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As LEUCEMIAS AGUDAS
Segundo estatisticas americanas, um em cada 10.000
individuos desenvolve leucemia aguda, uma neoplasia
maligna fatal que, caso nao tratada, apresenta uma
sobrevida media de alguns poucos meses.
a linhagem mieloide (formagao dos granulocitos,
monocitos, hemacias e plaquetas). As seqiiencias
de maturagao destas duas celulas estao esquematizadas na FIGURA 2 - pdg. seguinte.
Nas leucemias agudas, existe um acumulo de progenitores ou precursores da linhagem linfoide ou
mieloide, celulas que recebem a denominacao de
blastos (blasto = celula jovem) - FIGURA 1. Estes
'blastos' sao incapazes de se diferenciar em celulas
maduras, devido a um bloqueio de maturaqao marco fisiopatologico da doenga. As leucemias cronicas, em contrapartida, sao caracterizadas pelo
acumulo de celulas maduras ou quase maduras na
medula ossea. Estas celulas podem ser derivadas de
clones neoplasicos mais jovens que seguiram o processo normal de maturagao.
De forma geral, a medida em que as celulas hematopoieticas se diferenciam, vao mais e mais se comprometendo com uma certa linhagem, ou seja, vao
se maturando. Os progenitores multi-potentes acabam dando origem as celulas precursoras das diversas linhagens (celula pre-T-precoce, celula preB-precoce, mieloblasto, monoblasto, pronormoblasto e megacarioblasto). Em um determinado momento, por razoes abordadas adiante, uma destas celulas que se encontra ainda numa fase precoce de
diferenciagao (progenitoras ou precursoras), sofre
uma transformacao neoplasica, convertendo-se em
um clone proliferativo, mas bloqueado na sua maturacao. Na LMA, este clone pode derivar-se de um
progenitor GM, G ou M, um mieloblasto, um promielocito, um pronormoblasto ou um megacarioblasto, originando os diversos subtipos da doenga. A
morfologia do blasto ira caracterizar os 8 subtipos
As leucemias sao responsaveis por 3% dos canceres na populacao americana. Em relagao aos tipos de
leucemia, a mais comum e a LMA (leucemia mieloide
aguda) -45% dos casos, seguida pela LLC (leucemia
linfocitica cronica) - 30% dos casos, LMC (leucemia
mieloide cronica) - 15% dos casos, LLA (leucemia
linfoide aguda) - 10% dos casos, e a Tricoleucemia
(leucemia de celulas pilosas) - menos de 1 % dos casos. Na faixa etaria infantil (< 12 anos), a LLA e a mais
freqiiente (90% dos casos), sendo a primeira
neoplasia maligna da infancia.
O reconhecimento e tratamento precoces das leucemias agudas sao medidas fundamentals que promovem um aumento da sobrevida e, eventualmente, a
cura de individuos com a doenga. Todo medico deve
saber reconhecer um paciente com leucemia e iniciar
o tratamento de suporte, ate que o diagnostico especifico seja estabelecido pelo hematologista.
[JATOGENESE
Qual e o clone neopldsico da leucemia aguda?
A doenga comega assim que uma determinada celula
progenitora ou precursora hematopoietica torna-se
um clone neoplasico, isto e, uma celula incapaz de se
diferenciar, mas extremamente capaz de se dividir e
se multiplicar. Mais uma vez devemos relembrar os
passos da hematopoiese para que possamos compreender a fisiopatologia da leucemia aguda. A celula-tronco {stem cell) se diferencia em dois tipos celulares: um, comprometido com a linhagem linfoide (formagao dos linfocitos), e o outro, comprometido com
deLMA(Tabelal).
Na LLA, o clone neoplasico pode derivar-se de um
progenitor linfoide, de uma celula pre-T ou B precoce, de uma celula pre-T ou B ou mesmo de um linfocito
B que assume caracteristicas de blasto. Todas essas
celulas morfologicamente sao consideradas linfoblastos. Em 90-95% das LLA, a origem da neoplasia e na
linhagem dos linfocitos B. No restante, a linhagem
de celulas T e a fonte da neoplasia. Neste caso, a
leucemia pode cursar com a proliferagao de linfoblastos do timo, levando a uma entidade analoga ao
linfoma linfoblastico, um tipo de linfoma nao-Hodgkin
de alto grau de malignidade, comum em criangas. Sao
4 os subtipos morfologicos de LLA (Tabela 2).
Como veremos adiante, a identificagao do subtipo
de LMA ou de LLA tern implicagao no quadro clinico, prognostico e tratamento da doenca.
Como evolui a leucemia aguda?
As celulas jovens clonais, denominadas blastos
leucemicos, primeiramente infiltram a medula ossea,
ocupando mais de 30% do total de celulas nucleadas
e chegando a 80-100% de ocupafao. A primeira conseqiiencia e a supressao da hematopoiese normal.
Na verdade, a expansao dos blastos neoplasicos
ocupa o espago necessario a producao fisiologica
das celulas hematologicas na medula, acarretando
Figura 1: Esfregago do sangue periferico de um paciente com LMA (Leucemia Mieloide Aguda). Dois blastos
mieloides estao marcados pelas setas pretas. Estas
celulas sao grandes, tern uma relagao nucleocitoplasmatica aumentada e nucleolos proeminentes.
O citoplasma contem os bastonetes de Auer - inclusoes eosinofilicas e forma de agulha (patognomonicas
da LMA).
uma pancitopenia (anemia, neutropenia e plaquetopenia), um marco da doenga. Os blastos anormais
tambem secretam fatores inibitorios e indutores de
fibrose, tornando a disfungao medular mais grave do
que o esperado apenas pela simples ocupagao de
espago... Os blastos neoplasicos sao langados na
corrente sangiiinea, levando ao quadro de leucocitose tao frequentemente visto na apresentagao clinica da leucemia aguda. Estas celulas nao sao capazes
de se maturar em granulocitos ou monocitos ativos,
portanto, nao apresentam nenhuma fungao fisiologica. As defesas do organismo continuam dependendo dos poucos neutrofilos e monocitos existentes. Uma vez na corrente sangiiinea, os blastos podem entao infiltrar os orgaos, com uma preferencia
para os linfonodos, bago, figado, gengiva, orbita,
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MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESIDENCIA"
CAPI'TULO 1
sistema nervoso central, meninges, testiculos, pele
etc. O paciente acaba morrendo pela infiltracao organica metastatica ou da pancitopenia grave.
Atualmente sabe-se que por tras da maioria das neoplasias esta a expressao de um ou mais proto-oncogenes, isto e, porsoes do DNA do genoma humano
responsaveis pela sintese de fatores incriminados
na reprodufao desordenada das celulas. Normalmente, estes oncogenes estao localizados em regioes
inativadas dos cromossomos. Contudo, mutac5es
geneticas podem colocar estes genes em posicoes
que permitam a sua ativa£ao. Os anti-oncogenes, por
outro lado, sao responsaveis pela sintese de fatores
que inibem a expressao dos oncogenes ('genes
supressores de tumor'). As mutagoes geneticas tambem podem inativar estes anti-oncogenes.
delecoes sao simbolizadas pela abreviatura del, as
inversoes por inv e as translocacoes por t com os
cromossomos envolvidos entre parenteses. Em mais
de 50% dos casos de LMA, sao observadas altera£5es cromossomiais no clone leucemico. A trissomia do 8 e a delecao 5q ou 7 sao freqiientes e
significam mau prognostico. Algumas alteracoes sao
especificas de determinados subtipos: t(15;17) na
M3 (promielocitica), inv 16 naM4 (mielomonocm'ca)
e t(8;21) na M2. Na LLA tambem sao freqiientes as
altera$6es cromossomiais, ocorrendo em mais de
35% dos casos. A hiperploidia (os blastos podem
ter ate 60 cromossomos) - FIGURA 3, e as translocacoes t(9;22),t(4;ll),t(8;14)et(l;19) sao as mais
freqiientes. Estas alteracoes cromossomiais podem
ativar alguns proto-oncogenes ou inativar anti-oncogenes, transformando a celula em um clone
neoplasico. As principals associacoes citogeneticas
estao na tabela 3.
As mutacoes podem causar verdadeiros desarranjos na seqiiencia de genes dos cromossomos, promovendo delecoes (perda de um fragmento), inversoes (um fragmento cromossomial se inverte), translocates (troca de fragmentos entre dois cromossomos), ganhos cromossomiais (trissomias, hiperploidia) ou perdas cromossomiais completas. As
As leucemias agudas podem ser primarias, quando
surgem em um paciente previamente higido ou secundarias a uma doen§a pre-leucemica, tal como as
sfndromes mielodisplasicas (importantes causas de
LMA na faixa etaria idosa), as sfndromes mieloproliferativas, entre elas a propria LMC, e a hemoglobiniiria paroxistica noturna.
Como se origina uma leucemia aguda?
- As LEUCEMIAS AGUDAS
i 1
Os fatores de risco para as leucemias agudas fazem
parte da sua etiopatogenia: (1) Radiagdo ionizante:
geralmente doses altas em individuos jovens, como
na radioterapia para tumores (LLA). Devemos lembrar
que a incidencia de leucemia aguda aumentou muito
no Japao ap6s a explosao da bomba atomica em
Hiroshima e Nagasaki (LMA). (2) Exposiqao a
benzeno (LMA). (3)Agentes alquilantes (clorambucil,
melfalan, mostarda nitrogenada) e as epipodofilotoxinas (etoposideo, tenoposideo) (LMA). (4) Disturbios
congenitos com 'instabilidade cromossomica'
(LMA): anemia de Fanconi, sindrome de Bloom, AtaxiaTelangiectasia. (5) Anomalias Citogeneticas: sindrome de Down (trissomia do 21), sindrome de Patau (trissomia do 13) e sindrome de Klinefelter (XXY). A sindrome de Down aumenta em 10-18 vezes a chance de
leucemia aguda (com uma incidencia absoluta de 1 %),
concentrando seu pico etario na primeira infancia. Ate
3 anos de idade, predomina a LMA (subtipo M7); daf
em diante, a LLA.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
A LMA e a leucemia mais comum, afetando uma faixa
etaria bastante ampla, porem aumentando a sua incidencia nos adultos e na populaô idosa (primeiro
pico entre 15-40 anos, segundo pico, o maior, acima
de 65 anos). Pela ampla faixa etaria de apresenta§ao e
pela freqiiencia maior do que a LLA, um adulto jovem com leucemia aguda provavelmente tem LMA.
Na crianga (< 12 anos), a LLA e a mais comum (90%
dos casos). A LMA tem uma ligeira preferencia para
o sexo masculino.
ÂNIFESTAQOESCLINICAS
E fundamental que o medico conhefa muito bem o
quadro ch'nico de apresentacao de uma leucemia aguda. A evolucao dos sintomas pode ser aguda (dias,
semanas), mas metade dos pacientes apresenta queixas nos ultimos 3 meses. A triade sintomatica da
leucemia aguda e: (1) astenia; (2) sangramento, e
(3) febre. Esta triade e a mesma da anemia aplasica,
sendo este um diagnostico diferencial importante a
ser feito. A astenia (ou fadiga) e o sintoma inicial em
metade dos casos (neste momento, o diagnostico
geralmente nao e suspeitado, pela falta dos outros
comemorativos...).
Doen?as infecciosas graves, tal como a meningococcemia e a sepse podem se apresentar de forma
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MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESIDENCE*
semelhante. A astenia, na verdade, e o principal componente da sindrome anemica. Estes pacientes normalmente desenvolvem uma anemia moderada a grave de instalacao rapida. Os outros comemorativos
da sindrome anem«ca tambem podem estar presentes: fadiga, dispneia, cefaleia e tontura postural.
O sangramento reflete a plaquetopenia grave que
estes pacientes desenvolvem. Manifesta-se com sangramento cutaneo (petequias, equimoses) e mucoso
(sangramento gengival, epistaxe, metrorragia, hemorragia digestiva). A febre pode ser decorrente de dois
mecanismos: a febre neoplasica, conseqiiente a rapida proliferacao clonal, ou a febre devido a neutropenia ou disfuncao neutrofflica, relacionada a infeccoes bacterinas sistemicas.
Outros sinais e sintomas sao decorrentes da infiltracao leucemica de orgaos ou tecidos. O chroma e
uma tumoracao de blastos, que pode se apresentar
como um tumor de orbita - exemplo mais classico FIGURA 4.
A hepato-esplenomegalia e uma manifestacao freqiiente e pode diferenciar clinicamente a leucemia
aguda de uma anemia aplasica (esta nao cursa com
hepato-esplenomegalia). A esplenomegalia das leucemias agudas nao e tao proerriinente quanto a da
LMC.
A infiltracao cutanea pode levar ao aparecimento de
placas eritematosas ou violaceas - leukemia cuds. A
dor ossea e um sintoma freqiiente, decorrente da expansao medular pela proliferacao dos blastos.
Algumas manifestacoes infiltrativas sao caracteristicas de certos subtipos. O exemplo classico e a hiperplasia gengival, comum na LMA-M5 (leucemia
monoblastica aguda) - FIGURA 5.
Quando a leucometria alcanca valores muito elevados (> 100.000/mm3) ou hiperleucocitose, mais comumente nos subtipos M4 e M5, a sindrome da
leucostase pode se instalar. Os leucocitos (neste
caso, os blastos) aumentam a viscosidade sangiii-
nea e podem aderir ao endotelio das venulas pulmonares e de outros orgaos. O paciente apresenta sintomas neurologicos (cefaleia, borramento visual,
parestesias, torpor, coma, crise convulsiva), pulmonares (dispneia, taquipneia, insuficiencia respiratoria com hipoxemia grave) e genito-urinarios
(priapismo, insuficiencia renal aguda). Devem ser
imediatamente tratados com leucoferese (retirada de
leucocitos do sangue).
QCHADOS LABORATORIES
Os achados laboratoriais tambem se encaixam numa
triade classica: (1) anemia (normocitica normocro-
mica); (2) plaquetopenia; (3) leucometria variavel. A anemia pode ser grave, com o hematocrito
chegando eventualmente a 15%. Acontagem de reticulocitos e baixa. Uma plaquetometria < 100.000/mm3
esta presente em 75% dos pacientes, alcancando
valores inferiores a 25.000/mm3 em 25% dos casos. A
leucometria media encontrada oscila em torno de
15.000/mm3 (variando de 1.000 a 400.000/mm3). A leucocitose e representada por um grande aumento de
blastos na periferia, geralmente associada a neutropenia. Cerca de 20% dos pacientes apresenta
hiperleucocitose (leucocitos > 100.000/mm3), enquanto 30-40% chegam leucopenicos (leucocitos < 5.000/
mm3). Quase sempre os blastos sao encontrados no
sangue perifericos e podem ser contados no hemograma, entretanto numa minoria (menos de 5% dos
casos), os blastos estao ausentes na periferia, uma
condicao denominada 'leucemia aleucemica'.
O aparelho Coulter, usado para a quantificafao dos
leucocitos pode nao reconhecer corretamente os
blastos. Por esta razao, e fundamental que o esfrega50 do sangue periferico seja examinado por um hematologista experiente no reconhecimento e identificagao dos blastos. E comum um predomfnio superior
a 70% de blastos sobre os outros leucocitos. A pre-
sen§a de mais de 5% de blastos no sangue periferico
indica leucemia aguda. Os blastos mieloides diferem
dos linfoblastos por terem um nucleo maior, com
nucleolos mais numerosos e proeminentes e pela
presenca dos granulos azurofilos e bastonetes de
Auer no citoplasma. Entretanto, os subtipos M0, M1,
M6 e M7 geralmente nao contem estes achados, enquanto que os linfoblastos L2 podem ser morfologicamente confundidos com os mieloblastos.
O diagnostico deve sempre ser confirmado pelo ASPIRADO DE MEDULA 6SSEA. O aspirado de medula ossea e um exame obrigatorio na suspeita de
leucemia em qualquer situacao, pois e o exame que
melhor demonstra a presen§a dos blastos. Sempre
que mais de 30% (pelo criterio da FAB) ou mais de
20% (pelo criterio da OMS) das celulas nucleadas
da medula forem blastos, o diagnostico e de leucemia
aguda. A diferenciafao entre LMA e LLA e a subtipagem serao abordados adiante.
Outros achados laboratoriais sao: hiperuricemia
(que pode levar a crises de gota) - presente em 50%
dos pacientes - pelo aumento de produfao de acido
lirico decorrente da hiperproliferacao celular; aumento dos niveis sericos de lisozima (substancia presente nos granulos dos monocitos ou monoblastos). A
lisozinemia e caracteristica dos subtipos M4 e M5 e
pode ter conseqiiencias clinicas, como a lesao tubular
renal, levando a insuficiencia renal aguda. Pseudohipercalemia e pseudo-hipoglicemia podem ocorrer.
LMA-M3 ( ' U M CASO A PARTE')
Os promielocitos neoplasicos secretam uma substancia semelhante a tromboplastina tecidual, induzindo a coagulagao intra-vascular disseminada
(CIVD). Estes pacientes apresentam um quadro clinico marcado principahnente pelo sangramento, desproporcional ao grau de plaquetopenia. Ate recentemente, este subtipo era um dos piores, pois os paci-
CAPITULO 1
entes apresentavam quadros graves de hemorragia
(inclusive AVE hemorragico) nos primeiros dias ou
semanas. Felizmente, com o advento da terapia com
acido trans-retinoico (ATRA), estes pacientes apresentam um prognostico favoravel atualmente, tornando-se o subtipo de melhor prognostico. Esta droga induz a maturacao dos promielocitos neoplasicos,
pois o principal defeito cromossomial dessas celulas, o t(15;17), leva a expressao do gene para um
receptor do derivado retinoico, que tern um importante papel no bloqueio da maturacao celular.
(jlPAGEM
Como ja comentado, o exame padrao-ouro para o diagnostico da leucemia aguda e o aspirado de medula
ossea. O criterio e a presenca de mais de 20-30% de
blastos. Neste momento, e de fundamental importancia diferenciar a LMA da LLA, pois os blastos de uma
e da outra apresentam algumas semelhan9as pela microscopia optica. Na coloraâo convencional do esfregaco (Giemsa, Wright), os blastos sao celulas maiores que os leucocitos normais e o seu niicleo contem
uma cromatina fina e repleta de nucleolos. Amorfologia
nuclear pode ser i"edonda ou de formato irregular.
Como tipar a leucemia aguda? Os blastos da LMA
sao um pouco maiores que os da LLA e geralmente
apresentam granulos azurofilos em seu citoplasma
(FIGURA 6). A presenca no citoplasma de filamentos
eosinofflicos - os chamados bastonetes de Auer (FIGURA 1) e um achado patognomonico da LMA, porem presente apenas nos subtipos M2, M3 e M4.
Analisando apenas os aspectos morfologicos, um bom
e experiente hematologista consegue diferenciar a
LMA da LLA em 70% dos casos. A Citoquimica ajuda a diferenciar a LMA da LLA. A coloragao positiva
para mieloperoxidase ou Sudan Black B, por exemplo,
indica LMA mieloblastica (M1, M2, M3, M4) e, para
esterases nao-especfficas indica LMA monoblastica
(M4, M5). Acoloracao positiva para PAS sugere LLA.
Utilizando apenas a citoquimica, cerca de 15-20% dos
blastos continuam sem definicao de sua origem.
Para isso, dispoe-se da Imunofenotipagem. Este processo consiste na procura dos marcadores de membrana ou citoplasma, atraves da administracao de
anticorpos especificos para um marcador determinado, ligados a substancias fluorescentes. A positividade para um determinado marcador e vista entao pela
presenca de atividade fluorescente na membrana ou
no citoplasma da celula neoplasica ou atraves da
citometria de fluxo (FIGURA 7). Estes marcadores
sao nomeados pela sigla CD (cluster designation).
Cada subtipo possui o(s) seu(s) marcador(es)
especifico(s). Por exemplo, os marcadores de membranaCD13,CD14eCD33definemaorigemmieloidedo
blasto. O marcador TdT citoplasmatico e detectado
nos linfoblastos. Os marcadores de membrana CD 10
(CALLA), CD 19 e CD20 caracterizam o blasto linfoide.
O presenca do fator de VWB e da gptna Ilb/IIIa na
superficie do blasto caracteriza a LMA-M7
(megacarioblastica).
O exame citogenetico identifica na celula neoplasica
hiperploidias (FIGURA 3), translocates cromossomiais, invers5es, delecoes etc. Apesar do seu alto
custo, deve ser sempre realizado, caso esteja disponivel. O encontro de determinadas alterac5es sugerem certos subtipos; outras alteracoes podem indicar bom ou mau prognostico. As associafoes mais
importantes estao na tabela 3.
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IRATAMENTO DA LMA
1-Terapia de Suporte
Ao se deparar com uma leucemia aguda, o clinico
tem a obrigafao de saber iniciar a terapia de suporte.
Um erro neste momento pode significar a morte desnecessaria do paciente. Os dois principals componentes da terapia de suporte sao: (1) transfusao de
concentrado de plaquetas, (2) antibioticoterapia. A
transfusao de1 plaquetas esta indicada em todos os
casos com plaquetometria < 30.000/mm3 associado
a sangramento mucoso (tipo 'umido'). A transfusao
de plaquetas profilatica (no paciente que ainda nao
sangrou ou tem apenas sangramento cutaneo, tipo
"seco") esta indicada apenas se a contagem plaquetaria for < 5.000-10.000/mm3. Em 30-50% dos casos,
os pacientes tornam-se alo-imunizados contra os
antfgenos plaquetarios do grupo HLA, apos um grande niimero de transfusoes plaquetarias. Neste caso,
as plaquetas doadas serao prontamente destrufdas
pelo sistema imunologico do receptor. A alternativa
e transfundir plaquetas HLA-compativeis. A antibioticoterapia esta indicada na presenca de neutro-
««»»H«fl«iB-tiifisi» «
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MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESIDENCE"
penia < 1.000/mm3 com febre (ou sinais de sepse).
Uma neutropenia < 500/mm3 e considerada grave,
sendo muito grande a chance de sepse e bacteremia.
Devemos lembrar que o paciente neutropenico nao
faz supuragao e a reacao inflamatoria tipica de uma
infecgao bacteriana ou fungica esta diminufda ou
ausente. Portanto, a ocorrencia de febre > 38°C ja
pode indicar infecgao grave, com bacteremia. A neutropenia pode ser da propria leucemia ou pode advir
das primeiras fases da quimioterapia aplasiante. A
conduta sempre deve ser a coleta de material para
cultura (sangue, urina) e o inicio precoce de antibioticoterapia empirica de amplo espectro. Devem ser
cobertos os Gram negativos entericos, em especial,
a Pseudomonas aeruginosa. Este germe deve ser
tratado com dois antibioticos (beta-lactamico antipseudomonas + amicacina; ciprofloxacina +
amicacina; beta-lactamico anti-pseudomonas +
ciprofloxacina). Entre os beta-lactamicos antipseudomonas, estao: ceftazidime, cefepime,
imipenem, meropenem, ticarcilina-clavulanato,
piperacilina-sulbactam. Na presenca de lesoes cutaneas (piodermite), escaras, flebite ou cateter venoso
profundo, a cobertura deve ser ampliada para o
Staphylococcus aureus MRSA, utilizando-se a
vancomicina. Se a febre persistir por mais de 7 dias
ou melhorar e depois recidivar, deve-se pensar em
fungemia por Candida sp. ou Aspergillus sp. Acrescenta-se entao ao esquema a anfotericina B.
A transfusao de concentrados de hemacias deve ser
instituida apenas nos casos de anemia muito sintomatica. Nao se sabe se a hemotransfusao aumenta a
chance de rejeigao ao transplante alogenico de medula (como ocorre com a anemia aplasica).
2-Terapia Especi'fica
por 7 dias e aplicando-se a antraciclina nos primeiros
3 dias. Se a RC nao for prontamente atingida, repetese mais uma vez o esquema. A adigao do Etoposideo
(preconizada por alguns autores) pode aumentar a
duracao do periodo de remissao. As antraciclinas,
alem de serem mielotoxicas, possuem
cardiotoxicidade, podendo levar a uma cardiomiopatia dilatada grave em alguns casos, principalmente
em pacientes idosos ou com cardiopatia previa. Com
esta terapia, consegue-se a remissao completa em
60-85% dos casos (2/3 com o primeiro curso de QT e
o 1/3 restante com os 2 cursos de QT). O prognostico dos pacientes que nao remitem inicialmente e muito
ruim, porem, estes podem ainda se beneficiar do transplante de medula ossea alogenico.
A consolidacao da remissao e fundamental. Tem por
objetivo erradicar pequenos focos de blastos nao
perceptiveis pelo olho de um bom hematologista.
Deve ser realizada com altas doses de Ara-C (dez
vezes maior que as utilizadas na indugao). A quimioterapia completa (inducao + consolidacao) tem uma
chance de cura de apenas 10-20%. Se considerarmos somente os pacientes que tiveram remissao completa, o termino da quimioterapia confere uma chance
de cura entre 15-30%.Como podemos perceber, mesmo naqueles que apresentam remissao completa com
a quimioterapia inicial, a chance de recidiva e grande
(70-85%). Estes pacientes ainda possuem chance de
cura. A remissao completa pode ser novamente
conseguida com o esquema 7 + 3 em 50% dos casos.
A chance de cura, porem, so 6 possivel nesses casos
com o transplante de medula ossea alogenico.
Transplante de Medula Alogenico
O termo alogenico significa 'proveniente de uma
outra pessoa'. O transplante de medula autologo
(utilizando-se a medula do proprio paciente, extraindo-a antes da quimio-radioterapia totalmente
aplasiante) pode tambem ser utilizado na LMA, mas
a chance de recidiva e maior.
A terapia especffica da LMA deve ser feita com drogas citotoxicas de alto poder mielotoxico. Somente
elas tem a chance de destruir completamente os
clones mieloblasticos. O transplante de medula 6ssea alogenico tambem e uma importante arma terapeutica e tem contribuido para a maior chance de
cura da doenga.A quimioterapia e dividida em duas
fases: (1) Inducao da Remissao e (2) Consolidaqdo
da Remissao. A indue ao da remissao tem o objetivo
de 'exterminar' a grande maioria dos clones
neoplasicos (blastos). A Remissao Completa (RC) e
definida como o desaparecimento dos blastos do
sangue periferico e uma aplasia medular definida
como menos de 20% de celularidade, menos de 5%
de blastos e ausencia de celulas com bastonetes de
Auer. O hemograma do paciente deve ter mais de
1.500/mm3 neutrofilos e mais de 100.000/mm3
plaquetas.
Para decidir sobre o alo-transplante de medula ossea, devemos pesar dois fatores: (1) esta terapia oferece sem duvida a maior chance de cura aos pacientes, atingindo 50-60%, se realizado logo apos a
inducao da RC; (2) a letalidade do transplante nao e
pequena, situando-se em torno de 20% em pacientes
com menos de 55 anos. A mortalidade e decorrente
de infecgoes oportunistas (CMV, HSV, P. carinii),
aplasia total da medula ou da doenca enxerto-versushospedeiro. Esta ultima se caracteriza por uma sindrome multi-sistemica grave e fatal, decorrente do
'ataque' dos tecidos do hospedeiro por linfocitos T
citotoxicos que acompanham o enxerto (o preparado
com a stem cell).
A quimioterapia da indugao de remissao e feita com
duas drogas: Arabinosideo-C (Ara-C ) e
Doxomtbicina. O Arabinosfdeo-C tambem e chamado de citarabina e a doxorrubicina tambem e chamada de adriamicina. Pode-se usar a a daunorrubicina
(uma outra antraciclina) no lugar da doxorrubicina,
ou ainda a idarrubicina. O esquema e chamado 7 + 3,
pois e feito infundindo-se o Ara-C em bomba infusora
Para aqueles < 55 anos e com doador HLA-compativel, utiliza-se a seguinte regra: (1) nos pacientes com
um cariotipo considerado de bom prognostico, como
t( 15; 17), t(8 ;21) ou inv( 16), a QT completa (indugao +
consolidagao) e oferecida como primeira escolha, sendo o transplante alogenico reservado apenas para tratar a recidiva, com uma chance de cura ainda de 30%;
(2) nos pacientes com os demais cariotipos alterados,
o transplante alogenico deve ser oferecido como primeira terapia, apos a inducao da RC; (3) nos pacientes
com cariotipo normal, qualquer uma das estrategias
acimaevalida.
3- Terapia da LMA-M3 - Leucemia
Promieloci'tica Aguda
Ate bem pouco tempo atras, este subtipo de LMA
era um dos que tinha pior prognostico. Os pacientes
acabavam falecendo de CIVD, apesar da quimioterapia. Felizmente, hoje em dia, esta leucemia e uma daquelas de melhor prognostico dentro do grupo da
LMA, com o advento da terapia com Acido TYansRetinoico (ATRA). Esta droga nao-quimioterapica
tem o seu efeito induzindo a maturacao dos
promielocitos neoplasicos. A remissao completa da
doenga e atingida em 80% com a monoterapia com o
acido trans-retinoico. No entanto, a cura so e possivel se associarmos a quimioterapia de indugao (7 +
3) ao tratamento. Da mesma forma que nos outros
subtipos, o alo-transplante de medula esta sempre
indicado na recidiva, na presenga de doador HLAcompatfvel e se a idade for inferior a 55 anos.
UNDICADORES PROGNOSTICOS
O subtipo da LMA e muito importante para o prognostico, estando este interligado a resposta a quimioterapia. Os subtipos de melhor prognostico sao os
'do meio': M2, M3 e M4. Os de pior prognostico sao
os 'da ponta': M0, Ml, M5, M6 e M7. Os subtipos
mais comuns de LMA sao o M2, o M4 e o M5. O
cariotipo e considerado um dos principals criterios
que influem sobre a resposta terapeutica. Os
cariotipos de melhor prognostico sao: t(15;17), t(8;21);
inv(16). Os de pior prognostico sao as delegSes do
cromossoma 5 ou 7.
Os criterios clfnicos ominosos para LMA sao: (1)
hiperleucocitose (> 100.000/mm3), (2) idade acimade
55 anos, (3) tempo prolongado de citopenias antes
da terapeutica, > 1 mes, (4) LMA secundaria a mielodisplasia ou LMC (crise blastica), (5) LMA decorrente do uso de citotoxicos. A idade avangada piora o
prognostico, em parte pela maior chance de efeitos
adversos com a quimioterapia (impedindo algumas
vezes as doses plenas) e em parte pela impossibilidade do transplante de medula.
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
A LLA e a leucemia mais comum na infancia (90%
dos casos). O seu pico de incidencia esta entre 2-10
anos (maior aos 4 anos). E mais comum na raga branca e tem uma discretissima predominancia no sexo
masculino (57%). ALLA infantil responde muito bem
a quimioterapia especffica, com uma chance de cura
em torno de 70-85 %. A LLA pode ocorrer no adulto.
Neste caso, a doenga apresenta pior prognostico,
comparavel ao da LMA.
CAPITULO 1
15
ario para os linfoblastos, pois os quimioterapicos
da inducao e consolidacao nao passam bem a barreira hemato-encefalica. Por este fato, antigamente era extremamente comum a recidiva da doenfa
neste sftio, caracterizando-se como um quadro
meningeo. O diagnostico e feito pelo encontro de
linfoblastos no liquor. Nos dias de hoje, este tipo
de complicacao e incomum, pois acrescenta-se ao
esquema quimioterapico sistemico a aplicacao
intra-tecal. Adroga mais utilizada e o metotrexato.
A irradiacao do cranio com 2.400 Gy pode ser associada a quimioterapia intra-tecal. Atualmente,
um local comum de recidiva passou a ser o testiculo, pois tambem existe uma barreira circulatoria
no seu tecido.
lhor prognostico e resposta a terapeutica. O
linfoblasto possui um nucleo arredondado e citoplasma escasso (FIGURA 10). O subtipo L2 e a forma mais comum no adulto (70% dos casos). O
U]ANIFESTAQOES CLINICAS
linfoblasto e maior que o LI. O subtipo L3 e o menos
O quadro clinico da LLA e muito semelhante ao da comum (< 5% dos casos) e o de pior prognostico. E
LMA. Contudo, algumas diferencas devem ser desta- uma celula de tamanho intermediario, com citoplascadas: (1) a dor ossea e muito freqiiente - 80% dos ma mais proeminente, basofflico e cheio de vaciiolos.
casos; (2) a aderomegalia cervical ou generalizada e A celula L3 e a mesma celula neoplasica do linfoma
mais freqiiente - 75% dos casos; (3) podem ocorrer de Burkitt, um tipo de linfoma nao-Hodgkin de alto
massas mediastinais; (4) o acometimento do sistema grau de malignidade. A LLA de celulas T e bastante
nervoso central e dos testiculos (especialmente na incomum. Neste caso, o clone neoplasico e exatarecidiva) e muito mais comum (FIGURA 8); (5) a febre mente o mesmo do linfoma linfoblastica.
neoplasica e mais comum - 70% dos casos; (6) a hiperplasia gengival nao faz parte do quadro clinico.
(jRATAMENTO E PROGNOSTICO
(•jIAGNOSTICO E TIPAGEM
O diagnostico deve ser sempre confirmado pelo aspirado de medula ossea, pelo encontro de mais de
20-30% das celulas nucleadas da medula como linfoblastos. A diferenciacao entre linfoblastos e os
blastos da LMA e feita por criterios morfologicos,
citoquimicos e imuno-histoqufmicos. A ausencia de
granulos azurofilos e bastonetes de Auer no citoplasma, a coloracao positiva para PAS na citoquimica
e a presenca do TdT citoplasmatico (FIGURA 9) e
do antfgeno CALLA (CD10), CD5, CD19 e CD20 na
membrana caracterizam a linhagem linfoide imatura.
Pelos criterios da FAB, existem tres subtipos de LLA.
O subtipo LI e o mais comumente encontrado na
LLA infantil (80% dos casos), apresentando o me-
A terapia de suporte e exatamente a mesma descrita
para a LMA. Aqui vamos abordar a terapia especifica, que e totalmente diferente da terapia da LMA. A
quimioterapia da LLA divide-se em 4 fases: 1- Indugdo
da Remissao; 2- Consolidaqao da Remissao; 3Profdaxia do Sistema Nervoso Central; 4- Manutencdo. A inducao da remissao e feita com drogas
bem menos aplasiantes quando comparadas as utilizadas na LMA. O esquema inclui sempre a associacao: Prednisona 60 mg/m2/dia + Vincristina + LAsparaginase. No adulto e nos casos com criterios
de pior prognostico, deve-se acrescentar uma
antraciclina ao esquema. Estas drogas sao administradas no periodo de 3-4 semanas. Apesar de nao ser
tao mielotoxico como o tratamento da LMA, este
esquema e mais imunossupressor. As altas doses de
prednisona levam a uma deficiencia parcial da imunidade celular. A vincristina e neurotoxica, podendo
causar uma neuropatia periferica sensitiva altamente
sintomatica. Com a terapia de indu§ao, cerca de 90%
das criancas e 75% dos adultos atingem a remissao
completa.
A consolidacao da remissao pode ser feita com o
mesmo esquema da indu§ao, porem, a maioria dos
autores preconiza a utiliza§ao de drogas diferentes, como a ciclofosfamida, o arabinosfdeo-C e o
metotrexato em altas doses. O uso do metotrexato
exige o chamado 'resgate' com acido folfnico, para
diminuir a sua toxicidade a medula ossea e as
mucosas. A profilaxia do SNC e fundamental pelo
seguinte motivo. O SNC funciona como um santu-
A manutencao deve ser feita com 6-Mercaptopurina
VO diaria + Metotrexate VO semanal durante 2-3
anos. Esta e uma fase que nao e necessaria no tratamento da LMA.Com as 4 fases de quimioterapia,
a LLA pode ser curada em 70-85% das criancas e
apenas 10-30% dos adultos. Do grupo que apresentou remissao completa inicial, a chance de cura e de
85% para as crianfas e de 30-45% para os adultos.
Os fatores preditores de uma mau prognostico e
maior chance de recidiva sao a idade > 30 anos, o
subtipo L3 e a hiperleucocitose.O transplante de
medula ossea alogenico. de preferencia de um irmao
HLA-compativel, oferece maior chance de cura para
os pacientes que nao tiveram remissao completa
com a inducao ou para aqueles que tiveram recidiva. Nesta ultima situa5ao, o transplante mostrou-se
superior quando comparado a um novo ciclo de
quimioterapia. A ausencia de um doador HLA-compativel e idade for superior a 55 anos contra-indicam o procedimento.
SUGESTOES BIBLIOGRAFICAS
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As LEUCEMIAS CRONICAS
s leucemias cronicas caracterizam-se
pelo acumulo lento e gradativo de clones
neoplasicos leucocitarios na medula ossea e no sangue. Ao contrario das leucemias agudas, as celulas que se acumulam estao
numafase tardia de maturacao (FIGURA 1 e FIGURA 2). Embora apresentem urn curso clinico insidioso, as leucemias cr6nicas, se nao tratadas, trazem uma importante redufao da sobrevida dos
pacientes, que passam a ter, em media, 2-5 anos de
vida, quando consideramos suas historias naturais.
As leucemias cronicas sao representadas pela LMC
A
(leucemia mieloide cronica), a LLC (leucemia
linfocitica cronica), a tricoleucemia (leucemia de
celulas pilosas) e outros tipos muito raros. De todas elas, a mais comum € a LLC, correspondendo a
30% de todas as leucemias (perdendo em frequencia apenas para a LMA). A LMC corresponde a
15% do total de leucemias. A tricoleucemia e uma
entidade rara, contribuindo para menos de 1% dos
casos. Como regra geral, a triculeucemia e a leucemia
atualmente com maior potencial de cura (> 80%),
seguida pela LLA na crianca (70-85%) e pela LMC
em indivfduos abaixo de 55 anos (50-60%).
17
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
(LMC)
A LMC e uma das quatro Sindromes Mieloproliferativas, juntamente com a policitemia vera, metaplasia
mieloide agnogenica e a trombocitemia essencial abordadas em um capitulo adiante. As sindromes
mieloproliferativas formam um grupo de neoplasias
hematologicas que se originam da celula-tronco {stem
cell) ou de um progenitor proximo a esta em sua maturacao. Porem, ao contrario das leucemias agudas,
II HI inillll :'|<l:H|IHHt»i«ii!-(«l>f-,;
18
M E D C U R S O - "Do INTERNATO A RESIDENCIA"
este clone segue o curso normal de maturac.ao ate as
celulas finais (granulocitos, hemacias, plaquetas) nao ha bloqueio de maturacao!
hematimetria tende a se reduzir (anemia) por conta
da ocupagao medular neoplasica, inibindo a eritropoiese.
O pico de incidencia da LMC e na fase adulta, entre
45-50 anos, porem, existe a forma infantil da doen9a.
Existe um discrete predominio no sexo masculino.
IJANIFESTAQOES
IJATOGENESE
O clone neoplasico da LMC provavelmente e uma
stem cell. Por raz5es desconhecidas estas celulas
adquirem uma anomalia citogenetica denominada
cromossomo Philadelphia que, na verdade, e uma
translocagao entre os bragos longos do cromossomo
9 e 22, representada por t(9;22) - FIGURA 3. Esta
simples translocacao aproxima um proto-oncogene
denominado c-abl, presente no cromossomo 9, de
um gene do cromossomo 22 denominado bcr
(breakpoint cluster region).
A aposigao destes genes forma um gene hfbrido,
chamado bcr/abl, responsavel pela sfntese de uma
proteina (uma tirosina kinase) incriminada na
desregulagao da divisao celular. Cerca de 90-95% dos
pacientes com LMC apresenta o cromossomo
Philadelphia ou t(9;22), como demonstrado na analise do cariotipo das celulas do aspirado de medula
ossea. Dos 5-10% restantes, a maior parte contem o
gene bcr/abl, mesmo na ausencia do cromossomo
Philadelphia .
CLINIC AS
E LABORATORIES
Muitos pacientes com LMC sao descobertos em uma
fase assintomatica da doenca, atraves de um exame
fi'sico mostrando uma esplenomegalia de grande
monta e/ou de um hemograma revelando uma leucocitose neutrofflica acentuada. O marco da LMC e justamente a associacao (ver FIGURA 7):
Os sintomas mais comuns de apresentagao da doenca sao: febre vespertina, sudorese noturna, astenia e
um desconforto abdominal, localizado no hipocondrio esquerdo. Os primeiros sintomas sao decorrentes da proliferagao neoplasica. As infecgoes na LMC
nao sao freqiientes, nem caracterizam a doenga. O
clone neoplasico e capaz de se diferenciar ate o
neutrofilo maduro (segmentado). Este neutrofilo possui uma fungao normal ou levemente diminuida.
O exame fisico da LMC quase sempre demonstra esplenomegalia proeminente, algumas vezes com o
bago palpavel na fossa iliaca esquerda. A esplenomegalia pode ser indolor ou dolorosa. Existem relatos de rotura esplenica espontanea, um quadro bastante dramatico, levando rapidamente ao obito por
choque hemorragico. Outros achados sao muito pouco comuns.
O quadro laboratorial da doenga caracteriza-se pela
acentuada leucocitose neutrofilica, invariavelmente presente. A contagem leucocitaria pode atingir
valores altissimos, de ate 1.000.000/mm3, sendo comuns valores acima de 100.000/mm1 (hiperleucocitose) e quase sempre acima de 50.000/mm'. Em geral,
existe uma flutuagao do nfvel da leucocitose.
A contagem diferencial revela um intenso 'desvio
para esquerda' (FIGURA 1), havendo muitas formas jovens granulocfticas na periferia: bastoes, metamielocitos e mielocitos. A contagem absoluta de
eosinofilos e basofilos esta via de regra alta (eosinofilia e basofilia). A LMC e uma das unicas causas de
basofilia proeminente.
disfuncao plaquetaria. Ao mesmo tempo, tem um risco aumentado de trombose, pela leucostase e pela
trombocitose acentuada.
Apesar da contagem total de leucocitos ser maior
na LMC do que na LMA, a sindrome da leucostase
e tao freqiiente numa quanto noutra patologia. Os
blastos oferecem maior viscosidade ao sangue do
que os neutrofilos maduros para uma mesma contagem na periferia. Na LMC, a leucostase passa a ser
comum com a leucometria maior do que 200.000/
mm3, enquanto que na LMA, a leucostase pode
ocorrer com a leucometria maior do que 100.000/
mm3. A sindrome caracteriza-se por dispneia,
hipoxemia, trombose, desorientagao, cefaleia, borramento visual e ataxia. Nos casos mais graves, pode
haver priapismo e complicacoes neurologicas do
tipo crise convulsiva e coma. O tratamento da
leucostase sintomatica deve ser feito prontamente
atraves da leucoferese.
Outros achados laboratoriais podem ser: hiperuricemia (associada a crises de gota); aumento de mais de
dez vezes dos niveis sericos de vitamina B |2 (pela
maior produgao das protefnas de transporte transcobalamina I e III); aumento do LDH.
A ocorrencia de granulacoes toxicas grosseiras,
vacuolizac. ao citoplasmatica ou corpiisculos de Dohle
nos neutrofilos aponta para o diagnostico de reagao
leucemoide de causa infecciosa. Uma outra forma de
diferenciagao e a presenga de eosinofilia e principalmente de basofilia na LMC, em comparagao com a
esosino-basopenia caracteristica da reagao leucemoide em resposta a um estresse agudo.
QUADRO DE CONCEITOSI
A fosfatase alcalina leucocitaria encontra-se caracteristicamente baixa, para o grau de leucocitose. Este e um importante parametro para diferenciar a LMC das reacoes leucemoides (causas de leucocitose acima de 25.000/mm3 diferentes de leucemia - ex.: sepse, hemorragia
aguda, hepatite alcoolica etc.). Nas reacoes
Ieucem6ides, a fosfatase alcalina leucocitaria
encontra-se sempre elevada. Nas outras si'ndromes mieloproliferativas (policitemia vera,
metaplasia mieloide agnogenica, trombocitemia
essencial), a fosfatase alcalina leucocitaria tambem costuma estar elevada. Vale ressaltar que
fosfatase alcalina leucocitaria e uma coisa e
fosfatase alcalina serica e outra completamente diferente!!
QIAGN6STICO
0 clone neoplasico e capaz de se diferenciar em celulas maduras, diferente do encontrado nas leucemias
agudas. A diferenciagao ocorre preferencialmente
para a serie granulocftica, levando ao acumulo na
medula ossea e no sangue periferico de neutrofilos,
bastoes, metamielocitos, mielocitos e, eventualmente, raros blastos (< 5%). Os eosinofilos e basofilos
tambem encontram-se elevados, pois tambem sao
granulocitos. Os monocitos e as plaquetas podem
se elevar (monocitose, trombocitose), porem a
Uma anemia normocromica normocttica esta presente na apresentagao em 1/3 dos casos. Em relagao as
plaquetas, a regra e a trombocitose (plaquetometria >
400.000/mm3), ocorrendo em metade dos casos na apresenta?ao clinica. A regra, portanto, na LMC e:
Anemia + Hiperleucocitose + Trombocitose
Apesar da contagem de plaquetas alta, os pacientes
estao propensos ao sangramento, pois existe
O diagnostico deve ser suspeitado sempre que houver leucocitose acentuada (> 25.000/mm3) e mantida
em um paciente com esplenomegalia de grande monta. O diagnostico deve ser feito sempre com as reag5es leucemoides, com as outras sindromes mieloproliferativas (policitemia vera, metaplasia mieloide
agnogenica, trombocitemia essencial) e com a LMMC
(leucemia mielomonocftica cronica - um tipo de sindrome mielodisplasica).
CAPITULO 1
Im
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:
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Apesar do quadro clinico, da fosfatase alcalina leucocitaria e das altera9oes qualitativas nos neutrofilos serem suficientes para sugerir ou nao o diagnostico, somente o aspirado de medula ossea pode
confirma-lo. Existe sempre uma hiperplasia mieloide
acentuada, com uma rela9ao mieloide-eritroide entre
15:1 e 20:1 (normalmente esta rela9ao e no maximo
3:1). Pode ocorrer algum grau de mielofibrose, que
eventualmente pode ser acentuado. A confirma9ao
diagnostica e feita pelo achado do cromossomo
Philadelphia no cariotipo das celulas do aspirado.
Na ausencia desta altera9ao, deve-se, se possivel,
tentar identificar o gene bcr/abl por tecnicas de
citogenetica mais sofisticadas.
[J/OLUCAO E PROGN6STICO
:
[
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)$i
I
A maioria dos pacientes com LMC e diagnosticada
ainda na fase estavel ou benigna da doen9a. Apos
um periodo medio de 2 anos, 1/3 dos pacientes evolui abruptamente para uma leucemia aguda rapidamente fatal (sobrevida media de 3 meses). Esta e a
chamada Crise Bldstica. Se a leucemia for do tipo
LMA, denomina-se crise bldstica mieloide (a mais
comum), se for do tipo LLA, chama-se crise bldstica
linfoide. Na ausencia do tratamento especifico quase todos os pacientes com LMC mais cedo ou mais
tarde acabam evoluindo para uma crise blastica causa mais comum de obito na doen9a.
Os 2/3 restantes evoluem com piora da esplenomegalia, nao-resposta ao tratamento convencional, piora da anemia, instala9ao de plaquetopenia, configurando a denominada Fase Acelerada da doen9a.
Estes pacientes logo irao complicar com leucemia
aguda - crise blastica - e tem uma sobrevida media
de 12-18 meses.
O criterio para o diagnostico da crise blastica e o
encontro de mais de 20-30% de blastos na periferia
ou na medula ossea. Os criterios para o diagnostico
da fase acelerada sao: piora dos sintomas, esplenomegalia refrataria ao tratamento, leucocitose refrataria ao tratamento, entre 10-20/30% de blastos na periferia ou na medula, basofilia > 20%, plaquetopenia
< 100.000/mm3. Antes de evoluir para a fase acelerada ou a crise blastica, o paciente apresenta uma 'evoIu9ao clonal', isto e, o aparecimento de novas altera95es cromossomiais, como a trissomia do 8.
droga anti-proliferativa para controlar a leucocitose e
reduzir a esplenomegalia, de forma a prepara-los para
o transplante. Nao devemos esquecer que o transplante de medula apresenta riscos importantes de
morbi-mortalidade. Neste caso, uma letalidade imediata em torno de 20-25%, dependente da idade. Atualmente, o anti-proliferativo de escolha e a hidroxiureia,
dada por via oral diariamente ao paciente.
O bussulfan, um agente alquilante, era utilizado como
agente mielossupressor de primeira linha antigamente, porem, demonstrou ter mais efeitos adversos que
a hidroxiureia, ser mielotoxico e reduzir a sobrevida
nos pacientes submetidos ao transplante de medula.
Ambas as drogas sao capazes de reduzir a leucocitose com bastante eficacia para um nivel inferior a
20.000/mm3, juntamente com o controle dos sintomas e da esplenomegalia (remissao hematologica).
Apos a remissao, a droga pode ser suspensa ou ser
administrada em doses baixas.
Os pacientes que nao sao candidates ao transplante
de medula alogenico (2/3 dos casos) devem ser tratados com uma droga capaz de induzir o desaparecimento do cromossomo Philadelphia (remissao
citogenetica). A remissao citogenetica indica uma
possibilidade de cura ao paciente! Recentemente, foi
introduzida no mercado uma droga nova, cujo nome
comercial e Gleevec e o generico, dado pela sigla
STI-571, dado por via oral, na dose 400-600mg/dia.
Esta droga revolucionou o tratamento da LMC, conseguindo taxas impressionantes de remissao completa hematologica e citogenetica, mesmo em pacientes na fase acelerada ou crise blastica da doen?a.
Os estudos mostraram remissoes citogeneticas de
60% na fase cronica ou acelerada e de 15% em
pacientes na crise blastica. Como age o Gleevec? E
um inibidor da tirozina kinase induzida pelo gene abl/
bcr. Ao inibir esta proteina, impede a formac,ao do
clone leucemico da LMC. Os efeitos adversos sao:
anasarca, nauseas, diarreia, hemorragias, caimbras,
rash cutaneo.
A droga classicamente utilizada para se tentar a remissao citogenetica na fase cronica e o alfainterferon, empregado diariamente sob a forma de
injefoes subcutaneas. O medicamento induz uma
remissao hematologica em 75-80% dos casos e uma
remissao citogenetica em 30-40% dos casos. O
Gleevec estd indicado na fase cronica especialmente
quando o paciente nao responde ao alfa-interferon
(pelo alto custo do primeiro).
- As LEUCEMIAS CR6NICAS
1 9
|NDICADORES PROGNOSTICOS
Os criterios de mau prognostico na LMC sao: (1) idade > 60 anos, (2) esplenomegalia > 10cm do RCE, (3)
trombocitose > 7OO.OOO/mm3, (4) basofilia > 7%, (5)
blastos no sangue periferico > 3%, (6) blastos na medula > 5%. Obviamente os criterios que defmem a fase
acelerada e a crise blastica sao de mau prognostico.
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
(LLC)
A LLC e a segunda leucemia mais comum (30% dos
casos) e acomete caracteristicamente a populagao
idosa (> 60 anos), com uma predominancia 2:1 no
sexo masculino.
QATOGENESE E FISIOPATOLOGIA
Trata-se de uma neoplasia hematologica de curso
indolente, cujo clone neoplasico e um linfocito B
maduro, porem, bloqueado em uma fase de diferencia9ao, que impede a sua transforma9ao em plasmocito,
a celula produtora de anticorpos. Este linfocito
neoplasico e exatamente o mesmo do Linfoma
Linfocitico Pequeno, um tipo de linfoma naoHodgkin de baixo grau de malignidade. Possui bastante IgM no citoplasma, porem muito pouco na
membrana. Um marcador imuno-histoqufmico, o CD5,
e muito caracteristico. Na verdade, e um marcador
normalmente encontrado em Iinf6citos T, mas neste
caso, esta 'marcando' um linfocito B desta linhagem
especifica.
A LLC nao estd relacionada a radia9ao ionizante,
benzeno ou agentes alquilantes. A etiologia e
etiopatogenia sao totalmente desconhecidas.
Diferente das outras leucemias, a LLC e uma doen9a
cumulativa, ao inves de proliferativa. Os linfocitos B
neoplasicos CD5+ sao celulas de turn over lento,
com uma meia-vida bem superior a do linfocito B
normal, provavelmente pelo fato de ter um bloqueio
de matura9ao. A evolu9ao da doen9a e o acumulo
desses linfocitos clonais na medula ossea, passando em seguida para o sangue periferico e atingindo
os linfonodos, ba9O e figado.
