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ARTIGO DE REVISÃO
INIBIDORES DAS FOSFODIESTERASES
DOS NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS NA TERAPÊUTICA
FARMACOLÓGICA
Sandra Morgado
PharmD, MSc
Especialista em Farmácia Hospitalar. Centro Hospitalar Cova da Beira, E.P.E.
E-mail: [email protected]
Manuel Morgado
PharmD, PhD
Especialista em Farmácia Hospitalar. Professor Auxiliar Convidado. CICS-UBI – Centro
de Investigação em Ciências da Saúde, Universidade da Beira Interior
Isabel Margarida Costa
PharmD, PhD
Professora associada. Centro de Investigação Interdisciplinar Egas Moniz, Instituto
Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz
Resumo
28
As fosfodiesterases dos nucleótidos cíclicos (PDE) são enzimas que regulam os níveis celulares dos segundos mensageiros adenosina 3´,5´-monofosfato cíclico (AMPc) e de guanosina 3´,5´-monofosfato cíclico
(GMPc) através do controlo das suas taxas de degradação. O aumento dos níveis intracelulares de AMPc e
GMPc, através da inibição das PDE, constitui uma estratégia extremamente útil para a obtenção de diversos efeitos farmacológicos com aplicação clínica relevante. A diferente distribuição tecidular e celular e a
grande diversidade na estrutura, regulação e função das isoenzimas de PDE permitem o desenvolvimento de
inibidores seletivos para cada uma das isoenzimas, dotados de grande interesse farmacológico.
Neste artigo é feita uma revisão dos diferentes inibidores das PDE disponíveis no mercado farmacêutico
nacional e internacional e das suas aplicações na terapêutica farmacológica. É ainda feita uma abordagem
dos principais inibidores das PDE que se encontram atualmente em fase de investigação, bem como do potencial terapêutico da inibição de determinadas PDE.
Foi efetuada uma revisão da literatura científica, através da pesquisa bibliográfica na PubMed, utilizando
os termos «cyclic nucleotide phosphodiesterases» e «phosphodiesterase inhibitors», para a obtenção de referências bibliográficas publicadas desde 1998 até ao momento atual. Foram ainda consultadas as bases de
dados de medicamentos da Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P. (INFARMED),
da European Medicines Agency (EMA) e da Food and Drug Administration (FDA) para pesquisa dos inibidores das PDE autorizados para utilização na prática clínica.
Atualmente, encontram-se disponíveis no mercado farmacêutico mundial 15 inibidores seletivos das PDE,
utilizados como cardiotónicos, relaxantes do músculo liso vascular e brônquico, antitrombóticos, anti-inflamatórios e antidepressivos. Os inibidores das PDE disponíveis em maior número são os inibidores das
famílias 3 e 5, mas existem muitos outros inibidores seletivos com interesse na terapêutica farmacológica e
um número considerável de fármacos em fase de desenvolvimento para utilização clínica.
Palavras-chave: AMPc, GMPc, nucleótido cíclico, inibidores das fosfodiesterases.
Abstract
Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) are enzymes that regulate the cellular levels of the second messengers adenosine 3´5´-cyclic monophosphate (cAMP) and guanosine 3´5´-cyclic monophosphate (cGMP) by controlling their rates of degradation. The increase of intracellular levels of cAMP and cGMP, through PDE inhibition,
represents a useful strategy for eliciting a variety of pharmacological effects with important clinical applications.
The different tissue and cellular distribution and large diversity in structure, regulation and function among PDE
isozymes, make it possible to develop selective and pharmacologically useful inhibitors of individual isozymes.
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ARTIGO DE REVISÃO
This paper reviews the various PDE inhibitors currently licensed on the national and international pharmaceutical market and their therapeutic indications. It also reviews the main PDE inhibitors that are currently in pre-clinical or clinical trials as well as the therapeutic potential of certain isozyme-selective PDE
inhibitors not yet discovered.
A revision of the scientific literature was carried out, through a search on PubMed for papers published
from 1998 to the present time, using the MeSH terms “cyclic nucleotide phosphodiesterases” and “phosphodiesterase inhibitors”. Drug databases of the Portuguese National Authority of Medicines and Health
Products (INFARMED, I.P.), the European Medicines Agency (EMA) and the Food and Drug Administration (FDA) were also searched to retrieve PDE inhibitors approved for clinical use.
