Artigo Completo - Saúde em Movimento

PESQUISA CLÍNICA
PESQUISA CLÍNICA
Estudo comparativo dos efeitos ósseos do complexo
osseína-hidroxiapatita* versus carbonato de cálcio em mulheres
osteopênicas na pós-menopausa
Comparative study of the bone effects of ossein-hydroxyapatite complex versus calcium carbonate
in osteopenic postmenopausal women
Unitermos: osteopenia pós-menopausa, complexo osseína-hidroxiapatita, carbonato de cálcio.
Uniterms: postmenopausal osteopenia, ossein-hydroxyapatite complex, calcium carbonate.
Hegg R.
RESUMO
Foram acompanhadas durante dois anos, em estudo comparativo, aberto e randomizado, 81 pacientes pós-menopausadas osteopênicas. Analisaram-se os efeitos do complexo osseína-hidroxiapatita (COH) e do carbonato de cálcio (CC) sobre o remodelamento e a densidade mineral óssea. A casuística final ficou constituída de 63 pacientes,
divididas em dois grupos: um grupo constituído de 28 pacientes que utilizaram quatro
comprimidos de 800 mg via oral de COH ao dia, e o outro constituído de 35 pacientes
que utilizaram três comprimidos efervescentes de 500 mg de carbonato de cálcio ao dia.
Ao longo do seguimento 19 pacientes abandonaram o estudo, 10 do grupo COH e 9 do
grupo do Cálcio, sendo que seis pacientes interromperam o tratamento por eventos adversos (quatro do grupo COH e dois do grupo CC). As densidades minerais ósseas (DMO)
médias aferidas por DEXA-densitometria da coluna lombar (L2- L4), do colo do fêmur, do
trocanter e do triângulo de Wards no início do tratamento, comparadas com as DMO
médias finais não apresentaram alterações significativas em ambos os grupos. Igualmente, as determinações médias da osteocalcina sérica e da desoxipiridinolina urinária
também não variaram significativamente na comparação dos grupos ao longo do tratamento. Concluímos que os dois tratamentos foram eficazes na conservação da massa
óssea em pacientes com osteopenia na pós-menopausa.
Professor associado livre-docente da Clínica
Ginecológica da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo.
Halbe W. H.
Professor associado de Ginecologia da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo.
Fernandes C. E.
Diretor Clínico do ISBEM - Instituto de Saúde e
Bem-Estar da Mulher e Diretor de Ensino do CRSM
- Centro de Referência da Saúde da Mulher da
Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo.
Sakamoto L. C.
Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo.
Pinotti J. A.
Professor titular de Ginecologia da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo / Hospital
das Clínicas.
* Ossopan 800 - Asta Medica Ltda.
INTRODUÇÃO
A osteoporose é uma doença grave e
freqüentemente incapacitante, caracterizada por uma redução de massa óssea e
comprometimento de sua microarquitetura com elevado risco de fraturas. Ocorre
em homens e mulheres, porém é mais freqüente em mulheres na pós-menopausa.
Embora não esteja bem esclarecido o papel exato do cálcio no tratamento da doença, existem evidências de que a quantidade do cálcio habitualmente consumida pela
maioria das pessoas, especialmente por
mulheres pós-menopáusicas, é insuficiente para a manutenção do cálcio ósseo em
níveis adequados para evitar a osteoporose.
622
A ingestão média de cálcio das mulheres adultas nos Estados Unidos é de cerca de 500 mg por dia, sendo conhecido
que 25% de todas as mulheres acima de
20 anos de idade utilizam menos de 300
mg por dia. Essas quantidades se situam
muito abaixo da ingestão de 1.000 mg por
dia para os adultos e 1.500 mg para mulheres na pós-menopausa(1).
Como os hábitos dietéticos não atendem as quantidades necessárias recomendadas de cálcio para a maioria das pessoas, orienta-se, em número apreciável de
casos, a suplementação de cálcio.
