Marcelo A. Cabral

Transcrição

Marcelo A. Cabral

Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Prefácio
Este singelo trabalho nasceu da necessidade acadêmica do autor-aluno em ter sempre à
mão um resumo simples e consolidado (se é que isso é possível, em face da amplidão das Ciências
Farmacêuticas), de tópicos importantes sobre farmacologia clínica. Trata-se de uma compilação
pessoal dos textos contidos em diversas obras de referência em farmacologia, e com uma visão
estritamente voltada para os mecanismos de ação dos principais fármacos empregados no
cotidiano da Atenção Farmacêutica. Desta maneira, não foram abordados neste resumo os
conceitos básicos de farmacocinética, farmacodinâmica e demais áreas afetas aos medicamentos.
Respeitando-se a finalidade deste resumo, as patologias abordadas aqui foram explicitadas
de maneira suscinta, geralmente no início de cada capítulo, com objetivo de facilitar a
compreenção quanto às bases da terapêutica farmacológica.
Mais uma vez é importante resaltar, que este trabalho artesanal não possui outra pretensão
se não a de satisfazer a necessidade pessoal do autor quanto à aquisição de conhecimentos na área
da Farmacologia. Contudo, é muito gratificante imaginar a possibilidade de que as informações
aqui contidas possam algum dia vir a beneficiar outros acadêmicos.
Marcelo A. Cabral
Nova Friburgo, 04 de janeiro 2010.
Indice
Capítulo 1 – Medicamentos Colinérgicos
Capítulo 2 – Medicamentos Adrenérgicos
Capítulo 3 – Fármacos Antinflamatórios não Esteroidais – AINES
Capítulo 4 – Fármacos Glicocorticóides
Capítulo 5 – Fármacos Anti-hipertensivos
Capítulo 6 – Fármacos Antidiabéticos
Capítulo 7 – Fármacos para Tratamento das Dislipidemias
Capítulo 8 – Fármacos para Tratamento da Asma
Capítulo 9 – Fármacos na Quimioterapia do Câncer
Capítulo 10 – Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos
Capítulo 11 – Fármacos Antipsicóticos
Capítulo 12 – Fármacos Antidepressivos
Capítulo 13 – Fármacos Antiepilépticos
Capítulo 14 – Tratamento Farmacológico das Anemias e Leucemias
Capítulo 15 – Tratamento Farmacológico da Dor com Opióides
Capítulo 16 – Agentes Anestésicos Gerais
Capitulo 17 – Agentes Anestésicos Locais
Capítulo 18 – Farmacologia da Insuficiência Cardíaca
Capítulo 19 – Farmacologia das Disritmias Cardíacas
Capítulo 20 – Farmacologia da Isquemia Cardíaca
Capítulo 21 – Fármacos Antialérgicos
Capítulo 22 – Fármacos Antivirais
Capítulo 23 – Fármacos Antifúngicoss
Capítulo 24 – Fármacos Anti-helminticos
Capítulo 25 – Fármacos Antiprotozoários
Capítulo 26 – Fármacos nos Distúrbios da Hemostasia
Capítulo 27 – Fármacos nos Distúrbios Neurodegenerativos
Capítulo 28 – Farmacologia do TGI
Capítulo 29 – Fármacos no Tratamento da Artrite Gotosa
Capítulo 30 – Fármacos no Tratamento do Glaucoma
Capítulo 31 – Fármacos no Tratamento da Tuberculose
Capítulo 32 – Fármacos Antibióticos
1) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - colinérgicos
1) – Síntese, liberação e metabolismo da acetilcolina
A síntese da acetilcolina, que é o neurotransmissor do
sistema nervoso parassimpático, se dá nos terminais présinápticos, quando a colina e a acetilCoA combinam-se
formando a acetilcolina, reação catalisada pela colina
acetiltransferase.
A despolarização do neurônio colinérgico pré-sináptico
permite a abertura dos seus canais de Ca+. O aumento da
concentração intracelular de cálcio causa a exocitose da
acetilcolina na fenda sináptica.
A cetilcolina se difunde pela fenda sináptica e se combina
com os receptores especializados, levando a um aumento
localizado da permeabilidade iônica (receptores nicotínicos) ou
a ativação de segundos mensageiros intracelulares (receptores
muscarínicos).
Os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados
por ligantes (subtipos Nn e Nm). A ligação simultânea de
duas moléculas de acetilcolina em sua subunidade alfa
deflagra uma alteração na conformação do receptor que, por
sua vez, cria um poro seletivo para cátions (entrada de Na+ e
saída de K+ que despolarizam a célula).
Na placa motora, os receptores nicotínicos pré-sinápticos
aumentam a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico,
aumentando assim a fusão das vesículas e liberação de
acetilcolina (retro-alimentação). Os receptores nicotínicos
pós-sinápticos são excitatórios através da despolarização
celular.
A ligação da ACh liberada pelos neurônios motores alfa
para os receptores nicotínicos na membrana da célula
muscular resulta em despolarização (entrada de Na+) da
placa motora terminal (geração do potencial de placa
terminal – PPT), com conseqüente aumento da condutância
dos canais de Ca+ nas células musculares, que promoverão a
ligação actina/miosina – contração muscular.
Nos gânglios, a acetilcolina despolariza o axônio póssináptico com conseqüente formação de um novo potencial
de ação (transmissão neuroquímica).
A baixa afinidade do receptor nicotínico para acetilcolina
permite a rápida dissociação da ACh do receptor e a volta da
configuração do receptor ao estado de repouso.
Por outro lado, a acetilcolinesterase está presente na
membrana pós-sináptica, e é a responsável pela degradação da
acetilcolina em colina e acetato.
2) - Receptores colinérgicos
Existem dois tipos principais de receptores colinérgicos: os
receptores nicotínicos, que são canais iônicos dependentes de
ligantes; e os receptores muscarínicos, que pertencem à
superfamília das proteínas G.
2.1 - Receptores nicotínicos
Os receptores nicotínicos estão diretamente acoplados aos
canais iônicos e medeiam a transmissão sináptica excitatória
rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e
em vários locais no SNC. O mecanismo de ação, tanto na placa
motora quanto nos gânglios, é baseado no fato de que esse
receptor para a cetilcolina é também um canal iônico para Na+ e
K+.
Quando o receptor nicotínico é ativado pela acetilcolina, o
canal se abre e ambos, Na+ e K+, fluem por ele, reduzindo os
respectivos gradientes eletroquímicos (o Na+ entra na célula e o
K+ saí dela), isso causa a despolarização da membrana celular.
Com a despolarização da membrana, ocorrem o disparo
neuronal (nos gânglios) e contração do músculo esquelético
(placa motora).
A ocupação prolongada dos receptores nicotínicos por um
agonista anula a resposta efetora, isto é, o disparo do neurônio
pós-ganglionar cessa (efeito ganglionar), e a célula do músculo
esquelético relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular).
Dessa maneira, verifica-se a indução de um estado de “bloqueio
despolarizante”, que é refratário à reversão por outros
agonistas. Esse efeito pode ser explorado para a produção de
paralisia muscular. Quando os níveis de acetilcolina
permanecem elevados, os receptores nicotínicos colinérgicos
podem sofrer rápida dessensibilização.
A liberação de acetilcolina na fenda sináptica, através da
fusão de vesículas (exocitose), depende da despolarização da
terminação axônica (despolarização pré-sináptica) e da
abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem. A
entrada de Ca+ no axônio pré-sináptico facilita a ligação das
proteínas que medeiam a fixação e a fusão das membranas
vesiculares.
2.2 - Receptores muscarínicos
Os receptores muscarínicos são receptores acoplados à
proteína G. Os subtipos M1, M3 e M5 estão acoplados à
proteína G responsáveis pela estimulação da fosfolipase C,
com conseqüente formação de IP3 e DAG – aumento da
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concentração de Ca+ e ativação da proteína cinase C que
fosforiza proteínas intracelulares, ativando-as.
Por outro lado, os subtipos M2 e M4 estão acoplados a
proteínas G responsáveis pela inibição da adenilil cliclase e
ativação dos canais de K+ (hiperpolarização da célula). Com
isso, os subtipos M2 e M4 pré-sinápicos inibem a entrada de
Ca+ no neurônio pré-sináptico, diminuindo a fusão das
vesículas e a liberação de acetilcolina.
troponina C, a tropomiosina retorna à sua posição de repouso,
bloqueando o local de ligação para a miosina na actina.
4) - Neurotransmissão Ganglionar
No sistema nervoso autônomo os gânglios simpáticos se
localizam próximos à medula espinhal, e os gânglios
parassimpáticos se localizam nos órgãos alvos ou em suas
proximidades.
Os receptores M1 (neuronais) produzem excitação lenta
dos glânglios; os receptores M2 (cardíacos) produzem redução
da freqüência e da força de contração cardíacas; os receptores
M3 (glandulares) causam secreção, contração da musculatura
lisa visceral e relaxamento vascular.
Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos se
originam em núcleos do tronco encefálico (nervos facial,
glossofaríngeo, oculomotor e vago) e segmentos sacrais da
medula espinhal (origem crânio-sacral). Por outro lado, os
neurônios pré-ganglionares simpáticos possuem origem toracolombar.
Os
receptores
muscarínicos
são
encontrados
principalmente nos órgãos efetores (coração, pulmão, bexiga,
sistema gastrintestinal, olhos, glândulas lacrimais, glândulas
sudoríparas) e nas células endoteliais da vasculatura.
Embora os receptores muscarínicos como classe possam
ser ativados seletivamente e apresentem acentuada
estereosseletividade entre agonistas e antagonistas, o uso
terapêutico dos agentes colinomiméticos é limitado pela
escassez de drogas seletivas para subtipos específicos de
receptores muscarínicos. Essa falta de specificidade,
combianda aos efeitos de amplo espectro da estimulação
muscarínica sobre diferentes sistemas orgânicos, torna o uso
terapêutico das drogas colinomiméticas um verdadeiro
desafio, de modo que a cuidadosa análise das propriedades
farmacocinéticas das drogas desempenha papel
importante na tomada de decisões terapêuticas.
3) - Neurotransmissão
Neuromuscular
colinérgica
na
De maneira simplificada, a neurotransmissão ganglionar se
dá da seguinte forma:
- despolarização da membrana neuronal pré-sináptica
ganglionar, com liberação de acetilcolina por exocitose,
- ativação dos receptores nicotínicos pós-sinápticos
ganglionares pela acetilcolina, com conseqüente abertura dos
canais de Na+;
- a abertura dos canais de Na+ despolariza a membrana do
neurônio ganglionar pós-sináptico, dando origem ao potencial
excitatório pós-sináptico (PEPS);
- quando o PEPS atinge uma amplitude crítica, dá-se
origem ao potencial de ação no nervo pós-sináptico;
Junção
- o potencial de ação é transmitido pelo neurônio até sua
terminação (sinapse) simpática ou parassimpática;
Na junção neuromuscular, os neurônios motores inervam
um grupo de fibras musculares. A área das fibras musculares
inervadas por um neurônio motor individual é conhecida como
região de placa terminal. Múltiplas terminações pré-sinápticas
estendem-se a partir do axônio do neurônio motor. Quando um
neurônio motor é despolarizado, suas vesículas fundem-se com
a membrana pré-sináptica, liberando acetilcolina na fenda
sináptica. Os receptores de acetilcolina na junção
neuromuscular são exclusivamente nicotínicos, e a estimulação
desses receptores resulta em despolarização da membrana da
célula muscular e em geração de um potencial de placa terminal.
- a ativação neuronal pós-ganglionar parassimpática, ativa
os receptores muscarínicos nos órgãos alvos causando os efeitos
que estão relacionados na tabela 1.2.
- a ativação neuronal pós-ganglionar simpática, ativa os
receptores adrenérgicos (alfa e beta) e produz, entre outros
efeitos, taquicardia; midríase; constipação, diminuição do tônus
e da motilidade gastrintestinal; retenção urinária; xerostomia;
acomodação para visão para longe.
O potencial de placa terminal gerado despolariza os
Túbulos T, causando a abertura dos canais de Ca+ no retículo
sarcoplasmático. Isso proporciona o aumento da concentração
intracelular do íon, que por sua vez se liga à troponina C,
causando sua mudança conformacional. A mudança
conformacional da troponina C faz a tropomiosina (que estava
bloqueando a interação entre a actina e miosina) mover-se, de
modo que a ligação miosina-actina ocorra, formando as
chamadas pontes cruzadas. A formação dessas pontes está
associada à hidrólise de ATP e à geração de força.
No Sistema Nervoso Somático, as fibras inervam
diretamente seus alvos, os músculos esqueléticos, causando
contração muscular através da ativação dos receptores
nicotínicos.
A glândula supra-renal faz parte do sistema nervoso
simpático, apesar de ser ativada através de receptores
nicotínicos.
A transmissão ganglionar é muito complexa. Os agonistas
ganglionares (nicotina, tetrametilamônio - TMA e
dimetilfenilpiperazino – DMPP) podem produzir efeitos
simpáticos ou parassimpáticos, além de poderem estimular ou
inibir a transmissão ganglionar, dependendo da dose (bloqueio
despolarizante em altas doses).
O relaxamento ocorre quando o Ca+ é reacumulado no
retículo sarcoplasmático pela Ca+ATPase de sua membrana.
Assim a concentração de Ca+ diminui, não sendo possível mais
a sua ligação à troponina C. quando o cálcio é liberado da
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O bloqueio dos receptores nicotínicos ganglionares resulta
em resposta dos órgãos efetores opostas àquelas produzidas pelo
tônus autônomo normal (se predominante o simpático ou o
parassimpático). O bloqueio não despolarizante ganglionar (que
pode ser produzido clinicamente pelo trimetafano e pela
mecamilamina) de tônus predominantemente simpático pode
causar vasodilatação com hipotensão, aumento do fluxo
sanguíneo periférico, dilatação das veias com redução do débito
cardíaco, redução do suor e diminuição da estimulação do trato
genital. Por outro lado, o bloqueio ganglionar de tônus
predominantemente parassimpático pode causar taquicardia;
midríase; ciclopegia – visão à distância; redução do tônus, das
secreções e da motilidade gastrintestinais, retenção urinária,
xerostomia, inibição da ereção peniana.
7.1 – Agonistas colinérgicos
Ao se ligarem aos receptores muscarínicos, esses fármacos
geram potencial pós-sináptico excitatório nos órgãos inervados
pelo parassimpático. No sistema cardiovascular destacam-se
bradicardia e diminuição da velocidade de condução do
estímulo elétrico, particularmente no nódulo atrioventricular,
que pode ter sua condução bloqueada por altas doses de um
parassimpaticomimético. Nos vasos, onde há receptores
muscarínicos a despeito da mínima inervação parassimpática, os
parassimpaticomiméticos produzem típica vasodilatação
intermediada pelo estímulo à liberação de óxido nítrico, com
conseqüente
queda
da
pressão
arterial.
Os
parassimpaticomiméticos aumentam a motilidade, tono e
atividade secretora no sistema gastrintestinal, incluindo o trato
biliar. No sistema urinário, estimulam a motilidade uretral,
contraem o músculo detrusor e relaxam o músculo esfíncter
interno. Promovem broncoconstrição e aumento da secreção
nasal e traqueobrônquica. No globo ocular, promovem miose
por estímulo ao músculo constritor da pupila e perda da
capacidade de acomodação por contração do músculo ciliar.
Os fármacos bloqueadores ganglionares são utilizados
clinicamente para o controle inicial da pressão arterial em
pacientes com aneurisma aórtico dissecante agudo, ou para
produzir uma condição de hipotensão controlada visando
diminuir hemorragia em cirurgias, sobretudo aquelas realizadas
em vasos sanguíneos.
5) – Neurotransmissão colinérgica nos Órgão Efetores
Os agonistas dos receptores nicotínicos são utilizados
clinicamente para indução de paralisia muscular.
A estimulação neuronal pós-ganglionar parassimpática,
ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos, causando os
efeitos que estão relacionados na tabela 1.2.
Os agonistas colinérgicos raramente são administrados por
injeção IM ou IV, visto que são quase imediatamente
degradados por colinesterases presentes nos espaços
intersticiais, bem como no interior dos vasos sanguíneos. Além
disso, os agonistas colinérgicos atuam rapidamente e podem
provocar uma crise colinérgica (superdose do fármaco,
resultando em fraqueza muscular extrema e possível paralisia
dos músculos utilizados na respiração).
6) – Efeitos da acetilcolina no SNC
As funções da acetilcolina no SNC consistem
principalmente em modulação do sono, estado de vigília,
aprendizagem e memória; supressão da dor ao nível da medula
espinhal. Esta última pode ser comprovada clinicamente através
da injeção de inibidores da acetilcolinesterase no líquido
cefalorraquidiano.
Os principais medicamentos agonistas colinérgicos são:
7) – Medicamentos Colinérgicos
- Acetilcolina, Betanecol, Carbacol e Pilocarpina.
Os parassimpaticomiméticos podem ser diretos e indiretos.
Os primeiros estimulam diretamente os receptores muscarínicos
e nicotínicos (agonistas colinérgicos). Os indiretos atuam por
meio da inibição de acetilcolinesterase (anticolinesterásicos),
preservando a ação da acetilcolina endógena.
A utilidade terapêutica da Acetilcolina é limitada em
virtude de sua falta de seletividade como agonista para
diferentes tipos de receptores colinérgicos e de sua rápida
degradação por colinesterases. Essa dificuldade foi
superada, em parte, pelo desenvolvimento de três derivados
de ésteres de colina: Metacolina, Carbacol e Betanecol.
Betanecol é empregado para estimular a motilidade
gastrintestinal em quadro de íleo paralítico e a micção em
casos de bexiga neurogênica ou retenção urinária não
obstrutiva. Também serve, junto com metacolina, como
alternativa à pilorcapina para promover salivação em casos
de xerostomia. O betanecol é um agonista seletivo dos
receptores muscarínicos e resistente à degradação pelas
colinesterases.
Fig. 02 - Estimulação colinérgica
Acetilcolina (solução a 1%) e carbacol (solução de
0,01 à 3%) têm uso intraocular em cirurgia para produzir
miose. Carbacol e pilocarpina (solução de 0,25 a 1%) são
eficazes no tratamento do glaucoma (miótico), visto que a
contração do músculo ciliar traciona a rede trabecular,
aumentando a sua porosidade e permeabilidade ao efluxo
do humor aquoso. A contração do esfíncter da íris pela
pilocarpina afasta a íris periférica da rede trabecular,
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abrindo assim, a via para o efluxo de saída do humor
aquoso. O carbacol é menos seletivo para receptores
muscarínicos, porém é resistente à colinesterases.
acetilcolina. O acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica
resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos e
muscarínicos. Os agentes anticolinesterásicos são divididos
em duas categorias, segundo a duração do bloqueio da
acetilcolinesterase:
A metacolina possui seletividade pelos receptores
muscarínicos, é resistente à pseudo-colinesterase e pouco
suscetível à ação da colinesterase. A metacolina é utilizada
para identificar a presença de hiper-reatividade brônquica
em pacientes sem asma clinicamente aparente. Para essa
indicação, o fármaco é administrado por inalação, e os
pacientes que podem desenvolver asma geralmente
apresentam contração exagerada das vias aéreas. Ao
terminar o teste, pode-se administrar um broncodilatador
(agonista beta-adrenérgico) para anular o efeito
broncoconstritor.
- reversíveis: ambemônio, donepezil, edrofônio,
neostigmina, fisostigmina, piridostigmina e tacrina.
Os agentes anticolinesterásicos reversíveis bloqueiam a
degradação da acetilcolina durante minutos ou horas, ao
passo que o efeito bloqueador dos agentes irreversíveis
perdura por vários dias ou semanas. Isto se dá devido ao
tipo de ligação química que ocorre entre os medicamentos e
a acetilcolinesterase.
Esses efeitos são produzidos pela ativação dos
receptores muscarínicos (ver tabela 1.2).
Todas as drogas são muito hidrofílicas e não
atravessam as membranas, uma vez que retêm o
grupamento amônio quaternário do componente colina da
acetilcolina.
- irreversíveis: os agentes anticolinesterásicos
irreversíveis exercem efeitos de longa duração e são
utilizados basicamente como inseticidas tóxicos e pesticidas
(carbamatos e organofosforados) ou como gás dos nervos
na guerra química. Apenas um deles possui utilidade
terapêutica: o ecotiopato.
A pilocarpina é um alcalóide colinomimético de
ocorrência natural. Trata-se de uma amina terciária que
atravessa as membranas com relativa facilidade. Por
conseguinte, é rapidamente absorvida pela córnea do olho e
tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica.
Ela é um agonista puro dos receptores muscarínicos e não é
afetada pela colinesterase. A pilocarpina deve ser utilizada
no lugar de inibidores da AChE para o tratamento do
glaucoma de ângulo fechado.
Os agentes anticolinesterásicos possuem utilidade
terapêutica no tratamento do glaucoma e de outras
condições oftalmológicas, bem como na facilitação da
motilidade gastrintestinal e vesical; além disso, influenciam
a atividade na junção neuromuscular do músculo
esquelético, aumentando a força muscular na miastenia
gravis. Os agentes anticolinesterásicos que atravessam a
barreira hematoencefálica demonstraram ter eficácia
limitada no tratamento da doença de Alzheimer.
A metacolina, o betanecol e a pilocarpina são agonistas
seletivos dos receptores muscarínicos, enquanto o carbacol
e a acetilcolina podem ativar os receptores muscarínicos e
nicotínicos.
Portanto, os locais de ação dos anti–CHE de
importância terapêutica incluem o SNC (doença de
Alzheimer - tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina
- ), o olho (glaucoma - ecotiopato), o intestino (íleo
paralítico e atonia da bexiga - neostigmina) e a junção
neuromuscular da musculatura esquelética (miastenia
gravis – piridostigmina, neostigmina e ambemônio).
A hipotensão potencialmente perigosa produzida pela
ativação dos receptores muscarínicos representa uma
importante limitação para administração sistêmica de
agonistas muscarínicos. Com administração de baixas doses
de agonistas muscarínicos, essa hipotensão desencadeia a
ativação de uma estimulação reflexa simpática
compensatória do coração. A estimulação simpática
aumenta a freqüência cardíaca e o tônus vasomotor,
anulando, em parte a resposta vasodilatadora direta. Por
conseguinte, a taquicardia provocada por agonistas
muscarínicos é indireta e paradoxal. Com o aumento da
dose, a ativação dos receptores M2 no nodo AS e nas fibras
AV passam a predominar, causando bradicardia e redução
da velocidade de condução AV. Doses muito altas de
agonistas muscarínicos podem produzir bradicardia letal e
bloqueio AV.
No olho, os anticolinesterásicos causam hiperemia
conjuntival e miose (pela contração do músculo esfíncter da
pupila), acomodação da visão para perto (devido constrição
do músculo ciliar), e redução da pressão intra-ocular
quando alta (facilitação do escoamento do humor aquoso).
No trato gastrintestinal a neostigmina intensifica as
contrações gástricas e aumenta a secreção de ácido gástrico,
além de aumentar a atividade motora do intestino delgado e
grosso.
Os agentes anti-ACHE revertem o antagonismo
causado por agentes bloqueadores neuromusculares
competitivos (antagonistas colinérgicos). A neostigmina
não é eficaz contra a paralisia da musculatura esquelética
causada pela succinilcolina, visto que este agente provoca
bloqueio neuromuscular por despolarização.
A succinilcolina é utilizada para produzir paralisia
muscular em cirurgia devido ao seu efeito de bloqueio
despolarizante sobre os receptores nicotínicos.
O edrofônio, um agente quaternário cuja atividade se
limita às sinapses do sistema nervoso periférico, tem
afinidade moderada pela acetilcolinesterase e possui
eliminação renal rápida, o que explica sua curta duração de
7.2 – Anticolinesterásicos
Os agentes anticolinesterásicos bloqueiam a ação da
enzima acetilcolinesterase, impedindo a degradação da
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ação. Já a tacrina e o donepezil têm maior afinidade pela
ACHE, são mais hidrofóbicos (mais lipofílicos) e
atravessam a barreira hematoencefálica, inibindo a ACHE
no sistema nervoso central.
Pode ser difícil definir se o paciente está apresentando
uma resposta tóxica ao medicamento colinérgico (dose
excessiva) ou uma crise miastênica (fraqueza muscular
extrema e grave dificuldade respiratória). Pode-se utilizar o
edrofônio (que é reversível – de curta duração) para
diferenciar um efeito farmacológico tóxico de uma crise
miastênica. Se houver melhora após o uso da injeção de
edrofônio, a causa é a miastenia, e indica-se mais
anticolinesterásico. Se não houver melhora, deve-se
diminuir a dose de anticolinesterásico. Quando
administrado o edrofônio, é preciso ter a disposição
aparelho de aspiração, oxigênio, ventilação mecânica e
medicamentos de emergência (como atropina) em caso de
possível ocorrência de crise colinérgica.
Os efeitos muscarínicos de utilização clínica dos
anticolinesterásicos são os mesmos dos agonistas
colinérgicos. A neostigmina pode ser empregada em
quadros de íleo paralítico e atonia de bexiga. A
fisostigmina tópica (colírio) é usada em associação com
agonistas colinérgicos no tratamento do glaucoma.
Os anticolinesterásicos também são utilizados no
tratamento das intoxicações por fármacos antagonistas
colinérgicos (como a atropina), antidepressivos tricíclicos,
pelos alcalóides da beladona e pelos narcóticos. Nesses
casos, se houver manifestações centrais, deve-se usar
fisostigmina que ultrapassa a barreira hematoencefálica.
7.4 - Efeitos
colinérgicos:
Os
anticolinesterásicos
tacrina,
donezepil,
rivastigmina e galantamina, vêm sendo utilizados
também no tratamento da demência de Alzheimer.
adversos
dos
medicamentos
Devido à sua ligação a receptores presentes no sistema
nervoso parassimpático, os agonistas colinérgicos podem
produzir efeitos adversos em qualquer órgão inervado pelos
nervos parassimpáticos, tais como: náuseas, vômitos,
cólicas e diarréias, visão turva, bradicardia, hipotensão
arterial, dispnéia, freqüência urinária aumentada, aumento
da salivação e sudorese.
A doença de Alzheimer caracteriza-se por
acentuada atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios
corticais e subcorticais. A base anatômica do déficit
colinérgico é a atrofia e degeneração dos neurônios
colinérgicos subcorticais. Da constatação deste fato surgiu
a “hipótese colinérgica”, segundo a qual uma deficiência
de acetilcolina é decisiva na gênese dos sintomas da DA.
Porém, é necessário assinalar que o déficit observado na
DA é complexo, envolvendo múltiplos sistemas
neurotransmissores, incluindo a serotonina, o glutamato,
além de apresentar destruição dos neurônios corticais e do
hipocampo.
7.5 – Bloqueadores colinérgicos
Os
medicamentos
bloqueadores
colinérgicos
(anticolinérgicos) interrompem os impulsos nervosos
parassimpáticos no SNC e no sistema nervoso autônomosão antagonistas competitivos da acetilcolina em receptores
muscarínicos.
Os principais anticolinérgicos são os alcalóides da
beladona: atropina, beladona, homatropina, sulfato de
hiosciamina, bromidrato de escopolamina, glicopirrolato,
propantelina, benztropina, trexifenidil, etopropazina e
oxibutinina.
Já os efeitos nicotínicos dos anticolinesterásicos são
empregados para reverter bloqueio neuromuscular
produzido por relaxantes musculares periféricos
competitivos (não despolarizantes) e no tratamento da
miastenia gravis.
Os anticolinérgicos são frequentemente utilizados no
tratamento dos distúrbios GI e suas complicações, tais
como condições espásticas ou hiperativas do trato GI e das
vias urinárias, visto que relaxam os músculos e diminuem
as secreções GI. Os compostos de amônio quaternário,
como a propantelina, constituem os fármacos de escolha
para estas condições, pois causam menos reações adversas
do que os alcalóides da beladona.
As reações adversas associadas aos anticolinesterásicos
são: náusea, vômitos, diarréia, dispnéia, respiração sibilante
e convulsões.
É importante saber que, em concentrações terapêuticas,
os inibidores da AChE não ativam os receptores
colinérgicos em locais que não recebem estimulação
sináptica colinérgica, como os receptores muscarínicos
endoteliais, de modo que o seu uso não está associado ao
mesmo risco de produzir respostas vasodilatadora
acentuada.
O controle do acesso aos receptores muscarínicos no
sistema nervoso central por uma amina terciária (atropina,
escopolamina, ciclopentolato e tropicamida) versus
grupamento
de
amônio
quaternário
(ipatrópio,
glicopirrolato,
propantelina)
é
fundamentalmente
importante na seleção de agentes antimuscarínicos.
7.3 - Diagnóstico diferencial da miastenia
A miastenia é uma falha na transmissão
neuromuscular, cuja causa é uma resposta auto-imune que
provoca perda dos receptores nicotínicos da acetilcolina na
junção neuromuscular. Ocorre acentuada melhora clínica
com neostigmina (7,5 mg), piridostigmina (30 a 60 mg) ou
ambemônio (2,5 a 5 mg), administrados oralmente.
Os medicamentos anticolinérgicos são administrados
por injeção antes dos exames de endoscopia ou
sigmoidoscopia para relaxar a musculatura lisa do trato GI.
Eles ainda são administrados antes de uma cirurgia para:
reduzir as secreções orais e gástricas; reduzir as secreções
no sistema respiratório; e impedir queda na freqüência
5
Marcelo A. Cabral
cardíaca causada por estimulação nervosa vagal durante a
anestesia.
A atropina e a escopolamina são utilizados como
antiespasmódicos, visando o controle de cólicas intestinais,
renal e uterina.
Embora os agonistas muscarínicos tipicamente não
apresentem seletividade para os receptores muscarínicos,
alguns antagonistas muscarínicos são seletivos na sua
capacidade de bloquear determinados subtipos de
receptores muscarínicos.
Os anticolinérgicos (ciclopentolato e tropicamida) são
usados também como ciclopégicos (paralisam os músculos
ciliares) e como midriáticos para dilatar as pupilas. A
pressão intra-ocular pode aumentar perigosamente em
pacientes com glaucoma de ângulo estreito.
Tabela 1.1 - Efeitos dos agentes bloqueadores
muscarínicos
Tecido ou sistema
Efeitos
Pele
Inibição da sudorese; rubor.
Visual
Ciclopegia; midríase; aumento
da PI.
Gastrintestinal
Diminuição da salivação e
secreções; redução do tônus e
motilidade do TGI.
Urinário
Retenção urinária; relaxamento
do ureter.
Respiratório
Dilatação
brônquica
diminuição das secreções.
Cardiovascular
Bradicardia em baixas doses;
taquicardia em altas doses.
Sistema nervoso central
Diminuição
concentração,
memória; sonolência; sedação.
Os alacalóides da beladona atuam como antídotos
contra drogas colinérgicas e agentes anticolinesterásicos. A
atropina é o fármaco escolhido para o tratamento do
envenenamento por pesticidas organofosforados. A atropina
também neutraliza os efeitos dos agentes bloqueadores
neuromusculares.
Os fármacos antagonistas dos receptores muscarínicos
(hioscina e escopolamina) bloqueiam a ação da acetilcolina nos
receptores muscarínicos localizados na zona do vômito.
A hioscina mostra-se eficaz contra náuseas e vômitos
de origem labiríntica e contra os vômitos causados por
estímulos locais no estômago, porém é ineficaz contra
substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ. Ela é o agente
mais potente disponível para prevenção da cinetose, embora
seja menos útil uma vez instalada a náusea. Sua ação
antiemética torna-se máxima 1 - 2 horas após sua ingestão. Pode
causar sonolência e ressecamento da boca. A escopolamina
(fármaco antagonista muscarínico similar à atropina e que
atravessa a barreira hematoencefálica) também é indicada como
profilaxia em cinetose cujos estímulos são de curta duração
(viagem de 4 a 6 horas), porém provoca alta incidência de
efeitos adversos, sendo assim os antagonistas H1 apesar de
menos potentes, são agentes de escolha na profilaxia da
cinetose. O mecanismo farmacológico consiste no bloqueio dos
sítios colinérgicos nos núcleos vestibulares e na formação
reticular.
e
A atropina e outros antagonistas dos receptores
muscarínicos produzem efeitos mínimos sobre a circulação
na ausência de agonistas muscarínicos circulantes. Isso
porque o endotélio vascular não é inervado pelo
parassimpático, mas possui receptores muscarínicos. Não
existindo agonistas circulantes, não haverá alteração no
estado de relaxamento endotelial. Por sua vez, os fármacos
antagonista por si só carecem de atividade intrínseca.
Os antagonistas dos receptores muscarínicos (triexifenidil,
benzotropina e difenidramina) são utilizados também no
tratamento da doença de Parkinson e no tratamento dos
sintomas extrapiramidais causados por medicamentos. Isso pode
ser explicado pelo fato de que os receptores muscarínicos da
acetilcolina exercem um efeito excitatório, oposto ao da
dopamina, sobre os neurônios estriatais, bem como um efeito
inibitório pré-sináptico sobre as terminações nervosas
dopaminérgicas. Por conseguinte, a supressão desses efeitos
compensa, em parte, a falta de dopamina. Esses fármacos
diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. Seus
efeitos colaterais são boca seca, constipação, retenção urinária e
visão turva. Os efeitos indesejáveis são sonolência e confusão.
A atropina é uma mistura racêmica de DLhiosciamina, em que apenas o isômero levorrotatório
constitui a forma farmacológica ativa. Ela constitui o
fármaco escolhido para tratar a bradicardia sinusal e as
arritmias causadas por anestésicos. A acetilcolina liberada
das fibras nervosas parassimpáticas ativa os receptores
muscarínicos (M2) no nodo SA e AV. A ativação desses
receptores inibe a adenilato ciclase, além de aumentar a
condutância do canal de K+. Como resultado, o nodo SA é
despolarizado com menos freqüência e dispara menos
potenciais de ação por unidade de tempo (diminuição da
freqüência cardíaca). Quando se administra atropina, o
medicamento compete com a acetilcolina pela sua ligação
aos receptores colinérgicos presentes nos nodos SA e AV.
Bloqueando a ação da acetilcolina, a atropina acelera a
frequência cardíaca. Além disso, esse fármaco é usado em
quadro de infarto do miocárdio, acompanhado de
hiperatividade vagal, com bradicardia e hipotensão.
Além da atropina e da escopolamina, diversos
fármacos possuem propriedades antimuscarínicas, incluindo
antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas e anti-histamínicos. A
fisostigmina tem sido utilizada no tratamento da intoxicação
aguda por esses agentes.
Os antagonistas da acetilcolina são utilizados
principalmente no tratamento da doença de Parkinson em
pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são
antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da
levodopa).
6
Marcelo A. Cabral
Além disso, o brometo de ipratrópio é empregado na
profilaxia e tratamento da asma e da bronquite.
micção e defecação involuntárias. Efeitos na placa motora
exteriorizam-se inicialmente por fasciculação, seguindo-se
paralisia flácida. Manifestações centrais incluem confusão,
ataxia, diminuição dos reflexos, convulsões, coma e
paralisia do centro respiratório. A morte sobrevém em
tempo que varia de 5 minutos a 24 horas. O tratamento da
intoxicação é feito com medidas gerais, anticolinérgicos
(atropina) e regeneradores da acetilcolinesterase
(pralidoxima, IH6). A oxima deve ser administrada antes de
ocorrer o “envelhecimento” da acetilcolinesterase, (que é
perda de um grupamento alcóxi da enzima fosforilada). A
pralidoxima é uma enzima quaternária, por isso não
atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, não é útil
na reativação das colinesterases no SNC. A atropina pode
antagonizar todos os efeitos produzidos em receptores
muscarínicos (porque ela não antagonisa os efeitos da
ativação dos receptores nicotínicos?). Injetam-se
inicialmente 2 a 4 mg, por via intravenosa, seguidos de 2
mg a cada 5 -10 minutos, até o desaparecimento dos efeitos
muscarínicos.
Os fármacos antagonistas nicotínicos (D-tubocurarina,
pancurônio, vecurônio e mivacúrio) são utilizados para causar
bloqueio neuromuscular não despolarizante (bloqueio
competitivo com a acetilcolina) durante procedimento cirúrgico
– produzem paralisia flácida semelhante à miastenia. Seus
efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da
acetilcolinesterase. O trimetafano pode ser utilizado para
produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertensão em
pacientes com dissecação da aorta, pois atenuam os reflexos
simpáticos.
7.5.1 - Cuidados
colinérgicos
especiais
com
bloqueadores
Como os bloqueadores colinérgicos retardam a
passagem dos alimentos e das drogas pelo estômago (por
inibirem a motilidade gastrintestinal), estas permanecem
em contato prolongado com a mucosa do TGI. Esse efeito
eleva a quantidade do fármaco absorvido e, portanto,
aumenta o risco de efeitos adversos.
8.2 – Toxina botulínica
Os agentes bloqueadores muscarínicos são contraindicados no glaucoma de ângulo fechado. Além disso, é
preciso ter cautela em indivíduos com glaucoma de ângulo
aberto ainda não tratado, cardiopatia, hipertireoidismo ou
hipertrofia prostática. Além disso, esses fármacos não
devem ser administrados em pacientes com infecções
gastrintestinais, visto que essas drogas diminuem a
motilidade gástrica e promovem a retenção dos
microrganismos infecciosos no TGI.
A toxina botulinica é uma proteína produzida pelo
bacilo Clostridium botulinum. Ela bloqueia a liberação de
acetilcolina dos terminais pré-sinápticos, ao interferir na
ação fisiológica da VAM, da SNAP-25 e da SINTAXINA,
que são as proteínas de membranas envolvidas no
mecanismo de mobilização e migração das vesículas. A
intoxicação botulínica provoca paralisia motora e
parassimpática progressiva, com ressecamento da boca,
turvação da visão e dificuldade na deglutição, juntamente
com paralisia respiratória progressiva. O tratamento com
antitoxina só é eficaz quando administrado antes do
aparecimento dos sintomas, visto que , quando a toxina está
ligada, sua ação não pode ser revertida. A taxa de
mortalidade é elevada, e a recuperação leva várias semanas.
Os anticolinesterásicos e as drogas que aumentam a
liberação de transmissores (tetrametilamônio) são
ineficazes na restauração da transmissão. A toxina
botulínica, injetada localmente em músculos, é utilizada no
tratamento de uma forma de espasmo palpebral persistente
e incapacitante (blefarospasmo), bem como em outros tipos
de espasmo muscular local, como, por exemplo, na
espasticidade.
O risco da toxicidade da digoxina aumenta quando é
administrada juntamente com um bloqueador colinérgico.
Isto se dá devido ao aumento da absorção da digoxina no
TGI e também ao bloqueio da ação do nervo vago, o que
causa um aumento da freqüência cardíaca (taquicardia).
A absorção de comprimidos de nitroglicerina
colocados sob a língua é reduzida quando ingeridos com
bloqueador colinérgico, devido à inibição das glândulas
salivares.
7.5.2- Reações adversas dos anticolinérgicos
Esses fármacos possuem uma margem de segurança (ou
janela terapêutica) estreita. As principais reações adversas são
boca seca, visão borrada, redução das secreções brônquicas,
aumento da freqüência cardíaca e diminuição da sudorese.
8.3 – Curare
O curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência
natural, que são encontrados em diversas plantas da
América do Sul, são utilizados como veneno para flechas
pelos índios desta região. Ele compete com a acetilcolina
pelos receptores da placa motora, em doses máximas
produz paralisia dos músculos respiratórios e morte.
8) – Toxicologia Colinérgica
8.1 – Organofosforados
Inseticidas organofosforados têm grande importância
toxicológica. As manifestações de intoxicação aguda são
explicadas pelos efeitos da acetilcolina em receptores
muscarínicos e nicotínicos, centrais e periféricos. Em casos
leves e moderados, destacam-se o aumento da secreção e a
constrição da musculatura lisa dos tratos respiratórios e
gastrintestinal, salivação, miose, dor ocular e dificuldade
visual. Nos casos graves, há bradicardia, hipotensão,
8.4 – Beta-bungarotoxina
A beta-bungarotoxina é uma proteína contida na
peçonha de várias serpentes da família das cobras; possui
ação semelhante à da toxina botulínica.
7
Marcelo A. Cabral
8.5 - Toxina tetânica
- betanecol – promove a motilidade do TGI e do trato
urinário.
- pilocarpina – agente miótico, e tratamento da xerostomia.
A toxina tetânica (tetanospasmina) tem principalmente
ação central, pois é transportada de modo retrógrado ao
longo do neurônio motor até o seu corpo na medula
espinhal. A partir daí, a toxina migra para os neurônios
inibitórios que fazem sinapse com o neurônio motor e
bloqueia a exocitose do neurônio inibitório. O bloqueio do
neurotransmissores inibitórios (glicina e o GABA) dá
origem ao tétano ou paralisia espástica: estado de hipertonia
com espamos e contraturas dolorosas. O tratamento é
realizado, além da administração de soro antitetânico e
gamaglobulina, com a administração de miorrelaxantes
potentes, como o curare.
•
Agonistas nicotínicos:
- succinilcolina – utilizada para produzir paralisia em
cirurgia devido ao efeito de bloqueio despolarizante.
•
Antagonistas muscarínicos:
- atropina – utilizada para induzir midríase (exames
oftalmológicos); reverter bradicardia sinusal; inibir excesso
salivação e de secreção de muco; impedir reflexos vagais
induzidos por traumatismo cirúrgicos em órgãos viscerais, e
anular envenenamento muscarínico. Possui pouca afinidade
pelos receptores nicotínicos.
- escopolamina (hioscina) – prevenção e tratamento da
cinetose; náusea associada à quimioterapia.
- metescopolamina e glicopirrolato – diminuição das
secreções orais; tratamento de úlceras pépticas; redução do
espasmo do TGI.
- brometo de ipatrópio – tratamento da DPOC. Tratamento e
profilaxia da asma e bronquite.
- oxibutinina, propentalina, terodilina, tolterodilina –
tratamento da bexiga hiperativa.
8.6 - Toxina da viúva negra
A toxina do veneno da aranha viúva-negra (alfalatrotoxina)
se
liga
às
neurexinas,
proteínas
transmembranas existente na membrana da terminação
nervosa, o que dá origem a uma exocitose maciça de
vesículas sinápticas colinérgicas. Isso causa mialgia,
sudorese profusa e agitação psicomotora, dor abdominal,
priapismo, hipertensão e taquicardia.
9 - Lista dos principais fármacos colinérgicos e suas
aplicações clínicas:
•
•
Obs: os antimuscarínicos são contra-indicados aos pacientes
com glaucoma, hipertrofia prostática e em individuais
idosos.
Toxina botulínica – (degrada a sinaptobrevina,
impedindo a fusão da vesícula sináptica com a membrana
do neurônio pré-sináptico) estrabismo, torcicolo, acalasia,
rugas e blefaroespasmo.
•
Anticolinesterásicos:
- neostigmina, edrofônio, fisostigmina, piridostigmina e
ambemônio – tratamento da miastenia.
- fisostigmina – reverte envenenamento de agente
anticolinérgico – penetra no cérebro e medula por ser uma
amina terciária.
- tacrina, donepezina, rivastigmina e galantamina –
tratamento da doença de Alzheimer.
* agonistas muscarínicos:
- metacolina – utilizada apenas para o diagnóstico da asma;
- carbacol – uso tópico para tratamento glaucoma (produz
miose – facilita esvaziamento
8
Antagonistas nicotínicos:
São utilizados para causar bloqueio neuromuscular não
despolarizante (bloqueio competitivo com a ACh) durante
procedimento cirúrgicos – produzem paralisia flácida
semelhante à miastenia. Seus efeitos podem ser revertidos
pelos inibidores da acetilcolinesterase.
- D-tubocurarina
- pancurônio
- vecurônio
- mivacúrio
- trimetafan – utilizado para produzir bloqueio ganglionar
no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecação
da aorta, pois atenua os reflexos simpáticos.
Marcelo A. Cabral
Tabela 1.2 - Principais efeitos da ativação dos receptores muscarínicos:
Local
Vasculatura
Iris
Efeito
vasodilatação
Fisiologia
A estimulação dos receptores muscarínicos M3, localizados nos
vasos sanguíneos, ativa o sistema de segundo mensageiro de Ca+ e
promove a entrada direta de Ca+ no citosol. O aumento de Ca+ ativa
o complexo de Ca+-calmodulina, que estimula a óxido nítrico sintase
endotelial, uma enzima que catalisa a formação de NO a partir da largenina. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que
aumenta a concentração de GMPc. O GMPc ativa a miosina
fosfatase, que desfosforila a cadeia leve de miosina, impedindo a
formação de pontes cruzadas de actina-miosina, causando o
relaxamento do músculo liso vascular.
Contração e miose
Músculo ciliar
Acomodação da visão para
perto
Glândula salivar
Aumento de Secreção rala
Brônquios
Constrição e
secreções
Bradicardia
Coração
aumento
das
TGI
Aumento
do
tônus,
das
secreções e relaxamento dos
esfíncteres.
Bexiga
Aumento da atividade – micção.
Trato reprodutor
Ereção
Obs: os agentes bloqueadores ganglionares também provocam
vasodilatação, pois inibem a inervação simpática pós-ganglionar que
chega aos vasos sanguíneos.
O tamanho da pupila é controlado reciprocamente por dois músculos
da Iris: o dilatador da pupila (radial) e o constritor da pupila
(esfíncter). O músculo dilatador da pupila é controlado pela
inervação simpática através de receptores alfa1. A ativação desses
receptores provoca a contração do músculo radial e a dilatação da
pupila, ou midríase.
O músculo constritor da pupila é controlado pela inervação
parassimpática, através de receptores muscarínicos. A ativação
desses receptores provoca a contração do músculo esfíncter da
pupila, levando à constrição da pupila, ou miose.
A contração do músculo ciliar, através da ativação dos receptores
muscarínicos, leva o cristalino a um maior grau de “arredondamento”
e a um aumento em seu poder de refração.
Os nervos cranianos VII (facial) e IX (glossofaríngeo) liberam
aceltilcolina que ativam os receptores muscarínicos nas células
acinares e ductais, responsáveis pela formação da saliva. O aumento
na formação de IP3 e Ca+ produzem a ação fisiológica de secreção
salivar aumentada.
Constrição do músculo liso brônquico.
Dois fatores são responsáveis pela diminuição da contratilidade atrial
causada pela estimulação parassimpática, através da ativação dos
receptores muscarínicos M2:
1) a acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante
o platô do potencial de ação; e
2) a acetilcolina aumenta a corrente de saída de K+, portanto
encurtando a duração do potencial de ação e diminuindo
indiretamente a corrente de entrada de cálcio.
Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que
penetra nas células atriais durante o potencial de ação,
diminuindo o cálcio disparador e diminuindo a quantidade de
Ca+ liberado do retículo sarcoplasmático.
Aumento do tônus: a ativação dos receptores muscarínicos aumenta a
freqüência e a força das contrações gástricas, da mesma forma que
aumenta a contração do músculo liso intestinal.
Aumento das secreções: quando a acetilcolina liberada pelo nervo
vago se liga aos receptores muscarínicos M1 das células parietais do
estômago, ativa-se a fosfolipase C. Esta enzima libera DAG e IP3
dos fosfolipídeos de membrana e, a seguir, o IP3 libera cálcio dos
estoques intracelulares. O Ca+ e o DAG ativam proteína-cinases que
produzem a ação fisiológica final: a secreção de H+ pelas células
parietais para formação de HCl. Além disso, a inervação
parassimpática também estimula a secreção pancreática.
O nervo sacral número 3 libera acetilcolina que ativa os receptores
muscarínicos localizados na bexiga, causando a contração do
músculo detrusor (contração da bexiga) e relaxamento do esfíncter
interno.
A estimulação parassimpática resulta na liberação de óxido nítrico,
que provoca o relaxamento do músculo liso trabecular dos corpos
cavernosos. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que
aumenta a concentração de GMPc, que provoca o relaxamento do
músculo liso. Esse relaxamento possibilita o influxo de sangue para o
interior dos seios dos corpos cavernosos sob pressões que se
aproximam das pressões do sistema arterial.
A ejaculação e o relaxamento peniano possuem inervação simpática.
Útero
Dor
Variável
Modulação - Diminuição da
dor.
Acredita-se que a acetilcolina liberada pelos neurônios colinérgicos
liga-se aos receptores muscarínicos localizados em neurônios
sensitivos secundários em via sensitivas aferentes (medula espinhal),
resultando em supressão do disparo de potenciais de ação nessas
células e, consequentemente, em analgesia.
* O bloqueio dos receptores muscarínicos produz ações inversas as acima citadas.
Referências Bibliográficas
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2005;
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5) FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de
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8) PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
2) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - adrenérgicos
Síntese, armazenamento, liberação e metabolismo da
noradrenalina
Receptores adrenérgicos
A principal classificação farmacológica divide os
receptores adrenérgicos em alfa e beta. Por sua vez, existem
os subtipos alfa-1 e alfa-2, beta1, beta2 e beta3, todos
pertencentes à super-família dos receptores acoplados à
proteína G.
A noradrenalina é sintetizada através da conversão da
L-tirosina em DOPA pela tirosina hidroxilase nos
neurônios catecolaminérgicos. Por sua vez, a DOPA é
convertida em dopamina pela descarboxilase. Em seguida,
a dopamina é convertida em noradrenalina pela dopaminabeta-hidroxilase, localizada nas vesículas sinápticas. Na
medula supra-renal, a noradrenalina é convertida em
adrenalina pela feniletanolamina-N-metil transferase.
Os receptores alfa-1 ativam a fosfolipase C,
produzindo assim, IP3 e DAG como segundos mensageiros;
os receptores alfa-2 inibem a adenilato ciclase e, portanto,
diminuem a formação de AMPc; todos os tipos de
receptores beta estimulam a adenilato ciclase.
A noradrenalina é armazenada em vesículas sinápticas,
juntamente com ATP e cromogranina, e seu transporte para
o interior das vesículas é realizado por transportador
(VMAT – transportador de monoamina vesicular) que pode
ser bloqueado pela reserpina. Atualmente a reserpina não
possui utilidade clínica devido ao seu efeito irreversível
sobre o VMAT e de sua associação com depressão
psicótica.
A liberação do neurotransmissor ocorre normalmente
por exocitose mediada por Ca2+ (geração de um potencial
de ação – despolarização da membrana – abertura dos
canais de cálcio – entrada de cálcio – fusão da vesícula e
descarga por exocitose), e é controlada pela
retroalimentação auto-inibitória, mediada pelos receptores
alfa-2. Essa liberação de catecolaminas é iniciada por sinais
que se originam em um conjunto de áreas de processamento
no SNC, particularmente no sistema límbico. Esses
neurônios do SNC projetam axônios que fazem sinapse em
neurônios pré-ganglionares simpáticos nas colunas
intermédio-laterais da medula espinhal. Os axônios préganglionares projetam-se para os gânglios simpáticos, onde
liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor inicia
potenciais pós-sinápticos excitatórios nos neurônios pósganglionares, ativando os receptores nicotínicos de
acetilcolina. Os axônios pós-ganglionares simpáticos
formam varicosidades ou sinapses nos órgãos-alvos ou
sobre eles. A chegada de um potencial de ação nessas
terminações abre os canais de Ca+ regulados por voltagem,
e o consequente influxo de cálcio deflagra o processo de
exocitose das vesículas sinápticas contendo catecolaminas.
A noradrenalina sofre rápida difusão da varicosidade présináptica e regula localmente as respostas teciduais através
da ativação dos receptores adrenérgicos pós-sinápticos.
A noradrenalina modula numerosas funções vitais,
incluindo a frequência e a força da contração cardíaca, a
resistência dos vasos sanguíneos e bronquíolos, a liberação
de insulina e a degradação da gordura.
A ação desse neurotransmissor é interrompida
principalmente por recaptação pelas terminações nervosas,
através do transportador de noradrenalina (NET). Essa
captação é bloqueada por antidepressivos tricíclicos, pela
fenoxbenzamina, cocaína e anfetaminas. Além disso, as
catecolaminas (noradrenalina, dopamina e serotonina) são
metabolizadas pelas enzimas MAO e pela COMT.
Os principais efeitos da ativação dos receptores
adrenérgicos estão relacionados na tabela 1.1, em anexo.
1
Marcelo A. Cabral
Efeitos dos fármacos simpaticomiméticos sobre sistemas e
órgãos
g) trato geniturinário: o útero humano possui receptores alfa
e beta-2. a ativação dos receptores beta-2 do útero produz
relaxamento. A ativação dos receptores alfa da bexiga, uretra e
próstata promovem a continência urinária.
a) vasos sanguíneos: O tônus do músculo liso vascular é
regulado por receptores adrenérgicos. Os receptores alfa
aumentam a resistência arterial, enquanto os receptores beta-2
promovem o relaxamento do músculo liso. Os vasos cutâneos
apresentam receptores alfa e sofrem contração na presença de
adrenalina e noradrenalina. Os vasos no músculo esquelético
podem contrair-se ou dilatar-se, dependendo da ativação dos
receptores alfa ou beta. Portanto, os efeitos globais de um
agente simpaticomimético sobre os vasos sanguíneos dependem
das atividades relativas das drogas nos receptores alfa e beta.
h) glândulas exócrinas: as glândulas salivares contêm
receptores adrenérgicos, e sua ativação causa redução da
produção da saliva (boca seca). Por outro lado, as glândulas
sudoríparas que se localizam na palma das mãos são
estimuladas pelos simpaticomiméticos. Essas glândulas estão
associadas ao estresse psicológico.
e) efeitos metabólicos: a ativação dos receptores beta
adrenérgicos nas células adiposas resulta em aumento da
lipólise, com liberação aumentada de ácidos graxos livres e
glicerol no sangue. Por outro lado, a ativação dos receptores
alfa-2 dos lipócitos inibe a lipólise. Os receptores alfa e beta
adrenérgicos expressos nas ilhotas pancreáticas tendem a
aumentar e a diminuir a secreção de insulina, respectivamente,
embora o principal regulador da liberação de insulina seja a
concentração plasmática de glicose.
b) coração: os efeitos diretos sobre o coração são
determinados, em grande parte, pelos receptores beta-1,
embora estejam envolvidos os receptores beta-2 e, em menor
grau, os receptores alfa. A ativação dos receptores beta resulta
em aumento do influxo de cálcio nas células cardíacas, com
consequências tanto elétricas quanto mecânicas: aumento da
frequência e força de contração cardíacas.
c) pressão arterial: os efeitos das drogas simpaticomiméticas
sobre a pressão arterial podem ser explicados com base nos
seus efeitos sobre o coração, a resistência vascular periférica e
o retorno venoso. Um agonista alfa puro (fenilefrina) aumenta
a resistência arterial periférica e diminui a capacitância
venosa, além de poder exercer uma ação inotrópica positiva
moderada. Por outro lado, a resposta da pressão arterial a um
agonista puro dos receptores beta aumenta o débito cardíaco
(ativação dos receptores beta-1), além de reduzir a resistência
periférica ao ativar os receptores beta-2, produzindo
vasodilatação em certos leitos vasculares. O efeito final
consiste em manter ou elevar levemente a pressão sistólica,
permitindo, ao mesmo tempo, uma queda da pressão
diastólica.
h) função endócrina e leucocitose: a secreção de renina é
estimulada pelos receptores beta-1 e inibida pelos receptores
alfa-2. a adrenalina e agentes relacionados em altas
concentrações causam leucocitose, em parte, ao promover a
desmarginação dos leucócitos sequestrados da circulação geral.
i) efeitos sobre o sistema nervoso central: a ação dos agentes
simpaticomiméticos sobre o sistema nervoso central varia
acentuadamente, dependendo de sua capacidade de atravessar a
barreira hematoencefálica. As catecolaminas são quase
totalmente excluídas por essa barreira. Por outro lado, as não
catecolaminas de ação indireta, como as anfetaminas, que
penetram facilmente no SNC a partir da circulação, produzem
desde leve estado de alerta, elevação do humor, insônia, euforia,
anorexia e até um comportamento psicótico. Esses efeitos não
são facilmente atribuídos a ações mediadas pelos receptores alfa
e beta e podem representar uma intensificação dos processos
mediados pela dopamina ou outros efeitos dessas drogas no
sistema nervoso central.
d) olho: a ativação dos receptores alfa do músculo dilatador
da pupila da íris (fenilefrina) provoca midríase. Os
estimulantes alfa e beta adrenérgicos exercem efeitos
importantes sobre a pressão intra-ocular. Os agonistas alfa
aumentam o efluxo de humor aquoso do olho, enquanto os
antagonistas beta diminuem a produção de humor aquoso.
Essas classes de fármacos são usadas no tratamento do
glaucoma (brimonidina + timolol).
1) Medicamentos adrenérgicos:
Os medicamentos adrenérgicos são também
denominados simpaticomiméticos em virtude de sua capacidade
de produzir efeitos semelhantes aos produzidos pelo sistema
nervoso simpático.
e) trato respiratório: o músculo liso brônquico contém
receptores beta-2 que causam relaxamento. A ativação desses
receptores resulta em broncodilatação. Os vasos sanguíneos da
mucosa das vias respiratórias superiores contêm receptores
alfa. A ação dos descongestionantes dos receptores
adrenérgicos é clinicamente útil.
A capacidade dos agonistas dos receptores
adrenérgicos de iniciar uma sinalização distal é proporcional ao
número de receptores ativados. Por conseguinte, a ocorrência de
mudanças na densidade dos receptores existentes sobre a
superfície celular irá alterar a eficácia aparente de um agonista.
Assim, as alterações tanto em curto prazo (dessensibilização)
quanto em longo prazo (infra-regulação) no número de
receptores adrenérgicos funcionais são importantes na regulação
da resposta do tecido. Quando um agonista ativa o receptor
adrenérgico, a dissociação das proteínas G heterotriméricas leva
a uma sinalização distal, bem como a um mecanismo de
retroalimentação negativa que limita as respostas dos tecidos. O
f) trato gastrintestinal: é possível produzir relaxamento do
músculo liso gastrintestinal com agentes alfa e beta
estimulantes. Os receptores beta, que parecem estar
localizados diretamente nas células musculares lisas, medeiam
o relaxamento através de hiperpolarização e diminuição da
atividade em espícula nessas células. Os agonistas alfa-2
diminuem a atividade muscular indiretamente através da
redução pré-sináptica da liberação de acteilcolina e de outros
estimulantes do sistema nervoso entérico.
2
Marcelo A. Cabral
acúmulo das subunidades BY na membrana recruta uma cinase
do receptor acoplado à proteína G (GRK), que fosforila o
receptor nos resíduos da extremidade C-terminal, que atuam
como importantes alvos de proteínas inativadoras
(dessensibilização). Alternativamente, a proteinocinase A e a
proteinocinase C podem fosforilar as proteínas G. o estado
fosforilado de uma proteína G pode ligar-se a outra proteína
denominada B-arrestina, que inibe estericamente a interação
receptpr-proteína G, silenciando efetivamente a sinalização do
receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo receptorb-arrestina é seuqestrado, através de um mecanismo dpendente
de clatrina, em um compartimento endocítico para
internalização, um processo denominado infra-regulação. Cada
um desses processos é importante na regulação da
responsividade do tecido em curto ou em longo prazo.
A noradrenalina e a adrenalina apresentam efeitos
semelhantes sobre os receptores beta-1 do coração, com
potência também semelhante nos receptores alfa.
A
noradrenalina tem pouco efeito sobre os receptores beta-2. Por
conseguinte, a noradrenalina aumenta a resistência periférica e a
pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica.
A noradrenalina também aumenta a freqüência cardíaca,
porém esse efeito é tipicamente superado pela atividade vagal
reflexa em resposta à elevação da pressão arterial. Ela é
utilizada com frequência no tratamento de emergência do
choque distributivo (caracterizado pela queda do tônus
vasomotor por vasodilatação e hipovolemia relativa – comum
acontecer em choque séptico, depressão do SNC, traumatismos
graves, etc).
Os simpaticomiméticos ditos indiretos promovem
a liberação do neurotransmissor para a fenda sináptica, por
deslocá-lo de vesículas de armazenamento. Já os diretos
acoplam-se a receptores simpáticos pós-sinápticos. Os
medicamentos adrenérgicos produzem seus esfeitos ao estimular
os receptores alfa e/ou beta adrenérgicos. Eles são classificados
em dois grupos segundo as suas estruturas químicas: as
catecolaminas e as não-catecolaminas.
O isoproterenol é um agonista muito potente dos
receptores beta, que exerce pouco efeito sobre os receptores
alfa. A droga possui ações cronotrópica e inotrópica positivas. O
isoproterenol é um potente vasodilatador, pois atua
exclusivamente sobre os receptores betas.
A dopamina, precursor metabólico imediato da
noradrenalina, ativa os receptores D1 em vários leitos
vasculares, resultando em vasodilatação.
O fenoldopam
também é um agonista dos receptores D1, sendo indicada sua
administração intravenosa para o tratamento da hipertensão
grave. A dopamina é administrada em baixas doses para
melhorar o fluxo sanguíneo dos rins, uma vez que faz dilatar os
vasos sanguíneos renais. Neste caso, os receptores
dopaminérgicos D1 ativam a adenilil ciclase nas células
musculares lisas vasculares, resultando em aumento dos níveis
de AMPc e em vasodilatação. Em concentrações
suprafisiológicas, a dopamina também pode atuar como
agonista nos receptores alfa-1(vasoconstrição) e beta-1
(inotropismo positivo). Em face disso, a dopamina é utilizada no
tratamento do choque, particularmente nos estados de choque
causados por baixo débito cardíaco e acompanhados de
comprometimento da função renal, resultando em oligúria
(volume da urina excretada menor que o necessário para
eliminação de catabólitos). Apesar de a dopamina ser um
neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administração
sistêmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela não
atravessa facilmente a barreira hematoencefálica.
a) Catecolaminas: são os simpaticomiméticos com
núcleo catecólico (o-diidroxibenzeno). As catecolaminas mais
comuns são a dobutamina, dopamina, adrenalina,
noradrenalina, cloridrato e sulfato de isoproterenol.
As catecolaminas não podem ser administradas por via
oral, visto que são destruídas pelas enzimas digestivas, por outro
lado, são absorvidas rapidamente quando administradas por via
sublingual. A absorção por via SC é lenta, pois esses fármacos
provocam constrição dos vasos sanguíneos ao redor do local de
aplicação. A absorção IM é mais rápida devido a menor
constrição dos vasos sanguíneos locais.
A adrenalina em baixas concentrações possui efeitos
predominantemente beta-adrenérgicos, ao passo que, em altas
concentrações, predominam os efeitos alfa. É um vasoconstritor
e estimulante cardíaco muito potente. Promove a elevação da
pressão arterial sistólica devido suas ações inotrópica e
cronotrópica positivas (ativação dos receptores beta-1) e pela
vasoconstrição induzida em muitos leitos vasculares (ativação
receptores alfa). A adrenalina também ativa os receptores beta-2
existentes em alguns vasos (vasos sanguíneos do músculo
esquelético), resultando em sua dilatação. Por conseguinte, a
resistência periférica total pode diminuir, explicando a queda da
presão diastólica após injeção de adrenalina. A ativação dos
receptores beta-2 relaxa a musculatura lisa brônquica, aumenta
as concentrações de glicose e de ácidos graxos livres no sangue.
As catecolaminas que estimulam os receptores alfa são
utilizadas no tratamento da hipotensão. As catecolaminas que
estimulam os receptores B1 são utilizadas no tratamento da
bradicardia, do bloqueio cardíaco e no tratamento da taquicardia
nodal ou atrial paroxística noturna (surto de frequência cardíaca
rápida).
A adrenalina é utilizada no tratamento da crise asmática
aguda e anafilaxia. Aplicada localmente em altas doses provoca
vasoconstrição e prolonga a ação dos anestésicos locais. Ela
possui rápido início e breve duração de ação, sendo ineficaz por
via oral. O aumento da excitabilidade cardíaca induzido pela
adrenalina pode levar a arritmias cardíacas, e a acentuada
elevação da pressão arterial pode provocar hemorragia cerebral.
As drogas B1 adrenérgicas (isoproterenol e adrenalina)
também são usadas no tratamento da fibrilação ventricular, na
assistolia e na parada cardíaca. Já as drogas que possuem
atividade B2 (isoproterenol e dobutamina) são utilizadas no
tratamento da asma brônquica, enfisema, bronquite e nas
reações de hipersensibilidade aguda às drogas.
As reações adversas às catecolaminas podem incluir:
inquietação, ansiedade tonteira, cefaléia, palpitações, arritmias
3
Marcelo A. Cabral
cardíacas, hipotensão, hipertensão, AVC, angina e aumento da
glicemia.
As reações adversas às não-catecolaminas são:
cefaléia, inquietação, ansiedade, irritação, tremor, sonolência,
insônia, aturdimento, convulsão, hipertensão, hipotensão,
bradicardia, taquicardia, parada cardíaca, etc.
b) Não-catecolaminas: Os principais representantes
são: mefentermina, metaraminol, metoxamina, fenilefrina,
albuterol, salbutamol, efedrina, terbutalina e metaproterenol.
2) Medicamentos bloqueadores adrenérgicos:
A fenilefrina é um agonista alfa relativamente puro. Como
não se trata de um derivado catecólico, a fenilefrina não é
inativada pela COMT e apresenta duração de ação muito mais
prolongada que as catecolaminas. Trata-se de um midriático e
descongestionante eficaz, que pode ser utilizado para elevar a
pressão arterial.
Esses fármacos atuam ao bloquear a transmissão dos
impulsos nos neurônios adrenérgicos ou nos receptores
adrenérgicos.
De acordo com seu local de
medicamentos bloqueadores são classificados em:
A efedrina é encontrada em várias plantas e vem sendo
utilizada na China há mais de 2.000 anos. Como se trata de uma
fenilpropanolamina não-catecólica, a efedrina possui alta
biodisponibilidade e duração de ação relativamente longa.
Devido a seu acesso ao SNC, atua como estimulante leve. A
pseudo-efedrina, um dos quatro enantiômeros da efedrina, é
disponível sem prescrição médica como componente de muitas
misturas descongestionantes.
ação,
os
- bloqueadores alfa-adrenérgicos; e
- bloqueadores beta-adrenérgicos.
Efeitos dos antagonistas alfa-adrenérgicos
Como o tônus das arteríolas e das veias é determinado,
em grande parte, pelos receptores alfa no músculo liso
vascular, as drogas antagonistas dos receptores alfa produzem
redução da resistência vascular periférica e da pressão arterial.
Os antagonistas dos receptores alfa podem causar hipotensão
postural e taquicardia reflexa. A hipotensão postural é devida
ao antagonismo da estimulação dos receptores alfa-1 pelo
sistema nervoso simpático no músculo liso venoso. A
taquicardia pode ser mais pronunciada com agentes que
bloqueiam os receptores alfa-2 pré-sinápticos no coração.
O metaraminol provoca vasoconstrição e é utilizado
no tratamento da hipotensão em casos de choque grave
(ativação dos receptores alfa-1). A ritodrina e a terbutalina são
administradas para interromper o trabalho de parto pré-termo
(ativação dos receptores beta-2).
O salbutamol, salmeterol, ritodrina e a terbutalina são
agonistas seletivos dos receptores beta-2 adrenérgicos, isentos,
nas doses usuais, de efeitos estimulantes cardíacos. Por efeito de
relaxamento das musculaturas brônquica e uterina, são
utilizados clinicamente para alívio da crise de asma, e
administrados intravenosamente no trabalho de parto prematuro.
Com aumento da dose ocorrem efeitos beta-1, e a taquicardia,
tremores e nervosismo são os principais efeitos adversos.
Os efeitos de menor importância que indicam bloqueio
dos receptores alfa em outros tecidos incluem miose e
congestão nasal. O bloqueio dos receptores alfa-1 da base da
bexiga e da próstata está associado a uma redução da
resistência ao fluxo de urina.
Os medicamentos adrenérgicos não catecolaminas são
utilizados para:
Fármacos antagonistas alfa-adrenérgicos
Os principais fármacos antagonistas alfa-adrenérgicos
são a fentolamina, a tolazozina, a fenoxbenzamina, prazosina,
terazosina e doxazosina.
- produzir a contração local ou sistêmica dos vasos
sanguíneos (mefentermina, metaraminol, metoxamina e
fenilefrina) (receptores alfa-1);
A fentolamina, derivado imidazólico, é um potente
antagonista competitivo no nível dos receptores tanto alfa-1,
quanto alfa-2. A fentolamina produz redução da resistência
periférica através do bloqueio dos receptores alfa-1 e,
possivelmente, dos receptores alfa-2 no músculo liso vascular.
A estimulação cardíaca induzida pela fentolamina é devida à
ativação da estimulação simpática do coração em resposta a
mecanismos barorreflexos. O antagonismo dos receptores
alfa-2 pré-sinápticos pode provocar aumento da liberação de
noradrenalina dos nervos simpáticos (inibição da
retroalimentação).
