Trimetilaminúria

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Trimetilaminúria
Trimetilaminúria
Sinônimos: Síndrome do Cheiro de Peixe, TMAuria, TMAU
Ian R Phillips, PhD e Elizabeth A Shephard, PhD.
Informações sobre os Autores
Postagem inicial: 8 de outubro de 2007; Última atualização: 19 de abril de 2011.
Resumo
Características da doença. A trimetilaminúria é caracterizada por um odor de peixe similar ao
de peixe podre ou em decomposição, que é resultado do excesso de excreção da trimetilamina
na urina, no hálito, no suor e em fluidos reprodutivos. Nenhum sintoma físico é associado com
a trimetilaminúria. Indivíduos afetados parecem normais e saudáveis; entretanto, o cheiro
desagradável também resulta em problemas psicológicos e sociais. Os sintomas são
geralmente inatos e podem piorar na puberdade. Em mulheres, os sintomas são mais severos
logo antes e durante a menstruação, depois de tomar anticoncepcionaisd orais e durante a
época da menopausa.
Diagnóstico/testes. O diagnóstico da trimetilaminúria é baseado tanto no percentual de
trimetilamina total (Trimetilaminúria livre [TMA] mais o metabólito sem cheiro TMA N-óxido)
excretado na urina como o não metabolizado TMA livre, ou a concentração de TMA não
metabolizado na urina. O FMO3 é o único gene conhecido que é associado com a
trimetilaminúria.
Gerenciamento. Tratamento das manifestações: Restrições dietéticas de: (1) trimetilamina
(presente no leite obtido de vacas alimentadas com trigo) e seus precursores, incluindo colina
(presente em ovos, fígado, rins, ervilhas, produtos de soja e brássicas [couve de Bruxelas,
brócolis, repolho, couve-flor]), lecitina e suplementos de óleo de peixe com lecitina, (2)
trimetilamina N-óxido (presente em frutos do mar [peixes, cefalópodes e crustáceos]), (3)
inibidores da atividade da enzina FMO3 como indoles (encontrados em brássicas); uso de
sabões ácidos e loções corporais para remover a trimetilamina secretada lavando; uso de
carvão ativado e clorofilina de cobre para isolar a trimetilamina produzida no intestino;
antibióticos (metronidazol, amoxicilina e neomicina) para suprimir a produção de trimetilamina
para reduzir a bactéria no intestino; laxantes (ex, lactulose) para diminuir o trânsito intestinal;
suplementos de riboflavina para auimentar a atividade residual da enzima FMO3.
Prevenção de complicações secundárias: Planejamento e monitoramento da dieta para garantir
que a ingestão diária de colina e folato corresponda às recomendações para a idade e gênero;
sem restrições de colina na dieta durtante a gravidez e amamentação.
Agentes/circunstâncias a evitar: Comidas com alto conteúdo de precursores da trimetilamina ou
inibidores da atividade da enzima FMO3 (frutos do mar: peixe, cefalópodes e crustáceos),
ovos, muídos, legumes, brássicas e produtos de soja; suplementos alimentares e comidas
“saudáveis” que contém altas doses de colina e lecitina; drogas metabolizadas pela enzima
FMO3; circunstâncias que promovam suor (exercícios, stress e distúrbios emocionais).
Avaliação de parentes em risco: Testes bioquímicos de irmãos para identificar os que são
afetados e irão se beneficiar do gerenciamento para reduzir a produção de trimetilamina.
Aconselhamento genético. A trimetilaminúria é herdada de uma maneira autossômica
recessiva. Os pais de um indivíduo afetado possuem heterozigotos que carregam um alelo
mutante. Heterozigotos (portadores) são assintomáticos. Na concepção, cada irmão de um
indivíduo afetado tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser um portador
assintomático e 25% de chance de não ser afetado e não ser um portador. Testes de
portadores para membros da família em risco e testes pré-natais para grávidas com risco, são
possíveis uma vez que a doença foi identificada na família.
Diagnósticos
Diagnóstico Clínico
A trimetilaminúria pode estar presente com um cheiro corporal que relembre peixe podre ou em
decomposição [Mitchell & Smith 2001, Mitchell 2005,Mackay et al 2011].
Diagnósticos da trimetilaminúria foram discutidos em detalhes [Cashman et al 2003] e
diagnósticos diretrizes de “melhores-práticas" foram indexados [Chalmers et al 2006;
ver
].
Diagnósticos baseados no senso de cheirar o examinado são complicados pelo seguinte:

A presença do odor pode ser episódica e pode não ser notável quando a pessoa for
examinada.

O nariz humano é normalmente muito sensível à trimetilamina, com alguns indivíduos
sendo capazes de detectar concentrações de 1 parte em 109; entretanto, o teste
olfatório é subjetivo e algumas pessoas são incapazes de detectar o cheiro de
trimetilamina.

