Relatório de Análise Genética TDAH

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ANÁLISE GENÉTICA
Esta análise genética consta dos seguintes itens:
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Relatório de Resultados
Informação genética complementar
Anexo
IDENTIFICAÇÃO DO PACIENTE
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MÉDICO/A SOLICITANTE:
Hospital/Clínica:
Dr/a. Maria Maria
Saúde
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Relatório de Resultados
Dados da amostra
Código amostra:
1XXXX_DNA
Data entrada: 25/01/2014
Análise # 301013
Esta análise genética foi realizada nas instalações da AB-BIOTICS S.A.
Parc Científic i Tecnològic de la UdG - c/Pic de Peguera 11 - 17003 Girona.
Código de registro de autorização sanitária E17867643.
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A continuação apresenta-se em forma de tabela uma primeira interpretação dos resultados obtidos a partir do perfil
genético do paciente. Para cada fármaco analisado, o resultado indica-se segundo o seguinte código:
Não se detectaram variações genéticas
relevantes para o tratamento. Recomenda-se
tratamento segundo indicações da bula.
Necessidade de monitorar dose específica e/ou
menor probabilidade de resposta positiva.
Maior probabilidade de resposta positiva, e/ou
menor risco de reações adversas.
Maior risco de desenvolver reações adversas de
distinto tipo.
Farmacogenética
Atomoxetina
Padrão
Lisdexanfetamina
Padrão
Metilfenidato
.
Suscetibilidade
Comorbidade
-DAT1: O paciente apresenta um alelo associado a um risco
de padecer TDAH um 11% maior que a média da população
geral (95%CI 0-25%).
-COMT: O paciente apresenta um genótipo NÃO associado a
um maior risco de desenvolver condutas antissociais que a
média dos indivíduos com TDAH.
-DRD4: O paciente apresenta alelos NÃO associados a um
maior risco de padecer TDAH que a média da população geral.
-LPHN3: O paciente apresenta um genótipo associado a um
risco de padecer TDAH um 21% maior que a média da
população geral (95%CI 8-34%).
Geneticista Responsável
Data
29/01/2014
Dra. Livia Chaves
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RELATÓRIO DE RESULTADOS
Neste apartado apresentam-se com mais detalhes os resultados obtidos para cada um dos genes analisados,
assim como uma interpretação dos mesmos.
O presente relatório, feito por especialistas em genética, dirige-se exclusivamente a médicos responsáveis pela
prescrição. Este relatório é uma ferramenta para facilitar a prescrição ao paciente, a qual deve ser feita,
exclusivamente, pelo médico. Esta análise genética não é, nem deve ser em nenhum caso, um substituto da
prescrição e do acompanhamento em qualquer tratamento que, segundo critério médico, seja necessária ao
paciente.
GENES EXAMINADOS
Farmacogenética
Atomoxetina
(Cloridrato de atomoxetina)
INTERPRETAÇÃO
Resultado da análise:
Nos genes analisados não se encontraram variações associadas a resposta e/ou
metabolismo diferentes ao padrão da população. (CYP2D6)
Recomendação:
Recomenda-se tratamento segundo indicações da bula.
Lisdexanfetamina
Resultado da análise:
Nos genes analisados não se encontraram variações associadas a resposta e/ou
metabolismo diferentes ao padrão da população. (CYP2D6)
Recomendação:
Recomenda-se tratamento segundo indicações da bula.
Metilfenidato
Resultado da análise:
Maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento (COMT, LPHN3)
Recomendação:
A análise indica que existe maior probabilidade de resposta positiva ao tratamento
(COMT, LPHN3), caso seja pertinente recomenda-se utilizar este fármaco em
preferência a outros similares.
Suscetibilidade
DAT1
Resultado da análise:
Presença de uma cópia do alelo 10R (480 bp) na região 3´ de DAT1.
