
The VBM analysis was carried out with SPM8 software (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/)
running under Matlab 7.8 (www.mathworks.com/
products/matlab/). The MRI dataset was oriented
manually to place the AC at the origin of the threedimensional Montreal Neurological Institute (MNI)
coordinate system. The images were segmented into
grey and white matter partitions using the unified
segmentation procedure. The diffeomorphic anatomical registration using exponentiated lie algebra
(DARTEL) algorithm was used to spatially normalize
the segmented images (Ashburner, 2007). An additional ‘ modulation ’ step consisted of multiplying
each spatially normalized grey matter image by its
relative volume before and after normalization ; this
ensured that the total amount of grey matter in each
voxel was preserved. The resulting images were
smoothed using a 12-mm full-width at half-maximum
(FWHM) isotropic Gaussian kernel to ensure normal
distribution of the data as required by statistical
parametric tests.
Statistical analysis
There were two types of investigations of betweengroup CSP/AI differences : (a) comparisons of the
overall psychosis sample versus controls ; and (b)
comparisons of diagnostic subgroups : schizophrenia
subgroup versus mood disorders subgroup versus
controls. Clinical and demographic differences were
examined with a one-way analysis of variance
(ANOVA), the x2 test or Fisher’s exact test. A post-hoc
Turkey test was used to follow up the significant main
effects yielded by the ANOVAs. The prevalence ratio
(PR) was used to assess the frequency of variables, and
correlations between them were tested with Pearson
or Spearman tests. Differences over time related to
the length of the CSP/AI were evaluated by a mixedeffects linear model, considering group, time and
gender as independent variables, and age and intracranial volume as covariates of no interest. We decided to consider gender as an independent variable
given the sexual dimorphic aspects that CSP and AI
are known to display. The CSP/AI lengths were log
transformed because of their skewed distribution.
The model adjustment was performed using SAS1
version 9 (Littell et al. 1996). Post-hoc analyses were
performed with multiple comparisons through orthogonal contrast. Statistical significance was defined
as p<0.05 (two-tailed).
In the VBM analyses, regional GMV differences
were investigated on a voxelrvoxel basis using the
general linear model. We carried out two sets of
analyses, investigating the relationship between GMV
measures respectively with the presence of large CSP
and the absence of AI. In each of these analyses, four
subgroups were included : (1) controls without the
anomaly (i.e. without large CSP or with AI) ; (2) controls with the anomaly ; (3) patients without the
anomaly ; and (4) patients with the anomaly. A multiple regression analysis was performed to examine
the extent to which GMV was associated with : (i)
group (all patients versus controls) ; (ii) presence of
large CSP/AI ; and (iii) interaction between diagnosis
and presence of large CSP/AI. Age, gender and intracranial volume were modelled as covariates of no
interest. Inferences were made at p<0.05 after familywise error (FWE) correction for multiple comparisons
across the whole brain. When significant effects were
not detected, we report trends significant at p<0.001
(uncorrected) for the sake of completeness.
Results
Prevalence of the CSP
There were no significant between-group differences
in the prevalence of either a CSP of any size (seen in at
least one coronal slice) or a large CSP (o6 mm) in the
comparison between the overall psychosis sample
versus controls or in the comparison of diagnostic
subgroups (all p>0.05 ; Table 3). When all subjects
(patients and controls) were pooled, males showed a
67 % higher prevalence of a large CSP than females
(PR=1.67, p=0.02). This observation was stronger in
the schizophrenia subgroup (PR=2.01, p=0.02).
The analysis of categorical variables was carried out with prevalence ratio (PR) calculus (95 % confidence interval). To calculate the PR, the highest value was divided by the lowest one.
c
All CSPs that could be seen in at least one coronal slice (1.5 mm thickness).