O odor pode ser causado por outras questões, não somente por trimetilamina.
Testes
O metabolismo da trimetilamina é primariamente via N-oxigenação, catalizada pela enzima
flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) [Lang et al 1998, Cashman et al 2003, Phillips et al
2007].
Testes bioquímicos. A trimetilaminúria é caracterizada pela excreção de montantes
excessivos de trimetilamina não oxidada pela urina, hálito, suor e fluidos reprodutivos. A
trimetilamina é extremamente volátil e tem um cheiro pungente de amônio reminiscente de
peixe podre [Mitchell 2005, Mackay et al 2011].
Diagnósticos de trimetilaminúria são baseados em um dos seguintes:


Percentual de trimetilamina total (TMA) (ex., TMA livre mais o metabólito sem cheiro
TMA N-óxido) excretado na urina comom o não metabolizado TMA livre [Cashman et al
2003, Mackay et al 2011].
o
Trimetilaminúria severa: mais de 40% do total de TMA excretado como TMA
livre não metabolizado
o
Trimetilaminúria suave: 10%-39% do total de TMA excretado como TMA livre
não metabolizado
o
Não afetado: 0%-9% do total de TMA como TMA livre não metabolizado
Concentração de TMA não metabolizado na urina. Uma concentração urinária de
TMA livre de 10 µg/mL (18-20 µmol/mmol de creatinina) ou maior, correlacionado com
uma saída urinária de TMA de aproximadamente 15 a 20 mg/dia, pode representar um
limiar para a presença do odor de peixe, associado com a doença [Mitchell & Smith
2001].
Obs: (1) Algumas formas de trimetilaminúria são episódicas [Mitchell & Smith 2001, Mitchell
2005]; para distingui-las da forma primária inata, testes bioquímicos devem ser realizados em
duas ocasiões separadas. (2) Teste de colina. Ela pode também ajudar a conduzir o teste
bioquímico depois de um teste oral de bitartrato de colina (2.5 a 15g, dependendo da idade)
[Chalmers et al 2006]. Mesmo que este nível de colina seja geralmente bem tolerado, um
indivíduo teve uma reação adversa, com febre e vômitos [Chalmers et al 2006]. (3) Por
mulheres não afetadas poderem ter um curto episódio de trimetilaminúria no início e durante a
menstruação [Shimizu et al 2007], mulheres não podem ser testadas durante este prazo.
O método de detectar TMA e TMA N-óxido na urina atualmente disponível envolve
equipamentos sofisticados e requer pessoal habilidosos e com experiência:

Cromatografia gasosa do espaço cerebral (GC) ou Espectometria da Massa
GC [Mills et al 1999]. Desvantagens: Técnicas de GC são demoradas, o TMA N-óxido
precisa ser quimicamente reduzido para TMA antes da análise, e tanto o TMA e o TMA
produzido pela redução de TMA N-óxido devem ser extraídos da urina.

Espectroscopia de Massa (MS)* incluindo rápidos bombardeamentos atômicos MS
(FAB-MS) [Mamer et al 1999], conjuntos de ionização por eletrospray MS (ESI-MS/MS)
[Johnson 2008], infusão direta de eletrospray quádruplas vezes MS [Mamer et al 2010],
ou dessorção/ionização laser matricial MS (MALDI-TOFMS) [Hsu et al 2007]

Espectroscopia ou ressonância magnética nuclear de prótons (NMR)* [Maschke et
al 1997, Murphy et al 2000, Podadera et al 2005, Lee et al 2006]
* MS e NMR de prótons têm a vantagem de serem capazes de detectar TMA e TMA N-óxido
simultaneament com grande sensibilidade. O NMR tem a vantagem de não requerer extração
ou separação inicial dos metabólitos e esta medida pode ser feita diretamente nas amostras de
urina.
Heterozigotos

Sob condições normais de dieta, os heterozigotos (portadores) e indivíduos não
afetados excretam menos de 10% do total de TMA que a amina livre não metabolizada,
e não podem ser distinguidos [Cashman et al 2003].

Teste de TMA. Portadores podem ser detectados usando um teste de “Carregamento
de TMA” onde 600mg do TMA é dado oralmente em uma cápsula gelationosa. Depois
do teste de carregamento de TMA, os portadores excretam 20%-30% do total de TMA
como amina livre não metabolizada, onde indivíduos não afetados excretam menos de
13% do total de TMA como amina livre não metabolizada [Mitchell & Smith 2001].
Testes Genéticos Moleculares
Gene. FMO3 é o único gene no qual as mutações são conhecidas como causadoras de
trimetilaminúria.
Testes clínicos

Análise sequencial. É estimado que 99% das mutações de FMO3 podem ser
detectadas por análise sequencial. Estudos insuficientes foram publicados para
estabelecer a frequência de detecção da mutação.

