Artigo Original/Original Article INFLUÊNCIA DA INFECÇÃO
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Artigo Original/Original Article INFLUÊNCIA DA INFECÇÃO
Janeiro/Fevereiro/Março 200 I INFLUÊNCIA Artigo Original/Original DA INFECÇÃO PELO VIR NA ABSORÇÃO DA LACTOSE 27 Article INFLUÊNCIA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA NA ABSORÇÃO DA LACTOSE PEDRO PINTO MARQUES (I), JOÃO FREITAS (2), MARIA JOÃO ÁGUAS (3\ FRANCISCO DA CUNHA LEAL Resumo Introdução: A sintomatologia gastrointestinal é frequente nos doentes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), sendo em muitos casos atribuída à enteropatia associada a esse agente viral. O objectivo deste trabalho foi avaliar a prevIDência de má absorção de lactose em doentes infectados pelo VIH. Material e Métodos: Realizou-se um estudo prospectivo com uma população de 20 adultos infectados pelo VIH e 10 voluntários saudáveis que foram submetidos ao teste respiratório de hidrogénio, após ingestão de 50 gr de lactose. Resultados: Observou-se uma maior prevalência de má absorção de lactose no grupo de doentes infectados (P ::::0.044), com uma tendência para um agravamento nos estádios mais avançados da doença (P ::::0.07, NS). Conclusões: Verificou-se que a infecção pelo VIH está associada a um impacto negativo na absorção da lactose. Assim, num subgrupo destes doentes medidas dietéticas talvez possam contribuir para o alívio de sintomas gastrointestinais. Summary Introduction: Gastrointestinal symptoms are frequent in human immunodeficiency vírus (HIV) iufected patients, and in a high proportion of cases these symptoms may be related to virus-associated enteropathy. The aim of this study was to evaluate the prevalence of lactose malabsorption in HIV infected patients. Material and Methods: A prospective study was carried out with a population of 20 HIV-infected adult patients aud 10 healthy volunteers alI of whom were submitted to a hydrogen breath test after ingestion of 50 gr lactose. Results: The prevalence oflactose malabsorption was higher in the infected group (P::::0.044), with a trend to a higher degree of lactose malabsorption in more advanced disease stages (P::::0.07, NS). (I) Interno do Internato Complementar, Serviço de Gastrenterologia, Hospital Garcia de Orla, Almada. (2) Assistente Hospitalar Graduado, Serviço de Gastrenterologia, Hospital Garcia de Orta, Almada. (3) Assistente Hospitalar Graduada, Serviço de Infecciologia, Hospital Garcia de Orla, Almada. (4) Director do Serviço de Gastrenterologia, Hospital Garcia de Orla, Almada. Recebido para publicação: Aceite para publicação: 19/07/2000 15/12/2000 (4) Conclusions: HIV infection has a negative impact on lactose absorptive capacity. In some patients dietetic measures may help to relieve gastrointestinal symptoms. GE - Jornal Português de Gastrenterologia 2001, 8: 27-33 INTRODUÇÃO A diarreia crónica, a má absorção, o emagrecimento e a dor abdominal são alguns dos sintomas gastrointestinais mais frequentes em doentes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH). Não obstante o tubo digestivo destes doentes ser frequentemente atingido por infecções oportunistas e neoplasias, numa proporção apreciável não se identifica causa dos sintomas, tendo-se desde cedo colocado a hipótese da existência de um efeito enteropático associado ao VIR (1-5). O VIR foi identificado em macrófagos e linfócitos da lâmina própria e em fases precoces da infecção o VIH é detectável no enterócito (4,6,7), onde é responsável por alterações estruturais e funcionais progressivas associadas à evolução da doença. Esse facto traduz-se nomeadamente em déficits enzimáticos (ex: déficit de lactase) ou em diminuição da capacidade de absorção (ex: alteração do teste da d-Xilose) (5,7-11). As biópsias intestinais realizadas em doentes infectados pelo VIH (após exclusão da existência de outros agentes infecciosos) evidenciaram atrofia das vilosidades com redução da superfície de absorção, diminuição das