AnnaLinsDissertation

Aus der Psychiatrischen und Psychotherapeutischen Klinik
des Universitätsklinikums Erlangen
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Leiter: Prof. Dr. med. Johannes Kornhuber
Diagnostischer Wert der Verteilung der regionalen Hirnperfusion
im SPECT bei verschiedenen Demenzformen
mittels reduktionistischer Analyse prinzipieller Komponenten
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Anna Lins
aus
Erlangen
II
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan:
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler
Referent:
Prof. Dr. med. Johannes Kornhuber
Koreferent:
Prof. Dr. med. Markus Weih
Tag der mündlichen Prüfung:
03.09.2013
III
Für meine Eltern
IV
Inhaltsverzeichnis
1 Zusammenfassung _________________________________ 1
1.1
Hintergrund und Ziele......................................................................................... 1
1.2
Material und Methoden ...................................................................................... 1
1.3
Ergebnisse ......................................................................................................... 1
1.4
Schlussfolgerung ............................................................................................... 2
2 Abstract __________________________________________ 3
2.1
Background and Goals....................................................................................... 3
2.2
Material and Methods......................................................................................... 3
2.3
Results .............................................................................................................. 3
2.4
Conclusion ......................................................................................................... 3
3 Hintergrund und Ziele ______________________________ 5
3.1
Zielsetzung ........................................................................................................ 7
3.2
Demenzen ......................................................................................................... 9
3.3
3.2.1
Mild Cognitive Impairment (MCI) ...........................................................12
3.2.2
Alzheimerdemenz .................................................................................15
3.2.3
Nicht-Alzheimerdemenzen ....................................................................18
3.2.4
Memory-Kliniken ...................................................................................21
3.2.5
Diagnostik der Demenz.........................................................................24
3.2.6
Therapie ...............................................................................................28
Erläuterung zu den verwendeten Computing-Verfahren.....................................31
4 Material und Methoden ____________________________ 33
4.1
Datenerhebung .................................................................................................33
4.2
Preprocessing ...................................................................................................33
4.3
Zusammenstellung des Trainingsdatensatzes ...................................................35
4.4
Definition von Regions of Interest (ROIs) ...........................................................38
4.5
Hauptkomponentenanalyse – PCA....................................................................39
V
4.6
4.7
Multiple Discriminant Analysis ...........................................................................39
4.6.1
Gaussian Mixture Model .......................................................................40
4.6.2
Robustheitsanalyse ..............................................................................40
Zusammenstellung der Testgruppe ...................................................................40
5 Ergebnisse ______________________________________ 42
5.1
5.2
Training ............................................................................................................42
5.1.1
Epidemiologie .......................................................................................42
5.1.2
Diskriminant-Ebene ..............................................................................45
Testdatensätze .................................................................................................50
5.2.1
Epidemiologie .......................................................................................50
5.2.2
Diskriminant-Ebene ..............................................................................52
6 Diskussion ______________________________________ 55
7 Schlussfolgerung _________________________________ 60
8 Literatur _________________________________________ VI
9 Danksagung _____________________________________ IX
10 Eidesstattliche Erklärung __________________________ X
1
1 Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
Dementielle Syndrome stellen sowohl in Industrienationen als auch in Schwellenländern eine wachsende Herausforderung für Gesellschaft und Gesundheitssysteme dar.
Aufgrund der zunehmenden Prävalenz verschiedener Formen von Altersdemenz,
bedingt durch die stetig steigende Lebenserwartung, wächst der Bedarf an kurativen
ebenso wie an diagnostischen Verfahren. Diese Arbeit befasst sich mit einem Computing-Verfahren, welches langfristig dabei helfen soll, verschiedene Formen von
Demenz anhand von Perfusions-SPECT-Aufnahmen des Gehirns zuverlässig voneinander zu differenzieren.
1.2 Material und Methoden
Für das Training und zur Testung des Programms wurden die SPECT-Aufnahmen
von Patienten der Gedächtnissprechstunde der Psychiatrischen und Psychotherapeutischen Klinik des Universitätsklinikums Erlangen verwendet, die sich zwischen
2000 und 2010 dort in Behandlung befanden. Alle Aufnahmen wurden zunächst in
eine Form gebracht, die den Vergleich untereinander erlaubte. Mit Hilfe der Hauptkomponentenanalyse und durch die Definition sogenannter Regions of Interest
(ROIs) wurde dann der immense Datensatz soweit reduziert, dass eine Analyse möglich wurde. Die eigentliche Zuordnung zu den diagnostischen Untergruppen Alzheimerdemenz, frontotemporale Demenz und Kontrollen erfolgte mittels Multiple
Discriminant Analysis. In einem ersten Schritt wurde das Programm an ausgewählten, besonders typischen Fällen für die entsprechenden Pathologien trainiert, um in
einem zweiten Schritt an einer größeren Gruppe getestet zu werden.
1.3 Ergebnisse
In der Klassifizierung der Testfälle wurden eine Sensitivität von 73,1% und eine
Spezifität von 77,2% erreicht. In den meisten Fällen wurden damit die Datensätze
wie erwartet klassifiziert. Dies entspricht den in vergleichbaren Studien erreichten
Ergebnissen.
2
1.4 Schlussfolgerung
Das in dieser Arbeit vorgestellte Verfahren zeigte eine verhältnismäßig hohe diagnostische Sicherheit in der Zuordnung bestimmter charakteristischer Pathologien in
der SPECT-Bildgebung zum jeweils korrespondierenden klinischen Syndrom. Derzeit sind überlagernde Krankheitsbilder und altersbedingte, unspezifische Veränderungen der Hirnperfusion noch ein wesentliches Hindernis bei der korrekten Auswertung der Aufnahmen durch das Programm. Durch Verbesserungen in der Mustererkennung und im Trainingsprozess des Programms könnte hier aller Wahrscheinlichkeit nach Abhilfe geschaffen werden. Ein praktischer Einsatz im klinischen Alltag
zur Unterstützung des diagnostischen Prozesses ist damit unter bestimmten Voraussetzungen vorstellbar.
3
2 Abstract
2.1 Background and Goals
Dementia has become an increasing challenge for societies and healthcare systems in
industrialised nations as well as in developing countries. Due to the increasing prevalence of different forms of senile dementia, brought about by a constantly rising life
expectancy, the need for curative as well as for diagnostic tools is growing. This thesis studies a computational method which in the long run is supposed to help to differentiate various forms of dementia on the basis of perfusion-SPECT images of the
brain.
2.2 Material and Methods
The training and the testing of the method was conducted on SPECT images of patients of the memory-clinic of the Psychiatric and Psychotherapeutic Department of
the University Hospital of Erlangen, who were in treatment between the years of
2000 and 2010. All images were first preprocessed to allow the comparison among
each other. By means of principal component analysis and the definition of so called
regions of interest (ROIs) the enormous dataset was reduced to a manageable form.
The actual classification into the diagnostic groups of Alzheimer’s dementia, frontotemporal dementia and controls was accomplished using multiple discriminant analysis. First the method was trained on a group of preselected, particularly characteristic
cases of the respective pathology and then tested on a larger set of cases.
2.3 Results
The classification of the test cases yielded a sensitivity of 73.1% and a specificity of
77.2%. Most cases were thus classified as expected. This is consistent with the data
obtained in similar studies.
2.4 Conclusion
The method presented in this work shows a relatively high diagnostic certitude in the
classification of certain characteristic pathologies in SPECT-imaging to the respective clinical syndrome. Presently, overlapping diseases and unspecific alterations in
the brain perfusion caused by age are still substantial obstacles to the correct analysis
4
by the programme. Improvements in pattern recognition and in the training process
of the method could probably help overcome these obstacles. Thus, under certain
conditions a use in clinical routine practice is imaginable.
5
3 Hintergrund und Ziele
Demenzen gehören heute weltweit zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen im Alter. Die gesamtgesellschaftliche Bedeutung dementieller Erkrankungen
nimmt in Industrienationen wie in Schwellenländern zu, da aufgrund der steigenden
Lebenserwartung allgemein auch die Prävalenz altersbedingter Erkrankungen zunimmt. Nach epidemiologischen Studien lebten im Jahr 2001 weltweit 24,3 Millionen Menschen mit Demenz. Für das Jahr 2020 wird nach aktueller Studienlage eine
Zahl von 42,3 Millionen Betroffenen prognostiziert, was etwa einer Verdopplung
innerhalb von 20 Jahren entspricht. Untersuchungen zufolge ist davon auszugehen,
dass der Trend anhält. Das hieße, dass die Zahl sich bis zum Jahr 2040 erneut annähernd verdoppeln wird auf geschätzte 81,1 Millionen Demenzpatienten (Ferri 2005).
Insbesondere Länder, die heute als Schwellen- und Entwicklungsländer gelten, wie
ein Großteil der afrikanischen Staaten, Indien, Brasilien und China, müssen mit einer
massiven Zunahme der Zahl der Demenzkranken rechnen. Es ist davon auszugehen,
dass 2040 in China und den Staaten des Westpazifikraumes dreimal so viele Menschen mit einer Form von Demenz leben werden wie in Westeuropa (Ferri 2005).
Abb 1 Zahl der Menschen mit Demenz in Industrienationen (unterer Balkenabschnitt) und Entwicklungsländern (oberer Balkenabschnitt) [Ferri 2005]
6
Verschiedene Faktoren, die großen Einfluss auf die errechneten Quoten haben, können nicht verlässlich vorausgesagt werden und bilden damit potentielle Fehlerquellen. So gehen die Prognosen beispielsweise von einer über die Jahre gleich bleibenden Inzidenz dementieller Erkrankungen in den einzelnen Weltregionen aus. Therapeutische Entwicklungen der Gegenwart oder kommender Jahrzehnte, die eine Reduzierung von Schweregrad, Inzidenz oder Prävalenz bewirken könnten, lassen sich
jedoch noch nicht abschätzen. Die Aussagen der zitierten Untersuchung sind damit
nur unter Vorbehalt gültig, stellen aber auf Basis derzeitiger Erkenntnisse die bestmögliche Voraussage in Bezug auf die epidemiologische Entwicklung der Demenzen
dar. Dennoch kommt bereits heute einer möglichst akkuraten, schnellen und präzisen
Diagnostik und Differentialdiagnose der Demenzen eine wichtige Rolle zu, um die
Patienten rasch einer Therapie zuzuführen.
7
3.1 Zielsetzung
Obwohl es für die häufigsten Formen der Altersdemenz, vor allem der Alzheimerdemenz, bis heute keine ursächlichen Therapieansätze gibt, ist eine frühe und genaue
Diagnose der zugrunde liegenden Ursachen bei einem dementiellen Syndrom wichtig
für die symptomatische Behandlung. Fortschritte bei Bildgebungsverfahren und im
Bereich biologischer Marker in Blut und Liquor erlauben heute in vielen Fällen eine
bessere Einordnung des jeweils vorliegenden klinischen Syndroms. Mit der Weiterentwicklung funktioneller Bildgebungsverfahren wie der Perfusions-SPECT (Single
Photon Emission Computed Tomography) und FDG-PET (Positronen EmissionsTomographie mit Fluordesoxyglucose) oder neuerdings dem Amyloid-PET hat die
Demenz-Forschung in den letzten Jahren einen wesentlichen Schritt in Richtung einer in-vivo Diagnostik insbesondere von Alzheimerdemenz vollzogen (Weih 2010).
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Demenzdiagnostik im SPECT mit
Hilfe automatisierter Computerverfahren. Das verwendete Programm soll langfristig
in der Lage sein, durch die automatische Analyse von SPECT-Aufnahmen der Patienten verschiedene Formen von Demenz frühzeitig zu erkennen und zu diagnostizieren.
Computergestützte Verfahren haben in den letzten Jahren in der Medizin allgemein
stark an Bedeutung gewonnen. Insbesondere aus dem Bereich der radiologischen
Diagnostik sind solche Technologien nicht mehr wegzudenken. Alltägliche Untersuchungsmethoden wie CT, MRT, Szintigraphie oder Sonographie sind ohne die rechnergestützte Rekonstruktion der Bilddaten nicht vorstellbar. Auch das SPECTVerfahren verwendet entsprechende Algorithmen. Die daraus resultierende dreidimensionale Darstellung ermöglicht es dem erfahrenen Kliniker, charakteristische
Abweichungen des Durchblutungsmusters von der Norm zu erkennen und auf dieser
Basis eine Diagnose zu stellen. Die dreidimensionale Darstellung der Hirnperfusion
bietet damit beispielsweise eine wertvolle Informationsquelle in der Diagnostik und
Differentialdiagnose neuropsychiatrischer Syndrome. Entzündliche und degenerative
Prozesse lassen sich dadurch ebenso voneinander abgrenzen wie verschiedene Formen der Altersdemenz und vaskuläre Ausfallsmuster. In diesem Zusammenhang
liegt der Gedanke nahe, dass der Rechner nicht nur in der Rekonstruktion der Bilder
sondern auch zu deren Analyse einen wertvollen Beitrag leisten könnte.
8
Das ideale Programm würde also nicht nur die Bilddaten in eine für den Arzt interpretierbare Form bringen sondern selbständig als Expertensystem eine Diagnose vorschlagen. Wäre das Programm in der Lage, bereits kleinste pathologische Veränderungen zu erkennen, wäre der Nutzen insbesondere bei der Früherkennung von
Krankheiten enorm und brächte auch logistisch-organisatorische Vorteile mit sich.
Die Entwicklung eines solchen Computerverfahrens steht im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit. Durch Anwendung der Hauptkomponentenanalyse ist es dem besprochenen Programm möglich, die komplexen Strukturen des menschlichen Gehirns auf
einfache Parameter zu reduzieren, die den Vergleich verschiedener Gehirne untereinander bzw. mit einem Standardgehirn erlauben. Mit Hilfe eines Pools ausgewählter,
besonders charakteristischer pathologischer Befunde wurde das Verfahren zunächst
trainiert, um die Identifikation der typischen Muster der verschiedenen Demenzformen durch das Programm zu ermöglichen. Das auf diese Weise kalibrierte Verfahren
wurde anschließend mit einer größeren Gruppe gemischter Bilddatensätze getestet,
um die Zuverlässigkeit der durch das Programm vorgeschlagenen diagnostischen
Einordnungen zu überprüfen.
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3.2 Demenzen
Die aktuelle internationale Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD-10) der WHO definiert den Begriff Demenz unter der Codierung
F00 bis F03 wie folgt:
Demenz (F00-F03) ist ein Syndrom als Folge einer meist chronischen oder
fortschreitenden Krankheit des Gehirns mit Störung vieler höherer
kortikaler Funktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung,
Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache und Urteilsvermögen. Das
Bewusstsein ist nicht getrübt. Die kognitiven Beeinträchtigungen werden
gewöhnlich von Veränderungen der emotionalen Kontrolle, des
Sozialverhaltens oder der Motivation begleitet, gelegentlich treten diese
auch eher auf. Dieses Syndrom kommt bei Alzheimer-Krankheit, bei
zerebrovaskulären Störungen und bei anderen Zustandsbildern vor, die primär oder sekundär das Gehirn betreffen. (DIMDI)
Im Gegensatz zu vielen anderen organischen Erkrankungen des Gehirns, insbesondere viraler oder bakterieller Genese, bleiben bei der Demenz das Bewusstsein und die
Funktion der Sinne definitionsgemäß von der Krankheit unbeeinflusst. Um die Diagnose einer Demenz nach ICD-10 stellen zu können, müssen die beschriebenen Symptome zudem über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten bestehen, was die
Demenz von Delirien und weiteren vorübergehenden Beeinträchtigungen von
Mnestik und kognitiven Fähigkeiten im Rahmen akuter Erkrankungen trennt. Es gibt
jedoch auch Demenzen mit einem kürzeren Verlauf, wie zum Beispiel die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, die jedoch im Folgenden nicht berücksichtigt werden.
Der schleichende Verlust grundlegender Fähigkeiten ist prägend für den Krankheitsverlauf. Häufig manifestiert sich ein dementielles Syndrom zunächst in einer Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses bevor es sich sukzessive auch auf andere
wichtige kognitive Fähigkeiten auswirkt. Das Gefühl, langsam „vergesslich“ zu werden, kann für die Betroffenen sehr belastend und schambesetzt sein. Häufig versuchen Betroffene, die zunehmende Einschränkung ihrer geistigen Leistungsfähigkeit
vor ihrem Umfeld geheim zu halten. Viele Patienten meiden Situationen, in denen
ihre Defizite auffallen könnten und ziehen sich zurück. Der soziale Rückzug führt zu
einem weiteren Verlust an Stimuli, was wiederum eine raschere Progression des
geistigen Abbaus zur Folge haben kann. Mit dem Fortschreiten der dementiellen
Entwicklung fällt es den Betroffenen immer schwerer, sich im Alltag zurechtzufin-
10
den. Besonders in späteren Stadien der Demenz kann die Bewältigung auch einfacher
Aufgaben die Betroffenen so überfordern, dass sie auf die Hilfe anderer angewiesen
sind. Hinzu kommen Persönlichkeitsveränderungen, die eine Demenz häufig begleiten. Besonders die frontotemporalen Demenzen sind von einem veränderten Interaktionsverhalten charakterisiert, das vor allem für den Betroffenen nahestehende Personen belastend sein kann.