There are currently 15 selective PDE inhibitors available in the pharmaceutical market, approved for clinical use as cardiotonics, relaxants of vascular and bronchial smooth muscle, antithrombotics, anti-inflammatories and antidepressives. Although selective PDE inhibitors of families 3 and 5 predominate, there are
several other PDE inhibitors already licensed for pharmacological therapeutics. At present, PDE inhibitors
are a pharmacological group under intense scrutiny and there are many PDE inhibitors in development for
treatment of several pathological conditions.
Keywords: cAMP, cGMP, ciclic nucleotide, phosphodiesterase inhibitors.
Introdução
O AMPc e o GMPc encontram-se amplamente distribuídos nos tecidos e células dos mamíferos e são segundos mensageiros que intervêm em muitas vias de
sinalização intracelulares, controlando uma grande diversidade de funções celulares e fisiológicas, tais como
a contração dos miócitos cardíacos, o relaxamento do
músculo liso vascular, a broncodilatação, a secreção
hormonal, a motilidade gastrointestinal, a proliferação
e diferenciação celulares, a reprodução, a plasticidade
sináptica, a memória, etc.1-5.
O AMPc e o GMPc são sintetizados pela adenilciclase
(a partir do ATP, adenosina 5’-trifosfato) e pela guanilciclase (a partir do GTP, guanosina 5’-trifosfato),
respetivamente, e são degradados nos seus metabolitos
biologicamente inativos (5´-AMP, adenosina 5’-monofosfato e 5´-GMP, guanosina 5’-monofosfato) pelas
PDE. Os níveis celulares de AMPc e de GMPc e a amplitude e a duração das respostas mediadas por estes
nucleótidos cíclicos são o reflexo do balanço existente
entre as suas taxas de síntese (pelas ciclases) e as suas
taxas de degradação (pelas PDE)6.
As ações celulares e fisiológicas de muitas hormonas,
neurotransmissores, odorantes e de muitas outras moléculas e, ainda, da própria luz, são mediadas por variações, muito controladas e localizadas, nas concentrações daqueles nucleótidos (NC). Estas variações nos
níveis intracelulares de NC contribuem para a regulação de uma grande diversidade de processos fisiológicos, de que são exemplo a visão, o olfato, a contração do
músculo liso, o equilíbrio hidroeletrolítico, as respostas
imunitárias e o metabolismo glucídico e lipídico4,7.
O aumento dos níveis intracelulares de AMPc e GMPc
através da inibição das PDE constitui uma estratégia
extremamente útil para a obtenção de diversos efeitos farmacológicos com aplicação clínica relevante.
A diferente distribuição tecidular e celular e a grande
diversidade na estrutura, regulação e função das isoenzimas de PDE tornam possível o desenvolvimento
de inibidores seletivos para cada uma das isoenzimas,
dotados de grande interesse farmacológico.
Foram identificados, até momento, 21 genes do genoma humano envolvidos na codificação de 11 famílias
de PDE, que se encontram subdivididas num total de
21 subfamílias, apresentando ainda, cada subfamília,
diversas variantes4,6.
A existência de múltiplas isoenzimas de PDE com
propriedades estruturais, regulatórias e funcionais
distintas e a sua diferente distribuição tecidular, celular e subcelular, sugerem a possibilidade de desenvolver compostos capazes de inibir especificamente
uma determinada isoenzima, expressa de forma predominante num determinado tecido ou célula e associada a determinadas funções fisiológicas e também,
por inferência, a determinadas patologias6.
Os inibidores das PDE classificam-se como seletivos
quando inibem predominantemente uma única família de PDE e como não seletivos quando inibem, com
uma seletividade semelhante, duas ou mais famílias
de PDE. Embora ambos os tipos de inibidores se utilizem na terapêutica farmacológica, os inibidores seletivos apresentam, em geral, um perfil mais favorável
de efeitos adversos.
Na última década, o potencial dos inibidores das PDE
na terapêutica farmacológica de diversas patologias
tem suscitado um grande interesse por parte da inRev Port Farmacoter | 2012;4:108-119
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dústria farmacêutica, tendo sido sintetizado um grande número de inibidores relativamente potentes (eficazes em concentrações nanomolar e subnanomolar) e
seletivos (inibição de uma única família de PDE).