Interpretação
A análise demonstra que o paciente apresenta uma variante do gene DAT1 que
altera sua função. Demonstrou-se em estudos independentes que a presença desta
variante está associada a uma maior prevalência de TDAH.
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DRD4
Resultado da análise:
Ausência do alelo 7R no éxon 3 de DRD4.
Interpretação
NÃO há risco associado à maior prevalência de TDAH para esta variação.
LPHN3
Resultado da análise:
Presença do genótipo de risco no gene LPHN3.
Interpretação
A análise demonstra que o paciente apresenta determinadas variações no gene
LPHN3 associadas a maior prevalência do TDAH.
Comorbidade
COMT
Resultado da análise:
Presença de uma cópia do alelo Val158 no gene COMT.
Interpretação
O paciente NÃO apresenta um genótipo associado a uma maior desordem de
conduta.
Se desejar obter informação adicional a respeito desta análise não hesite em entrar em contato conosco:
[email protected]
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Informação genética
complementar
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INFORMAÇÃO GENÉTICA COMPLEMENTAR
A seguir apresentam-se as explicações e os resultados detalhados para cada um dos genes
analisados.
1. Análise de farmacogenética, estudo de genes associados à resposta do paciente aos fármacos
comumente utilizados para o tratamento de TDAH.
2. Análise de suscetibilidade, estudo de genes associados ao desenvolvimento de TDAH.
3. Análise de comorbidade, estudo de genes associados ao desenvolvimento de problemas que
ocorrem frequentemente naqueles pacientes que sofrem de TDAH.
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1. ANÁLISE DE FARMACOGENÉTICA
Conhece-se há muito tempo que existem diferenças na maneira como diferentes pessoas respondem a um mesmo
fármaco. Estas diferenças podem ser originadas por diferentes causas, entre elas a genética do paciente. A
farmacogenética é o ramo da genética que estuda como as diferenças genéticas entre indivíduos influem na variabilidade
das respostas a fármacos. O papel dos fatores genéticos na variabilidade da resposta aos medicamentos oscila entre 2080%, em função do fármaco considerado.
Esta parte da análise Neurofarmagen TDAH foi desenhada para determinar se o paciente apresenta variações em genes
que foram associados a uma variabilidade na resposta aos fármacos tipicamente usados para o tratamento do TDAH.
Analisam-se variações genéticas associadas à resposta a fármacos estimulantes e determina-se o perfil metabolizador do
paciente para o Metilfenidato, Lisdexanfetamina e a Atomoxetina.
2. ANÁLISE DE SUSCETIBILIDADE
A suscetibilidade genética define-se como o aumento herdado do risco a padecer uma doença. Também se denomina
predisposição genética. Esta parte da análise Neurofarmagen TDAH foi desenhada para determinar se o paciente
apresenta variações em três genes que se associaram com um aumento do risco de padecer Transtorno de déficit de
atenção com hiperatividade (TDAH).
O TDAH é um transtorno de conduta com elevada carga hereditária. No entanto, diversos genes e fatores ambientais
contribuem para o desenvolvimento de TDAH, pelo que o resultado do teste deverá sempre ser avaliado no contexto da
história clínica pessoal e a da família do paciente.
Ainda que a carga genética no TDAH seja a mais elevada de todos os transtornos de conduta conhecidos, existem fatores
adicionais (ambiente, estilo de vida, etc.) que vão reforçar ou contrariar a influência dos genes. Assim, a presença de uma
variante de risco aumenta a probabilidade de que um indivíduo desenvolva a patologia, mas não implica que o transtorno
chegue a se desenvolver em 100% dos pacientes portadores da mesma. Da mesma maneira, uma percentagem de
pacientes pode apresentar um diagnóstico de TDAH sem a presença de variantes de risco.
3. ANÁLISE DE COMORBIDADE
A comorbidade é um termo médico que denomina o aparecimento, num mesmo indivíduo, de duas ou mais doenças ou
transtornos diferentes. No caso concreto do TDAH, descreveu-se que existe um alto grau de comorbidade entre este e
outras alterações da conduta tais como o alcoolismo, dependência de drogas, personalidade antissocial e autismo.