Dabei ist zu berücksichtigen, dass Bildungshintergrund und prämorbides Intelligenzniveau eine große Rolle bei der Manifestation eines dementiellen Syndroms spielen.
So ist es einem Menschen mit überdurchschnittlicher Intelligenz länger möglich,
kognitive Einbußen zu kompensieren, so dass das wahre Ausmaß der bereits vorliegenden Einschränkungen dem Umfeld unter Umständen lange verborgen bleibt.
Diese Leistung wird erklärt durch das Konzept der Reservekapazität des Gehirns.
Unter Reservekapazität versteht man die Fähigkeit des Gehirns, durch Krankheiten
oder Alter bedingte Ausfälle so zu kompensieren, dass sich klinisch lange keine oder
nur geringe Auswirkungen zeigen, die dem wahren Ausmaß der pathologischen Prozesse nicht entsprechen (Forstmeier 2009). Je größer die Reservekapazität einer Person ist, desto größer müssen die Schäden an den neuronalen Netzwerken des Großhirns sein, bevor sich ein klinischer Befund manifestiert. Erst wenn die Verluste eine
bestimmte, individuell unterschiedliche Demenzschwelle überschreiten, wird der
Betroffene ein Demenzsyndrom entwickeln. (Beyreuther 2002, S. 10)
Zwei Faktoren sind entscheidend für diese Ausgleichsleistung. Einerseits die individuellen prämorbiden strukturellen Gegebenheiten des Gehirns wie die Anzahl der
Neurone und die Funktionalität der neuronalen Netze, andererseits der Trainingszustand des Gehirns. Je besser die intellektuellen Fähigkeiten geübt und je regelmäßiger sie abgerufen werden, desto stabiler sind die zugrundeliegenden neuronalen
Netzwerke. Hier liegt der Vergleich mit einem Computer nahe, bei dem die Kombination aus zuverlässiger Hardware und leistungsstarker Software entscheidend für
die Rechenleistung ist.
Ein Mensch, der einen hohen Bildungsabschluss erreicht hat und einer anspruchsvollen beruflichen Tätigkeit nachgeht, entwickelt dadurch stabilere neuronale Netze als
ein Gleichaltriger mit einem niedrigen Bildungsniveau und einem monotonen, intellektuell nicht stimulierenden Arbeitsumfeld.
11
Im Umkehrschluss hat ein Mensch mit hoher Ausgangsintelligenz, der in den gängigen Demenztests auffällig abschneidet, bereits ausgeprägte Verluste erlitten, selbst
wenn der Test nicht deutlich pathologisch ausfällt. Standardisierte Demenztests wie
der Mini Mental Status-Test bilden meist nur den unteren Bereich des Leistungsspektrums ab, da sie sich auf sehr simple Fragen beschränken, die für eine Person mit
einer beginnenden kognitiven Störung und verhältnismäßig hohem Intelligenzniveau
noch gut zu bewältigen sind. (Beyreuther 2002, S. 11)
Hier ist die Beurteilung der Progredienz von entscheidender Bedeutung. Verlaufstests und die Fremdanamnese bei Ehepartnern und Angehörigen können Aufschluss
darüber geben, wie individuelle Leistungseinbußen zu bewerten sind. Dasselbe gilt
bei Patienten mit durchschnittlichem oder niedrigem kognitiven Ausgangsniveau: ein
unterdurchschnittliches Abschneiden in einem kognitiven Leistungstest muss hier
nicht zwangsläufig auf eine beginnende Demenz hindeuten sondern kann die Folge
physiologischer Alterungsprozesse sein. In jedem Fall müssen intellektuelles Ausgangsniveau und Progredienz der Symptome berücksichtigt werden.
Bei der Definition des Demenz-Begriffs steht der fortschreitende Verlust kognitiver
Funktionen im Vordergrund. Ein Abbau geistiger Leistungsfähigkeit ist jedoch bis zu
einem gewissen Grad auch ein Bestandteil des normalen physiologischen Alterungsprozesses. Inwieweit eine dementielle Entwicklung die zwangsläufige Endstrecke
des normalen Alterungsvorgangs des zentralen Nervensystems ist, ist noch Gegenstand von Diskussion und Forschung. Demnach ist die Progressionsgeschwindigkeit
des Abbaus geistiger Leistungsfähigkeit von Person zu Person unterschiedlich, je
nachdem in welcher Umgebung sie sich befindet. Einige Menschen würden also bereits in einem verhältnismäßig jungen Lebensalter erkranken, während andere den
Zeitpunkt nicht mehr erleben, an dem sie an einer Demenz erkrankt wären. Diese
Hypothese setzt voraus, dass große interindividuelle Unterschiede in Bezug auf die
Aktivität der Alterungsprozesse im Zentralnervensystem bestehen. Darüber hinaus
ist, wie schon beschrieben, das intellektuelle Ausgangniveau von Mensch zu Mensch
verschieden. Eine Person mit einer durchschnittlichen Intelligenz erreicht schon bei
geringeren kognitiven Verlusten die Schwelle zur Entwicklung einer Demenz als ein
Mensch mit einem hohen kognitiven Ausgangsniveau. (Beyreuther 2002, S. 9–10)
Spezielle pathologische Befunde, wie zum Beispiel das charakteristische Muster
krankhafter Amyloid- oder Neurofibrillenablagerungen bei Alzheimerdemenz, spre-
12
chen jedoch eher für die Einstufung dementieller Syndrome als Ergebnis einer spezifischen zugrundeliegenden Pathologie (genauere Pathophysiologie im Abschnitt
3.2.2). Demnach muss auch bei vorliegenden Risikofaktoren, wie zum Beispiel einem vorgealterten Organismus, immer auch ein auslösendes Moment hinzutreten,
welches die Ausprägung einer Demenz bewirkt. Das können einerseits klassische
Demenzkrankheiten wie die Alzheimerdemenz sein, aber auch Schädel-HirnTraumata oder Infektionen.
Das hohe Lebensalter bei der Erstmanifestation einer Demenz ließe sich dadurch
erklären, dass die zugrundeliegenden pathologischen Prozesse Jahrzehnte andauern,
bevor sie sich im Organismus manifestieren und als dementielles Syndrom nach außen sichtbar werden. So haben beispielsweise Menschen mit einer besonderen Vulnerabilität, wie es heute für Träger des Apolipoprotein-E4-Allels als erwiesen gilt
(Drzezga 2009), ein erhöhtes Risiko, an der sporadischen, alters-assoziierten Alzheimerdemenz zu erkranken. Die Zeit bleibt jedoch auch in diesen Fällen ein entscheidender Faktor, da die auf ApoE4 basierende Pathologie Jahrzehnte braucht, um
sichtbare Effekte im Organismus zu bewirken.
Demnach wäre ein frühes präventives Eingreifen zur Unterbrechung der pathologischen Abläufe bereits im jüngeren Lebensalter sinnvoll. Inwiefern Frühprävention,
insbesondere bei Trägern des ApoE4-Allels, die Wahrscheinlichkeit des Auftretens
von Demenzen im späteren Lebensalter beeinflusst, ist derzeit Gegenstand der Forschung.
3.2.1 Mild Cognitive Impairment (MCI)
Der Begriff der leichten kognitiven Störung oder mild cognitive impairment (MCI),
hat in den letzten Jahren in der Demenzforschung zunehmend an Bedeutung gewonnen. Das zugrundeliegende Konzept geht davon aus, dass es im Spektrum der geistigen Alterungsprozesse einen Übergangsbereich zwischen normaler mentaler Alterung und manifester Alzheimerdemenz gibt. Die ICD-10-Klassifikation definiert im
Abschnitt F06.7 die leichte kognitive Störung als
13
Eine Störung, die charakterisiert ist durch Gedächtnisstörungen, Lernschwierigkeiten und die verminderte Fähigkeit, sich längere Zeit auf eine Aufgabe
zu konzentrieren. Oft besteht ein Gefühl geistiger Ermüdung bei dem Versuch, Aufgaben zu lösen. Objektiv erfolgreiches Lernen wird subjektiv als
schwierig empfunden. Keines dieser Symptome ist so schwerwiegend, dass
die Diagnose einer Demenz (F00-F03) oder eines Delirs (F05.-) gestellt werden kann. […] (DIMDI)
Im Falle einer leichten kognitiven Störung besteht also ausdrücklich noch keine manifeste Demenz bei meist erhaltener Alltagsfähigkeit. Zunehmend wird von „prodromaler“ Alzheimerdemenz gesprochen.
Der Fokus der Definition nach ICD-10 liegt vielmehr auf den subjektiv empfundenen
Einschränkungen der geistigen Leistungsfähigkeit, die der Betroffene erlebt. Insbesondere das Lernen und Behalten neuer Inhalte wird für den Betroffenen zum Problem. Die Abnahme der Gedächtnisleistung ist verglichen mit dem Altersdurchschnitt
größer, allerdings wiederum nicht so gravierend, dass sie zu relevanten Einschränkungen in der Bewältigung der Alltagsaufgaben führen würden (Gauthier 2006).
Dennoch ist die MCI dem Verständnis nach eine pathologische Variante des Alterns,
gehört also bereits nicht mehr zum normalen Verlauf der altersbedingten Veränderungen in Wahrnehmung und Kognition (Petersen 2004).
In der praktischen Anwendung des Begriffs ergeben sich jedoch einige Probleme. Da
die milde kognitive Störung wie bereits angedeutet den Übergangsbereich zwischen
altersentsprechender Entwicklung und beginnender Demenz beschreibt, stellt sich die
Frage nach der genauen Abgrenzung der einzelnen Entitäten. Lange stand in Zweifel,
ob es sich überhaupt um ein eigenständiges Störungsbild handelt, heute ist das Konzept einer geringgradigen Störung der kognitiven Fähigkeiten als Vorstufe einer Demenz in der Fachwelt jedoch weitgehend akzeptiert (Petersen 2004).
Die International Working Group on MCI hat drei allgemeine Konsensus-Kriterien
erarbeitet, die für die Diagnose einer leichten kognitiven Störung erfüllt sein sollten:
Der Patient ist erstens weder normal noch dement im Sinne eines dementiellen Syndroms nach ICD-10 oder DSM-IV. Zweitens gibt es Hinweise für einen Abbau geistiger Leistungsfähigkeit, der entweder mittels objektiver Testung nachgewiesen oder
durch Dritte bestätigt werden kann. Drittens bleiben die Fähigkeiten zur Bewältigung
des Alltags und komplexe instrumentelle Fertigkeiten intakt oder sind nur minimal
14
eingeschränkt (Winblad 2004). Unschärfe in der Abgrenzung zwischen normalen
Alterungsprozessen, MCI und beginnender Demenz besteht damit nach wie vor, ein
erster Schritt zur Vereinheitlichung der Diagnosekriterien ist jedoch erreicht.
Der Stellenwert von MCI als Prodromalstadium einer Alzheimerdemenz ist derzeit
Gegenstand intensiver Forschung. Es gilt dabei als sicher, dass Patienten, bei denen
die Diagnose einer Alzheimerdemenz gestellt wird, schon Jahre vorher Einschränkungen in ihrer geistigen Leistungsfähigkeit zeigen. Diese betreffen verschiedene
kognitive Bereiche wie das episodische Gedächtnis, exekutive Funktionen, Aufmerksamkeit, Auffassungsvermögen und Raumwahrnehmung (Bäckman 2004).
Die aktuelle Studienlage deutet darauf hin, dass im Umkehrschluss das Risiko an
einer Alzheimerdemenz zu erkranken steigt, wenn bereits eine leichte kognitive Störung vorliegt (Petersen 2004). Dabei haben sich neben dem episodischen Gedächtnis
vor allem die Domänen Auffassung und exekutive Funktionen als bedeutend für das
Herausfiltern gefährdeter Patienten aus dem Testkollektiv erwiesen. Die Tatsache,
dass eben diese drei Domänen auch im normalen Alterungsprozess mit am stärksten
betroffen sind, unterstützt die These, dass der Übergang von normaler Alterung über
MCI bis zu einer manifesten Demenz ein Kontinuum darstellt (Bäckman 2004).
Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass nicht jede Form von MCI zwangsläufig in eine Demenz vom Alzheimertyp übergeht. Um die weitere Entwicklung des
jeweils betrachteten Prozesses besser vorhersagen zu können, wurde das Konzept um
mehrere Subkategorien erweitert. Zunächst wird zwischen MCI mit und ohne Gedächtnisstörungen unterschieden. Basierend auf dem oben beschriebenen DomänenPrinzip wird danach weiter differenziert, ob eine einzelne oder mehrere Domänen
betroffen sind. Damit ergeben sich insgesamt vier Untergruppen der leichten kognitiven Störung: MCI mit reiner Gedächtnisstörung, MCI mit Gedächtnisstörung und
Beeinträchtigung mindestens einer weiteren Domäne, MCI ohne Gedächtnisstörung
mit einer einzelnen betroffenen Domäne und MCI ohne Gedächtnisstörung mit mehreren betroffenen Domänen (Petersen 2008).
Die Studienlage zu Epidemiologie und Progress leichter kognitiver Störungen bietet
zum Teil sehr unterschiedliche Ergebnisse, was hauptsächlich auf die zwischen den
einzelnen Studien stark voneinander abweichenden Einschluss- und Diagnosekriterien zurückzuführen ist. Nach aktuellem Stand der Forschung ist von einer Konversi-
15
onsrate von MCI zu Alzheimerdemenz von 10-15% jährlich auszugehen (Petersen
2008). Einer Studie zufolge liegt die Prävalenz des MCI unter Krankenhauspatienten
im Alter von über 65 Jahren bei bis zu 36% (Bickel 2006). Diese Zahlen veranschaulichen den enormen Stellenwert, den eine sichere Diagnose von MCI in der Zukunft
haben könnte, denn die Stellung der leichten kognitiven Störung als derzeit frühestes
klinisch erfassbares Stadium der Alzheimerdemenz definiert sie als möglichen Angriffspunkt für eine frühe antidementive Therapie.
3.2.2 Alzheimerdemenz
Im Jahr 1906 beschrieb der deutsche Neurologe und Psychiater Alois Alzheimer als
erster das Syndrom, das später seinen Namen tragen sollte. Bei der fünfzigjährigen
Patientin Auguste Deter hatte Alzheimer die Symptome beobachtet, die heute noch
als wegweisend für die klinische Diagnose einer Alzheimerdemenz gelten: Auguste
Deter litt unter einem rasch fortschreitenden Verlust ihrer kognitiven Fähigkeiten,
zunehmender Verwirrtheit und entwickelte zudem wahnhafte Eifersuchtsideen
(Eckert 2002). Nach dem Tode der Patientin fünf Jahre später untersuchte Alzheimer
ihr Gehirn in München und entdeckte in den neuropathologischen Befunden charakteristische Veränderungen, die heute noch Gültigkeit haben. Bereits in seiner ersten
Veröffentlichung im Jahr 1906 beschrieb er neben vaskulären Veränderungen die
Bildung von extrazellulären senilen „Drusen“ bzw. Amyloidplaques und intrazellulären Neurofibrillen im Gehirngewebe sowie eine generalisierte Atrophie des Großhirns („Walnussgehirn“). Damit hatte Alzheimer schon damals alle wesentlichen zu
der Krankheit gehörigen Symptome und Befunde erfasst (Alzheimer 1906).
Da es sich bei Auguste Deter um eine verhältnismäßig junge Patientin handelte, ging
man zunächst davon aus, dass es sich bei ihrer Krankheit um eine präsenile Form der
Demenz handelte. Erst nach weiteren Fallberichten und ausführlicheren Untersuchungen stellte man fest, dass die von Alzheimer beschriebene Neuropathologie auch
und vor allem bei älteren Patienten mit Demenz auftrat. Heute unterscheidet man
eine präsenile Form der Alzheimerdemenz mit einem Krankheitsbeginn vor dem 65.
Lebensjahr (F00.0) von einer senilen Form mit Krankheitsbeginn nach dem 65. Lebensjahr (F00.1), wobei die senile Form die weitaus häufigere ist. Die Fälle von
präseniler Alzheimerdemenz machen einen Anteil an allen Alzheimer-Fällen von
unter fünf Prozent aus und treten meist familiär gehäuft auf (Wallesch 2005). Neuro-
16
pathologisch und klinisch werden Unterschiede zwischen den beiden Formen heute
verneint.
Heute gilt der Morbus Alzheimer als die weltweit häufigste Form der Altersdemenz.
In Europa sind derzeit sechzig bis siebzig Prozent der dementiellen Syndrome auf die
Alzheimer-Krankheit zurückzuführen. Die zweithäufigste Ursache, die Gruppe der
vaskulären Demenzen, macht dagegen nur fünfzehn bis zwanzig Prozent der Demenzfälle aus (van der Flier 2005). Die übrigen Fälle verteilen sich auf andere Demenzformen wie die Lewy-Body-Demenz und die frontotemporale Demenz und andere, seltenere Demenzformen. Die überwältigende Mehrheit der Demenzpatienten
leidet demnach an Alzheimerdemenz.