Análise de eliminação/duplicação. Forrest et al [2001] relatou uma
homozygous deleção homozigonal dos exons 1 e 2 em um indivíduo com
trimetilaminúria. Para estipular, este é o único alelo FMO3 relatado com uma grande
eliminação.
Tabela 1. Índice do Teste Genético Molecular usado na trimetilaminúria.
Símbolo
do Gene
Método de Testes
Análise sequencial
Mutações
Detectadas
Variantes
sequenciais 2
Detecção da
Frequência de
Mutações por
Método de
Teste 1
Disponibilidade
do Teste
~99% 3
FMO3
Clínica
Eliminações
Eliminação/duplicação
exônicas ou
da análise 4
todo o gene
Desconhecido
1. A habilidade do método de testes usado para detectar uma mutação presente no gene indicado
2. Exemplos de mutações detectadas por análises sequenciais podem incluir pequenas
eliminações/inserções intragênicas e mutações missense, nonsense, e no local de corte.
3. Estudos insuficientes foram publicados para estabelecer a detecção da frequência atual de
mutação.
4. Testando o que identifica as eliminações/duplicações não identificadas na hora da análise
sequencial do DNA genômico; uma variedade de métodos incluindo PCR quantitativo, PCR de longo
alcance, ligação da amplificação da sonda dependende multiplex (MLPA), ou um vetor GH
(gene/segmento específico) pode ser usado. Uma análise completa do vetor GH que detecta
eliminações/duplicações no genoma pode também incluir este gene/segmento.
Interpretação dos resultados do teste. Para questões a se considerar na interpretação dos
resultados de análise sequencial, clique aqui.
Estratégia de Testes
Para confirmar/estabelecer o diagnóstico em um caso-referência. Indivíduos que reclamam
ou exibem odor de peixe devem ser testados para excreção urinária do TMA, idealmente em
duas ocasiões separadas. Os testes podem ser feitos sob condições dietéticas normais ou
seguindo o teste de colina.
Obs: O teste de colina descrito em Testando pode ajudar a confirmar o TMA em indivíduos
afetados. O teste de colina não distingue entre portadores e indivíduos não afetados.
Se um indivíduo excreta mais de 10% do total de TMA como amina livre sob condições normais
de dieta, a análise sequencial deve ser oferecida.

Se um indivíduo for descoberto ser homozigoto ou heterozigoto composto para
mutações conhecidas de perda de função do FMO3, o diagóstico é confirmado.

Se as mutações forem encontradas, é importante estabelecer que:
o
As mutações não são relativamente comuns na população geral, como
variantes polimórficas;
o
Elas devem ser isoladas na família;
o
Elas irão abolir (ou reduzir substancialmente) a habilidade do FMO3 de
catalizar N-oxigenação do TMA, tal como avaliado por ensaios de proteínas
mutantes expressas heterologicamente.
Testes do portador para parentes de risco. Portadores podem ser distinguidos de indivíduos
não afetados com o teste de TMA descrito em Testando, Heterozigotos ou por testes
genéticos moleculares que requerem identificação prévia das mutações causadoras da doença
na família.
Obs: Portadores são heterozigotos para esta desordem autossômica recessiva e não possuem
risco de desenvolver a doença.
Diagnósticos pré-natais e diagnósticos de pré-implantação genética (PGD) para
gravidezas de risco requerem identificação prévia das mutações causadoras da doença na
família.
Desordens Geneticamente Relacionadas (Alélicas)
Nenhum outro fenotipo é conhecido como sendo associado com as mutações no FMO3.
Descrição Clínica
Histórico Natural
A trimethilaminúria é caracterizada pelo odor de peixe, resultante da excreção excessiva de
trimethilamina na urina, hálito, suor e fluidos reprodutivos [Mitchell 2005, Mackay et al 2011].
A trimethilamina é derivada de precursores dietéticos, como colina e trimetilamina N-óxido, via
uma ação bacteriana no intestino [Mitchell 2005, Mackay et al 2011]. É normalmente
metabolizada no fígado, pela enzima FMO3 para produzir trimethilamina N-óxido, que não é
volátil e não possui odor [Cashman et al 2003, Phillips et al 2007]. O excesso de trimetilamina
resulta de uma incompatibilidade entre a habilidade da enzima FMO3 de catalizar a Noxigenação da trimetilamina e o montante de substrato.
Two types of trimethylaminuria exist, resulting from one of the following:

Diminuição no total ou na atividade da enzima FMO3, resultante tanto de fatores
genéticos (mutações no FMO3), psicológicos (níveis hormonais), ou ambientais
(presença de químicos inibidores). Este tipo de trimethilaminúria é caracterizado pela
alta taxa de TMA/TMA N-óxido na urina.

Sobrecarga de substrato da atividade da enzima FMO3, resultante tanto de um
excesso de precursores dietéticos de TMA ou variações na flora intestinal, causando
liberação elevada de TMA. Este tipo de trimethilaminúria é caracterizado por uma alta
concentração de TMA na urina, mas tem uma taxa de TMA/TMA N-óxido na urina
normal.
Os dois tipos de trimethilaminúria são intimamente interrelacionados: uma combinação de
fatores genéticos, psicológicos e ambientais que podem interagir para dar vida à desordem.
Por exemplo, uma carga de substrato que é manipulada por um indivíduo pode representar
uma sobrecarga de substrato para uma pessoa cuja atividade da enzima FMO3 esteja baixa.
Nenhum sintoma físico está associado com a trimethilaminúria; indivíduos afetados parecem
normais e saudáveis. Entretanto, o odor desagradável característico da desordem, também
resulta em problemas sociais e psicológicos [Mitchell & Smith 2001] e pode ter efeitos sérios na
vida pessoal e profissional do afetado. Estes podem incluir o seguinte:

Na infância, sendo ridicularizado, ou sofrer bullying na escola, levando a um
comportamento agressivo e pobre desempenho educacional

Um senso de vergonha e embaraço, levando à baixa auto-estima e relutância a
procurar ajuda médica

Evitação de contato com pessoas, levando à isolação social, solidão, frustração e
depressão