- descongestão nasal e ocular, e dilatação dos bronquíolos
(salbutamol, efedrina, isoetarina, metaproterenol e terbutalina)
(receptores beta-2);
- relaxamento do músculo liso (ritodrina e terbutalina)
(receptores alfa-2 e beta-2).
É importante lembrar que os agonistas alfa-2
adrenérgicos seletivos têm importante capacidade de reduzir a
pressão arterial através de ações no sistema nervoso central,
embora sua aplicação local direta a um vaso sanguíneo possa
causar constrição. Como exemplo desses fármacos pode-se citar
a clonidina, a metildopa, a guanfacina e o guanabenz.
Os principais efeitos adversos da fentolamina estão
relacionados à estimulação cardíaca, que pode causar
taquicardia intensa, arritmias e isquemia do miocárdio,
particularmente após administração intravenosa.
Os agentes alcalizantes da urina, como a
acetazolamida e o bicarbonato de sódio, retardam a excreção
dos medicamentos não-catecolaminas, prolongando sua ação.
Este fármaco tem sido utilizado no tratamento do
feocromocitoma (intra-operatório) bem como da disfunção
4
Marcelo A. Cabral
erétil masculina através de injeção intra-cavernosa e
administração oral.
doses convencionais, geralmente não causam hipotensão em
indivíduos sadios com pressão arterial normal.
A fenoxibenzamina liga-se de forma covalente ao
receptor alfa, causando bloqueio irreversível de longa duração.
A droga também inibe a recaptação da noradrenalina liberada
pelas terminações nervosas adrenérgicas pré-sinápticas. A
fenoxibenzamina bloqueia os receptores histamínicos H1, de
acetilcolina e de serotonina, bem como os receptores alfa. O
aspecto mais importante do seu uso consiste na capacidade da
fenoxibenzamina de atenuar a vasoconstrição induzida pelas
catecolaminas. O seu principal uso é encontrado no tratamento
do feocromocitoma. Os efeitos adversos mais comuns do seu
uso são a hipotensão postural, taquicardia, fadiga, sedação e
náusea.
Os antagonistas dos receptores beta execem efeitos
proeminentes sobre o coração. Os efeitos inotrópicos e
cronotrópicos negativos são previsíveis, com base no papel
desempenhado pelos receptores adrenérgicos na regulação
dessas funções. No sistema vascular, o bloqueio dos receptores
beta opõe-se à vasodilatação mediada por beta-2. As drogas
beta-bloqueadoras antagonizam a liberação da renina induzida
pelo sistema nervoso simpático. De qualquer modo, enquanto os
efeitos agudos dessas drogas podem incluir um aumento da
resistência periférica, a sua administração crônica resulta em
queda da resistência periférica em pacientes com hipertensão.
A prazosina é eficaz no tratamento da hipertensão. É
altamente seletiva para os receptores alfa-1. Isso pode explicar a
ausência relativa de taquicardia observada com o uso da
prazosina, em comparação com a relatada com a fentolamina e a
fenoxibenzamina. A prazosina provoca relaxamento do músculo
liso tanto arterial quanto venoso, devido ao bloqueio dos
receptores alfa-1.
b) efeitos sobre o trato respiratório:
O bloqueio dos receptores beta-2 no músculo liso
brônquico pode determinar um aumento da resistência das vias
aéreas, particularmente em pacientes com asma. Os antagonistas
dos receptores beta-1, como o metoprolol ou o atenolol, podem
ter alguma vantagem sobre os antagonistas beta não-seletivos
quando se deseja um bloqueio dos receptores beta-1 no
coração, enquanto o bloqueio dos receptores beta-2 não é
desejável.
A terazosina é outro antagonista alfa-1 seletivo e
reversível que se mostra eficaz na hipertensão. Foi também
aprovada para uso em homens com sintomas urinários causados
por hiperplasia prostática benigna (HPB).
c) efeitos sobre o olho:
Vários agentes beta-bloqueadores reduzem a pressão
intra-ocular, particularmente em olhos com glaucoma. Em geral,
o mecanismo relatado consiste em diminuição da produção de
humor aquoso.
A doxazosina mostra-se eficaz no tratamento da
hipertensão e da HPB. Difere da prazosina e da terazosina, pela
sua meia-vida mais prolongada, cerca de 22 horas.
As drogas antagonistas alfa-adrenérgicas são utilizadas
no tratamento do feocromocitoma (fenoxibenzamina e
fentolamina), e no tratamento da hipertensão crônica. A
fentolamina tem sido utilizada para reverter a vasoconstrição
local intensa causada por infiltração inadvertida de agonista alfa
no tecido subcutâneo durante a administração intravenosa. O
antagonista alfa é administrado por infiltração local no tecido
isquêmico. Diversos estudos demonstraram a eficácia de vários
antagonistas dos receptores alfa-1 em pacientes com HPB. Os
antagonistas alfa-2 têm relativamente pouca utilidade clínica.
d) efeitos metabólicos e endrócrinos:
Os antagonistas beta, como o propranolol, inibem a
estimulação da lipólise pelo sistema nervoso simpático. A
glicogenólise no fígado humano seja, pelo menos parcialmente,
inibida após bloqueio dos receptores beta-2. Os antagonistas
beta adrenérgicos devem ser usados com muita cautela em
pacientes diabéticos insulino-dependentes, visto que as
catecolaminas podem constituir os principais fatores na
estimulação da liberação da glicose pelo fígado, em resposta à
hipoglicemia. Os antagonistas beta-adrenérgicos são muito mais
seguros em pacientes com diabete tipo 2 que não apresentam
episódios de hipoglicemia.
Efeitos dos antagonistas beta-adrenérgicos
Os efeitos dessas drogas são devidos, em sua maior
parte, à ocupação e ao bloqueio dos receptores beta. Entretanto,
algumas ações podem resultar de outros efeitos, incluindo
atividade de agonista parcial nos receptores beta e ação
anestésica local, que diferem entre os beta-bloqueadores. Os
principais fármacos bloqueadores beta adrenérgicos são o
propranolol, o metropolol, atenolol, nadolol, labetalol,
carvedilol, esmolol e o timolol.
O uso crônico de antagonistas dos receptores betaadrenérgicos tem sido associado a um aumento das
concentrações plasmáticas de colesterol das VLDL e uma
redução das concentrações de colesterol da HDL. Ambas as
alterações são potencialmente desfavoráveis em termo de risco
de doença cardiovascular.
A ação anestésica local, também conhecida como ação
“estabilizadora das membranas”, constitui um efeito
proeminente de vários beta-bloqueadores. Explicar esta merda...
a) efeitos sobre o sistema cardiovascular:
Os fármacos beta-bloqueadores, quando administrados
de forma crônica, reduzem a pressão arterial em pacientes com
hipertensão. Os mecanismos envolvidos podem incluir efeitos
sobre o coração e os vasos sanguíneos, supressão do sistema
renina-angiotensina e, talvez, efeitos sobre o sistema nervoso
central. Em contraste, essas drogas, quando administradas em
5
Marcelo A. Cabral
Fármacos antagonistas beta-adrenérgicos
observados. Essa classe de fármacos também se mostra eficaz
no tratamento das arritmias ventriculares e supra-ventriculares.
O propranolol é o protótipo das drogas betabloqueadoras. Sua biodisponibilidade é baixa e dosedependente, em virtude do extenso metabolismo de primeira
passagem no fígado.
Verificou-se que a administração de beta-bloqueadores
reduz a pressão intra-ocular em pacientes com glaucoma. O
mecanismo parece envolver uma diminuição da produção de
humor aquoso pelo corpo ciliar, que é fisiologicamente ativada
pelo AMPc. O timolol mostra-se apropriado para uso local no
olho, visto que carece de propriedade anestésica local.
O metropolol e o atenolol são membros do grupo
beta-1 seletivo. Esses fármacos podem ser mais seguros para
pacientes que apresentam broncoconstrição em resposta ao
propranolol. Como a sua seletividade beta-1 é bastante limitada,
esses fármacos devem ser utilizados com muita cautela, ou até
mesmo ser evitados em pacientes com história de asma. Os
antagonistas beta-1 seletivos podem ser preferíveis em pacientes
com diabete ou com doença vascular periférica, quando há
necessidade de terapia com beta-bloqueador, visto que os
receptores beta-2 são provavelmente importantes no fígado
(recuperação da hipoglicemia) e nos vasos sanguíneos
(vasodilatação).
Vários estudos demonstram um efeito benéfico do
propranolol na redução da freqüência e da intensidade da
enxaqueca.
A cafeína é um antagonista competitivo dos receptores
de adenosina no SNC. Esses receptores, que estão localizados
em neurônios noradrenérgicos pré-sinápticos, quando ativados
pela adenosina, atuam para inibir a liberação da noradrenalina
em sinápses no SNC. O antagonismo desses receptores de
adenosina pela cafeína faz com que a liberação de noradrenalina
não seja inibida, produzindo os efeitos estimulantes
característicos da droga.
O nadolol é notável pela sua duração de ação muito
longa. Seu espectro de ação se assemelha ao do timolol. O
timolol é um fármaco não-seletivo desprovido de atividade
anestésica local. Possui excelentes efeitos hipotensores oculares
quando administrado topicamente no olho. Por outro lado, o
esmolol é um antagonista dos receptores adrenérgicos beta-1
seletivos de ação ultra-curta. O esmolol é potencialmente muito
mais seguro do que os antagonistas de ação mais longa para
pacientes criticamente enfermos que necessitam de antagonista
dos receptores beta-adrenérgicos. O esmolol pode ser útil no
controle das arritmias supraventriculares, das arritmias
associadas à tireotoxicose, da hipertensão peri-operatória e da
isquemia do miocárdio em pacientes agudamente doentes.
Inibidores da síntese de catecolaminas
os inibidores da síntese de catecolaminas possuem
utilidade clínica limitada, visto que esses agentes inibem de
modo inespecífico a formação de todas as catecolaminas. A
alfa-metiltirosina é um análogo estrutural da tirosina que é
transmportado nas terminações nervosas, onde inibe a tiroxina
hidroxilase, a primeira enzima na via de biossíntese das
catecolaminas. Esse agente é utilizado em certas ocasiões no
tratamento da hipertensão associada ao feocromocitoma.
O carvedilol é um antagonista não-seletivo dos
receptores beta que tem alguma capacidade de bloquear os
receptores alfa-1 adrenérgicos. Esse fármaco antagonisa as
ações das catecolaminas com mais potência nos receptores beta
do que nos receptores alfa.
A tiramina é uma amina, presente na dieta, normalmente
metabolizada no trato gastrintestinal e no fígado pela MAO. Em
pacientes que fazem uso de inibidores da MAO (IMAO), a
tiramina é absorvida no intestino, transportada pelo sangue e
captada por neurônios simpáticos, onde é transportada até as
vesículas sinápticas pelo VMAT. Através desse mecanismo, um
estímulo agudo com grandes quantidades de tiramina (como a
ingestão de queijo envelhecido e vinhos)
As drogas antagonistas beta-adrenérgicas são utilizadas
no tratamento da hipertensão, geralmente em associação com
um diurético. Os bloqueadores beta-adrenérgicos reduzem a
freqüência dos episódios de angina e melhoram a tolerância ao
exercício em muitos pacientes com angina. Essas ações estão
relacionadas ao bloqueio dos receptores beta cardíacos,
resultando em diminuição do trabalho cardíaco e da demanda de
oxigênio. A redução da freqüência cardíaca e a sua
regularização podem contribuir para os benefícios clínicos
Pode provocar deslocamento agudo da
noradrenalina vesicular e liberação não-vesicular maciça de
noradrenalina das terminações nervosas, através da reversão do
NET.
6
Marcelo A. Cabral
Tabela 1.1 - Efeitos da ativação dos receptores alfa-1 adrenérgicos: 1) Agonista se liga ao receptor α1, 2) mudança
conformacional proteína Gq– substituição de GDP por GTP e liberação da subunidade αq – 3) ativação da fosfolipase C que catalisa a liberação de IP3 e DAG a
partir do PIP2 – 4) IP3 provoca liberação de Ca+ dos retículos endoplasmáticos – 5) o Ca+ liberado e o DAG ativam a proteína cinase C que fosforila proteínas
– 6) as PTN fosforiladas produzem ações fisiológicas finais.
Local
Efeito fisiológico
Músculo
vascular
liso
Músculo
intestinal
liso
Mecanismo
Estimulação dos receptores alfa-1 aumenta a concentração de Ca+ intracelular
devido a geração de IP3, ativação da calmodulina, fosforilação da cadeia leve de
miosina, interação de actina e miosina é aumentada provocando a contração
muscular.
Contração
Músculo
liso
genitourinário
Coração
Aumento
inotropoismo
excitabilidade.
do
e
Fígado
Glicogenólise
gliconeogênese.
e
Efeitos da ativação dos receptores alfa-2 adrenérgicos: 1) O agonista se liga ao receptor α2 – 2) mudança conformacional da
proteína Gi– substituição de GDP por GTP e liberação da subunidade αi – 3) a subunidade αi se une e inibe a adenilato ciclase causando uma diminuição dos
níveis de AMPC. Além disso, os rcpts α2 ativam os canais de K+ e inibem os canais de Ca+ controlados pela proteína G (subunidades By da ptn Gi) levando à
hiperpolarização da membrana celular - produção da ação fisiológica final (relaxamento, diminuição das atividades).
Local
Efeito fisiológico
Mecanismo
Terminações
pré-sinápticas
Inibição da transmissão
sináptica.
Atuam como auto-receptores para mediar a inibição da transmissão sináptica
por retroalimentação.
Células beta do
pâncreas
Inibição da liberação
de insulina
Plaquetas
Inibição da agregação
plaquetária
SNC
Diminuição
da
descarga simpática na
periferia
Diminuição da liberação de noradrenalina nas terminações simpáticas, causando
diminuição da contração do músculo liso vascular - diminuição da pressão
arterial.
Efeitos da ativação dos receptores beta-1 adrenérgicos: 1) Agonista se liga ao receptor β1 , 2) mudança conformacional proteína Gs–
substituição de GDP por GTP e liberação da subunidade αs – 3) ativação da adenilato ciclase que catalisa conversão de ATP em AMPC – 4) o AMPC ativa as
proteínas cinases. Estas por sua vez fosforilam proteínas, incluindo canais iônicos, produzindo ações fisiológicas finais.
Local
Efeito fisiológico
Mecanismo
Coração
Aumeto
do
cronotropismo
e
inotropismo = aumento
do débito cardíaco.
O efeito inotrópico é mediado pela fosforilação dos canais de Ca+, incluindo os
canais de cálcio no sarcolema. O aumento do cronotropismo resulta de um
aumento mediado pelos receptores beta-1 na taxa de despolarização da fase 4
das células marca-passo do nodo sinoatrial.
Coração
Aumento da velocidade
de condução AV.
O aumento da entrada de cálcio estimulado pelos receptores beta-1 aumenta a
taxa de despolarização das células do nodo atrioventricular.
Células
justaglomerulares
renais
Secreção de renina.
Efeitos da ativação dos receptores beta-2 adrenérgicos: 1) Agonista se liga ao receptor β1 , 2) mudança conformacional proteína Gs–
substituição de GDP por GTP e liberação da subunidade αs – 3) ativação da adenilato ciclase que catalisa conversão de ATP em AMPC – 4) o AMPC ativa as
proteínas cinases. Estas por sua vez fosforilam proteínas, incluindo canais iônicos, produzindo ações fisiológicas finais.
Local
Músculo liso
Efeito fisiológico
Mecanismo
Relaxamento
A proteinocinase A fosforila diversas proteínas contráteis, especialmente a
cinase da cadeia leve de miosina. Essa fosforilação diminui a afinidade da
cadeia leve de miosina pela cálcio-calmodulina, resultando em relaxamento do
aparelho contrátil.
No músculo liso brônquico, o efluxo aumentado de K+ leva a hiperpolarização
das células musculares lisas e, portanto, opõe-se à despolarização necessária
para produzir contração.
Fígado
Glicogenólise (...)
gliconeogênese (...).
e
Nos hepatócitos, a ativação da cascata de sinalização dá início a uma série de
eventos de fosforilação intracelulares, que resultam em ativação da glicogêniofosforilase e catabolismo do glicogênio. Por conseguinte, o resultado da
estimulação dos hepatócitos pelos receptores beta-2 consiste em aumento dos
níveis plasmáticos de glicose.
Músculo
esquelético
Glicogenólise
captação de K+.
e
A ativação das vias de sinalização intracelular estimula a glicogenólise e
promove a captação de K+.
Tecido adiposo
–
receptores
beta-3.
Lipólise.
A ativação dos receptores beta-3...
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
3) ANTINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS
A reação inflamatória está presente em quase
todas as lesões produzidas no organismo humano.
Traumas, lesões térmicas, infecções, isquemia, reações
imunitárias a agentes externos e processos auto-imunes
acompanham-se, em maior ou menor grau, de reações
inflamatórias.
As manifestações clínicas do processo inflamatório são
dor, hiperalgesia, eritema, edema e limitação funcional.
Os antiinflamatórios só são indicados quando
o desconforto advindo das manifestações inflamatórias
(dor, edema, limitação funcional) suplanta o benefício
da regeneração tecidual determinado pela reação
inflamatória. Em trauma e em infecção não parece
racional antagonizar a inflamação, componente
indispensável à reparação tecidual no primeiro caso e à
defesa do organismo no segundo. O tratamento, então,
deve ser direcionado especificamente à gênese do
problema
(por
exemplo,
administração
de
antimicrobianos na infecção).
Os AINES são medicamentos sintomáticos e
inespecíficos, sendo assim, não modificam a história
natural da doença.
A ação antiinflamatória dos AINEs decorre da
inibição da síntese de prostaglandinas, efetuada
mediante a inativação das cicloxigenases constitutiva
(COX-1) e induzível (COX-2). A primeira é
responsável
pelos
efeitos
fisiológicos
das
prostaglandinas em sítios gástricos e renais. A segunda
surge nos locais de inflamação. Os AINES podem ser
seletivos ou não para COX-2.
Tendo como sítio de ação as cicloxigenases,
os AINES não inibem a via das lipoxigenases, não
suprimindo a formação dos leucotrienos, que possuem
ação broncoconstritora e aumentam a permeabilidade
vascular.
vasodilatadoras) e os tromboxanos (TXA2 – que possui
ação trombótica e vasoconstritora, além de atraírem os
leucócitos para o local da lesão).
As prostaglandinas estão mais consistentemente
envolvidas no processo inflamatório, e além de
promoverem a vasodilatação, elas sensibilizam os
nociceptores e estimulam os centros hipotalâmicos de
termo regulação (febre).
Ações farmacológicas dos AINEs
Os AINEs possuem três ações principais, todas as
quais decorrem da inibição das cicloxigenases (COX-1
e COX-2) do ácido araquidônico das células
inflamatórias, e da conseqüente redução na síntese de
prostanóides (PGE2 e PGI2 e tromboxanos):
• Ação antinflamatória: os AINEs inibem a ciclooxigenase e, consequentemente, provocam a
redução das prostaglandinas vasodilatadoras
(PGE2 e PGI2) o que está associada a menor
vasodilatação e, indiretamente, menos edema. Não
há redução do acúmulo de células inflamatórias,
porém os AINES impedem a saída do exsudato
(enzimas, células de defesa, citocinas, proteínas do
complemento). O paracetamol não possui ação
antinflamatória considerável.
• Ação antipirética: Devido, em parte, à diminuição
da prostaglandina do tipo “E” (PGE2) que é
responsável pela elevação do ponto de ajuste
hipotalâmico para o controle de temperatura na
febre. Os estímulos inflamatórios ativam o
hipotálamo e este induz a expressão de COX2 que
por sua vez produz as prostaglandinas. Os
antipiréticos só estão indicados quando a
temperatura acerca-se de 39ºC.
Classe
Salicilatos
Propiônicos
Oxicams
Pirazolônicos
Ácido Acético
Outros
Síntese de prostanóides:
O fosfolipídio de membrana das células
lesadas é metabolisado pela enzima fosfolipase A2,
resultando
em
araquidonato
e
liso-glicerol
fosforicolina. Por sua vez, o araquidonato pode ser
metabolisado pelas enzimas cicloxigenases originando
os prostanóides.
O termo “prostanóides” abrange as
prostaglandinas (que são, em sua maioria,
Medicamentos
AAS, Diflunisal.
Ibuprofeno, Naproxeno
Peroxicam, Tenoxicam
Dipirona, Fenilbutazona
Diclofenacos
Paracetamol, Nimesulida,
etc.
• Ação analgésica: A diminuição na produção de
prostaglandinas significa menor sensibilização das
terminações nervosas nociceptivas a mediadores
inflamatórios, como a bradicinina. O alívio da
cefaléia é provavelmente devido à menor
vasodilatação
cerebral
mediada
pelas
prostaglandinas.
As
prostaglandinas
são
responsáveis por diminuir o limiar de
excitabilidade dos nociceptores das fibras C e Ag
responsáveis pela sensação de dor.
Marcelo A. Cabral
Principais classes de AINES:
Todos os AINEs não seletivos possuem
eficácia antiinflamatória similar. A escolha deve
basear-se visando a menor intensidade dos efeitos
adversos. Desta maneira, os derivados da pirazolona
(dipirona e fenilbutazona) só devem ser administrados
como último recurso.
Nas gestantes, os AINEs não são
recomendados. Se forem necessários, o AAS em baixas
doses é provavelmente o mais seguro, pois não está
associado à teratogênese. Todavia, deve ser suspenso
antes do prazo previsto para o parto a fim de evitar
complicações como trabalho de parto prolongado,
aumento de hemorragia pós-parto e fechamento intrauterino prematuro do ducto arterial. Um outro AINE
indicado durante a gestação é o paracetamol.
Salicilatos (AAS - aspirina, diflunisal):
O ácido salicílico (um ceratolítico,
antisséptico, bacterisotático e antifúngico) foi
originalmente descoberto devido às suas ações
antipirética e analgésica. Desde 400 a.C, que se sabe
que a casca do salgueiro possuía estas propriedades.
Em 1827, o seu princípio ativo, a salicilina, foi isolado.
Dele se extrai o álcool salicílico, que pode ser oxidado
para o ácido salicílico.
Porém, descobriu-se depois que este ácido
pode ter uma ação corrosiva nas paredes do estômago.
Para contornar isto foi adicionado um radical acetil à
hidroxila ligada diretamente ao anel aromático, dando
origem a um éster de acetato, chamado de ácido acetilsalicílico (AAS), menos corrosivo mas também menos
potente.
A aspirina provoca inativação irreversível da COX1 e
COX2.
A aspirina também se mostra eficaz, em baixas
doses, em distúrbios cardiovasculares devido sua ação
antiplaquetária.
Os tipos de dor que habitualmente são
aliviadas pelos salicilatos são de pouca intensidade e
originam-se mais de estruturas tegumentares que das
vísceras, especialmente cefaléia, mialgia e artralgia.
Este fármaco esta epidemiologicamente ligado a um
tipo de encefalite (Síndrome de Reye) quando
administrado a crianças com infecções virais.
Se for administrada junto com a varfarina, a
aspirina pode causar aumento potencialmente perigoso
no risco de sangramento. Além disso, ela interfere no
efeito dos agentes uricosúricos como a probenecida e
sulfimpirazona, portanto o medicamento não deve ser
usado na gota.
Nos últimos 10 anos proliferaram os AINES,
nenhum deles sobrepujando a eficácia do ácido
acetilsalicílico.
Acido acetil salicílico - Aspirina
Usos: Anti-inflamatório – antipirético – analgésico –
aumenta ventilação alveolar (doses terapêuticas) –
diminui a agregação plaquetária – prevenção da angina
pectoris e do infarto do miocárdio – prevenção do
câncer de colo e do reto.
A aspirina tem sido classificada por alguns
autores como droga cardiovascular devido á importante
ação antiplaquetária (acetila irreversivelmente a enzima
cicloxigenase, único AINE que inibe a agregação
plaquetária e a desgranulação de forma irreversível),
diminuindo a incidência de angina pectoris e infarto do
miocárdio em pacientes predispostos a estas doenças.
Enquanto com os demais AINEs o efeito somente é
mantido enquanto estes fármacos permanecem no
plasma, com o uso da aspirina a recuperação da
hemostasia normal depende da produção de novas
plaquetas funcionais, que ocorre após 7 a 10 dias (fato
que deve ser lembrado antes de cirurgias).
Estudos recentes têm verificado que doses de aspirina
superiores a 325 mg provocam a inibição da síntese de
prostaciclinas no endotélio, provocando, portanto,
efeito contrário à prevenção do infarto agudo do
miocárdio, pois, a prostaciclina inibe a agregação
plaquetária e leva a vasodilatação.
O uso externo é indicado para hiperqueratoses,
calos e erupções causadas por fungos.
Efeitos adversos:
Desconforto epigástrico – náuseas - vômitos –
em infecções virais pode provocar em crianças < 2
anos a Síndrome de Reye, que consiste em hepatite
fulminante associada a edema cerebral que pode levar
ao óbito (Usar em crianças o paracetamol). A aspirina é
absorvida principalmente no meio ácido do estomago.
Não pode ser utilizada em pacientes hemofílicos ou
que usam heparina ou anticoagulantes orais, devido ao
risco de hemorragias. A ingestão de salicilatos causa o
prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito é
devido à acetilação irreversível da cicloxigenase
plaquetária e à conseqüente redução da formação de
tromboxano A2. Para a restauração da agregação
plaquetária é necessária a produção de novas plaquetas
contendo nova cicloxigenase.
Deve-se tomar cuidado ao empregar os
salicilatos em pacientes que apresentem lesões
hepáticas, hipoprotrombinemia, deficiência de vitamina
K, hemofilia ou quando tomam anticoagulantes orais. A
inibição da hemostasia plaquetária pode resultar em
hemorragia severa.
Devido a possibilidade da trombocitopenia
(diminuição da quantidade de plaquetas), e risco de
hemorragia, os salicilatos não devem ser administrados
a pacientes que estejam com a suspeita da doença
Dengue.
Em homens, principalmente com idade
superior a 30 anos tem ocorrido alguns casos de
idiossincrasia com a aspirina como a crise asmática,
embora ainda não seja explicado este mecanismo,
possivelmente, pode estar relacionado ao fato das
prostaglandinas (principalmente a prostaciclina) sejam
potentes broncodilatadores, ação inibida pela aspirina.
A aspirina e a doença Dengue
A doença Dengue é causada pelos quatros
subtipos de Flavivírus. A doença pode ser do tipo
clássica ou hemorrágica. Esta última se caracteriza por
Marcelo A. Cabral
hemoconcentração e trombocitopenia, o que pode levar
a um estado de choque e causar a morte do paciente. A
forma clássica da doença apresenta um quadro mais
leve (cefaléia, dor articular, lombalgia, e, outros), mas
também pode desenvolver hemorragias, por exemplo,
gengivais ou epistaxe. Os salicilatos, como por
exemplo, o ácido acetilsalicílico, não devem ser
utilizados no tratamento da doença Dengue por possuir
propriedade antiagregante plaquetária. O ácido
acetilsalicílico provoca a acetilação da enzima
cicloxigenase plaquetária, inibindo a formação do
tromboxano A2, o que leva a uma redução na formação
de plaquetas, podendo agravar o quadro de
trombocitopenia, que favorece as hemorragias.
Adalimumab (Humira) – é um antiinflamatório
resultante da biotecnologia destinado ao tratamento da
artrite reumatóide, artrite psoriáica e espondilite
anquilosante grave. O adalimumab é um anticorpo
monoclonal que foi desenhado para reconhecer e se
ligar a uma estrutura específica (segundo mensageiro)
denominada fator de necrose tumoral (TNF). O TNF
está envolvido no processo de inflamação e encontra-se
em níveis elevados nos doentes com artrite reumatóide,
artrite psoriática e espondilite anquilosante. Seu
principal papel está relacionado à regulação e
equilíbrio da ação das células imunes. Através do
bloqueio do TNF, o adalimumab melhora a inflamação
e outros sintomas destas doenças.
O medicamento deve ser administrado
associadamente com o metotrexato, na dose única
subcutânea de 40 mg em semanas alternadas, ou toda
semana quando administrado isoladamente. (o
metrotexato é um antagonista do ácido fólico com
atividade citotóxica e imunossupressora, que possui
forte ação anti-reumatóide).
Fenilbutazona e Dipirona
Usos:
Potente ação antiinflamatória, mas são discretos como
analgésicos e antipiréticos. Não devem ser utilizados
por mais de uma semana devido aos efeitos adversos.
Alguns autores não consideram a dipirona como
fármaco de potente ação antiinflamatória, referindo-se
a este medicamento apenas como bom analgésico e
antipirético devido sua ação no SNC.
Administração: oral – retal – parenteral
Efeitos adversos:
Em metade dos pacientes tratados ocorre
efeito adverso, pois, a fenilbutazona é transformada
pelo fígado em oxifenilbutazona, e ambas são
lentamente excretadas pelo rim devido à ligação às
proteínas plasmáticas.
Provocam retenção de sódio, cloro e água ao
nível renal, reduzindo o volume urinário e aumentando
o volume plasmático, o que pode levar a alteração
cardíaca.
Os efeitos adversos mais freqüentes são:
náuseas, vômitos, erupções cutâneas e desconforto
epigástrico. Pode também ocorrer diarréia, insônia,
vertigem, visão turva, euforia ou nervosismo e
hematúria.
Reduz a captação de iodo pela tireóide podendo levar
ao hipotireoidismo.
Os efeitos mais graves são a agranulocitose e a
anemia aplástica. Têm ocorrido casos de agranulocitose
com o uso da dipirona (alguns autores denominam de
metamizol) com doses baixas, assim como, após
diversas semanas de tratamento ou quando volta a usar
a medicação após a suspensão durante algum tempo.
Tem sido criticado o uso da dipirona como analgésico,
recomendando que somente deve ser utilizado em
convulsões febris em crianças ou em doenças que
provoquem a febre e não seja possível controlar a febre
por outro meio ou fármaco.
Paracetamol
Usos:
Analgésico – antipirético. Utilizado em crianças em
infecções virais (incluindo a catapora), pois não
provoca a Síndrome de Reye.
Pode ser usado em pacientes com a doença Gota.
Apresenta fraca ação anti-inflamatória porque em
tecidos periféricos tem menor efeito sobre a
cicloxigenase (alguns autores não consideram o
paracetamol como AINE verdadeiro), mas, no SNC
tem ação efetiva sendo utilizado como analgésico e
antipirético.
Não apresentam também ação plaquetária e nem tem
efeito no tempo de coagulação, e apresenta a vantagem
sobre a aspirina de não ser considerado irritante para o
trato gastrintestinal.
A via de administração é oral.
Efeitos adversos:
Em doses terapêuticas são mínimos os efeitos adversos,
como erupções cutâneas e reações alérgicas que
raramente ocorrem.
Em longo prazo pode provocar necrose tubular renal e
coma hipoglicêmico.
O risco mais grave ocorre com doses altas que pode
provocar a hepatoxicidade e levar ao óbito (devido a
reações bioquímicas com os grupamentos sulfidrila das
proteínas hepáticas, formando reações covalentes, o
que
leva
a
formação
do
metabólito
Nacetilbenzoquinona).
Os sintomas da toxicidade do paracetamol são:
Náuseas, vômitos, dores abdominais, sonolência,
excitação, e, desorientação.
Em casos de uso de doses altas, dentro de dez horas
após a administração do paracetamol, a administração
de N-acetilcisteína pode ser salvadora, pois a Nacetilcisteína contém grupamentos sulfidrila aos quais
o metabólito tóxico pode ligar-se.
DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO
Indometacina
Usos:
Potente anti-inflamatório (mais do que a aspirina) – em
casos agudos dolorosos como artrite gotosa aguda,
espondilite anquilosante e osteoartrite coxo-femural,
controle da dor associada a uveíte e/ou pós-operatório
de cirurgia oftalmológica.
Marcelo A. Cabral
Em neonatos prematuros a indometacina tem sido
utilizada para acelerar o fechamento do ducto arterioso
patente.
(Geralmente, não deve usado para baixar a febre,
exceto quando a febre é refratária a outros antipiréticos
como na Doença de Hodgkin). A via de administração
é oral ou retal.
Efeitos adversos:
Metade dos pacientes tratados apresenta efeitos
adversos, tais como: náuseas, vômitos, anorexia,
diarréia e dor abdominal, podendo levar a ulceração do
trato gastrintestinal (TGI), inclusive perfuração e
hemorragia.
No SNC pode provocar a cefaléia frontal, tontura,
vertigem e confusão mental.
O uso prolongado de indometacina e fenilbutazona em
pacientes acometidos pela osteoartrose no quadril pode
levar à necrose asséptica na cabeça femural.
Embora raramente, pode também ocorrer pancreatite
aguda, hepatite, icterícia, neutropenia, trombocitopenia,
e, anemia aplásica.
Como interações medicamentosas, a indometacina
pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de inibidores da
enzima de conversão da angiotensina (por exemplo, o
captopril), da prazosina, da hidralazina, do propranolol,
e da ação de diuréticos como da furosemida e da
hidroclorotiaziada.
O uso de penicilinas (em geral) pode aumentar a
toxicidade da indometacina.
Diclofenaco (Voltaren) (Cataflam)
Também é um derivado do acido acético, e, tem
atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória,
sendo útil para o tratamento de curta duração das lesões
musculoesqueléticas agudas, das tendinites, das
bursites, da dor do pós-operatório e da dismenorréia, e
pode ter uso crônico em pacientes com Artrite
Reumatóide, Osteoartrite e Espondilite anquilosante.
Além da via oral e retal, também é usado por via
oftálmica.
Cerca de 40 a 50% do diclofenaco são
biotransformadas na primeira passagem pelo fígado
(meia-vida curta) em 4-hidroxidiclofenaco que tem
fraca ação antiinflamatória, embora a concentração nos
locais inflamados tenha a duração de 12 a 24 horas.
Assim, pela via de administração intramuscular, o
fármaco alcança maior concentração sistêmica e no
local da inflamação.
Alguns estudos indicam que o diclofenaco potássico
(sal potássico) tem ação mais rápida (sendo inclusive
mais indicado para a dismenorréia), e que o
diclofenaco sódico (sal sódico) tem ação mais
duradoura. Por via oral, o diclofenaco tem melhor
absorção na presença de alimentos.
Efeitos adversos:
Apresenta efeitos gastrintestinais semelhantes aos
demais AINEs e pode provocar aumento dos níveis de
enzimas hepáticas.
Síndrome de Nicolau.
A necrose tecidual local induzida pela aplicação
intramuscular de certos fármacos, como os
antiinflamatórios não esteroidais (incluindo o
diclofenaco) e as penicilinas, é denominada Síndrome
de Nicolau. Trata-se de uma dermatite de observação
pouco freqüente, descrita inicialmente por Nicolau em
referência a injeção intra-arterial acidental de sais de
bismuto em suspensão oleosa, na era pré-penicilínica,
para o tratamento da sífilis. Posteriormente, foram
descritos casos relacionados à aplicação de outros
fármacos distintos do bismuto.
Embora
sua
etiologia
não
esteja
completamente elucidada, a Síndrome de Nicolau
muitas vezes está associada à injeção intra-arterial
acidental do medicamento. Os sintomas e sinais
clínicos da Síndrome incluem dor imediata no local da
aplicação, seguida de escurecimento e edema; sintomas
de embolia arterial ocorrem nas extremidades
inferiores, podendo evoluir para necrose; alguns
pacientes podem desenvolver complicações graves,
incluindo septicemia e coagulação intravascular
disseminada. Acidentes isquêmicos após injeções
intramusculares não são raros e, devido à relativa
ineficácia das medidas terapêuticas existentes, os
efeitos podem ser graves e mutilantes.
Em pesquisa na literatura, foram encontrados
33 casos descritos de Síndrome de Nicolau
relacionados ao diclofenaco intramuscular. Destes
casos, dezesseis ocorreram no Brasil, 22 após a
administração de apenas uma dose de 75 mg (uma
ampola); 19 envolveram a região glútea e quatro
pacientes faleceram em decorrência da reação.
Os prescritores devem avaliar cuidadosamente
a relação risco/benefício antes de indicarem o uso do
diclofenaco intramuscular. Este medicamento não
deve ser usado para condições triviais ou quando a
administração oral for possível. A via retal
(supositórios) deveria ser considerada como primeira
alternativa, antes da via intramuscular, quando o alívio
da dor for inadequado pela via oral. Reações adversas
sérias são menos comuns com o uso da via retal.
Interações medicamentosas do diclofenaco:
Aumenta o efeito dos anticoagulantes orais e da
heparina; aumenta a toxicidade da digoxina, do lítio e
dos diuréticos poupadores de potássio; diminui o efeito
terapêutico de outros diuréticos. Pode aumentar ou
diminuir os efeitos de hipoglicemiantes orais.
DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO ou
OXICAMS:
Possui a vantagem de ter a meia-vida mais
longa, e, apenas cerca de 20% dos pacientes apresenta
efeitos adversos, entretanto, aumenta o tempo de
coagulação e pode interferir na eliminação renal de
lítio. O piroxicam tem a meia-vida de 50 horas (faixa
de 30 a 86 horas), o tenoxicam tem a meia-vida
plasmática de 70 horas, e o meloxicam tem a meia-vida
de cerca de 20 horas.
Além de serem usado para o tratamento das
doenças inflamatórias,o piroxicam é também utilizado
no tratamento das lesões músculo esqueléticas, na
dismenorréia e na dor do pós-operatório.
O piroxicam e o tenoxicam podem levar as
interações medicamentosas semelhantes as que
Marcelo A. Cabral
ocorrem com o diclofenaco, mas o meloxicam não
interage com a maioria dos medicamentos que
interagem com o diclofenaco, como a digoxina,
furosemida e outros.
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILANTRANÍLICO:
Ácido mefenâmico (Ponstan)
O principal uso tem sido na dismenorréia devido a ação
antagonista nos receptores da PGE2 e PGF2alfa.
A via de administração é oral.
A limitação tem sido a diarréia e inflamações
intestinais, e, tem sido relatados casos de anemia
hemolítica.
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO (ou ácido
fenilpropiônico):
NAPROXENO (Naprosyn)(Flanax) - IBUPROFENO
(Artril)(Artrinid)(Dalsy)
CETOPROFENO (Profenid) – FLURBIPROFENO
(Ocufen) (Targus)
INDOPROFENO (Flosin) – FLURBIPROFENO
(Ocupen) (Targus)
FENOPROFENO
(Algipron)
(Trandor)
–
LOXOPROFENO (Loxonin)
PRANOPROFENO (Difen)
Usos:
Apresentam
potência
semelhante
à
indometacina como anti-inflamatório, analgésico e
antipirético, e a baixa toxicidade leva a melhor
aceitação por alguns pacientes, com menor incidência
de efeitos adversos do que a aspirina e a indometacina.
O naproxeno sódico é absorvido mais
rapidamente, e o pico da concentração plasmática
ocorre em período mais curto do que a forma não
sódica.
Alteram a função plaquetária e o tempo de
sangramento, especialmente o naproxeno.
Não alteram os efeitos dos hipoglicemiantes orais.
Efeitos adversos:
Semelhantes aos da aspirina, porém em incidência
muito menor.
Pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de diuréticos
tiazídicos, de alça (furosemida), de agentes betabloqueadores e de inibidores de ECA.
INIBIDORES
SELETIVOS
DA
ENZIMA
CICLOXIGENASE-2:
NIMESULIDA (Nisulid) (Scaflam) – CELECOXIB
(Celebra)
ETORICOXIB (Arcoxia) – VALDECOXIB (Bextra)
Estes fármacos têm a ação específica sobre a enzima
cicloxigenase-2 (COX-2) sendo também conhecidos
como coxibes.
Usos:
Antiinflamatórios – analgésicos – antipiréticos
Devido à ação seletiva sobre a cicloxigenase2, a incidência de efeitos gastrintestinais é inferior a
20% dos casos, entretanto, os coxibes não são mais
eficazes como antiinflamatório e analgésico do que os
AINEs convencionais, e não tem ação plaquetária,
portanto não podem substituir a aspirina na prevenção
de doença coronariana, pois não reduzem a produção
endógena do tromboxano A2, que é o principal produto
da enzima COX-1 plaquetária, causando a agregação
plaquetária, vasoconstrição e proliferação vascular.
No ano de 2004, o fabricante do Rofecoxib
(Vioxx) retirou do mercado este medicamento devido à
incidência de efeitos adversos tromboembólicos graves
(infarto agudo do miocárdio e AVC isquêmico), e
estudos recentes têm demonstrado que a COX-2 é a
principal geradora da prostaciclina (uma das
prostaglandinas) no endotélio que inibe a agregação
plaquetária, causa a vasodilatação, e inibe a
proliferação de células do músculo liso vascular (in
vitro).
Assim, a inibição da síntese da prostaciclina
(provocada por estes inibidores da COX-2) pode levar
ao aumento da pressão arterial e aceleração da
aterogênese (devido à ação do tromboxano que tem a
produção estimulada enzima COX-1 e que não é
inibida pelo coxibe), sendo recomendada cautela com o
uso dos demais fármacos deste grupo.
O alto custo também tem limitado o uso destes
medicamentos.
Efeitos indesejáveis dos AINEs:
a) distúrbios gastrointestinais (diarréias, náusea,
vômito, lesão gástrica devida à inibição das
prostaglandinas protetoras do estômago – PGE2). A
administração oral de análogos das prostaglandinas,
como o misoprostol, pode diminuir a lesão gástrica
induzida pelos AINES;
b) Efeitos renais (insuficiência renal aguda em
indivíduos susceptíveis). Os AINEs inibem a síntese de
prostaglandinas que servem para manter a perfusão
renal em pacientes com fluxo sangüíneo renal e volume
sangüíneo
diminuídos.
Nesses
pacientes,
a
administração
de
AINEs
pode
precipitar
descompensação renal evidente, reversível após a
suspensão do tratamento.
Os AINEs podem diminuir a eficácia dos diuréticos e
de outros fármacos anti-hipertensivos.
Os fármacos seletivos para a COX-2 (Celocoxib,
rofecoxib, nimesulida, etodolaco) apresentam menores
complicações gastrintestinais associadas, e possuem
eficácia analgésica e antiinflamatória similar à dos
demais AINEs.
Marcelo A. Cabral
4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
Marcelo A. Cabral
4) GLICOCORTICÓIDES
- Sobre as gorduras: causam efeito permissivo sobre os
hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura (Sindrome de
Cushing: caracterizada pela presença de corcova de búfalo,
hipertensão, pele fina, braços e pernas finos devido atrofia
muscular, cataratas, face de lua cheia com bochechas vermelhas,
aumento da gordura abdominal, equimoses e cicatrização
deficiente das feridas).
O emprego dos glicocorticóides na terapêutica deve-se
principalmente ao fato destes apresentarem poderosos efeitos
antinflamatórios
e
imunossupressores.
Eles
inibem
manifestações tanto iniciais quanto tardias da inflamação, isto é,
não apenas a vermelhidão, o calor, a dor e o edema iniciais, mas
também os estágios posteriores de cicatrização e reparo de
feridas e reações proliferativas observadas na inflamação
crônica.
Síndrome de Cushing:
Estes fármacos têm atividade sobre todos os tipos de
reações inflamatórias, sejam elas causadas por patógenos
invasores, por estímulos químicos ou físicos ou por respostas
imunes inadequadamente desencadeadas, como as observadas
na hipersensibilidade ou na doença auto-imune.
Quando usados clinicamente para suprimir a rejeição de
enxertos, os glicocorticóides suprimem o desencadeamento e a
produção de uma nova resposta imune com mais eficiência do
que uma reposta já estabelecida, na qual já ocorreu proliferação
clonal.
Os fármacos glicocorticóides, de uma maneira geral,
apresentam vários efeitos adversos, uma vez que eles interferem
no metabolismo geral do organismo. Estes compostos são
capazes de reduzir a captação e utilização da glicose e aumentar
a gliconeogênese, desencadeando glicemia de rebote, com
conseqüente glicosúria, além de aumentar o catabolismo e
reduzir o anabolismo protéico.
O principal estímulo fisiológico para a síntese e liberação
dos glicocorticóides endógenos é a presença de corticotropina
(ACTH) secretada pela glândula adeno-hipófise.
- Sobre os íons: reduzem a absorção de Ca+ e aumentam a
excreção de Ca+ ocasionando um balanço negativo de cálcio
com perda desse íons nos ossos – osteoporose. O aumento de
glicocorticóides produz ação mineralcorticóide o que significa
retenção de sódio e excreção de K+ resultando em hipertensão
e edema periférico.
Principais drogas glicocorticóides:
De ação curta (8 a 12 horas): cortizona e hidrocortizona;
De ação intermediária (12 a 36 horas): predinisona,
prednisolona e metilprednisolona;
De longa ação (36 a 72 horas): dexametasona, betametasona,
fluticasona e mometasona.
Ações reguladoras dos glicocorticóides:
A potência dos GC é avaliada pela sua afinidade aos
receptores citoplasmáticos e pela duração de ação. Neste
sentido, a dexametasona e a betametasona possuem maior
potência antinflamatória (tanto é são administradas em doses
menores em relação aos demais GC).
- Sobre o hipotálamo: ação de retroalimentação negativa,
resultando em diminuição da liberação dos glicocorticóides
endógenos;
- Sobre os eventos musculares: vasodilatação reduzida e
diminuição de exsudação de líquidos;
Ações metabólicas dos glicocorticóides:
- Sobre os carboidratos: os glicocorticóides produzem redução
da captação e utilização da glicose e aumento da
gliconeogênese, resultando em hiperglicemia;
- Sobre os eventos celulares: redução do influxo e da atividade
dos leucócitos, redução da atividade das células mononucleares;
diminuição da expansão clonal das células Th. Redução da
função dos osteoblastos e maior atividade dos osteoclastos o que
significa osteoporose.
- Sobre as proteínas: produzem aumento do catabolismo e
redução do anabolismo com perda de massa muscular.
- Sobre os mediadores inflamatórios: diminuição na produção e
ação das citocinas, diminuição da produção de eicosanóides
1
Marcelo A. Cabral
(prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos), diminuição da
produção de IgG, diminuição dos componentes do complemento
no sangue. Menor produção de histamina.
inibe a fosfolipase A2 que é a responsável pela degradação dos
fosfolipídeos da membrana celular com formação de ácido
arquidônico. Este ácido é o substrato das ciclo-oxigenases na
formação dos eicosanóides: quimiotaxinas, lipoxinas,
prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos. Além disso, inibe a
síntese de outras substâncias tais como a COX-2, fator de
necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina-1, interleucina-4,
as citocinas e NOS.
Efeitos globais dos glicocorticóides: redução da inflamação
crônica e nas reações auto-imunes; entretanto, ocorre também
deteriorização da cicatrização e diminuição nos aspectos
protetores da resposta inflamatória.
Os glicocorticóides agem em todas as fases da
inflamação e afetam todos os tipos de reação inflamatória. São
indicados no tratamento da Doença de Addison, terapia
antinflamatória ou imunossupressora (asma, hipersensibilidade,
artrite, enxertos, transplantes e dermatite), doenças neoplásicas,
e ainda na terapia de reposição em pacientes com deficiência da
supra-renal e renal.
Efeitos indesejáveis dos glicocorticóides:
Os efeitos indesejáveis são observados principalmente
com uso sistêmico prolongado como agentes antiinflamatórios
ou imunossupressores (caso em que todas as ações metabólicas
tornam-se indesejáveis), mas não habitualmente com terapia de
reposição. Os mais importantes são: supressão da resposta à
infecção; supressão da síntese de glicocorticoídes endógenos
(atrofia da supra-renal); ações metabólicas; osteoporose;
Síndrome de Cushing iatrogênica; catarata; hipertensão;
hipertensão craniana e equimoses.
A interrupção abrupta do tratamento com
glicocorticóides pode resultar em insuficiência supra-renal
aguda (Síndrome de Addison iatrogênica), visto que o
hipotálamo e a hipófise necessitam de várias semanas a meses
para o restabelecimento da produção adequada de hormônio
adeno-corticotrófico (ACTH). Durante esse período, a doença
subjacente pode agravar-se, devido à desinibição do sistema
imune. Para impedir estas últimas complicações, a dose de
glicocorticóides deve ser reduzida lentamente no processo de
interrupção do tratamento.
Mecanismo de ação dos glicocorticóides:
O glicocorticóide cruza a membrana citoplamática por
difusão passiva, se liga ao receptor intracelular que sofre, então,
uma mudança conformacional expondo o domínio de ligação
com o DNA. Em seguida, o complexo GC-receptor forma
dímeros, migra para o núcleo e se liga ao DNA. Ocorre então a
repressão e a indução de genes específicos responsáveis pela
síntese de proteínas envolvidas na inflamação (COX-2,
citocinas, NOS, lipocortina-1).
Em outras palavras, os glicocorticóides interagem com
receptores intracelulares; os complexos esteróides-receptor
resultantes formam dímeros (pares) e a seguir, interagem com o
DNA. Com isso, modificam a transcrição gênica, induzindo a
síntese de algumas proteínas, como a lipocortina-1 que é
importante na retroalimentação e como antiinflamatório pois
4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
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2
Marcelo A. Cabral
5) FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
no túbulo contorcido distal. Aumentam a perda de K+ e
reduzem a perda de Ca+.
A hipertensão representa a elevação da pressão arterial
sistólica e/ou diastólica. O diagnóstico de hipertensão é feito
quando a pressão arterial sistólica atinge valor igual ou
superior a 140 mm Hg e a pressão diastólica um valor igual ou
superior a 90 mm Hg. Acredita-se que a patogenia da
hipertensão essencial resida:
a) no rim e no seu papel de regular o volume vascular através
da eliminação de sal e água;
b) no sistema renina-angiotensina-aldosterona através dos seus
efeitos sobre o tono vascular sanguíneo, regulação do fluxo
sanguíneo renal e metabolismo de sais; e
c) no sistema nervoso simpático, que regula o tono dos vasos
de resistência.
As medicações utilizadas no tratamento da hipertensão
exercem seus efeitos através de um ou mais desses
mecanismos reguladores, e podem ser classificadas em
diuréticos, agonistas alfa-2 de ação central, vasodilatadores
diretos, antagonistas dos canais de cálcio, inibidores da ECA e
antagonistas dos receptores de angiotensina-2.
Os pressoreceptores arteriais (de alta pressão), que
efetuam o controle fisiológico da pressão arterial, participam
do mecanismo reflexo mais importante para o controle da
pressão momento a momento, e geram potenciais de ação pelas
variações na forma da parede dos vasos, que são conduzidos ao
núcleo do trato solitário no sistema nervoso central. Esses
eventos promovem como resposta o aumento da atividade
vagal, redução da atividade simpática para o coração e vasos,
diminuição da freqüência e contratilidade cardíacas, da
resistência vascular periférica e da capacitância venosa.
A hipertensão não controlada produz demandas
aumentadas sobre o coração (resultando em hipertrofia
ventricular esquerda e insuficiência cardíaca), bem como sobre
os vasos do sistema arterial (levando a aterosclerose, doença
renal e derrame).
Indapamina
A indapamida é um diurético derivado indólico da
clorossulfonamida. Embora feqüentemente classificada no
grupo das tiazidas, a indapamida não possui o anel tiazídico
na molécula.
Seu efeito anti-hipertensivo deve-se, basicamente, a uma
ação vascular direta: inibição da hiperreatividade às aminas
vasopressoras, aumento da síntese das prostaglandinas
vasodilatadoras, inibição da síntese de tromboxano A 2 e
inibição do fluxo de íons cálcio nas fibras musculares lisas,
reduzindo a resistência vascular periférica. Sua ação
hipertensiva tem início em doses nas quais suas propriedades
diuréticas são mínimas.
Os efeitos renais da indapamida manifestam-se
clinicamente apenas em doses superiores à dose de 2,5mg/dia,
que é a dose onde o efeito anti-hipertensivo é máximo. No
rim, age no tubo contornado distal, inibindo a reabsorção de
sódio. A indapamida é rapidamente absorvida no trato
digestivo após administração oral e fixa-se preferencialmente
à parede vascular, devido à sua natureza lipofílica. Sofre
transformação hepática em vários metabólitos ativos, que são
eliminados principalmente por via urinária, com meia-vida de
16 horas. Diferentemente dos demais tiazídicos, a indapamida
não interfere no perfil lipídico nem no metabolismo da
glicose, mesmo em longo prazo.
Diuréticos poupadores de potássio (túbulo distal):
espirolactona, triantereno e amilorida. Atuam nos túbulos
coletores e são diuréticos muito fracos. A amilorida e o
triantereno atuam ao bloquear os canais de Na+ controlado
pelo mediador protéico da aldosterona. Já a espirolactona é
um antagonista do receptor de aldosterona. A função principal
da aldosterona é a manutenção do volume de fluido
extracelular, por conservação do Na+ corporal; a sua
produção depende de aferências renais, estimuladas quando é
detectada uma redução no volume de fluido circulante.
Quando há redução do sódio extracelular, a diminuição
do volume plasmático e do fluido extracelular diminui o fluxo
e a pressão de perfusão renais, o que é detectado pelas células
justaglomerulares renais, que segregam, como resposta,
renina para a circulação periférica. A renina converte o
angiotensinogênio em angiotensina-I que, depois, é clivada
pela enzima conversora de angiotensina (ECA) presente em
muitos leitos capilares (pricipalemente no pulmão), originado
angiotensina-II. A agiotensina-II fixa-se a receptores
membranares específicos à nível supra-renal, produzindo
segundos mensageiros como o Ca+ e derivados do IP3. a
ativação da proteinocinase C altera a expressão enzimática,
favorecendo a síntese de aldosterona.
A) Diuréticos: Os diuréticos exercem ação anti-hipertensiva
mediante diminuição da volemia. Promovem a excreção
de sódio e potássio, diminuindo assim a osmalaridade
plasmática com conseqüente diminuição do volume
plasmático.
Os diuréticos podem ser classificados de acordo com os
efeitos predominantes em diferentes pontos do néfron. Cada
categoria, em função de intensidade de efeito diurético e das
propriedades farmacocinéticas, é usada preferencialmente em
determinadas patologias. Os diuréricos de alça, tiazídicos e
poupadores de potássio são utilizados no tratamento da
hipertensão.
Diuréticos de alça (alça ascendente de Henle): furosemida,
bumetanida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida. Atuam
ao inibir o co-transportador Na+/K+/2Cl- na alça ascendente
espessa. Aumentam a perda de K+ e Ca+.
Diuréticos tiazídicos (porção proximal do túbulo distal):
bendroflumetiazida, benzotiazida, clorotiazida, clortalidona,
hidroclorotiazida,
hidroflumetiazida,
indapamida,
meticlotiazida,
metolazona,
politiazida,
quinetazona,
triclorometiazida. Atuam ao inibir o co-transportador Na+/Cl-
Diuréticos osmóticos (túbulo proximal, alça ascendente de
Henle e túbulo coletor): manitol. Formam um complexo com
a água e impedem sua reabsorção no interior do túbulo. Não
se mostram úteis no tratamento de condições associadas à
retenção de sódio. São usados em elevação aguda da pressão
1
Marcelo A. Cabral
intracraniana ou intra-ocular e prevenção da insuficiência
renal aguda.
Apresentam baixa eficácia como monoterapia, devendo
ser utilizados em associação com outros anti-hipertensivos.
Podem induzir o aparecimento de tolerância farmacológica,
que obriga o uso de doses crescentes. Têm a vantagem de
propiciar melhora do metabolismo lipídico (discreta) e da
urodinâmica (sintomas) de pacientes com hipertrofia
prostática. Os efeitos indesejáveis mais comuns são:
hipotensão postural (mais evidente com a primeira dose),
palpitação e, eventualmente, astenia.
Diuréticos inibidores da anidrase carbônica (túbulo
contornado proximal): acetalozamida, diclorfenamida,
metazolamida e brinzolamida. São usados no tratamento de
glaucoma e não mais como diuréticos.
Diuréticos uricosúricos (túbulo proximal, alça ascendente de
Henle e porção inicial do túbulo distal): ticrinafem, ácido
indacínico. Agem ao inibir a reabsorção de urato no túbulo
contorcido proximal. Podem ser usados no tratamento da
gota, porém foram suplantados pelo alopurinol.
B) Agonistas alfa-2 de ação
guanabenzo e metildopa)
central
Bloqueadores beta (propanolol, atenolol, esmolol, timolol,
pindolol e nadolol): Efeitos resultantes de bloqueio dos
receptores beta-1 incluem diminuição de freqüência e força
contrátil cardíacas, consequentemente reduzindo o débito e
consumo de oxigênio cardíacos, justificativa para uso desses
bloqueadores em cardiopatia isquêmica, insuficiência
cardíaca, hipertensão arterial e arritmias cardíacas. O efeito
anti-hipertensivo é ainda atribuído ao bloqueio de receptores
beta pré-sinápticos, desse modo diminuindo a transmissão
adrenérgica.
Entre as reações indesejáveis dos betabloqueadores
destacam-se: broncoespasmo, bradicardia excessiva (inferior a
50 bat/min), distúrbios da condução atrioventricular,
depressão miocárdica, vasoconstrição periférica, insônia,
pesadelos, depressão psíquica, astenia e disfunção sexual. Do
ponto de vista metabólico, podem acarretar intolerância à
glicose, hipertrigliceridemia e redução do HDL-colesterol.
(clonidina,
C) Vasodilatadores diretos: A hidralazina exerce efeito antihipertensivo por relaxamento direto da musculatura lisa
arteriolar, cujo mecanismo molecular não é conhecido. A
vasodilatação associa-se, por reflexo barorreceptor-mediado,
a poderoso estímulo do sistema nervoso simpático, resultando
em aumento de freqüência e contratilidade cardíaca.
Hidralazina aumenta a liberação de noradrenalina pelos
terminais nervosos simpáticos. Também aumenta a atividade
de renina plasmática e a retenção hídrica. Esses efeitos
neutralizam o efeito anti-hipertensivo da hidralazina, exigindo
terapia combinada com agentes que diminuem os aumentos
compensatórios no tônus simpático e a retenção de sal e água.
Outros vasodilatadores: nitroprussiato, minoxidil e diazóxido.
A clonidina (Atensina) estimula os receptores alfa-2
adrenérgicos no SNC, inibindo a liberação de noradrenalina
nas terminações nervosas simpáticas (retroalimentação
negativa), reduzindo a atividade simpática e promovendo
sedação e diminuição do tônus vasomotor e da freqüência
cardíaca.
A eficácia anti-hipertensiva desse grupo de
medicamentos como monoterapia é, em geral, discreta. Até o
presente momento, não existe experiência clínica suficiente
em nosso meio com o inibidor dos receptores
imidazolidínicos. Essas drogas podem ser úteis em
associação com medicamentos de outras classes terapêuticas,
particularmente quando existem evidências de hiperatividade
simpática.
D) antagonistas dos canais de cálcio: o nitrendipino inibe o
influxo do íon através dos canais de cálcio no músculo liso
vascular e cardíaco, resultando em dilatação de artérias e
arteríolas periféricas e vasos cerebrais. Com alto grau de
seletividade para o músculo liso vascular, diminui a
resistência vascular periférica e reduz a pressão sanguínea.
Outros antagonistas dos canais de cálcio: diltiazem, nifedipina
e verapamil.
Entre os efeitos indesejáveis, destacam-se aqueles
decorrentes da ação central (pela inibição da ação simpática),
como sonolência, sedação, boca seca, fadiga, hipotensão
postural e impotência. Especificamente com a alfametildopa,
pode ocorrer ainda, com pequena freqüência, galactorréia,
anemia hemolítica e lesão hepática. O emprego da
alfametildopa é contra-indicado na presença de disfunção
hepática. No caso da clonidina, destaca-se a hipertensão
rebote, quando da suspensão brusca da medicação.
E) Inibidores da ECA (captropil, enalapril e benazepril):
inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)
antagonizam os efeitos da angiotensina II e são
potencializadores dos efeitos da bradicinina. Esta última é
responsável por alguns dos efeitos adversos dos IECA, como
a tosse (mecanismo: supressão da atividade da cininase II com
conseqüente acúmulo de bradicinina e substância P – a
bradicinina estimula as vias nervosas envolvidas no evento da
tosse, além de estimular as células inflamatórias e os
Bloqueadores alfa-1 (prazosina, terazosina e doxazosina):
O bloqueio de receptores alfa-1 adrenérgicos inibe a
vasoconstrição induzida por catecolaminas, podendo ocorrer
vasodilatação arteriolar e venosa, com queda da pressão
arterial devida à diminuição da resistência periférica.
2
Marcelo A. Cabral
peptídeos pró-infamatórios. A inflamação localizada
determina um quadro irritativo nas vias aéreas, com
estimulação dos receptores nervosos e o reflexo vagal da
tosse. A tosse produzida pelos IECA tem melhora com os
antinflamatórios sulindaco e indometacina). Inibidores da
ECA reduzem a pressão arterial por diminuir a resistência
vascular periférica, com mínimo ou nenhum efeito sobre a
freqüência e débito cardíacos ou volume arterial circulante.
Fisiologicamente, o angiotensinogênio circulante de
origem hepática é rapidamente convertido em angiotensina 1
por renina, enzima de origem renal, seqüestrada pelas células
da parede arterial. Angiotensina 1, decapeptídeo
intermediário, se transforma em angiotensina 2
(octapeptídeo), por ação da enzima conversora ou convertase,
presente na face luminal das células endoteliais. Angiotensina
2 é um potente vasoconstritor e libera aldosterona que
aumenta a reabsorção tubular distal e proximal de sódio. Com
isso, diminui a excreção urinária de sódio e água e aumenta a
caliúria.
Além de alterar a resistência vascular periférica e a
função renal, a angiotensina 2 também provoca mudanças na
estrutura cardíaca, por meio de migração, hipertrofia e
hiperplasia de células vasculares e cardíacas e aumento de
matriz protéica extracelular por células musculares lisas e
fibroblastos cardíacos. Ainda aumenta a pré e pós-carga,
contribuindo para a hipertrofia e remodelagem do coração.
Dessa forma participa em várias doenças cardiovasculares.
Os iECAS são aparentemente menos eficazes na redução
da pressão arterial em pacientes negros, do que em pacientes
ECA do endotélio pulmonar, para angiotensina II; a
angiotensina II é então levada para seus órgãos-alvo (artérias,
coração e rins) pela corrente sangüínea, onde produz a devida
resposta fisiológica (vasoconstrição e liberação de
aldosterona, que aumenta a absorção de sódio).
Mecanismo de ação
Bloqueio dos receptores AT1 da angiotensina II, inibindo
a ação do eixo da renina. O mensageiro final do eixo reninaangiotensina é a angiotensina II, que ligando-se ao receptor
AT1 causa vasoconstricção e retenção hídrica, ambos levando
ao aumento da pressão arterial. O bloqueio do receptor AT1
resulta na redução da pressão arterial e nos efeitos benéficos
na ICC. Portanto os efeitos são similares aos inibidores da
enzima conversora, com as vantagens de não atuar sobre a
bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina
angiotensina, e portanto, sobre a angiotensina II resultante das
vias não dependentes da enzima conversora.
Farmacocinética
As quatro drogas do grupo possuem caracteristicas
próprias.
Lozartan e Candersartan possuem metabólitos ativos,
enquanto Valsartan e Ibersartan não. Todos têm metabolismo
de eliminação basicamente hepático, mas o candersartan
possui dupla eliminação hepática e renal. As meia-vidas
diferem entre todos, sendo 5 horas para o Lozartan, 6 horas
para o Valsartan, 13 horas para o Ibersartan e 10 horas para o
Candersartam. Todos os medicamentos desse grupo são usados
em dose única diária.
não negros. Isso ocorre, possivelmente, devido a uma maior
prevalência de níveis plasmáticos reduzidos de renina na
população negra hipertensa.
Os inibidores da ECA também são de primeira escolha
nos pacientes hipertensos que não sejam negros ou idosos.
Como referimos, são indicados em pacientes hipertensos
diabéticos, graças aos efeitos benéficos na prevenção da
glomeruloesclerose progressiva, e porque não alteram o
metabolismo de carboidratos.
Uso Clínico
Eficaz como monoterapia para a HAS, no entanto não
são tão eficazes na redução da PA quanto os IECA. Tem
indicação atual de substitutos do IECA, nos pacientes com
indicação de uso dessa droga, mas com intolerância devida
efeitos colaterais. São úteis também no tratamento da
insuficiência cardíaca, mas atualmente também tem a mesma
indicação de uso como substitutos do IECA, como na
hipertensão arterial.
Os iECAS não devem ser usados em mulheres grávidas.
São contra-indicados durante o 2º e 3º trimestres de gravidez
devido ao risco de hipotensão fetal, anúria e insuficiência renal
algumas vezes associados à má-formação fetal e morte. São
também contra-indicados em pacientes hipertensos com
estenose da artéria renal bilateral ou com rim único.
Efeitos colaterais
Efeitos colaterais são raros e com taxas semelhantes ao
placebo nos estudos realizados. Tosse seca ocorre em menos
de 1% enquanto com o IECA chega a 5.5%. Efeitos adversos
raros atribuídos ao uso dos bloqueadores AT1 incluem:
hepatotoxicidade, edema angioneurótico, e sintomas
neuropsiquiátricos.
F) antagonistas dos receptores de angiotensina-2(Losartan , Valsartan, Ibesartan, Candersartan):
O
sistema
renina-angiotensina
é
visto,
tradicionalmente, como um sistema endócrino clássico. A
renina em circulação, de origem renal, atua sobre o
angiotensinogênio (de origem hepática) para produzir a
angiotensina I no plasma; por sua vez, a angiotensina I é
convertida, tanto pela ECA circulante no plasma, quanto pela
Precauções
Estenose renal bilateral, estenose renal em rim único.
Contra-indicação absoluta na gravidez.
3
Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
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Marcelo A. Cabral
6) FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
- o aumento da concentração intracelular de cálcio promove a
exocitose da insulina que estava armazenada em vesículas. A
insulina também pode ser liberada por certos aminoácidos,
estímulo vagal e outros açúcares;
- a insulina liberada ganha a circulação e liga-se a receptores
especializados presentes nas membranas da maioria dos tecidos.
Os tecidos-alvos primários são o fígado, o músculo e o tecido
adiposo;
O diabetes é um distúrbio do metabolismo dos
carboidratos, proteínas e lipídeos, decorrente de desequilíbrio
entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta. Pode
constituir deficiência absoluta de insulina, distúrbio da
liberação da insulina pelas células beta pancreáticas, receptores
para insulina inadequados ou defeituosos, ou produção de
insulina inativa ou de insulina destruída, antes que possa
exercer sua ação. Uma pessoa com diabetes não-controlado é
incapaz de transportar glicose para as células adiposas e
musculares; em conseqüência disso, as células entram em
inanição e aumenta a decomposição dos lipídeos e proteínas.
O diabetes é classificado em tipo 1 e tipo 2. O diabetes
mellitus do tipo 1 caracteriza-se pela destruição imunológica
das células beta pancreáticas em indivíduos geneticamente
suscetíveis com deficiência absoluta de insulina. O diabetes
mellitus tipo 2 caracteriza-se pelo distúrbio de secreção de
insulina, pela resistência à insulina nos tecidos alvos ou pela
dessensibilização dos receptores de insulina, ou seja, ocorre
hiperglicemia em jejum apesar da disponibilidade de insulina.
O diagnóstico do diabetes mellitus baseia-se nos sinais
clínicos da doença (polidipsia, polifagia, poliúria e visão turva)
níveis sanguíneos de glicose em jejum (> 126 mg/dL), medidas
ao acaso da glicose plasmática (> 200 mg/dL) e resultados do
teste de tolerância à glicose (resultado maior de 200 mg/dL
quando ingeridos 75g de glicose). Um nível de glicose em
jejum entre 110 mg/dL e 126 mg/dL, ou teste de tolerância
com valores entre 140 a 200 mg, são significativos, sendo
definidos como distúrbio da glicemia em jejum. Atualmente, o
valor normal para a glicemia em jejum é de menor que 100
mg/dL.
As três principais complicações agudas do diabetes são a
cetoacidose diabética (CAD), síndrome hiperglicêmica
hiperosmolar não-cetótica (HHNC) e hipoglicemia. As
complicações crônicas do diabetes consistem em neuropatias,
distúrbios da microcirculação (neuropatias, nefropatias e
retinopatias), complicações macrovasculares e úlceras do pé.
Há duas categorias de drogas antidiabéticas: a insulina e
as medicações orais.
- após ligar-se aos receptores, a insulina desencadeia uma rede
de fosforilação no interior das células e resulta em múltiplos
efeitos, incluindo a translocação dos transportadores da glicose
(particularmente o GLUT-4) para a membrana celular, com
conseqüente aumento da captação de glicose; atividade da
glicogênio sintetase e aumento na formação de glicogênio;
múltiplos efeitos sobre a síntese de proteína, a lipólise e a
lipogênese; a ativação de fatores de transcrição que aumentam a
síntese de DNA e o crescimento e a divisão das células;
1) Insulina: a insulina é um hormônio essencialmente
anabolizante (de síntese), propicia a utilização periférica da
glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibe a glicogenólise e
a neoglicogênese hepáticas e aumenta as sínteses protéica e
lipídica. A insulina humana é de escolha para o controle
crônico do diabetes mellitus tipo 1 e dos pacientes com
diabetes tipo 2 não controlados por dieta, exercícios ou
antidiabéticos orais.
