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ESTUDO DE FASE I PARA AVALIAR A SEGURANÇA E A
FARMACOCINÉTICA DO RALTEGRAVIR EM NEONATOS EXPOSTOS AO
HIV-1 COM ALTO RISCO DE AQUISIÇÃO DE INFECÇÃO POR HIV-1
Um Estudo Doméstico e Internacional do
Grupo Internacional de Estudos Clínicos sobre AIDS
envolvendo Mães, Crianças e Adolescente (International Maternal Pediatric
Adolescent AIDS Clinical Trials Group - IMPAACT)
Patrocinado pelo:
Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (National Institute of Allergy
and Infectious Diseases – NIAID)
e
Instituto Nacional Eunice Kennedy Shriver de Saúde Infantil e Desenvolvimento
Humano (Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human
Development – NICHD)
Suporte farmacêutico fornecido por:
Merck & Co., Inc.
IND nº 77,787 feito pela NIAID
ES da DAIDS nº 11891
Comitê Científico de Tratamento contra o HIV: Elaine J. Abrams, M.D., Presidente
Presidente do Protocolo:
Vice-presidentes do Protocolo:
Diana F. Clarke, Farmacêutica Clínica D.
Yvonne Bryson, M.D.
Mark H. Mirochnick, M.D.
Diretor Médico do NIAID:
Elizabeth Smith, M.D.
Diretor Médico do NICHD
Lynne Mofenson, M.D., F.A.A.P.
Especialista em Estudos Clínicos: Elizabeth Hawkins, M.A.
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LISTA DE MEMBROS DA EQUIPE DO PROTOCOLO IMPAACT P1110
Todas as questões relativas a este protocolo devem ser enviadas por e-mail para
[email protected]. Lembre-se de incluir o PID do participante quando
aplicável. O membro da equipe responsável responderá às dúvidas por e-mail com uma "cc"
para [email protected]. Normalmente, uma resposta deve ser recebida dentro de
24 horas (de segunda a sexta-feira). Para dúvidas sobre o registro do protocolo, envie um
e-mail para [email protected] ou ligue para o tel. 301-897-1707. Os materiais de
registro do protocolo podem ser enviados por via eletrônica para [email protected] ou por
fax, para 1-800-418-3544 ou 301-897-1701. Para dúvidas sobre EAE, envie um e-mail para
[email protected], ligue para o tel. 1-800-537-9979 ou 301-897-1709,
ou envie um fax para 1-800-275-7619 ou 301-897-1710. Para dúvidas sobre randomização
ou inscrição, entre em contato com o Centro de Gestão de Dados (DMC), no tel. 716-8340900, ou envie um e-mail para [email protected] .
Presidente do Protocolo
Diana F. Clarke, Farmacêutica Clínica
Seção de Doenças Infecciosas Pediátricas
Boston Medical Center - Centro Médico de
Boston
670 Albany Street, 6th Floor
Boston, MA 02118
Tel.: 617-414-7580
E-mail: [email protected]
Diretora Médica da Divisão de AIDS
Mary Elizabeth Smith, M.D.
IMAPB/DAIDS/NIAID/NIH/DHHS
6700B Rockledge Drive
Room 5157
Bethesda, MD 20892
Tel.: 301-402-3226
Vice-Presidentes do Protocolo
Yvonne Bryson, M.D.
UCLA-Los Angeles/Brazil AIDS
Consortium
10833 Le Conte Avenue, MDCC 22-442
Los Angeles, CA 90095-1752
Tel.: 310-825-5235
Diretor Médico do NICHD
Lynne Mofenson, M.D., F.A.A.P.
Chefe da Divisão
Pediatric Adolescent & Maternal AIDS
Branch/CRMC
Eunice Kennedy Shriver National Institute
of Child Health & Development
6100 Executive Blvd., Room 4B11
Bethesda, MD 20892
Tel.: 301-435-6870
Mark H. Mirochnick, M.D.
Chefe da Divisão de Neonatologia
Boston Medical Center - Centro Médico de
Boston
771 Albany Street, Room 4111
Boston, MA 02118
Tel.: 617-414-3754
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Especialista em Estudos Clínicos
Elizabeth Hawkins, M.A.
Centro de Operações do IMPAACT
Social & Scientific Systems, Inc.
8757 Georgia Avenue
Silver Spring, MD 20910
Tel.: 301-628-3335
Estatísticos do Protocolo
Mae P. Cababasay, M.S., M.A.
Centro de Bioestatística em Pesquisa de
AIDS
Harvard School of Public Health Faculdade de Saúde Pública de Harvard
651 Huntington Ave
Boston, MA 02115-6017
Tel.: 617-432-4516
Jiajia Wang, M.S.
Harvard School of Public Health Faculdade de Saúde Pública de Harvard
Center for Biostatistics in AIDS Research
(CBAR) FXB Building, Room 614A
651 Huntington Avenue
Boston, MA 02115
Tel.: 617-432-1464
Fax: 617-432-3163
Email: [email protected]
Farmacologistas do Protocolo
Edward P. Acosta, Pharm. D.
Divisão de Farmacologia Clínica
Departamento de Farmacologia e
Toxicologia
1530 3rd Avenue South, VH 116
Birmingham, AL 35294-0019
Tel.: 205- 934-2655
Virologistas do Protocolo
Deborah Persaud, M.D.
Professor Adjunto
Johns Hopkins University School of Medicine
Pediatric Infectious Diseases - Universidade
John Hopkins - Faculdade de Doenças
Infecciosas em Medicina Pediátrica
1. 200 N. Wolfe Street PMOB 3-3151
Baltimore, MD 21287
Tel.: 443-287-3733
Stephen A. Spector, M.D.
University of California, San Diego
Department of Pediatrics, Division of
Infectious Diseases - Departamento de
Pediatria, Divisão de Doenças Infecciosas
Stein Clinical Research Bldg, Room 430
9500 Gilman Dr., Mail Code 0672
La Jolla, CA 92093-0672
Tel.: 858-534-7055
E-mail:[email protected]
Gerentes de Dados do Protocolo
Bobbie L. Graham, B.S.
Frontier Science & Technology Research
Foundation
4033 Maple Road
Amherst, NY 14226-1056
Tel.: 716- 834-0900x7265
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John Gaeddert, M.P.H.
Frontier Science & Technology Research
Foundation
4033 Maple Road
Amherst, NY 14226-1056
Tel.: 716-834-0900
Representante de Campo
Catherine Kneut, C.P.N.P., M.S.
CHAP, 301 Longwood Avenue
Boston, MA 0211
Tel.: 617-355-7879
E-mail:
[email protected]
Farmacêutica do Protocolo
Michelle Wildman, Pharm.D.
Pharmaceuticals Affairs Branch
DAIDS, NIAID, NIH
6700-B Rockledge Drive, Room 4229
Bethesda, MD 20817
Tel.: 301-496-7913
Representantes de empresas farmacêuticas
Hedy Teppler, M.D.
Senior Director, Clinical Research - Diretor
Sênior, Pesquisa Clínica
Merck Research Laboratories
351 N. Sumneytown Pike
P.O. Box 1000
North Wales, PA 19454-2505
Tel.: 267-305-7403
Carolee Welebob, M.S.
Cientista Clínica
351 N. Sumneytown Pike,
2. P.O. Box 1000
Tel.: 267-305-7587
Matthew Rizk, Ph.D.
Senior Research Pharmacokineticist
Farmacocinética, Farmacodinâmica &
Metabolismo das Drogas
770 Sumneytown Pike, WP 75A-303
Elizabeth Rhee, M.D.
Diretora Associada, Farmacologia Clínica
2000 Galloping Hill Road, K-15-3-3005
Kenilworth, NJ 07033
Tel.: 908-740-4849
Larissa Wenning, Ph.D.
Pesquisadora Sênior
Departments of Drug Metabolism & Pharmacokinetics and Modeling &
Simulation - Departamentos de Metabolismo
da Droga & Farmacocinética e Modelagem &
Simulação
Merck & Co, Inc
WP75B-100
770 Sumneytown Pike
West Point, PA 19486
Tel.: 215-652-4345
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Coordenador de Dados do Laboratório
Derek Weibel
Frontier Science and Technology Research
Foundation
4033 Maple Rd
Amherst, NY 14226
Tel.: 716- 834-0900, ext 7463
Especialista do Laboratório Central do
IMPAACT
Carolyn Yanavich
Children's Hospital of Los Angeles
4546 Sunset Blvd
Smith Research Tower room 902
Los Angeles CA 90027
p:1-443-249-3851
e: [email protected]
Tecnóloga do Laboratório
Patricia Anthony, C.L.S., M.T. (ASCP)
Laboratory Manager - Gerente do Laboratório
University of Southern California
Maternal, Child, and Adolescent Virology
Research Laboratory
1801 E. Marengo Street
Los Angeles, CA 90033
Tel.: 323-226-4162
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ÍNDICE
GLOSSÁRIO ....................................................................................................................... 8
ESQUEMA .......................................................................................................................... 9
1.0 INTRODUÇÃO.................................................................................................. 11
1.1 Antecedentes e fundamentos teóricos ............................................................. 11
1.2 Raltegravir ....................................................................................................... 13
2.0 OBJETIVOS DO ESTUDO ............................................................................... 31
2.1 Objetivos primários ......................................................................................... 31
2.2 Objetivos secundários ..................................................................................... 32
3.0 DESENHO DO ESTUDO .................................................................................. 32
3.1 Evidência de infecção por HIV e teste de resistência (Coortes 1 e 2): ........... 36
3.2 Determinação opcional de genótipo (Coortes 1 e 2):...................................... 36
3.3 Uso compassivo do raltegravir (Coortes 1 e 2):.............................................. 36
4.0 SELEÇÃO E ADMISSÃO DE PARTICIPANTES ........................................... 36
4.1 Critérios de inclusão das mães ........................................................................ 37
4.2 Critérios de exclusão das mães ....................................................................... 39
4.3 Critérios de inclusão dos bebês ....................................................................... 39
4.4 Critérios de exclusão dos bebês ...................................................................... 39
4.5 Medicamentos não permitidos ........................................................................ 40
4.6 Procedimentos de inscrição............................................................................. 40
4.7 Procedimentos de co-inscrição ....................................................................... 41
5.0 TRATAMENTO DO ESTUDO ......................................................................... 41
5.1 Regimes de medicamentos, administração e duração ..................................... 42
5.2 Formulação e armazenamento do medicamento do estudo ............................ 43
5.3 Fornecimento, distribuição e farmácia de medicamentos ............................... 44
6.0 GERENCIAMENTO DO PARTICIPANTE ..................................................... 45
6.1 Gerenciamento de toxicidade .......................................................................... 45
6.2 Plano de gestão do estudo ............................................................................... 49
6.3 Critérios de descontinuação do tratamento ..................................................... 51
6.4 Descontinuação permanente do estudo ........................................................... 52
7.0 NOTIFICAÇÃO DE EVENTO ADVERSO ...................................................... 52
7.1 Notificação de eventos adversos ao DAIDS ................................................... 52
7.2 Requisitos de relato deste estudo .................................................................... 53
7.3 Classificação da gravidade de eventos ............................................................ 53
7.4 Prazo de notificação urgente de AE ................................................................ 54
8.0 CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS .............................................................. 54
8.1 Questões sobre o desenho geral ...................................................................... 54
8.2 Medições de desfechos ................................................................................... 55
8.3 Randomização e estratificação ........................................................................ 56
8.4 Tamanho e provisão da amostra ..................................................................... 56
8.5 Diretrizes de monitoramento e segurança ....................................................... 57
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8.6 Avaliação da taxa de provisão ........................................................................ 64
8.7 Análises ........................................................................................................... 65
9.0 PLANO DE FARMACOLOGIA CLÍNICA ...................................................... 67
9.1 Objetivo farmacológico .................................................................................. 67
9.2 Dados primários e secundários ....................................................................... 67
9.3 Desenho do estudo, modelagem e análise de dados ....................................... 68
9.4 Desfechos previstos ........................................................................................ 70
10.0 PARTICIPANTES ............................................................................................. 70
10.1 Comitê de Revisão Institucional e Consentimento Informado ....................... 70
10.2 Confidencialidade do participante .................................................................. 71
10.3 Suspensão do estudo ....................................................................................... 71
11.0.. PUBLICAÇÃO DAS DESCOBERTAS DA PESQUISA ................................. 71
12.0.. CONTENÇÃO DE RISCOS BIOLÓGICOS ..................................................... 71
13.0.. REFERÊNCIAS ................................................................................................. 72
APÊNDICES:
APÊNDICE I – CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES MATERNAS
APÊNDICE II-A: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES INFANTIS DA COORTE 1
APÊNDICE II-B: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES INFANTIS DA COORTE 2
APÊNDICE II-C: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES DE BEBÊS QUE FORAM
INFECTADOS COM HIV
APÊNDICE III: TABELA DE DOSAGEM DE RALTEGRAVIR EM GRÂNULOS
ORAIS PARA SUSPENSÃO POR FAIXA DE PESO
APÊNDICE IV: DIAGRAMA DO PREPARO DE RALTEGRAVIR EM GRÂNULOS
ORAIS PARA SUSPENSÃO
APÊNDICE V: INSTRUÇÕES AO PROFISSIONAL DA SAÚDE PARA O PREPARO E
A ADMINISTRAÇÃO DO RALTEGRAVIR
APÊNDICE VI-A: AMOSTRA DO TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
PARA A COORTE 1
APÊNDICE VI-B: AMOSTRA DO TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
PARA A COORTE 2
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GLOSSÁRIO
3TC
ALT
ARV
AST
AUC
BID
cART
CI
DAIDS PRO
DMC
DNA
EAE
EC
FTC
GCLP
GM
HAART
HIV
IMPAACT
IRB
LAR
LDMS
NAT
NFV
NVP
OHRP
PID
PK
PMTCT
RAL
RE
RNA
RSC
SES
SID
UDP
UGT
ZDV
Lamivudina
Alanina aminotransferase
Antirretroviral
Aspartato aminotransferase
Área Sob a Curva
Duas vezes ao dia
Terapia de combinação antirretroviral
Intervalo de confiança
Division of AIDS Protocol Registration Office (Escritório de Registro de
Protocolo da Divisão de AIDS)
Centro de Gestão de Dados
Ácido desoxirribonucléico
Evento adverso de notificação urgente
Comitê de Ética
Emtricitabina
Boas Práticas de Laboratório Clínico
Média geométrica
Terapia antirretroviral potente
Vírus da imunodeficiência humana
International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials Group
(Grupo de Estudos Clínicos de AIDS envolvendo Mães, Crianças e
Adolescentes)
Conselho de Revisão Institucional
Representante legalmente autorizado
Laboratory Data Management System (Sistema de Gestão de Dados de
Laboratório)
Exame de ácido nucléico
Nelfinavir
Nevirapina
Office for Human Research Protections (Escritório de Proteção à Pesquisa
com Humanos)
Número de Identificação de Paciente
Farmacocinética
Prevention of Mother-to-Child Transmission (Prevenção Contra a
Transmissão Mãe para Criança)
Raltegravir
Órgão regulador
Ácido ribonucléico
Centro de Apoio Regulatório
Sistema de inscrição de paciente
Número de Identificação do Estudo
Uridina difosfato
Uridina difosfato glicuronil transferase
Zidovudina
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ESQUEMA
ESTUDO DE FASE I PARA AVALIAR A SEGURANÇA E A FARMACOCINÉTICA
DO RALTEGRAVIR EM NEONATOS EXPOSTOS AO HIV-1 COM ALTO RISCO
DE AQUISIÇÃO DE INFECÇÃO POR HIV-1
DESENHO:
Estudo de fase I, aberto, não comparativo, para
determinar a dosagem
TAMANHO DA AMOSTRA:
Aproximadamente 50 neonatos para provisionar um
mínimo de 32 neonatos (e suas respectivas mães)
com alto risco expostos ao HIV-1 com
farmacocinética (PK) avaliável.
POPULAÇÃO:
Neonatos a termo expostos ao HIV-1 (com idade de
≤48 horas) avaliados como alto risco de aquisição
de infecção por HIV-1, e suas respectivas mães.
REGIME:
Coorte 1: Raltegravir 3mg/kg* em grânulos orais
para suspensão administrado como dose única
dentro de 48 horas após o nascimento, além dos
cuidados padrões de ARV para profilaxia de
PMTCT, com uma segunda dose administrada em
7-10 dias de vida (mínimo de 12 neonatos com PK
avaliável). A amostragem farmacocinética será
feita no nascimento e nos Dias 3-4 e Dias 7-10 de
vida.
Coorte 2: Raltegravir 3mg/kg* diariamente em
grânulos orais para suspensão, iniciando 48 horas
após o nascimento e continuado por 6 semanas além
dos cuidados padrões de ARV para profilaxia da
PMTCT (mínimo de 20 neonatos com PK
avaliável). A amostragem farmacocinética será feita
no nascimento e nos Dias 3-4, Dia 14, Dia 28 e 6
semanas de vida.
*Baseado na análise interina em andamento de
dados farmacocinéticos e informações de segurança,
a dose de raltegravir pode ser modificada no
intervalo de 1,5 mg/kg a 6 mg/kg por dose. Para a
Coorte 2, a frequência de dosagem também pode ser
modificada de uma para duas vezes ao dia,
atingindo uma dose diária máxima de 12 mg/kg/dia.
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A dose da Coorte 2 pode ser modificada depois da
Coorte 1 com base nas análises de modelagem e
simulação, que incluirão os dados gerados da
Coorte 1 do IMPAACT P1097, P1066 e P1110 e
irão incorporar informações sobre a ontogenia do
UGT1A1 para informar o desenvolvimento dos
caminhos metabólicos neonatais. Os dados de
modelagem e simulação serão usados para
determinar o regime de dosagem múltipla ideal
capaz de atingir os alvos de PK selecionados para a
Coorte 2.
DURAÇÃO DO ESTUDO:
Os bebês serão acompanhados por 24 semanas após
o nascimento. As mulheres serão acompanhadas até
a alta do parto e da unidade de parto.
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
1. Avaliar durante 6 semanas de vida a segurança e tolerabilidade de raltegravir em
grânulos orais para suspensão quando administrado durante as primeiras 6 semanas de
vida com profilaxia padrão de ARV na PMTCT em bebês expostos ao HIV-1 com alto
risco de infecção por HIV.
2. Avaliar a farmacocinética do raltegravir em grânulos orais para suspensão durante as
primeiras 6 semanas de vida com a profilaxia padrão de ARV na PMTCT.
3. Determinar a dosagem adequada de grânulos orais de raltegravir para suspensão no
uso em neonatos e bebês durante as primeiras 6 semanas de vida.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
1. Avaliar a segurança e tolerabilidade de raltegravir em grânulos orais para suspensão
durante 24 semanas de vida quando administrados durante as primeiras 6 semanas de
vida com profilaxia padrão de ARV na PMTCT em bebês expostos ao HIV-1 avaliados
com alto risco de infecção por HIV.
2. Investigar a relação entre a eliminação de raltegravir em neonatais e o genótipo do
UGT1A1, e se existe uma associação do UGT1A1 (*28/*28) e do SLCO1B3 (rs2117032C/T) com hiperbilirrubinemia.
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1.0
INTRODUÇÃO
Antecedentes e fundamentos teóricos
Embora tenha havido um progresso significativo na identificação de
estratégias para evitar a transmissão de HIV de mãe para filho com a
administração de drogas antirretrovirais em mulheres grávidas infectadas
pelo HIV e em seus bebês, novas infecções pediátricas com HIV
continuam a aparecer, com uma estimativa de 370.000 infecções infantis
em 2009 [1] [2,3]. Estima-se que apenas 35% das mulheres grávidas
infectadas pelo HIV em países com baixos recursos recebem profilaxia
antirretroviral para a prevenção da transmissão de HIV de mãe para filho
[1]. Quando o diagnóstico de infecção de HIV em uma mulher grávida não
é reconhecido e não se usam antirretrovirais durante a gravidez e o parto, a
profilaxia infantil com zidovudina e nelfinavir com lamivudina ou
nevirapina podem reduzir o risco de transmissão de HIV em 44% se
comparado com o uso de zidovudina, isoladamente [4]. Em ambientes
endêmicos de HIV, até 3-10% das mulheres grávidas são infectadas
durante a gravidez, colocando seus filhos em maior risco de aquisição de
infecção de HIV [5].
É extremamente importante desenvolver regimes novos e potencialmente
mais eficazes para profilaxia pós-natal para transmissão de mãe para filho
em ambientes de alto risco. O uso de inibidores de integrase como parte da
profilaxia neonatal pode reduzir o risco de transmissão, já que esses
agentes bloqueiam a integração de DNA viral na célula hospedeira, uma
etapa crucial no ciclo de vida do vírus necessária para ocorrer uma
infecção produtiva. Os inibidores de integrase como parte da profilaxia
infantil pós-natal desempenham um papel potencial no ambiente de
gravidez de alto risco ou infecção materna com HIV resistente a drogas.
Os inibidores de integrase também possuem vantagens teóricas como parte
da terapia antirretroviral precoce altamente ativa para o neonato infectado
com HIV. Os neonatos infectados com HIV podem ser identificados nas
primeiras semanas de vida, permitindo o início imediato ou precoce de
HAART. A terapia precoce agora é um tratamento padrão em bebês
infectados em todo o mundo devido a seu benefício de sobrevivência, mas
existem poucos agentes antirretrovirais disponíveis para esse fim [6]. Por
isso, existe uma necessidade crucial de drogas antirretrovirais potentes
adicionais para o tratamento de infecção pediátrica de HIV. As estratégias
para o tratamento precoce de recém-nascidos infectados com HIV com
regimes mais intensos de drogas antirretrovirais estão sendo propostas
com o objetivo de melhorar o clearance das células infectadas com HIV,
que contribuem para deterioração prolongada de segunda fase na viremia
plasmática durante a HAART em bebês, ou para potencialmente erradicar
ou baixar as reservas de HIV em todo o corpo do bebê infectado. Em um
estudo recente, o tempo até a viremia plasmática indetectável em bebês
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tratados com um regime de HAART com base em lopinavir (PACTG
P1030) apresentou uma forte correlação com o tamanho de um
reservatório restante de célula T CD4+ latente nos dois anos de idade [7].
Esta relação sugere que um clearance mais rápido da viremia plasmática
durante a HAART pode reduzir a inoculação do reservatório em bebês
infectados, e as drogas antirretrovirais que bloqueiam a integração viral
podem desempenhar um papel no aceleramento da taxa de deterioração
viral.
As informações sobre segurança e dosagem para ARVs em neonatos são
limitadas. Somente a zidovidina (ZDV), lamivudina (3TC), emtricitabina
(FTC), nevirapina (NVP) e estavudina (d4T) foram aprovadas para uso em
neonatos com < 14 dias de idade. A farmacocinética e segurança do
nelfinavir (NFV) foi estudada em neonatos e usada como parte de um
regime de profilaxia em um estudo relatado recentemente pelo
HPTN/NICHD 040 [8], mas seu uso não foi aprovado em crianças com
menos de 2 anos de idade. O regime de ARV com três medicamentos com
maior experiência em neonatos para profilaxia e tratamento é o
ZDV/3TC/NVP. Dos inibidores da protease, somente o NFV possui dados
farmacocinéticos disponíveis para neonatos, mas eles demonstram
concentrações plasmáticas altamente variáveis e o regime de dose ideal
permanece incerto [9,10]. O lopinavir/ritonavir, inibidor de protease mais
comumente usado para tratar infecção de HIV em bebês, está disponível
como solução pediátrica, mas a dosagem é incerta nas primeiras semanas
de vida. A solução contém 15% de propileno glicol e 42% de etanol, e seu
uso nas duas primeiras semanas de vida não é recomendado depois da
identificação de vários casos de bradiarritmias e disfunções cardíacas em
bebês pré-termo [11,12]. A avaliação da farmacocinética e da segurança
de medicamentos antirretrovirais adicionais para uso em neonatos na
prevenção ou tratamento de infecção de HIV é de importância vital.
O raltegravir tem o potencial de desempenhar um papel importante na
profilaxia e no tratamento de bebês com alto risco de infecção por HIV-1.
O raltegravir, um inibidor da integrase, possui um mecanismo único de
ação, é eficaz no clearance rápido do vírus plasmático, e é bem tolerado
em crianças e adultos. De modo geral, os dados pré-clínicos e clínicos
atualmente disponíveis apoiam a avaliação deste agente antirretroviral
altamente promissor em neonatos expostos ao HIV que apresentam um
alto risco de se tornar infectados. O objetivo primário deste protocolo é
definir a farmacocinética do raltegravir em bebês de alto risco expostos ao
HIV com menos de 6 semanas de vida, a fim de desenvolver um regime de
dosagem adequado de raltegravir para profilaxia ou tratamento de HIV em
neonatos expostos. Este estudo irá avaliar a segurança e farmacocinética
do raltegravir em neonatos expostos ao HIV com alto risco de adquirir
infecção por HIV-1, e irá determinar a dosagem adequada que pode ser
administrada em bebês. Espera-se também que um regime de dosagem
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múltipla seja estabelecido para o uso subsequente no tratamento a fim de
examinar os efeitos de terapia neonatal precoce com inibidores da
integrase para eliminar o estabelecimento difundido dos reservatórios de
HIV.
1.2
Raltegravir
O raltegravir (Isentress™) é um potente e seletivo inibidor da integrase no
HIV-1. A integrase, uma das três enzimas do HIV-1 necessárias para
replicação viral, catalisa o processo gradual que resulta na integração do
DNA do HIV-1 no genoma da célula hospedeira. O raltegravir inibe a
replicação do HIV-1, interferindo nesse processo de integração. O
medicamento é bem tolerado e demonstrou uma potente supressão de
HIV-1 em adultos que não receberam tratamento e em crianças que
receberam tratamento em pelo menos 2 anos de idade [13-19].
1.21
Farmacocinética do raltegravir em adultos
Existe uma variabilidade considerável na farmacocinética do
raltegravir. Em adultos, o raltegravir possui um (α) t ½ inicial de
aproximadamente 1 hora e um (β) t ½ de eliminação terminal de
aproximadamente 7 a 12 horas [20]. Em adultos normais,
aproximadamente 7-14% da dose de raltegravir administrada é
excretada de modo inalterado na urina. A via principal de
eliminação do raltegravir é o metabolismo hepático pela UDF
(uridina difosfato)-glucuronosiltransferase (UGT), principalmente
no UGT1A1, mas com menores contribuições do UGT1A3 e do
UGT1A9, seguida da excreção do raltegravir-glucuronídeo através
das fezes e da urina [21].
Foram avaliados fatores extrínsecos e intrínsecos em adultos.
Sexo, idade, índice de massa corporal e situação de HIV não
tiveram efeito clinicamente significativo na farmacocinética do
raltegravir. Insuficiência hepática moderada e insuficiência renal
grave também não tiveram efeito clinicamente significativo na
farmacocinética do raltegravir [22].
1.22
Resumo das interações medicamentosas do raltegravir
As interações medicamentosas potenciais do raltegravir foram
investigadas em uma série de estudos clínicos em adultos não
infectados. Abaixo encontra-se um resumo dos estudos de
interação medicamentosa.
13
IMPAACT P1110
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Tabela 1: Comparação das interações medicamentosas do parâmetro
farmacocinético plasmático do raltegravir: % média do efeito no raltegravir
Antirretroviral
C12h
AUC †
Cmax
Atazanavir (ATV) ‡
 100%
 73%
 53%
ATV/RTV ‡ §
 77%
 41%
 24%
Ritonavir (RTV) ‡
 1%
 16%
 24%
Efavirenz ‡
 21%
 36%
 36%
Tipranavir/RTV ‡ §
 55%
 24%
 18%
Rifampina (400 mg RAL) ‡
 61%
 40%
 38%
Rifampina (800 mg RAL) §, ||
 53%
 27%
 62%
Tenofovir ‡ §
 3%
 49%
 64%
Etravirina
34%
10%
11%
† AUC0- para DU de raltegravir ; AUC0-12h para DM de raltegravir

