Volume 6 - Número 1 - 2011 - Disciplina de Infectologia

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ISSN 1984-0780
Volume 6 - Número 1 - 2011
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joint-venture entre GSK e Pfizer. A ViiV Healthcare está presente em 16 países e, no Brasil,
é representada pela GlaxoSmithKline, pioneira no desenvolvimento e comercialização de
antirretrovirais.
Focada nas necessidades de pacientes e médicos, a GSK/ViiV Healthcare traz um
portifólio de produtos e soluções inovadoras na pesquisa e tratamento de HIV/AIDS.
GSK/ViiV Healthcare, pioneirismo e inovação na luta contra HIV/AIDS.
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Tendências
em
HIV•AIDS
Volume 6 - Número 1 - 2011
Editor chefe
Ricardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo
Corpo editorial
Adauto Castelo Filho – Universidade Federal de São Paulo
André Lomar – Hospital Israelita Albert Einstein
Artur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Artur Timerman – Hospital Heliópolis
Breno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do Sul
Celso Spada – Universidade Federal de Santa Catarina
Celso Ramos – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Celso Francisco Hernandes Granato – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
David Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert Einstein
Eduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Érico A. Gomes de Arruda – Hospital São José de Doenças Infecciosas do Ceará
Esper Georges Kallas – Universidade de São Paulo - USP
Estevão Portella – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Giovana Lótici Baggio-Zappia – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Guido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
João da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
José Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do Paraná
Jeová Keny Baima Colares - Universidade de Fortaleza, Ceará.
Jorge Simão do Rosário Casseb – Universidade de São Paulo, USP.
Márcia Rachid – Assessoria de DST/Aids da Secretaria do Estado do Rio de Janeiro
Marcos Montani Caseiro – Fundação Lusíadas, Santos, SP
Marcos Vitória – Organização Mundial de Saúde
Marinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio Ribas
Paulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Paulo Roberto Abrão – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Reinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa Marcelina
Ricardo Pio Marins – Organização Panamericana de Saúde
Rosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo
Shirley Cavalcante Vasconcelos Komninakis – Fundação Lusíadas, Santos – SP
Simone Barros Tenore – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Unaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas Gerais
Valdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Índice
Dois Anos de Segurança e Eficácia Virológica de Maraviroque em Pacientes Experimentados com
Infecção pelo HIV-1 CCR5-trópico: análise combinada de 96 semanas dos estudos MOTIVATE 1 e 2.............................. 5
Ricardo Sobhie Diaz
Transplante Renal em Pacientes HIV SOROpositivos na era HAART......................................................................................... 11
Fernanda Pita Mendes da Costa, Flávio Balbeira Carrasco, Eliana Nogueira
DIVERSIDADE GENÉTICA DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV) E VENENOS COM ATIVIDADE ANTI-HIV........................ 16
José Vitelio Ruiz Rivero, Fernanda de Oliveira Feitosa de Castro, Aislan Sena Stival, Marta Regina Magalhães,
José Rodrigues do Carmo Filho e Irmtraut Araci Hoffmann Pfrimer
Imunossenescência precoce relacionada à infecção pelo HIV.............................................................................................. 21
Giovana L. Baggio-Zappia e Celso Francisco Hernandes Granato
Resumos de Dissertações e Teses.......................................................................................................................................................... 25
DESTAQUES...................................................................................................................................................................................................... 26
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EDITORIAL
Neste fascículo, o artigo de Baggio-Zappia e Granato revisam de forma bastante elegante os aspectos
imunológicos do processo de imunossenescência precoce proporcionada pelo HIV no hospedeiro humano. De
uma forma geral, é amplamente sabido que não só o sistema imune sofre um processo acelerado de senescência proporcionado pelo HIV. De fato, todo o organismo humano do indivíduo infectado pelo HIV passa por este
processo. Praticamente todos os órgãos e sistemas sofrem decaimento biológico acelerado levando o paciente
infectado pelo HIV a apresentar a assim chamada “fragilidade”, acompanhada da dificuldade em responder rapidamente e adequadamente a estímulos desafiadores. A fragilidade é característica de pessoas idosas, geralmente
com idade superior a 65 anos. Estudos tem de fato concluído que alterações degenerativas que ocorreriam aos
65 anos entre pessoas sem o HIV ocorrem já a partir dos 50 anos entre as pessoas infectadas1. Desta forma, a
definição de paciente idoso muda quando se trata de pessoas infectadas pelo HIV, sendo então considerada idosa
uma pessoa com HIV a partir dos 50 anos de idade. Neste ponto cronológico, as pessoas infectadas pelo HIV já
apresentam osteoporose com fraturas patológicas, aterosclerose, disfunção ventricular esquerda, atrofia cerebral
com alterações cognitivas, perda de função hepática e renal e insuficiências hormonais. Existe mais: felizmente
as pessoas infectadas pelo HIV estão envelhecendo, coisa que não se observava anteriormente. Pessoas com
um pouco mais de idade tem também se infectado pelo HIV graças a melhores condições de vida e devido ao
uso de medicamentos para disfunção erétil. Assim, chegamos a uma realidade onde o envelhecimento natural do
ser humano amplifica o envelhecimento precoce proporcionado pelo HIV com repercussão especial relacionada
à imunossenescência. Sabemos que o melhor recurso disponível para minimizarmos o envelhecimento prematuro
proporcionado pelo HIV é a minimização da replicação do vírus com o tratamento antirretroviral. Pois bem, nas
pessoas com idade superior a 50 anos, o tratamento antirretroviral leva a reconstituição deficiente do sistema
imune2,3 e mesmo uma dificuldade maior para contenção da replicação viral4. É a idade amplificando a imunossenescência! Estes pontos têm influenciado fortemente na decisão sobre o inicio do tratamento antirretroviral
onde novas diretrizes têm preconizado o inicio de tratamento o mais precocemente possível.