Alguns destes transtornos apresentam uma base genética conhecida. Este é o caso das dependências de narcóticos e
álcool e, em menor medida, do comportamento antissocial. Conhecer a presença de fatores genéticos de risco nestes
transtornos tão ligados ao TDAH pode ser de grande utilidade, motivo pelo qual na análise Neurofarmagen TDAH se
incluíram dois genes relacionados a estes problemas.
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GENE ADRA2A
ADRA2A
Gene localizado no cromossoma 10 que codifica o receptor adrenérgico alfa 2A.
ADRA2A é um auto-receptor de noradrenalina que quando ativado inibe a liberação de
dito neurotransmissor e diminui a frequência do impulso nervoso.
O efeito potenciador das vias catecolaminérgicas pelo Metilfenidato se leva a cabo
indiretamente, mediante um aumento na atividade de ADRA2A (o bloqueio dos
transportadores promove o incremento da concentração de dito neuro transmissor nos
receptores adrenérgico alfa 2A).
FARMACOGENÉTICA: Conhece-se uma variante localizada no promotor deste gene
(denominada -1291C>G), que afeta sua expressão e que há sido associada em vários
estudos com a resposta ao tratamento com Metilfenidato.
Resultado da análise
Ausência do alelo -1291G no promotor de ADR2A.
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GENE CES1
CES1
Gene localizado no cromossomo 16 que codifica a enzima hepática carboxil esterase 1
(CES1). CES1 é a principal enzima encarregada da metabolização do Metilfenidato e sua
atividade determina os níveis de Metilfenidato no sangue e no interior celular.
Descreveram-se variações no gene CES1 que alteram sua atividade enzimática e que por
isso poderiam influir na resposta e tolerabilidade ao Metilfenidato.
FARMACOGENÉTICA: Conhece-se uma variante de CES1, denominada Gly143Glu, que
produz uma redução da atividade enzimática, conduzindo a uma perda significativa da
capacidade de metabolização do Metilfenidato.
Demonstrou-se que indivíduos portadores do alelo Glu143 apresentam uma menor
metabolização para o Metilfenidato, requerendo doses inferiores para reduzir os
sintomas associados à TDAH e evitar efeitos colaterais.
Resultado da análise
Ausência do alelo Glu143 no gene CES1.
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GENE COMT
COMT
Gene localizado no cromossoma 22, que codifica a enzima catecol-O-metiltransferasa,
cuja função é a degradação das catecolaminas dopamina e noradrenalina, portanto,
atua modulando os níveis destes neurotransmissores no espaço sináptico. Se expressa
principalmente no córtex pré-frontal e amídala (ambas relacionadas com TDAH).
Aprecia-se um polimorfismo de COMT, denominado Val158Met, que afeta a atividade
da enzima e que há sido implicada em distintos aspectos do TDAH e outros transtornos
psiquiátricos. Os indivíduos homozigotos Val/Val apresentam atividade COMT elevada,
os heterozigotos Val/Met atividade intermédia, e os homozigotos Met/Met atividade
quatro vezes inferior.
FARMACOGENÉTICA: Há sido descrita uma associação entre o polimorfismo Val158Met
deste gene e a resposta a Metilfenidato.
COMORBIDADE: Ademais, múltiplos estudos relacionam a presença de duas cópias do
alelo Val158 de COMT com o aumento da probabilidade de desenvolver transtornos de
conduta. Uma razão de probabilidades (odds-ratio) de 1.61 (95CI 1.27-2.04) tem sido
estimada para sujeitos portadores de Val/Val genótipo (homozigotos). Considerando
que Val/Val homozigotas tem uma prevalência de 30-50% através de diferentes
populações (45% em media), e assumindo a prevalência de comportamento antissocial
em TDAH de cerca de 50%, o aumento de risco relativo seria de aproximadamente 29%
(95CI 15%-44%).