crip- tas e do índice mitótico - hipoproliferação -, diminuição dos linfócitos CD4+ na mucosa e defeitos de maturação, com redução da actividade enzimática e aumento dos núcleos dos enterócitos (6-9,12). O defeito enzimático na bordadura em escova é não selectivo (5), não estando elucidado o mecanismo na sua génese. Julga-se que resulta do efeito do vírus na maturação das células epiteliais, por acção directa ou mediado por citoquinas (5,10). A lactose é um dissacárido constituído por glucose e ga. lactose. Após a sua ingestão é digerida, a nível do intes- 28 PEDRa PINTO MARQUES GE VaI. 8 ET AL má absorção de lactose numa população de adultos infectados com o VIR, procurando correlacionar os resultados obtidos com os diversos estádios das doença. MATERIAL E MÉTODOS População Entre 1998 e 1999 foram seleccionados 20 doentes sero- Figura 1 - Mouitor portátil de H2, modelo "Bedfout EC60". tino delgado, pela enzima lactase (B-glucosidase) localizada na bordadura em escova. Nos humanos a sua actividade varia com a idade e com o grupo étnico (13), caracterizando-se, como em todos os mamíferos, por um declínio genéticamente determinado (não persistência ontogenética) após a suspensão do aleitamento, não sendo uma condição patológica nem sendo evitável com a manutenção da ingestão de lactose (14). Assim, o déficit de lactase é a forma mais frequente de má absorção de carbohidratos no adulto, sendo variável com o grupo étnico (Asiáticos e Negros: 80-100%; EUA: 5-10%; Brasil: 4595%; Itália: 39-100%; Espanha: 30%) (14-16). É de salientar aqui que a deficiência em lactase não pode ser diagnosticada só com base na sintomatologia pois muitos doentes não valorizam as queixas e outros permanecem assintomáticos. A deficiência em lactase representa um déficit bioquímico, o que difere da intolerância à lactose, que só pode ser confirmada com provas de provocação após ingestão de lactose (17). A utilização diagnóstica do teste respiratório de hidrogéneo (H2) surgiu em 1969 (18) tendo-se generalizado a sua utilização, e tendo substituído testes sanguíneos de tolerância à lactose pois é um método não invasivo, sensível e reprodutível (17-20). A aplicação do teste respiratório baseia-se na libertação de H2 por metabolismo bacteriano (cólon) dos hidratos de carbono existentes no lúmen. Sendo uma molécula lipofílica, o H2 é transportado pelo sangue e eliminado pelo pulmão de acordo com o gradiente de concentração (17,20,21). Embora o diagnóstico definitivo de deficiência em lactase necessite da demonstração da baixa actividade enzimática na biópsia intestinal, geralmente opta-se por métodos não invasivos. O H2 expirado pode ser medido por cromatografia gasosa ou por um detector electroquímico (22). O objectivo deste trabalho foi avaliar a prevalência de positivos (SP) para o VIH e 10 contJ;olos. ' No grupo de SP (19 VIRl; 1VIH2}14 er~m do sexo masculino e 6 do sexo feminino, tom uma'idade média de 40,2 anos (24-58 anos); 17 eram caucasianos e 3 de raça negra. De acordo com a classificação do "Centers for Disease Control" (CDe) (23) os doentes foram divididos em classes. Dois doentes tinham história de intolerância ao leite. O grupo de controlo consistiu em 10 voluntários saudáveis (VS), 5 do sexo masculino e 5 do sexo feminino, caucasianos, com uma idade média de 38.7 anos (18-60 anos), sem factores de risco associados à infecção pelo VIR. Não havia história de intolerância ao leite. Protocolo Critérios de exclusão: Queixas gastrointestinais nas duas semanas anteriores ao teste, cirurgia abdominal (excepto apendicectomia), terapêutica farmacológica com repercussão no trânsito oro-cecal, uso de citostáticos ou antibióticos (excepto co-trimoxazol como profilaxia da infecção por P carinii ou anti-retrovíricos) (17). O teste iniciou-se entre as 08:00 e as 09:00 horas, após um jejum de 12 horas. A ultima refeição na véspera era pobre em resíduos, com hidratos de carbono de fácil fermentação (15). Não foi permitido fumar no próprio dia ou realizar