(JRATAMENTO
Atualmente, a chance de cura da LMC tornou-se
consideravel pelo uso do transplante de medula
ossea alogenico de um doador HLA-compativel em
pacientes na fase estavel da doenfa. Apos o diagnostico da LMC em um suposto candidate ao transplante (idade < 55 anos), a tipagem do HLA do paciente e de seus parentes de primeiro grau deve ser
feita. Na presen9a de um doador compativel, esta
passa a ser a terapia de primeira linha da LMC. A
chance de cura oscila em torno de 50-60%.
Inicialmente, esses pacientes devem receber uma
O tratamento da fase acelerada ou da crise blastica
nao tem boa resposta somente a quimioterapia, com
remissao completa de apenas 25-30% dos pacientes
com crise blastica mieloide. A crise blastica linfoide
tem uma resposta melhor, remitindo em 50-60% dos
casos com a quimioterapia para LLA. Entretanto, a
chance de recidiva e enorme e pode ocorrer ja nos
primeiros meses. A melhor conduta para esses pacientes e o transplante de medula ossea alogenico,
caso seja possivel. O uso do Gleevec tem modificado o prognostico de alguns desses pacientes. Porem, a letalidade imediata 6 maior e a chance de cura
e muito pequena.
•JANIFESTACOESCLI'NICAS
E LABORATORIAIS
Muitos pacientes sao diagnosticados na fase assintomatica da doen9a, pelo encontro de uma linfocitose
expressiva no hemograma. Depois da linfocitose, o
achado mais comum e a adenomegalia cervical, presente em 2/3 dos pacientes na apresenta9ao da doenca. Os linfonodos aumentados inicialmente sao
inferiores a 2cm, moveis e de consistencia elastica,
sugerindo benignidade. Posteriormente, evoluem
para um aumento de tamanho e confluencia, podendo se apresentar como grandes massas cervicais. A
20
adenomegalia pode se generalizar, acometendo inclusive linfonodos viscerais. O marco da LLC e justamente a associacao (ver FIGURA 2):
B. Linfocitose Acentuada + Adenomegalia
A mononucleose infecciosa e a linfocitose infecciosa aguda podem levar a uma contagem de linfocitos
bastante alta, porem costumam acometer pessoas
jovens, ao contrario da LLC, que acomete idosos.
Outras causas de adenomegalia generalizada podem
se confundir com a LLC. Uma delas e a infeccao pelo
HTV levando ao quadro de linfadenopatia generalizada persistente. Colagenoses, neoplasias nao-hematologicas, sarcoidose, tambem entram no diagnostico diferencial.
Outras neoplasias hematologicas podem, no entanto, perfeitamente confundir-se com a LLC, tal como a
tricoleucemia, os linfomas nao-Hodgkin de baixo grau
de malignidade (folicular, linfocitico pequeno, celulas do manto) e a leucemia prolinfocitica cronica.
Os sintomas podem ser a febre, sudorese noturna,
astenia, fadiga, perda ponderal e queda do estado
geral. Estes sintomas sao mais comuns na fase mais
avanc.ada da doenga.
A linfocitose e a principal caracteristica da doenc.a.
Esta sempre acima de 5.000/mm3, mas geralmente atinge um valor superior a 40.000/mm3 (podendo ultrapassar 500.000/mm3). O esfregaco do sangue periferico mostra que esses linfocitos sao identicos morfologicamente aos linfocitos normais - sao pequenos, com nucleo arredondado, cromatina condensada
e citoplasma escasso. Uma alteracao que pode chamar atenâo e o encontro de linfocitos destrufdos smudge cells (FIGURA 2).
A16m da adenomegalia, o exame fisico pode revelar
esplenomegalia em 40% dos casos, hepatomegalia
em 10% dos casos e, raramente, derrame pleural e
ascite (sinal de doenâ avanâda).
a patologia avan§a, acomete a maioria dos doentes.
As conseqiiencias sao infeccoes de repeticao por
bacterias encapsuladas, geralmente sinusite e pneumonia. Uma disfuncao dos linfocitos T pode ocorrer,
acarretando uma deficiencia da imunidade celular nas
fases mais avancadas da doenca.
QlAGNOSTICO
O diagnostico e confirmado pelos seguintes criterios:
(1) Linfocitose > 10.000-15.000/mm3, mantida, com
menos de 50% de linfocitos atipicos.
(2) Mais de 30% de linfocitos na medula ossea.
Um terceiro criterio pode ser usado quando a linfometria estiver entre 5.000- 10.000/mm3, que e a identificacao dos linfocitos como monoclonais - imunofenotipagem. O encontro do marcador CD5 e" caracteristico.
HsTADIAMENTO
Um achado caracteristico da doenca e a hipogamaglobulinemia, decorrente do bloqueio de maturac,ao dos linfocitos B neoplasicos. Ou seja, apesar de
se ter uma quantidade elevada de linfocitos B maduros, estes nao fazem a devida func,ao - transformarse em plasmocitos, as celulas produtoras de anticorpos. A hipogamaglobulinemia ocorre na apresentacao da doenca em 25% dos casos, mas a medida que
Nos casos refratarios ao clorambucil, temos a op§ao
da fludarabina, um quimioterapico analogo de
nucleosideo, que pode induzir resposta total ou parcial nesses pacientes. Outra opgao seria a poliquimioterapia, como o esquema CHOP (ciclofosfamida,
adriamicina, vincristina, prednisona), usado mais comumente no tratamento do linfoma nao-Hodgkin do
tipo de grandes celulas B.
A reposicao de imunoglobulina esta indicada no caso
de infec?6es de repeticao na vigencia de hipogamaglobulinemia.
O estadiamento da LLC e fundamental para que o
hematologista possa trac.ar a melhor estrategia terapeutica. Baseia-se no exame fisico e hemograma. Os
elementos utilizados sao: (1) linfadenopatia; (2)
hepato-esplenomegalia; (3) anemia; (4) plaquetopenia.
Apesar da terapia, os pacientes acabam evoluindo
para um estagio mais avancado, falecendo geralmente
por infec?6es bacterianas ou por germes oportunistas. Nesta situafao, a imunodeficiencia ja esta mais
avan?ada.
ESTADIAMENTO DE RAI
E0: Somente a linfocitose (sobrevida > 10 anos)
E1: Presenca da linfadenopatia (sobrevida = 8
anos)
E2: Presenca de hepatomegalia e/ou esplenomegalia (sobrevida = 6 anos)
E3: Presenca de anemia nao-hemolitica, com Hg
< 11 g/dL (sobrevida = 2 anos)
E4: Presenca de plaquetopenia < 100.000/mm3
(sobrevida = 2 anos)
TRICOLEUCEMIA E LEUCEMIA
PROLINFOCITICA CRONICA
QRATAMENTO
A anemia pode ser encontrada na apresentac,ao do
quadro em 20% dos pacientes e a plaquetopenia, em
10%. Ambas as alterac5es sao sinais de mau prognostico, como sera visto no item estadiamento. Uma
anemia hemoltiica auto-imune (Coombs direto positivo) por anticorpo 'quente' (IgG) ocorre em 10%
dos casos em algum momento da doenga. E o diagnostico mais provavel quando uma anemia se instala
abruptamente, associada a ictericia por elevacao da
bilirrubina indireta e o achado de reticulocitose no
sangue periferico. Esta anemia responde ao uso de
glicocortic6ides.
medicamento ocorre em 40-60% dos pacientes. Aremissao completa e definida como uma linfometria
menor do que 4.000/mm3, contagem de neutrofilos
maior do que 1.500/mm3, hemoglobina maior do que
11 g/dL, plaquetometria maior do que 100.000/mm3 e
menos de 30% de linfocitos na medula. Com o
clorambucil, a remissao completa se da em apenas 510% dos casos, entretanto, a remissao parcial e bastante freqtiente. A sobrevida dos pacientes no estagio 3 ou 4 de Rai aumenta de 2 anos para 4-5 anos
com a terapia. Alem disso, os sintomas regridem,
melhorando a qualidade de vida do paciente.
Os pacientes que apresentam-se no estagio 0 de Rai
ou no estagio 1, com menos de tres cadeias de linfonodos acometidas nao devem receber tratamento
especifico, sendo apenas acompanhados e observados. A sobrevida media e longa nesses estagios,
considerando-se que o paciente geralmente e idoso.
Os efeitos adversos da quimioterapia nao compensam o beneficio.
As indicacoes de se iniciar a terapia especifica sao:
estagio 3 ou 4 de Rai, estagio 1 ou 2 na presenca de
sintomas constitucionais ou quando ha um aumento
progressivo de um ou mais linfonodos. Uma lifocitose
superior a 100.000/mm3 pode tambem indicar o tratamento.
O objetivo principal da terapia e o aumento da sobrevida, ja que nao ha chance de cura. A droga mais
utilizada e estudada no tratamento da LLC e o
clorambucil, um agente alquilante. Aresposta a este
iJ—BMKJ
Tambe'm chamada de leucemia de celulas pilosas, esta
e um tipo incomum de leucemia cronica (< 1 -2% dos
casos de leucemia). A doenga acomete adultos, com
a media de idade em torno de 50 anos, e tern uma
forte predominancia no sexo masculino (4:1).
O clone neoplasico e derivado do linfocito B. Ele
infiltra a medula ossea e produz fatores ativadores
de fibrose, justificando o encontro freqiiente de mielofibrose na biopsia. Esta celula possui um citoplasma que apresenta proje?oes em forma de pelo - daf o
nome tricoleucemia (FIGURA 4).
Curiosamente, apesar de ser uma neoplasia de
linfocito, o quadro clinico lembra muito o das doen?as mieloproliferativas, sendo comum uma esplenomegalia de grande monta e rara a adenomegalia. O
hemograma geralmente revela pancitopenia (neutropenia + anemia + plaquetopenia). O motivo pode ser
a ocupac, ao medular pelas celulas leucemicas ou entao
a mielofibrose. Ha quase sempre uma linfocitose relativa ou absoluta (constituida pelas celulas B
pilosas) associada a monocitopenia importante. Sao
marcos da Tricoleucemia:
Pancitopenia + Esplenomegalia de Grande Monta
Linfocitose + Monocitopenia
:•&-<
CAP(TULO 1
O tratamento de escolha da tricoleucemia foi modificado recentemente. Os pacientes assintomaticos, sem
pancitopenia ou com pancitopenia leve (Hg > 11 g/dL,
plaquetometria> 100.000/mm\neutr6filos> 1.000/
mm3) podem apenas serem observados sem tratamento.
Caso contrario, a droga de escolha e a clorodeoxiadenosina (CdA), um analogo de nucleosideo que
mostrou uma taxa de remissao completa bem maior
que a do alfa-interferon (82% versus 8%). A sobrevida media eleva-se de 5 anos para alem de 8-10 anos.
A esplenectomia, primeiro tratamento eficaz no aumento de sobrevida da doenca, agora esta reservada
apenas em casos especiais (rotura esplenica, plaquetopenia severa com aumento dos megacariocitos na
medula).
1.
A monocitopenia severa predispoe a infeccoes bacterianas e por germes oportunistas.
Confirma o diagnostico: o encontro das celulas
pilosas na periferia ou na biopsia de medula. Na duvida diagnostica, deve-se proceder a testes citoquimicos e a imunofenotipagem.
O diagnostico diferencial deve ser feito com as seguintes doencas:
(1) LLC com esplenomegalia e sem adenomegalia
(2) Linfoma Esplenico com Linfocitos Vilosos
(3) Leucemia Proiinfocitica Cronica
(4) Metaplasia Mieloide Agnogenica
A Leucemia Proiinfocitica Crdnica pode ser confundida mais com a LLC. Os prolinfocitos sao celulas maiores e possuem um nucleolo - FIGURA 5.
A doenca tem um prognostico pior que o da LLC.
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AS SlNDROMES MlELOPROLIFERATIVAS
(POLICITEMIAVERA, METAPLASIA MIELOIDE AGNOGENICA E OUTRAS)
I^LASSIFICAQAO DAS NEOPLASIAS
HEMATOLOGICAS
Vamos aproveitar este capftulo para classificar as
neoplasias hematologicas em grandes grupos. Esta
classifica?ao e muito importante, pois norteia o medico (ou estudante de medicina) sobre a origem do
clone neoplasico, dentre os multiplos tipos de celulas hematologicas, com suas diversas linhagens. A
principais neoplasias hematologicas sao agrupadas
e divididas conforme a Tabela 1.
Neste capftulo, vamos abordar com detalhes as seguintes Sindromes Mielopmliferativas: (1) Policitemia Vera; (2) Metaplasia Mieloide Agnogenica; (3)
Trombocitemia Essencial. ALeucemia Mieloide Cronica (LMC) - a mae das sindromes mieloproliferativas ja foi abordada no capftulo 'Leucemias Cronicas'.
Todas essas doenâs tern em comum o fato de serem
neoplasias hematologicas cujo clone neoplasico origina-se da stem cell (celula-tronco). Este clone e capaz de se proliferar na medula ossea e se diferenciar
nas celulas hematologicas maduras (leucocitos, hemacias ou plaquetas). Cada uma dessas patologias
possui um quadro clinico-laboratorial caracteristico.
A LMC e marcada pelo acumulo na medula e no sangue periferico de granulocitos (neutrofilos, bastoes,
metamielocitos, mielocitos, eosinofilos, basofilos). A
!Tab.2 CARACTERISTICAS EM COMUM DAS
SINDROMES MIELOPROUFERAT1VAS
1- Presenca de Esplenomegalia
2- Medula Hiperplasica na fase inicial
3- Possfvel evolucao para Mielofibrose com
metaplasia Mieloide
4- Possfvel progressao para Leucemia
Aguda Secundaria
policitemia vera tern como principal achado laboratorial a eritrocitose (aumento do numero de hamacias
e da concentracao de hemoglobina). A trombocitemia
essencial cursa com uma trombocitose (aumento de
plaquetas), geralmente superior a 1 milhao/mm3. A
metaplasia mieloide agnogenica caracteriza-se pela
mielofibrose precoce e hematopoiese extramedular
(metaplasia mieloide). Nesta patologia, os megacariocitos e monocitos derivados do clone neoplasico
secretam fatores de crescimento que atraem e estimulam os fibroblastos. Apesar de serem patologias
diversas, existem alguns pontos em comum em rela9ao ao quadro clinico e evolufao - Tabela 2.
tropoietina e um hormonio sintetizado e liberado
pelas celulas tubulares proximais do rim, responsdvel pela regulacao da produ9ao de hemdcias na medula ossea em resposta a demanda metabolica de
oxigenio. Esta substancia atua na medula ossea como
um fator de crescimento de colonias da linhagem
eritroide. O principal estirnulo para a sua libera§ao
renal e a hipoxia tecidual.
A nao-dependencia da eritropoietina permite uma
proliferacao excessiva e desregulada dos progenitores e precursores eritroides. A producao de hemacias aumenta, levando a eritrocitose progressiva. Esta,
por sua vez, reduz o nivel serico de eritropoietina,
que encontra-se no limite inferior da normalidade.
Alem da expansao eritroide, a policitemia vera tambem cursa com a proliferacao dos progenitores e precursores das outras linhagens de celulas hematologicas na medula, promovendo freqiientemente uma
leucocitose neutrofflica e uma trombocitose.
(JBORDAGEM AO PACIENTE COM
ERITROCITOSE
POLICITEMIA RUBRA VERA
Em 1892, Vaquez, um medico frances, descreveu um
paciente com eritrocitose severa persistente, ao qual
atribuiu uma suposta cardiopatia congenita cianotica.
A autopsia deste paciente (que faleceu 1 ano apos a
sua descricao), contudo, mostrou um corafao totalmente normal. Apenas em 1903, Osier reconheceu a
nova entidade clfnica, mais tarde denominada policitemia vera ou policitemia rubra vera. Trata-se de uma
desordem mieloproliferativa neoplasica, de curso insidioso, que geralmente acomete individuos da faixa
etaria ente 50-80 anos, com um discreto predominio
no sexo masculino. E a sindrome mieloproloferativa
mais comum, seguida pela LMC, metaplasia mieloide
agnogenica e trombocitemia essencial, em ordem
decrescente de freqiiencia.
[JATOGENESE
O clone neoplasico, derivado da stem cell, da origem
a progenitores da linhagem eritroide capazes de se
proliferar na presen?a de quantidades infimas de eritropoietina, ou mesmo na ausencia da mesma. A eri-
25
Eritrocitose significa aumento do nfimero de hem3cias, concentracao de hemoglobina ou hematocrito.
A definigao laboratorial depende do sexo - Tabela 3.
A eritrocitose pode ocorrer por dois mecanismos
basicos: (1) redu9ao do volume plasmatico, mantendo-se a mesma massa eritrocitaria - eritrocitose relativa; (2) aumento da massa eritrocitaria - eritrocitose
absoluta. O termo Policitemia significa eritrocitose
absoluta, isto e, um aumento da massa eritrocitaria.
Dentre as causas de eritrocitose, podemos classificalas em 4 grupos:
(1) Eritrocitose Relativa: Tambem chamada hemoconcentrafao, ocorre nos quadros de desidrata9ao
26
aguda ou cronica, devido a perdas digestivas, cutaneas ou urinarias. Pode ser observada em afeccoes
que levam a perda de liquido para o 'terceiro espa9o',
como nas sindromes de hiperpermeabilidade capilar
(ex.: dengue hemorragico). Alguns pacientes apresentam eritrocitose relativa cronica, geralmente homens
de meia idade, hipertensos e fumantes. Esta e a denominada pseudo-policitemia, policitemia espuria ou sindrome de Gaisbock. A patogenese e multi-fatorial. O
tabaco e um dos principals fatores: o monoxido de
carbono (CO) presente no cigarro liga-se de forma
irreversfvel a algumas moleculas de hemoglobina, tornando-as incapazes de transportar o oxigenio aos tecidos. A resposta renal e um aumento discrete da produgao de eritropoietina que tern como conseqiiencia
um leve aumento da massa eritrocitaria. Este aumento
nao ultrapassa, entretanto, o limite superior normal,
porem, associado ao pequeno grau de desidratacao,
contribui para a eritrocitose. Os diureticos prescritos
para a hipertensao e o discreto efeito natriuretico do
tabaco contribuem para a desidratacao.
(2) Policitemia Secundaria a Hipoxia: Estados
hipoxemicos cronicos que estimulam a liberacao renal de eritropoietina. A hipoxemia cronica ocorre nas
grandes altitudes, nas patologias pulmonares (DPOC,
pneumopatia intersticial etc.), sindromes hipoventilatorias (sindrome de Pickwick - obesidade morbida
+ apneia do sono, cifoescoliose grave, distiirbios do
SNC etc.), cardiopatias congenitas cianoticas
(tetralogia de Fallot, truncus arteriousus, transposicao de grandes vasos etc.) e a fistula aterio-venosa
pulmonar congenita. A policitemia familiar benigna
geralmente e derivada das Hemoglobinas de Aha
Afinidade ao Oxigenio. Neste caso, a hemoglobina
libera menos oxigenio aos tecidos, estimulando o rim
a produzir eritropoietina.
(3) Policitemia Secundaria a Producao Nao-Fisiologica de Eritropoietina: Os principals exemplos
sao o abuso de androgenios (anabolizantes), os
tumores produtores de eritropoietina (carcinoma de
celulas renais, hepatocarcinoma) e algumas nefropatias benignas (hidronefrose, cisto simples renal,
rins policisticos).
(4) Policitemia Rubra Vera: Doenca mieloproliferaniva neoplasica, marcada pela expansao do setor
eritroide medular, independente da acao da eritropoietina. Neste caso, podemos classificar como uma
policitemia primaria.
Diante de um paciente com eritrocitose, e fundamental diferenciarmos entre a policitemia vera doenca poliferativa maligna, que exige tratamento
agressivo - e as outras causas de eritrocitose ou
policitemia. A principio, devemos separar a eritrocitose relativa da policitemia (eritrocitose absoluta).
Para isto, solicitamos o exame para determinar a
massa eritrocitaria, atraves de radioisotopos (hemacias marcadas com 51Cr). O valor de referenda
para homens e ate 36ml/Kg e para mulheres, ate
32ml/Kg. Acima destes valores, estamos diante de
uma policitemia verdadeira. Em pacientes acima de
40 anos, com saturacao arterial de O2 > 92% e alguma evidencia de sindrome mieloproliferativa (esple-
nomegalia, leucocitose, trombocitose, medula hiperplasica), o diagnostico de policitemia vera se impoe. Se a saturacao for menor que 92%, deve-se
procurar alguma causa de hipoxemia cronica. A ausencia desses achados, com uma saturacao normal,
sugere a presenca de tumores (carcinoma de celulas renais, hepatocarcinoma) ou nefropatia, portanto, indica um exame de imagem. Se todos os exames
forem negativos, devemos pensar na possibilidade
da doenca da hemoglobina de alta afinidade para o
oxigenio. Entao o exame de escolha passa a ser a
determinacao da PJ0 (PO2 correspondente a saturagao de hemoglobina de 50% - normal: 25-30 mmHg).
Nestes pacientes, a P50 esta baixa.
ÂNIFESTAQOES CLINICAS
E LABORATORIES
A policitemia vera e uma doenga que geralmente e
suspeitada em um paciente assintomatico com
eritrocitose a esclarecer. Valores acima de 60% em
pacientes com saturagao arterial de oxigenio acima
de 92% quase sempre significam policitemia vera.
Porem, muitos pacientes apresentam-se com valores
inferiores a este valor (principalmente mulheres) e o
diagnostico diferencial deve ser feito com outras
patologias causadoras de eritrocitose (ver acima).
Os sintomas mais freqiientes sao provenientes do
aumento da viscosidade sangiiinea: cefaleia, tontura,
disturbios visuais, parestesias. Fraqueza e perda
ponderal, febre baixa e sudorese podem ocorrer. A hipervolemia esta presente e pode levar a hipertensao
arterial sistemica (70% dos pacientes tern PA sistolica
> 140 mmHg e 30%, PAdiastolica > 90 mmHg). Ahipervolemia, associada a hiperviscosidade sangiiinea,
sobrecarrega o coragao, levando a dispneia.
O prurido e um achado freqiiente na policitemia vera,
ocorrendo em quase 50% doas casos, provavelmente devido a basofilia e conseqiiente hiperhistaminemia. Caracteristicamente, o prurido e desencadeado
pelo banho quente ('prurido aquagenico'). A resposta
aos anti-histamfnicos e comum.
O exame ffsico do paciente revela pletora facial (FIGURA 1) e esplenomegalia em 70% dos casos. A pletora
facial ('vermelhidao') e mais proeminente nas bochechas, nariz, labios, orelhas e pescofo. A esplenomegalia geralmente nao e de grande monta, como na LMC.
A hepatomegalia esta presente em 40% dos casos.
A pletora conjuntival (engurgitamento dos vasos
da conjuntiva) e a eritrocianose das extremidades
(FIGURA 2) tambem sao caracteristicas da doenca.
Os vasos da retina estao dilatados e pode haver hemorragias {FIGURA 3). As equimoses sao comuns,
bem como as lesoes urticariformes.
A incidencia de ulcera peptica e hemorragia digestiva esta elevada na policitemia vera, provavelmente
conseqiiencia da basofilia e hiperhistaminemia. O
sangramento gastro-intestinal cronico pode levar a
ferropenia. Em alguns casos, a ferropenia reduz o
hematocrito, que pode encontrar-se normal ou no
limite superior da normalidade. Neste caso, as hemacias estarao microcfticas.
O laboratorio do paciente pode mostrar leucocitose
em 50% dos casos e trombocitose em 30%. A leucocitose pode chegar a velores acima de 5O.OOO/mm3,
confundindo o diagnostico com a LMC. O aumento
da fosfatase alcalina leucocitaria e a presenga da
eritrocitose sugerem o diagnostico da policitemia
vera. A trombocitose pode chegar a valores acima de
1.000.000/mm3, confundindo o diagnostico com a
trombocitemia essential. A hiperuricemia e a pseudohipercalemia sao achados comuns. A pseudo-hipercalemia ocorre quando existe demora no processa-
CAPITUL0 2 - As SlNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS
A unica neoplasia hematologica que se apresenta
com 'Pancitose' (aumento de hemacias,
leucocitos e plaquetas) e a Policitemia Vera.
I
mento do sangue colhido para bioqufmica, quando o
potassio pode extravasar das plaquetas ou leucocitos, que estao em numero elevado.
pacientes do Gruppo Italiano Studio Policitemia,
cerca de 95% dos pacientes sofreram pelo menos um
evento trombotico. A trombose pode ser arterial ou
venosa. O acidente vascular encefalico isquemico, o
infarto agudo do miocardio, a trombose mesenterica
e a trombose venosa profunda sao os principais exemplos. Os fenomenos tromboembolicos sao responsaveis pela maior parte dos obitos (30%) nos pacientes com policitemia vera. A predisposi?ao a esses
eventos (trombofilia) nao e totalmente conhecida,
contudo, a trombocitose acentuada e a hiperviscosidade provavelmente sao os principais fatores.
QRITERIOS DIAGNOSTICOS
Os criterios diagnosticos da policitemia vera foram
determinados pelos trabalhos do PVSG (Policitemia Vera Study Group) e foram divididos em criterios MAIORES e criterios MENORES. A Tabela 4
mostra esses criterios.
O diagnostico e estabelecido quando estao presentes
os tres criterios maiores ou os dois primeiros criterios
maiores (Ml e M2) e dois criterios menores. O criterio
M3 e todos os criterios menores, na verdade, sugerem
a presenca de uma sfndrome mieloproliferativa.
A fosfatase alcalina leucocitaria alta pode ocorrer
nas infeccoes ou doencas febris. Na presenca delas,
este criterio nao tem validade.
A medula ossea pode ajudar no diagnostico, porem,
os achados sao inespecificos e semelhantes as demais sindromes mieloproliferativas: hiperplasia e areas de mielofibrose. Neste caso, a hiperplasia ocorre
preferencialmente no setor eritroide, porem, tal como
as outras desordens mieloproliferativas, o numero
de magacariocitos esta bem aumentado.
A dosagem serica da eritropoietina pode ajudar na
definicao dos casos duvidosos. Costuma estar normal ou baixa na policitemia vera enquanto geralmente esta alta nas causas secundarias de policitemia.
Contudo, existe uma faixa importante de intersecao
(overlap).
Apesar de estarem propensos a trombose, os pacientes com policitemia vera tambem estao sob um
maior risco de eventos hemorragicos, por um mecanismo pouco esclarecido. A hemorragia grave posoperatoria e uma complicacao de certa forma comum
nos pacientes policitemicos nao controlados.
Duas complicacies da policitemia vera sao, na verdade, caracteristicas de todas as sindromes mieloproliferativas: (1) mielofibrose com metaplasia
mieloide; (2) leucemia aguda. A primeira ocorre em
25% dos casos. Os megacariocitos derivados do
clone neoplasico secretam substancias estimulantes de fibrose. A medula ossea vai sendo progressivamente ocupada pelo tecido colageno, tomando o
espaco que deveria estar reservado para a hematopoiese normal. Os progenitores e precursores sao
lancados no sangue e se estabelecem no ba?o e no
figado, orgaos capazes de sediar a hematopoiese. A
conseqiiencia e a esplenomegalia de grande monta e
a hepatomegalia, sendo esses orgaos totalmente infiltrados pelo tecido hematopoietico - metaplasia
miel6ide. O quadro clinico e laboratorial passa a ser
muito semelhante ao da metaplasia mieloide
agnogenica - ver adiante. Cerca de 1/3 desses pacientes acabam evoluindo com leucemia aguda (geralmente LMA). Os outros evoluem para anemia e plaquetopenia graves. Esta e a chamada fase "gasta"
(spent phase) da policitemia vera. A leucemia aguda
pode ocorrer algumas vezes (15% dos casos) em
pacientes que nao apresentam a mielofibrose. A
leucemia aguda e a segunda causa de morte dos pacientes com policitemia vera.
A sobrevida m^dia do paciente com policitemia vera
sem tratamento e de 18 meses (1,5 ano).
(JRATAMENTO
QOMPLICAQOES E PROGN6STICO
As principals complicacoes da policitemia vera sao
os eventos tromboticos. No acompanhamento dos
O grande avanco na abordagem terapSutica da policitemia vera foi a flebotomia. Os pacientes devem
ser submetidos inicalmente a retirada diaria de 100500ml de sangue at6 atingir um hematocrito igual ou
27
inferior a 45%. Em seguida, a flebotomia deve ser
realizada em carater semanal ou mensal. Os pacientes coronariopatas ou com historia de doenâ cerebrovascular devem receber retiradas de um volume
menor de sangue ou a flebotomia seguida da reposigao de cristaloides.
A flebotomia aumenta a sobrevida desses pacientes
de 2 anos para acima de 10 anos!!
As drogas mielosupressoras devem ser administradas nos pacientes com alto risco de evento trombotico, pois a flebotomia isolada pode aumentar a incidencia desses eventos nos primeiros tres anos. A
droga de escolha e a hidroxiureia, um agente inibidor
da ribonucleotideo redutase. A sua administracao
diaria por via oral (500mg 12/12h) reduz o hematocrito, a leucocitose e a trombocitose. O clorambucil nao
deve ser utilizado, pois aumenta a chance de leucemia
aguda.
A terapia mielossupressora estd indicada nos pacientes com idade superior a 70 anos, historia previa
de trombose ou trombocitose > 1.000.000/mm3.
O tratamento com fosforo radioativo (32P) possui
uma eficacia quando comparado a flebotomia e as
drogas mielossupressoras, aumentando, porem, a
incidencia de leucemia aguda. Pela sua facil aderencia, este tratamento esta indicado para os pacientes
mais idosos.
O prurido pode melhorar com ocontrole da doen5a
pela terapia descrita acima. Pore'm, alguns pacientes
sao refratarios, merecendo o uso de anti-histaminicos, tais como a ciproheptadina. Todos eles devem
evitar o banho quente.
Apesar do aumento da sobrevida, a terapia especifica da policitemia vera nao cura o paciente.
METAPLASIA MIEL6IDE
AGNOGENICA
A metaplasia mieloide agnogenica, tambem conhecida como mielofibrose idiopatica, foi descrita pela primeira vez em 1879, sendo considerada uma sfndrome
mieloproliferativa em 1951. A doenca e caracterizada
pela mielofibrose precoce e hematopoiese extramedular (metaplasia mieloide).
E a terceira desordem mieloproliferativa em frequencia, acometendo adultos velhos ou idosos (pico de
incidencia aos 60 anos), sem preferencia para o sexo.
A esplenomegalia de grande monta e um marco da
doenca.
QATOGENESE
O clone neoplasico, derivado da stem cell (celulatronco) da origem a megacariocitos e monocitos que
secretam citoquinas que, por sua vez, agem atraindo
e estimulando os fibroblastos a sintetizarem colageno
Wflfl^lllMHr
2 8
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(fibrose). Dentre as citoquinas implicadas, destacamse o TGF-b (fator de crescimento transformador-beta),
o PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas),
o EDGF (fator de crescimento derivado de endotelio,
o EGF (fator de crescimento derivado da epiderme) e
a interleucina-1. Logo apos a fase inicial de hiperplasia medular (caracteristica de uma sindrome mieloproliferativa), instala-se urn elevado grau de mielofibrose. Os progenitores e precursores derivados do
clone neoplasico precisam se proliferar e se diferenciar. Essas celulas sao lancadas na circulacao (os
seus niveis encontram-se cerca de 10-20 vezes aumentados) e se acestam no baco e figado, orgaos
que apresentam um ambiente propicio para hematopoiese, tal como ocorre na vida fetal. O parenquima
desses orgaos (principalmente o bac,o) passa a conter o tecido hematopoietico, um fenomeno denominado metaplasia mieloide. Podemos dizer que, na
verdade, a metaplasia mieloide e conseqiiencia direta da mielofibrose e pode ocorrer em qualquer outra
situacâo associada a fibrose medular expressiva (fase
avancada das outras sfndromes mieloproliferativas,
mieloma miiltiplo, carcinoma metastatico).
O crescimento do baco leva a uma esplenomegalia
de grande monta, que tem como conseqiiencias mais
importantes o hiperesplenismo (contribuindo para a
anemia e causando plaquetopenia) e a hipertensao
portal, pelo hiperfluxo na veia esplenica.
P]ANIFESTAQOES CLINIC AS E
LABORATORIAIS
Apenas 25% dos pacientes sao assintomaticos no
momento do diagnostico. A maioria apresenta sintomas, tais como fadiga e astenia, perda ponderal,
sudorese noturna e desconforto abdominal localizado no hipocondrio esquerdo. O achado mais freqtiente no exame ffsico e a esplenomegalia de grande monta, que ocorre em quase a totalidade dos casos. A
hepatomegalia esta presente em 50% dos casos. Tanto a esplenomegalia como a hepatomegalia sao provenientes da metaplasia mieloide.
Outros achados menos freqiientes sao: petequias,
equimoses, adenopatia e a sindrome de hipertensao
portal (presente em 5% dos casos na apresentacao).
Nesta ultima, o paciente pode apresentar ascite, varizes esofagicas, sangramento digestivo e ate encefalopatia hepatica, confundindo o diagnostico com
uma doenca hepatica primaria.
O sangue periferico e extremamente variavel no que
diz respeito a contagem celular. Na apresentacao da
doen§a, a anemia esta presente em 60% dos casos, a
leucocitose, em 50%, e a trombocitose, em 50%. Porem, pode haver leucopenia com neutropenia em 25%
dos pacientes e a plaquetopenia passa a ser a regra
na fase mais avanc, ada da doenc, a, por efeito do hiperesplenismo.
O qua chama atencao na metaplasia mieloide
agnogenica e a alteracao da contagem diferencial,
expressa atraves da Leucoeritroblastose (FIGURA
4) e a presence de poiquilocitose com o predominio
das Hemacias em Ldgrima ou Dacriocitos (FIGURA 5). Alteracoes morfologicas nas plaquetas (megatrombocitos, anisocitose plaquetaria intensa, fragmentos de megacariocito) sao freqiientes.
Leucoeritroblastose: E a presenga no sangue periferico de celulas jovens da linhagem granulocitica:
bastoes, metamielocitos, mielocitos, promielocitos (a
vezes, ate mieloblastos) e hemacias nucleadas (eritroblastos). A leucoeritroblastose significa que existe ocupagao medular por alguma patologia que leve
a mielofibrose ou a infiltrac.ao medular. As celulas
hematopoieticas jovens sao "expulsas" da medula
para a corrente sangiiinea. Aleucoeritroblastose ocorre em todas as causas de anemia mieloftisica (ver no
capitulo sobre anemia aplasica).
Hemacias em Ldgrima: Apresenca de miiltiplas hemacias em lagrima no sangue periferico significa hematopoiese extramedular (metaplasia mieloide). Por
algum motivo pouco conhecido, as hemacias produzidas no figado e no baco apresentam esta forma
peculiar.
Outros achados laboratoriais comuns na metaplasia
mieloide agnogenica sao: hiperuricemia, aumento da
fosfatase alcalina leucocitaria e da fosfatase alcalina
serica (devido a lesao ossea), aumento da LDH, dos
niveis de vitamina B12 e hipoalbuminemia.
Alguns pacientes podem apresentar um quadro de
anemia hemolftica auto-imune. Ahemolise pode ocorrer como conseqiiencia ao hiperesplenismo ou a hemoglobinuria paroxistica noturna, doenc,a bastante
associada a metaplasia mieloide agnogenica.
QONFIRMAQAO DIAGNOSTIC A
O diagnostico de metaplasia mieloide agnogenica e
baseado na rriade: (1) leucoeritroblastose; (2) multiplas hemacias em lagrima; (3) mielofibrose. Como o
nome sugere (agnogenica significa idiopatica, de causa
desconhecida), o diagnostico e confirmado afastando-se outras causas de mielofibrose ou mieloftise.
O aspirado de medula ossea quase sempre e seco
CAPfTULO 2 - As SlNDROMES MlELOPROLIFERATIVAS
(dry tap), isto e, nao vem material no aspirado. Por
isso, deve ser realizada a biopsia de medula ossea.
Alem de afastar outras causas de mieloftise, a biopsia
ira mostrar importante mielofibrose, entremeada a
areas de hiperplasia (tipicas de uma sindrome mieloproliferativa).
Q A U S A S DE ESPLENOMEGALIA MACICA
Diante de um paciente adulto com uma esplenomegalia de grande monta (ba9O palpavel na fossa iliaca
esquerda e ultrapassando a linha media do abdome),
o numero de etiologias possiveis nao e muito grande. E fundamental que todo medico conhec^ bem
estas causas (Tabela 5).
QROGNOSTICO E TRATAMENTO
A sobrevida media oscila entre 3-7 anos. Os pacientes evoluem para caquexia, bac,o muito grande e, em
20% dos casos, hipertensao portal sintomatica. A
hipertensao portal e proveniente do hiperfluxo pela
veia esplenica, associado a trombose da veia porta
ou da veia hepatica e/ou a infiltra§ao dos sinusoides
hepaticos pelo tecido hematopoietico. Tumores
hematopoieticos podem ocorrer em qualquer orgao.
Verdadeiras massas no SNC levam a hipertensao
intra-craniana ou a mielopatia com paraparesia. A
anemia e a plaquetopenia (e as vezes a neutropenia)
instalam-se em graus cada vez mais avanâdos, levando a sangramento e a infec§ao bacteriana.
Muitos pacientes morrem de causas cardiovasculares. Outros de leucemia aguda (5-10% dos casos) e
outros, de infec9ao. A hemorragia tambem e uma das
causas de obito, ocorrendo de forma grave apos uma
cirurgia de grande porte (tal como a esplenectomia).
A doen?a nao tem cura. A terapia tem como objetivo
principal reduzir os sintomas, porem, nao aumenta a
sobrevida da doenc.a. A anemia pode ser controlada
com o uso de androgenios (nandrolona, oximetolona),
havendo resposta em 40-60% dos casos. O corticoide prednisona, na dose lmg/Kg/dia tambem pode
ser dado, melhorando a anemia em 25-50% dos casos, provavelmente pelo controle do mecanismo
auto-imune. Os mielossupressores, como a hidroxiureia, devem ser administrados nos casos de leucocitose e trombocitose expressivos. A radioterapia
esta indicada para controlar a esplenomegalia sintomatica e os tumores hematopoieticos nos tecidos,
tal como o SNC. A dor ossea tambem pode ser controlada com tal terapia. A esplenectomia e arriscada,
com uma letalidade em torno de 30-40%. Complica?oes tardias da esplenectomia podem ser a trombocitose excessiva (> 1.000.000/mm3) e a piora rapida
da hepatomegalia. A anemia pode melhorar com o
procedimento. Apesar da hematopoiese extramedular ser o marco da doenâ, a formafao das celulas
hematologicas ainda tem o seu principal lugar a medula ossea. As indicagoes de esplenectomia sao: hipertensao portal sintomatica, esplenomegalia muito
sintomatica, plaquetopenia e anemia severas.
TROMBOCITOPENIA ESSENC1AL
A trombocitemia essencial e uma sindrome mieloproliferativa rara, descrita primeiramente em 1934. Acomete principalmente adultos velhos (50-60 anos), com
uma preferencia para o sexo feminine Uma forma
infantil tambem e descrita. De todas as desordens
mieloproliferativas, a trombocitemia essencial e a de
melhor prognostico. Nos casos assintomaticos e com
plaquetometria < 1.000.000/mm3, a sobrevida media
e semelhante a da populac, ao com mesma f aixa etaria.
^jATOGENESE
O clone neoplasico derivado da stem cell (celulatronco) se diferencia preferencialmente em megacariocitos. Portanto, o aumento da producao de
plaquetas e o marco da doenc,a. O aumento excessivo do numero de plaquetas, especialmente quando
acima de 1.000.000/mm3 predispoe nao so aos eventos tromboticos, mas tambem a hemorragia. Uma serie de disturbios da funâo plaquetaria tem sido descritos, mas a adsorfao dos polimeros do fator de Von
Willebrand pelas plaquetas parece ser um dos principals mecanismos da diatese hemorragica relacionada a trombocitose.
29
zidos pela rea9ao inflamatoria ou pelas celulas
neoplasicas. Este e o tipo mais comum de trombocitose, denominado trombocitose reativa.
Todas as sindromes mieloproliferativas podem cursar com trombocitose, as vezes severa. Portanto, o
diagnostico da trombocitemia essencial deve obrigatoriamente ser dado apos descartar essas doen9as. Por serem mais freqiientes, acabam sendo causas mais comuns de trombocitose do que a propria
trombocitemia essencial.
|2]ANIFESTACOES CLINICAS E
LABORATORIES
A maioria dos pacientes sao assintomaticos, o diagnostico sendo suspeitado por uma trombocitose >
600.000/mm3 persistente no hemograma. Os sinais e
sintomas mais freqiientes sao as complica95es da
doen9a: eventos tromboticos, eventos hemorragicos,
entromelalgia. Estas complicac, oes costumam ocorrer
quando a plaquetometria esta acima de 1.000.000/mm3.
Eventos Tromboticos: Podem ser arteriais (mais comum) ou venosos. Exemplos comuns de trombose
arterial na trombocitemia essencial sao o acidente
vascular encefalico isquemico, o ataque isquemico
transitorio, o infarto agudo do miocardio, a trombose mesenterica e trombose femoral. No territorio venoso podemos ten trombose fleo-femoral, trombose
dos seios venosos cerebrais e trombose da veia mesenterica.
Eventos Hemorragicos: Multiplas e extensas
equimoses, petequias, hemorragia digestiva e
sengramento grave no pos-operatorio sao os principais exemplos. Os exames da fun9ao plaquetaria
mostram resultados variaveis. O tempo de sangramento so esta alterado em uma pequena percentagem dos casos (20%).
Eritromelalgia: Trata-se de uma sindrome caracterizada pelo aparecimento siibito de dor, disestesias, calor
e eritema nas extremidades, principalmente nos membros inferiores (dfgitos, pe). O episodio pode ser autohmitado ou pode evoluir para a gangrena. O mecanismo esta relacionado a obstru9ao microvascular por
agregados de plaquetas. A resposta ao AAS em doses baixas costuma ser muito boa. A eritromelalgia
tambem pode ocorrer na policitemia vera.
Q A U S A S DE TROMBOCITOSE
A trombocitemia essencial e uma das causas mais
raras de trombocitose na pratica medica. Diversas
condi9oes tais como: infecgoes, doencas inflamatorias (ex.: colagenoses, vasculites, rea9oes alergicas),
injuria tecidual (politrauma, infarto agudo miocardico,
cirurgia), neoplasias (carcinomas, linfomas), esplenectomia ou hipoesplenismo, anemia ferropriva, anemia hemolitica, sangramento agudo, resgate da quimioterapia aplasiante, podem cursar com trombocitose que pode, raramente, ultrapassar 1.000.000/mm3.
Em todas essas situa9oes o aumento de plaquetas e
conseqiiente a fatores estimulantes de colonias de
megacariocitos, como a interleucina-6 (IL-6), produ-
A esplenomegalia e, em segundo lugar, a hepatomegalia podem estar presentes em um pequeno
percentual de casos. Dentre os achados laboratoriais, o mais comum e a trombocitose. A leucocitose
neutrofilica tamb6m pode ocorrer. Altera95es
morfol6gicas nas plaquetas sao muito comuns: megatrombocitos, anisocitose plaquetaria.
QONFIRMAQAO DIAGNOSTICA
Deve ser feito em um paciente com trombocitose acima de 6OO.OOO/mm3, apos a exclusao das causas de
trombocitose reativa e das outras sindromes mielo-
30
M E D C U R S O - "Do INTERNATO A RESIDENCE"
proliferativas. Na presenca de leucocitose > 20.000/
mm3, devemos pensar na LMC e o diagnostico deve
ser excluido pela pequisa do cromossomo Filadelfia.
A eritrocitose sugere policitemia vera, bem como a
deplecao medular de ferro, associada a ferropenia. A
metaplasia mieloide agnogenica e suspeitada quando a medula ossea contem mais de 1/3 do seu espa9o
com fibrose.
QROGN6STICO E TRATAMENTO
Os pacientes assintomaticos e com plaquetometria
menor que 1.000.000/mm3 nao devem ser tratados,
pois a sobrevida e semelhante a da populacao higida
com a mesma faixa etaria. Nos pacientes que apresentaram eventos tromboticos ou naqueles com plaquetometria > 1.5OO.OOO/mm3, o tratamento deve ser
realizado com plaquetoferese e com agentes
mielosupressores. Os dois mais utilizados na atualidade sao a hidroxiureia e a anagrelida. Este ultimo
possui um efeito preferencial na proliferacao de megacariocitos.
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Os LINFOMAS NAO-HODGKIN
fr
JNTRODUQAO
K
Os linfomas constituem um grupo de neoplasias originarias do tecido linfoide (ou linfatico), representado priricipalmente pelos linfonodos (ou ganglios linfaticos). Ao contrario das leucemias linfociticas, os
linfomas 'nascem' no tecido linfoide e, eventualmente infiltram a medula ossea e outros tecidos, enquanto as leucemias linfociticas fazem a rota inversa, isto
e, se originam na medula ossea e podem acometer os
linfonodos secundariamente.
O tecido linfoide e o local onde habitam as celulas
imunologicas (linfocitos B, linfocitos T e celulas NK
ou natural killer), responsaveis pela resposta imune (antigeno-especifica). Embora a maior parte do
tecido linfatico encontre-se nos linfonodos, as amigdalas, o timo e o bac.o tambem apresentam este tecido. A mucosa do trato gastrointestinal, respiratorio
e urinario pode eventualmente conter pequenas
"ilhas" de tecido linfoide, sob a forma de nodulos ou
foliculos linfaticos; por se encontrar nas mucosas,
este tecido recebe a denominacao MALT (Mucosa
Associated Lymphoid Tissue). As placas de Peyer
no fleo sao os grandes representantes deste ultimo,
por conterem numerosos foliculos agrupados. O tecido MALT pode aparecer e desaparecer, de acordo
com o estiinulo antigenico, como acontece, por exemplo, na mucosa gastrica: este tecido surge apenas
em estados inflamatorios cronicos, como na infeccao pelo Helicobacter pylori. Qualquer um desses
locais acima citados pode ser a origem de um linfoma...
A compreensao dos tipos histologicos dos linfomas
nao-Hodgkin fica muito mais facil se entendermos a
arquitetura histologica e citologica do tecido linfoide.
1-Linfonodos
Os linfonodos ou ganglios linfaticos, sao orgaos
encapsulados, constitufdos de tecido linfoide, que
se dispSem espalhados pelo organismo sempre no
trajeto de vasos linfaticos. O linfonodo e constitufdo de uma camada mais externa que chamamos
de cortical, uma zona intermediaria que damos o
nome de regiao paracortical e, finalmente, a camada
medular (FIGURA 2 - pig. seguinte).
A Unfa e o excesso de Ifquido que se acumula no intersticio
dos orgaos, carreando protefnas, microorganismos e
partfculas antigenicas. Ao penetrar nos linfonodos sat6lites pelos vasos linfaticos aferentes, a Unfa banha os
linfdcitos e outras celulas nodais, permitindo o contato
do sistema imune com os antigenos. Seguindo no sentido cdrtex-paracortex-medula, a Unfa entao ganha os vasos linfaticos eferentes, pelos quais sai do linfonodo,
agora rica em linfocitos ou plasmocitos sensibilizados.
A camada cortical e formada por inumeros/o/icM/o.?
linfaticos, onde se encontra a maior parte dos linfocitos B do organismo. Os linfocitos B sao produzidos pela medula ossea como "celulas virgens", ou
seja, que ainda nao tiveram contato com o antigeno.
34
Desde a sua formacao na medula, estes linfocitos ja
possuem anticorpos da classe IgM em sua superficie, prontos para o primeiro contato antigenico. Desde o nascimento, sao produzidos linfocitos B especfficos para uma variedade ilimitada de antigenos...
Estes linfocitos B "virgens" penetram nos linfonodos
e se concentram nos foliculos, denominados foli'culos
primarios. Durante a estimulacao antigenica, os
foliculos linfaticos crescem pela proliferagao e modificacao dos linfocitos B, tornando-se foliculos secundarios. Eles adquirem urn CENTRO GERMINATIVO,
circundado pela ZONA DO MANTO (FIGURA 2). O
contato com o antigeno ativa um grupo de linfocitos
B, que entao se transformam em celulas maiores e proliferativas, chamadas de centroblastos (ou grandes
celulas nao-clivadas), localizadas no polo interno (medular) do centro germinativo. Estas celulas dao origem aos centrocitos (ou pequenas celulas clivadas),
que ocupam o polo externo do centro germinativo. Na
zona do manto, permanecem os linfocitos B "virgens"
(celulas do manto), nao participantes do atual estfmulo antigenico (FIGURA 3).
A conversao dos centroblastos em centrdcitos ocorre tos, linfocitos jovens e celulas reticulares, enquanto
atraves do fenomeno da hipermutagao somatica, que pode
que na zona cortical, ha um verdadeiro aglomerado
aumentar ou nao a especificidade antigenica. Apos
de linfocitos T maduros.
interacao com as celulas dendrfticas (apresentadoras
de antigeno) e com os linfocitos TH2, os centrocitos
4- Anel de Waldeyer
mais especfficos sao selecionados para sobreviver,
enquanto os demais sofrem uma morte programada
E formado pelas adenoides, amigdala faringea, amig(apoptose). Os que sobrevivem transformam-se em lindalas palatinas e linguais. Sao agregados de tecido
focitos B de memoria ou em plasmablastos e plasmocitos
- celulas secretoras de imunoglobulina. Estes ultimos linfoide subepitelial, dispostos em um anel imaginase concentram nos cordoes medulares do linfonodo e rio na garganta (acima, as adenoides, na nasofaringe;
ganham a circulacao para se acestarna medula ossea. ao lado, as amigdalas palatinas; e abaixo, as amigda-
las linguais, na base da lingua).
Eventualmente, em voltado 'manto', acumulam-se
alguns linfocitos B de memoria, que apresentam
um pouco mais de citoplasma (celulas monocitoides), uma regiao denominada ZONA MARGINAL
(FIGURA 3).
AZONA PARACORTICAL e rica em linfocitos T e os
fornece para os centres germinativos durante a resposta antig&iica. A REGIAO MEDULAR, rica em
plasmablastos e plasmocitos (em migracao) e pobre
em linfocitos, e composta de cordoes medulares e
seios medulares que recebem a linfa proveniente da
camada cortical e desaguam nos linfaticos eferentes.
O tecido linfoide esplenico constitui a sua 'polpa
branca', formada por bainhas de linfocitos em volta
das arteriolas (FIGURA 4). Existem foliculos linfaticos, contendo linfocitos B, e a regiao parafolicular,
contendo linfocitos T. Os foliculos esplenicos sempre contem uma zona marginal de celulas B de memoria, localizada entre a zona do manto e a regiao
parafolicular.
3-Timo
O timo e um orgao linfoide subdividido em lobulos,
cada um contendo uma camada cortical e uma camada medular. O tecido desses lobulos e composto basicamente por linfocitos T. em varias fases de maturacao, entremeados por algumas celulas epiteliais
reticulares. Na zona medular, predominam linfoblas-
5- Tecido Linfoide da Mucosa (MALT)
A mucosa de qualquer orgao pode conter pequenos
focos de tecido linfoide, recebendo, como vimos, a
denominacao MALT (Mucosa Associated Lymphoid
Tissue). Este tecido geralmente e o responsavel pelo
primeiro contato do sistema imune com os antigenos
externos, sendo rico em celulas apresentadoras de
antigeno, linfocitos T e B de memoria, incluindo celulas B produtoras de IgA. O MALT predomina na
mucosa intestinal, onde e chamado GALT (Gut
Associated Lymphoid Tissue), formado por nodulos
linfaticos dispersos pela lamina propria, por linfocitos intra-epiteliais e pelas placas de Peyer (aglomerados de nodulos linfaticos na mucosa do fleo). Tambem e encontrado na mucosa bronquica (BALT),
nasofaringea (NALT), vulvo-vaginal (VALT), urinaria, glandular etc.
6- Tecido Linfoide da Pele
Aderme contem uma infinidade de linfocitos T, chamados linfocitos T cutaneos. Estas celulas interagem
com as celulas de Langhans da epiderme (apresentadoras de antigeno).
"O Destino dos Linfocitos'
A medula ossea produz e langa na circulacao linfocitos
B maduros e celulas pre- T; estas ultimas precisam chegarao timo para se transformarem em linfddtos Tma-
CAPiTuio3 - Os LINFOMAS NAO-HODGKIN
Considerando todos os tipos histologicos, os LNH
possuem um pico de incidencia entre 50-65 anos,
mas podem aparecer em qualquer faixa etaria, inclusive crianâs. quando so perdem em freqiiencia para
a LLA e para as neoplasias neurais. A freqiiencia
aumenta em progressao geometrica com a idade. Os
LNH tem uma ligeira preferencia pelo sexo masculino
(1,7:1) e pela raâ branca, predominando em paises
da Europa, nos EUA e na Australia.