Das klinische Verlaufsbild der Alzheimerdemenz ist in den über einhundert Jahren
seit der Veröffentlichung von Alzheimers Originalarbeit von vielen weiteren Autoren
beschrieben worden. Die für die Krankheit als typisch betrachteten neuropsychiatrischen Symptome entsprechen den von Alois Alzheimer ursprünglich beschriebenen
Beobachtungen und sind üblicherweise langsam beginnend und fortschreitend.
Die Klinik der Alzheimer-Krankheit wird von Verlusten in verschiedenen Bereichen
bestimmt. Bereits im Anfangsstadium führt die Erkrankung zu subjektiven, später
objektiv überprüfbaren kognitiven Einbußen zunächst milder Ausprägung (milde
kognitive Störung/mild cognitive impairment, MCI, vgl. Abschnitt 3.2.1). Diese betreffen unter anderem das Gedächtnis, das Denkvermögen, die Sprache und das
räumliche Vorstellungsvermögen (Beyreuther K. 2002). Ebenfalls in früheren Stadien der Erkrankung kommt es zu Veränderungen im Bereich von Psyche und Verhalten. Hierzu zählen beispielsweise Depressionen, Wesensveränderungen und Angstzustände. Auch psychoseähnliche Bilder im Sinne von Wahnideen und Halluzinationen sind möglich. Zum Dritten kommt es bei weiter fortgeschrittenen Verläufen zu
Einschränkungen in den Verrichtungen des täglichen Lebens (Activities of Daily
Living, ADL). Zunächst können insbesondere komplexere Aufgaben wie der Umgang mit Geld, Hobbies oder die Zubereitung einer Mahlzeit nicht mehr selbständig
bewältigt werden, in späteren Stadien werden auch einfache Tätigkeiten wie sich
anziehen oder selbständig essen unmöglich (Burns 2002).
Auch in der Darstellung der Neuropathologie konnte Alzheimer bereits die für die
Krankheit wesentlichen Befunde nachweisen. Die von ihm beschriebenen Ablage-
17
rungen im Gehirn der Erkrankten gelten bis heute als zentraler Bestandteil der pathologischen Zusammenhänge der Alzheimerdemenz.
Heute weiß man, dass die vorgefundenen Plaques hauptsächlich aus extrazellulären
Ablagerungen krankhaft veränderter β-Amyloid-Proteine bestehen. Dieses Protein ist
ein Spaltprodukt eines größeren Vorläuferproteins, des Alzheimer-AmyloidPräkursor-Proteins (APP). Dieses Vorläuferprotein und seine Abbauprodukte kommen auch bei Gesunden vor, hier jedoch überwiegend in der Variante des 40 Aminosäuren langen Aβ40 (Parihar 2004). In den Amyloid-Plaques aus den Gehirnen von
Alzheimer-Patienten lässt sich jedoch hauptsächlich das um zwei Aminosäuren längere Aβ42 nachweisen. Dieses in der molekularen Struktur nur leicht veränderte Protein hat gegenüber dem physiologischen Aβ40 dramatisch veränderte Eigenschaften.
Die beiden überzähligen Aminosäuren bewirken eine erhöhte Aggregationsneigung
und eine größere Resistenz gegen proteolytische Spaltung (Beyreuther K. 2002, S.
99). Diese beiden veränderten Eigenschaften sind es, die die Ablagerung des pathologischen Proteins in senilen Plaques bewirken.
Die lichtmikroskopisch nachweisbaren neurofibrillären Bündel oder Tangles liegen
im Gegensatz zu den Amyloid-Plaques intrazellulär. Auf molekularer Ebene findet
sich als Hauptbestandteil der Tangles das sogenannte Tau-Protein. Tau steht dabei
für Tubulin-assoziierte Untereinheit. Dieses mit dem Mikrotubuliapparat der Nervenzelle assoziierte Strukturprotein (auch Mikrotubuli-assoziiertes Protein Tau,
MAPT, genannt) trägt unter physiologischen Bedingungen zur Stabilität des Axons
und zu physiologischen axonalen Transportprozessen bei (Parihar 2004). Bei Patienten mit Alzheimerdemenz liegt das Tau-Protein in einer hyperphosphorylierten Form
vor.
Durch
die
Bindung
zusätzlicher
Phosphatgruppen
oder
verminderte
Dephosphorylierung verändern sich die Eigenschaften des Strukturproteins. Es verliert die Verbindung zum Axonapparat und wird in das Zellsoma verlagert, wo es
zellkernnah zu Tangles aggregiert. Die dadurch bedingte Destabilisierung des Axons
führt zunächst zu einer Störung des axonalen Transports und damit schließlich zum
Zelluntergang. Diesen durch die Akkumulation der pathologischen Produkte ausgelösten Verlust von Nervenzellen und Synapsen bezeichnet man als neurofibrilläre
Degeneration (Beyreuther K. 2002, S. 114). Dieser Prozess führt langfristig zu einer
mittels bildgebender Verfahren nachweisbaren gleichmäßigen Schrumpfung des
Neocortex, die ebenfalls als typisch für die Alzheimerdemenz gilt.
18
Die neurotoxischen Effekte der pathologischen Proteinablagerungen betreffen in
besonderer Weise die cholinergen Bahnen des Vorderhirns, die als essentiell für
Lernprozesse, Aufmerksamkeitsfokussierung und Gedächtnis gelten. Besonders der
im basalen Vorderhirn liegende Nucleus basalis Meynert (NBM) ist besonders anfällig für die der Alzheimerdemenz zugrundeliegenden Vorgänge (Terry 2003). Das
dadurch verursachte cholinerge Defizit im Gehirn von Alzheimer-Patienten ist seit
den Siebzigerjahren bekannt und gilt heute, analog zum dopaminergen Defizit beim
M. Parkinson, als weitgehend akzeptiertes Erklärungsmodell für einen Teil der mit
der Krankheit einhergehenden kognitiven Einschränkungen, insbesondere in späteren
Krankheitsstadien (Frölich 2002). Ein Ausgleich des cholinergen Defizits über eine
zentrale Hemmung der Acetylcholinesterase ist das Ziel der bisher zugelassenen
symptomatischen antidementiven Pharmaka (Terry 2003) (vgl. Abschnitt 3.2.6).
3.2.3 Nicht-Alzheimerdemenzen
Die Alzheimer-Erkrankung gilt heute als die bei weitem häufigste Form der Altersdemenz. Mit sechzig bis siebzig Prozent macht sie den größten Anteil aller diagnostizierten Demenzsyndrome aus (vgl. Abschnitt 3.2.2). Obwohl die anderen Demenzformen damit nur einen vergleichsweise kleinen Anteil an der Gesamtheit der Demenzen haben und deshalb im öffentlichen Bewusstsein nicht so präsent sind wie die
Alzheimer-Erkrankung, darf man sie in der Betrachtung der globalen Demenzproblematik nicht außer Acht lassen.
Als die wichtigste Demenz-Ursache nach der Alzheimer-Erkrankung gelten heute die
vaskulären Demenzformen. In dieser heterogenen Gruppe sind alle dementiellen
Syndrome zusammengefasst, deren Auslöser Defekte in der zerebralen Blutversorgung sind. Zusammen machen diese Syndrome einen Anteil an allen Demenzen von
fünfzehn bis zwanzig Prozent aus (van der Flier 2005). Ein typisches Merkmal, das
allen Demenzen mit vaskulärer Genese gemeinsam ist, ist der plötzliche Beginn oder
die schubweise Verschlechterung der Symptomatik bei einem Patienten mit typischen kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hypertonus, Diabetes, Nikotinabusus und
koronarer Herzkrankheit. Im Rahmen von vaskulären Demenzen kann es zwischenzeitlich auch zu Remissionen kommen. Im Gegensatz zum schleichenden, sich progredient verschlechternden Verlauf der Alzheimerdemenz ist diese Entwicklung
kennzeichnend für eine vaskuläre Genese und damit differentialdiagnostisch bedeut-
19
sam. Ein weiteres Charakteristikum, das häufig hinzutritt, sind dezente fokalneurologische Ausfälle (Aggarwal 2007).
Eine häufige Form der vaskulären Demenz ist die Multiinfarktdemenz. Hierbei
kommt es zu multiplen territorialen Infarkten im Bereich des Kortex und/oder
Subkortex. Ursachen dafür sind meist Mikroembolien, beispielsweise aufgrund kardialer oder arterio-arterieller Embolien oder seltener vorbestehender Gerinnungsstörungen (Förstl 2009, S. 69). Ein ähnlicher Mechanismus kann zum Verschluss kleinerer Arteriolen im Endstromgebiet führen und sogenannte lakunäre Infarkte auslösen. Als Lakunen werden dabei kleine Infarktzonen bezeichnet, die bevorzugt im
Bereich der Stammganglien auftreten. Im Vordergrund stehen hier typischerweise
zunächst rein motorische oder rein sensible Ausfälle (pure motor stroke beziehungsweise pure sensory stroke). Zu dementiellen Symptomen kommt es häufig erst dann,
wenn mehrere Lakunen konfluieren (status lacunaris) (Aggarwal 2007). In diesem
Zusammenhang ist auch das Krankheitsbild des Morbus Binswanger zu nennen, dessen Pathomechanismus ebenfalls auf einer Mikroangiopathie beruht. Die Einordnung
des Morbus Binswanger als eigenständiges Krankheitsbild ist zum Teil umstritten, da
die Abgrenzung zwischen M. Binswanger und Demenz aufgrund multipler lakunärer
Infarkte noch diskutiert wird (Förstl 2009, S. 73). Häufig ist heute die Rede von der
subkortikalen arteriosklerotischen Enzephalopathie (SAE).
Eine Sonderstellung unter den vaskulären Demenzen nimmt das Krankheitsbild der
zerebralen autosomal-dominanten Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und
Leukenzephalopathie (CADASIL) ein. Hierbei handelt es sich um eine bevorzugt im
jüngeren Lebensalter beginnende Form der Multiinfarktdemenz, der ein autosomaldominant vererbter Gendefekt zugrunde liegt. Mit nur etwa 100 dokumentierten Fällen deutschlandweit gehört CADASIL zu den seltenen Demenzursachen. (Förstl
2009, S. 73).
Zu den bedeutendsten Vertretern der Demenzen mit frühem Beginn gehört des Weiteren die frontotemporale Demenz (FTD). Wie der Name schon andeutet, liegt der
Hauptfokus der frontotemporalen Demenz im Bereich der Stirn- und Schläfenlappen.
Sie gehört damit als Unterkategorie zu den unter dem Begriff frontotemporale
Lobärdegeneration (FTLD) zusammengefassten Krankheitsbildern, denen eine umschriebene Neurodegeneration in Frontal- und Temporallappen gemeinsam ist. Das
20
Haupterkrankungsalter liegt zwischen 45 und 65 Jahren, also unter dem der Alzheimerdemenz (Neary 2005). Die FTD wurde früher Morbus Pick genannt.
Klinisch imponiert die FTD weniger durch Gedächtnisstörungen als durch Persönlichkeitsveränderungen. Charakteristisch ist dabei ein schleichender Beginn von Veränderungen im Verhalten der Betroffenen. Dies ist oft das erste sichtbare Anzeichen
für den Beginn einer FTD. Häufige Phänomene sind Unzuverlässigkeit, verändertes
Kontaktverhalten und Abweichung von gesellschaftlichen und gesetzlichen Normen
bis hin zu kriminellen Delikten (Snowden 2002). Das deviante Verhalten der Betroffenen bei meist völlig fehlender Krankheitseinsicht macht die Erkrankung besonders
für Angehörige und dem Betroffenen Nahestehende zu einer großen Belastung.
Eine Demenzform, deren Pathogenese als weitgehend aufgeklärt gilt, ist die Demenz
mit Lewy-Bodies (DLB). Bei den namensgebenden Lewy-Bodies oder LewyKörperchen handelt es sich um kleine intrazelluläre Einschlüsse mit hyalinem Kern,
die sich an verschiedenen Orten im Gehirn ablagern können. Bei einer vorwiegenden
Ablagerung im Bereich der Substantia nigra des Hirnstamms kommt es zu einem
Parkinson-Syndrom. Lagern sich die Lewy-Körperchen hingegen im Kortex ab, ist
eine dementielle Entwicklung die Folge. Eine Kombination beider Muster kommt
ebenfalls vor und führt dann zur sogenannten Parkinson-Demenz. Auch treten im
Rahmen der DLB häufig Symptome aus dem Parkinson-Spektrum auf, wie Rigor,
kleinschrittiges Gangbild und Hypomimie. Diese Tatsache dokumentiert die enge
pathogenetische Verwandtschaft der beiden Krankheitsbilder (Beyreuther. 2002, S.
274–277).
Klinische Kennzeichen einer DLB sind neben fortschreitenden kognitiven Defiziten
und den bereits erwähnten Parkinson-ähnlichen motorischen Symptomen insbesondere starke Schwankungen in Aufmerksamkeit und Konzentration. Diese Fluktuationen sind tageszeitunabhängig und erfolgen zum Teil schlagartig. Ein weiteres Charakteristikum, das die Demenz mit Lewy-Bodies von anderen Demenzformen unterscheidet, ist das Vorhandensein rezidivierender visueller Halluzinationen. Die beschriebenen Symptome sind differentialdiagnostisch von großer Bedeutung (Beyreuther 2002, S. 278). Der Erkrankung liegt eine pathologische Anreicherung des
neuronalen Proteins Alpha-Synnuklein zugrunde.
21
Die Differentialdiagnose der dementiellen Syndrome ist häufig problematisch und
wird zusätzlich durch die Tatsache erschwert, dass es neben den klassischen Demenzen auch Mischformen gibt, insbesondere beim älteren Menschen. So ist eine Kombination von Alzheimerdemenz mit vaskulären Demenzformen nicht ungewöhnlich.
Ein großes Feld eröffnet sich außerdem bei der Betrachtung der potentiell reversiblen
Demenzursachen wie beispielsweise Infektionen, Vitaminmangelzustände oder dem
Normaldruckhydrocephalus (NPH). Erkrankungen wie Meningitis, Neurosyphilis,
Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und andere Infektionskrankheiten sollten im Rahmen
der Demenzdiagnostik bedacht und abgeklärt werden. Ebenso ist eine dementielle
Entwicklung aufgrund chronischen Alkoholmissbrauchs, z.B. in Form eines
Korsakoff-Syndroms oder einer hepatischen Enzephalopathie, in Betracht zu ziehen.
Hirnschäden aufgrund von Traumata lassen sich über bildgebende Verfahren nachweisen beziehungsweise ausschließen. Auch eine Pseudodemenz bei einer zugrundeliegenden depressiven Erkrankung sollte als mögliche Ursache nicht außer Acht gelassen werden. Eine umfassende Abklärung mittels CT oder MRT, neuropsychologischer Testung sowie Blut- und Liquor-Analyse ist für die genaue Demenzdiagnostik
unabdingbar. Seit 2009 stehen hierfür erstmals Leitlinien auf hohem Niveau zur Verfügung (DGPPN 2009).
3.2.4 Memory-Kliniken
Der in Abschnitt 1 bereits beschriebene demographische Wandel und die dadurch
bedingte Zunahme von altersbedingten Erkrankungen stellt das medizinische Versorgungssystem vor besondere Herausforderungen. Alle Bereiche der modernen Medizin müssen sich auf eine ältere Patientenklientel einstellen. Dies gilt auch und besonders für den Bereich der Psychiatrie, der mit der Versorgung einer wachsenden
Zahl von Patienten mit Demenz und anderen neuropsychiatrischen Syndromen konfrontiert ist (Bickel 2001).
Der wachsende Bedarf führte zur Entwicklung spezialisierter psychiatrischer Zentren, die auf die Bedürfnisse älterer Patienten eingerichtet sind. In diesen sogenannten Memory-Kliniken oder Gedächtnissprechstunden liegt der Fokus auf Diagnose
und Therapie der psychiatrischen Erkrankungen des älteren Menschen, insbesondere
dementieller Syndrome. Das erste spezialisierte Zentrum dieser Art wurde 1983 in
London eröffnet, 1985 wurde ein erstes entsprechendes Pilotprojekt in Deutschland
22
an der TU München gegründet. Derzeit gibt es in Deutschland etwa 160 MemoryKliniken (Förstl 2009, S. 312).
Das primäre Ziel dieser Einrichtungen ist die Diagnose von dementiellen Syndromen
und die Einleitung der weiteren Behandlung des Betroffenen. Zu diesem Zweck verfügen die meisten Memory-Kliniken über ein multiprofessionelles Team aus Psychiatern, Psychologen, Neurologen, Sozialpädagogen und speziell geschultem Pflegepersonal. Memory-Kliniken sind überwiegend in Form von Ambulanzen organisiert; einigen ist ein teilstationärer Bereich angegliedert (Diehl 2003).
Der erste Schritt besteht in einer ausführlichen Anamneseerhebung, die meist mit
Hilfe eines standardisierten Fragebogens erfolgt. Neben Items wie der medizinischen
Vorgeschichte, der bisherigen Medikation, Schulbildung und weiteren biographischen Daten werden die subjektiven Beschwerden des Patienten abgefragt. Zusätzlich wird eine Fremdanamnese bei einer Bezugsperson des Betroffenen erhoben, um
die Angaben zu verifizieren und zusätzliche wichtige Fakten in Erfahrung zu bringen. Außerdem erfolgt eine ausführliche neuropsychologische Testung, meist mit
Tests aus der CERAD-Batterie (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s
Disease) (Förstl 2009).