A insulina é um hormônio produzido pelas células beta das
Ilhotas de Langhans. O principal mecanismo de liberação da
insulina se dá da seguinte forma:
- a glicose circulante se liga ao receptor GLUT-2 na membrana
das células beta, sendo transportada para o interior dessas
células;
- o metabolismo da glicose ocorre no interior da célula beta e o
ATP, um dos produtos desse metabolismo, promove o
fechamento dos canais de potássio e abertura dos canais de
cálcio;
1
Marcelo A. Cabral
Portanto, a insulina promove o armazenamento de
gordura e de glicose no interior das células-alvos
especializadas e influencia o crescimento celular e as funções
metabólicas de uma ampla variedade de tecidos (músculos,
fígado e tecido adiposo).
células beta, o que reduziria a progressão da disfunção do
pâncreas.
2.5 - Incretinas (sintéticas): o fosfato de sitagliptina é uma
forma sintética da própria incretina GLP-1. Atua imitando sua
ação no organismo e não é substrato da DPP-4. A origem desse
princípio ativo é inusitada: o composto foi sintetizado de uma
substância derivada da saliva do Monstro de Gila.
2) Antidiabéticos orais: os medicamentos para o diabetes
agem de duas maneiras: estimulando diretamente o pâncreas
a fabricar insulina ou melhorando a ação da insulina, ao
diminuir a resistência do corpo à sua ação.
Observação: o glucagom é utilizado no tratamento de
emergência das reações hipoglicêmicas graves que ocorrem em
pacientes com diabetes tipo-1, pois ele estimula o fígado a liberar
glicose na corrente sanguínea.
A disfunção progressiva das células beta é responsável
pela deterioração do controle da glicemia em pacientes com
diabetes tipo-2. O declínio é de aproximadamente 4% ao ano,
independentemente do tratamento.
2.1 - Secretagogos: agem primeiramente pelo estímulo da
secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Ligam-se
a receptores nessas células, inibindo o canal de potássio ATP
dependente (K-ATP). A estabilização do efluxo de potássio
(fechamento da saída de K+) causa despolarização e ativação
do canal de cálcio tipo L. O influxo de cálcio, por sua vez,
estimula a fase 1 (rápida) de liberação de insulina.
Entre os secretagogos, temos o grupo das
sulfoniluréias
como
exemplo
a
clorpropamida,
glibenclamida, glipirida, glimepirida entre outros,
medicamentos com os quais se tem uma longa experiência de
utilização.
Mais recentemente, com a importância que tem sido
dada ao controle da glicemia pós prandial, secretagogos de
ação curta, como as meglitinidas (repaglinida e
nateglinida), têm se destacado para o melhor controle da
glicemia após as refeições, minimizando o problema de
hiperinsulinização
proporcionado pelas drogas de ação mais prolongadas.
2.2 - Diminuidores da resistência à insulina –
tiazolidionas (glitazonas): a metformina é um antihiperglicêmico oral (diminui a produção de glicose hepática,
não é hipoglicemiante) do grupo das biguanidas que melhora
o controle glicêmico em pacientes com diabetes melito nãoinsulino dependente ou diabetes do tipo 2. Diminui a
produção de glicose hepática (gliconeogênese) e sua
absorção intestinal de glicose, aumenta a sensibilidade
periférica à insulina e a utilização celular de glicose.
2.3 - Inibidores da alfa-glicosidase (arcabose e miglitol): o
inibidor de alfaglicosidade disponível no Brasil é a arcabose,
o primeiro agente direcionado especificamente à
hiperglicemia pós-prandial. Esse agente inibe a ação das
glucosidases intestinais, limitando a quebra de
oligossacarídeos em monossacarídeos, retardando a absorção
da glicose e proporcionando uma menor excursão glicêmica
pós-prandial.
2.4 -Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4): a
vildagliptina inibe uma enzima de nome DPP-4, resultando
no aumento dos níveis de incretina. Com a inibição da DPP4, a vida média do GLP-1 (que é um dos tipos de incretinas
produzidas pelo intestino) aumenta e a secreção de insulina
no pâncreas fica estimulada. As incretinas são hormônios
produzidos pelas células do aparelho digestório e ativam o
funcionamento das células pancreáticas responsáveis pela
produção da insulina e reduzem a produção exagerada de
glucagom pelas células alfa das ilhotas pancreáticas.
Acredita-se que as incretinas desempenham papel na
prevenção de mudanças estruturais que levam à morte das
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Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
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Marcelo A. Cabral
07) FÁRMACOS PARA TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS
Dislipidemia é a alteração nos níveis plasmáticos dos
lipídeos, tais como o colesterol, triglicerídeos e fosfolipídeos.
As lipoproteínas (que são complexos macromoleculares de
lipídeos e proteínas) transportam os lipídeos e o colesterol
através da corrente sanguínea. Esse tipo de sistema de transporte
é essencial à vida, porém concentrações excessivas no plasma
de uma importante classe de lipoproteínas, conhecida como
lipoproteínas de baixa densidade – LDL, aumenta o risco de
cardiopatia isquêmica e aterosclerose.
As lipoproteínas se dividem segundo as suas dimensões
e densidades em: lipoproteína de alta densidade (HDL);
lipoproteína de baixa densidade (LDL); lipoproteína de
densidade muito baixa (VLDL); e quilomicrons. As
lipoproteínas de maior interesse são a LDL, que transporta o
colesterol do fígado para os vasos sanguíneos e para o tecido
adiposo e muscular; e a HDL que é responsável pelo transporte
de colesterol dos tecidos periféricos de volta ao fígado.
As dislipidemias podem ser classificadas em primárias
– que são geneticamente determinadas; e secundárias – que
representam a conseqüência de outras condições, como o
diabetes melito, alcoolismo, síndrome nefrótica, insuficiência
renal crônica, hipotireoidismo, hepatopatia e administração de
drogas, como por exemplo antagonistas dos receptores betaadrenérgicos e diuréticos tiazídicos.
As dislipidemias primárias podem ser causadas por um
aumento da produção da lipoproteína pelo fígado ou diminuição
do catabolismo da VLDL, isto é, redução do processo de
lipólise da lipoproteína, catalisado pela lípase. Pode ainda ser
causada pela diminuição da síntese da lípase ou diminuição da
sua atividade. O acúmulo de LDL no plasma resulta em
hipercolesterolemia, devido a defeito no gene do receptor de
LDL, diminuindo o catabolismo da lipoproteína pelo fígado.
As dislipidemias são um fator de risco para a
aterosclerose, que é um processo dinâmico, evolutivo, a partir
de dano endotelial de origem multifatorial, com características
de reparação tecidual. A doença aterosclerótica é a principal
causa de morte no Brasil. Na aterosclerose, os fatores de risco
são capazes de lesar o endotélio vascular, causando disfunção
endotelial. A partir do dano vascular, ocorre a expressão de
moléculas de adesão que mediarão a entrada de monócitos em
direção ao espaço intimal, que por sua vez englobarão
lipoproteínas modificadas, originando células espumosas.
Diferentes mediadores inflamatórios são liberados no espaço
intimal, perpetuando e ampliando o processo, levando
finalmente à formação da placa aterosclerótica. As placas
podem ser estáveis ou instáveis. O LDL-C é fator causal e
independente de aterosclerose sobre o qual devemos agir para
diminuir a morbidade e a mortalidade.
Tratamento farmacológico das dislipidemias
1) Inibidores da HMG-Coa redutase – Estatinas
(sinvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina):
Esses fármacos inibem a enzima HMG-Coa redutase, enzima
chave na síntese do colesterol, levando à redução na síntese do
colesterol hepático e ao aumento da expressão dos receptores
da LDL na superfície do fígado. Consequentemente, haverá
menor síntese das VLDL e LDL pelo fígado, além de
aumentar a remoção dessas lipoproteínas. As vastatinas
elevam também o HDL-C em 5 – 15% e reduzem os TG em 7
– 30%, podendo assim também ser utilizadas nas
hipertrigliceridemias leves a moderadas.
Podem ocorrer níveis elevados das enzimas hepáticas
em pacientes submetidos a terapia prolongada com
lovastatina, sendo necessário monitorizar os resultados das
provas de função hepática.
Principais efeitos adversos das estatinas: cefaléia,
flatulência, dispepsia, dores musculares, prurido, e
hepatotoxicidade. Estão conhtra-indicadas aos pacientes
portadores de doenças hepáticas.
Classificação laboratorial das dislipidemias:
a) hipercolesterolemia isolada – colesterol total (CT) maior
que 240 mg/dL; e/ou LDL-C maior que 160 mg/dL;
b) hipertriglicidemia isolada - triglicerídeo maior que 200
mg/dL;
c) hiperlipidemia mista – colesterol total e triglicerídeo
maiores que 240 e 200 mg/dL respectivamente;
d) diminuição do HDL-C para menos que 40 mg/dL.
2) Resinas de ligação de ácidos biliares (colestiramina e
colestipol): a colestiramina e o colestipol são resinas de troca
aniônica, e são utilizadas para o tratamento da
hipercolesterolemia. Quando administradas por via oral,
seqüestram ácidos biliares do intestino e impedem sua
absorção e recirculação enterohepática. O resultado consiste
em redução da absorção do colesterol exógeno e no aumento
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Marcelo A. Cabral
do metabolismo do colesterol endógeno em ácidos biliares no
fígado. Este processo resulta em maior expressão dos
receptores de LDL nos hepatócitos e, portanto, em aumento na
remoção das LDL do sangue e redução das concentrações
plasmáticas de LDL-C. Essas drogas são utilizadas em
associação com uma estatina.
As resinas interferem na absorção das vitaminas
lipossolúveis (A, D e K) e de certas drogas, como clorotiazida,
digoxina e varfarina que por conseguinte devem ser ingeridas
pelo menos uma hora antes ou 4-6 horas depois da resina.
As resinas não devem ser usadas quando já houver
hipertrigliceridemia pois elas agravam essa situação. As
resinas são as únicas drogas permitidas para crianças e
adolescentes que apresentam hipercolesterolemia resistente às
medidas de restrição alimentar.
5) Omega-3
Reduz a concentração plasmática de triglicerídeos, porém
aumenta o colesterol, além de aumentar o tempo de
sangramento.
6) Orlistat
O orlistat atua exclusivamente na luz intestinal ligando-se
covalentemente aos sítios catalíticos das lípases gástrica e
pancreática. Com a inibição da lípase, a lipólise do triglecerídeo
dietético é substancialmente reduzida e, como conseqüência,
cerca de 30% dos triglicerídeos ingeridos são excretados
inalterados nas fezes.
7) inibidores da absorção de colesterol - Ezetimibe
3)
Fibratos (clofibrato, bezafibrato, fenofibrato,
genfibrosila, etofibrato e ciprofibrato) são fármacos derivados
do ácido fíbrico. Não se conhece ainda seu mecanismo exato de
ação.
O ezetimibe diminui o tranmsporte de colesterol das
micelas para os enterócitos através da inibição seletiva da
captação de colesterol por uma proteína da borda em escova,
denominada NPC1L1.
Em concentrações terapêuticas, o ezetimibe diminui em
cerca de 50% a absorção intestinal de colesterol, sem reduzir a
absorção de triglicerídios ou de vitaminas lipossolúveis. O
resultado final consiste na redução das concentrações
plasmáticas de colesterol LDL. A redução da absorção de
colesterol diminui o conteúdo de colesterol dos quilomicrons e,
portanto, reduz o moviemnto do colesterol do intestino para o
fígado. No interior do fígado, o colesterol derivado dos
remanescentes de quilomicrons contribui para o colesterol
acondicionado nas partículas de VLDL. Por conseguinte, a
inibição da absorção de colesterol diminui a sua incorporação
em VLDL e também diminui as concentrações plasmáticas de
colesterol LDL. Além disso, o conteúdo hepático diminuído de
colesterol leva à supra-regulação do receptor de LDL, que
também contribui para o mecanismo de redução das LDL por
inibidores da absorção de colesterol.
O ezetimibe, em dose diária única, reduz as
concetrações de colesterol LDL em cerca de 15 a 20%, além de
diminuir as concentrações de triglicerídios em cerca de 8% e
eleva em pequeno grau (cerca de 3%) o colesterol HDL. A
associação do ezetimibe com uma estatina aumenta em 15% a
eficácia da terapêutica farmacológica, em relação à
administração somente de estatinas.
Eles estimulam a síntese de PPAR-alfa via ativação de
um receptor nuclear de transcrição gênica (receptor PPAR peroxisome proliferator activated receptor), a atividade de betaoxidação de lípideos dos peroxisomas celulares. Estimulam a
enzima lipase das lipoproteínas, destruindo os VLDL e
libertando os lípidos para consumo nos músculos.
Os derivados de ácido fíbrico produzem um risco
aumentado de sangramento quando administrados com um
anticoagulante oral.
Principais efeitos adversos dos fibratos: efeitos
gastrintestinais, diminuição da libido, fraqueza muscular,
distúrbios do sono, alteração nos níveis das enzimas hepáticas e
creatinina.
4) Ácido nicotínico - Niacina, acipimox
Inibe a atividade das lipases hormônio-sensíveis,
diminuindo a liberação de ácidos graxos livres para o fígado e a
síntese de VLDL; estimula a síntese e secreção de HDL e de
apo A1, o que contribui para o aumento dos valores de HDLcolesterol. A administração é VO e a eliminação é urinária. A
tolerância é baixa devido seus para-efeitos: rubor facial, prurido,
arritmia atrial, dores abdominais, aumento das enzimas
hepáticas, da glicemia e da uricemia e raramente acantose
nigricans.
É indicado na hipertrigliceridemia endógena, nas
hiperlipidemias mistas e também na hipercolesterolemia isolada,
como alternativa as vastatinas e fibratos.
Koogan, 2004.
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Marcelo A. Cabral
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Marcelo A. Cabral
08)
TRATAMENTO FARMACOLOGICO DA ASMA
A asma é uma doença caracterizada pela inflamação
crônica das vias aéreas, envolvendo particularmente
mastócitos, eosinófilos e linfócitos T. Em indivíduos
suscetíveis, esta inflamação causa episódios recorrentes de
broncoespasmos, dispnéia, opressão torácica e tosse
predominantemente noturna ou no início da manhã. Estes
sintomas estão invariavelmente associados à limitação
generalizada do fluxo aéreo, que pode reverter-se
espontaneamente ou sob tratamento. A inflamação está
relacionada também com a hiper-reponsividade brônquica a
vários estímulos alérgicos e não alérgicos. Seu curso clínico é
caracterizado por exacerbações e remissões.
Broncodilatadores:
a) Agonistas beta2-adrenérgico (salbutamol – Aerolin,
terbutalina – Brycanil, salmeterol, fenoterol – Berotec):
Os agonistas dos receptores beta-adrenérgicos são os
melhores fármacos para aliviar os ataques repentinos de asma
(fármacos de resgate) e prevenir os ataques que o exercício
possa causar. Ao estimularem os receptores beta-adrenérgicos,
causam a broncodilatação e inibição da função de várias
células inflamatórias. Esses fármacos estimulam receptores do
tipo beta2-adrenérgicos da membrana celular, resultando em
aumento do AMPC intracelular, que causa relaxamento da
musculatura lisa, aumento da freqüência do batimento ciliar e
redução da viscosidade do muco. Por causa da presença dos
receptores beta2-adrenérgicos em muitos tecidos, efeitos
indesejáveis ocorrem pela absorção sistêmica destes agonistas.
A prevenção de tais efeitos pela redução da concentração
plasmática da droga é uma das vantagens da administração
dos beta-agonistas por via inalatória.
Os broncodilatadores que atuam seletivamente sobre os
receptores beta2-adrenérgicos, que se encontram, sobretudo
nas células pulmonares, têm poucos efeitos nos restantes dos
órgãos. Esses broncodilatadores, como o albuterol, provocam
menos efeitos secundários que os broncodilatadores que atuam
sobre todos os receptores beta-adrenérgicos (como no caso da
adrenalina, que atualmente não é mais usada para esse fim).
Nesse último caso, o efeito adverso mais comum são:
- tremor: devido à ativação dos receptores beta2 no
músculo esquelético;
- taquicardia e arritmia: devido à vasodilatação com
taquicardia reflexa, e estímulo beta2 no coração; e
- vasodilatação periférica.
Os agonistas podem ser classificados ainda em agentes de
ação curta ou longa. Essa subdivisão é útil sob o ponto de
vista farmacológico, porque os agonistas de ação curta
(albuterol, metaproterenol, terbutalina e pirbuterol) são usados
apenas para o alívio sintomático da asma, enquanto os de ação
longa (salmeterol) são utilizados profilaticamente no controle
da doença.
É importante ressaltar que a estimulação dos receptores
beta2-adrenérgicos inibe a função de várias células
inflamatórias, incluindo os mastócitos, basófilos, eosinófilos,
neutrófilos e linfócitos. Em geral, a estimulação dos
receptores beta2-adrenérgicos dessas células provoca elevação
do AMPc celular, desencadeando uma série de reações de
Tratamento
farmacológico:
O
tratamento
farmacológico da asma consiste basicamente na administração
por aerossóis de:
1) Broncodilatadores:
agonistas
beta2-adrenérgicos,
xantinas e antagonistas dos receptores muscarínicos; e
2) Antiinflamatórios: glicocorticóides.
1
Marcelo A. Cabral
sinalização que levam à inibição da liberação dos mediadores
inflamatórios e das citocinas.
b) Xantinas (teofilina,
fosfodiesterases.
aminofilina)
–
inibidores
das
A teofilina é outro fármaco que produz broncodilatação,
porém menos eficaz do que os agonistas beta-adrenérgicos. A
teofilina inibe as enzimas fosfodiesterases (PDE) III e IV, que
são as responsáveis por catalizarem a decomposição do AMPc
e do GMPc. Isso aumenta os níveis de AMPc e GMPc nas
células da musculatura lisa brônquica e nas células
inflamatórias, o que facilita a transdução dos sinais efetivada
por estas vias.
Além disso, a teofilina também é um antagonista
competitivo dos receptores da adenosina, que pode atuar como
autacóide. Geralmente, administra-se por via oral e encontrase em várias apresentações, desde comprimidos de ação
imediata e xaropes, até cápsulas e comprimidos de libertação
controlada e ação prolongada. Nos EUA, esse fármaco foi
praticamente relegado como uma terceira opção para os
pacientes com asma difícil de controlar com outros
mediadores. Quando se verifica um ataque grave de asma,
pode administrar-se a teofilina por via endovenosa.
O valor da teofilina no sangue pode ser medido em
laboratório e deve ser rigorosamente controlado por um
médico (manter entre 10 a 20 microgramas/mililitro), dado
que uma quantidade muito reduzida do fármaco no sangue
proporciona escassos resultados, enquanto uma quantidade
excessiva pode provocar uma freqüência cardíaca anormal ou
convulsões potencialmente mortais. Uma pessoa com asma
que toma teofilina pela primeira vez pode sentir náuseas
ligeiras ou nervosismo. Ambos os efeitos secundários
desaparecem, geralmente, quando o organismo se adapta ao
fármaco. Quando se tomam doses maiores, produz-se muitas
vezes um aumento da freqüência cardíaca ou palpitações. A
pessoa pode também experimentar insônia, agitação, vômitos
e convulsões.
c) Antagonistas de receptores muscarínicos (atropina,
ipratrópio)
Os fármacos anticolinérgicos, como a atropina e o
brometo de ipratrópio, impedem que a acetilcolina provoque
a contração do músculo liso e a produção de mucosidade
excessiva nos brônquios. Estes fármacos ajudam a alargar
ainda mais as vias aéreas nos doentes que já receberam
agonistas dos receptores beta2-adrenérgicos. Contudo, são
pouco eficazes para o tratamento da asma.
O subgrupo de pacientes asmáticos que apresentam
exacerbações psicogênicas pode ter resposta particularmente
favorável ao ipatrópio. A broncodilatação produzida pelo
ipatrópio nos pacientes asmáticos desenvolve-se mais
lentamente e, em geral, é menos intensa do que a induzida
pelos agonistas adrenérgcos. A variabilidade da resposta dos
indivíduos asmáticos ao ipatrópio reflete provavelmente as
diferenças de potência do tônus parassimpático e no grau
com que a ativação reflexa das vias colinérgicas participa da
geração dos sintomas de cada paciente. Desta forma, a
utilidade do ipatrópio deve ser avaliada caso a caso por uma
experiência terapêutica.
O tratamento simultâneo com ipatrópio e agonistas
beta2-adrenérgicos
possibilita
uma
broncodilatação
ligeiramente melhor e mais prolongada do que a conseguida
com apenas um desses agentes na asma basal.
Antiinflamatórios:
a) Glicocorticóides:
Os pacientes asmáticos que necessitam de 4 ou mais doses
semanais de agonistas beta2-adrenérgicos inalados são
considerados como candidatos aos glicocorticóides inalados,
tais como abeclometasona, triancinolona, flunisolida e
fluticasona.
Os corticosteróides evitam a resposta inflamatória do
organismo e são excepcionalmente eficazes para reduzir os
sintomas da asma. Esses agentes não relaxam a musculatura lisa
das vias respiratórias e, por essa razão, têm pouco efeito na
bronco constrição aguda. Por outro lado, esses fármacos são
especialmente eficazes para inibir a inflamação das vias
respiratórias. Quando são tomados durante períodos
prolongados, os corticosteróides reduzem, gradualmente, as
probabilidades dos ataques de asma, tornando as vias aéreas
menos sensíveis a certos estímulos.
O glicocorticóide se liga ao receptor intracelular e este
sofre uma mudança conformacional expondo o domínio de
ligação com o DNA. Forma dímeros, migra para o núcleo e se
liga ao DNA. Ocorre então a repressão de genes específicos
responsáveis pela síntese de algumas proteínas envolvidas na
inflamação tais como a COX-2 e citocinas, além de indução da
sínteses de lipocortina-1 que é importante na retroalimentação e
como antiinflamatório, pois inibe a fosfolipase A2, que é a
responsável pela degradação dos fosfolipídeos da membrana
celular com formação de ácido arquidônico. Esse mecanismo de
ação promove uma redução na formação das citocinas,
particularmente aquelas produzidas pelos linfócitos Th2,
diminuição da ação dos eosinófilos e outras células
inflamatórias, e formação reduzida de prostaglandinas.
Esses fármacos são mais utilizados profilaticamente
para controlar a asma, em vez de para reverter os sintomas
agudos da doença. Ao estabelecer a dose ideal do fármaco,
deve-se ter em mente que o grau máximo de melhora da função
pulmonar pode ocorrer apenas depois de várias semanas de
tratamento.
No entanto, o uso prolongado de corticosteróides, por via
oral ou em injeção, pode provocar escassa capacidade de cura
das feridas, desenvolvimento insuficiente do crescimento das
crianças, perda de cálcio dos ossos, hemorragia no estômago,
cataratas prematuras, elevadas concentrações de açúcar no
sangue, fome, aumento de peso e perturbações mentais. Os
principais efeitos colaterais incluem: rouquidão, candidíase de
boca ou garganta, além dos já citados para os corticosteróides
sistêmicos.
Os corticosteróides por via oral ou injetados (sistêmicos)
podem ser administrados durante uma ou duas semanas para
aliviar um ataque grave de asma.
Geralmente, prescrevem-se corticosteróides por inalação para
uso prolongado, dado que esta forma fornece 50 vezes mais
fármaco aos pulmões do que ao resto do organismo.
Os corticosteróides por via oral prescrevem-se para um
tratamento de longa duração somente quando nenhum outro
tratamento consegue controlar os sintomas.
b) Cromogligato dissódico - Cromolim:
O cromoglicato dissódico, parece ser capaz de reduzir a
liberação de mediadores por sua ação sobre a membrana dos
mastócitos e basófilos. Trata-se de fármaco de uso profilático
que não deve ser usado durante as crises.
O cromoglicato e o nedocromil inibem a liberação, por
parte dos mastócitos, de substâncias químicas inflamatórias e
fazem com que as vias aéreas sejam menos propensas a
contrair-se. São úteis para prevenir os ataques, mas não para os
tratar. Estes fármacos são especialmente úteis nas crianças e nos
doentes que sofrem de asma induzida pelo exercício. São muito
seguros, mas relativamente caros e devem ser tomados
regularmente, inclusive quando a pessoa está livre dos sintomas.
Antagonistas dos receptores de leucotrienos: Zafirlukast,
Prankulast e Montelukast
Esses agentes funcionam, bloqueando a interação dos
leucotrienos (LTs) com o receptor cis-LT1, bloqueando, assim,
a resposta do órgão-alvo aos LTs.
A evidência para o papel dos cisteinil-LTs (LTC4,
LTD4, e LTE4) na asma é a presença deles no pulmão humano,
após broncoprovocação e a capacidade de induzir características
da asma, como broncoespasmo, secreção de muco, transporte de
muco diminuído, migração de eosinófilos para o pulmão e
proliferação de músculo liso. Além disso, o desenvolvimento
dos antagonistas de receptores somou dados sobre o papel
importante desses mediadores na asma.
Inibidores de síntese de leucotrienos – Zileuton
Uma abordagem também promissora para o tratamento
de asma é diminuir a formação dos leucotrienos. Os cisteinil-Ts
são derivados do metabolismo do ácido aracdônico pela 5lipoxigenase (5-LO). Várias drogas que inibem a ação da 5-LO
estão em desenvolvimento e testes, por exemplo ZD-2138 e
ABT-761. O zileuton está disponível para o uso clínico e é o
inibidor da 5-LO mais estudado, incluído em vários trabalhos
clínicos. O tratamento com zileuton proporcionou melhora da
função pulmonar, redução dos sintomas, redução do uso de bagonistas e das exacerbações de asma.
Koogan, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.
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9) QUIMIOTERAPIA DO CÂNCER
O câncer é uma doença caracterizada pela multiplicação e
propagação descontroladas no corpo de formas anormais das
próprias células corporais.
Existem três abordagens principais para o tratamento do
câncer: excisão cirúrgica, irradiação e quimioterapia.
Atualmente têm sido pesquisadas outras abordagens
para o tratamento do câncer, tais como: imunoterapia, uso de
inibidores da angiogênese, terapia com genes e modificadores
da resposta biológica.
Ao ser comparada à quimioterapia das doenças
bacterianas, a quimioterapia do câncer apresenta um complicado
problema. Em termos bioquímicos, os microrganismos diferem
das células humanas tanto do ponto de vista quantitativo quanto
qualitativo, ao passo que as células cancerosas e as células
normais, por serem tão semelhantes em inúmeros aspectos,
dificultam a pesquisa de diferenças bioquímicas gerais
exploráveis entre elas.
Para compreendermos como atuam os agentes
antineoplásicos atuais, é importante considerarmos mais
detidamente as características especiais da célula cancerosa.
As células cancerosas apresentam em graus variáveis
quatro características que as distinguem das células normais:
- proliferação descontrolada;
- desdiferenciação e perda da função;
- poder de invasão; e
- metástases.
Inicialmente as células normais são estimuladas a
sofrer divisão pelos fatores de crescimento. Com isso, a
progressão através do ciclo celular é determinada por um
sistema de controle do ciclo celular constituído por duas
famílias de proteínas – as ciclinas e suas respectivas quinases
ciclina-dependentes (cdks) – codificadas pelos proto-oncogenes
nucleares. A ação das ciclinas e das cdks é modulada por várias
forças negativas, como por exemplo o gene p53 e o gene do
retinoblastoma (Rb). Há dois pontos de controle, um entre G1 e
S (ponto 1) e o outro entre G2 e M ( ponto 2). Se houver lesão
do DNA, esses inibidores interrompem o ciclo no ponto de
controle 1, permitindo o reparo. Se o reparo falhar, inicia-se o
processo de apoptose. A apoptose refere-se ao mecanismo
intrínseco de autodestruição da célula, que consiste numa
seqüência geneticamente programada de eventos bioquímicos
que levam à morte celular. Ela atua como defesa de primeira
linha contra mutações – removendo as células com DNA
anormal que poderiam se tornar malignas.
Outra característica das células cancerosas é a perda da
capacidade de diferenciação, ocasionando a perda da sua
função. Além disso, elas apresentam poder de invadir outros
tecidos sem sofrer a ação dos fatores apoptóticos. As células
normais, ao invadirem outros tecidos senão aquele que lhe é
próprio, sofrem apoptose. As células cancerosas não apenas
perdem os fatores de restrição (apoptose) que atuam sobre as
células normais, como também secretam as enzimas
(metaloproteinas) que decompõem a matriz extracelular,
permitindo sua introdução nesse espaço e a criação de novos
vasos sanguíneos (angiogênese) necessários à nutrição do
tumor.
As metástases são tumores secundários formados por
células que foram liberadas pelo tumor inicial ou primário e
atingiram outros locais através dos vasos sanguíneos e linfáticos
ou em decorrência de sua descamação em cavidades corporais.
Uma célula normal transforma-se em célula cancerosa
em conseqüência de uma mutação no seu DNA, que pode ser
herdada ou adquirida com o tempo. Existem duas categorias
principais de alterações genéticas que levam ao
desenvolvimento de câncer:
- inativação dos genes supressores tumorais (que identificam
alterações na formação do DNA, quando interrompem o ciclo
celular para que haja o devido reparo, ou caso contrário,
defragam a apoptose – exemplo proteína p53); e
- ativação de proto-oncogenes (que controlam o crescimento e a
diferenciação normal) em oncogenes. Os oncogenes são os que
conferem malignidade a uma célula.
Nas células cancerosas, ocorre perda do controle do
ciclo celular em conseqüência de:
- anormalidade na função dos fatores de crescimento;
- função anormal da ciclina e cdks;
- síntese anormal de DNA em decorrência da atividade de
oncogenes; e
-diminuição anormal das forças reguladoras negativas, devida a
ocorrência de mutações dos genes supressores tumorais
(p53/retinoblastoma).
As neoplasias que contêm células bem diferenciadas,
agrupadas em uma única massa são consideradas benignas. Já as
neoplasias malignas são menos diferenciadas e têm a habilidade
de se destacar, entrar nos sistemas circulatório ou linfático, bem
como formar tumores malignos em outros locais
1
Marcelo A. Cabral
Os tumores benignos são designados por terminação
“oma” (por exemplos, adenoma, osteoma etc). Os tumores
malignos são designados por “carcinoma” (por exemplo,
adenocarcinoma). Os malignos de origem mesenquimal são
designados por “sarcoma” (por exemplo, osteossarcoma).
As neoplasias benignas são caracterizadas por taxa
lenta e progressiva de crescimento que pode se manter ou
regredir, modo expansivo de crescimento, presença de cápsula
fibrosa bem definida e por não formar metástases. São
compostas por células bem diferenciadas que se assemelham às
células do tecido de origem. Os tumores benígmos parecem ter
perdido a habilidade de suprimir o programa genético para
replicação celular, mas conservam o programa para
diferenciação celular normal.
As neoplasias malignas tendem a crescer
independentemente de sua localização original. Devido à sua
rápida taxa de crescimento, os tumores malignos tendem a
comprimir vasos sanguíneos e impedir o fluxo sanguíneo,
causando isquemia e necrose tissular; privar os tecidos normais
dos seus nutrientes essenciais; e liberar enzimas e toxinas que
destroem os tecidos tumoral e normal. A natureza destrutiva dos
tumores malignos é relacionada a sua falta de diferenciação
celular, características celulares, taxa de crescimento e
habilidade de se espalhar e formar metástases. Seu crescimento
é invasivo por infiltração.
O termo anaplasia é usado para descrever a falta de
diferenciação celular no tecido canceroso.
Em muitos tipos de câncer, a primeira evidência de
doença disseminada é a presença de células tumorais nos
linfonodos que drenam a área tumoral. Como os canais
linfáticos têm acesso ao sistema venoso, as células cancerosas
que sobrevivem podem, eventualmente, soltar-se e passar ao
sistema venoso. Um dos primeiros sinais de alerta do câncer
colorretal é o sangramento nas fezes.
inibitório específico sobre o poder invasivo, a perda da
diferenciação ou sobre a tendência a sofrer metástase. Isso se
torna um grande problema para a quimioterapia pois as células
de um tumor sólido podem ser divididas em três
compartimentos:
O compartimento A, que consiste em células em
divisão que, possivelmente, estão continuamente no ciclo
celular;
O compartimento B, que consiste em células em
repouso (na fase Go – células quiescentes) – células que, apesar
de não estarem se dividindo, são potencialmente capazes de
fazê-lo; e
O compartimento C, constituído por células que não
são mais capazes de sofrer divisão, mas que contribuem no
volume do tumor. Praticamente apenas as células que se
encontram no compartimento A, que podem constituir apenas
5% de alguns tumores sólidos, são suscetíveis aos principais
fármacos atualmente disponíveis. As células do compartimento
C não representam um problema – é a existência de células no
compartimento B que torna difícil a quimioterapia do câncer,
visto que essas células não são muito sensíveis aos agentes
citotóxicos, mas têm tendência a retornar ao compartimento A
depois de um curso de quimioterapia.
Além disso, como o efeito principal dos agentes
antineoplásicos citotóxicos é exercido sobre a divisão celular,
eles irão afetar todos os tecidos normais que se dividem
rapidamente, podendo produzir, em maior ou menor grau, os
seguintes efeitos tóxicos gerais:
- toxicidade da medula óssea, com redução da produção de
leucócitos e, portanto, menor resistência à infecções;
- cicatrização deficiente de feridas;
- queda dos cabelos (alopecia);
- lesão do epitélio gastrintestinal;
- depressão do crescimento em crianças;
- esterilidade;
- teratogenicidade.
- podem causar câncer;
- deposição de uratos nos túbulos renais causando lesão renal;
- náuseas e vômitos.
O sistema de classificação TNM classifica o câncer em
estágios usando três componentes tumorais:
T – indica a extensão do tumor primário:
Tx = o tumor não pode ser avaliado corretamente;
T0 = sem evidência do tumor primário;
Tis = carcinoma in situ (existente no local);
T1-4 = aumento progressivo em tamanho ou envolvimento do
tumor.
Exemplos de estratégias para contornar os principais efeitos
indesejáveis dos quimioterápicos:
ANTINEOPLÁSICOS
N – indica o envolvimento dos linfonodos:
Nx – linfonodos não podem ser avaliados corretamente;
N0 = sem evidências de metástases;
N1 – 3 = linfonodos regionais.
PLAQUETAS
M – indica metástases:
Mx = não avaliado corretamente;
M0 = sem metástases distantes;
M1 – presença de metástases distantes.
TRANSFUSÃO
LEUCÓCITOS
HEMÁCEAS
FATOR DE
CRESCIMENTO
ERITROPOETINA
ANTINEOPLÁSICOS
Princípios gerais de ação dos agentes antineoplásicos
citotóxicos:
MUCOSITE
Os agentes antineoplásicos são, em sua maioria,
antiproliferativos, danificam o DNA e, portanto, desencadeiam
o processo da apoptose. Eles agem somente no processo de
divisão celular. Esses fármacos não exercem nenhum efeito
BICARBONATO
SÓDIO
SUCRALFATO
2
CANDIDÍASE
NÁUSEAS
DIARRÉIA
ANTIFÚNGICOS ANTIEMÉTICOS ATROPINA
LOPERAMIDA
Marcelo A. Cabral
As principais classes de fármacos utilizados na
quimioterapia oncológica são:
- Mostardas nitrogenadas: por exemplo, a ciclofosfamida, a
qual é ativada produzindo aldofosfamida, que é então convertida
em mostarda de fosforamida. A mielosupressão causada pela
ciclofosfamida afeta particularmente os linfócitos. Devem ser
usados doadores de sulfidrila, como N-acetilcisteína ou mesna
(sulfonato de sódio-2-mercapto-etano) para reduzir as náuseas e
os vômitos.
- Agentes alquilantes – ciclofosfamida, lomustina e cisplatina
– esses fármacos se ligam ao DNA causando a ruptura da
cadeia, ou a sua replicação defeituosa, o que deflagra a
apoptose, Atuam durante todas as fases do ciclo celular.
- Agentes antimetabólicos – metrotexato, fluorouracil,
citarabina, mercaptopurina, fludarabina e pentostatina – esses
fármacos bloqueiam a síntese de DNA ao bloquear as enzimas
necessárias a esse processo, ou ao fraudarem seus substratos.
Agem na fase S do ciclo celular.
- Nitrosuréias: por exemplo, a lomustina pode atuar sobre as
células que não estão se dividindo; pode atravessar a barreira
hematoencefálica; e causar mielotoxidade cumulativa tardia. Já
a cisplastina provoca ligação intra-filamento no DNA resultando
na ruptura das pontes de hidrogênio entre as bases guanina e
citosina o que impede a duplicação do DNA que é essencial à
divisão celular; possui baixa mielotoxidade, mas provoca
náuseas e vômitos intensos (o que pode ser contornado com
ondasetrona – antagonista dos receptores 5-HT3) e pode ser
nefrotóxica. Revolucionou o tratamento de tumores nas células
germinativas (ovários e testículos).
- Antibióticos citotóxicos – doxorrubicina, bleomicina,
dactnomicina e mitomicina – inibem a síntese de DNA ao
intervirem nas enzimas envolvidas no processo (DNA-girase,
RNA polimerase) ou através da formação de um agente
alquilante;
- Derivados de vegetais - vincristina, etoposida, paclitaxel e
irinotecano – esses fármacos agem sobre a enzima
topoisomerase, ou se ligam a tubulina ou aos microtúbulos,
inibindo a mitose ou a formação do DNA. Interferem na
formação do fuso mitótico durante a fase M do ciclo celular.
2) Agentes Antimetabólicos: Esses fármacos bloqueiam ou
subvertem a síntese de DNA.
- antagonistas do folato – os folatos são essenciais para a
síntese de nucleotídeos de purina e do timidilato, os quais por
sua vez são indispensáveis para a síntese de DNA e a divisão
celular. O metotrexato inibe o diidrofolato redutase, impedindo
a produção de tetraidrofolato; a principal conseqüência consiste
na interferência na síntese de timidilato. O metotrexato é
captado nas células pelo transportador de folato e, a exemplo
deste último, é convertido na forma de poliglumato. As células
normais afetadas por altas doses podem ser resgatadas com
ácido folínico. Efeitos adversos: mielosupressão, possível
nefrotoxidade.
Com freqüência, embora o tumor primário possa
responder de modo satisfatório à quimioterapia, as células
metastáticas mais diferenciadas respondem de modo precário. A
disseminação metastática frequentemente representa um sinal de
prognóstico sombrio.
De uma forma geral, os tumores são mais sensíveis à
quimioterapia quando apresentam crescimento rápido. Além
disso, oc cânceres que expressam uma p53 selvagem são muito
responsivos à quimioterapia (câncer de testículos, leucemias e
os linfomas). Por outro lado, os câneceres que apresentam uma
mutação em p53 (câncer de pâncreas, de pulmão ou de cólon)
exibem uma resposta mínima ou mesmo são resistentes aos
fármacos que produzem lesão ao DNA.
- análogos da pirimidina – o fluorouracil é convertido num
nucleotídio fraudulento e inibe a síntese de timidilato e, por
conseguinte, na síntese de DNA. A citarabina na sua forma
trifosfato inibe a DNA polimerase; trata-se de um potente
mielossupressor.
Fármacos usados na quimioterapia do câncer:
1) Agentes alquilantes: esses fármacos possuem grupo alquil
que pode formar ligações covalentes com substituintes
celulares; o intermediário reativo é um íon carbônico, que é
altamente reativo e reagem instantaneamente com um doador de
elétrons, como os grupos amina, -OH e –SH que são
encontrados no DNA. A maioria apresenta dois grupos
alquilantes e pode formar ligações cruzadas entre dois sítios
nucleofílicos, como o N7 da guanina no DNA. A ligação
cruzada pode causar replicação defeituosa, devido ao
pareamento de alquilguanina com timina, resultando em
substituição de GC por AT, ou excisão da guanina e ruptura da
cadeia.
Seu principal efeito é observado durante a síntese de
DNA; a lesão resultante do DNA desencadeia o processo da
apoptose. Os efeitos adversos incluem mielosupressão,
esterilidade e risco de leucemia não linfocítica. Portanto, esses
agentes alteram o DNA em formação provocando o processo
apoptótico da célula.
Os principais agentes alquilantes são:
- análogos da purina – a mercaptopurina é convertida num
nucleotídio fraudulento. A fludarabina na sua forma trifosfato
inibe a DNA polimerase (que é a responsável pela
polimerização das novas fitas de DNA); possui efeito
mielossupressor. A pentostatina inibe a adenosina desaminase –
uma via essencial no metabolismo das purinas.
3) Antibióticos citotóxicos:
A doxorrubicina inibe a síntese de DNA e de RNA; o
efeito sobre o DNA decorre principalmente da interferência na
ação da topoisomerase II (ou DNA girase, que é responsável
pelo espirilamento do DNA). Efeitos adversos: náusea e vômito,
mielossupressão, queda de cabelo; é cardiotóxica em altas
doses. A bleomicina causa fragmentação de cadeias de DNA.
Pode atuar sobre as células que não estão se dividindo. Efeitos
adversos: febre, alergias, reações mucocutâneas, fibrose
pulmonar. Praticamente não produz mielossupressão. A
dactnomicina intercala-se no DNA, interferindo na RNA
3
Marcelo A. Cabral
polimerase e inibindo a transcrição. Interfere também na
topoisomera II.
A mitomicina é ativada, produzindo um metabólito alquilante.
- tamoxifeno para tumores de mama;
- análogos do GnRH para tumores de próstata e de mama;
- antiandrogênios para câncer de próstata;
- inibidores da síntese de hormônios sexuais para o câncer de
mama pós-menopáusico;
4) Agentes antineoplásicos derivados de vegetais: a
vincristina inibe a mitose na metáfase ligando-se à tubulina.
Relativamente
atóxica,
mas
pode
causar
efeitos
neuromusculares indesejáveis.
A ectoposida inibe a síntese de DNA por agir sobre a
topoisomerase II; além disso, inibe a função mitocondrial. Os
efeitos adversos comuns incluem vômitos, mielossupressão e
alopécia.
O paclitaxel estabiliza os microtúbulos, inibindo a
mitose; relativamente tóxico; ocorrem reações de
hipsersensibilidade.
O irinotecano liga-se a topoisomerase I e a inibe;
ocorrem relativamente poucos efeitos tóxicos.
6) agentes antineoplásicos diversos:
A procarbazina inibe a síntese de DNA e RNA e interfere na
mitose;
A crisantaspase mostra-se ativa contra células da leucemia
linfoblástica aguda que não podem sintetizar asparagina.
A hidroxiuréia inibe a ribonucleotidio redutase.
A ansacrina atua sobre a topoisomerase II.
A mitoxantrona provoca ruptura na cadeia do DN
O mitotano interrompe a síntese de esteróides cortiço-suprarenais.
5) hormônios e isótopos radioativos: os hormônios ou seus
antagonistas são utilizados em tumores sensíveis a hormônios:
- glicocorticóides para leucemias e linfomas;
Resumo dos mecanismos e locias de ação dos principais antineoplásicos:
4
Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
5
Marcelo A. Cabral
10 ) FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
desenvolvimento de dependência. Em virtude dos sintomas
físicos da abstinência (aumento da ansiedade, tremor e
vertigem), os pacientes têm dificuldade em abandonar o uso
dos benzodiazepínicos. A tolerância é diminuída em relação
aos barbitúricos. Além disso, eles se ligam fortemente às
proteínas plasmáticas e muitos se acumulam gradualmente na
gordura corporal em virtude da sua elevada solubilidade
lipídica. Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem
em sonolência, confusão, amnésia e comprometimento da
coordenação motora.
Quando os benzodiazepínicos são administrados juntamente
com outros depressores do SNC (álcool e anticonvulsivantes),
o resultado consiste em aumento dos efeitos sedativos e
depressores do SNC, incluindo perda da consciência,
diminuição da coordenação muscular, depressão respiratória e
morte.
Os fármacos ansiolíticos são utilizados no tratamento dos
sintomas da ansiedade, enquanto os fármacos hipnóticos são
utilizados no tratamento da insônia. Apesar dos objetivos
clínicos serem diferentes, as mesmas drogas são
frequentemente usadas para ambas as finalidades, variando-se
neste caso somente a dose para cada fim, devido ao fato de
que as drogas que aliviam a ansiedade geralmente produzem
certo grau de sedação e sonolência, que é um dos principais
inconvenientes do uso clínico dos ansiolíticos.
Os principais grupos de agentes ansiolíticos e hipnóticos
são: os benzodiazepínicos, os agonistas dos receptores de 5HT, os barbitúricos (obsoletos) e os antagonistas dos
receptores beta-adrenérgicos (propanolol).
1 – Benzodiazepínicos:
Os benzodiazepínicos são usados como ansiolíticos e
hipnóticos (triazolam, midazolam, zolpidem, lorazepam,
alprazolam,
nitrazepam,
diazepam,
clordiazepóxido,
flurazepam, e clonazepam). Esses medicamentos não exercem
efeitos antidepressivos.
Os benzodiazepínicos agem através de sua ligação a um sítio
regulador
específico
sobre
o
receptor
GABAa
potencializando, assim, o efeito inibitório do GABA. O
aumento na condutância dos íons de cloreto, induzido pela
interação dos benzodiazepínicos com o GABA, assume a
forma de um aumento na freqüência de abertura dos canais.
Afetam principalmente o sistema límbico (unidade
responsável pelas emoções).
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do
cérebro, pois ao se ligar aos seus receptores, aumenta a
freqüência de abertura dos canais de cloreto (Cl-). A entrada
de cloreto no neurônio ocasiona a sua hiperpolarização com
conseqüente queda da excitabilidade celular. Existem subtipos
do receptor GABAa em diferentes regiões do cérebro, que
diferem na sua sensibilidade aos benzodiazepínicos.
Os benzodiazepínicos ansiolíticos são agonistas nesse local
regulador. Outros benzodiazepínicos, como por exemplo, o
flumazenil, são antagonistas e impedem as ações dos
benzodiazepínicos ansiolíticos. O flumazenil pode ser usado
no caso de superdosagem de benzodiazepínicos, e para
reverter a ação sedativa dos benzodiazepínicos administrados
durante a anestesia. O flumazenil não antagoniza a ação dos
barbitúricos e do etanol.
Os benzodiazepínicos causam:
- redução da ansiedade e da agressão;
- sedação, resultando em melhora da insônia;
- relaxamento muscular e perda da coordenação motora;
- supressão das convulsões (efeito antiepilético).
Os benzodiazepínicos são ativos por via oral e diferem
principalmente quanto à sua duração de ação. Os agentes de
ação curta (lorazepam e temazepam) são utilizados como
pílulas para dormir. Alguns agentes de ação prolongada
(diazepam e clordiazepóxido) são convertidos em metabólitos
ativos de ação prolongada (convertidos em nordazepam).
Os benzodiazepínicos
são relativamente seguros em
superdosagem. Suas principais desvantagens consistem em
interação com álcool, efeitos prolongados de ressaca e
2 – Barbitúricos (pentobarbital, fenobarbital e tiopental):
Todos os barbitúricos exercem atividade depressora sobre o
sistema nervoso central, produzindo efeitos semelhantes aos
dos anestésicos de inalação. Causam morte por depressão
respiratória e cardiovascular se forem administrados em
grandes
doses, constituindo um dos motivos pelos quais são
atualmente pouco utilizados como agentes ansiolíticos e
hipnóticos.
Os barbitúricos que continuam sendo utilizados amplamente
são os que exibem propriedades específicas, como o
fenobarbital – utilizado por sua atividade anticonvulsivante, e
o tiopental – amplamente utilizado como anestésico
intravenoso.
Os barbitúricos compartilham com os benzodiazepínicos a
capacidade de potencializar a ação do GABA; entretanto,
ligam-se a um sítio diferente no receptor de gaba/canal de
cloreto, e sua ação parece ser muito menos específica.
Parecem aumentar a duração da abertura dos canais de cloreto
regulados pelo GABA.
Além do risco da superdosagem perigosa, as principais
desvantagens dos barbitúricos residem no fato de que induzem
um elevado grau de tolerância e de dependência; além disso,
induzem acentuadamente à síntese do citocromo P-450
hepático e das enzimas de conjugação. Portanto, aumentam a
velocidade de degradação metabólica de muitas outras drogas,
dando origem a diversas interações farmacológicas
potencialmente incômodas.
A tolerância – que consiste numa diminuição da
responsividade a determinada droga após exposição repetida –
constitui uma característica comum dos sedativos-hipnóticos.
A tolerância pode ser explicada em parte pelo aumento do
metabolismo da droga no caso dos barbitúricos, e devido a
infra-regulação dos receptores de benzodiazepínicos no
cérebro.
A dependência fisiológica pode ser descrita como um estado
fisiológico alterado que exige a administração contínua da
droga para impedir o aparecimento de uma síndrome de
abstinência. No caso dos sedativos-hipnóticos essa síndrome
caracteriza-se por estados de maior ansiedade, insônia e
1
Marcelo A. Cabral
excitabilidade do SNC, que podem progredir para convulsões.
Os sedativos-hipnóticos são em sua maioria capazes de
produzir dependência fisiológica quando utilizados de modo
crônico.
Canal de Cloreto:
4 – Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos
(propranolol):
Essas drogas são utilizadas no tratamento de algumas formas
de ansiedade, particularmente quando os sintomas físicos são
incômodos, como sudorese, tremor e taquicardia. Sua eficácia
depende mais do bloqueio das respostas simpáticas periféricas
do que de qualquer efeito central. Algumas vezes são usados
por atores e músicos para reduzir os efeitos do medo do palco.
OBS: a injeção letal, utilizada nos EUA para a execução da
pena de morte, é composta por tiopental (para sedar) + bometo
de pancurônio (para paralisar o diafragma) + brometo de
potássio (para paralisar o coração).
3 – Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona
e gepirona):
Além da via do GABA, muito outros neurotransmissores e
moduladores foram implicados na ansiedade e no distúrbio do
pânico, particularmente a 5-HT, a noradrenalina e os
neuropeptídeos. A serotonina possui efeitos inibitórios e
excitatórios no SNC.
A buspirona é um potente agonista (apesar de não ser
seletivo) a nível do receptores 5-HT1A (inibitórios da
serotonina). Porém, ela não possui ação hipnótica,
anticonvulsivante ou miorelaxante. A ipsapirona e a gepirona
são semelhantes. Eles atuam sobre os receptores présinápticos inibitórios, reduzindo assim a liberação de 5-HT e
de outros mediadores. Além disso, inibem a atividade dos
neurônios noradrenérgicos do lócus celúreos, e desta maneira,
interferem nas reações de reatividade. Entretanto, são
necessários dias ou semanas para que a buspirona produza seu
efeito no homem, sugerindo um mecanismo de ação indireto
mais complexo, o que também torna o fármaco inapropriado
para o tratamento da ansiedade aguda. A buspirona é ineficaz
nos episódios de pânico. Esses medicamentos não causam
sedação nem descoordenação motora, e não foram relatados
efeitos de abstinência.
Koogan, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
11) FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS
A teoria envolvendo o glutamato e receptores NMDA,
que também tenta explicar a etiopatologia da esquizofrenia,
baseia-se no fato da fenciclidina (um antagonista dos receptores
NMDA) induzir sintomas positivos e negativos da
esquizofrenia; enquanto testes realizados com agonistas dos
receptores NMDA combatem os sintomas da doença (ver figura
03).
Na atualidade são conhecidas cinco vias ou sistemas
dopaminérgicos importantes no cérebro.
A primeira via – a mais estreitamente relacionada ao
comportamento – é a via mesolímbico-mesocortical, que se
projeta dos corpos celulares próximos da substância negra para
o sistema límbico e neocórtex.
A segunda via – a via nigroestriatal – consiste em
neurônios que se projetam da substância negra até o caudado e o
putame; essa via está envolvida na coordenação dos
movimentos voluntários.
A terceira via – o sistema tuberoinfundibular – liga os
núcleos arqueados e neurônios periventriculares ao hipotálamo e
à hipófise posterior. A dopamina liberada por esses neurônios
inibe fisiologicamente a secreção de prolactina.
A quarta via dopaminérgica – a via medularperiventricular – consiste em neurônios no núcleo motor do
vago, cujas projeções ainda não estão bem definidas. Esse
sistema pode estar envolvido no comportamento da
alimentação.
A quinta via – a via incerto-hipotalâmica – estabelece
conexões entre a zona incerta medial e o hipotálamo e a
amígdala.
As psicoses são caracterizadas por uma ou mais das
seguintes manifestações: perda de encadeamento lógico do
pensamento, incapacidade de julgamento, percepção incorreta
da realidade, alucinações, ilusões, excitação extrema, e
comportamento violento.
Os tipos mais importantes de psicose são:
- a esquizofrenia;
- distúrbios afetivos (depressão e mania);
- psicoses orgânicas (causados por traumatismo, álcool ou
outras doenças orgânicas).
A esquizofrenia é uma doença psicótica caracterizada
por delírios e distúrbio do pensamento (sintomas positivos),
juntamente com isolamento social e achatamento das respostas
emocionais (sintomas negativos).
Atualmente, uma das hipóteses mais aceitas como
sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma
combinação de hiperfunção da dopamina e hipofunção dos
glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um
envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina
(5HT2) e um balanço entre esses receptores com os receptores
dopamínicos (D2).
Os fármacos antipsicóticos são usados para o
tratamento da esquizofrenia. Os principais fármacos
antipsicóticos típicos (bloqueiam somente os receptores D2)
são: Clorpromazina
Levomepromazina
Triflupromazina
Tioridazina
Flufenazina
Trifluoperazina
Perfenazina
Pipotiazina
Tiotixeno
Haloperidol
Droperidol
Triperidol.
A expressão “antipsicótico atípico” é utilizada para
descrever os agentes mais efetivos e associados a riscos
significativamente menores de efeitos extrapiramidais, e por
bloquearem os receptores D2 e de outras monoaminas, tais
como os de 5HT-2. Os representantes deste grupo são:
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Respiridona, em pequenas doses.
Dentre os antipsicóticos tradicionais, clorpromazina
foi o representante fenotiazínico selecionado como referência
pelo efeito mais sedativo, útil no surto psicótico, e haloperidol
para tratamento de manutenção.
A causa da esquizofrenia continua indefinida, porém
envolve uma combinação de fatores genéticos e ambientais. A
“teoria da dopamina”, apesar de ser controversa, prevê que há
uma hiperatividade da dopamina no cérebro dos pacientes
esquizofrênicos. Por outro lado, a hipoatividade da dopamina
nos gânglios da base é a principal causa da doença de
Parkinson.
Figura 01 – Vias dopaminérgicas no SNC:
Acredita-se que a ação antipsicótica seja produzida
pela capacidade das drogas de bloquear a dopamina nos
sistemas mesolímbico e meso-cortical. Além disso, o
antagonismo da dopamina no sistema nigro-estriatal explica o
efeito indesejável do parkinsonismo provocado por esses
fármacos.
1
Marcelo A. Cabral
A hiperprolactinemia, que acompanha o tratamento
com fármacos antipsicóticos, é causada pelo bloqueio do efeito
inibitório tônico da dopamina sobre a liberação de prolactina
pela hipófise. Por conseguinte, a mesma ação farmacodinâmica
pode ter consequências psiquiátricas, neurológicas e
endocrinológicas distintas.
As pesquisas atuais são orientadas para a descoberta de
compostos antipsicóticos atípicos que sejam mais seletivos para
o sistema mesolímbico (a fim de reduzir seus efeitos sobre o
sistema extrapiramidal).
Via
Corpo Celular
Inervação
Resposta
s
Doença
Associada
Mesolímbica
Mesencéfalo
(Área Ventral)
Sistema
Límbico
Emociona
is e Via
do prazer
Dependência e
Esquizofrenia
Mesocortical
Mesencéfalo
(Área Ventral)
Córtex
Frontal
Córtex
Temporal
Emoção e
Cognição
Esquizofrenia
TúberoInfundibular
Hipotálamo
Hipófise
Endócrin
as
Patologias
endócrinas:
Plasil® Antiemético
estimulador da
lactação –
inibe PIH.
Nigro-Estriatal
Substância
Negra
Corpo
Estriado
Controle
motor
fino
Na fase de manutenção, objetiva-se manter o paciente
assintomático ou ainda melhorar o nível de funcionamento e a
1
qualidade de vida , além de reduzir as recaídas. Em pacientes
com pouca adesão ao tratamento, formas intramusculares de
depósito - que permitem grande espaçamento entre doses –
constituem alternativa.
Quando o paciente não responde a tentativas adequadas
(4 a 6 semanas com doses plenas) de pelo menos dois
antipsicóticos, fica caracterizada a refratariedade, indicação
para uso de clozapina. Em pacientes com contra-indicação ao
emprego desse medicamento, pode-se considerar o uso de
olanzapina ou a associação de antipsicóticos com lítio,
carbamazepina, ácido valpróico ou benzodiazepínico.
Os sintomas positivos da esquizofrenia (delírios e
distúrbios do pensamento) são mais passíveis de responder à
terapia com antipsicóticos típicos. Já os sintomas negativos
(isolamento social e diminuição das respostas emocionais)
respondem mais favoravelmente às drogas antipsicóticas
atípicas.
Mecanismo de ação das drogas antipsicóticas:
Todas as drogas antipsicóticas típicas são antagonistas
ao nível dos receptores D2 pós-sinápticos da dopamina. Os
antipisicóticos atípicos também bloqueiam outros receptores de
monoaminas, particularmente 5HT. A clozapina também
bloqueia os receptores D4.
A ativação pela dopamina dos receptores D2 póssinápticos inibe a produção de adenilato ciclase através das
proteínas Gi, o que impede a conversão de ATP em AMPc, e
consequentemente, interrompe a ativação da proteína cinase C.
Além disso, ativa os canais de K+ (hiperpolarização celular) e
suprime as correntes dos canais de Ca+ controlados por
voltagem, caracterizando um efeito inibitório (ver figura 02A).
A inibição desses receptores pelos fármacos
antipsicóticos faz com que o ATP passe a ser convertido em
AMPc e este aumente a atividade da proteína cinase C. A PKC
por sua vez fosforila os canais de K+, determinando seu
fechamento e a repolarização sináptica. O resultado desse
evento é o favorecimento dos processos de despolarização da
membrana com a conseqüente inibição dos sintomas positivos
da doença (ver figura 02B).
Por outro lado, os autoreceptores D2 (pré-sinápticos)
suprimem a síntese de dopamina ao reduzir a fosforilação da
tirosina-hidroxilase (enzima necessária à síntese de dopamina a
partir da tirosina). Além disso, limitam a liberação de dopamina
através da modulação dos canais de K+ e Ca+. O aumento da
abertura dos canais de K+ resulta em uma maior corrente que
hiperpolariza o neurônio, de modo que é necessária uma maior
despolarização para atingir o limiar de descarga. A diminuição
da abertura dos canais de Ca+ resulta em níveis diminuídos de
Ca+ intracelular. Como o cálcio é necessário para o
deslocamento da vesícula sináptica e sua fusão com a membrana
pré-sináptica, a diminuição das concentrações intracelulares de
cálcio resulta em liberação diminuída de dopamina. Esses
receptores são alvos das pesquisas de novos fármacos para o
tratamento da esquizofrenia.
Os antipsicóticos levam dias ou semanas para exercer
seus efeitos. Isto se dá devido ao fato de possuírem uma meiavida longa, e pelo fato de que um fármaco alcança níveis
estáveis somente após aproximadamente 5 tomadas.
Parkinson
Vários outros transmissores, particularmente a 5-HT –
que exerce um efeito modulador sobre as vias da dopamina -, a
noradrenalina e o glutamato, interagem fortemente com as vias
da dopamina e podem ser importantes em relação às ações das
drogas antipsicóticas e, possivelmente também, na etiologia da
esquizofrenia. Apesar dos neurolépticos tradicionais
bloquearem
receptores
adrenérgicos,
serotoninérgicos,
colinérgicos e histaminérgicos, todos eles têm em comum a
ação farmacológica de bloquear os receptores dopaminérgicos.
É em relação a estes últimos que os estudos têm
demonstrado os efeitos clínicos dos neurolépticos. O bloqueio
dos outros receptores, além dos dopaminérgicos, estaria
relacionado mais aos efeitos colaterais da droga do que aos
terapêuticos.
A esquizofrenia e transtornos esquizofreniformes
podem ser manejados em dois momentos distintos: fase aguda e
fase de manutenção.
Na fase aguda (surto psicótico), o objetivo do
tratamento é o alívio e redução dos sintomas, com melhora do
funcionamento social do indivíduo. O tratamento visa evitar
danos advindos da agressividade e permitir rápido retorno a
melhor nível de funcionamento. Medicamentos antipsicóticos
(principalmente os mais sedativos) são indicados em quase
todos os episódios psicóticos agudos. Os benzodiazepínicos
podem ser administrados juntamente com antipsicóticos para
evitar os efeitos colaterais nesta fase.
Embora seja importante que o paciente participe da
decisão quanto ao uso de medicamentos, no surto psicótico sua
administração costuma ser feita independentemente do desejo
do paciente. Do ponto de vista de eficácia e segurança, os
antipsicóticos convencionais e alguns dos novos, como a
risperidona, são opções para tratamento inicial da esquizofrenia.
2
No homem, o efeito das drogas antipsicóticas consiste
em produzir um estado de apatia e menor iniciativa. O indivíduo
mostra menos emoções, demora a responder a estímulos
externos e tende a adormecer. Entretanto, é facilmente
despertado e pode responder com precisão a eventuais
perguntas, não havendo nenhuma perda acentuada da função
intelectual. As tendências agressivas são fortemente inibidas.
A incidência das distonias agudas e da discinesia tardia
é menor com os agentes antipsicóticos atípicos, sendo
particularmente baixa com a clozapina
Os distúrbios endócrinos consistem no aumento da
liberação de prolactina, com consequente amnorréia,
galactorréia, teste falso-positivo de gravidez, ginecomastia e
diminuição da libido nos homens.
A sedação, a hipotensão e o aumento do peso corporal
também são comuns. Esses efeitos são secundários ao bloqueio
dos receptores da dopamina.
Outros efeitos colaterais, tais como: boca seca, visão
turva e hipotensão, são devido ao bloqueio de outros receptores,
particularmente dos alfa-adrenérgicos e dos receptores
muscarínicos de acetilcolina.
A síndrome maligna antipsicótica é uma reação
idiossincrásica rara, porém potencialmente perigosa.
Clinicamente se observa um grave distúrbio extrapiramidal
acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e
distúrbios autonômicos. Leva a óbito numa proporção de 10%
dos casos.
Como os tecidos adiposos liberam lentamente os
metabólitos fenotiazídicos acumulados no plasma, as
fenotiazidas podem produzir efeitos por um período de até três
meses após sua interrupção.
Efeitos colaterais dos antipsicóticos:
Muitos dos efeitos adversos dos antipsicóticos são
provavelmente mediados pela ligação desses fármacos aos
receptores D2 nos núcleos da base e na hipófise.
Os efeitos colaterais comuns à maioria das drogas
antipsicóticas consistem em distúrbios motores extrapiramidais
e os distúrbios endócrinos.
O sistema extrapiramidal é constituído pelas vias
motoras que conectam o córtex cerebral com as vias dos nervos
espinhais.
Quando
estimulados
produzem
síndrome
Parkinsoniptica, acatisia (inquietação incontrolável) e reações
distônicas agudas.
As distonias agudas consistem em movimentos
involuntários, tremor e rigidez que provavelmente são
conseqüentes ao bloqueio dos receptores de dopamina
nigroestriais.
A discinesia tardia caracteriza-se principalmente por
movimentos involuntários da face dos membros, aparecendo
dentro de vários meses ou anos depois do tratamento
antipsicótico. Pode estar associada à proliferação de receptores
de dopamina no corpo estriado.
Observações: muitos fármacos antagonistas da dopamina
(fenotiazinas, metoclopramida) possuem atividade antiemética
pois existem receptores D2 na área do bulbo (zona do gatilho
quimiorreceptora) associados ao desencadeamento do vômito.
Figura 02 - Mecanismo e ação dos receptores D2 da dopamina:
A) - Ativação dos receptores D2: em condições normais a dopamina se liga ao receptor D2 que ativa a subunidade alfa da
proteína G que se desloca e liga-se à adenilciclase inibindo-a. Este mecanismo impede a conversão do ATP em AMPc e a
sinalização de segundos mensageiros, no caso a proteína cinase C (PKC). Esta cascata de eventos mantém os canais de K+ abertos,
do que resulta a hiperpolarização da membrana celular. O incremento da função dopaminérgica promove os sintomas
característicos da esquizofrenia.
B) - Bloqueio de receptores D2: neste caso, não ocorre a ativação da proteína G e ligação da subunidade alfa à adenilciclase. O
ATP passa a ser convertido em AMPc e este aumenta a atividade da PKC. A PKC por sua vez fosforila os canais de íons K+,
determinando seu fechamento e a repolarização da membrana sináptica. O resultado destes eventos é o favorecimento dos
processos de despolarização da membrana com a consequente inibição dos sintomas positivos da doença.
Figura 03 – Circuitos neuronais e neurotransmissores envolvidos na esquizofrenia:
3
Esquema representativo dos circuitos neuroniais e neurotransmissores que participam na gênese da esquizofrenia. Projeções
glutamatérgicas corticais (excitatórias) ativam as vias dopaminérgicas na área tegmental ventral. A dopamina atua inibindo o estriado
ventral e este o tálamo, estrutura que transmite as informações sensoriais para o córtex. Se um excesso da transmissão tálamocortical
ocorrer, devido à diminuição da atividade glutamatérgica e aumento da função dopaminérgica (desinibição da via dopaminérgica
mesolímbica), sintomas positivos podem aparecer. Sinal + indica sinápses excitatórias e sinal – sinápses inibitórias. DA- dopamina;
glu- glutamato e GABA- ácido gama-aminobutírico.
Figura 04 – representação da hipofunção cortical dos receptores glutamatérgicos tipo NMDA:
Representação hipotética associando a hipofunção cortical (redução da atividade de receptores NMDA) e os sintomas da
esquizofrenia. A hipofunção cortical repercute sobre o sistema dopaminérgico mesolímbico determinando a desinibição do sistema
mesolímbico e o consequente aparecimento dos sintomas positivos. A atividade dos neurônios mesolímbicos depende da estimulação
de vias descendentes corticais de forma que a hipofunção cortical (associada aos déficits cognitivos) determina o predomínio da
atividade dopaminérgica no sistema límbico (sintomas positivos). Isto pode explicar o aparecimento sequencial de sintomas positivos e
negativos no curso da esquizofrenia.
4
Koogan, 2004.
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5
12) FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
pré-sinápticas através de sua competição pelo sítio de ligação da
proteína transportadora. Foi sugerido que a melhora dos
sintomas emocionais reflete principalmente uma potencialização
da transmissão mediada pela 5-HT, e o alívio dos sintomas
biológicos resulta da facilitação da transmissão noradrenérgica.
Parece haver também, com o uso prolongado dos ADT, uma
diminuição do número de receptores pré-sinápticos do tipo
Alfa-2, cuja estimulação do tipo feedback inibiria a liberação de
NE
Os TCA produzem acentuada potencialização dos
efeitos do álcool por motivos que ainda não estão bem
esclarecidos, podendo ocorrer a morte devido depressão
respiratória. Os TCA também interagem com vários agentes
anti-hipertensivos
tendo
conseqüências
potencialmente
perigosas, razão pela qual sua administração a pacientes
hipertensos exige rigorosa monitorização. Além disso, não
devem ser administrados junto com IMAO.
Os ADT são potentes anticolinérgicos e por esta
característica seus efeitos colaterais são explicados.
Efeitos colaterais importantes: sedação (bloqueio H1);
hipotensão postural (bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos),
boca seca, visão turva, constipação (bloqueio muscarínico).
Os distúrbios afetivos caracterizam-se mais por alterações
do humor (depressão ou mania) do que por distúrbios do
pensamento. A depressão constitui a manifestação mais comum,
podendo variar de uma condição muito discreta, formando uma
fronteira com a normalidade, até a depressão grave – algumas
vezes denominada depressão psicótica – acompanhada de
alucinações e delírios.
Os sintomas da depressão incluem componentes
emocionais e biológicos:
- sintomas emocionais: aflição, apatia e pessimismo, baixa autoestima, sentimento de culpa, inadequação e feiúra, indecisão e
perda da motivação; incapacidade de vivenciar o prazer.
- sintomas biológicos: retardo do pensamento e da ação, perda
da libido, distúrbio do sono e perda do apetite.
A mania é, na maioria dos aspectos, exatamente o
oposto, com exuberância excessiva, entusiasmo e autoconfiança,
acompanhados de ações impulsivas. Esses sinais estão
geralmente combinados com irritabilidade, impaciência e
agressividade, e, algumas vezes, com delírios de grandeza do
tipo napoleônico.