exercício físico antes do teste. Após de lavagem bucal com 20 cc de soluto de clorhexidina a 0.05%, foi obtido um valor basal de H2 no ar expirado. Depois cada indivíduo ingeriu uma solução de 50 gramas de lactose em 400 cc de água. Procedeu-se em seguida ao registo do H2 expirado de 20 em 20 minutos durante 3 horas (2 horas se o teste fosse persistentemente negativo) (19). A presença de sintomas intestinais (diarreia, vómitos, dôr abdominal, meteorismo, flatulência) foi registada durante o teste. Análise do H2 Respiratório A concentração de H2 (expressa em partes por milhão - Janeiro/Fevereiro/Março 2001 INFLUÊNCIA DA INFECÇÃO 300 300 200 200 100 100 ê=- ê=- o ~ o '= '111 ~ PELO VIR NA ABSORÇÃO DA LACTOSE 29 O o '= '111 ~ o ... '1:1 ~ o ... '1:1 = == ~ ~ Voluntários VIR si SIDA VIH cl SIDA CD4 <200 CD4 200-499 CD4 ~500 Figura 2 - Eliminação de H2 respiratório (AH2 ppm) após ingestão de lactose, Figura 4 - Distribuição do H2 respiratório (AH2 ppm) nos doentes infectados pelo VIR, de acordo com os CD4+, ppm) no ar expirado, foi avaliada com recurso a um monitor portátil de H2, provido de um sensor electroquímico - modelo "Bedfont EC60" - Bedfont Technical Instrument, Sittingbourne, UK - (Figura 1) (23), com uma resposta linear à concentração de H2 (0-1999 ppm). Foi utilizada metodologia préviamente descrita (24), considerando-se o teste positivo no caso de se verificar uma subida na concentração de H2 ~ 20 ppm acima do valor basal (ilH2 (ppm) ~ 20) (7,15,18), Para cada indivíduo foi considerado o ilH2 máximo obtido durante o período de medição (5). Nível de significância estatístico definido P :5 0,05. Foram utilizados na análise estatística o teste Chi quadrado (X2), métodos não paramétricos (Mann- Whitney e Kruskal-Wallis) e o coeficiente de correlação (Pearson). Métodos Laboratoriais 300 o 200 * 100 ê=o '= '111 Análise Estatística ,....-- O o~ o ... '1:1 = N= 10 Voluntários 13 6 VIR si SIDA VIR cl SIDA Figura 3 - Comparação do AH2 entre os diferentes grupos (VS, SP si SIDA e SP cl SIDA), Diagnóstico de infecção pelo VIH: ELISA e WesternElot. Carga viral VIHl: Quantiplex HIV RNA 30 (bDNA). Limite de detecção: 50 cp / m1. Carga viral VIH2: RT-PCR. Limite de detecção: 500 cp / m1. Contagem de CD4+: Citometria de fluxo (cytometerFAC scan). Este estudo foi aprovado pela Comissão Ética do Hospital Garcia de Orta, tendo os doentes dado o seu consentimento informado. RESULTADOS Dos 20 doentes SP, um não colaborou no teste, sendo 30 PEDRa PINTO MARQUES GE VaI. 8 ET AL Quadro I - Teste Respiratório de Hidrogénio (H2). Comparação dos resultados positivos entre VS e SP. SeropositivosVIR (SP) Voluntários(VS) 300 o Teste + 9 1 Teste -- 10 9 200 p", 0.044 X2 Quadro 11 - H2 no ar expirado após ingestão de lactose. Comparação entre os diferentes grupos. o 100 oo § D Teste +1- o @ liJJ D o Media f.H2 (ppm) o D Voluntários (VS) SP si SIDA 10 12 N 6/6 4/3 19,1 40,7 44,0 I-_mp,;0.62 (NS) 8' (1) I-_m ~ (1) N ~ (2) -<!j (1) Mann-Whitney (2) Kruska/-Wallis o 40.000 20.000 60.000 80.000 7 1/9 (1) ~ SP cl SIDA I m_m__p,;0.07 (NS) I I P,; 0.33 (NS) I 1 m ml-_mm__m__m__m_IP,; 0.59 (NS) Carga Viral (cp/ml) Figura 5 - Correlação restantes, a média era de 12.830 cp/ml (66-77.437 cp/ ml). Não se encontrou correlação entre a carga viral e a entre a AH2 e a carga vira!. excreção excluído do estudo. Agrupando os doentes segundo os critérios do CDC (23), estes foram divididos em dois grupos (8): 12 não tinham critérios de SIDA (classes A e B) e 7 tinham critérios de SIDA (classe C). No respeitante à imunidade celular, os CD4+ variaram entre 371171 cél./fll (média 484.3 cél./fll; normal: 600-2360 cél./fll). A carga viral era indetectável em 9 doentes. Nos 300 200 100 o o O dJD D D D ~ Quadro 111- Comparação segundo os CD4+. N == <1 200 400 (r = 0.02, Figura 5), observando- D 8' Ó de hidrogénio -se uma correlação positiva entre a contagem de CD4+ e a excreção de H2 (r = 0.53, Figura 6). Comparando os grupos SP e VS no respeitante à prevalência de testes