Dificuldades em iniciar ou manter relacionamentos

Em casos extremos, comportamento paranóico, desespero e tendências suicidas
A enzima FMO3 também está envolvida no metabolismo de várias drogas terapêuticas.
Indivíduos afetados exibem metabolismo anormal da benzidamina antiinflamatória nãoesteroide [Mayatepek et al 2004]. Evidências anedóticas sugerem que o metabolismo de outras
drogas que são substratos da enzima FMO3 também podem ser afetadas.
Metabolismo disfuncional dos aminos endógenos como tiramina, que são substratos da enzima
FMO3 pode contribuir para a depressão vista em algumas pessoas.
Para indivíduos com trimetilaminúria genética primária, os sintomas estão geralmente
presentes desde o nascimento. A condição pode piorar durante a puberdade. Em mulheres, os
sintomas são mais severos logo antes e durante a menstruação, depois de tomar
anticoncepcionais orais e na menopausa, provavelmente por causa de uma baixa na experssão
da FMO3 em resposta aos hornônios esteroides.
O tratamento e o gerenciamento dietético podem aliviar os sintomas, mas não em todos os
indivíduos.
Outro. Referências históricas a indivíduos que parecem ter tido trimetilaminúria incluem a
descrição de Satyavati, uma jovem mulher que cheirava a peixe podre, no Mahabharata, o
épico Indiano da Dinastia Bharata, compilado em torno de 400 A.C., e a descrição de Trínculo
para Caliban ("ele cheira a peixe") no poema de Shakespeare, A Tempestade.
Correlações de Genótipo-Fenótipo
Em uma dieta normal, os indivíduos que são homozigotos ou heterozigotos compostos com
mutação de perda de funções da FMO3, secretam mais de 40% do total de TMA como amino
não metabolizado livre, e, consequentemente, possuem o odor de peixe.
Várias mutações nonsense ou missense que essencialmente aboliram a habilidade da enzima
FMO3 de catalizar a N-oxigenação da TMA foram identificados [Hernandez et al 2003, Phillips
et al 2007]. Em geral, quanto maior o efeito da mutação na atividade da enzima FMO3, mais
severos os sintomas e menos responsivo ao tratamento.
Mais variantes normais comuns possuem pequeno ou nenhum efeito na atividade da enzima;
entretanto, as combinações de variantes comuns (ex, p.Glu158Lys e p.Glu308Gly) na
configuração cis (ex, no mesmo cromossomo) podem causar trimetilaminúria “suave”,
resultando na excreção de 10%-39% do total de TMA como amino não metabolizado livre
[Zschocke et al 1999].
A rara variante p.Val187Ala não afeta a atividade da enzima; entretanto, uma combinação
desta variante com a variante comum p.Glu158Lys na configuração cis severamente afeta a
atividade da enzima, e contribui para a trimetilaminúria severa [Motika et al 2009].
Nomenclatura
A trimetilaminúria foi descrita como síndrome do cheiro de peixe, síndrome do mal odor de
peixe e síndrome do peixe velho.
Predomínio
A incidência de portadores heterozigotos na população branca Britânica é de 0.5% a 1.0%. É
maior em outros grupos étnicos estudados: 1.7% na Jordânia, 3.8% no Equador e 11.0% na
Nova Guiné [Mitchell et al 1997].
Diferentes Diagnósticos
Um esquema de classificação para a trimetilaminúria foi proposta [Mitchell & Smith
2001, Mitchell 2005].

Trimetilaminúria genética primária. Causada por mutações FMO3 que resultam em
perda da função da atividade da enzima FMO3, este subtipo conta para a maioria dos
casos relatados [Phillips et al 2007]. As combinações de certos polimorfismos FMO3
podem causar uma forma menos severa da condição [Zschocke et al 1999].

Trimetilaminúria adquirida emerge durante a vida adulta como consequência da
hepatite em indivíduos sem histórico prévio pessoal ou familiar da doença. As
mudanças metabólicas persistem mesmo depois de os problemas no fígado terem sido
resolvidos, sugerindo uma mudança permanente na expressão ou atividade da enzima
FMO3.

Trimetilaminúria transitória infantil foi relatada em crianças prematuras alimentadas
com uma fórmula contendo colina. Os sintomas desaparecem assim que a criança
amadurece, ou quando a fonte de colina é descontinuada [Pardini & Sapien 2003].
Crianças jovens que são heterozigotos para a mutação da perda de função
da FMO3 ou possuem certas combinações de polimorfismos FMO3 podem exibir
sintomas leves da desordem [Mayatepek & Kohlmuller 1998, Zschocke et al
1999,Zschocke & Mayatepek 2000]. Formas transitórias infantis são uma consequência
da imaturidade da expressão FMO3, que é alternada no nascimento e continua a
aumentar durante a infância [Koukouritaki et al 2002].

Trimetilaminúria transitória associada com a menstruação. Um curto episódio de
trimetilaminúria pode ocorrer em mulheres durante a menstruação [Mitchell & Smith
2001, Shimizu et al 2007]. O efeito é mais pronunciado em mulheres homozigotos para
variantes polimórficas que resultam em uma baixa limitada na atividade da enzima
FMO3 [Shimizu et al 2007].

Sobrecarga precursora pode causar uma forma transitória de trimetilaminúria que
resulta da saturação da enzima FMO3. Ela pode ocorrer em indivíduos com o mal de
Huntington ou Alzheimer a quem foram dadas altas doses terapêuticas de colina (≤20
g/dia) [Mitchell & Smith 2001, Mitchell 2005].