O artigo de Baggio-Zappia e Granato descreve os mecanismos envolvidos na imunossenescência. É
um mecanismo inflamatório, relacionado à ativação celular. A diminuição destes processos inflamatórios tem
sido fundamental para que se reconstitua integralmente a função do sistema imune. Interessante notar que antagonistas de CCR5, como o maraviroque, podem ocupar um papel interessante neste controle inflamatório. É
sabido que este medicamento pode diminuir a ativação celular e mecanismos de apoptose5 e de fato existe um
beneficio adicional com relação ao incremento de CD4 quando comparados esquemas de tratamento com ou
sem maraviroc, como pode ser visto no artigo de revisão sobre dois anos de uso deste medicamento, também
apresentado neste fascículo.
Ricardo Sobhie Diaz
Referências
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2. Moore RD, Keruly JC. CD4+ cell count 6 years after commencement of highly active antiretroviral therapy in persons with sustained virologic suppression. Clin Infect Dis.
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3. Gras L, Kesselring AM, Griffin JT, van Sighem AI, Fraser C, Ghani AC, Miedema F, Reiss P, Lange JM, de Wolf F; ATHENA, Netherlands National Observational Cohort Study.
CD4 cell counts of 800 cells/mm3 or greater after 7 years of highly active antiretroviral therapy are feasible in most patients starting with 350 cells/mm3 or greater. J Acquir
Immune Defic Syndr. 2007 Jun 1;45(2):183-92.
4. Grabar S, Kousignian I, Sobel A, Le Bras P, Gasnault J, Enel P, Jung C, Mahamat A, Lang JM, Costagliola D. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral
therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV. AIDS. 2004 Oct 21;18(15):2029-38.
5. Wilkin TJ C Lalama, A Tenorio, A Landay, H Ribaudo, J McKinnon, R Gandhi, J Mellors, J Currier, and R Gulick. Intensification of Stable HAART in Pts With Suboptimal CD4+
Cell Counts. CROI 2010. Abstract 285.
4
Artigo de Atualização
Dois Anos de Segurança e Eficácia Virológica
de Maraviroque em Pacientes Experimentados
com Infecção pelo HIV-1 CCR5-trópico: análise
combinada de 96 semanas dos estudos MOTIVATE 1 e 2*
Two-year Safety and Virologic Efficacy of Maraviroc in
Treatment-experienced Patients With CCR5-tropic HIV-1 Infection:
96-Week Combined Analysis of MOTIVATE 1 and 2*
*Adaptado do estudo de Hardy e cols.1
Ricardo Sobhie Diaz1
1- Laboratório de Retrovirologia, Disciplina de Infectologia, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Paulo
resumo
Maraviroque, o primeiro antagonista do CCR5 aprovado, demonstrou segurança e eficácia virológica na análise de 48
semanas em pacientes experimentados e infectados pelo HIV CCR5-trópico; no entanto, fatores críticos como a segurança
de longo prazo e a durabilidade das repostas são desconhecidos. Foi realizado um acompanhamento de dois anos de
2 estudos prospectivos, randomizados e cegos de maraviroque administrado uma vez ou duas vezes ao dia ou placebo
em pacientes experimentados com infecção pelo HIV-1 R5-trópico que receberam terapia de base otimizada. A quebra de
cegamento ocorreu após a visita da semana 48 do último paciente incluído no estudo. Os parâmetros de segurança e a
resposta virológica foram avaliados até a semana 96. Mil e quarenta e nove pacientes foram randomizados e receberam
os medicamentos do estudo. O HIV-1 RNA foi < 50 cópias por mililitro na semana 96 em 39% e 41% dos pacientes que
receberam maraviroque uma vez ao dia ou duas vezes ao dia respectivamente, enquanto que no grupo controle somente
7,2% dos indivíduos obtiveram carga viral inferior a 50 cópias/mL. Entre os pacientes com HIV-1 RNA < 50 cópias por mililitro
na semana 48, 81% e 87% dos pacientes que receberam maraviroque uma vez ou duas vezes ao dia, respectivamente,
mantiveram esta resposta na semana 96. Na semana 96, a mediana da contagem de células T CD4+ aumentou em relação ao
valor basal em 89 e 113 células por milímetro cúbico com maraviroque uma vez ao dia e duas vezes ao dia, respectivamente.
As taxas de eventos adversos ajustadas a exposição foram semelhantes com maraviroque ou placebo. Nenhum evento
novo ou inesperado foi observado após a semana 48. Esquemas antirretrovirais contendo maraviroque foram capazes de
manter respostas duradouras em pacientes experimentados com HIV-1 R5 até 96 semanas de tratamento com um perfil de
segurança similar ao placebo.