Resultado da análise
Presença de uma cópia do alelo Val158 no gene COMT.
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GENE CYP2D6
CYP2D6
Gene localizado no cromossoma 22 que codifica um membro da superfamília de
enzimas do citocromo P450 (citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídio 6). As
proteínas da superfamília do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas
das reações implicadas no metabolismo de fármacos e a síntese de colesterol,
esteroides e outros lipídios. Em último termino a ação destas enzimas controlará os
níveis de fármacos presentes no sangue e no interior celular, pelo que são críticos para
a determinação da dose mais adequada para cada paciente.
FARMACOGENÉTICA: Estima-se que CYP2D6 é responsável da eliminação de
aproximadamente o 25% dos fármacos que são empregados na atualidade. Entre eles
encontra se a Atomoxetina. Devido a isso, a FDA recomenda a realização de uma análise
genética ao paciente prévio à prescrição deste fármaco.
Existem diversas variantes que dão lugar a uma perda da função de CYP2D6 (como as
variantes CYP2D6*4 e *5). Os indivíduos homozigotos para estas variantes se
denominam metabolizadores lentos e para uma mesma dose do fármaco apresentam
níveis plasmáticos superiores aos normais. Dada a correlação existente entre níveis
plasmáticos do fármaco e toxicidade, é importante detectar esta característica do
paciente prévio a administração do fármaco. Por outro lado, também existem variantes
associadas a um aumento do metabolismo de fármacos (como as variantes
CYP2D6*1xN, *2xN e *35x2). Os indivíduos portadores de ditas variantes se denominam
metabolizadores ultrarrápidos, e para uma mesma dose do fármaco poderiam
apresentar níveis plasmáticos inferiores aos normais.
NOTA: Alguns fármacos atuam como inibidores de CYP2D6, modulando o impacto dos
fatores genéticos. No Anexo se inclui uma tabela dos principais fármacos que
interatuam com CYP2D6.
Resultado da análise
O paciente é um metabolizador extensivo (normal) para CYP2D6.
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GENE DAT1
DAT1
O gene DAT1 (também conhecido como SLC6A3) localiza-se no cromossoma 5 e codifica
o transportador da dopamina. Trata-se de uma proteína de membrana encarregada de
bombear a dopamina desde o espaço sináptico novamente até o interior dos neurônios.
O metilfenidato atua bloqueando o transportador DAT1, impedindo assim a recaptação
de dopamina no espaço sináptico e aumentando sua concentração nas áreas como o
núcleo estriado e o córtex pré-frontal.
Com base no anterior, o gene DAT1 há sido amplamente avaliado em estudos de
farmacogenética, e o polimorfismo mais estudado uma repetição em tandem (VNTR) de
40 pb na região 3´ não traduzida (3´ UTR).
FARMACOGENÉTICA: Diferentes estudos clínicos demonstram que os indivíduos
portadores do alelo de 10 repetições (10R) neste gene apresentam resposta maior ao
Metilfenidato que os indivíduos não portadores deste alelo. Trata-se, portanto, de uma
variação que pode oferecer informação relevante para o facultativo no momento de
proceder com o tratamento do paciente.
SUSCEPTIBILIDADE: Cabe destacar que dito polimorfismo também há sido associado
com a suscetibilidade genética ao TDAH. Uma razão de probabilidades (odds-ratio) de
1.12 (95CI 1.00-1.27) tem sido estimada para meninos e meninas portadores do alelo
10R. Considerando que do alelo 10R há uma prevalência de cerca de 70% através de
várias populações e assumindo uma prevalência mundial de TDAH de 6.5%, o aumento
de risco relativo seria de aproximadamente 11% (95CI 0%-25%) para meninos e meninas
portadores do alelo 10R.
Resultado da análise
Presença de uma cópia do alelo 10R (480 bp) na região 3´ de DAT1.