Estados da doença
o
Cirrose do fígado, função hepatocelular debilitada, ou a existência de desvios
portosistêmicos podem afetar a clareza do TMA absorvido pelo intestino. A
trimetilaminúria resultante pode contribuir para o desenvolvimento de
encefalopatia hepática e coma, e foetor hepaticus associado [Mitchell et al
1999].
o
Na uremia, liberação aumentada de TMA de precursores dietéticos como
consequência do crescimento bacterial no intestino delgado, junto com a
clareza renal reduzida do TMA, pode resultar em trimetilaminúria [Mitchell
2005]. A concentração elevada de TMA no sangue pode contribuir para as
condições nefríticas neurológicas.
Outras causas do odor desagradável do corpo caem em duas categorias:

As que não envolvem um aumento de trimetilamina na urina, incluindo má higiene,
gengivite e casos de halitose transmissível pelo sangue [Tangerman 2002], resultando
nos compostos mal-cheirosos além da trimetilaminúria. Outra condição nesta categoria
é a rara desordem metabólica dimetilglicinúria, causada pela deficiência de
desidrogenase da dimetilglicina [Binzak et al 2001]. Tais condições são distinguidas
pelo baixo TMA urináio e uma taxa normal urinária de TMA/TMA N-óxido.

As resultantes de um aumento de trimetilamina na urina, incluindo infecções no
trato urinário, vaginose bacterial, doenças avançadas do fígado ou rins e câncer
cervical. Nestes casos, a taxa TMA/TMA N-óxido é normal, mas indivíduos afetados
possuem grandes números de TMA na urina. Em contraste, a forma genética primária
de trimetilaminúria, causada pela deficiência de FMO3, é caracterizada por uma alta
taxa de TMA/TMA N-óxido na urina.
Nota aos médicos: Para uma ‘consulta simultânea’ para um paciente específico relacionado
com esta doença, vá até
, uma ferramenta de software de suporte de
decisões de diagnóstico interativa que fornece diferentes diagnósticos baseado nos resultados
do paciente (registro ou acesso institucional requerido).
Gerenciamento
Avaliações Após o Diagnóstico Inicial
Para estabelecer um alcance da doença em um indivíduo diagnosticado com trimetilaminúria, é
recomendado que a taxa de TMA N-óxido na urina do total de TMA em uma dieta normal seja
determinada:

Taxas de 70%-89% são classificadas como suaves.

Taxas abaixo de 70% são classificadas como severas.
A regra geral é que quanto menor a taxa, mais severa a desordem.
Tratamento das Manifestações
Estratégias para o tratamento da trimetilaminúria indexados abaixo são cobertos em detalhes
no Cashman et al [2003] e no guia de "melhores práticas" [Chalmers et al 2006;
veja
].
Restrição da trimetilamina dietética e seus precursores. Em alguns casos, a desordem
pode ser gerenciada com sucesso pela restrição dietética dos precursores da trimetilamina. Isto
é particularmente verdade nas formas “suaves” ou moderadas da desordem. Os indivíduos
afetados respondem diferentemente às diferentes formas da restrição; assim, a excreção
urinária de trimetilamina e trimetilamina N-óxido deve ser monitorada para identificar o regime
mais eficiente para cada indivíduo.

Colina. Uma das fontes dietéticas mais importantes da trimetilamina é a colina. A
colina dietética é absorvida através do intestino delgado; entretanto, quando a
capacidade absorsiva do intestino delgado estiver sobrecarregada, a bactéria do
intestino irá metabolizar a colina em trimetilamina, que é rapidamente absorvida no
fluxo sanguíneo.
Comidas ricas em colina incluem ovos, fígado, rins, ervilhas, feijões, amendoins,
produtos de soja e brássicas (Couve-de-Bruxelas, brócolis, repolho e couve-flor), assim
como produtos de colza (couve-nabiça) como óleo e farinha. Nutricionalmente
balanceadas, dietas restritas em colina adequadas para o tratamento da
trimetilaminúria foram desenvolvidas [Busby et al 2004].
Indivíduos afetados devem evitar lecitina (uma fonte dietética importante de colina) e
suplementos de óleo de peixe contendo lecitina.

Trimetilamina N-óxido. Indivíduos afetados devem evitar ingerir frutos do mar (peixes,
cefalópodes ecrustáceos) por causa da sua alta concentração de trimetilamina N-óxido,
que é reduzida a trimetilamina no intestino humano. Bebês com trimetilaminúria que
são amamentados no peito após três meses cujas mães terem ingerido frutos do mar,
podem desenvolver o odor de peixe.
Observação: Peixes de água doce contêm um menor número de trimetilamina N-óxido
e assim, não são problema.