Existem dois tipos distintos de síndrome depressiva: a
depressão unipolar, em que as flutuações do humor ocorrem
sempre na mesma direção, e o distúrbio afetivo bipolar, em que
a depressão alterna com a mania.
A principal teoria bioquímica da depressão é a hipótese
da monoamina, que estabelece ser a depressão causada por um
déficit funcional dos transmissores das monoaminas
(noradrenalina e/ou 5-HT) em certos locais do cérebro, ao passo
que a mania resulta de um excesso funcional. Apesar de a
hipótese da monoamina em sua forma mais simples não ser
mais sustentável como explicação para a depressão, a
manipulação farmacológica da transmissão de monoaminas
continua sendo a abordagem terapêutica mais bem sucedida.
O aumento de neurotransmissores na fenda sináptica se
dá através do bloqueio da recaptação da NE e da 5HT no
neurônio pré-sináptico ou ainda, através da inibição da
Monoaminaoxidase (MAO) que é a enzima responsável pela
inativação destes neurotransmissores. Será, portanto, nos
sistemas noradrenérgico e serotoninérgico do Sistema
Límbico o local de ação das drogas antidepressivas empregadas
na terapia dos transtornos da afetividade.
Os fármacos antidepressivos são classificados nas
seguintes categorias:
- antidepressivos tricíclicos (TCA): imipramina e amitriptilina.
Trata-se de inibidores não seletivos da captação de monoaminas
(noradrenalina e serotonina);
- inibidores seletivos da captação de 5-HT: fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina;
- inibidores da MAO: fenelzina, tranilcipromina – que não são
seletivos para MAO-A/MAO-B; clorgilina e moclobemida, que
são MAO-A seletivos.
- antidepressivos atípicos: nomifensiva, maprotilina, mianserina,
bupropiona e trazodona.
b) inibidores seletivos da captação de 5-HT (fluoxetina,
fluvoxamina, paroxemina, sertralina, citalopram):
As drogas desse tipo (denominadas SSRI – inibidores seletivos
da recaptação de serotonina) incluem a fluxetina, a
fluvoxamina, a paroxetina e a sertralina. Na atualidade a
fluoxetina é o agente antidepressivo mais prescrito. Além de
exibir seletividade para a captação de 5-HT em relação a
captação de noradrenalina, tem menos tendência a causar efeitos
colaterais anticolinérgicos em comparação com os TCA e são
menos perigosos em superdosagem. O efeito antidepressivo dos
ISRS parece ser conseqüência do bloqueio seletivo da
recaptação da serotonina (5-HT).
Os efeitos colaterais comuns consistem em náuseas,
anorexia, insônia, perda da libido e falta de orgasmo. Pode
ocorrer uma perigosa “reação da serotonina” (hipertermia,
rigidez muscular, colapso cardiovascular) se forem
administrados com IMAO
c) Inibidores da MAO (fenelzina, tranilcipromina, iproniazida,
pargilina, clorgilina, selegilina, moclobemida):
A monoamina oxidase, juntamente com a catecol-Ometil transferase, são as principais enzimas de degradação das
catecolaminas.
No interior dos neurônios simpáticos, a MAO controla
o conteúdo de dopamina e noradrenalina, e a reserva liberável
de noradrenalina aumenta quando a enzima é inibida.
O principal efeito dos IMAO consiste em aumentar as
concentrações citoplasmáticas das monoaminas (5-HT,
noradrenalina e dopamina) nas terminações nervosas
(principalmente do cérebro), sem afetar acentuadamente as
reservas vesiculares que formam o reservatório passível de
liberação com a estimulação nervosa. Nos seres humanos
normais, os IMAO causam aumento imediato da atividade
motora, e verifica-se o aparecimento de euforia e de excitação
no decorrer de poucos dias. Isto se opõe à ação dos TCA, que só
a) Antidepressivos tricíclicos (imipramina, desipramina,
clomipramina, amitriptilina, nortriptilina, protriptilina):
O principal efeito do TCA consiste em bloquear a recaptação de
aminas (noradrenalina e/ou 5-HT) pelas terminações nervosas
1
Marcelo A. Cabral
causam sedação e confusão quando administrados a indivíduos
sem depressão.
A ação desses medicamentos é de longa duração
(semanas), em virtude da inibição irreversível da MAO. A
moclobemida possui curta duração.
Os principais efeitos colaterais são a hipotensão
postural (bloqueio simpático), efeitos semelhantes ao da
atropina, aumento do peso corporal, estimulação do SNC,
causando inquietação, insônia, lesão hepática (rara). A
superdosagem aguda causa estimulação do SNC, e algumas
vezes convulsões.
Pode ocorrer uma resposta hipertensiva grave a
alimentos contendo tiramina (Reação do queijo) A tiramina é
normalmente metabolizada pela MAO localizada no trato
gastrintestinal e no fígado. Em pacientes que fazem uso dos
inibidores da MAO, a tiramina é absorvida no intestino,
transportada pelo sangue e captada por neurônios simpáticos,
onde é transportada até as vesículas sinápticas pelo VMAT
(transportador vesicular de monoaminas – transporta
noradrenalina citosólica para o interior das vesículas). Através
desse mecanismo, um estímulo agudo com grandes quantidades
de tiramina (como acontece na ingestão de queijos e vinhos)
pode provocar deslocamento agudo da noradrenalina vesicular e
liberação não vesicular maciça de noardrenalina das
terminações nervosas, através de reversão do NET
(transportador de noradrenalina – transporta, normalmente,
noradrenalina da sinápse para o meio intracelular).
Os IMAO não devem ser administrados juntamente
com os TCA e SSRI.
d) Antidepressivos atípicos (nomifensina e maprotilina,
mianserina, trazodona e bupropiona):
Esses fármacos são heterogêneos. Não possuem um
mecanismo de ação em comum. Alguns são bloqueadores fracos
da captação de monoamina, ao passo que outros atuam através
de mecanismos desconhecidos. A maioria é de ação bastante
curta. Os efeitos indesejáveis e a toxidade aguda variam, mas
são menores do que a dos TCA.
Koogan, 2004.
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2
Marcelo A. Cabral
13) FARMACOS ANTIEPILEPTICOS
transaminase (vigabatrina) ou uso de
propriedades diretas GABA-agonistas; e
O evento característico da epilepsia é a convulsão, que
está associada à descarga episódica de alta freqüência de
impulsos por um grupo de neurônios no cérebro. O local da
descarga primária e a extensão de sua propagação é que
determinam os sintomas, que vão desde um breve lapso de
atenção até uma crise convulsiva completa, que dura vários
minutos. Os sintomas particulares produzidos dependem da
função da região cerebral que está afetada.
drogas
com
b) inibição da função dos canais de sódio, reduzindo a
excitabilidade elétrica das membranas celulares, possivelmente
através do bloqueio uso-dependente dos canais de sódio
(fenitoína, carbamazepina, valproato e lamotrigina).
Mais recentemente foi observada a importância de fármacos
que inibem os canais de cálcio tipo T e HVA no tratamento da
epilepsia.
A classificação clínica aceita da epilepsia reconhece
duas categorias: as crises convulsivas parciais e as
convulsões generalizadas, embora haja alguma superposição
e muitas variedades em cada uma.
As convulsões parciais são crises em que a descarga
começa localmente e, com freqüência, permanece localizada.
As convulsões generalizadas envolvem todo o cérebro,
incluindo o sistema reticular, produzindo, assim, uma
atividade elétrica anormal em ambos os hemisférios. A
perda imediata da consciência é característica das
convulsões generalizadas. As principais categorias são as
convulsões tônico-clônicas e as ausências. A convulsão
tônico-clônica consiste numa vigorosa contração inicial de
toda a musculatura, causando espasmo extensor rígido. A
respiração é interrompida, e, com freqüência, ocorrem
defecção, micção e salivação. Essa fase tônica tem duração
de cerca de um minuto e é acompanhada de uma série de
espasmos sincrônicos violentos, que desaparecem
gradualmente em 2 – 4 minutos. O paciente permanece
inconsciente durante alguns minutos e, a seguir, recupera-se
gradualmente, sentindo-se mal e confuso.
Locais de ação de alguns fármacos antiepilépticos, e
aumento da transmissão sináptica do GABA:
As crises de ausência ocorrem em crianças; são muito
menos dramáticas, mas podem ocorrer mais freqüentemente
do que as crises tônico-clônicas. O paciente interrompe
bruscamente o que quer que esteja fazendo, parando
algumas vezes de falar no meio de uma frase, e demonstra
um olhar fixo e vazio por alguns segundos, com pouco ou
nenhum distúrbio motor. O paciente não tem consciência
daquilo que o cerca e recupera-se subitamente, sem nenhum
pós-efeito.
A descarga epiléptica repetida pode causar morte
neuronal (excitotoxicidade).
Do ponto de vista farmacológico, existe uma distinção
clara entre os fármacos que são eficazes nas crises de
ausência e os que são eficazes em outro tipo de epilepsia,
apesar de a maioria exibir pouca seletividade com relação às
outras subdivisões clínicas.
Com a terapia farmacológica ótima, a epilepsia é
totalmente controlada em cerca de 75% dos pacientes.
Dois mecanismos principais parecem ser importantes na
ação das drogas anticonvulsivantes:
a)
potencialização
da
ação
do
GABA
(neurotransmissor inibitório). Isto pode ser obtido por uma
potencialização da ação pós-sináptica do GABA
(fenobarbital e benzodiazepínicos), inibição da GABA
1
Marcelo A. Cabral
Fármacos antiepilépticos:
Talvez em virtude de seus numerosos locais potenciais
de ação, o ácido valpróico é um dos agentes antiepilépticos
mais efetivos no tratamento de pacientes com síndromes de
epilepsia generalizada com tipos mistos de convulsão.
Fenitoína e Carbamazepina
A fenitoina atua diretamente sobre os canais de Na+,
diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu
estado inativado para o estado fechado. O canal de sódio
existe em três conformações – fechada, aberta e inativada, e
a probabilidade de um canal existir em cada um desses
estados depende do potencial de membrana. Ao diminuir a
velocidade de recuperação do estado inativado para o estado
fechado, a fenitoína aumenta o limiar dos potenciais de ação
e impede a descarga repetitiva. O efeito resultante é a
estabilização do foco da convulsão ao impedir o desvio
despolarizante paroxístico que inicia a convulsão parcial.
Além disso, a fenitoína impede a rápida propagação da
atividade convulsiva para outros neurônios, respondendo
pela sua eficácia nas convulsões secundariamente
generalizadas.
Gabapentina
A gabapentina é um análogo estrutural do GABA, e visa
aumentar a inibição mediada pelo GABA. Todavia, o
principal efeito anticonvulsivante da gabapentina parece
ocorrer através da inibição dos canais de cálcio HVA,
resultando
em
diminuição
da
liberação
de
neurotransmissores (glutamato e aspartato).
A gabapentina não parece ser um agente antiepiléptico
particularmente efetivo para a maioria dos pacientes.
Benzodiazepínicos:
Midazolam e Clonazepam
A fenitoina atua sobre os canais de sódio de uma
maneira dependente do uso, por conseguinte, apenas os
canais que estão abertos e fechados em alta freqüência têm
probabilidade de serem inibidos. Essa dependência diminui
os efeitos da fenitoína sobre a atividade neuronal espontânea
e evita muito dos efeitos adversos observados com os
potencializadores do GABAa (que não são dependentes do
uso).
Diazepam,
Lorazepam,
Os benzodiazepínicos aumentam a afinidade do GABA
pelo receptor GABAa e intensificam a regulação do canal de
GABAa na presença de GABA, aumentando, assim, o
influxo de Cl- através do canal . Essa ação tem o duplo
efeito de suprimir o foco Ada convulsão (através da
elevação do limiar do potencial de ação) e de fortalecer a
inibição circundante.
Esse fármaco é utilizado no tratamento das convulsões
parciais e tônico-clônicas. Não é utilizada nas crises de
ausência.
Esses fármacos são apropriados para o tratamento das
convulsões parciais e tônico-clônicas, porém devido aos seus
efeitos colaterais são empregados tipicamente apenas para
interrupção aguda das convulsões.
A carbamazepina atua de maneira semelhante à
fenitoína, sendo utilizada nas convulsões parciais devido a
sua ação dupla na supressão dos focos convulsivos e
prevenção da propagação da atividade.
O diazepam, administrado por via intravenosa, é
utilizado no tratamento do estado de mal epiléptico, uma
condição potencialmente fatal, em que ocorrem crises
epilépticas quase sem interrupção. Sua vantagem nessa
situação reside na sua ação muito rápida em comparação
com outros agentes antiepilépticos. A maioria dos
benzodiazepínicos possui efeito sedativo demasiado e efeito
antipsicótico muito curto, o que inviabiliza o seu emprego na
terapia antiepiléptica de manutenção.
Etossuximida
A etossuximida reduz as correntes dos canais de cálcio
tipo T de baixo limiar de maneira dependente da voltagem.
O canal de cálcio do tipo T é despolarizado e inativado
durante o estado de vigília. Nas crises de ausência, acreditase que a hiperpolarização paroxística ativa o canal no estado
de vigília, iniciando as descargas que caracterizam esse tipo
de convulsão.
Barbitúricos: Fenobarbital
A etossuximida é utilizada nas crises de ausências não
complicadas, não sendo efetiva para o tratamento das
convulsões parciais ou generalizadas secundárias.
O fenobarbital liga-se a um sítio alostérico no receptor de
GABAa e, portanto, potencializa a ação do GABA endógeno ao
aumentar acentuadamente a duração de abertura dos canais de
Cl-. Esse aumento da inibição mediada pelo GABA, semelhante
ao dos benzodiazepínicos, pode explicar a eficiência do
fenobarbital no tratamento das convulsões parciais e tônicoclônicas.
Esse fármaco é utilizado primariamente como fármaco
alternativo no tratamento das convulsões parciais e tônicoclônicas. Entretanto, devido a seus efeitos sedativos
pronunciados, o uso clínico de fenobarbital diminui com a
disponibilidade de medicações antiepilépticas mais efetivas.
Ácido Valpróico
O ácido valpróico diminui a velocidade de recuperação
dos canais de Na+ do estado inativado. Em concentrações
ligeiramente mais altas, limita a atividade do canal de cálcio
do tipo T de baixo limiar.
Outro mecanismo de ação proposto ocorre em nível do
metabolismo do GABA. Ele aumenta a atividade da ácido
glutâmico descarboxilase, a enzima responsável pela síntese
do GABA, enquanto inibe a atividade das enzimas que
degradam o GABA. Acredita-se que esses efeitos em
conjunto, aumentam a disponibilidade de GABA na sinápse
e, portanto, aumentam a inibição mediada pelo GABA.
Inibidor dos receptores de glutamato: Felbamato
Os receptores de glutamato ionotrópicos medeiam os efeitos do
glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do SNC. A
ativação excessiva das sinapses excitatórias constitui um
2
Marcelo A. Cabral
componente essencial da maioria das formas de atividade
convulsiva. Desta forma, estudos demonstram que a inibição
dos subtipos NMDA e AMPA de receptores de glutamato pode
inibir a geração de atividade convulsiva e proteger os neurônios
da lesão induzida pela convulsão. Entretanto, nenhum dos
antagonistas específicos e potentes dos receptores de glutamato
tem sido utilizado clinicamente de modo rotineiro para o
tratamento das convulsões, devido a seus efeitos adversos
inaceitáveis sobre o comportamento.
O felbamato possui uma variedade de ações, incluindo
a inibição seletiva dos receptores NMDA que possuem
subunidades NR2B. Como essa subunidade particular do
receptor não é expressa de maneira ubíqua no cérebro, o
antagonismo dos receptores NMDA pelo felbamato não é tão
disseminado quanto aquele observado com outros antagonistas
NMDA. Essa seletividade relativa pode explicar por que o
felbamato carece dos efeitos adversos comportamentais
observados com o uso dos outros agentes.
O felbamato é um agente antiepiléptico extremamente
potente e também possui o benefício adicional de não apresentar
os efeitos sedativos comuns a muitos outros fármacos utilizados
no tratamento da epilepsia. Entretanto, foi constatado que o
felbamato esteve associado a certo número de casos de anemia
aplásica fatal e insuficiência hepática, de modo que, hoje em
dia, seu uso está essencialmente restrito a pacientes com
epilepsia extremamente refratária.
Duas drogas foram recentemente introduzidas no
tratamento da epilepsia:
A vigabatrina, que atua ao inibir a enzima GABA
transaminase, que é a responsável pela inativação do GABA; e a
tiagabina, que inibe a recaptação do GABA.
Por conseguinte, ambas potencializam a ação do
GABA como transmissor inibitório. Esses fármacos são
utilizados para o tratamento das crises parciais (com ou sem
generalização secundária) não controladas satisfatoriamente
com outros medicamentos antiepilépticos.
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Koogan, 2004.
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3
Marcelo A. Cabral
14) TRATAMENTO FARMACOLOGICO DAS ANEMIAS E LEUCEMIAS
normalidade). É importante observar que
esferocitose o CHCM geralmente é elevado.
As anemias são laboratorialmente definidas pela
diminuição da concentração de hemoglobina, em geral
acompanhada da diminuição da hematimetria e do
hematócrito, e classificada pela produção de reticulócitos e
pela alteração do volume das hemácias (VCM).
na
• RDW (Red Cell Distribution Width): é um índice
que indica a anisocitose (variação de tamanho), sendo o normal
de 11 à 14%, representando a percentagem de variação dos
volumes obtidos. Nem todos os laboratórios fornecem o seu
resultado no hemograma. RDW aumentado sugere patologia
eritróide. A principal função dos eritrócitos consiste em
transportar oxigênio, e esta capacidade depende de seu conteúdo
de hemoglobina. Cada grama de hemoglobina possui 3,3mg de
ferro, e a produção de hemoglobina depende do suprimento de
ferro. A hemoglobina é composta por 4 grupos heme. Cada
gupo heme tem a capacidade de transportar uma molécula de
oxigênio, que se liga reversivelmente ao ferro e a um resíduo de
histidina. Esta ligação reversível constitui a base do transporte
de oxigênio.
• Hematimetria – a hematimetria (H ou E) é a
contagem de eritrócitos por milímetro cúbico. Valores
de referência (M/microlitro) para homens 5,3 (+-0,8) e
para mulheres 4,7 (+- 0,6). As populações negras têm
números aproximadamente 5% inferiores; residentes
em áreas muito acima do nível do mar, pelo estímulo
eritropoetínico causado pela baixa tensão de oxigênio,
têm elevação da ordem de 0,2 a 0,3 M/microlitro por
Km de altitude.
• Hematócrito – (Hct) é volume da massa de eritrócito
de uma amostra de sangue, expressa em porcentagem
(ou através de fração decimal) do volume desta
amostra. Valores de referência (%): homens 47 (+- 7,0)
e mulheres 42 (+- 6,0).
A anemia com aumento da produção de reticulócitos
(reticulocitose) possui resposta medular adequada. As anemias
hemolíticas
causadas
por
defeitos
das
hemácias
(hemoglobinopatias, membranopatias e enzimopatias) e por
“agressão” às hemácias, imunológica e física (fragmentação),
são os melhores exemplos.
• Hemoglobina: (Hb) segundo a Organização Mundial
de Saúde é considerado anemia quando um adulto
apresentar Hb < 12,5g/dl, uma criança de 6 meses a 6
anos Hb < 11g/dl e crianças de 6 anos a 14 anos, uma
Hb < 12g/dl.
A anemia com diminuição da produção de reticulócitos
(reticulocitopenia) possui resposta medular inadequada. É
prontamente classificada pela alteração do volume das hemácias
em microcíticas (anemia ferropênica) e macrocíticas (anemia
megaloblástica).
• VCM (Volume Corpuscular Médio): é o índice que
ajuda na observação do tamanho das hemácias e no
diagnóstico da anemia: se pequenas (devido à falta de
conteúdo) são consideradas microcíticas (< 82fl, para
adultos), se grandes consideradas macrocíticas(> 98fl,
para adultos) e se são normais, normocíticas (82 98fl). Anisocitose: é denominação que se dá quando há
alteração no tamanho das hemácias. As anemais
microcíticas mais comuns são a ferropriva e as
síndromes talassêmicas. As anemias macrocíticas mais
comuns são as anemias megaloblástica e perniciosa. O
resultado do VCM é dado em fentolitro. A macrocitose
e a microcitose assumiram a posição de parâmetros
mais importantes para o diagnóstico diferencial
laboratorial das anemias. No alcoolismo o VCM não
excede 106 fL. A macrocitose alcoólica não se nota ao
microscópio, sendo um achado da tecnologia.
Por fim, as anemias normocíticas com reticulocitopenia
são associadas às doenças sistêmicas (doença renal crônica,
doenças inflamatórias e doenças endrócrinas) e às doenças
medulares (aplasia pura de eritroblastos e anemia
sideroblástica).
Por outro lado, a aplasia de medula óssea pode
acometer as demais classes celulares do sangue (principalmente
linfocitopenia, neutropenia, plaquetopenia).
Tratamento Farmacológico da anemia e da neutropenia:
Os fatores de crescimento hematopoiéticos (epoetina
alfa) orientam a divisão e a maturação da progênie das células
primordiais pluripotentes. A eritropoetina, produzida pelos rins,
é o fator que regula a linhagem eritrocitária, e o sinal para sua
produção consiste em perda de sangue e/ou baixa tensão
tecidual de oxigênio.
• HCM (Hemoglobina Corpuscular Média): é o peso
da hemoglobina na hemácia, ou em outras palavras, a
quantidade média de hemoglobina por eritrócito. Seu
resultado é dado em picogramas. O intervalo normal é
26-34pg
Os fatores de estimulação de colônias (sargramostin,
filgrastim) regulam as divisões mielóides (neutrófilos) da
linhagem de leucócitos, sendo a infecção o principal estímulo
para sua produção. A falta de fatores de estimulação de colônias
propicia a instalação de infecções bacterianas e virais. Desta
maneira, a avaliação do hemograma, e quando necessário, do
mielograma, é importante para se chegar às causas de base de
infecções recorrentes e de difícil erradicação, como aquelas que
ocorrem em recém-nascidos (causadas por P. aeruginosa) que
apresentam deficiência dos elementos da linhagem de
leucócitos, devido à falta de fatores de crescimento.
• CHCM (Concentração de Hemoglobina
Corpuscular Média): é a concentração da
hemoglobina dentro de uma hemácia. O intervalo
normal é de 32 - 36g/dl. Como a coloração da hemácia
depende da quantidade de hemoglobina elas são
chamadas de hipocrômicas (< 32), hipercrômicas (>
36) e hemácias normocrômicas (no intervalo de
1
Marcelo A. Cabral
1) Epoetina Alfa
malformação fetal, ocasionando defeito no tubo neural e
constituindo-se numa das mais comuns alterações congênitas. A
deficiência de vitamina B12 inibe a função da metionina sintase
e da L-metilmalonil-coA mutase, gerando Hcy (homocisteína) e
comprometendo as reações de metilação que levarão ao
desenvolvimento de patologias principalmente cérebrais e
cardiovasculares de diferentes graus de severidade, podendo até
mesmo tornarem-se irreversíveis.
A principal causa de deficiência de vitamina B12
consiste em redução da absorção da vitamina, devido à
carência de fator intrínseco ou a condições que interferem na
sua absorção no íleo. O fator intrínseco é uma proteína
secretada pelo estômago (células parietais) essencial para
absorção da vitamina B12. Sua falta causa “anemia
perniciosa”.
O fármaco mimetiza a ação da eritropoetina natural, sendo
usada nas anemias associadas a uma resposta eritropoiética
deficiente (anemia da insuficiência renal crônica). A
eritropoetina alcança a medula óssea através da circulação
sanguínea e estimula os precursores de hemácias a
proliferarem e diferenciarem, aumentando assim o número de
hemácias circulantes.
Sargramostim (GM-CFS)
Estimula a mielopoiese. Tem sido usado para encurtar
o período de neutropenia e reduzir a morbidade em pacientes
submetidos à quimioterapia intensiva. Também é usado em
pacientes submetidos a transplante de medula óssea autóloga.
Além disso, estimula a mielopoise em alguns pacientes com
neutropenia cíclica, mielodisplasia, anemia aplásica ou
neutropenia associada a AIDS.
A deficiência de folato é uma complicação comum de
doença do intestino delgado, que interfere na absorção do
folato alimentar e na absorção do folato pelo ciclo
enteroepático. Os folatos são essenciais para a síntese de DNA
visto que atuam como co-fatores na síntese de purinas e
pirimidinas. O álcool promove ação tóxica sobre as células
parenquimatosas do fígado (células responsáveis pela captação
de folato), constituindo a causa mais comum de eritropoiese
megaloblástica por deficiência de folato A deficiência de
folato nunca ou raramente esta associada a anormalidades
neurológicas.
2) Filgrastim (G-CSF)
O fármaco estimula o fator de unidade formadora de
colônias para granulócitos (CFU-G) para aumentar a produção
de neutrófilos, além de intensificar as funções fagocíticas e
citotóxicas dos neutrófilos. É eficaz no tratamento da
neutropenia grave que surge após transplante de medula óssea
autóloga e quimioterapia em altas doses. Utilizado também
para converter a neutropenia resultante do tratamento de
aidéticos com zidovudina (AZT).
Os preparados de vitamina B12 para uso terapêutico
contêm cianocobalamina ou hidroxicobalamina, visto que
apenas
esses
derivados
permanecem
ativos
após
armazenamento. A vitamina B12 é disponível na forma pura
para injeção ou administração oral. A escolha de um preparado
deve basear-se sempre no reconhecimento da causa da
deficiência (dieta deficiente, deficiência de fator intrínseco,
doença ileal) – em adultos, raramente a causa é dieta deficiente.
3) Trombopoetina Humana Recombinante (RHUTPO)
Protótipo de fármaco (ainda em teste) que estimula
seletivamente a megacariocitopoiese, com conseqüente
aumento do número de plaquetas.
5) Sulfato Ferroso
É o mais barato dos preparados de ferro, e constitui o
tratamento de escolha para a deficiência de ferro. A dose
máxima de ferro no tratamento da anemia ferropriva é de 200
mg por dia administrados em 3 doses de 65 mg para adultos. A
injeção de ferro dextrano (intravenoso ou intramuscular) é
utilizada quando há má absorção do ferro, intolerância grave ao
ferro oral e em pacientes com doença renal tratados com
eritropoetina. A vitamina C estimula a absorção de ferro pelo
instestino. Por outro lado, a tetraciclina forma um quelato
insolúvel de ferro, resultando em comprometimento da
captação de ambas as substâncias.
Deve-se ter em mente o potencial de tratar incorretamente
um paciente portador de deficiência de vitamina B12 com ácido
fólico. A administração de grandes doses de ácido fólico pode
resultar em melhora aparente de anemia megaloblástica,
entretanto, a terapia com folato não impede nem alivia os efeitos
neurológicos da deficiência de B12 que podem progredir e se
tornar irreversíveis. Por conseguinte, é importante determinar se
uma anemia megaloblástica é devida a uma deficiência de folato
ou de vitamina B12. A quantificação laboratorial de MMA
(ácido metl-malônico) e Hcy (homocisteína) poderia ser útil
devido à possibilidade de diferenciação entre deficiência de
vitamina B12 e deficiência de folatos. O MMA estará elevado
apenas na insuficiência de vitamina B12, enquanto a Hcy se
eleva na deficiência de vitamina B12 e também na de folatos.
Perdas hemorrágicas pequenas e repetidas não causam
quadro de anemia aguda, mas esgotam as reservas de ferro,
originando a anemia microcítica característica.
6) Vitamina B12 (cianocobalamina) e ácido fólico
(ácido pteroilglutâmico)
São usados no tratamento da anemia megaloblástica
(eritrócitos macrocíticos anormais). A deficiência de vitamina
B12 e/ou de ácido fólico resulta em síntese defeituosa de DNA
em qualquer célula em que estejam ocorrendo replicação e
divisão dos cromossomos. Como os tecidos dotados de maior
taxa de renovação celular são os que exibem as alterações mais
proeminentes, o sistema hematopoiético é especialmente
sensível à deficiência dessas vitaminas.
Além disso, a deficiência de B12 provoca danos neuronais.
A deficiência de vitamina B12 em gestantes aumenta o risco de
Leucemias
As neoplasias do tecido hematopoético são proliferações
clonais, originadas de células que sofre mutações na seqüência
de bases do DNA, rearranjos cromossômicos com expressão
inadequada de oncogenes, e/ou inibição de mecanismos de
controle proliferativo. Sabe-se que elas decorrem de
predisposição genética, da interferência de retrovírus, da ação
2
Marcelo A. Cabral
prévia de drogas antiblásticas ou de exposição à radiação
ionizante.
- dores reumáticas em crianças; e
As células neoplásicas amadurecem lenta e
incompletamente, mostram-se inapropriadas às funções
normais e desenvolvem desvios funcionais deletérios ao
microambiente, à proliferação das células normais
remanescentes e à global do organismo. Essas proliferações
culminam por desenvolver um acúmulo de células
neoplásicas que, quando são próprias da medula, ou
invadem a medula, substituem parcial ou totalmente a
mielopoese normal.
- gengivite hipertrófica.
Neoplasias, tanto linfóides como mielóides, quando se
oiginam ou precocemente disseminam-se na medula óssea
e, de modo sistemático ou usual, invadem o sangue
periférico, são ditas leucemias. Estas podem ser
classificadas em leucemias agudas ou crônicas. Nas
leucemis agudas, a proliferação faz-se a partir de células
primitivas da mielopoese ou de precurores linfóides, que
perdem a capacidade maturativa; a expansão dos clones é
rápida e causa insuficiência hematopoética fatal se não for
contida pelo tratamento. Nas leucemias crônicas, embora
possam originar-se igualmente de evento oncogênico em
células primtivas, a capacidade maturativa é mantida, a
insuficiência hematopoética é tardia e a sobrevida medida
em meses ou anos.
A LMC é a neoplasia decorrente da proliferação clonal
de célula hematopoética primitiva que sofreu a translocação
recíproca em que os genes BCR e ABL passam a formar um
gene de fusão no cromossomo 22, denominado cromossomo
Ph (Philadélphia). O produto do gene BCR-ABL é uma
tirosinoquinase anormal que interfere de modo
leucemogênico na proliferação celular. A progênie
leucêmica conserva capacidade maturativa e tem
predominância proliferativa sobre a mielopoese normal, a
qual substitui progressivamente na medula, invade o sangue,
e expande-se ao baço e ao fígado. Com o passar dos meses
ou anos, surgem novas alerações cromossômicas, com
subclones de malignidade progressiva, até que a medula fica
tomada de uma proliferação blástica, refratária a tratamento,
que leva rapidamente ao óbito por insuficiência
hematopoética.
Na leucemia aguda o hemograma mostra pancitopenia,
e o diagnóstico diferencial de anemia aplásica se faz através
do exame clínico (dor óssea ou organomegalias). Além
disso, pode apresentar blastos, promielócitos com bastões de
Auer.
Leucemia Mielóide Crônica
Leucemia Linfóide e Mielóide Agudas
A leucemia aguda (LA) pode ter origem linfóide (LLA)
ou mielóide (LMA). Na infância, predomina a LLA (85%
dos casos); no adulto a LMA (80% dos casos). A LA não
tratada causa insuficiência hematopoética progressiva,
rapidamente fatal. A quimioterapia com protocolos de
indução, seguidos de longo período de manutenção, leva à
remissão duradoura e à cura de 70% dos casos de LLA.
Com quimioterapia agressiva de indução, seguidas de doses
de consolidação, obtém-se redução de 70% dos casos de
LMA em pacientes abaixo de 60 anos; as recidivas,
contudo, são a regra, de modo que a curabilidade é inferior a
20%. Havendo doador compatível, o transplante de medula
óssea é, muitas vezes, indicado e pode ser curativo. Em
pacientes idosos, as perspectivas de cura são quase nulas.
A leucemia mielóide crônica é rara na infância; a
incidência aumenta a partir da terceira década. A sobrevida
mediana histórica é inferior a quatro anos. O transplante de
medula óssea (TMO), quando há doador compatível, pode
ser curativo. Com a evolução da doença, o paciente começa
a apresentar os sinais de doença crônica: astenia, anorexia,
emagrecimento, suores notunos; o diagnóstico é suspeitado
ao notar-se esplenomegalia. Nessa altura o hemograma é
esclarecedor: há anemia, trombocitose, grande leucocitose à
custa de toda a série mielóide, e basofilia, geralmente
acentuada. Faz-se exame citogenético para o cromossomo
Ph, ou exame de biologia molecular para a fusão BCRABL, e com isso omprovar o diagnóstico e justificar o
tratamento medicamentoso e/ou TMO, ambos de preço
considerável.
Deve-se pensar em leucemia aguda quando forem notados:
O tratamento apropriado normaliza o quadro. Após
meses ou anos de manutenção eficaz, nota-se uma mudança
no aspecto do hemograma e uma progressiva deterioração
clínica. Surge anemia refratária, trombocitose, grande
basofilia; a seguir, o hemograma converte-se aos poucos em
um quadro semelhante ao de leucemia aguda: persiste a
basofilia, surge anemia, trombocitopenia e um número
crescente de blastos. Este estágio caracteriza-se pela
refratariedade ao tratamento e a sobrevida usual é de três a
seis meses.
- empalidecimento ou outros sinais de anemia de rápida
instalação, sem perda de sangue que a justifique;
- púrpura recente;
- febre ou outros sinais de infecção – é a apresentação
clássica de LA; são sinais de pancitopenia (anemia,
trombocitopenia e neutropenia);
- dor óssea (40% dos casos) – pesquisá-la pela pressão
digital do esterno;
Leucemia Linfocítica Crônica
- linfonodomegalias – presente em 60% dos casos de LLA e
raros em LMA;
A LLC usual é uma proliferação clonal de linfócitos B,
com acúmulo de linfócitos pequenos de aspecto maduro, na
medula óssea, no sangue, nos órgãos linfóides,
eventualmente noutros órgãos.
- esplenomegalia – o baço é palpável em 70 % dos casos de
LLA e em 30% de LMA;
3
Marcelo A. Cabral
A LLC é virtualmente inexistente na infância, raríssima
antes dos 30 anos, e aumenta de incidência com a idade,
sendo muito comum após os 60 anos; predomina no sexo
masculino. Em um paciente assintomático, o hemograma
indicado por motivo fortuito, mostra linfocitose de
moderada a considerável, sem outras alterações
significativas. Outras vezes o paciente consulta já por
sintomas da doença: mal-estar, perda de peso, suores
noturnos; há linfonodomegalias e esplenomegalia. Com o
envolvimento extenso da medula óssea, surgem anemias e
trombocitopenia progressivas. O número de linfócitos no
sangue pode ultrapassar 400.000/microlitro. Pode ocorrer
suscetibilidade a infecções.
Atividade antitumoral demonstrada em
monoterapia;
Diferentes mecanismos de ação;
Toxicidades diferentes sobre tecidos normais;
Ausência de resistência cruzada.
A leucemia linfocítica crônica é incurável, mas, como
muitos casos são indolentes, a sobrevida mediana é de sete
anos. A quimioterapia, por ser paliativa, só deve ser
indicada para controlar sintomas e sinais que interfiram na
qualidade de vida do paciente. São drogas eficazes:
clorambucil,
fludarabina,
2-cloro-deoxiadenosina
e
combinações similares às usadas para a quimioterapia de
linfomas.
Tratamento farmacológico das Leucemias
1) Leucemia Linfocítica Aguda:
Tratamento de indução: vincristina mais prednisona.
Manutenção da remissão: mercaptopurina, metotrexato e
ciclofosfamida em várias associações.
Outros fármacos valiosos: asparginase, daunorrubicina,
carmustina,
doxorrubicina,
citarabina,
alopurinol,
radioterapia cranioespinhal com metrotexato.
2) Leucemia Mielóide Aguda:
Poliquimioterapia: citarabina
daunorrubicina ou idarrubicina.
ЖЖЖЖЖЖ
e
mitoxantrona
ou
Outros fármacos valiosos: metotrexato, tioguanina,
mercaptopurina, alopurinol, mitoxantrona, azacitidina,
ansacrina e etoposida.
3) Leucemia Linfocítica Crônica:
Clorambucil e prednisona, fludarabina.
Outros fármacos valiosos: alopurinol, doxorrubicina,
cladribina.
4) Leucemia Mielóide Crônica:
Imatinib, bissulfato ou interferon, transplante de medula
óssea.
Outros fármacos valiosos: vincristina, mercaptopurina,
hidroxiuréia, melfalan, interferon, alopurinol.
Associações de antineoplásicos resultam em maior taxa
de resposta. Para realizá-lo, os fármacos combinados devem
ter:
4
Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
9. R, Failace. Hemograma: Manual de Interpretação. 4 edição. Rio de Jnaeiro: ARTMED, 2003.
ЖЖЖЖЖЖ
5
Marcelo A. Cabral
15) TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOR COM OPIÓIDES
químicos. As vias neo-espinotalâmica e paleoespinotalâmica são
usadas para transmitir a informação dolorosa ao cérebro.
A dor é uma sensação protetora (fisiológica) bem como
perturbação física e emocional desagradável, originada em
receptores de dor (nociceptores) que respondem à muitos
estímulos e ameaças a integridade tissular.
O cérebro modula a dor, mediante vias eferentes
inibitórias neuroanatômicas, servindo-se dos peptídeos
opióides endógenos. Assim, a sensação dolorosa é resultante
desses dois processos (transmissão dos impulsos nervoisos
pela via aferente e sua modulação pela via eferente).
Existem duas vias para a transmissão da dor:
- a via para dor rápida, discriminada de modo preciso, que se
movimenta diretamente do nociceptor para a medula espinhal
usando fibras Aб mielinizadas e a partir da medula espinhal
para o tálamo, usando o trato neo-espinotalâmico.
Toda essa atividade nervosa está vinculada à presença
de neurotransmissores, tanto na vias aferentes (substância P,
GABA, colecistocina, somatostatina e encefalinas) quanto
nas eferentes (acetilcolina, dopamina, noradrenalina,
serotonina e encefalinas). É possível atuar sobre essas
substâncias endógenas. Assim, clonidina, agonista alfa-2adrenérgico, produz significativa analgesia quando
administrada no líquido cefaloraquidiano; antidepressivos
tricíclicos, preservadores de serotonina, modulam impulsos
descendentes do cérebro, reduzindo dor neuropática;
baclofeno, composto gabaérgico, produz analgesia no
tratamento da neuralgia do trigêmeo não-responsiva a outros
agentes.
- a via para a dor conduzida de forma lenta e contínua,
transmitida do nociceptor à medula espinhal utilizando fibras C
não mielinizadas, e, a partir da medula espinhal para o tálamo,
empregando o trato paleoespinotalâmico com maior riqueza de
circuitos e condução mais lenta.
O processamento central das informações de dor inclui:
a) a transmissão do tálamo ao córtex somatossensorial,
onde as informações de dor são percebidas e
interpretadas;
b)
ao sistema límbico, em que os componentes
emocionais da dor são vivenciados; e
A reatividade emocional à dor corresponde à
interpretação afetiva dessa sensação, de caráter individual,
influenciada por estados ou traços psicológicos, experiências
prévias e fatores culturais, sociais e ambientais. Esses fatores
são capazes de filtrar, modular ou distorcer a sensação
dolorosa, que é aproximadamente igual em todos os
indivíduos que possuem as vias nervosas íntegras.
c) transmissão aos centros do tronco cerebral, onde as
respostas do sistema nervoso autônomo são recrutadas.
A modulação da experiência de dor ocorre por meio do
centro analgésico endógeno no mesencéfalo, nos neurônios
noradrenérgicos pontinos e o núcleo da rafe magno na medula,
que envia sinais inibitórios aos neurônios do corno dorsal na
medula espinhal. O corno dorsal funciona como uma estação
relé (liga-desliga) de transmissão da dor. A transmissão no
corno dorsal está sujeita a diversas influências moduladoras,
constituindo o mecanismo de “controle do portão”, ou seja, este
sistema regula a passagem de impulsos das fibras aferente
periféricas para o tálamo através de neurônios de transmissão
que se originam no corno dorsal. Os interneurônios inibitórios
são ativados por neurônios inibitórios descendentes ou por
estimulação aferente não nociceptiva. Essa inibição descendente
é mediada principalmente por encefalinas, 5-HT, noradrenalina
e adenosina. Os opióides causam analgesia por ativar essas
vias descendentes da dor, por inibir a transmissão aferente
do corno dorsal e por inibir a excitação das terminações
nervosas sensoriais da periferia.
No caso de muitas condições patológicas, a lesão
tecidual constitui a causa imediata da dor, havendo
conseqüente liberação local de uma variedade de agentes
químicos que se supõe irão atuar sobre as terminações
nervosas, ativando-as diretamente ou potencializando sua
sensibilidade a outras formas de estimulação.
Levando-se em conta a intensidade da dor, a dor leve é
preferencialmente tratada com analgésicos não opióides
(AINES – AAS 1000mg ou paracetamol 1000mg). Para a
dor moderada ou para leve não responsivas às primeiras
medidas, usam-se associações entre analgésicos opióides e
não-opióides (codeína 30mg e paracetamol 500mg). No
tratamento de dor intensa ou moderada não responsiva, são
preferíveis os analgésicos opióides (morfina intravenosa).
É mais fácil prevenir a dor ou tratá-la bem
precocemente do que tentar reverter a dor já instalada. O
tratamento da dor instalada (analgesia) é mais difícil, pois já
foram desencadeados mecanismos envolvidos na
sensibilidade dolorosa, intensificando a dor.
Cientificamente, a dor é encarada dentro do contexto
da nocicepção. A nocicepção se refere à atividade do sistema
nervoso aferente (que transporta o sinal da periferia ao SNC),
induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânicos,
químicos, físicos e biológicos) quanto endógenos (inflamação,
aumento de peristaltismo, isquemia tecidual). Sua recepção em
nível periférico se dá em estruturas específicas, situadas nas
terminações nervosas livres denominadas nociceptores. Os
nociceptores são terminações nervosas receptivas que
respondem aos estímulos mecânicos, térmicos e químicos.
Realiza-se analgesia quando se atinge um estado em
que o indivíduo não sente mais dor. Já a anestesia significa
a perda da sensação dolorosa e de outras sensações,
associada ou não a perda da consciência. Os analgésicos
suprimem a dor enquanto os anestésicos suprimem a
sensibilidade. Analgésicos e anestésicos atuam em diferentes
locais, desde o nociceptor periférico até o córtex cerebral,
passando por estruturas de condução nervosa de dor.
Os neurônios nociceptivos transmitem impulsos aos
neurônios do corno dorsal empregando neurotransmissores
1
Marcelo A. Cabral
Mecanismos da dor e nocicepção:
sobre os receptores AMPA). Os impulsos nervosos
conduzidos pelas fibras Aб (de condução rápida e
localizada) são transportados do corno dorsal da medula
espinhal ao córtex cerebral através da via neoespinotalâmica,
enquanto os impulsos conduzidos pelas fibras C (de
condução lenta) são comunicados ao córtex cerebral através
da via paleoespinotalâmica.
Os nociceptores polimodais (PMN) constituem o
principal tipo de neurônio sensorial periférico que responde
a estímulos nocivos. A maioria consiste em fibras C não
mielinizadas, cujas terminações respondem a estímulos
térmicos, mecânicos e químicos. Os estímulos químicos que
atuam sobre os PMN causando dor incluem a bradicinina, a
5-HT e a capsaicina.
Os PMN são sensibilizados pelas prostaglandinas
(abaixam o limiar de excitabilidade), o que explica o efeito
dos AINES que inibem a ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2)
do ácido araquidônico das células inflamatórias
(araquidonato), e consequentemente reduzem a síntese de
prostanóides (PGE2 e PGI2).
Portanto, as prostaglandinas em si não causam dor, mas
potencializam acentuadamente o efeito de outros agentes na
produção da dor, como a 5-HT ou a bradicinina. Elas
sensibilizam as terminações nervosas a outros agentes, por
inibir os canais de potássio e ao facilitar a abertura dos
canais de cálcio (Ca+).
É importante assinalar que a própria bradicinina causa
liberação de prostaglandinas e, por conseguinte, exerce um
poderoso efeito de “auto-sensibilização” sobre os aferentes
nociceptivos.
4) no córtex somatossensorial as informações de dor
são percebidas e interpretadas; já no sistema límbico os
componentes emocionais da dor são vivenciados; e nos centros
do tronco cerebral, as respostas do sistema nervoso autônomo
são recrutadas.
De forma simplificada, o mecanismo de transmissão da
dor pode ser explicado da seguinte maneira:
1) os estímulos nocivos endógenos ou exógenos que
agem sobre o corpo causam a liberação pelas células locais
de substâncias (substância P, bradicinina, prostaglandinas,
neurocinina A e neurocinina B etc.) que incidirão sobre os
nociceptores ativando-os e/ou modulando sua atividade
excitatória.
2) os neurônios nociceptivos ativados transmitem
impulsos elétricos aos neurônios do corno dorsal da medula
espinhal através de fibras Aб e C.
5) O cérebro modula a dor diretamente mediante as
vias eferentes inibitórias, e indiretamente através da
Substância Gelatinosa. Essa modulação ocorre no corno
dorsal localizado na medula e denomina-se “sistema de
controle do portão”. Os neurônios inibitórios descendentes
utilizam principalmente a 5-HT para exercerem as suas
sinápses. A substância ‘gelatinosa consiste em
interneurônios inibitórios curtos (utilizam encefalinas e
GABA como neurotransmissores) que regulam a
3) os corpos celulares dos neurônios nociceptivos
efetuam sinapses com os neurônios do trato espinotalâmico
ao nível da medula espinhal, servindo-se para isso de
neurotransmissores (principalmente do glutamato que age
2
Marcelo A. Cabral
transmissão na primeira sinapse da via nociceptiva entre as
fibras nervosas primárias (Aб e C) e os neurônios de
transmissão do trato espinotalâmico. A substância gelatinosa
é ativada pelos neurônios inibitórios descendentes ou por
estimulação aferente não nociceptiva. Por outro lado, ela é
inibida pelos estímulos nociceptivos das fibras C, de modo
que a atividade persistente das fibras C (dor crônica) facilita
a excitação dos neurônios do trato espinotalâmico que
encaminham o impulso de dor ao cérebro.
- o glutamato é liberado de neurônios aferentes primários e,
ao atuar sobre os receptores AMPA, é responsável pela
transmissão sináptica rápida na primeira sinapse no corno
dorsal.
- o GABA é liberado por interneurônios da medula espinhal.
Inibe a liberação de transmissores por terminações aferentes
primárias no corno dorsal.
- a 5-HT é o transmissor dos neurônios inibitórios que vão
desde o NRM (núcleo da rafe magna) até o corno dorsal.
- a noradrenalina é o transmissor da via inibitória do lócus
ceruleus até o corno dorsal e, possivelmente também, de
outras vias antinociceptivas.
- a adenosina tem dupla atividade ao regular a transmissão
nociceptiva, em que a ativação dos receptores A1 provoca
analgesia, enquanto a ativação dos receptores A2 exerce
efeito inverso.
Receptores opióides:
Existem três tipos de receptores opióides, denominados
µ, б e κ (mu, delta e capa), que medeiam os principais
efeitos farmacológicos dos opiácidos, inclusive alguns
efeitos indesejáveis tais como depressão respiratória,
euforia, sedação e dependência. Os opióides analgésicos são
em sua maioria agonistas dos receptores µ.
6) as ações do sistema nervoso autônomo em resposta
ao impulso da dor consistem principalmente em elevação da
freqüência cardíaca, sudorese, etc.
Os receptores б são provavelmente mais importantes na
periferia, mas também podem contribuir para analgesia,
além de constituirem o local de ação de certos agentes
psicoticomiméticos.
7) os opióides promovem analgesia ao excitar
indiretamente (através do núcleo da rafe magna – NRM) os
neurônios da via descendentes que por sua vez ativam a
substância gelatinosa; agem também diretamente nas
sinápses do corno dorsal e sobre as terminações periféricas
dos neurônios aferentes nociceptivos.
Os receptores κ contribuem para a analgesia ao nível
medular e podem induzir sedação e disforia, porém
produzem relativamente poucos efeitos indesejáveis e não
contribuem para a dependência. Alguns analgésicos são κseletivos.
Todos os receptores opióides estão ligados através das
proteínas G à inibição da adenilatociclase. Além disso,
facilitam a abertura dos canais de K+ (causando
hiperpolarização) e inibem a abertura dos canais de Ca+
(inibindo a liberação de transmissores).
Mediadores químicos na via nociceptiva:
Os principais grupos de substâncias que estimulam as
terminações nervosas na pele são a 5-HT, histamina,
acetilcolina, bradicinina, ácido láctico, ATP, ADP, K+,
prostaglandinas (potencializam a ação da bradicinina) e a
capsaicina (substância encontrada em pimentões e pimenta
malagueta).
Fármacos não opióides (AAS, AINES, PARACETAMOL):
Os medicamentos analgésicos não narcóticos por via
oral mais comuns são a aspirina, outros AINES e o
paracetamol. A aspirina ou ácido acetilsalicílico atua em
nível central e periférico, bloqueando a transmissão dos
impulsos dolorosos. Também possui ação antipirética e antiinflamatória. A aspirina e outros AINES inibem várias
formas de prostaglandinas através da inibição da
ciclooxigenase. O paracetamol é uma alternativa aos
AINES. Embora considerado como um equivalente da
aspirina como agente analgésico e antipirético, não possui
propriedades anti-inflamatórias.
Transmissores e moduladores na via nociceptiva:
Dentre as substâncias destacam-se as taquicinas
(substância P, a neurocinina A e a neurocinina B) que estão
distribuídas no sistema nervoso central e periférico, e
possuem os seus respectivos receptores: NK1, NK2 e NK3.
Esses receptores são um potencial alvo para novas drogas
analgésicas (antagonismo), apesar de ainda só terem sido
desenvolvidas em modelos animais de dor inflamatória.
Uma outra classe de moduladores são os peptídeos
endógenos beta-endrofina, met-encefalina, leu-encefalina e a
dinorfina. Esses peptídeos estão amplamente distribuídos no
cérebro.
Fármacos analgésicos semelhantes à morfina (opióides):
O termo opióide aplica-se a qualquer substância, seja
endógena ou sintética, que produz efeitos semelhantes aos
Outros mediadores:
3
Marcelo A. Cabral
da morfina, que são bloqueados por antagonistas como a
naloxona.
deflagração dos interneurônios inibitórios. Os locais de
ligação de opióides nas vias descendentes moduladoras da
dor são de importância particular, incluindo a medula rostral
ventral, o lócus cerúleus e a área da substância cinzenta
periaquedutal do mesencéfalo. Nesses locais, bem como em
outras regiões, os opióides inibem diretamente os neurônios;
todavia, os neurônios que enviam projeções para a medula
espinhal e inibem os neurônios transmissores da dor são
ativados pelas drogas. Foi constatado que essa ativação
(indireta) resulta da inibição de neurônios inibitórios em
vários locais.
Análogos da morfina: são compostos cuja estrutura está
intimamente relacionada com a da morfina, que são
frequentemente sintetizados a partir da morfina. Podem ser
agonistas (morfina, diamorfina ou heroína , e codeína),
agonistas parciais (nalorfina e lrvalorfan) ou antagonistas
(naloxona).
Derivados sintéticos com estruturas não relacionadas
com a morfina: petidina ou meperidina, fentanil,
metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, ciclazocina,
etorfina e buprenorfina.
Mecanismo de ação: todos os opióides agem através dos
seus receptores que estão amplamente distribuídos no
cérebro, e que pertencem à família dos receptores acoplados
à proteína G. Inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o
conteúdo intracelular de AMPC. Todos os três subtipos de
receptores exercem esse efeito, além de exercerem efeitos
sobre canais iônicos através de um acoplamento direto da
proteína G ao canal. Através desse mecanismo, os opióides
promovem a abertura dos canais de potássio e inibem a
abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem, que
constituem os principais efeitos observados ao nível da
membrana. Esses efeitos sobre a membrana reduzem tanto a
excitabilidade neuronal (visto que a condutância do potássio
provoca hiperpolarização da membrana) quanto à liberação
de transmissores (devido à inibição da entrada de cálcio).
Por conseguinte, o efeito global é inibitório ao nível celular.
Ação periférica-local
A injeção de morfina na articulação do joelho após
cirurgia produz analgesia eficaz, abalando o antigo princípio
de que a analgesia é exclusivamente um fenômeno central.
Essa hipótese é sustentada pela identificação de receptores
“mu" funcionais nas terminações periféricas de neurônios
sensitivos. Além disso, a ativação desses receptores
periféricos resulta em diminuição da atividade dos neurônios
sensitivos e da liberação de transmissor.
Os opióides possuem ação espinhal, supra-espinhal e
periférica.
Ação espinhal
Os agonistas opióides inibem a liberação de
transmissores excitatórios a partir dos nervos aferentes
primários e inibem diretamente o neurônio transmissor de
dor do corno dorsal. Por conseguinte, os opióides exercem
um poderoso efeito analgésico diretamente na medula
espinhal.
Portanto, os opióides se ligam aos seus receptores e
com isso causam analgesia por inibir a transmissão da via
aferente no corno dorsal, por ativar as vias descendentes da
dor, e por inibir a excitação das terminações nervosas
sensoriais na periferia,. Além disso, podem interferir na
interpretação afetiva da dor, devido sua ação ao nível do
sistema límbico.
Os principais efeitos farmacológicos da morfina são:
analgesia, euforia e sedação, depressão respiratória e
supressão da tosse, náusea e vômitos, constrição pupilar,
redução da motilidade gastrintestinal e liberação de
histamina causando broncoconstrição e hipotensão. Os
efeitos indesejáveis mais incômodos consistem em
constipação e depressão respiratória.
Agonistas e antagonistas dos receptores opióides:
Os opiódes variam não apenas na sua especificidade
com os diversos tipos de receptores, como também na sua
eficácia ao nível dos diferentes tipos de receptores. Assim,
alguns agentes atuam como agonistas em um tipo de
receptor e como antagonistas ou agonistas parciais em
outros, produzindo um quadro farmacológico muito
complicado.
Ação supra-espinhal
Entretanto, os opióides aumentam a atividade em
algumas vias neuroniais, presumivelmente ao suprimir a
4
Marcelo A. Cabral
Agonistas puros: este grupo inclui a maioria das drogas
típicas semelhantes à morfina. Todas possuem alta afinidade
pelos receptores µ e, em geral, menor afinidade pelos
receptores б e κ. Alguns fármacos deste tipo (codeína,
metadona e dextropropoxifeno) são denominados agonistas
fracos, visto que seus efeitos máximos, tanto analgésicos
quanto indesejáveis, são menores do que o da morfina e não
produzem dependência. Como exemplo de agonistas parciais
e agonistas-antagonistas mistos são a nalorfina e
pentazocina. Dentre os antagonistas, os representantes são a
naloxona e a naltrexona.
Em geral, a dor aguda intensa (traumatismo,
queimaduras, dor pós-operatória) é tratada com fármacos
opióides potentes (morfina, fentanil) administrados por
injeção. A dor inflamatória leve (artrite) é tratada com
agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (aspirina,
paracetamol), suplementados por agentes opióides fracos
(codeína, dextropropoxifeno, pentazocina) administrados por
via oral.
A dor intensa (dor do câncer, a artrite grave, ou a
lombalgia) é tratada com opióides potentes administrados
por via oral, intratecal, epidural ou por injeção subcutânea. É
comum o uso de sistemas de infusão controlados pelo
paciente.
Tolerância e dependência:
A tolerância aos opióides (isto é, aumento da dose
necessária para produzir determinado efeito farmacológico),
desenvolve-se rapidamente. A dependência é um fenômeno
que envolve dois componentes separados: a dependência
física e a dependência psicológica. A dependência física está
relacionada a uma síndrome de abstinência fisiológica e que
parece estar estreitamente relacionada com a tolerância. A
morfina também produz uma acentuada dependência
psicológica, manifestada na forma de desejo mórbido pela
droga.
Fármacos adjuvantes no tratamento da dor:
São medicamentos como os antidepressivos tricíclicos,
os anticonvulsivantes e agentes ansiolíticos. As medicações
antidepressivas tricíclicas (imipramina, amitriptilina e
doxepina), que bloqueiam a remoção da serotonina da fenda
sináptica, são capazes de produzir o alívio da dor em
algumas pessoas, principalmente nas neuralgias pósherpéticas.
A dor neuropática crônica frequentemente não
responde aos opióides, sendo tratada com agentes
antidepressivos tricíclicos (amitriptilina) ou outras drogas,
como a carbamazepina e fenitoína.
Uso clínico dos agentes analgésicos:
A escolha e a via de administração dos agentes
analgésicos dependem da natureza e da duração da dor. Com
freqüência, utiliza-se uma abordagem progressiva,
começando-se com agentes anti-inflamatórios não
esteroidais, suplementados em primeiro lugar por
analgésicos opióides fracos e, a seguir, por opióides fortes.
Koogan, 2004.
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Marcelo A. Cabral
16) AGENTES ANESTÉSICOS GERAIS
2) diminuição da resposta pós-sináptica por hiperpolarização
da membrana através da ativação dos canais de K+; e
Os anestésicos gerais são usados clinicamente em
procedimentos cirúrgicos para tornar o paciente inconsciente
e insensível à estimulação dolorosa. São administrados
sistemicamente e exercem seus principais efeitos sobre o
sistema nervoso central, diferente dos anestésicos locais, que
atuam ao bloquear a condução de impulsos nos nervos
sensoriais periféricos.
3) ativação direta dos receptores GABAa aumentando o
fluxo de cloreto.
A região do cérebro mais sensível aos anestésicos
parece ser constituída pelos núcleos de transmissão
sensoriais talâmicos e pela camada profunda do córtex para
a qual se projetam esses núcleos. Isto constitui a via seguida
pelos impulsos sensoriais que alcançam o córtex , razão pela
qual a ocorrência de inibição pode resultar em falta de
percepção do estímulo sensorial. À medida que aumenta a
concentração de anestésico, todas as funções cerebrais são
afetadas, incluindo o controle motor e a atividade reflexa, a
respiração e a regulação autônoma. Por conseguinte, não é
possível identificar um local alvo fundamental no cérebro,
responsável por todos os fenômenos da anestesia.
Os anestésicos podem ser divididos didaticamente em
duas classes, conforme sua via de administração: anestésicos
inalatórios e anestésicos intravenosos. Os anestésicos
inalatórios geralmente são utilizados para a manutenção da
anestesia. Os anestésicos intravenosos são empregados para
induzir a anestesia, fornecer anestesia complementar ou
permitir anestesia nos procedimentos operatórios curtos.
Nas últimas décadas, foram reunidas evidências
consideráveis de que o principal alvo molecular de muitos
anestésicos gerais é o canal de cloreto-receptor GABAa, um
importante mediador de transmissão sináptica inibitória. Os
anestésicos
inalatórios,
os
barbitúricos,
os
benzodiazepínicos, o etomidato e o propofol facilitam a
inibição mediada pelo GABA.
O estado anestésico, para fins clínicos consiste
em três componentes principais, que são a perda da
consciência, a analgesia e o relaxamento muscular. Na
prática, esses efeitos são produzidos mais com uma
combinação de drogas do que com um agente anestésico
único. Um procedimento comum seria produzir rápida
inconsciência com um agente de indução por via intravenosa
(tiopental), manter a inconsciência e produzir analgesia com
um ou mais agentes inalatórios (óxido nitroso, halotano),
que poderiam ser suplementados com um agente analgésico
intravenoso (um opiácido), e produzir paralisia muscular
com um bloqueador neuromuscular (antracúrio).
Além das ações sobre os canais de cloreto-GABA, foi
relatado que os anestésicos inalatórios causam
hiperpolarização da membrana através da ativação dos
canais de potássio regulados por ligantes.
Os neurônios na substância gelatinosa do corno dorsal
da medula espinhal são muito sensíveis à concentração
relativamente baixa de anestésicos. A interação com
neurônios nessa região interrompe a transmissão sensitiva no
trato espinotalâmico, incluindo a transmissão de estímulos
nociceptivos (sistema do portão).
A técnica anestésica varia, dependendo do tipo
proposto de intervenção diagnóstica, terapêutica ou
cirúrgica. Para procedimentos menores, utiliza-se a
denominada anestesia monitorizada ou sedação consciente,
que consiste na administração de sedativos por via oral ou
parenteral em associação a anestésicos locais. Essa técnica
proporciona analgesia profunda, enquanto o paciente
conserva sua capacidade de manter as vias aéreas
desobstruídas e de responder a comandos verbais. Para
procedimentos cirúrgicos mais extensos, a anestesia
frequentemente inclui a administração pré-operatória de
benzodiazepínicos, indução da anestesia com tiopental ou
propofol por via intravenosa e manutenção da anestesia com
uma associação de fármacos anestésicos inalatórios e
intravenosos.
Em nível celular, o efeito dos anestésicos consiste
principalmente em inibir a transmissão sináptica, não sendo
provavelmente importante na prática nenhum efeito sobre a
condução axonal. A inibição na transmissão sináptica pode
ser devida a uma redução da liberação de
neurotransmissores, inibição da ação do transmissor ou
redução da excitabilidade da célula pós-sináptica. Embora
todos os três efeitos tenham sido descritos, a maioria dos
estudos sugere que a redução da liberação de transmissor e a
resposta pós-sináptica diminuída constituem os principais
fatores.
De modo simplificado, podemos dizer que os
anestésicos gerais agem em nível celular através de
interações com componentes da membrana (ainda não
totalmente identificados) que por sua vez alteram a ação dos
canais de íons regulados por ligantes. Além disso, o
principal alvo de muitos anestésicos gerais é o canal de
cloreto mediado pelos receptores GABAa. De tudo isso
resulta a inibição da transmissão sináptica em locais
específicos do SNC, uma vez que ocorre:
Efeitos farmacológicos dos agentes anestésicos:
A anestesia envolve três alterações neurofisiológicas
principais: perda da consciência, perda da resposta a
estímulos dolorosos e perda dos reflexos.
Em doses supra-anestésicas, todos os agentes
anestésicos podem causar morte em conseqüência da perda
dos reflexos cardiovasculares e da paralisia respiratória.
Em nível celular, os agentes anestésicos afetam mais a
transmissão sináptica do que a condução axonal. Tanto a
liberação de transmissores excitatórios quanto a resposta dos
1) a redução da liberação de transmissores excitatórios;
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Marcelo A. Cabral
receptores pós-sinápticos são inibidas. A transmissão
inibitória mediada pelo GABA é potencializada por alguns
anestésicos.
Efeitos sobre o sistema cardiovascular:
O halotano, o desfluano, o enflurano e o sevoflurano
reduzem a pressão arterial média em proporção direta à sua
concentração alveolar.
Os anestésicos inalatórios alteram a freqüência cardíaca
diretamente ao alterar a freqüência de despolarização do
nodo sinusal, ou, indiretamente, ao deslocar o equilíbrio da
atividade do sistema nervoso autônomo. Com freqüência
verifica-se a ocorrência de bradicardia com o uso do
halotano, provavelmente através de uma estimulação vagal.
Quando o nervo vago é estimulado, ocorre a liberação de
acetilcolina que ativa os receptores muscarínicos M2. A
acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante o
platô do potencial de ação; e aumenta a corrente de saída de
K+, portanto encurtando a duração do potencial de ação e
diminuindo indiretamente a corrente de entrada de cálcio.
Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que
penetra nas células atriais durante o potencial de ação,
diminuindo o cálcio disparador e diminuindo a quantidade
de Ca+ liberado do retículo sarcoplasmático.
Todos os anestésicos inalatórios tendem a aumentar a
pressão atrial direita de um modo relacionado à dose,
refletindo a depressão da função miocárdica.
Embora todas as partes do sistema nervoso sejam
afetadas pelos agentes anestésicos, os principais alvos
parecem ser o hipotálamo, o córtex e o hipocampo.
A maioria dos agentes anestésicos provoca depressão
cardiovascular através de efeitos sobre o miocárdio e os
vasos sanguíneos, bem como no sistema nervoso. Os agentes
anestésicos halogenados provavelmente causam disritmias
cardíacas, acentuadas pelas catecolaminas circulantes.
Agentes anestésicos inalatórios:
Anestésicos inalatórios são administrados por via
inalatória nas fases de indução e manutenção da anestesia.
Incluem o halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e
desflurano e óxido nítroso.
Os pulmões constituem a única via quantitativamente
importante através da qual os anestésicos inalatórios
penetram no corpo e dele saem. Os anestésicos inalatórios
são, sem exceção, moléculas lipossolúveis pequenas, que
atravessam com grande facilidade a membrana alveolar. Por
conseguinte, é a velocidade de liberação da droga para os
pulmões e a partir deles, através do ar inspirado e da
corrente sanguínea, que determina o comportamento cinético
global de um anestésico. A razão pela qual os anestésicos
variam quanto ao seu comportamento cinético é que suas
solubilidades relativas no sangue e na gordura corporal
variam de uma droga para a outra. A profundidade da
anestesia é determinada pelas concentrações dos anestésicos
no sistema nervosos central, e este, por conseguinte, é
diretamente proporcional à presão parcial inspirada (PI).
Efeitos respiratórios:
À exceção do óxido nitroso, todos os anestésicos
inalatórios atualmente utilizados provocam diminuição dosedependente do volume corrente e aumento da freqüência
respiratória. Todos os anestésicos inalatórios são depressores
respiratórios, sendo o sevoflurano e o enflurano os mais
depressores.
Os anestésicos inalatórios também deprimem a função
mucociliar nas vias aéreas. Por conseguinte, a anestesia
prolongada pode levar a um acúmulo de muco, resultando
posteriormente em atelectasia (colapso de um segmento, lobo ou
todo o pulmão) e infecções respiratórias.
As velocidades de indução e a de recuperação são
determinadas por duas propriedades do anestésico:
solubilidade no sangue (medida pelo coeficiente de
partição sangue/gás que mede sua afinidade relativa pelo
sangue em comparação com o ar) e lipossolubilidade.
Outros efeitos:
Os anestésicos inalatórios diminuem a taxa metabólica do
cérebro. Todos os anestésicos inalatórios diminuem em graus
variáveis, a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático
renal efetivo. Eles também reduzem o fluxo sanguíneo hepático,
variando de 15 a 45% do fluxo pré-anestesia.
Os agentes com baixos coeficientes de partição
sangue/gás, ou seja, baixa solubilidade no sangue, produzem
rápida indução e também rápida recuperação (óxido nitroso,
desflurano), enquanto que os agentes com coeficientes de
partição sangue/gás elevados apresentam indução e
recuperação lentas (halotano).
Toxicidade:
Os fármacos que possuem pequeno coeficiente
sangue/gás também possuem menor potência anestésica.
Os anestésicos gerais são fármacos perigosos, haja vista
que não possuem antagonistas farmacológicos para neutralizar
níveis acidentalmente altos administrados ao paciente, e
também por possuírem uma estreita janela terapêutica.
Os agentes com alta lipossolubilidade (halotano)
acumulam-se gradualmente na gordura corporal e podem
produzir ressaca prolongada se forem utilizados para uma
operação de longa duração.
O halotano pode raramente causar hepatite grave num
pequeno subgrupo de pacientes, que pode ser fatal.
Alguns anestésicos halogenados (halotano e
metoxiflurano) são metabolizados. Isto não é muito
importante na determinação de sua duração de ação, porém
contribui para a toxidade.
O metabolismo do enfurano e do sevoflurano resulta na
formação de íons de fluoreto, levantando a questão de
nefrotoxicidade desses anestésicos.
A hipertermia maligna é um distúrbio genético
autossômico dominante dos canais de Ca+ dos retículos
sarcoplasmáticos do músculo esquelético que afeta
indivíduos suscetíveis submetidos a anestesia geral com
agentes inalatórios e relaxantes musculares. Na síndrome da
A administração de respiração artificial com oxigênio
diminui o tempo necessário para a recuperação de um estado
anestésico.
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Marcelo A. Cabral
hipertermia maligna ocorre saída descontrolada de Ca+ dos
retículos, o que causa o rápido início de taquicardia e
hipertensão, rigidez muscular intensa (tetania), hipertermia,
hipercalemia e desequilíbrio ácido-básico com acidose. A
hipertermia maligna representa uma causa rara, porém
importante, de morbidade e mortalidade por anestésicos. O
tratamento consiste na administração de dantroleno (que
impede a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático) e
medidas apropriadas para reduzir a temperatura corporal e
restaurar o equilíbrio eletrolítio e ácido-básico.
Agentes anestésicos intravenosos:
Os agentes anestésicos intravenosos pertencem a
diferentes grupos farmacológicos, com estruturas químicas e
mecanismos de ação diversificados. Compreendem os
barbitúricos (tiopental, metoexital), benzodiazepínicos
(midazolam, diazepam e lorazepam), propofol, etomidato,
cetamida e analgésicos opióides (fentanil, sufentanil,
alfentanil, remifentanil, meperidina e morfina).
consciência, com hipotensão mínima, sem alteração na
freqüência cardíaca e com baixa incidência de apnéia.