De outra parte, estudos anteriores sugerem que a utilização do complexo osseína-hidroxiapatita (COH) apresenta efeito favorável na prevenção da osteoporose
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pós-menopáusica(2,3). Este complexo contém microcristais de hidroxiapatita (1,6%
de cálcio, 0,74% de fósforo), traços de
metal (Zn, St, Si, Fe), proteína, aminoácidos e glicosamino-glicanas. A osseína se
constitui na parte protéica do COH, sendo
composta por fatores de crescimento, osteocalcina e colágeno do tipo 1, e parece
atuar estimulando os osteoblastos contribuindo para um aumento da formação óssea e retardando o desenvolvimento dos
precursores dos osteoclastos. A parte mineral, a hidroxiapatita, é composta por cálRBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003
PESQUISA CLÍNICA
cio e fósforo e atua diminuindo a reabsorção óssea e melhorando a qualidade do
osso formado(4).
Interessou-nos comparar no presente
estudo a utilização do COH e do carbonato de cálcio (CC) em mulheres osteopênicas pós-menopáusicas, visando avaliar os
seus efeitos sobre a densidade mineral
óssea e sobre os marcadores bioquímicos
de formação e de reabsorção óssea.
CASUÍSTICA E MÉTODOS
Foram avaliadas durante dois anos, em
estudo comparativo, aberto e randomizado, pacientes pós-menopausadas e osteopênicas oriundas do Ambulatório do Setor de Ginecologia Endócrina e Climatério
da Clínica Ginecológica do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo e do Ambulatório do Departamento de Obstetrícia e
Ginecologia da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de Misericórdia de
São Paulo.
Adotou-se como critérios de inclusão:
mulheres com idade inferior a 70 anos;
menopausadas ou ooforectomizadas, com
FSH igual ou superior a 50UI/ ml; com
DMO da coluna lombar e/ou colo do fêmur
igual ou menor a 2 desvios-padrão.
Os critérios de exclusão foram: mulheres com história de fraturas recentes (menos de três meses); com fraturas patológicas relacionadas ao câncer; com osteomalácia, doença óssea hereditária, necrose óssea, artrite reumatóide, insuficiência cardíaca descompensada, hipertensão arterial grave, diabetes melito descompensado, neoplasia, doença hepática crônica, insuficiência renal grave, hipoparatireoidismo, hiperparatireoidismo,
hipercalciúria ou história de cálculo renal,
síndrome de má absorção conhecida,
malnutrição conhecida, imobilização; em
uso de tratamento medicamentoso concomitante que possa interferir no metabolismo ósseo, isto é, preparações de cálcio e
fosfato, calcitonina, bisfosfonatos, tratamento de reposição hormonal, agentes
anabolizantes, tiazidas, paratormônio, heparinas, barbitúricos, hidantoína, glicocorticóides e insulina; com história de abuso
de drogas ilícitas ou álcool.
RBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003
Todas as pacientes assinaram o termo
de consentimento livre e esclarecido e,
após a fase de seleção, foram divididas em
dois grupos:
• Grupo 1 (grupo COH) - Constituído de
pacientes que fizeram uso do COH na
dose de 4 comprimidos de 800 mg em
duas tomadas diárias;
• Grupo 2 (grupo CC) - Constituído de
pacientes que fizeram uso do CC na
dose de um comprimido efervescente
de 500 mg em três tomadas diárias.
As pacientes foram avaliadas clinicamente a cada três meses; a cada seis
meses foram realizadas as dosagens de
osteocalcina sérica e desoxipiridinolina
urinária e a densitometria óssea foi realizada no início, no 6º, 12º e 24º mês do
estudo.
A densitometria óssea foi realizada em
aparelho LUNAR DPX-L, com medições da
DMO da coluna lombar (L2- L4), do colo
de fêmur, do trocanter e do triângulo de
Wards.
A osteocalcina foi dosada pelo método
IRMA, com valores de referência de normalidade entre 8,0 e 36 ng/ml, enquanto
que a desoxipiridinolina o foi pelo método
ELISA, com valores de referência para
normalidade entre 3,0 e 7,4 nmol/mmol de
creatinina.