QPIDEMIOLOGIA
Os Linfomas nao-Hodgkin (LNH) sao os principals
representantes das neoplasias linfoides. Os seus diversos padroes histologicos sao decorrentes da existencia de uma vasta gama de tipos de linfocito e seus
diversos graus de diferenciacao e maturacao. As
variedades deste linfoma eram, ate recentemente, diferenciadas com base exclusiva na analise histopatologica do linfonodo, o que servia como base para
uma classificagao morfologica. A partir de 1994, a
imunofenotipagem nos trouxe uma nova visao desta
neoplasia, com o reconhecimento de tipos mais especificos de linfomas de celulas B e T, cada um apresentando um determinado comportamento clfnico e
resposta ao tratamento quimioterapico.
Nas ultimas tres decadas, a incidencia dos LNH vem
aumentando progressivamente (3-4% ao ano), um
aumento suplantado apenas pelo cancer de pulmao
na mulher, pelo melanoma e pelo cancer de prostata.
Dois importantes fatores contribuiram para esta tendencia: o surgimento da sindrome de imunodeficiencia adquirida (SIDA/AIDS) e um avanco nas tecnicas de transplantes de orgaos solidos. Entretanto,
por razoes desconhecidas, os LNH vem sendo encontrados com maior freqii&ncia em pacientes idosos que aparentemente nao possuem nenhum fator
de risco que justifique este dado. O melhoria das
tecnicas de reconhecimanto diagnostico pode ter
contribuido para o "aumento"da incidencia.
3 5
- Linfoma B difuso de grandes celulas, tipo imunoblastico
- Linfoma de Burkitt
- Linfoma primario do SNC
- Linfoma de cavidades serosas.
QTIOPATOGENIA
Os dois primeiros sao responsavais por 70% dos
casos, sendo o primeiro o mais comum. A queda dos
linfocitos CD4 e o principal fator de risco. O linfoma
primario do SNC e aquele associado aos menores
nfveis de CD4 (< 50/mm3), ao contrario do linfoma de
Burkitt, que pode ocorrer numa faixa maior de CD4.
Os linfomas em geral servem como modelo para entendermos cancer como uma doenca genetica. Agentes ambientais e anormalidades geneticas herdadas
participam nas alteracoes irreversiveis sofridas por
cromossomas, ativando proto-oncogenes ou inativando anti-oncogenes.
Estudos de genoma viral demonstraram que o virus
Epstein-Barr possui um importante papel na
patogenese dos linfomas B na SID A/AIDS, especiahnente o linfoma do SNC (encontrado em 100% dos
casos); nas formas sistemicas de LNH (imunoblastico e Burkitt), este virus e encontrado em cerca de
50% dos casos. O virus Epstein-Barr infecta os linfocitos B, estimulando a proliferagao dessas celulas... Em
estados de imunodepressao celular (queda do CD4), este
virus poderia se replicar descontroladamente, permitindo a proliferagao desordenada dos linfocitos B e aumentando a chance da formagao de um ou mais clones
neoplasicos.
O maior exemplo de contribuicoes de fatores do meio
ambiente para o surgimento deste cancer vem da comprovada associafao da infec9ao pelo virus Epstein
Barr e alguns h'nfomas B, como os linfomas encontrados em pacientes com SID A/AIDS e o linfoma de
Burkitt em crianâs africanas (forma endemica). As anormalidades cromossomiais que levam as deficiSncias O linfoma de cavidades serosas (originario da pleura,
imunologicas congenitas na infancia tambem constitu- peritonio e/ou pericardio) e uma entidade praticaem um fator de risco para desordens linfoproliferativas. mente especifica da SID A/AIDS, estando associado
ao virus Epstein-Barr e ao vfrus herpes 8 (o virus do
Sabemos que a grande maioria dos LNHs nao pos- sarcoma de Kaposi).
suem uma etiologia definida. Entretanto, o reconhecimento de algumas condi^Ses que predisp5em ao Ao contrario dos individuos HTV-negativos, os LNH
aparecimento desta doenea e de fundamental impor- na SID A/AIDS podem ser formados por mais de um
tancia. Vamos citar algumas delas.
clone neoplasico.
1-SIDA/AIDS
2- Transplante de Orgaos
A infecâo pelo HTV aumenta o risco do aparecimento
do LNH em mais de 100 vezes, um fenomeno relacionado exclusivamente a imunodepressao na fase SID A/
AIDS. A incidencia de LNH nestes pacientes esta em
torno de 5%, com uma tendencia de aumento anual.
Os LNH relacionados a SID A/ AIDS sao os linfomas
B de alto grau de malignidade, predominando os seguintes tipos:
O transplante de orgaos solidos coloca o individuo
em risco para o desenvolvimento de LNH. O risco
aumenta cerca de 30-60 vezes em relagao a uma populacao normal. Isto se deve principalmente ao emprego
de terapias imunossupressoras prolongadas. Os
linfomas predominam nos transplantados cardiacos e
de corac,ao-pulmao, sendo mais raros apos o transplante renal. O transplante de medula ossea, por exigir
36
um esquema breve de imunossupressao (inferior a 6
meses), aumenta muito pouco o risco de LNH. Tal
como na SID A/AIDS, predominant os linfomas B, de
alto ou medio grau de malignidade, quase sempre associados ao virus Epstein-Barr. Recebem a nomenclatura de "doenca linfoproliferativa pos-transplante" e podem ser de dois tipos: monomorfico ou
polimorftco. Estes linfomas podem ser policlonais.
3- Deficiencias Imunes Congenitas
positiva para o HTLV-I. Adiante veremos as manifestacoes clinicas e o lamentavel prognostico desta neoplasia ("o pior linfoma de todos").
!
'
.1
i
" •
;
Helicobacterpylori- Ainfeccao pelo H. pylori leva
ao aparecimento de tecido linfoide em regioes da
mucosa do estomago, predispondo ao linfoma MALT
gastrico (o tipo mais comum de linfoma MALT). Tal e
a relacao deste linfoma com esta bacteria, que a sua
erradicacao com antibioticoterapia e capaz de fazer
regrediro linfoma...
;
As principals sao: ataxia-telangiectasia, sindrome de
Wiskott-Aldrich, imunodeficiencia comum variavel
e sindrome linfoproliferativa ligada ao cromossoma
X (suscetibilidade a formas graves e fatais de mononucleose infecciosa).
Vfrus Herpes 8 - Este e o virus do sarcoma de Kaposi
em pacientes com SID A/AIDS e esta relacionado ao
linfoma de cavidades serosas, juntamente com o virus Epstein-Barr.
4- Agentes Infecciosos Especi'f icos
5- Doen?as Auto-imunes
Epstein Barr - Este virus tem a capacidade de infectar
linfocitos B e celulas epiteliais da orofaringe e nasofaringe. E o agente da mononucleose infecciosa, causando tambem hepatite, pneumonite e leucoplaquia
pilosa. E implicado na genese de diversos linfomas B,
do carcinoma de nasofaringe e na sindrome hemofagocitica. Os principals linfomas B associados a este
virus sao o linfoma de Burkitt (forma endemica africana) e os linfomas relacionados a SID A/AIDS e ao transplante de orgaos. A forma endemica do linfoma de
Burkitt predomina nas regioes equatoriais do continente africano, justamente as areas endemicas da maMria. Acredita-se que a malaria cronica promova uma
disfuncao imune que 'facilite' as alteracoes sofridas
pelos linfocitos infectados pelo virus.
Por levarem ao estado de hiperproliferacao de linfocitos B, algumas doencas auto-imunes podem predispor ao linfoma B, especificamente o do tipo MALT.
HTLV-I - O virus HTLV-I (virus da leucemia de celulas
T humana do tipo I) e um retrovirus tipo C que contem
RNA e que infecta celulas T maduras. O HTLV-I, como
o proprio nome sugere, encontra-se associado com a
Leucemia/ Linfoma de celulas T do adulto, um tipo
endemico de neoplasia linfoide no Oriente Asiatico
(Japao) e de regioes do Caribe (ex.: Jamaica). Sabemos
que no Japao cerca de 6 a 20% da populagao e soro-
Sindrome de Sjogren - Esta colagenose auto-imune causa infiltracao linfocitica nas glandulas lacrimais e salivares, do tipo sialoadenite mioepitelial. O
linfoma B tem uma incidencia 40 vezes maior nesses
pacientes. O linfoma e do tipo MALT e surge nas
glandulas salivares e linfonodos cervicais. Antes do
linfoma, alguns pacientes evoluem para um quadro
de 'pseudolinfoma' (proliferacao policlonal pleomorfica). Alguns desses casos se transformam em verdadeiros linfomas.
Tireoidite de Hashimoto - Quase todos os casos
de linfoma tireoideano sao do tipo MALT e estao
associados a tireoidite de Hashimoto, uma doenca
auto-imune linfocitica da tireoide.
Outras doencas auto-imunes - Ha um pequeno
aumento da incidencia de linfomas B em pacientes
com artrite reumatoide, lupus, esclerodermia,
polimiosite e doenca inflamatoria intestinal.
6- Doenâs Intestinais
Doenca Celi'aca - Esta doenca, tambem chamada de
enteropatia pelo gluten, aumenta em cerca de 40 vezes
o risco de linfoma intestinal. O linfoma relacionado a
enteropatia acomete o jejuno, sendo um linfoma de
celulas T. abreviado como EATL {Entheropathy
Associated T Lymphoma). Geralmente se apresenta
entre 40-50 anos de idade, muitas vezes apos anos de
controle clinico da enteropatia. O mecanismo parece
ser o surgimento de uma populacjio aberrante de linfocitos T da mucosa intestinal que eventualmente
podem se transformar em clones neoplasicos.
Doen?a Intestinal Imunoproliferativa - Antigamente, era descrita como uma condigao pre-linfomatosa,
mas atualmente e considerada um Unfoma B de baixo
grau que infiltra a lamina propria de forma difusa do
duodeno e do jejuno proximal. Ha infiltraâo de celulas linfoplasmocitoides produzindo cadeia pesada de
imunoglobulina do tipo alfa. Esta entidade e mais comum em paises do Mediterraneo, dai o nome 'linfoma
intestinal mediterraneo' e esta associado a verminoses.
7- Exposi9§o a fatores ambientais
A exposigao a herbicidas na agricultura, radia?ao
ionizante, solventes organicos e resinas de cabelo
aumentam o risco de LNH. O tratamento curativo
para o linfoma de Hodgkin aumenta em 20 vezes a
chance de se desenvolver um LNH.
Uma das grandes confusoes entre estudantes e medicos reside na memoriza5ao de todos os linfomas naoHodgkin existentes e, pior ainda, sua classificagao.
'So para animar', sao mais de 20 tipos de LNH... Na
verdade, voce so precisa memorizar os principals!
QLASSIFICAQAO
Antes de comecarmos, devemos ter em mente que
quando dizemos que um Unfoma tem padrao folicular,
CAPITULO 3 - Os LINFOMAS NAO-HODGKIN
f
significa que a proliferacao de celulas neoplasicas,
no linfonodo, fica praticamente restrita aos foliculos
linfaticos (FIGURA 5). Por outro lado, o acometimento dito difuso e caracterizado por comprometimento, pelas celulas tumorais, de toda a arquitetura
do ganglio, com perda da estrutura folicular (FIGURA 6). Com base nas variedades difusas e foliculares de Linfomas, Lukes £ Collins desenvolveram
uma classificagao que levava em conta a morfologia
dos achados histopatologicos e o grau de diferenciacao das celulas. Em 1982, um estudo chamado de
Working Formulation classificou os linfomas com
base em seu grau histologico, e fez uma correlacao
com a sobrevida e historia natural destas doengas.
Ate o inicio da decada passada, esta classifica§ao
era empregada com muita frequencia.
;
37
E importante termos em mente, que devemos indicar
biopsia para qualquer linfonodo que apresente uma
das caracteristicas a seguir:
1- Tamanho superior a 2cm
2- Localizacao supraclavicular ou escalenico
3- Crescimento progressivo
4- Consistencia endurecida, aderido aos pianos
profundos.
A biopsia deve ser de todo o linfonodo (e nao apenas
de um fragmento do mesmo), pois o diagnostico e a
Em 1994, surgiu uma nova classificacao que utiliza- tipagem do linfoma depende de sua arquitetura histova, alem do aspecto histologico, a imunofenotipa- patologica. Tambem e importante a pesquisa de algugem e a citogenetica, para diferenciar os linfomas de mas causas infecciosas, como tuberculose, micose
celulas B dos linfomas de celulas T e os respectivos profunda, mononucleose, toxoplasmose, citomegalosubtipos. Esta nova subdivisao foi denominada virose, infeccao pelo HTV, entre outras, como as resRevised European-American Lymphoma (REAL). Em ponsaveis pela linfadenopatia.
1995, uma revisao feita pela Organizacao Mundial de
Saiide (OMS) veio a aperfeicoar a classificacao REAL, Os LNH possuem um padrao de comprometimento
reconhecendo novas entidades, como o Linfoma ganglionar diferente da doen9a de Hodgkin. Eles acoMALT, por exemplo. Em 1997, um comite de onco- metem com mais freqiiencia o anel de Waldeyer (amfghematologistas americanos e europeus passou a dalas palatinas, faringeas, linguais e adenoide), os
adotar como padrao a classificacao REAL/OMS (ta- linfonodos epitrocleares e os abdominais (mesenteribela 1). Esta tabela tambem subdivide os LNH em cos e retroperitoneais). Por outro lado, os linfonodos
tres grupos, conforme o seu comportamento clinico: mediastinais encontram-se comprometidos somente
linfomas indolentes, linfomas agressivos e linfomas em 20% dos pacientes com LNH (contra 60% no
altamente agressivos.
linfoma de Hodgkin). Apenas o linfoma linfoblastico
(mais comum em criancas) e a forma mediastinal priA classificacao histologica dos linfomas nao-Hodgkin maria do linfoma difuso de grandes celulas B (mais
baseia-se em: (1) arquitetura histologica do linfonodo comum em mulheres j ovens) tern a preferencia pelo
(folicular versus difuso); (2) tipo celular (pequenas mediastino.
celulas clivadas, pequenas celulas nao-clivadas, grandes celulas etc.); (3) imunofenotipagem - pelos tipos Os chamados 'sintomas B' (febre > 38°C, sudorese
de marcador de membrana ou citoplasmaticos, pode- noturna, perda ponderal superior a 10% nos ultimos 6
se especificar com grande precisao o tipo de linfoma meses) sao observados em 40% dos casos de LNH,
nao-Hodgkin; (4) citogenetica: algumas translocacoes, uma cifra discretamente superior a do linfoma de
delecoes e rearranjos nos genes das cadeias de imu- Hodgkin (35%). Possuem esta nomenclatura, pois
noglobulina e do receptor de celula T (TCR) caracteri- sao utilizados no estadiamento dos linfomas: sufixo
zam certos subtipos.
"B" (presenfa de pelo menos um dos sintomas) ou
"A" (ausencia de todos eles). Sao indicatives de pior
prognostico.
QANIFESTAQOES CLINICAS
Enquanto que nos LNH indolentes, os sintomas B
A grande maioria dos pacientes com linfoma (seja estao presentes em apenas 25% dos casos (geralele nao-Hodgkin ou Hodgkin) se apresenta com mente associados a doenca em estagio avancado ou
linfadenomegalia periferica nao dolorosa. Esta e com massas de diametro > 8cm), nos LNH agressia manifestagao inicial de 2/3 dos pacientes com vos, sao encontrados em 50% dos casos. Quanta
LNH. A adenomegalia predomina nas cadeias mais rapido for o crescimento tumoral, maior a chance
cervicais, supraclaviculares ou inguinais, porem, de aparecerem os sintomas B...
qualquer cadeia pode ser acometida. Observe na
FIGURA 1 os principals grupos de linfonodos do Outros sintomas gerais relatados por alguns pacientes sao fadiga, mal estar e prurido (< 10% dos casos).
corpo humane..
Estes sintomas nao possuem correlagao prognostica.
Nos LNH indolentes, a linfadenopatia costuma ser O acometimento mediastinal (linfoma linfoblastico,
insidiosa, com periodos alternados de regressao es- linfoma mediastinal difuso de grandes celulas B) frepontanea e crescimento dos ganglios. O paciente qiientemente se apresenta com tosse seca persispode nao se dar conta do aumento linfonodal e aca- tente, desconforto toracico e, por vezes, a sindrome
de compressao da veia cava superior. O derrame
ba demorando para procurar auxilio medico.
pleural linfomatoso e encontrado em 10% dos casos.
Nos LNH agressivos, o paciente via de regra se apre- O acometimento dos linfonodos abdominais (comum
senta com massas linfonodais de crescimento rapi- em diversos subtipos de LNH) geralmente e assintodo, logo percebido por ele. Algumas vezes, um matico, mas eventualmente chama aten?ao por uma
linfoma agressivo surge em um paciente portador massa palpavel ou pelo desconforto abdominal. Uma
previo de um linfoma indolente, geralmente por uma esplenomegalia de grande monta, encontrada em alguns LNH, pode dominar os sintomas do quadro.
'transformagao neoplasica'.
38
Todo linfoma pode comprometer o baco, ja que este
orgao i um tecido linfoide e funciona como um outro
"linfonodo". Entretanto, somente alguns poucos
subtipos (aqueles que surgem no proprio baco) cursam frequentemente com esplenomegalia de grande
monta: linfoma B da zona marginal esplenico, linfoma
T gama/delta hepatoesplenico.
SOBREVIDA MEDIA
i
Acometimento Extranodal
O comprometimento extranodal e bem mais freqiiente nos LNH do que na doenca de Hodgkin, ocorrendo na evolucao de ate 50% dos linfomas, sendo
comum nos tipos agressivos e pouco freqiiente nos
tipos indolentes. O trato gastro-intestinal e a medula ossea sao os mais afetados. Outros locais comuns
de acometimento linfomatoso: pele, figado, pulmao,
nasofaringe, orbita, SNC, meninges, rins, testiculos,
glandulas salivares, tireoide, ossos da mandfbula
(forma endemica do linfoma de Burkitt) etc. Este comportamento multi-sistemico dos LNH faz dessas patologias um diagnostico diferencial de grande importancia na area da medicina interna...
Diversos linfomas tambem podem ter um orgao
extranodal como sitio primario (10-35% dos casos
de LNH); neste caso o trato gastrointestinal e sem
diivida o local principal. Os sintomas costumam ser
dor cronica, nauseas, vomitos, anorexia, plenitude
pos-prandial, diarreia e esteatorreia (dependendo de
qual a porcao do trato gastrointestinal acometida).
Os casos complicados podem cursar com hemorragia digestiva, obstrucao intestinal e ate perfuracao.
O acometimento hepatico e comum, cursando com
hepatomegalia, mas sem sinais de disfuncao hepatica. Evidencia clinica de envolvimento dos rins e registrada em 2-15% dos casos, com aumento do orgao, mas sem insuficie'ncia renal. O linfoma testicular
corresponde a 2% dos casos de acometimento
extranodal, embora o LNH seja a causa mais comum
de massa testicular em individuos idosos.
O acometimento cutaneo decorre da presenca na
derme de infiltrados neoplasicos e se traduzem clinicamente por lesoes eritemato-infiltradas papulosas,
nodulares (FIGURA 7), em placa, tumores e ulceracoes. A eritrodermia e rara, a nao ser na micose
fungoide, um linfoma B primario da pele.
A meningite linfomatosa (comum no linfoma de Burkitt
e no linfoma linfoblastico) manifesta-se como um quadro de meningite cr6nica/subaguda. Os linfocitos
neoplasicos sao encontrados na punâo liquorica. Uma
outra complicacao neurologica rara, porem, muito grave, e a compressao medular.
Os exames laboratoriais podem revelar citopenias
(anemia, leucopenia ou trombocitopenia), especialmente quando ha acometimento extenso da medula
ossea. Um estudo recente demonstrou uma prevalSncia de anemia, leucopenia e trombocitopenia ao
diagnostico de 42%, 13% e 6%, respectivamente. A
leucopenia e o achado mais associado ao comprometimento da medula ossea. A presenca de Iinf6citos neoplasicos no sangue periferico (leucemizacao)
2anos
4anos
6anos
8anos
10anos
Fig.7: Linfoma cutaneo, forma nodular.
e vista em 10% dos casos, especialmente com envolvimento da medula ossea, achado comum nos linfomas
indolentes. Por exemplo: o linfoma folicular apresenta este achado em 30% dos casos.
Hipercalcemia e hiperuricemia podem ocorrer. Esta
ultima e mais comum apos o tratamento quimioterapico de linfomas altamente agressivos e pode levar a
sindrome de Use tumoral. A hipercalcemia sintomatica e encontrada classicamente no linfoma/leucemia
de celulas T associada ao HTLV-1.
QROGNOSTICO
O prognostico dos LNH e bastante dependente do
tipo histologico, muito mais do que do estadiamento
(diferentemente do linfoma de Hodgkin). Existe o
chamado paradoxo prognostico dos LNH... Embora
os linfomas indolentes tanham uma sobrevida bem
maior sem tratamento do que os linfomas agressivos, a cura geralmente nao e atingida pela quimioterapia; enquanto isso, estes ultimos podem ser curados (40-85% das vezes, dependendo do tipo
histologico) pelo tratamento quimioterapico. A conclusao e que as curvas de sobrevida com o tratamento dos linfomas indolentes e agressivos se encontra
em torno dos 6 anos, momento apos o qual comefam
a morrer os pacientes com a doenca indolente, sobressaindo os casos curados da doenga agressiva.
Veja o grafico a seguir.
Alem do tipo histologico, diversos outros fatores
podem predizer o prognostico dos LNH. Recentemente, foi criado um indice prognostico, denominado International prognostic Index (IPI). Este indice se baseia no agrupamento de fatores comprovadamente de mau progostico nos LNH:-
O que e o menos pior': o LNH indolente ou o
LNH agressivo?
Os linfomas indolentes evoluem de forma insidiosa, com sobrevida media entre 5-10 anos, porem,
nao apresentam boa resposta a quimioterapia e
geralmente nao sao curados. Os linfomas agressivos, se nao tratados, evoluem para o 6bito em
poucos meses ou semanas, contudo, respondem
melhor a quimioterapia, com uma chance de cura
entre 40-85%, dependendo do tipo histologico.
Agora, pense e responda a pergunta acima...
- Idade > 60 anos
-LDHelevado
- Status performance > 2
- Estagio clinico Ann Harbor III ou IV
- Acometimento extranodal > 1
Status performance: uma especie de estimativa do
'estado geral' do paciente oncologico. Veja a pontuacao:
0: paciente assintomatico
1: sintomatico, ambulatorial
2: sintomatico, menos de 50% do tempo acamado
3: sintomatico, mais de 50% do tempo acamado
4: acamado o tempo todo
Estadiamento Ann Harbor: sistema de estadiame
clinico feito para o linfoma de Hodgkin, mas tambem aplicadoaonao-Hodgkin. Vejaoesquema:
Estagio I: comprometimento de uma unica regiao
linfonodal ou um unicosftio extranodal (estagio IE)
Estagio II: comprometimento de duas ou mais regioes
linfonodais ou sitio extranodal localizado (estagio HE),
do mesmo lado do diaf ragma (acima ou abaixo).
Estagio III: comprometimento de regioes linfonodais
dos dois lados do diafragma, incluindo por vezes uni
sitio extranodal localizado (HIE) ou o baco (HIS).
m
Estagio IV: comprometimento dif uso ou disseminado
de um ou mais sftios extranodais (ffgado, medula 6ssea, pulmao etc.).
A presenga dos 'sintomas B' confere o sufixo "B" ao
estagio determinado (ex.: estagio IIB); aausenciadestes sintomas confere o sufixo "A" (ex.: estagio HA).
O escore do IPI considera 1 ponto para cada item de
mau prognostico que o paciente apresenta, somando-os em seguida. Portanto, o escore varia de 1 a 5.
Veja a estratificacao de risco dos pacientes com LNH
de acordo com o valor do escore:
CAPITULO 3 - Os LINFOMAS NAO-HODGKIN
39
1- Linfomas B indolentes
Existem outros indices prognosticos para os LNH,
inclusive alguns derivados do IPI, especificos para
os LNH indolentes ou agressivos. Entretanto, o IPI e
o mais importante e, por enquanto, aquele que devemos saber eusar...
Alguns estadiamentos sao especificos para determinados tipos histologicos, como o linfoma linfocitico
pequeno (mesmo da LLC, ou estadiamento de Rai).
Criterios citogeneticos e imunologicos tambem definem o prognostico de certos subtipos de LNH. Os
mais importantes serao citados durante a descricao
de cada um dos tipos histologicos adiante...
O prototipo deste grupo e o linfoma folicular! Por
isso, discorreremos sobre ele com mais detalhes...
1.1-Linfoma Folicular de Celulas B
(jlPOS ESPECIFICOS
(DICAS IMPORTANTES)...
Atualmente sabemos a existencia de mais de 20 tipos
histologicos de LNH, cada um possuindo as suas
peculiaridades clinicas, prognosticas e terapeuticas.
Embora voce nao precise saber detalhes sobre todas
estas entidades, alguns tipos devem ser bem conhecidos, pela sua freqiiencia ou representacao dentro
dos principals grupos de LNH.
Os linfomas B constituem 8 5 % de todos os LNH na
estatistica americana e europeia. Sao neoplasias originarias de celulas da linhagem dos linfocitos B.
Durante o seu ciclo de vida, as celulas B sofrem diversas transformagoes e, portanto, sucessivos estagios de maturac,ao. Cada um pode dar origem a um
linfoma diferente... Os tipos histologicos mais comuns (o linfoma folicular e o linfoma difuso de grandes celulas) sao derivados das celulas B presentes
no centro germinativo do foliculo linfatico secundario. Outros linfomas sao provenientes de linfocitos
B "virgens" da zona do manto, ou celulas B de memoria da zona marginal, ou ainda linfocitos B em
transformagao para plasmocitos (celulas linfoplasmaciticas), entre outros...
Clinicamente, os linfomas B sao divididos em tres
grupos: (1) linfomas indolentes, cujo prototipo e o
linfoma folicular, (2) linfomas agressivos, cujo prototipo e o linfoma difuso de grandes celulas, e (3)
linfomas altamente agressivos, representados pelos dois principals linfomas infantis: o linfoma de
Burkitt e o linfoma linfoblastico.
O LNH mais comum (pela ultima estatistica americana e europeia) e o linfoma difuso de grandes celulas B, responsa vel por 30 % de todos estes linfomas,
seguido pelo linfoma folicular, correspondendo a
20% de todos os LNH. Os demais contribuem, cada
um, com um percentual entre 2-6% do total. Vamos
discuti-los...
Corresponde a 7 0 % dos casos de linfomas indolentes. E derivado dos linfocitos B dos centros germinativos, que ja tiveram contato antigenico e encontram-se em fase de transformac.ao. Estas celulas sao
representadas pelos centrocitos (pequenas celulas
nao-clivadas) e pelos centroblastos (grandes celulas nao-clivadas).
A idade media de apresentacjio e de 60 anos, com um
ligeiro predominio no sexo feminino (1,3:1). A doenâ
se manifesta geralmente com linfadenomegalia de irucio insidioso, predominando nos linfonodos cervicais,
supraclaviculares, axilares e inguinais. Periodos de
regressao espontanea intercalados com crescimento
linfonodal sao a regra nesses linfomas. Alguns se apresentam com linfadenomegalia abdominal, um achado
no exame de imagem. O baco e o figado sao acometidos em quase metade dos casos, com hepato-esplenomegalia difusa. A medula ossea esta envolvida em
60-70% dos casos, desde a apresentacao clinica. Dois
tercos dos pacientes ja se encontram em estagio III ou
IV, ja que o seu comportamento indolente costuma
levar a demora no diagnostico da doenc.a. Os sintomas B sao relatados em apenas 20% dos casos, bem
como a elevacao do LDH serico. Em cerca de 3 0 %
dos casos, os linfocitos neoplasicos podem ser vistos no sangue periferico (leucemizacao), mas raramente
ha linfocitose absoluta. Estas celulas quase sempre
sao centrocitos, portanto, pequenas celulas com o
nucleo clivado (FIGURA 8).
O IPI (International Prognostic Index) costuma ser
baixo, com 45% apresentando-se com um escore de 0
a l e 48%, com o escore de 2 a 3. A sobrevida media
(nos estagios III ou IV) oscila entre 5-10 anos. Os
poucos casos de IPI entre 4 e 5 (7% dos casos) possuem uma sobrevida media em torno de 1 ano. A terapia
nao influi muito no prognostico e deve ser reservada
para os poucos casos de doenca localizada (terapia
curativa) ou na presenca de sintomas ou complicac,6es (terapia paliativa), como dor, obstrufao linfatica
(ex.: linfedema) ou compressao organica (ex.: intesti-
Fig.9: Linfoma Folicular Centrocftico (Grau I):
Este linfoma e caracterizado pelo predominio de
centrocitos (celulas pequenas com o nucleo alongado, irregular e com incisuras) e alguns centroblastos
de permeio (grandes celulas).
nal, ureteral). A grande maioria dos casos nao tem
cura e virtualmente todos morrem do proprio linfoma.
Muitos pacientes com linfoma folicular indolente,
apos alguns anos, sofrem uma complica9ao classica
da doenga: a transformacao neoplasica em um linfoma
B agressivo, geralmente um linfoma difuso de grandes celulas. O curso clinico entao muda para linfadenopatia de crescimento rapido, sintomas B e infiltra?ao de orgaos extranodais (alem do figado e medula
ossea). A chance de transformafao ocorre numa media de 5-10% ao ano.
Histopatologico: Este linfoma aparece como uma infiltragao linfocftica de padrao folicular. Sao grandes e numerosos foliculos linfaticos, sobrepostos ("um quase encostando no outro"), dispostos homogeneamente por todo
o linfonodo e apresentando um centro germinativo proeminente e uma zona do manto atrofiada (FIGURA 5). O
padrao difere da linfadenite benigna reativa, quando os
foliculos linfaticos nao encontram-se sobrepostos, nao
apresentam zona do manto atrofiada e ocupam especialmente a camada cortical. Por definicao, este linfoma e
composto por uma mistura de centrdcitos (pequenas ce-
40
Mas clivadas) e centroblastos (grandes celulas naoHistopatologico: Os linfonodos apresentam uma infildh/adas). Na maioria das vezes, oscentrdcitospredominam
tracao difusa e homog&nea por linfocitos pequenos, morsobre os centroblastos (FIGURA 9). De acordo com esta fologicamente identicos a um linfocito normal circulante
proporgao, o linfoma folicular e classificado em grau I
(nucleo redondo, citoplasma escasso).
(folicular centrocftico: 0 a 5 centroblastos por campo),
Imunofenotipagem: alem dos marcadores universais
grau II (folicular misto: 6 a 15 centroblastos por campo) e
de linfocitos B (CD19, CD20, CD79), este linfoma e cagrau III (folicular de grandes celulas: mais de 15 centroracterizado pelo marcador CDS e CD23. As c&ulas exblastos por campo). O grau III eo subtipo menos comum.
pressam fracamente IgM + IgD de superficie, anticorpos
Imunofenotipagem: alem dos marcadores universais decom especificidade ampla e auto-reativa.
linfocitos B (CD19, CD20, CD79), este linfoma e caracterizadopeb marcadorCDIO e CD43, sendo via de regra negativo para o CDS (marcador do linfoma linfocftico pequeno1.3e Linfoma Linfoplasmacftico
do linfoma de celulas do manto). As celulas expressam IgM
E exatemente a mesma doenca da macroglobulinemia
ou IgG de superffcie e a proteina Bcl-2 no citoplasma.
Citogenetica: cerca de 85% dos casos apresentam a de Waldenstrom! Portanto, sera descrito com mais
translocagao cromossomial t(14;18), justapondo dois detalhes adiante no capitulo sobre as neoplasias
genes que entao se tomam capazes de produzir a prote- plamocitarias (mieloma multiplo e macroglobulinemia
ina Bcl-2, responsavel por bloquear a apoptose dessas de Waldenstrom. A unica diferenga e que alguns casos nao apresentam opico monoclonal de IgM (macelulas.
Existe o linfoma folicular cutdneo primdrio. Tratase de um linfoma cutaneo indolente e localizado, que,
ao contrario do linfoma folicular sistemico, tem alta
chance de cura.
1.2- Linfoma Linfocftico Pequeno
£ a forma linfomatosa da leucemia linfocitica cronka
(LLC)! Portanto, e derivado de um subgrupo de linfocitos B maduros "virgens" recirculantes, sem competencia imunogenica (anergicos) e carreando na superficie anticorpos auto-reativos. Estes linfocitos nao se
convertem em plasmocitos, o que justifica o aparecimento de hipogamaglobulinemia, a medida que esta
neoplasia vai se disseminando. A idade media deste
linfoma e semelhante a da LLC (por volta dos 65 anos).
Adiferenca entre a o linfoma linfoci'tico pequeno e a
LLC e apenas didatica, pois, na verdade, trata-se da
mesma doenga, com uma outra forma de apresentagao. Denominamos LLC quando ha linfocitose superior a 5.000/mm3 desde o inicio do quadrq. Considerando esta definigao, a LLC e bem mais comum do que o
linfoma linfocitico pequeno.
Este linfoma se apresenta com linfadenopatia generalizada de longa data, associada ou nao a hepatoesplenomegalia. Os sintomas B sao relatados em menos de 30% no momento do diagnostico. Por ser o
mais indolente dos linfomas sistemicos, o paciente
demora para procurar atendimento medico, enquanto a doenga evolui de forma insidiosa. O resultado e
que 80% dos casos e encontrado no estagio IV, com
70% de extensao para a medula ossea, com infiltragao maci9a. A evolugao do quadro e identica ao da
LLC e muitos pacientes desenvolvem a leucemizagao
(linfocitose) mais tarde. Anemia hemolftica auto-imune por IgG e trombocitopenia auto-imune sao complicagoes comuns e devem ser diferenciadas da anemia e trombocitopenia por ocupagao medular, de acordo com a resposta aos corticoides.
Um numero significativo de pacientes evolui com
transformagao maligna para um linfoma difuso de
grandes celulas B, uma grave complicagao que recebe o nome de sindrome de Richter. O paciente apresenta grandes massas linfonodais de crescimento
rapido, sintomas B e sobrevida de alguns meses.
croglobulina)... E derivado dos linfocitos B estimulados a se tornarem plasmocitos. O histopatologico
apresenta infiltragao difusa de linfocitos pequenos e
celulas plasmacitoides (linfocitos com citoplasma
abundante e com nucleo excentrico). Acomete freqiientemente a medula ossea, o bago e o ffgado. A
linfadenopatia e generalizada e a evolugao e bem insidiosa. A idade media de apresentacao e de 63 anos.
Mais de 70% dos casos apresentam-se em estagio
IV. A imunofenotipagem revela os marcadores de
celulas B e forte positividade para IgM de superficie,
na ausencia de marcadores para outros linfomas B
indolentes (CD5, CD23).
1.4- Linfoma B da zona marginal nodal
E um raro linfoma (< 1% dos LNH) proveniente dos
linfocitos B de memoria da zona marginal dos linfonodos. A histologia revela a presenga de foliculos linfaticos com uma zona do manto e uma zona marginal
proeminantes. As celulas sao linfocitos B monocitoides, isto e, com o citoplasma abundante, entremeados
a linfocitos B pequenos. A idade media de apresentagao 6 de 55 anos. Manifesta-se com linfadenopatia
generalizada e segue um curso bastante indolente,
com sobrevida media superior a 12 anos. A imunofenotipagem revela os marcadores de celulas B e imunoglobulina de superficie (IgM > IgG > IgA).
1.5- Linfoma B da zona marginal esplenico
E derivado dos linfocitos B de memoria da zona marginal da polpa branca do baco. O tecido esplenico apresenta expansao de seu tecido linfoide, com foliculos
contendo zona do manto e zona marginal proeminentes, infiltradas com linfocitos pequenos e celulas
monocitoides, respectivamente. O infiltrado linfomatoso tambem atinge a polpa vermelha. O paciente possui via de regra uma esplenomegalia (algumas vezes
de grande monta), na ausencia de linfadenopatia, a
nao ser nos linfonodos do hilo esplenico. A queixa
initial costuma ser dor ou desconforto abdominal,
associado ou nao aos sintomas B. Cerca de 90% dos
casos encontram-se no estagio IV, devido ao acometimento do figado e da medula ossea. A leucemizacao e
comum, sendo revelada por linfocitose associada a
presenga dos 'linfocitos vilosos' no sangue periferico
(FIGURA TO). A sobrevida media e superior a 10 anos
Fig. 10: Linfocitos vilosos do Linfoma B da zona
marginal esplenico: observe dois linfocitos com
vilos bipolares.
e o tratamento de escolha 6 a esplenectomia, freqiientemente seguida de remissao da doenga. Nao tem boa
resposta a quimioterapia...
1.6-Linfoma MALT
Este linfoma tem grande importSncia clinica, pois e
um linfoma primario indolente primario das mucosas
(MALT = Mucosa Associated Lymphoid Tissue).
Corresponde a 5% de todos os LNH, sendo o linfoma
MALT gastrico o exemplo mais comum.
Histopatologico: O subtipo mais comum de linfoma
MALT (MALToma) e o linfoma da zona marginal B. O
histopatologico e caracterizado pela infiltracao pleomorfica por linfocitos pequenos (centrocito-similes), celulas monocitoides, celulas plasmocitoides e raros
centroblastos. Os foliculos linfaticos estao presentes,
com zona do manto e zona marginal proeminentes. Celulas centrociticas infiltram o epitelio e suas glandulas
dando o aspecto de uma lesao linfoepitelial.
Imunofenotipagem: E a mesma dos demais linfomas
da zona marginal B (veranteriormente).
Antigamente, os MALTomas eram diagnosticados
como "pseudolinfomas", pelo aspecto morfologico
semelhante a infiltrac. ao linfocitaria reativa e pelo curso
extremamente indolente. A comprovagao de sua natureza monoclonal confirmou a sua natureza linfomatosa.
O linfoma MALT geralmente surge como complicagao de algumas doengas benignas inflamatorias. Tais
patologias estimulam a formagao de tecido linfoide
na mucosa do orgao acometido, predispondo ao
linfoma MALT deste mesmo orgao. Os principals
exemplos sao:
- Gastrite cronica pelo Helicobacterpylori (linfoma
gastrico)
- Poliinfestacîo parasitaria (linfoma intestinal medi terraneo)
- Tireoidite de Hashimoto (linfoma tireoideano)
- Sindrome de Sjogren (linfoma das glandulas salivares).
Linfoma MALT gastrico: Quando falamos de
linfomas extranodais primarios, o trato gastrointestinal e principal representante... O linfoma gastrico
corresponde a 75% dos linfomas gastrointestinais,
2% de todos os LNH e 5% dos canceres gastricos
CAPlTUL0 3 - OS LlNFOMAS NAO-HODGKIN
(perdendo de longe para o adenocarcinoma). O
linfoma MALT gastrico e o mais comum entre todos
os linfomas MALT e corresponde a quase 50% dos
linfomas gastricos, superado de petto pelo linfoma
gastrico primario difuso de grandes celulas B (que
pode eventualmente ser uma transformagao neoplasica do primeiro). Os linfomas gastricos acometem
principalmente individuos entre 50-60 anos, com ligeiro predominio no sexo masculino. Clinicamente, o
MALToma gastrico manifesta-se quase sempre com
dor ou desconforto epigastrico, alem de nauseas ou
vomitos, plenitude pos-prandial e perda ponderal.
Pode haver perda de sangue oculto nas fezes, mas
episodios exteriorizados de hemorragia digestiva sao
incomuns. A endoscopia digestiva revela uma lesao
ulcerada, elevada (polipoide-exofitica) ou infiltrada,
ou ainda um aumento das pregas gastricas (confundindo com a doenâ de Menetrier). O acometimento
dos linfonodos regionais ou mesentericos e sinal de
doen9a mais avancada. O diagnostico so podera ser
feito pela biopsia que deve sempre atingir a submucosa. Praticamente todos os casos de MALToma
gastrico estao relacionados a gastrite cronica pelo
Helicobacter pylori. Por ser indolente, este linfoma
tem uma evolucao bastante arrastada e a remissao
prolongada pode ser atingida, em 50% dos casos,
apenas com a erradicagao do H. pylori com antibioticoterapia e omeprazol. O restante pode ser curado
por cirurgia e/ou radioterapia.
anos, geralmente de forma insidiosa. Surgem imagens
radiologicas num paciente assintomatico ou oligossintomatico (dispneia aos esforcos, tosse). A radiografia pode revelar um infiltrado intersticial bilateral
peri-bronquial, de aspecto reticulo-nodular ou nodular
(diagnostico diferencial com as PID - pneumonatias
intersticiais difusas). Ha casos tambem de consolida§ao alveolar ou nodulos localizados. Linfadenopatia
hilar e mediastinal nao e um achado caracteiistico da
doenca e o derrame pleural e encontrado em apenas
10% dos casos. O diagnostico pode ser feito pela
broncofibroscopia com biopsia. Este linfoma tem um
curso bastante indolente e uma boa resposta a quimioterapia, com prolongada remissao.
41
O prototipo deste grupo e o linfoma difuso de grandes celulas B! Este e considerado o LNH mais comum nos EUA e na Europa...
2.1- Linfoma Difuso de Grandes Celulas B
Corresponde a mais de 90% dos casos de linfomas
agressivos e a 30% de todos os LNH. E derivado
dos linfocitos B em transformacao blastica dos centros germinativos, que ja tiveram contato antigenico.
Estas celulas sao representadas pelos centroblastos
(grandes celulas nao-clivadas).
A idade media de apresenta?ao e de 64 anos, mas
pode ser visto numa ampla faixa etaria entre 40-70
Linfoma tireoideano: Corresponde a 2% dos LNH anos, com um ligeiro predominio no sexo masculino
extranodais e a 2% de todos os canceres tireoideanos. (1,2:1). Adoenga se manifesta geralmente com uma
Acomete individuos entre 65-75 anos, sendo mais co- massa linfonodal de crescimento rapido na regiao
mum nas mulheres (4:1). O linfoma tireoideano geral- cervical ou no abdome (linfonodos retroperitoneais
mente se manifesta com um bocio de aumento progres- ou mesentericos). Em 40% dos casos, a apresentasive com ou sem sintomas obstrutivos traqueais. O gao e extranodal, com preferencia pelo trato gastrobocio costuma ter consistencia endurecida. O principal intestinal (estomago, delgado ou colon). Outros sifator de risco e a tireoidite de Hashimoto, presente na tios menos comuns de apresentagao sao: testiculos,
maioria dos pacientes, muitas vezes de forma cavidade nasal, seios paranasais, tireoide, ossos,
subclinica. O histopatologico deste linfoma ja foi mo- glandulas salivares, mama, pele e SNC (quase semtivo de muita controversia: algumas series revelam mais pre em pacientes com SID A/AIDS). Os sintomas B
frequencia de linfomas difusos de grandes celulas e sao relatados na apresenta§ao em 30-40% dos caoutras de linfomas de pequenas celulas (MALT). Pro- sos e o LDH esta elevado em metade dos pacientes.
vavelmente ocorre a seguinte seqiiencia patologica: a Mesmo quando nao observado na apresentafao, o
tireoidite cronica permite o desenvolvimento do MALT envolvimento extranodal (disseminaâo) e frequenDoenca Intestinal Imunoproliferativa: Trata-sedeum tireoideano que, entao, pode se converter num linfoma te no decorrer da doenca, ocorrendo em ate 70% dos
subtipo especial de linfoma MALT, que acomete a MALT da zona marginal de curso indolente e, finalmen- casos. Complicagoes do tipo compressao traqueal,
mucosa do intestino delgado, ocorrendo quase exclu- te, numa transformacao para um linfoma B difuso de compressao neural periferica, destruicao ossea e
sivamente em pessoas com ascendencia mediterranea grandes celulas (com bocio de crescimento rapido). O compressao medular podem ocorrer.
e do oriente Medio. Por isso, tambem e chamado de estadiamento e muito importante para o prognostico e
linfoma Mediterraneo. Este linfoma e mais comum em cerca de 50% dos casos apresentam-se no estagio IE Pelo curso agressivo deste linfoma, o paciente logo
adultos jovens e esta muito associado a baixas condi- (tireoide + adenopatia regional) e 45%, no estagio HE procura o servico medico. Portanto, apesar de uma
c,oes socio-economicas, altos niveis de infestac,oes (tireoide + adenopatias supradiafragmaticas). O prog- forte tendencia a disseminagao, esses tumores enparasitarias e enterite infecciosa. Este linfoma infiltra nostico do linfoma tireoideano apos radioterapia+poli- contram-se inicialmente localizados (estagios I, IE, II
difusamente a parte proximal do intestino delgado quimioterapia nao e dos melhores: sobrevida em 5 anos ou HE) em 55% dos casos e disseminados (estagios
III, HIE ou IV) nos 45% restantes, geralmente para
(jejuno). Clinicamente, se manifesta com dor abdomi- de 55-80% (estagio IE) e de 20-50% (estagio HE).
orgaos extramedulares. A medula ossea encontra-se
nal, hepatoesplenomegalia, febre e si'ndrome de maabsor§ao intestinal ou ainda com enteropatia Linfoma na Sindrome de Sjogren: Nesta colageno- infiltrada em apenas 10-20% dos casos (ao contrario
perdedora de proterna. O primeiro exame indicativo do se, ha uma ativac,ao policlonal de linfocitos B, com dos LNH indolentes). A dissemina§ao para o SNC
diagnostico e o transito de delgado baritado, mostran- infiltrac,ao linfocitica das glandulas lacrimais e sali- (incluindo meninges) e mais comum quando ha
do o aspecto da doenca inflamatoria intestinal vares, que apresentam uma sialoadenite mioepitelial. acometimento medular ou extranodal.
{cobblestones). Histologicamente, apresenta as carac- Um desarranjo clonal pode ocorrer, determinando o
teristicas do linfoma da zona marginal, mas com impor- surgimento de um linfoma MALT, em 5-10% dos pa- Embora muitos casos estejam ainda localizados na apretante infiltracao plasmocitaria. A imunofenotipagem cientes, apos um periodo medio de 7,5 anos. Uma senta?ao da doenca, o IPI {International Prognostic
revela classicamente a presenca de cadeias pesadas de fase de 'pseudolinfoma' (infiltracao linfocitica pleo- Index) pode ser alto, pela dosagem alta do LDH e pelo
IgA(cadeias alfa) no citoplasma das celulas. Alias, em morfica policlonal) pode anteceder a evolucao para acometimento extranodal. Cerca de 35% dos casos en70% dos casos, detecta-se um pico monoclonal o linfoma. Clinicamente, o paciente apresenta-se com contram-se com um escore de 0 a 1, e 45%, com o escore
plasmatico de cadeia pesada alfa, o que da uma outra aumento persistente das glandulas salivares e linfa- de 2 a 3, e 20% com o escore de 4 a 5. A sobrevida media
sinonfmia a entidade: "doenca da cadeia alfa pesada".
denomegalia cervical. O curso clinico e insidioso e a em 5 anos apos a poli-quimioterapia oscila entre 4060%. Geralmente, a sobrevida em 5 anos significa a
sobrevida media pode chegar a 10 anos.
cura do tumor!! O prognostico varia conforme o IPI:
Outros linfomas MALT intestinais: Sao os chamasobrevida media em 5 anos de 75% (IPI de 0 a 1), 50%
dos "tipo Ocidental" de linfoma MALT intestinal. 2-Linfomas B agressivos
(IPI de 2), 45% (IPI de 3) e 25% (IPI de 4 a 5).
Costumam se manifestar como lesoes mais localizadas e ulceradas, predominando na regiao fleo-cecal
Alguns pacientes que se apresentam com linfoma
(diagnostico diferencial com a doenca de Crohn e
difuso de grandes celulas, na verdade, ja tinham um
com a tuberculose intestinal).
linfoma B indolente (muitas vezes nao descoberto)
que sofreu uma transformafao neoplasica. As veLinfoma BALT pulmonar: Trata-se de um raro tipo de
zes, na mesma lamina, o hematopatologista detecta
linfoma, derivado da mucosa bronquica (BALT =
areas de linfoma folicular centrocitico e areas de
Bronchus Associated Lymphoid Tissue). Este linfoma
linfoma difuso de grandes celulas...
pulmonar manifesta-se em individuos entre 60-70
1 SB! iflffiijfl •m[M\"* ''
42
com o linfoma de Hodgkin, no subtipo celularidade
mista, embora tenha um prognostico muito pior... Este
linfoma apresenta-se disseminado em mais de 50%
dos casos, com infiltracao medular em 40% e IPI com
escore alto. A remissao com a poli-quimioterapia se
da em nao mais do que 40% dos pacientes.
F/g.JJ. Linfoma Difuso de Grandes Celulas B (centroblastico): Caracteriza-se pela presenca de celulas
com nucleo grande, cromatina frouxa e muitos nucleolos.
Histopatologico: Este linfoma aparece como uma infiltragao linfocitica de padrao difuso. Os linfocitos sao centroblastos tipicos, apresentando urn nucleo grande (mais
de duas vezes maior que o do centrocito e maior que o
dos macrofagos), com tres ou mais nucleolos proeminentes e justapostos a membrana nuclear (FIGURA
11). Alguns imunoblastos (centroblastos malores, com
nucleolo unico central e citoplasma abundante e
basofflico) podem ser observados.
Imunofenotipagem: alem dos marcadores universais
de linfocitos B (CD19, CD20, CD79), este linfoma possui
o marcador CMS, sendo negativopara CD10, CD5 e CD23.
As celulas expressam IgM ou IgG de superfi'cie e a protefna Bcl-2 no citoplasma. Os casos que apresentam os
marcadores CD10 (do linfoma folicular) ou CD5 (do linfoma
linfocftico pequeno) sao transformagao neoplasica de
linfomas indolentes e possuem um pior prognostico.
O linfoma B difuso de grandes celulas possui algumas variantes, a saber: (1) linfoma imunoblastico, (2)
forma anapldsica, (3) forma mediastinal primaria, (4)
forma rica em celulas T/histiocitos, (5) granulomatose linfomatoide, (6) linfoma B intravascular.
Linfoma B difuso Imunoblastico: Trata-se de uma
forma mais agressiva do linfoma difuso de grandes
celulas, responsavel por 10% dos casos. Tem pior
prognostico do que a forma convencional. E definido pela presence de imunoblastos em mais de 90%
das celulas. Esta forma e bem mais comum nos pacientes com SID A/AIDS; nestes indivfduos, este e o
linfoma mais comum (na sua forma sistemica). O
linfoma primario do SNC tambem e visto classicamente em aideticos, geralmente com CD4 < 50/mm\
sendo, na verdade, um importante exemplo de linfoma
imunoblastico extranodal, quase sempre relacionado a infec§ao pelo virus Epstein-Barr.
Forma Anaplasica: Predominam grandes celulas
anaplasicas, semelhantes as do linfoma T anaplasico
(ver adiante) e que expressam o marcador CD30 (Ki1), caracteristico deste linfoma. Contudo, clinicamente este linfoma tem um comportamento tfpico de um
linfoma B de grandes celulas.
Forma rica em celulas T/histiocitos: E uma variante
de mau prognostico, embora acometa indivfduos um
pouco mais jovens (idade media de 50 anos), 3 vezes
mais comum em homens. Na histopatologia, em volta dos centroblastos (grandes celulas) existem inumeros linfocitos T pequenos benignos e alguns
histiocitos. Pode ser confundido histologicamente
Granulomatose linfomatoide: E um subtipo de linfoma
B de grandes celulas, tambem rico em celulas T, porem
associado a um padrao angiocentrico (em volta dos
vasos) e angioinvasivo (no lumen vascular), com areas de necrose. Este linfoma esta associado a infeccao
pelo virus Epstein-Barr e costuma ser extranodal, tendo preferencia para o pulmao, o SNC e os rins.
Linfoma B Intravascular: Tambem chamado de
"angioendoteliomatose maligna", e um raro tipo de
linfoma B de grandes celulas, onde as celulas
neoplasicas se alojam no lumen dos microvasos de
varios orgaos, especialmente medula ossea, SNC,
rins, pulmoes e pele. As celulas tambem sao encontradas no liquor e no sangue (leucemizafao). O quadro clinico caracteriza-se por febre, rash cutaneo e
disfunfao neurologica ou cognitiva progressiva. O
diagnostico e dificil e a maioria dos casos tem o diagnostico confirmado apenas na autopsia.
entes. O prognostico deste linfoma nao e bom, especialmente pelo fato de encontrar-se em estagio IV em
70% dos casos, no diagnostico. O IPI costuma ter
um escore de 2 a 3.