Zusätzlich werden eine internistische und neurologische Statuserhebung durchgeführt sowie eine Blutentnahme zur Überprüfung von Blutbild, Entzündungsmarkern,
Serumchemie, Vitamin-Spiegeln, Infektions-Serologie und Schilddrüsen-Parametern,
um potentiell reversible Ursachen für die vermutete dementielle Entwicklung auszuschließen (Diehl 2003).
Es folgen weitere Untersuchungen zur Abklärung organischer Ursachen. Eine strukturelle Bildgebung mittels MRT oder CT erfolgt gewöhnlich routinemäßig, eine
funktionelle Bildgebung in Form von SPECT oder FDG-PET steht nicht in jeder
Memory-Klinik zur Verfügung. Eine Liquoranalyse ist ebenfalls nicht Bestandteil
der ersten Routineabklärung, da sie nur unter stationären Bedingungen erfolgen
kann. Diese Zusatzuntersuchung steht zur Diskussion, wenn die ersten Befunde
Zweifel an der Diagnose offen lassen oder die genaue Differentialdiagnose nicht zu
ermitteln ist (Diehl 2003).
Die in den Memory-Kliniken am häufigsten gestellte Diagnose ist aufgrund der o.g.
Epidemiologie die Alzheimerdemenz, gefolgt von der der leichten kognitiven Stö-
23
rung (MCI) (Förstl 2009, S. 314). Nach der Diagnosestellung folgt ein ausführliches
Aufklärungsgespräch, das sich nach dem individuellen Wissensstand und Informationsbedarf des Patienten richtet. Wenn der Patient zustimmt, werden auch die Angehörigen oder nahe Bezugspersonen über das festgestellte Krankheitsbild informiert
(Diehl 2003).
Je nach Aufbau der jeweiligen Klinik und nach Wunsch des Patienten kann die weitere Behandlung in der Memory-Klinik erfolgen oder durch einen niedergelassenen
Facharzt. In jedem Fall unterbreitet die Klinik Therapievorschläge und hält bei Bedarf Adressen zur weiteren Anbindung des Patienten bereit.
Das Ausmaß, in dem die einzelnen Kliniken weiterführende Therapien anbieten, ist
sehr unterschiedlich. Es hängt zum großen Teil davon ab, welcher Institution die
betreffende Memory-Klinik angegliedert ist. Es bestehen deutliche Unterschiede in
personeller und apparativer Ausstattung, aber auch in Bezug auf die Ziele, die die
verschiedenen Träger mit der Einrichtung einer Gedächtnissprechstunde verfolgen
(Aguirreche 2003). So steht in Universitätskliniken die Forschung und damit in erster
Linie die Diagnostik von dementiellen Syndromen im Vordergrund. Eine weitere
Schwierigkeit für die Patienten stellen die zum Teil monatelangen Wartezeiten dar,
die sich durch die große Nachfrage erklären lassen. Der Bedarf an kompetenter diagnostischer Abklärung von Gedächtnisstörungen ist groß und wächst weiter.
Die heterogene Struktur der Memory-Kliniken erschwert die Umsetzung einheitlicher Normen. Derzeit gibt es keine verbindlichen Qualitätsstandards für Gedächtnissprechstunden (Aguirreche 2003). Das Kompetenznetzwerk Demenzen (KND), ein
eingetragener Verein, in dem sich insgesamt dreizehn spezialisierte Zentren zusammengeschlossen haben, hat es sich zum Ziel gesetzt, bundesweit einheitliche Richtlinien für die Diagnostik von Demenzen zu erarbeiten (Maier 2008).
Dennoch lässt sich konstatieren, dass unabhängig davon die Versorgung der Patienten in den Memory-Kliniken im Allgemeinen auf fachlich hohem Niveau erfolgt.
Eine Studie von 2005, in der dreißig Kliniken verglichen wurden, kommt zu dem
Schluss, dass in den deutschen Gedächtnis-Ambulanzen Diagnostik und Therapie
nach aktuellem Stand der Wissenschaft durchgeführt werden (Rainer 2005).
24
Die ausführliche Darstellung von Memory-Kliniken ist im Zusammenhang mit der in
der vorliegenden Arbeit behandelten Fragestellung wichtig, da die untersuchte Population die diagnostische Wertigkeit der Untersuchungsverfahren beeinflusst.
3.2.5 Diagnostik der Demenz
Eine sorgfältige, umfassende Diagnostik eines dementiellen Syndroms ist für eine
sinnvolle Therapieentscheidung zwingend erforderlich. Klinische Erfahrung und die
Fortschritte in Molekularbiologie und bildgebenden Verfahren ermöglichen heute die
genaue Diagnose schon in frühen Stadien einer Demenz.
Die Beobachtung und Evaluation der klinischen Symptome steht nach wie vor an
erster Stelle in der Differentialdiagnose einer Demenz. Mit Hilfe standardisierter
neuropsychologischer Testungen wie DemTect, Uhrentest und MMST lässt sich orientierend der Schweregrad des Syndroms einschätzen (Eschweiler 2010). Eine ausführliche Eigen- und Fremdanamnese ist ebenfalls unabdingbar für eine bessere Einstufung des Krankheitsbildes. Verlauf und Progredienz der Störung können wichtige
Hinweise auf die Ätiologie geben. So spricht beispielsweise ein langsamer, sich graduell verschlechternder Verlauf eher für eine Alzheimerdemenz, wohingegen eine
schubweise Verschlechterung mit zwischenzeitlicher Erholung an eine vaskuläre
Genese denken lässt (Aggarwal 2007). Begleitende psychiatrische Symptome wie
Wesensveränderungen oder persistierende optische Halluzinationen können wegweisend für die Diagnose einer frontotemporalen beziehungsweise einer Demenz mit
Lewy-Bodies sein (Snowden 2002), (Beyreuther K. 2002).
In vielen Fällen lässt sich auf diese Weise eine recht zuverlässige Verdachtsdiagnose
stellen. Zur Verifizierung der Differentialdiagnose und in Fällen, die weniger charakteristische Merkmale zeigen, werden jedoch weitere diagnostische Instrumente benötigt.
Ein wichtiger Baustein ist die Liquoranalyse. Neben dem Ausschluss entzündlicher
oder neoplastischer Ursachen einer Demenz (vgl. Abschnitt 3.2.3) stehen heute verlässliche Biomarker zur Verfügung, die eine wichtige Rolle bei der Differentialdiagnose der Alzheimerdemenz spielen. Aufgrund der charakteristischen Pathologie mit
krankhaften Ablagerungen von Aβ42 und Tau-Protein (vgl. Abschnitt 3.2.2) finden
sich auch im Liquor auffällige Protein-Werte. Die anderen wichtigen Demenzformen
wie vaskuläre Demenzen, FTD und DLB bieten wegen ihrer anders gearteten Patho-
25
logie keine vergleichbaren Veränderungen der neurochemischen Parameter im Liquor.
Bei Patienten mit Alzheimerdemenz lassen sich erhöhte Konzentrationen von TauProtein im Liquor nachweisen. Dabei nimmt sowohl die Gesamtmenge an TauProtein zu als auch der Anteil an hyperphosphoryliertem Tau (Sjögren 2001). Diese
gegenüber der normalen Form mit weiteren Phosphat-Resten ausgestattete Form des
Proteins gilt als in besonderem Maße an der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung
beteiligt (siehe Abschnitt 3.2.2).
Die Konzentration des Aβ42-Proteins hingegen liegt bei Patienten mit Alzheimerdemenz signifikant niedriger als bei gesunden Kontrollen (Motter 1995). Dieser Effekt
wurde von Motter erstmals 1995 nachgewiesen und wird nach der Bestätigung durch
viele weitere voneinander unabhängige Arbeitsgruppen als erwiesen angesehen. Dass
die Konzentration des auslösenden Agens bei betroffenen Individuen gegenüber der
Norm erniedrigt sein soll, scheint zunächst überraschend. Als Grund dafür wird heute
die verstärkte Aggregationsneigung des hydrophoben pathologischen Proteins gesehen, dass dadurch verstärkt ausfällt und nicht mehr als lösliche Form im Liquor
nachweisbar ist (Beyreuther K. 2002, S. 99).
Zu den wichtigsten diagnostischen Werkzeugen gehören außerdem die strukturellen
bildgebenden Verfahren der Computer-Tomographie (CT) und der MagnetresonanzTomographie (MRT). Die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und
Nervenheilkunde (DGPPN) empfiehlt in ihren aktuellen S3-Leitlinien zur Demenzdiagnostik die routinemäßige Durchführung einer craniellen CT oder MRT zum Ausschluss behandelbarer Ursachen und zur diagnostischen Zuordnung einer Demenz.
Dabei ist wegen der höheren Sensitivität und der fehlenden Strahlenbelastung die
MRT zu bevorzugen (DGPPN 2009). Die strukturelle Bildgebung liefert Informationen über eventuelle vaskuläre Läsionen, generalisierte oder lokale Atrophien oder
Neoplasien als mögliche Ursachen einer Demenz. Alle Befunde sind stets gemeinsam mit den klinisch erhobenen Informationen zu bewerten und können so zu einer
Sicherung der Differentialdiagnose beitragen.
Neben der strukturellen gewinnt auch die funktionelle Bildgebung zunehmend an
Bedeutung. Die Verfahren mit dem höchsten Stellenwert sind hier die PositronenEmissions-Tomographie (PET) und die Single Photon Emission Tomography
26
(SPECT). Beide Verfahren dienen einer Darstellung der Perfusion des Gehirns mit
Hilfe radioaktiver Tracer. Im Folgenden wird die Durchführung und Funktionsweise
der SPECT-Untersuchung der Hirnperfusion näher erläutert.
Bei der SPECT-Untersuchung des Gehirns handelt es sich um eine technisch aufwendige Methode, die nur an wenigen spezialisierten Zentren angeboten werden
kann. Das Prinzip der Untersuchung besteht in der Messung der von einem Radiopharmakon emittierten Gammastrahlung und beruht damit auf demselben Mechanismus wie die Szintigraphie.
Vor Beginn der eigentlichen Untersuchung wird der Patient in einem dunklen, geräuscharmen Umfeld abgeschirmt. Dabei sollte er nach Möglichkeit die Augen geöffnet halten und nicht sprechen (vgl. Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin Menzel 1999). Dadurch soll eine Stimulation der visuellen und
auditorischen Kortexareale vermieden werden und damit eine Steigerung der Perfusion in den entsprechenden Gebieten. Nach etwa einer Viertelstunde wird dem Patienten über eine Venenverweilkanüle das Radiopharmakon injiziert. Zur Anwendung
kommen hier mit dem metastabilen Technetium-Isotop 99mTc gekoppelte Pharmaka,
beispielsweise 99mTc-HMPAO (Hexamethylpropylenaminooxim) oder 99mTc-ECD
(Ethylcysteinat-Dimer). Diese beiden Tracer sind sehr lipophil und werden daher
schnell ins Hirngewebe aufgenommen. Da sie intrazellulär in eine hydrophile Form
umgewandelt werden, reichern sie sich in den Zellen an, so dass ihre Konzentration
im Gewebe über einen längeren Zeitraum stabil bleibt. Die Aufnahme des Tracers in
das Gehirn ist in weniger als fünf Minuten abgeschlossen; bis zu einer halben Stunde
nach der Injektion finden jedoch noch Umverteilungsvorgänge statt. Danach bleibt
die Tracer-Verteilung im Gehirn für etwa vier Stunden stabil (Kuwert 2008, S. 235).
Für die eigentliche Messung wird der Patient in bequemer Rückenlage auf einer
Untersuchungsliege positioniert. Der Kopf wird leicht fixiert, um Bewegungsartefakte zu minimieren. Während der Untersuchung rotiert die Gamma-Kamera in vorgegebenen Winkelschritten von 3° um den Kopf des Patienten und misst die beim Zerfall der Tc-Isotope freiwerdende Gamma-Strahlung. Um die bestmögliche Auflösung
bei geringstmöglicher Strahlenbelastung zu erreichen, sind modernere Scanner mit
mehreren Kameraköpfen ausgestattet. Zusätzlich werden hochauflösende fokussierte
Kollimatoren eingesetzt, die im Gegensatz zu konventionellen Parallellochkollimatoren eine höhere Auflösung bei höherer Zählrate ermöglichen (Menzel 1999). Aus den
27
so akquirierten zweidimensionalen Einzelbildern wird im Computer die dreidimensionale Verteilung des Nuklids im Gewebe rekonstruiert (Schicha 2007, S. 73). Eine
gängige Darstellungsform ist die dreidimensionale statistische Kartierung nach
Minoshima (Kuwert 2008, S. 240).
Die mit Hilfe der Gamma-Kamera ermittelte und mittels Computerverfahren dreidimensional dargestellte Tracer-Aufnahme in das Gewebe lässt Rückschlüsse auf die
Durchblutung verschiedener Hirnareale zu. Die Anreicherung des Radiopharmakons
hängt einerseits von der Extraktionsrate, anderseits von der Durchblutung des betrachteten Areals ab. Da die Extraktionsrate jedoch ihrerseits von der Durchblutung
beeinflusst wird, lässt sich der regionale Cerebrale Blutfluss (rCBF) nicht einfach per
Dreisatz berechnen sondern kann nur als relative Größe angegeben werden.
Charakteristische Veränderungen im rCBF machen die SPECT zu einem wertvollen
Instrument in der Differentialdiagnostik dementieller Erkrankungen. So ist beispielsweise eine temporo-parietal betonte Abschwächung des rCBF typisch für das
Bild einer Alzheimerdemenz. Dieses Muster korrespondiert mit der für den Morbus
Alzheimer typischen Neurodegeneration in den vom Nucleus basalis Meynert ausgehenden Assoziationsfasern. Das Bild der frontotemporalen Demenz in der SPECT
zeigt analog dazu eine deutliche Verminderung der Durchblutung frontal und temporal, die die Atrophie der entsprechenden Areale widerspiegelt (Kuwert 2008, S. 248).
Die Frage, inwieweit das aufwendige SPECT-Verfahren zu Diagnose und Differentialdiagnose von dementiellen Syndromen beitragen kann, war und ist Gegenstand
intensiver Forschung. In einer großangelegten Metastudie von Dougall und Mitarbeitern aus dem Jahr 2004 über insgesamt 48 Einzelstudien zur klinischen Anwendung
von SPECT zur Demenzdiagnostik betrug die Sensitivität bzw. Spezifität der SPECT
bei der Unterscheidung von Alzheimer-Fällen von gesunden Kontrollen 77,1% bzw.
89,0%. In der Differenzierung zwischen Alzheimerdemenz und anderen Demenzformen wurden entsprechende Werte von 65,7% bzw. 75,9% erreicht (Dougall
2005).
28
3.2.6 Therapie
Für keine der häufigsten Demenzursachen -Alzheimerdemenz, frontotemporale Demenz und vaskuläre Demenz- steht heute eine ursächliche Therapie zur Verfügung.
Trotz enormer Bemühungen von Forschungsgruppen weltweit, insbesondere zur Behandlung der Alzheimerdemenz, sind die Therapie-Optionen weiterhin begrenzt.
In Deutschland sind derzeit nur vier Medikamente zur Behandlung der Alzheimerdemenz zugelassen. Donepezil, Rivastigmin und Galantamin gehören zur Gruppe der
Acetylcholinesterase-Hemmer. Sie greifen das Enzym Acetylcholinesterase im synaptischen Spalt an und verzögern so den Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin
(ACh). Die dadurch erreichte erhöhte ACh-Konzentration im synaptischen Spalt verbessert die neuronale Übertragung und kann zu einem gewissen Grad das durch die
Krankheit verursachte cholinerge Defizit im Vorderhirn ausgleichen (siehe Abschnitt
3.2.2). Darauf beruht die Wirkung dieser Antidementiva. Die Behandlung ist jedoch
rein symptomatisch; das grundsätzliche Prinzip der neurotoxischen Proteinablagerungen und der dadurch verursachten Neurodegeneration bleibt unbeeinflusst. Die
Acetylcholinesterasehemmer sind zur Therapie der leichten bis mittelschweren Alzheimerdemenz zugelassen (DGPPN 2009).
Memantine, das vierte in der Alzheimer-Therapie zugelassene Medikament, wirkt
über einen Antagonismus am Glutamat-Rezeptor vom NMDA-Typ. Der Wirkmechanismus besteht in einer Hemmung des Effekts der bei neurodegenerativer Demenz pathologisch erhöhten Glutamat-Konzentration (Karow 2007, S. 930).
Memantine findet Anwendung bei moderater bis schwerer Alzheimerdemenz und ist
zudem für die Parkinsontherapie zugelassen (DGPPN 2009).
Da die Ursache der Krankheit unbehandelt bleibt, können alle heute bekannten
Antidementiva nur für einen begrenzten Zeitraum das Fortschreiten der Krankheit
aufhalten. Aktuellen Studien zufolge verlangsamt die Antidementiva-Therapie den
Krankheitsverlauf um etwa ein halbes Jahr (Omerovic 2008). Die Medikation kann
jedoch die kognitiven Fähigkeiten der Patienten stabilisieren und damit helfen, deren
Alltagsfähigkeiten zu erhalten und die Lebensqualität zu verbessern. Nach einer Meta-Analyse der zum Thema vorliegenden Studien sprach sich die DGPPN in den S3Leitlinien zur Demenz für eine Verwendung der genannten Medikamente aus
(DGPPN 2009). Andere Medikamente wie zum Beispiel nicht-steroidale Antiphlo-
29
gistika, Ginkgo-Präparate und Vitamin E, werden von der DGPPN ausdrücklich
nicht empfohlen.