‡ Doses múltiplas de medicamento concomitante com dose única (DU) de raltegravir
‡ Doses múltiplas de medicamento concomitante com doses múltiplas (DM) de raltegravir
|| 800 mg de raltegravir BID + 600 mg de rifampina diária comparada a 400 mg de raltegravir somente, BID.
14
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O ralvegravir não se mostrou indutor ou inibidor de CYP3A4, como
demonstrado no estudo de interação com midazolam, sugerindo que o
raltegravir não irá afetar a farmacocinética das drogas metabolizadas pelo
CYP3A4. (20) O raltegravir tem aproximadamente 83% de ligação a
proteínas do plasma.
1.23
Raltegravir na gravidez para prevenção da transmissão de HIV de
mãe para filho
Nos Estados Unidos, embora a transmissão tenha sido reduzida
de modo significativo, a MTCT do HIV continua a ocorrer. Os
Centros de Controle e Prevenção de Doenças conduzem a
Enhanced Perinatal Surveillance (Vigilância Perinatal Ampliada)
em 15 jurisdições norte-americanas. Em um estudo que avaliou o
risco de transmissão nos anos de 2005-2008 em 8.054
nascimentos em mulheres infectadas pelo HIV, 179 bebês (2,2%)
foram diagnosticados com infecção de HIV [23]. As
probabilidades de ter um filho infectado pelo HIV eram maiores
entre mulheres infectadas pelo HIV que foram testadas mais
tarde, não receberam medicamentos antirretrovirais (ARV),
abusaram de substâncias ilícitas, amamentaram ou tiveram
contagem baixa de células CD4. Em outro relatório enviado ao
CDC sobre aproximadamente 8.600 nascimentos em mulheres
infectadas pelo HIV, 8% delas não receberam cuidados prénatais; daquelas que receberam cuidados pré-natais, 3% não
fizeram teste de HIV durante a gravidez; daquelas que fizeram o
teste de HIV, 6% não receberam profilaxia de ARV ou
tratamento durante a gravidez; daquelas que receberam terapia
antenatal, 5% não receberam drogas ARV durante o trabalho de
parto e o parto [24]. Em um estudo com 707 mulheres que
receberam HAART durante a gravidez, a transmissão geral foi de
1,6%; a MTCT esteve diretamente correlacionada com a carga
viral de HIV mais próxima do parto e a duração da HAART
durante a gravidez, e a contagem de CD4 próxima do parto esteve
correlacionada com a carga viral [25]. Vários estudos
demonstraram que a duração da profilaxia ARV durante a
gravidez está associada de modo significativo com o risco de
MTCT [26], [27]; no European Collaborative Study (Estudo
Colaborativo Europeu), a MTCT esteve significativamente
relacionada a HAART antenatal insuficiente, definida como
nenhum ou <13 dias de HAART [26]. Outro fator de risco
importante para transmissão nos EUA é a infecção aguda de HIV
durante a gravidez em mulheres com testes de HIV inicialmente
negativos, que iniciaram mais tarde o ARV e tiveram altos níveis
de viremia [28]. Foi descrita a transmissão perinatal de mães
15
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FINAL
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com vírus resistentes a várias classes de medicamentos, apesar da
profilaxia antirretroviral, mesmo com supressão viral [29]. Por
fim, o número de mulheres infectadas pelo HIV dando à luz nos
EUA aumentou aproximadamente 30%, desde 2000, para
aproximadamente 9.000 por ano, podendo resultar em uma maior
transmissão perinatal secundária nessas oportunidades perdidas
de prevenção [24]. Assim, os bebês nascidos de mães com
diagnóstico tardio de HIV, que não recebem drogas
antirretrovirais ou com curta duração de HAART, têm vírus
resistente a medicamentos de classes múltiplas, ou carga viral
detectável no parto, apresentam risco particularmente alto de
transmissão de HIV nos EUA, bem como nos países em
desenvolvimento.
Os dados que descrevem o uso de raltegravir durante a gravidez
são limitados. O potencial de que os inibidores da integrase evitem
o estabelecimento de infecção em reservatórios virais de
indivíduos expostos ou infecção atenuante não foi estudado. O
raltegravir tem mostrado a indução de um rápido declínio na carga
viral e pode ser benéfico em mulheres que apresentam tardiamente
o vírus detectável na gravidez [30].
Hoje em dia, o raltegravir é mais comumente prescrito para
mulheres grávidas com inúmeras experiências de tratamento e com
vírus resistente a medicamento, ou em mulheres intolerantes a
outros agentes antirretrovirais [31,32]. Rosenvinge et al.
descreveram 3 casos de uso de raltegravir durante o 3º trimestre de
gravidez, relatando uma rápida redução na carga viral materna. As
concentrações maternas de raltegravir 3-9 horas após o parto
variaram de 22-493 ng/mL, enquanto que as concentrações infantis
3-13 horas após o parto variaram de 209 – 3634 ng/mL [33]. Os
dados farmacocinéticos de 10 mulheres grávidas durante o 3º
trimestre relatados por Best et al. demonstraram uma a exposição
ao raltegravir equivalente àquela vista em adultas não grávidas
[34]. Todos os participantes excederam a concentração alvo de
uma concentração mínima de 33 ng/mL de raltegravir. As
concentrações de raltegravir no cordão umbilical e na mãe na hora
do parto foram disponibilizadas de 7 pares de mãe-bebê - a
concentração média (intervalo) de raltegravir no cordão umbilical
foi de 125 (22-939) ng/mL, a concentração média (intervalo) de
plasma materno foi de 145 (28-626) ng/mLm, e a taxa de
concentração plasmática do cordão umbilical/mãe foi de 1,20
(0,09-2,26) (25).
1.24
Raltegravir em crianças
16
IMPAACT P1110
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O IMPAACT P1066, conduzido pelo grupo International Maternal,
Pediatric, Adolescent AIDS Clinical Trials (IMPAACT) e
intitulado “A Phase I/II, Multicenter, Open-Label, Noncomparative
Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and
Antiretroviral Activity of Raltegravir (Isentress™, MK-0518) in
HIV-1 Infected Children and Adolescents” (Estudo de fase I/II,
multicêntrico, aberto, não comparativo para avaliar a segurança,
tolerabilidade, farmacocinética e atividade antirretroviral do
raltegravir (Isentress™, MK-0518) em crianças e adolescentes
infectados com HIV-1) é um estudo em andamento para avaliar a
segurança, tolerabilidade, parâmetros farmacocinéticos e eficácia
de três fórmulas de raltegravir na faixa etária pediátrica de 4
semanas a 18 anos. Os pacientes foram estratificados por idade,
inscrevendo primeiro adolescentes (Coorte I) e depois crianças
mais jovens, sucessivamente. Os pacientes receberam a fórmula
em comprimido revestido (Coortes I e IIA, de 6 a 8 anos de idade)
ou em comprimido mastigável (Coortes IIB e III; de 2 a 11 anos de
idade). O raltegravir foi administrado com um regime de
antecedentes ideais. A inscrição de coortes mais jovens P1066 que
receberam a fórmula em grânulos orais para suspensão (Coortes IV
e V) está em andamento.
O estágio de determinação de dose inicial incluiu avaliação
farmacocinética intensiva. A seleção de dose para cada coorte
(consultar Tabela 2, Coortes I, IIA, IIB e III) foi baseada no
alcance de exposição plasmática semelhante de raltegravir e
concentração mínima conforme observado em adultos, com um
objetivo específico de manter uma AUC0-12hr de média geométrica
(GM) entre 14 e 25 uM*h e uma C12hr de GM maior que 33nM
(IC95 in vitro para atividade antiviral), e segurança a curto prazo
aceitável. Após a seleção de dose, outros pacientes foram inscritos
para avaliação de segurança, tolerabilidade e eficácia a longo
prazo. Dos 126 pacientes inscritos (população de Todos Tratados),
96 pacientes receberam a dose recomendada de raltegravir
(população de Dosagem Final).
Tabela 2
Parâmetros farmacocinéticos do raltegravir após a
administração das dosagens pediátricas recomendadas no IMPAACT P1066
Idade
12 a 18 anos
6 a 11 anos
6 a 11 anos
Fórmula
Dose
Comprimido de
400 mg BID,
400 mg
independente do peso‡
Comprimido de
400 mg BID, para
400 mg
pacientes ≥25 kg
Comprimido Dose com base no peso,
mastigável
consultar Tabela 3
N†
Média geométrica
(%CV)
AUC 0-12hr (μM●h)
Média geométrica
(%CV)
C12hr (nM)
11
15,7 (98%)
333 (78%)
11
15,8 (120%)
246 (221%)
10
22,6 (34%)
130 (88%)
17
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
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†
‡
Comprimido Dose com base no peso,
2 a 5 anos
mastigável
consultar Tabela 3
12
18,0 (59%)
71 (55%)
Número de pacientes com resultados farmacocinéticos (PK) intensivos na dose final recomendada.
Os pacientes nesta faixa etária receberam dose de aproximadamente 8 mg/kg no momento de PK intensiva, que
correspondeu aos alvos de PK e segurança. Com base na revisão dos perfis individuais e na ingestãode uma dose
média de 390 mg, 400 mg BID foram selecionados como dose recomendada para esta faixa etária.
Noventa e um (94,8%) pacientes entre 2 e 18 anos de idade
concluíram 48 semanas de tratamento. Na Semana 48, 78,9%
atingiram uma queda de ≥1 log10 de RNA de HIV desde o início da
pesquisa, ou <400 cópias/mL; 56,7% alcançaram <50 cópias/mL
de RNA de HIV. O aumento da contagem média de CD4
(porcentagem) desde o início da pesquisa até a Semana 48 foi de
155,7 células/mm3 (4,6%).
Nas 96 crianças e adolescentes que receberam a dose recomendada
de raltegravir, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas
relacionadas ao medicamento até a Semana 24 foram comparáveis
às observadas em adultos [35-39]. Um paciente apresentou
reações adversas clínicas relacionadas ao medicamento de Grau 3:
hiperatividade psicomotora, comportamento anormal e insônia; um
paciente apresentou exantema alérgico grave de Grau 2
relacionado a medicamento. Um paciente apresentou
anormalidades laboratoriais relacionadas ao medicamento, AST de
Grau 4 e ALT de Grau 3, considerados graves. Tais eventos
adversos não resultaram em descontinuação.
Em dezembro de 2011, com base na revisão de dados completos da
Semana 24 e dados parciais da Semana 48 deste estudo, o United
States Food and Drug Administration (US FDA) aprovou o uso de
raltegravir em combinação com outros agentes antirretrovirais em
pacientes pediátricos de 2 a 18 anos de idade.
Em crianças e adolescentes de 2 a 18 anos de idade, as doses
recomendadas com base no United States Product Circular (USPC)
são:

12 anos ou mais: Um comprimido revestido de 400 mg duas
vezes ao dia, por via oral

6 a 11 anos (2 opções de dose):
o Comprimido revestido: Um comprimido de 400 mg duas
vezes ao dia (se pesar pelo menos 25 kg) OU
o Comprimidos mastigáveis: baseado no peso até a dose
máxima de 300 mg, duas vezes ao dia, conforme
especificado na Tabela 3.

2 a 5 anos (e pesando pelo menos 10 kg):
18
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
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o Comprimidos mastigáveis: baseado no peso até a dose
máxima de 300 mg, duas vezes ao dia, conforme
especificado na Tabela 3.
Tabela 3
Dose recomendada de comprimidos mastigáveis de raltegravir em
pacientes pediátricos de 2 a 11 anos de idade
Peso corporal
(kg)
10 a < 14
14 a < 20
20 a < 28
28 a < 40
pelo menos 40
†
(lbs)
22 a < 31
31 a < 44
44 a < 62
62 a < 88
pelo menos 88
Dose
75 mg duas vezes ao dia
Número de
comprimidos
mastigáveis por
dose
3 x 25 mg
1 x 100 mg
1,5 x 100 mg†
2 x 100 mg
3 x 100 mg
O comprimido mastigável de 100 mg pode ser dividido em metades iguais.
A inscrição na Coorte IV P1066 está concluída e em andamento
para a Coorte V. A Coorte IV (idades entre 6 meses a <2 anos) e a
Coorte V (idades entre 4 semanas a < 6 meses) estão avaliando a
PK, segurança e eficácia da fórmula de raltegravir em grânulos
orais para suspensão (20 mg/mL) em uma dose de
aproximadamente 6 mg/kg oral a cada 12 horas. PK, segurança e
eficácia preliminares da Coorte IV foram apresentadas da seguinte
forma [40] em uma reunião científica:


PK: De 9 pacientes inscritos na Coorte IV, os dados de PK
preliminares estiveram disponíveis em 8 pacientes. Dentre
esses pacientes, a AUC 0-12hr da GM foi de 20 μM●h e a
C12hr da GM foi de 115 nM. Tais valores de PK atingiram
os alvos de PK pré-especificados (AUC0-12hr de média
geométrica [GM] entre 14 e 25 uM*h e uma C12hr de GM
maior que 33 nM [IC95 in vitro para atividade antiviral]) e
apoiou a dose selecionada com base no peso (6 mg/kg
q12h). Além disso, os valores de PK foram semelhantes
aos valores de PK em crianças de 2 a 11 anos de idade que
receberam comprimidos mastigáveis no P1066.
Segurança: Três (3) dos 9 pacientes relataram 16 ≥ eventos
adversos de Grau 3, e 2 dos 16 eventos foram considerados
possivelmente relacionados ao raltegravir do estudo, como
se segue: um paciente com infecção concomitante de EBV
aguda apresentou 3 eventos de contagem baixa absoluta de
neutrófilos e 7 eventos de lipase elevada (nenhum esteve
19


IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
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relacionado ao medicamento do estudo); um paciente
apresentou dispneia (não relacionada ao medicamento do
estudo) e eventos concomitantes relacionados ao
medicamento, como bilirrubina elevada e hipoglicemia; e
um paciente apresentou contagem absoluta baixa de
neutrófilos (não relacionada ao medicamento do estudo).
Um fato importante é que não houve descontinuações de
tratamento por nenhum paciente da Coorte IV devido à
terapia do estudo.
Eficácia: O sucesso virológico foi definido como <400
cópias/mL de RNA do HIV ou queda de de ≥1 log desde o
início do estudo, e o marco primário foi na Semana 24; 8
dos 9 pacientes inscritos alcançaram a Semana 24 e os
dados parciais, preliminares de eficácia das 24 semanas
estiveram disponíveis da seguinte forma: Sete (7) pacientes
tiveram os dados de RNA do HIV disponíveis, e destes, 6
(86%) tiveram êxito (pelo menos 1 log de declínio de RNA
ou < 400 cópias/mL de RNA); 3/7 (43%) atingiram < 40
cópias/mL de RNA, e o declínio médio de log10 do RNA
do HIV no plasma foi de 3,40 (95% CI: -0,45, 4,50). Oito
(8) pacientes tiveram os dados de célula CD4 disponíveis
na Semana 24. O aumento médio na contagem de célula
CD4+ e a porcentagem nesses 8 pacientes foi de 446
células/uL (95% CI: 13, 696) e +5,3% (95% CI: -4,0, 18,8),
respectivamente.
Dados preliminares, não publicados de PK e segurança da
Coorte V foram providenciados por cortesia da equipe
P1066 do IMPAACT como se segue:
PK: A equipe P1066 revisou todos os dados intensivos de
PK e segurança da Coorte V obtidos até agora em N=9
pacientes em uma dosagem de 6mg/kg a cada 12 h de
fórmula de raltegravir em grânulos orais para suspensão.
Além disso, a equipe P1066 revisou a análise
farmacocinética de uma população conduzida pela Merck
com base nos dados de PK do P1066 e outros dados
relevantes em adultos com relação às fórmulas em grânulos
orais e comprimidos mastigáveis. Com base nessas
análises usadas para estimar os valores de C mínima, a
equipe concluiu que os alvos de PK estão satisfeitos na
dose atual de 6 mg/kg a cada 12 horas. Os resultados
específicos derivados da modelagem foram a C12hr de
Média Geométrica (GM) de 115nM e AUC12hr de GM de
22 uM*h. Juntos, esses dados com segurança aceitável
apoiam a seleção de 6mg/kg a cada 12 horas para bebês de
4 semanas a 6 meses de idade.
20