O sucesso clínico e comercial de vários medicamentos utilizados no tratamento da disfunção erétil, tais
como o Viagra®, o Cialis® e o Levitra®, cujos princípios ativos (sildenafil, tadalafil e vardenafil, respetivamente) são inibidores das PDE5, constitui o
exemplo mais mediático do potencial destas enzimas
como alvos da terapêutica farmacológica. A hipertensão arterial pulmonar, a insuficiência cardíaca, a
doença pulmonar obstrutiva crónica, a asma e a claudicação intermitente constituem outros exemplos de
indicações terapêuticas atualmente autorizadas para
os inibidores das PDE.
As PDE constituem uma superfamília de isoenzimas
com um elevado potencial para o desenvolvimento de
novas terapêuticas farmacológicas, sendo, atualmente, os inibidores das PDE uma classe farmacológica
sujeita a intensa investigação científica em vários
domínios da medicina, como a cardiologia4,7-9, a dermatologia10, a gastrenterologia11,12, a nefrologia13, a
neurologia14-17, a hemato-oncologia18, a obstetrícia19,
a pneumologia20-23, a psiquiatria24-26, a reumatologia27,28 e a urologia29-33.
Métodos
Foi efetuada uma revisão da literatura científica, através de pesquisa bibliográfica na base de dados MeSH
(Medical Subject Headings) da PubMed, utilizando
os termos «cyclic nucleotide phosphodiesterases»
e «phosphodiesterase inhibitors», para a obtenção
de referências bibliográficas publicadas, em língua
inglesa, desde 1998 até julho de 2011. Esta pesquisa
bibliográfica foi realizada em agosto de 2011. Nesta
revisão bibliográfica foram incluídos todos os artigos
que fizessem referência a uma indicação clínica, ou
potencial indicação clínica, dos inibidores das PDE já
disponíveis no mercado farmacêutico mundial e/ou
em fase de investigação clínica (fase I, II, III ou IV).
Foram excluídos os artigos que não tinham como objeto principal da investigação o estudo da utilização,
ou potencial utilização, de um inibidor das PDE numa
determinada indicação clínica. Foram igualmente excluídos os artigos em que os autores reportaram a obtenção de resultados negativos, isto é, resultados sem
qualquer benefício clínico potencial.
Foram ainda consultadas as bases de dados de medicamentos da Autoridade Nacional do Medicamento
e Produtos de Saúde, I. P. (INFARMED), da European Medicines Agency (EMA) e da Food and Drug
Administration (FDA), para pesquisa dos inibidores
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das PDE autorizados para utilização na prática clínica e análise do resumo das características do medicamento (RCM) destes medicamentos.
Resultados
A pesquisa bibliográfica efetuada conduziu à obtenção de 158 artigos, dos quais 42 foram excluídos por
não cumprirem com os critérios de inclusão definidos
e/ou se encontrarem abrangidos pelos critérios de
exclusão mencionados. Destes 42 artigos não incluídos, 18 foram excluídos por não terem como objeto
principal da investigação o estudo da utilização, ou
potencial utilização, de um inibidor das PDE numa
determinada indicação clínica; dez foram excluídos
por consistirem fundamentalmente em estudos de
farmacocinética; 12 foram excluídos por consistirem
em estudos de interação medicamento-medicamento;
dois foram excluídos por mencionarem, inequivocamente, a obtenção de resultados negativos.
Atualmente, encontram-se disponíveis no mercado
farmacêutico mundial 15 inibidores seletivos das PDE
(Tabela 1). A PDE3 é a família de PDE que possui,
atualmente, mais inibidores seletivos autorizados na
prática clínica (oito princípios ativos), os quais incluem compostos com propriedades cardiotónicas,
vasodilatadoras e antitrombóticas. De acordo com
diversos autores, a inibição da PDE3A resulta na estimulação da contractilidade do miocárdio, inibição da
agregação plaquetária, relaxamento do músculo liso
vascular e brônquico e inibição da maturação oocitária34,35. Por outro lado, a inibição da PDE3B origina
inibição da ação antilipolítica da insulina e potenciação da secreção de insulina35,36. A possibilidade de
desenvolver inibidores seletivos para as subfamílias
de PDE permite antever o potencial dos inibidores
das isoformas PDE3B no tratamento da obesidade e
da diabetes mellitus tipo 235,37,38.