Dennoch erhalten Schätzungen zufolge in Deutschland nur ca. 25% der AlzheimerKranken entsprechende Medikamente (Weih 2011, S. 202). Diese Tatsache ist vermutlich unter anderem darauf zurückzuführen, dass diese Arzneimittel nur einen moderaten Effekt bei vergleichsweise hohen Kosten zeigen.
Das Fehlen wirksamer Arzneimittel gegen dementielle Erkrankungen erhöht den
Stellenwert nicht-medikamentöser Therapiekonzepte. Verschiedene Ansätze wie
kognitives Training, Ergotherapie oder Kunst- und Musiktherapien werden in vielen
auf die Versorgung Demenzkranker spezialisierten Zentren angeboten. Großangelegte Metastudien des IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) und Reviews der Cochrane Collaboration konnten jedoch allenfalls moderate Effekte der verschiedenen Interventionsverfahren feststellen, so dass die
DGPPN in ihren aktuellen S3 Leitlinien die meisten nichtmedikamentösen Verfahren
auf den niedrigsten Empfehlungsgrad C einstuft (DGPPN 2009). Zu einigen Verfahren, wie der Tanz- und der Kunsttherapie, konnten aufgrund fehlender aussagekräftiger Studien keine Empfehlungen abgegeben werden. Ursache der allgemein schlechten Studienlage ist meist die schlechte Messbarkeit der Zielgrößen und die Schwierigkeit der Durchführung randomisierter, placebokontrollierter Studien zu den Interventionsverfahren. Ein nicht sicher nachgewiesener Nutzen entspricht in diesem Fall
also nicht automatisch einem fehlenden Nutzen.
In der praktischen Anwendung in Alten- und Pflegeheimen spielen Verfahren eine
besondere Rolle, die auf einer starken Strukturierung des Alltags beruhen. Diese unter dem Begriff Milieu-Therapie zusammengefassten Ansätze verfolgen das Ziel, den
Patienten ein stabiles Umfeld zu bieten, in dem sie möglichst wenig mit neuen und
überraschenden Eindrücken konfrontiert werden, um Überforderungssituationen zu
vermeiden (Staack 2004).
Eine verbreitete Methode ist das Realitäts-Orientierungs-Training (ROT). Hintergrund dieses Verfahrens ist der Gedanke, den dementen Patienten so viele Anhaltspunkte und Orientierungshilfen wie möglich an die Hand zu geben, um ihnen die
Orientierung im Alltag zu erleichtern. Eine wichtige Rolle spielen dabei Hilfsmittel
wie Uhren, Kalender oder Beschriftungen an Türen und Gegenständen (Noll 1992).
30
Diese Hinweise sollen es den Patienten ermöglichen, sich weitgehend ohne Hilfe in
ihrem Umfeld zurechtzufinden und so Frustrationserlebnisse und Überforderung zu
vermeiden. Ein Review aus dem Jahr 2000 konnte positive Effekte auf kognitive
Leistungen der Patienten sowie auf deren Verhalten nachweisen. So ging aggressives
Verhalten unter der Therapie signifikant zurück (Spector 2000).
Zusätzlich zu allen genannten Therapieansätzen ist es außerdem wichtig, weitere
Erkrankungen der älteren, häufig multimorbiden Patienten zu behandeln. Die Behandlung vaskulärer Risikofaktoren wie Hypertonie oder Hypercholesterinämie hat
zwar keinen unmittelbaren Effekt auf die kognitive Leistungsfähigkeit, ist aber ein
wichtiger Ansatzpunkt zur Prävention weiterer Verschlechterung. Andere Faktoren
können die kognitiven Leistungen auch direkt beeinflussen. So kann beispielsweise
eine Exsikkose zu Verwirrtheitszuständen und Apathie bei den Patienten führen, bis
hin zur potentiell lebensbedrohlichen Extremform des Delirs. Ebenso können Medikamente mit anticholinerger Wirkung (beispielsweise Neuroleptika) einen negativen
Effekt auf das ohnehin beeinträchtigte cholinerge System im Frontalhirn haben.
Insgesamt bleibt festzuhalten, dass Respekt, Wertschätzung und Anerkennung die
Basis jeder erfolgreichen Demenztherapie bilden müssen. Nur wenn der Patient mit
seinen Stärken und Schwächen als Individuum anerkannt und behandelt wird, kann
die Demenztherapie zur Steigerung der Lebensqualität beitragen.
31
3.3 Erläuterung zu den verwendeten Computing-Verfahren
In der medizinischen Forschung und im Rahmen von Neurostudien gewinnen Methoden zur schnellen Verarbeitung großer Datenmengen zunehmend an Bedeutung.
Insbesondere bei modernen bildgebenden Verfahren ist das generierte Datenvolumen
so immens, dass eine Vereinfachung der Daten für eine sinnvolle Analyse unumgänglich ist. In dieser Arbeit soll auf die Anwendung solcher Methoden bei der Analyse von Gehirnperfusions-SPECT-Bildern eingegangen werden. Hier wird der Stellenwert der Dimensionsreduktion besonders deutlich. Die SPECT-Aufnahme eines
einzelnen Gehirns umfasst 226.985 Variablen, das heißt Voxel, in der GanzhirnRegion (Stühler 2011). Der Einsatz multivariater Methoden ermöglicht trotz der
enormen Größe eines einzelnen Datensatzes den voxelbasierten Vergleich verschiedener Einzeldatensätze, indem sie statistische Beziehungen zwischen allen Voxeln
simultan einbezieht (Merhof 2011).
Ein erster Schritt zur Reduktion der betrachteten Daten ist die Konzentration auf die
für die Fragestellung relevanten Abschnitte des SPECT-Bildes, sprich des Gehirns.
Durch die Definition solcher Regions of Interest (ROI) lassen sich verzerrende und
redundante Informationen von vorneherein aus der Analyse ausschließen (vgl. Abschnitt 4.4).
Zur weiteren Reduktion des berechneten Datenvolumens werden multivariate Verfahren angewandt. Unter dem Begriff multivariate Verfahren werden in der Statistik
verschiedene Analyseverfahren zusammengefasst, die eine simultane Untersuchung
aller Variablen ermöglichen. Das Ziel ist eine Vereinfachung des untersuchten Datensatzes. Dazu wird ähnlich einer Kartierung die Zahl der zu analysierenden Variablen reduziert, ohne dass dabei wesentliche Informationen verloren gehen. Diese Einschränkung der Datenmenge wird durch die Redundanz des Datensatzes möglich.
Das bedeutet, dass viele der untersuchten Variablen miteinander in Beziehung stehen
und sich deshalb eine durch die andere ausdrücken lässt.
Will man beispielsweise einen Quader beschreiben, eignen sich dazu die Variablen
Länge, Breite und Höhe. Um verschiedene Quader miteinander zu vergleichen, können die drei genannten Größen zum Merkmal Volumen zusammengefasst werden.
Diese Vereinfachung bedeutet keinen wesentlichen Informationsverlust, reduziert
jedoch die Menge der betrachteten Variablen und erleichtert so den Vergleich.
32
Die Anwendung multivariater Verfahren setzt voraus, dass die untersuchten Variablen miteinander in Beziehung stehen und eine Zusammenhangsstruktur aufweisen.
Bei der Aufdeckung der Struktur unterscheidet man zwischen induktiven und
explorativen Methoden. Induktive Methoden basieren darauf, dass man eine Zusammenhangsstruktur vorgibt und untersucht, ob die vorliegenden Daten mit der vorgegebenen Struktur zusammenpassen. Im Rahmen eines explorativen Ansatzes wird
versucht, die Struktur aus den vorliegenden Daten zu ermitteln.
Durch die verschiedenen Verfahren zur Dimensionsreduktion erhält man einen besser handhabbaren Datensatz. Auf dessen Grundlage lassen sich nun die eigentlichen
Analysen besser und mit geringerer Verzerrung durchführen.
33
4 Material und Methoden
4.1 Datenerhebung
In die Untersuchung wurden Patienten einbezogen, die sich zwischen 2000 und 2010
erstmals in der Gedächtnissprechstunde der Psychiatrischen und Psychotherapeutischen Klinik des Universitätsklinikums Erlangen vorgestellt hatten oder bei denen im
Rahmen eines stationären Aufenthalts in dem genannten Zeitraum die Diagnose einer
Demenz gestellt worden war. Die diagnostischen Maßnahmen umfassten eine ausführliche neuropsychologische Testung, eine Liquorpunktion und eine SPECTAufnahme des Gehirns.
Die Untersuchung der geistigen Leistungsfähigkeit erfolgte jeweils durch erfahrene
Psychiater mit Hilfe standardisierter Screening-Tests (MMST und Clock-DrawingTest). Bei unklaren Ergebnissen erfolgte eine weitere neuropsychologische Testung
mit Tests aus der CERAD-Batterie. Zusätzlich wurde eine ausführliche Anamnese
erhoben. Die dabei aufgenommenen Parameter umfassten die Familienanamnese
bezüglich dementieller Erkrankungen, die subjektive Krankheitsdauer vor Erstvorstellung bei einem Arzt, Vorerkrankungen, kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Nikotin-Abusus und Hypertonie, Anzahl und Art der regelmäßig eingenommenen Medikamente sowie die Gesamtdauer von Schul- und Berufsausbildung.
Die SPECT-Untersuchungen wurden in der neuroradiologischen Abteilung des Universitätsklinikums Erlangen durchgeführt. Für die Untersuchung wurde mit 99mTc
markiertes ECD (Ethylcysteinat-Dimer) mit einer Aktivität von 740 MBq injiziert.
Nach einer mindestens fünfzehnminütigen Ruhephase erfolgte die Aufnahme mit
Hilfe eines Siemens MultiSPECT3 Scanners. Das Sichtfeld der Kamera erfasste dabei das gesamte Groß- und Kleinhirn.
Zur genauen Durchführung der SPECT-Untersuchung siehe Abschnitt 3.2.5.
4.2 Preprocessing
Die voxelbasierte Analyse verschiedener Bilddatensätze mit Hilfe multivariater Methoden stellt hohe Anforderungen an die Qualität des Gesamtdatensatzes beziehungsweise der einzelnen Bilddatensätze. Um die Analyse der Bilddaten zu ermöglichen, ist es notwendig, die Bilddatensätze in eine möglichst vergleichbare Form zu
34
bringen. Das heißt, alle interindividuellen Unterschiede zwischen den Bilddatensätzen, die nicht in Zusammenhang mit der untersuchten Pathologie stehen und damit
keine Relevanz für die Analyse haben, sollen möglichst ausgeglichen werden.
Die Gesamtheit der zu diesem Zweck eingesetzten Verfahren wird als Preprocessing
bezeichnet. Die Ergebnisse einer multivariaten Analyse hängen stark von der Qualität des zuvor durchgeführten Preprocessing ab. Insbesondere dann, wenn kleinste
Veränderungen zwischen den Datensätzen betrachtet werden sollen, ist ein sorgfältiges Preprocessing der Daten unumgänglich (Merhof 2011).
Die betrachteten Bilddatensätze variieren in verschiedenen Aspekten, die zum Teil in
interindividuellen Unterschieden der untersuchten Probanden, zum Teil in der Aufnahme selbst begründet sind. Für den Ausgleich dieser nicht relevanten Unterschiede
stehen mehrere Methoden zur Verfügung, die sich jeweils mit verschiedenen Aspekten der aufgenommenen Bilddaten befassen.
Um die Bilddatensätze überhaupt voxelbasiert vergleichen zu können, ist die Abbildung in ein gemeinsames Koordinatensystem notwendig. Damit wird erreicht, dass
die Voxel der einzelnen Scans einander genau entsprechen. Das in dieser Arbeit verwendete Referenz-Koordinatensystem basiert auf dem Montreal Neurological Institute single subject brain. Mit Hilfe verschiedener Registrierungs-Methoden wird eine
Aufnahme Schritt für Schritt an diese Referenz angepasst. Eine genauere Anpassung
erfolgte mittels Affine Registration. Unterschiede in Größe und Form der untersuchten Gehirne können so ausgeglichen werden.
Eine weitere notwendige Maßnahme ist die Reduktion des Hintergrundrauschens,
das beispielsweise durch Bewegungsartefakte oder anatomische Unterschiede zwischen den Probanden verursacht wird. Hierfür wurde ein Gauß-Filter mit einer
Halbwertsbreite von 12 mm eingesetzt.
Im letzten Schritt müssen die Intensitätswerte der Datensätze normalisiert werden.
Das ist notwendig, weil auch hier deutliche Unterschiede zwischen den Bilddatensätzen bestehen, die, wenn sie nicht korrigiert werden, einen sinnvollen Vergleich unmöglich machen. Gründe für diese Abweichungen sind unter anderem Unterschiede
in der injizierten Tracer-Dosis oder verschiedene Geschwindigkeiten im metabolischen Abbau des Tracers. Hierzu wird für jeden Bilddatensatz eine Region innerhalb
des Gehirns als Referenzbereich gewählt. Diese Referenzregion soll die Stoffwech-
35
selaktivität in gesundem Gehirngewebe des Probanden abbilden. Damit eignen sich
vor allem Bereiche des Gehirns, die in der Regel nicht von dem untersuchten Krankheitsprozess betroffen sind. Alternativ kann zur Normalisierung auch der Mittelwert
über das gesamte Gehirn verwendet werden, was bewirken soll, dass das Signal in
den gesunden Bereichen das in den pathologisch veränderten ausgleicht. In dieser
Arbeit erfolgte die Normalisierung der Intensitätswerte anhand der 25% hellsten
Voxel innerhalb der Ganzhirn-Region (Groß- und Kleinhirn).
4.3 Zusammenstellung des Trainingsdatensatzes
Um die korrekte Klassifikation unbekannter Einzeldatensätze zu ermöglichen, ist es
zunächst nötig, das Verfahren zu trainieren. Das bedeutet, dass eine belastbare Datenmatrix generiert werden muss, auf deren Basis dann die Evaluation weiterer Datensätze erfolgen kann. Bildlich gesprochen kann das Programm, ähnlich wie ein
Mensch, nur dann bestimmte Pathologien richtig einordnen, wenn es vorher entsprechend geschult worden ist. In dieser Trainingsphase kommt es weniger darauf an,
komplexe Einzelfälle richtig einzuordnen, sondern ein für die jeweilige Erkrankung
möglichst spezifisches Grundmuster herauszuarbeiten.
Zunächst wurden aus dem beschriebenen Kollektiv geeignete Datensätze für das
Training des Verfahrens ausgewählt. Um sicherzustellen, dass nur besonders charakteristische Befunde für die Trainingsphase verwendet wurden, wurden Früh- und
Spätstadien der Erkrankungen ausgeschlossen, da in diesen Fällen noch keine ausgeprägten morphologischen Veränderungen zu sehen sind beziehungsweise sich
Mischbefunde und unspezifische Veränderungen häufen. Die Eingrenzung erfolgte
zunächst über das Ergebnis des Mini-Mental Status-Tests (MMST) der Patienten.
Probanden mit einem MMST-Wert von über 26 oder unter 11 Punkten wurden aus
dem Trainingsdatensatz ausgeschlossen.
36
Die vorliegenden SPECT-Ergebnisse und Untersuchungsbefunde wurden durch einen erfahrenen Facharzt (M.W.) ausgewertet. Mit Hilfe der ICD-10-Kriterien wurde
eine endgültige Diagnose gestellt. Das Patientenkollektiv wurde in folgende Gruppen
eingeteilt:
1. nicht-demente Kontrollpatienten
2. Patienten mit milder kognitiver Störung (MCI) mit Verdacht auf beginnende
Alzheimerdemenz
3. Patienten mit Alzheimerdemenz
4. Nicht-Alzheimerdemenzen
Gruppe 1 wurde dabei aus Patienten zusammengestellt, bei denen aufgrund der Ergebnisse der SPECT- und Labordiagnostik kein Anhalt für einen degenerativen Prozess im Sinne einer Demenz bestand. Hierzu gehörten Patienten mit Pseudodemenz
im Rahmen einer Depression und Patienten, die sich wegen subjektiver Gedächtniseinschränkungen in der Gedächtnis-Sprechstunde vorgestellt hatten, bei denen die
neuropsychologische Testung und die apparative Diagnostik jedoch keine Hinweise
für eine dementielle Entwicklung ergaben.
Gruppe 2 wurde für das Training nicht berücksichtigt, da die hier auftretenden Veränderungen in der Bildgebung häufig noch wenig ausgeprägt waren. Daher waren die
entsprechenden Datensätze für das Training nicht einsetzbar.
In Gruppe 3 wurden Patienten aufgenommen, bei denen sowohl klinisch als auch in
der Bildgebung die Diagnose einer manifesten Alzheimerdemenz gestellt worden
war.