Mecanismo de ação: facilita a inibição mediada pelo GABA.
O propofol também se assemelha ao tiopental nas suas
propriedades; entretanto, tem a vantagem de sofrer
metabolismo muito rapidamente, permitindo assim rápida
recuperação sem qualquer efeito de ressaca. A ocorrência de
náusea e vômito no pós-operatório é menos comum. Ele
provoca acentuada redução da pressão arterial sistêmica
durante a indução da anestesia, além de exercer efeitos
inotrópicos negativos acentuados sobre o coração.
Mecanismo de ação: facilita a inibição mediada pelo GABA.
A cetamida não exerce seus efeitos através da
facilitação da função do receptor GABAa, todavia pode
atuar através do antagonismo da ação do neurotransmissor
excitatório, o ácido glutâmico, sobre o receptor NMDA. É o
único anestésico intravenoso que possui propriedades
analgésicas e produz estimulação cardiovascular. Em geral,
a frequência cardíaca, a pressão arterial e o débito cardíaco
estão significativamente aumentados. A cetamida produz
estimulação cardiovascular através de excitação do sistema
nervoso simpático central e, possivelmente, inibição da
recaptação de noradrenalina nas terminações nervosas
simpáticas. Este fármaco aumenta acentuadamente o fluxo
sanguíneo cerebral, o cosumo de oxigênio e a pressão
intracraniana, sendo potencialmente perigoso para aqueles
pacientes com pressão intracraniana já aumentada. Em
virtude da elevada incidência de fenômenos psíquicos pósoperatórios associados ao seu uso, a cetamida não é
comumente utilizada em cirurgia geral.
Até mesmo os anestésicos inalatórios de ação mais
rápida, como o óxido nitroso, levam alguns minutos para
agir, causando um período de excitação antes de a anestesia
ser produzida. Já os anestésicos intravenosos atuam muito
mais rapidamente, produzindo inconsciência em cerca de 20
segundos, logo que a droga atinge o cérebro a partir de seu
local de injeção. Normalmente o tiopental, etomidato e o
propofol são utilizados para indução da anestesia.
Outras drogas utilizadas como agentes de indução por
via intravenosa incluem certos benzodiazepínicos, como o
diazepam e o midazolam, que atuam menos rapidamente
que as drogas citadas anteriormente, e possuem propriedades
sedativas e amnésicas. Mecanismo de ação: ativação dos
receptores GABAa.
Os analgésicos opióides em altas doses têm sido
utilizados para obter anestesia geral, particularmente em
pacientes submetidos à cirurgia cardíaca ou outra cirurgia de
grande porte, quando a reserva circulatória é mínima. Os
opióides causam analgesia por ativar as vias descendentes da
dor, por inibir a transmissão aferente do corno dorsal e por
inibir a excitação das terminações nervosas sensoriais da
periferia.
O droperidol, um antagonista da dopamina
relacionado com os agentes psicóticos pode ser utilizado em
combinação com um analgésico opiácido, como o fentanil
para produzir um estado de sedação profunda e analgesia
(conhecido como neuroleptanalgesia), em que o paciente
permanece responsivo a comandos e questões simples, mas
não responde a estímulos dolorosos nem tem qualquer
lembrança do procedimento. Essa técnica é utilizada para
pequenos procedimentos cirúrgicos, como endoscopia.
O tiopental pertence à classe dos barbitúricos
depressores do sistema nervoso central, sendo o único de
maior importância em anestesia. As ações do tiopental sobre
o sistema nervoso são muitos semelhantes à dos anestésicos
inalatórios, embora não possua nenhum efeito analgésico.
Mecanismo de ação: ativação dos receptores GABAa.
O etomidato passou a ser preferido ao tiopental em
virtude de sua maior margem entre a dose anestésica e a
dose necessária para produzir depressão respiratória e
cardiovascular. Este fármaco produz rápida perda de
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Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
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Marcelo A. Cabral
17) AGENTES ANETÉSICOS LOCAIS
com muito mais afinidade ao sítio alvo de ligação do
fármaco, o que lhe confere maior tempo de duração
anestésica. Alguns fármacos não-ionizáveis, como a
benzocaína, são permanentemente neutros, mas ainda têm a
capacidade de bloquear os canais de sódio e os potenciais de
ação. Todavia, no caso desses fármacos, o bloqueio é fraco e
não depende do pH extracelular.
Os anestésicos locais são fármacos que bloqueiam
reversivelmente a condução do impulso nervoso, entre eles,
aqueles envolvidos com estímulos nociceptivos. Seu
mecanismo de ação está ligado ao bloqueio dos canais de
sódio (Na+), impedindo a despolarização neuronal,
mantendo a célula em estado de repouso. A anestesia local
atua paralisando as terminações nervosas sensitivas
periféricas, ou então, interrompendo a transmissão da
sensibilidade à dor entre as terminações nervosas
nociceptivas e o encéfalo. Como o próprio nome indica, são
utilizados principalmente para produzir bloqueio nervoso
local.
Introdução à fisiologia dos canais de sódio:
A propriedade de excitabilidade elétrica é que
possibilita às membranas das células nervosas e musculares
gerar potenciais de ação propagados, que são essenciais para
a comunicação no sistema nervoso e para dar início à
atividade mecânica no músculo cardíaco e estriado. Essa
excitabilidade elétrica depende da existência de canais
iônicos regulados por voltagem na membrana celular,
principalmente canais de Na+ que são regulados de tal
maneira quando a membrana é despolarizada tornando-se
seletivamente permeável ao Na+.
Dentre os principais agentes anestésicos locais de
emprego clínico encontram-se:
- lidocaína: possui início de ação rápido e duração
média (1 -2 horas) devido sua hidrofobicidade moderada.
Sua ligação amida impede a degradação por esterases;
- bupivacaína: possui início de ação lento e duração
prolongada (2 – 3 horas), pois é altamente hidrofóbica (>
potência).
A levobupivacaína é um enantiômero da
bupivacaína e possui maior segurança e menor efeito
cardiotóxico;
As duas maneiras pelas quais a função dos canais pode
ser modificada são:
- através do bloqueio dos canais; e
- através da modificação do comportamento do
mecanismo de comporta.
- prilocaína: possui início de ação médio e média
duração, além de apresentar ação vasoconstritora intrínseca;
e
Assim, o bloqueio dos canais de Na+ reduz a
excitabilidade, enquanto o bloqueio dos canais de K+ tende
a aumentar. De forma semelhante, um agente que afeta o
sistema de comporta do Na+ de modo a aumentar a abertura
do canal tenderá a aumentar a excitabilidade, e vice-versa.
- tetracaína (início de ação muito lento e duração
prolongada).
A benzocaína é um anestésico local peculiar de
solubilidade muito baixa, usado na forma de pó seco para
tratamento de úlceras cutâneas dolorosas. A droga é liberada
lentamente e produz anestesia de superfície de longa
duração.
Durante o início fisiológico ou propagação de um
impulso nervoso, o primeiro evento consiste numa pequena
despolarização da membrana, produzida pela ação de
transmissores ou pela aproximação de um potencial de ação
passando ao longo do axônio. Isso abre os canais de Na+,
possibilitando o fluxo de uma corrente de íons de Na+
dirigida para o interior da célula, que despolariza ainda mais
a membrana.
Química dos anestésicos locias
Todos os anestésicos locais possuem três estruturas:
um grupo aromático, um grupo amina e uma ligação éster ou
amida unindo esses dois grupos. A estrutura do grupo
aromático influencia a hidrofobicidade (lipossolubilidade)
do fármaco, a natureza do grupo amina influencia a
velocidade de início e a potência do fármaco, e a estrutura
do grupo amida ou éster influencia a duração de ação e os
efeitos colaterais do fármaco.
O acréscimo de substituintes ao anel aromático ou ao
nitrogênio amino pode alterar a hidrofobicidade do fármaco,
que por sua vez afeta a facilidade com que o fármaco
atravessa as membranas das células nervosas para alcançar o
seu alvo, que é o lado citoplasmático do canal de sódio
regulado por voltagem. Um anestésico local efetivo deve
distribuir-se e difundir-se na membrana e, por fim, dissociarse dela; as substâncias que têm mais tendência a sofrer esses
processos possuem hidrofobicidade moderada.
Os anestésicos locais neutros atravessam as membranas
com muito mais facilidade do que as formas com cargas
positivas. Todavia, as formas com cargas positivas ligam-se
1
Marcelo A. Cabral
Por conseguinte, o processo é regenerativo, e o
aumento na permeabilidade ao Na+ é suficiente para trazer o
potencial da membrana próximo ao ENa+. Os canais de K+
abrem-se depois dos canais de Na+, e devido às
concentrações intracelulares elevadas e extracelulares baixas
do íon K+ ocorre uma corrente dirigida externamente
(corrente de saída repolarizante), que ocorre depois da
interrupção da corrente de entrada de Na+, contribuindo para
o rápido término de potencial de ação.
corpo, devido à circulação limitada nessas áreas favorecer a
ocorrência de hipóxia tecidual.
O cloridrato de fenilefrina é um agonista alfaadrenérgico puro que é ocasionalmente usado para o
bloqueio subaracnóide e é comercializado com a procaína
para uso odontológico. Possui pouco efeito cardíaco direto.
Principais efeitos indesejáveis dos anestésicos locais:
Os principais efeitos indesejáveis dos anestésicos
locais afetam o sistema nervoso central e o sistema
cardiovascular, constituindo a principal fonte de risco
quando os anestésicos locais são utilizados clinicamente.
Mecanismo de ação dos anestésicos locais:
Os anestésicos locais bloqueiam o início e a
propagação dos potenciais de ação, impedindo o aumento na
condutância de Na+ voltagem-dependente. Apesar de
exercerem uma variedade de efeitos inespecíficos sobre a
função da membrana, sua principal ação consiste em
bloquear os canais de Na+, o que fazem fisicamente ao
tampar o poro transmembrana através da sua ligação à parte
interna do canal, interagindo com radicais do domínio da
hélice transmembrana.
O principal efeito dos anestésicos locais sobre o
sistema nervoso central consiste, paradoxalmente, em
produzir estimulação (agitação e tremor que progridem para
convulsões e depressão respiratória). A lidocaína e a
prilocaína possuem efeitos centrais menos pronunciados.
Os efeitos cardiovasculares dos anestésicos locais
decorrem da depressão do miocárdio e da vasodilatação. A
redução da contratilidade miocárdia provavelmente resulta
da inibição da corrente de Na+ no músculo cardíaco. A
conseqüente redução do Na+ , por sua vez, diminui as
reservas intracelulares de Ca+, reduzindo a força de
contração. A vasodilatação afeta principalmente as arteríolas
devido ao efeito direto sobre o músculo liso vascular e da
inibição do sistema nervoso simpático. A depressão
miocárdica e a vasodilatação combinadas levam a uma
queda da pressão arterial, que pode ser súbita ou
potencialmente fatal, ou até mesmo parada cardíaca. A
injeção intravascular inadvertida resulta em grande
quantidade de anestésico na circulação sistêmica, e esses
fármacos se ligam rapidamente aos tecidos em
despolarização (tecido cardíaco), ocasionando a depressão
do músculo cardíaco.
A atividade anestésica local depende acentuadamente
do pH, sendo aumentada na presença de pH alcalino (isto é,
quando a proporção de moléculas ionizadas é baixa – os
anestésicos locais são bases fracas) e vice-versa. Isto decorre
do fato de que o composto precisa penetrar na bainha do
nervo e na membrana axônica para alcançar a extremidade
interna do canal de Na+ (onde se encontra o sítio de ligação
dos anestésicos locais). Como a forma ionizada não permeia
a membrana, a sua penetração é muito precária em pH ácido.
Uma vez no interior do axônio, é a forma protonada da
molécula anestésica local que se liga ao canal, pois quando
ionizado o anestésico local possui maior afinidade pelos
canais de Na+. Essa dependência em relação ao pH pode ser
clinicamente importante, visto que os tecidos inflamados são
freqüentemente ácidos e, portanto, levemente resistentes aos
agentes anestésicos locais.
Algumas vezes podem ocorrer reações de
hipersensibilidade, geralmente na forma de dermatite
alérgica e, em raras ocasiões, como reação anafilática aguda.
Os anestésicos locais bloqueiam a condução na
seguinte ordem: pequenos axônios mielinizados, axônios
não mielinizados, grandes axônios mielinizados. Por
conseguinte, a transmissão nociceptiva e simpática é
bloqueada em primeiro lugar.
As reações alérgicas ocorrem quase que apenas com os
anestésicos locais do tipo éster: cocaína, benzocaína,
cloroprocaína, procaína e tetracaína. Isso acontece porque o
metabolismo de todos os anestésicos locais ligados ao éster
leva à formação do PABA, um conhecido alergênico para
alguns indivíduos. Os anestésicos locais derivados de aminas
são essencialmente isentos de propriedades alérgicas, tais
como o cloridrato de lidocaína (que é o anestésico local mais
usado), o cloridrato de bupivacaína, o cloridrato de
levobupivacaína, a ropivacaína, o cloridrato de etidocaína, o
cloridrato de mepicacaína e o cloridrato de prilocaína.
Os anestésicos locais podem atuar como agentes
antiarrítmicos, em virtude de sua capacidade de prevenir a
taquicardia ventricular e a fibrilação ventricular. Além disso,
esses fármacos podem reduzir a contratilidade cardíaca pela
redução das reservas intracelulares de cálcio e diminuição da
entrada de cálcio.
Os vasoconstritores (agentes simpaticomiméticos) são
frequentemente adicionados aos anestésicos locais para
retardar a absorção sistêmica do anestésico no seu local de
injeção. Como retardam a absorção, esses medicamentos
reduzem a toxicidade sistêmica do anestésico e o mantém
em contato com as fibras nervosas por mais tempo,
aumentando, portanto, o tempo de ação do medicamento.
Nesse sentido, a adrenalina é a mais empregada. Deve-se ter
cuidado quando os anestésicos locais contendo essa amina
são administrados em pacientes com hipertensão.
Curisodidade: a tetrodotoxina (TTX) é produzida por
uma bactéria marinha e acumula-se nos tecidos do baiacu.
Ao se consumir o baiacu, seu fígado e ovários devem
ser retirados para se evitar envenenamento acidental pela
tetrodotoxina, que se manifesta por fraqueza intensa,
evoluindo para paralisia total e morte. Essa toxina atua pelo
lado externo das membranas, diferentemente dos anestésicos
locais.
Os vasoconstritores não são utilizados quando os
anestésicos locais são administrados nas extremidades do
2
Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
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3
Marcelo A. Cabral
18) FARMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
agentes simpaticomiméticos (agonistas beta-adrenérgicos)
provocam aumento do influxo de cálcio através de sua ação
sobre esses canais. Por outro lado, os bloqueadores do canal
de cálcio reduzem esse influxo e diminuem a contratilidade.
A insuficiência cardíaca é a incapacidade do coração de
manter fluxo sanguíneo suficiente para atender às demandas
metabólicas sem aumento anormal de pressões de
enchimento ventricular. A insuficiência cardíaca pode
decorrer de anormalidades de esvaziamento ou de
enchimento ventricular (sístole ou diástole). Trata-se de uma
condição altamente letal, cuja taxa de mortalidade de 5 anos
é estimada, convencionalmente, em cerca de 50%.
O ciclo do cálcio e a contratilidade do miocárdio nos
miócitos cardíacos são regulados por três mecanismos
principais de controle:
- no sarcolema, o fluxo de cálcio é mediado por
interações entre a bomba de sódio e o trocador de sódiocálcio
A insuficiência cardíaca pode ser causada por diversas
condições subjacentes, tais como a coronariopatia que
resulta em infarto agudo do miocárdio; hipertensão;
cardiopatia valvar; condições degenerativas do músculo
cardíaco; e excessiva necessidade de trabalho do coração
decorrente de insuficiência renal ou em estados hipermetabólicos. Esses processos mórbidos podem levar à
disfunção ou morte dos miócitos, com conseqüente
substituição do miocárdio por tecido fibroso e
comprometimento da contratilidade.
- no retículo sarcoplasmático, os canais e as bombas de
cálcio regulam a extensão da liberação e recaptação de
cálcio.
- as influências neuro-humorais, particularmente a via
de sinalização beta-adrenérgica, também rmodulam o ciclo
do cálcio através desses canais e transportadores.
Tratamento farmacológico da IC
A fisiologia da insuficiência cardíaca envolve interação
entre dois fatores:
O tratamento da insuficiência cardíaca objetiva
diminuição de sintomas, melhora da qualidade de vida e
aumento da sobrevida.
a) a incapacidade do coração com insuficiência em
manter um débito cardíaco suficiente para sustentar as
funções corporais; e
Quando a insuficiência cardíaca se torna moderada a
grave, a polifarmácia passa a ser um tratamento padrão e
inclui, com frequência, diuréticos, digoxina, inibidores da
ECA e drogas bloqueadoras beta-adrenérgicas.
b) o recrutamento de mecanismos compensatórios
visando à manutenção da reserva cardíaca, tais como:
aumento da frequência cardíaca, contratilidade cardíaca e
resistência vascular periférica, retenção de sal e água. Os
efeitos negativos dos mecanismos compensatórios devem ser
levados em consideração no tratamento farmacológico da
insuficiência cardíaca.
Por outro lado, simpaticomiméticos e inibidores da
fosfodiesterase aumentam a mortalidade de pacientes com
insuficiência cardíaca, a despeito de seu efeito inotrópico
positivo.
Os sintomas cardinais da insuficiência cardíaca são a
dispnéia, cansaço, taquicardia, cardiomegalia, tosse,
sintomas digestivos, anorexia, terceira bulha, estertores
pulmonares e edema periférico.
A escolha dos fármacos é determinada em
decorrência dos problemas causados pelos distúrbios
cardíacos (disfunção sistólica ou diastólica) e os
ocasionados
pela
ativação
dos
mecanismos
compensatórios (retenção excessiva de líquido, ativação
inadequada dos mecanismos simpáticos, etc).
A insuficiência cardíaca pode ser classificada em
direita, quando o sangue acumula-se na circulação sistêmica,
causando edema periférico e congestão dos órgãos
abdominais. Por outro lado, a insuficiência cardíaca
esquerda ocorre quando o coração esquerdo não consegue
mover o sangue da circulação pulmonar para a circulação
sistêmica, conseqüentemente o sangue acumula-se na
circulação pulmonar ocasionando edema pulmonar.
1) - Fármacos para tratamento dos distúrbios cardíacos:
Os digitálicos (digoxina) têm sido um tratamento
reconhecido da ICC há centenas de anos. As diversas formas
de digitálicos são designadas como digitálicos cardíacos.
Eles melhoram a função cardíaca através:
Contratilidade do miocárdio
A contração do músculo cardíaco decorre da interação
do cálcio com o sistema actina-troponina-tropomiosina,
liberando, assim, a interação actina-miosina. Esse cálcio
ativador é liberado do retículo sarcoplasmático. A
quantidade liberada depende da quantidade armazenada no
retículo e da quantidade de cálcio desencadeante que penetra
na célula durante o platô do potencial de ação. Por sua vez, a
quantidade de cálcio desencadeante que penetra na célula
depende da disponibilidade de canais de cálcio
(principalmente do tipo L) e da duração de sua abertura. Os
1
a)
Do aumento da força e da potência da
contração cardíaca (efeito mecânico dos
digitálicos); e
b)
Da diminuição da atividade do nodo sinoatrial
e da condução através do nodo atrioventricular
(efeitos elétricos dos digitálicos), o que reduz
a freqüência cardíaca e aumenta o tempo de
enchimento diastólico.
Marcelo A. Cabral
Portanto, além de seus efeitos sobre a contratilidade do
miocárdio, a digoxina exerce efeitos autônomos através de
sua ligação à bomba de sódio nas membranas plasmáticas
dos neurônios no sistema nervoso central e sistema nervoso
periférico. Esses efeitos consistem em inibição do efluxo
nervoso simpático, sensibilização dos barorreceptores e
aumento do tônus parassimpático (estimulação vagal).
Em outras palavras, o mecanismo básico de ação dos
glicosídeos cardíacos consiste em aumento da atividade
vagal (retardando a condução atrioventricular) e inibição da
bomba Na+/K+, aumentando assim a corrente de entrada de
Na+ e diminuindo a extrusão de cálcio pela troca Na+/Ca2+.
O cálcio livre no interior da célula é responsável, entre
outras funções, pela contração do músculo cardíaco ao
interagir com a troponina C. Ou seja, a interação entre os
filamentos de actina e miosina é normalmente bloqueada
pela tropomiosina ligada ao filamento de actina, portanto,
quando ocorre ligação do cálcio à troponina C, a
conformação do complexo de troponina modifica-se e, em
consequência, a tropomiosina desloca-se, permitindo a
ligação de pontes cruzadas de miosina à actina,
desencadeando o processo de contração.
Em virtude de seus efeitos bradicárdicos e inotrópicos
combinados, a digoxina é um fármaco particularmente útil
para pacientes com IC e fibrilação atrial.
Nas células cardíacas, as drogas digitálicas agem
através da sua ligação à sódio-potássio-ATPase na
membrana celular, inibindo a “bomba de sódio-potássio”.
Quando o sódio intracelular aumenta devido à inibição da
bomba de sódio-potássio pelos digitálicos, a troca de cálcio
intracelular por sódio extracelular realizada por um segundo
canal trocador de íons é inibida; em conseqüência disso,
ocorre o aumento da concentração de cálcio no citoplasma.
Esse aumento de concentração facilita a interação do Ca+
com
o
complexo
actina-troponina-tropomiosina
(aumentando força de contração muscular) além de
aumentar as reservas do retículo sarcoplasmático.
Os efeitos adversos são comuns e podem ser graves.
Um dos principais inconvenientes do uso clínico dos
glicosídeos cardíacos é a sua estreita margem entre a
eficácia e a toxicidade. A DL50 da digoxina é de 10 – 15 mg
para adultos, e de 6 – 10 mg para crianças. A concentração
plasmática terapêutica da digoxina é de aproximadamente 1
ng/mL, sendo os efeitos tóxicos apresentados a partir de 2
ng/mL.
O relaxamento do músculo cardíaco se dá mediante a
recaptação do Ca+ para o retículo sarcoplasmático, o que é
realizado pela cálcio-ATPase.
A digoxina administrada por via oral possui uma
biodisponibilidade de cerca de 75%. Uma minoria de
pacientes apresenta uma flora intestinal que metaboliza a
digoxina ao metabólito inativo, a diidrodigoxina. Nesses
pacientes, é algumas vezes necessária a co-administração de
antibióticos para descontaminar o intestino e, portanto,
facilitar a absorção oral da digoxina. Cerca de 70% do
fármaco são excretados de modo inalterado pelos rins (isso
mostra a importância da preservação da função renal para
que não ocorra toxicidade farmacológica).
A bomba de sódio e potássio é uma das estruturas
pertencentes ao sistema de regulagem hidroeletrolítica da
célula, sendo responsável, como o próprio nome diz, pela
manutenção das concentrações iônicas do sódio e do
potássio. A bomba localiza-se na membrana plasmática e
depende de ATP para o transporte desses íons,
principalmente do potássio, cujo trajeto vai contra um
gradiente osmótico (o potássio é transferido do meio
extracelular, onde é encontrado em pouca quantidade, para o
interior da célula, que possui cerca de 30x mais potássio que
o meio externo). Essa bomba eletrogênica permite manter o
potencial de membrana em torno de – 70 mV, através do
carreamento de íons contra o gradiente de concentração. De
fato, bombeia-se um maior número de cargas positivas para
fora da célula (3 íons Na+ para o exterior, em contrapartida a
2 íons K+ para o interior), deixando-se um déficit real de
íons positivos no interior, o que produz carga negativa na
face interna da membrana celular.
A digoxina interage com muitos fármacos. Os
antagonistas beta-adrenérgicos diminuem a condução do
nodo AV, e o uso combinado de antagonistas beta e
digoxina pode aumentar o risco de desenvolvimento de
bloqueio AV de alto grau. Tantos os antagonistas beta
quanto os bloqueadores dos canais de Ca+ podem diminuir a
contratilidade cardíaca e atenuar os efeitos da digoxina. Os
diuréticos não poupadores de K+ podem aumentar a
afinidade da digoxina pela Na+/K+-ATPase e, portanto,
predispor à toxicidade da digoxina. A co-administração de
digoxina com verapamil, quinidina ou amiodarona pode
aumentar os níveis de digoxina, devido ao impacto desses
fármacos sobre o volume de distribuição e/ou depuração
renal da digoxina.
O tratamento da toxicidade da digoxina baseia-se na
normalização dos níveis plasmáticos de K+ e na redução do
potencial de arritmias ventriculares. Além disso, a
toxicidade potencialmente alta da digoxina pode ser tratada
com anticorpos antidigoxina. Esses anticorpos formam
complexos com a digoxina, que são rapidamente eliminados
do organismo.
Cedilanide
O deslanósido é um dos glicosídios naturais da
Digitalis lanata; aumenta a contratilidade cardíaca, diminui a
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Marcelo A. Cabral
freqüência cardíaca (pela prolongação do período refratário
do nódulo AV) e alivia a sintomatologia clínica da
insuficiência cardíaca (congestão venosa, edema periférico,
etc.). A ação terapêutica começa entre 5-30 minutos após
injeção intravenosa e o efeito máximo é obtido em 2-4
horas.
Os diuréticos de alça atuam inibindo o transporte do
cloreto de sódio para fora do túbulo e para o interior do
tecido intersticial ao inibir o transportador Na+/K+/2Cl- na
membrana luminal. Os diuréticos, em geral, promovem a
excreção de sódio e potássio, diminuindo assim a
osmolaridade plasmática com consequente diminuição do
volume plasmático.
A espirolactona – diurético poupador de K+ - também
pode ser usada quando se quer evitar disritmias por perda
desse íon, verificada com os demais diuréticos. A
espirolactona inibe competitivamente a ligação da
aldosterona aos receptores citosólicos de mineralcorticóides
nas células epiteliais do túbulo distal terminal e ducto
coletor do rim. A aldosterona intensifica a retenção de sal e
de água à custa de uma excreção renal aumentada de
potássio e hidrogênio. A espirolactona aumenta a diurese ao
bloquear a retenção de sódio e de água, enquanto retém o
potássio. Deve-se ter cuidado ao administrar a espirolactona
juntamente com IECA, pois estes também promovem a
retenção de potássio (hiperpotassemia).
O cedilanide está indicado na insuficiência cardíaca
congestiva aguda e crônica de todos os tipos.
2) - Fármacos utilizados no tratamento dos distúrbios
ocasionados
pela
ativação
dos
mecanismos
compensatórios:
A diminuição do fluxo sanguíneo renal, provocada pela
ICC, faz com que os rins produzam hormônios no intuito de
restabelecer o volume sanguíneo normal, pois nessa
situação o órgão interpreta a diminuição do fluxo como se
houvesse uma hemorragia aguda. Sendo assim, os rins
produzem renina, que circula até o fígado, onde converte o
angiotensinogênio em angiotensina-I. Esta circula para os
pulmões onde é convertida em angiotensina-II pela ECA. A
angiotensina-II liga-se ao seu receptor e aumenta a
concentração intracelular de cálcio. Esse aumento provoca
vasoconstrição pelas células musculares lisas vasculares,
secreção de aldosterona pelas células da supra-renal e
elevação do fluxo simpático central, além de aumentar a
sede.
Esses mesmos mecanismos adaptativos são prejudiciais
na ICC. Nesse sentido, os diuréticos estão entre as
medicações mais frequentemente prescritas para a
insuficiência cardíaca. Promovem a excreção do líquido de
edema bem como ajudam a manter o débito cardíaco e a
perfusão tecidual pela redução da pré-carga e por
possibilitar ao coração operar numa parte mais ideal da
curva de Frank-Starling (“um aumento no volume diastólico
final do ventrículo esquerdo leva a um aumento do volume
sistólico ventricular durante a sístole” – o volume
diastólico aumentado aumenta o comprimento da fibra
miocárdica. Em conseqüência, uma maior fração do
comprimento do filamento de actina é exposta em cada
sarcômero e, portantanto, torna-se disponível para a
formação de pontes cruzadas de miosina quando o
cardiomiócito é despolarizado – em outras palavras, a
tensão desenvolvida pelos miócitos cardíacos durante a
contração está diretamente relacionada com o
comprimento das unidades sarcoméricas antes da
contração.).
São
usados
diuréticos
tiazídicos
(hidroclorotiazida) e de alça (furosemida, bumetanida,
ácido etacrínico, torasemida, piretanida) que são os mais
poderosos de todos os diuréticos. Em emergências como
edema pulmonar agudo, podem-se administrar por via
endovenosa diuréticos de alça, como a furosemida ou
bumetanida. Quando administrados por via endovenosa,
essas drogas agem rapidamente, reduzindo o retorno venoso
por vasodilatação, de modo que o débito ventricular direito
e as pressões vasculares pulmonares diminuem. Essa
resposta à administração endovenosa de drogas é extrarenal e precede o início da diurese.
Os diuréticos tiazídicos atuam ao inibir o cotransportador Na+/Cl- no túbulo contorcido distal.
Os inibidores da ECA (enalapril, captopril), que
impedem a conversão da angiotensina I em angiotensina II
pela ECA, além de inibirem a degradação das cininas que
são agentes vasodilatadores, têm sido usados com eficácia
no tratamento da insuficiência cardíaca, pois foi constatado
que a maneira de melhorar a sobrevida desses pacientes não
consistia em corrigir diretamente a bomba cardíaca
enfraquecida, mas em reverter a vasoconstrição periférica
inapropriada em decorrência da ativação neuro-humoral.
A atividade da renina eleva-se com frequência na
insuficiência cardíaca, em consequência da diminuição do
fluxo sanguíneo renal. O resultado final é um aumento da
angiotensina II, o que causa vasoconstrição e aumento da
produção da aldosterona, com um aumento subsequente na
retenção do sal e água pelo rim. Ambos os mecanismos
tornam maior a carga de trabalho do coração. Alguns
estudos mostraram que os inibidores da ECA podem aliviar
os sintomas e aumentar a sobrevida em pessoas com ICC
sintomática.
Os bloqueadores dos receptores para a angiotensina
II (losartan e valsartan) mais recentes têm a vantagem de
não causar tosse, que para muitas pessoas é um efeito
colateral problemático dos IECA. Os BRA foram
desenvolvidos pois descobiru-se que outras enzimas
celulares (que não a angiotensina-I), como as cinases e a
tripsina, também podem elaborar angiotensina-II.
O mecanismo de ação dos bloqueadores dos receptores
para a angiotensina pode ser explicado pelo bloqueio dos
receptores AT1 da angiotensina II (receptor acoplado à
proteína G), inibindo a ação do eixo da renina. O mensageiro
final do eixo renina-angiotensina é a angiotensina II, que se
liga ao receptor AT1 causando vasoconstrição e retenção
hídrica, ambos levando ao aumento da pressão arterial. O
bloqueio do receptor AT1 resulta na redução da pressão
arterial e nos efeitos benéficos na ICC.
Os Beta-bloqueadores com eficácia clínica
comprovada no tratamento da IC são: carvedilol, bisoprolol
e succinato de metoprolol. A terapia prolongada com os
3
Marcelo A. Cabral
bloqueadores beta-adrenérgicos reduz a morbidade e a
mortalidade em pessoas com insuficiência cardíaca crônica,
pois a disfunção ventricular esquerda associa-se à ativação
do sistema nervoso simpático e do sistema reninaangiotensina-aldosterona. Por outro lado, a elevação crônica
dos níveis de noradrenalina foi demonstrada como causando
a morte das células musculares cardíacas e disfunção
ventricular esquerda progressiva, associando-se a mau
prognóstico na insuficiência cardíaca. Os efeitos resultantes
de bloqueio dos receptores beta-1 incluem diminuição de
freqüência e força contrátil cardíacas, consequentemente
reduzindo o débito e o consumo de oxigênio cardíacos,
justificativa para uso desses bloqueadores em cardiopatia
isquêmica, insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e
arritmias cardíacas.
porque não aumenta significativamente o consumo de
oxigênio, aumenta o débito tendo discreta alteração da
freqüência cardíaca.
A ação da dobutamina no tratamento da ICC ocorre devido
a ativação da adenil-cliclase, responsável pela produção de
AMP cíclico - ativa a proteína-quinase - estimula a
fosforilação do canal de cálcio - aumenta o influxo de cálcio
para o interior da célula muscular cardíaca - levando ao
aumento da contração do miocárdio.
Devido aumentar a condução atrioventricular, deve ser
utilizada com cuidado na fibrilação atrial. Pode ocorrer
tolerância com o uso prolongado, e, possui outros efeitos
adversos semelhantes aos da adrenalina.
O uso de fármacos betagonistas no tratamento da
insuficiência cardíaca deve ser encorajado apenas em situações
agudas e refratárias (quando não ocorre melhora significativa
com digitalicos, diuréticos e vasodilatadores) para adequação
hemodinâmica a curto prazo, sempre lembrando que a maioria
destes fármacos induz taquifilaxia e não apresenta efeitos
benéficos validados sobre desfechos clínicos. A via de
administração é intravenosa em infusão. Não deve ser diluída
em solução alcalina.
Agonistas beta-adrenérgicos
A dobutamina, agonista dos receptores B1, é usada na
insuficiência cardíaca congestiva aguda quando tenta-se a
redução urgente da pressão capilar pulmonar e da pressão de
enchimento do átrio direito, juntamente com um aumento do
débito cardíaco (se este estiver reduzido). A dobutamina
possui vantagem sobre outros fármacos simpaticomiméticos
Koogan, 2004.
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Marcelo A. Cabral
19) TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DISRITMIA CARDÍACA
A contração e o relaxamento rítmicos do coração
baseiam-se no funcionamento das células especializadas do
sistema de condução do coração. As células especializadas
do nodo SA têm a mais rápida freqüência intrínseca de
geração de impulsos e atuam como marcadoras do ritmo
cardíaco. Os impulsos provenientes do nodo SA seguem
através dos átrios até o nodo AV e daí ao feixe AV e ao
sistema ventricular de Purkinje. O nodo AV constitui a única
conexão entre os sistemas de condução dos átrios e
ventrículos.
Fase 3 – ocorre a corrente de saída de K+ repolarizando a
célula; e
Fase 4 – ocorre a estabilidade elétrica dos miócitos atriais e
ventriculares, com potencial de membrana em repouso
sustentando em -90 mV e mantido pela corrente de fuga de
saída de K+ e pelos trocadores iônicos. Nessa fase os canais
de Na+ necessários para a despolarização dos miócitos
atriais e ventriculares se recuperam completamente.
As implicações clínicas da ativação cardíaca
desordenada variam de palpitações assintomáticas a arrtimia
fatal. O controle farmacológico das arritmias utiliza
medicamentos que exercem efeitos diretamente sobre as
células cardíacas inibindo a função de canais iônicos
específicos (canais de Na+ e de Ca+) ou alterando o aporte
autônomo do coração (bloqueio dos receptores betaadrenérgicos).
Os
átrios
e
os
ventrículos
funcionam
independentemente uns dos outros, ao ser bloqueada a
condução do nodo AV.
Fig. 01 – Sistema de condução cardíaco
Fig. 02 – Relação entre o eletrocardiograma e o potencial de
ação ventricular
O potencial de ação do músculo cardíaco é dividido em
cinco fases:
Fase 0 – representa a despolarização rápida do miócito
induzida pela abertura dos canais de sódio controlados por
voltagem. Esses canais se fecham após 1 a 2 milissegundos;
Fase 1 – é o período de repolarização curto e rápido que
ocorre no pico de subida do potencial de ação, devido à
inativação da corrente de entrada do Na+;
Fase 2 – ocorre o equilíbrio final entre as correntes iônicas
de entrada (despolarização) e de saída (repolarização)
mantendo o miócito em um estado despolarizado. Durante
essa fase, o Ca+ entra na célula causando a liberação de mais
Ca+ das reservas intracelulares e vinculando a
despolarização elétrica à contração mecânica do músculo,
em virtude da ação da actina e miosina;
O eletrocardiograma é utilizado para demonstrar
alterações nos impulsos cardíacos através do registro de
potenciais elétricos em vários locais na superfície do corpo.
O registro do ECG reflete alterações na excitação do
miocárdio. A compreensão básica do ECG é útil para
discutir as aplicações clínicas dos diversos agentes
antiarrítmicos.
1
Marcelo A. Cabral
O eletrocardiograma normal contém três formas de
ondas elétricas: a onda P, o complexo QRS e a onda T. a
onda P representa a despolarização atrial; o complexo QRS
representa a despolarização ventricular; e a onda T
representa a repolarização ventricular. O ECG não mostra de
modo explícito a repolarização atrial, visto que a
repolarização atrial é “dominada” pelo complexo QRS. O
ECG também contém dois intervalos e um segmento: o
intervalo PR, o intervalo QT e o segmento ST. O intervalo
PR estende-se do início da onda P (despolarização inicial
dos átrios) até o início da onda Q (despolarização inicial dos
ventrículos). Por conseguinte, o comprimento do intervalo
PR varia de acordo com a velocidade de condução através
do nodo AV. por exemplo, se um paciente tiver um bloqueio
elétrico nodo AV, a velocidade de condução através do nodo
AV diminui, e o intervalo PR aumenta. O intervalo QT
começa no inicio da onda Q e termina no final da onda T,
representando toda a seqüência de despolarização e
repolarização ventriculares. O segmento ST começa no final
da onda S e termina no início da onda T. Esse segmento,
que representa o período durante o qual os ventrículos estão
despolarizados, corresponde à fase do platô do potencial de
ação ventricular.
Fisiopatologia da disfunção elétrica
Os distúrbios do ritmo cardíaco ocorrem em
conseqüência dos distúrbios na geração ou condução dos
impulsos do coração.
1) Defeitos na geração do impulso elétrico:
1.1 - automaticidade alterada em condições fisiológicas –
ocorre em função da estimulação provocada pelas
catecolaminas sobre os receptores beta-1, ocasionando o
aumento da freqüência cardíaca; ou pela estimulação do
nervo vago que libera acetilcolina, ativando os receptores
muscarínicos, com consequente diminuição da freqüência
cardíaca.
1.2 automaticidade alterada em condições patológicas –
nessa situação, as células marca-passo latentes assumem o
papel do nodo sinuatrial como marca-passo do coração.
Um batimento ectópico ocorre quando as células
marca-passo latentes desenvolvem uma freqüência de
disparo intrínseca, que é mais rápida do que a freqüência no
nodo sinuatrial.
A lesão tecidual direta (como o infarto) pode causar
desorganização estrutural na membrana celular. As
membranas acometidas são incapazes de manter gradientes
iônicos, que são de suma importância na manutenção dos
potenciais de membrana apropriados.
No ritmo sinusal normal, uma onda P precede cada
complexo QRS, e os intervalos RR permanecem
relativamente constantes ao longo do tempo.
Fig. 03 - Eletrocardiograma
A perda da conectividade da junção comunicante
constitui outro mecanismo pelo qual a lesão tecidual resulta
em alteração da automaticidade.
1.3 – atividade deflagrada – uma pós-despolarização ocorre
quando um potencial de ação normal deflagra
despolarizações anormais adicionais. Se uma pósdespolarização precoce for sustentada, pode resultar em um
tipo de arritmia ventricular, denominada “torsades de
pointes”, que representa emergência médica.
2) – Defeitos na condução do impulso
As disritmias cardíacas constituem distúrbios do ritmo
cardíaco relacionados a alterações na automaticidade,
excitabilidade, condutibilidade ou refratariedade das células
especializadas no sistema de condução do coração (células
do nodo Sinoatrial, nodo Atrioventricular e Fibra de
Purkinje).
A função cardíaca normal requer a propagação
desobstruída e tempestiva de um impulso Elétrico através
dos miócitos cardíacos. Em condições patológicas, a
alteração da condução do impulso pode resultar de uma
combinação de três mecanismos: reentrada, bloqueio da
condução e vias acessórias.
Automaticidade designa a capacidade de geração
espontânea de um potencial de ação por parte das células
marcadoras do ritmo cardíaco. Normalmente, o nodo
sinoatrial é o marcador do ritmo do coração devido à sua
automaticidade intrínseca. Excitabilidade é a capacidade do
tecido cardíaco de responder a um impulso e gerar um
potencial de ação. Condutividade e refratariedade
constituem a capacidade do tecido cardíaco de conduzir os
potenciais de ação. A condutividade relaciona-se à
capacidade de condução dos impulsos do tecido cardíaco e a
refratariedade indica as interrupções temporárias na
condutividade relacionadas à fase de repolarização do
potencial de ação.
Ocorre reentrada de um impulso elétrico quando um
circuito elétrico auto-sustentado estimula uma área do
miocárdio de modo repetitivo e rápido.
O bloqueio da condução é caracterizado quando um
impulso não consegue se propagar, devido à presença de
uma área de tecido cardíaco inexcitável. Essa área de tecido
inexcitável pode consistir em tecido normal que ainda está
refratário, ou pode apresentar um tecido lesado por
traumatismo, isquemia ou cicatrização.
As vias acessórias são constatadas pela presença do
Feixe de Kent, que é uma faixa do miocárdio que conduz
impulsos diretamente dos átrios para os ventrículos,
transpondo o nodo átrio-ventricular. O tecido ventricular
2
Marcelo A. Cabral
desses pacientes recebe impulsos tanto da via de condução
normal quanto da via acessória.
bloqueio seletivo dos canais de sódio ou de cálcio das células
despolarizadas.
Devido ao seu potencial de interferir na ação de
bombeamento do coração, as disritmias que se originam dos
ventrículos são consideradas mais graves do que as que se
originam nos átrios.
Fármacos utilizados nas disritmias:
As drogas antidisrítmicas agem modificando a
formação e condução desordenadas dos impulsos que podem
induzir à contração do músculo cardíaco. Essas drogas são
classificadas em quatro grupos principais de acordo com o
efeito da droga sobre o potencial de ação das células
cardíacas. Embora tenham efeitos semelhantes sobre a
condução, drogas de uma categoria podem variar
significativamente quanto aos seus efeitos hemodinâmicos.
As disritmias sinusais originam-se do nodo SA,
consistindo na bradicardia sinusal (freqüência cardíaca < 60
batimentos por minuto), taquicardia sinusal (freqüência
cardíaca > 100 batimentos por minuto), parada sinusal
(assistolia) e síndrome da doença sinusal (alternância de
períodos de bradicardia e taquicardia).
As disritmias atriais originam-se de alterações na
geração de impulsos que ocorrem nas vias de condução ou
no músculo dos átrios. Consistem em contrações atriais
prematuras, flutter atrial (freqüência de despolarização atrial
de 240 a 450 batimentos por minuto) e fibrilação atrial.
As drogas da classe I agem bloqueando os canais
rápidos de Na+, da mesma maneira que fazem os anestésicos
locais. As drogas da classe I ligam-se aos canais mais
fortemente quando estes se encontram no estado aberto ou
refratário e menos fortemente aos canais no estado de
repouso. Por conseguinte, sua ação mostra a propriedade de
“dependência do uso”, isto é, quanto mais frequentemente os
canais são ativados, maior o grau de bloqueio produzido.
Elas afetam a condução dos impulsos, a excitabilidade e a
automaticidade em graus variáveis, sendo, por isso,
divididas, ainda, em três grupos: IA, IB e IC.
As alterações na condução dos impulsos através do
nodo AV acarretam distúrbios na transmissão dos impulsos
dos átrios aos ventrículos (bloqueio cardíaco de primeiro,
segundo e terceiro graus).
As alterações na condução dos impulsos do feixe de
HIS e do sistema de Purkinje causam alargamento e
alterações na configuração do complexo QRS do ECG.
As drogas da classe IA (quinidina, procainamida,
disopiramida, moricizina) diminuem a automaticidade,
deprimindo a fase 4 do potencial de ação, tornam menor a
condutividade, prolongando moderadamente a fase 0, e
prolongam a repolarização, estendendo a fase 3 do potencial
de ação. Por serem eficazes na supressão dos focos ectópicos
e no tratamento das disritmias reentrantes, as referidas
drogas são usadas nas disritmias supraventriculares e
ventriculares.
As disritmias ventriculares consistem em contração
ventricular prematura (CVP) que é causada por um marcador
do ritmo ventricular ectópico, a taquicardia ventricular
(frequência de 70 a 250 batimentos por minuto) e a
fibrilação ventricular (freqüência > 350 batimento por
minuto) que será fatal se não for tratada com êxito pela
desfibrilação.
Em geral as bradiarritmias não são controladas com a
terapia farmacológica de longo prazo e podem demandar
estimulação elétrica cardíaca permanente (implantação de
marca-passo). As taquiarritmias frequentemente podem ser
aliviadas com a terapia clínica de longo prazo.
As drogas da classe IB (lidocaína, fenitoína, tocainida,
mexiletina, aprindina) diminuem a automaticidade,
deprimindo a fase 4 do potencial de ação; têm pouco efeito
sobre a condutividade, diminuem a refratariedade, tornando
menor a fase 2, e abreviam a repolarização, diminuindo a
fase 3. As drogas desse grupo são usadas unicamente no
tratamento das disritmias ventriculares e têm pouco ou
nenhum efeito sobre a contratilidade miocárdica.
Mecanismos gerais dos agentes antiarrítmicos
Como as arritmias são causadas por uma atividade
marca-passo anormal ou por uma anormalidade na
propagação dos impulsos, a terapia das arritmias tem por
objetivo reduzir a atividade marca-passo ectópica e
modificar a condução ou a refratariedade em circuitos de reentrada para impedir movimento circular. Os principais
mecanismos disponíveis para atingir esses objetivos são:
As drogas da classe IC (flecainida, encainida,
propafenona, indecainida) diminuem a condutividade,
deprimindo acentuadamente a fase 0 do potencial de ação,
mas têm pouco efeito sobre a refratariedade ou a
repolarização. As drogas dessa classe são usadas nas
taquicardias supraventriculares e disritmias ventriculares
com risco de vida.
1 - o bloqueio dos canais de sódio;
2 - o bloqueio dos efeitos autônomos simpáticos no coração;
As drogas da classe II (propanolol, nadolol, atenolol,
timolol, acebutol, pindolol, esmolol) são drogas
bloqueadoras beta-adrenérgicas que agem amortecendo o
efeito sobre o coração da estimulação do sistema nervoso
simpático.
3 - o prolongamento do período refratário efetivo; e
4- o bloqueio dos canais de cálcio.
Os fármacos antiarrítmicos diminuem a automaticidade
dos marca-passos ectópicos em maior grau do que a do nodo
sinuatrial. Além disso, reduzem a condução e a
excitabilidade e aumentam o período refratário nos tecidos
despolarizados em maior grau do que no tecido normalmente
polarizado. Isso é efetuado principalmente através do
Embora o coração seja capaz de bater por si próprio
sem inervação do sistema nervoso, as fibras tanto simpáticas
quanto parassimpáticas inervam o nodo SA e o nodo AV e,
portanto, alteram a freqüência de automaticidade. A
estimulação simpa´tica libera noradrenalina, que se liga aos
3
Marcelo A. Cabral
receptores beta1 adrenérgicos nos tecidos nodais. A ativação
desses receptores no nodo SA desencadeia um aumento na
corrente marcapasso, que aumenta a freqüência de
despolarização da fase 4 e, consequentemente, leva a um
disparo mais freqüente do nodo. A estimulação dos
receptores beta1 no nodo AV aumenta as correntes de Ca+ e
K+, aumentando, assim, a velocidade de condução e
diminuindo o período refratário do nodo.
potencial de ação diminui a reentrada. Como potente agente
da classe I, a amiodarona bloqueia os canais de Na+ e,
portanto, diminui a freqüência de disparo nas células
marcapasso; exibe bloqueio dos canais de Na+ dependente
de uso através de sua ligação preferencial aos canais que
estão na conformação inativada. A amiodarona exerce
atividade antiarrítmica de classe II através do antagonismo
não-competitivo dos receptores alfa-adrenérgicos e betaadrenérgicos. Como bloqueador dos canais de Ca+ (classe
IV), a amiodarona pode causar bloqueio significativo do
nodo atrioventricular e bradicardia, embora, felizmente, o
seu uso esteja associado a uma incidência relativamente
baixa de “torsade de pointes”.
Portanto, os antagonistas beta-1 afetam os potenciais
de ação dos nodos SA e AV através das seguintes ações:
a)
Diminuem a freqüência de despolarização da fase
4; e
b) Prolongam a repolarização.
O amplo espectro de ação da amiodarona é
acompanhado de um conjunto de efeitos adversos graves,
quando o fármaco é utilizado por longos períodos ou em
altas doses, tais como: hipotensão, diminuição da
contratilidade cardíaca, diminuição da função do nodo AV
ou SA, pneumonite, hiper ou hipotireoidismo, elevação das
enzimas hepáticas, neuropatia periférica, disfunção testicular
e pigmentação cutânea.
A diminuição da freqüência da despolarização da fase 4
resulta em automaticidade diminuída, o que, por sua vez,
reduz a demanda de oxigênio do miocárdio. A repolarização
prolongada do nodo AV aumenta o período refratário
efetivo, diminuindo ancidência de reentrada.
Essas drogas diminuem a automaticidade, deprimindo a
fase 4 do potencial de ação; tornam menor a freqüência e a
contratilidade cardíacas.
O sotalol antagoniza não-seletivamente os receptores
beta-adrenérgicos (ação de classe II) e também aumenta a
duração do potencial de ação ao bloquear os canais de K+
(ação da classe III). Esse fármaco é utilizado nas arritmias
ventriculares graves, particularmente em pacientes que não
conseguem tolerar os efeitos colaterais da amiodarona. A
exemplo de outros antagonistas beta, o sotalol pode causar
fadiga e bradicardia; e, à semelhança de outros agentes
antiarrítmicos da classe III, pode induzir torsades de pointes.
Tais medicações são eficazes no tratamento das
disritmias e taqui-disritmias supraventriculares secundárias à
atividade simpática excessiva, mas não muito eficazes no
tratamento das disritmias graves, como a taquicardia
ventricular recorrente.
As diferentes gerações de antagonistas betaadrenérgicos produzem graus variáveis de efeitos adversos.
Três mecanismos gerais são responsáveis pelos efeitos
adversos desses fármacos. Em primeiro lugar, o
antagonismo dos receptores beta-2 adrenérgicos provoca
espasmo do músculo liso, resultando em broncoespasmo,
extremidades frias e impotência. Esses efeitos são mais
comumente causados pelos antagonistas beta não seletivos
de primeira geração (propanolol). Em segundo lugar, a
exageração dos efeitos terapêuticos do antagonismo dos
receptores beta-1 pode levar a efeitos inotrópicos negativos
excessivos, bloqueio cardíaco e bradicardia. Em terceiro
lugar, a penetração do fármaco no SNC pode provocar
insônia e depressão.
O bretílio, à semelhança da guanetidina, concentra-se
nas terminações nervosas dos neurônios simpáticos,
causando a liberação inicial de noradrenalina; todavia, a
seguir, inibe a liberação adicional de noradrenalina. Esse
fármaco efetua uma simpatectomia química e, portanto,
exerce um efeito anti-hipertensivo. O bretílio também
aumenta a duração do potencial de ação nas células
cardíacas normais e isquêmicas. Os locais de atividade
antiarrítmicas consistem principalmente nas fibras de
Purkinje e, secundariamente, nos miócitos ventriculares.
Não exerce efeito sobre o tecido atrial.
As drogas da classe IV (verapamil, diltiazem,
nifedipina, bepridil, nitrendipina, isradipina, nicardipina)
agem bloqueando os canais de cálcio sensíveis à voltagem,
deprimindo, assim, a fase 4 e alongando as fases 1 e 2.
Cabe lembrar que, a acetilcolina diminui a freqüência
cardíaca, devido à ação agonista sobre os receptores
muscarínicos do nodo SA; por outro lado, a noradrenalina
aumenta a frequência ao ativar os receptores betaadrenérgicos no nodo SA.
Bloqueando a liberação intracelular dos íons cálcio,
essas drogas reduzem a força de contração do miocárdio e
diminuem, assim, a necessidade miocárdica de oxigênio. São
usadas para retardar a resposta ventricular nas taquicardias
atriais e fazer cessar as taquicardias supraventriculares
paroxísticas reentrantes, quando o nodo AV funciona como
via de reentrada.
As drogas da classe III (amiodarona, bretílio, sotalol,
n-acetilprocainamida – NAPA) agem ampliando o potencial
de ação cardíaco e a refratariedade. São usadas no
tratamento das disritmias ventriculares graves.
A amiodarona é principalmente um agente
antiarrítmico de classe III, mas também atua como agente
das classes I, II e IV. Seu mecanismo de ação se dá através
da alteração da membrana lipídica na qual se localizam os
canais iônicos e os receptores. Em todos os tecidos
cardíacos, a amiodarona aumenta o período refratário efetivo
através do bloqueio dos canais de K+ responsáveis pela
repolarização da célula. Esse prolongamento da duração do
Esses fármacos atuam preferencialmente nos tecidos
nodais SA e AV, visto que esses tecidos marcapasso
dependem das correntes de Ca+ para a fase de
despolarização do potencial de ação. Em contrapartida, os
bloqueadores dos canais de Ca+ exercem pouco efeito sobre
4
Marcelo A. Cabral
os tecidos dependentes dos canais de Na+ rápidos, como as
fibras de Purkinje e o músculo atrial e ventricular.
usados no controle das disritmias, como a taquicardia atrial,
flutter atrial e fibrilação atrial.
Como diferentes tecidos expressam subtipos diferentes
de canais de Ca+, e diferentes subclasses de bloqueadores
dos canais de Ca+ interagem preferencialmente com
subtipos diferentes de canais de Ca+, os diversos
bloqueadores dos canais de Ca+ exercem efeitos diferenciais
em diferentes tecidos. A nifedipina exerce um efeito
relativamente maior sobre a corrente de Ca+ no músculo liso
vascular, enquanto o verapamil e o diltiazem são mais
efetivos nos tecidos cardíacos.
A adenosina, um nucleosídeo endógeno presente em
todas as células, é usada para o tratamento endovenoso
emergencial da taquicardia supra-ventricular paroxística que
envolve o nodo AV. Ela hiperpolariza o tecido de condução
cardíaco interrompendo a condução nodal AV e torna mais
lenta a descarga do nodo SA.
Os agentes da classe IV podem provocar bloqueio
nodal AV ao reduzir excessivamente a velocidade de
condução. A administração de verapamil intravenoso a
pacientes em uso de beta-bloqueadores pode precipitar
insuficiência cardíaca grave e levar a uma dissociação
eletromecânica irreversível.
ЖЖЖЖЖЖ
Dois outros tipos de droga antidisrítmica, os
glicosídeos cardíacos e a adenosina, não são incluídos nesse
esquema de classificação.
Os glicosídeos cardíacos lentificam a freqüência
cardíaca (através do aumento da atividade vagal), sendo
Koogan, 2004.
5
Marcelo A. Cabral
20) FARMACOLOGIA DA ISQUEMIA CARDÍACA
A cardiopatia isquêmica é decorrente de balanço
inadequado entre a oferta e o consumo de oxigênio pelo
miocárdio. É causada por situações de diminuída oferta de
oxigênio (aterosclerose, trombose e espasmo coronariano)
ou de consumo excessivo de oxigênio (miocardites e
acentuada hipertrofia miocárdica). Delas, a predominante é a
aterosclerose coronariana, associada ou não a trombose. Na
prática médica, cardiopatia isquêmica é sinônimo de doença
arterial coronariana. É uma doença crônica, de origem
multifatorial, e com componente inflamatório bem definido.
Já o infarto de um segmento miocárdio se dá quando há
o bloqueio de um vaso coronariano por trombose. Os
miócitos cardíacos dependem do metabolismo aeróbico e, se
seu suprimento de oxigênio permanecer abaixo de um valor
crítico, sobrevém uma seqüência de eventos que conduzem à
morte celular por necrose, ou também por apoptose.
A extensão da necrose do miocárdio após lesão
isquêmica depende da ,massa do miocárdio suprida pela
artéria ocluída, do tempo decorrido com oclusão total da
artéria e do grau de circulação colateral.
A isquemia miocárdica resulta em angina ou infarto
do miocárdio.
A necessidade de oxigênio do miocárdio aumenta
quando ocorrem aumentos da freqüência e contratilidade
cardíacas, da pressão arterial ou aumento do volume
ventricular. Esses eventos ocorrem frequentemente durante
exercícios físicos e durante a descarga simpática.
A angina de peito é a principal manifestação clínica da
cardiopatia crônica. Ela ocorre quando o suprimento de
oxigênio ao miocárdio é insuficiente para atender as suas
necessidades. A dor tem uma distribuição característica no
tórax, braço e pescoço, sendo desencadeada pelo esforço ou
pela excitação.
Tanto da fisiopatologia quanto a abordagem clínica da
cardiopatia isquêmica em pacientes com coronáriopatia
crônica (angina estável) diferem daquelas de pacientes com
síndromes coronarianas agudas (angina instável, e infarto do
miocárdio com ou sem elevação do segmento ST do ECG).
Clinicamente são reconhecidos três tipos de angina:
- a angina estável caracteriza-se por dor previsível com o
esforço. É produzida pelo aumento da demanda sobre o
coração, sendo devida a um estreitamento fixo dos vasos
coronarianos, quase sempre por ateroma.
Tratamento farmacológico da angina estável
Os três principais grupos de fármacos atualmente
aprovados para uso na angina estável (beta-bloqueadores,
bloqueadores dos canais de cálcio e nitratos orgânicos)
diminuem a necessidade de oxigênio do miocárdio, ao
diminuir os determinantes da demanda do oxigênio:
- a angina instável é reconhecida por dor que ocorre com
esforços cada vez menores, culminando com o aparecimento
de dor em repouso. É causada por trombo de plaquetafibrina associada a ruptura de placa ateromatosa, porém sem
oclusão completa do vaso.
- a freqüência cardíaca;
- a tensão da parede ventricular; e
- a angina variante é incomum e ocorre em repouso, sendo
causada por espasmo da artéria coronária, geralmente em
associação com doença ateromatosa.
- a contratilidade cardíaca.
O tratamento da angina tem como principais objetivos
terapêuticos interromper ou evitar um episódio agudo e
aumentar a capacidade do paciente de efetuar exercícios
físicos. Esses objetivos podem ser atingidos ao se reduzir a
demanda global de oxigênio do miocárdio ou se aumentar o
suprimento de oxigênio em áreas isquêmicas.
1)
As drogas bloqueadoras beta-adrenérgicas
(atenolol, propanolol, esmolol, nadolol e metaprolol) agem
como antagonistas que bloqueiam as funções do sistema
nervoso simpático mediadas pelos beta-receptores. Há dois
tipos de receptores beta: beta1 e beta2. Os receptores beta-1
são encontrados principalmente no coração, enquanto os
receptores beta-2 estão presentes nos músculos lisos
(brônquios, vasculatura, etc) e em outras partes do corpo. Na
angina, os principais benefícios das drogas bloqueadoras
beta-adrenérgicas derivam de seus efeitos sobre os
receptores beta-1 no coração, reduzindo a demanda de
oxigênio ao diminuir a freqüência e a contratilidade
cardíacas.
Os beta-bloqueadores não devem ser administrados
juntamente com os bloqueadores dos canais de cálcio. Além
disso, podem exacerbar o broncoespasmo em pacientes que
1
Marcelo A. Cabral
apresentam asma ou obstrução crônica das vias respiratórias.
Os efeitos colaterais de ocorrência comum dos antagonistas
beta consiste me fadiga, letargia, insônia e impotência,
sendo está última ocasionada pelo bloqueio da vasodilatação
periférica mediada pelos receptores beta2-adrenérgicos.
A insuficiência cardíaca descompensada constitui uma
contra-indicação para o uso de certos bloqueadores de
cálcio, em virtude de seus efeitos inotrópicos negativos.
3)
A nitroglicerina (trinitrato de gliceril) e os
nitratos de ação prolongada (mononitrato de isossorbida) são
usados no alívio da dor anginal (ataque agudo) e da isquemia
miocárdica silenciosa. Constituem drogas vasodilatadoras
que relaxam os vasos venosos e arteriais. A dilatação venosa
diminui o retorno venoso ao coração (pré-carga), reduzindo,
assim, o volume ventricular e a compressão dos vasos
subendocárdicos. Essas drogas também diminuem a tensão
na parede do ventrículo esquerdo, de tal modo que é
necessária menor pressão para bombear o sangue. O
relaxamento das artérias reduz a pressão contra a qual o
coração tem de bombear (pós-carga). Além dos seus efeitos
vasodilatadores, os nitratos são considerados como tendo um
efeito inibitório sobre a ativação e agregação das plaquetas
que pode contribuir para seus efeitos benéficos em pessoas
com coronariopatia.
2)
As drogas bloqueadoras dos canais de cálcio
(verapamil, diltiazem e nifedipina) são, às vezes, designadas
como antagonistas do cálcio. O cálcio intracelular livre serve
para ligar muitos eventos iniciados na membrana a respostas
celulares, como a geração dos potenciais de ação e a
contração muscular. O músculo liso vascular não é provido
do retículo sarcoplasmático e outras estruturas necessárias
para o armazenamento intracelular adequado de cálcio; em
vez disso, baseia-se no influxo de cálcio do líquido
extracelular para a célula, a fim de desencadear e manter a
contração. No músculo cardíaco, a lenta corrente de cálcio
internamente dirigida contribui para o platô do potencial de
ação e contratilidade cardíaca. A lenta corrente de cálcio é
particularmente importante à atividade de marcação do ritmo
do nodo sinoatrial e às propriedades de condução do nodo
atrioventricular. O efeito terapêutico dos antagonistas do
cálcio decorre da dilatação arterial coronária e periférica,
bem como da redução do metabolismo miocárdico associada
à diminuição da contratilidade miocárdica. Os bloqueadores
dos canais de cálcio diminuem a força de contração
miocárdica, o que, por sua vez, reduz as necessidades de
oxigênio do miocárdio. A inibição da entrada de cálcio no
músculo liso arterial está associada a uma redução do tônus
arteriolar e da resistência vascular sistêmica, resultando em
diminuição das pressões arterial e intraventricular. Como
resultado de todos esses efeitos, o estresse da parede
ventricular esquerda diminui, com conseqüente redução nas
necessidades de oxigênio do miocárdio.
O mecanismo de ação pode ser explicado pela
liberação de óxido nítrico (NO) nas células do músculo liso
vascular que estimula a enzima guanilil ciclase, responsável
pelo aumento dos níveis do segundo mensageiro GMPc e,
conseqüentemente, resulta no relaxamento do músculo liso
pela desfosforilação da cadeia leve da miosina. A
nitroglicerina relaxa todos os tipos de músculo liso,
independentemente da causa do tônus muscular preexistente.
Ela praticamente não exerce nenhum efeito direto sobre o
músculo cardíaco ou esquelético.
Fig. 01 – Mecanismo de ação da Nitroglicerina
Os bloqueadores dos canais de cálcio diminuem a
demanda de oxigênio do miocárdio ao diminuir a resistência
vascular sistêmica e a contratilidade cardíaca. Em outras
palavras, a ligação da droga nos canais de cálcio tipo L
reduz a freqüência de abertura em resposta à despolarização.
Em conseqüência, observa-se acentuada redução na corrente
de cálcio transmembranosa associada, no músculo liso
vascular, a um relaxamento prolongado; e no músculo
cardíaco, a uma redução da contratilidade em todo o coração
e diminuição na freqüência do marca-passo do nodo sinusal
e na velocidade de condução no nodo atrioventricular. Disso
resulta a redução do metabolismo miocárdico com
conseqüente diminuição do consumo de oxigênio, e
relaxamento das artérias coronárias com conseqüente
aumento do influxo sanguíneo ao músculo cardíaco.
Cada uma das classes de antagonistas dos canais de
cálcio liga-se à subunidade alfa-1 do canal de Ca+ cardíaco,
porém em sítios distintos, cada um dos quais interage de
modo alostérico entre si e com a estrutura de comporta do
canal, impedindo indiretamente a difusão do Ca+ através de
seu poro no canal aberto.
Esses fármacos são empregado, sobretudo, no
tratamento do vaso espasmo coronariano crônico. Os
bloqueadores dos canais de cálcio aliviam o vasoespasmo
dos vasos coronários através da dilatação das artérias
coronárias epicárdicas e dos vasos de resistência arteriolares.
2
Marcelo A. Cabral
A nitroglicerina é absorvida pela circulação portal e
destruída no fígado, quando administrada por via oral; por
isso, é administrada por pílulas sublinguais ou aerossóis que
contornam a circulação portal. A absorção sublingual é
rápida, e o alívio da dor tem início geralmente em 30
segundos. A tolerância é uma consideração importante no
uso dos nitratos. A dor torácica que não é aliviada com 2 ou
3 comprimidos dentro de 30 minutos pode ser causada por
infarto agudo do miocárdio.
As estatinas inibem a enzima HMG CoA redutase, que
é fundamental para a síntese hepática de colesterol. Essa
redução na síntese de colesterol resulta em aumento da
expressão hepática dos receptores LDL e, portanto, aumenta
a depuração das partículas de lipoproteína contendo
colesterol na corrente sanguínea. Os inibidores da HMG
CoA redutase estão contra-indicados para mulheres que
estão grávidas ou em fase de lactação ou passíveis de
engravidar.
Outro aspecto importante é o fato de que o sindenafil
(viagra – que atua ao aumentar o GMPc, inibindo a sua
degradação pela isoforma 5 da fosfodiesterase) potencializa
a ação dos nitratos utilizados para a angina. Foi relatada a
ocorrência de hipotensão grave e de alguns casos de infarto
do miocárdio em homens que fazem uso de ambas as drogas.
Recomenda-se um intervalo de pelo menos 6 horas entre o
uso de um nitrato e a ingestão de sildenafil.
Tratamento farmacológico da angina instável e do
infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento
ST
O tratamento farmacológico dessas formas de
coronariopatia tem por objetivo aliviar os sintomas
isquêmicos e evitar a formação adicional de trombo no local
de ruptura da placa. Tipicamente são utilizados aspirina,
heparina, nitroglicerina e antagonistas beta-adrenérgicos.
Outros agentes antiplaquetários (por exemplo, antagonistas
GPIIb-IIIa e antagonistas do receptor de ADP das plaquetas)
estão indicados para pacientes de alto risco, a fim de evitar a
formação adicional de trombos. Os agentes trombolíticos
estão contra-indicados para pacientes com angina instável e
do infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento
ST.
4) Aspirina
Como a ativação das plaquetas possui importância
crítica no processo de formação do trombo, os agentes
antiplaquetários desempenham um papel central no
tratamento de pacientes com coronariopatia. A aspirina inibe
irreversivelmente a cicloxigenase plaquetária, uma enzima
necessária para ageração do composto pró-agregante, o
tromboxano A2 (TXA2). Por conseguinte, a inibição
plaquetária que ocorre após a administração de aspirina
persiste durante o tempo de sobrevida das plaquetas (cerca
de 10 dias). Esse fármaco é utilizado para prevenir a
trombose arterial que resulta em acidente vascular ecerbral e
ataque isquêmico transitório, bem como o infarto do
miocárdio. A aspirina é mais efetiva como agente
antiplaquetário seletivo quando administrada em baixas
doses e/ou a intervalos infreqüentes. Está contra-indicada
para pacientes com alergia conhecida ao fármaco; nesta
situação, indica-se o clopidogrel (um antagonista do receptor
de ADP das plaquetas) como agente alternativo.
5) Agentes
hipolipêmicos
Provastatina)
(Sinvastatina
Tratamento farmacológico do infarto agudo do
miocárdio com elevação do segmento ST
O tratamento farmacológico para esse tipo de patologia
tem por objetivo a reperfusão imediata da artéria coronária
epicárdica ocluída. A aspirina e a heparina constituem o
tratamento padrão. Entretanto, quando utilizados
isoladamente, esses agentes não são suficientes para
recanalizar uma artéria coronária ocluída. Existem duas
abordagens terapêuticas: trombólise farmacológica; e
realização de angioplastia ou derivação da artéria coronária
de emergência.
e
Para a realização da trombólise são empregadas a
estreptoquinase, a ateplase, tenecteplase e a reteplase.
A administração de fármacos que reduzem os níveis
séricos de colesterol LDL diminui o risco de eventos
cardiovasculares isquêmicos. A seleção de um agente
hipolipêmico específico baseia-se tanto em dados
provenientes de estudos clínicos quanto ao fenótipo lipídico
do paciente.
Koogan, 2004.
3
Marcelo A. Cabral
21) Fármacos utilizados no tratamento das alergias
Quadro semelhante, porém não mediado por IgE, é
denomindo de reação anafilactóide.
As reações de hipersensibilidade constituem mecanismos
imunológicos que, ao mesmo tempo, são promotores de defesa e
de destruição tecidual. Quando o antígeno (o elemento estranho)
é combatido pelo anticorpo ou pela célula diretamente, surgem
reações teciduais que podem variar de um simples prurido
(coceira) até destruição completa, com necrose; essas reações
são ditas "reações de hipersensibilidade".