A PDE5 é a segunda família de PDE com mais inibidores seletivos autorizados na prática clínica (cinco
princípios ativos), que apresentam propriedades vasodilatadoras e têm indicação no tratamento da disfunção erétil e/ou na hipertensão arterial pulmonar.
A PDE1 e a PDE10 apresentam, cada uma delas, um
único inibidor seletivo autorizado na prática clínica,
a vinpocetina e a papaverina, respetivamente. De referir, no entanto, que o efeito espasmolítico do músculo
liso por parte da papaverina não se deve unicamente à
inibição da PDE10, devendo também estar envolvidas
outras PDE (particularmente a PDE4), donde resulta
um aumento dos nucleótidos cíclicos, responsável pelo
relaxamento da musculatura lisa. Além da inibição das
PDE, está também descrito um mecanismo de ação que
envolve a inibição da fosforilação oxidativa39,40.
ARTIGO DE REVISÃO
Tabela 1 - Inibidores seletivos das PDE utilizados na terapêutica farmacológica e respetivas indicações
terapêuticas autorizadas70-72*
Família de PDE
Inibidor seletivo
Indicações terapêuticas
PDE1
Vinpocetina
Melhora a memória e as funções cognitivas, pois melhora a circulação cerebral, favorecendo a utilização
de oxigénio e otimizando o transporte de energia. Vasodilatador cerebral e periférico com indicação
nas seguintes situações: a) alterações psíquicas, neurológicas, eletroencefalográficas e angiográficas
resultantes de oclusão cérebro-vascular; b) aterosclerose cerebral e periférica; c) lesões vasculares
oclusivas retinianas; d) lesões vasculares oclusivas otorrinolaringológicas.
PDE3
Amrinona / Inamrinona**
Tratamento a curto prazo da insuficiência cardíaca congestiva.
Anagrelida
Tratamento da trombocitemia essencial em doentes intolerantes à sua terapêutica atual ou cujas
contagens elevadas de plaquetas não são reduzidas para um nível aceitável com a sua terapêutica atual.
Cilostazol
Antiagregante plaquetário e vasodilatador. Tratamento da claudicação intermitente
Enoximona
Tratamento da insuficiência cardíaca grave .
Levossimendano
Cardiotónico com propriedades vasodilatadoras. Tratamento intravenoso da insuficiência cardíaca
descompensada.
Milrinona
Tratamento a curto prazo, por via intravenosa, da insuficiência cardíaca, incluindo situações de baixo
débito, no pós-cirurgia cardíaca.
Olprinona
Tratamento da insuficiência cardíaca aguda
Pimobendano
Cardiotónico com propriedades vasodilatadoras. Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva .
PDE5
PDE10
73-75
.
8
76,77
.
78
79,80
Lodenafil
Tratamento da disfunção erétil
Sildenafil
Tratamento da disfunção erétil
Tratamento da hipertensão arterial pulmonar.
Tadalafil
Tratamento da disfunção erétil.
Vardenafil
Tratamento da disfunção erétil.
Udenafil
Tratamento da disfunção erétil .
Papaverina
Vasodilatador periférico. Tratamento da isquémia cerebral e periférica causada por espasmo arterial e
isquémia miocárdica. Tratamento de isquémia coronária e estados angiospásticos cerebrais.
Está também autorizado para o tratamento de distúrbios gastrointestinais, como antiespasmódico, e
ainda no tratamento e diagnóstico da disfunção erétil.
.
81
* A informação contida nesta tabela foi retirada dos sítios Internet do INFARMED, da EMA ou da FDA, exceto nas situações em que está especificamente
assinalada uma referência bibliográfica.
** A amrinona (Inocor®, solução injetável) já teve AIM em Portugal, mas foi revogada em fevereiro de 2002. A sua utilização continua, no entanto,
autorizada nos Estados Unidos, embora com a designação de inamrinona. A mudança de designação de amrinona para inamrinona ocorreu em 1 de julho
82
de 2000 e deveu-se a questões de segurança, de modo a evitar possíveis confusões a amiodarona .