Empregou-se na avaliação estatística
os testes de t- Student ou Mann-Whitney
para as variáveis quantitativas e o qui-quadrado com correção de Yates para as variáveis qualitativas. As comparações entre
as interações de grupo/visita foram feitas
utilizando a correção de Tukey-HSD. Na
comparação entre os grupos ao longo do
seguimento, referente às variáveis qualitativas, foram realizados testes de associação (Qui-quadrado, com correção de
Yates ou teste exato de Fisher). Exposições
de anormalidade foram avaliadas por teste de Kolmogorov-Sminorf e a igualdade
das variâncias por teste de Bartlett. Em
todos os testes foi utilizado o nível de significância de 5% ou p< 0,05.
RESULTADOS
A análise dos resultados ficou limitada
a 63 pacientes, sendo 28 (44%) do grupo
COH e 35 (56%) do grupo Cálcio. Ao lon-
go do seguimento houve perda de 6 pacientes por abandono de tratamento (1 do
Grupo COH e 5 do Grupo CC), e de 6 pacientes por interrupção do tratamento por
ocorrência de evento adverso (4 do Grupo
COH e 2 do Grupo CC).
As médias e desvios-padrão da DMO
da coluna lombar (L2-L4), do colo do fêmur,
do trocânter e do triângulo de Wards podem ser apreciados nas Tabelas de 1 a 4,
nas quais se observa não haver alteração
significativa das médias da DMO em cada
um dos grupos tratados ao longo do período observado, nos diferentes segmentos
ósseos avaliados.
Antes da intervenção farmacológica
não havia diferença significativa da massa
óssea da coluna lombar (L2-L4) entre os
dois grupos, embora os valores médios
apontados para o grupo tratado com CC
fossem maiores que aqueles verificados
para o grupo que recebeu o COH. No final
do tratamento se observou que a comparação intergrupos apresentava valores
médios de DMO na coluna vertebral (L2L4) maiores para o grupo medicado com
CC (p=0,031) (Tabela 1).
A Tabela 2 mostra que a DMO média no
colo do fêmur é significativamente diferente
entre os dois grupos desde o início, mantendo-se desta forma durante todo o transcurso do tratamento até o seu final. Importante referir que não houve no entanto, alterações significativas da DMO média no
colo do fêmur nos dois grupos tratados ao
longo de todo o período de observação.
As Tabelas 3 e 4 não mostram diferenças entre as médias iniciais e finais das DMO,
respectivamente, do trocânter e do triângulo
de Wards. Do mesmo modo, a Tabela 5, que
registra as médias dos marcadores estudados de remodelação óssea, não aponta diferenças significativas entre os valores iniciais
e finais em cada um dos grupos tratados.
DISCUSSÃO
O esqueleto adulto sofre um contínuo
processo de remodelamento no qual fazem
parte as funções de reabsorção e formação óssea. No período da pós-menopausa a quantidade de osso reabsorvida aumenta agudamente, enquanto a quantidade de osso formado aumenta modera623
PESQUISA CLÍNICA
Tabela 1 - Médias e desvios-padrão da densidade mineral óssea em g/cm2 da coluna lombar
(L2-L4) no início, 6º, 12º e 24º meses (Visitas 1, 3, 5 e 9), nos grupos tratados com complexo
osseína-hidroxiapatita e carbonato de cálcio.
Visita
Grupo COH
Grupo CC
p
1
0,825 + 0,135
0,850 + 0,093
0,892
3
0,832 + 0,131
0,855 + 0,099
0,915
5
0,818 + 0,142
0,859 + 0,095
0,343
9
0,828 + 0,135
0,887 + 0,220
0,031
p
0,892
0,372
Tabela 2 - Médias e desvios-padrão da densidade mineral óssea em g/cm2 do colo do fêmur no
início, 6º, 12º e 24º meses (Visitas 1, 3, 5 e 9), nos grupos tratados com complexo osseínahidroxiapatita e carbonato de cálcio.