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GENE DRD2
DRD2
Gene localizado no cromossoma 11 que codifica o receptor de dopamina D2, um dos 5
receptores de dopamina que se foram identificados em humanos. DRD2 é um receptor
associado à proteína-G que inibe a atividade da adenilciclasa.
COMORBIDADE: Há sido descrito um polimorfismo localizado na região do gene DRD2
associado com uma redução do numero de receptores DRD2 no cérebro. Numerosos
estudos relacionaram este polimorfismo com um aumento do risco de dependência do
álcool nos indivíduos portadores do mesmo. Uma razão de probabilidades (odds-ratio)
de 1.24 (95CI 1.13-1.38) tem sido estimada para indivíduos portadores do alelo T versos
não portadores na população geral. A prevalência do alelo T varia consideravelmente
entre diferentes populações, com valores de 30-40% para Caucásicos e de 60-70% para
Latino-Americanos, Asiáticos e Africanos. Porém, a prevalência de dependentes
alcoólicos na população geral é geralmente baixa (encontra-se entre 4 e 10% na maioria
de países),o que reduz significativamente o impacto da variabilidade da prevalência de
portadores de alelo T. Por isso, o aumento de risco relativo seria de aproximadamente
22% (95CI 12%-35%) para Caucásicos, Latino Americanos e Afro-Americanos.
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GENE DRD4
DRD4
Gene localizado no cromossoma 11 que codifica o receptor de dopamina D4. DRD4
trata-se de um receptor associado à proteína-G que inibe a atividade da adenilato
ciclase. DRD4 é o alvo molecular de fármacos para o tratamento da esquizofrenia e da
enfermidade de Parkinson. Determinadas variantes neste gene foram associadas com
variações fenotípicas do comportamento, incluindo a disfunção autonômica, a alta
busca de novidades, e o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade.
DRD4 encontra se prevalentemente nos sistemas frontais-subcorticais, que a sua vez
foram implicados na patologia do TDAH mediante estudos neuropsicológicos e de
neuro-imagem.
SUSCETIBILIDADE: O polimorfismo mais estudado é uma repetição em tándem de tipo
VNTR com uma unidade de repetição de 48 pb situada no exón 3 do gene. Múltiplos
estudos de associação identificaram o alelo 7R de dito polimorfismo como fator de risco
para o TDAH em distintas populações, e posteriores meta-análises replicaram os
resultados, identificando o alelo 7R como variável de suscetibilidade ao TDAH. Uma
razão de probabilidades (odds-ratio) de 1.35 (95CI 1.20-1.50) tem sido estimada para
indivíduos portadores do alelo 7R. Considerando que o 7R tem a prevalência de 20-25%
através de várias populações, e assumindo uma prevalência mundial de TDAH sobre
6.5%, o aumento de risco relativo seria de aproximadamente 32% (95CI 19%-46%) para
os portadores do alelo 7R.
Resultado da análise
Ausência do alelo 7R no éxon 3 de DRD4.
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GENE LPHN3
LPHN3
Gene localizado no cromossoma 4 que codifica a latrofilina 3, receptor de membrana
acoplado a proteína G (GPCR). A latrofilina 3 se expressa no cérebro, majoritariamente
em regiões relacionadas com o TDAH, tais como a amídala, o núcleo caudado ou o
córtex cerebral, e está implicada em processos de adesão celular e transdução de sinais.
FARMACOGENÉTICA: Identificaram variações no gene LPHN3 que se transmitem com
maior frequência em pacientes com TDAH. Uma destas variações também se há
associado com a resposta ao tratamento com psicoestimulantes, tais como o
Metilfenidato.