b
a
0.57
0.60
0.34
0.16
0.47
0.97
0.13
0.88
0.17
CSPs of any sizec, n ( %)
Large CSP (>6 mm), n ( %)
AI absent, n ( %)
115 (94.26)
37 (30.33)
22 (18.03)
58 (93.55)
23 (37.10)
13 (20.97)
44 (95.65)
10 (21.74)
5 (10.87)
83 (88.30)
28 (29.79)
11 (11.70)
0.48
0.93
0.24
Mood
v. controls : p
Controls
(n=94)
Total psychosis
group (n=122)
Diagnosis comparison
Schizophrenia
v. controls : p
Case comparison
All psychosis
v. controls : p
Mood disorders
subgroup
(n=46)
Schizophrenia
subgroupb
(n=62)
Table 3. Prevalence of the cavum septum pellucidum (CSP) and absent adhesio interthalamica (AI) in first-episode psychosis (FEP) patients (n=122) and healthy controls (n=94)a
Schizophrenia
v. mood : p
7
Length of the CSP
Regarding the comparison of diagnostic subgroups,
analyses of the CSP length (log transformed) revealed
a main effect of time (F1,116=280.50, p<0.0001). However, there were no main effects of diagnosis (F2,116=
1.04, p=0.356) or gender (F1,116=0.75, p=0.389) or
interactions of diagnosisrtime (F2,116=2.08, p= 0.130),
diagnosisrgender (F2,116=1.48, p=0.231), timer
gender (F1,116=1.37, p=0.245) or timerdiagnosisr
gender (F2,116=0.53, p=0.593).
When the overall psychosis sample was compared
to the controls, there were no main effects of group
(F1,128=0.00, p=0.974) or gender (F1,128=1.45, p=
0.231), but the main effect of time (F1,128=346.81,
p<0.0001) and the grouprtime interaction (F1,128=
5.41, p=0.02) reached statistical significance. Post-hoc
tests indicated that the CSP increased over time for all
subjects [mean (ln) at baseline=1.51 mm, S.D.=0.67 ;
mean at follow-up=1.76, S.D.=0.60, p<0.0001], but
this increase was more prominent for patients (mean
at baseline=1.49 mm, S.D.=0.66 ; mean at followup=1.78 mm, S.D.=0.53) than controls (mean at
baseline=1.53 mm, S.D.=0.67 ; mean at follow-up=
1.74 mm, S.D.=0.70, p<0.0001 ; Fig. 2). There were
no significant casergender (F1,128=0.11, p=0.740),
timergender (F1,128=0.56, p=0.456) or casertimer
gender (F1,128= 0.21, p=0.651) interactions.
GMV and CSP
When subjects with a large CSP were pooled and
compared with those without a large CSP, a focus of
GMV reduction was detected in the right superior
temporal gyrus (x=42, y=5, z=x18, Z score=4.46,
cluster size=953, p=0.049, FWE corrected). After
lowering the statistical threshold (p<0.001, uncorrected), we identified a diagnosisrprevalence of large
CSP interaction with trend significance in the left
middle frontal gyrus (x=x39, y=45, z=15, Z score=
4.34, cluster size=249, p=0.076, FWE corrected). Oneway ANOVA showed differences between groups
(F3,215=7.00, p<0.001). Patients with a large CSP had
the lowest amount of GMV in this middle frontal focus
(mean=0.615, S.D.=0.022) and post-hoc tests indicated
that this difference was evident against controls with
a large CSP (mean=0.644, S.D.=0.031, p<0.001)
and against patients without a large CSP (mean=
0.632, S.D.=0.026, p=0.008).
Relationship between CSP and clinical and
demographical variables
The CSP length correlated positively with pre-MRI
scanning duration of illness in patients (r=0.19,
p=0.04). There was no correlation between CSP length
8
C. Trzesniak et al.
6.50
*
Length of the CSP (mm)
6.00
5.50
5.00
4.50
4.00
Patients (n base=112; n FUP=75)*
Controls (n base=80; n FUP=45)
0
Baseline
Follow-up
Fig. 2. Casertime interaction for the length of the cavum
septum pellucidum (CSP) when patients with psychosis are
compared with controls. The difference between the baseline
and the follow-up was median 13.38 months (IQR=3.55).
nbase is the number of subjects at the baseline assessment and
nFUP is the number of subjects at the follow-up assessment.
The number of patients and controls is smaller than that of
the original sample because of the subjects who needed to be
excluded from the calculation of the CSP length (i.e. those
with CSP=0 or with the presence of cavum vergae). * A
significantly greater increase for patients at follow-up
(p<0.001).
and LV volumes on the right (p=0.267) or left
(p=0.087) hemispheres when all subjects were pooled
or when psychosis patients were analysed separately
(p=0.423 for the right LV and p=0.140 for the left LV).