Visita
Grupo COH
Grupo CC
p
1
0,709 + 0,098
0,725 + 0,085
0,027
3
0,706 + 0,095
0,726 + 0,080
0,001
5
0,716 + 0,100
0,734 + 0,087
0,007
9
0,711 + 0,101
0,733 + 0,087
<0,001
p
0,517
0,559
Tabela 3 - Médias e desvios-padrão da densidade mineral óssea em g/cm2 do trocanter no
início, 6º, 12º e 24º meses (Visitas 1, 3, 5 e 9), nos grupos tratados com complexo osseínahidroxiapatita e carbonato de cálcio.
Visita
Grupo COH
Grupo CC
p
1
0,613 + 0,113
0,625 + 0,091
0,921
3
0,617 + 0,103
0,635 + 0,084
0,491
5
0,622 + 0,105
0,636 + 0,085
0,825
9
0,615 + 0,110
0,615 + 0,094
1,000
P
0,994
0,228
Tabela 4 - Médias e desvios-padrão da densidade mineral óssea em g/cm2 do triângulo de
Wards no início, 6º, 12º e 24º meses (Visitas 1, 3, 5 e 9), nos grupos tratados com complexo
osseína-hidroxiapatita e carbonato de cálcio.
Visita
Grupo COH
Grupo CC
p
1
0,586 + 0,114
0,595 + 0,096
0,968
3
0,584 + 0,116
0,595 + 0,092
0,866
5
0,599 + 0,120
0,604 + 0,093
0,999
9
0,588 + 0,107
0,611 + 0,091
0,123
P
0,712
0,507
damente(5,6). Dessa forma, com este balanço negativo de cálcio, a cada ano se
perde de 1% a 3% de osso cortical e acima de 5% de osso trabecular. Esta perda
óssea é mais acentuada nos primeiros
anos do período pós-menopáusico, per624
durando por cerca de 10 a 15 anos, após
o que, é consideravelmente diminuída.
De outra parte, têm sido recomendada
a ingestão adequada de cálcio, especialmente através de fontes alimentares, particularmente com a ingestão de leite e de-
rivados. Infelizmente, o consumo de leite
em populações adultas tem decrescido
possivelmente em decorrência dos problemas de intolerância à sua ingestão e pelo
medo de ganhar peso, mormente entre
mulheres. Esta razão tem fundamentado
a indicação de suplementos de cálcio.
O COH por seu turno, representa uma
associação de componentes protéicos e
minerais e seu efeito sobre a massa óssea tem sido demonstrado em estudos
animais(7) e através de observações na
espécie humana(8). Em ensaios clínicos
controlados mostrou eficácia na prevenção
da osteoporose pós-menopáusica. Igualmente, em pacientes com a doença estabelecida demonstrou ser mais eficaz do
que o cálcio na perda óssea trabecular(3,8,9).
Ressalte-se também, que sua associação
com a terapêutica de reposição hormonal
(TRH) mostrou resultados aditivos sinérgicos significativos, com expressivo ganho
de massa óssea comparada ao emprego
da TRH isoladamente(10).
Os resultados deste estudo mostraram,
no entanto, não ter havido diferença no
comportamento da massa óssea na coluna e no colo do fêmur durante o período
de observação nos grupos tratados com
COH e com CC. Ambos os fármacos se
mostraram eficazes na conservação da
massa óssea nos sítios ósseos aferidos
pela densitometria. A diferença apontada
entre os grupos na DMO média da coluna
lombar (Tabela 1), mostrando uma maior
massa óssea no grupo tratado com CC é
pequena e não consistente ao longo do
período observado, estando presente só
ao final do estudo. Registre-se no entanto,
que quando se comparam os valores médios iniciais e finais da DMO do seguimento L2-L4, dentro do grupo tratado com CC,
não se observam diferenças significativas,
o que permite questionar como verdadeira
a diferença apontada entre os grupos no
24º mês de tratamento.