Descritores: maraviroque, segurança de longo prazo, paciente experimentado.
Abstract
Maraviroc, the first approved CCR5 antagonist, demonstrated 48-week safety and virologic efficacy in CCR5-tropic HIV-infected,
treatment-experienced patients; however, critical longer-term safety and durability of responses are unknown. Two-year followup of 2 prospective, randomized, blinded studies of maraviroc once daily or twice daily, or placebo in treatment-experienced
patients with R5-tropic HIV-1 receiving an optimized background regimen. Unblinding occurred after the week-48 visit of the
last enrolled patient. Safety and virologic parameters were assessed through week 96. One thousand forty-nine patients were
randomized and received study drugs. HIV-1 RNA was ,50 copies per milliliter at week 96 in 39% and 41% of patients receiving
maraviroc every day or twice a day, respectively. Among patients with HIV-1 RNA ,50 copies per milliliter at week 48, 81%
and 87% of patients receiving maraviroc every day or twice a day, respectively, maintained this response at week 96. At week
96, median CD4+T-cell counts increased from baseline by 89 and 113 cells per cubic millimeter with maraviroc every day
and twice a day, respectively. Exposure-adjusted rates of adverse events were similar with maraviroc or placebo. No new or
unexpected events were observed after week 48. Maraviroc-containing antiretroviral regimens maintained durable responses
in treatment-experienced patients with R5 HIV-1 through 96 weeks of treatment with a safety profile similar to placebo.
Keywords: maraviroc, long-term safety, treatment experienced.
Tendências em HIV • AIDS (Volume 6 - Número 1 - 5 - 10)
5
INTRODUÇÃO
Sendo o primeiro antagonista do receptor 5 da quimiocina
CC (CCR5) aprovado, maraviroque é o agente protótipo desta
nova classe de drogas antirretrovirais. Utilizando um novo
mecanismo de ação de bloqueio da ligação entre a gp120 do
HIV-1 e o receptor humano CCR5, maraviroque é o primeiro
antirretroviral que se liga a uma proteína humana2. Maraviroque está aprovado para o tratamento, em combinação
com outros antirretrovirais, em pacientes experimentados
ao tratamento com infecção pelo HIV-1 CCR5-trópico (R5).3
A análise de 48 semanas dos estudos MOTIVATE 1 (Canadá
e Estados Unidos) e MOTIVATE 2 (Austrália, Europa e Estados Unidos) demonstrou reduções significativas na média
dos níveis de HIV-1 RNA comparada ao valor basal, proporções muito maiores de pacientes do estudo com HIV-1 RNA
< 400 cópias por mililitro e 50 cópias por mililitro e grandes aumentos nas células T CD4+por milímetro cúbico em
pacientes tratados com maraviroque em comparação com
aqueles que receberam placebo.4,5 Além disso, o perfil de
eventos adversos de maraviroque foi similar ao do placebo
com incidências semelhantes de eventos adversos de todas
as causas e relacionados ao tratamento, eventos definidores
de AIDS (CDC categoria C), malignidades não definidoras
de AIDS e elevações de transaminases hepáticas de graus 3
ou 44,6,7. Como com qualquer nova classe de medicamentos,
questões sobre a segurança de longo prazo e a durabilidade
da resposta com maraviroque tiveram que ser pesquisadas.
Alterar a conformação do CCR5, uma parte importante do
sistema humano de quimiocinas, levará a consequências
imunológicas indesejadas? E os eventos adversos observados com outras agentes desta classe (ex: aumento de enzimas hepáticas e aumento da incidência de neoplasias)8–11
ou eventos potencialmente resultantes do novo mecanismo
de ação de maraviroque (ex: infecções novas, não usuais
ou reativadas)? Estas questões necessitavam de avaliação
contínua e relato dos dados clínicos de longo prazo com
este agente relativamente novo. Com este objetivo, o artigo
em questão relata as análises combinadas de segurança e
eficácia de 96 semanas dos estudos MOTIVATE.
MÉTODOS
Pacientes do Estudo e Desenho
O desenho e os critérios de inclusão dos estudos MOTIVATE
1 e 2 já foram previamente descritos em detalhes. De forma
resumida, ambos os estudos incluíram pacientes com idade
igual ou superior a 16 anos, apenas com HIV-1 R5 detectado
na triagem através da utilização do teste Trofile original (Monogram Biosciences, South San Francisco, CA), HIV-1 RNA
plasmático > 5.000 cópias por mililitro e experimentados ou
resistentes a pelo menos 3 classes de medicamentos antirretrovirais. Os pacientes foram randomizados na proporção
2:2:1 para receber maraviroque duas vezes ou uma vez por
dia ou placebo idêntico combinado com a terapia de base
otimizada selecionada (TBO) pelo investigador com 3–6 outros antirretrovirais baseada na história de tratamento e no
teste de resistência viral na triagem (Phenosense GT, Monogram Biosciences). É importante observar que, agentes tidos
como investigacionais no início do estudo, como darunavir,
etravirina e raltegravir, foram excluídos da TBO. Pacientes
6
que estivessem recebendo inibidores potentes da CYP3A4
(inibidores de protease potencializados com ritonavir, outros
inibidores de protease que não tipranavir ou delavirdina) receberam 150 mg de maraviroque uma vez ou duas vezes ao dia,
enquanto os outros receberam 300 mg na mesma frequência.