Prevalence of the AI
There was no difference in the prevalence of the AI for
both diagnosis and case comparisons (all p>0.05 ;
Table 3). When subjects were pooled, there was a trend
for males presenting a higher prevalence of non-AI
than females (PR=1.11, p=0.056).
p=0.03) and controls (mean=3.10 mm, S.D.=0.31,
p<0.0001) subgroups. The mood disorders subgroup
did not display differences when compared to controls
(p=0.12). The AI was shorter in males (mean=
2.94 mm, S.D.=0.34) than in females (mean=3.06 mm,
S.D.=0.27). For all groups, the AI decreased at the
follow-up (p<0.0001).
Regarding the comparisons involving the overall
psychosis sample, the AI was found to be shorter
when patients were compared to controls (F1,109=8.47,
p=0.004). There were main effects for time (F1,109=
15.41, p<0.0001) and gender (F1,109=8.46, p=0.004)
but no casertime (F1,109=0.25, p=0.618), caser
gender (F1,109=0.56, p=0.456), timergender (F1,109=
2.07, p=0.153) or casertimergender (F1,109=0.04, p=
0.844) interactions.
GMV and AI
When all subjects with AI were compared with those
without AI, the latter group presented a focus of GMV
reduction in the midline brain area surrounding the AI
(x=0, y=10, z=0, Z score=7.47, cluster size=1944,
FWE corrected p<0.001).
Relationship between AI and clinical and
demographical variables
The AI length correlated negatively with age in
patients (r=x0.24, p=0.01), with a trend in the same
direction as in the controls (r=x0.19, p=0.07). The
correlation between AI and pre-MRI scanning duration of illness in FEP was not significant, and there
was no difference between patients with and without
AI regarding PANSS scores. The AI length correlated
negatively with LV volume in patients (right : r=
x0.281, p=0.005 ; left : r=x0.291, p=0.003) and controls (right : r=x0.409, p<0.001 ; left : r=x0.470,
p<0.001) and also when all subjects were pooled
(right : r=x0.359, p<0.001 ; left : r=x0.394, p<0.001).
Relationship between CSP and AI
Length of the AI
Regarding the comparison of diagnostic subgroups,
analyses of the AI length (log transformed) revealed
main effects for diagnosis (F2,100=9.23, p=0.0002),
gender (F1,100=8.46, p=0.004) and time (F1,100=17.02,
p<0.0001) but there were no significant diagnosisrtime (F2,100=1.41, p=0.248), diagnosisrgender
(F2,100=2.24, p=0.112), genderrtime (F1,100=0.05,
p=0.819) or diagnosisrgenderrtime (F2,100=0.99,
p=0.376) interactions. Post-hoc tests indicated that the
AI was shorter at the baseline for the schizophrenia
group [mean (ln)=2.88 mm, S.D.=0.28] compared to
both mood disorders (mean=3.02 mm, S.D.=0.32,
Fourteen subjects presented both large CSP and absent
AI (nine patients and five controls). There was no difference between these two groups regarding the frequency of coincidence between these anomalies. The
quantitative measures of these two abnormalities were
not correlated to each other (all p>0.05).
Discussion
To our knowledge, this is the first longitudinal study
to investigate the presence of CSP/AI and their
lengths in FEP. In the baseline assessment, our results
demonstrate reductions only in the AI length in
schizophrenia compared to both mood disorders and
controls subgroups, and dimorphic sexual aspects for
the CSP/AI (with greater alterations in males).
Furthermore, we detected a longitudinal increase in
both CSP/AI lengths for all subjects, more prominently in patients than in controls over time.
Baseline assessment
Consistent with Takahashi et al. (2008b) we did not
identify differences in the prevalence of the CSP between patients and controls, reinforcing the hypothesis that a large CSP does not play an essential role in
the vulnerability to psychosis (Takahashi et al. 2008b).
