De onde viemos?

04/06/2012
Tratamento das bronquectasias não
fibrocísticas
Onde estamos, para onde iremos?
Mônica Corso Pereira
HC-Unicamp
PUC-Campinas
De onde viemos?...
• René Théophile Hyacinthe Laënnec – começo
século 19 – primeira descrição da “doença”
• Jean Athanase Sicard – 1922 – broncografia;
• Lynne Reid , Thorax, 1950 –Reduction in
bronchial subdivision in bronchiectasis.
• Década de 80 do século passado – introdução
da tomografia de alta resolução como método de
avaliação do tórax.
Alan F. Barker. N Engl J Med 2002; 346:1383-1393
TCAR)
Medicina
preventiva imunizações
Chamada de
doença orfã
(Barker)
Introdução dos
antibióticos
1940
Tuberculose;
Processos
supurativos
infecciosos
Prevalência da
doença e
mortalidade altas –
pacientes morriam
com menos de 40
anos
Pouca atenção
científica
(e comercial)
1988
Tb, Sida,
Transplantes,
imunossupressores
Envelhecimento da
população + acesso
a diagnóstico e
tratamento
> 2000
Ainda faltam dados
sobre a prevalência
Prevalência é maior do
que se imaginava...
1
04/06/2012
Como anda o interesse atualmente?
• Clinicaltrials.gov (NIH)
– Bronquectasias – 84 estudos
– Asma – 3.440
– DPOC – 1.478
– Pneumonia - 1167
– Hipertensão Pulmonar – 977
– Fibrose Cística - 503
Como anda o interesse atualmente?
– Bronquectasias – 84 estudos
Diagnóstico e evolução
Fisioterapia
15
1
2 1
2
3
30
Terapia
inalatória/mucolítica/clearance
Antibioticoterapia inalatória
Transplante
Macrolideos
7
9
14
Atorvastatina
Antibioticoterapia sistêmica
BD/CE
Outros
Fisiopatogenia
↓Clearance
mucociliar,
muco espesso,
Alterações
imunológicas
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04/06/2012
Fisiopatogenia
↓Clearance
mucociliar,
muco espesso,
Alterações
imunológicas
Fisiopatogenia da bronquectasias
Bronquectasias
Lesão tecidual
Redução do
clearance
mucociliar
Acúmulo de
secreções
Inflamação
persistente
Infecções
bacterianas
agudas/crônicas
(colonização)
Fisiopatogenia da bronquectasias
Bronquectasias
Redução do
clearance
mucociliar
Melhorar
clearance
Mucoliticos
Lesão tecidual
Acúmulo de
secreções
Drogas antiinflamatórias
Inflamação
persistente
Infecções
bacterianas
agudas/crônicas
(colonização)
Antibióticos
3
04/06/2012
Objetivos do tratamento
Alívio dos sintomas
Tratar e prevenir exacerbações
Preservar a função
pulmonar
Melhorar a qualidade de
vida
Postergar a evolução para Insuficiência
respiratória crônica
Aumentar a sobrevida
Antibióticos
Infecção Crônica
Infecção Aguda
Colonização
bacteriana
Exacerbação
infecciosa
Manejando a exacerbação
• Sempre colher cultura do escarro antes de iniciar
antibióticos.
– Escarro espontâneo
– Técnica não invasiva, simples e eficaz para isolar
patógenos do TRI
– Pode ser usado em crianças
• Antibioticoterapia empírica
BTS guideline for nonnon-CF bronchiectasis
bronchiectasis,, Thorax Julho2010, vol 65
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04/06/2012
Qual antibiótico?
Frequência dos microorganismos
Nicotra 1995. Chest 108:955–
108:955–
Pasteur 2000. AJRCCM 162:1277162:1277King 2007. Respir Med 101:1633–
101:1633–
Manejando a exacerbação
Ausência de bacteriologia prévia
↓
Amoxacilina 500 mg vo 3x/d [B] *
Claritromicina 500 mg 2x/d por 14 dias [C]
Ciprofloxacina (pacientes colonizados)
• Falha terapêutica → nova cultura
Manejando a exacerbação
• Antibioticoterapia endovenosa
– Pacientes muito graves
– Falha com medicação por via oral por identificação de
germes resisitentes (Pseudomonas aeruginosa) [C]
BTS guideline for nonnon-CF bronchiectasis
bronchiectasis,, Thorax Julho2010, vol 65
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04/06/2012
Manejando a exacerbação
Associação de antibióticos?