Como os 2 estudos tinham desenhos idênticos e características demográficas de inclusão e basais semelhantes, uma
análise combinada dos dados foi realizada. Os pacientes
receberam seu tratamento do estudo de forma duplo-cega
e randomizada até que o último paciente realizasse a visita
da semana 48. Neste ponto, houve quebra do cegamento de
todas as terapias e os pacientes que haviam recebido maraviroque uma vez ou duas vezes ao dia e que não tivessem
apresentado falha de tratamento durante o estudo puderam
receber maraviroque duas vezes ao dia de forma aberta. Portanto, houve uma grande variação de exposição à droga do
estudo ao final do tratamento cego, dependendo de quando
o paciente tinha sido incluído no estudo. Os pacientes que
receberam placebo com histórico de falha de tratamento ou
intolerância a droga também puderam participar da fase aberta com maraviroque duas vezes ao dia. A falha de tratamento
foi definida como 1 de 4 desfechos virológicos confirmados
por uma segunda medida consecutiva dentro de 14 dias
como: (1) aumento do HIV-1 RNA > 3 vezes do valor basal
na semana 2 ou após; (2) redução < 0,5 log10 cópias por
mililitro na semana 8 ou após; (3) redução < 1,0 log10 cópias
por mililitro na semana 8 ou após, posterior a uma redução
> 2,0 log10 cópias por mililitro e (4) aumento do HIV-1 RNA
> 5.000 cópias por mililitro após uma redução < 400 cópias
por mililitro relatada em 2 visitas consecutivas.
O protocolo do estudo foi aprovado pelos Comitês de Revisão Institucionais ou Comitês de Ética independentes de
cada centro do estudo. O consentimento informado, por escrito, foi obtido de todos os participantes. Os estudos foram
conduzidos de acordo com a Conferência Internacional de
Harmonização das Diretrizes das Boas Práticas Clínicas e de
requerimentos regulatórios locais aplicáveis e legislações.
Análise de Eficácia
Os pacientes que receberam maraviroque duas vezes ou
uma vez ao dia sem histórico de falha de tratamento ou intolerância e HIV-1 RNA plasmático < 50 cópias por mililitro
nas suas visitas da semana 48 foram acompanhados até a
semana 96. Os dados do período entre as semanas 48 e 96
foram derivados de uma mistura da terapia cega e não cega
que variou devido a diferenças individuais durante a terapia
cega entre a semana 48 e o final do tratamento cego. Nesta
análise, os pacientes foram classificados de acordo com o
tratamento randomizado alocado, independente da alteração
subsequente para a fase aberta com maraviroque duas vezes
ao dia. Os pacientes que receberam placebo que iniciaram a
fase aberta com maraviroque duas vezes ao dia no final do
tratamento cego foram excluídos na análise de 96 semanas.
Aqueles pacientes que receberam placebo e não alcançaram
um desfecho de falha de tratamento foram acompanhados
até a semana 96 para propósitos descritivos, mas não foram
incluídos na análise de eficácia, pois estes estudos tornaramse não comparativos após a quebra de cegamento. A eficácia
foi avaliada como a proporção de pacientes com HIV-1 RNA
plasmático < 50 cópias por mililitro na semana 48 que mantiveram o controle virológico até a semana 96. O controle
virológico foi estratificado da seguinte maneira: (1) aqueles
que mantiveram < 50 cópias por mililitro até a semana 96; (2)
aqueles com HIV-1 RNA plasmático entre 50 a 400 cópias por
mililitro na semana 96 e (3) aqueles com HIV-1 RNA > 400
cópias por mililitro na semana 96, mas que não alcançaram
o critério para falha virológica (no estudo, não falharam). Para
a análise da semana 96, este critério de falha foi especificado
como um aumento do HIV-1 RNA plasmático de pelo menos
3 vezes em ralação ao valor basal.
Análise de Segurança
Esta análise incluiu todos os dados cegos até o final do tratamento cego para os pacientes do estudo de acordo com
a randomização original. Não foi incluído nenhum dado da
fase aberta de tratamento. De acordo com a alteração no
plano de análise do estudo no final do tratamento cego,
os dados dos pacientes puderam contribuir para a análise
da eficácia tanto antes como depois do final do tratamento
cego, no entanto, para a análise de segurança, apenas os
dados coletados enquanto os pacientes estavam recebendo
o tratamento cego original foram incluídos. Desta forma, a
análise de segurança compreende um amplo espectro de
durações de exposição cega ao maraviroque ou placebo
entre a semana 48 e o final do tratamento cego. Os dados de
segurança tanto da semana 48 como do final do tratamento
cego são apresentados. Devido a consideráveis diferenças
no espectro de exposições à terapia cega do estudo entre
os pacientes tratados com maraviroque e aqueles tratados
com placebo, a análise de segurança avaliou tanto as incidências ajustadas e não ajustadas a exposição dos eventos
adversos de todas as causas, eventos definidores de AIDS
(CDC categoria C), malignidades e testes de enzimas e função hepáticas. As contagens dos eventos foram ajustadas
para 100 anos indivíduo-exposição e, se o mesmo indivíduo
apresentou mais de 1 ocorrência na mesma categoria de
evento, apenas a ocorrência mais grave foi considerada. As
alterações relatadas sobre os testes de transaminases hepáticas e bilirrubina total foram limitadas a ocorrência de eventos
moderados a graves (> 3 x LSN para transaminases e > 1,5
x LSN para bilirrubina total) independente da classificação
basal. É importante observar que os critérios de inclusão
do MOTIVATE permitiram a inclusão de pacientes elegíveis
mesmo com elevações leves a moderadas de transaminases
(< 5 x LSN) ou bilirrubina total (< 2,5 x LSN).