Este linfoma e moderadamente agressivo e a poli-quimioterapia nao aumenta significativamente a sobrevida media destes pacientes, que oscila entre 3-4 anos.
Histopatologico: Opadrao de infiltragao linfocitica pode
ser difuso ou folicular, com foliculos apresentando uma
zona do manto proeminente (diferentemente do linfoma
B folicular propriamente dito). As celulas sao linfocitos
de pequeno a me'dio tamanho, com nucleo clivado ou
irregular. A taxa de proliferagao (figuras de mitose) e
bem maior do que nos linfomas B indolentes.
Imunofenotipagem: Alem dos marcadores universais
o marcador CDS, sendo negativo para CDWe CD23. As
celulas expressam IgM + IgD de superfi'cie. Este linfoma
possui caracteristicamente coloragao positiva nuclear
para o marcador ciclina D1 (Bcl-1).
Citogenetica: Aproximadamente 70% desses linfomas
sao positivos para a translocagao t(11;14), associada a
presenga da ciclina D1 no nucleo das celulas.
2.4- Linfoma Folicular Grau III
2.2- Linfoma B Mediastinal Primario
Apesar deste linfoma ser uma variante do linfoma B
difuso de grandes celulas, ele deve ser comentado a
parte, dada a sua importancia e a sua diferenfa clinica e prognostica. E derivado dos poucos linfocitos
B do timo, presentes na camada medular.
E responsavel por 7% dos linfomas B difusos de
grandes celulas e por 2-3% de todos os LNH. E mais
comum em mulheres (2:1) em idade mais jovem (idade me'dia de 37 anos). Apresenta-se como grande
massa mediastinal (> 10cm) derivada do timo e com
sintomas compressivos traqueais, sfndrome da veia
cava superior (em 60% dos casos) ou derrame pleural.
Aparentemente, possui uma resposta melhor a poliquimioterapia combinada com radioterapia local.
Histopatologicamente, e formado por um infiltrado
difuso de grandes celulas B (centroblastos), com
bandas escleroticas dividindo 'ilhas' linfomatosas.
2.3- Linfoma de Celulas do Manto
E um linfoma derivado dos linfocitos B pequenos
"virgens" da zona do manto que se parecem morfologicamente com os centrocitos. E um importante
LNH, pelas suas peculiaridades, particularmente o
fato de ser um linfoma difuso de pequenas celulas
clivadas. Corresponde a 7% de todos os LNH.
A idade media de apresentac,ao 6 de 63 anos, sendo
mais comum em homens (3:1). Apresenta-se com linfadenopatia generalizada, esplenomegalia (o ba9O e
envolvido em 50-60% dos casos), acometimento do
anel de Waldeyer e do trato gastrointestinal (sob a
forma de multiplos focos de 'polipose linfomatosa'),
da medula ossea (mais de 60% dos casos). Alguns
pacientes podem ter esplenomegalia sem linfadenopatia. Os sintomas B estao presentes em 30-40% dos
pacientes. A leucemizac,ao (linfocitos neoplasicos no
sangue) e comum, observada em 25-50% dos paci-
Como ja descrito anteriormente, e um linfoma folicular,
mas com predominio de centroblastos (grandes celulas nao-clivadas). O seu comportamento clinico e
prognostico assemelha-se muito mais ao linfoma B
difuso de grandes celulas do que aos linfomas B
foliculares grau I ou II.
3- Linfomas B altamente agressivos
- Linfoma de Burkitt ou Burkitt-si'mile
- Linfoma Linfoblastico de celulas pre-B
O prototipo deste grupo e o linfoma de Burkitt, um
linfoma que predomina em crianc,as!!!
3.1- Linfoma de Burkitt
O linfoma de Burkitt e o segundo linfoma mais comum
da infancia, correspondendo a 30% dos casos, perdendo apenas para o linfoma linfoblastico de celulas
pre-T. A estatistica americana (retirada do Harrinson,
ultima ediqao) mostra que dentre os linfomas
pedidtricos, o linfoma T linfoblastico responde por
40% dos casos, seguido pelo linfoma de Burkitt, com
30% dos casos, e depots pelo linfoma difuso de grandes celulas B, com 25% dos casos. Embora relativamente comum em crian§as, e um linfoma bastante raro
em adultos, representando menos de 1% dos LNH,
exceto em pacientes HTV positivos, quando se torna o
segundo mais comum (perdendo apenas para o linfoma
imunoblastico). E derivado provavelmente de uma
populafao de linfocitos B do centro germinativo e
que, tal como os centrocitos, j& foram submetidos a
ativa§ao antigenica.
Existem tres formas de linfoma de Burkitt, sob o ponto de vista epidemiologico e etiopatogenico: (1) forma esporadica, (2) forma endemica africana, (3) forma em pacientes HIV positivos. Em todas elas, o
linfoma possui um comportamento altamente agressivo, com crescimento tumoral muito rapido, acome-
CAPITULO3 - Os LINFOMAS NAO-HODGKIN
43
timento extranodal, mas com chance razoavel de cura
pela poli-quimioterapia. Vejamos alguns pontos importantes sobre cada uma dessas formas...
Forma esporadica: Esta e a forma mais comum nos
EUA, na Europa e provavalmente no Brasil. A idade
media de apresentacao e de 11 anos, sendo mais comum no sexo masculino (3:1 ou 4:1). Os pacientes geralmente se apresentam com doen9a extranodal abdominal, acometendo o trato gastrointestinal, especialmente a regiao ileo-cecal. As manifestacoes classicas
sao: dor abdominal, ascite e massa abdominal palpavel. Outros sintomas ou complicacoes gastrointestinais podem tambem ocorrer: anorexia, nauseas, vomitos, alteracao do habito intestinal, sangramento, perfurafao. Depois do tubo digestivo, outros orgaos acometidos sao os rins (massa renal), o SNC (geralmente
sob a forma de meningite linfomatosa), a medula 6ssea e as gonadas (testiculos ou ovarios). Embora seja
um linfoma bastante agressivo, os sintomas B nao
sao uma manifesta§ao comum (presentes em 20% dos
casos)... Alguns casos apresentam-se como leucemia
aguda, na verdade, um subtipo da LLA (L3), correspondendo a 5% dos casos desta leucemia infantil. Ao
contrario da forma endemica, a associacao com o virus Epstein-Barr e discreta e contra versa (este virus
so e encontrado em 20-30% dos casos).
Forma endemica africana: Esta forma e tfpica da
Africa equatorial, na zona do cinturao da malaria. Ha
uma forte associagao deste linfoma de Burkitt com a
infeccao pelo virus Epstein-Barr, encontrado em
mais de 95% dos casos. A idade media de apresentacao e de 7 anos, tambem com predomfnio de 2-3 vezes no sexo masculino. O tumor abre o quadro com
uma massa mandibular ou facial na maioria dos pacientes (FIGURA 12), disseminando-se posteriormente para orgaos internos, como mesenterio, medula
ossea, SNC (meninges), rins e gonadas. Os sintomas B sao incomuns.
Forma no paciente HIV-positivo: manifesta-se tal
como a forma esporadica (manifestacao abdominal,
SNC), mas tambem com linfadenopatia e maior freqiiencia de sintomas B.
Fig.)3: Lmloma de Burkitt: Existe um infiltrado
difuso de pequenas celulas nao-clivadas, de nucleos
arredondados muito proximos uns dos outros. Existem algumas lacunas contendo histidcitos - aspecto
em 'cSu estrelado'.
Todas as formas de linfoma de Burkitt evoluem com
massas de crescimento rapido, sintomaticas e com
manifestac5es compressivas e LDH elevado. A resposta a poli-quimioterapia costuma ser dramatica e a
chance de cura aproxima-se a 60%.
Hlstopatologico: Segue o padrao difuso de infiltragao
linfocftica, com pequenas celulas nao-clivadas (dai a
sinonfmia "linfoma B de pequenas celulas nao-clivadas").
O aspecto classico "em ceu estrelado" (FIGURA 13) 4
justificado pela presenga de macrofagos esparsos que
acabaram de ingerir fragmentos de celulas apoptoticas.
As celulas neoplasicas sao linfocitos B de pequeno a
medio tamanho, proximas umas das outras, com nucleos arredondados, multiplos nucleolos e citoplasma abundante vacuolado e basofflico. A taxa de proliferagao e
caracteristicamente alta: todas as celulas encontram-se
em ciclo de divisao.
Imunofenotipagem: Alem dos marcadores universais
o marcador CD10, sendo negativo para CD5 e CD23. As
celulas expressam IgM de superficie. O marcador CD21
(receptor do virus Epstein-Barr) e encontrado na forma
endemica.
Citogenetica: Translocagoes envolvendo o oncogene
c-myc (no cromossoma 8) sao detectadas em 90% dos
casos, destacando-se a translocagao t(11;14), t(2;8) e
t(8;22).
Linfoma Burkitt-simile: Trata-se de uma variante
histologica do linfoma de Burkitt, contendo celulas
maiores (centroblastos e imunoblastos) misturadas
as pequenas celulas nao-clivadas. Este tipo predomina em adultos, com idade media de 55 anos, apresentando-se com acometimento linfonodal, da nasofaringe, trato gastrointestinal, medula ossea e SNC.
A evolufao e o prognostico sao intermediarios entre
o linfoma de Burkitt e o linfoma B difuso de grandes
celulas.
3.2- Linfoma Linfoblastico de C6lulas pre-B
Fig.12: Linfoma de Burkitt (Forma Africana):
Observe a massa mandibular desta crianga.
E a forma linfomatosa da LLA de celulas pre-B. E um
tipo bastante raro de LNH. Na verdade, o linfoma
linfoblastico mais importante e comum e o de celulas
pre-T, que veremos adiante.
O grupo dos linfomas T, pre-T ou de celulas NK constitui apenas 15% de todos os LNH. Os 4 mais importantes sao a micose fungoide, o linfoma linfoblastico
de celulas pre-T, o linfoma/leucemia de celulas T
HTLV-1-associado e o linfoma T anaplasico de grandes celulas. Comecaremos por eles...
4.1- Micose Fungoide
E o representante dos linfomas T indolentes. A micose
fungoide e um linfoma T cutaneo primario e possui
este nome desde que foi descoberto em 1806 pelo
dennatologista frances Alibert que descreveu lesoes
cutaneas semelhantes a cogumelos. O linfoma e derivado dos linfocitos T helper (CD4 positivo) presentes na derme. Tem uma idade media de apresentac,ao entre 55-60 anos (embora possa ocorrer em pessoas mais jovens); e mais comum no sexo masculino
(2:1). E o mais comum linfoma T cutaneo primario e
representa 0,5% de todos os LNH.
As lesoes cutaneas da micose fungoide evoluem de
forma indolente, durante anos, passando por sucessivos estagios.
Estdgio I ("pre-micotico"): caracteriza-se por lesoes
inespecificas: maculas ou placas eritemato-descamativas ou hipocromico-descamativas, de carater pruriginoso, com areas de eczematizacao que podem
generalizar (parapsoriase). Outras vezes, a lesao premicotica pode ser uma poiquilodermia atrofiante
vascular, caracterizada como placas de tamanhos e.
formas variadas, com atrofia, hiperpigmentacao
moteada com hipocromia ou acromia e telangiectasias. Estas lesoes dispoem-se de modo geralmente simetrico, localizando-se preferencialmente nas mamas,
nadegas e grandes pregas de flexao. Uma terceira
forma seria a alopecia mucinosa, descrita como placas eritemato-descamativas ou papulas foliculares
na face, couro cabeludo, pescogo ou tronco. Nos
estagios pre-micoticos, a biopsia de pele nao revela
o diagnostico do linfoma, pois mostra altera?oes inespecificas...
Estdgio II: as placas eritematosas sao multiplas e
apresentam-se infiltradas e descamativas. A configuracao das placas e extremamente variavel, desde
difusamente homogeneas ate anulares pelo clareamento central ou arciformes ou serpiginosas (FIGURA 14). Neste estagio, a biopsia ja pode revelar o
diagnostico deste linfoma.
44
Fig. 16: Linfoma linfoblastico pre-T com massa mediastinal numa crianga.
Estagio III: caracteriza-se pelo aparecimento de lesoes vegetantes (tumores) de cor vermelho-acastanhada, com dimensoes variaveis, e que freqiientemente se ulceram (FIGURA 14). Estas lesoes podem ocorrer em qualquer area, mas predominam na
face, regioes axilares, inguinocrurais, inframamarias
e antecubitais. Em meio aos tumores, sao encontradas lesoes dos estagios I e II. Quando os tumores
aparecem desde a fase inicial (sem passar primeiramente pelos estagios I e II), denominamos forma
tumoral d'emblee.
Eritrodermia esfoliativa difusa: Ha uma forma clinica de micose fungoide (15-20% dos casos) que se
inicia com eritrodermia esfoliativa difusa (FIGURA
14), na qual a pele torna-se eritematosa, espessada,
infiltrada e descamativa, as vezes acompanhada de
fascies leonina.
A sindrome de Sezary e uma variante da micose
fungoide, marcada pela eritrodermia esfoliativa
difusa, associada a linfadenopatia e a leucemizacao
da micose fungoide: aparecimento no sangue periferico de linfocitos com micleos cerebriforme (celulas
de Sezary). Ver FIGURA 15.
Histopatologico: O diagnostico da micose fungoide e
feito pelo histopatologico da lesao cutanea em qualquer
estagio menos o primeiro. O exame demonstra um
infiltrado linfocitico na epiderme e derme superior
(epidermotropismo) e os patognomonicos microabscessos de Pautrier (agregados intraepiteliais linfocitarios).
Imunofenotipagem: Serve para corroborar o diagnostico nos casos duvidosos, ao revelar que os linfocitos
sao monoclonais e possuem marcadores de linfocitos T
(CD2, CD3) do tipo helper, positivos tambem para o CD4.
O prognostico da micose fungoide depende do estadiamento TNMB (T = tumor, N = node, M =
metastasis, B = blood):
T1 =placas limitadas (< 10% da superficie cutanea)
T2=placas generalizadas (> 10% da superficie cutanea)
T3 = lesoes tumorais (ulcero-vegetantes)
T4 = eritrodermia generalizada
Obs.: Cerca de 20-25% dos pacientes estao em T1,
35-40% em T2, 20-25% em T3, 15-20% em T4.
N0.= sem acometimento linfonodal
N1= linfonodos aumentados, sem acometimento
neoplasico
N2 = linfonodos nao-aumentados, com acometimento
neoplasico
N3= linfonodos aumentados,
com acometimento
neoplasico
MO = sem metastase extranodal
M1 = com metastase extranodal
BO = sem celulas de Sezary no sangue periferico
B1 = com celulas de Sezary no sangue periferico
Estagio IA:T1, NO, MO
(sobrevida media normal)
Estagio IB: T2, NO, MO
(sobrevida media de11 anos)
Estagio IIA: T1-2, N1, MO
Estagio IIB: T3, N0-1, MO
Estagio III: T4,N0-1, MO
O envolvimento da medula ossea, levando a
Ieucemiza5ao do linfoma, nao e comum no inicio do
quadro, mas acaba ocorrendo em 60% dos casos,
geralmente em associacao a disseminacao para o
SNC. Como voce pode reparar, os dois principals
linfomas da crianga (linfoblastico e Burkitt) tem propensao a acometer o SNC, em especial as meninges
(meningite linfomatosa). Embora seja um linfoma rapidamente fatal, sem a terapia, costuma ter boa resposta terapeutica, com uma chance de cura que se
aproxima a 60% em criangas e a 40% em adultos.
Histopatologico: Observa-se um infiltrado difuso de
celulas com nucleo de tamanho pequeno a medio, com
citoplasma escasso e nucleolo indistinto ou ausente. A
morfologia e igual ao linfoma linfoblastico de celulas
pre-T, diferenciando-se do mesmo clinicamente (o
linfoma pre-B nao costuma cursarcom massa mediastinal) e pela imunofenotipagem.
I m4dia de 3-5 anos) Imunofenotipagem: Apresenta marcadores de celulas
Estagio IV: N2, N3ouM1 (sobrevida media de 1 ano)
4.2- Linfoma Linfoblastico de Celulas pre-T
Fig. 15: Celula de Sezary no sangue de urn paciente
com micose fungoide, forma eritrodermica.
Acomete criancas na fase escolar ou adolescentes,
com predominio no sexo masculino (2:1), com um
segundo pico de inciencia entre 20-30 anos. E um
linfoma de comportamente altamente agressivo, tal
como o linfoma de Burkitt... Clinicamente, costuma
se manifestar com massa mediastinal (FIGURA 16)
de crescimento rapido (50-75% dos casos), associado a complicafoes compressivas, como obstrucô
traqueal e a sindrome da veia cava superior, alem de
derrame pleural e/ou pericardico (com ou sem tamponamento). Pode tambem se apresentar com massa
linfonodal cervical, supraclavicular ou axilar (em 50%
dos casos) e, menos comumente, com acometimento
extranodal (testiculos, ossos). Em 80% dos casos
este linfoma ja encontra-se no estagio III ou IV e os
sintomas B estao presentes em 50% dos pacientes.
O LDH esta elevado na maioria dos casos.
Este linfoma em algumas estatisticas aparece como o
linfoma mais comum da infancia, responsavel por
40% dos casos. E derivado das celulas pre-T em
transformacao presentes no timo.
Tprecoces, como o CD3 e o CD7. Outros marcadores T
sao variavelmente encontrados (CD2, CD5, CD4 e CD8).
4.3- Linfoma/Leucemia de Celulas T HTLV-1associado
Este linfoma tem o pior prognostico dentre os LNH,
mesmo com a terapia, especialmente quando se apresenta com a forma aguda leucemizada. E um linfoma
CAPITUL0 3 - OS LiNFOMAS NAO-HODGKIN
adultos jovens com mais frequSncia que os demais
linfomas agressivos.
Fig.17: Linfoma/leucemia de celulas T HTLV-1 relacionado. Observe os linfocitos T no esfregago com
nucleo hiperlobular, do tipo lolha de trevo ou flor".
Trata-se de um importante linfoma de celulas T, derivado dos linfocitos T ou de "celulas nulas" (linfocitos sem marcadores de celulas T ou B), em transformacao blastica presentes na regiao paracortical dos
linfonodos (forma sistemica) ou da pele (forma
cutanea primaria). Uma minoria dos casos (20%) pode
ser derivado de celulas B... E composto de grandes
celulas pleomorficas, multinucleadas com o marcador
CD30 positivo, tambem chamado antigeno Ki-1, que
infiltram os linfonodos obliterando os seios medulares. Uma variante morfologica deste linfoma pode
ser confundida com o linfoma de Hodgkin, subtipo
esclerose nodular.
45
ferenciais que podem sangrar ou perfurar. O prognostico e ruim e o paciente costuma falecer de complicafoes intestinais. O tratamento precoce da doenca celfaca pode prevenir este linfoma...
4.6- Outros Linfomas T/Celulas NK
O grupo restante representa os linfomas T perifericos
nao anaplasicos, correspondendo a cerca de 10% dos
LNH. Sao linfomas agressivos e com pior prognostico
quando comparados aos linfomas B agressivos (difuso
de grandes celulas B). Muitos podem apresentar
eritrofagocitose, ou sfndrome hemofagocitica (ver
adiante). Eles sao classificados em linfoma T periferico nao-especificado e em diversas variantes.
Linfoma T periferico, nao-especificado: acomete individuos entre 60-70 anos, apresentando-se com linA idade media de apresentacao e de 34 anos, com fadenopatia generalizada, hepatoesplenomegalia, leligeiro predominio no sexo masculine Manifesta-se sao cutanea e, algumas vezes, a sfndrome hemofade comportamente altamente agressivo, sem uma res- com linfadenopatia periferica e/ou retroperitoneal, as- gocitica. Esta ultima e caracterizada por pancitopenia,
posta adequada a quimioterapia. Por definicao esta sociada a sintomas B e a lesoes cutaneas linfomatosas disfun?ao organica multipla, ferritina serica alta e a
relacionado a infeccao pelo virus HTLV-1, adquirido em 25% dos casos. Nao e incomum a apresentacao presenga de histiocitos contendo hemacias fagocivia sexual, transfusional e por via desconhecida. E extranodal, em geral no trato gastrointestinal.
tadas. Encontra-se inicialmente em estagio IV em 65%
derivado de linfocitos T helper CD4, em transformados casos e possui um prognostico reservado em
qao, infectados pelo virus.
Pode ser curado em ate 80% dos casos, especial- relaâo aos linfomas B agressivos, com alta taxa de
mente quando se trata de criancas. Dos linfomas recidiva pos-quimioterapia. Morfologicamente, apreAcomete adultos, com idade me'dia em torno de 43 agressivos, e o que apresenta os melhores resulta- senta um infiltrado difuso de linfocitos pequenos e
anos. A maioria dos casos e registrada no Japao ou dos terapeuticos.
grandes atipicos. Quando ha um grande niimero de
paises do Caribe, como a Jamaica. Possui 4 formas
celulas epitelioides, define-se o "linfoma de celulas
Histopatologico: O linfoma e difuso e composto por
de apresenta£ao:
linfoepitelioides" ou linfoma de Lennert.
grandes celulas pleomdrficas (que podem se asseme- Linfoma T angioimunoblastico: E a variante mais
1- Forma aguda leucemica (60% dos casos)
Ihar a histiocitos ou ate mesmo a celulas epiteliais),
2- Forma linfomatosa (20% dos casos)
comum dos linfomas T perifericos nao anaplasicos,
multinucleadas, com nucleos em ferradura, citoplasma
3- Forma crSnica (15% dos casos)
abundante e nucleolo unico proeminante. Estas celulas sendo mais comum em adultos velhos. Este linfoma
4- Forma latente (5% dos casos).
"
invadem via de regra os seios medulares do linfonodo. e caracterizado pela infiltracao linfocitica polimorfica
Existe uma variante morfoldgica bastante parecida com associada a prolifera§ao de venulas pos-capilares e
A forma aguda leucemica se manifesta com a doenga de Hodgkin, subtipo esclerose nodular e deve celulas dendrfticas foliculares, formando focos selinfocitose as custas de linfocitos com nucleo em serdiferenciada da mesmapela imunofenotipagem.
melhantes a "foliculos abortados". O paciente maniforma de "folha de trevo"ou "em flor" (FIGURA 17), Imunofenotipagem: Caracterizada pelo marcador festa uma sindrome sistemica, com febre, perda
semelhante a uma celulas de Sezary, associada aos
CD30 (Ki-1). Em 60% dos casos, possui marcadores de ponderal, rash cutaneo, linfadenopatia generalizada,
seguintes achados: hipercalcemia sintomatica, lesoes celulas T (CD3, CD25). Em 40-60% dos casos, 6 detec- hepatoesplenomegalia, hipergamaglobulinemia
cutaneas semelhantes a micose fungoide, lesoes tada no nucleo e no citoplasma das celulas a proteina policlonal, eosinofilia e infiltracao medular. O teste
osseas lfticas, linfadehopatia generalizada, hepato- ALK (um fator de bom prognostico), mais comum em de Coombs e positivo e aiguns pacientes possuem
esplenomgalia e infiltrado pulmonar intersticial criancas e adultos jovens.
resposta aos corticoides. Outros apresentam remisCitogenetica: De importancia primordial, observa-se a sao espontSnea, mas a sobrevida media e de 2 anos.
difuso. A sobrevida media e de 5 tneses.
translocagao t(2;5), associada a formagao da proteina Linfoma T/Celula NK angiocentrieo, tipo nasal: Este
ALK, fator de bom prognostico (melhor resposta a quimiraro linfoma era antigamente chamado de "granuloma
A forma linfomatosa e caracterizada pela linfadeno- oterapia).
de linha media". E derivado de celulas NK imaturas
patia generalizada, sem leucemizacao. A forma cronica manifesta-se com lesoes cutaneas e linfocitose, Linfoma Anaplasico de Grandes Celulas T cutaneo ou celulas T em transformacao, manifestando-se na
sem hipercalcemia, e a forma latente, com lesoes cu- Prim&rio: Trata-se de uma variante "benigna" deste regiao medio-facial, acometendo especialmente o
taneas e pulmonares.
linfoma, que se origina dos linfocitos T cutaneos e septo nasal e os seios paranasais, eventualmente
se manifesta em adultos velhos (raro em criancas) estendendo-se para as vias aeieas (diagnostico diferencial com a granulomatose de Wegener). Pode
Histopatologico: Observa-se um infiltrado difuso de com lesoes polipoides localizadas infiltrando a derme
acometer criancas ou adultos e esta relacionado ao
celulas de medio a grande tamanho, pleomdrficas, com e o subcutaneo. O tumor pode regredir espontaneanucleo hiperiobulado (as mesmas celulas visualizadas
mente ou apresentar remissoes prolongadas com a virus Epstein-Barr. Histologicamente, a infiltracao
no sangue periferico), entremeadas a aiguns blastos,
quimioterapia. Este tumor e considerado o polo ma- linfocitica pleomorfica invade os pequenos vasos
celulas multinucleadas, celulas com nucleo cerebriforme
ligno de uma condigao chamada "doenfa linfoproli- (semelhante a uma vasculite granulomatosa) e proe algumas semelhantes as celulas de Reed-Sternberg
ferativa cutanea CD30+", cujo polo benigno seria a duz importante necrose tecidual.
do linfoma de Hodgkin.
papulose linfomatoide (doen§a monoclonal benigna Linfoma T subcutaneo paniculite-simile: Este raro
Imunofenotipagem: Apresenta marcadores de celulas
que se manifesta com papulas ou nodulos multiplos linfoma se manifesta tal como uma paniculite, ou seja,
T (CD2, CD3, CD5), o marcador do linfocito T helper
no torax e abdome que podem regredir espontanea- com infiltracao do tecido subcutaneo (poupando a pele
(CD4) e o marcador CD25.
adjacente), formando nodulos, com areas de necrose.
mente ou se transformar num linfoma).
Sao derivados dos linfocitos T citotoxicos (CD8 positi4.4- Linfoma Anaplasico de Grandes Celulas T
vos). A doen§a come9a de forma indolente, mas costu-.,
4.5- Linfoma T intestinal associado a
ma evoluir futuramente para uma forma agressiva disenteropatia (EATL)
Este linfoma corresponde a 2% dos LNH em adultos
seminada. Pode haver remissao com a quimioterapia.
e a 10% dos LNH em criancas (50% dos linfomas de
Linfoma T gama/delta hepatoesplenico: E um raro
grandes celulas em criancas). E o segundo linfoma T Este e o linfoma associado a doenca celiaca de longa linfoma de adolescentes ou adultos jovens que se
mais comum, perdendo apenas para a micose data!! Manifesta-se inicialmente com esteatorreia manifesta com hepatoesplenomegalia de grande
fungoide. Tern o comportamento agressivo, embora resistente a diente com restricao de gluten. Evolui monta. O bac,o apresenta um infiltrado sinusoidal de
tenha uma chance razoavel de cura, talvez por atingir para a formagao de lesoes jejunais ulceradas circun-
•A 153" J M
1I
46
M E D C U R S O - "Do INTEHNATO A RESID£NCIA"
linfocitos de tamanho medio, cromatina condensada
e citoplasma escasso. A citogenetica possui a caracteristica do rearranjo das cadeias gama e delta do
gene do receptor das celulas T (TCR), o que deu o
nome a este linfoma. Os pacientes tem pancitopenia.a
cometimento medular e um curso agressivo, com
sobrevida media de 2 anos.
efeitos adversos dos quimioterapicos e manter as
celulas neoplasicas sensiveis aos principais agentes terapeuticos, para o momento em que eles serao
mais necessarios. Estudos randomizados provaram
que a conduta expectante oferece a mesma sobrevida quando comparada a quimioterapia precoce.
A quimioterapia esta indicada nos pacientes sintomd-
Cam aluno... Tenha calma!!! Voce leu sobre diversos ticos (sinais compressivos, dor etc.). Nao ha benefitipos histologicos de LNH, cada um funcionando como cio da poli-quimioterapia sobre a monoterapia ou uma
uma entidade clinica diferente, com as suas particulari- terapia com tres drogas. Portanto, deve-se iniciar o
dades. Sao muitos linfomas, mas a maior parte deles
tratamento com a ciclofosfamida ou com o esquema
esta descrita apenas para voce saber que eles existem
ou para uma necessidade de consulta em um caso de CVP (ciclofosfamida + vincristina + prednisona). A
enfermaria... Entretanto, alguns realmente necessitam remissao completa do linfoma e atingida em 50-75%
dos casos, embora a recidiva posterior seja a regra,
um conhecimento mais consistente para um clinico e
para quern estara prestando concurso medico... Estes apos uma media de 2-A anos. Novas terapias tem sido
devem ser estudados! Releia, portanto, os mais impor- recomendadas para aumentar a sobrevida nos casos
tantes, comegando pelo linfoma B folicular e pelo linfo B refratarios ou recidivantes do linfoma folicular. Entre
difuso de grandes celulas. Em seguida, estude com aten-elas, estao a fludarabina e o rituximab, um anticorpo
gao os linfomas infantis principals: linfoma de Burkitt e monoclonal anti-CD20. Este ultimo tem conseguido
linfoma linfoblastico de celulas pre-T. Outros linfomas
novas remissoes em 35-50% dos pacientes. Vacinas
que merecem tambem um certo grau de atengao sao o
linfoma linfocftico pequeno, o linfoma de celulas do man- anti-imunoglobulina tumoral tem sido uma nova arma
to, o linfoma MALT (principalmente o gastrico), o linfoma/contra linfomas recidivantes, com resultados promissores, assim como o transplante de medula autologo
leucemia T HTLV-1 associado, a micose fungoide e o
linfoma Tanaplasico de grandes celulas.
ou alogenico (em casos selecionados).
2- Tratamento dos Linfomas Agressivos
(JRATAMENTO
Voce se lembra do paradoxo progn6stico-terape"utico dos LNH? Pois e... sabemos que os linfomas indolentes geralmente devem ser abordados de forma
mais conservadora, uma vez que a poli-quimioterapia raramente atinge a cura e o objetivo principal
deve ser paliativo: aliviar o sofrimento desses pacientes pelos sintomas decorrentes do linfoma. Para
isso, uma quimioterapia com uma ou poucas drogas,
associada ou nao a radioterapia pode ser a melhor
escolha. Enquanto isso, para os linfomas agressivos, embora a morte seja rapida para os nao respondedores, a poli-quimioterapia pode realmente curar a
doen9a. Dai a necessidade de se iniciar precocemente um esquema terapeutico mais agressivo, tendo
como objetivo primordial a erradicagao completa das
celulas neoplasicas linfomatosas.
1- Tratamento dos Linfomas Indolentes
Estes linfomas sao representados pelo linfoma folicular
grau I ou n. A minoria destes pacientes apresenta-se
com estagio localizado de doenca (I ou II). Neste caso,
vale a pena tentar a cura, atraves da radioterapia
direcionada, conseguindo-se uma longa sobrevida livre de doenga em cerca de 40% dos casos. A quimioterapia adjuvante parece nao oferecer beneficios, dada
a alta radiosensibilidade desses tumores.
Infelizmente, a maioria dos pacientes com linfoma B
indolente possui doenca disseminada ao diagnostico (estagios III ou IV), com envolvimento medular
freqiiente. Portanto, alcanâr a cura nesses casos e
praticamente impossfvel com os recursos atuais...
Uma boa opfao para os casos oligossintomaticos e
a conduta expectante, acompanhando de perto o paciente, sem iniciar quimioterapia, ate o momento em
que a doenca comeca a evoluir para uma fase mais
sintomatica e avan9ada, quando entao indica-se a
terapia. Isto acontece numa media de 2-3 anos. As
vantagens desta conduta sao poupar o paciente dos
O prototipo desses linfomas e o linfoma difuso de
grandes cdlulas B. O mandamento niimero 1 e iniciar o
mais precoce possivel a poli-quimioterapia, pela real
chance de cura! A poli-quimioterapia deve conter uma
antraciclina (adriamicina, tambem chamada de doxorrubicina), pois este quimioterapico tem demonstrado
ser o maior determinante da resposta terapeutica, seguido pela ciclofosfamida. Uma droga que tambem
sempre deve estar presente nesses esquemas e a prednisona em altas doses (100mg/m2), pois o corticoide
possui um conhecido efeito linfotoxico. Varios esquemas foram testados e comparados, entre eles o CHOP
(ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona), o C-MOPP (ciclofosfamida + mustarda +
vincristina + procarbazina + prednisona), o BACOP
(bleomicina + adriamicina + ciclofosfamida + vincristina
+ prednisona), o m-BACOD (metotrexate, bleomicina
+ ciclofosfamida + vincristina + dexametasona) e o
ProMACE/CytaBOM (prednisona + adriamicina + ciclofosfamida + etoposideo + ara-C + bleomicina +
vincristina + metotrexate). Apos serem comparados
em diversos estudos. os esquemas CHOP (6 ciclos) e
o C-MOPP (6 ciclos) foram selecionados como de
escolha. por apresentarem exatamente a mesma resposta terapeutica que os outros. porem. com menos
efeitos adversos e maior simplicidade.
Nos pacientes em estdgio localizado (I ou II), a poliquimioterapia alcanna taxas de cura muito expressivas,
em torno de 75%, especialmente quando associados
a radioterapia direcionada. Nos pacientes com estagio
avancado (III ou IV), a poli-quimioterapia consegue
taxas de cura na faixa dos 35%. Juntando os dois grupos, a taxa media de cura oscila entre 40-60%. O IPI e
o principal determinante individual da taxa de cura!!
E importante frisar que, para otimizar o sucesso terapeutico, e fundamental que seja feita a dose plena
dos quimioterdpicos, especialmente da antraciclina
(e que o paciente tolere essas doses...). Nao podemos deixar de mencionar os cuidados quanta a sindrome de lise tumoral, uma complicac,ao muito co-
mum apos o tratamento de neoplasias hematologicas de alto grau de malignidade. Hidratacao venosa,
alcaliniza§ao da urina e alopurinol sao, portanto, elementos essenciais.
Se houver a recidiva do linfoma, deve-se fazer nova
poli-quimioterapia (um esquema diferente do primeiro), com uma chance de remissao completa em
torno de 50%, porem, com taxa de cura (sobrevida
em 5 anos) inferior a 10%. Estudos com o transplante autologo de medula ossea, para permitir o aumento da agressividade quimioterapica nao mostraram beneficio sobre a terapia convencional. Entretanto, esta alternativa & valida para os casos refratarios ou recidivantes. A profilaxia do SNC com
quimioterapia intratecal (com metotrexate ou Ara-C)
e fundamental em caso de linfoma testicular ou ovariano, pela maior chance de recidiva linfomatosa no
SNC.
Linfoma de Celulas do Manto: Este e um linfoma
problematico, com pequena chance de cura. Nao ha
beneficio dos esquemas com antraciclina sobre o
esquema CVP ou mesmo a ciclofosfamida isolada. A
taxa de remissao completa e de 30-50%, porem a recidiva ocorre via de regra em 1-3 anos. Estudos recentes demonstraram um grande beneficio (sobrevida
em 5 anos de 50%) com o uso do transplante autologo
de medula + quimioterapia em altas doses.
Linfomas T agressivos: devem ser tratados com os
mesmos esquemas citados para o linfoma B difuso
de grandes celulas. As taxas de cura dos linfomas T
perifericos nao-especificados e do linfoma B angioimunoblastico sao inferiores, enquanto que as taxas
de cura do linfoma T anaplasico de grandes celulas
sao superiores (pode chegar a 85%) ao do linfoma B
difuso de grandes celulas.
3- Terapia dos Linfomas Altamente Agressivos
Nestes linfomas, a profilaxia da sindrome da lise
tumoral e ainda mais importante do que nos linfomas
agressivos!
Linfoma linfoblastico: Deve ser tratado agressivamente com o esquema CHOP acrescido de metotrexate, L-asparaginase e quimioterapia intratecal (com
metotrexate). A profilaxia do SNC e fundamental, pelo
risco de recidiva da neoplasia neste territorio. A taxa
de sobrevida em 3 anos com estes esquema em adultos e de 56%. As crianfas devem ser tratadas com o
mesmo esquema utilizado na LLA, com taxas de cura
em torno de 70%.
Linfoma de Burkitt: Devem ser utilizados esquemas
contendo altas doses de ciclofosfamida, Ara-C e
metotrexate intratecal, dada a alta chance de acometimento do SNC. Embora em adultos a chance de
cura seja um pouco inferior em relacao a do linfoma B
difuso de grandes celulas, em crianc,as chega-se a
cura em 70% dos casos.
Linfoma/Leucemia de Celulas T HTLV-1-associado:
Mesmo com a poli-quimioterapia, o prognostico desse linfoma e sombrio. Mesmo assim, deve-se tentar,
utilizando-se esquemas contendo CHOP e outras drogas, como a carboplatina, vindesina, ranimustina,
etoposideo, objetivando pelo menos a remissao completa da neoplasia, que ocorre em 36%. A sobrevida
media varia entre 5-8 meses.
LINFOMA DE HODGKIN
Fig. 7: Observe as caracteristicas de celula de Reed-Sternberg da doenga de Hodgkin. E uma celula grande, com nucleo bilobulado
e nucleolos proeminentes e eosinofilicos. Em volta da celula, estao dispostos varias linfocitos e alguns histiocitos.
A doenga de Hodgkin (DH) foi inicialmente descrita
em 1832 por Thomas Hodgkin, ao analisar a autopsia
de 7 pacientes com aumento importante de cadeias
linfonodais e do ba90. Em sua descrigao original, este
autor ja sugeria ser a doenga uma patologia primaria
do tecido linfoide. Posteriormente, Stemberg em 1898
e Reed em 1902, descreveram a celula gigante caracteristica da doenga, que recebeu o nome de celula de
Reed-Sternberg {FIGURA 1). Durante muito tempo
especulou-se a respeito desta celula - sera que era urn
histiocito reativo e, na verdade, as celulas neoplasicas
seriam os linfocitos ao redor, tal como ocorre no
linfoma de Burkitt? Ou sera que e a propria celula neoplasica? Hoje sabemos que a celula de ReedSternberg provavelmente e o clone neoplasico da
doenga e que os linfocitos em volta sao reativos. Adiante, comentaremos sobre a origem desta celula - vem
de um linfocito B, de um linfocito T, de um histiocito?
A imunofenotipagem chegou para esclarecer algumas
destas duvidas.
A doen§a de Hodgkin possui dois picos de maior
incidencia: o primeiro ocorrendo entre 20-30 anos, e
o segundo entre 50-60 anos de idade. A doen§a distribui-se com um leve predominio do sexo masculino
(1,3:1), no entanto, o seu principal tipo histologico
(esclerose nodular - ver adiante) tem preferencia por
mulheres jovens. A grande importancia desta doenga vem da sua alta chance de cura com a terapeutica
disponfvel nos tempos atuais. No entanto, a DH geralmente possui um comportamento agressivo e, em
alguns casos de refratariedade ao tratamento, o obito precoce torna-se inevitavel.
QATOLOGIA E PATOGENESE
1-Histopatologiae Marcadores
A celula de Reed-Sternberg e uma celula grande, de
citoplasma abundante e com um nucleo bilobulado,
contendo nucleolos eosinofilicos {FIGURA 1). Em
49
volta dela, acumulam-se diversas outras celulas, especialmente os linfocitos, mas tambem histiocitos,
neutrofilos e eosinofilos, compondo uma especie de
'pano de fundo'. Estas celulas nao sao neoplasicas
- sao reativas. A doenca de Hodgkin e uma das poucas neoplasias em que a celula tumoral representa a
minoria da populacao celular. Uma pergunta: a celulas
de Reed-Sternberg e patognomonica do doenga de
Hodgkin? A resposta e nao... Ela pode ser encontrada
em outras neoplasias malignas (linfomas nao-Hodgkin,
carcinomas, sarcomas) ou ate mesmo em condig5es
benignas, como a mononucleose infecciosa.
Alguns linfomas nao-Hodgkin de grandes celulas (B
ou T) podem se assemelhar histopatologicamente
ao doenga de Hodgkin, devido ao aspecto bilobulado
de suas celulas. Quando existe diivida diagnostica
por parte do patologista, a lamina deve ser preparada para imuno-histoquimica, na procura dos marcadores celulares. A celula de Reed-Sternberg possui
dois marcadores, cuja presenga confirma o diagnostico de Hodgkin: CD15 (Leu-Ml) e CD30 (Ki-1).
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50
2- Patogenese
Como vimos, a imunofenotipagem revela os marcadores CD 15 (Leu-Ml) e CD30 (Ki-1) na membrana
das celulas de Reed-Sternberg. Neste caso, eles nao
esclareceram a origem do clone neoplasico, pois o
CD 15 e um marcador de granulocitos e o CD30 est£
presente nos linfocitos B ou T ativados.
Ate hoje, nao se sabe exatamente qual a celula que
origina o clone neoplasico da doenca de Hodgkin.
Provavelmente, e derivada de um linfocito B ou T,
mas nao podemos excluir uma origem histiocitaria ou
de celulas dendrfticas.
QPRESENTAQAO CLINICA
E LABORATORY
Em 1966, Lukes e Butler classificaram a DH em 6 tipos histologicos, modificados no mesmo ano na
Conferencia de Rye, tornando-se apenas 4 tipos: (1)
esclerose nodular, (2) celularidade mista, (3) predomfnio linfocitario, (4) deplecjio linfocitaria.
O tipo esclerose nodular e o mais comum (65%),
manifestando-se geralmente com adenopatia cervical
e/ou mediastinal assintomatica em mulheres jovens.
fi o tipo de segundo melhor prognostico. O nome
vem do aspecto macroscopico do linfonodo,
visualizando-se feixes de colagenos dividindo o tecido em nodulos linfomatosos. As celulas de ReedStemberg podem nao ter o seu aspecto classico da
figura 1 - aparecem as formas variantes, como as
celulas lacunares de Reed-Sternberg (FIGURA 2).
Estas ultimas tern o citoplasma retraido (pelo processo de preparo da lamina), aparecendo separadas das
outras celulas por um espaco vazio. O aspecto
eslcero-nodular nao e exclusivo da doenc,a de
Hodgkin, sendo eventualmente encontrado em alguns tipos raros de linfoma nao-Hodgkin, como o
linfoma de grandes celulas B mediastinal primario e o
linfoma anaplasico de grandes celulas T (Ki-1+). As
celulas neoplasicas destes linfomas sao grandes e
podem se assemelhar a celula de Reed-Sternberg e
eles tambem podem acometer mulheres jovens e se
manifestar como massas mediastinais.
O tipo celularidade mista e o segundo mais comum
(25% dos casos), sendo mais comum nos adultos do
sexo masculino. Os sintomas B (febre, perdaponderal
e sudorese) sao mais frequentes e o est&gio costuma
ser mais avan§ado em rela$ao a esclerose nodular. E
comum o acometimento abdominal, com histiocitos
reativos, eosinofilos, plasmocitos e pequenos linfocitos presentes, alem de pequenos focos de necrose,
e, entre estes elementos celulares benignos, nume-
rosas celulas de Reed-Sternberg. Representa um grupo histologico heterogeneo, sendo considerado por
alguns autores uma forma de classificac.ao para aqueles casos que nao apresentam caracteristicas tipicas
de nenhuma das variedades anatomopatologicas
descritas acima.
O tipo predominio linfocitico esta presente em uma
minoria de pacientes (6% dos casos), sendo, contudo, o tipo histologico de melhor prognostico. Neste
tipo histologico observa-se, a microscopia, acometimento nodular ou difuso, composto por linfocitos
de tamanho pequeno com histiocitos epitelioides benignos de permeio, com fibrose minima e raras celulas de Reed-Sternberg. Existem, no entanto, variantes destas celulas, com nucleos multilobulados e
nucleolo relativamente pequeno, as chamadas celulas L&H, ou, pelo aspecto semelhante a pipoca, "celulas em pipoca", tipicas do predominio linfocitico.
Geralmente apresenta bom prognostico, com doen9a localizada (estagio I) a apresenta§ao, mas pode
progredir para deplecao linfocitica ou linfoma naoHodgkin de grandes celulas.
O tipo deplegdo linfocitaria e o menos comum (4%)
e de pior prognostico (mais agressivo). Esta variedade inclui duas principais histologias: fibrose
difusa e reticular, ambas caracterizadas por deplec. So
de linfocitos e, frequentemente, necrose focal, com
numerosas celulas de Reed-Sternberg na forma
reticular. Encontra-se associada a um mau prognostico, com doenc,a agressiva, rapidamente fatal,
apresentando febre, pancitopenia, linfocitopenia
e anormalidades nas provas de fungao hepatica,
muitas vezes sem linfadenopatia. A doenc,a e predominantemente subdiafragmatica, com acometimento hepatico, esplenico, retroperitoneal e da
medula ossea.
A doenfa de Hodgkin e um tipo comum de linfoma,
sendo um diagnostico diferencial extremamente importante das adenomegalias perifericas e das massas mediastinais. O predominio em adultos jovens e
o seu alto potencial de cura (60-70%) aumenta mais
ainda a importancia da doen§a. Nao podemos nunca
omitir este diagnostico!!
A manifestac,ao mais freqiiente e a adenomegalia.
Os linfonodos acometidos geralmente sao moveis
e de consistencia elastica, porem maiores que 1,52cm e duradouros. Eventualmente estao endurecidos pela fibrose associada.
As cadeias mais comumente acometidas sao a
cervical e a supraclavicular (Tabela 1), mas qualquer sitio de linfonodos pode estar envoivido. O
comprometimento mediastinal e observado com freqiiencia, mas raramente de forma isolada, sendo mais
comumente associado a linfadenomegalia cervical
e supraclavicular.
Os linfonodos mediastinais podem atingir grandes
dimensoes e provocar colapso de lobos do pulmao.
Ao contrario dos linfomas nao Hodgkin, a distribuic.ao do acometimento ganglionar se faz de maneira centripeta, portanto raramente observamos aumento de ganglios epitrocleares. Um dado importante que diferencia a doen?a de Hodgkin de outros linfomas e o padrao de disseminac, ao, o qual se
faz por contigiiidade em mais de 90% dos casos,
isto e, os linfonodos sao acometidos a partir de
cadeias adjacentes.
O bac,o e considerado um orgao linfoide ('um
linfonodo grande'). A esplenomegalia esta presente
em cerca de 10 a 15% dos casos ao diagnostico. No
entanto nao existe uma correlac,ao direta entre aumento do bac,o e seu comprometimento. Cerca de
metade dos pacientes que apresentam aumento do
orgao ao exame clinico, este nao encontra-se acometido a histopatologia. Da mesma forma pode haver
acometimento esplenico na ausencia de esplenomegalia em ate 30% dos casos.
CAPITULO 4 - LlNFOMA D E HODGKIN
51
achado freqiiente, principalmente naqueles que manifestam prurido.
O comprometimento extranodal pode ocorrer em qualquer local, sendo bam menos comum do que nos
linfomas nao-Hodgkin. Os orgaos mais comumente
envolvidos sao o pulmao, o ffgado e a medula ossea,
esta ultima encontra-se acometida em cerca de 10%
dos casos. O achado de doenca apenas extranodal e
raro. O acometimento pulmonar nao ocorre na ausencia de doenca mediastinal e hilar.
Os sintomas de valor progn6stico - 'sintomas B' sao a febre, a sudorese noturna, e a perda ponderal
maior que 10% do peso. Voce entendera esta nomenclatura quando chegar no item 'Estadiamento'.
Estao presentes em 35% dos pacientes. A febre
geralmente nao tern um padrao definido, mas em
alguns casos, ela pode ter um comportamento sugestivo - a febre de Pel-Ebstein: dias de febre alta
alternados com dias sem febre. O aparecimento dos
sintomas B pode ser explicado pela liberacao de
mediadores inflamatorios, tanto pelas celulas
neoplasicas como pelo sistema imunologico do pa-
ciente, assim como por uma reacao a neoplasia. A
libera?ao de IL-1 pode ser responsavel pela febre, e
a liberacao de TNF-ot (caquexina) pode provocar a
perda de peso.
Outros sintomas classicos da doenca, mas sem relacao com o prognostico, sao o prurido e a dor nos
linfonodos desencadeada pela ingestlo de bebidas
alcoolicas (caracteristico da doen?a). Das neoplasias hematologicas, vimos duas que freqiientemente
cursam com prurido: a policitemia vera e a doenca de
Hodgkin.
O laboratorio da doen§a de Hodgkin pode re velar
alguns achados inespecificos. Uma discreta anemia
normocitica normocronica (anemia de doenca cronica) e encontrada em ate 50% dos pacientes ao diagnostico, assim como leucocitose discreta, linfopenia,
monocitose, eosinofilia e trombocitose. A leucocitose, eventualmente pode atingir valores acima de
25.000/mm3 (reacao leucemoide). A eosinofilia e um
A velocidade de hemossedimentac.ao (VHS) esta freqiientemente elevada, e, apesar de um aumento subito levantar a suspeita de recaida, o exame e
inespecffico. Os niveis de fibrinogenio plasmatico
tambem encontram-se elevados na doen5a de
Hodgkin, sendo um dos marcadores de recaida da
doenca no acompanhamento apos o tratamento. No
entanto, o fibrinogenio e um marcador de atividade
inflamatoria, podendo estar inespecificamente elevado em diversas condicoes patologicas.Os nfveis
de beta2-microglobulina tambem estao elevados,
principalmente nos estagios mais avan§ados, e podem ser usados no acompanhamento do tratamento,
com eleva9oes sugerindo recaida da doenca. As provas de funâo hepatica e renal tambem devem ser
analisadas e, apesar dos aumentos das enzimas hepaticas nao indicarem invasao pela doenca (geralmente ocorre aumento inespecffico), podem indicar
necessidade de alteracoes nas doses ou troca de
drogas do esquema quimioterapico proposto. A
fosfatase alcalina encontra-se particularmente elevada na doenca de Hodgkin, assim como a lactato
desidrogenase (LDH). Porem, niveis altos dessas
enzimas tem significado prognostico, por denotar
maior massa tumoral.
•JlAGNOSTICOE
ESTADIAMENTO
O diagnostico da doenga de Hodgkin e dado pelo
histopatologico dos linfonodos acometidos. O clinico deve escolher o 'melhor ganglio' para ser
biopsiado (o mais representative). Este deve ser totalmente extirpado, pois para o diagnostico e funda-
52
MEDCURSO - "Do INTERNATO A R E S I D U A "
mental que o patologista visualize a arquiterura do
linfonodo. O encontro das celulas de Reed-Stemberg,
cercadas por um 'pano de fundo' de linfocitos,
histiocitos e eosinofilos confirma o diagnostico da
doenga. Nos casos duvidosos, procede-se a imunohistoquimica, que ira revelar o padrao CD 15 (LeuMl)eCD30(Ki-l).
O estagio da doenga, determinado a epoca do diagnostico, constitui-se em um dos principais determinantes da terapia, alem de ser muito util no acompanhamento dos resultados da terapeutica empregada.
Aclassificagao mais usada e a Ann Arbor, modificada posteriormente por Costwald (Tabela 2).
Como veremos adiante, o prognostico e o tratamento da doenga de Hodgkin dependem muito do estadiamento.
I ou II, se a opgao terapeutica do hematologiasta for
a poli-quimioterapia. Na verdade, a grande indicagao
da laparotomia exploradora e naqueles pacientes com
estagio clinico I ou II supradiafragmaticos nos quais
se pretende tratar apenas com a radioterapia localizada ('em manto'). Neste caso, o medico tem que ter
absoluta certeza que nao ha linfonodos acometidos
abaixo do diafragma.
Atualmente, nao indicamos mais a laparotomia exploradora para as mulheres < 25 anos com o tipo
esclerose nodular que estao no estagio I ou IIA, pela
Mima probabilidade de acometimento abdominal e
pelos riscos da cirurgia (fleo paralftico, tromboembolismo puhnonar, infecgao etc.). Devemos indica-la nos
casos em que existe maior probabilidade de acometimento abdominal, como no subtipo celularidade mista
e nos pacientes com mais de 25 anos, alem dos casos
em que nao e possivel realizar a linfangiografia.
Como estadiar a doenga de Hodgkin?
O exame fisico e os exames de imagem sao fundamentais para o estadiamento inicial - o chamado estadiamento clinico (EC). A biopsia de alguns sitios
(ex.: linfonodos abdominais, bago, medula ossea)
podem modificar o estadiamento clinico, determinando o que chamamos de estadiamento patologico (EP).
Os estudos radiologicos devem incluir, alem da radiografia de torax, a tomografia computadorizada (TC)
de torax. Este ultimo exame e bastante confiavel para
o diagnostico da doenga mediastinal. No abdome, a
TC detecta apenas massas maiores, tendo uma sensibilidade limitada para o diagnostico da doenga
intraabdominal. O estudo contrastado da rede linfatica abdominal (linfangiografia) possui maior sensibilidade para detecgao de linfadenopatias no retroperitonio (linfonodos iliacos e para-aorticos), mesmo na ausencia de adenomegalia. Ele geralmente
demonstra a destruigao da arquitetura normal no interior do linfonodo.
