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Sorafenibe e novas drogas para o Carcinoma hepatocelular O que esperar? Dra. Aline Lopes Chagas Departamento de Gastroenterologia- HCFMUSP Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Introdução • Tumores primários malignos de fígado: 6ª causa de câncer e 3ª causa de morte por câncer. • CHC corresponde a 85 a 90% dos tumores primários. • 700.000 mortes por ano • Principal causa de óbito em pacientes com cirrose compensada Cancer J Clin 55: 74–108, 2005 GLOBOCAN 2008. Int J Cancer, 2010 Sagiovanni e col, Hepatology 2006 CHC Precoce Estadio ( A) CHC muito precoce Estadio (0) Único ou 3 nódulos ≤ 3cm ECOG 0, CHILD A - B Único < 2cm ECOG 0, CHILDA Candidato a TX Hepático ? Não Terminal Estadio (D) Intermediário Estadio ( B) Avançado Estadio (C) >5cm , Multinodular ECOG 0, CHILD A - B Invasão vascular Metástases ECOG 1-2, CHILD A - B ECOG 3-4, CHILD C ≤ 3 nódulos 1 nódulo Sim Pressão portal / Bilirrubina Aumentada Doenças associadas Normal Não RFA Ressecção Tx hepático Tratamentos Curativos Sim RFA Quimioembolização Sorafenibe Cuidados paliativos Tratamentos paliativos Bruix e col, Gastroenterology, 2016 Tratamento do CHC no Brasil 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 43% 35% 22% Carrilho F J, Clinics 2010; 65(12):1285-1290 CHC Avançado - BCLC C • • • • Cirrose CHILD A ou B PST 0-2 Invasão vascular Metástases extra-hepáticas Bruix e col, Gastroenterology, 2016 Tratamento no CHC Avançado Estudos Clínicos iniciais - CHC avançado Estudo Taxa de Sobrevida Resposta (%) mediana (m) Regime Fase N Yeo et al. PIAF vs Adriamicina 3 94/94 20 / 10 8,6 / 6,8 Mok et al. Nolatrexed vs Doxorrubicina 2 37 / 17 0 4,9 / 3,7 Gish et al. Nolatrexed vs Doxorrubicina 333 444 1,4 / 4,0 5,5 / 8* Patt et al. Talidomida 2 37 6 6,8 Tamoxifeno vs Placebo 2 210 / 210 NA 4,8 vs 4,0 Barbare et al. * p< 0,05 Thomas MB et al, 2008 Vias de sinalizaçãoHepatocarcinogênese Terapia Alvo: Sorafenibe Bloqueia vários receptores de tirosina quinase: regula proliferação tumoral e angiogênese Tumor cell Vascular cell Autocrine loop EGF/HGF Paracrine stimulation VEGFF PDGF-β PDGFR-β VEGFR-2 Apoptosis RAS RAS RAF RAF Mitochondria MEK HIF-2 ERK Nucleus EGF / HGF PDGF VEGF Proliferation Survival Mitochondria MEK Apoptosis ERK Angiogenesis: Differentiation Proliferation Nucleus Migration Tubule formation Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109. Wilhelm SM, et al. Mol Cancer Ther. 2008;7:3129-3140. SHARP: Sobrevida global Sorafenib Median: 10.7 mos (95% CI: 9.4-13.3) Probability of Survival 1.00 0.75 Placebo Median: 7.9 mos (95% CI: 6.8-9.1) 0.50 0.25 HR (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55-0.87; P < .001) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Mos Since Randomization Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390. Sorafenib HCC in Asia: Survival Survival Probability 1.00 Sorafenib Median: 6.5 mos (95% CI: 5.6-7.6) 0.75 Placebo Median: 4.2 mos (95% CI: 3.7-5.5) 0.50 0.25 HR (S/P): 0.68 (95% CI: 0.500.93; P = .014) 0 0 2 4 6 8 Pts at Risk, n Sorafenib 150 134 103 78 53 Placebo 76 62 41 26 23 Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34. 