Métodos estatísticos
As características demográficas e basais foram sumarizadas
através de estatística descritiva. Salvo disposição em contrário, as porcentagens foram baseadas no número total de
indivíduos inicialmente randomizados para os 3 braços do
estudo. A alteração mediana da contagem basal de células
T CD4+ na semana 96 foi calculada utilizando-se a última
observação disponível de cada indivíduo. O estudo foi desenhado pelo patrocinador, Pesquisa e Desenvolvimento Global
da Pfizer, com a consultoria de investigadores do estudo. Os
dados foram compilados pelos investigadores do estudo e
pelo patrocinador e os sumários dos dados foram fornecidos
por um serviço de estatística independente (Covance CAPS,
Berkshire, United Kingdom) a partir do Centro de Análise
Estatística de Dados para o Comitê de Monitoramento de
Dados e Segurança para revisão periódica. Todas as análiTendências em HIV • AIDS (Volume 6 - Número 1 - 5 - 10)
ses estatísticas foram feitas pelo patrocinador do estudo de
acordo com um plano pré-definido. Um dos autores escreveu
o artigo com extensa contribuição do time do estudo. O time
do estudo confirmou se os dados e a análise apresentada
estavam acurados e completos.
RESULTADOS
Os estudos combinados MOTIVATE 1 e 2 incluíram 1.049
pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose
de maraviroque uma vez ao dia (n = 414), maraviroque duas
vezes ao dia (n = 426) ou placebo (n = 209). As características demográficas e basais foram semelhantes entre os 3
grupos de tratamento. Dois terços dos pacientes incluídos
receberam TBO com 2 ou menos agentes antirretrovirais
potencialmente ativos, avaliados pelo escore de susceptibilidade do esquema total.12 Mais de 40% dos pacientes
receberam enfuvirtida como parte de sua TBO; 59% deste
grupo estavam recebendo enfuvirtida pela primeira vez. Menos de 15% dos indivíduos incluídos no MOTIVATE receberam tipranavir como novo inibidor de protease. A duração
da exposição ao tratamento do estudo foi substancialmente
maior para os pacientes tratados com maraviroque (mediana de 73 semanas, variando até 135 semanas) comparada
com aqueles que receberam placebo (mediana de 20 semanas, variando até 132 semanas) no final do tratamento cego.
Como esperado, 47% dos pacientes com placebo apresentaram falha de tratamento ou intolerância medicamentosa
e migraram para a fase aberta de maraviroque duas vezes
ao dia ao final do tratamento cego. Por outro lado, 58% dos
pacientes que receberam maraviroque uma vez ao dia e 61%
dos pacientes que receberam maraviroque duas vezes ao
dia não apresentaram falha de tratamento ou intolerância ao
final do tratamento cego e migraram para a fase aberta com
maraviroque duas vezes ao dia.
Análise de Eficácia
Para os pacientes alocados para maraviroque duas vezes ao
dia, cujo tratamento permaneceu o mesmo antes e após a
semana 48, 41% apresentaram HIV-1 RNA < 50 cópias por
mililitro na semana 96, comparados com 46% na semana
48. Para aqueles alocados para maraviroque uma vez ao
dia, para os quais os dados pós semana 48 incluíram uma
mistura do tratamento cego uma vez ao dia e tratamento
aberto duas vezes ao dia, 38,9% apresentaram HIV-1 RNA <
50 cópias por mililitro na semana 96 comparado com 43,5%
na semana 48.
Um total de 373 pacientes que receberam maraviroque (194
de 426 duas vezes ao dia e 179 de 414 uma vez ao dia) apresentaram HIV-1 RNA < 50 cópias por mililitro na semana 48.
Dezesseis destes pacientes [12 duas vezes ao dia (6,2% do
total) e 4 uma vez ao dia (2,2%)] foram excluídos da análise
de eficácia da semana 96 por descontinuação não relacionada à eficácia após a semana 48 [eventos adversos (n = 4);
retirada/perda de acompanhamento (n = 8); outras razões (n
= 4; incluindo 3 óbitos e 1 evento adverso sério - acidente
vascular cerebral]. Quatro pacientes adicionais, incluindo
1 paciente no grupo duas vezes ao dia (0,5% do total) e 3
do grupo uma vez ao dia (1,7% do total) foram excluídos
devido a dados faltantes de HIV-1 RNA na semana 96. A
população de análise de eficácia, portanto, compreendeu
7
353 pacientes (181 duas vezes ao dia, 172 uma vez ao dia)
com HIV-1 RNA < 50 cópias por mililitro na semana 48 e
com dados virológicos adequados disponíveis na semana 96.