• Em geral não é necessária
• Pseudomonas aeruginosa
– Sensível ao cipro – monoterapia (VO) [B]
– Considerar associação de 2 antibióticos se houver
cepas resistentes ou se – o médcio suspeitar que
serão necessários múltiplos ciclos de antibiótico [D]
• Stafilo MR
– Antibióticos específicos (2 orais ou um EV) [D]
BTS guideline for nonnon-CF bronchiectasis
bronchiectasis,, Thorax Julho2010, vol 65
Antibióticos na colonização bacteriana
É possível a erradicação bacteriana?
Com o tratamento em longo prazo:
Outros alvos → inflamação crônica, prevenção de
exacerbações,
prevenção do dano
tissular, melhora do
clearance mucociliar
Muitas questões não
respondidas...
Qual via de administração? Qual antibiótico?
Por quanto tempo?
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Qual via de administração? Qual antibiótico?
Por quanto tempo?
N
Duração
MRC 1957
Cherniack 1959
122
67
1 ano, 2x/sem
≥ 3 meses
Dowling 1959
89
Sobel 1962
90
Antibióticos
Stockley 1984
15
Penicilina X tetraciclina X placebo
Tetra VO X pen VO X oleandomicina/pen
VO X placebo
≥ 3 meses
Tetra VO X pen VO X oleandomicina/pen
VO X placebo
Pelo menos 36 meses Tetra VO X pen VO X oleandomicina/pen
VO X placebo
14 dias (+14 dias)
Amoxacilina 250 mg 3x/d
Currie 1990
38
32 semanas
Rayner 1994
10
≥ 3 meses
Ciiprofloxacina (500-1500mg/d)
Tsang 1999
21
8 semanas
Eritromicina 500mg 2x/d X placebo
Amoxacilina 3g 2x/d X placebo
Davies 2004
39
20± 10 meses
Azitromicina longo prazo
Cymbala 2005
12
6 meses
Azitromicina 500 mg 2x/semana
Antibióticos por via oral influenciam o desfecho
de longo prazo?
• Devem ser considerados pacientes com mais de 3
exacerbações / ano [C]
• Devem ser evitadas altas doses de antibóticos [C]
• Deve
Deve--se utilizar a bacteriologia do escarro como guia
[D]
• Quinolonas por longos períodos devem ser evitadas
[C]
• Macrolideos são uma opção,
opção, não apenas pelos
efeitos antibióticos [C]
E os inalados, influenciam o desfecho de longo
prazo?
• Devem ser considerados pacientes com mais de 3
exacerbações / ano [C]
• Deve
Deve--se utilizar a bacteriologia do escarro como guia
[C]
• Qual antibiótico
antibiótico,, doses, dispositivo?
dispositivo? Necessários
mais estudos [C]
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Tobramycin Solution for Inhalation Reduces Sputum
Pseudomonas aeruginosa Density in Bronchiectasis
Pacientes tratados com tobramicina
N=37
N=37
Semana 6 – ausência
de Pseudomonas no escarro
em 35% deles
Mais efeitos colaterais
Função pulmonar semelhante
entre os grupos
Barker et al, AJRCCM, 2000. 162:481-48
Tobramicina inalada
A Pilot Study of the Safety and Efficacy of Tobramycin Solution for Inhalation in
Patients With Severe Bronchiectasis
41 pacientes
3 ciclos - 2 semanas com/2 semanas sem
Melhora no escore de gravidade de sintomas (tosse, dispneia,
dispneia,
produção de secreção e sibilância
sibilância))
Melhora na qualidade de vida (SGHQ)
Erradicação (presumida) em 22% dos pacientes
10 pacientes (25%) interromperam o estudo por efeitos
adversos
Scheiberg 2005. Chest, 127;1420
127;1420--
Gentamicina por via inalatória
• Gentamicina
– 28 pacientes
– 40 mg
mg,, 2x/dia
– Redução dos marcadores inflamatórios
– Redução da hipersecreção
– Melhora de alguns parâmetros funcionais (PEF,
dessaturação noturna, distância TC6)
Lin et al, 1997 . AJRCCM 155:2024155:2024-2029.