Tratamento paramédico deve incluir a injeção de adrenalina
(que causa relaxamento do músculo liso bronquiolar ao atuar
sobre os receptores beta-2 e contração do músculo vascular ao
agir sobre os receptores alfa-1, aliviando tanto o broncoespasmo
quanto a hipotensão), administração de oxigênio e, se
necessária, entubação durante o transporte até um hospital. Se
há angioedema profuso, uma traqueostomia de emergência pode
ser requerida para manter a oxigenação. O tratamento clínico da
anafilaxia por um médico e no hospital objetiva tratar a reação
de hipersensibilidade celular, tanto quanto os sintomas. Drogas
antihistamínicas (que inibem os efeitos da histamina nos
receptores desta substância) são frequentemente requeridas. A
hipotensão é tratada com fluidos intravenosos e às vezes com
drogas vasoconstritoras (noradrenalina).
Os vários tipos de hipersensibilidade podem ser classificados
segundo a forma de reação imunológica:
1. Hipersensibilidade do tipo I - os anticorpos (IgE) reagem
rápida e imediatamente à presença do antígeno; essa reação
provoca a ativação dos mastócitos, com liberação da histamina e
de outras enzimas vasoativas, provocando vasodilatação e
exsudação; são reconhecidas duas formas de hipersensibilidade
do tipo I: a imediata, cerca de 15 a 30 minutos após o contato
com o antígeno, em que vemos as alterações anteriormente
citadas, e a tardia, observada 6 a 8 horas após o contato com o
antígeno, sendo caracterizada pela exsudação celular,
principalmente de basófilos, eosinófilos, monócitos etc. O
choque anafilático é um exemplo de hipersensibilidade do tipo I
imediata, e exige intervenção clínica urgente.
Em casos graves, tratamento imediato com adrenalina
pode ser essencial para salvar a vida do paciente. A dose de
ataque é de 0,5 mL em solução milisemal por via subcutânea ou
intramuscular. Nos casos muito graves, recomenda-se injetar na
veia , lentamente, 0,1 mL de solução de adrenalina, diluído em
10 mL de solução salina 0,85%. A infusão intra-venosa deve ser
estabelecida antes do colapso vascular. Ocorrendo obstrução das
vias aéreas e não havendo tempo suficiente para esperar pela
melhora em resposta à injeção intramuscular de adrenalina, e se
as vias não forem de fácil acesso, aplicar 0,5 mL de adrenalina,
diretamente na musculatura da lingua. Cuidados de suporte com
ventilação mecânica também podem ser requeridos
imediatamente. Em seguida, pode-se entrar com os corticóides
(hidrocortisona, 100 mg de 6 em 6 horas) ou os antihistamínicos
(de 6/6 horas). Se a pressão ainda se encontrar em declínio ou se
já se encontrar em níveis críticos, pode-se adicionar ao soro uma
ou duas ampolas de noradrenalina.
A Anafilaxia é uma reação alérgica sistêmica, severa e
rápida, a uma determinada substância, chamada alergênico ou
alérgeno, caracterizada pela diminuição da pressão arterial,
taquicardia e distúrbios gerais da circulação sanguínea,
acompanhada ou não de edema de glote. A reação anafilática
pode ser provocada por quantidades minúsculas da substância
alergênica. O tipo mais grave de anafilaxia — o choque
anafilático — termina geralmente em morte caso não seja
tratado.
O chamado choque anafilático é uma emergência
médica em que há risco de morte, por causa da rápida constrição
das vias aéreas, que muitas vezes ocorre em questão de minutos
após o início do quadro. Os primeiros socorros adequados ao
choque anafilático consistem em obter cuidado médico
avançado imediatamente.
Fig. 01 tratamento inicial do choque anafilático.
Os sintomas podem incluir estresse respiratório,
hipotensão, desmaio, coma, urticária, angioedema (inchaço da
face, pescoço e garganta) e coceira. Os sintomas estão
relacionados à ação da imunoglobulina e da anafilatoxina, que
agem para liberar histamina e outras substâncias mediadoras de
degranulação. A histamina induz à vasodilatação e ao
broncoespasmo (constrição das vias aéreas), entre outros efeitos.
Pode haver um colapso cardiovascular o que constitui uma das
manifestações clínicas mais graves. Aí encontraremos isquemia
miocárdica e arritmias ventriculares, ambas podendo causar ou
serem causadas por hipotensão.
É sabido também que a hipotensão com bradicardia é
reação vagal; hipotensão com taquicardia é reação anafilactóide.
O rubor e a pele quente sugerem anafilaxia incipiente, sobretudo
se aparece um exantema. Palidez e pele fria sugerem reação
vasovagal, sobretudo quando acompanhadas por sudorese.
2. Hipersensibilidade do tipo II - os anticorpos reagem contra
antígenos localizados nas membranas das células humanas
normais ou alteradas; participam diretamente dessa reação o
sistema complemento, provocando lise celular e tornando a
célula susceptível a fagocitose, e participam também as
imunoglobulinas do tipo G.
1
Marcelo A. Cabral
3. Hipersensibilidade do tipo III - originada do complexo
formado pelo antígeno e o anticorpo quando estão ligados. Esse
complexo pode originar reações teciduais por ativar o sistema
complemento, fazendo com que acione o seu mecanismo de
cascata.
vênulas pós-capilares, o aumento do Ca+ citosólico provoca
relaxamento do músculo liso ao induzir a síntese do óxido
nítrico. Os receptores H1 são expressos primariamente nas
células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas.
Esses recpetores medeiam reações inflamatórias e alérgicas. As
respostas específicas à estimulação dos receptores H1 incluem:
edema, broncoconstrição e sensibilização das terminações
nervosas aferentes primárias. Os receptores H1 também são
expressos em neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no
núcleo túbero-mamilar do hipotálamo, onde atuam como autoreceptores para inibir a liberação adicional de histamina. Esses
neurônios podem estar envolvidos no controle dos ritmos
circadianos e no estado de vigília.
4. Hipersensibilidade do tipo IV - são as hipersensibilidades
tardias, mediadas diretamente por células, mais especificamente
pelos linfócitos T. É a que ocorre na tuberculose e na maioria
dos granulomas causados por microorganismos de baixa
virulência. O linfócito T entra em contato com antígenos dos
microorganismos, transformando-se em T1 e passando a
secretar uma série de citocinas que atuam diretamente no tecido,
destruindo-o. Acredita-se que os linfócitos T sejam recrutados
pelos macrófagos para o local agredido.
A histamina estimula a secreção de ácido gástrico e
estimula a função cardíaca através de sua ação sobre os
receptores H2. A ativaçãos desses receptores no estômago leva
a um aumento de Ca+ intracelular nas células parietais e resulta
em sercreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa
gástrica. Nas células cardíacas, a histamina promove o influxo
de Ca+ nos miócitos, o que resulta em inotropismo positivo; e o
aumento da taxa de despolarização da fase 4 produz aumento
cronotrópico.
A hipersensibilidade ainda pode ser classificada em
imediata ou tardia, dependendo do tempo necessários para que
os sintomas clínicos se tornem manifestos após exposição do
hospedeiro ao antígeno sensibilizante.
O tratamento da alergia (hipersensibilidade) consiste,
conforme o caso, na administração de:
a) antihistamínicos (hidroxizina, prometazina, loratadina,
cetiriza, fexofenadina etc);
Ocorre prurido se a histamina for injetada na pele ou
aplicada à base de uma vesícula. O prurido é causado pela
estimulação das terminações nervosas sensoriais.
b) agonistas adrenérgicos (adrenalina);
Em resumo, as principais funções fisiopatológicas da
histamina são:
c) estabilizadores de mastócitos (cromoglicato dissódico);
d) agentes imunossupressores (azatioprina e metotrexato);
a) atuar como estimulante da secreção de ácido gástrico (tratada
com antagonistas dos receptores H2 – cimetidina e ranitidina); e
e) corticosteróides (dexametasona, prednisona, prednisolona e
betametasona);
b) atuar como mediador de reações de hipersensibilidade do tipo
1, como urticária, febre do feno (tratadas com antagonistas dos
receptores H1), ocasiões em que a liberação de histamina
endógena provoca ardência e prurido cutâneos, seguidos de
acentuado calor e eritema, queda da pressão arterial e aumento
da freqüência cardíaca.
f) vacinas para dessensibilização (aminovac).
Fármacos antihistamínicos:
A histamina é encontrada na maioria dos tecidos do
corpo, porém está presente em altas concentrações no pulmão e
na pele e em concentrações particularmente elevadas no trato
gastrintestinal. Em nível celular, é encontrada em mastócitos e
basófilos, nas células enterocromafins da mucosa gástrica e em
certos neurônios do SNC que utilizam a histamina cono
neurotransmissor.
A histamina é secretada quando os componentes do
complemento C3a e C5a interagem com receptores de
membrana específicos, ou quando o antígeno interage com IgE
fixada a células.
A histamina produz a sua ação por intermédio de um
efeito sobre receptores histamínicos específicos, que são de três
tipos principais: H1, H2 e H3.
As vias oxidativas do fígado degradam rapidamente a
histamina circulante a metabólitos inertes. Um importante
metabólito da histamina, o ácido imidazolacético, pode ser
medido na urina, e o nível desse metabólito é utilizado para
estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente.
O receptor H1 ativa a hidrólise do fosfatidilinositol
mediada pela proteína G, resultando em aumento do IP3 e
DAG. O IP3 desencadeia a liberação de Ca+ das reservas
intracelulares, sumentando a concentração citosólica de Ca+ e
ativando as vias distais. O DAG ativa a proteinocinase C,
resultando em fosforilação de numerosas proteínas-alvo
citosólicas. Em alguns tecidos, como músculo liso brônquico, o
aumento do Ca+ citosólico provoca contração do músculo liso
em decorrência da fosforilação da cadeia leve de miosina
mediada por Ca+/calmodulina. Em outros tecidos,
particularmente nos esfíncteres arteriolares pré-capilares e
Antagonistas histamínicos compreendem bloqueadores
de diferentes receptores e inibidores da liberação mastocitária.
Antagonistas H1 ou anti-histamínicos clássicos bloqueiam
reversível, seletiva e competitivamente receptores H1, por
apresentarem semelhança estrutural com o agonista. Sua ação
preventiva é mais marcada que a curativa. Essa última é
limitada porque grandes quantidades de histamina já foram
liberadas (aumento do agonista nos receptores) e desencadeiam
reações não mais mediadas por histamina. Seus efeitos
farmacológicos podem advir de bloqueio H1 ou serem
2
Marcelo A. Cabral
independentes dele, como os efeitos sedativos, os
anticolinérgicos e o orexígeno. Esses compostos têm utilidade
no manejo das reações de hipersensibilidade imediata e no
antagonismo aos efeitos de histamina anormalmente elevada no
organismo. Os antagonistas H1 ocupam um lugar importante e
bem estabelecido no tratamento sintomático de várias reações
de hipersensibilidade imediata. Além disso, as propriedades
centrais de alguns fármacos da primeira geração são de valor
terapêutico para a supressão da cinetose (prometasina) ou para
sedação.
Fármaco simpaticomimético:
Os fármacos simpaticomiméticos (por exemplo, a
adrenalina) estimulam os receptores alfa-1 vascular (produzindo
vasoconstrição), os receptores beta-1 cardíacos (produzindo
efeito cronotrópico positivo), além de atuarem sobre os
receptores beta-2 (produzindo broncodilatação). O representante
usado no tratamento do choque anafilático, reações
anafilactóides ou outras reações alérgicas graves é a adrenalina.
Seu mecanismo de ação é exercido através da ativação
dos receptores alfa-1 e beta-1 adrenérgicos, os quais pertencem
à família dos receptores ligados à proteína G. Desta maneira, a
adrenalina
promove
o
antagonismo
dos
efeitos
farmacodinâmicos da histamina.
O mecanismo de ação dos anti-histamínicos pode ser
explicado através da inibição competitiva e reversível sobre os
receptores de histamina (H1 e H2) que pertencem a superfamília
dos receptores acoplados à proteína G. Os receptores H1 estão
acoplados a fosfolipase C, e a sua ativação leva à formação de
IP3 e DAG. O IP3 induz rápida liberação do Ca+ do retículo
endoplasmático. O diacilglicerol ativa a proteinocinase C e o
Ca+ ativa as proteinocinases Ca+/calmodulina dependente e
fosfolipase A2 na célula alvo, gerando a resposta característica.
Por outro lado, os receptores H2 estão ligados à estimulação da
adenililciclase e, portanto à ativação da proteinocinase AMPc
dependente na célula alvo.
Seus efeitos alfa-1 adrenérgicos na árvore respiratória
determinam vasoconstrição da mucosa, diminuição de edema da
mucosa e de secreção brônquica, podendo reverter crises de
asma brônquica em casos selecionados. Operando como
antagonista de efeito de histamina e outros autacóides, reverte
broncoespasmo, edema de glote e hipotensão.
Glicocorticoídes:
Mais recentemente, elaborou-se a hipótese de que os
receptores H1 coexistem em dois estados de conformação – os
estados inativo e ativo – que estão em equilíbrio conformacional
entre si. A histamina atua como agonista para a conformação
ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para a conformação
ativa. Os anti-histamínicos atuam como agonistas inversos, que
se ligam à conformação inativa do receptor H1 e a estabilizam,
desviando, assim, o equilíbrio para o estado inativo do receptor.
Os corticosteróides são úteis no tratamento das alergias
a imunocomplexos, do tipo III, devido principalmente às suas
propriedades antiinflamatórias. Nos casos graves pode-se
administrar
azatioprina
ou
ciclofosfamida
(imunosupressores), a fim de suprimir a resposta imune e
permitir o uso de quantidade reduzida de esteróides. O uso
contínuo de corticosteróides em doses farmacológicas pode
causar supressão adrenal e hiperadrenocorticismo. O risco de
supressão renal depende da dose, bem como da duração da ação
da droga específica e da duração do tratamento. A prednisona e
a prednisolona, por exemplo, provocam menos complicações
em comparação à betametasona e a dexametasona. De fato, a
administração de uma droga de ação curta por período breve
geralmente não causa toxicidade significativa. Costuma-se
adotar a administração oral de corticosteróides em regime de
dias alternados. Os pacientes sofrem menos reações adversas
com este regime e causam menos supressão renal.
Os anti-histamínicos podem ser classificados em de
primeira geração (doxepina, difenidramina, piriliamina,
clorfeniramina, hidroxizina, prometazina e cipro-heptadina), e
em de segunda geração (cetirizina, loratadina, fexofenadina).
Mesmo em doses terapêuticas, antagonistas H1 de
primeira geração produzem efeitos em sistema nervoso central,
como sonolência, redução do estado de alerta, incoordenação
motora e prejuízo de função cognitiva. Para reduzir a
repercussão desses efeitos, devem ser usados à noite.
Antagonistas de segunda geração em doses usuais têm
notadamente menor efeito sedativo que os de primeira, visto que
não atravessam de modo apreciável a barreira hematoencefálica
(são fármacos mais polares). No entanto, o aumento de dosagem
acarreta prejuízo das funções de sistema nervoso central.
O mecanismo de ação dos glicocorticóides pode ser
explicado por sua ligação ao receptor intracelular, fazendo com
que este último sofra uma mudança conformacional expondo o
domínio de ligação com o DNA. Forma dímeros, migra para o
núcleo e se liga ao DNA. Ocorre então a repressão ou indução
de genes específicos responsáveis pela síntese de proteínas
(cox-2, citocinas, NOs, lipocortina-1).
Em outras palavras, os glicocorticóides interagem com
receptores intracelulares; os complexos esteróides-receptor
resultantes formam dímeros (pares) e a seguir, interagem com o
DNA. Com isso, modificam a transcrição gênica, induzindo a
síntese de algumas proteínas, como a lipocortina-1 que é
importante na retroalimentação e como antiinflamatório pois
inibe a fosfolipase A2 que é a responsável pela degradação dos
fosfolipídeos da membrana celular com formação de ácido
arquidônico. Este ácido é o substrato das ciclo-oxigenases na
formação dos eicosanóides: quimiotaxinas, lipoxinas,
prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos. Além disso, inibe a
A sonolência induzida pelos anti-histamínicos de
primeira geração pode ser causada pela inibição da transmissão
envolvendo os neurônios do núcleo túbero-mamilar.
Os efeitos antimuscarínicos produzidos por esses
fármacos consistem em ressecamento da boca e das vias
respiratórias, retenção urinária e disúria. Foi também relatada a
ocorrência de náusea, vômitos, constipação ou diarréia, tontura,
insônia, nervosismo e fadiga. Pode-se verificar o
desenvolvimento de tolerância a certos anti-histamínicos após
administração prolongada.
3
Marcelo A. Cabral
síntese de outras substâncias tais como a COX-2, as citocinas e
NOs.
inflamatórias, tais como IL-2, IL-3, IL-4 e TNF-alfa. Essa
ativação é mecanismo cálcio-dependente que inclui ainda dois
tipos de proteínas: a calmodulina e as imunofilinas.
Essas últimas foram assim denominadas por atuarem como
receptores de substâncias inibidoras da calcineurina.
O tacrolimo foi descoberto em 1987 por pesquisadores
japoneses que detectaram a produção de um macrolídeo com
propriedades imunossupressoras por uma bactéria denominada
Streptomyces tsukubaensis, daí o nome tacrolimo (tsukuba
macrolide
immunosuppressant).
Embora
inicialmente
sintetizado para uso sistêmico na prevenção da rejeição de
transplantes de órgãos sólidos, foi desenvolvida uma
formulação de uso tópico com intuito de obter benefícios
imunomoduladores locais sem desenvolvimento de efeitos
colaterais sistêmicos. Como conseqüência, hoje seu uso é
aprovado para controle dos processos eczematosos alérgicos.
O tacrolimo penetra na membrana das células
envolvidas na inflamação da DA. Ao se ligar à calmodulina,
inibe a síntese de calcineurina nos linfócitos, células dendríticas,
basófilos e eosinófilos. As ações imunológicas que se seguem
foram observadas em estudos experimentais e in-vitro,
evidenciando-se:
. nos linfócitos T, a redução da transcrição e síntese de IL-2, IL3, IL-4, IL-5, GM-CSF (fator de estímulo ao crescimento de
monócitos e granulócitos), fator de necrose tumoral e interferon
gama;
. diminuição das células dendríticas, que atuam como
apresentadoras de antígenos e auxiliam no desencadeamento da
resposta inflamatória alérgica;
. diminuição da síntese de mediadores de mastócitos e basófilos
produzidos pela via da calcineurina;
. diminuição da liberação de histamina por basófilos periféricos
(estudos in vitro);
. redução dos níveis de substância P e fator de crescimento
neuronal produzido pelos queratinócitos, colaborando para a
redução do prurido.
Essas ações permitem o controle do processo inflamatório, pois
os linfócitos T estão menos ativados e as células dendríticas
expressam menor quantidade de receptores de alta afinidade
para IgE.
Outros fármacos usados no tratamento da alergia:
O cromoglicato sódico impede a desgranulação dos
mastócitos. O fármaco estabiliza o sistema de adenilciclasecAMP, ao inibir a corrente de cloreto, mas não exerce nenhum
efeito direto sobre a ação da histamina autacóides relacionados.
O cromoglicato sódico é apenas útil como agente local; em
geral, é utilizado na forma de pó, que é insuflado como aerossol
ou depositado diretamente nas narinas. O fármaco foi também
submetido a ensaios terapêuticos preliminares em pacientes com
colite ulcerativa, doença com possível alteração do processo
imune.
Os agentes imunossupressores que inibem a produção de
auto-anticorpos e fagocitose são utilizados no tratamento das
hipersensibilidades auto-imunes graves do tipo II. Com
freqüência, os corticosteróides e a azatioprina ou metotrexato
são utilizadas em associação. Doses elevadas de
glicocorticóides podem ser úteis na atenuação do espasmo
brônquico e do edema laríngeo. Nesta situação, os
glicocorticóides também atuam no sentido de aumentar a
contração cardíaca e realçar os efeitos vasculares das
catecolaminas.
Contudo,
os
efeitos
máximos
dos
glicocorticóides não ocorrem se não varias horas após a
administração. A inibição exercida por glicocorticóides sobre
fenômenos imunológicos pode resultar de uma ou mais ações
sobre as células linfóides: alteração na produção ou liberação de
células da medula óssea, modificação de sua capacidade de
migrar até zonas de reações imunológicas ou inflamatórias,
remoção de células da circulação por destruição ou seqüestro
em diversos compartimentos teciduais ou supressão direta de
suas funções fisiológicas, tais como a produção de linfocinas e
anticorpos. Outro mecanismo pode compreender a inibição da
fagocitose e subseqüente digestão do antígeno por macrófagos,
ocorrência indispensável ao desenvolvimento de algumas
respostas imunológicas. A hidrocortisona interfere com a
migração de neutrófilos e fagócitos mononucleares para o local
da resposta alérgica (inflamação); a capacidade fagocitária e
digestiva dos macrófagos também é reduzida. Finalmente, a
hidrocortisona inibe a formação de tecido de granulação por
retardar a proliferação capilar e fibroblástica e a síntese de
colágeno (reduz a capacidade de cicatrização das feridas).
Mecanismo da Imunoterapia:
O mecanismo da dessensibilização ainda não está bem
esclarecido. São conhecidas somente as mudanças imunológicas
ocorridas durante o tratamento: aumento de IgG, diminuição de
IgE específica, diminuição da atividade dos mastócitos e
basófilos, e aumento de linfócitos T supressores.
Inibidores da calcineurina – Tacrolimo e Pimecrolimo
Os inibidores da calcineurina de ação tópica surgiram
da necessidade de utilizar medicamentos que controlem com
eficácia o processo inflamatório e sejam bem tolerados sem o
desenvolvimento de efeitos adversos, inclusive a longo prazo.
São utilizados em dermatites.
A calcineurina é uma proteína citoplasmática presente
em diversas células, incluindo linfócitos e células dendríticas.
Após ativação, atua como um fator de transcrição de IL
A dessensibilização consiste na administração de
vacinas contendo proteínas de vários tipos de alérgenos
(exemplo: aminovac).
4
Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
5
Marcelo A. Cabral
22) Fármacos antivirais
Os vírus consistem em DNA e RNA de filamentos
simples ou duplo circundado por um envoltório protéico,
denominado capsídeo. Alguns vírus também possuem um
envelope lipoprotéico que, da mesma forma que o capsídeo,
pode conter proteínas antigênicas. A maioria dos vírus contém
ou codifica enzimas essenciais à replicação viral no interior de
uma célula hospedeira. Como os vírus não dispõem de
maquinaria metabólica própria, usurpam a da célula hospedeira.
Os agentes antivirais eficazes devem inibir eventos
específicos da replicação do vírus ou inibir preferencialmente a
síntese de ácidos nucléicos ou de proteínas dirigidas pelo vírus,
e não aquelas dirigidas pela célula hospedeira.
Em geral, os vírus de DNA penetram no núcleo da
célula hospedeira, onde o DNA viral é transcrito em mRNA
pela mRNA polimerase da célula hospedeira; o mRNA é
traduzido de forma habitual pela célula hospedeira em proteínas
específicas do vírus. Uma exceção a essa estratégia é
representada pelo poxvírus, que tem sua própria RNA
polimerase e consequentemente replicam-se no citoplasma da
célula hospedeira. Os vírus de DNA incluem o poxvírus
(varíola), herpesvírus (varicela, zoster, herpes), adenovírus
(conjuntivite, faringite), hepadnavírus (hepatite B) e papiloma
vírus (verrugas).
Quanto aos vírus de RNA, a estratégia de replicação
na célula hospedeira depende das enzimas contidas no virion (a
partícula viral infecciosa completa) para sintetizar seu mRNA,
ou do RNA viral, que ele próprio passa a atuar como mRNA. O
mRNA é traduzido em diversas proteínas virais, incluindo a
RNA polimerase, que dirige a síntese de mais mRNA viral.
Determinados vírus como o influenza, necessitam de transcrição
ativa no núcleo da célula hospedeira (é a exceção dos vírus de
RNA). Os exemplos dos vírus de RNA incluem o vírus da
rubéola (sarampo alemão), os rabdovírus (raiva), os
picornavírus (poliomielite, meningite, resfriados), os arenavírus
(meningite, febre lassa), os arbovírus (febre amarela, encefalite
transmitida por artrópodes, e diversas febres como a febre
amarela) os ortomixovírus (influenza) e os paramixovírus
(sarampo, caxumba).
Os retrovírus possuem uma atividade enzimática de
trasncriptase reversa, que produz uma cópia de DNA a partir do
modelo de RNA viral. A seguir, a cópia de DNA é integrada no
genoma do hospedeiro, quando passa a ser denominada próvírus; é transcrita tanto no RNA genômico quanto no mRNA
para tradução em proteínas virais, dando origem à geração de
novas partículas virais. O Vírus da AIDS é um exemplo de
retrovírus.
Com a exposição ao agente, a infecção pode ser
facilitada por fadiga excessiva, distúrbios emocionais e
alérgicos.
A gripe
É uma infecção respiratória aguda causada por um
virus específico, denominado INFLUENZA, que ocasiona
febre, prostação, coriza, tosse, dor de cabeça, dor de ganganta.
Existem vários tipos de vírus influenza. Todos
apresentam moléculas em sua superfície que reconhecem as
células animais para aderi-las, invadi-las e se replicar. As
moléculas são duas: hemaglutinina e neuraminidase. São
conhecidos atualmente 16 tipos diferentes de hemaglutinina e 9
tipos de neuraminidase. Sendo assim, os diferentes tipos de
vírus influenza são clasificados conforme a apresentação das
formas de hemaglutinina e neuraminidase (exemplo: H1N1 –
gripe espanhola; H5N1 – gripe aviária, H3N2 – gripe clássica, e
etc)
Mecanismos gerais de ação dos fármacos antivirais
Uma vez que os vírus compartilham muitos dos
processos metabólicos da célula hospedeira, é difícil encontrar
fármacos que sejam seletivos para o patógeno. Todavia, existem
enzimas que são específicas do vírus, servindo, assim, de alvos
potenciais para fármacos.
Os agentes antivirais atualmente disponíveis são, em
sua maioria, apenas eficazes enquanto o vírus está se replicando.
Nesse sentido, é importante o fato de que os herpesvirus, que
são os cuasadores do herpes zoster, herpes genital e a esofagite,
possuem a capacidade de se manterem latentes (sem replicação).
Em seguida, os vírus podem sofrer reativação muito tempo
depois da infecção primária, causando doença.
Os fármacos antivirais atuam através dos seguintes
mecanismos:
a)
Inibição da transcrição do genoma viral:
- inibidores da DNA polimerase;
- inibidores da transcriptase reversa;
- inibidores da protease.
b) Inibição da penetração na célula do hospedeiro
Dentre as doenças mais comuns causadas econtram-se
o “resfriado” e a gripe. Apesar da sintomatologia dessas duas
doenças serem muito semelhantes, são causadas por tipos
diferentes de vírus.
Inibidores da DNA polimerase (cidoforvir, penciclovir,
foscarnete e aciclovir)
O cidofovir inibe a síntese do DNA viral ao retardar e,
por fim, interromper o alongamento da cadeia. O cidofovir é
metabolizado em sua forma difosfato ativa por enzimas
celulares; os níveis de metabólitos fosforilados são semelhantes
nas células infectadas e não-infectadas (possui pouca
seletividade). O difosfato atua tanto como inibidor competitivo
quanto como substrato alternativo para a DNA polimerase do
citomegalovírus e do herpesvírus.
O Resfriado
É uma infecção aguda virótica (os rinovírus são os
principais agentes causadores), geralmente sem febre, na qual as
principais manifestações clínicas envolvem as vias aéreas
superiores, com secreção nasal (coriza) ou obstrução nasal como
sintoma predominante.
1
Marcelo A. Cabral
O Penciclovir é um inibidor da síntese de DNA viral.
Nas células infectadas por herpesvírus ou pelo vírus da varicelazoster, o penciclovir é inicialmente fosforilado pela
timidinocinase viral. O trifosfato de penciclovir atua como
inibidor competitivo da DNA polimerase viral.
Inibidores da transcriptase reversa:
A transcriptase reversa é uma enzima viral que
polimeriza moléculas de DNA a partir de moléculas de RNA do
próprio vírus, exatamente o oposto do que geralmente ocorre
normalmente nas células, nas quais é produzido RNA a partir de
DNA. Após a entrada do retrovírus na célula hospedeira, a
transcriptase reversa utiliza os nucleotídeos presentes no
citoplasma para montar uma fita de DNA senso negativo a partir
de sua fita de RNA senso positivo, utilizando como primer um
tRNA presente no nucleocapsídeo, associado ao genoma. Após
a síntese do duplex RNA/DNA, uma ribonuclease (RNAse H) é
incumbida de degradar a fita de RNA viral por hidrólise, a partir
da extremidade 3', deixando a fita simples de (-) DNA solta no
citoplasma. A transcriptase reversa completa essa fita de DNA,
tornando-a uma dupla hélice de deoxinucleotídeos. Esta dupla
fita de DNA viral, denominada provírus, poderá ser integrada ao
DNA da célula hospedeira com auxílio da enzima integrase.
Uma vez integrada ao DNA da célula hospedeira, ocorre a
transcrição de proteínas virais, necessárias à sua replicação.
O Foscarnete inibe a síntese de ácidos nucléicos virais
através de sua interação direta com a DNA polimerase do
herpesvírus ou transcriptase reversa do HIV. Este fármaco
bloqueia reversivelmente o local de ligação do pirofosfato da
polimerase viral de forma não competitiva e inibe a clivagem do
pirofosfato a partir dos trifosfatos de desoxinucleotídeos. O
foscarnet exerce um efeito inibitório aproximadamente 100
vezes maior contra as DNA polimerases dos herpesvírus do que
contra a DNA polimerase alfa celular.
Além dos fármacos acima citados, existem ainda
valaciclovir, fanciclovir, trifluridina, ganciclovir, eribavirina,
todos atuam através da inibição da DNA polimerase viral com
conseqüente bloqueio da síntese de DNA.
Aciclovir
Zidovudina
O aciclovir possui atividade clínica contra o vírus do
herpes simples (HSV – 1-2) e contra o da varicela-zoster. São
necessárias três etapas de fosforilação para ativação do
aciclovir. Inicialmente, o aciclovir é convertido no derivado
monofosfato pela timidina cinase específica do vírus e, a seguir,
nos compostos di e trifosfato pelas enzimas celulares do
hospedeiro. Devido à necessidade da cinase viral para a sua
fosforilação inicial, o aciclovir é seletivamente ativado e só se
acumula nas células infectadas (seletividade). O trifosfato de
aciclovir inibe a síntese de DNA viral através de dois
mecanismos: inibição competitiva do desoxiGTP para a DNA
polimerase viral, com ligação ao molde de DNA na forma de
complexo irreversível, e interrupção da cadeia após
incorporação no DNA viral.
Atua como inibidor ativo da transcriptase reversa. É
fosforilada por enzimas celulares à forma trifosfato, forma esta
que compete pela transcriptase reversa do vírus com trifosfatos
celulares equivalentes que constituem substratos essenciais para
a formação do DNA pró-viral. Sua incorporação no filamento
de DNA viral em crescimento resulta em término da cadeia. A
zidovudina é utilizada na prevenção e tratamento da AIDS.
Didanosina
Na célula do hospedeiro, a didanosina é fosforilada no
trifosfato, didesoxiadenosina, a forma que atua como elemento
de término da cadeia e inibidor da transcriptase reversa viral. A
didanosina é utilizada no tratamento da AIDS.
Fig. 01 – Local de ação do aciclovir, vidarabina, foscarnet e
ganciclovir.
Zalcitabina
A zalcitabina é utilizada em associação com a
zidovudina na terapia da AIDS. Trata-se de um inibidor da
transcriptase reversa, que é ativado na célula T por uma via de
fosforilação diferente daquela da zidovudina.
Efavirenz
É um inibidor da transcriptase reversa não-análogo de
nucleosídeo. Teve a sua patente quebrada em maio de 2007,
passando a ser importado da Índia e, em seguida, produzido nos
laboratórios brasileiros (FIOCRUZ). O fármaco é utilizado
como parte da terapia antiretroviral da AIDS.
Inibidores dos eventos pós-tradução – inibidores da protease
(indinavir, saquinavir)
Saquinavir e indinavir
Os RNAm do hospedeiro codificam diretamente
proteínas funcionais; todavia, no HIV, o RNA é traduzido em
uma poliproteína bioquimicamente inerte. Em seguida, uma
2
Marcelo A. Cabral
protease específica viral converte a poliproteína em várias
proteínas estruturais e funcionais através de clivagem nas
posições apropriadas. Como essa protease é viral, trata-se de um
bom alvo para intervenção quimioterápica. Os fármacos
inibidores de protease (saquinavir e indinavir) e o seu uso em
associação com inibidores da transcriptase reversa,
transformaram o tratamento da AIDS.
para exercer seu efeito terapêutico. A principal característica de
seu modo de ação é inibição seletiva de neuraminidases, que são
glicoproteínas de liberação dos vírions. O medicamento não
impede a contaminação com o vírus e é usado no tratamento da
infecção.
Fig. 03 – Local de ação da amantadina e osetalmivir
Inibidores da penetração na célula do hospedeiro
Amantadina
A amantadina bloqueia o canal iônico de H+ do vírus
(proteína de membrana viral M2), impedindo assim a
acidificação do interior do virion e a dissociação da proteína da
matriz. Com isso, susta-se o desnudamento do vírus e a sua
penetração no núcleo da célula. Esse fármaco apresenta
atividade exclusiva contra o vírus da influenza A.
Quadro resumo da aplicação clínica dos antivirais.
Ribavirina
A ribavirina é um nucleosídeo sintético, que consiste de Dribose acoplada a 1,2,4 triazole carboxamida. Esta droga tem
um largo espectro de atividade antiviral in vitro contra os vírus
do RNA e DNA.
A droga é prontamente transportada para dentro das
células e então convertida por enzimas celulares a 5-mono-, di-,
e derivados de trifosfato, os quais são responsáveis por inibir
certas enzimas virais envolvidas na síntese do ácido nucleico
viral. A Ribavirina produz seu efeito antiviral principalmente
por alterar os agrupamentos de nucleotídeos e formação de
RNA mensageiro normal, o qual pode ser responsável por sua
eficácia contra os vírus de RNA e DNA. A droga é fosforilada
ativamente de modo intracelular em mono-, di-, e trifosfatos. O
monofosfato é um inibidor da inosina-monofosfato
desidrogenase, que é envolvida na síntese de guanosinamonofosfato.
Anti-herpéticos
Aciclovir,
cidofovir,
docosanol,
fanciclovir,
foscarnet,
fomivirsen,
ganciclovir, idoxuridina, penciclovir,
trifluridina,
brivudina,
valaciclovir,
valganciclovir, vidarabina.
Anti-influenza
Amantadina, oseltamivir (tamiflu®),
rimantadina, zanamivir, peramivir.
Anti-hepatite
Adefovir, lamivudina, entricitabina
Anti-retrovirais
Inibidores
de proteases
Saquinavir, indinavir,
atazanavir, ritonavir,
nelfinavir, amprenavir,
lopinavoir.
Inibidores
da
transcriptase
reversa
Zidovudina, didanosina,
estavudina, zalcitabina,
lamivudina, abacavir,
neviparina, efavirenz,
delavirdina, tenofovir e
adefovir.
Quimioterapia de combinação no tratamento do HIV
Oseltamivir
A quimioterapia de combinação (coquetéis) tornou-se o
padrão de tratamento para os indivíduos infectados pelo HIV.
Os coquetéis são mais eficazes do que os agentes isolados e
produzem maiores reduções na carga viral do HIV. Esse
esquema de tratamento também diminui o desenvolvimento de
resistência, e reduz a toxicidade dos fármacos, pois podem ser
administrados em suas doses mais baixas. Entretanto, os
fármacos anti HIV só atacam os vírus em replicação e não os
vírus latentes, os quai podem permanecer no corpo durante
anos.
Oseltamivir é um fármaco antiviral seletivo contra o
vírus influenza dos tipos A e B, produzido pelos laboratórios
Roche sob o nome comercial Tamiflu®. O medicamento feito a
partir deste princípio ativo foi o primeiro a ser usado na
epidemia de gripe suína, que teve como país de origem o
México, em 2009.
O oseltamivir é considerado uma pró-droga, ou seja,
ela é biotransformada dentro do organismo em outra substância
3
Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
9. UJVARI, Stefan Cunha. Pandemias: a humanidade em risco. São Paulo: Editora Contexto, 2011.
4
Marcelo A. Cabral
23) Fármacos antifúngicos
As infecções por fungos são denominadas micoses e,
de modo geral podem ser divididas em infecções superficiais
(que afetam a pele, as unhas, o couro cabeludo ou as
mucosas) e infecções sistêmicas (que afetam os tecidos e
órgãos mais profundos). Muitos dos fungos passíveis de
causar micoses vivem em associação com o homem como
comensais e estão presentes no meio-ambiente.
Anfotericina
A anfotericina é um antibiótico macrolídeo de estrutura
complexa, caracterizado por um anel de átomos de carbono
com múltiplos membros. A anfotericina B persiste como o
agente mais eficaz para infecções fúngicas sistêmicas.
Mecanismo de ação:
A anfotericina liga-se às membranas celulares e
interfere na permeabilidade e nas funções de transporte.
Forma um poro na membrana, criando com a parte central
hidrofílica da molécula um canal iônico transmembrana.
Uma das conseqüências disso é a perda de íons potássio
intracelulares. A anfotericina exerce uma ação seletiva,
ligando-se avidamente às membrans de fungos e de alguns
protozoários e com menor avidez às células de mamíferos,
não havendo nenhuma ligação às bactérias. A especificidade
relativa por fungos pode ser devida à maior avidez da droga
pelo ergosterol (o esterol da membrana dos fungos) do que
pelo colesterol, que é o principal esterol encontrado na
membrana plasmática de células animais. A anfotericina
mostra-se ativa contra a maioria dos fungos e leveduras.
As infecções fúngicas superficiais podem ser
classificadas em dermatomicoses e candidíase. As
dermatomicoses são infecções da pele, dos cabelos e das
unhas causadas por dermatófitos. As mais comuns são
produzidas por microrganismos do gênero Tinea,
responsáveis por vários tipos de tinha. Tinea capitis afeta o
couro cabeludo, Tinea cruris, virilha, Tinea pedis, o pé e
Tinea corporis, o corpo. Na candidíase superficial, o
microrganismo leveduriforme infecta as mucosas da boca
(afta) ou da vagina ou pele.
As micoses profundas podem envolver orgãos internos
ou acometer todo organismo do hospedeiro, produzindo
variado quadro anatomo-patológico. Os fungos dimórficos
estão muito frequentemente associados a esta condição.
A maioria dos fármacos antifúngicos convencionais
atua sobre a membrana plasmática do fungo, interferindo,
em grande parte das vezes, no metabolismo do ergosterol.
Quando administrada por via oral, a anfotericina é
pouco absorvida, razão pela qual só é administrada por esta
via para infecções fúngicas do trato gastrintestinal. Nas
infecções sistêmicas, é complexada com desoxicolato de
sódio e administrada na forma de suspenção por injeção
intravenosa lenta.
Fig. 01 – Alvos celulares dos agentes antifúnigicos:
Os efeitos adversos associados à anfotericina B podem
ser divididos em três grupos: reações sistêmicas imediatas
(tempestade de citocinas), efeitos renais (toxicidade renal) e
efeitos hematológicos (anemia secundária à diminuição da
produção de eritropoetina pelos rins).
A toxidade renal constitui o efeito indesejável mais
comum e mais gave da anfotericina. Observa-se um certo
grau de redução da função renal em mais de 80% dos
pacientes aos quais se administra o fármaco. Outros efeitos
indesejáveis incluem comprometimento da função hepática,
trombocitopenia e reações anafiláticas.
Nistatina
A nistatina é um antibiótico macrolídeo poliênico de
estrutura semelhante à da anfotericina e com o mesmo
mecanismo de ação. Praticamente não ocorre nenhuma
absorção pelas mucosas do corpo ou a partir da pele, e seu
uso limita-se a infecções fúngicas da pele e do trato
gastrintestinal.
Flucitosina
A flucitosina é um agente antifúngico sintético que,
quando administrada por via oral, mostra-se ativa contra
uma gama limitada de infecções fúngicas sistêmicas, sendo
principalmente eficaz naquelas causadas por leveduras.
Quando administrada isoladamente, é comum o
desenvolvimento de resistência à droga durante o
tratamento, razão pela qual costuma ser associada com
anfotericina para infecções graves, como a meningite
1
Marcelo A. Cabral
criptocócica. Isto se dá devido ao fato de ocorrer mutações
na citosina permease ou citosina desaminase do fungo.
da varfarina e reduzir potencialmente a eficácia dos
contraceptivos orais com baixo teor de strogênio. A
griseofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto que
foram relatadas anormalidades fetais.
O fármaco é captado seletivamente pelas células
fúngicas através de permeases específicas de citosina, que
são apenas expressas nas membranas dos fungos.
Azóis
Os azóis constituem um grupo de agentes fungistáticos
sintéticos, com amplo espectro de atividade. Os principais
fármacos disponíveis incluem fluconazol, itraconazol,
cetoconazol, miconazol e econazol.
A flucitosina é convertida no antimetabólito 5fluorouracil nas céluas dos fungos, mas não em células
humanas. O 5-FU inibe a timidilato sintetase e, portanto a
síntese de DNA. Em geral, a flucitosina é administrada por
infusão intravenosa, mas também pode ser usada por via
oral.
Os azóis inibem as enzimas P450 fúngicas (por exemplo,
a esterol desmetilase) responsáveis pela síntese do
ergosterol, o principal esterol encontrado na membrana das
células fúngicas. A conseqüente depleção de ergosterol
altera a fluidez da membrana, interferindo na ação das
enzimas associadas à membrana. O efeito global consiste em
inibição da replicação. Outra conseqüência é a inibição da
transformação das células da levedura cândida em hifas, a
forma invasida e patogênica do parasita (dimorfismo).
Fig. 02 – Ação da flucitosina nos fungos:
a) Cetoconazol:
O cetoconazol foi o primeiro azol a ser administrado
por via oral no tratamento das infecções fúngicas sistêmicas.
Mostra-se eficaz contra vários tipos diferentes de fungos
todavia, é tóxico. Ele é bem absorvido pelo trato
gastrintestinal. O principal risco do cetoconazol é a
hepatotoxidade, que é rara, mas que pode se tornar fatal. A
rifanpicina, os antagonistas dos receptores H2 e os
antiácidos diminuem a absorção do cetoconazol e, por
conseguinte, reduzem sua concentração plasmática.
b) Fluconazol:
O fluconazol pode ser administrado por via oral ou por
via intravenosa. Atinge altas concentrações no líquido
cefalorraquidiano e líquidos oculares, podendo tornar-se o
fármaco de primeira escolha na maioria dos tipos de
meningite fúngica. São também alcançadas concentrações
fungicidas no tecido vaginal, saliva, pele e unhas.
A vantagem farmacocinética dese agente reside no seu
grande volume de distribuição, com excelente penetração no
SNC, olhos e trato urinário. Os efeitos adversos depende da
dose e consistem em supressão da medula óssea, que resulta
em leucopenia e trombocitopenia, em náusea, vômitos,
diarréia e disfunção hepática.
Apesar do seu alto custo, o fluconazol é, hoje em dia, o
agente antifúngico mais amplamente utilizado.
Os efeitos indesejáveis, que geralmente são leves,
incluem náusea, cefaléia e dor abdominal.
Griseofulvina
c) Itraconazol:
A griseofulvina é derivada do Penicilinum
griseofulvum e inibe a mitose dos fungos através de sua
ligação à tubulina e a uma proteína associada aos
microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso
mitótico. Foi também relatado que p fármaco inibe a síntese
de RNA e de DNA pelo funfo. A griseofulvina acumula-se
nas células precursoras de queratina e liga-se firmemente à
queratina nas células diferenciadas. A associação prolongada
da griseofulvina com a queratina permite o novo
crescimento da pele, dos cabelos ou das unhas livres de
infecção por dermatófitos.
O itraconazol é administrado por via oral e, após
absorção, sofre extenso metabolismo hepático. Não penetra
no líquido cefalorraquidiano. Os efeitos indesejáveis
consistem em distúrbios gastrintstinais, cefaléia e tonteiras.
Os efeitos indesejáveis raros consistem em hepatite,
hipocalemia e impotência.
d) Miconazol:
O miconazol é administrado por via oral para o
tratamento das infecções do trato gastrintestinal. Atinge
concentrações terapêuticas no osso, nas articulações e no
tecido pulmonar, mas não no SNC. Mais comunmente, este
fármaco é utilizado para uso tópico contra fungos
patogênicos e oportunistas.
O fármaco não é efetivo contra leveduras e contra
fungos dimóricos. Como a griseofulvina induz as enzims
hepáticas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo
2
Marcelo A. Cabral
Os efeitos indesejáveis são relativamente raros, e os
mais comuns consistem em distúrbios gastrintestinais,
embora se tenha relatado a ocorrência de prurido, discrasias
sanguíneas e hiponatremia. Devido a possibilidade de
interações adversas, deve-se evitar a administração
concomitante de antagonistas dos receptores H1, terfenadina
e astemizol.
Tratamento farmacológico das micoses superficiais:
O tratamento da maioria das micoses muco-cutâneas
superficiais pode ser feito com medicações tópicas. Apenas
em algumas situações são necessários fármacos sistêmicos.
Antifúngicos tópicos:
e) Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol:
- agentes imidazólicos (butoconazol, clotrimazol,
cetaconazol, econazol, isoconazol, miconazol, oxiconazol e
tioconazol).
Esses fármacos são angentes antifúngicos azóis
utilizados apenas para aplicação tópica. O clotrimazol
interfere no transporte de aminoácidos para o interior do
microrgnismo através de uma ação sobre a membrana
celular. Mostra-se ativo contra uma ampla variedade de
fungos, incluindo microrganismo do gênero Cândida.
-terconazol, nistatina, ciclopirox, haloprogina, tolnaftato,
iodo e terbinafina.
Os antifúngicos imidazólicos, equivalentes entre si, são
os fármacos de primeira escolha para o tratamento tópico da
maioria das micoses cutâneas. Esses compostos são
virtualmente ativos contra todos os fungos causadores de
infecções superficiais da pele e mucosas. São muito eficazes,
pouco tóxicos, com baixos níveis de resistência e pouco
custo financeiro.
Terbinafina
A terbinafina é um composto fungicida ceratinofílico
altamente lipofílico, que exibe atividade contra uma ampla
variedade de patógenos cutâneos.
Nas infecções de pele, os agentes imidazólicos devem
ser aplicados uma (oxiconazol) ou duas vezes ao dia (todos
os demais fármacos dessa classe), por 2 a 3 semanas. Em
pele espessa, aplicar 3 a 4 vezes ao dia, por 21 dias ou mais.
Atua ao inibir seletivamente a enzima esqualeno
epoxidase, que está envolvida na síntese do ergosterol a
partir do esqualeno na parede celular dos fungos. O acúmulo
de esqualeno no interior da célula é tóxico para o fungo.
Nas infecções de couro cabeludo e unhas, imidazólicos
tópicos podem ser utilizados como adjuvantes, mas é
necessário tratamento sistêmico com griseofulvina ou com
os próprios imidazólicos.
A terbinafina é utilizada no tratamento de infecções
fúngicas das unhas. Quando administrada por via oral, é
rapidamente absorvida e captada pela pele, unhas e tecido
adiposo. Quando administrda topicamente, penetra na pele e
nas mucosas. Ocorrem efeitos indesejáveis em 10% dos
indivíduos, que costumam ser leves e autolimitados. Incluem
distúrbios gastrintestinais, exantema, prurido, cefaléia e
tonteira.
A candidíase vaginal responde bem a uma aplicação
diária de clotrimazol por 7 dias, ou de econazol, por 3 a 5
dias.
A candidíase oral pode ser tratda com gel oral de
miconazol, em 4 aplicações diárias, por 10 a 14 dias ou
mais.
Echinocandinas:
As enchinocandinas constituem a classe mais nova de
agentes antifúngicos. Trata-se de grandes peptídeos cíclicos
ligados a um ácido graxo de cadeia longa. A caspofungina, a
micafungina e a anidulafungina são os fármacos aprovados
nessa categoria de antifúngicos. A caspofungina é apenas
disponível numa forma intravenosa.
A terbinafina está disponível para uso tópico ou oral,
sendo eficaz no tratamento de micoses superficiais da pele e
das unhas, porém possui baixa atividade contra infecções
causadas pela cândida albicans.
O ciclopirox e a haloprogina são eficazes no tratamento
de dermatofitoses e ptiriase versicolor, além de atingirem
também a cândida.
A caspofungina atua na parede celular do fungo ao
inibir a síntese de beta-glucano. Essa inibição resulta em
ruptura da parede celular e morte do fungo. A caspofingina é
extremamente bem tolerada e a ocorrência de efeitos
colaterais gastrintestinais mínimos e rubor têm sido
relatados infrequentemente.
A nistatina é utilizada somente no tratamento de
infecções cutâneas e mucosas superficiais por cândida.
ЖЖЖЖЖЖ
Atualmente, a caspofungina só é aprovada para terapia
de recuperação em pacientes com aspergilose invasiva que
não respondem à anfotericina B.
3
Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
4
Marcelo A. Cabral
24) Fármacos anti-helmínticos
filarioses causam obstrução dos vasos linfáticos, produzindo
elefantíase; outras doenças relacionadas incluem a
oncocercíase (cegueira devido microfilárias presentes no
olho) e aloíase (inflamação da pele e outros tecidos).
Os seres humanos constituem os hospedeiros primários
(definitivos) na maioria das infecções helmínticas; em outras
palavras, os helmintos, em sua maioria, têm a sua
reprodução sexual no hospedeiro humano, produzindo ovos
ou larvas que são eliminados do corpo e infectam o
hospedeiro secundário (intermediário).
Alguns nematódeos que vivem habitualmente no trato
gastrintestinal de animais podem infectar os seres humanos
e penetrar nos tecidos. Uma infestação cutânea, denominada
“erupção serpiginosa” ou “larva migrans cutânea”, é causada
pelas larvas dos ancilóstomos de gatos e cães. A toxiocaríase
ou “larva migrans visceral” é causada por larvas de
nematódeos de gatos e cães do gênero Toxocara.
Existem dois tipos clinicamente importantes de
infecções por helmintos: infecções em que o verme vive no
tubo digestivo do hospedeiro e aquelas em que o verme
estabelece residência em outros tecidos do hospedeiro.
Os principais exemplos de verme que vivem no tubo
digestivo do hospedeiro são:
Farmacos anti-helminticos:
Uma droga, para ser considerado fármaco antihelmíntico eficaz, precisa ser capaz de penetrar na cutícula
do verme ou ter acesso a seu trato alimentar.
- Tênias (Taenia saginata, Taenia solium, etc.): os
hospedeiros habituais dessas duas tênias mais comuns são o
gado bovino e o suíno, respectivamente. Os seres humanos
tronam-se infectados ao consumir carne crua ou mal cozida
contendo as larvas que se encistaram no tecido muscular do
animal. Em algumas circunstâncias, pode ocorrer
desenvolvimento do estágio larvar de Taenia solium nos
seres humanos, resultando em cisticercose, uma doença
caracterizada por larvas encistadas nos músculos e nas
vísceras ou, nos casos mais graves, nos olhos ou no cérebro.
O anti-helmíntico pode atuar ao produzir paralisia do
verme ou ao lesar a sua cutícula, resultando em digestão
parcial ou rejeição do verme por mecanismos imunológicos.
Os agentes anti-helmínticos podem também interferir no
metabolismo do verme e, como as necessidades
metabólicas desses parasitas variam acentuadamente de uma
espécie para outra, as drogas que se mostram altamente
eficazes contra determinado tipo de verme podem ser
ineficazes contra outros tipos.
- Nematódeos intestinais tais como Ascaris lubricoides,
Enterobius vermiculares, Trichuris trichiuria, Strongiloydes
stercolaris, Necator americanus e Ankyslostoma duodenale
são responsáveis por um número muito grande de infecções.
Muitos agentes anti-helmínticos modulam a atividade
neuromuscular dos parasitas através do aumento da
sinalização inibitória, do antagonismo da sinalização
excitatória (bloqueio não despolariante) ou da estimulação
tônica da sinalização excitatória (bloqueio despolarizante).
Os principais exemplos de vermes que vivem nos
tecidos do hospedeiro são:
- Trematódeos (Schistosomas) causam esquistossomose. Os
vermes adultos de ambos os sexos vivem e acasalam-se nas
veias ou vênulas da parede intestinal ou da bexiga. A fêmea
põe ovos que passam para bexiga ou o intestino e causam
inflamação desses órgãos, resultando em hematúria no
primeiro caso e, em certas ocasiões, em perda de sangue nas
fezes, no segundo caso. Os ovos eclodem na água após
serem eliminados do organismo e liberam miracídios, que
penetram no hospedeiro secundário – uma determinada
espécie de caramujo. Depois de um período de
desenvolvimento neste hospedeiro, surgem as cercárias que
nadam livremente. Estas possuem a capacidade de infectar o
homem ao penetrar na sua pele.
Benzimidazóis:
Os anti-helmínticos benzimidazóis incluem o
mebendazol, tiabendazol e o albendazol. Esses compostos
são agentes de amplo espectro, que formam um dos
principais grupos de anti-helmínticos utilizados na clínica.
Os benzimidázois ligam-se à beta-tubulina livre,
inibindo a sua polimerização e, assim, interferem na
captação de glicose dependente de microtúbulos. Exercem
ação inibitória seletiva sobre a função microtubular dos
helmintos, sendo 250 – 400 vezes mais potentes nos
helmintos do que nos tecidos de mamíferos. O efeito leva
algum tempo para se manifestar, e os vermes podem não ser
expelidos durante vários dias.
- Nematódeos teciduais (Trichinella spiralis, Dracunculus
medinensis e as filárias).
As filárias adultas vivem nos vasos linfáticos, no tecido
conjuntivo ou no mesentério do hospedeiro e produzem
embriões vivos ou microfilárias, que alcançam a corrente
sanguínea. Depois de certo período de desenvolvimento no
interior do hospedeiro intermediário (mosquitos ou outros
hematófagos), as larvas passam para as peças bucais do
inseto e são reinjetadas nos seres humanos. As principais
O mebendazol é administrado em dose única para os
oxiúrus e duas vezes ao dia durante três dias para as
infecções por ancilóstomos e nematódeos. Seus efeitos
indesejáveis são poucos, todavia em certas ocasiões, podem
ocorrer distúrbios gastrintestinais.
1
Marcelo A. Cabral
O tiabendazol é administrado duas vezes ao dia,
durante três dias, para infestações por Dracunculus e por
estrongilóides, e por um período de até cinco dias para
triquinose e para a larva migrans cutânea. Os efeitos
colaterais com o tiabendazol são mais freqüentes do que
com o mebendazol, porém geralmente transitórios; os mais
comuns incluem distúrbios gastrintestinais, embora se tenha
relatado a ocorrência de cefaléia, tonteira e sonolência,
podendo ocorrer reações alérgicas.
Pirantel
Acredita-se que o pirantel atue ao despolarizar a junção
neuromuscular dos helmintos, causando espasmo e paralisia.
Este fármaco é geralmente considerado droga segura. Os
efeitos indesejáveis são leves e consistem principalmente em
distúrbios gastrintestinais. O pirantel foi substituído, em
grande parte, pelos benzimidazóis.
O albendazol, o benzimidazol mais recentemente
introduzido no mercado, é um anti-helmíntico de amplo
espectro. É administrado por via oral. A concetração
plasmática do metabólito ativo é 100 vezes maior do que a
do mebendazol. Os efeitos indesejáveis – principalmente
distúrbios gastrintestinais – não são comuns e, em geral, não
exigem a interrupção do fármaco.
Niclosamida
A niclosamida era a droga de escolha para o tratamento
da teníase; todavia, foi em grande parte suplantada pelo
praziquantel.
A niclosamida lesa irreverssivelmente o escólex
(cabeça do verme com órgãos que se fixam às células
intestinais do hospedeiro) e o segmento proximal. O verme
separa-se da parede intestinal e é expelido.
Praziquantel
O praziquantel é um anti-helmíntico de amplo
espectro. Trata-se da droga de escolha para o tratamento de
todas as espécies de esquistossomo, sendo eficaz na
cisticercose, que antigamente não tinha tratamento eficaz.
Para a T. solium a droga é administrada em dose única
após uma refeição leve, seguida de purgativo duas horas
mais tarde. O purgativo se faz necessário porque os
segmentos lesados da tênia podem liberar ovos, que não são
afetados pelo medicamento, existindo, portanto, uma
possibilidade teórica de desenvolvimento de cisticercose.
Para outras infecções por tênias, não há necessidade de se
administrar um purgativo após a administração da
niclosamida. Os efeitos indesejáveis são poucos,
infrequentes e transitórios. Podem ocorrer náuseas e
vômitos.
O praziquantel atua ao alterar a homeostasia do cálcio
nas células do verme. Isso provoca contração da musculatura
e, por fim, resulta em paralisia e morte do helminto.
O praziquantel afeta não apenas os esquitossomos
adultos, como também as formas imaturas e as cercárias – a
forma do parasita que infecta o homem ao penetrar na sua
pele. Por outro lado, ele não exerce nenhum efeito
farmacológico no homem na posologia indicada.
Oxamniquina
Ocorrem efeitos indesejáveis leves que consistem em
distúrbios gastrintestinais, tonteira, dor muscular e articular,
erupções cutâneas e febre baixa.
A oxamniquina mostra-se ativa contra Schistossoma
mansoni, afetando as formas maduras quanto imaturas. O
mecanismo de ação pode envolver a intercalação no DNA, e
sua ação seletiva pode estar relacionada com a capacidade
de o parasita concentrar a droga.
Piperazina
A piperazina pode ser utilizada no tratamento de
infecções pela lombriga e pelo oxiúrus.
Os efeitos indesejáveis consistem em tonteira e cefaléia
transitórias, cuja ocorrência é relatada em 30 – 95% dos
pacientes. Podem ocorrer sintomas causados pela
estimulação do SNC, incluindo alucinações e episódios
convulsivos.
A piperazina inibe reversivelmente a transmissão
neuromuscular no verme, provavelmente ao atuar como o
GABA, o neurotransmissor inibitório sobre os canais de
cloreto operados por GABA no músculo do nematódeo. Os
vermes paralisados são expelidos ainda vivos.
Levamisol
O levamisol mostra-se eficaz nas infecções por
lombriga. Exerce ação semelhante à da nicotina,
estimulando e, posteriormente, bloqueando as junções
neuromusculares. Os vermes paralizados são então
eliminados nas fezes. Os ovos são destruídos.
A piperzina é administrada por via oral. Seus efeitos
indesejáveis são raros; todavia em certas ocasiões, ocorrem
distúrbios gastrintestinais, urticária e broncoespasmo, e
alguns pacientes apresentam tonteira, parestesias, vertigem e
descoordenação. Quando utilizada no tratamento de
infecções por nematódeos, é usada em dose única. Para os
oxiúros, é necessário um curso mais prolongado (sete dias)
com doses menores. A piperazina foi susbtituida, em grande
parte, pelos benzimidazóis.
O levamisol atravessa a barreira hematoencefálica. Os
efeitos indesejáveis são poucos. Consistem em distúrbios
gastrintestinais, tonteira e erupções cutâneas.
2
Marcelo A. Cabral
Ivermectina
A ivermectina é um agente semi-sintético derivado de
um grupo de substâncias naturais, as avermectinas, obtidas
de um actinomiceto. Esse fármaco possui potente atividade
anti-helmíntica contra microfilárias no homem, constituindo
a droga de escolha no tratamento da oncocercose, que causa
a “cegueira dos rios”. Porém, a droga não mata as filarias
dultas. O fármaco é empregado para prevenir a lesão ocular
mediada pelas microfilárias e diminuir a transmissão entre
seres humanos e vetores, entretanto, não tem a capacidade
de curar o hospedeiro humano com infestação por
Onchocerca volvulus.
Acredita-se que a droga paralisa o verme ao abrir os
canais de cloreto mediado pelo GABA e ao aumentar a
condutância do cloreto regulada pelo glutamato. O resultado
consiste em bloqueio da transmissão neuromuscular e
paralisia do verme.
A iermectina não interage com os receptores de GABA
nos vertebrados, porém a sua afinbidade pelos receptores
GABA dos invertebrados é de cerca de 100 vezes maior. Os
cestódeos e os trematódeos carecem de receptores de
ivermectina de alta afinidade, o que pode explicar a
resistência desses organismos ao fármaco. A ivermectina
não atravessa a barreira hematoencefálica, motivo pelo qual
também não atua sobre os receptores gabaergicos humano.
Como a ivermectina não é curativa, é tipicamente
administrada a indivíduos infestados a cada 6 a 12 meses
para a espectativa de vida dos vermes adultos (de 5 a 10
anos).
Os efeitos adversos da ivermectina são habitualmente
atribuídos a respostas inflamatórias ou alérgicas às
microfilárias que estão morrendo (reação de tipo Mazzoti) e
consistem em erupções cutâneas, febre, tonteira, cefaléia e
dores musculares, articulares e nos linfonodos, fraqueza, dor
abdominal e hipotensão. Em geral, a droga é bem tolerada.
A droga também produziu bons resultados na infecção
por Wuchereria bancrofti, que causa elefantíase.
A ivermectina reduz em até 80% a incidência da
cegueira por oncocercose. A droga também exibe atividade
contra infecções por alguns nematódeos: ascaris, trichuris,
enterobios, mas não contra os ancilóstomos.
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Koogan, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
3
Marcelo A. Cabral
25) Fármacos antiprotozoários
espécies resulta em debilitação crônica, porém mais
raramente em morte.
Os principais protozoários que produzem doenças no
homem são os que causam malária, amebíase, leishmaniose,
tripanossomíase e tricomoníase.
Os principais parasitas que causam a malária são:
Plamodium vivax, que causa a malária terçã benigna; e
Plasmodium falciparum, que causa a malária terçã maligna.
a) A malária (impaludismo, maleita, febre- terçã)
A malária é causada por diversas espécies de
plasmódios, dentre eles o P. falciparum, o P. vivax, P.
malarie e P. ovale. Segundo a OMS, a malária mata uma
criança africana a cada 30 segundos, e muitas crianças que
sobrevivem a casos severos sofrem danos cerebrais graves e
têm dificuldades de aprendizagem. As crianças menores de
cinco anos representam 85% dos casos de malária em todo o
mundo. A África concentra cerca de 80% dos casos de
malária no mundo.
Contágio e ciclo evolutivo da malária
O mosquito anófeles fêmea infectado injeta
esporozoítas (forma assexuada do parasita), que podem
desenvolver-se no fígado humano em:
- esquizontes teciduais (estágio pré-eritrocítico), que
liberam merozoitas. Infectam os eritrócitos, formando
trofozoítas móveis que, após o seu desenvolvimento,
liberam outro lote de merozoítas que infectam eritrócitos e
causam febre; isso constitui o ciclo eritrocítico. Os episódios
periódicos de febre que caracterizam a malária são devidos à
ruptura periódica sincronizada dos eritrócitos, com liberação
de merozoítas e restos celulares. A elevação da temperatura
está associada a um aumento na concentração plasmática do
fator de necrose tumoral (TNF); e
A malária causada pelo protozoário P. falciparum
caracteriza-se inicialmente por sintomas inespecíficos, como
dores de cabeça, fadiga, febre e náuseas. Estes sintomas
podem durar vários dias (seis para P.falciparum, várias
semanas para as outras espécies).
Mais tarde, surgem acessos periódicos de calafrios e
febre intensos que coincidem com a destruição maciça de
hemácias e com a descarga de substâncias imunogénicas
tóxicas na corrente sangüínea ao fim de cada ciclo
reprodutivo do parasita. Estas crises paroxísticas, mais
frequentes ao cair da tarde, iniciam-se com elevação da
temperatura até 39-40C°. São seguidas de palidez da pele e
tremores violentos durante cerca de 15 minutos a uma hora.
Depois cessam os tremores e seguem-se duas a seis horas de
febre a 41C°, terminando em vermelhidão da pele e suores
abundantes. O doente sente-se perfeitamente bem depois e
até à crise seguinte, que ocorre dalí dois a três dias.
- hipnozoítas dormentes, que podem liberar
posteriormente merozoítas (estágios exoeritrocíticos).
- um pequeno número de merozoítas podem sofrer
maturação, diferenciando-se em gametócitos que serão
masculinos e femininos, os quais serão ser ingeridos por
outros mosquitos.
Se a infecção for de P. falciparum, denominada
malária maligna, pode haver sintomas adicionais mais
graves como: choque circulatório, síncopes (desmaios),
convulsões, delírios e crises vaso-oclusivas. A morte pode
ocorrer a cada crise de malária maligna. Pode também
ocorrer a chamada malária cerebral: a oclusão de vasos
sanguíneos no cérebro pelos eritrócitos infectados causa
défices mentais e coma seguidos de morte (ou défice mental
irreversível). Danos renais e hepáticos graves ocorrem pelas
mesmas razões. As formas causadas pelas outras espécies
("benignas") são geralmente apenas debilitantes, ocorrendo
raramente a morte.
Sintomas crônicos incluem a anemia, cansaço,
debilidade com redução da capacidade de trabalho e da
inteligência funcional, hemorragias e infartos de incidência
muito aumentada, como infarto agudo do miocárdio e AVCs
(especialmente com P. falciparum).
Se não diagnosticada e tratada, a malária maligna
causada pelo P. falciparum pode evoluir rapidamente,
resultando em morte. A malária "benigna" das outras
1
Marcelo A. Cabral
Os eritrócitos infectados expressam proteínas que
promovem sua adesão ao endotélio, reduzindo a
probabilidade de depuração dessas células infectadas por
seqüestro esplênico. A deposição pode afetar qualquer órgão
como o cérebro, os pulmões e os rins. A lesão desse órgão
resulta em hipóxia teci dual, necrose focal, e hemorragia.
polimerizada à hemozoína pela heme-polimerase. Se não for
polimerizada, a ferriprotoporfirina provoca lesão lisossomal
e toxicidade para o plasmódio.
A cloroquina também inibe a heme polimerase. A
cloroquina é uma base fraca que penetra no vacúolo
digestivo do plasmódio (que é um meio ácido), sendo
protonada rapidamente. Isso impede sua saída do vacúolo
digestivo. Em conseqüência, a cloroquina se acumula em
grande quantidade e se liga a ferriprotoporfirina IX e inibe a
metabolização desse metabólito do heme, que normalmente
é realizado pela heme-polimerase. A ferriprotoporfirina não
polimerizada leva à lesão oxidativa da membrana, sendo
tóxica para o parasita. Por conseguinte, a cloroquina
envenena o parasita ao impedir a destoxificação de um
produto do metabólismo tóxico da hemoglobina.
Agentes antimaláricos
Os agentes antimaláricos atualmente disponíveis atuam
contra alvos constituídos por quatro vias fisiológicas dos
plasmódios:
- o metabolismo do heme (cloroquina, quinina,
mefoclina e artmisina);
- o transporte de elétrons (primaquina);
Na atualidade o P. falciparum tornou-se resistente a
cloroquina na maior parte do mundo.
- a tradução de proteínas (oxicilina, tetraciclina e
clindamicina); e
A cloroquina possui poucos efeitos adversos quando
administrada para quiomioprofilaxia. Com uso de doses
mais altas no tratamento agudo, podem ocorrer náusea,
vômitos, tonteira, visão turva, cefaléia e sintomas de
urticária. Em altas doses pode provocar retinopatias. A droga
é considerada segura para gestantes.
- o metabolismo do folato (sulfadoxima-pirimetamina e
proguanil).
Clinicamente,
os
agentes
antimaláricos
são
classificados quanto à sua ação contra os diferentes estágios
do ciclo de vida do parasita:
Mefloquina
As drogas utilizadas para a quimioprofilaxia
(cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina,
dapsona e doxiciclina), para a prevenção dos ataques de
malária numa área da doença, atuam sobre os merozoítas
que emergem das células hepáticas.
A mefloquina é um composto esquizonticida sanguíneo
que se mostra ativo contra P. falciparum e P. vivax.
Entretanto, não exerce nenhum efeito sobre as formas
hepáticas dos parasitas, razão pela qual o tratamento das
infecções por P. vivax deve ser acompanhado de um curso
de primaquina para erradicar os hipnozoítas.
As drogas usadas no tratamento agudo de malária (cura
clínica ou supressiva – quinina, mefloquina, halofantrina,
sulfonas, pirimetamina) atuam sobre os parasitas no
sangue; podem curar infecções por parasitas que não
possuem estágio exoeritrocítico.
A ação parasitária está associada à inibição da heme
polimerase.
Quando a mefloquina é utilizada no tratamento agudo,
ocorrem distúrbios gastrintestinais em 50% dos pacientes.