However, our findings are discordant from another
investigation that found a higher incidence of large
CSP in FEP (Kasai et al. 2004). One explanation for this
discrepancy could be the differences in the composition of the samples. Our selection was derived from
an epidemiological, population-based case–control
study of FEP, with almost all participants recruited
from a defined geographical area, minimizing the
chance of selection bias (Schaufelberger et al. 2007). It
is known that the choice of the control group is crucial
to any study, especially regarding psychosis in which
the environment may play an important role in its
onset (Broome et al. 2005).
The prevalence of no-AI was equally common
among all groups, which is in line with another study
with FEP (Takahashi et al. 2008 c). However, the AI
was shorter in patients with schizophrenia compared
to the two other subgroups. Of note, although the AI of
mood disorder subjects was not significantly shorter
than of controls, it had an value intermediate between
the schizophrenia and controls subgroups. It has been
suggested that psychosis associated with schizophrenia and bipolar disorder may share neurodevelopmental abnormalities involving midline structures
(Kasai et al. 2004). Our results suggest that there may
be a continuum of psychosis with regard to the manifestation of the AI length. Finally, no significant association was found between an absent AI and a large
CSP. This may be because the development of the AI
and the fusion of the septum pellucidum occur at different stages of life (de Souza Crippa et al. 2006). In
addition, the brain structures responsible for each
phenomenon are unlikely to be the same.
Follow-up evaluation
Our findings demonstrated that CSP length increases
over time for all subjects but at a higher rate for
patients. Moreover, there was a positive correlation
between duration of illness and CSP length (with absence of correlations between the latter measure and
9
current age). These results suggest that, although
alterations in CSP may not be present at the onset of
psychosis, such abnormalities may be found in individuals with chronic disease and may be related to
progression of the disease. This helps to explain some
previous studies on this topic that have reported a
higher prevalence of large CSP in chronic schizophrenia (Nopoulos et al. 1997 ; Kwon et al. 1998 ; de
Souza Crippa et al. 2006). The increase in the CSP
length may be a consequence of the displacement of
regions bordering the CSP (i.e. the corpus callosum
and fornix) or of those known to be related to the
cavity, such as the hippocampus (Rakic & Yakovlev,
1968). Alternatively, this CSP expansion over time
could simply reflect enlargement of the LV. However,
this possibility is unlikely to have occurred in our
sample as we did not observe longitudinal differences
in the LV or any correlation between CSP length and
LV volume. The reason why the CSP enhancement is
more significant in patients may be an effect of the use
of antipsychotics, of the duration of illness, or both,
given that these factors may affect neuroanatomical
structures in psychosis (Ho et al. 2011). However, because most of our patients had been exposed to antipsychotic medication or were under drug treatment
during the second scan, it is difficult to specify what
was responsible for this result.
This first longitudinal assessment of the AI confirmed the involution process of the junction with age
previously proposed by Rosales et al. (1968). The lack
of a diagnosisrtime interaction of the AI length suggests that this area may be more affected by age than
by duration of illness or the effects of drug treatment.
Nevertheless, the higher incidence of an absent AI in
chronic psychosis reported in the literature (Trzesniak
et al. 2011b) might be explained by the fact that the AI
was shown to be already shorter at the onset of psychosis. Several studies have shown associations between measurements of AI and LV in samples of
controls and psychosis patients (Snyder et al. 1998 ;
Meisenzahl et al. 2002 ; Takahashi et al. 2008c), which is
in line with the suggestion that the AI develops jointly
with important components of the ventricular system
during early gestation (Rosales et al. 1968).
Although the functional relevance of the AI to the
pathophysiology of psychosis remains obscure, some
possibilities should be considered. Several lines of
evidence indicate that the thalamus plays a crucial role
in schizophrenia (Andreasen et al. 1994). Dopamine
dysfunction is thought to be a key feature of schizophrenia, and animal studies suggest that the AI might
be involved in regulation of dopamine release in the
basal ganglia (Romo et al. 1984), and in the transfer
of information implicated in the reciprocal regulation
of the two nigrostriatal dopaminergic pathways
10
C. Trzesniak et al.
(Leviel et al. 1981). Striking increases in neuronal activity are evident in the thalamic midline nuclei of rats
in response to antipsychotic drugs (Cohen et al. 1998).
In addition, intra-AI injections of N-methyl-D-aspartic
acid produced electroencephalographic (EEG) seizure
in cats, supporting the existence of these receptors in
the AI (Hirayasu & Wada, 1992).