Relativamente aos inibidores não seletivos das PDE,
encontram-se disponíveis na terapêutica farmacológica sete compostos (Tabela 2).
Dos sete inibidores não seletivos das PDE disponíveis no mercado farmacêutico mundial, cinco são derivados da xantina (aminofilina, cafeína, diprofilina,
pentoxifilina e teofilina). A aminofilina, a diprofilina
e a teofilina são utilizadas na terapêutica farmacológica devido às suas propriedades broncodilatadoras,
a cafeína devido às suas propriedades estimulantes do
SNC e respiratórias e a pentoxifilina devido ao facto
de melhorar o fluxo sanguíneo capilar em consequência do aumento da deformabilidade dos eritrócitos
e da redução da viscosidade do sangue. Os outros
dois inibidores não seletivos são o dipiridamol e o
ibudilast, ambos com propriedades vasodilatadoras
e inibidoras da agregação plaquetária, possuindo,
ainda, o ibudilast propriedades broncodilatadoras
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ARTIGO DE REVISÃO
Tabela 2 - Inibidores não seletivos das PDE utilizados na terapêutica farmacológica e respetivas indicações
terapêuticas autorizadas70-72*
Inibidor não seletivo das PDE
Indicações terapêuticas
32
Aminofilina
(atua a nível celular após metabolização
em teofilina)
Broncodilatador.
Tratamento sintomático do broncospasmo agudo.
Tratamento sintomático da asma brônquica e DPOC.
Redução do broncospasmo grave em crianças com fibrose quística.
Cafeína
Estimulante do SNC.
Estimulante respiratório, sobretudo em neonatologia, em situações de apneia.
Diprofilina / Difilina
Broncodilatador.
Tratamento sintomático da asma brônquica e broncospasmo reversível associado a bronquite crónica
e enfisema.
Pentoxifilina
Tratamento de claudicação intermitente devido perturbações circulatórias arteriais e arteriovenosas
de origem arteriosclerótica ou diabética.
Tratamento de perturbações oculares e auditivas associadas a processos vasculares degenerativos
com baixa da visão e da audição.
Tratamento de perturbações circulatórias cerebrais consecutivas a esclerose e acidente vascular cerebral,
tais como redução da concentração e da memória, vertigens, cefaleias, alterações do sono e zumbidos.
Teofilina
Broncodilatador.
Tratamento sintomático do broncospasmo.
Profilaxia e tratamento sintomático da asma e do broncospasmo reversível associado à bronquite crónica
e enfisema.
Dipiridamol
Vasodilatador coronário e inibidor da agregação plaquetária, especialmente como adjuvante dos
anticoagulantes orais na profilaxia do tromboembolismo associado a próteses valvulares cardíacas.
Ibudilast
Vasodilatador, broncodilatador e inibidor da agregação plaquetária.
83
Tratamento do acidente vascular cerebral isquémico e da asma brônquica .
* A informação contida nesta tabela foi retirada dos sítios Internet do INFARMED, da EMA ou da FDA, exceto nas situações em que está especificamente
assinalada uma referência bibliográfica.
utilizadas no tratamento da asma brônquica. Estudos recentes revelaram que o ibudilast tem também
propriedades neuroprotectoras e antidemência41,42,
apresentando potencial para o tratamento da esclerose múltipla43,44 e da doença de Krabbe45. No que
respeita ao dipiridamol, este tem sido estudado na
prevenção do acidente vascular cerebral em associação com outros antiagregantes plaquetários, como o
ácido acetilsalicílico46 e o clopidogrel47.
Nem todos os inibidores das PDE utilizados na terapêutica farmacológica se encontram disponíveis em
Portugal. Na Tabela 3 encontram-se representados
os inibidores das PDE autorizados pelo INFARMED,
pela EMA e pela FDA.
A PDE4 é uma das famílias de PDE em que a investigação para a obtenção de inibidores seletivos é mais
acentuada, apresentando estes um elevado potencial
de utilização na terapêutica de diversas doenças inflamatórias e autoimunes, como a asma, a DPOC48,
a esclerose múltipla49,50, a artrite reumatoide51-53, a
doença de Crohn, a colite ulcerativa54,55, a psoríase
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e outras patologias dermatológicas56. Demonstraram
também potencial clínico em patologias do sistema nervoso central (SNC), incluindo a depressão25, a perda de
memória57 e a doença de Alzheimer25,58.