QRATAMENTOE
PROGNOSTICO
Como vimos na Tabela 2, a maioria dos paciente com
doenca de Hodgkin e diagnosticada no estagio II
(quase metade dos casos), principalmente IIA (assintomaticos). Estes pacientes descobrem a doenga
ao perceberem o crescimento de um 'carogo' cervical
ou pelo achado de aumento do mediastino na radiografia de torax de controle. A chance de cura destes
pacientes esta acima de 80%. Analise atentamente a
Tabela 3 e veja a chance de cura da doenca de
Hodgkin, conforme o seu estadiamento.
1- Estagios I e IIA
A radioterapia (RT) ainda e o metodo mais usado
para o tratamento da doenga de Hodgkin localizada. Chamamos de RT de 'campo envolvido' ou local
quando esta voltada apenas para as cadeias
linfonodais acometidas e de RT de 'campo estendido', quando cobre, alem do foco principal, os sitios
linfonodais adjacentes aparentemente nao comprometidos. Para a maioria dos pacientes com estagio I
ou IIA e doenga supradiafragmatica, o tratamento
escolhido e a radioterapia de 'campo estendido' do
tipo 'em manto' (cobre os sitios cervicais e mediastinais) ou 'em manto e para-aortica' (cobre os sitios
cervicais, mediastinais e do andar superior do abdome) - FIGURA 3. Mais recentemente, a RT isolada tem sido questionada. Os efeitos a longo prazo
da radioterapia (neoplasias secundarias - CA mama,
pulmao, LMA) e a publicagao de diversos trabalhos
mostrando superioridade da quimioterapia (QT) isolada ou combinada a RT trouxeram duvidas quanta a
escolha terapeutica nestes pacientes. A combinagao
da poli-quimioterapia com a RT localizada pode 'exterminar' os pequenos focos disseminados da doenga (poli-QT) e acabar completamente com o foco principal (RT local).
RTde 'Campo Envolvido'
A linfangiografia nao deve, no entanto, ser realizada em pacientes com doenga pulmonar previa ou na
presenca de acometimento pulmonar ou grande
massa de mediastino, pois invariavelmente provoca embolizagao do contraste para a circulacao pulmonar.
O aspirado e a biopsia da medula ossea devem sempre ser realizados no estagiamento. Se for positiva
(contendo as celulas de Reed-Sternberg), ja classifica o paciente como tendo estagio IV, poupando-o de
um exame invasivo ou semi-invasivo desnecessario.
A medula ossea esta acometida em 10% dos casos,
sendo mais comum nos tipos celularidade mista e
deplegao linfocitaria.
Por que indicar a laparotomia exploradora?
Neste procedimento, o cirurgiao faz uma inspegao
de todas as cadeias linfonodais do abdome, faz varias biopsias e retira o bago. So ha sentido indica-lo
nos pacientes com estagio clinico III ou IV, pois nada
ira acrescentar. Tambem nao ha motivo para se explorar o abdome de um paciente com estdgio clinico
Veja a enorme chance de cura dos estigios I e II e
pense sobre uma chance de cura de 60% no estagio
mais avancado da doenga. Para uma neoplasia tao
agressiva, uma chance de cura de 60% e considerada um grande sucesso.
As principais ferramentas no tratamento da doenga
de Hodgkin sao a quimioterapia, a radioterapia e o
transplante de medula ossea, especialmente o transplante de medula ossea (alogenico ou autologo). A
escolha do tratamento deve levar em consideragao
o estagio (clinico e patologico) da doenga, o estado clinico do paciente e a presenga de outras patologias associadas. Vamos comentar sobre as melhores opgoes terapeuticas nos diversos estagios
da doenga.
Fig.3: A cor cinza sinaliza o foco da radioterapia. No
lado esquerdo, temos a RT 'em manto', voltada para a
regiao cervical e mediastinal. No lado direito, temos a
RT 'em manto e paraaortica', acrescentando ao campo o
baco e os linfonodos do andar superior do abdome.
Uma regra deve ser respeitada: A opgao pela RT isolada so pode ser feita nos casos em que a probabilidade de doenga intraabdominal e infima (mulheres <
CAPiTULO 4 - LlNFOMA DE HoDQKIN
25 anos, com esclerose nodular, assintomaticas) ou
apos afastar este comprometimento pela laparotomia exploradora com biopsias.
3.
4.
2-Estagio IIB
5.
Cerca de 12% dos pacientes apresentam-se com estagio IIB ao diagnostico, e, devido a alta incidencia
de recaida, principalmente na presenca de doenca
mediastinal, a terapia combinada (RT + QT) ou poliquimioterapia isolada estao mais indicadas no tratamento. Nos casos em que foi realizada laparotomia
para estagiamento, e na ausencia de acometimento
do mediastino, a radioterapia de campo estendido
apresenta bons resultados.
*Afastada doen9a intra-abdominal com a laparotomia exploradora
3-Estagio IIIA
O tratamento ideal destes pacientes 6 motivo de controversias, mas a preferencia e dada a terapia combinada (RT + QT) ou a poli-quimioterapia. Alguns autores defendem o uso da RT como unica terapia em
casos de estagio IIIjA, quando for realizada a laparotomia para afastar doenca mais avancada.
*Afastada doenâ no andar inferior com a laparotomia exploradora se for IU,A (alguns autores)
4-Estagios IIIB e IV
A doenca de Hodgkin avancada deve ser tratada com
poli-quimioterapia, utilizando-se o esquema hibrido
MOPP-ABV - abaixo. Mais de 90% dos pacientes
atinge uma remissao completa. A chance de cura esta
em torno de 60%!!! Nos casos de grandes massas
(IIIBX ou FVX), acrescentamos um RT local.
A principal toxicidade do tratamento quimioterapico
e hematologica, principalmente neutropenia, mas tambem trombocitopenia, e este efeito tende a ser cumulativo. Porem, o uso de fatores estimuladores de colonias apos cada ciclo da QT (G-CSF) reduziu a incidSncia de neutropenia grave (menos de 500 granulocitos/mm3) e infeccoes a ela associadas. O uso de
vincristina pode provocar neuropatia sensorial, geralmente discreta, nao necessitando suspensao ou
reducao de dose da droga, exceto nos casos mais
severos, com neuropatia motora, e na presenca de
constipacao. A bleomicina pode provocar fibrose
pulmonar, nao devendo ser escolhida no tratamento
de pacientes com doencas pulmonares previas. A
adriamicina (ou doxorrubicina) possui toxicidade cardiaca dose-dependente e cumulativa (com doses
superiores a 450mg/m2).
6.
7.
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10.
11.
12.
Recaida - o Papel do Transplante de Medula
Ossea
Nos casos de recaida da neoplasia, o tratamento
deve ser feito com quimioterapia combinada e, quando possfvel, transplante de medula ossea (TMO)
alogenico. A escolha do melhor esquema deve considerar a idade do paciente, bem como o tempo de
duracao da remissao completa, o esquema quimioterapico usado no primeiro tratamento e o estagio
inicial da doenca. A idade (no inicio do primeiro
tratamento) superior a 30 anos e um fator de mau
prognostico na recaida, assim como doenca inicial
em estagio avancado. O tempo de duracao da remissao completa tambem afeta adversamente o
prognostico, e pacientes com duracao de remissao
superior a 1 ano apresentam maior probabilidade de
atingirem uma nova remissao completa (90%) quando comparados aqueles com duracao inferior a 1
ano (30%).
Apesar do tratamento com o mesmo esquema usado na primeira QT possuir bons indices de remissao (principalmente nos casos de duracao da primeira remissao superior a 1 ano), preconiza-se o
uso de drogas nao empregadas anteriormente. Com
o uso freqiiente do MOPP/ABV, os pacientes que
recaem apos este esquema sao freqiientemente encaminhados para QT em altas doses seguida de
Transplante de medula ossea autologo.
13.
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16.
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MlELOMA MULTIPLO
(E OUTRAS DISCRASIAS PLASMOCITARIAS)
Fig. 1: Eletroforese de Proteinas Plasmaticas. Observe o componente M na eletroforese
da esquerda, caracterizando-se como um pico alto e estreito na topografia da
gamaglobulina. Na eletroforese do meio, ha uma hipergamaglobulinemia policlonal,
visualizada como um aumento de base larga. A eletroforese da direita esta normal, com
a representacao da albumina e das fragoes de globulina (a1, a2, ji e y).
INTRODUQAO - GAMOPATIAS MONOCLONAIS
Como voce ja reparou, esta apostila reune praticamente todas as neoplasias hematologicas. Se voce
ja leu os outros capftulos, esta prestes a finalizar
este tema de extrema importancia. Agora so falta um
grupo de neoplasias - as discrasias plasmocitarias
malignas, representadas pelo mieloma multiplo e a
macroglobulinemia de Waldenstrom. Sao neoplasias nas quais um clone plasmocitario ou linfoplasmocitario se acumula na medula ossea (mieloma multiplo) ou no tecido linfoide (macroglobulinemia de
Waldenstrom).
Os plasmocitos sao celulas capazes de produzir e
secretar as imunoglobulinas ou anticorpos. Quando
um clone plasmocitario se multiplica no organismo,
aparece no plasma o seu produto - a imunoglobulina. Um pico monoclonal pode, entao, ser detectado
na eletroforese das proteinas plasmaticas e passa a
ser denominado 'componente M' ou 'Paraprotefna
M' (M de monoclonal) - FIGURA 1.
O componente M e encontrado em 3% da popula9S0 com idade acima de 70 anos e em 1% dos individuos entre 50-70 anos, porem, em mais de 50% dessas pessoas, nenhuma neoplasia e detectada. O prognostico desses pacientes e incerto, portanto, recebem a denominacao de Gamopatia Monoclonal de
Significado Indeterminado (gamopatia vem de gamaglobulina - sinonimo de imunoglobulina). Apos
Fig.2: Estrutura da Imunoglobulina. Como voce pode perceber, sao duas cadeias
pesadas e duas cadeias leves. Tanto as primeiras como as ultimas possuem uma
extremidade contendo a regiao variavel (V). As cadeias pesadas podem ser de 5
isotipos: gama (y), alfa (a), mu (/i), delta (8) ou epsilon (e). As cadeias leves podem
ser de apenas 2 tipos: kappa (K) e lambda (X).
20 anos de acompanhamento, 25% dos pacientes desenvolve mieloma multiplo, 15% macroglobulinemia
de Waldenstrom e 5% amiloidose primaria. Cerca de
20% evoluem de forma estavel e permanecem higidos,
recebendo a nomenclatura 'Gamopatia Monoclonal
Benigna'. Os 35% restantes morrem de causas nao
relacionadas. Como podemos perceber, nem todos
os pacientes com gamopatia monoclonal tem ou evoluem para neoplasia.
Para compreendermos as gamopatias monoclonais, e
preciso conhecer a composiâo das gamaglobulinas
(ou imunoglobulinas). Qual a estrutura quimica das
imunoglobulinas? Sao proteinas compostas por 4
cadeias polipeptidicas - duas cadeias pesadas e duas
cadeias leves - FIGURA 2. Cada cadeia (leve ou pesada) possui numa de suas extremidades a regiao variavel (V), que confere a especificidade do anticorpo
ao seu antigeno, e na outra extremidade, a regiao constante (C).
Existem 5 isotipos de cadeia pesada entre os nossos
anticorpos, representados por letras gregas: gama
(y), alfa (a), mu (\i), delta (8) e epsilon (e). Os isotipos
das cadeias pesadas formam a base para a classifica§ao das imunoglobulinas em 5 classes (fazendo analogia com a letra grega do isotipo): IgG, IgA, IgM,
IgD e IgE, colocados na ordem decrescente de nivel
plasmatico. A IgG e ainda subdividida em quatro
subclasses (IgG(, IgG2, IgG3 e IgG4), a IgA em duas
j e IgA2) e a IgM tambem em duas (IgMj e IgM2).
A IgD e IgE nao possuem subdivisao alguma. So
existem dois tipos de cadeia leve: kappa (K) e lambda
(k). Como veremos, nas discrasias plasmocitarias o
componente M pode ser formado pela imunoglobulina completa, por uma cadeia pesada ou por uma
cadeia leve.
MIELOMA MULTIPLO
O mieloma multiplo e o principal representante das
neoplasias plasmocitarias. Afeta caracteristicamente a popula5ao idosa (idade media de apresentagao =
60 anos), sendo muito rara em individuos com menos de 40 anos (2% do total). Representa cerca de
10% das neoplasias hematologicas, sendo mais comum no sexo masculino e na ra9a negra.
Os marcos da doenca sao: gamopatia monoclonal,
anemia, dor ossea, insuficiencia renal.
EATOGENESE
A origem do clone neoplasico do mieloma multiplo
ainda e controversa. As evidencias apontam para
um linfocito B de memoria ou um plasmablasto. Estas celulas sao formadas no tecido linfoide (linfonodos, ba§o) a partir dos centrocitos (celulas B presen-
IIMUt ISlpi 1MIHXI :.
58
M E D C U R S O - "Do INTERNATO A RESID£NCIA"
ÂNIFESTAQOES CLINICAS
As manifestagoes clinicas do mieloma miiltiplo geralmente aparecem de forma lenta e progressiva, acometendo especialmente o sistema hematologico, os
ossos e a funcao renal.
Antes de revisarmos cada tipo de manifestacao, vamos ressaltar alguns conceitos gerais:
Mieloma Multiplo (O que eu nao posso deixar de
saber?)
Fig.3: 'Celulas do Mieloma'. Os plasmocitos sao reconhecidos por serem celulas de nucleo excentrico
e citoplasma basofflico. Nesta figura, observamos
plasmocitos tfpicos, mas tamb6m plasmocitos
binucleados e com grandes vaculos citoplasmaticos
- celulas de Mott. Estes vacuolos contem depdsitos
de imunoglobulina monoclonal.
tes nos centros germinativos e que foram selecionadas pela estimulagao antigenica). O plasmablasto
sai do tecido linfoide e migra para a medula ossea,
onde se transforma em plasm6cito, uma celula altamente capaz de produzir anticorpos. No mieloma
miiltiplo, o clone neoplasico pode surgir inicialmente
no tecido linfoide, porem, somente no microambiente da medula ossea encontra as devidas condig5es para se proliferar. A medula entao torna-se repleta de plasmocitos neoplasicos - as 'celulas do
mieloma' - alguns de morfologia semelhante aos
plasmocitos normais e outros com caracteristicas
atipicas: assincronia nucleo-citoplasmatica (nucleo
imaturo, com nuclôlos, e citoplasma maduro, com
reticulo endoplasmatico bem formado), plasmocitos
grandes, binucleados, trinucleados, com vacuolos
citoplasmaticos - celulas de Mott (FIGURA 3).
As 'celulas do mieloma' se proliferam na medula
6ssea, ocupando o espago das celulas hematopoi6ticas, liberando substancias que inibem a proliferagao dos eritroblastos (justificando a anemia e a
eventual pancitopenia) e que ativam os osteoclastos
- celulas incriminadas na reabsorcao ossea. A hiperatividade osteoclastica em volta dos focos de
neoplasia medular e o principal mecanismo da destruigao ossea que acompanha a doenga. As 'celulas do mieloma', na verdade, interagem com diversas celulas da medula ossea, ativando umas, inibindo algumas e sendo ativadas por outras (celulas
dendrfticas, osteoblastos, osteoclastos, celulas do
estroma). A interleucina-6 (IL-6) e uma citoquina
fundamental para a proliferagao das celulas mielomatosas.
As anomalias cromossomiais sao encontradas em
ate 50% dos casos, incluindo a monossomia do 13, a
trissomia do 9 e algumas translocacoes - t(l 1 ;14) e
Outros aspectos da fisiopatologia do mieloma multiplo, como a lesao renal e a predisposicao a infecgoes
serao abordados adiante durante a descrigao das
manifestacoes clinicas.
1- O termo 'mieloma miiltiplo' vem do fato da doenga
acometer multiplos focos da medula ossea funcionante (vermelha), presente nas costelas, coluna vertebral, esterno, claviculas, ossos do cranio, pelve,
escapulas, extremidades proximais. Estes ossos podem ser a fonte de dores continuas, fraturas patologicas e lesoes liticas na radiografia.
2- A anemia e decorrente nao so da ocupagao medular, mas principalmente dos fatores inibitorios da eritropoiese secretados pelas 'celulas do mieloma'. Esta
quase sempre presente no momento do diagnostico.
3- Em cerca de 80% dos casos de mieloma multiplo, a
cadeia leve do componente M aparece na urina, recebendo a denominacao deproteina de Bence Jones.
Por ser toxica aos ttibulos renais, esta proteina pode
causar uma nefropatia cronica - o 'rim do mieloma'.
4- A destruigao ossea continua promove a liberagao
de calcio. A hipercalcemia e hipercalciuria resultantes podem contribuir para a insuficiencia renal ou
mesmo causa-la.
5- Apesar do total de imunoglobulinas estar bastante
elevado, devido ao componente M, os niveis plasmaticos das imunoglobulinas normais encontram-se baixos, sendo este urn dos principals mecanismos da susceptibilidade a infecgoes dos pacientes com mieloma
multiplo.
Lesoes Esqueleticas
As lesoes osseas sao extremamente comuns em sitios que possuem medula ossea funcionante, como as
costelas, corpos vertebrais, calota craniana, esterno
e porgoes proximais da cintura pelvica e escapular.
Inicialmente, os pacientes se queixam de dor do 'tipo
reumatica', intermitente, e localizada principalmente
em regiao lombar e, menos comumente, extremidades e regiao toracica. A dor pode irradiar-se para os
membros inferiores e durar horas, dias ou mais, e
apresentar remissao prolongada.
As fraturas patologicas sao freqiientes, mas como
elas localizam-se no tronco, as queixas iniciais podem ser confundidas com pleurisia ou doenga neurologica. As fraturas por compressao dos corpos
vertebrais podem ser responsaveis por uma importante diminuigao da estatura do paciente. A dor e
desencadeada pelo movimento (tal como na osteoartrose), chamando atengao pela sua intensidade e
Fig.4: 'Cranio do Mieloma Multiplo'. Observe as
multiplas lesoes liticas, algumas com aspecto
'insuflante' (punched out). Este mesmo cranio pode
ser encontrado nas metastases osseas do cancer de
mama, pulmao e tireoide.
refratariedade aos AINE. Nao existe um predominio
de horario. Quando a dor ossea e permanente, devemos suspeitar de uma fratura patologica.
As alteragoes radiologicas caracteristicas consistem
em lesoes liticas, arredondadas, do tipo 'insuflantes'
(punched out), que acometem as regioes do esqueleto acima descritas. Nas costelas, as lesoes osteoliticas assumem a forma de um 'pontilhado' caracteristico. A radiografia de cranio apresenta multiplas
lesoes liticas, sugestivas mas nao especificas da
doenga (pois podem tambem ocorrer nas metastases
osseas carcinomatosas) - FIGURA 4. O acometimento da coluna vertebral e representado por formagao tumoral globular, rarefagao ossea e desaparecimento dos discos intervertebrais. Geralmente os
pediculos sao poupados.
Em alguns pacientes, sobretudo em fases precoces
da doenga, as alteragoes osseas podem nao ser as
classicas, com os achados radiograficos indistingufveis da osteoporose. Nestes casos, o diagnostico deve ser feito atraves da tomografia computadorizada ou ressonancia magnetica.
O principal diagnostico diferencial e com metastases
osseas liticas, encontradas no carcinoma de mama,
pulmao, tireoide etc. Duas sao as principals diferengas entre o mieloma multiplo e as metastases osseas
carcinomatosas: (1) a dor ossea no MM geralmente
e movimento-dependente, enquanto que na metastase, a dor costuma ser continua e com piora noturna; (2) as lesoes do MM poupam os pediculos vertebrais, enquanto que a metastase tem preferencia por
estas estruturas.
O que e o Plasmocitoma Solitario? E um tumor 6s-
seo constituido de plasmocitos monoclonais semelhantes aos do mieloma multiplo. Apresenta-se como
uma lesao linica, cfstica, de maior tamanho e mais irregular do que a lesao 'pontilhada' observada no MM.
Nesta condigao nao observamos acometimento de outras areas do esqueleto e o componente M encontra-
CAPITULO5 - MIELOMA MULTIPLO
se ausente - 'Mieloma Localizado'. Mesmo quando
estamos frente a uma lesao compatfvel com o
Plasmocitoma, antes de excluirmos o MM, devemos
examinar areas da medula ossea distantes da lesao
solitaria. Infelizmente, boa parte destes pacientes acaba desenvolvendo MM no futuro, mesmo aqueles com
tumor 'curado' por cirurgia ou radioterapia.
Mieloma Osteosclerotico e a Sfndrome POEMS:
Cerca de 0,5-3% dos casos de MM, as lesoes possuem um importante componente blastico, isto e, de
hipotransparencia na radiografia, semelhantes as
metastases osseas do carcinoma de prostata e alguns casos do CA de mama. O mieloma osteosclerotico costuma ser bem mais benigno e apresentar numero menor de lesoes em rela9ao aos casos tipicos
de MM. A sfndrome POEMS (Polineuropatia,
Organomegalia, Endocrinopatia, Monoclonal
gamopatia, alterafoes cutaneas ou Skin changes) esta
associada ao mieloma osteoesclerotico e a um melhor prognostico. Estes pacientes tern a sua maior
morbidade na polineuropatia. A organomegalia refere-se a hepato-esplenomegalia encontrada. A endocrinopatia mais comumente encontrada e o hipogonadismo e as principals altera§6es sao a hiperpigmentaâo, hipertricose e o escleroderma.
DANO E DISFUNCAO TUBULAR - O 'RIM DO MIELOMA'
As cadeias leves da imunoglobulina s3o pequenas
o suficiente para serem filtradas pelo glomerulo e
aparecerem na urina. Ganham a nomenclatura de
Proteina de Bence Jones (ver adiante em 'Laboratorio'). Podem provocar lesoes irreversiveis as celulas tubulares. As celulas tubulares proximais podem endocitar a proteina de Bence Jones, extraindo-a do fluido tubular. Contudo, esta proteina e extremamente lesiva a essas cdlulas, levando a uma
disfunc. ao tubular proximal - a Sindrome de Fanconi
do adulto (bicarbonaturia ou acidose tubular tipo
II, aminoaciduria, glicosiiria, fosfaturia). Em uma fase
mais avanâda da neoplasia, as celulas tubulares
proximais nao mais conseguem reabsorver a proteina, fazendo-a acumular no interior dos tiibulos sob
a forma de Cilindros de Cadeia Leve. Estes cilindros se acumulam, obstruindo o lumen tubular e
lesando outros segmentos tubulares e o intersticio
renal. Quanto maior for a excrec, ao renal de cadeias
leves, maior sera a predisposifao a nefropatia. A
desidratagao pode precipitar uma agudizagao da
insuficiencia renal, por aumentar a formagao dos
cilindros de cadeia leve.
HIPERCALCEMIA
:
Susceptibilidadealnfecgoes
A infecgao bacteriana e" a principal causa de morte
nos pacientes com MM!! Esta propensao tem dois
mecanismos que se somam: uma queda na produQao
e um aumento na degradagao periferica das imunoglobulinas normais. Aimunoglobulina do componente M nao tem fungao fisiologica - na verdade, so e
prejudicial, como veremos adiante...
Encontramos tambem no MM, uma diminuifao dos
nfveis de linfocitos T CD4+ ('maestros' daimunidade celular), uma opsonizacao defeituosa de microorganismos invasores e uma funcao granulocftica alterada. Desta forma, o paciente com MM possui problemas tanto da imunidade humoral, quanto da imunidade celular, bem como da fun?ao
neutrofflica.
Os agentes infecciosos mais comuns nas fases precoces da doen?a sao as bacterias encapsuladas, principalmente o Streptococcus pneumoniae, seguido
pelo Haemophylus influenzae. Estes agentes provocam pneumonias e sinusites agudas de repetiQao.
Em fases tardias e durante o tratamento, a sepse por
Staphylococcus aureus passa a ser o problema mais
freqiiente. O estafilococo e o maior responsavel pelos obitos dos pacientes com MM.
Envolvimento Renal
A hipercalcemia, decorrente da maior reabsorcao
ossea somada a imobilidade destes pacientes, e responsavel por deposicao de calcio no parenquima
renal e insuficiencia renal (ao que chamamos de
Nefrocalcinose). Alem disso, o c&lcio em excesso
parece facilitar a forma§ao de cilindros compostos
de cadeias leves no interior dos tubulos renais, o
que leva a obstruc,ao do fluxo tubular e agravo da
funcao renal. A hipercalcemia e a principal causa
de insuficiencia renal aguda (IRA) no MM!
AMILOIDOSE PRTMARIA (AL)
A lesao glomerular pela proteina amiloide se constitui em uma outra causa de falencia renal cronica
em pacientes com MM. Decorre do deposito tecidual progressivo de cadeias leves que se transformaram em fibrilas amiloides (coradas pelo Vermelho-Congo). Os orgaos mais afetados sao: lingua
(macroglossia), coragao (cardiomiopatia restritiva
e ICC), nervos perifericos (polineuropatia) e glomerulos (nefropatia amiloide). Quando umaproteinuria nefrotica, nao seletiva e reconhecida por metodos laboratoriais habituais, se instala, o primeiro
diagnostico que nos vem a mente e a presen?a de
amiloidose complicando o MM. A lesao glomerular
tende a ser progressiva e evolui para falencia renal
crdnica. Pode responder ao tratamento quimioterapico do MM.
(Ver o Volume 3 da Se'rie 'Nefrologia')
NEFROPATIA POR ACIDO URICO
Cerca de metade dos pacientes com MM apresentam reduc,ao do clearance de creatinina (insuficiencia renal) ao diagnostico da doen?a, enquanto que
cerca de 25% ja tem aumento da ureia e creatinina.
Esta disfun?ao dos rins pode ser causada por diversos fatores, predominando o 'rim do mieloma' e a
hipercalcemia.
Como veremos, a hiperuricemia cronica e um achado
comum nos pacientes com MM, por se tratar de uma
neoplasia hematologica de alto turn over celular.
Eventualmente, logo apos a quimioterapia, instalase a sfndrome de lise tumoral, conseqiiente a destruiâo celular, com liberaâo de grandes quantida-
59
des de acido urico, que sao filtrados pelo glomerulo
e podem se depositar como cristais intra-tubulares,
provocando insuficiencia renal aguda.
INSUFICIENCIA RENAL AGUDA
A causa mais comum de agudiza§ao da insuficiencia renal no MM e a hipercalcemia, pelo efeito toxico do calcio ao parenquima renal. A desidratacao e
o uso de AINE estao em segundo lugar. A sfndrome
de lise tumoral e a sepse bacteriana sao outras causas descritas.
Envolvimento Neurologico
Compressdo medular. As celulas do mieloma, provenientes do acometimento vertebral adjacente, invadem o canal espinhal e podem provocar compressao extra-dural da medula espinhal ou de suas raizes
nervosas. As manifestacoes clfnicas iniciais sao dor
radicular, freqiientemente agravada pela tosse ou
espirro. Os achados tardios incluem perda da funfao
esfincteriana e paraplegia. Um outro mecanismo de
compressao medular no MM e a fratura vertebral
patologica. A compressao medular (ou iminencia de)
6 considerada uma urgencia oncologica, necessitando radioterapia de imediato.
Outros: A encefalopatia hipercalcemica e o principal
mecanismo de alteragao do estado de consciencia
no paciente com MM. Nfveis de calcio superiores a
12mg/dL ja sao suficientes para causar esta complica9ao. O paciente refere cefaleia, nauseas, vomitos e
evolui para desorientac,ao, convulsoes generalizadas, torpor e coma.
;
Curiosamente, alguns pacientes com niveis muito
altos de calcio sao assintomaticos do ponto de vista
neurologico. A explica9ao pode ser a capacidade do
componente M de se ligar ao calcio, reduzindo a fra9ao livre deste fon. A polineuropatia periferica sensitivo-motora e uma complica9ao incomum, geralmente associada a amiloidose primaria.
Sfndrome de Hiperviscosidade
A viscosidade normal do soro constitui-se em uma
medida comparativa com a agua. Em indivfduos normais, este valor gira em torno de 1,8 - o soro possui
uma viscosidade que e quase o dobro da agua.
Algumas imunoglobulinas (principalmente a IgM,
seguida pela IgG3 e IgA), quando presentes em excesso, podem levar a um aumento importante da viscosidade serica, produzindo sinais e sintomas da sfndrome de hiperviscosidade. Estas manifesta9oes
consistem em cefaleia, fadiga, disturbios visuais,
papiledema, epistaxe, hemorragias retinianas, tinido
eataxia.
Os pacientes sintomaticos devem ser submetidos a
plasmaferese. Como e mais freqiiente com o IgM,
esta sfndrome sera descrita com maior enfase no item
'Macroglobulinemia de Waldenstrom'.
60
M E D C U R S O - "Do INTERNATO A RESID6NCIA"
IJABORATORIO
monoclonal e multiplicar pelo volume de urina em 24h. Um
valoracima de 12g/24h caracteriza o estagio III da doenca
- ver adiante - enquanto que entre 4-12g/24h define o
estagio II.
1- Laboratorio Inespeci'fico
Uma anemia normocromica e normocitica encontra-se presente em praticamente todos os pacientes com MM no momento do diagnostico. Ela tem
sua origem a partir da ocupacao medular pelo clone
de plasmocitos tumorais e tambem pela inibicao
da eritropoiese por meio de citocinas produzidas
pelas celulas neoplasicas. As paraproteinas podem anular as cargas negativas da membrana de
hemacias normals, produzindo uma alteracao vista como 'empilhamento de hemacias' ou fenomeno
de roleaux. Este fenomeno esta presente nas outras
gamopatias monoclonais e pode ser simplesmente
um artefato decorrente do mau preparo do esfregaco
do sangue periferico. O VHS esta caracteristicamente muito elevado (> 50mm/h).
Outro achado bastante frequente no MM e a hipercalcemia, (Ca total > 12g/dL), conseqiiente a destruicao ossea e a imobilizacao dos pacientes. Pode
levar a manifestacoes clinicas, tais como nauseas,
vomitos, poliuria, encefalopatia e encurtamento do
intervalo QT no ECG As escorias nitrogenadas (ureia
e creatinina) encontram-se elevadas, como vimos,
em 25% dos pacientes ao diagnostico.
2- Componente M
A pesquisa do componente M (ou Paraprotefna M) e
a sua quantificacao no soro e na urina e fundamental
para o diagnostico e acompanhamento do mieloma
multiplo. O exame utilizado para a deteccao deste
componente e a Eletroforese de Proteinas do soro e
da urina, feita em placas de agar-gel - FIGURA 1. A
quantificacao do componente M tambem e muito
importante. Niveis superiores a 3g/dL sao altamente
sugestivos de mieloma multiplo ou macroglobulinemia
de Waldenstrom. Niveis menores sao encontrados
na gamopatia monoclonal benigna. Quanto maior a
dosagem do componente M, pior o prognostico do
paciente (pois significa maior massa tumoral).
ATENQAO: A eletroforese de proteinas no soro
detecta o componente M em cerca de 80-90%
dos pacientes. A eletroforese de proteinas na urina detecta o componente M (no caso, uma cadeia
leve) em cerca de 80% dos pacientes. A realizacao dos dois exames 6 capaz de encontrar o componente M (no soro e/ou na urina) em 99% dos
casos.
Para tipar o componente M, utilizamos a ImunoEletroforese. Neste teste, sao misturados anticorpos anti-isotipos de cadeia pesada (anti-y, anti-cc,
anti-n, anti-8, anti-e) e anti-cadeia leve (anti-K, antiX), ligados a corantes. O prognostico e as manifestacoes clinicas do MM relacionam-se com o tipo de
componente M. Atabela 1 coloca em ordem decrescente os diversos tipos de componente M do mieloma
multiplo.
Como vemos, o tipo mais comum e o MM-IgG seguido pelo MM-IgA e o mieloma de cadeia leve. Neste
U AGNOSTICO E ESTADIAMENTO
O diagnostico do Mieloma Multiplo requer dois criterios obrigatorios: (I) plasmocitose medular > 10%; (II)
componente M no soro > 3g/dL ou na urina, somados
a pelo menos qualquer um dos criterios abaixo:
ultimo, o componente M e composto apenas pela
cadeia leve, porem, qualquer os componentes M formados por imunoglobulina completa podem tambem
liberar a cadeia leve livre na circulacao. De uma forma geral, a cadeia leve mais encontrada e a kappa (K),
numa proporcao de 2:1 sobre a lambda (A.). O MMIgE e o mais raro. A gamopatia monoclonal com IgM
nao se chama mieloma, mas sim macroglobulinemia
de Waldenstrom.
,
Impticaqoes Prognosticas: O MM-IgG eum mieloma
de melhor prognostico, com uma chance menor de
insuficiencia renal, hipercalcemia e amiloidose. Porem, cursa com um nivel maior de componente M e
com mais infeccoes. O MM-IgA causa mais hipercalcemia e hiperviscosidade, com menor chance de infecc5es. O mieloma de cadeia leve e considerado um
tipo de mau prognostico. Estes pacientes tem uma
chance maior de insuficiencia renal, hipercalcemia,
lesoes osseas disseminadas, amiloidose e sobrevida
media mais curta. Finalmente, o MM-IgD e o pior.
Praticamente 100% deles ja apresenta insuficiencia
renal ao diagnostico. A sobrevida media e a menor
de todas - 21 meses.
Metodos de Deteccao da Protefna de Bence
Jones na Urina
*A proteina de Bence Jones (ou cadeia leve de
imunoglobulina) nao e detectada pelos metodos
convencionais utilizados no EAS para semi-quantificar a
proteinuria. Este metodo (dipstick - fita) e 6timo para a
albumina. Mesmo os pacientes com niveis bem altos de
proteinuria de Bence Jones podem ter um EAS sem
proteinuria ou com apenas tracosl!
Teste doAcido Sulfo-Salicilico (ASS): E um exame semiquantttativo para avaliara proteina de Bence Jones urinaria.
Mistura-se 3 partes do ASS com uma parte do
supernadante da urina. Pelo grau de turbidez, estima-sea
proteinuria pelo numero de +. Um teste +3/+4 ou +4/+4 na
ausencia de proteinuria pelo dipstick e fortemente
indicativo de Bence Jones.
Teste do Calor. A proteina de Bence Jones possui uma
propriedade singular - precipita na temperatura de 4060°C e redissolve a 100°C, tornando-se a precipitar a 4060°C. Este teste, apesar de bastante simples e muito
barato, pode terfalsos positivos (cadeia leve policlonal) e
falsos negativos.
Imunoeletnoforese e Imunofixagao: Estes sao os metodos
preferidos (porem, mais onerosos) para caracterizar o
'componente M' urinario (proteina de Bence Jones
monoclonal urinaria). Costuma-se dosar cadeia leve
1- Lesoes osseas lfticas
2-Anemia
3- Hipercalcemia
4- Insuficiencia renal (nao atribuida a outras causas).
A presenga das 'celulas do mieloma' caracteristicas
em um aspirado de medula ossea (FIGURA 3) e um
achado altamente sugestivo da doenga.
Alguns pacientes te"m os dois primeiros criterios
(plasmocitose medular > 10% e componente M serico
> 3g/dL), sem entretanto, apresentar nenhum outro
criterio (lesao ossea, anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal). Estes pacientes sao portadores do que
chamamos Mieloma Latante (Smoldering Myeloma).
A maioria destes pacientes futuramente evolui para
o diagnostico de mieloma multiplo.
A sobrevida media do mieloma multiplo esta em torno de 3 anos!
Porem, diversos fatores influem na sobrevida destes
pacientes, incluindo a quantidade de componente
M, o grau de anemia, o numero de lesoes osseas, os
niveis de calcio serico e a presenga de insuficiencia
renal. Na verdade, estes parametros dao uma ideia
razoavel sobre a massa tumoral.
O sistema de estagiamento (tabela 2) para o mieloma
e capaz de predizer a sobrevida com base em alguns
dados laboratoriais e radiologicos, como os niveis
Tabela 2
CAPITULO5 - MlELOMA MOLTIPLO
de hemoglobina, calcio, do componente M e da presenga ou nao de lesoes osseas liticas nas radiografias do esqueleto.
Como voce esta percebendo, nesta tabela nao foi
considerada a fungao renal - parametro fundamental
no prognostico do mieloma multiplo. Na verdade,
devemos acrescentar aos estagios I, II e III, os sufixosAouB.
A: Creatinina <2mg/dL
B: Creatinina > 2mg/dL
Agora sim, o estadiamento esta completo. A sobrevida media dependera do estagio no qual se encontra o paciente.
Infelizmente, boa parte dos pacientes sao diagnosticados no estagio HIB ou MA. Raros sao os pacientes diagnosticados no estagio I.
•
•
•
•
Estagio
Estagio
Estagio
Estagio
I: Sobrevida media = 5 anos
II: Sobrevida media = 4 anos
IDA: Sobrevida media = 2,5 anos
HIB: Sobrevida media = 1,5 anos
Beta2-Microglobulina: Os antfgenos classe I do
complexo maior de histocompatibilidade (HLA A, B e
C) sao compostos de duas cadeia de polipeptidios,
uma cadeia pesada alfa, e uma cadeia leve que e a
beta2 microglobulina. Esta protefna esta presente na
membrana de todas as celulas do organismo, incluindo os plasmocitos. Eventualmente ela e 'langada'
na circulacao, sendo metabolizada rapidamente pelas celulas dos tiibulos renais. Sabemos que em determinadas neoplasias linfoides, a beta2-microglobulina encontra-se com seus nfveis sericos bastante
aumentados. No MM ela nao se constitui em um
parametro util para o diagnostico e sim para o
estagiamento e prognostico. Sabemos que pacientes com niveis no sangue maiores do que 0,004g/L
possuem uma sobrevida significativamente reduzida (1 ano), quando comparada a indivfduos com valores menores (3,5 anos).
dose de 60mg/m2/dia pelo mesmo periodo. O melfalan
deve ser administrado em jejum, cerca de 30 a 60
minutos antes do cafe da manna, pois o alimento
atrapalha sua absorcao. A mielossupressao e esperada em 2 a 3 semanas. Este ciclo e repetido a cada
quatro semanas se a contagem plaquetaria estiver
acima de 70.000 cels/mm3 e o numero de granulocitos permanecer maior do que 500 cels/mm3. O
melfalan deve ter sua dose reduzida na presenca de
insuficiencia renal. Se a doenga nao progredir rapidamente durante a terapia, devemos prescrever tres
ciclos desta associagao de drogas antes de descontinuarmos o esquema.
Os criterios de resposta incluem queda da sintese de
imunoglobulinas do mieloma em mais de 75%, uma
redugao de mais de 95% na proteinuria de BenceJones e presenga de menos de 5% de plasmocitos na
MO. Com base nestes dados, o esquema Melfalan/
Prednisona induz resposta em pouco mais de 40%
dos pacientes.
O interferon-2oc pode ser empregado em associagao
com o esquema acima. Apesar desta droga prolongar a remissao, ela nao possui um impacto na sobrevida. Uma outra associagao de drogas, que utiliza a
Vincristina, a Adriamicina (Doxorrubicina) e a
Dexametasona (esquema VAD). pode ser utilizada
em pacientes recentemente diagnosticados, pois induz rapidamente a remissao, que e obtida em 50%
dos casos. O emprego do VAD tem um efeito em
reduzir a expressao do gene associado a indugao de
resistencia a drogas como a vincristina e a doxorrubicina. Para os servigos que nao o utilizam de maneira precoce, o esquema VAD e prescrito para os doentes que recaem do MM e para aqueles que nao obtem resposta alguma com a quimioterapia inicial.
Todos os pacientes nos estagios II e III devem ser
tratados com quimioterapia sistemica, com objetivo
de aliviar os sintomas e aumentar a sobrevida (nao
ha cura para o MM!). Cerca de 10% dos pacientes
com MM apresentam-se no estagio I e tem uma doenga de curso indolente. Estes indivfduos devem ser
seguidos periodicamente.
Para entender o tratamento do MM, e importante
que saibamos como estes pacientes evoluem apos a
primeira quimioterapia. A doenga se comporta em tres
fases evolutivas. A primeira fase - Fase Pre-QT-6
caracterizada por uma grande massa tumoral, um alto
turn over celular e muito sintoma. Com a primeira
quimioterapia, boa parte dos pacientes atinge a segunda fase - Fase de Plato - na qual a massa tumoral
se reduziu em mais de 75% e o paciente permanece
estavel e assintomatico ou oligossintomatico por um
bom tempo (variavel de paciente para paciente).
Apos este tempo, surge a terceira fase - Fase de
Recidiva - quando o turn over celular torna-se muito intenso (maior do que na primeira fase). Neste
momento, o paciente precisa ser tratado com outros
esquemas quimioterapicos diferentes do primeiro. O
esquema VAD pode ser utilizado naqueles que usaram previamente o esquema melfalan/prednisona. A
ciclofosfamida e um importante integrante dos esquemas altemativos (ex.: VMCP).
O esquema consagrado consiste de um agente alquilante, o Melfalan, associado a Prednisona. A
administragao oral de ambas as drogas produz resposta objetiva (redugao da dor ossea, queda do componente M no soro) em cerca de metade dos doentes. O melfalan e empregado na dose de 0,15mg/kg/
dia por quatro dias e a prednisona e prescrita na
Um estudo recente mostrou um beneficio, em termos
de sobrevida, da quimio-radioterapia em dose alta,
seguido do Transplants de Medula Ossea Autologo.
Devemos ressaltar que, mesmo com os recursos
terapeuticos atuais, o MM e uma neoplasia incuravel. Portanto, os objetivos principais da terapia sao
aliviar os sintomas e aumentar a sobrevida.
(jRATAMENTO
1-Terapia Especffica
©1
2- Tratamento das Complica96es
A Hipercalcemia e a desidratacao sao desordens
que caminham juntas em pacientes com MM. A hipercalcemia (decorrente de uma maior reabsorgao
ossea pelos osteoclastos), leva a defeitos tubulares
de concentragao urinaria e poliuria. As nauseas e
vomitos, causadas pelo aumento deste cation, produzem uma piora ainda maior das perdas volemicas.
Devemos lembrar que a maioria dos pacientes com
mieloma possui algum grau de disfungao renal e a
queda da taxa de filtragao glomerular reduz a eliminagao do calcio. Desta forma, a diminuigao da taxa de
filtragao glomerular e a deplegao do volume de liquido extracelular contribuem para um agravamento da
hipercalcemia. Os pontos basicos do tratamento resumem-se em:
(1) Hidratagao vigorosa: damos preferencia ao soro
fisiologico, que deve ser infundido no intuito de manter o debito urinario em torno de 2000 ml ao dia. O
aumento do clearance do sodio encontra-se associado a uma maior eliminagaode calcio. (2)Corticoterapia:
a maioria dos pacientes responde a prednisona na
dose de 25mg quatro vezes ao dia. Os pacientes que
apresentam confusao mental e nao conseguem ingerir
a medicagao, devem receber metilprednisolona ou
dexametasona. (3) Furosemida: nos pacientes refratarios as medidas acima, podemos empregar a furosemida
na dose de ate 80 mg (4 ampolas) intravenosa a cada
duas horas. Atengao total deve ser dada a dosagem
sistematica dos eletrolitos. (4) Bifosfonatos: esta classe de drogas age diminuindo a atividade dos
osteoclastos. A droga mais frequentemente empregada e o pamidronato, que e mais potente quando comparada ao clodronato ou etidronato. A sua dose e de
30 a 90 mg dilufda em soro fisiologico e administrada
em tres horas em dose linica. A redugao do calcio
ocorre em 70 a 100% dos pacientes.
A Insuficiencia Renal no mieloma tem na sua prevengao o sucesso de seu manejo. O inicio da terapia
para a doenga de forma precoce, evitando a produgao de cadeias leves em excesso, o manejo adequado da hiperuricemia com o alopurinol, o tratamento
de infecgoes do parenquima sao medidas fundamentais. A hemodialise ou a dialise peritoneal para pacientes que apresentam oliguria tem contribuido para
salvar vidas em muitos casos.
Compressao medular. Apos a confirmagao desta
condigao por meio de mielotomografia ou ressonanciamagnetica, devemos iniciar dexametasona (4-10mg
IV a cada 6 horas) e indicarmos a descompressao
cirurgica. Esta deve ser realizada dentro de horas
apos a confirmagao do diagnostico. A radioterapia
local deve ser recomendada a seguir.
MACROGLOBULINEMIA DE
WALDENSTROM
A macroglobulinemia de Waldenstrom (MW) € uma
discrasia plasmocitaria maligna bem menos comum
que o mieloma multiplo, correspondendo a apenas
-I!
62
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• m ••TOi>>H'inTinnii«iiiiimiii||
M E D C U R S O - "Do INTERNATO A RESID£NCIA"
2% de todas as neoplasias hematologicas (o MM
corresponde a 10% delas). Assim como o MM, tem
preferencia para a terceira idade (50-70 anos) e para o
sexo masculine
E caracterizada pela presenfa da IgM monoclonal
(macroglobulina), produzida por clone linfoplasmocitario (uma celula intermediaria entre o linfocito B e
o plasmocito). Alem da MW, a IgM monoclonal pode
ser um tipo de gamopatia monoclonal de significado
indeterminado ou estar associada a um linfoma naoHodgkin (o linfoma linfoplasmocitario - um linfoma
de baixo grau de malignidade).
QANIFESTAQOES CLINICAS
A doen?a se manifesta de forma insidiosa. Em alguns pacientes, a gamopatia monoclonal IgM e
diagnosticada antes do quadro ch'nico da MW se
instalar. O indivi'duo comeca a ter alguns sintomas
gerais (fraqueza, indisposicao) e uma predisposi9ao ao sangramento. O acometimento do tecido
linfoide e a regra, assemelhando-se a um linfoma
de baixa malignidade ou a LLC. Neste momento, o
paciente apresenta hepato-esplenomegalia e
adenopatia cervical ou generalizada. Eventualmente, o paciente apresenta uma esplenomegalia de
grande monta, especialmente quando ha mielofibrose. Outros orgaos podem ser raramente comprometidos, tais como o pulmao (infiltrado pulmonar linfoplasmocitoide, derrame pleural), o intestino delgado (deposito de macroglobulinemia na
mucosa, levando a diarreia e ma-absor9ao intestinal), os rins (infiltra9ao intersticial linfoplasmocitoide, glomerulonefrite por imunocomplexo), pele
e nervos perifericos.
A pele pode apresentar nodulos e papulas nas extremidades, lesoes urticariformes e uma vasculite leucocitoclastica (purpura palpavel). Esta ultima, quando associada a hiperostose e febre intermitente, e
chamada de sindrome de Schnitzler. A polineuropatia periferica ocorre em 5% dos pacientes. Esta associada a presence da IgM monoclonal com atividade
anti-MAG (glicoproteina associada a mielina) e antiSGPG (sulfato glucoronil paraglobosfdeo). Na maioria das vezes, e do tipo sensorial, comprometendo
principalmente a propriocep9ao e o tato discriminative O paciente perde o equilibrio da deambula§ao marcha ataxica - e a capacidade de ficar em pe com
os pes juntos e os olhos fechados - Romberg positive A hipoestesia e a fraqueza muscular costumam
ser menos proeminentes. Entretanto, alguns pacientes fazem um quadro semelhante a sindrome de
Guillain-Barre, a polineuropatia desmielinizante cronica ou a mononeurite miiltipla.
1- Sindrome de Hiperviscosidade
A viscosidade sangiifnea normal e at6 1,8. Os sintomas geralmente aparecem quando ela esta acima de 4
e estao sempre presentes quando acima de 8. A medida de viscosidade e feita em compara9ao com a
viscosidade da agua - considerada igual a 1. Logo,
1,8 significa uma viscosidade 1,8 vezes a da agua. O
aparelho que mede a viscosidade sangiifnea e o
viscometro.
Os sinais e sintomas da hiperviscosidade do sangue
sao provenientes do prejuizo ao fluxo organico cerebral e retiniano, da sobrecarga cardiaca e de altera9oes na hemostasia. O paciente se queixa de cefaleia
refrataria, tonteira, vertigem, borramento visual, diplopia ou sonolencia. Pode evoluir para crise convulsiva, torpor e coma. A fundoscopia revela achados caracterfsticos: 'vasos em salsicha' (veias
retinianas com dilata95es e constric95es), hemorragias e exsudatos. Pode haver perda visual. 0 prejuizo a hemostasia leva ao sangramento das mucosas
(gengival, epistaxe). A sobrecarga cardfaca pode descompensar uma ICC em um cardiopata previo.
O tratamento da sindrome de hiperviscosidade deve
ser realizado de imediato com a plasmaferese (retirada de plasma).
2- Crioglobulinemia
Em cerca de 15% dos casos, o IgM monoclonal da
MW tem propriedades de crioglobulina - tendencia
a se precipitar em baixas temperaturas. Este tipo de
crioglobulinemia e a tipo I (IgM monoclonal). Estes
pacientes podem apresentar fenomeno de Raynaud,
cianose ou gangrena de dfgitos, glomerulite e poliartralgias. Uma revisao sobre as crioglobulinas 6 dada
no volume 3 da serie 'Reumatologia' ('Vasculites',
no capitulo 'Vasculite Crioglobulinemica Essential').
3- Anti-Hemostasia
A macroglobulina (IgM monoclonal) reveste a superficie das plaquetas, inibindo parcialmente a sua
fun9ao e predispondo a diatese hemorragica (sangramento gengival, epistaxe, purpura, petequias,
equimoses, sangramento digestivo). Alem disso, podem interagir com alguns fatores da coagula9ao, como
o fator VIII e o fibrinogenio. O tempo de sangramento e o tempo de protrombina podem estar alterados.
IJABORATORIO E DIAGNOSTICO
A maioria dos pacientes apresenta uma anemia normocitica normocromica, geralmente multi-fatonal. A
leucometria esta normal, mas ha plaquetopenia em
metade dos pacientes com quadro de sangramento.
O aumento do VHS e a forma9ao de rouleaux no
sangue periferico sao a regra. Outros achados sao:
hiperuricemia, pseudo-hiponatremia, aumento do
LDH, dabeta2-microglobulina.
O diagn6stico e confirmado pela associa9ao do componente M do tipo IgM (detectado pela imunoeletroforese) com o encontro das celulas neoplasicas
na medula ossea. A medula ossea esta comprometida em 90% dos pacientes, contendo um padrao
difuso ou nodular de infiltrado plasmacitoide
monoclonal. Como o aspirado freqiientemente e
'seco', a biopsia de medula esta indicada. Os nfveis
sericos do componente M geralmente estao na faixa
entre l,0-12g/dL. Em 20% dos pacientes, ha protei-
nuria de Bence Jones - a cadeia leve geralmente e do
tipo kappa (K).
(jRATAMENTO E PROGNOSTICO
O tratamento se baseia no uso de um agente
alquilante associado ao corticoide. A associaâo
mais estudada e Clorambucil + Prednisona.Areduqao de pelo menos 75% do componente M e
atingida em 60% dos casos, levando a melhora dos
sintomas e aumento da sobrevida. A adenomegalia
e a hepato-esplenomegalia podem desaparecer. A
sobrevida media destes pacientes oscila em torno
de 5 anos. Cerca de 10% dos pacientes obtem uma
remissao completa (total desaparecimento do componente M), tendo uma sobrevida media de 11
anos.
Os casos refratarios ou recidivantes podem ser tratados com analogos de nucleosfdeo, como a
fludarabina e o 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA).
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AREA DE TREINAMENTO MEDCURSO - QUESTOES DE CONCURSOS
RESIDENCIA MEDIC A - 2004
FUNDAQAO ESCOLA DESERVIQO PUBLICO- FESP
1 - Homem de 50 anos, HIV positive aparece com ganglio palpavel na
regiao do pescoco, de consistencia firme, e febre persistente, que excede 38,5° C. Tomografia computadorizada do torax mostra
linfonodomegalia hilar bilateral. O diagnostico histopatologico pelo estudo do linfonodo do pescoco e de linfoma de Hodgkin.