In Gruppe 4 wurden zunächst alle Probanden zusammengefasst, bei denen aufgrund
der SPECT-Befunde und klinischen Parameter eine Demenz diagnostiziert worden
war, die nicht zum Alzheimer-Spektrum gehörte. Diese Gruppe umfasste damit Demenzen mit Lewy-Bodies, vaskuläre Demenzen und frontotemporale Demenz. Aufgrund der Heterogenität dieser Gruppe ergaben sich sehr gemischte Befunde in der
Bildgebung, so dass sich diese Einteilung als nicht praktikabel für die Verwendung
im
Trainingsdatensatz
erwies.
Um
die
betrachteten
Fälle
von
Nicht-
Alzheimerdemenz untereinander vergleichbarer zu machen, wurde die Analyse auf
37
Patienten mit frontotemporaler Demenz beschränkt. Individuen mit anderen Demenzformen wurden aus der Untersuchung ausgeschlossen.
Somit ergaben sich folgende Gruppen für das Training:
1. Nicht-demente Kontrollpatienten (CTR)
2. Alzheimerdemenz (AD)
3. Frontotemporale Demenz (FTD)
Um die Zahl der für das Training verwendbaren Datensätze insbesondere in den
Gruppen 2 und 3 zu steigern, erfolgte eine erneute Evaluation der vorliegenden
SPECT-Aufnahmen der bisher aufgrund der MMST-Ergebnisse ausgeschlossenen
Fälle durch einen erfahrenen Nuklearmediziner (G.P.). Auf diese Weise konnten beide Gruppen um zusätzliche typische Fälle erweitert werden.
Alle für die Kontrollgruppe verwendeten SPECT-Bilder wurden ebenfalls nochmals
begutachtet. Soweit vorhanden wurde auch die strukturelle Bildgebung ausgewertet
um andere zugrundeliegende Pathologien auszuschließen. Die Kontrollgruppe wurde
zu den übrigen Gruppen alterskorreliert.
Aus der AD- und FTD-Gruppe wurden Patienten unter 55 Jahren ausgeschlossen, um
der typischen Altersverteilung bei Alzheimerdemenz gerecht zu werden.
In die FTD-Gruppe wurden auch Patienten unter 55 Jahren einbezogen, um der Tatsache Rechnung zu tragen, dass der Erkrankungsgipfel für frontotemporale Demenz
in jüngerem Alter liegt.
In einem iterativen Prozess wurde der Trainingsdatensatz weiter angepasst. Nach
ersten Probeläufen des Trainings wurden die Bilddaten erneut evaluiert. Insbesondere diejenigen Fälle, die sich in den Analysen auffällig verhielten bzw. nicht wie erwartet klassifiziert wurden, wurden ebenfalls G.P. zur Beurteilung vorgelegt. Ohne
Kenntnis der vermuteten Diagnose wurden die Bilder erneut unvoreingenommen
befundet. Aufnahmen mit schlechter Bildqualität, Bewegungsartefakten und fehlerhaftem Preprocessing konnten auf diese Weise ebenso aus dem Trainingsdatensatz
ausgeschlossen werden wie Fälle mit zusätzlichen überlagernden Pathologien und
komplexen Mischbefunden. Die aussortierten Fälle wurden jeweils ersetzt, um die
Gruppen gleich groß zu erhalten. Dieses Vorgehen wurde solange wiederholt, bis alle
38
aufgrund unspezifischer Veränderungen und mangelnder Bildqualität fehlklassifizierten Probanden ausgeschlossen waren.
4.4 Definition von Regions of Interest (ROIs)
Eine Reduktion der verwendeten Daten lässt sich erreichen, indem man sich bei der
Analyse auf die Hirnregionen beschränkt, die zur Unterscheidung der betrachteten
Pathologien voneinander entscheidend sind. Diese sogenannten Regions of interest
(ROIs) sind diejenigen Regionen, in denen besonders krankheitsspezifische Veränderungen auftreten. Die Konzentration auf die ROIs ermöglicht neben einer weiteren
Vereinfachung des Datensatzes eine Elimination verzerrender Variablen, die für die
eigentliche Klassifikationsanalyse nicht relevant sind. Dies sind zum Beispiel Varianzen im Bereich des Okzipitallappens, die durch eine individuell unterschiedliche
Aktivierung visueller Kortexareale der Probanden während der Untersuchung bedingt sind. Auch in anderen Bereichen des Hirnstamms und der Großhirnrinde finden
sich interindividuelle Unterschiede, die auf unterschiedlichen Durchblutungsmustern,
der Stoffwechsellage des Probanden und anderen Störvariablen beruhen, die für die
Klassifikation nicht relevant sind.
Zur Definition der ROIs wurde das AAL-Verfahren (Automated Anatomical
Labeling) angewandt, ein digitaler Atlas des menschlichen Gehirns, der auf dem
Montreal Neurological Institute Single Subject Brain beruht (Tzourio-Mazoyer
2002). Für die mittels AAL definierten Regionen wurden die eigentlichen Analysen
durchgeführt und deren Effizienz verglichen. Anhand dieses Kriteriums konnten so
die Regionen bewertet werden, inwiefern sie für die Unterscheidung der Klassen
relevante Informationen enthalten. ROIs, deren Effizienz als unterdurchschnittlich
eingeschätzt wurde, wurden aus der eigentlichen Analyse ausgeschlossen, um so den
Einfluss verzerrender Variablen zu minimieren. In das Verfahren einbezogen wurden
Gebiete im Bereich des Gyrus cinguli, des Temporal-, Parietal- und Frontallappens
(im Einzelnen: Cingulum-Mid/Ant, Temporal-Mid-R, Angular-R, Parietal-Sup und
Frontal-Inf-TriL).
39
4.5 Hauptkomponentenanalyse – PCA
Zur weiteren Vereinfachung des Datensatzes wurde mit der Hauptkomponentenanalyse ein multivariates Verfahren eingesetzt (vgl. Abschnitt 3.3). Die Hauptkomponentenanalyse oder Principal Component Analysis (PCA) gehört zu den explorativen
statistischen Verfahren. Wie oben beschrieben nutzt sie als multivariate Methode die
Zusammenhangsstruktur innerhalb eines Datensatzes, um die vorhandenen Bilddaten
durch eine Linearkombination von n Hauptkomponenten (Principal Components –
PCs) auszudrücken. Dadurch wird eine Dimensionsreduktion des Variablenraumes
erreicht. Die erste PC beschreibt dabei den größtmöglichen Anteil an der Varianz des
Datensatzes, ausgedrückt in einer einzelnen Komponente. Die folgenden PCs enthalten jeweils einen möglichst großen Anteil an der restlichen Varianz. Die durch die
folgenden PCs ausgedrückte Varianz korreliert dabei nicht mehr mit der durch die
vorangegangen PCs beschriebenen Varianz. Auf diese Weise sind alle PCs unabhängig voneinander und der reduzierte Variablenraum enthält keine redundante Information mehr. Ist die zugrundeliegende Matrix stabil, reichen meist wenige PCs aus, um
mindestens 60% der Gesamtvarianz zu beschreiben. So erhält man eine vereinfachte
Definition des Datensatzes, ohne dass es zu einem bedeutenden Informationsverlust
kommt.
Nach Durchführung des F-Tests wurden in diesem Fall die ersten drei PCs als ausreichend zur Repräsentation der Gesamtvarianz betrachtet.
4.6 Multiple Discriminant Analysis
Nach der Aufbereitung der Datensätze im Preprocessing und der Vereinfachung des
Gesamtdatensatzes durch die PCA folgte die eigentliche Analyse der Daten. Dieser
Schritt erfolgt mittels der Multiple Discriminant Analysis oder MDA.
Die MDA ist eine Verallgemeinerung der Fisher Diskriminanten-Analyse (FDA). Im
Gegensatz zur FDA ermöglicht sie die Unterscheidung von mehr als zwei Klassen.
Im Rahmen der MDA werden die Daten in einen Unterraum mit k Dimensionen projiziert, wobei k der Anzahl der Klassen minus eins entspricht. Die im Fall von drei
betrachteten Klassen dabei entstehende Diskriminant-Ebene wird so gewählt, dass
der Abstand der Klassen voneinander so groß und der Abstand der Elemente der jeweiligen Klassen untereinander so klein wie möglich ist. Diese als between-class
scatter und within-class scatter bezeichneten Größen sind damit ein Maß für die
40
Exaktheit der Trennung der untersuchten Klassen. Im Idealfall werden die Elemente
einer Klasse als zusammengehörig identifiziert, also möglichst eng beieinander auf
die Ebene projiziert, während die nicht zur Klasse gehörenden Elemente weit von der
Gruppe entfernt eingeordnet werden. Der Unterraum, der diese Voraussetzung am
besten erfüllt, dient als Grundlage für die weitere Analyse.
4.6.1 Gaussian Mixture Model
Um die Einzeldatensätze jeweils einer der drei Diagnosegruppen zuzuweisen, wurde
mit dem Gaussian Mixture Model (GMM) ein probabilistisches Klassifikationsmodell verwendet. Im Gegensatz zu anderen Klassifikationssystemen erlaubt diese Art
der Klassifikation nicht nur eine Zuweisung des Einzeldatensatzes zu einer Gruppe,
sondern gibt gleichzeitig die prozentuale Wahrscheinlichkeit an, mit der der betrachtete Datensatz zu der entsprechenden Gruppe gehört. Damit erlaubt das Gaussian
Mixture Model eine Aussage über die Sicherheit der Zuordnung, so dass sich Grenzfälle unmittelbar aus der statistischen Auswertung ablesen lassen und nicht erst in der
Betrachtung der Diskriminant-Ebene auffallen.
4.6.2 Robustheitsanalyse
Die Analyse der Robustheit des Verfahrens erfolgte durch absichtliches Mislabeling
jeweils eines Falles pro Iteration. So wurde beispielsweise ein als Alzheimerdemenz
diagnostizierter Fall als Kontrolle beschriftet, um zu sehen, wie zuverlässig die Klassifikation durch GMM erfolgt, wenn die Diagnose nicht in allen untersuchten Fällen
korrekt gestellt ist. Wird der Fall weiterhin in die Klasse eingeordnet, die der eigentlichen Diagnose entspricht, so kann man davon ausgehen, dass das Verfahren robust
ist und auch im Fall von Störungen stabil arbeitet.
4.7 Zusammenstellung der Testgruppe
Nachdem das Verfahren mit Hilfe der ausgewählten Trainings-Fälle programmiert
worden war, die jeweils typischen Demenzmuster zu unterscheiden, wurden in einem
zweiten Schritt Testfälle durch das Programm klassifiziert. Das Preprocessing und
die Datenanalyse erfolgten analog zu den Trainings-Datensätzen.
Zur Überprüfung der Klassifikationsgenauigkeit wurden als Testfälle Einzeldatensätze verwendet, bei denen eine beginnende frontotemporale Demenz oder Demenz
vom Alzheimertyp diagnostiziert worden war oder bei denen der Verdacht auf eine
41
frontotemporale Demenz oder Demenz vom Alzheimertyp bestand. Hierzu wurden
Datensätze herangezogen, die zuvor aus der Trainingsgruppe ausgeschlossen worden
waren.
Die Testgruppe (nur Krankheitsfälle) gliederte sich damit in folgende Untergruppen:
1.
Beginnende Alzheimerdemenz (bAD)
2.
Beginnende frontotemporale Demenz (bFTD)
3.
Verdacht auf Alzheimerdemenz (sAD)
4.
Verdacht auf frontotemporale Demenz (sFTD)
Aufgrund schlechterer Bildqualität oder nicht eindeutiger Befunde war allein anhand
der Bildgebung häufig keine sichere Diagnose möglich. Daher wurde in diesen Fällen die Diagnose auf der Basis zusätzlicher Parameter bestimmt. In die Diagnose
flossen sowohl klinische Beobachtungen als auch laborchemische Untersuchungen
ein (ApoE-Genotyp und Tau-Protein im Liquor). Die in diesen Fällen als richtig betrachtete Klassifizierung entstand jeweils aus der Zusammenschau aller verfügbaren
Untersuchungen.
42
5 Ergebnisse
5.1 Training
Für das Training des Verfahrens wurden drei Gruppen zusammengestellt:
1. Nicht-demente Kontrollpatienten (CTR)
2. Alzheimerdemenz (AD)
3. Frontotemporale Demenz (FTD)
Das Verfahren wurde mit Hilfe der Daten von insgesamt 73 Individuen trainiert, davon 47 weiblich und 26 männlich (35,6% m).
5.1.1 Epidemiologie
Gruppe 1 umfasste insgesamt 26 Probanden, davon 5 Männer und 21 Frauen (19,2%
m). Das Durchschnittsalter betrug 64,2 Jahre (SD=5,1). Der durchschnittliche
MMST-Wert lag bei 25,2 Punkten (SD=3,5; fehlende Angaben in 20 Fällen). Die
durchschnittliche Gesamtausbildungsdauer betrug 10,5 Jahre (SD=5,4; fehlende Angaben in 20 Fällen). Im Durchschnitt nahmen die Patienten 2,6 Medikamente regelmäßig ein (SD=1,5; fehlende Angaben bei 23 Probanden). Bei 11,5% der Patienten
war die Familienanamnese positiv in Bezug auf dementielle Erkrankungen; in 7,7%
war sie sicher negativ. In den übrigen Fällen konnten keine Angaben gemacht werden.
Gruppe 2 beinhaltete 26 Individuen mit Alzheimerdemenz, 13 weiblich und 13
männlich (50% m). Das Durchschnittsalter errechnete sich zu 67,0 Jahren (SD=7,1).
Der durchschnittliche MMST-Wert betrug 18,1 Punkte (SD=7,6; fehlende Angaben
bei 6 Probanden). Im Mittel hatten die Probanden eine Gesamtausbildungsdauer von
11,5 Jahren (SD 2,9; fehlende Angaben bei 10 Patienten). Die Probanden nahmen 3,8
Medikamente regelmäßig ein (SD=2,4; fehlende Angaben bei 13 Fällen). Bei 15,4%
war die Familienanamnese positiv in Bezug auf dementielle Syndrome, in 42,3% war
sie sicher negativ. In den übrigen Fällen konnten keine Angaben gemacht werden.
In Gruppe 3 wurden 21 Probanden mit frontotemporaler Demenz eingeschlossen,
davon 13 weiblich und 8 männlich (38,1% m). Das durchschnittliche Alter betrug
65,9 Jahre (SD=8,3). Der MMST-Punktwert lag in dieser Gruppe bei durchschnitt-
43
lich 25,1 Punkten (SD=6,5), wobei zu 9 Probanden keine Daten vorlagen. Die gesamte Ausbildungsdauer betrug durchschnittlich 11,8 Jahre (SD=2,9, fehlende Daten
bei 15 Probanden). Die Zahl der regelmäßig eingenommenen Medikamente betrug
3,8 Stück (SD=3,4, fehlende Daten bei 14 Probanden). Bei 19,0% der Patienten war
die Familienanamnese positiv bezüglich dementieller Syndrome, bei 28,6% war sie
sicher negativ; in den übrigen Fällen wurden keine Angaben gemacht.
44
Tabelle 1: Übersicht der epidemiologischen Daten des Trainingsdatensatzes
Anzahl
Patienten
männlich (%)
Alter
MMST
Ausbildung
Anzahl
Familienanamnese
(Jahre)
(Punkte)
(Jahre)
Medikamente
positiv (%)
CTR
26
19,2
64,2
25,2
10,5
2,6
11,5
AD
26
50,0
67,0
18,1
11,5
3,8
15,4
FTD
21
38,1
65,9
25,1
11,8
3,8
19,0
Alter
MMST
Ausbildung
Anzahl
Familienanamnese
(Jahre)
(Punkte)
(Jahre)
Medikamente
positiv (%)
Tabelle 2: Übersicht der epidemiologischen Daten des Testdatensatzes
Anzahl
Patienten
männlich (%)
bAD
9
44,4
63,2
25,8
11,8
3,0
44,4
bFTD
2
100
61,5
26,0
17,5
15,0
0,0
sAD
8
100
65,6
25,8
13,0
3,0
12,5
sFTD
7
42,8
61,6
19,8
11,8
2,5
0,0
45
5.1.2 Diskriminant-Ebene
Nach
Preprocessing
und
Hauptkomponentenanalyse
wurde
die
Multiple
Discriminant Analysis durchgeführt. Dazu wurde der Datensatz stratifiziert. Aus
jeder der Gruppen wurden jeweils 20 Fälle zufällig ausgewählt. Aus der Projektion
der Daten in einen zweidimensionalen Unterraum zur Betrachtung der drei diagnostischen Gruppen ergab sich eine Diskriminant-Ebene, dargestellt in Abb 2.
Abb 2 Diskriminant-Ebene aus der Projektion des Trainingsdatensatzes
Die untersuchten Fälle werden auf der Ebene jeweils durch einen farbigen Punkt
repräsentiert. Die Farbe eines Punktes entspricht dabei der als gesichert geltenden
klinischen Diagnose, die aufgrund der Zusammenschau der verschiedenen Untersuchungsergebnisse gestellt wurde (vgl. 4.3)
Die vom Programm vorgeschlagene Gruppenzugehörigkeit lässt sich aus der Position eines Punktes auf der Ebene ablesen. Je näher der Punkt an dem jeweiligen
Klassenzentrum liegt (dargestellt durch einen Stern), desto sicherer ist die Diagnose. Durch die Anwendung der Fisher Diskriminanten-Analyse (FDA) auf jeweils
zwei Klassen wurden zunächst starre Klassengrenzen (Linear Boundaries) ermittelt.