Outros. Leite obtido de vacas alimentadas com trigo podem ter significantes números
de trimetilamina e deve ser evitado.
Adicionalmente, como sendo uma fonte precursora de trimetilamina, brássicas (Couxede-Bruxelas, brócolis, repolho e couve-flor) contém índoles, que podem inibir a
atividade da enzima FMO3 e aumentar a excreção urinária de trimetilamina [Cashman
et al 1999]. A ingestão destes vegetais deve ser restrita.
Uso de sabões ácidos e loções corporais. A trimetilamina é uma base forte (pKa 9.8). Assim,
no pH 6.0, menos de 0.02% da trimetilamina existe na base volátil livre. O uso de sabões e
loções corporais com um pH próximo ao da pele normal (pH 5.5-6.5) ajuda a reter a
trimetilamina secretada em uma forma salgada menos volátil que pode ser removida lavando.
Isolamento de trimetilamina produzida no intestino. Quando levado como suplementos
dietéticos, o carvão ativado (750 mg 2x/dia, por 10 dias) e clorofilina de cobre (60 mg 3x/dia,
depois das refeições, por 3 semanas) diminuem a concentração de trimetilamina livre na urina
[Yamazaki et al 2004].
Supressão da produção intestinal de trimetilamina. Um curso curto de antibióticos para
modular ou reduzir a atividade da microflora do intestino, assim suprimindo a produção de
trimetilamina, é eficiente em alguns casos [Fraser-Andrews et al 2003, Chalmers et al 2006].
Tal tratamento pode ser útil quando as restrições dietéticas precisam ser relaxadas (ex. Para
ocasiões sociais importantes), ou quando a produção de trimetilamina parece aumentar (por
exemplo, durante a menstruação, infecção, stress, exercícios ou irritação emocional). Três
antibióticos com diferentes organismos alvo foram usados: metronidazol, amoxicilina e
neomicina. Neomicina parece ser a mais eficiente em prevenir a formação de trimetilamina da
colina [Chalmers et al 2006].
Laxantes como lactulose, para diminuir o tempo de trânsito intestinal podem também reduzir a
quantidade de trimetilamina produzida no intestino.
Melhorias da atividade residual da enzima FMO3. Suplementos de riboflavin, um precursor
do grupo prostético FAD de FMOs, pode ajudar a maximizar a atividade residual da enzima
FMO3. Ingestão recomendada é de 30-40mg, três a quatro vezes por dia, com comida.
Crianças que tomarem riboflavin devem ser monitoradas de perto, pois quantidades excessivas
podem causar distúrbios gastrointestinais.
Aconselhamento. Indivíduos afetados, e suas famílias tem o benefício do aconselhamento. A
realização de que o problema é resultado de uma condição médica reconhecida pode ajudar.
Assim como receber conselhos sobre dietas, os indivíduos afetados devem ser aconselhados
de que a condição pode ser exacerbada durante a menstruação e por fatores que promovam
suor, como febre, exercícios, stress e irritações emocionais.
Prevenção das Manifestações Primárias
Veja Tratamento das Manifestações.
Prevenção das Complicações Secundárias
Por a colina ser essencial no feto e em bebês, para o desenvolvimento nervoso e cerebral, não
deve ser totalmente restrita em bebês, crianças e gestantes ou amamentantes. Grandes
quantidades de colina são transferidas ao feto pela placenta e para a criança recém-nascida,
pelo leite da mãe, assim, potencialmente terminando com as reservas de colina maternal.
Restrições dietéticas de colina aumentam a necessidade de folato, um doador de metila.
Regimes dietéticos devem ser planejados e monitorados para garantir que a ingestão diária de
colina e folato atenda à recomendação para a idade e sexo do indivíduo [Institute of Medicine,
National Academy of Sciences USA 1998; Cashman et al 2003]. Para adultos, a ingestão diária
adequada de colina é de 550mg para homens e 425mg para mulheres.
Agentes/Circunstânceas a Evitar
O seguinte deve ser evitado:

Comidas com alto conteúdo de precursores da trimetilamina ou inibidores da atividade
da enzima FMO3, incluindo frutos do mar (peixe, cefalópodes e crustáceos), ovos,
miúdos, legumes, brássicas e produtos de soja; evite ou coma em moderação.

Suplementos alimentícios e comidas “saudáveis” que contenham altas doses de
precursores de trimetilamina, colina e lecitina.

Drogas que são metabolizadas pela enzima FMO3; por exemplo, a clozapina
antipsicótica; o inibidor da monoamina oxidase B deprenyl; o anti-histamínico ranitidina;
o anti-estrogênio tamoxifen; e os antiinflamatórios benzidamina não esteroidal e
sulindac [Phillips et al 2007]. Estes competem pela atividade residual da FMO3. Assim
como exacerbar a condição, o metabolismo reduzido da droga pode causar efeitos
adversos.

Fatores que promovam suor, como exercícios, stress e irritações emocionais.
Avaliação dos Parentes em Risco
Testes bioquiímicos dos irmãos são apropriados para identificar os que foram afetados e irão
se beneficiar do tratamento antecipado das manifestações. Se as mutações causativas na
família foram identificadas, os parentes em risco podem ser oferecidos a um teste genético
molecular.
Consulte Aconselhamento Genético para questões relacionadas aos testes de parentes em
risco para propósitos de aconselhamento genético.
Terapias Sob Investigação
Pesquise em ClinicalTrials.gov para acesso a informações de estudos clínicos para uma ampla
gama de doenças e condições. Observação: Podem não haver ensaios clínicos para esta
desordem.
Aconselhamento Genético
O aconselhamento genético é o processo de prestação de indivíduos e famílias com
informações sobre a natureza, a herança e as implicações dos distúrbios genéticos para ajudálos a tomar decisões médicas e pessoais informados. A seção a seguir trata de avaliação de
risco genético eo uso da história da família e teste genético para esclarecer status genético de
familiares. Esta seção não se destina a resolver todos os problemas pessoais, culturais e éticas
que os indivíduos podem ter de enfrentar ou para substituir uma consulta com um profissional
de genética. - ED.
Modo de Herança
A trimetilaminúria é herdada de uma forma autossômica recessiva.
Risco aos Membros da Família
Pais de um afetado

Os pais de um indivíduo afetado são obrigatoriamente heterozigotos e assim carregam
um alelo mutante.