0 tipo histologico mais provavel, nesse caso, e:
a) esclerose nodular
b) predominancia linfocftica
c) predominancia monocftica
d)celularidademista
RESIDENCIA MEDIC A -2004
FUNDACAO ESCOLA DE SERVIQO PUBLICO - FESF
2- O estadiamento desse paciente pelo sistema Ann Arbor e:
a) IB
b) MB
c)IIIB
d)IVB
FUNDACAO ESCOLA DE SERVIQO PUBLICO - FESP
3- Mulher de 45 anos internou-se para investigar massa em mediastino
anterior e tinha como sintomas febre, suores noturnos, perda de peso e
prurido. Foi feito o diagnostico de doenca de Hodgkin e estadiamento em
estagio MB. A melhorterapia, neste caso, e:
a) radioterapia + quimioterapia
b) quimioterapia
c) radioterapia
d) laparotomia, antes da decisao terapeutica
FUNDAQAO ESCOLA DE SERVIQO PUBLICO - FESP
4- Em relacao a policitemia vera, pode-se dizer que:
a) a quantidade de plaquetas > 400.000 e um dos criterios maiores para o
diagnostico
b) a saturacao de oxigenio arterial normal > ou = a 92% e um dos criterios
menores para o diagnostico
c) o exame da medula ossea revela hipercelularidade em mais de 90%
dos pacientes com envolvimento das tres linhagens
d) o clorambucil e um dos quimioterapicos utilizados como agente
mielossupressor
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ
5- Paciente com dor ossea (coluna lombar), apresenta eletroforese de
proteinas sericas com pico monoclonal em gama. O exame que auxiliaria
o diagnostico e:
a) aspirado de medula ossea mostrando infiltracao por plasmocitos
b) cintigrafia ossea revelando multiplos pontos de captagao
c) dosagem serica da fosfatase alcalina que se encontra elevada
d) pesquisa citogenetica da translocacao t(9;22)
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE- UFF
6- Paciente com leucemia linfoide aguda, em tratamento quimioterapico
em fase de manutencao, queixa-se de cefaleia e diplopia. A conduta imediata deve ser:
a) fazer tomografia computadorizada cerebral para afastar um cloroma
b) enviar o paciente para radioterapia de cranio
c) fazer puncao lombar, coleta de liquor para pesquisa de celulas
leucemicas e quimioterapia intratecal
d) realizar um mielograma para detectar recidiva da doenca
e) prescrever dexametasona para reduzir o edema cerebral e prosseguir o
tratamento de manutengao
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPIRITO SANTO - UFES
7- Um paciente portador de mieloma multiplo recebeu quimioterapicos e
foi transferido para terapeutica de insuficiencia renal aguda. Ureia era de
350mg%, potassio serico de 8mEq/L com provavel diagnostico de insuficiencia renal aguda devido a precipitacao de acido urico (nef ropatia urica
aguda). Qual das medidas abaixo deve ser institufda de imediato?
a) iniciar alopurinol VO imediatamente
b) pielografia retrograda de urgencia para desobstrucao renal
c) alcalinizacao da pelve renal com bicarbonato de sodio apos cateterizacao
ureteral
d) administracao de solugao de glicose e insulina, e bicarbonato de sodio
e) hemodialise
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPIRITO SAN
8- Sao caracten'sticas clfnico-morfologicas dos linfomas linfoblasticos (celula precursora T), EXCETO:
a) acometer pacientes jovens
b) apresentar nucleo grande com nucleolo unico, central, volumoso e
acidofilo
c) a maioria dos casos se apresenta como massa mediastinal
d) apresentar alto indice de proliferacao celular
e) pode produzir compressao de vias aereas, derrame pleural ou sfndrome
de veia cava, rapidamente
RESIDENCIA MEDIC A-2003
INSTITUTO NACIONAL DO CANCER-INCA
9- Paciente de cerca de 65 anos, queixa-se de grande cansaco (nao pode
chegar a sua casa, numa pequena elevacao, sem grande sacriffcio). Tern
tosse, expectoracao grossa, amarelada e febre todas as tardes. Grande
fumante. Emagreceu cerca de 3 quilos nos ultimos 2 meses. Dispneia.
Ha estertores subcrepitantes em ambos hemitorax, com discreto aumento de fremito. Hepato-esplenomegalia discreta. Foi feito um hemograma
que revelou: Leucocitos; 25.000mm3; Linfocitos: 60% com alguns
linfoblastos. Podemos pensar que este caso trata-se de:
a) mononucleose infecciosa
b) linfocitose infecciosa aguda
c) reagao leucemoide
d) virus citomegalico
e) leucemia linfatica
HEMATOLOGIA - VOLUME 3/2004 - A SERIE BRANCA
FACULDADE DE MEDICINA DA UNIV. DE SAO PAULO - FMUSP
10- Paciente do sexo masculino, com 20 anos de idade, comparece ao
ambulatorio com historia de febre irregular, emagrecimento e aumento
progressivo do volume abdominal ha 8 meses. Refere ter nascido e sempre residido na zona rural de Euclides da Cunha (BA). Ao exame ffsico
apresenta-se em regular estado geral, com T = 37,8° C, mau estado
nutricional, descorado ++/4, fi'gado palpavel a 2 cm do rebordo costal
direito e a 6 cm do apendice xifoide, com consistencia aumentada e superffcie irregular, bago palpavel a 13 cm do rebordo costal esquerdo, ultrapassando a linha media, com consistencia aumentada.
Os procedimentos para esse caso visando o diagnostico etiologico sao:
a) biopsia hepatica, hemoculturas e coproculturas
b) mielograma seguido de mielocultura em meio NNN, exame parasitologico
e hemoculturas
c) coproculturas, biopsia hepatica e biopsia de medula ossea
d) puncao esplenica com esplenoportografia, hemoculturas e coproculturas
e) intradermorreacao de Montenegro, intradermorreacao com esquistossomina
e teste de Mantoux
FUND AC AO ESCOLA DE SERVICO PUBLICO - FESP
11- Homem d^45 anos, proveniente do Estado de Minas Gerais, e internado com aumento do volume abdominal a esclarecer. Ao exame ffsico,
as mucosas sao hipocoradas e hidratadas, PA= 150 x 100 mmHg, FC =
104. Abdome indolor, bago palpavel a 8 cm do RCE. Exames laboratoriais:
Ht = 33%, Hg = 9,8 g%, Leucocitos = 5.800, plaquetas = 120.000, contagem de reticulocitos = 2,5.
O diagnostico provavel e:
a) mielofibrose
b) hiperesplenismo
c) esquistossomose
d) hipertensao portal
FUNDAQAO ESCOLA DE SERVICO PUBLICO - FESP
12- Mulher de 60 anos tern diagnostico recente de leucemia mieloide
cronica. Como fatores de mau prognostico na sua evolugao podem ser
apontadas:
a) idade > ou = 60 anos, blastos > 1,5% no sangue
b) plaquetas > 400.000, esplenomegalia > ou = 10 cm abaixo do RCE
c) idade > ou = 60 anos, blastos > ou = 3% na medula ossea
d) esplenomegalia > ou = 10 cm abaixo do RCE, plaquetas > ou = 700.000
HOSPITAL DO SERVIDOR PUBLICO ESTADUAL - SP
13- O diagnostico definitivo de Linfoma de Hodgkin e estabelecido pela(o):
a) hemograma completo e mielograma
b) biopsia de medula ossea e tomografia computadorizada corporal total
c) biopsia de linfonodo
d) ni'vel serico de cobre
e) beta-2 microglobulina serica
14- Criangas portadoras da sfndrome de Down devem ter avaliagao
hematologica anual em virtude do risco aumentado de desenvolverem:
a) anemia hemoli'tica auto-imune
b) leucemia linfoblastica aguda
c) purpuratrombocitopenica idiopatica
d) si'ndrome histiocftica
RESIDENCIA MEDICA-2003
CONCURSO UNIFICA DO DF RFSIDENC1A MFDIHA - SUS - RA HI A
15- Ao avaliar urn paciente com linfocitose no sangue periferico, uma gama
de condigoes agudas simples e a possibilidade de doenga maligna sao
pensadas. Sobre linfocitose no sangue periferico, pode-se afirmar:
a) a presenga de linfocitose, apos trauma ou emergencias cardiologicas,
parece trazer urn pior prognostico
b) na leucemia linfocita cronica, so existe linfocitose com linfoadenomegalia
c) na toxoplasmose, ocorre sempre linfocitose sem eosinofilia
d) a linfocitose atfpica da mononucleose ocorre precocemente (1 a semana) e s e e detectada apos a 2- ou 3§ semana, suspeita-se de doenga
maligna
e) a presenga de linfocitose praticamente afasta o diagnostico de infecgao por 6. pertussis
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
16- Paciente do sexo feminino, 59 anos, apresenta anemia com aumento
no numero absoluto de reticulocitos, bilirrubina indireta de 2,5 mg/dL e
teste de Coombs positive O diagnostico mais provavel e:
a) deficiencia de glicose-6-fosfato-desidrogenase
b) linfoma nao-Hodgkin
c) deficiencia de piruvato-quinase
d) hemoglobinuria paroxfstica noturna
e) esferocitose hereditaria
RESIDENCIA MEDIC A-2002
UNIVERSIDADE DE SAO PAULO - USP
17- Paciente do sexo masculino, com 48 anos de idade, negro, procedente de Sao Paulo, e trazido ao pronto-socorro sonolento e confuso. Seu
acompanhante relatou que o mesmo vem apresentando emagrecimento e
dores osseas nos ultimos meses, alem de nauseas e vomitos ha tres
dias. Ao exame: paciente confuso e descorado ++/4+. Pulso (P) = 84, PA
= 130 x 80mmHg, com restante do exame ffsico normal. Hemograma: Hb
= 8,0g/dl_, normocitose e normocromia. Leucocitos = 4.500/mm3. (Bt =
2%, Seg= 65%, Eos = 1%, Bas = 0%, linf = 28%, Mo= 4%). Plaquetas=
120.000/mm3. Presenga de Rouleaux. Creatinina serica = 3,5mg/dl_.
Eletroforese de protefnas: albumina= 2,5g/d!_, a1 = 0,2g/dl_, a2= 0,9g/dL,
P= 1,2g/dl_, y= 2,8g/dL, com suspeita de paraproteina. Radiografia de
esqueleto com osteoporose difusa. Em relagao ao caso clinico apresentado, respondam as duas proximas questoes.
Qual sua hipotese diagnostica para o quadro acima e a investigagao inicial a ser proposta?
a) metastase ossea; mapeamento do esqueleto com tecnecio radioativo
b) mieloma multiplo; imunoeletroforese de protefnas e mielograma
c) encefalopatia hepatica; ultra-sonografia (USG) de abdome
d) meningite; exame quimiocitologico do liquor
e) osteomielite; hemocultura
RESIDENCIA MEDICA - 2002
JNIVERSIDADE DE SAO PAULO - USP
18- Quais sao as complicagoes mais comuns nesse quadro?
a) septicemia com coagulacao intravascular disseminada
b) coagulopatia e hematemese
c) hiperviscosidade, hipercalcemia e insuficiencia renal
d) fratura patologica e hipocaicemia
e) sequestra osseo e fistulizagao
RESIDENCIA ME DIC A -2002
MINISTERIO DA SAUDE - IASERJ
19- Mulher de 27 anos e atendida com queixas de vertigem, cefaleia,
disturbios visuais e episodios de epistaxe, com infcio ha urn mes. Nega
tabagismo, etilismo e uso de drogas. Exame ffsico revela mucosas coradas, hidratadas, anictericas e acianoticas. PA= 160 x 100. FC= 100. FR=
20. Abdome flacido, indolor a palpagao, bago palpavel ate 8cm do RCE.
Laboratorio: Ht = 56%. Hg= 15g/dl_. Leucocitos - 11.000. Plaquetas=
170.000. Gasometria: SaO2= 98%. O diagnostico provavel e:
a) eritrocitose secundaria a meningioma
b) hipernefroma secretor de eritropoietina
c) policitemia vera
d) sfndrome de Bartter
1ESIDENCIA MEDIC A -2002
JNIVERSIDADE ESTADUAL DO RIO DE JANEIRO - UERJ
20- Urn paciente de 68 anos procura o medico com queixas de tonteira,
cefaleia, vertigem, sonolencia, sangramento gengival e perda ponderal.
No exame clfnico, apresenta-se palido e com hepatoesplenomegalia. A
fundoscopia mostra hemorragia retiniana. Observe os resultados dos exames laboratoriais:
leucometria normal
Hematocrito = 28%
VCM = 84fL
VHS = 79mm/1ahora
Glicose = 98mg%
presenga "rouleaux"
EAS = ptn +
globulina = 5,5g/dl_
albumina = 3,0g/dL
Na=132mEq/L
K = 3,9mEq/L
U = 45mg%
Cr=1,1mg%
O melhor exame a ser realizado em seguida e:
a) viscosidade sangufnea
b) biopsia de medula ossea
c) dosagem de imunoglobulinas
d) eletroforese de protefnas sericas
1ESIDENCIA MEDIC A -2002
INIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP
21- Paciente de 16 anos de idade com quadro de epistaxe intensa e
cefaleia. Apresentou, ao exame ffsico, mucosas descoradas 2+/4+ e
sufusoes hemorragicas por todo o corpo. Observou-se no hemograma: Hb
= 9,3g/dL, VCM = 91 fl_, HCM = 31 pg, Leucocitos = 7.800/mm3 (5% blastos,
1% bastonetes, 18% segmentados, 2% eosinofilos, 7 1 % linfocitos, 3%
monocitos), plaquetas = 24.000/mm3, INR (Rel TP) = 1,76, Rel PTT = 1,5
e Rel TT = 1,9. A hipotese diagnostica e:
a) purpura trombocitopenica idiopatica
b) leucemia promielocftica
c) anemia aplastica
d) sepse com coagulopatia de consumo
e) linfoma linfoblastico leucemizado
22- Uma paciente de 28 anos apresenta gengivorragia ao escovar os dentes ha 5 dias. Nas ultimas 24h notou lesoes arroxeadas em membros
inferiores. Tern hemograma com Hb = 13,5g/dL, VGM = 89fL, leucocitos =
8.500/mm3 (com diferencial normal) e plaquetas de 13.000/mm3. O diagnostico provavel e:
a) leucemia mieloide aguda
b) leucemia linfocftica cronica
c) lupus eritematoso sistemico
d) purpuratrombocitopenica idiopatica
23- Paciente de 40 anos estava em tratamento de doenga de Hodgkin
conforme o protocolo MOPP/ABV. Apresentou, em sua residencia, urn
pico febril de 39,5° C. No mesmo dia procurou o servigo de emergencia. O
exame ffsico era normal, mas o hemograma mostrava leucopenia (500/
mm3 com 20% de neutrofilos, 70% de linfocitos, 10% de monocitos). A
melhor conduta para a situagao seria:
a) puncionar medula ossea para avaliar a celularidade
b) colher hemoculturas e iniciarantibioticoterapia
c) administrar imediatamente G-CSF por via venosa
d) interromper o protocolo de quimioterapia
CONCURSO UNIFICADO DE RESIDENCIA MEDIC A - SUS - BAH!A
24- Uma mulher de 22 anos foi atendida na emergencia com quadro de
febre ha 2 dias. O leucograma na admissao estava em 160.000, com
desvio e blastos. Feita a suspeita de leucemia, outros exames foram
solicitados. A contagem de plaquetas estava em 20.000, tempo de
protrombina 18seg. (normal < 13) efibrinogenio 40 (normal > 120).
Em relagao ao manejo inicial dessa paciente, pode-se afirmar, EXCETO:
a) e apropriado que se pega urn aspirado de medula ossea com corantes
especiais para distinguir leucemia mielogena aguda, LMA, de leucemia
linfoblastica aguda, LLA
b) o TP elevado e fibrinogenio reduzido sao comuns a todas as leucemias
c) essa paciente deve iniciar imediatamente o uso de antibioticos, como
se fosse neutropenica, porque o numero anormal de leucocitos pode ser
ineficaz em combater infecgoes
d) urn problema potencial com essa paciente pode ser sfndrome de
hiperviscosidade relacionada ao numero elevado de leucocitos, podendo
necessitarde plasmaferese imediata
e) uma das potenciais complicagoes iniciais do tratamento quimioterapico
e elevagao de acido urico e de fosfato, levando a insuficiencia renal
~ISTEMA UNICODES'-"
rn
25- Na leucemia de celulas pilosas, e CORRETO afirmar:
a) pancitopenia e achado comum
b) esplenomegalia e raro
c) a chance de remissao e baixa com o tratamento clfnico
d) a pungao medular geralmente e inaspiravel e por isso a biopsiade
medula ossea e dispensavel para o diagnostico
e) a doenga, se nao tratada, tern curso clfnico fulminante
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP
26- A biopsia ou aspiragao de linfonodo em crianga com adenopatia/adenite,
esta indicada nas seguintes condigoes, exceto:
a) quando estiver associada a esplenomegalia
b) adenopatia supraclavicular
c) adenopatia com crescimento progressive
d) linfonodo fixo a pele e tecidos profundos
e) em pacientes que nao respondem ao tratamento antimicrobiano espeeffico para os agentes etiologicos comuns
UNIVERSIDADE ESTADUAL DO RIO DE JANEIRO - UERJ
27- Homem de 65 anos procura o ambulatorio queixando-se de dor ossea
e cansago aos esforgos. A radiografia do esqueleto mostra osteopenia
difusa. Os exames laboratoriais mostram anemia normocromica e
normocftica, com 90.000 plaquetas/mm3, calcio = 11 mg/dL, acido urico =
9,1 mg%, alem de pico monoclonal na eletroforese de protefnas sericas.
O aspirado de medula ossea mostra intensa plasmocitose. O marcador
que melhor se correlaciona com a sobrevida, no caso em questao, e:
a) calcio serico
c) beta2-microglobulina
b) hemoglobina
d) componente M serico
28- Urn paciente de 59 anos em tratamento quimioterapico para linfoma
nao Hodgkin, apresenta pico febril de 39eC. O hemograma mostra
leucopenia com 500 leucocitos/mm3,20% de neutrofilos, 70% de linfocitos
e 10% de monocitos.
A melhor conduta para a situagao e:
a) aspirado de medula ossea para avaliar a celularidade
b) administrar G-CSF por via venosa
c) suspender o proximo ciclo de quimioterapia
d) colheita de hemocultura e ini'cio imediato de antibioticoterapia
RESIDENCIA MEDICA -2001
29- O paciente que mais beneficiaria em sertratado de ini'cio com transplante autologo de medula ossea seria:
a) homem de 40 anos com mieloma multiplo
b) idoso de 72 anos com linfoma folicular de pequenas celulas clivadas
c) homem de 25 anos com anemia aplastica
d) mulher de 20 anos com doenga de Hodgkin estagio lla
30- Menino de 5 anos ha 1 semana com edema em tornozelos e lesoes
cutaneos em membros inferiores, procedidos em 2 semanas por infecgao
de vias superiores. Em regular estado geral, hipocorado ++/4+,
linfonodomegalia nao dolorosa cervical, submandibular e occipital. Artrite
de tornozelos e joelhos, alem de lesoes maculares purpuricas em membros inferiores. FC = 120bpm e FR = 20irpm. Traube ocupado, bago nao
palpado. Hematocrito = 27%, hemoglobina = 9,0g/dL, plaquetas = 80.000/
mm3, 5.000 leucocitos/mm3, contagem diferencial com desvio para esquerda ate metamielocito. O diagnostico mais provavel e:
a) purpura de Henoch-Schonlein
c) hemofilia A
b) doenga de Still
d) leucemia aguda
FUND AC AO ESCOLA DO SERVICO PUBLICO - FESP
31 - A erradicagao do H. pyloripode ser desconsiderada na seguinte condigao:
a) linfoma MALT
c) gastrite cronica superficial
b) ulcera gastrica
d) ulcera duodenal
FUNDACAO ESCOLA DO SERVICO PUBLICO - FESP
32- Mulher de 19 anos apresenta uma radiografia de torax com massa de
mediastino. A tomografia computadorizada de torax confirma ganglios,
cuja biopsia evidencia celulas de Reed-Sternberg. O diagnostico e provavel subtipo histologico sao:
a) doenga de Hodgkin com esclerose nodular
b) doenga de Hodgkin com predominancia linfocitaria
c) linfoma nao-Hodgkin com centra folicular
d) doenga de Hodgkin com celularidade mista
FUNDACAO ESCOLA DO SERVIQO PUBLICO - FESP
33- E causa de eritrocitose paraneoplasica:
a) hepatocarcinoma
c) adenocarcinoma pancreatico
b) cancer de pulmao
d) linfoma nao-Hodgkin
FUNDACAO ESCOLA DO SERVICO PUBLICO - FESP
34- Urn homem branco de 60 anos submetido a exame ocasional, encontra-se com leucocitose (70.000mm3) com 90% de linfocitos. Neste caso,
o diagnostico provavel e:
a) linfoma de celulas T
b) mieloma multiplo
c) leucemia mieloide cronica
d) leucemia linfocftica cronica
HOSP. DOSERV. PUBLICOEST. "FRANCISCOMORATODEOLIVEIRA"
35- A doenga de Hodgkin Esclerose Nodular e mais freqiiente em:
a) homens jovens, estadiamentos I e II, apresentagao como massa
mediastinal e cervical
b) mulheres jovens, estadiamentos I e II, apresentagao como massa
inguinal e esplenomegalia
c) homens jovens, estadiamento III e IV, apresentagao como massa mediastinal
d) mulheres jovens, estadiamento II, apresentagao como massa
mediastinal, cervical ou supra-clavicular
e) homens jovens, estadiamentos III e IV, apresentagao como massa cervical
36- Urn dos achados morfologicos abaixo relacionados nao e caracterfstico no mieloma multiplo.
a) osteoporose
b) lesoes osteolfticas
c) esplenomegalia
d) amiloidose renal
e) pancitopenia
IESIDENCIAMEDICA-2001
37- Sobre o mieloma multiplo podemos afirmar que a seguinte resposta e
a CORRETA:
a) o pico monoclonal esta presente, na eletroforese de protefnas do soro,
em 45% dos pacientes
b) a proteinuria de Bence Jones e o melhor exame para o diagnostico de
mieloma multiplo
c) o mielograma e dispensavel quando da presenga do pico monoclonal
no soro
d) a dosagem das cadeias leves kappa e lambda, no soro, deve substituir
a pesquisa da proteinuria de Bence Jones
e) nenhumadelas
EXAME AMRIGS - PARTE 1 - 2001
PROGRAMA DEAVAUACAO MEDIC A - PAM
38- Menina de 7 anos, previamente hi'gida, vem a consulta porapresentar
febre alta ha 20 dias, com 3 episodios de sangramento nasal nesse perfodo e vomitos diarios. A mae relata que a menina queixa-se de cansaco e
dor nas pernas e na barriga. Ha 6 semanas foi tratada para amigdalite
aguda com amoxicilina. Ao exame fi'sico, mostra-se lucida e conversa
com desembarago. Apresenta mucosas descoradas, petequias e manchas purpuricas djsseminadas e linfonodomegalia generalizada. A ausculta percebe-se sopro cardfaco. O ffgado e o bago estao aumentados.
Em face deste quadro clfnico, qual o diagnostico mais provavel?
a) meningococcemia
b) purpuratrombocitopenica idiopatica
c) lupus eritematoso sistemico
d) artrite reumatoide juvenil
e) leucose aguda
39- Qual dos achados morfologicos e patognomonico de leucemia mieloide
aguda?
a) volumosa esplenomegalia
b) hipertrofia gengival
c) lesoes osteoh'ticas de femur
d) bastonete de Auer
e) corpusculo de Russel
ESIDENCIA MEDIC A-2000
NIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ
40- Uma paciente de 70 anos, em pre-operatorio de hipertrofia prostatica
benigna, apresenta exames laboratoriais normais, exceto por inversao da
razao albumina/globulina. 0 medico solicita eletroforese de proteinas
plasmaticas, que revela componente monoclonal na fragao gama (protefna M). A imunoeletroforese confirma IgG monoclonal de 2,0g/dl_. A causa
mais comum deste tipo de achado e:
a) mieloma multiplo
b) amiloidose primaria
c) doenga da cadeia pesada
d) macroglobulinemia de Waldenstrom
e) gamapatia monoclonal de significado indeterminado
41 - Paciente masculino, 68 anos, queixa-se de dor lombar ha quatro meses. Ao exame esta palido ++/4+ e tern dor a mobilizagao da coluna
lombar. Exames complementares: Ht = 27%, Hb = 8,0g/dl_, creatinina =
2,8g/dl_, ureia = 140mg/dl_, VHS = 120 mm na 1a hora, protei'na total = 7g/
dl_, albumina = 3,2g/dL, eletroforese de protefnas sericas = sem componente M detectavel. As seguintes consideragoes a respeito desse caso
sao pertinentes:
a) considerando-se que a faixa etaria e as queixas do paciente, a hipotese diagnostica mais provavel e osteoartrose de coluna lombar
b) a demonstragao de lesoes Ifticas em coluna lombar reforgam a hipotese de adenocarcinoma de prostata metastatico
c) o componente M pode ser detectado numa eletroforese de proteinas
urinarias mesmo na ausencia de pico monoclonal serico, reforgando a
hipotese de mieloma multiplo
d) a cintilografia ossea e o exame mais importante a ser realizado para
confirmagao diagnostica
42- Paciente do sexo feminino, 60 anos e encaminhada para investigagao
devido a um resultado de exame feito de rotina. Esse hemograma mostra
hematocrito de 41%, Hb de 13g/dl_; 20.000 leucoticos (0/0/0/20/75/4). A
respeito desse caso sabemos que:
a) a ocorrencia de anemia hemolitica auto-imune reforgaria a hipotese
diagnostica de doenga de Hodgkin
b) devido ao fato de a paciente ser assintomatica, o mais provavel e tratarse de erro laboratorial
c) a demonstragao de translocagao entre o cromossoma 9 e 22
(cromossoma Filadelfia) e importante para a confirmagao diagnostica
d) a presenga de linfoadenopatia ou esplenomegalia implicariam numa
sobrevida menor
FUNDACAO ESTADUAL DO SERVICO PUBLICO - FESP
43- A sindrome de lise tumoral e uma emergencia metabolica que surge
como complicagao da quimioterapia de certas formas de linfoma de alta
malignidade. No perfil bioqufmico, costuma haver diminuigao dos nfveis
sericos de:
a) acido urico
b) potassio
c) fosfato
d) calcio
FUNDAQAO ESTADUAL DO SERVICO PUBLICO - FESP
AA- Uma desordem hematologica que naose inclui no grupo das enfermidades classificadas como doengas mieloproliferativas cronicas denomina-se:
a) metaplasia mieloide agnogenica
b) trombocitemia essencial
c) leucemia linfoide
d) policitemiavera
FUNDACAO ESTADUAL DO SERVIQO PUBLICO - FESP
45- Um ou dois nucleos e citoplasma levemente acidofilo sao caracterfsticas das celulas de Reed-Sternberg, cujo achado a microscopia optica
conduz ao diagnostico de:
a) trombastenia de Glanzmann
b) leucemia de Naegeli
c) linfomade Hodgkin
d) anemia deFanconi
49- Paciente com SIDA, apresentando historia de emagrecimento, febre e
adenomegalia axilar volumosa. A biopsia ganglionar mostrou linfoma. 0 tipo
mais provavel, baseado nas caracterfsticas clinicas e epidemiologicas, e:
a) linfoma nao-Hodgkin de alta malignidade
b) doenga de Hodgkin esclerose nodular
c) linfoma nao-Hodgkin de baixa malignidade
d) doenca de Hodgkin deplecao linfocitaria
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP
46- A radiografia do torax de um paciente jovem observamos massa
ganglionar hilar unilateral. O diagnostico provavel e:
a) leucemia
b) linfossarcoma
c) tuberculose
d) sarcoidose
e) histiocitose
HOSPITAL DO SERVIDOR PUBLICO ESTADUAL
50- Com relacao ao mieloma multiplo, podemos afirmar, EXCETO:
a) A protei'na de Bence Jones e encontrada na urina em 30% dos pacientes
b) A globulina serica esta aumentada
c) E comum a hipercalcemia
d) A eritro-sedimentacao esta aumentada
e) Afosfatase alcalina esta aumentada
UNIVERSIDADE DE SAO PAULO - USP
47- Paciente de 10 anos de idade, do sexo masculino, procedente do
Ceara, apresenta emagrecimento importante ha seis meses, com aumento
de volume abdominal. Refere episodios de fezes amolecidas, sem muco
ou pus. Ao exame ffsico apresenta-se descorado (2+/4+), adenomegalia
cervical, com ffgado palpavel a 5cm do rebordo costal direito e 6cm do
apendice xifoide e baco a 7cm do rebordo costal esquerdo. Apresenta
hemoglobina de 8,0g/dL, hematocrito de 27%, leucocitos de 2.500/mm3,
plaquetas de 60.000/mm3 e parasitologico de fezes positivo para ovos de
Shistosoma mansoni. A conduta mais adequada neste caso e:
a) medicar com oxamniquina e observar
b) iniciar quimioterapia imediatamente, pois a doenca ja esta em
estadiamento avangado
c) proceder a esplenectomia, para impedir um sequestra ainda maior de
elementos sangufneos
d) proceder a mielograma com biopsia de medula ossea, para elucidar o
diagnostico
e) proceder a esplenoportografia para investigar uma possi'vel hipertensao
portal
RESIDENCIA MEDICA ^2000
CONCURSO UNIFICADO DE RESIDENCIA MEDICA - SUS - BAHIA
48- Em pacientes com mieloma multiplo que desenvolveram insuficiencia
renal aguda, IRA e CORRETOafirmar:
a) a sobrevida em geral nao ultrapassa 18 meses
b) este grupo de pacientes deve ser precocemente levado a quimioterapia,
embora nao necessariamente ocorra melhora da fungao renal apos essa
intervencao
c) necessidade de plasmaferese confere pior prognostico
d) a resposta as drogas anti-mieloma nao muda o prognostico de pacientes que desenvolveram IRA
e) a realizagao de biopsia renal nesse grupo de pacientes nao e capaz de
determinar a possibilidade de reversao da IRA
51- A radiografia simples de torax de uma paciente assintomatica de 30
anos revelou ganglios hilares bilaterais aumentados, bem como
adenomegalia para-traqueal direita. Na historia pregressa referiu a presenga de nodulos dolorosos avermelhados sem ulceracao na regiao anterior das pernas que regrediram apos algumas semanas. Esta combinacao de achados e virtualmente diagnosticada de:
a) Linfoma cutaneo de celulas T (micose fungoide)
b) Lupus eritematoso discoide
c) Tuberculose primaria
d) Doenca de Hodgkin
e) Sarcoidose
RESIDENCIA MEDICA - CLINICA MEDICA - 1999
DIRETORIA DE ENSINO DA MARINHA - MINISTERIO DA MARINHA
52- Em relagao a doenga de Hodgkin e correto afirmar que:
a) o tratamento e o prognostico independem do estagio da doenga
b) o tratamento e o prognostico estao baseados no subtipo histologico
c) o subgrupo histologico deplegao de linfocitos e o de melhor prognostico
d) o subgrupo predomfnio linfocftico e o de pior prognostico
e) o subgrupo escleroso nodular e o de maior incidencia
DIRETORIA DE ENSINO DA MARINHA - MINISTERIO DA MARINHA
53- Sao condigoes associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de linfomas malignos, EXCETO:
a) infecgao pelo virus da imunodeficiencia humana-1
b) exposigao a irradiagao
c) infecgao pelo vfrus de Epstein-Barr
d) uso de barbituricos
e) uso de fenitofna
ESIDENCIA MEDICA - 1 9 9 9
IRETORIA DE ENSINO DA MARINHA - MINISTERIO DA MARINHA
54- Em criangas, a leucemia aguda mais freqiiente e a:
a) monoci'tica
b) eritroleucemica
c) linfoci'tica
v
d) mieloide
e) eosinofi'lica
RESIDENCIA MEDICA - 1 9 9 9
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ
55- Um paciente de 35 anos procura o hospital devido a aumento de
linfonodo cervical, alem de febre vespertina. O exame fi'sico e normal,
exceto pela presenca de linfonodo unico em regiao cervical anterior. A
radiografia do torax mostra alargamento de mediastino a custa de
linfonodomegalias. A tomografia computadorizada do abdome e normal.
A biopsia do linfonodo cervical revela doenga de Hodgkin, predomfnio
linfocftico. O estadiamento deste paciente quanto a doenca de Hodgkin e:
a)lb
d) Ilia
b) Ma
eilllb
c) lib
ESIDENCIA MEDICA - PEDIATRIA - 1999
/sr OF ASSIST nns SERV no F S T DO RIO DE JANEIRO - IASER
56- Considere as afirmativas abaixo, relacionadas a leucemia linfoblastica
aguda (LLA):
I - 0 pico maximode incidencia e aos 10 anos
II - Os sinais inicias sao letargia, irritabilidade e anorexia
III - E o tipo de leucemia mais frequente na crianga
Analisando estas afirmativas, conclui-se que:
a) somente I esta correta
b) somente I e III estao corretas
c) somente II esta correta
d) somente II e III estao corretas
e) somente III esta correta
1ESIDENCIA MEDICA - 1 9 9 9
VST. DE ASSIST. DOS SERV. DO EST. DO RIO DE JANEIRO - IASERJ
57- No estadiamento da doenca de Hodgkin, nao se utiliza o seguinte
procedimento:
a) esplenectomia
b) biopsia hepatica
c) biopsia diafragmatica
d) biopsia de linfonodos mesentericos
e) biopsia de linfonodos do hilo hepatico
1ESIDENCIA MEDICA -1999
V S I DE ASSIST. DOS SERV. DO EST. DO RIO DE JANEIRO - IASERJ
58- A presenca de febre de Pel-Ebstein, sudorese notuma, emagrecimen-
to e esplenomegalia em um paciente de 50 anos e sugestiva de:
a) linfoma
b) abscesso esplenico
c) doenca de Gaudier
d) mononucleose infecciosa
e) leucemia linfoci'tica cronica
RESIDENCIA MEDICA - 1 9 9 9
59- Crianga de 5 anos procura o ambulatorio de Pediatria de seu bairro,
devido a quadro de palidez e adenomegalia. Na historia complementar a
mae relata que ha 1 mes vem notando que a crianga come terra.
No exame ch'nico o paciente apresenta gengivorragia, adenomegalia generalizada e esplenomegalia.
Baseado no que foi exposto, podemos afirmar:
a) trata-se de anemia ferropriva classica e podemos submeter a crianga a
um teste terapeutico com ferro, por via oral
b) trata-se de anemia ferropriva, mas como a crianga apresenta manifestagao ch'nica evidente, a melhor opgao e o ferro por via intramuscular (resposta mais rapida)
c) trata-se de patologia infecciosa, sendo a mais comum nestes casos a
Toxoplasmose, associado a anemia ferropriva
d) trata-se de patologia infecciosa, sendo a mais comum neste caso a
infecgao pelo EBV (Mononucleose infecciosa), associado a anemia
ferropriva
e) trata-se possivelmente de patologia medular, sendo necessario afastar
a possibilidade de leucemia
60- Assinale a alternativa incorreta em relagao as leucemias:
a) um exemplo de agente viral capaz de causar leucemia e o HTLV-1
b) o cromossomo Philadelphia e um marcador de leucemia mieloide cronica, apesar de nao ser encontrado em todos os casos
c) leucemia aguda ocorre mais frequentemente em portadores de S. de
Down do que na populagao em geral
d) a reducao do acido urico e um achado laboratorial encontrado na maior
parte dos pacientes leucemicos por ocasiao de diagnostico
e) esplenomegalia e um achado ch'nico habitual, ocorrendo em quase
todos os pacientes portadores de leucemias cronicas
ASSOCIACAO MEDICA DO RIO GRANDE DO SUL - AMRIGS
61- Em um empresario de 40 anos, ao realizar-se exame medico de rotina, foi constatado bago palpavel a 3cm do rebordo costal esquerdo. O
hemograma realizado a seguir mostrou hemoglobina de 14g/dL, 650.000
plaquetas por mm3 e 17.000 leucocitos por mm3 com 200 mielocitos, 400
metamielocitos, 2.000 bastonados, 11.400 segmentados e 3.000 linfocitos.
Assinale a afirmagao correta para o quadro descrito.
a) leucemia mieloide aguda e a hipotese mais provavel, e os exames
diagnosticos sao imunofenotipagem e cariotipo de medula ossea
b) leucemia mieloide cronica e a hipotese mais provavel, e o diagnostico e
feito atraves de medulograma e cariotipo de medula ossea
c) linfoma nao-Hodgkin e a hipotese mais provavel, e esplenectomia e o
procedimento diagnostico e terapeutico mais adequado
d) leucemia linfoci'tica aguda e a hipotese mais provavel, e o exame diagnostico e imunofenotipagem de medula ossea
e) leucemia linfoci'tica cronica e a hipotese mais provavel, e o exame
diagnostico e medulograma
RESIDENCIA MEDIC A - PUC
PORTO ALEGRE-1 OP PROVA
62- Paciente feminina, estudante, 18 anos de idade, consulta devido a
febre, prostragao, adenomegalias cervicais. Ao exame foi constatada a
presenga de petequias em membros inferiores, ffgado com 11cm de extensao e urn baco palpavel a dois cm do rebordo costal esquerdo. O
hemograma mostra: anemia, plaquetopenia e leucocitose as custas de
celulas imaturas com nucleolos compatfveis com blastos. Qual seria o
provavel diagnostico e o proximo exame laboratorial a ser solicitado:
a) toxoplasmose - fator antinuclear
d) LES - fator antinuclear
b) mononucleose - anticorpo antiplaquetas
e) PTI - anticorpo antiplaqueta
c) leucemia aguda - medulograma
RESIDENCIA MEDIC A - PUC
PORTO ALEGRE- 10° PROVA
63- A excregao urinaria de protei'na de Bence Jones esta geralmente associada com:
a) glomerulonefrite
d) crioglobulinemia
b) mieloma multiplo
e) sfndrome nefrotica
c) doenga de inclusao citomegalica
RESIDENCIA MEDIC A- PUC
PORTO ALEGRE-10s PROVA
64- Em relagao a doenga de Hodgkin e correto afirmar que:
a) e uma neoplasia originada de linfocitos, com prognostico reservado
b) o estadiamento clfnico tern maior importancia que a histologia na decisao terapeutica
c) nao compromete a medula ossea
d) a quimioterapia e o tratamento de escolha nos estagios precoces
e) a laparotomia exploradora faz parte do estadiamento de rotina
65- Em relagao a leucemia mieloide cronica (LMC), e correto afirmar que:
a) Afosfatase alcalina serica e muito baixa
b) O cromossomo Ph (Filadelfia) e marcador de LMC nao sendo encontrado nas leucemias agudas
c) 75% dos casos apresentam o cromossomo Ph, que e responsavel pela
codificagao da proteina P, uma tirosina quinase
d) O cromossomo Ph e a alteragao de cariotipo mais frequente e resulta
da translocagao entre os cromossomos 9 e 22: t (9,22) (q34;q11).
e) O cromossomo Ph e encontrado apenas nas celulas mieloides e nao
nas linfoides
66- Em relagao ao diagnostico de mieloma multiplo, e correto afirmar:
a) Ha presenga de, pelo menos, 30% de plasmocitos displasicos na medula ossea
b) A realizagao da biopsia de medula ossea e indispensavel porque o
envolvimento medular e difuso
c) Monoclonalidade das celulas plasmaticas e demonstrada pela identificagao de urn tipo de imunoglobulina citoplasmatica
d) A imunoglobulina mais frequentemente envolvida e do tipo IgM e pode
ser demonstrada pela imunoeletroforese
e) A investigagao da proteinuria de Bence Jones e util para o diagnostico,
porem, ela e positiva em apenas 20% dos casos
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS - UFMG
67- Com relagao as leucemias, todas as afirmativas abaixo estao corretas, exceto:
a) a maioria das leucemias agudas no adulto nao e linfocftica
b) leucemia linfocftica aguda no adulto e de pior prognostico que na infancia
c) presenga do cromossomo Filadelfia permite o diagnostico de leucemia
mieloide cronica
d) transplante de medula ossea na leucemia mieloide deve ser realizado
na fase blastica
68- Todas as doengas abaixo sao consideradas doengas indicativas de
AIDS, exceto:
a) candid i ase do esofago
b) criptococose extrapulmonar
c) linfomade Hodgkin
d) sarcoma de Kaposi
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE - UFF
69- Qual das entidades abaixo que nao cursa com esplenomegalia volumosa?
a) leucemia mieloide cronica
b) talassemia major (anemia de Cooley)
c) leucemia mieloide aguda
d) metaplasia mieloide agnogenica com mielofibrose
e) leishmaniose visceral (Kalazar)
CLINICA MEDICA- 1997
CORPO DE SAUDE DA MARINHA (CSM) - MINIST. DA MARINHA
70- Sobre a doenga de Hodgkin, e correto afirmar que:
a) a ultra-sonografia de abdome e essencial para o estadiamento
b) a celula de Reed-Sternberg nao e exclusiva da doenga
c) os linfonodos afetados tendem a ser centrffugos como os epitrocleares
d) o subtipo histologico histiocftico difuso tern alto grau de malignidade
e) a presenga de prurido ou febre elimina o diagnostico da doenga
ASRnCIACAO MEDIC A DO RIO GRANDE DO SUL - AMRIGS
71- Paciente de 60 anos, portador de linfoma nao-Hodgkin de grandes
celulas, encontra-se em tratamento quimioterapico com ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina e prednisona. Nove dias apos a ultima aplicagao, chega a sala de emergencia com TAX de 38,5QC e fraqueza. A historia clinica e a revisao de sistemas nao contribuem para o diagnostico. Ao
exame ffsico, o paciente se apresenta com FC de 108 bpm, eupneico e
sem outros achados significativos. Qual dos exames abaixo e mais adequado e deve ser solicitado imediatamente para orientar o manejo do caso?
a) raio X de torax
b) pungao de medula ossea
,
•
c) hemocultura
d) hemograma
e) provas de f ungao hepatica
CONCURSO UNIFICADO DE RESIDENCIA MEDICA - SUS - BAM A
72- O diagnostico de mieloma multiple) e firmado mediante os seguintes
dados:
a) hipergamaglobulinemia, proliferagao de celulas plasmaticas na medula
ossea, proteinuriade Bence-Jones, hipercalcemia
b) hipergamaglobulinemia, proliferagao de celulas linfoides na medula ossea, hipercalcemia, proteinuriade Bence-Jones
c) hipergamaglobulinemia, proliferagao de celulas plasmaticas na medula ossea, hipocalcemia, aumento dofosforo inorganico, proteinuria de Bence-Jones
d) hipergamablobulinemia, proliferagao de celulas linfoides na medula ossea,
hipocalcemia, aumento do fosforo inorganico, proteinuria de Bence-Jones
e) nenhumadas respostas anteriores
73- Paciente de 80 anos, sexo masculino, com epistaxes, palidez, febre,
concentragao de leucocitos alta, com linfocitos pequenos, plaquetas baixas, linfadenopatia, esplenomegalia, anemia hemoli'tica ocasional e
hipogamaglobulinemia
0 quadro acima refere-se a:
a) leucemia mielaide aguda
b) leucemia linfocita cronica
c) leucemia linfoblastica aguda
d) leucemia mielocita cronica
e) si'ndrome mielodisplasica
JNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP
74- Paciente masculino, 45 anos, pardo, com queixas vagas de fadiga e
indisposigao, nauseas e vomitos. Notou aumento do volume abdominal.
Ao exame ffsico: discreta palidez e acentuada e indolor esplenomegalia.
O estudo hematologico revelou:
Hemacias = 3,2 milhoes/mm3; Hb = 9,8g/dl_; Ht = 29%; VCM = 90; HCM
= 30,6; CHCM = 29,5
Leucocitos = 187.000: mieloblastos: 2%
mielocitos: 13%
bastonetes: 20%
eosinofilos: 3%
linfocitos: 3%
Plaquetas = 63.500/mm3
promielocitos: 3%
metamielocitos: 10%
segmentados: 35%
basofilos: 2%
monocitos: 4%
O possfvel diagnostico, o principal diagnostico diferencial e os exames
:omplementares a serem realizados sao, respectivamente:
a) leucemia mieloide cronica; osteomieloesclerose; biopsia de medula
ossea; cariotipo e citoqufmica
b) osteomieloesclerose; trombocitopenia hemorragica; biopsia de medula
ossea, ressonancia nuclear magnetica e citoqufmica
c) osteomieloesclerose; leucemia mieloide cronica; cariotipo, citoqufmica
e ressonancia nuclear magnetica
d) leucemia mieloide cronica; trombocitopenia hemorragica; biopsia de
medula ossea, cariotipo e ultra-sonografia
e) osteomieloesclerose; leucemia mieloide cronica; citoqufmica, cariotipo
e ressonancia nuclear magnetica
ESCOLA PAUUSTA DE MEDICINA
75- Para o diagnostico diferencial entre LMC e LLC sao importantes: idade, sexo, tamanho do bago e:
a) presenga ou ausencia de ganglios, leucometria, numero de plaquetas
b) ffgado, leucometria, numero de plaquetas
c) presenga ou ausencia de ganglios, leucometria, diferencial de leucocitos
d) ffgado, hemoglobina, leucometria total
e) presenga ou ausencia de ganglios, numero relativo de linfocitos
76- Assinale a afirmativa correta:
a) a celula de Reed-Sternberg e um achado comum dos linfomas de
Hodgkin e de Burkitt
b) a leucemia linfoblastica tern pior prognostico quando acomete criangas
de um a dez anos de idade
c) anormalidades cromossomicas podem ser identificadas em raros casos de leucemia linfoblastica
d) as leucemias representam a principal doenga maligna da infancia
77- As alteragoes radiologicas osseas predominantes do mieloma multiplo sao:
a) associagao de lesoes osteoblasticas e osteolfticas
b) lesoes osteoblasticas
c) lesoes osteolfticas
d) neoformagao ossea
78- Homem de 18 anos, funcionario de uma lavanderia, procura cuidados
medicos trazendo um resultado de hemograma e relatorio com diagnostico
de "esplenomegalia a esclarecer" Ele relatava fraqueza, mal-estar, hiporexia
e emagrecimento ha cerca de tres meses, progressivamente mais intensos, a ponto de impedi-lo de trabalhar nas ultimas tres semanas. Alem
disso, queixava-se de desconforto e aumento de volume abdominal. Nao
tinha outras queixas, nem havia informagoes relevantes em sua historia. Ao
exame ffsico, estava palido e o bago era palpavel na cicatriz umbilical, duro,
indolor e liso. O hemograma mostrava: Hb = 9,1g/dL, Ht = 27%, Hm =
2.850.000/mm3, plaquetas = 96.000/mm3, global de leucocitos = 96.200/
mm3, celulas atfpicas (blastos?)=1%, mielocitos=1%, metamiel6citos=1%,
bastonetes=19%, segmentados= 39%, eosinofilos=9%, monocitos=6% e
linfocitos=18%. Qual e o diagnostico mais provavel deste paciente?
a) leucemia mieloblastica aguda
c) mielodisplasia
b) leucemia mieloide cronica
d) reagao leucemoide
ÛNDACAO ESCOLA DO SEP™™ PIJBLICO - PP?*
79- A classificacao de Rye permite subdividir a doenga de Hodgkin em
quatro distintos, baseando-se na analise de:
a) manifestagoes clmicas sistemicas
b) resposta a quimioterapia combinada
c) alteragoes a tomografia simples de torax
d) caracterfsticas histologicas dos linfonodos
e) focalizagao das cadeias ganglionares comprometidas
POLICIA MILITAR DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
80- No mieloma multiple qual das imunoglobulinas abaixo mais
frequentemente esta elevada?
a) IgM
d) IgE
b) IgA
e) IgD
c) IgG
81- 0 associado ao linfoma de Burkitt e o:
a) fumo
b)benzeno
c) virus Epstein-Barr
d) virus HIV
e) virus da hepatite B
82- A citocina envolvida na patogenese do mieloma multiplo e:
a)TNF
*
b)TGF-p
c) IL-6
d) gama interferon
e)PGDF
CONCURSn 1INlFtr.A nnnF RFSinFNClA MEDICA - SUS - BAHIA
83- Sobre a policitemia vera, e CORRETOafirmar:
a) e um disturbio clonal benigno
b) na fase de metaplasia mieloide policitemica, apenas 1 % dos pacientes
terao leucemia aguda
c) esplenomegalia e um achado incomum
d) a causa de morte mais frequente e trombose venosa
e) os estudos citogeneticos sao dispensaveis nessa condigao
84- Num estudo de medula ossea, a coloragao positiva para mieloperoxidase
e negro Sudan sugere leucemia:
a) linfoide aguda
b) linfoide cronica
c) mieloide aguda
d) de celulas cabeludas
e) associada as linfoma de Hodgkin
85- Num paciente portador de mieloma multiplo com queixas de borramento
de visao, nistagmo, ataxia, parestesias e papiledema, a principal suspeita e:
a) sfndrome de lise humoral
b) Pseudotumor cerebrii
c) sfndrome de hiperviscosidade
d) sfndrome de veia cava superior
e) amiloidose
86- A respeito dos linfomas que ocorrem em pacientes com AIDS, e CORRETO afirmar:
a) os linfomas se correlacionam com alto ni'vel de CD4+
b) os linfomas cutaneos sao os mais comuns
c) a maioria dos pacientes (60-98%) tern doenga extranodal associada
d) os linfomas associam-se com o tratamento prolongado a base de
antiviraistipo AZT
e) os linfomas respondem bem ao y-interferon
87- A neoplasia agressiva linfoproliferativa do linfocito T, do tipo leucemia/
linfoma, esta fortemente associada com o vfrus:
a) HIV
d) HTLV-1
b) HCV
e) EBV
c)HBV
UNIVERSIDADEFEPdAi
nnDERNAMBUCO-'"=Di=
88- Em relacao a leucemia mieloide cronica assinale a alternativa correta:
a) a coloragao da fosfatase alcalina dos neutrofilos demonstra um escore
muito baixo
b) a medula ossea apresenta uma hipoplasia megacariocftica, com celulas nao produtoras de plaquetas
c) o nfvel serico de vitamina B12 e muito baixo
d) a medula ossea apresenta uma hipercelularidade, observando-se uma
intensa hiperplasia do tecido eritropoietico
e) o ni'vel de histamina nos pacientes e baixo tanto no plasma como nos
leucocitos
UNIVFRGinA nF FFDFRAI HF PFRMA MR I im . IIFPF
89- Qual das seguintes afirmagoes nao se aplica ao mieloma multiplo?
a) a cintilografia ossea e mais sensfvel que a radiologia convencional para
a detecgao das lesoes osseas
b) a sfndrome de hiperviscosidade e uma das complicagoes da doenga
c) 10% dos pacientes, aproximadamente, desenvolverao amiloidose, que
e uma das causas de insuficiencia renal
d) a apresentagao classica e de dor ossea e anemia num paciente idoso
e) uma eletroforese de protefnas sericas sem pico monoclonal nao exclui
o diagnostico de mieloma
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO - UFPE
90- Em relagao aos linfomas, assinale a alternativa correta.
a) a celula de Reed-Stemberg nao e encontrada na Doenga de Hodgkin.
subtipo predominancia linfocftica
b) a maioria dos linfomas nao-Hodgkin sao neoplasias de linfocitos T
c) a doenga de Hodgkin, ao contrario dos linfomas nao-Hodgkin, tem-tendencia a estar disseminada quando do diagnostico inicial
d) os achados "sintomas B" sao constitufdos por febre, sudorese noturna
e perda ponderal, sendo mais frequentes na doenga de Hodgkin
e) a citologia aspirativa e o metodo de eleigao para se obter tecido para o
diagnostico histologico
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANA - UFPR
91- Assinale a resposta correta:
a) a leucemia aguda linfoblastica caracteriza-se pela presenga de
bastonetes de Auer nas celulas imaturas
b) FAB M5 significa leucemia aguda promielocftica (de granulos finos)
c) a translocacao t(15:17) e encontrada em leucemia aguda nao
linfoblastica FAB M3
d) as leucemias agudas linfoblasticas freqiientemente envolvem o sistema nervoso central, mesmo com a profilaxia feita com radioterapia e
quimioterapia
e) leucemia aguda bifenotfpica sempre e FAB M6
ESIDENCIA MEDICA -1993
NIVERSIDADE FEDERAL DO PARANA - UFPR
92- Durante uma avaliacao medica de rotina, foi observado num indivfduo
alguns linfonodos aumentados em cadeias cervicais. A analise de sangue
periferico mostrou leucocitose (25.000/m3), com predomfnio de linfocitos
(15.000/m3). As plaquetas e o hematocrito estavam normais. Nao se observou alteragao morfologica significativa nas celulas de linhagem branca.