1.25
IMPAACT P1110
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Segurança: Nenhum problema de segurança a curto prazo
influenciou a seleção de dosagem para a Coorte V.
Biodisponibilidade relativa das fórmulas de raltegravir
O Protocolo 068 fornece dados relevantes de biocomparação em adultos
para as fórmulas pediátricas atuais em estudo (grânulos orais para
suspensão) e/ou aprovados (comprimidos mastigáveis). Os dados
fornecidos abaixo indicam que os grânulos orais para suspensão e as
fórmulas de comprimidos mastigáveis possuem biodisponibilidade um
pouco maior que o comprimido adulto, revestido. O Protocolo 068 foi um
estudo aberto, de 4 períodos, randomizado e cruzado em pacientes
saudáveis, adultos, masculinos e femininos. Doze (12) pacientes
receberam 4 tratamentos (Tratamentos A, B, C e D) randomizados em um
desenho equilibrado, cruzado em Períodos de 1 a 4. O Tratamento A
consistiu de uma dose oral única de 400 mg de raltegravir em comprimido
de fórmula para adultos. O Tratamento B consistiu de uma dose oral única
de 400 mg de raltegravir em fórmula pediátrica de etilcelulose em
comprimido mastigável (administrado na forma de 4 comprimidos de 100
mg). O Tratamento C consistiu de uma dose oral única de 400 mg de
raltegravir em grânulos orais em uma suspensão líquida. O Tratamento D
consistiu de uma dose oral única de 400 mg de raltegravir em fórmula
pediátrica de etilcelulose em comprimido mastigável (na forma de 4
comprimidos de 100 mg) administrado após uma refeição rica em gordura.
Os tratamentos A-C foram administrados em jejum. Todas as doses de
raltegravir, independente da fórmula, foram administradas sob supervisão,
e foi proibida a retenção do medicamento na boca. Houve um mínimo de
4 dias de suspensão de tratamento entre as doses únicas em cada período
de tratamento.
Os valores dos parâmetros farmacocinéticos de média geométrica para o
comprimido mastigável pediátrico e as fórmulas de grânulos orais para
suspensão do raltegravir foram calculados e comparados aos valores
correspondentes para o comprimido adulto, todos seguidos da
administração de dose única de 400 mg em estado de jejum, com
resultados mostrados na Tabela 4. Os valores da C12hr da média geométrica
foram semelhantes em todas as fórmulas, enquanto que os valores de
AUC0-∞ e Cmax foram maiores tanto para o comprimido mastigável
pediátrico como para a fórmula de grânulos orais comparados ao
comprimido adulto. Para a fórmula de grânulos orais, a AUC0-∞ e Cmax
foram moderadamente maiores (2,6- e 4,6- vezes) que aqueles obtidos
com o comprimido adulto, e ligeiramente maiores (1,5- e 1,4- vezes) que
aqueles obtidos com o comprimido pediátrico mastigável. Tanto o
comprimido pediátrico mastigável quanto as fórmulas em grânulos orais
tiveram valores médios Tmax mais precoces comparado ao comprimido
adulto (0,5 e 1,0 hora para o comprimido mastigável e grânulos orais,
respectivamente, comparado a 4,0 horas para o comprimido adulto). Os
21
IMPAACT P1110
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valores de meia vida para as fases iniciais (α) e terminais (β) foram
semelhantes em todas as fórmulas. Os resultados foram consistentes, com
alguma diferença na parte de absorção do perfil farmacocinético entre as
fórmulas, mas pouca diferença na última parte do perfil. Os perfis médios
de concentração-tempo no plasma para todas as fórmulas estão exibidos na
Figura 1.
Não se espera que os valores mais altos de AUC0-∞ e Cmax para a fórmula
de grânulos orais tenham consequências clínicas significativas. As
propriedades farmacocinéticas das duas fórmulas pediátricas são
semelhantes à fórmula de lactose na Fase I do raltegravir, que foi bem
tolerada em adultos. Até o momento, no programa de desenvolvimento
para o raltegravir, não houve descobertas importantes de segurança que
estivessem temporariamente associadas com concentrações de pico, e o
raltegravir mostrou-se geralmente bem tolerado no programa clínico, sem
toxicidades relacionadas a dosagem. Com base na falta de diferença
estatisticamente significativa nos valores médios, e, por outro lado, nas
disparidades moderadas nos outros parâmetros farmacocinéticos, tais
resultados apoiaram a continuação do desenvolvimento clínico das
fórmulas em comprimidos mastigáveis e grânulos orais pediátricos para
suspensão no IMPAACT P1066. Os perfis aceitáveis de farmacocinética,
eficácia e segurança das fórmulas em comprimidos mastigáveis e grânulos
orais para suspensão têm sido observados em pacientes pediátricos no
IMPAACT P1066 até o momento [41,42].
22
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
Tabela 4
Comparação da farmacocinética plasmática do raltegravir após a administração de dose
única do comprimido adulto, comprimido pediátrico mastigável de raltegravir (em jejum
ou não), e de grânulos orais de raltegravir em suspensão líquida em pacientes saudáveis,
adultos, masculinos e femininos (Protocolo 068)
B†
C†
N GM
GM
GM
GM Tratamento X / Tratamento Y
12 149
134
162
387
C/A
C/B
D/ B
B/ A
1,09 (0,84 , 1,41)
1,20 (0,92 , 1,56)
2,88 (2,21 , 3,75)
0,90 (0,70 , 1,18)
AUC0- (µM•hr)§
12 19,2
34,2
50,4 32,3
Cmax (µM)§
12 5,00
16,1
23,2 6,14
C/A
C/B
D/ B
B/ A
C/A
C/B
D/ B
B/ A
2,62 (2,17 , 3,17)
1,47 (1,22 , 1,78)
0,94 (0,78 , 1,14)
1,78 (1,47 , 2,15)
4,64 (3,41 , 6,30)
1,44 (1,06 , 1,95)
0,38 (0,28 , 0,52)
3,22 (2,37 , 4,38)
Tmax (hr)•
12
0,5
1,0
Farmacocinética
Parâmetro
(Unidades)
C12hr (nM)
t1/2I (hr)
¶
t1/2T (hr)¶
†
§
•
¶
§
A†
4,0
D†
Comparação
GMR (90% CI)
1,0
1,5
1,7
1,6 2,0
(0,3) (0,2) (0,3) (0,6)
12 9,0
9,3 10,0 9,2
(5,9) (5,1) (3,2) (3,8)
Tratamento A = 400 mg de raltegravir, comprimido adulto (administrado em jejum).
Tratamento B = 400 mg de raltegravir, comprimido mastigável (administrado em jejum).
Tratamento C = 400 mg de raltegravir, grânulos orais em suspensão líquida (administrado em jejum).
Tratamento D = 400 mg de raltegravir, comprimido mastigável (administrado com refeição rica em
gordura).
Média quadrada mínima transformada e intervalo de confiança de modelo de efeitos mistos realizados
em valores transformados de log natural.
Valores médios apresentados para T max.
Os valores da média harmônica (desvio padrão de um subconjunto) apresentados para t 1/2I e t1/2T. Para
t1/2I, os N's dos Tratamentos A, B, C e D são 11, 12, 12 e 10, respectivamente.
23
IMPAACT P1110
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Figura 1
Média aritmética dos perfis de concentração-tempo do raltegravir no plasma após a
administração de dose única do comprimido adulto, comprimido pediátrico mastigável de
raltegravir (em jejum ou não), e de raltegravir em grânulos orais em suspensão líquida em
pacientes saudáveis, adultos, masculinos e femininos (N=12; inserção = escala semi-log)
Raltegravir Plasma Concentration, nM
Concentração plasmática do Raltegravir, nM
Comprimido
adulto,
jejum
Adult
Tablet,
fasted
Comprimido Tablet,
mastigável,
jejum
Chewable
fasted
Grânulos
orais, jejum
Oral
Granules,
fasted
Comprimido
mastigável,
refeição
Chewable Tablet, high-fat
meal
rica em gordura
25000
10000
20000
1000
15000
100
10000
10
0
12
24
36
48
5000
0
0
2
4
6
8
10
12
Time, hr
1.26
Resistência ao raltegravir
As mutações observadas na sequência de codificação da integrase no HIV1 associadas com a resistência fenotípica ao raltegravir incluem as
seguintes substituições de aminoácidos: em Q148H/K/R, N155H ou
Y143C/H/R), além de uma ou mais substituições. No programa de
desenvolvimento clínico do raltegravir, a falha virológica foi associada às
mutações de assinatura emergente da integrase (nos aminoácidos 143, 148
e 155) em 66% dos adultos que já tiveram tratamento e 44% de adultos
que nunca tiveram tratamento falharam na terapia com raltegravir.
24
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
No IMPAACT P1066, a emergência de vírus resistentes ao raltegravir foi
monitorada com o isolamento do RNA viral de todos os pacientes que
apresentaram falha virológica e na determinação das sequências de
aminoácidos do gene integrase do HIV, o gene da transcriptase reversa
(TR) e o gene inibidor da protease (IP), caso o nível plasmático do RNA
do HIV fosse >1000 cópias/mL, limite aproximado da análise de
resistência, e a amostra adequada estivessem disponíveis para teste. Nas
Coortes I, II e III (N=126), um total de 27 (21,4%) de pacientes foram
considerados falhas virológicas na Semana 24, e 36 (28,6%) pacientes
foram falhas virológicas na Semana 48. Dos 33 pacientes das Coortes IIII cujos dados genotípicos estiveram disponíveis, os vírus de 12 deles
(36,4%) apresentaram mutações de resistência de assinatura da seguinte
forma: 1 em AA 143, 7 em AA 148 e 8 em AA155, consistente com as
observações em adultos.
1.27
Preocupações específicas sobre o uso de raltegravir em neonatos
O UGT1A1, enzima responsável principalmente pelo metabolismo do
raltegravir, também é a única enzima que contribui com a glucuronidação
da bilirrubina em hepatócitos humanos, e por isso é essencial para a
eliminação biliar da bilirrubina do organismo [43]. A atividade de
glucuronidação é baixa nos fetos e nos recém-nascidos imediatamente
após o nascimento, mas aumenta exponencialmente nas primeiras semanas
e meses de vida. A atividade da UGT hepática em amostras de fígado é
muito baixa em amostras de fetos do 2º trimestre, e aumenta cerca de 10
vezes no 3º trimestre, depois 100 vezes durante os primeiros 3 meses após
o parto a termo [44]. O baixo nível de atividade da UGT hepática
desempenha um papel importante nas elevações da bilirrubina comumente
vistas nos recém-nascidos, designadas de icterícia fisiológica.
Nos adultos, a diminuição da atividade do UGT1A1 tem resultado em
aumento nas concentrações plasmáticas tanto da bilirrubina quanto do
raltegravir. O atazanavir, inibidor da protease do HIV, também é um
inibidor do UGT1A1 e a elevação da bilirrubina direta é um efeito
colateral muito comum do uso de atazanavir em adultos infectados com
HIV. Quando o raltegravir e o atazanavir são administrados
concomitantemente, a AUC do raltegravir aumenta em média em 41% e a
Cmax em 77% [45]. De maneira semelhante, o genótipo UGT1A1 *28/*28,
um dos genótipos comuns encontrados em indivíduos com a síndrome de
Gilbert, é caracterizado por um aumento de aproximadamente 30% na
atividade do UGT1A1 e aumento nas concentrações de bilirrubina sérica
[46,47]. Seguindo o padrão de dosagem com o raltegravir, os indivíduos
com genótipo UGT1A1 *28/*28 possuem em média um aumento de 40%
na AUC e Cmax do raltegravir e de 90% na concentração mínima,
comparado a indivíduos com tipo selvagem do UGT1A1. O t ½ de
eliminação do raltegravir não foi prolongado nos indivíduos com UGT1A1
25
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
*28/*28, sugerindo que o aumento da biodisponibilidade do raltegravir
devido à diminuição do metabolismo hepático de primeira passagem pode
desempenhar um papel importante no aumento das concentrações
plasmáticas de raltegravir observadas nesses indivíduos [48].
A administração de uma droga exógena que é eliminada pela
glucuronidação apresenta riscos específicos nos recém-nascidos. A baixa
atividade da UGT que resulta na diminuição da eliminação de bilirrubina
endógena e icterícia fisiológica também irá resultar na diminuição
metabólica do medicamento exógeno cuja principal via de eliminação seja
a glucuronidação. O regime de dosagem neonatal para tal medicamento,
extrapolado em bebês ou crianças, pode resultar no acúmulo de
concentrações plasmáticas inesperadamente altas e potencialmente
tóxicas do medicamento [49]. O cloranfenicol, medicamento metabolizado
predominantemente por glucuronidação, que causa colapso cardiovascular
em concentrações plasmáticas elevadas, é o exemplo clássico do dano que
pode resultar do uso de um medicamento em um recém-nascido sem o
entendimento adequado de sua farmacologia nesta população. Quando o
cloranfenicol foi administrado pela primeira vez em neonatos nos anos
1950, o uso de doses neonatais extrapoladas a partir daquelas usadas em
bebês e crianças, devido à ignorância do baixo nível de atividade de
glucuronidação neonatal, levou ao acúmulo de cloranfenicol em
concentrações tóxicas, e a síndrome clínica de colapso cardiovascular
fatal, conhecida como síndrome do bebê cinzento [50]. Mais
recentemente, a eliminação da zidovudina, também metabolizada pela
glucuronidação hepática, tem se mostrado menor em neonatos,
necessitando o uso de doses reduzidas durante os primeiros meses de vida
tanto em bebês a termo quanto prematuros [51,52]. A redução na
glucuronidação neonatal da zidovudina foi associada não apenas com o
clearance reduzido, mas também com maior biodisponibilidade,
consistente com a diminuição do metabolismo de primeira passagem [53].
Outro risco potencial apresentado pela administração neonatal de um
medicamento metabolizado pelo UGT1A1 é o aumento nos níveis de
bilirrubina neonatal. Como o medicamento e a bilirrubina compartilham a
mesma via de eliminação pelo metabolismo do UGT1A1, o medicamento
pode competir com a bilirrubina por locais de ligação da UGT, levando a
uma maior redução no clearance da bilirrubina e ao aumento na
bilirrubina sérica total. É improvável que seja um problema para o
raltegravir, que possui uma Km de 99 µM para o UGT1A1, e liga-se com
muito menos avidez à UGT do que a bilirrubina, que possui uma Km de 5
µM para o UGT1A1 [21]. A Km, constante de Michaelis, é a concentração
do substrato na qual a taxa de reação enzimática está em sua velocidade
máxima. Um baixo valor de Km indica alta afinidade entre substrato e
enzima, enquanto um alto valor de Km indica baixa afinidade.
26
IMPAACT P1110
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FINAL
10/12/2012
A competição entre os locais de ligação da albumina neonatal e entre a
bilirrubina e um medicamento exógeno também podem apresentar um
risco significativo para o bebê. Sob circunstâncias normais, a maior parte
da bilirrubina que circula no recém-nascido está em forma não conjugada
(indireta), e não glucuronidada (conjugada ou direta). A bilirrubina não
conjugada ligada pela albumina e outras proteínas do plasma não consegue
cruzar a barreira hematoencefálica. Se a concentração da bilirrubina não
conjugada circulante exceder a capacidade da albumina para ligação da
bilirrubina, o excesso de bilirrubina será desligado ou "liberado", com o
potencial de cruzar a barreira hematoencefálica e causar kernicterus [54].
Nos recém-nascidos, quando as concentrações de bilirrubina são altas, o
medicamento que desloca a bilirrubina dos locais de ligação da albumina
podem colocar o bebê em risco de kernicterus e morte, como foi o caso
quando o sulfisoxazol foi usado pela primeira vez em neonatos prematuros
[55]. Entretanto, é improvável que o raltegravir cause um problema
significativo com o deslocamento da bilirrubina da albumina. A
concentração típica de albumina nos recém-nascidos saudáveis varia de
cerca de 3,5 a 4,5 g/dL, ou de 529 a 680 µmol/L [56]. Depois da fatoração
na ligação de 83% de proteína no raltegravir, este deveria ocupar
aproximadamente 2% da albumina sob condições fisiológicas normais,
que não deve aumentar o risco de kernicterus de modo significativo. Em
comparação, o kernicterus foi desenvolvido em bebês prematuros quando
as concentrações de sulfisoxazol excederam 205 µmol/L [57].
A avaliação in vitro do efeito do raltegravir na ligação bilirrubinaalbumina foi realizado em soro neonatal em pool usando o método da
peroxidase. [54,56,57]. O raltegravir teve efeito mínimo na ligação
bilirrubina-albumina em concentrações de 5 e 10 µM, causou um aumento
pequeno, mas estatisticamente significativo, no desligamento da
bilirrubina a 100 µM, e aumentos potencialmente nocivos a 500 e 1000
µM. É improvável que o efeito do raltegravir na ligação de bilirrubina
neonatal seja clinicamente significativo, a menos que as concentrações
excedam as concentrações de pico típicas de 10 µM (4440 ng/mL) em 50–
100 vezes (manuscrito aceito para publicação pelo Pediatric Infectious
Disease Journal).
Recentemente, descobriu-se que uma variante genética do gene SLCO13
(rs2117032-C/T) possui forte associação com os níveis de bilirrubina em
neonatos [58]
Para tentar identificar os fatores potenciais de predisposição que podem
estar associados aos elevados níveis de bilirrubina na população do estudo,
o UGT1A1 e a variante genética SLCO1B3 (rs2117032) serão avaliados
no final do estudo.
27
IMPAACT P1110
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Tabela 5:
Concentrações médias (DP) de bilirrubina não ligada (µg/dL) sem medicamento
adicional ou na presença de concentrações variantes de raltegravir ou sulfisoxazol.
*Significativamente maior que nenhuma droga (p ≤ 0,05)
Bilirrubina total
10,7 mg/dL
18,8 mg/dL
Nenhum
medicamento
Raltegravir (µM)
Sulfisoxazol (µM)
5
10
100
500
1000
500
1000
3,46
3,39
3,37
3,95
4,87
6,11
6,60
8,64
(0,25)
(0,22)
(0,18)
(0,30)*
(0,24)*
(0,26)*
(0,25)*
(0,17)*
7,60
7,80
8,04
8,39
10,28
11,22
10,77
-----
(0,27)
(0,32)
(0,18)*
(0,71)*
(0,46)*
(0,72)*
(0,36)*
28
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
Figura 2: Concentrações médias (DP) de bilirrubina não ligada (µg/dL) sem droga
adicional ou na presença de concentrações variantes de raltegravir
ou sulfisoxazol.
29
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
1.28 Resultados preliminares de PK na suspensão de tratamento com raltegravir no P1097
O IMPAACT P1097 é um estudo em andamento, multicêntrico para determinar a
PK e a segurança na suspensão de tratamento em exposição in utero/intraparto em
bebês a termo nascidos de mulheres grávidas infectadas pelo HIV e que recebem
RAL na dose adulta aprovada pelo FDA de 400 mg duas vezes ao dia como parte
de seu regime de cART. Foram coletados no parto o cordão umbilical e uma única
amostra de sangue. As amostras de sangue do bebê foram coletadas em 1-5, 8-14,
18-24 e 30-36 horas após o nascimento. As concentrações de RAL foram medidas
usando um método validado de HPLC-MS-MS. O t ½ infantil foi estimado usandose os pontos terminais 2 ou 3 de concentração-tempo para cada bebê. A segurança
da exposição ao RAL in utero/intraparto foi avaliada nos bebês até 6 meses de vida.
Foram inscritos vinte pares de mães-bebê: 50% das mães eram afroamericanas,
35% eram brancas. Os dados de PK avaliáveis foram obtidos de 16 pares de mãesbebês. Os valores médios (intervalo) de concentração plasmática de RAL em
ng/mL foram: materno, no parto: 525,6 (12,1-5809,0); cordão umbilical 970,8
(24,3-3973,6); taxa de cordão umbilical/sangue materno: 1,48 (0,32-4,33); plasma
infantil inicial: 642,1 (12,5-2672,2); e plasma infantil em 30-36 horas: 423,3 (42,11401,5). O t ½ médio infantil aparente de RAL foi de 32,8 (9,3-183,9) horas. As
concentrações infantis de suspensão de tratamento com RAL inicialmente
aumentaram antes de diminuir em 8 dos 15 bebês avaliáveis. Todos os bebês
toleraram bem a exposição a RAL com avaliações de acompanhamento de 20
semanas concluídas em 11 bebês, sem eventos adversos inesperados e nenhuma
transmissão de infecção de HIV [59].
O raltegravir atravessa facilmente a placenta. O t ½ plasmático do RAL em
neonatos é altamente variável, sugerindo papéis potenciais para aspectos de
desenvolvimento de atividade da enzima UGT1A1 neonatal, a redistribuição e/ou
recirculação enterohepática de RAL. O entendimento das características PK de
RAL em neonatos será crucial para o desenvolvimento de um regime de dosagem
neonatal.
30
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
2.0
OBJETIVOS DO ESTUDO
2.1
Objetivos primários
2.11
Avaliar a segurança e tolerabilidade durante 6 semanas de vida de
grânulos orais de raltegravir para suspensão quando
administrados durante as primeiras 6 semanas de vida com
profilaxia padrão de ARV na PMTCT em bebês expostos ao
HIV-1 com alto risco de infecção por HIV.
2.12
Avaliar a farmacocinética dos grânulos orais de raltegravir para
suspensão durante as primeiras 6 semanas de vida com a
profilaxia padrão de ARV na PMTCT.
2.13
Determinar a dosagem adequada de grânulos orais de raltegravir
para suspensão no uso em neonatos e bebês durante as primeiras
6 semanas de vida.
31
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
2.2
3.0
Objetivos secundários
2.21
Avaliar a segurança e tolerabilidade de grânulos orais de
raltegravir para suspensão durante 24 semanas de vida quando
administrados durante as primeiras 6 semanas de vida com
profilaxia padrão de ARV na PMTCT em bebês expostos ao HIV1, avaliados como em alto risco de infecção por HIV.
2.22
Investigar a relação entre a eliminação de raltegravir em neonatais
e o genótipo do UGT1A1, e se existe uma associação do UGT1A1
(*28/*28) e do SLCO1B3 (rs2117032-C/T) com
hiperbilirrubinemia.
DESENHO DO ESTUDO
Este é um estudo de Fase I, multicêntrico, aberto, não comparativo, para avaliar a
segurança e a farmacocinética (PK) do raltegravir (RAL) administrado em
neonatos expostos ao HIV-1 com alto risco de adquirir infeção por HIV-1. O
objetivo é determinar o regime de dosagem adequado de grânulos orais de RAL
para suspensão que possam ser administrados com segurança em neonatos e bebês
nas primeiras 6 semanas de vida.
O estudo irá inscrever aproximadamente 50 pares de mães-bebês a fim de
provisionar um mínimo de 32 bebês expostos ao HIV-1 com PK avaliável e com
alto risco. Os pares mãe-bebê serão inscritos no momento do parto até 48 horas
de vida, que é o último período para administração da primeira dose neonatal de
RAL. As mulheres grávidas identificadas antes do parto devem fornecer
consentimento em >37 semanas de gestação. As mulheres serão acompanhadas
até a alta do parto e da unidade de parto. Os bebês serão acompanhados durante
24 semanas após o nascimento.
32
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
Coorte 1:
Um mínimo de 12 neonatos serão inscritos na Coorte 1 para fornecer dados de 12
neonatos com PK avaliáveis. Todos os neonatos inscritos na Coorte 1 irão receber
3mg/kg de RAL em forma de grânulos orais para suspensão, administrados como
dose única dentro de 48 horas após o nascimento, além dos cuidados padrões de
ARV para profilaxia de PMTCT e uma segunda dose administrada em 7 a 10 dias
de vida.
O objetivo principal da Coorte 1 é a geração de dados de PK que irão ajudar a
informar a seleção de dose de RAL para a Coorte 2. Como esta é a primeira vez
que neonatos serão medicados ativamente com RAL, não se sabe até que ponto a
PK pode diferir de bebês mais velhos no que diz respeito à absorção e
metabolismo. A primeira dose (<48 horas) irá fornecer dados de PK no momento
em que a glucuronidação infantil está em seu ponto mais baixo, e a segunda dose
(7-10 dias) irá fornecer informações sobre mudanças no metabolismo na Semana
2. A dose única que inicia em 3 mg/kg de RAL é 25% da dose diária total (6
mg/kg 2x ao dia) estudada atualmente em bebês infectados com 4 semanas a < 6
meses de idade no IMPAACT P1066. Como o clearance do RAL é
substancialmente mais baixo nos primeiros dias de vida, com base nos dados
interinos do IMPAACT P1097, a dose única de 3 mg/kg foi selecionada como
primeira dose conservadora para minimizar os potenciais riscos de segurança e
também fornecer dados PK informativos.
33
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
A dosagem de RAL na Coorte 1 pode ser modificada no intervalo de 1,5 mg/kg a
6 mg/kg por dose. Os resultados de PK e de segurança serão avaliados por meio
de monitoramento regular pela equipe (feito pelo menos a cada 4 semanas) e
provisão total de coorte para garantir que as concentrações individuais de RAL no
intervalo alvo (não excedendo Cmax de 19,63 µM e não excedendo uma AUC12 de
63,05 µM-h) e que não haja toxicidades nocivas provável ou definitivamente
relacionadas à administração do RAL. Com base na avaliação dos dados de PK e
na revisão de informações de segurança feitas pela equipe, a dose pode ser
modificada no intervalo estabelecido para os participantes subsequentes que se
inserirem na Coorte 1.
Todos os bebês da Coorte 1 terão análise de histórico médico, exame físico,
exames de hematologia e laboratoriais realizados no momento da dosagem em
cada uma das duas doses, e visitas de acompanhamento nas 2 semanas, 6 semanas
e 24 semanas de vida.
A amostragem farmacocinética para os bebês na Coorte 1 incluirá:
PK intensiva de dose 1 (dentro de 48 horas após o nascimento): Pré-dose, 1-2
horas pós-dose, 4-8 horas pós-dose, 12 (±1) horas pós-dose e 24 (±1) horas pósdose.
PK única randômica do dia 3-4: Uma amostra randômica de PK será obtida com
exames laboratoriais no Dia 3-4 de vida.
PK limitada de dose 2 (7-10 dias de vida): Pré-dose, 1-2 horas pós-dose e 24 (±1)
horas pós-dose.
*Obs.: Para os pontos de tempo de 12 e 24 horas de amostragem de PK, é
necessário coletar amostras de sangue no intervalo de ±1 hora para os cálculos
precisos dos parâmetros de PK do raltegravir. Entretanto, caso não seja possível a
coleta de amostra neste intervalo, a amostra deve ser obtida dentro de ±2 horas, e
deve-se registrar tal desvio das instruções de amostragem.
Todos os dados da Coorte 1 serão revisados e analisados antes da abertura da
Coorte 2.
Coorte 2:
No mínimo 20 neonatos serão inscritos na Coorte 2 (para fornecer dados de 20
neonatos com PK avaliável) a fim de receber raltegravir por 6 semanas, além dos
cuidados padrões de ARV para profilaxia da PMTCT. A dose da Coorte 2 será
determinada com base nas análises de modelagem e simulação, que incluirão os
dados gerados da Coorte 1 do IMPAACT P1097, P1066 e P1110, e irá incorporar
informações sobre a ontogenia do UGT1A1 para informar o desenvolvimento dos
34
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
caminhos metabólicos neonatais. Todos os neonatos na Coorte 2 irão receber
RAL em uma dose antecipada de 3 mg/kg diariamente em forma de grânulos orais
para suspensão, iniciando dentro de 48 horas após o nascimento. O raltegravir
será continuado por 6 semanas com prováveis mudanças de dosagem nos Dias 14
e 28 (no intervalo de 1,5 – 6 mg/kg/dose) e/ou na frequência (uma ou duas vezes
ao dia) para refletir a maturação do caminho metabólico e outros fatores
potenciais. A dosagem inicial proposta para o RAL deve ser modificada (dentro
do intervalo registrado) com base nos resultados de análises detalhadas de
modelagem e simulação de PK, incluindo os dados da Coorte 1 registrados acima.
Além disso, a dose de RAL na Coorte 2 deve ser modificada (dentro do intervalo
registrado) com base na análise interina em andamento dos dados
farmacocinéticos e informações de segurança; existe uma análise pré-especificada
para avaliar os dados da Coorte 2 depois que 8 pacientes concluírem o período de
tratamento de 6 semanas.
Todos os bebês da Coorte 2 passarão por avaliações de histórico médico, exame
físico, exame de hematologia e laboratoriais realizados em todas as visitas do
estudo. Outros exames de repetição de bilirrubina total e direta serão feitos nos
dias 3-4 de vida. As visitas de acompanhamento ocorrerão no Dia 14, Dia 28 e 6
semanas, 8-10 semanas e 24 semanas de vida.
*Obs.: Este cronograma prevê um regime de dosagem de uma vez ao dia e é
mantido durante todo o período de 6 semanas de tratamento. Se o regime de
dosagem de RAL para a Coorte 2 incluir uma mudança para dose de duas vezes
ao dia em algum ponto de tempo durante o período de 6 semanas de tratamento, a
amostra de pós-dose de 24 horas não será coletada quando a amostragem
intensiva de PK for realizada após a mudança.
Dia 3-4 de vida: Uma amostra randômica de PK obtida com avaliações
laboratoriais.
PK intensiva do Dia 14 de vida (±2 dias): Pré-dose, e 1-2 horas pós-dose, 4-8
horas pós-dose, 12 (±1) horas pós-dose e 24 (±1) horas pós-dose.
PK intensiva do Dia 28 de vida (±2 dias): Pré-dose, e 1-2 horas pós-dose, 4-8
horas pós-dose, 12 (±1) horas pós-dose e 24 (±1) horas pós-dose.
Semana 6 de vida (±2 dias): Uma amostra randômica de PK obtida com
avaliações laboratoriais enquanto o participante ainda recebe RAL. Esta amostra
de PK não será obtida caso o bebê tenha visita do estudo após ter descontinuado o
RAL.
necessário coletar amostras de sangue no intervalo de ±1 hora para os cálculos
35
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
precisos dos parâmetros de PK do raltegravir. Entretanto, caso não seja possível a
coleta de amostra neste intervalo, a amostra deve ser obtida dentro de ±2 horas, e
deve-se registrar tal desvio das instruções de amostragem.
Consultar a Seção 6.21 para as exposições alvos de PK da Coorte 1 e da Coorte 2.
3.1
Evidência de infecção por HIV e teste de resistência (Coortes 1 e 2):
Todos os bebês irão fazer o exame adequado de evidência de infecção por
HIV-1 dentro de 48 horas após o nascimento (se não for feito de acordo
com o padrão de cuidados) e nas 6 e 24 semanas de vida. Se durante o
estudo for descoberto que algum participante está infectado com HIV-1,
assim que possível serão coletadas amostras de sangue para teste de
resistência viral ao raltegravir e ARVs após a confirmação da transmissão
vertical.
3.2
Determinação opcional de genótipo (Coortes 1 e 2):
A determinação opcional do genótipo para polimorfismos do UGT1A1 e
SLCO1B1 será realizada nos bebês que passarem por amostragem de PK a
fim de determinar como os polimorfismos, tais como o genótipo
UGT1A1*28/*28, associado com a diminuição da atividade do UGT1A1
afetam a eliminação do RAL no neonato. A atividade do UGT1A1 é
reduzida em todos os neonatos no momento do nascimento, mas aumenta
rapidamente nas primeiras semanas de vida, e o efeito de polimorfismos
do UGT1A1 no metabolismo do RAL durante este período de tempo é
desconhecido.
3.3
Uso compassivo do raltegravir (Coortes 1 e 2):
O raltegravir será fornecido aos bebês por meio do protocolo durante o
estudo como parte da terapia de combinação antirretroviral (cART), mas a
escolha do regime de ARV será feita a critério do investigador do centro.
No final do estudo, os bebês infectados com HIV que continuarem a
receber RAL como parte de seu regime de cART terão acesso ao RAL
através do programa Merck Pediatric Compassionate Use (Uso Pediátrico
Compassivo da Merck).
Consultar o Apêndice I, Cronograma de avaliações maternas, Apêndice
II-A, Cronograma de avaliações infantis da Coorte 1, Apêndice II-B,
Cronograma de avaliações infantis da Coorte 2, e Apêndice II-C,
Cronograma de avaliações de bebês que foram infectadas pelo HIV, para
obter uma descrição completa dos procedimentos a serem realizados.
4.0
SELEÇÃO E ADMISSÃO DE PARTICIPANTES
36
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
4.1
Critérios de inclusão das mães
4.11
É necessário saber se a mão foi infectada pelo HIV-1 antes do
parto ou ela deve ser identificada como infectada pelo HIV-1 no
momento do parto ou no período imediatamente após oparto.
Obs.: O par mãe-bebê deve ser inscrito e o bebê deve receber a
primeira dose oral de RAL dentro de 48 horas após o nascimento.
Documentação de infecção de HIV:
A documentação da infecção por HIV-1 é definida como
resultados positivos de duas amostras (sangue total, soro ou
plasma) coletadas em diferentes pontos de tempo. Os resultados
documentados no registro clínico de testes anteriores podem ser
utilizados para satisfazer os critérios de documentação de infecção
por HIV-1.