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Colistina por via inalatória
• Colistina
– 18 pacientes
– 30 mg
mg/d
/d
– Melhorou a taxa de declínio do VEF1 e do CVF
– Melhora da qualidade de vida
– Sem efeitos colaterais importantes
Steinfort 2007. Internal Medicine 37:495
Broncodilatadores são úteis?
• Todos pacientes devem ser testados para
reversibilidade e tratados quando a resposta for
positiva.[D]
• Até 40% respondem;
• Provavelmente a inflamação na parede das vias
aéreas induz à HRB
• Beta 2 – efeito broncodilatador e estimula clearance
mucociliar
• Anticolinérgico pode ser usado
BTS guideline for nonnon-CF bronchiectasis
bronchiectasis,, Thorax Julho2010, vol 65
Tratamento da inflamação
•
•
•
•
Corticoesteróides
Macrolídeos
AINH
Antagonista de receptor de leucotrienos
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Tratamento da inflamação
•
•
•
•
Corticoesteróides
Macrolídeos
AINH
Antagonista de receptor de leucotrienos
Existe um papel para os
corticoesteróides?
Fluticasona inalada reduz marcadores
inflamatórios em pacientes com bronquectasias
• 24 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado
• 4 semanas, fluticasona inalada
– ↓ densidade de leucócitos
– ↓ IL-1
↓ IL-8
↓ LTB4
– ↓ número de exacerbações
– Sem diferenças na espirometria ou
efeitos adversos
TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998, 723723-727
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Fluticasona inalada por 12 meses
86 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado
12 meses, fluticasona inalada
Tsang KW, Thorax 2005;60:239e43.
Fluticasona inalada por 12 meses
86 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado
12 meses, fluticasona inalada
• Não reduziu exacerbações
• Não melhorou função pulmonar
• Redução do volume do escarro, especialmente em
pacientes colonizados com Pseudomonas
Tsang KW, Thorax 2005;60:239e43.
Uso de CI em crianças e adultos com
bronquectasias nãonão-FC
• Desfechos procurados:
– Redução de gravidade e frequência de exacerbações
– Redução do declínio da função pulmonar
• CI versus placebo ou nada
– 6 estudos, 303 pacientes
– Uso < 6 m, budesonida 2g/d
Melhora no VEF1, CVF, qualidade de vida, volume
de secreção
Sem alteração em exacerbações
Nitin Kapur, Revisão Cochrane Australia, 2009
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• Corticoesteróides inalados:
– Não devem ser usados rotineiramente em
crianças com bronquectasias (exceto se houver
asma) [D]
– Em adultos, evidências não suportam o uso de
rotina (exceto para asma). [B]
Thorax 2010
MACROLÍDEOS
A pilot study of lowlow-dose erythromycin in
bronchiectasis
8 semanas de baixas doses de eritro (N=11)(500mg 2x/d)
versus placebo (N=10)
Melhora no VEF1, na CVF e no volume de secreção em 24h
Sem melhora microbiológica, nos leucócitos, ILIL-1 alfa e ILIL-8,
TNF, leucotrieno B4
Tsang et al, Respir J 1999; 13:361-364
MACROLÍDEOS
• Azitromicina 2x/sem por 6
meses
• 12 pacientes
• Redução das exacerbações (5
X 16, p= 0,019)
• Redução no volume de
secreção
• Melhora subjetiva na
qualidade de vida
Cymbala et al,
al, Treat Respir
Med. 2005;4(2):117
12
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MACROLÍDEOS
• Azitromicina 2x/sem por 6
meses
• 12 pacientes
• Redução das exacerbações (5
X 16, p= 0,019)
• Redução no volume de
secreção
• Melhora subjetiva na
qualidade de vida
Cymbala et al,
al, Treat Respir
Med. 2005;4(2):117
•
•
•
•
Estudo retrospectivo
56 pacientes
Azitro 500mg 3x/sem
Redução nas
exacerbações
• Melhora no VEF1
Anwar et al, Respir Med 2008.