Em geral, 86,7% dos pacientes que receberam maraviroque
duas vezes ao dia e 81,4% dos pacientes que receberam
uma vez ao dia com HIV-1 RNA < 50 cópias por mililitro na
semana 48 apresentaram este nível de supressão virológica
na semana 96. Um adicional de 9,9% do grupo que recebeu
maraviroque duas vezes ao dia e de 10,5% do grupo que
recebeu uma vez ao dia apresentou HIV-1 RNA entre 50 e
400 cópias por mililitro de plasma. Apenas 0,6% e 1,2% dos
pacientes que receberam maraviroque duas vezes ao dia e
uma vez ao dia, respectivamente foram descontinuados por
falta de eficácia entre as semanas 48 e 96. Na semana 96,
a mediana de alteração da contagem de células T CD4+ foi
de +89 e +113 células por milímetro cúbico nos pacientes
alocados para maraviroque uma vez ao dia e duas vezes ao
dia, respectivamente. Estes resultados foram semelhantes
àqueles observados na semana 48, que foram de +92, +103
céls/mm3 para os braços de uma vez ao dia e duas vezes
ao dia, respectivamente.
Análise de Segurança
A análise não ajustada demonstrou que a ocorrência de nasofaringite, infecções respiratórias do trato superior, eritema
e tontura pareceu ser mais frequente nos pacientes que receberam maraviroque do que placebo. As frequências destes
eventos adversos foram semelhantes em ambos os grupos
de tratamento na análise ajustada a exposição. A análise das
neoplasias observadas após a semana 48 não demonstrou
diferença entre os pacientes que receberam maraviroque e
placebo tanto nas incidências não ajustadas (4,3%–4,5% versus 5,3%, respectivamente) e ajustadas à exposição (3,3–3,5
versus 7,1 por 100 pacientes-ano) ao final do tratamento
cego. Foi observado que as incidências de exposição ajustada de neoplasias diminuíram após a semana 48. Não houve
associação de nenhuma neoplasia com o tratamento com
maraviroque comparado com placebo. Finalmente, a incidência de elevações de transaminases hepáticas e bilirrubina
total de graus 3 e 4 foi, em geral, baixa e menor nos pacientes
que receberam maraviroque do que naqueles que receberam
placebo no final do tratamento cego quando ajustada para
exposição da droga do estudo.
DISCUSSÃO
Foi demonstrado que maraviroque, quando combinado com
uma terapia de base otimizada é seguro e bem tolerado e
associado a respostas virológicas e imunológicas duradouras
em pacientes experimentados durante pelo menos 96 semanas. Devido a diferenças significativas na eficácia virológica
entre os grupos com maraviroque e placebo nas semanas
48, o estudo MOTIVATE sofreu quebra de cegamento após o
último paciente incluído ter concluído a semana 484,5. Desta
forma, os dados de eficácia disponíveis até a semana 96 são
derivados de uma combinação do tratamento cego com a
droga do estudo e do tratamento em fase aberta com maraviroque duas vezes ao dia. Os dados de segurança do período
cego baseados na randomização original estão disponíveis
para os 3 braços de tratamento compreendendo um amplo
espectro de exposições ao tratamento que varia de 48 até
8
mais de 130 semanas, obtidos antes da visita da semana 48
do último paciente incluído no estudo. É importante observar
que a duração do tratamento cego do estudo foi quase 3
vezes mais longa nos pacientes tratados com maraviroque
versus pacientes tratados com placebo.
A eficácia antirretroviral do maraviroque em combinação
com a terapia de base foi duradoura além das 48 semanas
iniciais de tratamento. No geral, 41% e 39% dos pacientes
originalmente alocados para maraviroque duas vezes ao dia
ou uma vez ao dia, respectivamente, apresentaram HIV-1
RNA plasmático < 50 cópias por mililitro em 96 semanas,
comparados a 7,2% do grupo controle (Figura 1). Mais especificamente, 86,7% e 81,4% dos pacientes que receberam
maraviroque duas vezes ou uma vez ao dia com < 50 cópias
por mililitro na semana 48 apresentaram HIV-1 RNA indetectável na semana 96. Além disso, mais de metade dos 10% de
pacientes com HIV-1 RNA plasmático entre 50 e 400 cópias
por mililitro na semana 96 subsequentemente alcançaram
nova supressão para < 50 cópias por mililitro após a semana
96. Poucos indivíduos originalmente alocados para o tratamento de maraviroque apresentaram falha virológica entre as
semanas 48 e 96. A triagem para o tropismo de co-receptor
antes da inclusão no estudo foi feita utilizando-se o teste
Trofile original. Durante as primeiras 48 semanas do estudo,
a sensibilidade sub-ótima deste teste pode ter contribuído
para falhas virológicas associadas com a emergência de vírus
CXCR4-trópico não detectados previamente.12,13 Em 83 indivíduos que tinham tropismo duplo ou misto na triagem (N =