Os inibidores da PDE5 já autorizados na prática clínica, sobretudo o sildenafil, do qual se dispõe de mais informação, são atualmente alvo de intensa investigação
tendo em vista a sua utilização noutras patologias além
das já autorizadas, sendo de salientar as áreas cardiovascular, urológica, neurológica e oncológica. Os inibidores
da PDE10 são atualmente investigados tendo em vista
o tratamento de doenças neuropsiquiátricas, sobretudo
da esquizofrenia, podendo também vir a ser utilizados
no tratamento da obesidade, da síndrome metabólica,
da diabetes mellitus tipo 2 e da intolerância à glucose, a
avaliar mais pelo elevado número de patentes registadas
do que pelos resultados divulgados. Nos últimos anos
foram registadas cerca de 30 patentes de compostos que
apresentam propriedades inibitórias da PDE10A59, algumas das quais dizem respeito à utilização de inibidores
da PDE10A no tratamento do cancro60-63 e no trata-
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Tabela 3 - Inibidores das PDE autorizados para utilização na prática clínica pelo INFARMED, pela EMA e pela FDA
70
Autorização pelo INFARMED Autorização pela EMA
71
72
Autorização pela FDA
Inibidores seletivos das PDE
Amrinona / Inamrinona
Não
Não
Sim
Anagrelida
Sim
Sim
Sim
Cilostazol
Não
Sim
Sim
Enoximona
Não
Sim
Não
Levossimendano
Sim
Sim
Sim
Milrinona
Sim
Sim
Sim
Olprinona*
Não
Não
Não
Papaverina
Sim
Sim
Sim
Pimobendano**
Não
Não
Sim
Lodenafil***
Não
Não
Não
Sildenafil
Sim
Sim
Sim
Tadalafil
Sim
Sim
Sim
Udenafil****
Não
Não
Não
Vardenafil
Sim
Sim
Sim
Vinpocetina
Sim
Sim
Sim
Aminofilina
Sim
Sim
Sim
Cafeína
Sim
Sim
Sim
Dipiridamol
Sim
Sim
Sim
Diprofilina / Difilina
Sim
Sim
Sim
Ibudilast*
Não
Não
Não
Pentoxifilina
Sim
Sim
Sim
Teofilina
Sim
Sim
Sim
Inibidores não seletivos das PDE
* Autorizado para utilização na terapêutica farmacológica humana no Japão77.
** Autorizado pela FDA apenas para utilização na terapêutica farmacológica veterinária72, estando autorizado no Japão também para utilização na
terapêutica farmacológica humana78.
*** Autorizado para utilização na terapêutica farmacológica humana no Brasil84.
**** Autorizado para utilização na terapêutica farmacológica humana na Coreia do Sul85.
mento de doenças neurodegenerativas, em particular
da doença de Parkinson64,65.
De mencionar ainda a investigação em curso com
o objetivo de desenvolver um inibidor seletivo da
PDE9 com potencial para o tratamento da doença de
Alzheimer66,67 e de utilizar as propriedades relaxan-
tes do músculo liso da vinpocetina no tratamento de
outras patologias68,69.
Conclusões
Existem atualmente no mercado farmacêutico inibidores das PDE utilizados como cardiotónicos, reRev Port Farmacoter | 2012;4:108-119
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ARTIGO DE REVISÃO
Tabela 4 - Inibidores seletivos das PDE que se encontram atualmente em fase investigação.
Família de PDE
Inibidor seletivo
em investigação
Potenciais indicações terapêuticas
PDE1
Vinpocetina
Tratamento da hipertensão pulmonar quando coadministrada com NO inalado .
87
Tratamento da incontinência urinária e da bexiga hiperativa .
PDE3
K-134
Tratamento da claudicação intermitente .
Cilomilast
Tratamento da DPOC .
Roflumilast
Tratamento da asma e da DPOC
Tetomilast
Tratamento da colite ulcerosa
CC-10004
Tratamento da asma e psoríase .