Diese Grenzen sind zur besseren Veranschaulichung als schwarze Linien auf der
Ebene dargestellt.
46
Die Klassenzuordnung wurde zusätzlich mit dem Gaussian Mixture Model ermittelt. Mit Hilfe dieses Modells lässt sich zu jedem Einzeldatensatz die prozentuale
Wahrscheinlichkeit angeben, mit der er zur angenommenen Klasse gehört. Die
Wahrscheinlichkeiten zu jedem Einzeldatensatz sind in Tabelle 3 bis Tabelle 5 zusammengefasst. In jeder Iteration des Trainings wurden aus jeder Gruppe 20 Fälle
zufällig ausgewählt und durch die MDA auf die Diskriminant-Ebene abgebildet.
Zur besseren Veranschaulichung ist auf der Abbildung der gesamte Trainingsdatensatz von 73 Fällen auf einer Ebene dargestellt. Die Fälle, die tatsächlich in dieser
Iteration zum Training verwendet wurden, sind mit einer schwarzen Umrandung
hervorgehoben. Die Fälle, deren Punkte nicht mit einem schwarzen Rand gekennzeichnet sind, wurden in diesem Durchlauf nicht verwendet. Die in Tabelle 3 bis
Tabelle 5 angegebenen Prozentwerte stammen aus der nachträglichen Projektion
dieser Daten auf die Ebene und sind grau hinterlegt.
Die Kontrollgruppe bietet auf der Ebene ein sehr kompaktes Bild um das Klassenzentrum. Diese normalen Kontrollfälle werden von dem Programm gut identifiziert
und automatisch der richtigen Klasse zugeordnet. Keiner der Kontrollfälle wurde
als pathologisch fehlklassifiziert. Auch die FTD-Gruppe wird durch die Linear
Boundaries gut eingegrenzt. Mit Wahrscheinlichkeitswerten von durchgehend über
80% nach GMM werden die FTD-Fälle gut identifiziert und der erwarteten Klasse
zugeordnet. Eine Fehlklassifikation eines Falles in eine andere Klasse erfolgte
nicht. In der Gruppe der Alzheimer-Fälle ist die Standardabweichung der Werte
deutlich größer, was durch die weitere Verteilung der Fälle um das Klassenzentrum
anschaulich wird. Gemessen an den linearen Grenzen kommt es zu zwei Fehlklassifikationen. Fall 21 wird als Kontrolle klassifiziert, wohingegen Fall 26 vom Programm als frontotemporale Demenz eingeordnet wird. Die entsprechenden Wahrscheinlichkeitswerte aus dem GMM liegen für Fall 21 bei 70,3% und für Fall 26 bei
55,8%. Die übrigen Fälle werden mit sehr großer Sicherheit wie erwartet in die
AD-Gruppe klassifiziert.
Die Robustheitsanalyse durch absichtliche Fehldiagnose jeweils eines Falles pro
Iteration (vgl. Abschnitt 4.6.2) zeigte eine robuste Einordnung durch das GMM,
welches auch bei Fehldiagnosen einzelner Fälle noch gute Ergebnisse für den gesamten Datensatz liefert.
47
Tabelle 3: Trainingsdatensatz Kontrollen
Fall Nr.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
61
62
63
64
65
66
Gruppe
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
CTR
Wahrscheinlichkeit nach GMM (%)
CTR
AD
FTD
96,3
1,2
2,5
98,5
1,1
0,4
98,3
0,8
0,9
97,2
1,3
1,5
96,0
3,7
0,3
79,7
5,6
14,8
97,2
1,0
1,9
98,4
1,2
0,4
98,1
1,5
0,4
93,8
5,5
0,7
97,3
0,9
1,8
94,1
1,5
4,5
95,5
4,1
0,4
97,1
2,3
0,6
86,7
1,9
11,5
90,4
8,3
1,4
73,6
3,6
22,8
91,7
6,5
1,8
96,4
3,3
0,3
93,2
1,6
5,2
88,7
2,1
9,2
53,4
8,2
38,4
85,5
11,6
3,0
94,4
5,1
0,5
95,7
4,0
0,3
98,3
0,8
0,9
Die grau hinterlegten Fälle wurden in der in Abb 2 dargestellten Iteration des Verfahrens nicht verwendet und nachträglich auf die
Diskriminant-Ebene projiziert.
48
Tabelle 4: Trainingsdatensatz Alzheimerdemenz
Fall Nr.
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
67
68
69
70
71
72
Gruppe
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
Wahrscheinlichkeit nach GMM (%)
CTR
AD
FTD
29,6
70,3
0,1
0,0
100,0
0,0
0,1
99,9
0,0
0,0
96,7
3,3
0,0
99,0
1,0
0,2
55,8
44,0
0,0
100,0
0,0
0,0
100,0
0,0
0,0
100,0
0,0
0,0
100,0
0,0
0,0
100,0
0,0
0,0
99,9
0,1
0,0
100,0
0,0
0,0
100,0
0,0
4,1
94,5
1,4
0,0
100,0
0,0
0,0
100,0
0,0
0,0
100,0
0,0
0,0
100,0
0,0
1,5
85,1
13,4
0,0
100,0
0,0
0,0
100,0
0,0
0,0
100,0
0,0
0,0
100,0
0,0
0,0
99,2
0,8
0,0
100,0
0,0
Die grau hinterlegten Fälle wurden in der in Abb 2 dargestellten Iteration des Verfahrens nicht verwendet und nachträglich auf die
Diskriminant-Ebene projiziert.
49
Tabelle 5: Trainingsdatensatz frontotemporale Demenz
Fall Nr.
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
73
Gruppe
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
FTD
Wahrscheinlichkeit nach GMM (%)
CTR
AD
FTD
5,0
5,9
89,0
0,0
12,8
87,2
0,0
2,1
97,9
3,5
3,8
92,7
0,0
2,9
97,1
0,0
1,8
98,2
0,0
2,4
97,6
11,5
7,5
81,0
0,0
1,1
98,9
0,0
2,0
98,0
0,0
1,8
98,2
0,0
1,6
98,4
0,0
30,1
70,0
0,0
1,7
98,3
0,0
3,4
96,6
0,0
4,4
95,6
0,0
2,2
97,8
0,0
1,0
99,0
0,0
1,2
98,8
0,0
3,4
96,6
0,6
10,9
88,5
Die grau hinterlegten Fälle wurden in der in Abb 2 dargestellten Iteration des Verfahrens nicht verwendet und nachträglich auf die
Diskriminant-Ebene projiziert.
50
5.2 Testdatensätze
Das mit Hilfe des Trainingsdatensatzes trainierte Verfahren wurde an insgesamt 26
Fällen mit beginnender oder vermuteter Erkrankung getestet. 17 der Probanden
waren Männer, 9 Frauen. Die Testfälle wurden in folgende Gruppen eingeteilt:
1.
Beginnende Alzheimerdemenz (bAD)
2.
Beginnende frontotemporale Demenz (bFTD)
3.
Verdacht auf Alzheimerdemenz (sAD)
4.
Verdacht auf frontotemporale Demenz (sFTD)
5.2.1 Epidemiologie
In Gruppe 1 wurden 9 Individuen mit beginnender Alzheimerdemenz zusammengefasst, davon 4 Männer und 5 Frauen (44,4% m). Das Durchschnittsalter lag bei 63,2
Jahren (SD=12,2). Das durchschnittliche Abschneiden beim MMST ergab 25,8
Punkte (SD=2,2; fehlende Angaben in 4 Fällen). Die Gesamtausbildungsdauer betrug im Durchschnitt 11,8 Jahre (SD=4,3; fehlende Angaben bei 5 Probanden). Im
Durchschnitt wurden 3,0 Medikamente regelmäßig eingenommen (SD=2,2; fehlende Angaben in 5 Fällen). Bei 44,4% der Probanden war die Familienanamnese positiv auf dementielle Erkrankungen, bei 0,11% war sie sicher negativ. In den übrigen
Fällen waren keine Angaben verfügbar.
Gruppe 2 umfasste 2 Probanden mit beginnender frontotemporaler Demenz, davon
2 Männer und keine Frauen (100% m). Das Durchschnittsalter betrug 61,5 Jahre
(SD=12,0). Der durchschnittliche MMST-Wert betrug 26,0 Punkte (SD=5,7). Die
Gesamtausbildungsdauer ergab sich im Durchschnitt zu 17,5 Jahren (SD=0,7),
durchschnittlich wurden 15,0 Medikamente pro Tag regelmäßig eingenommen
(SD=14,1). In beiden untersuchten Fällen war die Familienanamese sicher negativ
bezüglich dementieller Symptome.
Gruppe 3 setzte sich aus insgesamt 8 Probanden mit Verdacht auf Alzheimerdemenz zusammen, davon keine Frauen und 8 Männer (100% m). Im Durchschnitt
waren diese Probanden 65,6 Jahre alt (SD=8,3). Im MMST wurden durchschnittlich
25,8 Punkte erreicht (SD=3,4; fehlende Angaben in 4 Fällen). Die Gesamtausbil-
51
dungsdauer lag im Durchschnitt bei 13,0 Jahren (SD=3,5; fehlende Angaben in 5
Fällen), die Probanden nahmen 3,0 Medikamente täglich regelmäßig ein (SD=1,4;
fehlende Angaben in 6 Fällen). In 12,5% der Fälle war die Familienanamnese positiv in Bezug auf dementielle Erkrankungen, in 37,5% war sie sicher negativ. In den
verbleibenden Fällen wurden keine Angaben gemacht.
Gruppe 4 bestand aus 7 Individuen mit Verdacht auf frontotemporale Demenz, davon 4 Frauen und 3 Männer (42,8% m). Das Durchschnittsalter lag bei 61,6 Jahren
(SD=15,7), der durchschnittliche MMST-Wert ergab 19,8 Punkte (SD=10,2; fehlende Angaben in einem Fall). Die gesamte Ausbildungsdauer betrug 11,8 Jahre
(SD=1,7; fehlende Angaben in 3 Fällen). Im Durchschnitt nahmen die Probanden
2,5 Medikamente pro Tag regelmäßig ein (SD=2,1; fehlende Angaben in 5 Fällen).
Bei keinem der Probanden bestand eine positive Familienanamnese bezüglich dementieller Symptome, in weiteren 57,1% war sie sicher negativ. Die übrigen Probanden hatten keine diesbezüglichen Angaben gemacht.
52
5.2.2 Diskriminant-Ebene
Die optimale Diskriminant-Ebene wurde durch das Training des Verfahrens mit
ausgewählten Fällen mit besonders typischer Darstellung in der SPECT festgelegt
(vgl. Abschnitt 5.1). Im nächsten Schritt wurden 26 Fälle mit beginnender oder nur
vermuteter Erkrankung auf diese Ebene projiziert. Die Projektion der Testfälle ist in
Abb 3 dargestellt.
Abb 3 Diskriminant-Ebene aus der Projektion des Testdatensatzes
Wie zu erwarten, ist im Fall der wenig fortgeschrittenen Erkrankungsfälle keine
kompakte Anordnung der Punkte um die Klassenzentren zu erkennen.
Wie schon im Training ist die Gruppe der AD-Fälle auch bei den weniger ausgeprägten Verläufen weiter verteilt als die Vergleichsgruppen. Von den 9 Fällen beginnender AD werden nach GMM 5 Fälle der AD-Gruppe zugeordnet, dies entspricht einer Sensitivität von 66,6%. Die Fälle 1 und 2 werden mit einer Wahrscheinlichkeit von 66,8% bzw. 83,4% der FTD-Klasse zugewiesen. Fall Nr. 6 wird
mit relativ hoher Wahrscheinlichkeit (62,1%) als Kontrollfall klassifiziert. Für Fall
Nr. 8 erfolgt keine eindeutige Einordnung; die Wahrscheinlichkeiten für die Kontroll- und die Alzheimer-Klassifikation werden hier als etwa gleich hoch angegeben.
53
In der Gruppe der vermuteten Alzheimerdemenz werden bis auf eine Ausnahme
alle Fälle wie erwartet klassifiziert, wodurch für diese Untergruppe eine Sensitivität
von 87,5% erreicht wird. Fall Nr. 15 wird mit hoher Wahrscheinlichkeit als FTDFall identifiziert.
Beide Fälle beginnender frontotemporaler Demenz werden wie erwartet in die
FTD-Sektion der Ebene projiziert; im Gaussian Mixture Model ergibt sich für die
Zuordnung jeweils eine Wahrscheinlichkeit von über 80%. Die Verdachtsfälle bewegen sich bis auf eine Ausnahme ebenfalls im Rahmen der Gruppenbegrenzungen, dies entspricht einer korrekten Klassifizierung in 85,7% der Fälle. Fall 25 wird
vom Programm mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit (93,6% nach GMM) der Gruppe
der Alzheimerdemenzen zugeordnet. Auch Fall 24 findet sich nach der Klassenzuordnung durch das GMM mit 63,4% Wahrscheinlichkeit auf der Seite der Alzheimerdemenz.
Insgesamt wurden von den 26 beginnenden und vermuteten Fällen 19 wie erwartet
klassifiziert. Das entspricht einer Sensitivität von 73,1%. In der Gruppe der frontotemporalen Demenzen (vermutete und beginnende FTD) wurde eine Sensitivität
von 77,8% erreicht bei einer Spezifität von 76,5%. In der Gruppe der Alzheimerdemenz lag die Sensitivität dementsprechend bei 76,5%, die Spezifität bei 77,8%.
54
Tabelle 6: Testdatensatz
Fall Nr.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Gruppe
bAD
bAD
bAD
bAD
bAD
bAD
bAD
bAD
bAD
Wahrscheinlichkeit nach GMM
CTR
AD
FTD
28,7
4,6
66,8
12,4
4,2
83,4
0,0
100,0
0,0
9,0
86,3
4,7
24,1
46,9
29,0
62,1
23,3
14,6
5,5
91,8
2,7
52,5
47,2
0,3
0,0
100,0
0,0
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
sAD
sAD
sAD
sAD
sAD
sAD
sAD
sAD
bFTD
bFTD
1,2
1,2
0,0
10,2
17,9
14,7
0,0
0,0
0,0
11,4
98,8
96,0
100,0
89,8
80,8
15,1
99,8
100,0
1,2
7,6
0,1
2,8
0,0
0,0
1,2
70,2
0,2
0,0
98,8
81,1
20
21
22
23
24
25
26
sFTD
sFTD
sFTD
sFTD
sFTD
sFTD
sFTD
0,0
0,7
0,0
0,9
0,0
0,0
0,0
2,3
6,6
1,8
3,1
63,4
93,6
3,0
97,7
92,8
98,3
96,0
36,6
6,4
97,0
55
6 Diskussion
Das in dieser Arbeit vorgestellte Verfahren ermöglicht eine computergestützte
Klassifikation pathologischer Veränderungen der Hirnperfusion als diagnostisches
Mittel. Die Dimensionsreduktion des Variablenraumes mit Hilfe der Hauptkomponentenanalyse
und
die
Übertragung
der
Bilddaten
in
ein
Referenz-
Koordinatensystem erleichtern dabei den Vergleich einzelner Befunde. Die Projektion auf die Diskriminantebene mittels der Multiple Discriminant Analysis und die
Anwendung des Gaussian Mixture Model erlauben schließlich neben einer weiteren
Dimensionsreduktion die Zuordnung der einzelnen Datensätze zu den verschiedenen Klassen. Somit lassen sich automatisiert diagnostisch aussagekräftige Angaben
über Perfusionsstörungen im Gehirn machen.
Bereits in früheren Publikationen wurde gezeigt, dass die Anwendung dieser mathematischen Verfahren zur Analyse von Perfusions-SPECT-Daten prinzipiell möglich ist (Stühler 2011). Für die vorliegende Arbeit wurde das Verfahren an einer
größeren Stichprobe getestet. Dazu wurden die Daten von insgesamt 99 Probanden
ausgewertet. 73 Datensätze wurden zum Training des Verfahrens eingesetzt, die
verbleibenden 26 dienten der Testung der Zuverlässigkeit der Klassifikation. Dabei
zeigte sich, dass sich das Verfahren auch zur Anwendung auf größere Populationen
eignet. Auch die früheren bzw. vermuteten Demenz-Stadien wurden zufriedenstellend klassifiziert.
Die betrachtete Gruppe von Probanden zeichnete sich dabei nicht nur durch ihre
Größe aus, auch die verhältnismäßig hohe Zahl an Probanden mit frontotemporaler
Demenz stellt eine Besonderheit dar, da es aufgrund der relativen Seltenheit dieses
Krankheitsbildes meist nicht möglich ist, eine ausreichende Zahl an Probanden zu
rekrutieren. Es handelte sich zudem um eine umfassend charakterisierte Stichprobe,
deren Daten kontinuierlich über mehrere Jahre erfasst wurden. So lagen neben den
SPECT-Bildern und –Befunden jeweils auch die Ergebnisse einer Liquor-Punktion
und neuropsychologischer Testungen, in der Regel des MMST, vor. Die konventionelle Diagnose beruhte damit nicht nur auf der Auswertung der SPECT-Bilder
durch einen erfahrenen Facharzt, sondern stützte sich neben der Klinik auf weitere
valide Befunde. Dadurch wurde eine genauere Überprüfung der durch das Programm getroffenen Klassifikation möglich.