Relationship between CSP, non-AI and GMV
We verified that subjects with a large CSP have GMV
reductions in the right temporal regions, which is in
line with the assumption that a large CSP would be
related to the neurodevelopment of temporal structures (Rakic & Yakovlev, 1968 ; Takahashi et al. 2007). It
is more challenging to interpret the trend towards an
interaction between diagnosis and prevalence of a
large CSP in FEP, indicating that patients with a large
CSP have less GMV in the left middle frontal gyrus.
The unexpected relationship between a frontal area
and CSP raises the hypothesis that these regions are
somehow linked to each other. One possibility is that
temporal structures could influence both CSP and
prefrontal areas, a possibility supported by findings of
correlations between hippocampal and left middle
frontal gyral volumes in psychosis patients (Suzuki
et al. 2005). Regarding the AI, significant losses of
GMV were found in this region when subjects with
AI were compared to those without AI, which corroborates our visual results observed with the semiquantitative assessment. However, further studies
with larger samples are advisable to replicate these
GMV findings.
Gender effects
We found a pattern of sexual dimorphism in both CSP
and AI. Previous schizophrenia studies indicated that
the incidence of CSP is higher in males (Nopoulos et al.
1997). However, it is possible that the gender effects
found in our study for CSP, especially in schizophrenia, may have been due to the unequal balance
between males and females in this group. As in previous studies (Allen & Gorski, 1991 ; Takahashi et al.
2008a, c), we found an overall trend for the AI to be
absent and shorter in males. Unlike a recent metaanalysis (Trzesniak et al. 2011b) that found a genderrdiagnosis effect, our AI gender differences were
only detectable when all subjects from both groups
were considered together. Some authors have hypothesized that the female brain is more functionally
symmetrical than the male brain (McGlone, 1980).
Moreover, it has been proposed that brain commissures, which are sexually dimorphic in normal
brains, may be more developmentally vulnerable in
schizophrenia (Nopoulos et al. 2001).
Methodological issues
Some limitations of our study should be noted. The
samples were not ideally matched for substance misuse, with controls showing lower prevalence rates
(Tables 1 and 2). To investigate whether this variable
could be a confounding factor to the main results, we
carried out analyses with substance misuse as an additional exclusion criterion for patients and controls.
The results of these repeated analyses were not different from our main findings. However, we cannot
reject the possibility that this factor influences the
CSP/AI measures. Another limitation is that we combined the imaging data acquired using two different
MRI scanners, which could potentially influence the
VBM findings. Nonetheless, the two equipment
and acquisition protocols were identical, and we obtained very high interscanner reliability indices for the
brain regions that were the main focus of this investigation. The thickness of the MRI contiguous slices
of our acquisition protocol was 1.5 mm. Although
this is a smaller value than that used in previous
studies (Keshavan et al. 2002), thinner slices allow
more accurate estimates of the prevalence of the nonAI/CSP.
In summary, we found no increased prevalence of
abnormal CSP in FEP individuals. However, the CSP
length increased at a higher rate for patients over time.
These findings suggest that the CSP may not be linked
to the neurobiology of emerging psychotic disorders,
although it may be related to the progression of the
disease. However, the AI was already shorter at the
onset of the disorder, supporting the neurodevelopmental model of schizophrenia (Murray & Lewis,
1987) and suggesting that an alteration in this grey
matter junction may be a risk factor for developing
psychosis.
Acknowledgements
We thank Professor R. Molina Souza, who performed
the statistical analysis, S. Benetti for advice on VBM,
and three anonymous referees for their review of an
earlier version of this article. This study was funded
by the Wellcome Trust, UK and a ‘ Fundação
de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo ’ Brazil
fellowship (grant no. 2003/13627-0). C.T. is funded by
‘ Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de
Nı́vel Superior ’ (CAPES-Brazil, grant number 5797/
09-8) and a FAPESP-Brazil fellowship (grant no. 08/
57847-7). M.S.S. is funded by CAPES-Brazil (PRODOC
Post-Doctorate Fellowship). J.A.S.C., G.F.B., P.R.M.
and M.S.S. are recipients of a CNPq (Brazil) fellowship
award.
Declaration of Interest
None.
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