Pode ocorrer toxicidade transitória do SNC – vertigem
confusão, disforia, insônia. A mefloquina é contra-indicada
para gestantes e mulheres propensas a engravidar.
As drogas utilizadas para a cura radical (primaquina)
são ativas contra os parasitos no fígado. Algumas drogas
atuam sobre os gametócitos e impedem a transmissão pelo
mosquito.
1) Fármacos usados na profilaxia da malária
2) Fármacoa usados no tratamento agudo da
malária
Cloroquina
Quinina
A cloroquina é um agente esquizonticida sanguíneo
muito potente, eficaz contra as formas eritrocíticas de todas
as quatro espécies de plasmódios, mas que não exerce
efeitos sobre os esporozoítas, hipnozoítas ou gametócitos.
Possui um complexo mecanismo de ação que ainda não está
totalmente esclarecido. A cloroquina inibe a digestão da
hemoglobina pelo parasita e, assim, reduz o suprimento de
aminoácidos necessários à viabilidade do parasita. Os
plasmódios possuem capacidade limitada de síntese de
aminoácidos de novo; por isso, dependem dos aminoácidos
liberados pela digestão das moléculas de hemoglobina do
hospedeiro. A degradação da hemoglobina libera os
aminoácidos básicos e um metabólito do heme tóxico ao
plasmódio, a ferriprotoporfirina IX. Esta última deve ser
A quinina é um alcalóide derivado da casca da
chinchona. Trata-se de um agente esquizonticida sanguíneo,
eficaz contra as formas eritrocíticas de todas as quatro
espécies de plasmódios, mas que carece de efeito sobre os
gametócitos de P. falciparum.
Assim como a cloroquina, seu mecanismo de ação está
associado à inibição da heme polimerase do parasita. Além
disso, ela pode se ligar ao DNA do plasmódio, com
conseqüente separação das fitas através do rompimento das
pontes de hidrogênio, e impedimento da transcrição e
tradução desse DNA.
2
Marcelo A. Cabral
Dentre os efeitos adversos, apresenta-se o
chinchonismo (náusea, tonteira, zumbido, cefaléia e visão
turva), vômitos, liberação de insulina com hipoglicemia
agravada pelo consumo de glicose por parte do parasita.
Foram observados poucos efeitos indesejáveis. Foi
relatada a ocorrência de bloqueio cardíaco transitório,
redução transitória dos neutrófilos sanguíneos e episódios
breves de febre.
Halofantrina
3) Fármacos usados na cura radical da malária
A halofantrina é um agente esquizonticida sanguíneo.
O fármaco mostra-se ativo contra cepas de P. falciparum
resistentes a cloroquina, à pirimetamina e à quinina. É eficaz
contra a forma eritrocítica de P. vivax, mas não contra
hipnozoítas. Seu mecanismo de ação permanece
desconhecido.
Primaquina
Sua atividade antimalárica é provavelmente atribuível à
quinona, um metabpolito da primaquina que interfere na
função da ubiquinona como transportador de elétrons na
cadeia respiratória. Sua ação é exercida contra hipnozoítas
hepáticos. Trata-se do único fármaco capaz de efetuar uma
cura radical das formas de malária nas quais os parasitas
possuem um estágio dormente no fígado – P. vivax e P.
ovale. Sendo assim, a primaquina é o único fármaco que
impede a recrudescência da malária.
Como efeitos indesejáveis podem ocorrer dor
abdominal, distúrbios gastrintestinais, cefaléia, elevação
transitória das enzimas hepáticas, prurido, alteração no ritmo
cardíaco e tosse.
Sulfadoxina-Pirimetamina
A primaquina não afeta os esporozoítas e exerce pouca
ou nenhuma ação contra o estágio eritrocítico do parasita.
Entretanto exerce ação gametocida, constituindo o agente
antimalárico mais eficaz na prevenção da transmissão da
doença por todas as quatro espécies de plasmódios. É quase
invariavelmente usado em combinação com outra droga,
geralmente a cloroquina.
A sulfodoxina é um análogo do PABA, que inibe
competitivamente a diidropteroato sintetase dos parasitas,
uma enzima essencial na via de síntese do ácido fólico. A
pirimetamina é um análogo do folato que inibe
competitivamente a diidrofolato em tetraidrofolato. A
sulfadoxina e a pirimetamina, quando utilizadas em
combinação, atuam de modo sinérgico, inibindo o
crescimento dos parasitas da malária. Essa combinação é
altamente efetiva contra os estágios esquizontes sanguíneos
do P. falciparum, mas não contra os gametócitos.
Os efeitos indesjáveis consistem principalmente em
distúrbios do trato gastrintestinal e, em altas doses,
metemoglobinemia. Ocorre hemólise em indivíduos com
deficiência genética de glicose-6-fosfato desidrogenase
eritrocítica, razão pela qual nunca deve ser administrada sem
antes se confirmar a presença de atividade dessa enzima.
Nunca de ser administrada em gestantes.
Infelizmente, a resistência disseminada dos parasitas da
malária a essa combinação limitou acentuadamente a sua
utilidade.
b) A Amebíase
As reações adversas mais comuns são: reações
cutâneas
graves;
efeitos
hematológicos
(anemia
megaloblástica, leucopenia e trombocitopenia.
A amebíase é uma infecção causada por Entamoeba
histolytica, produzida por ingestão de cistos desse
microrganismo. No intestino, os cistos desenvolvem-se em
trofozoítas, que aderem às células epiteliais do cólon através
de uma lectina presente na membrana do parasita, que possui
semelhanças com as proteínas de aderência do hospedeiro. A
seguir o trofozoíta lisa a célula do hospedeiro e invade a
submucosa, onde pode secretar um fator que inibe os
macrófagos ativados pelo interferon-gama que, caso
contrário o matariam. Esse processo pode resultar em
disenteria, o parasita pode invadir o fígado com conseqüente
desenvolvimento de abscessos hepáticos e granulomas
amebianos.
A sulfadoxina-pirimetamina não é utilizada como
agente quimioprofilático contra a malária.
Artemisina
A artemisina, um extrato químico obtido da artemísia,
é um esquizonticida sanguíneo de ação rápida, que tem sido
eficaz no tratamento do ataque agudo da malária tanto vivax
quanto falcípara. O artesunato, um derivado hidrossolúvel, e
os análogos sintéticos, artemeter e arteter, exibem maior
atividade e são mais bem absorvidos. O mecanismo de ação
não é conhecido; pode envolver lesão da membrana do
parasita por radicais livres ou alquilação covalente de
proteínas. Esses compostos não exercem nenhum efeito
sobre os hipnozoítas hepáticos e não são úteis para a
quimioprofilaxia. Devido à resistência disseminada dos
parasitas a outros agentes antimaláricos, a terapia de
primeira linha para a malária não-complicada e complicada
na África subsaariana envolve uma combinação de
artemisina com um segundo agente antimalárico, com
mecanismo de ação diferente e meia vida mais longa.
Os principais fármacos atualmente utilizados no
tratamento da amebíase são: metronidazol, tinidazol e
diloxanida. Esses agentes podem ser usados em combinação.
Metronidazol
O metronidazol mata os trofozoítas de E. histolytica,
porém não exerce nenhum efeito sobre os cistos. Trata-se da
droga mais eficaz disponível para a amebíase invasiva
afetando o intestino ou o fígado.
3
Marcelo A. Cabral
Acredita-se que o metronidazol atua através da lesão do
DNA, da membrana e células-alvos do trofozoíta por
produtos tóxicos de oxigênio (radicais livres) formados pelo
próprio parasita a partir da droga.
As principais drogas utilizadas na doença do sono
africana são a suramina, com a pentamidina como alternativa,
no estágio hemilinfático da doença, e o composto melarsopol
para o estágio avançado com comprometimento do SNC.
São observados poucos efeitos indesejáveis com o uso
de doses terapêuticas. Foram relatados distúrbios
gastrintestinais, tonteira, cefaléia, neuropatias sensoriais. A
droga interfere no metabolismo do álcool, de modo que é
preciso evitar estritamente o consumo de bebidas alcoólicas.
O metronidazol não deve ser utilizado durante a gravidez.
Existem outros fármacos semelhantes, a exemplo do
tinidazol e o mimorazol.
As drogas utilizadas na doença de chagas incluem
primaquina e a puromicina, o nifurtimox e os benzimidazois.
Todavia, não há ainda nenhum tratamento eficaz para esta
doença.
Suramina
A suramina não mata imediatamente os parasitas,
porém induz alterações bioquímicas que levam à aliminação dos
microrganismos da circulação depois de um período de 24
horas.
Diloxanida
A diloxanida e o furoato de diloxanida são eficazes
contra o parasita intestinal não invasivo da ameba. As drogas
exercem ação amebicida direta, afetando as amebas antes do
encistamento. Não possuem graves efeitos adversos.
A droga liga-se firmemente às proteínas plasmáticas do
hospedeiro, e o complexo assim formado penetra no
tripanossomo por endocitose; a seguir, é liberado por proteases
lisossômicas. Possui ação seletiva sobre as enzimas
tripanossômicas.
c) A Leishmaniose
A leishmaniose é uma infecção causada pelo
microrganismo do gênero Leishmania. O parasita ocorre em
duas formas – flagelada, encontrada no mosquito-pólvora
(inseto vetor) que se alimenta de animais de sangue quente; e
não flagelada, que ocorre no hospedeiro mamífero picado. Neste
último o parasita é capturado pelo sistema fagocítico
mononuclear, onde permanece vivo e viável. Existem vários
tipos clínicos de leishmaniose – uma infecção cutânea simples,
que pode ter cura expontânea, uma forma mucocutânea (na qual
podem surgir grandes úlceras nas mucosas) e uma forma
visceral (calazar). Nesta última, o parasita dissemina-se pela
corrente sanguínea e causa hepatomegalia, esplenomegalia,
anemia e febre intermitente.
A suramina é relativamente tóxica, sobretudo em
pacientes desnutridos, exercendo efeito tóxico principalmente
sobre os rins.
e) Tricomoníase
O principal microrganismo do gênero Trichomonas que
produz doenças no ser humano é o T. vaginalis. As cepas
virulentas provocam inflamação da vagina nas mulheres e,
algumas vezes, da uretra nos homens.
As principais drogas utilizadas na terapia são o
metronidazol e o tinidazol.
Os principais fármacos para o tratamento da
leishmaniose são o estibogliconato de sódio e o antimoniato de
meglumina, que apresentam mecanismo de ação ainda não
totalmente elucidado. Outros fármacos incluem a anfotericina e
o metronidazol.
f) Toxoplasmose
O Toxoplasma gondi é um protozoário que infecta
gatos e outros animais. Os oocistos nas fezes do animal
infectado podem infectar o ser humano, dando origem a
esporozoítas, a seguir, a trofozoítas e, por fim, a cistos nos
tecidos. Em muitos indivíduos a toxoplasmose é autolimitada ou
até mesmo assintomática, porém a infecção pelo protozoário
durante a gravidez pode causar grave doença no feto. Os
indivíduos imunocomprometidos também são muito suscetíveis.
d) Tripanossomiase
Existem três espécies principais de tripanossomo que
causam doenças no ser humano: o Tripanossoma gambiense e o
Tripanossoma rhodesiense, responsáveis pela doença do sono
na África, e Tripanossoma cruzi, responsável pela Doença de
Chagas. Em ambos os tipos da doença surge uma lesão local
inicial no ponto de entrada, seguida de surtos de parasitemia e
febre. O dano aos órgãos é causado pelas toxinas liberadas,
afetando o SNC (na doença do sono), o coração e, algumas
vezes, o fígado, o baço, os ossos e o intestino (na Doença de
Chagas).
O tratamento de escolha consiste em pirimetaminasulfadiazina (que deve ser evitado em gestantes); são também
utilizados o trimetoprima-sulfametoxazol ou a pentamidina
parenteral. Mais recentemente, a azitromicina mostrou-se
promissora.
4
Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
5
Marcelo A. Cabral
26) Fármacos utilizados nos distúrbios da hemostasia
Os principais fenômenos envolvidos na hemostasia
A hemostasia é definida como interrupção da perda de
sangue de vasos lesados, é essencial à vida. Os distúrbios da
hemostasia são a hipercoagulabilidade e a hemorragia.
são:
- adesão e ativação das plaquetas; e
Estados de hipercoagulabilidade: didaticamente,
podemos
classificar
os
fatores
envolvidos
na
hipercoagulabilidade em dois grupos principais: condições
que aumentam a função plaquetária e condições que causam
aceleração na atividade do sistema de coagulação.
- coagulação sanguínea (formação de fibrina).
O processo de coagulação sanguínea exige a presença
de plaquetas produzidas na medula óssea, do fator de von
Willhebrand produzido pelo endotélio, e dos fatores de
coagulação sintetizados no fígado a partir da vitamina K.
a) condições que aumentam a função plaquetária:
Já a trombose é uma condição patológica decorrente da
ativação inapropriada dos mecanismos homeostáticos. A
trombose venosa geralmente está associada com estase do
sangue. O trombo venoso possui um pequeno componente
plaquetário e um grande componente de fibrina. A trombose
arterial está associada com aterosclerose, é composto do
denominado trombo branco, que consiste principalmente em
plaquetas e leucócitos no interior de uma rede de fibrina.
- distúrbios do fluxo sanguíneo (aterosclerose, diabetes,
tabagismo, dislipidemia e trombocitose);
- lesão endotelial;
- aumento da sensibilidade das plaquetas aos fatores
que causam adesão e agregação;
b) condições que causam aceleração na atividade do
sistema de coagulação:
O trombo pode desprender-se, seguir seu trajeto como
êmbolo e alojar-se mais adiante, causando isquemia e infarto.
- gravidez e puerpério;
As drogas afetam a hemostasia e a trombose de três
maneiras distintas:
- anticoncepcionais orais;
- estado pós-cirúrgico;
1) ao modificar a coagulação sanguínea (formação de
fibrina) – anticoagulantes tais como heparina,
warfarina e dicumarol;
- imobilidade;
- ICC;
2) ao modificar a função das plaquetas – antiplaquetários
tais como AAS, dipiridamol, sulfimpirazona e
ticlopidina; e
- doenças malignas; e
- diminuição da síntese dos fatores anticoagulantes.
3) ao afetar a remoção da fibrina (fibrinólise) – ateplase,
anistreplase e estreptoquinase.
Distúrbios hemorrágicos:
Os distúrbios hemorrágicos são causados por defeitos
associados às plaquetas, aos fatores da coagulação e à
integridade vascular.
Os distúrbios na formação do tampão plaquetário
consistem na redução do número de plaquetas devido à sua
produção inadequada (disfunção medular), na destruição
excessiva das plaquetas (tombocitopenia), nas anormalidades
da função plaquetária (trombocitopatia) ou nos defeitos do
fator de von Willhebrand.
O comprometimento na etapa da coagulação é causado
por deficiência de um ou mais fatores da coagulação,
principalmente, pela falta de vitamina K, hepatopatia,
distúrbios hereditários (hemofilia A, hemofilia B e doença de
von Willhebrand). A deficiência do fator VII-FvW denominase hemofilia A e a deficiência do fator IX, hemofilia B.
Os distúrbios da integridade dos vasos sanguíneos
resultam de fraqueza estrutural dos vasos ou lesão vascular
devido á inflamação e mecanismos imunes.
A coagulação sanguínea refere-se à transformação do
sangue líquido em gel sólido ou coágulo. O principal evento
1
Marcelo A. Cabral
consiste na conversão do fibrinogênio solúvel em filamentos
insolúveis de fibrina, a última etapa de uma complexa cascata
enzimática. A iniciação do processo de coagulação depende
da exposição do sangue a componentes que, normalmente,
não estão presentes no interior dos vasos, em decorrência de
lesões estruturais (injúria vascular) ou alterações bioquímicas
(como liberação de citocinas). O fator tecidual é o principal
ativador da coagulação sanguínea.
A trombina (fator IIa) cliva o fibrinogênio, produzindo
fragmentos que sofre polimerização para formar a fibrina.
Além disso, ativa o fator XIII, uma fibrinoligase, que reforça
as ligações entre uma fibrina e outra, estabilizando, assim, o
coágulo. Além de sua ação coagulante, a trombina também
provoca agregação plaquetária, estimula a proliferação celular
e modula a contração do músculo liso. Os efeitos da trombina
sobre as plaquetas e musculatura lisa são desencadeados pela
sua interação com receptores específicos de trombina, que
pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína
G.
Etapas da hemostasia:
a) espasmo vascular, de caráter efêmero (dura em
cerca menos de um minuto), devido à contração do músculo
liso da parede do vaso lesionado;
A via via intrínseca (de contato) começa quando o
fator XII adere a uma superfície de carga negativa,
convergindo para via in vivo (via extrínseca) no estágio de
ativação do fator X. Deste ponto em diante, e na presença do
fator Va, ocorre a ativação do fator II em fator IIa (trombina),
que por sua vez transforma o fribrinogênio em fibrina.
b) formação do tampão plaquetário, que envolve a
adesão plaquetária, que é a ligação das plaquetas à camada
subendotelial do vaso, ocorre quando o receptor plaquetário se
liga ao fator de von Willhebrand, produzido pelas células
endoteliais, no local da lesão; e também a agregação
plaquetária, que consiste na ligação de outras plaquetas que se
tornam viscosas devido a ação do ADP e TXA2 liberados
pelos grânulos das plaquetas iniciais.
Esta cascata enzimática de aceleração deve ser
controlada por inibidores, visto que, de outro modo, todo o
sangue do organismo se solidificaria em poucos minutos após
o início da hemostasia. Um dos inibidores mais importantes é
a antitrombina III, que neutraliza todas as serina proteases na
cascata. O endotélio vascular também limita ativamente a
extensão do trombo.
c) formação do coágulo de fibrina insolúvel, que
ocorre quando a via de coagulação é ativada na superfície da
plaqueta e o fibrinogênio é convertido em fibrina. A cascata
de coagulação, que envolve vários fatores de coagulação, é
necessária para formar uma rede de fibrina que reterá os
componentes sanguíneos juntos (estabilização do tampão
hemostático).
O cálcio é essencial para as três etapas, isto é, para as
ações do fator IXa sobre o fator X; do fator VIIa sobre o fator
X; e do fator Xa sobre o fator II (protrombina).
São utilizadas drogas para modificar a cascata quando
existe um defeito da coagulação ou quando ocorre coagulação
indesejável.
d) retração do coágulo, que consiste na expelição do
soro do coágulo e união das bordas do vaso lesado.
e) dissolução do coágulo (fibrinólise), que permite o
restabelecimento do fluxo sanguíneo e o reparo do tecido
permanente. Isto se dá principalmente pela ativação do
plasminogênio (presente no sangue) em plasmina que digere
as fibras de fibrina do coágulo. A plasmina circulante é
rapidamente inativada pelo inibidor da alfa2-plasmina, que
limita a fibrinólise ao coágulo local e impede a sua ocorrência
em toda a sua extensão. O inibidor do ativador de
plasminogênio (alfa2-plasmina), quando presente em altas
concentrações, é associado à ocorrência de trombose venosa
profunda, coronariopatia e infarto do miocárdio.
Os fatores ausentes podem ser supridos através da
administração de plasma fresco ou preparações concentradas
de fator VII ou de fator IX. Os defeitos adquiridos podem
exigir tratamento com vitamina K.
1) - Vitamina K
A vitamina K é essencial para a formação dos fatores
da coagulação II, VII, IX e X, pois participa como co-fator
para a carboxilação do ácido y-carboxiglutâmico (GLa). Ela
existe na natureza sob duas formas: K1 (fitomenadiona)
originadas nas plantas e, K2 sintetizada por bactérias do trato
gastintestinal.
Vias de coagulação
Existem duas vias principais para a cascata de
coagulação e conseqüente formação de fibrina. Uma delas
tradicionalmente
denominada
“intrínseca”
e
outra
“extrínseca”.
O composto natural pode ser administrado por via oral,
juntamente com sais biliares que facilitam sua absorção. A
preparação sintética, o fosfato sódico de manadiol, é
hidrossolúvel e não necessita de sais biliares, porém leva mais
tempo para agir do que a fitomenadiona.
A via extrínseca (in vivo) é desencadeada por um fator
tecidual (tromboplastina) que ativará o fator VII em fator
VIIa. Este, por sua vez, ativará os fatores IX e X. A
coagulação prossegue através da produção adicional de fator
Xa pelo complexo IXa-VIIIa-cálcio-fosfolipídio.
As indicações clínicas da vitamina K incluem o
tratamento ou prevenção de sangramento devido ao uso de
agentes anticoagulantes orais; doença hemorrágica do recémnascido; e nas deficiências de vitamina K tais como o espru,
doença celíaca, esteatorréia e ausência de bile.
O fator Xa, na presença de cálcio, de fosfolipídeo e do
fator Va, ativa a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa),
principal enzima da cascata.
2
Marcelo A. Cabral
deprimem a flora intestinal que normalmente sintetizam a
vitamina K.
2) - Anticoagulantes orais
A doença trombótica e troboembólica é comum e
possui graves conseqüências, incluindo infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e
embolia pulmonar. As principais drogas utilizadas para os
trombos brancos ricos em plaquetas são os agentes
antiplaquetários (principalmente o ácido acetil-salicílico) e os
agentes
fibrinolíticos
(ateplase,
estreptoquinase
e
anistreplase), que são considerados adiante. Os principais
fármacos utilizados na prevenção ou tratamento dos trombos
vermelhos são:
- as drogas que induzem o metabolismo hepático através da
enzimas P450 aumentam a degradação da varfarina
(rifampicina, carbamazepina, barbitúricos, griseofulvina). Da
mesma forma, o hipotiroidismo diminui o efeito da varfarina
devido ao fato da redução na degradação dos fatores de
coagulação.
Os principais efeitos indesejáveis da varfarina são as
hemorragias (particularmente a intestinal ou cerebral) e a
teratogenicidade. Os efeitos dos anticoagulantes orais podem ser
revertidos com administração de fitomenadiona (vitamina K1).
- anticoagulantes orais (varfarina e compostos
relacionados);
3) - Anticoagulantes injetáveis
- anticoagulantes injetáveis (heparina e inibidores
mais novos da trombina).
3.1 - Heparina e heparina de baixo peso molecular
A heparina inibe a coagulação ao ativar a antitrombina
III, um inibidor natural que inativa o fator Xa e também a
trombina (fator IIa). A atividade anticoagulante é devida a uma
seqüência peculiar de pentassacarídios, com alta afinidade para
a AT III. Por isso, a deficiência de antitrombina III representa
uma causa muito rara de resistência a heparinoterapia.
2.1 - Varfarina
A varfarina é a mais importante droga anticoagulante
oral. Seu mecanismo de ação baseia-se em impedir a redução da
viatmina K e consequentemente inibem a y-carboxilação de
ácido glutâmico (glu) nos fatores da coagulação II, VII, IX e X.
São necessários vários dias para o aparecimento de
seus efeitos, devido ao tempo levado para a degradação dos
fatores carboxilados que já se encontravam no sangue.
Por outro lado, as heparinas de baixo peso molecular
aumentam apenas a ação da antitrombina III sobre o fator Xa,
mas não aumentam a ação da antitrobina III sobre a trombina,
como o faz a heparina.
Os anticoagulantes orais atravessam a placenta e não
devem ser administrados nos primeiros meses de gravidez, uma
vez que são teratogênicos.
A heparina não é absorvida pelo intestino em virtude
de sua carga e de suas grandes dimensões; por conseguinte, é
administrada por via intravenosa ou subcutânea.
A terapia é complicada não apenas devido ao fato de
que o efeito de uma determinada dose só é observado dois dias
após a sua administração, mas também em virtude da existência
de numerosas condições que modificam a sensibilidade à
varfarina (hepatopatia que diminui a síntese dos fatores de
coagulação, febre e tireotoxicose que aumentam a degradação
dos fatores de coagulação), além de interações com outras
drogas. O tratamento com varfarina é monitorizado através da
determinação do tempo de protombina, que é expresso com
Relação Normalizada Internacional (INR). Em geral a dose é
ajustada para fornecer uma INR de 2 – 4.
O efeito da heparina é monitorizado pelo tempo de
tromboplastina parcial ativado (APTT), devendo a dose ser
ajustada para uma faixa-alvo de 1,5 – 2,5 vezes o valor de
controle. Já as heparinas de baixo peso molecular (LMWH) não
necessitam de monitorização quando utilizadas em uma dose
padrão em relação ao peso corporal do paciente
O principal efeito indesejável é a hemorragia, que é
resolvida interrompendo-se o tratamento e, se necessário,
administrando-se o sulfato de protamina. Este antagonista da
heparina, que é administrado por via intravenosa, é uma
proteína fortemente básica que forma um complexo inativo com
a heparina.
As principais drogas que interagem com a varfarina
são:
- agentes que inibem o metabolismo hepático:
cimetidina,
imipramina,
cloranfenicol,
ciprofloxacina,
metronidazol, amiodarona e azóis antifúngicos;
No uso clínico dos anticoagulantes orais, a heparina
(frequentemente na forma de LMWH) é utilizada de forma
aguda para ação em curto prazo, enquanto a varfarina é utilizada
para terapia prolongada.
- drogas que inibem a função plaquetária: AINES, aspirina;
O uso de heparina não-fracionada durante a realização
de angioplastia coronariana com ou sem implante de stent é
mandatório.
- drogas que deslocam a varfarina de seus sitos de ligação na
albumina: hidrato de cloral e alguns AINES;
- drogas que inibem a redução da vitamina K: cefalosporinas;
3.3 - Hirudina
- drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K:
antibióticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas, pois
A hirudina é um inibidor específico e irreversível da
trombina obtido da sanguessuga, que atualmente é disponível
numa forma recombinante, como lepirudina.
3
Marcelo A. Cabral
Sua ação não depende da antitrombina, o que significa
que ela pode alcançar e inativar a trombina ligada à fibrina nos
trombos. A lepirudina exerce pouco efeito sobre as plaquetas ou
sobre o tempo de sangramento. Deve ser monitorizada através
do TTPa.
4.3 - Abciximab
O abciximab é um anticorpo monoclonal humanizado
dirigido contra o complexo IIb/IIIa, ou seja, é um antagonista
dos receptores IIb/IIIa. Este complexo de glicoproteína atua
como receptor, principalmente para o fibrinogênio e a
fibronectina, mas também para a fibronectina e o fator de von
Willebrand. A ativação desse complexo receptor constitui a “via
final comum” da agregação plaquetária. Os indivíduos que
carecem desse receptor são portadores de um distúrbio
hemorrágico denominado trombastenia de Glanzmann. A
principal indicação dos antagonistas dos receptores IIb/IIa é no
tratamento adjuvante de pacientes submetidos a angioplastia
coronariana.
4) - Fármacos antiplaquetários (aspirina, clopidogrel,
ticlopidina, abciximab)
O endotélio vascular sadio impede a adesão das
plaquetas. As plaquetas aderem a áreas enfermas ou lesadas ou
tornam-se ativadas, constituindo o foco de localização para a
formação de fibrina.
Quando ativadas, as plaquetas sofrem uma complexa
seqüência de reações essenciais para a hemostasia e importantes
para cicatrização de vasos sanguíneos lesados (além de
desempenharem atividade na inflamação), tais como adesão
através do fator de von Willebrand; alteração em sua forma que
passa a apresentar pseudópodes; secreção do conteúdo de
grânulos; biossíntese de mediadores lábeis; agregação das
plaquetas entre si através das pontes de fibrinogênio; e
exposição de fosfolipídeos ácidos promovendo a formação de
trombina.
4.4 - Dipiridamol
O dipiridamol é um vasodilatador que inibe a função
plaquetária ao inibir a captação de adenosina (ADP) e a
atividade da GMPc fosfodiesterase. Este fármaco é utilizado em
associação com a aspirina na prevenção da isquemia vascular
cerebral. Pode ser também utilizado em associação com a
varfarina.
5) - Agentes fibrinolíticos
anistreplase, ateplase, duteplase, uroquinase)
Devido à atividade essencial das plaquetas na doença
tromboembólica, as drogas antiplaquetárias possuem imenso
valor terapêutico potencial.
(estreptoquinase,
Uma cascata fibrinolítica é iniciada concomitantemente
com a cascata da coagulação, resultando na formação, dentro do
coágulo, de plasmina, que digere a fibrina. Diversos agentes
promovem a formação da plasmina a partir de seu precursor
plasminogênio (estreptoquinase e APSAC), ou agem através da
ativação do plasminogênio tecidual (alteplase, reteplase,
duteplase).
4.1 - Ácido acetilsalcílico (Aspirina)
A aspirina altera o equilíbrio entre o TXA2, que
promove agregação, e a prostaciclina (PGI2), que a inibe. A
aspirina inativa a ciclooxigenase (age, sobretudo sobre a COX1) através da acetilação irreversível de um radical de serina em
seu sítio ativo. Isso reduz tanto a síntese de TXA2 nas plaquetas
quanto a síntese de prostaciclinas no endotélio. Entretanto, as
células endoteliais vasculares são capazes de sintetizar nova
enzima, ao passo que as plaquetas são incapazes de fazê-lo.
Após a administração de aspirina, a síntese de TXA2 só se
recupera após substituição da coorte afetada de plaquetas em 7 –
10 dias. Portanto, a aspirina reduz a síntese do tromboxano A2
nas plaquetas, que é o responsável pela agregação plaquetária.
Vários agentes fibrinolíticos (trombolíticos) são
utilizados clinicamente, sobretudo para desobstruir a artéria
coronária ocluída em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
5.1 - Estreptoquinase
A estreptoquinase, que é uma droga originada da
bactéria
Estreptococus
beta-hemolítico,
liga-se
ao
plasminogênio, expondo o sítio ativo de serina e resultando em
atividade da plasmina. Quando infundida por via intravenosa,
reduz a taxa de mortalidade no infarto agudo do miocárdio,
sendo esse efeito benéfico aditivo com o da aspirina. Sua ação é
bloqueada por anticorpos antiestreptocócicos, que aparecem
cerca de quatro dias ou mais após a administração da dose
inicial. É necessário um intervalo de pelo menos um ano para
que possa ser novamente utilizada, devido à produção de
anticorpos.
A administração intermitente de baixas doses de
aspirina diminui a síntese de tromboxano A2 sem reduzir
drasticamente a síntese de prostaciclina.
A eficácia da aspirina é limitada pela existência de vias
alternativas de ativação das plaquetas, idependentes do TXA2.
4.2 - Clopidogrel e ticlopidina
O clopidogrel e a ticlopidina reduzem a agreção
plaquetária ao inibir a via do ADP das plaquetas. Essas drogas
derivam da tienopiridina, que exercem seus efeitos
antiplaquetários ao bloquear irreversivelmente o receptor de
ADP nas plaquetas. Hoje em dia, o uso do clopidogrel ou da
triclopidina na prevenção da trombose é considerado prática
padrão em pacientes submetidos à colocação de uma
endoprótese coronária. A principal vantagem do clopidogrel em
relação à ticlopidina é sua maior tolerabilidade gastrintestinal e
menor risco de neutropenia.
5.2 - Anistreplase
A anistreplase é uma pró-droga da estreptoquinase. A
meia vida de ativação dura cerca de duas horas, tanto no sangue
quanto no trombo. A anistreplase é administrda por via
intravenosa e sua atividade fibrinolítica persiste por 4 – 6 horas.
4
Marcelo A. Cabral
risco de sangramento, como hemorragia após prostatectomia ou
extração dentária, na menorragia e após superdosagem de
agente trombolítico.
5.3 - Ateplase e duteplase
Esses fármacos são ativadores do plasminogênio
tecidual recombinante. Sua atividade é potencializada na
presença de fibrina, isto é, são mais ativas sobre o
plasminogênio ligado à fibrina do que sobre o plasminogênio
plasmático, sendo, portanto, consideradas “seletivas de
coágulo”. O principal risco de todos os agentes fibrinolíticos
consiste em sangramento, incluindo hemorragia gastrintestinal e
acidente vascular cerebral. Quando grave, o sangramento pode
ser tratado com ácido tranexâmico.
Ácido aminocapróico
O ácido aminocapróico é um inibidor sintético da
fibrinólise. Inibe competitivamente
a ativação
do
plasminogênio. Este fármaco é utilizado clinicamente como
terapia adjuvante na hemofilia, como agente terapêutico no
sangramento decorrente da terapia fibrinolítica e como
profilaxia contra o ressangramento de aneurismas
intracranianos.
6) - Agentes antifibrinolíticos e hemostáticos
O ácido tranexâmico inibe a ativação do plasminogênio
e, portanto, impede a fibrinólise. É utilizado no tratamento de
diversas condições nas quais ocorre sangramento ou existe o
Koogan, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
5
Marcelo A. Cabral
27) Farmacologia dos distúrbios neurodegenerativos
o nível de NO também aumenta, colaborando com a agreção
neuronal. A lesão produzida pela oclusão de uma artéria
cerebral importante é constituída de uma parte central na qual os
neurônios sofrem rapidamente lesão irreversível e a partir da
qual a neurodegeneração se propaga no decorrer de várias horas
ou mais, afetando áreas vizinhas.
O tratamento farmacológico atualmente disponível para
os distúrbios neurodegenerativos é sintomático e não altera o
curso ou a evolução da doença subjacente. As terapias
sintomáticas mais eficazes são aquelas para a doença de
Parkinson.
Os distúrbios neurodegenerativos caracterizam-se pela
perda progressiva e irreversível de neurônios de regiões
específicas do cérebro. Os protótipos dos distúrbios
neurodegenerativos incluem a doença de Parkinson (DP) e a
doença de Huntington (DH), nas quais a perda de neurônios da
estrutura dos gânglios da base resulta em anormalidades no
controle dos movimentos; a doença de Alzheimer (DA), em que
a perda de neurônios do hipocampo e do córtex leva ao
comprometimento da memória e da capacidade cognitiva; e a
esclerose lateral amiotrófica (ELA), em que a fraqueza muscular
decorre da degeneração de neurônios motores espinhais,
bulbares e corticais.
Tratamento farmacológico do Parkinsonismo
O mal de Parkinson é uma doença degenerativa dos
gânglios da base, que se manifesta por 4 características
fundamentais: bradicinesia (lentidão e escassez de movimentos),
rigidez muscular, tremor em repouso (que desaparece
habitualmente
com
o
movimento
voluntário)
e
comprometimento do equilíbrio postural, resultando em
alterações da marcha e queda. É uma doença frequentemente
idiopática, mas pode ocorrer após acidente vascular cerebral e
infecção viral, podendo ser também induzida por drogas
(reserpina e clorpromazina). A principal característica
patológica da DP consiste numa perda dos neurônios
dopaminérgicos pigmentados (perda de 70 a 80%) da parte
compacta da substância nigra, com o aparecimento de inclusões
intracelulares conhecidas como corpúsculos de Lewy. Esses
neurônios são responsáveis pela síntese de dopamina que é
liberada na sinapse. A razão pela qual ocorre a degeneração dos
neurônios dopaminérgicos ainda permanece desconhecida. A
DP não compromete apenas o sistema motor do paciente, mas,
entre outras manifestações, provoca alterações cognitivas que
podem estar presentes logo no início da doença. Essas
alterações podem progredir com o avançar do tempo,
configurando um quadro de demência. Sem tratamento, a DP
progride no decorrer de 5 a 10 anos até um estado acinético
rígido em que o paciente é incapaz de cuidar de si próprio.
A diversidade dos padrões de degeneração neuronal
levou à proposta de que o processo de lesão neuronal deve ser
considerado como a interação de influências genéticas e
ambientais com as características fisiológicas intrínsecas das
populações de neurônios afetados.
A morte neuronal pode se dá por necrose ou apoptose.
Os principais mecanismos que levam a morte neuronal são:
- a excitotoxicidade, que é a lesão neuronal que resulta
da presença de glutamato em quantidades excessivas no cérebro.
O excesso de glutamato eleva de maneira persistente a
concentração intracelular de cálcio. A elevação do cálcio
intracelular provoca morte celular por vários mecanismos,
incluindo ativação de proteases, formação de radicais livres e
peroxidação de lipídios. A formação de NO e ácido
araquidônico também está envolvida.
É importante reconhecer que vários outros distúrbios,
além da DP, também podem produzir parkinsonismo, incluindo
acidente vascular cerebral e a intoxicação com bloqueadores dos
receptores de dopamina. Os fármacos de uso clínico comum
passíveis de causar parkinsonismo incluem antipissicóticos,
como o haloperidol e a torazina, e antieméticos como a
proclorperazina e a metoclopramida. O parkinsonismo
decorrente de causas que não a doença de Parkinson costuma
ser refratário a todas as formas de tratamento.
- apoptose neuronal, que é iniciada pela inexistência de
fatores de crescimento particulares, resultando na alteração de
transcrição de genes e ativação de proteínas específicas de
“morte celular”. A apoptose está frequentemente associada à
excitotoxicidade.
- estresse oxidativo, apesar dos neurônios dependerem
do metabolismo oxidativo para sua sobrevida, uma
conseqüência desse processo consiste na produção de
compostos reativos como o peróxido de hidrogênio ou
oxirradicais. Essas espécies reativas, quando não controladas,
podem levar à lesão de DNA, peroxidação de lipídios da
membrana e morte neuronal.
Os neurônios acometidos na Doença de Parkinson são
principalmente os da chamada substância nigra, uma área do
tronco cerebral que atua no controle dos movimentos, e que
fornece inervação dopaminérgica ao estriado. Esses neurônios
produzem dopamina. Com a morte dos neurônios, ocorre então
uma falta de dopamina naquela região, causando a
inflexibilidade muscular, a lentidão dos movimentos e tremor,
efeitos característicos da doença.
A interrupção do suprimento sanguíneo para o cérebro
desencadeia uma cascata de eventos neuronais responsáveis pela
morte celular e, que posteriormente, resulta em edema cerebral e
inflamação. A lesão cerebral isquêmica, causada por acidentes
vasculares cerebrais, provoca despolarização dos neurônios e
liberação
de
grandes
quantidades
de
glutamato
(excitotoxicidade). Ocorre acúmulo de cálcio, em parte como
resultado da atuação do glutamato sobre os receptores NMDA; e
A concentração normalmente elevada de dopamina
(neurotransmissor responsável pelos movimentos) nos gânglios
de base do cérebro encontra-se reduzida no parkinsonismo, e as
tentativas farmacológicoas de restaurar a atividade
dopaminérgica com levodopa e com agonistas dopamínicos têm
Marcelo A. Cabral
1
sido bem sucedidas no alívio de muitas manifestações clínicas
da doença.
Agonistas
dos
receptores
(bromocriptina, pergolida, lisurida).
As drogas que se mostram eficazes no tratamento do
parkinsonismo são classificadas nas seguintes categorias:
de
dopamina
Uma alternativa para a levodopa consiste no uso de
fármacos que atuam como agonistas diretos dos receptores de
dopamina do estriado, uma abordagem que oferece várias
vantagens potenciais: não é necessária a conversão enzimática
para esses agentes; são mais seletivos do que a levodopa;
duração mais longa; e não produzem radicais livres, portanto
não favorecem o estresse oxidativo.
a) drogas que substituem a dopamina (levodopa)
juntamente com inibidores da dopa descarboxilase de ação
periférica (carbidopa e benserazida); a própria dopamina não é
apropriada para o tratamento, pois não atravessa a barreira
hemato-encefálica
Os agonistas dopaminérgicos exercem seus efeitos
através da estimulação dos receptores dopaminérgicos
(principalmente D1 e D2 – família dos receptores ligados à
proteína G) localizados nos neurônios pós-sinápticos.
b) drogas que imitam a ação da dopamina – agonistas
dos receptores dopaminérgicos (bromocriptina, pergolida,
lisurida);
c) inibidores da MAO-B (selegilina);
Atualmente, dispõe-se de 4 agonistas dos receptores de
dopamina: a bromocriptina e a pergolida (mais antigos e
derivados do esporão do centeio) e o ropinirol e pramipexol
(mais recentes). Diferem quanto a sua seletividade para os
receptores D1 e D2, porém possuem ações terapêuticas
semelhantes, além de possuírem particular eficácia no
tratamento de pacientes que desenvolveram fenômenos de
liga/desliga.
d) drogas que liberam dopamina (amantadina); e
e) antagonistas da acetilcolina (benztropina).
Levodopa
A levodopa constitui o tratamento de primeira linha da
doença de Parkinson e quase sempre é combinada com inibidor
da dopa-descarboxilase de ação periférica, a carbidopa ou
benserazida, que reduz cerca de dez vezes a dose necessária e
diminui os efeitos colaterais periféricos (predominantemente a
náusea, devido à loigação dessa dopamina aos receptores de
dopamina na área postrema). A dopa-descarboxilase é a enzima
responsável por converter a levodopa em dopamina antes de
esta chegar ao cérebro. A conversão em dopamina na periferia,
que de outro modo, corresponderia a cerca de 95% da dose de
levodopa, causando efeitos colaterais incômodos (náuseas), é
impedida, em grande parte, pelo inibidor da descarboxilase. Por
outro lado, a descarboxilação da levodopa continua ocorrendo
rapidamente no cérebro (principalmente nas terminações présinápticas dos neurônios dopaminérgicos no estriado), visto que
esses inibidores da descarboxilase não penetram na barreira
hematoencefálica.
O tratamento inicial com pergolida ou bromocriptina
pode causar hipertensão profunda de modo que ambos os
fármacos devem ser iniciados em baixa dose. Induzem
frequentemente náuseas e vômitos no tartamento inicial.
Inibidores da COMT (tolcapona e entacapona)
A COMT e a MAO são enzimas responsáveis pelo
catabolismo da levodopa e da dopamina. Quando se administra
a levodopa por via oral, quase 99% do fármaco são
metabolizados e não alcançam o cérebro. A maior parte é
convertida pela L-aminoácidos aromáticos descarboxilase
(AAD) em dopamina, que provoca náuseas e hipotensão.
A adição de um inibidor da AAD (dopadescarboxilase), como a carbidopa, reduz a formação de
dopamina, porém aumenta a fração de levodopa que é metilada
pela COMT. A principal ação terapêutica dos inibidores da
COMT (tolcapona e entacapona) consiste em bloquear a
conversão periférica da levodopa em O-metil-dopa, aumentando
tanto a meia-vida plasmática da levodopa quanto à fração de
cada dose que alcança o sistema nervoso central.
Existem dois tipos de efeitos indesejáveis no
tratamento com levodopa:
- discinesia – são movimentos involuntários da cabeça
e do tronco que aparecem na metade dos pacientes cinco anos
após o início da terapia com levodopa. O fenômeno de
“desgaste” que surge com o passar dos anos faz com que seja
necessária uma dose maior de levodopa para evitar a rigidez e a
acinesia que ocorrem no final do intervalo entre as doses.
Porém, o aumento da dose ocasiona a discinesia.
Os inibidores da COMT atualmente disponíveis são a
tolcapona e a entacapona. Ambos os fármacos diminuem o
metabolismo periférico da levodopa.
A tolcapona parace atuar através da inibição central e
periférica da COMT. A hepatotoxicidade, devido ao aumento
dos níveis séricos de alanina aminotransferase e aspartato
trasaminase, constitui um importante efeito adverso associado
ao uso da tolcapona, e está deve ser somente prescrita para
pacientes que não responderam a outras terapias e com
monitoração apropriada para o possível desenvolvimento de
lesão hepática.
- efeito liga-desliga – são rápidas flutuações do estado
clínico, em que a hipocinesia e a rigidez podem agravar-se
subitamente por um período de alguns minutos até algumas
horas (sem qualquer efeito benéfico das medicações),
melhorando em seguida.
Existe uma suspeita de que o metabolismo da
dopamina produza radicais livres que favorecem o estresse
oxidativo e, portanto, a levodopa acabaria por acelerar o
processo de perda de neurônios dopaminérgicos.
A ação da entacapona é atribuível principalmente à
inibição periférica da COMT. A entacapona não tem sido
Marcelo A. Cabral
2
associada à hepatotoxicidade e não exige nehuma monitoração
especial, constituindo o inibidor da COMT mais amplamente
utilizado.
pulmonar, ocorre habitualmente dentro de 6 – 12 anos após a
instalação da doença.
A doença de Alzheimer caracteriza-se por acentuada
atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios corticais e
subcorticais. A base anatômica do déficit colinérgico é a atrofia
e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais. Da
constatação deste fato surgiu a “hipótese colinérgica”, segundo
a qual uma deficiência de acetilcolina é decisiva na gênese dos
sintomas da DA. Porém, é necessário assinalar que o déficit
observado na DA é complexo, envolvendo múltiplos sistemas
neurotransmissores, incluindo a serotonina e o glutamato, além
de apresentar destruição dos neurônios corticais e do
hipocampo.
Inibidore seletivo da MAO-B (selegilina)
A selegilina é um inibidor da monoamina oxidase
(MAO) seletivo para a MAO-B, que predomina em regiões que
contêm dopamina no sistema nervoso central. Por conseguinte,
carece dos efeitos periféricos indesejáveis dos inibidores não
seletivos da MAO (fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida)
e, ao contrário destes, não provoca a “reação do queijo”
(resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina) nem
interage tão frequentemente com outras drogas. A inibição da
MAO-B protege a dopamina de degradação intraneuronal no
estriado tendo sido inicialmente utilizada como adjuvante da
levodopa.
A despeito dos recentes progressos na compreensão do
mecanismo de neurodegeneração na doença de Alzheimer,
ainda não existe nenhuma terapia eficaz.
Uma das desvantagens da selegilina é a formação de
um metabólito tóxico, a anfetamina, que pode causar insônia e
confusão, principalmente no idoso.
Atualmente, a abordagem farmacológica para o
tratamento da doença de Alzheimer baseia-se na administração
de anticolinesterásicos, tais como a tacrina, o donepezil, a
rivastigmina e a galantamina. Os agentes anticolinesterásicos
bloqueiam a ação da enzima acetilcolinesterase, impedindo a
degradação da acetilcolina. O acúmulo de acetilcolina na fenda
sináptica resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos
e muscarínicos.
Amantadina - A amantadina foi introduzida como
agente antiviral utilizado na profilaxia e no tratamento da
influenza A. Na atualidade a maioria dos autores sugere, sem
muita convicção, que o aumento da liberação de dopamina é
primeiramente responsável pelos efeitos clínicos observados. A
amantadina é menos eficaz que a levodopa e que a
bromocriptina. O fármaco é utilizado no tratamento inicial da
doença de Parkinson leve.
Antagonistas
dos
receptores
(triexifenidil, benzotropina e difenidramina)
A tacrina é um potente inibidor da acetilcolinesterase
de ação central. Devido a seu perfil de efeitos colaterias
consideráveis, a tacrina não é amplamente utilizada na prática
clínica.
muscarínicos
O donepezil é um inibidor seletivo da AChE no SNC,
com pouco feito sobre a AChE nos tecidos periféricos. Possui
meia vida longa, permitindo a administração de dose única ao
dia. A rivastigmina e a galantamina são administrados duas
vezes ao dia e produzem um grau semelhante de melhora
cognitiva. Os efeitos adversos desses fármacos incluem náuseas,
diarréia, vômitos e insônia, porém não estão associados a
hepatotoxicidade que limita o uso da tacrina.
Os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem um
efeito excitatório, oposto ao da dopamina, sobre os neurônios
estriatais, bem como um efeito inibitório pré-sináptico sobre as
terminações nervosas dopaminérgicas. Por conseguinte, a
supressão desses efeitos compensa, em parte, a falta de
dopamina. Esses fármacos diminuem mais o tremor do que a
rigidez ou a hipocinesia. Seus efeitos colaterias são boca seca,
constipação, retenção urinária e visão turva. Os efeitos
indesejáveis são sonolência e confusão.
Tratamento
Huntington
Os antagonistas da acetilcolina são utilizados
principalmente no tratamento da doença de Parkinson em
pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são
antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da
levodopa).
farmacológico
da
doença
de
A doença de Huntington é um distúrbio hereditário que
provoca degeneração cerebral progressiva. Surge na vida adulta
e causa rápida deteriorização e morte. O gene alterado produz a
proteína huntingtina que interage com as caspazes que
participam nos processos de excitotoxicidade e apoptose dos
neurônios do córtex e do estriado.
Tratamento farmacológico do mal de Alzheimer
A doença de Alzheimer produz um comprometimento
da capacidade cognitiva, de início gradual, mas de progressão
inexorável. Em geral, a primeira manifestação clínica consiste
no comprometimento da memória recente, enquanto a
recuperação de memórias distantes é relativamente bem
preservada durante a evolução da doença. A medida que o
distúrbio progride, outras capacidades cognitivas são afetadas,
como a capacidade de fazer cálculos, as habilidades
visuespaciais e o uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia
ideomotora). A morte, mais frequentemente por uma
complicação da imobilidade, como a pneumonia ou a embolia
Nenhum fármaco atual consegue retardar a progressão
da doença. O tratamento é sintomático, e necessário para
pacientes deprimidos (fluoxetina), irritáveis, paranóides ou
psicóticos (clozapina ou carbamazepina), excessivamente
ansiosos e com distúrbios do movimento (antagonistas da
dopamina – clorpromazina, e agonista do GABA – baclofeno).
Tratamento farmacológico da Esclerose Lateral
Amiotrófica.
A ELA é um distúrbio dos neurônios motores do corno
ventral da medula espinhal e dos neurônios corticais que
Marcelo A. Cabral
3
fornecem o impulso aferente. O distúrbio caracteriza-se por
fraqueza rapidamente progressiva, atrofia muscular e
fasciculações,
espasticidade,
disartria,
disfagia
e
comprometimento respiratório. Em geral, a função sensorial é
preservada, bem como as atividades cognitiva, autônoma e
oculomotora. Em geral, a ELA é progressiva e fatal, com morte
da maioria dos pacientes acometidos por comprometimento
respiratório e pneumonia dentro de 2 – 3 anos.
O rilusol é um agente com ações complexas sobre o
sistema nervoso. Ele possui efeitos tanto pré-sinápticos como
pós-sinápticos. Inibe a liberação de glutamato, mas também
bloqueia os receptores de glutamato pós-sinápticos do tipo
NMDA e cainato, e também inibe os canais de sódio dependente
de voltagem. Embora a magnitude do efeito do rilusol sobre a
ELA seja pequena, o fármaco representa um marco terapêutico
significativo no tratamento de uma doença refratária a todos os
tratamentos anteriores.
A fisiopatologia apresenta perda proeminente de
neurônios motores da medula espinhal e do tronco encefálico
que se projetam para os músculos estriados, bem como perda
dos grandes neurônios motores piramidais.
O agente mais útil para o tratamento sintomático da
espasticidade na ELA é o baclofeno, um agonista GABA-B.
Além deste último, é também utilizada a tizanidina (agonista
Alfa2-adrenérgico de ação central).
Koogan, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
Marcelo A. Cabral
4
28)
Farmacologia do trato gastrintestinal
péptica, de modo que a terapia desta condição envolve fármacos
que modificam cada um desses fatores.
O ácido clorídrico é secretado pelas células parietais
gástricas por uma bomba de prótons (K+/H+-ATPase). Os
estímulos principais para a secreção de ácido clorídrico são a
gastrina, a histamina e a acetilcolina. Simplificadamente, podese explicar o controle fisiológico da secreção de ácido clorídrico
da seguinte maneira:
A célula parietal possui receptores H2 para histamina,
receptores M2 para acetilcolina e receptores de gastrina. A
estimulação dos receptores H2 aumenta o AMPc, enquanto a
estimulação dos receptores M2 e de gastrina aumenta o cálcio do
citosol. Esses mensageiros atuam de modo sinérgico, produzindo
a secreção ácida. A gastrina e a acetilcolina, além de
estimularem diretamente as células parietais, promovem a
secreção de histamina pelas células secretoras de histamina.
A acetilcolina é proveniente dos nervos colinérgicos, a
histamina provém das células secretoras de histamina e de
mástócitos, enquanto a gastrina, produzida pelas células
endócrinas da mucosa do antro gástrico e duodeno, é liberada
pela corrente sanguínea nas células parietais. A ação da
acetilcolina é bloqueada pela atropina; a ação da histamina é
interrompida diretamente pelos antagonistas H2 (cimetidina), e a
atropina inibe a secreção de histamina pelas células secretoras; a
ação da gastrina nos receptores das células parietais é inibida
pela proglumida; as prostaglandinas E2 e I2 inibem diretamente
a produção de ácido clorídrico; o misoprostol inibe a produção
de ácido através da estimulação dos receptores de
prostaglandinas das células parietais; e finalmente, os inibidores
da bomba de prótons (omeprasol, etc) interrompem a atividade
da K+/H+ - ATPase (esta bomba é responsável pela troca do K+
por H+ no processo de formação de HCl – ou seja, nessa
ocasião, o K+ retorna ao interior da célula parietal em troca da
secreção de H+ necessário à formação do HCl).
Além de sua principal função na digestão e absorção dos
alimentos, o trato gastrintestinal é um dos principais sistemas
endrócrinos do corpo. Possui também sua própria rede
neuronal integrativa, o sistema nervoso entérico, que contém
aproximadamente o mesmo número de neurônios da medula
espinhal. As principais funções do trato gastrintestinal que são
importantes do ponto de vista farmacológico são:
- secreção gástrica;
- vômito;
- motilidade do intestino e expulsão das fezes;
- formação e excreção de bile.
O trato gastrintestinal é inervado pelos plexos
mioentérico e submucoso. Os plexos estão interconectados, e
suas células recebem fibras parassimpáticas préganglionares do vago, que são principalmente colinérgicas e
excitátórias.
As fibras simpáticas que chegam são, em grande parte,
pós-ganglionares e inervam os vasos sanguíneos, o músculo e
células glandulares, além de possuírem terminações nos
plexos, onde inibem a secreção de acetilcolina.
Os neurônios no interior dos plexos (que constituem o
sistema
nervoso
entérico)
secretam
acetilcolina,
noradrenalina, serotonina, purinas, óxido nítrico. O plexo
entérico possui neurônios sensoriais que respondem a
estímulos mecânicos e químicos.
Os principais hormônios secretados pelo trato
gastrintestinal são:
- a gastrina, que possui como função principal estimular
a secreção de ácido gástrico pelas células parietais. Além
disso, aumenta indiretamente a secreção de pepsinogênio (que
é o responsável, juntamente com o HCl, pela digestão de
proteínas) e estimula o fluxo sanguíneo e a motilidade
gástrica. A secreção de gastrina é inibida quando o pH do
conteúdo gástrico vai para 2,5 ou menos.
- a histamina, que estimula as células parietais através
dos receptores H2. A histamina provém dos mastócitos
localizados nas células parietais. Ocorre liberação basal
uniforme de histamina, que aumenta sob a ação da gastrina e
da acetilcolina.
A acetilcolina, um neurotrasmissor, estimula receptores
muscarínicos específicos presentes na superfície das células
parietais e na superfície das células que contêm histamina.
O estômago secreta pepsinogênio, ácido clorídrico e fator
intrínseco, provenientes das células principais e parietais. O
muco é secretado por células especializadas localizadas entre
as células superficiais por toda a mucosa gástrica. Íons
bicarbonato também são secretados e aprisionados no muco,
criando um gradiente de pH de 1 – 2 na luz e 6 – 7 na
mucosa. O muco e o bicarbonato formam uma camada inerte,
semelhante a um gel, que protege a mucosa contra o suco
gástrico. O álcool e a bile podem destruir essa camada. As
prostaglandinas PgE2 e PgI2 produzidas localmente
estimulam a secreção de muco e de bicarbonato, e inibem a
secreção de ácido clorídrico.
Acredita-se qua os distúrbios nas funções secretórias
acima descritos estejam envolvidos na patogenia da úlcera
1
Marcelo A. Cabral
Terapia farmacológica da disfunção secretória ácida
As principais condições patológicas nas quais é útil
reduzir a secreção ácida são a ulceração péptica
(provavelmente causada por H. pylori e pelo desvio no
equilíbrio entre mecanismos protetores e mecanismos
agressores da mucosa gástrica), a esofagite de refluxo (lesão
do esôfago provocada por suco gástrico) e a Síndrome de
Zollinger-Éllison (tumor produtor de gastrina).
A terapia anti-secretória da úlcera péptica e da esofagite
de refluxo envolve a diminuição da secreção de ácido com
antagonistas dos receptores H2 ou inibidores da bomba de
prótons e/ou a neutralização do ácido secretado com
antiácidos. Todavia o tratamento da úlcera péptica deve
incluir a erradicação do H. pylori com o emprego de
antimicrobianos, tais como a amoxicilina e metronidazol,
além da administração do omeprazol e quelato de bismuto
como protetor da mucosa gástrica.
A bactéria H. Pylori produz a enzima urease, que
converte uréia em amônia e CO2 que posteriormente é
convertido em bicarbonato. A liberação da amônia é benéfica
para a bactéria, já que neutraliza parcialmente o ambiente
ácido do estômago. Pensa-se que a amônia, juntamente com
proteínas de H. Pylori, tais como, proteases, catalases e
fosfolipases, causem danos às células epiteliais.
3) Antiácidos (hidróxido de magnésio, trissilicato de
magnésio, gel de hidróxido de alumínio,
bicarbonato de sódio e alginatos)
Os antiácidos atuam ao neutralizar o ácido gástrico,
elevando, assim o pH gástrico. Isso só tem por efeito inibir a
atividade péptica, que praticamente cessa com um valor de pH
de 5.
Os antiácidos de uso comum consistem em sais de
magnésio e de alumínio, que formam cloretos de magnésio e
cloretos de alumínio. Os sais de magnésio causam diarréia,
enquanto os sais de alumínio provocam constipação, razão pela
qual podem ser utilizadas misturas desses dois sais para
preservação da função intestinal normal.
Apesar de o bicarbonato de sódio elevar rapidamente o
pH para 7, ocorre liberação de dióxido de carbono, causando
eructação. O CO2 estimula a secreção de gastrina (o CO2 é
encontrado em abundância nos refrigerantes) e pode resultar em
elevação secundária da secreção ácida. Como ocorre abasorção
de algum bicarbonato de sódio no intestino, o uso de grandes
doses ou administração freqüente pode causar alcalose.
4) Drogas que protegem a mucosa (quelato de
bismuto, sucralfato e misoprostol)
O quelato de bismuto é usado em esquema de
combinação no tratamento da infecção por H. pylori na úlcera
péptica. O fármaco possui efeito tóxico contra o bacilo, impede
sua aderência à mucosa, inibe as enzimas proteolíticas da
bactéria, reveste a base da úlcera, adsorve a pepsina, potencializa
a síntese local de prostaglandinas e estimula a solução de
bicarbonato.
O misoprostol é um análogo estável da prostaglandina
E1. Inibe a secreção ácida gástrica, tanto basal quanto a que
ocorre em resposta a alimentos, à histamina, pentagastrina e
cafeína através de uma ação direta sobre a célula parietal.
Mantém o aumento do fluxo sanguíneo da mucosa e aumenta
também a secreção de muco e de bicarbonato. É utilizado na
prevenção da lesão gástrica que pode ocorrer com o uso
crônico de AINES.
Podem ocorrer diarréia, cólicas abdominais e contração
uterina.
1) Inibidores H2 (cimetidina, ranitidina, nizatidina e
famotidina)
Os
antagonistas
dos
receptores
H2
inibem
competitivamente as ações da histamina em todos os
receptores H2, porém sua principal aplicação clínica consiste
na sua atuação como inibidores da secreção de ácido
gástrico. Inibem a secreção gástrica estimulada pela
histamina e pela gastrina e reduzem a secreção ácida
estimulada pela acetilcolina. Esses agentes reduzem a
secreção ácida basal e estimulada por alimentos, além de
promoverem a cicatrização das úlceras duodenais.
Os efeitos indesejáveis são raros. A cimetidina inibe o
citrocromo P450 e pode retardar o metabolismo (e assim
potencializar a ação) de anticoagulantes orais, fenitoína,
carbamazepina,
quinidina,
nifedipina,
teofilina
e
antidepressivos tricíclicos. Pode causar confusão no
indivíduo idoso.
Terapia farmacológica do vômito
2) Inibidores da bomba de prótons (omeprazol,
lanoprazol e pantoprazol)
O ato de vomitar é um processo complicado e exige
atividade coordenada dos músculos respiratórios somáticos e
abdominais, bem como dos músculos involuntários do trato
gastrintestinal. Consiste na expulsão abrupta do conteúdo
gastrintestinal através do esôfago relaxado, associada a
contrações sustentadas de diafragma e músculos abdominais, e o
aumento da pressão intra-abdominal. A náusea é a sensação de
urgência de vomitar, ocorrendo simultaneamente a perda de
tônus e peristalse gástricos, contração de duodeno e refluxo de
conteúdo intestinal para o estômago.
Os vômitos repetidos em jato podem indicar a estenose
pilórica ou refluxo gastroesofágico. A obstrução do intestino
delgado alto por aderências duodenais causa o vômito bilioso.
Esses fármacos agem através da inibição irreversível da
H+/K+-ATPase (bomba de prótons – ela é a responsável pela
troca do K+ por H+ no processo de formação de HCl), que
constitui a etapa final na via da secreção ácida.
Apesar de ter meia-vida de cerca de uma hora, a
administração diária de uma dose única afeta a secreção
ácida durante 2-3 dias, devido a seu acúmulo nos canalículos.
Com uma posologia diária, verifica-se um efeito antisecretório crescente por um período de até cinco dias, quando
se atinge um platô.
Os efeitos indesejáveis não são comuns. Incluem
cefaléia, diarréia e erupções cutâneas.
2
Marcelo A. Cabral
A estrutura anatômica integradora do vômito é o centro
bulbar do vômito, localizado na formação reticular lateral. Esse
centro é estimulado por meio de duas vias.
Na primeira via, o estímulo provém de outro centro,
denominado zona do gatilho quimioreceptora (ZGQ),
localizado na área postrema do quarto ventrículo. A zona do
gatilho, por sua vez, é estimulada por substâncias endógenas e
exógenas que se ligam a receptores adrenérgicos,
dopaminérgicos e opióides, razão pela qual os antagonistas
desses receptores têm efeito antiemético. Estímulos periféricos,
tais como alterações em aparelho vestibular (como na cinetose,
por exemplo), e substâncias não-identificadas por receptor
específico (quimioterápicos, por exemplo) que desencadeiam
vômitos provavelmente atuam por meio de estimulação dessa
zona.
A segunda via de estimulação do centro do vômito tem
origem em sinais provenientes da faringe, trato gastrintestinal,
mediastino e áreas do cérebro relacionadas à visão e ao olfato.
As vias eferentes incluem os núcleos dorsal do vago e ambíguo,
nervo frênico, espinhais e viscerais que inervam,
respectivamente diafragma, musculatura abdominal, esôfago e
estômago.
Analgésicos opióides, glicosídeos cardíacos, estrógenos,
anticoncepcionais hormonais, anestésicos e agentes citotóxicos
são agentes emetizantes que também sensibilizam a zona do
gatilho. Não se conhece, até o momento, emético que aja
diretamente no centro do vômito. Os quimioterápicos induzem o
aparecimento de náuseas e vômitos pelo menos em parte por
estimularem a liberação de serotonina em neurônios de centro do
vômito, zona do gatilho e células cromafínicas do trato
gastrintestinal.
A ocorrência de episódio de vômito não requer obrigatória
terapia antiemética, pois pode ser autolimitada e até resolutivo
de alguma agressão externa. Por outro lado, o vômito requer
controle porque, além do desconforto, pode causar complicações
sistêmicas, como desidratação, alcalose hipoclorêmica e
pneumonia aspirativa, dentre outras. Sempre que possível, a
abordagem terapêutica deve ser voltada para o fator causal, pois
a correção deste pode ser suficiente para a reversão do quadro,
prescindindo-se dos antieméticos. Isso adquire importância
quando se considera que esses agentes são apenas sintomáticos e
sua toxicidade pode ser bastante acentuada.
São utilizados diferentes agentes antieméticos para
condições diferentes, embora possa haver alguma superposição.
As classes mais importantes de antieméticos são:
- antagonistas dos receptores H1;
- antagonistas dos receptores muscarínicos;
- antagonistas da serotonina;
- fenotiazinas;
- metoclopramida;
- canabinóides;
- esteróides.
Os agentes antieméticos são de importância particular
como adjuvantes na quimioterapia do câncer para combater as
náuseas e os vômitos provocados por numerosos agentes
citotóxicos.
Quando se utilizam drogas no tratamento do enjôo
matinal da gravidez, é preciso considerar o problema de lesão
potencial do feto. Em geral, todas as drogas devem ser evitadas, se
possível, durante os primeiros três meses de gravidez. A
prometazina mostra-se eficaz nas náuseas matinais da gravidez,
sendo administrada após o terceiro mês de gravidez.
1) Antagonistas dos receptores H1
Esses fármacos exercem pouca ou nenhuma atividade contra
os vômitos produzidos por substâncias que atuam diretamente
sobre a ZGQ, porém são eficazes na cinetose e contra vômitos
causados por substâncias que atuam localmente no estômago. Os
exemplos incluem a cinarizina, a ciclizina, dimenidrinato e a
prometazina.
Os antagonistas dos receptores H1 são mais eficazes se
forem administrados antes do início da náusea e dos vômitos.
2) Antagonistas dos receptores muscarínicos
Esses fármacos antagonizam a acetilcolina nos receptores
muscarínicos localizados na zona do vômito.
A hioscina mostra-se eficaz contra náuseas e vômitos de
origem labiríntica e contra os vômitos causados por estímulos
locais no estômago, porém é ineficaz contra substâncias que atuam
diretamente sobre a ZGQ. Ela é o agente mais potente disponível
para prevenção da cinetose, embora seja menos útil uma vez
instalada a náusea. Sua ação antiemética torna-se máxima 1 - 2
horas após sua ingestão. Pode causar sonolência e ressecamento da
boca. A escopolamina (fármaco antagonista muscarínico similar à
atropina) também é indicada como profilaxia em cinetose cujos
estímulos são de curta duração (viagem de 4 a 6 horas), porém
provoca alta incidência de efeitos adversos, sendo assim os
antagonistas H1 apesar de menos potentes, são agentes de escolha
na profilaxia da cinetose.
A cinetose (terror dos marinheiros recém embarcados!) é
uma forma de vertigem fisiológica normal, sendo provocada pela
estimulação rítmica e repetida do sistema vestibular. Esse sistema
é responsável por manter o equilíbrio através da detecção das
acelerações angulares e lineares da cabeça. A informação
sensorial, proveniente do sistema vestibular, é então usada para
prover uma imagem visual estável para a retina (enquanto a
cabeça se move) e fazer ajustes na postura para manter o
equilíbrio. O órgão vestibular localiza-se no interior do osso
temporal, adjacente ao aparelho auditivo.
3
Marcelo A. Cabral
A vertigem, o mal-estar, a náusea e o vômito são os
principais sintomas da cinetose. Sinais autônomos, como
hipotensão, taquicardia e transpiração excessiva, podem ocorrer.
Se o estímulo da cinetose persistir na mesma intensidade,
desenvolve-se tolerância ao fenômeno em 2 a 3 dias.
Farmacologia nos distúrbios da motilidade gastrintestinal
Os fármacos que aumentam os movimentos incluem os
purgativos, que aceleram a passagem do alimento através do
intestino, e os agentes que aumentam a motilidade do
músculo liso gastrintestinal, sem causar purgação.
Os principais agentes que reduzem os movimentos são os
antidiarréicos e os antiespasmódicos.
3) Antagonistas da serotonina
A serotonina, que é liberada no SNC ou no intestino
(ZGQ e aferentes viscerais do TGI), atua como importante
transmissor no vômito. Antagonistas seletivos dos receptores
da serotonina, por exemplos a ondansetrona, a granisetrona
e a tropisetrona, são utilizados na prevenção e no tratamento
dos vômitos cusados por agentes citotóxicos. Os efeitos
indesejáveis consistem em cefaléia e distúrbios
gastrintestinais.
1) Purgativos
O trânsito do alimento através do intestino pode ser
acelerado por vários métodos diferentes:
- aumentando-se o volume dos resíduos sólidos não
absorvíveis com laxativos de bolo fecal;
- aumentando-se o conteúdo de água com laxativos
osmóticos;
- alterando-se a consistência das fezes com emolientes
fecais;
- aumentando-se a motilidade e a secreção (purgativos
estimulantes).
4) Antagonistas dos receptores dopaminérgicos
A metoclopramida, assim como as fenotiazinas
antipsicóticas (clorpromazina, proclorperazina e a
trifluoperazina)
são
antagonistas
dos
receptores
dopaminérgicos, que atuam na ZGQ. Seus efeitos indesejáveis
estão relacionados com o bloqueio de outros receptores
dopamínicos no SNC, e incluem distúrbios dos movimentos,
sonolência, fadiga, torcicolo espasmódico, crises oculógiras
(movimentos involuntários rápidos dos olhos). A
metoclopramida
também possui
ações periféricas,
aumentando a motilidade do estômago e do intestino, sem
estimulação concomitante da secreção ácida gástrica, o que
contribui para seu efeito antiemético, podendo ser usada na
terapia de distúrbios gastrintestinais.