10 12 Mos 14 16 18 20 22 32 15 21 9 15 5 13 4 4 1 1 0 0 0 Classificação BCLC e Tratamento CHC CHC Estadio A-C Okuda 1-2, PST 0-2, Child-Pugh A-B Advançado Estadio (C) Portal invasion, N1,M1, PS 1-2 Sorafenibe Tratamento paliativo (50%) Sobrevida 3a: 10-40% Bruix e col, Gastroenterology, 2016 Sorafenibe Estudos de Vida Real • • • • > 1500 pacientes Todos os estadios BCLC Child-Pugh B 25% Dose inicial 800 mg/d • • • • Estudo observacional Sem braço controle Estudo de vida real 3000 pacientes Sorafenib Experience ICESP-USP1 X Asia-Pacific2 X SHARP3 Sobrevida global ICESP: 16,3m ICESP-USP1 (N=88) AsiaPacific2 (N=150) Overall survival, months 16.3 Duration of sorafenib, months 8.2 Response rate by RECIST, % Stable 50 Partial 1 Adverse events (grade 3 or 4) Diarrhea 12 HFSR 6 SHARP3 (N=299) 6.5 10.7 ND 5.3 54 3 72 2 10 6 8 8 1. Alencar RSSM, et al. 2016; 2. Cheng A, et al. 2009; 3. Llovet JM, et al. 2008 Sorafenib Experience ICESP-USP1 X Asia-Pacific2 X SHARP3 Age (variation), yr Sex (male), % Etiology (HBV/HCV), % Child-Pugh A, % ICESP-USP1 (N=88) Asia-Pacific2 (N=150) SHARP3 (N=299) 61 (23-78) 51 (23-86) 64 (21-89) 73 84 87 9/68 70/10 19/29 91 97 95 ECOG PS (0-1/2), % 59/41 BCLC (B/C), % 16/72 4/96 18/82 48 68 53 Extrahepatic spread, % 95/5 92/8 1. Alencar RSSM, et al. 2016; 2. Cheng A, et al. 2009; 3. Llovet JM, et al. 2008 Sorafenibe na Prática Clínica Indicações de Sorafenibe • CHC avançado BCLC C • CHC precoce/ intermediário com contra-indicação a realização de tratamento locorregional • CHC intermediário com doença progressiva após tratamento com TACE, sem indicação de nova TACE Best Pratice and Res Clin Gastroent, 28, 2014 Avaliação pré-tratamento - Sorafenibe Duas Doenças Cirrose Hepática Carcinoma Hepatocelular Avaliação pré-tratamento - Sorafenibe • Cirrose hepática compensada? Contra indicações relativas: - CHILD ≥ B8 - HDA recente - Ascite/encefalopatia - SHR, hiponatremia, desnutrição, PBE • PST > 2? • Idade comorbidades - Doença cardiovascular (ICO/AVC) Best Pratice and Res Clin Gastroent, 28, 2014 Classificação BCLC e Tratamento CHC CHC Estadio D Palliative care Okuda 3, PST >2, Child-Pugh C Terminal Estadio (D) Sintomático (20%) Sobrevida 1a: <20% Bruix e col, Gastroenterology, 2016 Manejo do paciente com Sorafenibe • Dose inicial: 800mg/dia • Ajuste da dose de acordo com eventos adversos “Folow-up rigoroso” (1º EA em ± 20 dias) • Interrupção transitória x interrupção definitiva do tratamento impactos diferentes na sobrevida • Desenvolvimento de EA dermatológicos de melhor sobrevida. preditor Best Pratice and Res Clin Gastroent, 28, 2014 Better Management of Adverse Events Favors Sorafenib Treatment of HCC Patients and Impact on Survival Regiane Alencar 1,*, Luciana O. O. Kikuchi 1, Cláudia M. Tani 1, Aline L. Chagas 1, Cinira C. Camargo 1, Túlio E. F. Pfiffer 3, Paulo M.G. Hoff, Flair J. Carrilho 2 • 88 HCC patients treated with Sorafenib from June 2010 to January 2014 • Better survival was also observed in patients with AFP