4) ou na visita basal (n = 79), a taxa de supressão virológica
(HIV-1 RNA < 50 cópias/mL) foi de 18% no grupo placebo (3
de 17 pacientes), em comparação com 30% no grupo que
recebeu maraviroque uma vez ao dia (10 de 33 pacientes) e
27% no grupo que recebeu maraviroque duas vezes ao dia
(9 de 33 pacientes). Entre 228 pacientes com um resultado
de tropismo R5 na visita basal que foram considerados falhas
virológicas, 76 de 133 pacientes que receberam maraviroque
apresentaram um resultado de tropismo duplo/misto ou X4
(57%) e 57 pacientes apresentaram um resultado de tropismo
R5 (43%). Por comparação, 6 de 95 pacientes que receberam placebo (6%) apresentaram vírus CXCR4-trópicos que
foram detectados na falha do tratamento.5 Resultados das
análises virológicas detalhadas de amostras de pacientes
que falharam ao tratamento com maraviroque até a semana
48 revelaram o seguinte: (1) 115 de 160 (72%) dos pacientes que receberam maraviroque com um wOBTSS (escore
de susceptibilidade baseado na terapia de base otimizada)
> 2 foram respondedores com HIV-1 RNA < 50 cópias por
mililitro na semana 48; (2) excluindo-se os pacientes nãoR5 que apresentaram falha e aqueles sem dados pareados
de susceptibilidade ao maraviroque, a falha virológica entre
os portadores de vírus R5 ocorreu em 62 de 331 (19%) pacientes, sendo observado a presença de HIV-1 resistente a
maraviroque em 22 de 62 (35%) destes; (3) a monoterapia
funcional ou um único inibidor de transcriptase reversa nucleosídeo ativo (wOBTSS < 1) foram responsáveis por 16 de
22 (73%) das falhas associadas a resistência ao maraviroque
e nenhum vírus resistente ao maraviroque foi encontrado em
pacientes com um wOBTSS >2 que falharam ao tratamento
com maraviroque com resultado de tropismo R5 e 16 de
80 (20%) pacientes que receberam monoterapia funcional
ou um único inibidor de transcriptase reversa nucleosídeo
ativo apresentaram resistência associada a falha virológica
R5 e 50 de 80 (63%) destes pacientes responderam até a
semana 4813.
100
Pa cient es (%)
90 80 70 -
Braço de randomização semana 0
MVC 2x/ dia + TBO (N=426)
MVC 1x/ dia + TBO (N=414)
50 30 20 10 -
45,1%
46,5%
43,7%
43,5%
41,3%
38,9%
16,7%
7,2%
23,0%
-
-
-
-
32
-
8 12 16 20 24
-
0
-
-
0
Opção de troca
para MVC 2x/dia aberto
Placebo + TBO (N=209)
60 40 -
←
40
48
56 60 64
72
80 84 88
96
Tempo (semanas)
Figura 1 - Adaptado da referência 26
Devido à taxa extremamente baixa de falha virológica entre as
semanas 48 e 96 (0,6% e 1,2% dos pacientes com maraviroque duas vezes ao dia e uma vez ao dia, respectivamente),
as análises de tropismo e resistência das falhas do segundo
ano não foram finalizadas. É interessante notar que o aumento da mediana de células T CD4+ em relação ao valor
basal dos pacientes tratados com o maraviroque na semana
96 não foi substancialmente diferente daquele observado na
semana 48. As razões para isto podem ter origem na média
de idade alta dos indivíduos do estudo (46 anos) e/ou na
mediana relativamente baixa do número médio de células T
CD4 + na visita basal (170 células/mm3).
Os dados cegos de segurança de longo prazo não conseguiram identificar qualquer evento novo ou inesperado depois
de 48 semanas. Os eventos adversos clínicos de todas as
causas mais comumente relatados foram bem equilibrados
entre os grupos de tratamento maraviroque e placebo até o
final do tratamento cego. É importante notar que incidências
de infecções do trato respiratório superior, nasofaringite, tontura e erupções cutâneas que foram maiores nos braços de
maraviroque pela análise não ajustada a exposição, foram
semelhantes nos braços de maraviroque e placebo, quando
ajustadas a exposição ao tratamento. Portanto, parece que
estes eventos adversos são consequentes de exposições
muito longas ao tratamento cego com maraviroque e não da
droga por si própria (522 pacientes-ano na exposição uma
vez ao dia, 551 pacientes-ano duas vezes ao dia versus 160
pacientes-ano com placebo) ou variações de risco para a
ocorrência destes eventos através do tempo. A ocorrência de
eventos definidores de AIDS (CDC categoria C) ou neoplasias
definidoras ou não definidoras de AIDS podem ser interpretadas como um marcador clínico da função imunológica de pacientes infectados pelo HIV-1. As incidências de todos estes
3 eventos foi baixa nos braços de maraviroque comparadas
ao placebo na semana 48 e no final do tratamento cego
tanto na análise ajustada a exposição como na análise não
ajustada. Este achado é especialmente importante devido a
questão levantada a respeito do aumento da incidência de
neoplasias observada nos estudos de fase IIb de vicriviroque,
outro antagonista de CCR58,10,11.