Podemos afirmar que:
a) os dados nao permitem formular uma hipotese diagnostica, pois a
morfologia das celulas no sangue periferico e normal
b) este paciente deve ser portador de leucemia aguda, mas os dados disponi'veis nao permitem a distincao entre leucemia linfoblastica e nao linfoblastica
c) num indivfduo assintomatico, a detecgao da esplenomegalia e das alteragoes de sangue periferico citadas sugere o diagnostico de uma leucemia
cronica. No entanto, apenas o estudo citogenetico para detecgao de
cromossoma Philadelphia e capaz de elucidar definitivamente o diagnostico
d) os achados sao compatfveis com o diagnostico de leucemia linfocftica
cronica (ou linfoide cronica), eventualmente diagnosticada em pessoas
assintomaticas e que podem viver anos sem necessitar qualquer tratamento
e) a descrigao que nao ha qualquer alteragao significativa nos leucocitos
permite a afirmagao que esta pessoa nao tern doenga hematologica
SUS - SISTEMA UNICO DE SAUDE - PERNAMBUCO
93- Paciente de Doenga de Hodgkin acometendo cadeias axilar e cervical,
apresentando febre, sudorese, perda de peso, encontra-se em:
a) Estagio IVA
b) Estagio IVB
c) Estagio IMA
d) Estagio IIB
e) Estagio IIA
SUS - SISTEMA UNICO DE SAUDE - PERNAMBUCO
94- Sao doengas que frequentemente se apresentam com esplenomegalia
gigante, EXCETO:
a) metaplasia mieloide agnogenica
b) esquistossomose mansonica
c) calazar
d) leucemia mieloide cronica
e) febre tifoide
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANA - UFPR
95- Qual dos seguintes procedimentos estabelece o diagnostico da
leucemia linfocftica?
a) biopsia do linfonodo comprometido
b) exame microscopico do sangue periferico
c) aspiragao e biopsia da medula ossea
d) exame citogenetico das celulas medulares
e) caracterizagao dos linfocitos por anticorpos monoclonais
HLILIilllJII
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COMENTARIOS
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SISTEMA MEDCURSO DE CONFERENCE DE GABARITOS,
localizado na contra-capa desta apostila.
1 COMENTARIO O achado de linfocitose no hemograma nao costuma ser interpretado corretamente pela maioria dos medicos, pelo desconhecimento
geral sobre o assunto... Isto pode impedir o diagnostico precoce de uma neoplasia linfoproliferativa, como a LLC, ou mesmo trazer preocupagao desnecessaria
ao paciente que tern uma linfocitose benigna. Definimos linfocitose como urn aumento da linfometria absoluta acima de 4.000/mm3 (adultos) ou acima de
8.000/mm3 (criancas). O percentual de linfocitos no leucograma diferencial nao deve ser considerado, a nao ser para calcular linfometria absoluta (%linf x
leucometria total). Os linfocitos circulantes podem ser do tipo linfocito T (60-80%), linfocito B (10-20%) e celulas natural killer ou NK (5-10%). Muito bem... Antes
de raciocinar perante urn paciente com linfocitose, precisamos saber as suas causas e algumas dicas sobre elas. A principio, a linfocitose e classificada em
dois grandes grupos: (1) linfocitose benigna ou reativa, e (2) linfocitose maligna. Veja na tabela as diversas causas de linfocitose e algumas caracterfsticas de
cada uma... As informagoes pertinentes a esta questao estao em negrito. Como voce pode perceber, a unica opgao correta e a opgao A.
CAUSAS DE LINFOCITOSE
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AREA DE TREINAMENTO MEDCURSO - COMENTARIOS
2 COMENTARIO Estamos diante de um paciente masculino, negro, de meia idade (48 anos) que apresenta um quadra de anemia normo normo, dor
6ssea e insuficiencia renal. Ate af, poderi'amos pensar numa anemia uremica (lembre que ela e a primeira manifestacao da si'ndrome uremica a aparecer,
geralmente quando a creatinina esta superior a 2,5mg/dL). Contudo, existem mais dados: presenga de rouleaux (= empilhamento de hemacias) e um aumento
importante da fragao gamaglobulina com suspeita de paraprotei'na (referindo-se ao componente monoclonal ou 'componente M'). Estes achados sao tfpicos
do mieloma multiplo. Nao esquega da tetrade do mieloma multiplo: anemia + lesao ossea Iftica + insuficiencia renal + componente M. Alem disso, a idade e
compati'vel (> 40 anos), o sexo e raga tambem o sao (sexo masculino e raga negra). Qual exame a ser pedido para se confirmar o diagnostico? A imunoeletroforese ira confirmar e tipar o componente M (se e IgG, IgA, cadeia leve etc.) e o mielograma (aspirado de medula) ira revelar plasmocitose > 10% e as
'celulas do mieloma' (plasmbcitos modificados).
3 COMENTARIO Questao muito bem formulada! Vamos pensar... Um indivfduo de 68 anos apresenta-se com tonteira, cefaleia, vertigem, sonolencia,
sangramento gengival, rouleaux no sangue periferico e ainda hemorragia retiniana. Esta combinagao nos leva a pensar na si'ndrome de hiperviscosidade
sangufnea. Para explicar esta si'ndrome, na ausencia de policitemia ou de hiperleucocitose, devemos pensar nas discrasias plasmocitarias, associadas a
um pico monoclonal de imunoglobulina ('componente M'), que pode aumentar significativamente a viscosidade do sangue. A anemia normo normo e o VHS
elevado sao tfpicos deste grupo de patologias, representado pelo mieloma multiplo e a macroglobulinemia de Waldenstrom. O aumento da globulina,
ultrapassando o valor da albumina e outro achado sugestivo. O proximo exame a ser realizado deve ser a eletroforese de protefnas sericas, visando detectar
o 'componente M'. A presenga de hepato-esplenomegalia e a ausencia de dor 6ssea sugere a macroglobulinemia de Waldenstrom como diagnostico
principal. Neste caso, o pico monoclonal 6 de IgM (macroglobulina) - a imunoglobulina que mais aumenta a viscosidade sangufnea.
4 COMENTARIO
Questao simples, tal como o estadiamento do linfoma de Hodgkin. O paciente apresenta comprometimento de linfonodos cervicais e
mediastinais, ou seja, duas ou mais cadeias linfonodais, do mesmo lado do diafragma. Isto o classifica no estagio II. A presenga da febre (um dos "sintomas
B") o classifica como B, ou seja, estagio MB. Observe na figura o estadiamento do linfoma de Hodgkin.
5 COMENTARIO Um indivfduo > 50 anos, assintomatico com linfonodomegalia e leucocitose as custas de linfocitose nos faz pensar basicamente em urn
diagnostics, leucemia linfocftica cronica (LLC). Nesta neoplasia hematologica, os clones neoplasicos sao diffceis de serem distinguidos dos linfocitos
normais no sangue periferico (e uma leucemia de linfocitos pequenos morfologicamente normais...). Normalmente esta neoplasia cursa durante muito tempo
assintomatica, sendo descoberta acidentalmente em um idoso com esplenomegalia, linfonodomegalia ou hepatomegalia, ou com linfocitose no sangue
periferico. O diagnostico pode ser firmado em um paciente com mais de 10.000 linfocitos no sangue periferico e mais de 30% de linfocitos na medula ossea
ao mielograma. Normalmente as alteragoes em outras linhagens hematologicas so se processam nos casos mais avangados da doenga. Pelos dados do
paciente (linfonodomegalia + linfocitose), suspeitamos fortemente que ele tenha LLC.apesar de nao mencionarem sua idade. Ficamos, portanto com a opgao
D. Vale a pena dar uma olhada na revisao sobre linfocitose da questao de 2003 do SUS da Bahia!!
6 COMENTARIO Esta paciente possui uma combinacao de achados altamente sugestiva de policitemia vera: eritrocitose (Ht > 45% em mulheres) nao
explicada por hipoxemia cronica e esplenomegalia significativa. Os sintomas de cefaleia, vertigem e epistaxe, bem como a hipertensao arterial, sao decorrentes
da hiperviscosidade sangufnea. A idade da paciente (27 anos) e um dado que fala contra (a policitemia vera e mais comum na terceira idade), mas nao afasta
o diagnostico. As outras opgoes sao muito menos provaveis, alem de nao cursarem com esplenomegalia. Aproveito para lembrar: todas as 4 sfndromes
mieloproliferativas (P. vera. LMC, metaplasia mieloide agnogenica, trombocitemia essencial) cursam com esplenomegalia.
7 COMENTARIO
Aparentemente, parece que a questao e sobre doenga de Hodgkin... Na verdade, e sobre febre no paciente neutropenico (por acaso, ele tern
doenca de Hodgkin). O esquema de quimioterapia MOPP/ABV contem drogas mielot6xicas, como a adriamicina, que podem muito bem justificar a neutropenia do
paciente. Este paciente possui uma contagem de neutrofilos igual a 100/mm3 (20% de 500/mm3). Uma neutropenia inferior a 1.000/mm3 ja e considerada grave,
pois ja pode deixar o paciente suscetfvel a bacteremia e sepse por bacterias piogenicas ou determinados fungos. O agente mais comum e a Pseudomonas
aeruginosa, seguido por outros Gram negativos entericos, Staphylococcus aureus e, por ultimo, os fungos Candida sp. e Aspergillus sp. Como nao ha neutrofilos
suficientes para montar uma resposta inflamatoria supurativa, geralmente a unica manifestagao da infeccao e a febre. Se nao tratada precocemente, o paciente
rapidamente evolui para sepse e suas graves consequencias. Por isso, todo paciente com neutropenia < 1.000/mm3 que apresenta episodios de febre > 38°C
deve ser internado e submetido a antibioticoterapia, logo apos a coleta de hemoculturas. Da-se preferencia para as associagoes de antibi6ticos com agio antipseudomonas (ex.: ceftazidime + arnica, cipro + arnica, ceftazidime + cipro). Se houver alguma 'porta de entrada' para estafilococo ou se a febre nao ceder em 3
dias, deve-se acrescentar a vancomicina ao esquema inicial. Se a febre nao cessar apos 7 dias, esta indicada a terapia anti-fungica com anfotericina B.
8 COMENTARIO Vamos relembrar quais sao as indicagoes de biopsia de linfonodo: (1) tamanho acima de 2cm, (2) crescimento progressivo, (3)
consistencia endurecida, (4) aderido aos pianos profundos, (5) localizado na regiao supraclavicular ou escalenica, (6) nao-regressao apds 14 dias. A presenga
de qualquer um destes criterios aumenta a chance de malignidade do linfonodo. Os linfonodos carcinomatosos costumam ter consistencia endurecida, sao
aderidos aos pianos profundos e podem acometer a regiao supraclavicular e escalenica. Os linfonodos linfomatosos podem ter consistencia elastica e serem
moveis ou apresentarem-se endurecidos e aderidos. Eles costumam ter mais de 2cm e nao regridem. Como voce percebe, nao estao inclufdas nestes
criterios as opgoes A e E. Entretanto, a opgao E se assemelha a indicagao numero 5 (nao-regressao), enquanto que a opgao A certamente nao faz parte da lista
das indicagoes acima. A mononucleose infecciosa e o maior exemplo: trata-se de uma doenga febril auto-limitada, causada pelo virus Epstein-Barr, que cursa
caracteristicamente com adenomegalia cervical ou generalizada e esplenomegalia. E claro, que nao ha necessidade de se biopsiar os linfonodos na
investigagao desta doenga, que conta apenas com a solicitacao de uma sorologia...
9 COMENTARIO Esta questao esta aqui nesta apostila, pela importancia do linfoma MALT gastrico. Este linfoma acomete o tecido linfoide relacionado a
mucosa gastrica (MALT= Mucosa Associated Linphoid Tissue) e esta totalmente relacionado a infecgao pelo H. pylori. A erradicagao desta bacteria com
antibioticoterapia e inibidores da secrecao de HCI pode curar este linfoma e esta sempre indicada. Das opgoes acima, apenas a gastrite nao tern um beneffcio
documentado da erradicagao deste germe.
10 COMENTARIO Esta crianga apresenta (1) febre persistente (ha 20 dias), (2) um quadro sugestivo de anemia (mucosas descoradas, sopro cardfaco)
e de plaquetopenia acentuada (epistaxe, petequias disseminadas), (3) hepato-esplenomegalia e linfadenomegalia generalizada. Este quadro se encaixa
perfeitamente em uma leucemia (ou leucose) aguda. A febre pode ser consequencia da proliferagao neoplasica ou de uma bacteremia neutropenica. Nesta
faixa etaria, espera-se que seja uma LLA, subtipo L1. A leucemia linfoblastica aguda e a neoplasia maligna mais comum da infancia, acometendo especialmente
criangas entre 2-10 anos de idade e apresenta uma chance de cura em torno de 80% com a quimioterapia atual, realizada em centros de referenda. Veja as
outras opgoes... Meningococcemia poderia dar um quadro semelhante, mas o paciente provavelmente morreria nos primeiros dias, na ausencia de tratamento,
ou pelo menos teria outras complicagoes, como gangrena de dfgitos e miocardiopatia. A purpura trombocitopenica idiopatica (PTI) nao justifica a hepatoesplenomegalia, nem a linfadenopatia e nem a febre. Para o lupus, faltam os demais criterios (alem do hematologico) e para artrite reumatoide juvenil, forma
sistemica (doenga de Still), falta a artrite, alem do fato desta entidade nao cursar com lesoes purpuricas ou plaquetopenia. Ficamos com a opgao E. Fagamos
um hemograma, um esfregago do sangue periferico e um mielograma.
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11 COMENTARIO Este caso aborda o diagnostico diferencial de linfocitose. Os principals grupos de doengas que cursam com linfocitose sao as
infecgoes, especialmente virais (mononucleose infeccciosa, CMV, linfocitose infecciosa aguda) e as doengas linfoproliferativas (LLA, LLC, linfoma etc.). Pela
faixa etaria do paciente, e pela ausencia de outros sinais e sintomas, a fase inicial da leucemia linfocftica cronica (LLC) torna-se a hipotese mais provavel. O
prognostico da LLC e diretamente determinado pela extensao da doenga, constituindo a base para o estadiamento de Rai (ver quadro abaixo). Como voce esta
percebendo, linfadenopatia e esplenomegalia sao criterios prognosticos.
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AREADETREINAMENTO MEDCURSO-COMENTARIOS
12 COMENTARIO Analisemos as opgoes... Opgao A errada: o pico monoclonal (ou componente M, ou ainda paraproteina M) e detectado no soro, por
meio da eletroforese de protefnas, em 80-90% dos casos de mieloma multiplo (ao inves de 45%). Opgao B errada: a pesquisa da protefna de Bence-Jones
(cadeia leve de imunoglobulina) na urina pode ser realizada pelo teste do acido sulfossalicflico, pela prova do calor e pela eletroforese. Mesmo este ultimo o metodo de maior acuracia - nao e melhor do que a detecgao do componente M no soro, por eletroforese. Dos pacientes com mieloma multiplo, a protefna
de Bence-Jones e detectada em 75% dos casos, enquanto que a eletroforese proteica do soro revela o componente M em 80-90% dos casos. Opcao C errada:
o diagnostico do mieloma multiplo exige a presenca da plasmocitose medular (> 10% de plasmocitos no mielograma), urn componente M > 3g/dL no soro e
mais pelo menos urn dos seguintes achados: lesoes osseas liticas, anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal. Opgao D errada: sao dois exames que se
complementam na avaliagao de urn paciente com suspeita de mieloma: alguns pacientes com eletroforese do soro negativa, tern positividade para BenceJones, e vice-versa. Alem disso, mesmo com a doenga diagnosticada, para o seu estadiamento, e necessaria a quantificacao tanto do componente M do soro,
quanto da proteinuria de Bence-Jones. Qualquer dos seguintes resultados coloca o paciente no estagio III da doenca: IgG monoclonal > 7g/dL, ou IgA
monoclonal > 5g/dL, ou proteinuria de Bence-Jones > 12g/24h. Ou seja, todas as assertivas estao erradas...
13 COMENTARIO Uma dor na coluna lombar nao traria maiores preocupacoes, se nao fosse o encontro de urn pico monoclonal na eletroforese de
protefnas... Existe uma neoplasia - o mieloma multiplo - que tern como principal manifestacao inicial a dor ossea. O clone neoplasico origina-se nos plasmocitos
da medula 6ssea, em multiplos focos, provocando destruigao ossea e inibigao importante da eritropoiese (anemia normocftica normocromica). As celulas do
mieloma produzem uma imunoglobulina monoclonal, o componente M ou paraprotefna M, que pode ser detectado na eletroforese de protefnas plasmaticas ou
urinarias, como urn pico monoclonal. O diagnostico e estabelecido pela documentagao do componente M na eletroforese em conjunto com uma plasmocitose
superior a 10% no aspirado de medula ossea, em um paciente que apresenta pelo menos urn dos seguintes achados: lesoes h'ticas nos ossos, e/ou anemia,
e/ou hipercalcemia, e/ou insuficiencia renal. Para o paciente do enunciado, devemos solicitar radiografia de coluna e de cranio, bioqufmica serica completa e um
aspirado de medula ossea para pesquisar a infiltracao plasmocitaria. Assim, poderemos confirmar ou afastar o diagnostico.
14 COMENTARIO Questao diffcil... A cintigrafia ossea com Tecnecio-99m e muito util para detecgao de lesoes osseas osteoblasticas (produtoras de
osso); ja no mieloma multiplo as lesoes sao predominantemente Ifticas, o que torna a cintigrafia pouco util. Existem varios estudos demonstrando a
superioridade da radiografia ossea comum em relagao a cintigrafia, mesmo em estagios iniciais da doenga. Portanto, opgao A incorreta. A titulo de aprendizado,
vamos comentar as outras opgoes: o mieloma pode complicar com sfndrome de hiperviscosidade, levando a sintomas como borramento visual, cefaleia,
vertigem, disacusia, epistaxe, sangramento retiniano, convulsoes, coma e insuficiencia cardfaca, isto tudo devido ao excesso de paraprotefnas no sangue.
Pacientes com mieloma multiplo podem desenvolver amiloidose primaria, devido ao excesso de produgao de cadeias leve de gamaglobulina monoclonal, que
sao fagocitadas pelos macrofagos e transformadas em protefnas fibrilares beta-pregueadas, que se depositam nos orgaos. Cerca de 10-20% dos pacientes
com mieloma multiplo nao tern gamopatia monoclonal detectavel no soro; a maioria deles apresenta este componente na urina, como protefna de BenceJones. Segundo alguns estudos, a palidez seria o sintoma mais comumente encontrado em pacientes com mieloma multiplo. Outros estudos afirmam que
a dor 6ssea e encontrada em 58% dos pacientes; fraqueza e fadiga em 32% e perda de peso em 24%. Esta e uma doenga mais comum em homens, negros,
com uma idade media de 66 anos.
15 COMENTARIO A citoqufmica dos blastos do mielograma numa leucemia aguda pode diferenciar a LMA da LLA e ainda determinar o provavel subtipo
da LMA, em conjunto com a morfologia. Obviamente, a acuracia nao e tao boa quanto a da imunofenotipagem, mas pode ser a unica forma de tipar uma
leucemia quando este ultimo exame nao encontra-se disponi'vel. Utiliza-se basicamente 4 metodos de coloragao: as reagoes enzimaticas da mieloperoxidase
e da esterase nao-especffica, e os corantes Sudan negro B e PAS. A reagao da mieioperoxidase e o Sudan negro B sao positivos apenas nos blastos da LMA,
especialmente aqueles da linhagem granulocftica (LMA dos subtipos M1, M2, M3 e M4). A esterase nao-especffica e positiva nos blastos da linhagem
monoci'tica (LMA dos subtipos M4 e M5), enquanto que o PAS e positivo nos blastos da LLA.
16 COMENTARIO Trata-se de um homem jovem com esplenomegalia de grande monta e leucocitose neutrofflica com desvio ate blastos. Indiscutivelmente
um caso de leucemia mieloide. A questao central e: Aguda? Cronica? Dois achados sugerem muito LMC: (1) a volumosa esplenomegalia, (2) o diferencial de
leucocitos, com 'desvio para esquerda' e a intensa neutrofilia. Na LMA, espera-se encontrar neutropenia e contagem com predomi'nio maior de blastos.
17 COMENTARIO Os criterios diagnostics do CDC (Center for Disease Control) e do Ministerio da Saude, nao incluem o linfoma de Hodgkin entre as
doengas definidoras de SIDA/AIDS, pela insuficiente correlagao epidemiologica de causa-efeito. Incluem, todavia, dois linfomas nao-Hodgkin de alto grau de
malignidade: o linfoma B difuso de grandes celulas (subtipo imunoblastico), o linfoma de Burkitt e o linfoma primario do SNC.
18 COMENTARIO Temos um homem de 40 anos, assintomatico, submetido a um exame de rotina que evidenciou esplenomegalia e alteragoes no
hemograma, do tipo leucocitose neutrofflica, desvio para esquerda ate metamielocitos e trombocitose. A doenga que melhor se encaixa nesses achados e a
leucemia mieloide cronica (LMC). Esta neoplasia e uma das si'ndromes mieloproliferativas, cujo clone neoplasico e derivado da celula-tronco (stem cell). O quadro
tfpico e o de um paciente de meia idade, oligossintomatico (fadiga, perda ponderal, desconforto abdominal), flagrado com esplenomegalia e um hemograma
revelando importante leucocitose neutrofflica (entre 20.000-500.000/mm3), desvio para esquerda (que pode chegar ate mieloblasto), basofilia e trombocitose (que
pode alcangar a faixa de 1.000.000/mm3). Tudo bem... Embora haja muitos dados no caso clfnico a favor de LMC, existem dois achados atfpicos... O primeiro e o
grau da leucocitose: espera-se uma leucocitose acima de 40.000/mm3 no paciente com esplenomegalia; o segundo e a ausencia da basofilia, achado quase
sempre presente desde a fase precoce da doenga (antes mesmo da leucocitose). Entretanto, ate mesmo por exclusao das outras hipoteses, ficaremos com a
LMC. O diagnostico deve ser confirmado pelo aspirado de medula ossea (mielograma), incluindo a analise do cariotipo. A medula encontrar-se-a hipercelular,
com predominio da linhagem mieloide. O exame padrao-ouro para a confirmagao e o cariotipo, que devera revelar a presenga da translocagao (9,22), alteragao
denominada cromossomo Philadelfia (Phi), presente em 95% dos casos.
_19
^ _ _COMENTARIO
_ _ _ ^ ^ _ _ _ _ A policitemia rubra vera e uma neoplasia mieloproliferativa, que se origina em um clone de celula-tronco (stem cell). Como toda sfndrome
mieloproliferativa, a medula ossea e caracteristicamente hipercelular, apresentando 80-90% de celularidade, contra 40-60% em indivfduos normais. A 'celularidade'
medular e mais bem estimada pela biopsia (ao inves do aspirado) e corresponde a proporgao aproximada entre celulas hematologicas e tecido gorduroso/
estroma. Como afirma a opgao C, a hipercelularidade medular e observada em mais de 90% dos pacientes com a doenga, atingindo igualmente as tres linhagens
hematologicas (eritroide, mieloide e megacariocitica). Portanto, esta e a opgao correta. Veja as demais opgoes... As opgoes A e B "trocaram as bolas", pois a
trombocitose > 400.000/mm3 e urn criterio menor, enquanto que a saturacao de O2 > 92% e considerada um criterio maior para o diagnostico da policitemia vera
(tabela). A droga mielossupressora de escolha e a hidroxiureia, indicada em conjunto com o esquema de flebotomias, para os pacientes de alto risco para
eventos trombo-embolicos (idade > 70 anos, trombocitose > 1.000.000/mm3, historia previa de trombose). O clorambucil nao tern papel na policitemia vera. Este
agente alquilante e usado como droga de escolha no tratamento da leucemia linfocftica cronica (LLC), uma desordem linfoproliferativa.
2 0 COMENTARIO Os linfomas nao-Hodgkin estao entre as principais neoplasias relacionadas a SIDA/AIDS, tendo a sua incidencia elevada em 100 vezes
em relacao a populagao HIV negativa.. Sao 4 os tipos principais (todos de alto grau de malignidade): (1) linfoma B de grandes celulas imunoblastico, (2) linfoma
de Burkitt, (3) linfoma primario do SNC, e (4) linfoma de cavidades serosas. Com excecao do linfoma de Burkitt, todos esses linfomas apresentam forte associacao
com a queda da contagem CD4, especialmente o linfoma do SNC, que so afeta pacientes com CD4 < 50/mm3. Portanto, a opgao A esta errada. Todos estes
linfomas possuem alguma relacao com o virus Epstein-Barr (especialmente o linfoma primario do SNC) e o linfoma de cavidades serosas tambem se relaciona
com o virus herpes-8 (o mesmo do sarcoma de Kaposi). Nao ha nenhum indfcio de que o tratamento prolongado com anti-retrovirais contribua para a incidencia
do linfoma (opgao D errada). Os dois primeiros (imunoblastico e Burkitt) sao os mais comuns, compondo 70-90% dos casos. Sao linfomas nao-Hodgkin de
celulas B, de altfssimo grau de malignidade e de apresentacao sistemica. Nao sao linfomas cutaneos (opgao B errada). Costumam se manifestar como doenga
extranodal, ao contrario das suas formas equivalentes nos indivi'duos HIV-negativos. O trato gastrointestinal (45% dos casos), especialmente no colon, ileo ou
estdmago, o ffgado (30% dos casos), os pulmoes (30% dos casos), a medula ossea (30% dos casos) e as meninges (15% dos casos) constituem os orgaos
mais acometidos. Portanto, a opgao C esta correta. Finalmente, o tratamento do linfoma nao-Hodgkin sistemico na SIDA/AIDS e semelhante ao utilizado em
pacientes HIV-negativos. O mais utilizado e o esquema CHOP (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona) com ou sem terapia intratecal com
metotrexate ou ara-C (como profilaxia ou tratamento do linfoma menfngeo). O gama-interferon nao faz parte da terapia (opcao E errada).
2 1 COMENTARIO Calma! Nem toda adenomegalia mediastinal e hilar e linfoma! Vamos considerar primeiro o diagnostico da lesao cutanea: a descricao de
nodulos inflamatorios nao ulcerados em membros inferiores com resolucao espontanea, e tfpica de eritema nodoso. Esta condicao e relacionada a diversas
doencas sistemicas como hanseni'ase, tuberculose, sffilis, histoplasmose, doenga inflamatoria intestinal e sarcoidose. A associacao de linfadenopatia hilar bilateral
com eritema nodoso e praticamente diagnostica de uma apresentagao tfpica de sarcoidose: uma doenga granulomatosa auto-imune idiopatica, comum em
mulheres jovens. O diagnostico e obtido pela biopsia transbronquica. A bi6psia das lesoes do eritema nodoso nao confirmara o diagnostico, pois sera revelada
apenas uma vasculite subcutanea inespecffica. A sarcoidose sera abordada no bloco de Pneumologia do Medcurso...
2 2 COMENTARIO Esta questao tern duas respostas! Existem dois achados entre as opgoes acima que nao sao CARACTERISTICOS do mieloma
multiplo: esplenomegalia e pancitopenia. O mieloma multiplo pode se associar tanto a um quanto ao outro, mas nenhuma das duas alteragoes e comum... O
hemograma quase sempre revela anemia normocftica normocrdmica, geralmente na ausencia de outras citopenias. Quando ha leucopenia e/ou plaquetopenia,
costumam ser de grau leve e sem muita repercussao clinica. As demais opgoes (osteoporose, lesoes osteolfticas e amiloidose renal) sao bastante
caracteristicas do mieloma multiplo. As duas primeiras sao ate utilizadas para criterio diagnostico.
2 3 COMENTARIO Questao extremamente simples! Uma massa encontrada no mediastino de uma mulher jovem deve sempre levantar a suspeita de
doenga de Hodgkin (o principal linfoma que acomete o mediastino e tern preferencia pela mulher na faixa etaria entre 20-30 anos). O encontro da celula de
Reed-Sternberg na biopsia de linfonodos neste caso sela o diagnostico. O tipo histologico mais encontrado em mulheres jovens e a esclerose nodular (um
tipo com um excelente potencial de cura: 70-90%).
24
.*
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COMENTARIO Temos uma paciente jovem com suspeita de leucemia aguda, apresentando acentuada leucocitose (160.000/mm3), trombocitopenia e
provas da coagulacao alteradas: TP alargado, fibrinogenio baixo. Vamos analisaras opgoes... Opgao A correta: na suspeita de leucemia aguda, o exame mais
importante e o aspirado de medula ossea, capaz de confirmar o diagnostico, ao demonstrar mais de 30% (criterio da FAB) ou mais de 20% (criterio da OMS) de
blastos entre as celulas da medula. Alem disso, o aspecto morfologico, combinado com a analise citoqui'mica, pode distinguir a LMA da LLA, enquanto que a
imunofenotipagem e capaz de determinar o subtipo de leucemia. Opgao B errada: as leucemias nao costumam alterar as provas de coagulagao, embora seja
comum a trombocitopenia pela ocupagao medular... Existe apenas um subtipo de leucemia que cursa classicamente com disturbio da coagulagao: e a LMA
subtipo M3 (leucemia promielocitica aguda). A liberagao de tromboplastina (fator tecidual) dos blastos desta leucemia desencadeia um processo de coagulagao
intravascular disseminada (CIVD), evoluindo com uma grave sfndrome hemorragica. Talvez seja o caso da paciente do enunciado... Opgao C correta: apesar do
grande numero de blastos na periferia, justificando um acentuado grau de leucocitose, o numero de neutrofilos maduros geralmente encontra-se reduzido
(neutropenia) nas leucemias agudas. Como os blastos sao celulas imaturas, incapazes de combater as infecgoes, os pacientes com leucemia aguda
freqiientemente evoluem com bacteremia, em decorrencia do estado neutropenico grave (neutropenia < 1.000/mm3). Estima-se que, entre os casos de febre na
leucemia aguda, cerca de 50% dos casos deve-se a neutropenia + bacteremia, enquanto que os 50% restantes sao decorrentes da febre tumoral. O uso de
antibioticos de amplo espectro, ap6s a coleta das hemoculturas, constitui uma medida fundamental na abordagem terapeutica no paciente neutropenico febril.
Pode muito bem ser o caso desta paciente... Opgao D "correta": o fenomeno da leucostase (obstrugao da microvasculatura por plugs leucocitarios) e bastante
comum quando a contagem de blastos ultrapassa 100.000/mm3, como no caso da nossa paciente. A leucostase pode evoluir com insuficiencia respiratoria
hipoxemica, disturbios neurologicos e hemorragicos, podendo levar o paciente rapidamente ao obito. Trata-se de uma emergencia oncological! O paciente deve
ser manejado com irradiagao + hidroxiureia (mielossupressor) + leucoferese, um procedimento que retira leucocitos do sangue do paciente. Talvez o autor da
questao tenha se confundido ao colocar plasmaferese no lugar de leucoferese... Opgao E correta: a quimioterapia de tumores hematologicos com alto grau de
proliferagao, como no caso das leucemias agudas, pode desencadeara sindrome da lise tumoral, marcada por acentuado aumento de acido urico, potassio e
fosfato, tendo como conseqilencia a insuficiencia renal aguda oligurica pela precipitagao de cristais de acido urico no sistema tubular.
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25
COMENTARIO
A presenca de esplenomegalia deve ser considerada de acordo com seu tamanho ao exame ffsico. A "esplenomegalia gigante" e
definida por urn bago palpavel a mais de 5cm do RCE. Voce ja viu varias vezes a tabela sobre as causas de esplenomegalia de grande monta. Agora veja uma
outra que reune a grande maioria das causas de esplenomegalia, de acordo com o grau de aumento esplenico.
Como podemos ver, febre tifoide nao e uma causa de esplenomegalia gigante (opcao E errada).
26 COMENTARIO As discrasias plasmocitarias possuem em comum a producao de imunoglobulina monoclonal, chamado componente M ou
paraprotefna. No mieloma multiplo, este componente pode ser IgG, IgA, IgD ou cadeia leve, enquanto que na macroglobulinemia de Waldenstrom, o componente
monoclonal e sempre da classe IgM. Uma das consequencias deleterias dessas paraprotefnas e o aumento da viscosidade plasmatica, na dependencia da
concentragao no plasma e da classe (IgM e a mais "viscosa"). A partir de urn certo nivel (4 vezes o normal), comegam a aparecer os sintomas da 'sindrome de
hiperviscosidade'. Esta sindrome e a regra na macroglobulinemia de Waldenstrom, mas ocorre apenas numa minoria de casos no mieloma multiplo. Os
sintomas sao decorrentes do alentecimento do fluxo microvascular e sao basicamente visuais, neurologicos e hemorragicos. O paciente refere borramento
visual, cefaleia, vertigem, ataxia, parestesias e gengivorragia ou epistaxe. O exame clinico pode revelar nistagmo, papiledema, hemorragias retinianas e o sinal
classico dos "vasos em salsicha" (veias retinianas com dilatagoes e contricgoes alternadas). Sao descritas lesoes cutaneas do tipo livedo reticularis, purpura
e fenomeno de Raynaud e, algumas vezes, gangrena de dfgitos. Nos casos mais graves, o indivfduo pode evoluir com sonolencia, crise convulsiva, torpor ou
coma. Observe que o paciente do enunciado possui urn quadro caracteristico da sindrome de hiperviscosidade. O diagnostico pode ser clinico (sinais e
sintomas caracterfsticos) ou comprovado pelo laboratorio, se houver urn viscdmetro disponfvel (viscosidade normal = ate 1,5 unidades; a sindrome pode se
manifestar a partir de 4 unidades). A presenga de hemacias formando rouleaux (empilhamento) num esfregago periferico bem preparado e urn dado sugestivo.
O tratamento deve ser feito com a plasmaferese.
2 7 COMENTARIO Com base na arquitetura nodal e predomfnio celular, a doenga de Hodgkin e subdividida em quatro tipos, segundo a Conferencia de Rye:
esclerose nodular, celularidade mista, predomfnio linfocitico e deplecao linfocitica. Lembre-se que o mais comum e a esclerose nodular.
2 8 COMENTARIO Sera que e a opcao A ou a opcao E? Bem... as demais opgoes estao prontamente descartadas: a opcao B, por colocar celulas linfoides (ao
inves de plasmocitos) na medula ossea; as opgoes C e 6, por conta da hipocalcemia. So para lembrar: o diagndstico do mieloma multiplo e confirmado pela presenca
de dois criterios obrigatorios (pico monoclonal de imunoglobulina no soro ou na urina + plasmocitose medular > 10%) e pelo menos um dos criterios clinicos (lesoes
osseas liticas, anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal). A opcao A confirma o diagnostico de mieloma multiplo, pois ha plasmocitose medular, hipercalcemia
(criterio clinico) e a proteinuria de Bence-Jones. Esta ultima serve como comprovagao do pico monoclonal urinario, portanto, fechando os criterios para o diagnostico.
Logo, nao ha duvidas que a opgao A e a correta!! A hipergamaglobulinemia nao serve como criterio, pois nao esta especificado se ha ou nao um pico monoclonal deve ter sido colocada na opgao para confundir e induzir o candidate a marcar a opgao E...
29 COMENTARIO Na histdria natural da leucemia mieldide a fase crdnica evolui para a fase acelerada e finalmente para a transformagao blastica. O
transplante alogenico de medula 6ssea deve ser preferencialmente realizado na fase benigna (cronica) da doenga, com resultados razoaveis (50% remissao
em 5 anos - cura). Por outro lado, quando este procedimento e realizado na fase blastica, a sobrevida de longo prazo e de cerca de 10% apenas. Portanto,
embora nao seja contra-indicado, o transplante alogenico de medula ossea nao deve ser realizado na fase blastica. As outras assertivas estao totalmente
corretas e sao auto-explicativas.
^3 0^ _ COMENTARIO
_ ^ _ _ _ ^ _ Analisemos as opgoes... Opgao A errada: a doenga de Hodgkin e originaria de uma celula hematologica de origem ainda desconhecida,
mas que se configura de forma a ser reoonhecida como a celula de Reed-Stemberg. Esta celula tern marcadores de linfocitos B, linfocitos T e tambem de histiocitos
(macrofagos). O prognostico nao e reservado. A maioria dos pacientes sao mulheres jovens, com o subtipo histologico 'esclerose nodular1 e no estagio IIA. A chance
de cura e superior a 80% nesses casos. Opgao B correta: o estadiamento e mais importante do que o subtipo histologico na decisao da terapia (ao contrario do que
acontece nos linfomas nao-Hodgkin). Reveja o estadiamento da doenga de Hodgkin e a terapia proposta - tabela - pag ao lado (um resumo complete de tudo...).
Opgao C errada: o estagio IV e definido pelo acometimento da medula ossea, ffgado ou outros orgaos nao-linfoides. Opgao D errada: a poli-quimioterapia (esquema
ABVD) e indicada para os estagios avangados, como o NIB e o IV. Os estagios localizados da doenga (I, IIA) devem ser abordados com radio-quimioterapia (utilizando
baixas doses de radiagao) e, como terapia de segunda linha, com radioterapia isolada de campo estendido. Opgao E errada: a laparotomia exploradora SOMENTE
esta indicada nos casos de pacientes com estadio clinico I ou II supradiafragmatico, em que se pretende tratar com radioterapia isolada. Neste caso, e fundamental
excluir totalmente a doenga infradiafragmatica, o que pode ser feito pela laparotomia exploradora. Hoje, em dia, pelo uso rotineiro da radio-quimioterapia, este
procedimento esta se tomando cada vez mais obsolete...
,-JLUUb!
Chance de Cura na Doenga de Hodgkin
f
31 COMENTARIO A etiologia da maioria dos linfomas e desconhecida, mas algumas condigdes certamente aumentam o risco de desenvolvimento
destas neoplasias: A infecgao pelo HIV favorece a ocorrencia de linfomas nao-Hodkign (LNH) de alta malignidade; a infecgao pelo Epstein-Barr (EBV) esta
relacionada ao linfoma de Burkitt, e a todos os linfomas nao-Hodgkin relacionados a SIDA/AIDS (especialmente o linfoma primario do SNC), e a doenga
linfoproliferativa em imunossuprimidos pos-transplante de orgaos; e a exposigao a radiagao e a algumas drogas (como a fenitoina) aumenta o risco de LNH,
embora os barbituricos nao estejam implicados.
32 COMENTARIO Apesar da esquistossomose hepato-esplenica nao cursar caracteristicamente com perda ponderal significativa e com adenomegalia
cervical, todos os outros comemorativos do caso acima sao tfpicos, incluindo a historia epidemiologies. Um aumento do figado, com predominio do apendice
xifoide, uma esplenomegalia de grande monta e um hemograma com sinais de hiperesplenismo (citopenias leves) sao achados muito classicos da doenga.
Ate a diarreia pode ser explicada, pelo acometimento intestinal. A confirmacao foi obtida pela positividade do exame de fezes. O emagrecimento pode ser
explicado pelo desconforto abdominal pos-prandial, enquanto que a adenomegalia cervical pode ser decorrente de uma faringite previa (comum em criangas).
A conduta neste momento e indicar o tratamento especifico para esquistossomose, com oxaminiquine ou praziquantel.
33 COMENTARIO Esta questao tem duas respostas. A cadeia leve de imunoglobulina (protefna de Bence Jones) e detectada na urina de 75% dos
pacientes (e nao apenas 30%). Mesmo aqueles cujo componente M serico e uma imunoglobulina completa, tambem filtram cadeia leve. A fosfatase alcalina
ossea geralmente esta normal, apesar de extenso comprometimento osseo, pois a atividade dos osteoblastos em geral esta deprimida. Em relagao aos
exames de sangue inespecffico, observa-se urn aumento da globulina, com leve redugao da albumina, aumento expressivo do VHS, do LDH e da beta2microglobulina. Ficamos com as opcoes A e E.
34 COMENTARIO Questao "inerravel"! As celulas de Reed-Sternberg sao diagnosticas de linfoma de Hodgkin. Embora de aspecto tfpico, a sua identificacao
exige muita experiencia do patologista porque a arquitetura celular do linfoma de Hodgkin e composta em sua maioria de celulas inflamatorias (linfocitos, histiocitos
e eosinofilos). Entre as doencas neoplasicas, esta caracten'stica e unica: as celulas tumorais constituem a minoria da massa tumoral.
35 COMENTARIO Questao excelente! Primeiramente, vamos rever os criterios diagn6sticos da gamapatia monoclonal de significado indeterminado: 1) pico
monoclonal < 3g/dL, estavel por urn perfodo longo; 2) plasmocitos ocupando < 5% da medula ossea; 3) ausencia de protefna M na urina; 4) Ausencia de lesoes Ifticas,
anemia, hipercalcemia e insuficiencia renal. No caso em questao, o paciente nao apresenta nenhum sintoma sugestivo das doencas listadas, portanto o mais
provavel e que se trate de uma gamapatia monoclonal de significado indeterminado. Alias, 2/3 dos pacientes com pico monoclonal no sangue recebem este
diagnostico. Nao se esqueca que esta condicao requer acompanhamento clinico por tempo indeterminado, pois 25% destes pacientes desenvolvem mieloma,
macroglobulinemia ou amiloidose primaria, nos proximos 20 anos apos a identificacao da gamapatia monoclonal.
36 COMENTARIO E exatamente assim que a LLC (leucemia Linfocftica Cronica) se apresenta para o medico! O paciente e idoso, assintomatico ou
oligossintomatico (fraqueza, pequena perda ponderal) e tem urn hemograma mostrando uma linfocitose acentuada. Estes doentes podem tambem apresentar
adenomegalia cervical e hepato-esplenomegalia. O criterio utilizado e linfocitose acima de 10.000/mm3. Este paciente tem 63.000 linfocitos por mm3 (90% de
70.000/mm3). So para lembrar: os linfocitos neoplasicos da LLC sao iguais aos linfocitos maduros normais, do ponto de vista morfologico. Porem, contem o
marcador de membrana CD5, caracterfstico da doenca. A LLC e a leucemia mais comum desta faixa etaria...
37 COMENTARIO Cuidado para nao responder esta questao rapido demais! O enunciado se refere ao transplante de medula autologo, e nao alogenico.
Autologo significa que a medula do proprio paciente e aspirada antes da radio-quimioterapia aplasiante e depois reinfundida. O transplante autologo nao tem a menor
indicagao na anemia aplasica - como aproveitar a medula de urn paciente com a medula ja aplasiada? Na doenca de Hodgkin, a cura pode ser conseguida apenas
com radioterapia ou quimioterapia. No estagio IIA, a cura supera 80%, portanto, os riscos de urn transplante de medula nao valem a pena. Os casos recidivantes de
doenca de Hodgkin podem ser tratados com o transplante autologo. O paciente de 72 anos com linfoma folicular tem uma contraindicacao obvia ao transplante de
medula: idade > 55 anos. A mortalidade e proibitiva nestes casos, principalmente pela doenca enxerto-versus-hospedeiro. Sobrou a opcao A. Os pacientes com
menos de 55 anos e com mieloma multiplo recidivante ou refratario ao esquema convencional de QT se beneficiam, em termos de sobrevida media, da radioquimioterapia em doses aplasiantes, seguida do transplante autologo de medula, conforme demonstrou urn estudo recente. Vale ressaltar: o mieloma multiplo nao
tem cura - o objetivo e apenas o aumento da sobrevida e melhora da qualidade de vida!
38 COMENTARIO Os linfomas T sao menos frequentes que os linfomas B, correspondendo a 20% do total de linfomas nao-Hodgkin. Entre eles, a forma
mais agressiva e de pior prognostico e o linfoma/leucemia de celulas T relacionado ao vfrus HTLV-1. Este linfoma e endemico em ilhas do Caribe e no Japao.
A maioria dos pacientes apresenta-se com um quadro leucemico agudo, lesoes osseas e cutaneas, hipercalcemia, linfadenopatia generalizada,
hepatoesplenomegalia e infiltrado pulmonar difuso. Os linfocitos T neoplasicos podem ser vistos no sangue periferico e possuem uma morfologia tfpica, com
o nucleo em aspecto de "folha de trevo" (figura). A sobrevida media e de 5 meses, com uma precaria resposta a quimioterapia.
Linf6citos na leucemia de celulas T associada ao HTLV-1
^39
_ _ _COMENTARIO
_
Embora esteja bem documentado o significativo aumento (em tomo de 120x) da incidencia de alguns linfomas nao-Hodgkin de celulas B, de
alto grau de malignidade, em pacientes infectados pelo HIV ou com SIDA/AIDS, ha controversias sobre o aumento da incidencia do linfoma de Hodgkin neste grupo de
indivi'duos. Alguns autores sugerem uma frequencia 3-18x maior deste linfoma em pacientes HIV-positK/os... O que se tem certeza, entretanto, e quanta as particularidades
do linfoma de Hodgkin nos pacientes soropositivos. Para comecar, o tipo histologico mais comum e o celularidade mista, enquanto que em indivi'duos soronegativos,
o tipo mais comum e o esclerose nodular (70% dos casos). E tem mais... O linfoma de Hodgkin no paciente HIV-positivo quase sempre se manifesta com os sintomas
B (febre vespertina, sudorese notuma, emagrecimento) e apresenta acometimento extranodal hematogenico em 80% dos casos, com a medula ossea comprometida
em 50%. Outra caracterfstica especffica e a presenga de celulas fibrohistiocfticas no estroma do tumor, ausentes nos casos soronegativos. Aproveitando a questao,
vamos relembrar quais sao os tipos histologicos de linfoma nao-Hodgkin relacionados a SIDA/AIDS, todos de celulas B e de alto grau: (1) linfoma imunoblastico, o mais
comum, (2) linfoma de Burkitt ou linfoma difuso de pequenas celulas nao-clivadas, e (3) linfoma primario do SNC, (4) linfoma de cavidades serosas. E interessante frisar
que todos estes linfomas, inclusive o linfoma de Hodgkin, possuem uma forte associacao com o vfrus Epstein-Barr, em pacientes HIV-positivos.
4 0 COMENTARIO Nao ha como errar esta questao... QUALQUER que seja o linfoma, o diagnostico somente podera ser confirmado pela biopsia de
linfonodo. O cirurgiao deve retirar TODO o linfonodo na biopsia, para que o patologista possa estabelecer a arquitetura citologica e determinar o subtipo
histologico do linfoma. Mesmo os melhores patologistas podem eventualmente ficar na duvida quanto ao tipo histologico, recorrendo ao exame de
imunofenotipagem. So para lembrar: o diagnostico do linfoma de Hodgkin e confirmado pela presenga das celulas de Reed-Sternberg.
41 COMENTARIO Quern acertou a questao anterior, nlo tern como errar esta aqui! Quais sao as complicacoes do mieloma multiplo? Infeccao bacteriana,
hipercalcemia, fratura patologica, compressao medular, insuficiencia renal e hiperviscosidade (pouco comum). O aumento da reabsorgao ossea e decorrente
da ativagao dos osteoclastos, estimulados pelas celulas neoplasicas da medula ossea. Como resultado, surgem as lesoes osteolfticas, predispondo a
fraturas, e a elevagao dos nfveis sericos de calcic A insuficiencia renal e decorrente da toxidade tubular pela cadeia levede imunoglobulina ('rim do mieloma'),
da hipercalcemia e de outros fatores, como a desidratagao e o uso de agentes nefrot6xicos.
4 2 COMENTARIO O tratamento do linfoma de Hodgkin e urn dos mais bem sucedidos dentro da hemato-oncologia, alcangando taxas de cura superiores a
75% (considerando todos os casos) e a 90% (para a doenga localizada). Por isso, e de extrema importancia o diagn6stico precoce e o pronto encaminhamento para
urn servigo serio de oncologia ou hematologia. Qual o tratamento preconizado para a doenga localizada (esttgios I e II)? Ate urn tempo atras, estes pacientes eram
submetidos a radioterapia isolada de campo estendido, utilizando altas doses de radiagao (36Gy ou 3.600 rads, dividido-se em 20 doses diarias). Contudo, este
esquema, embora com boa taxa de cura, apresentava uma incidencia significativa de efeitos adversos, entre eles, o risco de leucemia mieloide aguda no future
Atualmente, as evidencias demonstraram que a melhor alternativa para os pacientes com estagios I ou II e a radio-quimioterapia. Nesta estrategia, utiliza-se o
esquema quimioterapico ABVD (adriamicina, bleomicina, vimblastina, dacarbazina) seguido pela radioterapia em baixas doses (ex.: 24Gy ou 2.400 radas) somente
da area envolvida (ao inves do tipo 'campo estendido'). A chance de cura com este esquema ultrapassa 90%!! Devemos ressaltar, entretanto, que a ocorrencia
algumas neoplasias futuras, secundarias ao tratamento, ainda continuam sendo urn problema nesses pacientes. As mais importantes sao o cancer de pulmao
(especialmente em fumantes), o cancer de mama (especialmente em quern fez o tratamento antes dos 30 anos). Dai a importancia de urn rastreamento rigoroso.
4 3 COMENTARIO A presenga de bastonetes de Auer a microscopia no citoplasma das celulas leucemicas e caracterfstica da LMA, e nao da LLA (opgao
A errada). Segundo a classificagao FAB (French, American, British classification) para LMA, o subtipo M5 e a denominada leucemia monoblastica (ou monoci'tica)
aguda; a leucemia pro-mielocitica aguda e classificada como M3, valendo lembrar que este subtipo e o que pode desencadear CIVD (opgao B errada). Na LMA
FAB M3 (leucemia aguda pro-mielocftica) podemos encontrar nos estudo citogenetico a translocagao cromossomial entre os cromossomos 15 e 17; t(15:17),
com a criagao do cromossoma fusional PML/RAR-alfa. A regiao de translocagao no cromossomo 15 e responsavel pela produgao do receptor alfa para acido
retinoico; devido a isso, a reposigao farmacologica de acido trans-retinoico pode ser usada como terapeutica eficaz no controle desta doenga, inclusive de sua
complicagao mais grave, a discrasia hemorragica (opgao C correta). Pelo amor de Deus: isto e o cumulo do detalhe!!! A LLA pode acometer muito comumente
o SNC e os testfculos, sendo estas areas de diffcil acesso aos quimioterapicos sistemicos. Normalmente durante o curso do tratamento sao feitas sessoes
de quimioterapia intratecal, para profilaxia de recidiva no SNC. Apesar desta quimioprofilaxia, a recidiva no SNC ocorre em 30% das criangas acometidas e 60%
dos adultos (Opgao D correta). A ocorrencia de bifenotipia (mais de uma morfologia na analise microscopica) nao e exclusividade da M6, podendo ocorrer na
M3, M4 e M5, por exemplo. Podemos concluir que esta questao possui duas opgoes corretas (C e D). DUAS RESPOSTAS!!
4 4 COMENTARIO O principal elemento diferencial e a contagem diferencial dos Ieuc6citos que localiza a doenga na linhagem mieldide (LMC) ou
linfoide (LLC). Na pratica, os demais elementos citados no enunciado sao de pequena utilidade para a diferenciagao de LMC e LLC. Por outro lado, a
presenga de linfadenopatia generalizada sugere fortemente o diagnostico de LLC, pois e urn achado raro na LMC, exceto na fase blastica.
4 5 COMENTARIO O diagndstico diferencial de esplenomegalia e urn dos mais vastos temas da medicina interna, com uma relagao ampla de doengas
hematoldgicas, infecciosas, inflamatorias, infiltrativas, congestivas e metabolicas. Porem, poucas sao as causas de esplenomegalia volumosa (> 5 cm do RCE).
Veja a tabela: leucemias cronicas (LMC, tricoleucemia ou LLC), linfomas, mielofibrose com metaplasia mieloide, calazar, esquistossomose, malaria, talassemia
major, hemocromatose e doenga de Gaucher. A leucemia mieloide aguda esta associada a esplenomegalia, porem, geralmente < 5cm do RCE.
L.
4 6 COMENTARIO Mais classico que isso, impossivel! A protefna de Bence-Jones representa as cadeias leves de imunoglobulina, produzidas pelos
plasmocitos neoplasicos do mieloma multiplo. Estas proteinas sao filtradas pelo glomerulo e podem ser detectadas na urina em 75% dos pacientes com
mieloma multiplo. A detecgao se faz pelo teste do acido sulfossalicflico, pelo metodo do calor (mais barato, mas menos confiavel) ou pela eletroforese de
protefnas urinarias (mais caro, porem, de melhor acuracia).
%
4 7 COMENTARIO Veja as opgoes... Opgao A correta: o HTLV-I esta classicamente associado a leucemia/linfoma de celulas T, uma neoplasia hematologica
extremamente agressiva e mortal. Opgao B correta: o cromossoma Philadelphia (translocagao 9;22) e o principal marcador da LMC, sendo um importante criterio
diagnostico. Esta presente em 95% dos casos (quase todos, mas nao todos...). Opgao C correta: a sfndrome de Down e um fator de risco conhecido tanto para
LMA quanta para LLA em criangas (o risco aumenta de 10-18 vezes). Opgao D errada: a hiperuricemia (e nao a hipouricemia) e frequente nas leucemias, devido
a hiperprodugao de acido urico pelas celulas da neoplasia hematologica. Nas leucemias, essas celulas apresentam intenso turn over, acentuando o metabolismo do seu DNA. Opgao E correta: tanto na LMC quanta na LLC, a esplenomegalia e um achado bastante comum, especialmente na primeira.