level < 1000 ng/ml in the last visit (p = 0.003). • Overall survival was 16.7 and 36.7 months, in group A and B, respectively [OR 3.8; 95% CI 1.8-7.7; p<0.001]. J Cancer Therapy, 2016, 7, 275-284 J Cancer Therapy, 2016, 7, 275-284 Manejo do paciente com Sorafenibe Best Pratice and Res Clin Gastroent, 28, 2014 Avaliação de progressão tumoral PIOR PROGNÓSTICO Biomarcadores para Sorafenibe? Biomarcadores teciduais • pERK IHC 2-4+ nuclear associado com TTP prolongado em estudo fase II com sorafenibe[1] • pERK tecidual não estava associado com resultado no SHARP[2] (N = 110/602, 18%) 1. Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4293-4300. 2. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378390. Biomarcadores circulantes Llovet JM, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:2290-2300. Estudos pós-Sorafenibe Estudos com QT Sistêmica Comparação Trial fase Linha Tto Pacientes (n) TTP (m) Sobrevida (m) DOXO + Sorafenibe X DOXO II 1a 47 x 49 6,4 versus 2,8; RR=0,50 13,7 versus 6,5; RR = 0,49 p=0,006 GEMOX + Sorafenibe x Sorafenibe II 1a 39 x 44 6,4 versus 2,8; HR=NA p=0,68 13,5 versus 13,0; RR=NA p=0,11 Sorafenibe + CAPOX II 1a 51 5,3 (IC 95% 3,8-5,9) 11,7 (IC 95% 8,9-15,4) 1a 184 x 187 NR FOLFOX-4 x DOXO 6,4 vs 4,9 A. Hollebecque et al, Eur J Cancer 51, 2015 Novas Terapias Alvo no CHC Thillai K et al, WJGO, 8 (2), 2016 Terapia Alvo -1a linha Estudo Drogas Desenho n Sobrevida (m) RR p ASIA-PACIF Sorafenibe vs placebo Superioridade 150 76 6,4 vs 4,2 0,68 0,01 SHARP Sorafenibe vs placebo Superioridade 229 303 10,7 vs 7,9 0,69 0,001 SUNITINIB Sunitinib vs Sorafenibe Superioridade 530 544 7,9 vs 10,2 1,3 0,001 BRISK-FL Brivanibe vs Sorafenibe Não-inferioridade 577 578 9,5 vs 9,9 1,06 0,31 LIGHT Lifanibe vs Sorafenibe Não-inferioridade 514 521 9,1 vs 9,8 1,04 0,52 SEARCH Sorafenibe/Erlotinibe vs Sorafenibe /placebo Superioridade 362 358 9,5 vs 8,5 0,92 0,48 Thillai K et al, WJGO, 8 (2), 2016 Terapia Alvo -2a linha Thillai K et al, WJGO, 8 (2), 2016 • Brivanibe inibe seletivamente VEGF e FGF implicados na tumorigênese e angiogênese do CHC Terapias alvo com Sorafenibe Razões para Falha dos Estudo Fase III Novas Drogas para o Carcinoma hepatocelular O que esperar? Novas Drogas para o CHC avançado Thillai K et al, WJGO, 8 (2), 2016 Novas Drogas para o CHC avançado Thillai K et al, WJGO, 8 (2), 2016 O papel oncogênico do c-MET Sinalizaçao parácrina inapropriada ou autócrina HGF HGF Mutaçao ou superexpressão ligante / receptor c-MET pY1349 Gab1/ Grb2 pY1356 PI3K AKT HGF é um fator de crescimento com papel na regeneração hepática RAS RAF Cdc42 Aumento da expressão em alguns CHCs Rac1 Relação com prognóstico ruim MEK mTOR ERK Proliferação Sobrevida Motilidade Invasão Metástase Progressão tumoral Tivantinibe vs Placebo para tratamento de 2a linha no CHC avançado • Estudo multicêntrico, fase II randomizado Pacientes CHC irressecável apósfalha de terapia de 1a linha ; ECOG PS < 2 (N = 107) Tivantinibe* (n = 71) Permitido crossover após progressão de doença (n = 23) Placebo (n = 36) Endpoint primário: TTP Endpoints secundários: DCR, PFS, OS, ORR, segurança *Após 57 pacientes incluídos, tivantinibe 360 mg 2X/d modificado para 240 mg 2X/d por neutropenia grau 3. Tivantinibe vs Placebo: Eficácia global OS 1.0 Median TTP Patients Events Tivantinib 1.6 mos 71 46 Placebo 1.4 mos 36 26 HR: 0.64 (90% CI: 0.43-0.94; log-rank P = .04) .8 .6 .4 .2 0 0 10 20 30 40 50 Time to Tumor Progression (Wks) 60 Proportion of Patients Surviving Proportion of Patients Progression Free TTP (Primary Endpoint) 1.0 Tivantinib Placebo .8 .6 Median OS Patients Events 6.6 mos 71 56 6.2 mos 38 30 HR: 0.90 (95% CI: 0.57-1.40; log-rank P = .63) .4 .2 0 0 5 10 15 20 25 Time From Date of Randomization (Mos) • Taxa de controle da doença: 44% for tivantinibe vs 31% for placebo Santoro A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:55-63. Tivantinibe vs Placebo: MET-Alto Median OS Tivantinib 7.2 mos Placebo 3.8 mos Median TTP Tivantinib 2.7 mos 1.4 mos Placebo 1.0 Proportion of Patients Surviving Proportion of Patients Progression Free 1.0 HR: 0.43 (95% CI: 0.19-0.97; log-rank P = .03) .8 .6 .4 .2 0 0 10 20 30 40 Wks to Tumor Progression 30. Santoro A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:55-63. HR: 0.38 (95% CI: 0.18-0.81; log-rank P = .01) .8 .6 .4 .2 0 0 5 10 15 Mos From Date of Randomization 20 Tivantinibe vs Placebo: MET-Baixo TTP HR: 0.96 (95% CI: 0.43-2.14; log-rank P = .92) .8 OS 1.0 Proportion of Patients Surviving Proportion of Patients Progression Free 1.0 .6 .4 .2 HR: 1.33 (95% CI: 0.58-3.04; log-rank P = .50) .8 .6 .4 .2 0 0 0 10 30 20 40 50 Wks to Tumor Progression Median TTP Tivantinib 6.3 wks Placebo 6.0 wks Patients 27 13 60 Events 19 10 31. Santoro A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:55-63. 0 5 15 10 20 Mos From Date of Randomization Median OS Tivantinib 5.0 wks Placebo 9.0 wks Patients 27 13 25 Events 20 9 Proportion of Patients Surviving C-MET: Fator Prognóstico para Pacientes do grupo Placebo Median OS, mos MET Dx low 9.0 MET Dx high 3.8 1.0 .8 Patients, n 13 15 Events, n 9 15 HR: 2.94 (95% CI: 1.16-7.43; log-rank P = .02) .6 .4 .2 .0 0 5 10 15 20 Mos From Date of Randomization Santoro A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:55-63. 25 Segunda-linha Tivantinibe em Pacientes com CHC MET-Alto: Desenho do estudo • Estudo fase III randomizado, duplo-cego Estratificados por invasão vascular, metástase e nível de AFP Pacientes com CHC irressecável MET-high após falha de 1a linha; BCLC estadio B/C; ≥ 1 lesão alvo pelo mRECIST; Child-Pugh A; ECOG PS 0 or 1 (N = 303) Tivantinibe 240 mg VO 2X/d Reduzido para 120 mg 2X/d R 2:1 Placebo VO 2X/d Endpoint primário: OS Endpoints secundário: PFS, segurança Santoro A, et al. ASCO 2013. Abstract TPS4159. ClinicalTrials.gov. NCT01755767. Cabozantinibe (XL 184) • Inibidor oral de c-MET, VEGFR, RET • Dados pré-clínicos: atividade antitumoral em vários tipo de tumores, incluindo CHC ativado por c-MET • Aprovado recentemente para Ca medular de tireoide Yakes FM, et al. Mol Cancer Ther. 2011;10:2298-2308. Verslype C, et al. ASCO 2012. Abstract 4007. FDA. Press Release: Cometriq. November 29, 