respiratórios positivos, obteve-se um número mais elevado no primeiro (47% vs 10% respectivamente; P :5 0.044) (Quadro I). Considerando os valores de H2 (AH2 ppm) nos diferentes grupos estudados (Figuras 2 e 3), não se observaram diferenças estatisticamente significativas entre os VS, SP sem critérios de SIDA e SP com critérios de SIDA (Quadro 11). No entanto salienta-se que a maior diferença observada foi entre os VS e os SP com critérios de SIDA (P :5 0.07). A análise da imunidade celular (contagem de CD4+) também não evidenciou diferenças entre os diversos grupos (Quadro m, Figura 4). A existência de sintomatologia sugestiva de intolerância à lactose durante o teste foi observada em 7 indivíduos (1 VS, 4 SP sem SIDA e 2 SP com SIDA). Neste grupo de 7 elementos, 2 tinham teste respiratório negativo (AH2 < 20 ppm). As manifes- 600 800 1.000 CD4 (cél.!f1l) Figura 6 - Correlação entre os CD4+ (cél.!f1l)e o AH2. do AH2 do grupo de infectados CD4 (cél/lI) <200 200 - 499 N 1 13 Teste +/- 1/0 Media AH2 (ppm) 71 1.200 (1) (1) Mann-Whitney 500 5 5/8 3/2 26.6 I pelo VIH, 75.2 P,; 0.26 (NS) I JaneirolFevereiro/Março 2001 INFLUÊNCIA - m - - u- - uu 250 - uu- 200 5' 150 ~ 8 == 100 50 O w ~ W W - ~ ~ ~ - Tempo (minutos) Figura 7 - Produção de H2 respiratório (ppm) ao longo do tempo (Seropositivos ). tações clínicas mais frequentes foram dór abdominal e diarreia (4 doentes), distensão abdominal e meteorismo (2 doentes), e flatulência (1 doente). Por fim, o tempo em que foi atingido o diferencial de Hidrogénio (~H2 :::: 20 ppm) variou entre 40 e 120 minutos no grupo de SP e foi de 40 minutos no único VS positivo (Figuras 7 e 8). DISCUSSÃO No presente estudo 19 adultos infectados com o VIH em diferentes estádios de doença, e 10 voluntários saudáveis, foram avaliados quanto á existência de má absorção de lactose utilizando o teste respiratório de H2, após ingestão de 50 gr de lactose. O estudo da prevalência de má absorção de lactose em doentes infectados pelo VIH foi anteriormente realizado em adultos (7) e em crianças (5,11,25), tendo-se encontrado uma prevalência superior nos doentes em relação aos controlos, o que está de acordo com os resultados obtidos no presente estudo (P ::50.044). Nos voluntários saudáveis o valor de 10% corresponde ao esperado em caucasianos adultos; é no entanto um valor bastante variável (14,15), tendo-se obtido o valor de 32% numa população próxima da nossa (16). Confirmou-se assim o impacto negativo da infecção VIH na absorção de lactose, sobretudo em doentes com critérios de SIDA, conforme descrito na literatura (7, 11). O facto de não haver diferenças de excreção de H2 (~H2) entre VS e SP sem SIDA (P:5 0.62, NS) está de acordo com o publicado em estudo anterior no qual o grau de excreção de H2 foi idêntico entre o grupo controlo e seropositivos assintomáticos (7). Não se detectaram diferenças na excreção de H2 no grupo SP dividido com base na contagem de CD4+ (Quadro 111).Houve uma correlação positiva (r = 0.53) DA INFECÇÃO DA LACTOSE 31 ratura qualquer referência ao estudo destas duas variáveis, deve-se sublinhar a pequena dimensão da amostra. Investigações futuras poderão confirmar ou não este resultado. Dos 7 indivíduos que desenvolveram sintomas durante o teste, 5 (71 %) tiveram teste positivo. Por outro lado, dos 22 que permaneceram as sintomáticos 5 (23%) tiveram o teste positivo. Estes valores confirmam a importância de não basear o diagnóstico de má absorção de lactose apenas nas manifestações clínicas e mostram a ausência de uma boa concordância entre as queixas digestivas e resultado do teste respiratório (11). Pode-se concluir assim que apesar da disfunção gastrointestinal ser multifactorial, é possível que alguns dos sintomas estejam relacionados com um déficit secundário de lactase, podendo eventualmente ser reversíveis com manipulações dietéticas, com beneficio sintomático para os doentes (26-28). Poder-se-ia optar nesses casos por reduzir o aporte de leite substituindo-o por produtos