Quando se analisa a Tabela 2, observa-se que o grupo tratado com CC iniciou
o estudo com uma DMO média maior que
o grupo tratado com COH. A randomização, neste caso, não conseguiu produzir
grupos uniformes, prejudicando a comparação entre ambos. Neste caso nos parece razoável analisar apenas a situação inRBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003
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Tabela 5 - Médias e desvios-padrão da osteocalcina sérica em ng/ml e da desoxipiridinolina urinária em nmol/mmol de creatinina, no início, 6º, 12º
e 24º meses (Visitas 1, 3, 5 e 9), nos grupos tratados com complexo osseína-hidroxiapatita e carbonato de cálcio.
Osteocalcina
Grupo COH
sérica
Grupo CC
1
14,6 + 8,3
19,3 + 12,2
3
11,5 + 5,4
12,0 + 6,5
5
12,9 + 7,3
15,1 + 5,8
9
13,9 + 5,4
17,7 + 8,1
P
0,483
0,292*
Visita
Deoxipiridinolina
Grupo COH
urinária
Grupo CC
P
0,166
17,2 + 14,4
16,7 + 11,3
0,998
1,000
17,6 + 13,4
13,5 + 14,8
0,499
0,899
17,4 + 12,9
14,6 + 4,8
0,790
0,598
14,2 + 5,3
12,9 + 4,2
0,999
0,600
0,850
p
* Exceto Visita 1x Visita 3 (p < 0,001); Visita 3 x Visita 9 (p = 0,02).
dividual de cada grupo. Como se pode notar não houve diferenças entre as médias
iniciais e finais em cada grupo, o que nos
permite concluir que os dois tratamentos
foram igualmente eficazes em conservar
a massa óssea no colo do fêmur, destacando-se a importância preventiva do emprego das formulações testadas. Quando
se faz a análise das médias da DMO do
trocânter e do triângulo de Wards, podese igualmente chegar às mesmas conclusões (Tabelas 3 e 4).
Os dois grupos mostraram tendência
de diminuição das médias da osteocalcina
sérica e da desoxipiridinolina urinária (Tabela 5), indicativos de redução da remodelação óssea, sem no entanto atingir significância. Nos parece razoável supor ainda que ambos os fármacos interferem com
a remodelação, diminuindo a reabsorção
óssea(6).
Por fim, com base nos resultados obtidos, o presente estudo permite concluir que
ambos os tratamentos com COH e CC foram eficazes na conservação da massa
óssea em pacientes osteopênicas na pósmenopausa. Desta forma, nos parece razoável considerar a sua indicação na prevenção da osteoporose, mormente, nas
pacientes que não apresentam ingestão
adequada de cálcio de fontes nutricionais,
independente de estarem ou não submetidas à TRH.
RBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003
SUMMARY
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
During two years, 81postmenopausal
and osteopenic patients were followed in a
comparative, open-label, randomized study.
The effects of the ossein-hydroxyapatite
complex (COH) and calcium carbonate
(CC) were compared regarding bone mineral density and remodeling. Sixty three
patients were randomly assigned to one of
two groups: one group of 28 patients
treated with 4 tablets of COH 800mg daily,
and other group of 35 patients treated with
3 effervescent tablets of CC 500 mg daily.
During the study period, 19 patients were
lost to follow-up, 10 of the COH group and
9 of the CC group, whereas 6 patients interrupted the treatment due to adverse
events (4 of the COH group and 2 of the
CC group ). Average bone mineral density
measurements (BMD) assessed by DEXAdensitometry of lombar spine (L2- L4), femur neck, trocanter and triangle of Ward at
baseline compared with the averages at the
end of the study did not show significant
changes in both groups. The average assessments of serum osteocalcin and urinary desoxypiridinoline did not show any
significant variation when comparing both
groups during the study period. In conclusion, both treatments were effective in
maintaining bone mass in postmenopausal
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625