2012. Cabozantinibe vs Placebo para Tratamento do CHC Avançado • Escudo fase III randomizado, duplo cego Estratificado por região (Asia-Pacifico vs outro), etiologia (VHB, VHC, ou outro), e Meta e/ou IV (Sim ou Não) Pacientes com CHC irressecável após falha de tratamento com sorafenibe; Estadio BCLC B/C; ≥ 1 lesão alvo pelo mRECIST; Child-Pugh A; ECOG PS 0 or 1 (N = 760) Cabozantinibe 60 mg/dia Placebo dia Endpoint primário: sobrevida global Endpoints secundários: PFS, ORR, segurança ClinicalTrials.gov. NCT01908426. Regorafenibe RESORCE- Fase II • TTP 4,8 meses e sobrevida global de 13,8m Estudos Fase III Comparação Alvos terapêuticos Desenho Número NCT VEGF, PDGFR, FGFR,RET,SCFR Levatinib versus sorafenibe NCT 01761266 VEGFR, PDGFR,BRAF, FGFR, KIT, RET Regorafenibe versus placebo NCT01774344 Tivatinibe versus placebo (em pacientes com hiperexpressão de c-MET) NCT01755767 Carbozantinibe versus placebo NCT01908426 1a Linha Levantinib 2a linha Regorafenibe Tivatinibe Cabozantinibe c-MET c-MET, VEGFR,RET Chuma M et al, Hepatol Research, 45, 2015 Sorafenibe + outros tratamentos Chung V. Surg Oncol Clin N Am, 24, 2015 Terapias Imunes Conclusões • CHC é um tumor heterogêneo com uma complexa patogênese e várias vias de sinalização envolvidas na hepatocarcinogênese • Sorafenibe é o único tratamento sistêmico aprovado para o CHC avançado • Estudos fase III negativos – Primeira-linha: sunitinibe,[1] erlotinibe + sorafenibe,[2] linifanibe,[3] brivanibe[4] – Segunda-linha: brivanibe,[5] everolimus[6] • Desafio: diversidade molecular do CHC 1. Cheng AL, et al. J Clin Oncol. 2013;31:4067-4075. 2. Zhu AX. ESMO 2012. Abstract LBA2. 3. Cainap C, et al. ASCO GI 2013. Abstract 249. 4. Johnson PJ, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3517-3524. 5. Llovet JM, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3509-3516. 6. Zhu AX, et al. ASCO GI 2014. Abstract 172. 7. Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16:390-397. Novas direções no tratamento do CHC: Estudos clínicos • Novas terapias alvo • Novas terapias locorregionais – Radioterapia estereotática – Radioembolização – Terapia com Proton • Combinações entre terapias alvo com – Quimioterapia tradicional – Terapias locorregionais (TACE, RFA) • Marcadores molecular para predizer resposta ao tratamento Diagnóstico Precoce X Sobrevida Bruix e col, Gastroenterology, 2016 Hospital das Clínicas da FMUSP Instituto do Câncer do Estado de São Paulo • • • Hepatologia • Prof. Dr. Flair J. Carrilho • Dra. Luciana O. O. Kikuchi • Dra. Aline L. Chagas • Dra. Regiane S. M. Alencar • Dra Cláudia Tani Ultra-sonografia • Dra. Denise C. Paranaguá Vezozzo Cirurgia do Fígado e Transplante Hepático • Prof. Dr. Luiz Carneiro D’Albuquerque • Prof. Paulo Herman • Radiologia • Prof. Dr. Manoel Rocha • Dr Roberto Blasbalg • Radiologia Intervencionista • • Patologia • Prof. Dr. Venâncio A. F. Alves • Dr. Evandro Sobroza de Mello • • Biologia Molecular • Dra Suzane Ono Nita • Dr. João Renato • Dr. Francisco Carnevale Dr. Marcos Menezes Oncologia • Dr. Jorge Sabbaga • Prof. Dr. Paulo Hoff • Dr Tulio Piffer