56
Bei der Perfusions-SPECT handelt es sich um ein etabliertes, in der Praxis verbreitetes Verfahren, dessen Aussagekraft und Reliabilität für die in dieser Arbeit untersuchten Krankheitsbilder als bewiesen gelten (Holman 1992; Pickut 1997). Ebenso
sind die statistischen und mathematischen Methoden, die zur Anwendung kamen,
gut etabliert und valide. Ihre Anwendbarkeit in der Analyse struktureller wie funktioneller bildgebender Verfahren konnte in mehreren Studien gezeigt werden (Johnson 1998).
Bei der Zusammensetzung der untersuchten Patientengruppe ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Stichprobe in einer Universitätsklinik erhoben wurde, was von
vorneherein einen gewissen Selektions-Bias bedeutet. Ein Beispiel dafür ist das
verhältnismäßig niedrige Durchschnittsalter der Probanden. Darüber hinaus wurden
in die Untersuchung nur diejenigen Patienten eingeschlossen, bei denen eine
Liquorpunktion durchgeführt worden war. Probanden, bei denen dies nicht möglich
war, wurden nicht in die Untersuchung einbezogen. Aufgrund dieser Einschränkungen ist die unmittelbare Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die allgemeine Bevölkerung begrenzt.
Bei der Definition der Diskriminant-Ebene (vgl. Abb 2) mit Hilfe der MDA auf
Grundlage des Trainingsdatensatzes wurde eine hohe Genauigkeit bei der Klassifikation der Fälle erreicht. Weder in der Gruppe der Kontrollen noch in der FTDGruppe kam es zu Fehlklassifizierungen. In der AD-Gruppe wurden gemessen an
den Linear Boundaries (nach FDA, vgl. Abschnitt 5.1.2) zwei Fälle fehlklassifiziert. Fall 21 wird nach diesem Klassifikationsmodell in die Gruppe der Kontrollen
eingeordnet. Betrachtet man jedoch die Klassifikation nach GMM, wird Fall 21
dort mit hoher Wahrscheinlichkeit als AD identifiziert. Da die GMM für diese Fragestellung das verlässlichere Klassifikationssystem darstellt, kann der Fall als korrekt klassifiziert gewertet werden. Fall 26 wird anhand der FDA in die FTD-Gruppe
eingeordnet. Das GMM zeigt hier keine genaue Festlegung auf eine Gruppe, AD
und FTD werden als annähernd gleich wahrscheinlich angegeben. Der Fall ist somit
als Grenzfall zu betrachten, die über fünfzigprozentige Festlegung auf AD lässt sich
jedoch noch als korrekte Einordnung werten.
Insgesamt wurde damit nach Anwendung des GMM kein Fall aus dem Trainingsset
fehlklassifiziert. In anderen Studien wurden für den Trainings-Durchgang des Ver-
57
fahrens bei ähnlich großen Kollektiven vergleichbar hohe Werte erreicht
(Charpentier 2000).
Auch die Performance des Verfahrens bei der Klassifikation des Testdatensatzes
war zufriedenstellend. Die nicht wie erwartet klassifizierten Fälle aus der FTDGruppe (Fall 24 und 25) wurden mit hoher Wahrscheinlichkeit in die AD-Gruppe
eingeordnet.
Die Liquorbefunde in Fall 24 ergaben keine Hinweise auf das Vorliegen einer Alzheimerdemenz. Die SPECT-Aufnahme zeigte in der Evaluation durch einen Nuklearmediziner eine linksbetonte perisylvische Atrophie sowie eine frontale und linkstemporale Hypoperfusion. Insgesamt präsentierte sich ein sicher pathologisches
Bild, das sich jedoch nicht mit Sicherheit als frontotemporale Demenz einordnen
ließ. Aus der Fallgeschichte geht hervor, dass die unter der Nummer 24 anonymisierte Patientin zudem an einem Parkinson-Syndrom litt. Es handelt sich hierbei
also um ein sehr komplexes Bild, das sich weder mit Hilfe konventioneller Diagnostik noch durch das hier präsentierte Computing-Verfahren eindeutig bestimmen
ließ.
Fall 25 wurde durch das GMM ebenfalls als AD klassifiziert. Aufgrund im SPECT
festgestellter Bereiche frontaler Hyperperfusion wurde dieser Fall durch den Experten als FTD eingeordnet. Erhöhte Gesamt- und Phospho-Tau-Werte im Liquor erlauben jedoch die Vermutung, dass es sich um eine Alzheimerdemenz handelt. In
diesem Fall wäre damit die Einordnung durch das Computer-Verfahren als korrekt
zu betrachten.
In der Gruppe der Alzheimerdemenz waren die Ergebnisse zufriedenstellend. Die
Fälle 6 und 8 werden als Kontrollen an der Grenze zur AD-Gruppe klassifiziert,
was für eine beginnende Pathologie nicht ungewöhnlich ist. Insbesondere in Fall 8
liegen die Klassifikations-Wahrscheinlichkeiten für CTR und AD sehr nah beieinander, was eine beginnende Erkrankung in der Übergangsphase in ein fortgeschritteneres Stadium nahelegt. Mit den Fällen 1, 2 und 15 werden insgesamt drei ADFälle als FTD klassifiziert. In Fall 1 wurde in den SPECT-Aufnahmen eine diskrete
Hypoperfusion frontal diagnostiziert. Aufgrund der klinischen Präsentation und der
Zusammenschau der übrigen Befunde (insbesondere erhöhte Gesamt- und PhosphoTau-Werte sowie erniedrigte Aβ42-Konzentration im Liquor) war der Fall jedoch
58
als AD diagnostiziert worden. Das Programm hat mit der frontalen Hypoperfusion
dennoch das FTD-typische Muster erkannt und auf dieser Grundlage eine hohe
Wahrscheinlichkeit für die Klassifikation als FTD berechnet. Auch Fall 15 wies
zusätzlich zu AD-typischen parietalen Atrophie-Mustern eine linksbetonte frontale
Minderperfusion auf, die wiederum für die Klassifikation durch das Programm ausschlaggebend gewesen sein dürfte. Fall 2 hatte sich in der SPECT-Bildgebung als
relativ unauffällig dargestellt. Die Diagnose beginnende Alzheimerdemenz wurde
bei klinisch vorliegenden Merkfähigkeitsstörungen in erster Linie auf der Grundlage eines leicht erhöhten Phospho-Tau-Wertes im Liquor und der positiven Familienanamnese beider Eltern gestellt. Die Analyse der SPECT-Bilder durch den Experten ergibt keinen Hinweis darauf, weshalb der Fall durch das Programm mit so
hoher Sicherheit als FTD eingeordnet wurde. Fall 2 muss damit als fehlklassifiziert
gelten. Da das Verfahren sonst jedoch recht zuverlässige oder zumindest nachvollziehbare Ergebnisse liefert, muss in diesem Fall auch an eine früh im Anonymisierungsprozess aufgetretene Verwechslung der Datensätze gedacht werden.
Für den gesamten Testdatensatz wurde eine Sensitivität von 77,0% erreicht. Horn et
al erreichten in ihrer Studie von 2009 höhere Werte von bis zu 88% (Horn 2009).
Das vergleichsweise schlechtere Abschneiden des hier besprochenen Verfahrens
lässt sich unter anderem damit erklären, dass Horn und Mitarbeiter in ihren Testlauf
auch Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsverlauf einbezogen. Anders als im
hier präsentierten Test wurden also nicht nur beginnende oder vermutete Erkrankungsfälle klassifiziert. Die deutlicheren Veränderungen an Gehirnen länger erkrankter Patienten erlauben eine bessere Identifikation und damit Klassifikation
durch das Computerprogramm. Die hier erzielten Werte wurden allein durch die
Analyse beginnender und zum Teil wenig ausgeprägter Pathologien erreicht und
können somit immer noch als verhältnismäßig gut betrachtet werden.
Habert und Mitarbeiter beschäftigen sich in ihrer Publikation von 2011 ebenfalls
mit beginnenden Krankheitsfällen, konzentrieren sich jedoch ausschließlich auf
Fälle beginnender Alzheimerdemenz (Habert 2011). Die in dieser Studie erreichten
Werte für Sensitivität und Spezifität lagen bei 82% bzw. 90%.
59
Insgesamt muss man sich bei der Betrachtung der Ergebnisse bewusst machen, dass
auch die als korrekt angenommene Diagnose letztlich auf Verfahren beruht, die
ihrerseits störanfällig sind. Die klinische Diagnose ist zwar häufig aussagekräftig,
jedoch auch bis zu einem gewissen Grad untersucherabhängig. Zudem können sich
AD und FTD in frühen Stadien unter Umständen klinisch ähnlich präsentieren
(Litvan 1997). Die Laboruntersuchungen auf Veränderungen der Liquorzusammensetzung bieten eine Basis für die Diagnose von Alzheimerdemenzen,
können aber noch nicht zum Ausschluss anderer Erkrankungen wie der FTD herangezogen werden. Eine sichere Diagnose im Sinne eines „Goldstandards“ könnte nur
durch eine histopathologische Untersuchung des Hirngewebes post mortem erreicht
werden. Da diese Möglichkeit meist nicht zur Verfügung steht, wird die bestmögliche Einordnung durch eine gemeinsame Betrachtung der SPECT- mit den übrigen
Befunden erreicht (McNeill 2006).
Zusammenfassend lässt sich die Performance des Verfahrens als durchaus gut beurteilen. Sensitivität und Spezifität sind mit den in ähnlichen Arbeiten erreichten
Werten unter Berücksichtigung der Unterschiede in der Methodik vergleichbar.
Auch diejenigen Fälle, die als nicht detektiert in die Statistik eingehen, müssen
nicht als völlig fehlklassifiziert gelten. Bei näherer Betrachtung sind sie, allein auf
Basis der SPECT beurteilt, häufig korrekt klassifiziert, da Übergangsstadien oder
Mischbilder vorlagen. Die Klassifikation funktionierte also noch besser, als die
Sensitivitäts-Werte nahelegen.
Man muss sich in jedem Fall bewusst sein, dass das Verfahren immer nur so gut ist
wie der Trainingsdatensatz, an dem es geschult wurde. Wie bei jeder Form der
Mustererkennung kann das Programm jeweils nur diejenigen Pathologien wiedererkennen, auf die es trainiert ist. Das funktioniert wiederum nur in Fällen, in denen
eine Erkrankung ein charakteristisches Muster von Veränderungen hervorruft. Dadurch wird die Bewertung seltener oder komplexer Erkrankungen deutlich erschwert. Insbesondere überlagernde Pathologien und unspezifische Veränderungen,
die ja gerade in Gehirnen älterer Probanden häufig sind, können die Identifikation
der ursprünglich zugrundeliegenden Erkrankung schwierig bis unmöglich machen.
So sind Speicherungsdefekte und regionale Hypoperfusionen bis zu einem gewissen Grad Bestandteil des normalen Alterungsprozesses (Goto 1998).
60
Im derzeitigen Stadium der Entwicklung ist eine Analyse von Mischpathologien
noch nicht zuverlässig möglich. Beginnende Stadien der untersuchten Erkrankungen werden von dem Programm bereits jetzt weitgehend zufriedenstellend erkannt
und bewertet. Dies ist ein wichtiges Kriterium für einen langfristig angestrebten
Einsatz in der klinischen Praxis, da das Programm helfen könnte, die Frühdiagnostik von Demenzen entscheidend zu verbessern. Die Unterscheidung unspezifischer
und signifikanter Veränderungen in der Konfiguration des Hirngewebes wird auch
in den kommenden Entwicklungsstufen ein zentrales Thema in der computergestützten Bildanalyse bleiben. Ein größerer Pool an Trainingsdaten, an dem das Verfahren lernen kann, könnte hier ein erster Weg zur Abhilfe sein. Je besser das Verfahren trainiert ist, desto besser können einzelne Pathologien identifiziert und zugeordnet werden. Problematisch bleibt hier der Mangel an geeigneten Probanden,
besonders bei der Untersuchung verhältnismäßig seltener Erkrankungen.
Die Darstellung einer komplexen bildgebenden Methode in Form einer
Diskriminantanalyse kann dem Kliniker auf einen Blick Information geben über die
diagnostische Sicherheit (bzw. positive likelihood-Ratio, LR+), die dem Abstand
der Messpunkte vom Ausgangspunkt der Diskriminantgeraden entspricht, oder
auch einer diagnostischen Unsicherheit (Messpunkte nahe dem Ausgangspunkt
oder auf einer Geraden).
7 Schlussfolgerung
Das in dieser Arbeit dargestellte Verfahren ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu
einer computergestützten Demenz-Diagnostik. In der jetzigen Form ist es noch
nicht geeignet, die manuelle Bildauswertung durch einen Fachmann zu ersetzen
oder in bedeutender Weise zu unterstützen, die erzielten Ergebnisse lassen jedoch
ein großes Entwicklungspotential erkennen. Dieses Ergebnis erlangt seine eigentliche Bedeutung vor dem Hintergrund, dass auch im Bereich der Demenz-Therapie
auf weitere Fortschritte zu hoffen ist. Dadurch wird eine möglichst frühe und genaue Diagnose dementieller Syndrome zunehmend an Wichtigkeit gewinnen.
Ein interessanter Aspekt ist dabei die Überlegung, dass ein Computerprogramm
dem Menschen beim Erkennen von Mustern deutlich überlegen ist. Einem sehr gut
trainierten Verfahren wäre es demnach möglich, auch in einer komplexen Mischpathologie, die sich für den menschlichen Gutachter nicht einordnen lässt, das ent-
61
sprechende krankheitsspezifische Muster zu erkennen und so eine Klassifizierung
zu ermöglichen.
Die weiter fortschreitende Entwicklung im Bereich der computergestützten Bildanalyse ist nicht isoliert zu betrachten. Auch in anderen Bereichen der Demenzdiagnostik werden ständig Fortschritte erzielt. Die dritte wichtige Säule der Demenzdiagnostik ist, neben der klinischen Evaluation und der Bildgebung, die Analyse
von Biomarkern in Blut und Liquor. Im Fall der Alzheimerdemenz sind die entsprechenden Tests bereits etabliert und stellen ein wichtiges diagnostisches Instrument dar (vgl. Abschnitt 3.2.2). Bereits heute beruht eine aussagekräftige Alzheimer-Diagnose auf einem Zusammenspiel der drei Methoden. Im Falle der frontotemporalen Demenz und der Demenz mit Lewy-Bodies sind vergleichbare Tests im
Augenblick noch nicht verfügbar, doch die Entwicklung entsprechender Analysemethoden ist weltweit Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen. Die Entwicklung eines zuverlässigen Tests für entsprechende Biomarker ist langfristig zu
erwarten. Die Zusammenführung beider Teilaspekte der apparativen Diagnostik ist
eine Möglichkeit der Weiterentwicklung der computerbasierten Analyse. Die in
Blut und Liquor bestimmten Werte könnten dabei als zusätzliche Variablen in die
Berechnung einfließen und den Klassifizierungsvorgang erleichtern und präzisieren.
VI
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IX
9 Danksagung
Diese Arbeit wäre nicht möglich gewesen ohne die tatkräftige Unterstützung vieler
Menschen.
Ich möchte mich zuerst bei meinem Doktorvater und Betreuer Prof. Dr. Markus
Weih bedanken, der mir jederzeit mit gutem Rat und wichtigen Impulsen zur Seite
stand. Ebenso möchte ich mich bei Herrn Professor Kornhuber bedanken, in dessen
Klinik die verwendeten Patientendaten erhoben wurden. Ein besonderer Dank geht
auch an Dipl. math. Elisabeth Stühler und Prof. Dr. Dorit Merhof von der Universität
Konstanz, ohne die dieses Projekt überhaupt nicht zustande gekommen wäre. Vielen
Dank für die gute Zusammenarbeit, die Unterstützung und die geduldigen Erklärungen zu den Statistik- und Computer-Verfahren!
Bei Herrn Professor Kuwert und Frau Dr. Schmidt aus der Nuklearmedizinischen
Klinik der Universität Erlangen möchte ich mich für die Hilfe bei der Sammlung der
Datensätze und die freundliche Beratung bei der Auswahl der Patienten bedanken.
Ein ganz persönlicher Dank gebührt meinen Eltern und meiner Familie, ohne deren
Unterstützung weder mein Medizinstudium noch diese Arbeit möglich gewesen wären. Danke, dass ihr jederzeit hinter mir gestanden und immer an mich geglaubt habt.
X
10 Eidesstattliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig verfasst und keine
anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.
Die Stellen der Doktorarbeit, die anderen Quellen im Wortlaut oder dem Sinn nach
entnommen wurden, sind durch Angaben der Herkunft kenntlich gemacht. Dies gilt
auch für Zeichnungen, Skizzen, bildliche Darstellungen sowie für Quellen aus dem
Internet.
Erlangen, den 10.10.2012
Anna Lins