Heterozigotos (portadores) são assintomáticos.
Irmãos de um afetado

No nascimento, cada irmão de um indivíduo afetado tem 25% de chance de ser
afetado, 50% de chance de ser um portador assintomático e 25% de chance de ser não
afetado e nem portador.

Uma vez que irmãos em risco sejam classificados como não afetados, o risco de ser
um portador é de 2/3.

Heterozigotos (portadores) são assintomáticos.
Filhos de um afetado. Os filhos de um indivíduo com trimetilaminúria são obrigatoriamente
heterozigotos (portadores) para uma mutação causadora da doença.
Outros membros da família de um afetado. Cada irmão dos pais de um afetado tem 50% de
chance de ser um portador.
Detecção de Portadores
Testes genéticos moleculares. Testes para membros da família potencialmente portadores
está disponível uma vez que as mutações tenham sido identificadas na família.
Testes genéticos bioquímicos. O status do portador pode ser clarificado usando testes
bioquímicos analisando a concentração e taxa de trimetilamina e trimetilamina N-óxido na
urina, após um teste oral de trimetilamina (600 mg).
Questões Relacionadas com Aconselhamento Genético
Veja Gerenciamento, Avaliação de Parentes em Risco para informações sobre avaliação de
parentes em risco para diagnósticos e tratamentos antecipados.
Planejamento familiar.

O tempo otimizado para a determinação do risco genético, clareza do status de
portadores, e discussão sobre a disponibilidade de testes pré-natais deve ser feita
antes da gravidez.

É apropriado oferecer aconselhamento genético (incluindo discussão de risco potencial
à filhos e opções de reprodução) para jovens adultos que são afetados, portadores, ou
possuem o risco de serrem portadores.
Bancos de DNA são o armazenamento de DNA (tipicamente extraído de células brancas do
sangue) para possível uso futuro. Por ser uma metodologia de testes e nosso entendimento de
genes, mutações e doenças que irão ser maperfeiçoadas no futuro, deve ser dada a
consideração de guardar DNA dos indivíduos afetados.
Teste Pré-Natal
Se as mutações causadoras da doença foram identificadas na família, o diagnóstico prénatal para gestantes em risco elevado é possível pela análise do DNA extraído das células
fetais obtidas com aminocientese (geralmente feita entre a 15ª-18ª semana de gestação) ou
amostras de vilo corial (geralmente feitas entre a 10ª-12ª semana de gestação).
Observação: A idade gestacional é expressa em semanas menstruais, calculadas a partir do
primeiro dia do último período menstrual normal ou por ultrassom.
Os pedidos de exames pré-natais para condições, tais como trimetilaminúria, que não afetam o
intelecto e têm algum tipo de tratamento disponível não são comuns. Diferenças em
perspectiva podem existir entre os médicos profissionais e dentro de famílias em relação à
utilização do diagnóstico pré-natal, principalmente se o teste será considerado para fins de
interrupção da gravidez, em vez de um diagnóstico precoce. Embora as decisões sobre
exames pré-natais sejam a escolha dos pais, a discussão dessas questões é apropriada.
Diagnóstico de pré-implantação genética (PGD) pode ser uma opção para algumas famílias
onde a mutação causadora da doença foi identificada.
Recursos
A equipe da GeneReviews selecionou as seguintes organizações específicas para a doença
e/ou organizações de apoio, e/ou registros para o benefício dos indivíduos com este transtorno
e suas famílias. A GeneReviews não é responsável pelas informações prestadas por outras
organizações. Para obter informações sobre critérios de seleção, clique aqui.

Instituto Nacional de Pesquisa de Genoma Humano - National Human Genome
Research Institute (NHGRI)
Aprenda sobre trimetilaminúria

Referência Caseira da Biblioteca Nacional de Genética Médica - National Library
of Medicine Genetics Home Reference
Trimetilaminúria

Fundação da Trimetilaminúria - Trimethylaminuria Foundation
Grand Central Station
PO Box 3361
Nova York NY 10163-3361
Fone: 212-300-4168
E-mail: [email protected]