lácteos fermentados como o iogurte ou o queijo, contendo Lactobacillus bulgaricus ou Streptococcus thermophilus; poder-se-ia também prescrever lactase per os antes da ingestão de produtos lácteos, com suplementação em cálcio se necessário (15,29). Como críticas a este trabalho salienta-se que embora fosse um estudo prospectivo baseado em doentes seguidos em consulta externa, não foi possível avaliar todos os potenciais candidatos, havendo uma selecção involuntária dos mais colaborantes. A utilização de 50 gramas de lactose (correspondente à quantidade existente em 1 litro de leite) é útil se se pretende avaliar pequenas alterações da actividade enzimática (por exemplo num teste de provocação com glúten na doença celíaca), mas pode ser considerada uma dose não fisiológica na avaliação de intolerância à lactose (7,13). Outro aspecto não controlado foi o potencial de produção de H2, por parte da 180 _uu uu - uu - uu u um u uuu - uu 160 140 120 ]: 8 100 <'1 80 ::= 60 40 20 entre a excreção de H2 e os CD4+ no sangue periférico, Figura 6). Sendo um resultado inesperado, e não se encontrando na lite- PELO VIR NA ABSORÇÃO O 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Tempo (minutos) Figura 8 - Produção de H2 (ppm) ao longo do tempo (controlos). 32 PEDRa PINTO MARQUES GE Vol. 8 ET AL flora bacteriana do cólon (risco de falsos negativos) (21), embora tal factor não varie entre grupos controlo e doentes com infecção pelo VIH (7). Não foi também realizado, de forma sistemática, exame microbiológico das fezes (risco de falsos positivos). Pode igualmente ser criticável não ter sido aplicado o mesmo período de medição de H2 a todos os participantes (180' ou mesmo 4 h) ou a utilização do cut-off ilH2 "'=20 ppm, com boa especificidade mas baixa sensibilidade (22). Face à prevalência da infecção pelo VIH na população em geral, também se optou por não realizar o teste ELISA no grupo controlo de 10 elementos que não apresentavam factores de risco para a infecção pelo VIR. Por fim, nalguns protocolos o registo de queixas de intolerância é prolongado, podendo estas surgir só depois do período em que decorre o teste (18). Em suma, vários factores podem estar na origem da má absorção de lactose na infecção pelo VIR. Tanto as infecções oportunistas, como o vírus só por si, podem ser responsáveis pela diminuição da cinética do enterócito com o consequente defeito de maturação nas enzimas da bordadura em escova. O facto de estar descrito um agravamento da má absorção de lactose nos estádios finais da doença sugere que factores como a carga viral, o grau de má nutrição ou a deplecção de linfócitos T da mucosa possam estar envolvidos (7,30). Demonstrou-se que a introdução de Zidovudina reduz o número de células infectadas pelo VIH na mucosa, originando um aumento da actividade enzimática na bordadura em escova, podendo reflectir uma melhor maturação do enterócito, o que pode contribuir para a melhoria c1inica (1). De futuro seria interessante verificar se as novas terapêuticas anti-retrovíricas(HAART - Highly Active Anti-Retroviral Iherapies) podem ter algum contributo nesta área. on lhe small intestinal mucosa in patients infected with lhe human immunodeficiency 2. virus. Gastroenterology 1992; 102: 1483-92. Gillin JS, Shike M, Alcock N et a!. Malabsortion abnormalities of lhe small intestine in lhe acquired immunodefi- ciency syndrome. Ann Int Med 1985; 102: 619-22. 3. Kotler DP, Reka S, Clayton F. Intestinal mucosal inflamation associated with human immunodeficiency virus infection. Dig Dis Sei 1993; 38(6): 1119-27. 4. Heise C, Dandekar S, Kumar P. Human immunodeficiency infection of enterocytes and mononuclear mucosa. Gastroenterology 5. 1991; 100: 1521-7. Yolken RH, Hart W, Oung I et a!. Gastrointestinal dissaccharide nodeficiency dysfunction and into1erance in children infected with human immuvirus. J Ped 1991; 118(3): 359-63. 6. Leading article. HIV-associated enteropathy. 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