1.1 – laxativos formadores de bolo fecal
Os laxativos formadores de bolo fecal incluem a
metilcelulose e certas resinas vegetais, como por exemplos
estercúlia, agar, farelo e casca de ispaghula. Esses agentes são
polímeros de polissacarídios, que não são degradados pelos
processos normais da digestão. Atuam em virtude da sua
capacidade em reter água na luz intestinal, promovendo assim
o peristaltismo. Levam vários dias para exercer ação, mas não
apresentam efeitos indesejáveis graves.
1.2 – laxativos osmóticos
5) Canabinóides
A nabilona, derivado sintético do canabinol, diminui os
vômitos provocados por agentes que estimulam a ZGQ,
provavelmente através dos receptores opióides. Seus efeitos
indesejáveis consistem em sonolência, tonteira e
ressecamento da boca. Alguns pacientes sofrem alucinações e
reações psicóticas, lembrando o efeito de outros canabinóides.
Atualmente, alguns países como os EUA, vêm liberando
o uso da maconha (Cannabis sativa) com o objetivo de aliviar
os efeitos indesejáveis da quimioterapia no tratamento do
câncer. O tetraidrocanabinol (THC) é o principio ativo em
maior quantidade liberado com o fumo da maconha. O
emprego da maconha in natura (fumada) tem sido polêmica.
Esses agentes mantêm por osmose um volume aumentado
de líquido na luz do intestino, o que acelera a transferência do
conteúdo intestinal através do intestino delgado, resultando na
chegada de um volume inusitadamente grande no cólon. Isto
provoca distensão e conseqüente purgação em cerca de uma
hora.
Os principais sais utilizados são o sulfato de magnésio e o
hidróxido de magnésio. São praticamente insolúveis;
permanecem na luz e retêm a água, aumentando o volume das
fezes.
6) Outros agentes antieméticos
O docusato de sódio é um composto tensoativo, que atua
no trato gastrintestinal de modo semelhante a um detergente,
produzindo feze de consistência mais mole.
1.3 – emolientes fecais
Os antipsicóticos não fenotiazínicos, haloperidol e
droperidol produzem bons resultados contra agentes
citotóxicos fortemente eméticos (por exemplo, a cisplatina). A
domperidona, um antagonista dos receptores D2 da
dopamina, também é utilizada como agente antiemético nos
vômitos pós-operatórios e contra agentes antineoplásicos
moderadamente emetogênicos.
1.4 – purgativos estimulantes
O sene possui atividade laxativa, visto que contém
derivados do antraceno (emodina) em combinação com
açúcares, formando glicosídios. A droga passa de modo
inalterado para o cólon, onde as bactérias hidrolisam a ligação
glicosídica, liberando os derivados de antracenos livres, que
são absorvidos e exercem efeito estimulante direto sobre o
4
Marcelo A. Cabral
plexo mioentérico, resultando em atividade da musculatura lisa
e, portanto, defecação.
alumínio). Os adsorventes atuam, provavelmente, ao adsorver
microrganismos e toxinas, ao alterar a flora intestinal ou ao
revestir e proteger a mucosa intestinal.
Os principais opiáceos utilizados na diarréia são a
codeína, o difenoxilato e a loperamida.
2) Drogas que aumentam a motilidade gastrintestinal
As drogas que aumentam a motilidade gastrintestinal são
a domperidona (cujo mecanismo de ação é desconhecido), a
metoclopramida que exerce um efeito estimulante local
significativo sobre a motilidade gástrica, causando acentuada
aceleração do esvasiamento gástrico, sem estimulação
concomitante da secreção ácida gástrica. Ela mostra-se útil no
tratamento do refluxo gastroesofágico e em distúrbio do
esvaziamento gástrico, porém é ineficaz no íleo paralítico.
A cisaprida estimula a liberação de acetilcolina no plexo
mioentérico, no trato gastrintestinal superior. Isto eleva a
pressão do esfíncter esofágico e aumenta a motilidade
intestinal. A cisaprida é utilizada na esofagite de refluxo e nos
distúrbios do esvasiamento gástrico. Não exerce ação
antiemética.
4) Agentes
antiespasmódicos
muscarínicos
–
Antagonistas
As drogas que reduzem o espasmo no intestino são
importantes na síndrome do cólon irritável e na doença
diverticular. Nesse sentido, os antagonistas muscarínicos atropina, propantelina e diciclomina – diminuem o
espasmo ao inibir a atividade parassimpática através do
bloqueio dos receptores muscarínicos. Os efeitos
indesejáveis desses fármacos são boca seca, visão embaçada,
pele seca, taquicardia e dificuldade de urinar, devidos à
inibição parassimpática de outros tecidos. São menos
comuns e menos pronunciados com a diciclomina. A
mebeverina, um derivado da reserpina, exerce ação
relaxante direta sobre o músculo liso gastrintestinal. Seus
efeitos indesejáveis são poucos.
3) Agentes antidiarréicos
A diarréia refere-se à eliminação freqüente de fezes
líquidas. Existem várias causas, incluindo agentes infecciosos,
toxinas, ansiedade, drogas, etc. A diarréia envolve tanto o
aumento da motilidade do trato gastrintestinal, juntamente
com aumento da secreção, quanto a redução da absorção de
líquidos e conseqüente perda de eletrólitos (Na+) e água.
Existem três abordagens para o tratamento da diarréia
aguda grave:
- manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico;
- uso de agentes antiinfecciosos;
- usos de agentes antidiarréicos não antimicrobianos.
A manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico através de
reidratação oral constitui a primeira prioridade. Muitos casos
não necessitam de nenhum outro tipo de tratamento. No íleo,
assim como em certas partes do néfron, ocorre o co-transporte
de Na+ e de glicose através da célula epitelial; por
conseguinte, a glicose potencializa a absorção de sódio e,
dessa maneira, a captação de água. O soro caseiro é muito útil
nesse sentido. É composto de uma pitada de sal e três pitadas
de açúcar em um copo de água filtrada e fervida, sendo
administrado à vontade, a cada 20 minutos, e após cada
evacuação líquida.
A administração de agentes antiinfecciosos não é
geralmente necessária na gastroenterite simples, visto que as
infecções são, em sua maioria, de origem viral, e as que são
de origem bacteriana geralmente sofrem resolução sem
qualquer terapia antibacteriana. Os casos graves podem exigir
o uso de eritromicina ou ciprofloxacina. A quimioterapia pode
ser necessária em alguns tipos de enterite (febre tifóide,
disenteria amebiana e cólera).
A diarréia do viajante é muitas vezes cusadas pela
Escherichia coli, produtora de enterotoxinas, e outros
microrganismos. As infecções são, em sua maioria,
autolimitadas, exigindo somente a reposição oral de líquidos e
sais.
Os agentes antidiarréicos não microbianos incluem
agentes antimotilidade (opiáceos e antagonistas dos
receptores muscarínicos), os adsorventes (caulim, pectina,
greda, carvão ativado, metilcelulose e salicatos de magnésio e
5) Drogas que afetam o sistem biliar
A condição patológica mais comum do trato biliar
consiste em colelitíase induzida por colesterol, isto é,
formação de cálculos biliares de colesterol. As drogas que
dissolvem os cálculos biliares são o ácido quenodesoxicólico
(CDCA) e o ácido ursodesoxicólico (UDCA). Esses agentes
também reduzem a síntese hepática e a secreção de
colesterol. A diarréia constitui o principal efeito indesejável.
A dor provocada pela passagem de cálculos biliares
através do ducto biliar (cólica biliar) pode ser muito intensa,
exigindo alívio imediato. A morfina alivia a dor, porém é
preferível a utilização de buprenorfina. A atropina é
largamente utilizada para aliviar os espasmos, em virtude de
sua ação antiespasmódica.
ЖЖЖЖЖЖ
5
Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
6
Marcelo A. Cabral
29) tratamento farmacológico da artrite gotosa
A gota caracteriza-se pela deposição de cristais de
urato nas articulações e nos tecidos moles, resultando em artrite
e tofo característicos dessa condição. O urato tende a se
cristalizar em condições mais frias e mais ácidas.
Etiopatogênia
Quanto a etiopatogenia, a gota pode ocorrer por 2 mecanismos
básicos:
Aumento na produção de ácido úrico: idiopático, defeito
enzimático, alto turnover ácidos nucléicos, estresse
(trauma, cirurgia, infecção) e dieta rica em proteína.
O ácido úrico é um metabólito das purinas, adenina e
guanina, com pouca solubilidade nos líquidos corporais.
Normalmente, cerca de dois terços do ácido úrico produzido
cada dia são excretados pelos rins. O manejo renal normal do
ácido úrico envolve 3 etapas: filtração, reabsorção e secreção.
Diminuição na eliminação de ácido úrico pelo rim:
Aproximadamente 85% dos portadores de gota apresentam
um defeito específico na eliminação de ácido úrico (que
independe
da
função
renal
global).
Geralmente o mecanismo desencadeante da gota para um
dado paciente é misto.
A hiperuricemia reflete um distúrbio metabólico dos
líquidos extracelulares, sendo definida como concentração
sérica de urato superior a 7mg/dl. Certos fármacos,
particularmente os diuréticos tiazídicos e agentes
imunossupressores (como exemplo, a ciclosporina), podem
comprometer a excreção de urato e, assim, aumentar o risco de
gota.
Diagnóstico
Baseia-se em:
Pode ocorrer hiperuricemia devido à produção
excessiva do ácido úrico, excreção insuficiente do ácido úrico,
ou uma combinação das duas. A hiperuricemia é um achado
laboratorial, portanto, por si só não diagnostifica a presença de
gota. Um diagnóstico definitivo de gota só pode ser feito
quando há cristais de urato no líquido sinovial. A análise do
líquido sinovial é útil para excluir o diagnóstico de artrite
séptica (presença de microrganismos), e artrite reumatóide.
História sugestiva: episódio de monoartrites sucessivas,
podagra, sexo masculino, acima dos 40 anos, história
familiar de gota e urolitíase são elementos que surgerem
fortemente o diagnóstico;
Hiperuricemia;
Achado de cristais de monourato de sódio em tofos,
líquido sinovial e sinóvia (principalmente se
intracelulares): É o dado patognomônico para o
diagnóstico;
O ataque de gota ocorre quando cristais de uratos
precipitam-se na articulação e desencadeiam resposta
inflamatória. Ocorre a fagocitose dos cristais de urato pelos
leucócitos polimorfonucleares, acarretando a morte dessas
células e liberação das enzimas lisossômicas. Com a
continuação do processo, a inflamação causa a destruição da
cartilagem e do osso subcondral. O ataque típico de gota é
monoarticular e afeta geralmente a primeira articulação
metatarsofalangiana. As articulações do pé, tornozelo,
calcanhar, joelho, punho, dedos das mãos, e cotovelos também
podem ser os locais inicialmente envolvidos.
Quadro radiológico
sacabocado;
sugestivo:
principalmente
em
Diagnóstico Diferencial
A gota inicia-se frequentemente à noite, podendo ser
precipitada por exercícios excessivos, certas medicações (AAS),
alimentos, álcool ou dietas ricas em purinas. O início da dor é
tipicamente abrupto, observando-se rubor e edema.
Após a identificação dos cristais de urato no líquido
sinovial, a etapa seguinte é determinar se o distúrbio está
relacionado à produção excessiva ou à excreção insuficiente do
ácido úrico. Valores urinários de urato (durante 24 horas)
superiores à faixa normal de 264 a 588 mg/dia indicam
produção excessiva do ácido úrico. A concentração sérica
normal de urato é de 5 a 5,7 mg/dl em homens e de 3,7 a 5
mg/dl em mulheres.
1.
Artrite séptica: Na primeira crise é fundamental
punção articular para descarte de processo infeccioso
que também se manifesta como monoartrite aguda.
2.
Artrite reumatóide: Nesta o processo inflamatório é
poliarticular, simétrico e crônico. Mais frequente em
mulheres.
3.
Artropatias soronegativas: Também apresentam
sinovite crônica, via de regra oligo e poliarticular e
com envolvimento frequente da coluna.
Exames Complementares
Exames laboratoriais
1.
1
Ácido úrico sérico maior que 7 mg/dl. Embora,
existam raros casos de portadores de gota com
uricemia normal;
Marcelo A. Cabral
2.
Provas
de
atividade
inflamatória:
hemossedimentação, mucoproteina, proteina C reativa
podem se elevar na fase aguda;
3.
Hemograma: pode ocorrer leucocitose na fase aguda;
4.
Excreção de ácido úrico (uricosúria): realizado em
urina de 24 horas. Serve para definir hiper, normo e
hipoexcretores, dado utilizado na escolha e
monitorização terapêutica;
5.
Glicemia, colesterol e triglicérideos: podem estar
alterados no paciente com gota.
6.
Líquido sinovial: presença de cristais de monourato de
sódio extra e intracelulares. Esses cristais são finos e
tem pontas afiladas;
7.
Presença de polimorfonucleares
quantidade na fase aguda;
8.
Anátomo patológico: presença de granulomas
envolvendo massas de cristais de urato em tofos e
articulações comprometidas.
9.
Radiografia da articulação.
em
Alopurinol:
Tanto o alopurinol quanto o seu metabólito primário, o
oxipurinol, inibem a xantina oxidase. Em baixas concentrações,
o alopurinol inibe de modo competitivo a xantina oxidase,
sendo um inibidor não-competitivo em altas concentrações;
também é um substrato para a xantina oxidase; o produto desta
reação, o oxipurinol, é igualmente um inibidor não-competitivo
da enzima. A formação do oxipurinol, juntamente com a sua
longa permanência nos tecidos, é responsável por grande parte
da atividade farmacológica do alopurinol.
Convém lembrar que a xantina oxidase é importante
em duas etapas sequencias na degradação das purinas: a
oxidação da hipoxantina a xantina e a oxidação da xantina em
ácido úrico. Por conseguinte, a inibição da xantina oxidase
resulta em aumento dos níveis plasmáticos de hipoxantina e
xantina. Ao contrário do ácido úrico, a hipoxantina e a xantina
são moderadamente solúveis no sangue e podem ser filtradas
pelos rins, sem a deposição de cristais.
grande
O alopurinol reduz a concentração dos uratos
relativamente insolúveis e do ácido úrico nos tecidos, plasma e
na urina. A deposição de cristais de urato nos tecidos (tofos) é
revertida, com inibição da formação de cálculos renais. O
alopurinol constitui o fármaco de escolha no tratamento em
longo prazo da gota, porém é ineficaz no tratamento da gota
aguda e, com efeito, chega até a agravá-la.
Tratamento farmacológico da gota:
Agentes uricosúricos: probenecida e sulfimpirazona
Os objetivos do tratamento farmacológico da gota são
aliviar os sintomas do ataque agudo, diminuir o risco de ataques
recorrentes e reduzir os níveis séricos de urato. O tratamento
tem como base a colchicina (atualmente considerada como o
fármaco de segunda linha de tratamento), o alopurinol e os
agentes uricosúricos – a probenecida e a sulfimpirazona.
Os agentes uricosúricos aumentam a taxa de excreção
de ácido úrico. A probenecida e a sulfimpirazona são utilizados
para inibir a reabsorção de urato no túbulo contorcido proximal
e, portanto, aumentar a sua excreção. No processamento do
ácido úrico pelos rins, a reabsorção predomina, e a quantidade
excretada corresponde à apenas 10% do que é filtrado. Esse
processo é mediado por um transportador específico, que pode
ser inibido, através da competição com o urato.
Os AINES, especialmente a indometacina e o
ibuprofeno, são usados pata tratar os sintomas da artrite gotosa.
As injeções intra-articulares de corticosteróides podem ser
usadas quando há apenas uma articulação envolvida e a pessoa
não pode tomar um AINE.
Ambos os agentes, quando administrados em doses
subterapêuticas, inibem, na verdade, a secreção de urato.
As drogas usadas no tratamento da gota aguda não
possuem efeito sobre o nível sérico de urato e são inúteis na
gota tofácea (tofos são nódulos grandes e duros de cristais de
urato, e só aparecem cerca de 10 anos ou mais após o primeiro
ataque de gota). A hiperurecemia é tratada depois de ter sido
aliviado o ataque agudo, e para isso são usados o alopurinol e os
agentes uricosúricos probenecida ou sulfimpirazona. O
tratamento da hiperuricemia visa à manutenção dos níveis
normais de ácido úrico, e é vitalício. Se os níveis de ácido úrico
estiverem normais e a pessoa não tiver ataques recorrentes de
gota poderão ser suspensas tais medicações.
Alguns agentes uricosúricos diminuem a secreção de
penicilina e também podem ser utilizados para esse propósito.
Protocolo farmacológico:
- AINES (ibuprofeno e indometacina) para resolver a dor e
inflamação;
- após resolução da gota aguda, fazer exame para medir a
produção e a excreção de urato durante 24 horas;
- produção excessiva de urato: tratar com alopurinol, somente
depois da diminuição dos níveis de ácido úrico através de dieta
e uricosúricos.
Os salicilatos (AAS) não são usados no tratamento da
gota, pois inibem a secreção de uratos em doses situadas dentro
de sua faixa terapêutica, produzindo aumento nos níveis
sanguíneos de urato, além de aumentarem os riscos de cálculos
renais.
- excreção diminuída: utilizar agentes uricosúricos tais como
probenecida e sulfimpirazona.
2
Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.
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3
Marcelo A. Cabral
30)
farmacologia do glaucoma
numa base emergencial com fármacos, ou impedidas
através da remoção cirúrgica de parte da íris (iridectomia).
O glaucoma é uma doença ocular para a qual não há
cura, mas sim controle por toda a vida do paciente.
Constitui uma importante causa de cegueira e possui grande
interesse farmacológico, visto que, em sua forma crônica,
responde freqüentemente à terapia farmacológica. A
principal manifestação consiste em elevação da pressão
intra-ocular (PIO), que inicialmente não está associada a
qualquer sintoma. No Brasil, 50% dos portadores de
glaucoma não sabem que têm a doença e muitos chegam a
um estágio avançado sem um diagnóstico.
A forma de glaucoma de ângulo aberto é uma condição
crônica, cujo tratamento é, em grande parte, farmacológico.
Formação do humor aquoso
O humor aquoso é um líquido transparente, formado
por cerca de 98% de água e 2% de sais diluídos, que
preenche o espaço entre a córnea e a Iris. Este líquido é
produzido pelo epitélio ciliar na câmara posterior e
atravessa a superfície anterior do cristalino e a superfície
posterior da íris, através da pupila e para dentro da câmara
anterior. Sua saída se dá através do ângulo irideocorneano
entre a íris e a esclerótica. Neste ponto ocorre a filtração
através da rede trabecular, e o líquido penetra o canal de
Schlemm, para retornar à circulação venosa. A secreção do
humor aquoso é um processo ativo que se continua
independente da pressão exercida pelo líquido. A atividade
secretória do epitélio ciliar requer a enzima anidrase
carbônica.
Sem tratamento, o aumento da pressão intra-ocular
resulta em lesão da retina e do nervo óptico na maioria dos
pacientes, com restrição dos campos visuais e, por fim
cegueira. A PIO elevada é um fator de risco para o
glaucoma. A pressão intra-ocular é facilmente medida
como parte do exame oftalmológico de rotina.
São reconhecidos dois tipos principais de glaucoma: de
ângulo aberto e de ângulo fechado.
Os principais exames para o diagnóstico do glaucoma
são:
- Tonometria – exame para a tomada da pressão
intraocular. Os valores de referência variam entre 10 a 19
mmHg;
- Gonioscopia – exame para classificar o tipo de
glaucoma, se de ângulo aberto ou fechado. Segundo a
classificação de Shaffer os valores são:
ângulo aberto (grau 4) - amplitude do ângulo 35-45º impossível fechamento;
A forma de ângulo fechado está associada a uma
câmara anterior superficial, em que a íris dilatada pode
ocluir a via de drenagem de fluxo no ângulo entre a córnea
e o corpo ciliar. Essa forma está associada a elevações
agudas e dolorosas da pressão, que devem ser controladas
ângulo aberto (grau 3) - amplitude do ângulo 20-35º impossível fechamento;
1
Marcelo A. Cabral
ângulo moderadamente estreito (grau 2) - amplitude
20º - possível fechamento;
a) antagonistas beta-adrenérgicos (Timolol e Carteolol)
O olho humano apresenta uma grande concentração
de receptores beta especialmente no epitélio não
pigmentado do corpo ciliar.
Os medicamentos atualmente empregados no controle
do glaucoma, e que contêm drogas beta-adrenérgicas, reduzem
a produção de humor aquoso sem interferir em seu
escoamento. Possivelmente, diminuem a produção de AMPc
no epitélio não pigmentado do corpo ciliar. Podem reduzir em
até 30% a produção do humor aquoso.
Os beta-bloqueadores apresentam muitos possíveis
efeitos colaterais. Pacientes devem ser inquiridos quanto à
presença de hiper-reatividade brônquica, bloqueio cardíaco ou
miastenia gravis antes de se iniciar a terapêutica, pois essas
doenças podem se agravar com o uso destes colírios.
O timolol diminui a PIO através da diminuição da
formação do humor aquoso no epitélio ciliar ao bloquear os
seus receptores beta-adrenérgicos. Dentre seus efeitos
adversos, cita-se: ceratite puntacta superficial, anestesia
corneana, danos à superfície ocular e olho seco, por
enfraquecimento da camada da mucosa do filme lacrimal.
São comercializados no Brasil, atualmente: o Maleato
de timolol a 0,25% e 0.5% (Timolol®, Timoptol®,
Glautimol®), o Betaxolol (Betoptic®) e o Levobunolol
ângulo extremamente estreito (grau 1) - amplitude 10ºprovável fechamento;
ângulo completamente ou parcialmente fechado (grau
0) - amplitude 0º - fechamento presente ou iminente.
- Paquimetria – Este exame é utilizado para medir
a espessura da córnea. Córneas grossas tendem a apresentar
pressões falsamente elevadas e córneas finas fazem o
oposto. Muitas pessoas possuem pressão intra-ocular
elevada, porém com córneas grossas, o que muitas vezes
descaracteriza o glaucoma. Espessura corneana média é de
555 microns;
- Biomicroscopia de fundo – exame para avaliar se
existe lesão do nervo óptico provocado pela pressão intraocular; e
- Campo visual - exame para avaliar se há perda do
campo visual periférico.
Tratamento farmacológico do glaucoma
A farmacoterapia atual é dirigida à diminuição da
produção de humor aquoso no corpo ciliar bem como para
o aumento do fluxo de saída pela rede trabecular e vias
uveoescleróticas.
(Betagan®).
b) análogos
Bimatoprost)
Como a pressão intra-ocular é uma função do
equilíbrio entre a entrada de líquido e a sua drenagem fora
do globo ocular, as estratégias para o tratamento do
glaucoma de ângulo aberto podem ser divididas em duas
classes:
da
prostaglandina
(Latanoprost
e
Os análogos das prostaglandinas são substâncias que
atuam como agonistas em receptores específicos para
prostaglandina
Fa2.
Após
aplicação
tópica,
são
biotransformadas em prostaglandinas, incluindo a PGE2, com
grande potencial para ativar o sistema adenilato ciclase,
remodelando a matriz extracelular do músculo ciliar da íris.
Aumentam por essa razão, a drenagem do humor aquoso pela
rota úveo-escleral. Eles são preferidos para o manejo do
glaucoma primário, pois têm efeito hipotensor ocular superior
ao de outros fármacos, sendo normalmente efetivos com uma
única aplicação diária. Também oferecem vantagens, por
serem rapidamente metabolizados e não causarem efeitos
adversos cardiopulmonares.
- redução da secreção de humor aquoso; e
- aumento do fluxo aquoso.
O tratamento hipotensor ocular mantém relação direta
com a diminuição da incidência ou estabilização do
glaucoma, minimizando ou impedindo danos sobre o nervo
óptico, a camada de fibras nervosas da retina e campo
visual.
A hiperemia conjuntival constitui um dos efeitos
colaterais mais comumente relatados, ocorrendo em maior
intensidade com o travaprost, comparativamente aos outros
análogos das prostaglandinas. Estudo recente demonstrou que
a hiperemia conjuntival é decorrente da liberação de óxido
nitroso endotelial e não por eventos inflamatórios relacionados
à ação mediadora da inflamação pelas prostaglandinas.
Análogos das prostaglandinas não são indicados em pacientes
com glaucoma secundário à uveíte, visto que o humor aquoso,
nessas condições, já é rico em prostaglandinas.
Foi constatada a utilidade de cinco grupos gerais de
fármacos na redução da pressão intra-ocular:
colinomiméticos, agonistas alfa-adrenérgicos, betabloqueadores, análogos da prostaglandina F2a e diuréticos.
Desses cinco grupos, os análogos da prostaglandina e os
beta-bloqueadores são os mais populares, pois sua
administração é de uma ou duas vezes ao dia e poucos
efeitos adversos (exceto em pacientes com asma ou marcapasso cardíaco ou com doença das vias de condução no
caso dos beta-bloqueadores).
c)
agonistas
alfa2-adrenérgicos
Apraclonidina e Brimonidina)
O uso de drogas no glaucoma de ângulo fechado agudo
limita-se aos colinomiméticos, à acetazolamida e aos
fármacos antes da cirurgia.
(Clonidina,
Os agonistas alfa-adrenérgicos reduzem a produção de
humor aquoso por vasoconstrição dos vasos ciliares.
A apraclonidina é um agonista seletivo para receptores
alfa-2 no epitélio não pigmentado do corpo ciliar. Ele é capaz
2
Marcelo A. Cabral
de inibir a atividade da adenilato-ciclase, impedindo a
conversão do trifosfato de adenosina em monofosfato de
adenosina. Com isso, diminui a produção de humor aquoso. A
Brimonida apresenta-se mais seletiva para os receptores alfa-2
do que a apraclonidina.
A brinzolamida também é um inibidor da anidrase
carbônica tipo II, com mecanismo de ação e
biodisponibilidade semelhantes aos da dorzolamida. A
inibição da anidrase carbônica nos processos ciliares dos olhos
diminui a secreção do humor aquoso, presumivelmente
diminuindo a formação de íons de bicarbonato com a redução
subsequente do transporte de sódio e fluidos oculares. Possui
como reações adversas mais comuns (5 a 10% dos pacientes)
a visão embaçada e o sabor amargo incomum na boca. Em
seguida, as reações adversas que ocorrem em 1 a 5% dos
pacientes são: blefarite (inflamação das pálpebras), dermatite,
olho seco, sensação de corpo estranho no olho, dor de cabeça,
hiperemia, prurido e rinite ocular, etc.
A clonidina tem como principal desvantagem a
capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica, mesmo
em aplicações tópicas, produzindo severo efeito hipotensor
sistêmico, e por vezes sonolência, confusão mental e
convulsões.
A apraclonidina supera a clonidina por sua segurança e
eficácia e foi desenvolvida no intuito de se minimizar esses
efeitos centrais, pois praticamente não transpõe a barreira
hemato-encefálica, mas assim como em outros alfaadrenérgicos também se observam efeitos cardiovascular.
e) Agonistas muscarínicos – “mióticos” (Pilocarpina,
ecotiopato e carbacol)
O tartarato de brimonida apresenta uma seletividade para
os receptores alfa2-adrenérgicos cerca de dez vezes maior que
a clonidina e apraclonidina, e parece apresentar taquifilaxia
menor que a apraclonidina num tratamento em longo prazo.
Ela atua ao diminuir a produção de humor aquoso e ao
aumentar a saída do líquido pela via úveo-escleral. Apresenta
menor incidência de efeitos colaterais que os outros agonistas
alfa-2.
Os nervos parassimpáticos para os olhos inervam o
músculo constritor da pupila, que segue um trajeto
circunferencial na íris, e o músculo ciliar, que ajusta a
curvatura do cristalino. A contração do músculo ciliar em
resposta à ativação dos receptores muscarínicos é necessária
para a acomodação do olho para a visão de perto. Por outro
lado, o músculo constritor da pupila é importante não apenas
para ajustar a pupila em resposta a alterações da intensidade
luminosa, mas também para regular a pressão intra-ocular.
Os agonistas alfa2-adrenérgicos devem ser administrados
com cautela aos pacientes em uso de IMAO, antidepressivos
tricíclicos, betabloqueadores, anti-hipertensivos e glicosídeos
cardíacos.
No glaucoma agudo, a drenagem do humor aquoso é
impedida quando a pupila se dilata, visto que o dobramento do
tecido da íris oclui o ângulo de drenagem, causando elevação
da pressão intra-ocular. Nessas circunstâncias, a ativação do
músculo constritor da pupila por agonistas muscarínicos reduz
a pressão intra-ocular. O aumento da tensão causado por essas
drogas no músculo ciliar também pode influir na melhora da
drenagem ao realinhar as trabéculas de tecido conjuntivo
através das quais passa o canal de Schlemm.
Os agentes alfa-adrenérgicos causam midríase que
podem precipitar uma crise aguda de glaucoma de ângulo
fechado em indivíduos predispostos que apresentam câmara
anterior rasa e seio camerular estreito.
Os compostos relacionados com a adrenalina (Clonidina,
Apraclonidina e Bromonidina), eficazes na redução da pressão
intra-ocular, podem causar um fenômeno de rebote de
vasoconstrição-vasodilatação tornando o olho vermelho.
d) diuréticos inibidores da anidrase
(Acetazolamida, Dorzolamida e Brinzolamida)
A pilocarpina pode ser associada aos betabloqueadores, aos adrenérgicos e aos inibidores da anidrase
carbônica em efeito aditivo.
carbônica
Durante a produção de humor aquoso, íons bicarbonato
são transportados juntamente com o cátion sódio para a
câmara posterior do bulbo ocular, estabelecendo um gradiente
osmótico. Trata-se de condição cuja ocorrência depende da
enzima anidrase carbônica.
A acetazolamida tem uma eficácia significativa na
redução da PIO em até 50% da produção do aquoso, com
efeito redutor iniciando em uma hora. Pode ser usada em
situações de urgência. Porém, quando o sistema de drenagem
do humor aquoso não for suficiente para promover a saída de
pelo menos 50% de sua produção, a acetazolamida
individualmente administrada não normalizará a PIO.
A Pilocarpina é a droga mais eficaz desta classe de
fármaco, pois atravessa a membrana conjuntival.
A dorzolamida é um inibidor da anidrase carbônica de uso
tópico, e reduz significantemente a PIO, com efeitos colaterais
reduzidos. Esse fármaco age com maior seletividade inibindo
a anidrase carbônica tipo II, a qual é predominantemente
encontrada no epitélio do corpo ciliar.
O Ecotiopato, um anticolinesterásico, também é utilizado
no tratamento do glaucoma. Pode causar efeitos sistêmicos.
3
Marcelo A. Cabral
Dentre os efeitos indesejáveis, destacam-se: transtorno da
acomodação devido à miopia induzida por um tratamento
longo; cefaléia; deslocamento de retina, possivelmente
associados à tração vítrea. Dessa forma, o uso dos mióticos
em pacientes que apresentem degenerações periféricas,
achados frequentes em portadores de glaucoma pigmentar,
deve ser restrito aos casos em que não se pode utilizar uma
medicação alternativa.
O mecanismo hipotensor ocular dos hiperosmóticos, portanto,
é baseado na elevação da concentração dos fluidos
intravasculares, o que cria um gradiente osmótico entre o
plasma e o vítreo, e com isso provoca deflúvio de água do
vítreo para o espaço intravascular.
Entre os efeitos colaterais descritos com o uso dessas
drogas estão a dor de cabeça, confusão mental, insuficiência
cardíaca aguda ou infarto do miocárdio, sendo essas duas
últimas com maior frequência especialmente após o uso
endovenoso dos agentes hiperosmóticos. O glicerol pode
causar hiperglicemia e até ceto-acidose em pacientes
diabéticos. O paciente que receber manitol deverá permanecer
em decúbito dorsal (deitado), pois a hipotensão arterial
abrupta ou a diminuição do líquido céfalo-raquidiano podem
promover severa cefaléia.
f) Agentes hiperosmóticos (Manitol, Glicerol e
Isosorbida)
Devido sua velocidade de ação e eficácia, os agentes
hiperosmóticos são muitos úteis quando há uma elevação
repentina na pressão intraocular. As drogas usadas
costumeiramente são o manitol, droga de uso endovenoso, o
glicerol e a isosorbida, de uso oral. A isosorbida pode ser
usada em pacientes diabéticos, enquanto o glicerol não, pois
sua metabolização final resulta em glicose.
Esses medicamentos são empregados para o controle
agudo da PIO, e raramente usados além de poucos dias.
Devem ser administrados rapidamente, para que se
estabeleça um aumento abrupto da osmolaridade plasmática.
Koogan, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
4
Marcelo A. Cabral
31)
tratamento farmacológico da tuberculose
A prova tuberculina é feita por meio de inoculação
intradérmica de derivado purificado da fração protéica (PPD)
antigênica do bacilo. Tem por base a reação imunológica do
organismo à proteína estranha, exprimindo o contato do
indivíduo com o bacilo de Koch. Somente poucos indivíduos
tuberculino-positivos são doentes em atividade. Em adultos, o
teste é importante quando negativo, pois indica que o paciente
não tem tuberculose. O teste pode ser igualmente positivo em
indivíduos vacinados com BCG e nos infectados, doentes ou
não. Os chamados reatores fortes (10 mm ou mais de
endurecimento no local da inoculação, 48 – 72 horas após ser
feita, em imunocompetentes, e para imunossuprimidos o valor é
de 5 mm) têm maior probabilidade de estarem infectados por M.
tuberculosis ou de estarem com a doença.
No Brasil, a tuberculose é doença prevalente. De cada
100 pessoas que se infectam por contágio com um caso fonte,
10 – 20 ficarão doentes, 80% dessas no primeiro ano. Em
média, 50% dos novos doentes serão bacilíferos. A partir desses
ocorrerá contágio por via inalatória (aerossóis produzidos por
tosse ou outro movimento expiratório). Pacientes com
tuberculose pulmonar não-bacilíferos e formas extrapulmonares
de tuberculose não contagiam. Geralmente a fonte de infecção é
paciente bacilífero, ainda não-tratado ou em tratamento há
menos de 2 semanas, que contamina, em média, 10 a 15 pessoas
no período de um ano.
Sendo um sério problema de saúde pública, o Programa
Nacional de Controle da Tuberculose unificou os padrões de
diagnósticos, prevenção e tratamento, garantiu a distribuição
gratuita de medicamentos antituberculosos e permitiu o acesso
de toda a população às ações de controle da doença.
Centralizou-se a assitência a pacientes tuberculosos para
facilitar o controle e evitar que, atendidos por médicos em geral,
sofressem erros de prescrição, com conseqüências individuiais e
epidemiológicas. O médico que diagnostica um caso deve
notificar o serviço de controle epidemiológico e encaminhar o
paciente à rede de atendimento padronizado.
A vacina BCG (Bacilo de Calmet Garing), após mais de 70
anos de seu desenvolvimento, continua sendo a única disponível
para prevenção de tuberculose. Reduz morbidade e mortalidade
em crianças, mas tem pequeno efeito na doença pulmonar do
adulto.
Na quimioprofilaxia, utiliza-se isoniazida, indicada para
comunicantes de pacientes tuberculosos bacilíferos (que
possuem duas baciloscopia direta positiva), especialmente
recém-nascidos e lactentes que não podem ser afastados do
domicílio, crianças menores de 4 anos e reatores tuberculínicos
fortes (cujo risco de adoecer é 2 vezes maior que o de
comunicantes não-reatores). Em comunicantes com idade acima
de 35 anos, quimioprofilaxia se restringe a indivíduos com risco
definido de contrair a doença, pois essa faixa etária (35 – 45
anos) está mais sujeita à hepatite induzida por isoniazida.
Também pode se fazer quimioprofilaxia em indivíduos que
possuem situações especiais de risco, como leucemias e
linfomas, silicose, doença renal em estágio final, diabetes
melito, AIDS, corticoterapia prolongada e uso de
imunossupressores. O Programa nacional de Controle da
Tuberculose recomenda quimiprofilaxia em comunicantes
recém-nascidos e nos menores de 5 anos.
A tuberculose é uma doença infecciosa, causada por
micobactérias, que atingem principalmente o pulmão. Após
serem inalados, os bacilos atingem os alvéolos
(primoinfecção), onde provocam uma reação inflamatória
exsudativa do tipo inespecífico. A infecção benigna pode
atingir linfonodos e outras estruturas. Em aproximadamente
90% dos indivíduos infectados o sistema imunológico
consegue impedir o desenvolvimento da doença. Em 5% dos
indivíduos observa-se a implantação dos bacilos no
parênquima pulmonar ou linfonofodos, iniciando-se a
multiplicação, originando-se o quadro de tuberculose
primária. A tuberculose pós-primária ocorre em 5% dos
indivíduos infectados que já desenvolveram alguma
imunidade, através da reativação endógena ou por reinfecção
exógena, sendo a forma pulmonar a mais comum.
A forma extrapulmonar é mais frequente nos
hospedeiros com pouca imunidade, surgindo com maior
incidência em crianças e indivíduos infectados por HIV. O
agente infeccioso é o Mycobacterium tuberculosis, também
chamado bacilo de Koch. Das outras 20 espécies do gênero
Mycobacterium, somente o M. Bovis causa raramente
tuberculose em hospedeiro normal. Já imunodeprimidos
podem desenvolver doença a partir de infecção por várias
espécies (M. kansai, M. fortuitum, M. avium). A AIDS tem
sido associada a aumento marcado de infecção por complexo
M. avium.
A pesquiza do Mycobacterium pode ser realizada por:
- esfregaços (escarro, broncoscopia, líquido pleural, etc);
- coloração álcool-ácido-resistente (BAAR);
- cultura (possibilita a identificação de uma bactéria não
tuberculosa, teste para sensibilidade às drogas e
identificação de contaminação cruzada da espécie);
- testes moleculares (possui maior sensibilidade e
especificidade. A detecção pode ser feita no mesmo dia –
melhor método); e
- Cromatografia líquida gasosa ou de alto desempenho
(identifica rapidamente 90% das bactérias).
Na doença avançada, os exames hematológicos podem
apresentar VHS elevado e anemia moderada.
No exame direto, pode-se encontrar a designação
bacilo álcool-ácido-resistente (BAAR) que indica o gênero
Mycobacterium, por sua capacidade de resistir à
descoloração por essa mistura após tingimento com carbolfucsina.
A identificação do germe se faz comumente por
microscopia direta das secreções broncopulmonares
(baciloscopia do escarro), que se apresenta positiva somente
quando se eliminam pelo menos 5.000 bacilos por ml de
escarro. Á baciloscopia negativa pode corresponder cultura
positiva, pois esta é mais sensível, bastando 10 bacilos para
gerar uma colônia na cultura. No entanto, exige 2 a 6
semanas de incubação e tem maior custo. Cultura também é
feita em lavado brônquico ou gástrico, líquido pleural, urina,
liquor e tecidos. Geralmente provas de sensibilidade não são
necessárias, tendo em vista a alta eficácia dos agentes
antituberculosos (procedimento excetuado para retratamento
e suspeita de resistência).
1
Marcelo A. Cabral
A monoterapia com isoniazida leva a resistência. A
resistência resulta de mutações na catalase-peroxidase e
mutações nos genes envolvidos na biossíntese do ácido
micólico.
O metabolismo da isoniazida depende de fatores genéticos
que determinam se o indivíduo é um acetilador lento ou rápido.
Isso explica a diminuição da concentração sérica do fármaco
nos pacientes acetiladores rápidos.
A piridoxina, vitamina B6 (10 a 50 mg/dia), é
coadministrada com isoniazida para minimizar o risco de
neuropatia periférica e toxicidade do SNC em pacientes
desnutridos e naqueles com predisposição à neuropatia
(acetiladores lentos, idosos, gestantes, HIV, diabéticos,
alcoólicos e urêmicos). As reações adversas mais comuns são
exantema, febre, icterícia e neurite periférica.
Algumas condições clínicas influenciam os esquemas
terapêuticos. É o que ocorre em insuficiência renal crônica,
com fármacos excretados pelo rim em forma inalterada ou
como metabólitos ainda ativos. Se não houver ajuste das
doses ou intervalos entre administrações, aumentarão níveis
séricos do fármaco, com aparecimento de efeitos tóxicos.
Doenças hepáticas não constituem contra-indicações para
uso de antituberculosos, apesar de sua toxicidade sobre o
fígado. Se houver hepatite ou os níveis de transaminases
estiverem mais de 5 vezes além dos valores normais em
pacientes assintomáticos, a isoniazida deve ser suspensa.
Monitora-se a função hepática durante o tratamento.
Os sintomas da tuberculose tais como a febre, mal-estar,
anorexia e tosse devem involuir nas 2 primeiras semanas de
tratamento. Ao fim desse período, pacientes bacilíferos não
são mais infectantes. Bi ou trimensalmente pesquisa-se
involução das lesões radiológicas. A baciloscopia é repetida
mensalmente nos doentes bacilíferos enquanto houver
espectoração.
Os efeitos adversos do tratamento farmacológico
precisam ser controlados, apesar de aparecerem em pequeno
número de casos e terem intensidade leve a moderada,
raramente determinando interrupção do tratamento. Os
problemas mais comuns são náusea, vômito, epigastralgia,
erupção cutânea e prurido.
Na gestação, o tratamento antituberculoso pode
continuar, pois os fármacos não se mostraram teratogênicos.
Só estão contra-indicadas estreptomicina, devido à lesão do
oitavo par craniano, e etionamida, que pode causar
malformações congênitas, principalmente no primeiro
trimestre da gravidez.
A eficácia dos contraceptivos orais fica reduzida
durante o tratamento antituberculoso, e um controle
alternativo do planejamento familiar deve ser oferecido.
• Rifampicina:
A rifampicina é um derivado semissintético da rifamicina B.
É uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA
polimerase das micobactérias. Induz as enzimas do metabolismo
hepático.
Pode-se verificar rápido desenvolvimento de resistência
devido às mutações na RNA-polimerase dependente de DNA,
que reduzem a ligação do fármaco à polimerase.
As reações adversas mais comuns são exantema, febre,
náuseas e vômitos. Por ser um potente indutor das CYP
hepáticas, a rifampicina diminui a meia-vida plasmática de
muitos fármacos, tais como digoxina, quinidina, propanolol,
verapamil, inibidores das proteases do HIV, anticoagulantes
orais, etc.
• Etambutol:
Inibe o crescimento das micobactérias através da inibição das
arabinosil transferases envolvidas na biossíntese da parede
celular.
A resistência ao etambutol desenvolve-se muito lentamente in
vitro, mas pode resultar de mutações de aminoácidos isolados
quando administrados isoladamente.
É necessário efetuar um ajuste da dose em pacientes com o
comprometimento da função renal. O efeito coalteral mais
importante consiste em neurite óptica, resultando em
diminuição da cuidade visual e perda da capacidade de
distinguir o vermelho do verde. O fármaco pode aumetar a
concentração snguínea de urato em cerca de 50% dos pacientes.
Fármacos utilizados no tratamento da tuberculose:
Terapia farmacológica composta:
Primeira fase = duração de dois meses - isoniazida,
rifampicina, pirazinamida e etambutol.
Segunda fase = duração de quatro meses – isoniazida e
rifampicina.
•
Isoniazida:
• Pirazinamida:
Possui atividade limitada à micobactérias. É
bacteriostática para os bacilos em repouso, e bactericida
para os microrganismos em divisão celular. Seu mecanismo
de ação consiste em inibir a síntese de ácidos micólicos
(que são componentes exclusivos da parede celular das
micobactérias) através da formação do seu metabólito
tóxico – o ácido isonicotínico. Portanto, tarta-se de um prófármaco que é metabolisado pela catalase-peroxidase
micobacteriana. O alvo específico do derivado da
isoniazida é o enoil-ACP redutase da acido-graxo sintase II,
que converte os ácidos graxos insaturados em saturadosnna
biossíntese dos ácidos micólicos.
A pirazinamida exibe atividade bactericida in vitro apenas na
presença de pH levemente ácido, o que não representa nenhum
problema, visto que o fármaco mata os bacilos da tuberculose
que residem em fagossomos ácidos dos macrófagos. Oalvo da
pirazinamida é o gene da acidograxo sintase I das micobactérias
envolvido na biossíntese do ácido micólico. Verifica-se rápido
desenvolvimento de resistência se a pirazinamida é utilizada
como única medicação.
A lesão hepática constitui o efeito colateral mais grave da
pirazinamida. Antes da administração de pirazinamida, todos os
pacientes devem ser submaetidos a provas de função hepática.
2
Marcelo A. Cabral
O fármaco inibe a excreção de urato, precipitando raramente
um episódio agudo de gota. Outros efeitos adversos consistem
em artralgia, náuseas, vômitos, disúria, mal-estar e febre.
GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A
Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5.
FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C
Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6.
GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica.
10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7.
CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de
Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e
Terapêutica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.
4.
Sistema de tratamento farmacológico da tuberculose no
Brasil
Segundo a Nota Técnica sobre as mudanças no tratamento
da tuberculose no Brasil para adultos e adolescentes, do
Programa Nacional de Controle da Tuberculose – Ministério da
Saúde, foi adotado um novo sistema de tratamento para a
tuberculose, a ser aplicado aos indivíduos com 10 anos ou mais
de idade. A mudança consiste nas seguintes ações:
- introdução do etambutol como quarto fármaco na fase
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema
básico, e tem como justificativa a constatação do aumento da
resistência primária à isoniazida, e também a resistência
primária à isoniazida associada à rifanpicina.
- introdução da apresentação em comprimidos com dose
fixa combinada dos 4 fármacos (4 em 1) para a fase intensiva do
tratamento. Os comprimidos são formulados com doses
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relação às
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudança da
apresentação dos fármacos são, entre outras, o maior conforto
do paciente pela redução do número de comprimidos a serem
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de fármacos, e a
simplificação da gestão farmacêutica em todos os níveis.
Para crianças até 10 anos continua sendo preconizado o
tratamento anterior que consiste na tomada de três fármacos
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase
intensiva de tratamento.
ЖЖЖЖЖЖ
Esquema básico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):
Preconiza-se a solicitação de cultura, identificação e teste
de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para
aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo mês de
tratamento.
1.
RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de
2.
KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9
3.
CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna.
6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
3
Marcelo A. Cabral
32)
FÁRMACOS ANTIBIÓTICOS
paralisia espástica; e a toxina do cólera que induz a secreção de
líquido na luz do intestino, provocando diarréia.
A palavra infecção descreve a presença e a multiplicação de
um organismo vivo sobre o hospedeiro ou dentro dele.
As endotoxinas não contêm proteínas, não são liberadas
ativamente pela bactéria durante o crescimento, e não possuem
atividade enzimática. São constituídas de lipídios e
polissacarídeos, encontrados na parede celular das bactérias
gram-negativas. As endotoxinas são potentes ativadores de
vários sistemas reguladores em seres humanos. Pequenas
quantidades no sistema circulatório podem causar coagulação,
sangramento, inflamação, hipotensão e febre.
Doença infecciosa são as lesões ou danos patológicos
decorrentes de uma infecção parasitária. A gravidade de uma
doença infecciosa pode variar de leve a acarretando risco de
vida para o indivíduo, dependendo de muitas variáveis, como a
saúde do hospedeiro quando da infecção e a virulência do
microrganismo (potencial de produção de doença). Um grupo
selecionado de microrganismos, designados como patógenos, é
tão virulento que raramente são encontrados na ausência de
doença.
Fatores de aderência, fatores de evasão e fatores invasivos
são outras característica das células bacterianas que lhe
conferem seu grau de virulência.
A evolução da doença infecciosa pode ser dividida em
vários estágios distinguíveis depois da entrada do patógeno no
hospedeiro:
Os antibióticos são fármacos utilizados para o tratamento
das infecções bacterianas. No sentido mais estrito, os
antibióticos são substâncias produzidas por diversas espécies de
microrganismos que suprimem o crescimento de outros
microrganismos. Porém, as sulfonamidas e as quinolonas são
exemplos de antibióticos sintéticos.
- período de incubação = o patógeno inicia a replicação
ativa sem produzir sintomas.
- estágio prodrômico = aparecimento inicial dos sintomas,
ou vaga sensação de mal estar. Febre baixa, mialgia, cefaléia,
fadiga, processos mórbidos. Diz-se que a doença é insidiosa
quando a fase prodrômica é prolongada.
Os antibióticos são classificados de acordo com a sua
potência. Os antibióticos bactericidas destroem as bactérias,
enquanto os antibióticos bacteriostáticos evitam apenas que
aquelas se multipliquem e permitem que o organismo elimine as
bactérias resistentes. Para a maioria das infecções, ambos os
tipos de antibióticos parecem igualmente eficazes; porém, se o
sistema imune está enfraquecido ou a pessoa tem uma infecção
grave, como uma endocardite bacteriana ou uma meningite, um
antibiótico bactericida costuma ser mais eficaz.
- estágio agudo = o hospedeiro sofre impacto máximo do
processo infeccioso. Rápida proliferação e disseminação do
patógeno. Durante essa fase, subprodutos tóxicos do
metabolismo microbiano, a lise celular e a resposta imune
organizada pelo hospedeiro se combinam para produzir danos
aos tecidos e inflamação.
Os quatros mecanismos básicos de ação dos antibióticos
são:
- período de convalescença = contenção da infecção,
eliminação progressiva do patógeno, reparo tecidual e a
resolução dos sintomas associados.
1)
Ruptura da parede celular bacteriana por inibição da
síntese
de
peptídeoglicanos
(penicilina,
cefalosporinas, glicopeptídeos, monobactano e
carbapenens);
2)
Inibição da síntese das proteínas bacterianas
(aminoglicosídeos,
macrolídeos,
tetraciclinas,
cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas e
rifampicina);
3)
Interrupção da síntese do ácido
(fluoroquinolona, ácido malidixico); e
4)
Interferência no metabolismo normal (sulfonamidas
e trimetoprima).
- resolução = é a eliminação total de um patógeno do corpo
sem sinais ou sintomas residuais de doença.
A virulência de um microrganismo pode ser medida através
de fatores de virulência, que são substâncias ou produtos
gerados por organismos infecciosos que aumentam a sua
capacidade de causar doenças. Os principais fatores de
virulência são:
- toxinas = são as substâncias que alteram ou destroem o
funcionamento normal do hospedeiro ou de suas células. As
toxinas bacterianas podem ser divididas em exotoxinas e
endotoxinas.
nucléico
Os mecanismos de resistência bacteriana consistem na
produção das enzimas que inativam os antibióticos (como as
beta-lactamases); mutações genéticas que alteram os locais de
ligação dos antibióticos; vias metabólicas alternativas que
contornam a atividade antibiótica e alterações na qualidade de
filtração da parede celular bacteriana, que impede o acesso de
antibióticos ao local alvo do microrganismo.
As exotoxinas são as proteínas liberadas pela célula
bacteriana durante o crescimento celular. As exotoxinas
inativam enzimaticamente ou modificam componentes
celulares, ocasionando disfunção ou morte celular. Como
exemplo, pode-se citar as toxinas botulínicas que diminuem a
liberação dos neurotransmissores pelos neurônios colinérgicos,
causando paralisia flácida; a toxina tetânica diminui a liberação
dos neurotransmissores pelos neurônios inibitórios, causando
1
Marcelo A. Cabral
Mecanismo de ação: Todos os antibióticos betalactâmicos
interferem na síntese do peptidioglicano da parede celular
bacteriana, após se ligarem à proteína de ligação da penicilina
(PLP - transpeptidases e carboxipeptidases). Além disso, o
evento bactericida final consiste na inativação de um inibidor
das enzimas autolíticas na parede celular, levando à lise da
bactéria.
- As penicilinas podem ser destruídas por enzimas amidases
e betalactamases (penicilinases). O estreptococos não
produz betalactamases;
- A resistência à penicilina pode ser devida à:
• produção de betalactamases pela bactéria;
• redução na permeabilidade da membrana externa
(aquaporinas);
• modificação dos sítios de ligação à penicilina.
Principais classes de fármacos antibióticos:
1) Sulfonamidas:
(Sulfadiazina,
Sulfametopirazina, Sulfasalazina)
Sulfametoxazol,
Mecanismo de ação: as sulfonamidas competem com o PABA
pela enzima diidropteroato sintetase; sulfonamidas são análogos
estruturais e antagonistas competitivos do ácido paraaminobenzóico, um precursor do ácido fólico, que por sua vez é
essencial para síntese dos precursores do DNA e RNA
bacterianos.
A ação da sulfonamida consiste em inibir o crescimento das
bactérias: é um bacteriostático. A eficácia terapêutica dos
antimicrobianos bacteriostáticos depende do estado imunológico
do hospedeiro.
- A ação bacteriostática é impedida na presença de pus e
produtos de degradação tecidual, visto que contém timidina
e purinas, que são utilizadas pelas bactérias para contornar
a necessidade de ácido fólico;
- A resistência à sulfonamida é mediada por plasmídeo;
- Aumento do PABA inibe ação antibacteriana das
sulfonamidas.
-
2) Trimetroprima:
O ácido clavulânico é utilizado juntamente com a penicilina
devido seu efeito inibidor de betalactamases. Isso diminui a
resistência bacteriana à penicilina.
Penicilinas e outros antibióticos são haptenos, moléculas
que são muito pequenas para suscitar resposta imunológica,
mas que podem se ligar a proteínas séricas e induzir a
produção de anticorpos IgE, com conseqüente produção de
reação de hipersensibilidade, e até mesmo anafilaxia.
-
Mecanismo de ação: A trimetroprima inibe a ação do folato,
impedindo a formação do tetraidrofolato e, consequentemente,
impossibilitando a formação do DNA.
É bacteriostática.
- Ocorre ação sinérgica quando administradas sulfonamidas e
trimetoprima em conjunto para inibir a síntese de DNA
bacteriano, pois elas agem na mesma via metabólica, porém
em fases diferentes.
4) Cefalosporina: (Cefalexina, Cefuroxima, Cefotaxima,
Cefalotina)
-
Mecanismo de ação: é idêntico ao das penicilinas –
interferência na síntese de peptidioglicanos bacterianos
após ligação às proteinas de ligação de betalactâmicos.
As cefalosporinas possuem sensibilidade variável a
betalactamases.
Resistência bacteriana ocorre devido às betalactamases
codificadas por plasmídeos ou cromossomos;
5) Tetraciclinas: (Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina e
Tetraciclina)
-
Mecanismo de ação: as tetraciclinas inibem a síntese de
proteínas ao competirem com tRNA pelo local de ligação.
São apenas bacteriostáticos.
As tetraciclinas são quelantes de íons metálicos, portanto
não devem ser administradas juntamente com leite, antiácidos ou preparações de ferro.
Deposita-se nos ossos e dentes amarelando-os.
6) Cloranfenicol:
-
-
3) Penicilinas: (Benzilpenicilina, Fenoximetilpenicilina,
Cloxacilina,
Meticilina,
Ampicilina,
Amoxicilina,
Carbenicilina e Pipericilina)
2
Mecanismo de ação: o clanfenicol inibe da síntese protéica.
Liga-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano.
O uso clínico do cloranfenicol deve ser reservado para
infecções graves nas quais os benefícios da droga são
maiores do que o risco de toxicidade. Não deve ser usado
em recém-nascidos.
É um bacteriostático, exceto para Haemophilus Influenzae.
A resistência é devido à produção de cloranfenicol
acetiltransferase, que é mediada por plasmídeo.
Marcelo A. Cabral
-
O cloranfenicol causa depressão da medula óssea
resultando em pancitopenia (diminuição dos elementos
figurados do sangue).
-
Utilizada em infecções causadas por bacterióides, infecções
das articulações e ossos causadas por estafilococos, e em
conjuntivite estafilocócica.
Pode causar colite pseudomembranosa, que é a inflamação
aguda do cólon devido uma toxina necrosante produzida
pelo Clostridium dificile presente na flora intestinal.
7) Aminoglicosídeos:
(Gentamicina, Estreptomicina,
Amicacina, Tobramicina,
Netilmicina,
Neomicina,
Framicetina)
-
-
10) Fluoroquinolonas:
(Ciprofloxacina,
Norfloxacina, Acrosoxacina, Pefloxacina)
Mecanismo ação: os aminoglicosídios inibem a síntese de
proteínas bacterianas. Sua penetração através da membrana
celular da bactéria depende, em parte, do transporte ativo
oxigênio-dependente por um sistema transportador
poliamínico. O cloranfenicol bloqueia esse sistema,
portanto, quando administrados concomitantemente, ocorre
antagonismo farmacocinético.
-
Mecanismo de ação: as fluoroquinolonas inibem a
topoisomerase II (DNA girase que é a enzima que produz
superespiralamento negativo no DNA), não permitindo a
transcrição ou a replicação do genoma bacteriano.
A ciprofloxacina é a mais usada. É um antibiótico de amplo
espectro, eficaz contra microrganismo gram positivo e gram
negativo. É particularmente ativa contra microrganismos
gram negativos, incluindo os resistentes às penicilinas,
cefalosporinas e aminoglicosídios. Surgiram cepas
resistentes de S. aureus e P. aeruginosa.
Indicações clínicas: infecções complicadas das vias
urinárias, infecções respiratórias, otite externa invasiva
causada por P. aeruginosa (piercim), osteomielite bacilar
gram negativa, gonorréia, prostatite e cevicite.
-
-
Resistência se dá pela falha na penetração do fármaco na
parede celular, ou pela sua inativação por enzimas
microbianas.
Espectro antimicrobiano: os aminoglicosídios são eficazes
contra microrganismos aeróbicos gram negativos e alguns
gram positivos. A gentamicina é o mais usado, porém a
tobramicina é mais indicada no combate a P. aeruginosa.
São altamente polares e não são absorvidos no TGI.
São utilizados principalmente em septicemia.
Podem causar ototoxidade e nefrotoxidade.
-
11) Glicopeptídeos: (Vancomicina - é um bactericida, exceto
estreptococos)
8) Macrolídeos: (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina,
Anfotericina - antifúngico)
-
.
-
Mecanismo de ação: a vancomicina atua ao inibir a síntese
da parede celular. É eficaz contra bactérias gram positivas,
incluindo o MRSA (Staphilococus aureus resistente a
meticilina. A meticilina é uma penicilina semi-sintética
resistente às betalactamases).
A vancomicina age de modo sinérgico com
aminoglicosídios. Deve ser administrada por via
intarvenosa. Ela só é administrada por via oral para
combater o clostridium dificile, uma vez que não é
absorvida pelo TGI.
Uso clínico: colite pseudomembranosa e infecções por
estafilococos resistentes à múltiplas drogas. A vancomicina
é opção nas infecções estafilocócicas graves em pacientes
alérgicos a peniclina e cefalosporina.
Mecanismo de ação: os macrolídeos ligam-se à subunidade
50S do ribossomo bacteriano inibindo a síntese de proteínas
bacterianas através de um efeito sobre a translocação.
Sofrem competição pelo cloranfenicol e pela clindamicina.
-
-
Espectro de ação: Eritromicina – é uma alternativa à
penicilina – bactérias gram positivas;
Azitromicina – menos ativa contra gram
positivos, porém eficaz contra H. influenzae e toxoplasma
gondii. Tratamento das infecções do trato respiratório
inferior (faringite, tonsilite) e superior (pneumonia e
bronquite), infecções da pele e tecidos moles e otite média.
Posologia: adultos, 1 dose diária de 500mg durante 3 dias,
ou tratamento de primeira dose de 500mg e depois mais
quatro doses diárias de 250mg. Crianças, vide bula
conforme peso.
Claritromicina
–
H.
influenzae,
Mycobacterium avium e H. pilori.
- Utilizados no tratamento da difteria, coqueluche,
pneumonia, diarréia bacteriana.
Claritromicina + amoxicilina + omeprasol –
tratamento do H. pilory.
-
12) Agentes antimicobacterianos:
-
-
As principais infecções micobacterianas são: Tuberculose
(Mycobacterium
tuberculosis)
e
hanseníase
(Mycobacterium leprae).
a) drogas utilizadas no tratamento da tuberculose:
- Terapia farmacológica composta: - primeira fase = duração
de dois meses - isoniazida, rifampicina, pirazinamida e
etambutol.
- Segunda fase = duração de quatro meses – isoniazida e
rifampicina.
9) Lincosamidas (clindamicina):
-
Ofloxacina,
Mecanismo de ação: a clindamicina inibe a síntese de
proteína, semelhante ao observado para os macrolídios e o
cloranfenicol.
A clindamicina é ativa contra cocos gram positivos,
incluindo estafilococos resistentes à penicilina, e contra
muitas bactérias anaeróbicas.
•
3
ISONIAZIDA:
Atividade limitada à micobactérias.
É bacteriostática.
Marcelo A. Cabral
-
Mecanismo de ação – inibe a síntese de ácidos micólicos,
que são componentes da parede celular.
aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo mês de
tratamento.
O metabolismo da isoniazida depende de fatores genéticos
que determinam se o indivíduo é um acetilador lento ou
rápido.
b) Fármacos utilizados no tratamento da hanseníase:
-
•
RIFAMPICINA:
- É uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA
polimerase das micobactérias. Induz as enzimas do
metabolismo
hepático.
Pode-se
verificar
rápido
desenvolvimento de resistência.
•
ETAMBUTOL:
- Inibe o crescimento das micobactérias. Pode surgir
rapidamente a resistência.
-
tratamento durante 6 meses com dapsona e rifampicina no
caso de hanseníase paucibacilar (poucos bacilos);
tratamento durante 2 anos com rifampicina, dapsona e
clofazimina no caso de hanseníase do tipo lepromatoso.
13) Outros antimicrobianos beta-lactâmicos:
•
PIRAZINAMIDA:
- É um agente tuberculostático
intracelulares. Rápida resistência.
contra
-
Carbapenêmicos: Imipenem:
Mecanismo de ação: atua da mesma forma que os outros
agentes beta-lactâmicos: interfere na síntese do peptidioglicano
da parede celular bacteriana.
micobactérias
-
Segundo a Nota Técnica sobre as mudanças no tratamento
da tuberculose no Brasil para dultos e adolescentes, do
Programa nacional de Controle da Tuberculose – Ministério da
Saúde, foi adotado um novo sistema de tratamento para a
tuberculose, a ser aplicado aos indivíduos com 10 anos ou mais
de idade. A mudança consiste nas seguintes ações:
- introdução do etambutol como quarto fármaco na fase
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema
básico, e tem como justificativa a constatação do aumento da
resistência primária à isoniazida, e também a resistência
primária à isoniazida associada à rifanpicina.
- introdução da apresentação em comprimidos com dose
fixa combinada dos 4 fármacos (4 em 1) para a fase intensiva do
tratamento. Os comprimidos são formulados com doses
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relação às
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudança da
apresentação dos fármacos são, entre outras, o maior conforto
do paciente pela redução do número de comprimidos a serem
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de fármacos e a
simplificação da gestão farmacêutica em todos os níveis.
Para crianças até 10 anos continua sendo preconizado o
tratamento anterior que consiste na tomada de três fármacos
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase
intensiva de tratamento.
Monobactâmicos: Aztreonam:
Mecanismo de ação: interfere na síntese do peptidioglicano da
parede celular bacteriana. É apenas ativo contra bactérias Gramnegativas aeróbicas, e é resistente à maioria das betalactamases.
Locais de atuação das principais classes de antibióticos:
Esquema básico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):
Mecanismos bioquímicos de resistência a antibióticos:
- Produção de enzimas que inativam o fármaco: por exemplo, as
betalactamases, que inativam a penicilina; acetiltransferases,
que inativam o cloranfenicol; quinases e outras enzimas, que
inativam os aminoglicosídios.
- Alteração dos locais de ligação de fármacos: isto ocorre com
os aminoglicosídios, a eritromicina e a penicilina.
- Redução da captação do fármaco pela bactéria: por exemplo,
tetraciclinas.
- Alterações de enzimas: por exemplo, a diidrofolato redutase
torna-se insensível à trimetoprima.
Preconiza-se a solicitação de cultura, identificação e teste
de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para
4
Marcelo A. Cabral
- Muitas bactérias patogênicas desenvolveram resistência aos
antibióticos comumente utilizados; são exemplos:
Algumas cepas de estafilococos e enterococos são
resitentes a praticamente todos os antibióticos atuais – sendo a
resistência transferida por transposons e/ou plasmídios. Esses
microganismos podem causar infecções hospitalares graves e
praticamente intratáveis.
Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis
tornaram-se resistentes à maioria dos agentes antituberculose.
O grave problema clínico acarretado pelos
estafilococos com resistência devido à produção de
betalactamases havia sido solucionado com o desenvolvimento
de penicilinas semi-sintéticas (como a meticilina) e novos
antibióticos betalactâmicos (monobactâmicos e carbapenens),
que não eram sensíveis à inativação por essas enzimas. Porém,
surgiram cepas resistentes à meticilina (MRSA – Stafilococos
aureus resistentes a meticilina) que passaram a apresentar um
sítio de ligação adicional de betalactâmicos. Até ultimamente, o
glicopeptídio vancomicina era o antibiótico de último recurso
contra o MRSA, mas, ominosamente, em 1997, foram isoladas
cepas de MRSA resistentes a esse fármaco.
prótese valvar)
Endocardite aguda
prótese valvar)
Acne vulgaris
Antraz cutâneo
Ace rosásea
Erisipela
Impetigo
Úlceras de decúbito infectadas
Mordedura de cão/gato
Exemplos de tratamentos empíricos das infecções:
Infecção
Bronquite crônica
Pneumonias
Pneumonia por aspiração
Coqueluche
Amigdalite e faringite
Otite externa
Otite média
Sinusite
Gastrenterite (somente graves)
Enterocolite (C. difficille)
Diarréia dos viajantes
Úlcera duodenal (H. pylori)
Cólera
Febre tifóde
Infecção urinária aguda
Meningites (adultos)
Gonorréia
Sífilis
Infecção
Uretrite
Cancro mole
Escabiose
Endocardite
aguda
(sem
(com
Osteomielite (adultos)
Fármacos primeira escolha
Amoxicilina/clavunato
Penicilina G, vancomicina
Clindamicina, penicilina G
Eritromcina, trimetroprima
Geralmente possui origem
viral
Gotas
auriculares
de
Polimixina B + neomicina +
hodrocortisona
Amoxicilina/clavu, penicilina.
Amoxicilina/clavunato
Ampicilina, amoxicilina
Vancomicina,
metronidazol
(oral)
Fluorquinilonas, trimetropima
Amoxicilina/
metronidazol/
claritromicina/ composto de
bismuto
Tetraciclinas
Cloranfenicol,
amoxicilina,
ciprofloxacina
Trimetropima/sulfametoxazol,
amoxicilina/clavunato,
azitromicina
Penicilina
G
cristalina,
clorafenicol, ampicilina
Penicilina
G
procaína,
amoxicilina/probenecida
Penicilina G benzatina
Doxicilina, azitromicina
Azitromicina,
amoxicilina/clavunato
Permetrina,
benzoato
de
benzila (tópicos)
Penicilina
G
cristalina,
Artrite séptica (adultos)
Tétano
Leptospirose
Peste
Septicemia (adultos)
situações especiais
sem
Conjuntivite
Pé diabético
Pé
diabético
recorrente
crônico
Infecção
Doenças dos legionários
Febre reumática
Febre recorrente
Salpingite – inflmação pélvica
5
vancomicina + gentamicina
Vancomicina + gentamicina +
rifanpicina
Doxicilina,
eritromicina,
clindamicina
–
todas
associadas a isotretionina
tópica
Penicilina G cristalina
Doxicilina,
metronidazol
(tópico)
Penicilina G procaína ou
benzatina,
azitomicina,
eritromicina
Amoxicilina/clavunato,
azitromicina, eritromicina
Aminoglicosídeos
antipseudomonas + clindamicina
ou
cloranfenicol.
Usar
sulfadiazina de prata (tópico)
Amoxicilina/clavunato,
ampicilina
Penicilina antiestafilocócica,
cefalosporinas,
fluorquinolonas
Clindamicina, vancomicina,
penicilina antiestafilocócica
Penicilina
G
cristalina,
tetraciclinas, eritromicina
Penicilina
G
critalina,
doxicilina, tetraciclinas
Estreptomicina, gentamicina,
cloranfenicol, doxicilina
Cefalosporinas parenterais de
3ª geração ou penicilinas antipseudomonas
+
aminoglicosídeos
antipseudomonas; ampicilina +
aminoglicosídeos
antipseudomonas + clindamicina
ou imipinem/cilastatina
Neomicina/polimixin
B
/gentamicina ou cirpofloxacina
em colírio
Clindamicina ou cefalosporina
oral de 1ª geração
Infecção leve: ciprofloxacina +
clidamicina;
Infecção grave: penicilina antiestafilocócica
+
aminoglicosídeos
antipseudomonas + clindamicina.
Eritromicina
Penicilina G benzatina (IM)
Doxicilina, rifampicina
Clindamicina
+
aminoglicosídeo
antipseudomonas, cefalosporina +
tetraciclinas
Marcelo A. Cabral
Koogan, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
6
Marcelo A. Cabral

Marcelo A. Cabral

Transcrição

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