Crianças Vivendo com Doenças Metabólicas Herdadas - Children Living with
Inherited Metabolic Diseases (CLIMB)
Climb Building
176 Nantwich Road
Crewe CW2 6BG
Reino Unido
Fone: 0800-652-3181 (gratuito); 0845-241-2172
Fax: 0845-241-2174
E-mail: [email protected]
www.climb.org.uk
Genética Molecular
Informações sobre Genética Molecular e tabelas OMIM podem ser diferentes de outras no
GeneReview: as tabelas podem conter informações mais recentes —ED.
Tabela A. Trimetilaminúria: Genes e Bancos de Dados
Símbolo
do Gene
FMO3
Locus
Cromossômico
1q24.3
Nome da Proteína
Locus Específico HGMD
Dimetilanilina
Portal FMO3 –
FMO3
monooxigenada [formado Genes Mendelianos
N-óxido] 3
Os dados são compilados das seguintes referências padrões: símbolo do gene, da HGNC; locus
cromossômico, nome do locus, região crítica, grupo de complementação, da OMIM; nome da proteína,
da UniProt. Para uma descrição de bancos de dados (Locus Específico, HGMD) para onde os links
apontam, clique aqui.
Tabela B. Entradas OMIM para trimetilaminúria (Ver Todos em OMIM)
136132 FLAVIN-CONTAINING MONOOXIGENASE 3; FMO3
602079 TRIMETILAMINÚRIA; TMAU
Variantes alélicas normais. FMO3 alcança 27 kb e contém nove exons, dos quais o exon 1 é
não-codificante [Dolphin et al 1997b]. O gene codifica um mRNA maduro de 2.1 kb.
Quinze diferentes variantes uno-nucleotídeo no gene foram identificadas [Phillips et al 2007].
Individualmente, com a exceção do p.Asn61Lys e p.Leu360Pro, estes tiveram pouco ou
nenhum efeito na função da proteína. Entretanto, algumas variantes não sinônimas quando
presentes na configuração cis no estado homozigoto podem causar um fenotipo “suave”.
Variantes alélicas patológicas. Mais de 30 distintas mutações foram relatadas [Hernandez et
al 2003] (ver Tabela 3). A maioria são mutações missense, mas mutações nonsense, pequenas
eliminações (1- ou 2-bp) e uma larga (12.2-kb) eliminação foram relatadas. As mutações mais
comuns identificadas são p.Pro153Leu [Dolphin et al 1997a] e p.Glu305X [Treacy et al 1998].
Algumas mutações prejudicam a montagem da holoenzima (ou, a habilidade da apoproteína de
vincular FAD) onde outras afetam a competência cinética [Yeung et al 2007].
Algumas variantes não sinônimas, quando presentes na configuração cis (ex, p.Glu158Lys e
p.Glu308Gly) podem resultar em uma moderada diminuição da atividade da enzima
[Koukouritaki & Hines 2005, Phillips et al 2007]. Quando presentes no estado homozigoto, elas
podem causar trimetilaminúria suave ou transitória, particularmente em bebês e crianças
[Zschocke et al 1999, Zschocke & Mayatepek 2000], que possuem baixa expressão da FMO3
[Koukouritaki et al 2002]. A mutação p.Val187Ala não afeta a atividade da enzima, mas uma
combinação da p.Val187Ala com a variante comum p.Glu158Lys, na configuração cis, afeta
severamente a atividade da enzima [Motika et al 2009]. A mutação p.Asn61Lys resulta em uma
severa redução da atividade FMO3 [Koukouritaki et al 2007] e pode causar trimetilaminúria
genética primária; entretanto, nenhum indivíduo afetado com esta mutação foi identificado. A
mutação p.Leu360Pro é a única variante a resultar em um aumento da atividade da enzima
[Lattard et al 2003]. Veja a Tabela 2.
Tabela 2. Variantes Alélicas Patológicas Selecionadas do FMO3
Classe do Alelo
Variante
Mudança no
Nucleotídeo do DNA
Mudança no Ácido Sequências de
da Proteína Amino Referência
c.472G>A
p.Glu158Lys
Variantes "suaves"
que afetam a
c.923A>G
atividade da enzima 1
p.Glu308Gly
c.1079T>C
p.Leu360Pro
c.182A>G
p.Asn61Ser
c.458C>T
p.Pro153Leu
c.[472G>A;560T>C] 2
p.[Glu158Lys;
Val187Ala] 2
c.913G>T
p.Glu305X
NM_006894.4
NP_008825.4
Patológico
Veja as Referências Rápidas para uma explicação da nomenclatura. GeneReviews segue as
convenções de nomes padrão da Sociedade de Variação de Genoma Humano (www.hgvs.org).
1. Veja detalhes no parágrafo precedente à tabela.
2. Denota duas alterações em um alelo
Produção Normal do Gene. A produção normal de FMO3 é a proteína flavin-containing
monooxigenase 3 (FMO3), que possui uma massa molecular de 60 kd e contém 532 resíduos
aminoácidos [Phillips et al 2007]. A FMO3 está localizada nas membranas do retículo
endoplasmático. A enzima cataliza a oxigenação de uma gama de químicos estrangeiros. No
local da oxigenação, os substratos preferidos possuem um nucleofilo suave – tipicamente um
átomo de nitrogênio, enxofre, fósforo ou selênio [Krueger & Williams 2005]. Uma das reações
catalizadas pela FMO3 é a oxingenação do amigo terciário odoroso trimetilamina para seu Nóxido sem cheiro.
Produção Anormal do Gene. As mutações que causam trimetilaminúria severa
essencialmente abolem a atividade FMO3 e são mutações “nulas” [Phillips et al 2007].
A mutação p.Asn61Ser, entretanto, abole a N-oxigenação da trimetilamina e isso causa a
trimetilaminúria, mas não tem efeito na S-oxigebação do metimazol [Dolphin et al 2000].
Referências
Pesquisas Genéticas Médicas: Uma busca PubMed especializada designada para médicos,
localizada na página PubMed Clinical Queries
Diretrizes Publicadas/Consensos
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Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). New York, NY:
McGraw-Hill. Chap 88.1. Available online. Accessed 4-12-11.
Notas do Capítulo
Histórico de Revisão

19 Abril 2011 (me) Atualização postada ao vivo

18 Março 2008 (cd) Revisão: análise sequencial disponível clinicamente

8 Outubro 2007 (me) Revisão postada ao site

30 Julho 2007 (eas) Envio original
Copyright © 1993-2013, Universidade de Washington, Seattle. Todos os direitos reservados.

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