A amostra nº1 pode ser testada por laboratório não
aprovado pela CAP/CLIA ou por programas fora do estudo
ou PEPFAR. Contudo, tanto o resultado quanto a data de
análise deverão ser registrados no prontuário do
participante do estudo. A documentação fonte (registro
médico do paciente/prontuário, resultados laboratoriais,
etc.) deve estar disponível caso seja solicitada. Todos os
métodos de teste devem ser aprovados pelo FDA, se
disponível. Se os métodos aprovados pelo FDA não
estiverem disponíveis, os métodos de teste devem ser
verificados de acordo com as Boas Práticas Clínicas
Laboratoriais (Good Clinical Laboratory Practice - GCLP)
e aprovados pelo Laboratório Central do IMPAACT.
A amostra nº2 deve ser feita em um laboratórios aprovado
pela CAP/CLIA (para os centros nos EUA) ou em um
laboratório que opere de acordo com as GCLP e participe
de um programa externo apropriado de garantia de
qualidade (para centros internacionais).
A amostra nº1 deve ser testada usando qualquer um dos
seguintes métodos:
 Dois testes rápidos para detecção de anticorpos, de
diferentes fabricantes, ou com base em diferentes
princípios e epítopos.
 Um EIA OU um Western Blot OU
imunofluorescência OU quimioluminescência
37





IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
Um PCR quantitativo para RNA do HIV ou bDNA
(>5.000 cópias/mL)
Um PCR para DNA do HIV
Um PCR qualitativo para RNA do HIV
Uma cultura de HIV (anterior a agosto de 2009)
Um teste de ácido nucléico de HIV total
Obs.: O teste confirmatório (Amostra nº2) pode estar pendente
no momento da inscrição do par mãe-bebê. Se o teste
confirmatório materno for negativo, o bebê será retirado da
dosagem ativa, mas será acompanhado para verificação de
segurança como parte do estudo.
O teste inicial positivo deve ser confirmado usando outra
amostra (Amostra nº2), que deve ser testada usando qualquer
um dos seguintes métodos:






4.12
Um EIA confirmado pelo Western Blot OU
imunofluorescência OU quimioluminescência
Um PCR quantitativo para RNA do HIV ou bDNA
(>5.000 cópias/mL)
Um PCR para DNA do HIV
Um PCR qualitativo para RNA do HIV
Uma cultura de HIV (anterior a agosto de 2009)
Um teste de ácido nucléico de HIV total
A mãe tem grande risco de transmitir HIV ao bebê, conforme
evidenciado por qualquer um dos seguintes métodos:
1) A mãe não recebeu nenhuma terapia antirretroviral durante a
gravidez atual, antes do início do trabalho de parto e no parto;
2) RNA do HIV > 1000 cópias/mL durante de 4 semanas (28 dias)
antes do parto
3) Recebimento de ARV durante < 4 semanas (28 dias) antes do
parto
4) Recebeu ARVs por ≥ 4 semanas, mas não tomou nenhum ARV
por > 7 dias antes do parto
5) A mãe possui vírus conhecido e documentado como resistente a
medicamento de classes múltiplas
Obs.: As mães podem ter recebido antirretrovirais pré-natal e/ou
intraparto.
38
4.13
4.2
4.3
4.4
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
Termo de Consentimento Informado materno para participação no
estudo.
Critérios de exclusão das mães
4.21
Incompatibilidade conhecida do grupo sanguíneo materno-fetal,
conforme evidenciado pela presença inesperada de anticorpos de
hemácias maternas clinicamente significativos e que sejam
conhecidos por serem capazes de causar doença hemolítica do
feto/recém-nascido.
4.22
Mãe que recebe o RAL como parte do regime de cART após o
parto e pretende amamentar o bebê.
4.23
Mãe que recebeu RAL antes e durante o parto, a menos que a
última dose de RAL durante o período pré-natal tenha sido >7 dias
antes do parto (somente os bebês da Coorte 1).
Critérios de inclusão dos bebês
4.31
Neonatos a termo expostos ao HIV-1 com ≤48 horas de vida. O
bebê pode ter recebido até 48 horas de cuidados padrões de
profilaxia por ARV antes da inscrição.
4.32
A idade gestacional do bebê no nascimento deve ser de, pelo
menos, 37 semanas.
4.33
Não apresentar nenhuma má formação congênita grave conhecida
ou outra condição médica incompatível com a vida, ou que possa
interferir na participação ou interpretação do estudo, conforme
julgado pelo clínico examinador.
4.34
Peso no nascimento ≥2 kg.
4.35
Capaz de ingerir medicamentos orais.
4.36
Pai/mãe ou responsável legal capaz de e disposto a fornecer
consentimento informado assinado.
Critérios de exclusão dos bebês
4.41
Bebê com bilirrubina excedendo as diretrizes da American
Academy of Pediatrics para fototerapia, usando a idade gestacional
do bebê e fatores de risco conforme descritos abaixo [60].
39
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
4.5
4.42
Evidência clínica de doença renal, como edema, ascite ou
encefalopatia.
4.43
Ingestão de medicamentos não permitidos (fenitoína, fenobarbital,
rifampina).
Medicamentos não permitidos
Fenitoína, fenobarbital, rifampina: O RAL é eliminado principalmente via
glucuronidação mediada pelo UGT1A1 com glucuronosiltransferase da
UDP, e pode estar sujeito a interações medicamentosas quando coadministrado com medicamentos conhecidos por serem indutores ou
inibidores do UGT1A1. Entretanto, não se prevê que o RAL afete o
clearance metabólico de medicamentos metabolizados pelo UGT1A1,
dado seu baixo potencial inibidor (IC50 para a inibição de UGT1A1 >50
µM) e indutor. Como o RAL não é indutor nem inibidor de enzimas do
citocromo P-450, não se espera que ele resulte em interações
medicamentosas metabólicas com substratos do citocromo P-450.
4.6
Procedimentos de inscrição
Antes da implementação deste protocolo e de quaisquer emendas de
versão integral subsequentes, cada centro deve obter aprovação do
protocolo e do termo de consentimento informado do protocolo, conforme
apropriado, pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) local/Comitê de
Ética (EC) e qualquer outra entidade regulatória (RE) aplicável. Ao
40
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
receber a aprovação final, os centros enviarão todos os documentos de
registro de protocolo necessários para o Escritório de Registro de
Protocolo do DAIDS (DAIDS Protocol Registration Office ─ DAIDS
PRO) no Centro de Suporte Regulatório (Regulatory Support Center –
RSC). O DAIDS PRO analisará o pacote de registro de protocolo enviado
para garantir que todos os documentos exigidos tenham sido recebidos.
Os termos de consentimento informado (ICFs) específicos do centro
SERÃO revisados e aprovados pelo DAIDS PRO, e os centros receberão
uma notificação inicial de registro do DAIDS PRO indicando a conclusão
bem-sucedida do processo de registro do protocolo. Uma cópia da
Notificação de Registro Inicial deve ser mantida nos arquivos regulatórios
do centro.
Ao receber o IRB/CE final e quaisquer outras aprovações de RE aplicáveis
para uma emenda, os centros devem aplicar a emenda imediatamente. Os
centros são obrigados a enviar um pacote de registro de emenda ao
DAIDS PRO, no RSC. O DAIDS PRO analisará o pacote de registro de
protocolo enviado para garantir que todos os documentos exigidos foram
recebidos. Os ICFs específicos do centro NÃO SERÃO analisados e
aprovados pelo DAIDS PRO, e os centros receberão uma Notificação de
Registro de Emenda quando o DAIDS PRO receber um pacote de registro
completo. Uma cópia da Notificação de Registro de Emenda deve ser
mantida nos arquivos regulatórios do centro.
Para obter informações adicionais sobre o processo de registro do
protocolo e os documentos específicos exigidos para os registros inicial e
de emenda, consulte a versão atual do Manual de Registro de Protocolo do
DAIDS.
A inscrição dos participantes no estudo será feita através do Subject
Enrollment System (SES) no site do DMC (em https://www.fstrf.org) na
aba Systems.
4.7
Procedimentos de co-inscrição
A co-inscrição em outros protocolos de pesquisa exigirá o consentimento
do(s) presidente(s) do protocolo do P1110 e de outros protocolos de
pesquisa.
5.0
TRATAMENTO DO ESTUDO
O tratamento do estudo é definido como raltegravir (Isentress®, RAL) na forma
de grânulos orais para suspensão. Após a reconstituição, a suspensão é de 20
mg/mL.
41
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
5.1
Regimes de medicamentos, administração e duração
5.11
Regime
Coorte 1: Neonatos a termo expostos ao HIV-1 (com ≤48 horas de
vida)

RAL em 3mg/kg* em forma de grânulos orais para
suspensão como dose única dentro de 48 horas após o
nascimento, além dos cuidados padrões de ARV para
profilaxia de PMTCT (consultar a Tabela C no Apêndice
III, Tabela de dosagem de raltegravir em grânulos orais
para suspensão por faixa de peso).

Administrar uma segunda dose de RAL 3mg/kg* em forma
de grânulos orais para suspensão (consultar a Tabela C no
Apêndice III) no dia 7 a 10 de vida.
Coorte 2: Neonatos a termo expostos ao HIV-1 (com ≤48 horas de
vida)

RAL 3mg/kg* diariamente em grânulos orais para
suspensão dentro de 48 horas após o nascimento, e
continuado por 6 semanas além dos cuidados padrões de
ARV para profilaxia da PMTCT (consultar a Tabela C,
Apêndice III). ). Depois da revisão dos dados de PK
observados na Coorte 1, no Dia 14 de vida (± 2 dias), a
dose de RAL pode ser aumentada para 3mg/kg duas vezes
ao dia ou 6 mg/kg uma vez ao dia. No Dia 28 de vida (± 2
dias) a dose de RAL pode ser aumentada para 6 mg/kg duas
vezes ao dia (consultar a Seção 3.0).
*OBS.: Se for necessário ajuste de dose para a Coorte 1 e Coorte 2 com base nos
dados farmacocinéticos, isso será comunicado ao centro pela equipe do protocolo.
Será exigida uma nova prescrição para o farmacêutico do centro. Consulte o
Apêndice III para ver tabelas de dosagem de RAL em grânulos orais para
suspensão com base em 1,5, 2, 3, 4, 5 e 6mg/kg Diariamente ou Duas vezes por
dia.
5.12
Administração
Coorte 1: A primeira dose única administrada dentro de 48 horas após o
nascimento e a segunda dose dada no dia 7 a 10 de vida serão preparadas
pela equipe do estudo. A Equipe Clínica irá fornecer acompanhamento por
telefone antes dos dias de visita para dosagem e após as visitas de
42
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
dosagem para rever os efeitos colaterais a serem observados e verificar se
não há nenhum problema de tolerância.
Coorte 2: A primeira dose deve ser administrada dentro de 48 horas após o
nascimento. As doses iniciais administradas enquanto o participante está
no hospital serão preparadas e administradas pela equipe do estudo. Antes
da alta do hospital, a equipe do centro irá instruir o pai/mãe ou cuidador
sobre como preparar e administrar corretamente as doses no bebê. A
equipe clínica irá telefonar para a casa do participante antes dos dias de
amostragem de PK para confirmar adesão, entendimento da dosagem e
ausência de doenças intercorrentes que possam impedir a amostragem de
PK. Caso não sejam confirmadas as etapas corretas 48 horas antes da
amostragem de PK, esta será reagendada.
A competência do pai/mãe ou cuidador para preparar e administrar
corretamente as doses para o participante do estudo deve ser documentada
pela equipe do centro antes da alta do hospital.
Consultar o Apêndice IV, Diagrama do preparo do raltegravir em grânulos
orais para suspensão, e o Apêndice V, Instruções ao cuidador para o
preparo e a administração do raltegravir, para saber instruções de preparo e
dosagem do raltegravir em grânulos orais para suspensão.
5.13
Duração
A Coorte 1 receberá duas doses únicas observadas de RAL em
grânulos orais preparados pela equipe do centro. A primeira dose
deverá ser dentro de 48 horas após o nascimento, e a segunda dose
em 7 a 10 dias de vida.
A Coorte 2 irá receber 6 semanas de RAL em grânulos orais, além
dos cuidados padrões de ARV para profilaxia de PMTCT.
Os participantes do estudo serão acompanhados durante 24
semanas após o nascimento.
5.2
Formulação e armazenamento do medicamento do estudo
5.21
Descrição da fórmula do raltegravir (Isentress®, RAL)
O raltegravir em grânulos orais para suspensão será fornecido em
embalagens laminadas, cada uma contendo 100 mg do
medicamento do estudo. Os grânulos orais de raltegravir são para
suspensão somente em água. Após a reconstituição, a concentração
final é de 20 mg/mL.
43
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
A fórmula dos grânulos orais para suspensão possui sabor de
banana, e contém: raltegravir, hidroxipropilcelulose, etilcelulose,
mistura revestida com filme Opadry I, sucralose, glicirrizinato
monoamônio, sabor natural de banana, crospovidona, manitol,
Avicel C1-611 e estearato de magnésio.
5.22
Instruções de armazenamento
Os estudos de estabilidade da formulação dos grânulos orais estão
em andamento. As embalagens de raltegravir em grânulos orais
devem ser armazenadas com segurança em local seco abaixo de
30ºC (86ºF), mas não em refrigerador nem em gelo. As
embalagens laminadas devem permanecer vedadas até que sejam
usadas.
5.3
Fornecimento, distribuição e farmácia de medicamentos
5.31
Aquisição/distribuição do produto do estudo
O RAL em grânulos orais será fornecido pela Merck Research
Laboratories. Os sachês de 100 mg de RAL em grânulos orais para
suspensão estarão disponíveis através do Clinical Research
Products Management Center (CRPMC). O farmacêutico do centro
pode obter o produto do estudo seguindo as instruções do manual
Pharmacy Guidelines and Instructions for DAIDS Clinical Trials
Networks (Diretrizes e Instruções de Farmácia para Redes de
Estudos Clínicos do DAIDS), na seção: Study Product
Management Responsibilities (Responsabilidades de
Gerenciamento do Produto do Estudo).
Kits adicionais de equipamento, que incluem copos de mistura,
espátulas e seringas para o preparo e administração dos grânulos
orais para suspensão, bem como instruções de dosagem e descarte,
também estão disponíveis no CRPMC.
Os outros componentes do regime antirretroviral (ARV) não serão
fornecidos pelo estudo e devem ser iniciados de acordo com o
padrão local de cuidados. O regime de ARV deve ser obtido fora
deste estudo.
5.32
Responsabilidade pelo produto do estudo
O farmacêutico do centro deve manter registros completos de
todos os produtos do estudo recebidos do NIAID CRPMC e depois
dispensados. Todos os produtos do estudo que não forem usados
devem ser devolvidos ao NIAID CRPMC (ou como direcionado
44
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
pelo patrocinador) após a conclusão ou encerramento do estudo.
Os procedimentos a serem seguidos estão especificados no manual
Pharmacy Guidelines and Instructions for DAIDS Clinical Trials
Networks (Diretrizes e Instruções de Farmácia para Redes de
Estudos Clínicos do DAIDS), na seção Study Product Management
Responsibilities.
6.0
GERENCIAMENTO DO PARTICIPANTE
6.1 Gerenciamento de toxicidade
A tabela do DAIDS, Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric
Adverse Events (DAIDS AE Grading Table), Versão 1.0, dezembro de
2004, esclarecimento de agosto de 2009, disponível no site do RSC em
(http://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance) será usada para
triagem de eligibilidade e para classificação de toxicidades quando
registradas especificamente abaixo, com exceção da bilirrubina (consultar
a Seção 6.13). Outras explicações para anormalidades clínicas ou
laboratoriais que possam, a princípio, parecer estar relacionadas com o(s)
agente(s) do estudo devem ser exploradas. As diretrizes gerais para
reações adversas de medicamento ou suspeitas do medicamento do estudo
(SADRs) são fornecidas abaixo.
*OBS.: OS PROCEDIMENTOS ESPECIAIS DE GERENCIAMENTO
PARA BILIRRUBINA SERÃO USADOS DE ACORDO COM A
SEÇÃO 6.13
6.11
Relatório (para gerenciamento de bilirrubina, consultar a Seção
6.13)

Grau 1 - Todos os SADRs do medicamento do estudo devem
ser registrados em Case Report Forms (CRFs) a cada visita.

Grau 2 - Todos os SADRs do medicamento do estudo devem
ser registrados em CRFs a cada visita. Informar mensalmente
a equipe se a toxicidade foi resolvida ou não.

Grau 3 ou 4 o A equipe do protocolo deve ser notificada sobre os SADRs
do medicamento do estudo dentro de 24 horas pelo e-mail
[email protected].
o O pesquisador deve tentar confirmar todos os resultados
laboratoriais de Grau 3 e 4 o mais rápido possível, mas
45
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
sempre dentro de 72 horas para determinar se houve falso
resultado.
o O relato de evento adverso de notificação urgente (EAE)
deve ser feito de acordo com a Seção 7.1.
6.12
Gerenciamento de toxicidade de RAL (para gerenciamento de
bilirrubina, consultar a Seção 6.13)
Coorte 1:
Grau 1 - A segunda dose de RAL pode ser administrada;
monitoramento de rotina.
Grau 2 - A segunda dose de RAL pode ser administrada; monitorar
cuidadosamente com visitas mais frequentes; de acordo com o IP
do centro, averiguar outras causas para efeito de exclusão.
Grau 3 - A segunda dose de RAL deve ser suspensa enquanto
aguardam-se os resultados confirmatórios; outras profilaxias
antirretrovirais de PMTCT podem ser mantidas. Caso sejam
confirmadas anormalidades de Grau 3, entrar em contato com a
equipe do estudo, e a segunda dose de RAL deve ser suspensa até
que as anormalidades sejam de Grau 2 ou abaixo, a menos que o
médico, com a aprovação da equipe do estudo e do diretor médico,
acredite que o evento provavelmente não esteja relacionado à
administração de RAL e que a terapia antirretroviral (incluindo
RAL) deva ser mantida.
Grau 4 - A segunda dose de RAL deve ser suspensa e os
antirretrovirais usados concomitantemente para PMTCT também
devem ser suspensos, e a equipe do estudo deve ser contactada
enquanto aguarda os resultados do teste confirmatório, a menos
que o médico, com a aprovação da equipe do estudo e do diretor
médico, acredite que a suspensão da profilaxia antirretroviral
(incluindo ou excluindo RAL) seja danosa ao participante do
estudo e que sua continuação implicaria em poucos riscos
adicionais. Caso a anormalidade de Grau 4 seja confirmada, mas o
evento adverso seja determinado como não relacionado ao RAL, o
investigador deve entrar em contato com a equipe para determinar
se e quando a segunda dose de RAL deve ser administrada; outros
medicamentos antirretrovirais para profilaxia de PMTCT podem
ser reiniciados quando as anormalidades forem de Grau 2 ou
abaixo, a menos que o médico, com a aprovação da equipe do
estudo e do diretor médico, acredite que o evento provavelmente
não esteja relacionado à profilaxia de PMTCT. Se a anormalidade
de Grau 4 for confirmada e considerada relacionada ao RAL, a
46
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
segunda dose de RAL não deve ser administrada e o investigador
deve entrar em contato com a equipe do estudo para obter mais
instruções.
Tentar confirmar quaisquer resultados laboratoriais inesperados o
mais rápido possível, mas sempre dentro de 72 horas do
reconhecimento do evento, para determinar se houve falso
resultado. A equipe do protocolo deve ser notificada sobre os
resultados pelo e-mail [email protected].
*OBS.: Em caso de descontinuação do tratamento, os
participantes do estudo serão solicitados a continuar o
acompanhamento até a visita da semana 24.
Coorte 2:
Grau 1 – Continuar RAL; monitoramento de rotina.
Grau 2 – Continuar RAL; monitorar cuidadosamente com visitas
mais frequentes; de acordo com o IP do centro, averiguar outras
causas para efeito de exclusão.
Grau 3 – Continuar RAL até que os resultados confirmatórios
estejam prontos, a não ser que o médico determine que não é
seguro manter o tratamento com o medicamento do estudo. Outras
profilaxias antirretrovirais de PMTCT devem continuar com a
pendência de teste confirmatório.
Caso sejam confirmadas anormalidades de Grau 3, entrar em
contato com a equipe do estudo e suspender o RAL, assim como
outros medicamentos antirretrovirais para profilaxia de PMTCT,
até que as anormalidades sejam de Grau 2 ou abaixo, a menos que
o médico, com a aprovação da equipe do estudo e do diretor
médico, acredite que o evento provavelmente não esteja
relacionado à administração de RAL e/ou que a profilaxia de
PMTCT deva ser mantida.
Grau 4 – Entrar em contato com a equipe do estudo. Suspender
imediatamente o RAL e os antirretrovirais concomitantes usados
para PMTCT, a não ser que o médico, com aprovação da equipe do
estudo e do diretor médico, acredite que a suspensão da profilaxia
antirretroviral (incluindo o RAL) seria prejudicial ao paciente e
que a continuação do tratamento implicaria em poucos riscos
adicionais. Tentar confirmar quaisquer resultados laboratoriais
inesperados o mais rápido possível, mas sempre dentro de 72 horas
a partir do evento, para determinar se houve falso resultado. A
47
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
equipe do protocolo deve ser notificada sobre os resultados pelo email [email protected].
Para SADRs confirmadas de Grau 4, relacionadas ao
medicamento, o RAL deve ser descontinuado de modo
permanente. Em eventos adversos de Grau 4 que sejam
determinados como não relacionados ao medicamento do estudo, o
investigador deve entrar em contato com a equipe para determinar
quando o RAL pode ser reiniciado com segurança.
*OBS.: Em caso de descontinuação do tratamento, os
participantes do estudo serão solicitados a continuar o
acompanhamento até a visita da semana 24.
6.13
Controle da bilirrubina
Devido ao potencial para interações entre o RAL e a bilirrubina
que afetam a farmacocinética do RAL e a eliminação e toxicidade
da bilirrubina (consultar a Seção 1.27), serão usados
procedimentos especiais de controle da bilirrubina. As
concentrações de bilirrubina e intervenções para baixar a
bilirrubina (como fototerapia e transfusão de troca) serão
registradas, mas a bilirrubina será classificada de acordo com a
Tabela de Toxicidade da DAIDS e gerenciada de acordo com o
esquema descrito abaixo. A hiperbilirrubina será gerenciada por
cuidadores clínicos de acordo com os padrões locais de cuidados.
Se a bilirrubina total for >16.0 mg/dL ou se for realizada uma
transfusão de troca, nenhuma outra dose de RAL será
administrada, mas os participantes continuarão a ser
acompanhados para avaliações de segurança. Os participantes que
receberem fototerapia podem continuar a receber o medicamento
do estudo enquanto a concentração de bilirrubina total for ≤16.0
mg/dL.
6.14
Toxicidade antirretroviral relacionada a medicamentos, mas não ao
RAL
As toxicidades previstas e não previstas decorrentes do regime de
PMTCT devem ser classificadas de acordo com a Table for
Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events
(Tabela de Classificação da Gravidade de Eventos Adversos em
Adultos e Crianças) do DAIDS, Versão 1.0, de dezembro de 2004,
esclarecimento de agosto de 2009, disponível no website do RCC
(http://rcc.tech-res.com/).
48
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
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A equipe do protocolo deve ser contactada por e-mail o mais
rápido possível e dentro de 72 horas em caso de qualquer
toxicidade ≥ Grau 3. Toxidades previstas resultantes de
componentes do tratamento com PMTCT serão administradas pelo
médico do participante, em discussão com a equipe do estudo, de
acordo com as boas práticas clínicas.
6.15
Acompanhamento de eventos e resultados laboratoriais anormais
Todos os eventos clínicos e valores laboratoriais anormais
detectados entre os participantes do estudo devem ser
cuidadosamente acompanhados até sua resolução. A urgência e a
frequência de repetição das avaliações dependerão da relevância
clínica específica da anormalidade. Os médicos do estudo são
responsáveis pela gestão clínica adequada de eventos adversos, de
acordo com seu melhor julgamento clínico e com as práticas
locais. Para qualquer SADR persistente do medicamento do
estudo, laboratorial ou clínico, de Grau 3 ou 4, as avaliações
devem ser repetidas aproximadamente a cada semana (ou com
mais frequência, se necessário), até que a toxicidade caia abaixo do
Grau 2 e conforme apropriado, a partir de então. Explicações
alternativas devem ser buscadas para todas as anormalidades
clínicas e laboratoriais.
6.2
Plano de gestão do estudo
O Centro de Gestão de Dados (DMC) manterá uma página na web
informando os centros sobre a disponibilidade de vagas para inscrição em
cada coorte. A equipe do protocolo, incluindo os coordenadores, diretores
médicos, farmacêutico e farmacologista, responderão aos centros que
entrarem em contato com a equipe com questões sobre controle da
toxicidade, dosagem e outros assuntos, no prazo de um dia útil. As
respostas incluirão toda a equipe.
Os centros terão sete dias para responder às consultas, para que a equipe
possa atender aos requisitos de entrega de dados da Merck. O gerente de
dados do protocolo ou os coordenadores entrarão em contato com os
centros com relação a quaisquer respostas a consultas ou problemas de
dados que estiverem pendentes por mais de sete dias.
Todas as alterações nas doses de RAL serão recomendadas pela equipe do
protocolo. Consultar a seção 6.21 para obter informações sobre alterações
de dosagem para as Coortes 1 e 2. A equipe do protocolo irá rever os
dados de PK de cada participante do estudo como parte de uma avaliação
em andamento do regime de dosagem para determinar se é necessário
49
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
haver ajuste de dose. A equipe do estudo irá conduzir uma revisão
extensiva dos dados obtidos dos participantes inscritos na Coorte 1 antes
de abrir as inscrições para a Coorte 2. As recomendações de dosagem para
a Coorte 2 e os dados de apoio de definição de dose da Coorte 1 devem ser
aprovados pelos Diretores Médicos, representantes do IMPAACT e da
Merck. Se todos estiverem de acordo, a Coorte 2 será aberta para
inscrições. Se houver desacordo entre o IMPAACT, a Merck e/ou a
equipe do estudo, será designado um Comitê de Monitoramento do Estudo
(SMC) para revisar os dados, esclarecendo-se que a Coorte 2 não será
aberta sem a aprovação da Merck.
A equipe do P1110 irá notificar os centros sobre quaisquer alterações na
dosagem e/ou em sua frequência através de memorandos de
esclarecimento. As tabelas de dosagem encontradas no Apêndice III serão
usadas para alterações na dosagem, e são baseadas nas faixas de peso.
6.21
Gestão de dosagem da coorte
Coorte 1
Um mínimo de 12 neonatos serão inscritos na Coorte 1 para
fornecer dados de 12 neonatos com PK avaliáveis. Todos os
neonatos inscritos na Coorte 1 irão receber RAL 3 mg/kg como
grânulos orais para suspensão em duas doses únicas separadas, a
primeira dada 48 horas após o nascimento e a segunda
administrada aos 7 a 10 dias de vida, com a PK avaliada após cada
dose. Os resultados de PK e segurança serão avaliados por meio
de monitoramento regular pela equipe (feito pelo menos a cada 4
semanas) e provisão total de coorte para garantir que as
concentrações de RAL em cada indivíduo não excedam Cmax de
19,630 nM (8,720 ng/mL) e não exceda uma AUC12 de 63,050
nM-h (28,000 ngxh/mL), e que não haja toxicidades nocivas
provavelmente relacionadas à administração do RAL.
Com base na avaliação da equipe dos dados de PK e na revisão de
informações de segurança, a dose pode ser modificada para os
participantes subsequentes que receberem 2 doses na Coorte 1, nas
quais a dosagem de RAL pode ser modificada no intervalo de 1,5
mg/kg a 6 mg/kg por dose.
Coorte 2
Depois de concluídas as inscrições dos participantes na Coorte 1
com segurança aceitável, e for determinado um regime adequado
de dosagem múltipla desde o nascimento até 6 semanas, a Coorte 2
será aberta.
O regime inicial de dosagem múltipla para a Coorte 2 será
determinado com base nos resultados da Coorte 1 do P1097,
50
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
P1110, Coorte V do P1066, modelagem e simulação de PK. Os
alvos de PK para a Coorte 2 são exposições alvos de média
geométrica para:


dose uma vez ao dia de AUC24 de 28-90 µMxh (12-40
mgxh/L) e uma GM aproximada mínima (C24h) > 75nM
(33ng/mL)
dose duas vezes ao dia de AUC12 de 14-45 µMxh (6-20
mgxh/L) e uma GM aproximada mínima (C12h) > 75nM
(33ng/mL)
Um mínimo de 20 neonatos serão inscritos na Coorte 2 para
fornecer dados de 20 neonatos com PK avaliáveis. Com base nos
dados disponíveis no momento do desenvolvimento do protocolo,
espera-se que todos os neonatos recebam RAL 3 mg/kg
diariamente em grânulos orais para suspensão, iniciando dentro de
48 horas após o nascimento. A dose de RAL continuará por 6
semanas, já que essa é a duração da PMTCT padrão. A dose de
RAL pode ser modificada no intervalo de 1,5 mg/kg a 6 mg/kg por
dose, e a frequência de dose pode ser modificada de uma a duas
vezes ao dia com base na análise interina em andamento dos dados
de farmacocinética e das informações de segurança.
Os resultados de PK agregados serão avaliados nos primeiros 8
participantes do estudo para garantir que os parâmetros de PK
tenham cumprido com os critérios mencionados acima. A
inscrição no estudo será interrompida durante esta análise
preliminar dos resultados de PK da mini-coorte. A dose da Coorte
2 pode ser modificada com base nos dados farmacocinéticos
observados e emparelhados com modelagem e simulação para
determinar o regime de dosagem múltipla ideal capaz de atingir os
alvos selecionados de PK: Se os alvos mínimos acima não forem
atingidos, a dose será aumentada de modo linear. Caso o regime
de dosagem seja alterado, os 8 pacientes não serão substituídos.
6.3
Critérios de descontinuação do tratamento
O participante terá o medicamento do estudo suspenso pelas seguintes
razões:
6.31
Necessidade de tratamento do participante com medicamentos de
uso proibido durante o estudo.
6.32
Limite de dose ou toxicidade medicamentosa intolerável pelo
participante, conforme definido na Seção 6.1.
51
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
6.33
6.34
6.4
Surgimento de novos dados que indiquem que o tratamento deve
ser suspenso.
Determinação, pela equipe do estudo ou pelos profissionais de
saúde envolvidos no tratamento, de que a continuação no
tratamento do estudo com RAL não representa o melhor interesse
do participante e este será acompanhado no estudo, mas sem o
tratamento do estudo.
Descontinuação permanente do estudo
O participante será suspenso do estudo pelas seguintes razões:
6.41
Recusa do pai/mãe ou do responsável legal a receber tratamento
e/ou avaliações de acompanhamento.
6.42
Determinação, pelo pesquisador, de que a continuação da
participação seria prejudicial à saúde ou ao bem-estar do
participante.
6.43
Descumprimento pelo pai/mãe ou por seu responsável legal dos
requisitos do estudo, podendo causar danos pessoais ao paciente ou
interferir seriamente na validade dos resultados do estudo.
O estudo pode ser suspenso a qualquer momento pela rede do IMPAACT,
pelo Office for Human Research Protections (OHRP), o National Institutes
of Health (NIH), IRB ou CE local, U.S. Food and Drug Administration
(FDA), pelos patrocinadores farmacêuticos ou outras agências
governamentais.
7.0
NOTIFICAÇÃO DE EVENTO ADVERSO
7.1
Notificação de eventos adversos ao DAIDS
Os requisitos, definições e métodos de notificação urgente de eventos
adversos (EAs) são definidos na Versão 2.0 do DAIDS EAE Manual
(Manual de EAE da DAIDS), disponível no website do RSC:
http://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance.
O sistema de relato de experiência adversa do DAIDS (DAERS) baseado
na internet deve ser utilizado para o relato imediato de AEs ao DAIDS.
Caso o sistema não esteja disponível ou haja dificuldades técnicas, AEs de
notificação urgente podem ser enviados pelo formulário DAIDS EAE.
Para dúvidas sobre o DAERS, entre em contato com o DAIDS-ES pelo e52
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
mail [email protected]. As consultas dos centros também
podem ser enviadas no próprio aplicativo do DAERS.
Os centros nos quais o DAERS não tiver sido implementado enviarão AEs
de notificação urgente documentando as informações no atual formulário
de EAE do DAIDS. Este formulário está disponível no site do RSC:
http://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance. Para dúvidas sobre
relatos de EAE, entre em contato com o RSC
([email protected]).
7.2
Requisitos de relato deste estudo
A categoria de notificação de evento adverso sério (SAE), conforme
definida na Versão 2.0 do DAIDS EAE Manual, será usada neste estudo.
O agente do estudo para o qual as avaliações de relacionamento são
necessárias é o raltegravir.
Além de relatar todas as SAEs, conforme definido acima, outros eventos
que os centros devem relatar de modo imediato incluem: concentrações de
bilirrubina >16.0 mg/dL, transfusões de troca para hiperbilirrubinemia,
todas as malignidades, convulsões, eventos de IRIS e hepatotoxicidades,
sintomáticas ou não, relacionadas ou não ao medicamento do estudo, e
todas as outras toxicidades relacionadas de Grau 3 ou 4 cuja relação com o
medicamento do estudo não pode ser descartada.
As overdoses serão relatadas a cada trimestre ao patrocinador
farmacêutico.
A morte de qualquer participante após a inscrição, ou dentro de 30 dias
após a conclusão do estudo, independente da causa, deve ser relatada
dentro de três dias úteis a partir da primeira notificação do óbito. Caso seja
realizada uma autópsia, o relatório deve ser fornecido. Os relatórios de
todas as mortes devem ser comunicados o mais rápido possível ao IRB ou
EC apropriado e/ou relatados de acordo com as leis e regulamentos locais.
Para todos os SAEs enviados ao RSC, os centros devem preencher um
relatório atualizado de SAE ao RSC com o desfecho final ou estável (p. 5
do Código de Estado do formulário de EAE), a menos que o SAE relatado
no formulário inicial de EAE já tenha tido desfecho final ou estável.
7.3
Classificação da gravidade de eventos
A Tabela para Graduação de Gravidade de Eventos Adversos Pediátricos e
em Adultos da Divisão de AIDS (DAIDS AE Grading Table), versão 1.0,
53
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
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de dezembro de 2004, com Esclarecimento de agosto de 2009, deve ser
utilizada, exceto para bilirrubina, e está disponível no site do RSC:
http://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance.
7.4
Prazo de notificação urgente de AE
O período de relato de AE de notificação urgente neste estudo é a duração
total do estudo de um participante individual (desde a admissão no estudo
até a conclusão do estudo ou descontinuação do participante do estudo por
qualquer motivo).
Após o período de relato definido pelo protocolo, salvo indicação em
contrário, apenas as SUSARs, como definido na Versão 2.0 do Manual de
EAE, serão relatadas ao DAIDS se a equipe do estudo se tornar ciente dos
eventos de modo passivo (a partir de informações disponíveis
publicamente).
8.0
CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS
8.1
Questões sobre o desenho geral
Este é um estudo de Fase I, multicêntrico, aberto, não comparativo, para
avaliar a segurança e a farmacocinética do raltegravir administrado em
neonatos a termo expostos ao HIV-1, com ≤48 horas de vida na entrada do
estudo e com alto risco de adquirir infecção por HIV-1. O objetivo é
determinar uma dose de raltegravir que seja segura, bem tolerada e que
atinja os alvos de PK, administrada em grânulos orais para suspensão em
neonatos e bebês nas primeiras 6 semanas de vida. Tanto a mãe quanto o
bebê serão inscritos, sendo que a mãe terá somente uma visita de entrada
no estudo, e o bebê será acompanhado durante 24 semanas de vida.
Os dados de segurança incluirão sinais/sintomas, diagnósticos e resultados
de exames laboratoriais, que incluirão resultados de avaliações
especificadas no protocolo e resultados de cuidados clínicos do bebê. As
crianças serão avaliadas em análises de segurança, caso tenham recebido
pelo menos uma dose de raltegravir. Para o relatório de CRF e análise de
dados de segurança, serão usadas as avaliações da relação do AE com o
raltegravir. No entanto, em relação à segurança do participante e às
avaliações farmacocinéticas (PKs), que apoiarão a seleção de uma dose
para uma determinada coorte, a equipe do protocolo também fará sua
contribuição sobre a causalidade e relação do medicamento com
experiências adversas específicas. O monitoramento regular de segurança
do RAL, que pode resultar em modificação da dose ou do estudo, e a
análise do objetivo principal de segurança do estudo, usará os dados de
segurança durante as 6 semanas de vida.
54
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
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Aproximadamente 50 bebês e suas mães serão inscritos para que se
obtenha um mínimo de 12 a 20 participantes com PK avaliável nas
Coortes 1 e 2, respectivamente. Caso o participante não tenha dados de
PK avaliáveis, o que reflete incerteza sobre a exposição adequada ao
medicamento do estudo, o participante será excluído das análises de PK e
será substituído.
O desenho do estudo consiste em duas coortes com os seguintes regimes
de dosagem de raltegravir, além do PMTCT padrão:
Coorte 1:
Raltegravir 3 mg/kg* em grânulos orais para suspensão administrados
como dose única em até 48 horas após o nascimento, com uma segunda
dose administrada nos 7-10 dias de vida.
Coorte 2:
Raltegravir 3 mg/kg* diariamente em grânulos orais para suspensão,
começando em até 48 horas após o nascimento e continuando todos os
dias até 6 semanas de vida.
*A dosagem de RAL pode ser modificada no intervalo de 1,5 mg/kg a 6
mg/kg por dose. Para a Coorte 2, a frequência de dosagem também
pode ser modificada de uma para duas vezes ao dia, atingindo uma dose
diária máxima de 12 mg/kg/dia.
A Coorte 1 será aberta primeiro, e a provisão da Coorte 2 dependerá de os
neonatos inscritos na Coorte 1 satisfazerem com êxito os critérios de
segurança e fornecerem dados adequados de PK para que um regime de
dosagem possa ser desenvolvido para dose diária até 6 semanas de vida
para a Coorte 2. A dosagem inicial da Coorte 2 pode ser ajustada com
base nos dados de P1097, P1066 e modelagem de PK, bem como dados de
P1110 da Coorte 1 (Seção 6.21).
Os critérios para definição de neonatos com PK avaliáveis, com as
descrições dos parâmetros de PK e análises, podem ser encontrados na
Seção 9.
8.2
Medições de desfechos
(As medições de desfechos são somente para os bebês; os dados das mães
devem ser usados com covariáveis, não como desfechos)
8.21
Endpoints primários para as Coortes 1 e 2
Endpoints de toxicidade: Toxicidade desde a entrada no estudo até
6 semanas de vida
55


IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
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Eventos adversos de Grau 3 ou 4 ou morte
(endpoint primário de segurança para análise final)
Reação adversa suspeita de medicamento (SADR) de Grau
3 ou 4 ou morte
(endpoint primário de segurança para as diretrizes de
definição de dose descritas na Seção 8.52), mas endpoint
secundário de segurança para as análises descritas na Seção
8.71)
Endpoints farmacocinéticos:
(Consultar a seção 9.0: Plano de farmacologia clínica)
8.22
Variáveis primárias de resposta para as Coortes 1 e 2
Parâmetros farmacocinéticos (Consultar a Seção 9.0)
8.23
Endpoints secundários de toxicidade para as Coortes 1 e 2:
Toxicidade desde a entrada no estudo até 24 semanas de vida


8.24
Variáveis secundárias de resposta para as Coortes 1 e 2



8.3
Eventos adversos de Grau 3 ou 4 ou morte
Reação adversa suspeita de medicamento (SADR) de Grau
3 ou 4 ou morte
Genótipo UGT1A1 (presença ou ausência da variável
genética *28/*28)
Genótipo SLCO1B3 (rs2117032-C/T)
Hiperbilirrubina definida como bilirrubina total excedendo
16,0 mg/dL, ou bebê em necessidade de transfusão de troca
para hiperbilirrubinemia
Randomização e estratificação
Não haverá randomização nem estratificação. (Para a Coorte 2, as análises
de dados de PK irão considerar se a mãe recebeu ou não o RAL durante a
gravidez, mas isso não será um fator formal de estratificação.)
8.4
Tamanho e provisão da amostra
O estudo irá inscrever aproximadamente 50 bebês e suas mães para
provisionar no mínimo 12 e 20 neonatos com PK avaliável nas Coortes 1 e
56
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
2, respectivamente. Esses tamanhos de amostras foram determinados com
base nos dados necessários para a análise de PK. A equipe estima que
levará 3 anos para provisionar 32 participantes avaliáveis.
8.5
Diretrizes de monitoramento e segurança
A equipe irá avaliar a segurança nos telefonemas de monitoramento de
rotina, que ocorrerão pelo menos a cada 4 semanas para as Coortes 1 e 2.
As análises de segurança serão realizadas em provisão total da Coorte 1,
na análise interina quando 8 participantes forem obtidos na Coorte 2, e em
provisão total da Coorte 2, avaliando se as diretrizes de segurança
especificadas na Seção 8.52, foram cumpridas. Para fins de definição de
dose, os bebês excluídos das análises de PK devido a evidência de
exposição problemática ao medicamento do estudo, também serão
excluídos da avaliação de diretrizes de segurança.
A atribuição de relação de eventos adversos graves com o medicamento
do estudo para fins de utilização das regras de início, interrupção e pausa
será feita após um consenso entre o investigador do centro, a equipe do
estudo (que inclui representantes da Merck) e o diretor médico do DAIDS;
caso não possa ser estabelecido um acordo unânime entre eles, será
utilizada a atribuição feita pela maioria dessas três pessoas ou entidades.
A gradação da relação utilizará a seguinte terminologia: Não relacionado,
provavelmente não relacionado, possivelmente relacionado,
provavelmente relacionado ou definitivamente relacionado.
8.51
Monitoramento pela Equipe do Protocolo e pelo Comitê de
Monitoramento do Estudo (SMC)
Como os estudos de Fase I não são rotineiramente analisados pelo
Conselho de Monitoramento de Segurança e Dados (DSMB), é
responsabilidade da equipe do protocolo interpretar os dados de
segurança e tomar decisões sobre SADRs que sejam necessárias
para proteger os sujeitos contra riscos indevidos. Além disso, a
Rede IMPAACT nomeará um Comitê de Monitoramento (SMC)
do Estudo P1110 para realizar uma revisão imparcial em situações
nas quais a segurança do sujeito estiver em questão.
A segurança e a tolerabilidade do agente do estudo serão
monitoradas por meio de relatórios de eventos adversos e de
toxicidade envolvendo eventos laboratoriais e clínicos. Os dados
necessários para os relatórios de toxicidade devem ser inseridos no
banco de dados dentro de 72 horas após a disponibilidade dos
resultados dos exames laboratoriais ou clínicos.
57
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
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Os relatórios compilados pela Central de Gerenciamento de Dados
(DMC) serão revisados e discutidos pela Equipe do Protocolo em
telefonemas feitos pelo menos a cada 4 semanas. Serão analisados
dados de provisão, farmacocinética e toxicidade.
8.52
Diretrizes para a avaliação de dados de segurança (consultar a
Seção 9.0 para obter diretrizes de farmacocinética)
A provisão da Coorte 1 será suspensa temporariamente se:
 algum participante apresentar um novo evento
nocivo ou óbito considerado reação adversa
supostamente relacionada ao medicamento (SADR)
ou qualquer evento de Grau 4 que, mesmo sem
representar risco de morte, seja considerado
provável ou definitivamente relacionado ao
medicamento do estudo;
OU
 pelo menos 4 dos participantes forem
descontinuados do tratamento devido a SADR de
Grau 3 ou 4, sem risco de morte, considerada pelo
menos possivelmente relacionada ao tratamento.
A provisão da Coorte 2 será suspensa temporariamente se:
 algum participante apresentar um novo evento
nocivo ou óbito considerado SADR ou qualquer
evento de Grau 4 que, mesmo sem representar risco
de morte, seja considerada provável ou
definitivamente relacionada ao medicamento do
estudo;
OU
 pelo menos 3 dos 8 participantes a serem incluídos
na análise interina da Coorte 2 forem
descontinuados do tratamento devido a SADR de
Grau 3 ou 4, sem risco de morte, considerada pelo
menos possivelmente relacionada ao tratamento;
OU
 se após a análise interina,
o não houver ajuste de dose e pelo menos 6 dos
20 participantes a serem incluídos na análise
final da Coorte 2 forem descontinuados do
tratamento devido a SADR de Grau 3 ou 4,
sem risco de morte, considerada pelo menos
possivelmente relacionada ao tratamento; ou
o houver ajuste de dose e pelo menos 4 dos 12
participantes na dose final da Coorte 2 forem
58
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
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descontinuados do tratamento devido a SADR
de Grau 3 ou 4, sem risco de morte,
considerada pelo menos possivelmente
relacionada ao tratamento.
Após qualquer suspensão temporária da provisão, a equipe
analisará novamente os dados de segurança dentro de no
máximo 48 horas a partir do evento, para determinar se a
continuação da provisão é adequada. Se a equipe,
incluindo o coordenador do estudo, o diretor médico do
DAIDS e os representantes da Merck, concordarem que o
medicamento do estudo é seguro para um maior número de
sujeitos, a equipe pode decidir retomar a provisão.
Entretanto, o SMC P1110 será informado sobre a decisão e
o estudo não será reaberto sem aprovação prévia desse
comitê. O SMC pode pedir quaisquer dados e pode querer
revisá-los antes de tomar sua decisão. As agências
reguladoras serão notificadas sobre o evento e sobre a
decisão da equipe e do SMC.
8.521 Avaliação final dos dados de segurança da Coorte 1
Na avaliação final da Coorte 1, as diretrizes de segurança
serão avaliadas nos bebês na dose final da Coorte 1 usando
os dados de segurança até a 6ª semana de vida. Caso
nenhum participante tenha apresentado evento novo com
risco de morte ou óbito, considerados SADR ou novo
evento de Grau 4 que seja provavelmente ou
definitivamente atribuível ao medicamento do estudo, e não
mais de 25% dos participantes tenham sido descontinuados
devido a SADR de Grau 3 ou 4, sem risco de morte, pelo
menos possivelmente relacionada ao medicamento do
estudo, a dose final da Coorte 1 terá passado pelas
diretrizes de segurança. Do contrário, a equipe irá rever os
dados de segurança e consultar o SMC do P1110 para
determinar se é seguro prosseguir para a Coorte 2 e sob
quais condições isso será permitido.
8.522 Avaliação interina dos dados de segurança da
Coorte 2
A segurança e PK da dose inicial da Coorte 2 serão
avaliadas nos 8 primeiros participantes com base nos dados
de segurança até a 6ª semana de vida, com o objetivo de
determinar se a provisão total da coorte pode ser feita e
determinar se será necessário algum ajuste de dose
59
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
(consultar a Seção 9.0 sobre avaliação de PK). A provisão
será interrompida durante a realização dessa análise
interina. As decisões sobre dosagem dependerão da
gravidade dos eventos adversos, da atribuição desses
eventos ao medicamento do estudo e dos dados de PK.
Caso nenhum dos 8 participantes tenha apresentado evento
novo com risco de morte ou óbito, considerados SADR, ou
novo evento de Grau 4 que seja provavelmente ou
definitivamente atribuído ao medicamento do estudo, e não
mais de 2 participantes tenham sido descontinuados devido
a SADR de Grau 3 ou 4, sem risco de morte, pelo menos
possivelmente relacionada ao medicamento do estudo, a
provisão completa da Coorte 2 poderá ser feita. Do
contrário, a equipe irá rever os dados de segurança e
consultar o SMC do P1110 para determinar se é seguro
concluir a inscrição completa na Coorte 2 e sob quais
condições isso será permitido.
8.523 Avaliação final dos dados de segurança da Coorte 2
As diretrizes de segurança serão avaliadas em todos os
participantes na dose final da Coorte 2 com base nos dados
de segurança até a 6ª semana de vida. Caso nenhum
participante tenha apresentado evento novo com risco de
morte ou óbito, considerados SADR, ou novo evento de
Grau 4 que seja provavelmente ou definitivamente
atribuível ao medicamento do estudo, e não mais de 25%
dos participantes na dose final da Coorte 2 tenham sido
descontinuados devido a SADR de Grau 3 ou 4, sem risco
de morte, pelo menos possivelmente relacionada ao
medicamento do estudo, a dose final da Coorte 2 terá
passado pelas diretrizes de segurança.
8.53
Probabilidades do não cumprimento das diretrizes de segurança
As diretrizes de segurança serão avaliadas na análise final da
Coorte 1, na análise interina da Coorte 2 e na análise final da
Coorte 2 com base nos dados de segurança até a 6ª semana de vida
nas amostras de 12, 8 e no máximo 20 bebês, respectivamente.
Considerando o tamanho pequeno das amostras, as informações
disponíveis para a tomada de decisões de segurança serão
imperfeitas. Dois tipos de erro de amostragem são possíveis:
1) Em um grupo no qual o índice real de toxicidade é muito
elevado para permitir aumento da exposição à dose atual do
60
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
medicamento, os dados da amostra podem ser aprovados quanto às
diretrizes de segurança;
2) Em um grupo onde o índice real de toxicidade é baixo o
suficiente para que a exposição adicional à dose inicial atual seja
permitida, os dados da amostra podem ser reprovados quanto às
diretrizes de segurança.
Para determinar até que ponto as diretrizes de segurança podem
prevenir os erros descritos acima, é preciso examinar vários índices
hipotéticos de “toxicidade real”, caso o medicamento do estudo
seja amplamente utilizado entre a população de sujeitos, na dose
em questão. As situações hipotéticas apresentadas nas Tabelas 6, 7
e 8 são para os tamanhos de amostras de 12 participantes na Coorte
1, os 8 primeiros participantes da análise interina da Coorte 2, e 20
participantes para a análise final da Coorte 2, respectivamente.
Caso haja uma mudança de dose após a análise interina da Coorte
2, somente os 12 participantes restantes serão expostos à nova
dose; nesse caso, as probabilidades apresentadas na Tabela 6 serão
aplicadas. As tabelas 6, 7 e 8 mostram as probabilidades de não
cumprimento das diretrizes de segurança em uma variedade de
condições sob as quais um dado nível de dose poderia causar uma
alta incidência de SADRs graves e com risco de morte, sob as
quais as SADRs graves seriam relativamente raras e não
representariam risco de morte. Para cada uma dessas situações
hipotéticas, supomos que a amostra é retirada da população de
participantes e que são seguidas as diretrizes de segurança da
Coorte 1 (Seção 8,521), análise interina da Coorte 2 (8,522) e
análise final da Coorte 2 (Seção 8,523).
61
IMPAACT P1110
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Tabela 6. Probabilidade de não cumprimento das diretrizes de segurança para uma
amostra de 12 participantes na análise final da Coorte 1 sob índices potenciais
de toxicidade real
Índices de toxicidade real
SADR sem risco de morte,
resultando em descontinuação do
tratamento, exceto eventos de Grau 4
provável ou definitivamente
atribuíveis ao medicamento do
estudo
SADR com óbito ou risco
de morte ou eventos de
Grau 4 provável ou
definitivamente
atribuíveis ao
medicamento do estudo
Probabilidade do
não cumprimento
das diretrizes de
segurança
0,50
0,00
0,93
0,50
0,05
0,97
0,50
0,25
1,00
0,25
0,00
0,35
0,25
0,05
0,67
0,25
0,25
0,99
0,05
0,00
0,00
0,05
0,05
0,46
0,05
0,25
0,97
0,00
0,05
0,46
0,00
0,25
0,97
62
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
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Tabela 7. Probabilidade de não cumprimento das diretrizes de segurança para
uma amostra de 8 participantes na análise interina da Coorte 2 sob
índices potenciais de toxicidade real
Probabilidade
do não
SADR com óbito ou
atendimento
risco de morte ou
das diretrizes
tratamento, exceto eventos de
eventos de Grau 4
de segurança
Grau 4 provável ou
provável ou
definitivamente atribuíveis ao
definitivamente
atribuíveis ao
0,50
0,00
0,86
0,50
0,05
0,93
0,50
0,25
1,00
0,25
0,00
0,32
0,25
0,05
0,57
0,25
0,25
0,95
0,05
0,00
0,01
0,05
0,05
0,34
0,05
0,25
0,90
0,00
0,05
0,34
0,00
0,25
0,90
63
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
Tabela 8. Probabilidade de não cumprimento das diretrizes de segurança para
uma amostra de 20 participantes na análise final da Coorte 2 sob
índices potenciais de toxicidade real
Probabilidade
do não
SADR com óbito ou
atendimento
risco de morte ou
das diretrizes
tratamento, exceto eventos de
eventos de Grau 4
de segurança
Grau 4 provável ou
provável ou
definitivamente atribuíveis ao
definitivamente
atribuíveis ao
0,50
0,00
0,98
0,50
0,05
1,00
0,50
0,25
1,00
0,25
0,00
0,38
0,25
0,05
0,80
0,25
0,25
1,00
0,05
0,00
0,00
0,05
0,05
0,64
0,05
0,25
1,00
0,00
0,05
0,64
0,00
0,25
1,00
Por exemplo, a Tabela 6 mostra que, para uma amostra de 12, há
uma chance de 97% de não cumprimento das diretrizes de
segurança, sob condições em que o índice real de toxicidade com
risco de vida é de 5% e a taxa de SADR sem risco de vida é de
50%. Pressupondo-se que não seria desejável provisionar mais
sujeitos para uma dose com essas taxas reais de eventos adversos, a
chance de 3% de CUMPRIMENTO das diretrizes de segurança
representaria a probabilidade de erro.
8.6
Avaliação da taxa de provisão
A provisão para este estudo será monitorada pela liderança do IMPAACT
em conformidade com os procedimentos operacionais padrões. A equipe
monitorará a viabilidade do estudo, em primeiro lugar com base no
registro de centros, e depois na provisão. Inicialmente, a equipe
monitorará trimestralmente o registro dos centros, para garantir que o
número de centros registrados seja suficiente para concluir o
64
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
protocolo. Se menos de um terço dos centros elegíveis tiverem se
registrado após seis meses da aprovação do protocolo, a equipe reavaliará
a viabilidade do estudo e as razões pelas quais os centros não estão se
registrando e fará as alterações adequadas no protocolo. Quando um terço
dos centros elegíveis estiver registrado, a equipe analisará a provisão a
cada três meses. Se, em alguma coorte aberta, não houver provisão de
pelo menos um terço de seus participantes em até um ano, a equipe
identificará os motivos da provisão insuficiente e possivelmente fará
alterações adequadas no protocolo.
8.7
Análises
8.71
Análises primárias e secundárias de segurança dos endpoints
primários de segurança
Para avaliar a segurança e a tolerância do RAL nas 6 semanas de
vida, serão calculadas estatísticas descritivas resumindo os dados
de segurança desde a entrada do estudo até 6 semanas de vida em
todos os bebês com segurança avaliável na Coorte 1 e,
separadamente, na Coorte 2. A análise de segurança primária será
o cálculo do ponto e do intervalo de confiança (CI) bicaudal de
90% usando as estimativas do método exato de Clopper-Pearson
da proporção de bebês que satisfaz o endpoint primário de
toxicidade de evento adverso de Grau 3 ou 4 ou óbito. As análises
secundárias de segurança incluirão estimativas de ponto e CI de
90% de bebês com SADR de Grau 3 ou 4 ou óbito. A Tabela 9
mostra a precisão com que os intervalos de confiança sobre
proporções de eventos adversos graves podem ser estimados, para
os 12 participantes na Coorte 1 e para os 8 e 20 participantes nas
análise interina e final da Coorte 2.
Tabela 9. Intervalos de confiança de 90% sobre proporções potenciais
de bebês satisfazendo um endpointa de toxicidade
Proporção de
participantes
satisfazendo o
endpoint de
toxicidade
CI de 90%
Clopper-Pearson
8
0,00
0,25
0,50
(0,00, 0,37)
(0,03, 0,65)
(0,16, 0,84)
12
0,00
0,25
0,50
(0,00, 0,26)
(0,05, 0,57)
(0,21, 0,79)
Número de
participantes
65
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
20
a
0,00
0,10
0,20
0,50
(0,00, 0,17)
(0,01, 0,32)
(0,06, 0,44)
(0,27, 0,73)
Estimativa de intervalo de confiança exata de Clopper-Pearson usando SAS Versão 9.2.
A população das análises primárias de segurança incluirão todos os bebês
que tomaram pelo menos uma dose de raltegravir. Para a Coorte 2, se
houve ajuste de dose depois da análise interina, será feita uma análise de
sensibilidade nos bebês que foram inscritos após o ajuste de dose e que só
tomaram a dose ajustada. Os pacientes que tiveram ajuste de dose
idiossincrático, com base em dados extremos de PK, serão incluídos na
análise primária. Entretanto, tal ajuste será reconhecido na parte narrativa
do relatório em que esses resultados são descritos.
8.711 Análises secundárias
Para avaliar a segurança e a tolerância do RAL nas 24 semanas de vida, as
estatísticas descritivas serão calculadas com o resumo da proporção de
bebês que tiveram evento adverso de Grau 3 ou 4 ou óbito, com base nos
dados de segurança desde a entrada no estudo até 24 semanas de idade em
todos os bebês com segurança avaliável nas Coortes 1 e 2. Uma análise
semelhante será feita para resumir a proporção de bebês que tiveram
SADR de Grau 3 ou 4 ou óbito.
Para investigar a relação entre a eliminação neonatal do raltegravir e o
genótipo do UGT1A-1, os participantes serão divididos em subgrupos com
base na apresentação ou não de polimorfismos no UGT1A-1. As análises
descritivas serão feitas para comparar esses subgrupos com relação às
medidas de tendência central e dispersão da AUC do raltegravir.
Análises semelhantes de descrições também serão feitas para investigar a
associação do UGT1A1 (*28/*28) e do SLCO1B3 (rs2117032-C/T) com a
hiperbilirrubinemia. Se for possível, pelo tamanho da amostra e pelas
distribuições de dados, um modelo de regressão logística prevendo a
probabilidade de hiperbilirrubinemia neonatal com o genótipo do
UGT1A1 (*28/*28), o genótipo do SLCO1B3 (rs2117032-C/T), idade
gestacional e sexo como indicadores será encaixado nos dados agrupados
entre as duas coortes. Note que o tamanho da amostra pode ser pequeno
demais e/ou pode haver casos insuficientes de hiperbilirrubinemia para
tornar isso possível. Caso esta análise possa ser feita, ela terá poder
mínimo, mas o tamanho e a direção dos efeitos serão comparados com
aqueles previstos em descobertas anteriores.
66
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
9.0
PLANO DE FARMACOLOGIA CLÍNICA
9.1
Objetivo farmacológico
Este estudo foi criado para avaliar a farmacocinética do raltegravir em
bebês recém-nascidos. Com base nos dados farmacocinéticos do
IMPAACT P1097 e P1066, foi escolhida uma dose inicial de 3 mg/kg, que
constitui 25% da dose diária total (6 mg/kg duas vezes ao dia) atualmente
em estudo em bebês de 4 semanas a <6 meses de idade no IMPAACT
P1006. Na Coorte 1 do estudo, o raltegravir será administrado como dose
única usando 3 mg/kg de grânulos orais para suspensão em até 48 horas
após o nascimento, e uma segunda dose será administrada nos 7 a 10 dias
de vida.
Os bebês com PK avaliável são aqueles cujos resultados PK fornecem
dados sobre os parâmetros farmacocinéticos primários de interesse.
Os alvos de PK para a Coorte 1 são:

As concentrações de RAL em cada indivíduo não excedem uma
Cmax de 19,63 µM e não excedem uma AUC12 de 63,05 µM-h
Na Coorte 2, o raltegravir será administrado usando doses múltiplas de 3
mg/kg uma vez ao dia, começando em até 48 horas após o nascimento e
continuando por 6 semanas. Antes do início da Coorte 2, o regime de
dosagem proposto pode ser modificado com base nos dados
farmacocinéticos observados, incluindo dados da Coorte 1, emparelhados
com modelagem e simulação para determinar o regime de dosagem
múltipla ideal capaz de atingir os alvos selecionados de PK.
Além disso, a dosagem de raltegravir pode ser modificada durante o
intervalo de 6 semanas de dose (potencialmente no Dia 14 e no Dia 28)
entre 1,5 mg/kg e 6 mg/kg por dose e/ou mudança na frequência de dose
(entre uma e duas vezes ao dia).
A AUC do alvo de PK dependerá se o medicamento é dosado uma ou duas
vezes ao dia. A GM mínima do alvo de PK é a mesma para doses de uma
ou duas vezes ao dia.
Os alvos de PK para a Coorte 2 são exposições alvos para:


9.2
dose uma vez ao dia de AUC24 de 28-90 µMxh (12-40 mgxh/L) e uma
GM aproximada mínima (C24h) > 75nM (33ng/mL)
dose duas vezes ao dia de AUC12 de 14-45 µMxh (6-20 mgxh/L) e
uma GM aproximada mínima (C24h) > 75nM (33ng/mL)
Dados primários e secundários
67
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VERSÃO 1.0
FINAL
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Os dados primários a serem coletados são concentrações de raltegravir no
plasma para estimativa de parâmetros farmacocinéticos. Todas as
amostras de PK serão registradas no banco de dados do Sistema de
Gerenciamento de Dados Laboratoriais (LDMS) e enviadas ao laboratório
da University of Alabama (UAB). O banco de dados do estudo será
mantido atualizado, com rastreamento preciso das amostras. Testes
intensivos de amostra de PK e cálculos farmacocinéticos serão realizados
regularmente no laboratório da UAB para que a análise interina em
andamento possa ser feita pela equipe do protocolo. Testes intensivos de
amostra de PK e cálculos farmacocinéticos serão feitos em tempo real e os
resultados serão relatados ao profissional clínico.
9.3
Desenho do estudo, modelagem e análise de dados
Os dados de concentração-tempo da primeira dose e de múltiplas doses de
raltegravir serão analisados usando métodos padrões não compartimentais.
Será coletado sangue total para determinar o raltegravir no plasma de
acordo com a coorte. Esse cronograma de coleta de amostra pode mudar
dependendo das análises dos resultados farmacocinéticos em andamento.
Coorte 1
Dose 1 (dentro de 48 horas após o nascimento): Pré-dose, e 1-2 horas pósdose, 4-8 horas pós-dose, 12 (±1) horas pós-dose e 24 (±1) horas pós-dose.
Dia 3-4 de vida: Uma amostra randômica de PK será obtida com
avaliações laboratoriais.
Dose 2 (7-10 dias de vida): Pré-dose, 1-2 horas pós-dose e 24 (±1) horas
pós-dose.
necessário coletar amostras de sangue no intervalo de ±1 hora para os
cálculos precisos dos parâmetros de PK do raltegravir. Entretanto, caso
não seja possível a coleta de amostra neste intervalo, a amostra deve ser
obtida dentro de ±2 horas, e deve-se registrar tal desvio das instruções de
amostragem.
A modelagem e simulação serão utilizadas após a conclusão da Coorte 1
para gerar um esquema de dosagem múltipla para a Coorte 2. De modo
específico, os dados serão integrados a partir da Coorte 1 do P1110,
Coortes IV e V do P1097, P1066 e dos dados sobre grânulos orais para
adultos para construir um modelo de população de PK capaz de descrever
a farmacocinética do raltegravir de grânulos orais para suspensão. Um
68
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
modelo de dois compartimentos será encaixado usando o software
NONMEM, versão VII, no qual vários atributos de população, incluindo,
mas não se limitando a idade, peso, sexo e clearance de creatinina serão
examinados para determinar sua influência na farmacocinética do
raltegravir, incluindo absorção, biodisponibilidade e clearance. Os dados
intensivos e esparsos de PK dos estudos supramencionados, em adultos e
crianças, serão utilizados para maximizar as informações disponíveis
sobre a fórmula de grânulos orais e fornecer um conjunto de dados
enriquecido e distinto com relação à população de paciente, que deve
permitir a caracterização da PK da população e a variabilidade associada
para a fórmula de grânulos orais para suspensão. Ao incorporar todas as
informações disponíveis sobre a evolução do clearance do raltegravir e a
ontogenia do UGT1A1 com a idade, o modelo pode ser usado para simular
um esquema de dosagem ideal (com ajustes de dose e/ou frequência no
tempo adequado, como no Dia 14 e no Dia 28) para atingir os alvos de PK
durante a dosagem [61].
Coorte 2
A amostragem farmacocinética de bebês na Coorte 2 ocorrerá nas
consultas do Dia 3-4, Dia 14 e do Dia 28 (quando é esperada mudança na
dose e/ou na frequência de RAL) e na consulta da Semana 6, e inclui:
Obs.: Este cronograma prevê a manutenção de um regime de dose uma
vez ao dia; caso a dose de RAL deva ser mudada para duas vezes ao dia no
momento da coleta de qualquer amostra de PK intensiva da Coorte 2, a
amostra pós-dose de 24 horas não será coletada.
Dia 3-4 de vida: Uma amostra randômica de PK será obtida com
Dia 14 de vida (±2 dias): Pré-dose, 1-2 horas pós-dose, 4-8 horas pósdose, 12 (±1) horas pós-dose e 24 (±1) horas pós-dose.
Dia 28 de vida (±2 dias): Pré-dose, e 1-2 horas pós-dose, 4-8 horas pósdose, 12 (±1) horas pós-dose e 24 (±1) horas pós-dose.
Semana 6 (± 2 dias): Uma amostra randômica de PK será obtida com
necessário coletar amostras de sangue no intervalo de ±1 hora para os
cálculos precisos dos parâmetros de PK do raltegravir. Entretanto, caso
não seja possível a coleta de amostra neste intervalo, a amostra deve ser
obtida dentro de ±2 horas, e deve-se registrar tal desvio das instruções de
amostragem.
69
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VERSÃO 1.0
FINAL
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Para amostras esparsas de PK coletadas no Dia 3-4 e na Semana 6, o
momento da dose administrada anteriormente (dose não observada) deve
ser registrado.
Os resultados de PK agregados serão avaliados nos primeiros 8 pacientes
do estudo para garantir que os parâmetros de PK tenham cumprido com os
critérios mencionados acima. Se os alvos mínimos acima não forem
alcançados (ou os alvos máximos forem excedidos), a dose será
aumentada (ou diminuída) de modo linear e/ou a frequência da dose pode
ser modificada (de uma para duas vezes ao dia, ou vice versa). Caso o
regime de dosagem seja alterado, os 8 pacientes não serão substituídos.
9.4
Desfechos previstos
No final deste estudo esperamos atingir uma compreensão muito maior da
farmacocinética do raltegravir em neonatos, da ontogenia do metabolismo
do raltegravir, e esperamos ter definido a(s) dose(s) e intervalo de dose
que atinge a exposição sistêmica desejada nesta população.
10.0
PARTICIPANTES
10.1
Comitê de Revisão Institucional e Consentimento Informado
Este protocolo, o documento de consentimento informado (Apêndice VI-A
e VI-B) e quaisquer alterações subsequentes devem ser analisados e
aprovados pela Comissão de Revisão Institucional (IRB) ou Comitê de
Ética (EC) responsável pela supervisão do estudo. O consentimento
informado por escrito deve ser obtido dos pais ou tutores legais dos
participantes que não podem consentir por si mesmos, tais como os que
estão abaixo da idade legal. O consentimento informado descreverá o
propósito do estudo, os procedimentos a serem seguidos e os riscos e
benefícios da participação. Uma cópia do formulário de consentimento
será entregue aos pais ou tutor legal.
Cada centro que recebe financiamento do US HHS e segue o Código de
Regulamentos Federais dos Estados Unidos, Título 45 - Bem-Estar
Público, Parte 46 - Proteção dos Seres Humanos em Pesquisas (United
States Code of Federal Regulations Title 45-Public Welfare, Part 46Protection of Human Subjects) (também conhecida como Regra Comum)
deve ter, nas dependências do próprio centro, registros de um plano para
detectar e resolver qualquer alteração na tutela legal que ocorra com
participantes pediátricos e determinar quando um participante do estudo
deve ter um processo de consentimento que envolva um representante
legalmente autorizado (LAR) que não seja um membro da família com a
tutela. O plano incluirá a forma como o centro determina o início e o fim
da necessidade de envolvimento de um LAR e com que frequência o LAR
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deverá reassinar o consentimento. O plano deve seguir todas as diretrizes
do IRB/EC, locais, estaduais, nacionais e/ou do país de acolhimento. A
confirmação de tal plano do centro deve ser enviada junto com os
materiais de registro de protocolo.
10.2
Confidencialidade do participante
Todos os espécimes laboratoriais, formulários de avaliação, relatórios e
outros registros serão identificados apenas por um número codificado para
manter a confidencialidade do participante. Todos os registros serão
mantidos em uma área segura. Todos os acessos a computador e
programas de rede serão feitos apenas com números codificados. As
informações clinicas não serão divulgadas sem permissão por escrito do
participante, exceto se necessário para monitoramento pela equipe do
estudo, monitores do estudo, empresas farmacêuticas que apoiam o estudo,
e seus representantes, o OHRP, NIH, FDA ou o IRB/EC local.
10.3
Suspensão do estudo
O estudo pode ser interrompido a qualquer momento pela rede do
IMPAACT, pelo OHRP, NIH, FDA ou IRB/EC local, pelos
patrocinadores farmacêuticos ou outros órgãos governamentais, como
parte de suas funções para garantir que os participantes da pesquisa sejam
protegidos.
11.0
PUBLICAÇÃO DAS DESCOBERTAS DA PESQUISA
A publicação dos resultados deste estudo será regida pelas políticas do
IMPAACT. Qualquer apresentação, sumário ou manuscrito será disponibilizado
para análise pelos patrocinadores farmacêuticos antes de seu envio.
12.0
CONTENÇÃO DE RISCOS BIOLÓGICOS
Como a infecção pelo HIV e por outros patógenos de transmissão sanguínea pode
ocorrer pelo contato com agulhas, sangue e hemoderivados contaminados,
precauções adequadas no manuseio de sangue e secreções serão empregadas por
toda a equipe, durante a coleta de sangue e o transporte e manuseio de todas as
amostras do estudo, conforme as recomendações atuais dos Centros de Controle e
Prevenção de Doenças dos Estados Unidos (CDC).
Todos os espécimes infecciosos serão enviados usando ISS-1 SAF-T-PAK em
conformidade com as instruções de embalagem de produtos perigosos da
Associação de Transporte Aéreo Internacional (IATA) nº 602. Consulte as
diretrizes da transportadora (ex.: Federal Express ou Airbone) para conhecer as
instruções.
71
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
13.0
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43. Bosma PJ, Seppen J, Goldhoorn B, Bakker C, Oude Elferink RP, Chowdhury JR
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44. Kawade N, Onishi S: The prenatal and postnatal development of UDPglucuronyltransferase activity towards bilirubin and the effect of premature birth
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45. Iwamoto M, Wenning LA, Mistry GC, Petry AS, Liou SY, Ghosh K et al.:
Atazanavir modestly increases plasma levels of raltegravir in healthy subjects.
Clin Infect Dis 2008, 47: 137-140.
46. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de BA, Oostra BA et al.: The
genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase
1 in Gilbert's syndrome. N Engl J Med 1995, 333: 1171-1175.
47. Black M, Billing BH: Hepatic bilirubin udp-glucuronyl transferase activity in
liver disease and gilbert's syndrome. N Engl J Med 1969, 280: 1266-1271.
48. Wenning LA, Petry AS, Kost JT, Jin B, Breidinger SA, DeLepeleire I et al.:
Pharmacokinetics of raltegravir in individuals with UGT1A1 polymorphisms.
Clin Pharmacol Ther 2009, 85: 623-627.
49. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman
RE: Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in
infants and children. N Engl J Med 2003, 349: 1157-1167.
50. WEISS CF, GLAZKO AJ, WESTON JK: Chloramphenicol in the newborn
infant. A physiologic explanation of its toxicity when given in excessive doses. N
Engl J Med 1960, 262: 787-794.
76
IMPAACT P1110
VERSÃO 1.0
FINAL
10/12/2012
51. Boucher FD, Modlin JF, Weller S, Ruff A, Mirochnick M, Pelton S et al.: Phase I
evaluation of zidovudine administered to infants exposed at birth to the human
immunodeficiency virus. J Pediatr 1993, 122: 137-144.
52. Capparelli EV, Mirochnick M, Dankner WM, Blanchard S, Mofenson L,
McSherry GD et al.: Pharmacokinetics and tolerance of zidovudine in preterm
infants. J Pediatr 2003, 142: 47-52.
53. Mirochnick M, Capparelli E, Connor J: Pharmacokinetics of zidovudine in
infants: a population analysis across studies. Clin Pharmacol Ther 1999, 66: 1624.
54. Ahlfors CE: Bilirubin-albumin binding and free bilirubin. J Perinatol 2001, 21
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55. Sinclair CJ: A difference in mortality rate and incidence of kernicterus among
premature infants allotted to two prophylactic antibacterial regimens, by William
A. Silverman, et al, Pediatrics, 1956;18:614-624. Pediatrics 1998, 102: 225-227.
56. Ahlfors CE: Criteria for exchange transfusion in jaundiced newborns. Pediatrics
1994, 93: 488-494.
57. Ahlfors CE: Unbound bilirubin associated with kernicterus: a historical approach.
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58. de Azevedo LA, da Silveira TR, Carvalho CG, de Castro SM, Giugliani R, Matte
U: UGT1A1, SLCO1B1, and SLCO1B3 polymorphisms versus neonatal
hyperbilirubinemia: is there an association? Pediatr Res 2012.
59. Clarke DF, Acosta EP, Bryson Y, Persaud D, Cababasay MP, Fenton T et al..
Raltegravir (RAL) pharmacokinetics (PK) and safety in neonates: Washout PK of
transplacental RAL (IMPAACT P1097). International Workshop on Clinical
Pharmacology of HIV Therap , 1-12. 2012.
Ref Type: Abstract
60. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of
gestation. Pediatrics 2004, 114: 297-316.
61. Long MC, Bennetto-Hood C, Acosta EP: A sensitive HPLC-MS-MS method for
the determination of raltegravir in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol
Biomed Life Sci 2008, 867: 165-171.
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APÊNDICE I
CRONOGRAMA DAS AVALIAÇÕES MATERNAS
X
Entrada (em até 48
horas após o parto)1
(ou)
X
X
(ou)
Triagem1
Consentimento Informado
AVALIAÇÕES CLÍNICAS
Histórico2
Teste de HIV3
SANGUE TOTAL
Trabalho de parto e
parto4
X
6mL
6mL
1. Pode ser feito na triagem ou na entrada.
2. Obter histórico completo, incluindo documentação de infecção de HIV-1,
dados demográficos, histórico de dosagem de antirretrovirais da mãe, tipo de
parto e idade gestacional obstetrícia.
3. Se o estado de HIV da mãe for desconhecido no momento do parto, o teste de
HIV será necessário conforme descrito na Seção 4.11
4. A participação da mãe no estudo termina quando esta recebe alta depois do
parto e da unidade de parto.
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APÊNDICE II-A
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES INFANTIS DA COORTE 1*
* O cronograma de coleta de amostras farmacocinéticas pode ser alterado com base nos resultados iniciais da Coorte 1. Quaisquer
alterações neste cronograma serão feitas por meio de Carta de Emenda.
Entrada
(dentro de
48 horas
após o
nascimento)
Consentimento
X
informado
Histórico1
X
Exame físico
X2
Monitoramento
pré-dose4
Monitoramento
pós-dose4
AVALIAÇÕES LABORATORIAIS12
Hematologia5
0,5mL
Exames
1mL
químicos6
VIROLOGIA
Teste de ácido
3mL9
nucléico do HIV
(NAT HIV)8
Teste de
Dose 1
(dentro
de 48
horas
após o
nascime
nto)
Prédose
Dose 1
1-2
horas
pósdose
Dose 1
4-8
horas
pósdose
Dose 1
12 horas
(±1
hora)
pósdose
Dose 1
24 horas
(±1
hora)
pósdose
Dia 3-4
de vida
X
X3
X
Dose 2
7-10
dias de
vida
Prédose
Dose 2
7-10
dias
de vida
1-2
horas
pósdose
Dose 2
7-10
dias
de vida
24 horas
(±1
hora)
pósdose
X
X3
X
2
semanas
de vida
(±2 dias)
X
X3
6
semanas
de vida
(±1
semana)
X
X3
X
1mL7
0,5mL
1mL
24
semanas
de vida
(±4
semanas)
Orientado
pelo
evento
X
X3
X
X3
X
0,5mL
1mL
0,5mL
1mL
0,5mL
1mL
3mL
3mL
Descontinuação
precoce
2mL
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resistência10
FARMACOGENÉTICA16
Genótipo11
250-400 µl
FARMACOCINÉTICA12,13,16
Amostra de PK
SANGUE TOTAL
1,5-4,9mL
0,25mL
0,25mL
0,25mL
0,25mL
0,25mL
0,25mL
0,25mL14
0,25mL
0,25mL14
0,25mL
0,25mL15
1,25mL
0,25mL
1,75mL
0,25mL
0,25mL
0,25mL14
0,25mL
1,5mL
4,5mL
4,5mL
2mL
APÊNDICE II-A - NOTAS DE RODAPÉ DO CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES INFANTIS DA COORTE 1
1. O histórico inclui todos os exames laboratoriais fora do protocolo, resultados de teste de HIV, agentes antirretrovirais (para PMTCT),
medicamentos concomitantes e quaisquer doenças intercorrentes desde a última consulta.
2. O exame físico inclui índice infantil de Apgar, peso e comprimento ao nascer, idade gestacional, sexo e etnia.
3. O exame físico completo inclui temperatura, pressão sanguínea, frequência cardíaca, frequência respiratória, peso, comprimento e
circunferência da cabeça.
4. O monitoramento de pré e pós-dose inclui uma chamada telefônica pela equipe do estudo para revisar as instruções do medicamento e
verificar efeitos colaterais antes e depois das visitas de amostra de PK.
5. A hematologia inclui CBC com contagem diferencial de plaquetas, que pode ser obtida a qualquer momento no primeiro dia de vida.
6. Os exames químicos incluem AST, ALT, creatinina e bilirrubina total e direta, que podem ser obtidos a qualquer momento no primeiro dia
de vida, mas devem ser obtidos antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
7. São necessários somente bilirrubina total e direta.
8. O NAT HIV pode ser RNA HIV ou DNA HIV. Coletar 1-3mL dependendo do tipo de plataforma feita no centro.
9. Obter o NAT HIV na entrada, se NÃO for feito como parte dos cuidados padrões.
10. Os participantes com transmissão vertical confirmada devem colher 2mL de sangue para teste de resistência viral ao raltegravir e outros
ARVs o mais rápido possível após a confirmação da infecção por HIV, e devem fazer as avaliações de segurança conforme descrito no
Apêndice II-C.
11. A determinação do genótipo (opcional) de polimorfismos do UGT1A1 e do SLCO1B1 será feita usando-se gota seca de sangue em papel
de filtro. Pode ser obtida com qualquer amostra de sangue.
12. Os métodos aceitáveis de coleta de sangue para amostras de PK e avaliações laboratoriais são através de venopunção, do calcanhar ou por
cateter permanente.
13. Quando possível, deve-se registrar uma avaliação da alimentação do bebê (tipo e hora da última alimentação antes da dose de RAL).
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14. Para amostras de PK de 12 e 24 horas, é necessário uma janela de ±1 horas para os cálculos precisos dos parâmetros de PK do raltegravir.
Caso não seja possível obter a amostra dentro da janela de ±1 hora, obtê-la em ±2 horas.
15. Amostra randômica de PK.
16. Veja o Quadro de Processamento de Laboratório (Laboratory Processing Chart - LPC) na página específica do protocolo P1110
no site do IMPAACT (http://www.impaactgroup.org) para obter instruções de coleta, processamento e envio.
A prioridade de coleta de sangue deve ser:
1) Exames químicos
2) Hematologia
3) Farmacocinética
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APÊNDICE II-B
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES INFANTIS DA COORTE 2*
* O cronograma de coleta de amostras farmacocinéticas pode ser alterado com base nos
resultados iniciais da Coorte 1. Quaisquer alterações neste cronograma serão feitas por
meio de Carta de Emenda.
Entrada (em
até 48 horas
após o parto)
Consentimento
X
informado
Histórico1
X
Exame físico
X2
Monitoramento
pré-dose4
Monitoramento
pós-dose4
AVALIAÇÕES LABORATORIAIS14
Hematologia5
0,5mL
Exames
1mL
químicos6
VIROLOGIA
Teste de ácido
nucléico do HIV
3mL9
(NAT HIV)8
Teste de
resistência10
FARMACOGENÉTICA16
Genótipo11
250-400 uL
14,15,16
FARMACOCINÉTICA
Amostra de PK
SANGUE TOTAL
1,5-4,9mL
Dia 3-4 de
vida
Dia 14 de
vida (±2
dias)
Dia 28 de
vida (±2
dias)
6
semanas
de vida
(± 2
dias)
8-10
semanas
de vida (±1
semana)
24
semanas
de vida (±4
semanas)
X
X3
X
X3
X
X3
X
X
X3
X
X
X3
X
X
X3
X
X
X
X
X
1mL7
0,5mL
1mL
0,5mL
1mL
0,5mL
1mL
Conduzido
pelo
evento
X
X3
X
0,5mL
1mL
3mL
0,5mL
1mL
3mL
2mL
0,25mL12
1,25mL13
1,25mL13
0,25mL12
1,25mL
2,75mL
2,75mL
4,75mL
1,5mL
4,5mL
Descontinuação
precoce
2mL
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APÊNDICE II-B - NOTAS DE RODAPÉ DO CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES INFANTIS
PARA A COORTE 2
1. O histórico inclui todos os exames laboratoriais fora do protocolo, resultados de
2.
3.
4.
5.
6.
teste de HIV, agentes antirretrovirais (para PMTCT), medicamentos
concomitantes e quaisquer doenças intercorrentes desde a última consulta.
O exame físico inclui índice infantil de Apgar, peso e comprimento ao nascer,
idade gestacional, sexo e etnia.
O exame físico completo inclui temperatura, pressão sanguínea, frequência
cardíaca, frequência respiratória, peso, comprimento e circunferência da cabeça.
O monitoramento de pré e pós-dose inclui uma chamada telefônica pela equipe do
estudo para revisar as instruções do medicamento e verificar se há efeitos
colaterais. A equipe clínica irá telefonar para a casa do participante antes dos dias
de amostragem de PK para confirmar adesão, entendimento da dosagem e a
ausência de doenças intercorrentes que possam impedir a amostragem de PK.
Caso não sejam confirmadas as etapas corretas 48 horas antes da amostragem de
PK, esta será reagendada. Depois dos dias de visita de amostra de PK, a equipe do
estudo irá revisar os eventos adversos e responder por telefone quaisquer dúvidas
dos pais do participante. Se forem notados efeitos adversos, podem ser agendadas
consultas antecipadas na clínica.
A hematologia inclui CBC (contagem de sangue total) com contagem diferencial
de plaquetas, que pode ser obtida a qualquer momento no primeiro dia de vida.
Os exames químicos incluem AST, ALT, creatinina e bilirrubina total e direta,
que podem ser obtidos a qualquer momento no primeiro dia de vida.
7. São necessários somente bilirrubina total e direta.
8. O NAT HIV pode ser RNA HIV ou DNA HIV. Coletar 1-3mL, dependendo do tipo
de plataforma feita no centro.
9. Obter o NAT HIV na entrada, se NÃO for feito como parte dos cuidados padrões.
10. Os participantes com transmissão vertical confirmada devem coletar 2mL de
sangue para teste de resistência viral ao raltegravir e outros ARVs o mais rápido
possível após a confirmação da infecção por HIV, e devem fazer as avaliações de
segurança conforme descrito no Apêndice II-C.
11. A determinação do genótipo (opcional) de polimorfismos do UGT1A1 e
SLCO1B1 será feita usando-se gota de sangue seca em filtro de papel, que pode
ser obtida com qualquer amostra de sangue.
12. Coletar 0,25mL de amostra randômica.
13. Coletar 0,25mL de pré-dose, 1-2 horas pós-dose, 4-8 horas pós-dose, 12 (±1)
horas pós-dose e 24 (±1) horas pós-dose. A amostra de 24 horas será eliminada se
o cronograma de dosagem de RAL tiver sido alterado para dose duas vezes ao dia.
Para as amostras de PK de 12 e 24 horas, é necessário uma janela de ±1 horas
para os cálculos precisos dos parâmetros de PK do raltegravir. Caso não seja
possível obter a amostra dentro da janela de ±1 hora, obtê-la em ±2 horas.
14. Os métodos aceitáveis de coleta de sangue para amostras de PK e avaliações
laboratoriais são por venopunção, do calcanhar ou do dedão do pé ou cateter
permanente.
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15. Quando possível, deve-se registrar uma avaliação da alimentação do bebê (tipo e
hora da última alimentação antes da dose de RAL).
16. Veja o Quadro de Processamento de Laboratório (Laboratory Processing Chart - LPC) na
página específica do protocolo P1110 no site do IMPAACT
(http://www.impaactgroup.org) para obter instruções de coleta, processamento e envio.
A prioridade de coleta de sangue deve ser:
1) Exames químicos
2) Hematologia
3) Farmacocinética
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APÊNDICE II-C
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES
PARA OS BEBÊS QUE FOREM INFECTADOS PELO HIV
AVALIAÇÃO
LABORATORIAL
Hematologia1
Exames químicos2
Subgrupos de linfócitos
VIROLOGIA
Carga viral do HIV
SANGUE TOTAL
0,5mL
1mL
1mL
A cada 3 meses até 24 semanas de vida
1mL
3,5mL
1. A hematologia inclui CBC com contagem diferencial e de plaquetas.
2. Os exames químicos incluem AST, ALT, creatinina e bilirrubina total e
direta.
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APÊNDICE III
TABELA DE DOSAGEM DE RALTEGRAVIR EM GRÂNULOS ORAIS PARA SUSPENSÃO
POR FAIXA DE PESO
Obs.: Se a equipe do protocolo detectar necessidade de ajuste de dose para uma coorte e
a dose correta não constar nas tabelas a seguir, uma tabela de dosagem atualizada será
fornecida na forma de memorando de esclarecimento.
Tabela A – Dose de 1,5 mg/kg
(O cronograma de dose pode ser alterado para duas vezes ao dia após a revisão dos dados).
Faixa de peso (kg)
2,0-2,5
2,6-3,3
3,4-4,3
4,4-5,3
5,4-6,0
1,5 mg/kg
Dose em (mg)
4 mg
5 mg
6 mg
8 mg
10 mg
Volume (mL)
Volume a ser administrado
0,2 mL
0,25 mL
0,3 mL
0,4 mL
0,5 mL
Tabela B – Dose de 2 mg/kg
Faixa de peso (kg)
2,0-2,4
2,5-3,4
3,5-4,4
4,5-5,4
5,5-6,4
2 mg/kg
Dose em (mg)
5 mg
6 mg
8 mg
10 mg
12 mg
Volume (mL)
0,25 mL
0,3 mL
0,4 mL
0,5 mL
0,6 mL
Tabela C – Dose de 3 mg/kg
Faixa de peso (kg)
2,0-2,29
2,3-2,8
2,9-3,5
3,6-4,1
4,2-4,8
4,9-5,4
5,5-6,0
3 mg/kg
Dose em (mg)
6 mg
8 mg
10 mg
12 mg
14 mg
16 mg
20 mg
Volume (mL)
0,3 mL
0,4 mL
0,5 mL
0,6 mL
0,7 mL
0,8 mL
1 mL
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Tabela D – Dose de 4 mg/kg
Faixa de peso (kg)
2,0-2,4
2,5-2,7
2,8-3,1
3,2-3,6
3,7-4,1
4,2-5,4
5,5-6,0
4 mg/kg
Dose em (mg)
8 mg
10 mg
12 mg
14 mg
16 mg
20 mg
25 mg
Volume (mL)
0,4 mL
0,5 mL
0,6 mL
0,7 mL
0,8 mL
1 mL
1,25 mL (1/4 col.)
Tabela E – Dose de 5 mg/kg
Faixa de peso (kg)
2,0-2,5
2,6-2,9
3,0-3,4
3,5-3,9
4,0-4,5
4,6-5,4
5,5-6,0
5 mg/kg
Dose em (mg)
12 mg
14 mg
16 mg
20 mg
25 mg
30 mg
40 mg
Volume (mL)
0,6 mL
0,7 mL
0,8 mL
1mL
1,25 mL (1/4 col.)
1,5 mL
2 mL
Tabela E – Dose de 6 mg/kg
Faixa de peso (kg)
2,0-2,4
2,5-2,9
3,0-3,4
3,5-3,9
4,0-4,9
5,0-6,0
6 mg/kg
Dose em (mg)
14 mg
16 mg
20 mg
25 mg
30 mg
40 mg
Volume (mL)
0,7 mL
0,8 mL
1 mL
1,25 mL (1/4 col.)
1,5 mL
2 mL
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APÊNDICE IV
DIAGRAMA DO PREPARO DE GRÂNULOS ORAIS DE RALTEGRAVIR PARA
SUSPENSÃO
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APÊNDICE V
INSTRUÇÕES AO PROFISSIONAL DA SAÚDE PARA O PREPARO E A
ADMINISTRAÇÃO DO RALTEGRAVIR
Preparar os grânulos orais de raltegravir do seguinte modo:
1. Pegue uma embalagem laminada contendo o medicamento do estudo.
2. Usando o copo de mistura, encha aproximadamente três terços com água potável em
temperatura ambiente (no máximo 30º C) (conforme definido pelos padrões locais).
3. Usando como referência a seringa de constituição de 5mL e as marcas ao lado da
seringa, retire 5,0 mL de água do copo para dentro da seringa. Descarte a água restante
no copo.
4. Agite o pó para baixo. Abra a embalagem laminada do medicamento do estudo e
despeje todo o conteúdo no copo de mistura.
5. Adicione 5,0 mL de água da seringa de constituição no copo.
6. Misture com uma espátula até que o medicamento e a água fiquem uniformes.
7. Usando a seringa de dosagem, retire o medicamento do copo de mistura. Use o
tamanho de seringa e a quantidade de medicamento prescritos pelo médico. Administre o
medicamento na boca do bebê. Use as marcações ao lado da seringa como referência.
*Obs.: Depois de misturar o medicamento do estudo com a água, é necessário dar ao
bebê o mais rápido possível (de preferência dentro de 10 a 15 minutos), e em não mais de
1 hora após misturar com água. Se o bebê cuspir a maior parte ou toda a dose nos
primeiros 30 minutos após a administração, a dose deve ser repetida.
8. Jogue fora qualquer medicamento restante no copo de mistura da seguinte forma:
a. Despeje o excesso de medicamento em um saco de lixo doméstico contendo material
absorvente, como toalha de papel, grãos de café, itens orgânicos ou sujeira. Depois jogue
fora o saco na área de lixo comum.
b. Se a água usada for coletada em sistema de coleta de esgoto, lave o copo com água
próximo de um ralo.
Suprimentos de limpeza: Depois de cada uso, faça o seguinte: Lave com as mãos a
seringa, o copo de mistura e a espátula em água morna com detergente neutro. Enxágue
com água e deixe secando ao ar.
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APÊNDICE VI-A
DIVISÃO DE AIDS
GRUPO INTERNACIONAL DE ESTUDOS CLÍNICOS SOBRE AIDS MATERNA,
PEDIÁTRICA E ADOLESCENTE (INTERNATIONAL MATERNAL PEDIATRIC
ADOLESCENT AIDS CLINICAL TRIALS GROUP – IMPAACT)
AMOSTRA DO TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO PARA A COORTE 1
IMPAACT P1110:
ESTUDO DE FASE I PARA AVALIAR SEGURANÇA E FARMACOCINÉTICA DO
RALTEGRAVIR EM NEONATOS EXPOSTOS AO HIV-1 COM ALTO RISTO DE
AQUISIÇÃO DE INFECÇÃO POR HIV-1, VERSÃO 1.0, DATADO DE 10/12/12
INTRODUÇÃO
Você e seu bebê estão sendo convidados a participarem desta pesquisa, pois você está ou
pode estar infectada com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus que causa
AIDS, e seu bebê tem ou pode ter grande risco de contrair a infecção. Este estudo é
patrocinado pelos Institutos Nacionais de Saúde (National Institutes of Health). O
médico responsável pelo estudo neste centro é: (inserir o nome do Investigador
Principal). Antes de decidir participar/que seu bebê participe, desejamos que você
conheça o estudo.
Este documento é um formulário de consentimento. Ele fornece informações sobre este
estudo. A equipe do estudo conversará com você sobre estas informações. Sinta-se à
vontade para fazer perguntas a qualquer momento. Se concordar em permitir que seu
bebê participe deste estudo, você será solicitada a assinar este formulário de
consentimento. Você receberá uma cópia deste documento para poder guardar.
POR QUE ESTE ESTUDO ESTÁ SENDO FEITO?
O objetivo deste estudo é descobrir se o Raltegravir, medicamento anti-HIV, quando
administrado com outros medicamentos anti-HIV, pode ajudar a evitar que os bebês
contraiam HIV. O Raltegravir é um medicamento que vem sendo usado para tratar bebês e
crianças com HIV. Esse medicamento ainda não foi aprovado pela agência Food and Drug
Administration (FDA) para crianças com menos de dois anos de idade, e seu uso neste
estudo é experimental. Estamos tentando descobrir a melhor dose (quantidade) de
Raltegravir a ser usada para evitar que os bebês sejam infectados pelo HIV. Outro objetivo
deste estudo é procurar possíveis efeitos negativos do Raltegravir em bebês, como icterícia
(cor amarelada da pele). Outro objetivo deste estudo é observar o DNA (genes) do seu
bebê e ver como ele decompõe o raltegravir. Algumas pessoas decompõem os
medicamentos de modo diferente com base em seu DNA, e isso pode mudar os níveis dos
medicamentos em seus corpos. As informações deste estudo irão nos ajudar a descobrir a
dose certa (quantidade) de Raltegravir a ser dada aos bebês para evitar que contraiam HIV.
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O QUE EU/MEU BEBÊ TENHO/TEM QUE FAZER COMO PARTICIPANTE DESTE
ESTUDO?
Sua participação neste estudo é mínima. Somente seu histórico médico será revisado, a
menos que você tenha que colher sangue para verificar o HIV. Seu bebê receberá duas
doses de Raltegravir em água, pela boca, em até 48 horas após o nascimento, e outra dose
quando completar de 7 a 10 dias de vida. A equipe do estudo irá contactá-la várias vezes
durante o estudo para saber como está seu bebê e verificar se há efeitos colaterais. Depois
que seu bebê tomar o Raltegravir, serão colhidas amostras de sangue em diferentes
momentos para medir a quantidade de medicamento no corpo do bebê nesses momentos.
Essas amostras de sangue serão enviadas à Universidade do Alabama, nos Estados
Unidos, para serem testadas. Seu bebê também receberá outro(s) medicamento(s) antiHIV prescrito(s) pelo médico do bebê, e que será iniciado logo após seu nascimento. O
estudo irá fornecer o Raltegravir ao bebê enquanto ele permanecer no estudo, mas não
fornecerá nenhum outro medicamento anti-HIV.
Visita de triagem para ver se você pode participar do estudo

