Lípidos, Lipoproteínas, Apolipoproteínas e Outros Factores de Risco

Lípidos, Lipoproteínas,
Apolipoproteínas e Outros
Factores de Risco
Cardiovascular
Carlos Alberto Pereira Vaz
Técnico Superior de Laboratório
[email protected]
• Os lípidos têm funções importantes em
vários aspectos na vida de um organismo
vivo:
– Precursores de hormonas;
– Precursores de fontes de energia;
– Auxiliam a digestão;
– E são um componente estrutural das
membranas celulares.
• No entanto, os lípidos e as lipoproteínas,
estão intimamente ligados:
– Com o desenvolvimento da aterosclerose;
• Infarte do miocárdio;
• Doenças cerebrovasculares;
• Doenças vasculares periféricas.
Lípidos
• Lípidos Simples
• Gorduras: Ésteres de ácidos gordos com o glicerol
(onde se incluem os monoglicerídeos, diglicerídeos e
triglicerídeos).
• Ceras: Ésteres de ácidos gordos com álcoois
monohídricos de peso molecular mais elevado.
Lípidos
• Lípidos Compostos
• Fosfolípidos: contêm ácido fosfórico.
• Glicolípidos: compostos de ácidos gordos com
carbohidratos.
• Outros lípidos compostos: incluem os sulfolípidos e os
aminolípidos. Dentro desta categoria também se incluem
as lipoproteínas.
Colesterol
• O colesterol é um membro da família dos
lípidos esteróides, na sua forma pura, é
um sólido cristalino, branco, insípido e
inodoro.
Colesterol
HO
Colesterol
• Além de fazer parte da estrutura das membranas
celulares, é também um reagente de partida para a
biossíntese de várias hormonas, dos sais biliares e da
vitamina D.
O
O
Progesterona
Testosterona
O
OH
OH
CO2-
HO
Estradiol
Colato
HO
OH
Colesterol
• É obtido por meio de síntese celular (colesterol
endógeno, 70%) e da dieta (colesterol exógeno, 30%).
• Nos seres humanos, o colesterol é maioritariamente
sintetizado a partir do acetil-CoA.
• O fígado, seguido do intestino, são os principais locais
da síntese do colesterol, podendo produzir grandes
quantidades.
• Pode também ser produzido nos testículos, ovários e
córtex adrenal.
Colesterol - Absorção
• Antes de ser absorvido no intestino, o
colesterol inicialmente é emulsionado.
– Esta ocorre pela formação de uma mistura
contendo, (1) colesterol não esterificado, (2)
ácidos gordos, (3) monoglicerídeos, (4)
fosfolípidos e (5) ácidos biliares conjugados.
– Não ausência dos ácidos biliares, a digestão
e absorção do colesterol e dos triglicerídeos é
ineficaz.
Colesterol - Absorção
• Após a entrada do colesterol nas células da
mucosa intestinal, é empacotado com
triglicerídeos, fosfolípidos e uma proteína (Apo
B48) numa lipoproteína de grandes dimensões
denominada de quilomicra.
• Os quilomicra são secretados no sistema
linfático e entram na circulação onde libertam
lípidos absorvido da dieta ao fígado e aos
tecidos periféricos
Biossíntese do Colesterol
• A biossíntese do colesterol ocorre em 3 estágios
• No primeiro estágio o acetil-CoA é a principal fonte de
todos os átomos de carbono do colesterol. Formação de
um tioester HMG-CoA
HMG-CoA
CH3
CoA-SH CH
3
CO-SCoA
C=O
CH3
CH3
CO-SCoA
CO-SCoA
2 acetil-CoA
acetoacetilCoA
CH3
HO
C
CH3
CH2
CH2
CO2-
CO-SCoA
CoA-SH
CO-SCoA
Biossíntese do Colesterol
• No segundo estágio, HMG-CoA é reduzido a
mevalonato, sendo posteriormente descarboxilado numa
série de unidades isoprenóides de 5 carbonos.