SUSCEPTIBILIDADE: Identificaram variações no gene LPHN3 que se transmitem com
maior frequência em pacientes com TDAH. Uma combinação concreta de alelos de três
destes marcadores (haplótipo) há sido associada a maior prevalência de TDAH. Há sido
estimada uma razão de probabilidades (odds-ratio) 1.23 (95CI 1.09-1.37) em meninos e
meninas com genótipo homozigoto para este haplótipo. Considerando que a
prevalência de homozigotos é baixa (em torno aos 12%), e assumindo uma prevalência
mundial de TDAH em torno 6.5%, o aumento de risco relativo seria de
aproximadamente 21% (95CI 8%-34%) para meninos e meninas homozigotos para o
haplótipo de risco.
Resultado da análise
Presença de duas cópias do alelo G no gene LPHN3.
Presença do genótipo de risco no gene LPHN3.
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Anexo
Este anexo contém informação publicada a respeito de possíveis interações farmacológicas relacionadas com o
metabolismo do citocromo P450. Nas tábuas do anexo, encontram-se fármacos de interesse, metabolizados, total ou
parcialmente, pelas isoformas mais relevantes do citocromo P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2, CYP2B6). Alguns
fármacos são metabolizados por mais de uma via e, por isso, o impacto clínico das alterações no rango de metabolização
deverá valorar-se de uma forma global. Esta informação é uma ferramenta de referência para a clínica e investigação, em
nenhum caso, deve substituir o critério do facultativo.
Referência:
U.S. Food and Drug Administration, Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers
www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm
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Interações com o citocromo 2D6 (CYP2D6)
A Atomoxetina é metabolizada principalmente pela enzima citocromo P450 2D6 (CYP2D6), de maneira que os níveis
plasmáticos do fármaco são condicionados pela atividade desta enzima. A atividade da CYP2D6 pode ser alterada por
fatores genéticos (analisados mediante NEUROFARMAGEN ®-TDAH), bem como pela medicação concomitante.
A combinação de Atomoxetina com inibidores da enzima (veja a tabela) pode aumentar os níveis plasmáticos do fármaco
e, portanto, incrementar o risco de efeitos adversos. Se a Atomoxetina for administrada junto com inibidores potentes da
CYP2D6 (p.ex. fluoxetina, paroxetina ou quinidina) pode ser necessário um ajuste da dose de Atomoxetina.
Fármacos inibidores da CYP2D6
Inibidores fortes
Inibidores moderados
Bupropiona
Cinacalcet
Fluoxetina
Duloxetina
Paroxetina
Terbinafina
Quinidina
Tabela: Lista de fármacos inibidores da enzima citocromo P450 2D6
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Aviso legal
Este relatório está dirigido a uso profissional. A análise genética Neurofarmagen, oferece informação sobre um aspecto concreto do
paciente, não é, nem deve ser considerado em nenhum caso por parte do médico prescritor como um substituto da sua atividade
prescritora ou da supervisão médica necessária em qualquer tratamento a seus pacientes. Reside no profissional médico toda a
responsabilidade na toma de decisões relacionadas a prescrição do tratamento pertinente para cada paciente, atendendo a suas
circunstancias específicas e a uma interpretação integral do mesmo.
Os resultados obtidos procedem exclusivamente da informação genética baseada em pesquisas e estudos de associação publicados até
a data de hoje, destacando, portanto, a probabilidade de que existam outros fatores genéticos adicionais não incluídos na análise ou
inclusive outros não descritos na atualidade e não contemplados no presente relatório de resultados. Assim mesmo, cabe a
possibilidade de que a informação relacionada com os medicamentos atualmente listados possa ver-se modificada ou ampliada por
motivos de evolução derivada das pesquisas científicas neste campo.
A efeitos informativos, cabe destacar que a resposta aos fármacos pode ver-se afetada por outros fatores não genéticos como a idade,
sexo, peso, altura, tratamentos e enfermidades concomitantes entre outros. Assim mesmo, a informação contida no presente relatório
deve ser avaliada por parte do médico prescritor como parte de um conjunto, integrando e contextualizando a informação
farmacogenética proporcionada pela análise com as possíveis interações farmacológicas e o histórico clínico/farmacológico do
paciente.
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