4 8 COMENTARIO Esta questao conduz ao erro se nao estivermos atentos as sutilezas das afirmagoes. Em relagao ao item I: o pico de incidencia da LLA
situa-se entre 2 e 10 anos, especialmente aos 4 anos de idade (e nao aos 10 anos); item II : Os sintomas descritos podem estar presentes, mais em geral a
apresentagao clfnica e mais agressiva e dominada por sangramentos, infecgoes e infiltragao de orgaos e tecidos (hepatoesplenomegalia, linfadenopatia,
rash cutaneo etc.)- Apenas o ftem III esta correto.
49 COMENTARIO Questao complicada e diffcil... Vamos analisar cuidadosamente cada opgao e aprender alguns conceitos... Opgao A errada:
estamos falando da insuficiencia renal aguda do mieloma multiple e nao da cronica. Sabemos que cerca de 50% dos casos apresentam melhora
importante da fungao renal apos o tratamento. Portanto, a sobrevida muitas vezes ultrapassa os 18 meses e depende mais do grau de insuficiencia
renal residual e do estagio clinico da doenga (I, II ou III). Alem disso, alguns estudos mostram sobrevidas medias maiores, tal como 22 meses e ate 51
meses. A insuficiencia renal aguda no mieloma multiplo geralmente e multi-fatorial (efeito toxico e obstrutivo da cadeia leve da imunoglobulina, deplegao
de volume, hipercalcemia, nefrotoxicidade por drogas). A terapia inclui a quimioterapia (melfalan + prednisona), hidratagao vigorosa, corregao da
hipercalcemia, suspensao de qualquer droga nefrotoxica e, nos casos mais graves, plasmaferese. A dialise peritoneal ou a hemodialise podem ser
necessarios para o suporte de vida do paciente. Opgao B correta: a quimioterapia (melfalan + prednisona) deve ser prontamente iniciada em pacientes
com insuficiencia renal (aguda ou cronica). Ao reduzir a massa tumoral e, portanto, a produgao de cadeia leve, a quimioterapia pode parar a progressao
da disfungao renal ou mesmo reverte-la parcialmente. Contudo, em alguns pacientes nao ha uma resposta satisfatoria... Opgao C duvidosa: a plasmaferese
("troca de plasma") e o metodo de maior eficacia e rapidez na redugao dos ni'veis circulantes de cadeia leve, melhorando, com isso, a insuficiencia renal
aguda. Um estudo mostrou que a troca de 3-4L/dia de plasma durante 5 dias foi capaz de reduzir a creatinina media de 10mg/dL para valores abaixo de
2,5mg/dL, retirando muitos indivfduos da dialise. Portanto, a plasmaferese melhora significativamente o prognostico desses pacientes, inclusive
aumentado a sobrevida... Entretanto, o que esta escrito na opgao C, se for interpretado ao pe da letra, pode ser considerado correto, pois quern
necessita mais da plasmaferese e justamente o paciente que apresenta a insuficiencia renal mais grave... Opgao D errada: a quimioterapia para o
mieloma, apesar de nao promover a cura, geralmente alivia os sintomas do paciente, estabiliza a fungao renal e aumenta a sua sobrevida. Opgao E
duvidosa: embora nao indicada rotineiramente, a biopsia renal poderia avaliar a existencia de nefropatia avangada (fibrose intersticial, atrofia tubular e
glomeruloesclerose); caso estas alteragoes sejam encontradas, a reversao da insuficiencia renal nao deve ser esperada e o paciente provavelmente
precisara de um programa cronico de dialise.
5 0 COMENTARIO O meio intracelular e habitualmente rico em potassio e fosfato e, em consequencia da intensa atividade replicativa dos linfomas
agressivos, o conteudo intracelular de acido urico tambem e elevado. O inicio do tratamento desta neoplasia extremamente quimiossensfvel pode precipitar
a sfndrome de lise tumoral. Esta complicagao, antecipada e preveni'vel, cursa com hiperuricemia, hipercalemia, hiperfosfatemia. A elevagao rapida do fosfato
serico determina a precipitagao tecidual de cristais de fosfato de calcio e conseqiiente hipocalcemia.
51 COMENTARIO A leucemia linfdide aguda (LLA) possui um alto potencial de cura em criangas, atingindo a cifra dos 80%. Em adultos, entretanto,
a cura so e alcangada em 30-50% dos pacientes. O tratamento e agressivo e visa nao somente a indugao da remissao da neoplasia, mas tambem
prevenir a recidiva, para que se possa obter a cura. A quimioterapia da LLA possui 4 fases: (1) indugao da remissao, visando tornar indetectaveis os
blastos medulares, (2) consolidagao da remissao, sem a qual a recidiva ocorreria sempre dentro dos proximos meses, (3) profilaxia do SNC, com a
quimioterapia intratecal, e (4) manutengao oral com metotrexate semanal e 6-mercaptopurina diario. Com este esquema, a recidiva da neoplasia ocorre
em 30% das criangas e em mais de 60% dos adultos. Existem tres locais preferidos para o reaparecimento desta leucemia: a medula ossea, o SNC
(meninges) e os testfculos. Antes de se associar a quimioterapia intratecal ao esquema terapeutico inicial, a recidiva neurologica ocorria em 80% dos
casos, ja que o SNC funciona como um "santuario" para as celulas leucemicas (os quimioterapicos sistemicos nao atingem uma boa concentragao
liquorica). Embora a sua incidencia tenha sido bastante reduzida, a recidiva leucemica no SNC ainda ocorre, devendo ser prontamente diagnosticada
e tratada!! O paciente apresenta-se com uma especie de 'meningite leucemica', manifestando-se com os sinais e sintomas da hipertensao intracraniana,
do tipo cefaleia, vomitos e diplopia (compressao do VT par craniano). A conduta diante desses casos e a coleta de liquor para a pesquisa de celulas
leucemicas. Se estiverem presentes, a quimioterapia intratecal esta indicada, associada ou nao com a radioterapia cranio-espinhal. Pela possibilidade
de recidiva medular associada, um aspirado de medula ossea tambem esta indicado. A recidiva da LLA pode responder ao mesmo esquema quimioterapico
descrito acima, com uma chance de remissao de 70% em criangas e 55% em adultos, contudo, a chance de cura e baixa (em torno de 25% em criangas).
Por este motivo, se a crianga tiver um irmao HLA-compatfvel, o transplante alogenico de medula esta indicado logo apos a segunda remissao.
52 COMENTARIO O linfoma linfoblastico de celula precursora T e o segundo linfoma mais comum da crianga (30% dos casos), perdendo apenas
para o linfoma de Burkitt (40% dos casos). Em adultos, corresponde a apenas 2% de todas as neoplasias linfoides. O linfoma linfoblastico pode ser
considerado o correspondente linfomatoso da LLA (leucemia linfoblastica aguda), doenga com a qual se mistura, diferenciando-se arbitrariamente da
mesma por ter menos do que 25% de linfoblastos na medula ossea, na sua fase inicial. Uma outra diferenga e na linhagem celular: enquanto o linfoma
linfoblastico e quase sempre de celula precursora T, a LLA e quase sempre de celula precursora B. Embora este linfoma seja considerado altamente
agressivo (sobrevida media sem tratamento contada em semanas a meses), felizmente os esquemas de poli-quimioterapia - alguns semelhantes ao
protocolo da LLA - tern trazido uma taxa de cura bastante satisfatoria em criangas, atingindo a faixa dos 80%. O mesmo nao podemos falar em relagao
aos adultos... Bern... Vejamos as assertivas, para descobrir a incorreta... A opgao D esta obviamente correta, por ser um linfoma altamente agressivo...
A opgao A esta correta: o linfoma linfoblastico acomete principalmente criangas entre 2-10 anos de idade ou adultos jovens, entre 20-30 anos. Opgao B
errada: morfologicamente, as celulas do linfoma linfoblastico sao identicas as celulas da LLA, mesmo que um seja de linhagem T e o outro de linhagem
B. Comparadas com outros blastos, sao celulas menores, com citoplasma escasso, nucleo arredondado ou convoluto, cromatina moderadamente
condensada e nucleolo mal definido (figura 1). Opgao C correta: o linfoma linfoblastico costuma se apresentar com massa de crescimento rapido no
mediastino (70% dos casos) ou em regiao cervical, supraclavicular ou axilar. Os sintomas B estao presentes em 50% dos pacientes. Opgao E tambem
correta: a massa mediastinal costuma ser bem visualizada na radiografia (figura 2) e pode trazer complicagoes tais como a sfndrome da veia cava superior,
compressao traqueal e derrame pleural ou pericardico< por vezes complicando com tamponamento.
Fig. 2 - Linfoma Linfoblastico de Celulas T
53
COMENTARIO A principal ferramenta para o diagnostico das leucemias em geral e a puncao com aspirado e biopsia de medula ossea. No caso das
leucemias linfocfticas agudas, a presenga de mais de 30% (20% para o criterio da OMS) de blastos na medula e diagnostica. No caso da LLC, o diagnostico
se da pela presenga de mais de 10.000 linfocitos no sangue periferico e mais de 30% de blastos na medula. A biopsia de medula tambem e importante para
a realizagao de estudos de citoquimica, imunofenotipagem e citogenetica, que irao auxiliar no diagnostico correto da leucemia, seu subtipo, no prognostico e
na escolha do tratamento. Opcao C correta.
5 4 COMENTARIO Vejamos cada assertiva... Opcao A correta: isto e classico! A fosfatase alcalina leucocitaria e tipicamente baixa na LMC, ao contrario
das outras sfndromes mieloproliferativas da reagao leucemoide. Opcao B errada: como em toda neoplasia mieloproliferativa derivada da celula-tronco (stem
cell), a LMC apresenta uma medula ossea hipercelular, com aumento do numero de megacari6citos. Opcao C errada: isto e uma outra caracterfstica das
neoplasias mieloproliferativas - urn aumento do ni'vel serico de B12 e das protefnas transportadoras de B12 (transcobalaminas), produzidas pelos leucocitos.
Opcao D errada: a medula ossea apresenta hipercelularidade, mas as custas da linhagem mieloide, e nao da eritroide. Opcao E errada: os ni'veis de histamina
costumam estar elevados, em decorrencia da basofilia.
55 COMENTARIO Vejamos as assertivas... Opcao A absurda: a policitemia vera e uma neoplasia hematologica maligna das celulas-tronco, portanto uma
desordem clonal mieloproliferativa. Opgao B errada: embora tenha urn curso insidioso, com policitemia progressiva e sintomas de hiperviscosidade sanguinea, a
doenga e marcada por graves complicagoes, sendo as principals os eventos tromboticos, a metaplasia mieloide com mielofibrose e a leucemia mieloide aguda (LMA)
secundaria. A evolugao para metaplasia mieloide com mielofibrose ocorre em 25% dos pacientes. Esta fase e chamada fase "gasta" (spent fase) da policitemia vera,
marcada por redugao progressiva das tres linhagens no hemograma, esplenomegalia de grande monta, leucoeritroblastose e hemacias em lagrima no sangue
perifeiico. Cerca de 30% destes evoluem para LMA (ao inves de 1%, como esta na assertiva). Opgao C errada: a esplenomegalia e observada em 70% dos casos, desde
a apresentagao da doenga. Lembre-se que a esplenomegalia e urn achado classico de qualquer sindrome mieloproliferativa. Opgao D errada: sem duvida nenhuma,
a causa mais comum de obito na policitemia vera e a trombose vascular (30% do total). Porem, e a trombose arterial (e nao a venosa) a maior responsavel pelos obitos,
geralmente causados por acidente vascular cerebral, trombose coronariana ou mesenterica. A trombose venosa profunda e o tromboembolismo pulmonar respondem
somente por alguns obitos. A segunda causa de morte e a LMA secundaria (20% do total). Opgao E correta: embora alteragoes citogeneticas sejam observadas em
20-40% dos pacientes com esta neoplasia, nao ha prova de que podem prever o prognostico dos pacientes. Por isso, nao estao indicados de rotina.
56 COMENTARIO Isto e classico! A leucemia linfoide aguda (LLA) e a neoplasia maligna mais comum da infancia (opgao D correta). Veja o erro das outras
assertivas... As celulas de Reed-Sternberg nao sao descritas no linfoma de Burkitt, que apresenta o padrao caracteristico de 'ceu estrelado', correspondente a
macrofagos com inclusoes de debris de celulas tumorais. A celula neoplasica deste linfoma e urn linfocito pequeno, de nucleo nao-clivado. A LLA infantil (geralmente
subtipo L1) possui uma resposta a terapeutica bastante superior a LLA do adulto (geralmente subtipo L2). As taxas de cura com a QT sao de 80% e 30%,
respectivamente. Anormalidades cariotfpicas sao muito frequentes na LLA, assim como na LMA. Na LLA predominam as hiperploidias (acima de 47 cromossomos).
COMENTARIO
^57
^__
^ _ _ _ _ _ _ Questao simples... Temos urn paciente idoso com anemia, trombocitopenia sintomatica (epistaxe), linfadenopatia, esplenomegalia,
febre e uma leucocitose a base de linfocitos pequenos. Qual o diagnostico mais provavel? E claro que e a leucemia linfocftica cronica (LLC). Tudo se encaixa nesta
neoplasia! O encontro de linfocitose persistente em pacientes > 50 anos, especialmente se estiver associada a linfadenopatia + hepatoesplenomegalia, o
diagnostico suspeito sempre deve ser a LLC. O diagnostico e firmado na presenga de linfocitose periferica > 10.000/mm3 + mielograma revelando linfocitose
medular > 30%. A LLC e uma importante causa de hipogamaglobulinemia, pois os linfocitos B neoplasicos apresentam urn bloqueio de maturagao e, portanto,
l ill »l|'!'«nil»!imniwi»««Bi««K!ni<l:
AREADETREINAMENTOMEDCURSO-COMENTARIOS
nao conseguem se converter em plasmocitos, as celulas secretoras de imunoglobulina. Alem disso, a LLC tambSm
auto-imune por "anticorpos quentes" (IgG), normalmente responsiva a corticoide.
uma causa classica de anemia hemolftica
58 COMENTARIO Voce ja fez esta questao no bloco de Nefro... No fundo, esta questao nao e sobre mieloma multiplo. Vamos comenta-la novamente... Tratase de urn caso classico da 'sfndrome de lise tumoraP, caracterizada pelo desenvolvimento de insuficiencia renal aguda oligurica logo apos o inicio da quimioterapia
para tumores de crescimento rapido, especialmente as neoplasias hematologicas de alta malignidade (leucemias agudas, linfomas e mieloma). Qual o seu
mecanismo? A lise de urn numero expressivo de celulas cancen'genas libera abruptamente na corrente sangufnea uma grande quantidade de acido urico (derivado
do catabolismo dos acidos nucleicos), potassio e fosfato. Quando a urina e acidificada nos tubulos coletores, a forma ionizada (urato) e convertida na forma naoionizada (acido urico), que entao se precipita na urina originando multiplos pequenos cristais - estes sao os principals responsaveis pela insuficiencia renal aguda
da 'sfndrome de lise tumoral', pois se acumulam no lumen tubular de ambos os rins, causando uma especie de nefropatia obstrutiva intra-renal aguda. A disfungao
renal exacerba a retencao de potassio (hipercalemia) e de fosfato (hiperfosfatemia), que se tornam desproporcionais ao grau de elevacao das escorias nitrogenadas.
Se nao tratados, os pacientes podem morrer rapidamente, por urn dos seguintes mecanismos: (1) hipercalemia, provocando assistolia ou fibrilagao ventricular, (2)
sfndrome uremica (hipervolemia, encefalopatia, pericardite, sangramento, acidose metabolica), e (3) hiperfosfatemia - ao quelar o calcio serico, a hiperfosfatemia
aguda tern como principal consequencia uma hipocalcemia grave e potencialmente fatal. Qual o tratamento? A hipercalemia grave (> 6,5mEq/L) deve ser corrigida
IMEDIATAMENTE, pois caso contrario pode ser a primeira causa do obito. A maneira mais rapida de corrigir a hipercalemia com medicamentos e administrar por via
venosa glicose + insulina (glico-insulinoterapia), na dose 10U de insulina regular em 50ml de glicose a 50%, alem de bicarbonate de sodio (NaHCO3), na dose de
50mEq (50ml da 'solucao padrao nacional'). Como voce percebeu, a resposta correta da questao deve ser a opgao D! Mas outros itens da terapia tambem sao
importantes: reposigao de calcio (cloreto de calcio ou gluconato de calcio), hidratagao venosa com salina, alcalinizagao da urina (utilizando o proprio bicarbonate) de
sodio) e o alopurinol. As tres ultimas medidas visam reduzir os cristais urinarios de acido urico. Se todas estas medidas ditas 'conservadoras' falharem, a
hemodialise de urgencia esta indicada.
59 COMENTARIO Trata-se de urn paciente jovem, com quadro de febre, perda ponderal, hepatomegalia e esplenomegalia de grande monta (> 5cm do
RCE). Vamos relembrar as causas de esplenomegalia de grande monta na tabela do comentario 45.
Vejamos qual das entidades presentes na tabela cima melhor se encaixa no caso clfnico. Este paciente e proveniente do interior da Bahia, uma importante area
endemica do calazar brasileiro. Em nosso pafs, existem mais de 3.000 casos de calazar registrados por ano, a maior parte deles concentrado em alguns estados do
Nordeste (Bahia. Ceara, Piauf e Maranhao). Existem casos relatados em Roraima, Mato Grosso, Goias, Tocantins, Minas Gerais e Rio de Janeiro. O calazar e uma
protozoose febril causada pela Leishmania donovani, subspecie chagasi. O parasito e transmitido ao homem pela picada do mosquito flebotomfneo (Lutzomyia
longipalpis), conhecido como mosquito-palha. O protozoario infecta os leucocitos mononucleares (macrofagos e monocitos), sendo carreado pela corrente sangufnea
para os orgaos do sistema retfculo-endotelial (bago, ffgado, medula ossea). Dentro do leucocito, a leishmania assume a forma amastigota (sem flagelo) e se
multiplica por divisao binaria, provocando o rompimento da celula. Os sintomas sao febre cronica, irregular, perda ponderal acentuada, fraqueza e hepatc-esplenomegalia,
sendo a esplenomegalia de grande monta, justificando o aumento do volume abdominal. O hemograma e caracterizado por pancitopenia, decorrente da invasao
medular e do hiperesplenismo. O restante dos exames mostra hipoalbuminemia e hiperglobulinemia. Como confirmar o diagnostico? (1) pelo aspirado esplenico,
com sensibilidade de 95%, (2) pelo aspirado de medula ossea, com sensibilidade de 70%. A pesquisa do parasito pelo exame direto, utilizando a coloragao
convencional do hemograma (Wright), ja pode detectar o parasita no interior dos macrofagos no mielograma ou no aspirado esplenico. A cultura deve ser feita em
meio especial, sendo o mais usado o meio NNN (Novy, McNeal, Nicolle). So para lembrar: o teste intradermico de Montenegro (semelhante ao PPD) nunca e positivo
durante a atividade da doenga, devido a baixa imunidade celular que estes pacientes apresentam. O teste so se torna positivo apos a cura da doenga. O tratamento
exige a administragao dos antimoniais pentavalentes (N-metil-glucamina), por via parenteral, durante 20-30 dias. Como voce percebeu, nem deu para suspeitar das
neoplasias hematologicas, pois faltaram dados preciosos, como o hemograma e o esfregago do sangue periferico...
60 COMENTARIO Isto e classico! A sfndrome de Down (trissomia do cromossoma 21) e uma anomalia citogenetica caracterizada por retardo mental e urn
fascies caracteri'stico. Cerca de 1% de todas as criangas com sfndrome de Down desenvolvem leucemia aguda, uma incidencia 10-18 vezes maior que a de criangas
normais. Antes dos 3 anos de idade, a mais comum e a LMA (subtipo M7), enquanto que acima desta idade, predomina a LLA (leucemia linfoblastica aguda).
61 COMENTARIO A leucemia de celulas pilosas, ou tricoleucemia, e urn tipo raro de leucemia (2% de todos os casos registrados de leucemia), porem, de
certa forma especial. E uma neoplasia de linfocitos B maduros, originarios da medula ossea e que sao encontrados no sangue periferico como celulas com
projegoes citoplasmaticas semelhantes a pelos (nem sempre faceis de perceber...). Estas celulas secretam citoquinas que estimulam a fibrose medular
(mielofibrose) e inibem a hematopoiese. O paciente se apresenta com urn quadro de pancitopenia + esplenomegalia, geralmente de grande monta. Com isso,
ja sabemos que a opgao A esta correta e a opgao B esta errada. Os sintomas que abrem o quadro desta leucemia podem ser o desconforto abdominal (pela
esplenomegalia), uma sfndrome constitucional (fadiga, perda ponderal) ou as conseqiiencias da pancitopenia (sangramento plaquetario, infecgoes bacterianas
de repetigao). Uma caracterfstica laboratorial marcante e a monocitopenia. Apesar de ser uma leucemia, a leucocitose so esta presente em 10% dos casos,
sempre pela presenga dos linfocitos neoplasicos na periferia. O diagnostico e confirmado pela biopsia de medula ossea, ja que o aspirado em geral e "seco", por
conta da mielofibrose acentuada. Portanto, a opgao D esta errada... A medula encontra-se bastante infiltrada pelos linfocitos neoplasicos e a confirmagao deve ser
feita por imunofenotipagem. A doenga tern urn curso indolente, tal como qualquer leucemia cronica, e nao fulminante, como afirma a opgao E. O tratamento e
bastante bem sucedido e, atualmente, esta e uma das leucemias mais curaveis!! O uso de urn analogo purfnico, o 2-CdA ou 2-clorodesoxiadenosina, aplicado em
infusao venosa em urn ciclo de 7 dias, promove remissao completa em 90% dos pacientes, sem muitos efeitos adversos. Com esta terapia, a cura e atingida em
80-85% dos casos. Observe que a opgao C esta tambem errada.
6 2 COMENTARIO Esta questao realmente foi feita para errar! Se voce parar para analisar, mesmo apos pesquisar na literatura medica, ainda assim, nao
OTsgg desta crianga somente com os dados acima. Uma crianga de 5 anos pode ter qualquer das 4 opgoes referidas. Descartamos a hemofilia
A, pela presenga de plaquetopenia e pelo tipo de sangramento, nao compatfvel com o quadro. Descartamos a doenga de Still pela ausencia de febre e pelo rash
cutaneo purpurico, que nao e caracterfstico da doenga (o rash tfpico seria maculo-papular cor de salmao) e pela ausencia de leucocitose e trombocitose. Ficamos
com as opgoes A e D. Existem dados a favor e contra essas duas opgoes. Purpura de Henoch-Schonlein: a favor - artrite, rash purpurico tipico, infecgao de vias aereas
superiores 2 semanas antes; contra - plaquetopenia, linfonodomegalia. Leucemia aguda (no caso, seria a LLA): a favor - linfonodomegalia, bicitopenia (anemia +
plaquetopenia), Traube ocupado; contra - artrite, purpura com plaquetometria acima de 30.000/mm3. Por esta razao, optamos pelas duas respostas. Na pratica
medica, apenas os exames complementares iriam esclarecer o diagnostico. A biopsia das lesoes de pele poderiam revelar a vasculite leucocitoclastica, com
depositos de IgA, no caso da purpura de Henoch-Schonlein.
HEMATOLOGIA - VOLUME 3/2004 - A SERIE BRANCA Wfel
63 COMENTARIO A forma esclerose nodular e o tipo histologico mais comum de doenga de Hodgkin. Manifesta-se geralmente em mulheres jovens e se
apresenta freqiientemente com o achado de uma adenomegalia cervical inexplicada assintomatica, notada pelo proprio paciente ou por algum parente ou amigo. O
fato do linfonodo nao regredir, ou ter um tamanho superior a 2cm, indica a biopsia, constatandc-se o diagnostico. Um outro tipo comum de apresentagao e a massa
mediastinal. A esclerose nodular costuma se apresentar em um estagio precoce da doenca, geralmente estagio IIA (duas ou mais cadeias de linfonodo do mesmo
lado do diafragma e sem os sintomas B: febre, perda ponderal, sudorese). A chance de cura e alta (70-90%).
64 COMENTARIO Em resumo, os dados importantes do caso sao: dor ossea, anemia e insuficiencia renal em homem idoso com VHS muito elevado e
hiperglobulinemia (descontando-se a albumina da protei'na total, temos globulina = 3,8g/dL). Este contexto e altamente sugestivo de mieloma multiple Agora
responda: a ausenica do componente M (monoclonal) na eletroforese serica elimina a possibilidade de mieloma? Nao. Lembre-se que cerca de 10-20% dos
pacientes com esta doenca nao tern gamapatia monoclonal no sangue, sendo identificado apenas na eletroforese de protefnas urinarias. Ainda mais... Embora raro,
1 a 2% dos pacientes com mieloma apresenta o tipo nao secretor (sem componente M no soro e na urina), onde a imunoglobulina monoclonal acumula-se no
citoplasma do plasmocito, sendo possi'vel a sua identificacao por tecnicas histoquimicas. As outras opgoes sao absurdas...
65 COMENTARIO Algumas vezes nao e facil diferenciar blastos mieloides (LMA) de blastos Iinf6ides (LLA) apenas pela microscopia em coloragao
convencional, exigindo metodos citoqufmicos e/ou imunofenotipagem para tal. Entretanto, alguns achados, quando presentes, confirmam o diagnostico. O
exemplo mais classico e a presenca dos bastonetes citoplasmaticos de Auer, patognomonicos da LMA. Veja a figura.
66 COMENTARIO Este tipo de questao voce ja deve contar como certa! Nao ha como erra-la!! Mais uma questao sobre o estadiamento de Ann-Arbor:
cadeia axilar e cervical acometidas + "sintomas B" = IIB (duas cadeia linfonodais acometidas acima do diafragma e presenca de febre, sudorese noturna e
perda de peso). Consulte o grafico da questao da FESP 2004 para melhor entendimento e revisao do sistema de classificacao.
67 COMENTARIO Cuidado! Ha quern marcou a opcao D (HIV), um erro conceitual... O linfoma de Burkitt e um linfoma B de curso extremamente agressivo,
composto por pequenas celulas nao-clivadas, de arranjo difuso. Existem duas formas: a forma endemica africana e a forma esporadica, encontrada em varias
paries do Mundo, inclusive no Brasil. O unico virus associado diretamente a patogenese deste linfoma e o virus Epstein-Barr (agente da mononucleose infecciosa).
O genoma viral e encontrado no clone neoplasico do linfoma em mais de 95% dos casos (forma endemica) e em 20% dos casos (forma esporadica). Quanta ao
virus HIV, este predispoe ao linfoma de Burkitt pelo efeito da imunodepressao (AIDS/SIDA), que permitiria a proliferagao de linfocitos B infectados pelo virus
Epstein-Barr. Alias, outros linfomas de alta agressividade tambem tern a sua incidencia particularmente elevada na SIDA/AIDS, como o linfoma B imunoblastico
e o linfoma B primario do SNC, ambos tambem relacionados ao virus Epstein-Barr, especialmente o linfoma primario do SNC (o de pior prognostico), onde se
encontra o genoma viral nos Iinf6citos neoplasicos em praticamente 100% dos casos.
68 COMENTARIO Inicialmente, cabe o esclarecimento que 'osteomieloesclerose' e sinonimo de mielofibrose com metaplasia mieloide, ou ainda metaplasia
mieloide agnogenica. Analisando o caso, temos um homem de meia idade, oligossintomatico, com esplenomegalia volumosa, leucocitose acentuada com predominio
franco da linhagem mieloide e desvio ate mieloblastos. A principal hipotese diagnostica e LMC, com mielofibrose sendo bem menos provavel em funcao da
intensidade da leucocitose, da contagem diferencial e da ausencia do padrao leucoeritroblastico e hemacias em lagrima ti'picas da doenca. A biopsia de medula
ossea e a analise cariotipica (procurando-se o cromossoma Philadelphia) facilmente diferenciam estas duas condicoes.
69 COMENTARIO Vamos analisar todos as afirmativas : Opcao A errada: com a evolugao dos metodos de imagem, e inaceitavel estadiar a cavidade
abdominal na doenca de Hodgkin com a ultra-sonografia. Certamente os metodos de escolha sao a tomografia computadorizada ou a linfangiografia. Mesmo com
estes metodos, a avaliacao do baco nao e precisa e, em casos selecionados, e necessario indicar a laparotomia exploradora para o estadiamento definitivo.
Opcao B correta: a identificacao das celulas de Reed-Sternberg, apesar de necessaria ao diagnostico de linfoma de Hodgkin, nao e patognomonica, podendo ser
identificada por exemplo em raros casos de mononucleose infecciosa; Opcao C errada: as cadeias nodais mais frequentemente envolvidas sao a cervical,
supraclavicular, mediastinal e retroperitoneal, portanto, cadeias centrais e nao centrffugas; opcao D errada: os subtipos de linfoma de Hodgkin sao esclerose
nodular, celularidade mista, predominio linfocitico e deplecao linfocitica. O subtipo mencionado sequer existe; Opcao E errada: a febre e um sintoma frequente e
importante no estadiamento da doenga de Hodgkin (faz parte dos "sintomas B"). O prurido, embora nao seja considerado como sintoma B por nao possuir
importancia prognostica, ocorre com alguma freqCiencia e pode ser uma manifestagao da doenga.
&
•
•
70 COMENTARIO O estadiamento da doenca de Hodgkin pode ser conduzido com a avaliagao clinica, laboratorial e radiologica, o denominado estadio clinico,
ou com a utilizagao da laparotomia exploradora combinada com a esplenectomia e biopsias multiplas de si'tios potencialmente envolvidos, o que define o estadio
patologico. A avaliacao cirurgica, mais invasiva, so deve ser indicada quando o seu resultado afetar a decisao terapeutica, em especial nos pacientes com estadio
clinico I e II, candidatos a radioterapia isolada (estrategia pouco usada atualmente). Portanto, nenhum dos procedimentos assinalados na questao e considerado
obrigatorio no estadiamento. Porem a esplenectomia, a biopsia hepatica e das cadeias linfatica intra-abdominais podem ser uteis na avaliacao da extensao da
doenca em casos selecionados. Particularmente em relacao ao envolvimento esplenico, a avaliacao radiologica e falha: 30% dos bacos de tamanho normal estao
comprometidos e 50% dos bacos aumentados sao reacionais, sem invasao direta pelo linfoma. A biopsia diafragmatica nao esta indicada em nenhuma situacao,
pois o envolvimento desta estrutura nao afeta o estadiamento ou o piano terapeutico.
71
COMENTARIO
Veja... Estamos diante de uma anemia com reticulocitose e hiperbilirrubinemia indireta; portanto, uma anemia hemolitica, certo? Muito
bem... O teste de Coombs e positive Isto significa que existem anticorpos anti-hemacia no paciente: anemia hemolitica auto-imune. Cade esta opcao? Nao tern... Ah!
Mas tern uma das causas classicas de anemia imuno-hemoh'tica: o linfoma nao-Hodgkin. Este grupo de neoplasias hematologicas pode cursar com anemia
hemolftica por anticorpos 'quentes' (IgG). Voce lembra das principais causas de anemia hemolitica auto-imune? E so ver a tabela.
PRINCIPAIS CAUSAS DE ANEMIA HEMOLJTICA AUTO-IMUNE
72 COMENTARIO Observe este caso clinico com cuidado... Inicialmente, parece ser apenas um caso de infeccao respiratdria subaguda em um idoso: febre
vespertina, tosse com expectoracao amarelada, perda ponderal, estertores pulmonares bilaterais e aumento do fremito. Ate entao, uma tuberculose pulmonar
poderia se encaixar muito bem... No hemograma, temos uma linfocitose de 15.000/mm3 (60% de 25.000 leucocitos/mm3), achado que pode estar presente em
alguns raros casos de tuberculose. Mas tern um dado de especial importancia: a presenca de linfoblastos na periferia. Nenhuma infeccao, ou qualquer outra causa
benigna de linfocitose, cursaria com linfoblastos na periferia! Portanto, para este paciente so cabe o diagnostico de uma leucemia linfoci'tica. Existem varias
possibilidades... Embora a LLC seja a leucemia mais comum e caracterfstica desta faixa etaria e ser bastante compativel com a linfocitose de 15.000/mm3, a
presenca de linfoblastos toma bastante improvavel este diagnostico. Contudo, existem outras leucemias linfociticas cronicas, como a leucemia prolinfocftica cronica
e a leucemia linfocftica de grandes celulas granulares, nas quais os linfocitos neoplasicos poderiam ser inadvertidamente confundidos com linfoblastos. Este
paciente poderia ainda ter uma LLA (leucemia linfoblastica aguda), apesar de ser uma leucemia rara em idosos. Bem... na pratica, somente um aspirado de medula
ossea para esclarecer o diagnostico... Sera que uma leucemia linfoci'tica explicaria os outros achados deste paciente? Sem duvida que sim... A hepatc-esplenomegalia
e compativel com qualquer leucemia linfoci'tica e o quadro respiratorio pode ser infeccioso, secundario a imunodepressao (comum nessas neoplasias). Vejamos as
outras opgoes... A mononucleose infecciosa (virus Epstein-Barr) cursa com linfocitose, presenca de linfocitos ati'picos que, eventualmente poderiam ser confundidos
morfologicamente com linfoblastos. No entanto, esta virose nao dura 2 meses, alem de ser mais comum em adolescentes ou criangas. O mesmo vale para as outras
causas de 'si'ndrome de mononucleose', como a toxoplasmose, a sindrome de soroconversao do HIV e o CMV (virus citomegalico). A lifocitose infecciosa aguda e
uma entidade de criangas ou adolescentes, causada por alguns enterovirus (ex.: Cocksackie B) que levam a linfocitose acentuada (20.000-100.000/mm3), porem
transitoria e oligossintomatica. A reagao leucemoide e descrita como uma leucocitose neutrofflica > 25.000/mm3 reativa a infeccao (geralmente bacteriana) ou insultos
nao-infecciosos, como pancreatite aguda, neoplasia, infarto agudo do miocardio etc. Ficaremos, portanto, com a opcao E.
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_ _ COMENTARIO
_ _ _ ^ ^ ^ _ _ Esta questao e capciosa e, eu diria, ate maldosa... O autor da questao colocou em todas as assertivas os criterios de mau prognostico
da LMC (idade avangada, esplenomegalia de grande monta, trombocitose acentuada e a presenga de blastos). Porem, os limites numericos que definem tais
criterios so estao corretos em uma das opgoes. Vamos entao reve-los:
:f
A unica opgao que esta totalmente correta e a opgao D.
m———m^^^———
Leucemia aguda nao! Cade a anemia? E muito dificil uma leucemia aguda sem anemia... O que esta paciente tern e um quadro de
COMENTARIO
plaquetopenia isolada, que se manifestou com sangramento espontaneo. Como veremos no Vol IV de Hematologia, a hipotese mais provavel nesses casos
e de PTI (purpura trombocitopenica imune idiopatica).
74
75 COMENTARIO Esta muito claro que o diagnostico do caso acima e mieloma multiplo! Um paciente idoso com anemia normo normo, dor ossea, hipercalcemia,
um pico monoclonarna eletroforese de protefna serica ('componente M') e plasmocitose medular nao deixa duvidas quanta ao diagnostico. Lembre-se que o
diagnostico da doenga exige: (1) plasmocitose medular + (2) pico monoclonal + (3) pelo menos um dos seguintes: lesoes osteolfticas, anemia, hipercalcemia,
insuficiencia renal. Muito bem... todas as opcoes sao marcadores prognosticos do mieloma multiplo... Mas pergunta-se qual e o que melhor se relaciona com a
sobrevida! Neste caso, a resposta certamente e a opgao C: beta2-microglobulina. Esta protefna pertence ao complexo HLA classe I. Os seus nfveis plasmaticos
podem se elevar nas neoplasias linfoproliferativas em fase avangada, como os linfomas e o mieloma. Os estudos mostram que nfveis superiores a 0,004g/L
conferem uma sobrevida de apenas 1 ano no mieloma multiplo, comparada a sobrevida media de 3,5 anos nos pacientes com nfveis sericos inferiores a 0,004g/L
76i§t*MENTARlO3 'Linfossarcoma' e um outro termo utilizado para 'linfoma'. Voce nao pode ter marcado esia opcao, apesar de reconhecermos o papel do
linfoma de Hodgkin em mulheres jovens. Em nosso meio, uma massa ganglionar hilar unilateral em crianca ou indivfduo jovem e tuberculose, ate se prove o contrario.
Neste caso, seria tuberculose primaria, pois o nodulo de Gohn poderia nao ser visualizado na radiografia, observando-se apenas a linfadenopatia satelite.
77i§OMENTARiif Esta questao e praticamente identica a uma outra questao que voce ja fez (tambem da UFRJ). Os esquemas poliquimioterapicos para os
linfomas nao-Hodgkin de alto tjrau de malignidade tambem podem ter efeito mielotoxico, justificando a neutropenia do paciente. Este paciente possui uma contagem de
neutrofilos igual a 100/mm3 (20% de 500/mm3). Uma neutropenia inferior a 1.000/mm3 ja e considerada grave, pois ja pode deixar o paciente susceti'vel a bacteremia e
sepse por bacterias piogenicas ou determinados fungos. O agente mais comum e a Pseudomonas aeruginosa, seguido por outros Gram negativos entericos,
Staphylococcus aureus e, por ultimo, os fungos Candida sp. e Aspergillus sp. Como nao ha neutrofilos suficientes para montar uma resposta inflamatoria supurativa,
geralmente a unica manifestacao da infeccao e a febre. Se nao tratada precocemente, o paciente rapidamente evolui para sepse e suas graves consequencias. Por isso,
todo paciente com nutropenia < 1.000/mm3 que apresenta episodios de febre > 38°C deve ser intemado e submetido a antibioticoterapia, logo apos a coleta de
hemoculturas. Da-se preferencia para as associagoes de antibioticos com agio anti-pseudomonas. Se houver alguma 'porta de entrada' para estafilococo ou a febre nao
ceder apos 3 dias, deve-se acrescentar a vancomicina ao esquema inicial. Se a febre nao cessar apos 7 dias, esta indicada a terapia anti-fungica com anfotericina B.
78|§OMENTARIQ./ O linfoma nao-Hodking difuso de grandes celulas B (subtipo imunoblastico), de curso clfnico bastante agressivo, e o mais prevalente
nos pacientes infectados pelo HIV, segundo dados epidemiologicos, sendo considerado entre as doencas definidoras de SIDA. A sobrevida media e inferior
a doze meses. O segundo mais encontrado e outro linfoma nao-Hodgkin de alto grau de malignidade: o linfoma de Burkitt. Os relatos de linfoma de Hodgkin
associados ao HIV sao escassos e provavelmente fortuitos, nao tendo sido incluido como doenga relacionada a SIDA.
79160MENTARIO A leucemia linfocitica aguda (LLA) nao so e a leucemia mais frequente em criancas, como tambem e a neoplasia mais comum nesta
faixa etaria.
80II0MENTARIO:; Questao capciosa... A perversao do apetite (pica) leva imediatamente ao diagnostico de anemia ferropriva - a anemia mais comum da
crianca. Neste easo, marcariamos a opgao A. Entretanto, ha dados que nao se encaixam no quadra de uma simples anemia ferropriva, tais como a gengivorragia
e a adenomegalia generalizada (a esplenomegalia ate poderia ocorrer em 15% dos casos). A gengivorragia sugere muito disturbio plaquetario. E provavel que
esta crianca esteja plaquetopenica... Juntando anemia, plaquetopenia, adenomegalia e esplenomegalia, com infcio do quadra ha 1 mes em uma crianga de
5 anos, nos leva a pensar no diagnostico de uma leucemia aguda, especialmente a LLA. Quern sabe, pela plaquetopenia, a crianga nao vem perdendo sangue
e tambem desenvolveu anemia ferropriva?
A translocagao entre os cromossomos 9 e 22 (bragos longos: posigoes 34 e 11, respectivamente) e a anormalidade cariotfpica
caracterfstica da LMC, ocorrendo em 95% dos casos e presente em toda a linhagem mieloide e, menos comumente, na linfoide. A armadilha da questao esta
no ftem A, porque a atividade da fosfatase alcalina serica nao esta reduzida, e sim a fosfatase alcalina leucocitaria (sao coisas completamente diferentes!!).
82 COMENTARIO Este paciente com linfoma nao-Hodgkin de alto grau de malignidade esta sendo tratado com o esquema CHOP. A ciclofosfamida e a
doxorrubicina (ou adriamicina) sao drogas bastante mielotoxicas e podem desencadear neutropenia grave. O paciente neutropenico torna-se suscetivel a
bacteremia por Gram negativos entericos e S. aureus, evoluindo com febre e queda do estado geral, muitas vezes sem um foco aparente de infecgao Qa que a falta
de neutrofilos impede a formagao do foco inflamatorio infeccioso...). Se nao tratada precocemente, esta bacteremia pode repentinamente se converter numa
sepse, levando o paciente rapidamente ao obito. Portanto, o exame mais importante no paciente do enunciado e o hemograma. Uma contagem neutrofilica inferior
a 1.000/mm3 (devemos somar os segmentados com os bastoes) num paciente febril, indica internagao hospitalar, coleta de hemoculturas e infcio imediato de
antibioticos de amplo espectro, cobrindo Gram negativos entericos, incluindo Pseudomonas aeruginosa. O S. aureus deve ser coberto (com vancomicina) se
houver porta de entrada cutanea ou se a febre nao ceder em 3 dias com os antibioticos contra Gram negativos.
83 COMENTARIO Questao conceitual: O perfil das imunoglobulinas monoclonais encontrado no mieloma multiplo segue a seguinte distribuigao: IgG
(53%), IgA (20)%, cadeia leve isolada (17%), IgD (2%), biclonal (1%).
84 COMENTARIO No subtipo predomfnio linfocitico, as celulas de Reed-Sternberg sao dificeis de serem encontradas, porem o sao, o que torna a opgao A
errada. A maioria dos linfomas nao-Hodgkin e de celulas B (80%), e nao de celulas T (20%), tornando errada a opgao B. Em estagios iniciais da doenga de
Hodgkin, podemos normalmente identificar uma linfonodomegalia de consistencia elastica no pescogo ou em regiao supra-clavicular, ou um alargamento de
mediastino acidentalmente encontrado em uma radiografia comum de torax; em apenas 6,5% dos casos, ja existe doenga disseminada a ocasiao do diagnostico
- Dai o prognostico relativamente bom, em relagao as demais malignidades hematologicas (opgao B errada). Os sintomas B sao constituidos por febre
(temperatura axilar >38°C), sudorese noturna e perda ponderal maior que 10% do peso nos ultimos 6 meses e sao utilizados no estadiamento desta doenga,
constituindo fatores de pior prognostico. Na doenga de Hodgkin, estes sintomas podem se apresentar em ate 35-40% dos pacientes; ja nos linfomas nao-Hodgkin
estes sao mais raros, uma vez que os tipos mais comuns sao os linfomas de baixo grau de malignidade, como o linfoma folicular centrocitico (de pequenas
celulas clivadas); este costuma apresentar-se com linfonodomegalia na ausencia de "sintomas B". (opgao D correta). O metodo de eleigao para o diagnostico
histologico e a biopsia com a retirada por inteiro de um ou mais linfonodos acometidos. E importante a visualizagao arquitetural das lesoes a microscopia, o que
torna a citologia aspirativa um metodo ruim para a busca diagnostica (opgao E errada).
Obs.: Ate bem pouco tempo atras, a doenga de Hodgkin era dividida em quatro subtipos, de acordo com os achados a analise microscopica de biopsia: esclerose nodular,
predominio linfocitico, deplegao linfocitica, celularidade mista. Hoje em dia ja se reconhece que a celula de Reed-Sternberg (substrata anatomo-patologico principal da doenga
de Hodgkin) encontrada no subtipo predominio linfocitico e diferente da encontrada nos outros subtipos; com isso, atualmente alguns autores dividem esta doenga em linfoma
de Hodgkin com predominancia nodular linfocitica (antigo predomfnio linfocitico) e doenga de Hodgkin classica (ou outros 3 subtipos).
85 COMENTARIO Este paciente de meia idade e proveniente de Minas Gerais e apresenta uma esplenomegalia de grande monta. Entre as causas de
esplenomegalia de grande monta (ver tabela do comentario 59), aquela que se mostra endemica nos estados de Minas Gerais (norte) e Nordeste (interior) e a
esquistossomose. Estima-se mais de 10 milhoes de pessoas infestadas no Brasil pelo Schistosoma mansoni, um helminto da classe dos trematodos. Este
pequeno verme acesta-se nas pequenas veias da circulacao mesenterica, liberando os seus ovos que sao carreados pela circulacao porta ate o ffgado. Ao se
depositar nos espacos porta-hepaticos, provoca uma reacao eosinofflica que culmina em fibrose, resultando na classica hipertensao portal pre-sinusoidal. A
esplenomegalia congestiva pode alingir grandes dimensoes e frequentemente se associa ao hiperesplenismo, apresentando-se com citopenias (anemia, plaquetopenia
e/ou leucopenia). A anemia costuma ser leve e associada a hemolise extravascular, com reticulocitose. Esta anemia e decorrente de urn tempo prolongado de
passagem das hemacias pelos cordoes esplenicos, aumentando a chance de serem destrufdas pelos macrofagos. Os leucocitos e as plaquetas, quando
reduzidos, nao chegam a valores muito baixos (a plaquetometria, por exemplo, nao fica menor do que 30.000/mm3). Conclusao final: pela historia epidemiologica,
pela esplenomegalia de grande monta e pelas citopenias no hemograma, ficamos com o diagnostico mais provavel de esquistossomose hepato-esplenica. Quern
marcou hipertensao porta ou hiperesplenismo nao esta errado, pois estas condicoes estao presentes na esquistossomose. Mielofibrose idiopatica (metaplasia
mieloide agnogenica) seria urn diagnostico possivel, porem, esta doenga e muito menos comum do quer a esquistossomose e estao faltando alguns dados
caracterfsticos (hemacias em lagrima, leucoeritroblastose). Questao mal-formulada...
86 COMENTARIO Se voce leu o capftulo 'Sindromes Mieloproliferativas', no subtftulo 'Policitemia vera', no item 'Causas de Eritrocitose', esta questao
ficou facflima. O hepatocarcinoma e o carcinoma de celulas renais (antigamente chamado de hipernefroma) sao os tumores mais implicados na produgao
excessiva nao-fisiologica de eritropoietina, podendo estar relacionados a policitemia paraneoplasica.
87 COMENTARIO Questao conceitual: As doengas mieloproliferativas tern origem em desordens dos precursores da linhagem mieloide (granulocitos,
monocitos, eritrdcitos e plaquetas) ou na celula-tronco, enquanto as doengas linfoproliferativas (como as leucemias linfociticas aguda e cronica), tem origem
em precursores linfoides.
88 COMENTARIO Vamos analisar todos os itens: A) Incorreto: O estagio da doenca e o principal determinante progn6stico. B) Incorreto: Embora o
subtipo histoldgico afete o prognostico, o tratamento nao e definido pela histologia e sim pela extensao da doenca. C) Incorreto: O subgrupo deplegao linfocftica
representa o espectro de maior gravidade e pior prognostico entre os tipos histologicos da doenca de Hodkgin; felizmente e o menos comum. D) Incorreto: O
subgrupo predomfnio linfocitico e o de melhor prognostico (uma pena ser o terceiro tipo mais comum). E) Correto: o tipo histologico esclerose nodular e o de
maior incidencia, predominando em mulheres jovens e tambem tendo um alto potencial de cura.
89 COMENTARIO O estadiamento dos linfomas, seja ele Hodking ou nao-Hodking, utiliza dois parametros: a extensao da doenga e a presenga ou nao
de sintomas sistemicos. No caso em questao, existe envolvimento de dois sitios nodais supra-diafragmaticos, portanto estadio II. Os sintomas sistemicos
definidos como sintomas B sao: perda ponderal >10% em seis meses; febre (Tax > 38°C); e sudorese noturna. Este paciente apresentava febre, portanto
estadio Mb. Reveja o estadiamento da doenca de Hodgkin no comentario 4.
90 COMENTARIO A febre de Pel-Ebstein, ou febre recorrente, e caracterizada por periodos de 7 a 10 dias de febre elevada altemando com igual perfodo
de temperatura normal. Ocorre em cerca de 15% dos pacientes com linfoma de Hodgkin, sendo sugestiva desta patologia.
Questao mal formulada!! Analisemos as opgoes... Opgao A - duvidosa: a presenga de mais de 10% de plasmocitos (displasicos ou
nao) na medula ossea e um criterio diagnostico bastante utilizado para o MM (criterios de Kyle e Greipp). Porem, os criterios de Durie e Salmon usam como
criterio uma plasmocitose medular > 30% . Opgao B errada: a realizagao de biopsia e desnecessaria, uma vez que o aspirado medular ja e suficiente para
revelar as plasmocitose e as 'celulas do mieloma'. Opgao C correta: a monoclonalidade das celulas plasmocitarias pode ser demonstrada pela
imunofenotipagem dos plasmocitos medulares, revelando o mesmo tipo de marcador (que pode ser uma imunoglobulina citoplasmatica monoclonal ou o
marcador CD38) nessas celulas. Porem, este exame so e realizado nos casos de diagnostico duvidoso... Opgao D errada: o IgM monoclonal e caracterfstico
da macroglobulinemia de Waldenstrom, e nao do MM. Opgao E errada: a proteina de Bence Jones 6 identificada na urina de 75% dos pacientes com MM.
92 COMENTARIO A celulas do mieloma (plasmocitos neoplasicos) possuem uma resposta proliferativa anormalmente acentuada a interleucina-6 (IL6), muito mais do que as outras citoquinas. Por isso, ha grandes indicios de que a IL-6 tenha um importante papel na patogenese da doenga. Esta citoquina
pode ser produzida por varios tipos de celulas presentes na medula ossea, como celulas reticulares do estroma, celulas dendn'ticas, osteoblastos e
osteoclastos, alem do proprio plasmocito do mieloma.
93 COMENTARIO Sob o estimulo de diversas citocinas liberadas pelos plasmocitos, particularmente IL-1p e IL-6, os osteoclastos sao ativados e
promovem uma intensa reabsorgao ossea, produzindo lesoes Ifticas bem delimitadas. Nao ha resposta de neoformagao ossea, pois os osteoblastos estao
inibidos. Qualquer osso pode ser comprometido, mas os principals sao: coluna vertebral (66%), arcos costais (44%), cranio (41%) e pelve (28%). Raramente,
a osteopenia difusa pode ser uma manifestacao de mieloma multiple
94 COMENTARIO Questao "inerravel"!! O quadro clinico e classico e o sangue periferico demonstrou a presenga de blastos. Nao ha como ser outro
diagn6stico. A leucemia aguda deve sempre ser confirmada e subtipada pelo mielograma e citoqufmica e, se necessario, com metodos de imunofenotipagem.
^^^_^__^^^^_
Vamos por partes... Estamos diante de um paciente jovem, de 16 anos, com anemia, plaquetopenia e neutropenia (18% de 7.800=
95 COMENTARIO
1.400). Abriu a doenga com sangramento (epistaxe e sufusoes hemorragicas pelo corpo). O diferencial de leucocitos mostra 5% de blastos na periferia. Este
quadro e tipico de leucemia aguda. Mas qual a leucemia? LLA? LMA? Para responder esta pergunta, temos duas pistas: o sangramento e desproporcional ao
grau de plaquetopenia (o individuo sangra muito, mesmo com plaquetometria > 20.000/mm3) e o coagulograma (INR, PTT, TT) esta alterado. Um subtipo de
LMA tem exatamente estas caracteristicas: a M3 (leucemia promieloci'tica). Estes pacientes geralmente abrem o quadro com uma CIVD (coagulagao intravascular
disseminada), pois os blastos M3 secretam grandes quantidades de tromboplastina (fator tecidual). O TT (tempo de trombina) nao deve ser confundido com
o PTT (tempo de tromboplastina parcial). O primeiro mede o tempo de formagao do coagulo apos adicionarmos a trombina e o calcio, dependendo exclusivamente
dos nfveis sericos de fibrinogenio: se estiverem baixos, o TT estara elevado (relagao aumentada). Como um dos principals criterios diagn6sticos da CIVD e a
hipofibrinogenemia, nesta condicao o TT esta tipicamente alterado... Este assunto sera abordado no Vol IV de Hematologia.

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