Se concordar em participar deste estudo, precisamos ter certeza de que você tem
os requisitos para se inscrever. Iremos coletar informações, como idade e etnia.
Analisaremos seu histórico médico e perguntaremos sobre sua gravidez, sobre o
nascimento de seu bebê e sobre os medicamentos que você está tomando. Esta
revisão de seu histórico médico será feita durante sua gravidez ou em até 48 horas
após o nascimento de seu bebê. Se seu estado de HIV for desconhecido no
momento do parto, será colhido sangue para fazer o teste de HIV. A quantidade
de sangue necessária para o teste de HIV é de 6mL (um pouco mais que 1 colher
de chá). Você permanecerá no estudo até que tenha alta do parto e da unidade de
parto, mas nenhum outro teste será feito.
Visitas do estudo para seu bebê

Se você decidir permitir que seu bebê participe deste estudo, faremos alguns
testes para ter certeza de que ele pode participar. Algumas das visitas do estudo
vão acontecer enquanto seu bebê ainda estiver no hospital. Dentro de 48 horas
após o nascimento, iremos perguntar sobre o estado do seu bebê, se ele ficou
doente, e quais medicamentos ele está tomando. Iremos verificar a pressão
sanguínea do bebê, os sinais vitais, comprimento, peso, sexo e etnia. Faremos
exames de sangue de rotina para verificar as células sanguíneas de seu bebê e o
funcionamento do fígado e dos rins. Vamos colher sangue para fazer exames de
HIV, caso isso ainda não tenha sido feito como parte dos cuidados rotineiros do
bebê. A quantidade de sangue retirado nesta consulta será entre 1,5-4,9mL
(menos de ½ a 1 colher de chá), dependendo dos exames a serem feitos.

Se for descoberto que seu bebê tem HIV, serão feitas coletas de 3,5mL de sangue
(pouco mais de ½ colher de chá) a cada três meses até ele completar 24 semanas
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de vida, para fazer exames de rotina e verificar o funcionamento do sistema
imunológico do bebê e a quantia de HIV no sangue. Também iremos coletar
sangue uma vez durante o estudo para ver se os medicamentos que seu bebê toma
estão funcionando contra o tipo de HIV de seu bebê. A quantia total de sangue
para este exame será de 2mL (½ colher de chá).

Antes de seu bebê tomar a primeira dose de Raltegravir, vamos colher sangue de
uma veia (procedimento chamado venopunção) ou do calcanhar. Vamos coletar
sangue novamente em 1-2 horas, 4-8 horas, 12 horas e 24 horas depois que seu
bebê tomar a primeira dose para medir a quantidade de Raltegravir no corpo dele.
Em cada coleta, retiraremos 0,25mL (1/16 de uma colher de chá) de sangue. A
quantia total de sangue para estes exames será de 1,25mL (¼ de colher de chá).

Vamos retirar uma gota de sangue do seu bebê uma vez durante o estudo para
verificar o DNA (genes) do bebê e ver como ele decompõe o Raltegravir.
Algumas pessoas decompõem os medicamentos de modo diferente com base em
seu DNA, e isso pode mudar os níveis dos medicamentos em seus corpos. Você
pode optar por não testar o DNA de seu bebê. Seu bebê pode ainda continuar
participando deste estudo mesmo que você tome essa decisão. Leia com atenção
a declaração a seguir e coloque suas iniciais no espaço adequado fornecido:
Concordo em testar o DNA do meu bebê.
Sim _______
Não_________ Iniciais ________ Data ________

Quando seu bebê tiver 3-4 dias de vida, iremos perguntar sobre o estado do seu
bebê, se ele ficou doente, e quais medicamentos ele está tomando. Faremos um
exame físico que inclui medição de comprimento, peso, circunferência da cabeça
e temperatura, pressão sanguínea, frequência cardíaca e frequência respiratória.
Vamos retirar 0,25mL (1/16 de uma colher de chá) de sangue para medir a
quantidade de Raltegravir no corpo do seu bebê. Também vamos retirar uma
pequena quantia de sangue para ver o funcionamento do fígado e dos rins do
bebê. A quantia total de sangue para estes exames será de 1,25mL (¼ de colher de
chá).

Quando seu bebê tiver 7-10 dias de vida, pediremos para que você o traga até a
clínica. Vamos perguntar sobre o estado do seu bebê, se ele ficou doente, e quais
medicamentos ele está tomando. Faremos um exame físico que inclui medição de
comprimento, peso, circunferência da cabeça e temperatura, pressão sanguínea,
frequência cardíaca e frequência respiratória. Vamos coletar sangue para analisar
as células sanguíneas do bebê, ver como o fígado e os rins estão funcionando e
medir a quantidade de Raltegravir no organismo dele. A quantia total de sangue
para todos estes exames será de 1,75mL (cerca de 2/3 de uma colher de chá).
Depois daremos ao seu bebê uma segunda dose de Raltegravir. Uma ou duas
horas depois que seu bebê tomar a segunda dose de Raltegravir, vamos retirar
outra amostra de sangue para medir a quantidade de Raltegravir no organismo
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dele. A quantia de sangue para estes exames será de 0,25mL (1/6 de colher de
chá).

Pediremos que você traga seu bebê à clínica 24 horas depois que ele tomar a
segunda dose de Raltegravir para medir a quantidade de remédio no organismo
dele. A quantia de sangue para estes exames será de 0,25mL (1/6 de colher de
chá).

Quando seu bebê tiver 2 semanas, 6 semanas e 24 semanas de vida, pediremos
para que você o traga até a clínica. Em cada uma dessas visitas iremos perguntar
sobre o estado do seu bebê, se ele ficou doente, e quais medicamentos ele está
tomando. Faremos um exame físico que inclui medição de comprimento, peso,
circunferência da cabeça e temperatura, pressão sanguínea, frequência cardíaca e
frequência respiratória. Vamos coletar sangue para analisar as células sanguíneas
do bebê e ver como o fígado e os rins estão funcionando. Em duas dessas visitas
será coletado sangue para fazer teste de HIV em seu bebê. A quantidade de
sangue retirado para esses testes será entre 1,5-4,5mL (de 1/3 a 1 colher de chá),
dependendo dos exames a serem feitos.
QUANTAS PESSOAS PARTICIPARÃO DESTE ESTUDO?
Cerca de 50 mulheres infectadas com HIV e seus respectivos bebês irão participar deste
estudo.
POR QUANTO TEMPO EU/MEU BEBÊ PARTICIPAREI/PARTICIPARÁ DESTE
ESTUDO?
Você ficará neste estudo somente até receber alta do parto e da unidade de parto.
Seu bebê ficará neste estudo até completar 6 meses de vida (24 semanas).
POR QUE O MÉDICO PODE ME RETIRAR/RETIRAR MEU BEBÊ DESTE ESTUDO
PRECOCEMENTE?
O médico do estudo pode ter de retirá-la/retirar seu bebê do estudo mais cedo, sem a sua
permissão, pelas razões a seguir. Caso isso aconteça, nenhuma outra informação será
coletada e nenhuma outra visita do estudo ou exame laboratorial será feito.
 O estudo é cancelado pela rede IMPAACT, pelo National Institutes of Health, o
Office for Human Research Protections, o U.S. Food and Drug Administration, a
Comissão de Revisão Institucional (IRB) ou Comitê de Ética (EC), os patrocinadores
farmacêuticos ou outras agências governamentais. Um IRB/EC é um comitê
encarregado de garantir a segurança e os direitos dos participantes de pesquisas.
 Você/seu bebê não podem frequentar as visitas, conforme exigido pelo estudo.
 O pesquisador determina que a continuação da participação poderia ser prejudicial
para a saúde e o bem-estar seu/do seu bebê.
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 Seu bebê necessita de tratamento com medicamentos de uso proibido durante o
estudo.
SE MEU FILHO TIVER DE SUSPENDER PERMANENTEMENTE O
MEDICAMENTO FORNECIDO PELO ESTUDO, OU DEPOIS QUE MEU FILHO
SAIR DO ESTUDO, COMO O MEDICAMENTO SERÁ FORNECIDO?
Durante o estudo:
Se seu bebê tiver de parar de tomar o medicamento do estudo antes do término deste,
você será solicitada a permitir que seu bebê continue no estudo e faça as visitas regulares
até completar 24 semanas de vida, para certificarmo-nos de que seu bebê continua com
saúde. Se decidir que não quer que seu bebê continue a fazer as visitas regulares, você
será solicitada a permitir que seu bebê faça uma visita final. Nessa visita final,
será feita uma revisão dos históricos médicos de seu bebê e um exame físico, mas não
será coletada amostra de sangue.
Depois do estudo:
Quando seu bebê finalizar o estudo, caso o médico dele decida que ele deve continuar a
tomar o medicamento, este será fornecido ao seu bebê através de um programa separado,
patrocinado pela empresa farmacêutica que fabrica o medicamento do estudo. A equipe
do estudo conversará com você sobre como continuar a obter o medicamento do estudo
para seu bebê.
QUAIS SÃO OS RISCOS DO ESTUDO?
Termo de responsabilidade geral
Os medicamentos utilizados no estudo podem apresentar efeitos colaterais. Alguns deles
estão listados abaixo. Observe que as listas não incluem todos os efeitos colaterais
observados com esses medicamentos. As listas incluem os efeitos colaterais mais graves
ou comuns, que têm relação conhecida ou possível com os medicamentos. Se tiver
qualquer dúvida sobre outros efeitos colaterais, converse com a equipe médica no seu
centro. Se seu bebê for infectado com HIV, existe um risco de seu bebê desenvolver
resistência ao medicamento do estudo. Isso significa que o vírus pode crescer e
multiplicar, mesmo que seu bebê tome o medicamento do estudo.
Uso de combinação de medicamentos antirretrovirais
Síndrome da reconstituição imune: Em algumas pessoas com infecção avançada de HIV,
os sintomas de outras infecções ou algumas doenças podem ocorrer logo após o início da
combinação de tratamento anti-HIV, mas também podem ocorrer mais tarde. Alguns
desses sintomas podem apresentar risco de morte. Se seu bebê começar a apresentar
novos sintomas, ou se você notar que os sintomas existentes estão piorando depois de
iniciar a terapia antirretroviral, avise seu médico imediatamente.
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O uso de combinações de medicamentos antirretrovirais potentes pode ser associado a
uma redistribuição anormal da gordura corporal e emaciação. Algumas das mudanças no
corpo incluem:
 Aumento de gordura ao redor da área da cintura e estômago
 Aumento de gordura na parte de trás do pescoço
 Emagrecimento da face, pernas e braços
 Aumento das mamas
Inibidor de Integrase
Raltegravir, (RAL, Isentress™)
Merck & Co., Inc.
Os seguintes efeitos colaterais também foram associados ao uso de raltegravir. Pode
haver riscos não previstos, já que esta é a primeira vez que o Raltegravir será dado a
bebês.
 A erupção cutânea pode tornar-se grave ou apresentar risco de morte. Entre em
contato imediatamente com o médico caso seu bebê desenvolva uma erupção cutânea.
 Náusea
 Dor de cabeça
 Cansaço
 Fraqueza
 Dificuldades para dormir
 Dor no estômago
 Tontura
 Depressão
 Pensamentos e atitudes suicidas, mudança de comportamento
 Ansiedade, paranóia
 Diminuição na coagulação sanguínea (baixa contagem de plaquetas)
 Diarreia
 Insuficiência hepática
 Falta de coordenação motora
 Sensibilidade, fraqueza ou lesão muscular que pode ser grave e levar a lesão nos rins
Como o raltegravir tem sido estudado principalmente em adultos, não sabemos muito
como ele afeta os bebês. A icterícia de recém-nascidos (pele e olhos amarelados) não foi
vista até agora, mas pode ser possível e está sendo investigada neste estudo.
Riscos na coleta de sangue
A coleta de sangue pode causar desconforto, sangramento ou hematomas no local da
picada da agulha. Um pequeno coágulo pode se formar no local da coleta de sangue e
pode haver inchaço na região. Há um pequeno risco de infecção leve no local da picada.
A picada no calcanhar pode causar algum desconforto, sangramento ou hematoma no
local da picada. Existe um risco pequeno de infecção no local da picada.
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HÁ BENEFÍCIOS EM PARTICIPAR DESTE ESTUDO?
Você pode se beneficiar deste estudo ao saber o estado de HIV de seu bebê através do
teste de HIV fornecido pelo estudo. Seu bebê pode se beneficiar ao tomar o Raltegravir
junto com outros medicamentos anti-HIV, mas não pode haver nenhuma garantia. Seu
bebê pode não obter nenhum benefício com a participação no estudo. As informações
obtidas a partir deste estudo podem ajudar outras pessoas que têm HIV.
QUE OUTRAS ESCOLHAS EU TENHO/MEU BEBÊ TEM ALÉM DESTE ESTUDO?
Você pode optar por não permitir que seu bebê participe do estudo. Pode retirar seu bebê
deste estudo a qualquer momento. Fale com seu médico sobre essas e outras opções
disponíveis para você/seu bebê.
O QUE ACONTECE SE EU/MEU BEBÊ SE LESIONAR?
Se você/seu bebê se lesionar como resultado de estar no presente estudo, você/seu bebê
receberá tratamento imediato para a lesão. O custo deste tratamento será cobrado de você
ou de sua companhia de seguros. Não há nenhum programa de remuneração nesta
instituição ou nos Institutos Nacionais de Saúde (National Institutes of Health). Você não
perderá nenhum de seus direitos legais ao assinar este formulário de consentimento.
E A CONFIDENCIALIDADE?
Centros nos EUA:
Para nos ajudar a proteger sua privacidade, obtivemos o Certificado de Confidencialidade
dos Institutos Nacionais de Saúde (National Institutes of Health – NIH). Com este
Certificado, os pesquisadores não podem ser obrigados a divulgar informações que
possam identificá-la/identificar seu bebê, até mesmo por intimação judicial, em quaisquer
processos federais, estaduais ou locais, civis, criminais, administrativos, legislativos ou
outros. Os pesquisadores usarão o Certificado para resistir a qualquer demanda por
informações que possam identificar você/seu bebê, exceto conforme explicado abaixo. O
Certificado não pode ser usado para resistir a um pedido de informação do pessoal do
Governo dos Estados Unidos que seja usado para auditoria ou avaliação de projetos
financiados pelo governo federal ou para obter informações que devem ser divulgadas a
fim de satisfazer as exigências do Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.
As partes que podem vir a ter acesso ao seu histórico médico/de seu bebê incluem o
FDA, o OHRP, o IRB/EC do centro (inserir o nome do IRB/EC) os National Institutes of
Health dos Estados Unidos, a equipe do estudo, os monitores do estudo, os representantes
da rede IMPAACT, empresas farmacêuticas que apoiam o estudo e seus representantes.
Você deve entender que um Certificado de Confidencialidade não impede você ou um
membro da sua família de divulgar informações voluntariamente sobre você/seu bebê ou
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sobre sua participação/de seu bebê nesta pesquisa. Se uma seguradora, empregador ou
outra pessoa obtiver o seu consentimento por escrito para receber informações da
pesquisa, os pesquisadores não poderão utilizar o Certificado de Confidencialidade para
negar as informações.
Centros fora dos EUA:
Esforços serão feitos para manter as suas informações pessoais/as informações pessoais
de seu bebê como confidenciais. Não podemos garantir sigilo absoluto. Informações
pessoais suas/de seu bebê podem ser divulgadas se exigido por lei. Qualquer publicação
deste estudo não usará o seu nome/o nome de seu bebê ou lhe identificará/identificará seu
bebê pessoalmente.
Seu histórico médico/de seu bebê podem ser analisados pelo FDA, o OHRP, o IRB/EC
do centro (inserir o nome do IRB/EC) os National Institutes of Health dos Estados
Unidos, a equipe do estudo, os monitores do estudo, empresas farmacêuticas que apoiam
este estudo e seus representantes.
QUANTO CUSTARÁ PARA MIM?
Não haverá custos para você quanto às visitas do estudo feitas por você ou seu bebê, nem
quanto aos exames, exames de sangue ou medicamento do estudo (Raltegravir).
Entretanto, o estudo não pagará pelo parto de seu bebê. Participar deste estudo pode levar
a custos adicionais para você e para sua companhia de seguros. Em alguns casos, é
possível que sua companhia de seguros não pague por esses custos, porque você/seu bebê
está participando de um estudo de pesquisa. [Nota para os centros: Modificar ou excluir
o trecho sobre o seguro conforme apropriado para o centro e inserir trecho adequado
sobre custos locais adicionais, se relevante.]
QUAIS SÃO MEUS DIREITOS/DIREITOS DO MEU BEBÊ COMO PARTICIPANTE
DA PESQUISA?
A participação neste estudo é completamente voluntária. Você pode optar por não
participar nem permitir a participação de seu bebê neste estudo, ou retirar-se/retirar seu
bebê do estudo a qualquer momento. Sua decisão não terá qualquer impacto sobre a sua
participação/participação de seu bebê em outros estudos realizados pelos Institutos
Nacionais de Saúde (National Institutes of Health - NIH) e não resultará em nenhuma
penalidade ou perda de benefícios aos quais você/seu bebê tenha direito.
Nós lhe avisaremos sobre novas informações deste ou de outros estudos que possam
afetar a sua saúde/a saúde de seu bebê, bem-estar e vontade de permanecer neste estudo.
Se você quiser os resultados do estudo, informe isso à equipe do estudo.
O QUE DEVO FAZER SE TIVER DÚVIDAS OU PROBLEMAS?
Para esclarecer dúvidas sobre este estudo ou sobre uma lesão relacionada à pesquisa,
contate:


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nome do investigador ou de outro integrante da equipe do estudo
número de telefone do indivíduo mencionado acima
Para esclarecer dúvidas sobre seus direitos/direitos de seu bebê como participante da
pesquisa, contate:
 nome ou cargo do responsável no Conselho de Revisão Institucional (IRB) ou
outro setor competente no centro
 número de telefone do indivíduo mencionado acima
PÁGINA DE ASSINATURA
Se você leu este formulário de consentimento (ou lhe explicaram), todas as suas
perguntas foram respondidas e você concorda em participar/permitir que seu bebê
participe deste estudo, assine seu nome abaixo.
___________________________
____________________________________
Nome do responsável legal do
Assinatura do responsável legal e data
participante (em letra de forma)
(Se apropriado)
____________________________
Pai (em letra de forma)
(Se apropriado)
________________________
Nome do responsável pela
condução do estudo
____________________________________
Assinatura do pai e data
(Se apropriado)
____________________________________
Assinatura do responsável e data
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APÊNDICE VI-B
DIVISÃO DE AIDS
GRUPO INTERNACIONAL DE ESTUDOS CLÍNICOS SOBRE AIDS MATERNA,
PEDIÁTRICA E ADOLESCENTE (INTERNATIONAL MATERNAL PEDIATRIC
ADOLESCENT AIDS CLINICAL TRIALS GROUP – IMPAACT)
AMOSTRA DO TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO PARA A COORTE 2
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ESTUDO DE FASE I PARA AVALIAR SEGURANÇA E FARMACOCINÉTICA DO
RALTEGRAVIR EM NEONATOS EXPOSTOS AO HIV-1 COM ALTO RISCO DE
AQUISIÇÃO DE INFECÇÃO POR HIV-1, VERSÃO 1.0, DATADO DE 10/12/12
INTRODUÇÃO
Você e seu bebê estão sendo convidados a participarem desta pesquisa, pois você está ou
pode estar infectada com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus que causa
AIDS, e seu bebê tem ou pode ter grande risco de contrair a infecção. Este estudo é
patrocinado pelos Institutos Nacionais de Saúde (National Institutes of Health). O
médico responsável pelo estudo neste centro é: (inserir o nome do Investigador
Principal). Antes de decidir se você deseja participar/que seu bebê, desejamos que
conheça o estudo.
Este documento é um formulário de consentimento. Ele fornece informações sobre este
estudo. A equipe do estudo conversará com você sobre estas informações. Sinta-se à
vontade para fazer perguntas sobre este estudo a qualquer momento. Se concordar em
permitir que seu bebê participe deste estudo, você será solicitada a assinar este formulário
de consentimento. Você receberá uma cópia deste documento para poder guardar.
POR QUE ESTE ESTUDO ESTÁ SENDO FEITO?
O objetivo deste estudo é descobrir se o Raltegravir, medicamento anti-HIV, quando
administrado com outros medicamentos anti-HIV, pode ajudar a evitar que os bebês
contraiam HIV. O Raltegravir é um medicamento que vem sendo usado para tratar bebês
e crianças com HIV. Esse medicamento ainda não foi aprovado pela agência Food and
Drug Administration (FDA) em crianças com menos de dois anos de idade, e seu uso
neste estudo é experimental. Estamos tentando descobrir a melhor dose (quantidade) de
Raltegravir a ser usada para evitar que os bebês sejam infectados pelo HIV. Outro
objetivo deste estudo é procurar possíveis efeitos negativos do Raltegravir em bebês,
como icterícia (cor amarelada da pele). Outro objetivo deste estudo é observar o DNA
(genes) do seu bebê e ver como ele decompõe o raltegravir. Algumas pessoas
decompõem os medicamentos de modo diferente com base em seu DNA, e isso pode
mudar os níveis dos medicamentos em seus corpos. As informações deste estudo irão
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nos ajudar a descobrir a dose certa (quantidade) de Raltegravir a ser dada aos bebês para
evitar que contraiam HIV.
O QUE EU/MEU BEBÊ TENHO/TEM QUE FAZER COMO PARTICIPANTE DESTE
ESTUDO?
Sua participação neste estudo é mínima. Somente seu histórico médico será revisado, a
menos que você tenha que colher sangue para verificar o HIV. Seu bebê começará a
tomar Raltegravir em água pela boca, começando dentro de 48 horas após o nascimento,
e continuará a tomar o medicamento todo dia durante 6 semanas. A equipe do estudo lhe
dará instruções sobre como dar o medicamento ao seu bebê. A equipe do estudo ligará
para você antes que seu bebê tome a dose de raltegravir para certificar-se de que você
entendeu o modo de dar o medicamento, e irá telefonar várias vezes durante o estudo para
verificar a presença de efeitos colaterais. Depois que seu bebê tomar o Raltegravir, serão
colhidas amostras de sangue em diferentes momentos para medir a quantidade de
medicamento no corpo do bebê nesses momentos. Essas amostras de sangue serão
enviadas à Universidade do Alabama, nos Estados Unidos, para serem testadas. Seu bebê
também receberá outro(s) medicamento(s) anti-HIV prescrito(s) pelo médico do bebê, e
que será iniciado logo após seu nascimento. O estudo irá fornecer o Raltegravir para seu
bebê, mas não fornecerá nenhum outro medicamento anti-HIV.
Visita de triagem para ver se você pode participar do estudo

Se concordar em participar deste estudo, precisamos ter certeza de que você tem
os requisitos para se inscrever. Iremos coletar informações, como idade e etnia.
Analisaremos seu histórico médico e perguntaremos sobre sua gravidez, sobre o
nascimento de seu bebê e sobre os medicamentos que você está tomando. Esta
revisão de seu histórico médico será feita durante sua gravidez ou em até 48 horas
após o nascimento de seu bebê. Se seu estado de HIV for desconhecido no
momento do parto, será colhido sangue para fazer o teste de HIV. A quantidade
de sangue necessária para o teste de HIV é de 6mL (um pouco mais que 1 colher
de chá). Você permanecerá no estudo até que tenha alta do parto e da unidade de
parto, mas nenhum outro teste será feito.
Visitas do estudo para seu bebê

Se você decidir permitir que seu bebê participe deste estudo, faremos alguns
testes para ter certeza de que ele pode participar. Algumas das visitas do estudo
vão acontecer enquanto seu bebê ainda estiver no hospital. Dentro de 48 horas
após o nascimento, iremos perguntar sobre o estado do seu bebê, se ele ficou
doente, e quais medicamentos ele está tomando. Faremos um exame físico que
inclui comprimento, peso, sexo e etnia. Faremos exames de sangue de rotina para
verificar as células sanguíneas de seu bebê e o funcionamento do fígado e dos
rins. Vamos colher sangue para fazer exames de HIV, caso isso ainda não tenha
sido feito como parte dos cuidados rotineiros do bebê. A quantidade de sangue
retirado nesta consulta será entre 1,5-4,9mL (menos de ½ a 1 colher de chá),
dependendo dos exames a serem feitos. Se esses exames forem normais, seu



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bebê pode continuar no estudo e começar a tomar o Raltegravir, que será dado
todo dia até que seu bebê complete 6 semanas de vida.
Se for descoberto que seu bebê tem HIV, serão feitas coletas de 3,5mL de sangue
(pouco mais de ½ colher de chá) a cada três meses até ele completar 24 semanas
de vida, para fazer exames de rotina e verificar o funcionamento do sistema
imunológico do bebê e a quantia de HIV no sangue. Também iremos coletar
sangue uma vez durante o estudo para ver se os medicamentos que seu bebê toma
estão funcionando contra o tipo de HIV de seu bebê. A quantia total de sangue
para este exame será de 2mL (½ colher de chá).
Vamos retirar uma gota de sangue do seu bebê uma vez durante o estudo para
verificar o DNA (genes) do bebê e ver como ele decompõe o Raltegravir.
Algumas pessoas decompõem os medicamentos de modo diferente com base em
seu DNA, e isso pode mudar os níveis dos medicamentos em seus corpos. Você
pode optar por não testar o DNA de seu bebê. Seu filho pode ainda continuar
participando deste estudo mesmo que você tome essa decisão. Leia a declaração a
seguir com atenção e coloque suas iniciais no espaço adequado fornecido:
Concordo em testar o DNA do meu bebê.
Sim_______
Não_________ Iniciais ________ Data ________
Quando seu bebê tiver 3-4 dias de vida, iremos perguntar sobre o estado do seu
Faremos exames de sangue de rotina para verificar as células sanguíneas de seu
bebê e o funcionamento do fígado e dos rins. Vamos retirar 0,25mL (1/16 de uma
colher de chá) de sangue para medir a quantidade de Raltegravir no corpo do seu
bebê. Serão feitas colheitas de sangue da veia ou do calcanhar do seu bebê. A
quantia total de sangue para todos estes exames será de 1,25mL (cerca de 1/3 de
uma colher de chá).
Quando seu bebê completar 14 dias, você será solicitada a trazer seu bebê à
clínica para outras visitas. Pediremos que você não dê o Raltegravir ao seu bebê
nessa manhã, e que traga o medicamento na visita. Vamos perguntar sobre o
estado do seu bebê, se ele ficou doente, e quais medicamentos ele está tomando.
Faremos um exame físico que inclui medição de comprimento, peso,
circunferência da cabeça e temperatura, pressão sanguínea, frequência cardíaca e
frequência respiratória. Faremos exames de sangue de rotina para verificar as
células sanguíneas de seu bebê e o funcionamento do fígado e dos rins. Antes de
seu bebê receber a dose de Raltegravir, vamos colher sangue da veia ou do
calcanhar do seu bebê para verificar a quantidade de Raltegravir em seu
organismo. Depois de feitos esses exames de sangue, seu bebê irá receber a dose
de Raltegravir na clínica. Vamos coletar sangue novamente em 1-2 horas, 4-8
horas, 12 horas e 12 horas depois que seu bebê tomar o Raltegravir para medir a
quantidade de Raltegravir no organismo dele. Em cada uma dessas coletas,
retiraremos 0,25mL (1/16 de uma colher de chá) de sangue. Depois de 12 horas
após coleta de sangue, você e seu bebê podem ir para casa, MAS você precisará
trazer seu bebê de volta à clínica na manhã seguinte para mais uma coleta de





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sangue, que será feita 24 horas após seu bebê ter tomado Raltegravir. A equipe do
estudo dirá quando você precisa estar na clínica para a coleta após 24 horas, e
também lembrará você de não dar o remédio em casa e trazê-lo à clínica para que
possa ser administrado depois de coletar o sangue. A quantia total de sangue para
todos estes exames será de 2,75mL (pouco mais de 1/2 de uma colher de chá).
Quando seu bebê tiver 28 dias de vida, serão realizados os mesmos procedimentos
de quando seu bebê tinha 14 dias de vida. A quantia total de sangue para todos
estes exames será de 2,75mL (pouco mais de 1/2 de uma colher de chá).
Quando seu bebê tiver 6 semanas de vida, iremos perguntar sobre o estado do seu
Faremos exames de sangue de rotina para verificar as células sanguíneas de seu
bebê e o funcionamento do fígado e dos rins. Será coletado sangue para fazer
teste de HIV em seu bebê. Será feita mais uma coleta de sangue para verificar a
quantidade de Raltegravir no organismo do seu bebê. Serão feitas colheitas de
sangue da veia ou do calcanhar do seu bebê. A quantidade total de sangue retirado
para esses testes será entre 2,5-4,5mL (de ½ a 1 colher de chá), dependendo dos
exames a serem feitos.
Quando seu bebê tiver 8-10 semanas de vida e 24 semanas de vida, iremos
perguntar sobre o estado do seu bebê, se ele ficou doente, e quais medicamentos
ele está tomando. Faremos um exame físico que inclui medição de comprimento,
peso, circunferência da cabeça e temperatura, pressão sanguínea, frequência
cardíaca e frequência respiratória. Faremos exames de sangue de rotina para
verificar as células sanguíneas de seu bebê e o funcionamento do fígado e dos
rins. Serão feitas colheitas de sangue da veia ou do calcanhar do seu bebê. A
quantia total de sangue para todos estes exames será de 1,5mL (1/3 de uma colher
de chá).
Quando seu bebê tiver 24 semanas de vida, iremos coletar sangue novamente para
fazer teste de HIV. A quantia total de sangue para todos estes exames será de 13mL (menos de uma colher de chá).
Seu bebê vai parar de tomar o Raltegravir quando tiver 6 meses de idade (24
semanas), e a participação de seu bebê no estudo será finalizada.
QUANTAS PESSOAS PARTICIPARÃO DESTE ESTUDO?
Cerca de 50 mulheres infectadas com HIV e seus respectivos bebês irão participar deste
estudo.
POR QUANTO TEMPO EU/MEU BEBÊ PARTICIPAREI/PARTICIPARÁ DESTE
ESTUDO?
Você ficará neste estudo somente até receber alta do parto e da unidade de parto. Seu
bebê ficará neste estudo até completar 6 meses de vida (24 semanas).
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POR QUE O MÉDICO VAI ME RETIRAR/RETIRAR MEU BEBÊ DESTE ESTUDO
PRECOCEMENTE?
O médico do estudo pode ter de retirá-la/retirar seu bebê do estudo mais cedo, sem a sua
permissão, pelas razões a seguir. Caso isso aconteça, nenhuma outra informação será
coletada e nenhuma outra visita do estudo ou exame laboratorial será feito.
 O estudo é cancelado pela rede IMPAACT, pelo National Institutes of Health, o
Office for Human Research Protections, o U.S. Food and Drug Administration, a
Comissão de Revisão Institucional (IRB) ou Comitê de Ética (EC), os patrocinadores
farmacêuticos ou outras agências governamentais. Um IRB/EC é um comitê
encarregado de garantir a segurança e os direitos dos participantes de pesquisas.
 Você/seu bebê não podem frequentar as visitas, conforme exigido pelo estudo.
 O pesquisador determina que a continuação da participação poderia ser prejudicial
para a saúde e o bem-estar seu/ do seu bebê.
 Seu bebê necessita de tratamento com medicamentos de uso proibido durante o
estudo.
SE MEU FILHO TIVER DE SUSPENDER PERMANENTEMENTE O
MEDICAMENTO FORNECIDO PELO ESTUDO, OU DEPOIS QUE MEU FILHO
SAIR DO ESTUDO, COMO O MEDICAMENTO SERÁ FORNECIDO?
Durante o estudo:
Se seu bebê tiver de parar de tomar o medicamento do estudo antes do término deste,
você será solicitada a permitir que seu bebê continue no estudo e faça as visitas regulares
até completar 24 semanas de vida, para certificarmo-nos que seu bebê continua com
saúde. Se decidir que não quer que seu bebê continue a fazer as visitas regulares, você
será solicitada a permitir que seu bebê faça uma visita final. Na visita final será feita uma
revisão dos históricos médicos de seu bebê um exame físico, mas não será retirada
amostra de sangue.
Depois do estudo:
Quando seu bebê finalizar o estudo, caso o médico dele decida que ele deve continuar a
tomar o medicamento, este será fornecido ao seu bebê através de um programa separado,
patrocinado pela empresa farmacêutica que fabrica o medicamento do estudo. A equipe
do estudo conversará com você sobre como continuar a obter o medicamento do estudo
para seu bebê.
QUAIS SÃO OS RISCOS DO ESTUDO?
Termo de responsabilidade geral
Os medicamentos utilizados no estudo podem apresentar efeitos colaterais. Alguns deles
estão listados abaixo. Observe que as listas não incluem todos os efeitos colaterais
observados com esses medicamentos. As listas incluem os efeitos colaterais mais graves
ou comuns, que têm relação conhecida ou possível com os medicamentos. Se tiver
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qualquer dúvida sobre outros efeitos colaterais, converse com a equipe médica no seu
centro. Existe um risco de seu bebê desenvolver resistência ao medicamento do estudo.
Isso significa que o vírus pode crescer e multiplicar, mesmo que seu bebê tome o
medicamento do estudo.
Uso de combinação de medicamentos antirretrovirais
Síndrome da reconstituição imune: Em algumas pessoas com infecção avançada de HIV,
os sintomas de outras infecções ou algumas doenças podem ocorrer logo após o início da
combinação de tratamento anti-HIV, mas também podem ocorrer mais tarde. Alguns
desses sintomas podem apresentar risco de morte. Se seu bebê começar a apresentar
novos sintomas, ou se você notar que os sintomas existentes estão piorando depois de
iniciar a terapia antirretroviral, avise seu médico imediatamente.
O uso de combinações de medicamentos antirretrovirais potentes pode ser associado a
uma redistribuição anormal da gordura corporal e emaciação. Algumas das mudanças no
corpo incluem:
 Aumento de gordura ao redor da área da cintura e estômago
 Aumento de gordura na parte de trás do pescoço
 Afinamento da face, pernas e braços
 Aumento das mamas
Inibidor de Integrase
Raltegravir, (RAL, Isentress™)
Merck & Co., Inc.
Os seguintes efeitos colaterais também foram associados ao uso de raltegravir. Pode
haver riscos não previstos, já que esta é a primeira vez que o Raltegravir será dado a
bebês.
 A erupção cutânea pode tornar-se grave ou apresentar risco de morte. Entre em
contato imediatamente com o médico caso seu bebê desenvolva uma erupção cutânea.
 Náusea
 Dor de cabeça
 Cansaço
 Fraqueza
 Dificuldades para dormir
 Dor no estômago
 Tontura
 Depressão
 Pensamentos e atitudes suicidas, mudanças de comportamento
 Ansiedade, paranóia
 Diminuição na coagulação sanguínea (baixa contagem de plaquetas)
 Diarreia
 Insuficiência hepática
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 Falta de coordenação motora
 Sensibilidade, fraqueza ou lesão muscular que pode ser grave e levar a dano nos rins
Como o raltegravir tem sido estudado principalmente em adultos, não sabemos muito
como ele afeta os bebês. A icterícia de recém-nascidos (pele e olhos amarelados) não foi
vista até agora, mas pode ser possível e está sendo investigada neste estudo.
Riscos na coleta de sangue
A coleta de sangue pode causar desconforto, sangramento ou hematomas no local da
picada da agulha. Um pequeno coágulo pode se formar no local da coleta de sangue e
pode haver inchaço na região. Há um pequeno risco de infecção leve no local da picada.
A picada no calcanhar pode causar algum desconforto, sangramento ou hematoma no
local da picada. Existe um risco pequeno de infecção no local da picada.
HÁ BENEFÍCIOS EM PARTICIPAR DESTE ESTUDO?
Você pode se beneficiar deste estudo ao saber o estado de HIV de seu bebê através do
teste de HIV fornecido pelo estudo. Seu bebê pode se beneficiar ao tomar o Raltegravir
junto com outros medicamentos anti-HIV, mas não pode haver nenhuma garantia. Seu
bebê pode não obter nenhum benefício com a participação no estudo. As informações
obtidas a partir deste estudo podem ajudar outras pessoas que têm HIV.
QUE OUTRAS ESCOLHAS EU TENHO/MEU BEBÊ TEM ALÉM DESTE ESTUDO?
Você pode optar por não permitir que seu bebê participe do estudo. Pode retirar seu bebê
deste estudo a qualquer momento. Fale com seu médico sobre essas e outras opções
disponíveis para você/seu bebê.
O QUE ACONTECE SE EU/MEU BEBÊ SE LESIONAR?
Se você/seu bebê se lesionar como resultado de estar no presente estudo, você/seu bebê
receberá tratamento imediato para a lesão. O custo deste tratamento será cobrado de você
ou de sua companhia de seguros. Não há nenhum programa de remuneração nesta
instituição ou nos Institutos Nacionais de Saúde (National Institutes of Health). Você não
perderá nenhum de seus direitos legais ao assinar este formulário de consentimento.
E A CONFIDENCIALIDADE?
Centros nos EUA:
Para nos ajudar a proteger sua privacidade, obtivemos o Certificado de Confidencialidade
dos Institutos Nacionais de Saúde (National Institutes of Health – NIH). Com este
Certificado, os pesquisadores não podem ser obrigados a divulgar informações que
possam identificá-la/identificar seu bebê, até mesmo por intimação judicial, em quaisquer
processos federais, estaduais ou locais, civis, criminais, administrativos, legislativos ou
outros. Os pesquisadores usarão o Certificado para resistir a qualquer demanda por
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informações que possam identificar você/seu bebê, exceto conforme explicado abaixo. O
Certificado não pode ser usado para resistir a um pedido de informação do pessoal do
Governo dos Estados Unidos que seja usado para auditoria ou avaliação de projetos
financiados pelo governo federal ou para obter informações que devem ser divulgadas a
fim de satisfazer as exigências da Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA)
dos EUA.
As partes que podem vir a ter acesso ao seu histórico médico/de seu bebê incluem o
FDA, o OHRP, o IRB/EC do centro (inserir o nome do IRB/EC) os National Institutes of
Health dos Estados Unidos, a equipe do estudo, os monitores do estudo, empresas
farmacêuticas que apoiam o estudo e seus representantes.
Você deve entender que um Certificado de Confidencialidade não impede você ou um
membro da sua família de divulgar informações voluntariamente sobre você/seu bebê ou
sobre sua participação/de seu bebê nesta pesquisa. Se uma seguradora, empregador ou
outra pessoa obtiver o seu consentimento por escrito para receber informações da
pesquisa, os pesquisadores não poderão utilizar o Certificado de Confidencialidade para
negar as informações.
Centros fora dos EUA:
Esforços serão feitos para manter as suas informações pessoais/as informações pessoais
de seu bebê como confidenciais. Não podemos garantir sigilo absoluto. Informações
pessoais suas/de seu bebê podem ser divulgadas se exigidas por lei. Qualquer publicação
deste estudo não usará o seu nome/o nome de seu bebê ou lhe identificará/identificará seu
bebê pessoalmente.
Seu histórico médico/de seu bebê podem ser analisados pelo FDA, o OHRP, o IRB/EC
do centro (inserir o nome do IRB/EC) os National Institutes of Health dos Estados
Unidos, a equipe do estudo, os monitores do estudo, representantes da rede IMPAACT,
empresas farmacêuticas que apoiam este estudo e seus representantes.
QUANTO CUSTARÁ PARA MIM?
Não haverá custos para você quanto às visitas do estudo feitas por você ou seu bebê, nem
quanto aos exames, exames de sangue ou medicamento do estudo (Raltegravir).
Entretanto, o estudo não custeará o parto de seu bebê. Participar deste estudo pode levar a
custos adicionais para você e para sua companhia de seguros. Em alguns casos, é possível
que sua companhia de seguros não pague por esses custos, porque você/seu bebê está
participando de um estudo de pesquisa. [Nota para os centros: Modificar ou excluir o
trecho sobre o seguro conforme apropriado para o centro e inserir trecho adequado
sobre custos locais adicionais, se relevante.]
QUAIS SÃO MEUS DIREITOS/DIREITOS DO MEU BEBÊ COMO PARTICIPANTE
DA PESQUISA?
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A participação neste estudo é completamente voluntária. Você pode optar por não
participar nem permitir a participação de seu bebê neste estudo, ou retirar-se/retirar seu
bebê do estudo a qualquer momento. Sua decisão não terá qualquer impacto sobre a sua
participação/participação de seu bebê em outros estudos realizados pelos Institutos
Nacionais de Saúde (National Institutes of Health - NIH) e não resultará em nenhuma
penalidade ou perda de benefícios aos quais você/seu bebê tenha direito.
Nós lhe avisaremos sobre novas informações deste ou de outros estudos que possam
afetar a sua saúde/a saúde de seu bebê, bem-estar e vontade de permanecer neste estudo.
Se você quiser os resultados do estudo, informe isso à equipe do estudo.
O QUE DEVO FAZER SE TIVER DÚVIDAS OU PROBLEMAS?
Para esclarecer dúvidas sobre este estudo ou sobre uma lesão relacionada à pesquisa,
contate:
 nome do investigador ou de outro integrante da equipe do estudo
Para esclarecer dúvidas sobre seus direitos/direitos de seu bebê como participante da
pesquisa, contate:
 nome ou cargo do responsável no Conselho de Revisão Institucional (IRB) ou
outro setor competente no centro
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PÁGINA DE ASSINATURA
Se você leu este formulário de consentimento (ou lhe explicaram), todas as suas
perguntas foram respondidas e você concorda em participar/permitir que seu bebê
participe deste estudo, assine seu nome abaixo.
____________________________
Nome do responsável legal do
participante (em letra de forma)
(Se apropriado)
____________________________________
Assinatura do responsável legal e data
____________________________
Pai (em letra de forma)
(Se apropriado)
____________________________________
Assinatura do pai e data
(Se apropriado)
________________________
Nome do responsável pela
condução do estudo
____________________________________
Assinatura do responsável pelo estudo e data

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