• Estas unidades isoprenóides condensam-se, primeiro
numa forma com 10 carbonos (geranilpirofosfato) e
posteriormente com 15 carbonos.
• Duas destas moléculas de 15 carbonos
(farnesilpirofosfato) combinam-se num produto final, o
esqualeno, um hidrocarboneto acíclico de 30 carbonos.
Biossíntese do Colesterol
CH3
HO
C
CH3
HO
C
CH2
CO2-
CH2
CH2OH
mevalonato
NADP+
2
+ CoA-SH
CH2
CH2
CO2-
CO-SCoA
2 NADPH + 2H+
HMG-CoA
redutase
Biossíntese do Colesterol
CH2O- P P
P P -OCH2
farnesilpirofosfato
farnesilpirofosfato
NADPH
2
P P -O-
NADP+
+ H+
Escaleno
Biossíntese do Colesterol
• O segundo estágio é importante porque contém passo
que envolvem a enzima HMG-CoA redutase, com um
papel fundamental na biossíntese do colesterol e que é
inibida por medicamentos pertencentes ao grupo das
estatinas.
Biossíntese do Colesterol
• O terceiro estágio ocorre no reticulo endoplasmático,
com vários produtos intermediários levados a cabo por
uma proteína transportadora.
• O esqualeno é inicialmente oxidado e sofre 10
ciclizações para formar os 4 anéis, um produto
intermediário, o lanosterol, com 30 carbonos.
• Numa série de reacções de oxidação e descarboxilação,
um conjunto de grupos metilo são removidos, outros
migram e são removidos 3C sob a forma de CO2, para
formar uma molécula de 27 carbonos, o colesterol
Biossíntese do Colesterol
escaleno
O2 +
NADPH +
H+
H2O + O
NADP+
escaleno 2,3-epoxido
escaleno monoxigenase
Biossíntese do Colesterol
+
H+
O
HO
+
HO
+
+
+
HO
HO
HO
Biossíntese do Colesterol
+
+
HO
HO
+
HO
+
HO
+
HO
H+
HO
Lanosterol
Biossíntese do Colesterol
Biossíntese vs Regulação
Colesterol ou
derivados do
colesterol inibem
a síntese e
promove a
proteólise da
HMG-CoA
redutase
Insulina
HMG-CoA redutase
Glucagina
mevalonato
Síntese
Proteolise
Enzimática
Enzimática
A fosforilação
inactiva a HMGCoA redutase; A
desfoforilação
activa-a
Colesterol
Biossíntese vs Regulação
• Inibição por “feed-back”: o colesterol proveniente da
dieta inibe a síntese de colesterol no fígado, mas não no
intestino, através da inibição da síntese da HMG-CoA
redutase.
• Ritmo circadiano: a síntese de colesterol atinge o pico 6
horas após ter escurecido e o mínimo aproximadamente
6 horas após a reexposição à luz. A atividade é regulada
ao nível da enzima HMGCoA redutase.
• Regulação hormonal: insulina aumenta a actividade da
HMG-CoA redutase enquanto a glucagina e o cortisol
inibem a actividade da enzima.
Esterificação do Colesterol
• Nas células o excesso de colesterol é esterificado pela
ACAT (acil-CoA-colesterol acil transferase), que ajuda a
reduzir a citotoxicidade do excesso de colesterol livre.
• Esteres de colesterol são também formados na
circulação pela acção da LCAT (lecitina-colesterol
aciltransferase). Esta enzima plasmática é activada pela
apoA-I e é um componente importante no processo de
captação de colesterol pelas HDL.
Lipoproteínas
• Os lípidos sintetizados no fígado e intestino são
transportados no plasma em complexos macromoleculares
denominados de lipoproteínas.
• As lipoproteínas são tipicamente particulas esféricas com
lípidos neuros apolares (triglicerídeos e esteres de colesterol)
no interior e lípidos amfipáticos (fosfolípidos e colesterol livre)
na superfície.
• Contêm também uma ou mais proteína específica
denominada de apoproteína na sua superfície.