AWD-12-281
Tratamento da DPOC e da dermatite atópica .
HT-0712
Agente nootrópico (composto que melhora as capacidades cognitivas) .
EHT-0202
Tratamento da doença de Alzheimer .
MK-0359
Tratamento da asma .
Oglemilast
Tratamento da asma e da DPOC
PDE4
34
88
48
94
48,89-93
.
95
e DPOC .
96
97
98
58
99
100
.
100
ONO-6126
Tratamento da asma e DPOC .
101
Tratamento da conjuntivite alérgica .
Mesopram
Tratamento da esclerose múltipla .
102
Tratamento da colite ulcerosa .
Avanafil
Tratamento da disfunção erétil
Sildenafil
Tratamento de várias formas de disfunção endotelial
. Síndrome de Raynaud . Hipertrofia
108
109-111
. Neurogénese e recuperação neurológica após
cardíaca . Cardioprotecção após isquémia
112
113,114
115
. Esclerose lateral amniotrófica .
acidente vascular cerebral . Tratamento de défices cognitivos
116
87
31
Insuficiência renal crónica . Ejaculação precoce . Tratamento da disfunção sexual feminina .
87
Tratamento de sintomas do trato urinário inferior associados à hipertrofia benigna da próstata .
117
Leucemia linfocítica crónica de células B .
Tadalafil
Tratamento da hipertensão arterial pulmonar .
119
Recuperação neurológica após acidente vascular cerebral .
120,121
Tratamento de sintomas do trato urinário inferior secundários à hipertrofia benigna da próstata
.
Vardenafil
Tratamento
Tratamento
Tratamento
Tratamento
Udenafil
Tratamento da disfunção erétil (EUA) .
126,127
Tratamento da hipertensão portal
.
JNJ-10280205
Tratamento da disfunção erétil
PDE5
JNJ-10287069
PDE9
86
50
103
.
104-106
107
118
da
de
da
de
122
hipertensão arterial pulmonar .
123
défices cognitivos .
117
leucemia linfocítica crónica de células B .
124,125
sintomas do trato urinário inferior secundários à hipertrofia benigna da próstata
.
126
Tratamento da disfunção erétil
128
128
129
.
.
SK3530
Tratamento da disfunção erétil
BAY 73-6691
Tratamento da doença de Alzheimer
Papaverina
Tratamento da obesidade, da síndrome metabólica, da diabetes mellitus tipo 2 e da intolerância
132,133
.
à glucose
PQ-10
Tratamento da obesidade, da síndrome metabólica, da diabetes mellitus tipo 2 e da intolerância
132,133
.
à glucose
MP-10
Tratamento da obesidade, da síndrome metabólica, da diabetes mellitus tipo 2 e da intolerância
132,133
.
à glucose
TP-10
Tratamento da esquizofrenia
PDE10
Rev Port Farmacoter | 2012;4:108-119
.
130,131
134
.
.
ARTIGO DE REVISÃO
laxantes do músculo liso vascular e brônquico, antitrombóticos, anti-inflamatórios e antidepressivos. Os
inibidoresnãoseletivos(porexemplo,aminofilina,cafeína,
pentoxifilina, teofilina) apresentam, em geral, um perfil
de efeitos adversos menos favorável que os inibidores
seletivos. Os inibidores das PDE3 têm sido principalmente utilizados como cardiotónicos, vasodilatadores e
antitrombóticos, os inibidores das PDE4s como broncodilatadores e antiasmáticos e os inibidores das PDE5 no
tratamento da disfunção erétil e da hipertensão pulmonar. Embora os inibidores das PDE das famílias 3, 4 e 5
sejam os mais estudados e disponíveis, existem também
inibidores seletivos de isoenzimas de outras famílias
com grande interesse na terapêutica farmacológica.
As
doenças
cardiovasculares,
inflamatórias,
neurodegenerativas e oncológicas, a diabetes mellitus
tipo 2 e a obesidade constituem potenciais alvos da terapêutica farmacológica utilizando inibidores seletivos
das PDE. Doenças que, na sua grande maioria, têm em
comum o facto de serem características do envelhecimento, da civilização ocidental e do século XXI e que
permitem antever o elevado potencial clínico e comercial dos inibidores das PDE.
Referências Bibliográficas
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