102:1494
Melhorar a limpeza das vias aéreas
Melhorar a limpeza das vias aéreas
Fisioterapia torácica
• Um dos pilares do tratamento dos pacientes
bronquectásicos
• Faltam estudos robustos nos pacientes com BCT não
FC
• Adesão do paciente é fundamental
Ciclo respiratório ativo
Oscilação torácica expiratória
Equipamentos com pressão +
Drenagem postural
Flutter
Umidificação do ar inspirado
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Fisioterapia respiratória
• Avaliação da qualidade
de vida com técnicas de
higiene respiratória
• Tratamento
ambulatorial de 53
pacientes
• Após 4 semanas,
melhora significativa da
tosse e qualidade de
vida
Respir Med. 2008 ;102:1140-4
• Estudo randomisado cruzado
de 3 meses
• 20 pacientes
• Sessões 2x/d
• Melhora da tosse, da
qualidade de vida, aumento
da quantidade de secreção
diária, da capacidade de
exercício
• Sem alterações significativas
na microbiologia do escarro
ou na função pulmonar
Murray MP Eur Respir J. 2009;34:1086-
Tosse
Tosse só é efetiva na
retirada de secreções
do trato respiratório
da sexta geração de
brônquios para cima
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Melhorando a limpeza das vias
aéreas
...para além da fisioterapia...
• Hidratação
– Oral
– Solução nebulizada
• Acetilcisteína
• Rh DNAse
• Manitol
Solução nebulizada
• Soro fisiológico (0,9%)
• Solução hipertônica
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Hidratação das secreções
• Inalação com solução salina hipertônica (7%)
– 24 pacientes
– O acréscimo de solução hipertônica:
•
•
•
•
Aumentou o peso da expectoração (p=0,002)
Aumentou a facilidade da expectoração (p=0,0005)
Tendência a reduzir a viscosidade
Melhora discreta no VEF1 e CVF
Kellet et al, Respir Med. 2005 Jan;99(1):27Jan;99(1):27-31.
Hipersecreção e retenção de
muco/secreções
• Mucolíticos
– Não há estudos em crianças
– Em adultos
• Redução da produção de muco
• Aumentar/ tornar mais eficaz o clearance das
secreções
• Alterar as propriedades reológicas do muco
Hidratação das secreções
• Inalação com agentes osmóticos (manitol)
•
•
•
•
400 mg - melhora o clearance mucociliar
14 pacientes, doses variadas
Melhora clearance basal e após a tosse
Faltam estudos clínicos nesta população
Daviskas et al, Eur Respir J 2008; 31:765-772
Wills P & Greenstone M.
Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane
Database Syst Rev 2006;(2):CD002996.
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Dnase humana recombinante
• Ações comprovadamente benéficas em pacientes
com FC
• Estudos com pacientes com bronquectasias não
fibrocísticas mostraram efeitos adversos e poucos
benefícios comprovados
• Não há recomendação para seu uso nestes
doentes
O'Donnell AE, Barker AF, et al. Chest 1998. 113:1329–1334.
Vacinação
• Não há estudos neste grupo de pacientes
• Recomendação é consensual
Reabilitação
• Não há estudos neste grupo de pacientes
• Deve ser oferecida para todos pacientes com sintomas que
afetem a vida diária [B]
• Treino da musculatura inspiratória parece trazer benefícios
para manter efeito de treinamento
BTS guideline for nonnon-CF bronchiectasis
bronchiectasis,, Thorax 2010
Considerações finais
• A doença bronquectásica ainda está
um pouco órfã, embora em situação
melhor que 20 anos atrás.
• Pela falta de estudos específicos a
opção muitas vezes é extrapolar
experiências e conhecimentos
adquiridos em situações semelhantes
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Considerações finais
• Com os conhecimentos atuais sobre a
fisiopatogenia das alterações
bronquectásicas, aliados à possibilidade de
diagnosticar alterações tomográficas e
microbiológicas mais precocemente,
podemos interferir de fato na evolução
clínica e funcional e melhorar a qualidade de
vida dos nosssos doentes.
Obrigada pela atenção!
atenção!
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