• Existem vários tipos de lipoproteínas, e estas podem ser
classificadas de diversas maneiras. O modo pelo qual
geralmente as classificam, é baseado na sua densidade.
Lipoproteínas
Lipoproteínas
VLDL, LDL e HDL
• Very-Low Density Lipoproteins (VLDL) e Intermediate Density
Lipoprotein (IDL): transportam triglicerídeos e colesterol
endógenos do fígado para os tecidos. A medida que perdem
triglicerídeos, podem colectar mais colesterol e tornarem-se
LDL.
• Low-Density Lipoproteins (LDL): transportam do fígado para
os tecidos, cerca de 70% de todo o colesterol que circula no
sangue. São pequenas e densas o suficiente para se ligarem
às membranas do endotélio (revestimento interno dos vasos
sanguíneos).
• High-Density Lipoproteins (HDL): é responsável pelo
transporte reverso do colesterol ou seja, transporta o
colesterol endógeno de volta para o fígado. O nível elevado
de HDL está associado com baixos índices de doenças
cardiovasculares.
Apolipoproteínas
• As apolipoproteínas, são a fracção proteica das
lipoproteínas, são responsáveis pelo sistema de
transporte de triglicerídeos e colesterol entre os
vários compartimentos do organismo.
• Fazem-no através de três funções principais:
– Solubilização das lipoproteínas, interagindo
com os fosfolípidos;
– Ligação aos receptores celulares;
– Regulação da actividade de algumas enzimas
que condicionam o metabolismo dos lípidos.
Apolipoproteína A
• É o principal constituinte proteico das HDL. Subdividese, fundamentalmente em Apo A-I, com PM de 28,3 kDa
e Apo A-II com um PM de 17 kDa. Ambas sintetizadas
no fígado e intestino.
• A Apo A-IV, sintetizada quase exclusivamente no
intestino, com um PM de 45 kDa.
• A Apo A-I serve de ligante aos receptores das HDL e
activa a LCAT (lecithin-colesterol acyltransferase).
• A Apo A-II parece activar a lipase hepática e a Apo A-IV
supõe-se que possa ter algum papel no metabolismo
das lipoproteínas ricas em triglicerídeos.
Apolipoproteína B
• Subdivide-se essencialmente em Apo B100 e Apo B48,
a primeira sintetizada no fígado e a segunda no intestino
delgado.
• A Apo B100 com PM de 512 kDa, encontra-se
principalmente nas LDL e nas VLDL, sendo
absolutamente necessária para a síntese e secreção
destas ultimas, enquanto a Apo B48 (241 kDa) é
exclusiva dos quilomicra, a sua função é evitar que os
quilomicra sigam as mesmas vias metabólicas das LDL.
Transporte do Colesterol
Dislipidémias
• Classificação de Fredrickson/OMS
• Já com 30 anos de existência, a classificação fenotípica
das hiperlipoproteinemias, elaborada em 1967 por
Fredrickson e colaboradores e revista em 1970 por uma
comissão da OMS, continua ainda hoje a constituir um
marco de referência para todos os lipidologistas.
Dislipidémias
Dislipidémias
Tipo Lipoprot. Acumulada
I
Quilomicra
IIa
LDL
IIb
LDL e VLDL
III
Remanescentes
IV
VLDL
V
Quilomicra e VLDL
C Total
TG
↑
↑↑↑↑
↑-↑↑↑
N
↑-↑↑
↑-↑↑↑
↑↑
↑↑↑
N-↑
↑- ↑ ↑ ↑ ↑
↑
↑ ↑- ↑ ↑ ↑
Dislipidémias
•
•
•
•
Colesterol Total mg/dl
– Desejável <200
– Marginalmente elevado 200-239
– Elevado >240
Colesterol LDL (mg/dl)
– Desejável < 100
– Marginalmente elevado 100-129
– Elevado >130
Colesterol HDL (mg/dl)
– Factor de risco negativo >= 60
– Alto risco < 40
Triglicéridos (mg/dl)
– Normais < 150
– Marginalmente elevado 150-200
– Elevados 200-499
– Muito elevados >500
Dislipidémias