Tanto as incidências de elevação de transaminases e bilirrubina, ajustadas e não ajustadas a exposição, foram semelhantes entre os pacientes tratados com maraviroque e placebo
na semana 48 e foram decrescentes nos braços de maraviroque até o final do tratamento cego. Portanto, em contrate do
que foi descrito para o aplaviroque, um outro antagonista de
CCR5, que não está mais em desenvolvimento clínico, não se
detectou hepatoxicidade com o uso do maraviroque.9 Dados
de tratamento de animais sugerem que a hepatotoxicidade
associada ao aplaviroque é específica da droga e não da
classe.8 Desta forma, a falta de evidência de hepatotoxicidade associada ao maraviroque em pacientes experimentados
contrasta com a questão inicial levantada sobre este evento
adverso.3 Estes dados oferecem 2 anos de experiência com
o tratamento com maraviroque e as potenciais consequências imunológicas do bloqueio do co-receptor humano CCR5.
É importante observar que a deleção do delta 32 do gene
CCR5 em humanos tem sido associada ação protetora com
relação às manifestações da artrite reumatóide e retardo da
progressão da hepatite C14–17. Entre os pacientes infectados
pelo HIV, a deleção do delta 32 foi associada com a redução
da progressão da doença pelo HIV e diminuição do risco
de aquisição de linfoma não-Hodgkin e infecções oportunistas como a toxoplasmose, pneumonia por Pneumocystis
jiroveci, complexo mycobacterium avium e criptosporidiose. 18–22 Por outro lado, a mutação também foi associada
com desfechos deletérios, incluindo infecções mais graves
pelo vírus do Nilo Ocidental e da febre amarela23–25. Até o
momento, nenhuma consequência deletéria foi observada
no uso de maraviroque em estudos clínicos randomizados
e controlados.
Em conclusão, os dados de 96 semanas dos estudos combinados MOTIVATE 1 e 2 demonstraram supressão virológica
duradoura com esquemas contendo maraviroque em pacientes experimentados com HIV-1 R5. Estes dados também
indicam que nenhum evento adverso novo ou inesperado,
eventos clínicos definidores de AIDS, neoplasias definidoras
e não definidoras de AIDS ou hepatotoxicidade foram observados após as 48 semanas iniciais. Foi demonstrado que
as incidências ajustadas a exposição destes marcadores de
toxicidade ou eventos adversos clínicos são semelhantes ou
menores àquelas observadas com placebo. Foi concluído
que maraviroque é geralmente seguro e bem tolerado e associado com respostas virológica e imunológica em pacientes
experimentados infectados pelo HIV.
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www.hiv9.com/webcasts/MDI/index.htm>. Acesso em: 21 out. 2010.
Transplante Renal em Pacientes HIV
SOROpositivos na era HAART
Renal Transplantation in HIV SEROpositive patients in the HAART era
Fernanda Pita Mendes da Costa, Flávio Balbeira Carrasco, Eliana Nogueira
Disciplina de Nefrologia – Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP
Endereço para Correspondência: [email protected]
Resumo
A introdução da HAART modificou o curso da doença, a AIDS passou de fatal para crônica. Assim as principais causas de
morbidade e mortalidade são as doenças crônicas degenerativas. A doença renal crônica é uma desta doença que está
aumentando cada vez mais nesta população. Cerca de 10% da população HIV positivos desenvolverá insuficiência renal
crônica necessitando de diálise e subsequentemente de transplante. O transplante renal nesta população não era bem visto
até que estudos têm demonstrado que pode ser seguro e eficaz.
Descritores: HIV, transplante renal, HAART.
Abstract
The HAART introduction changed the course of the HIV infection from a fatal to a chronic disease. Thus the main causes of
morbidity and mortality are chronic degenerative diseases. Chronic kidney disease is increasing more and more in this population. About 10% of the population HIV positive will develop chronic renal failure requiring dialysis and subsequent transplant.
Renal transplantation in this population was not well regarded until studies have shown that it can be safe and effective.
Keywords: HIV, kidney transplantation, HAART.
Introdução
Os grandes avanços ocorridos na Medicina para o tratamento
de indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana do tipo-1 (HIV-1) têm modificado o curso da progressão
da doença. A partir de 1996, quando foi introduzida a terapia
anti-retroviral altamente ativa, (highly active anti-retroviral therapy - HAART) produziram um grande impacto positivo com
diminuição das taxas de morbidade e mortalidade na AIDS.
Dentre estes, destaca-se maior controle da replicação do HIV,
com melhora efetiva da imunidade e redução da incidência
das infecções oportunistas. Três fatores foram responsáveis
por estas transformações: i) maior compreensão da patogenia da doença, com o estabelecimento da dinâmica de
replicação do HIV a partir da introdução da quantificação da
carga viral no estadiamento da infecção e na monitorização
da terapia anti-HIV; ii) desenvolvimento de drogas inibidoras
da protease e novos inibidores da transcriptase reversa, análogos e não análogos de nucleosídeo; iii) estabelecimento
dos esquemas combinados como a melhor forma de manter
supressão sustentada da replicação do HIV 1.
O impacto da HAART na estratégia do tratamento do paciente infectado pelo HIV
Entre os anos de 1992 e 1994 nos Estados Unidos a AIDS
foi à primeira causa de morte entre homens e mulheres de
25-44 anos. Com a introdução da HAART esta incidência foi
se modificando ao longo do tempo 2. Atualmente, existem
mais de 30 milhões de pessoas infectadas por HIV no mundo
inteiro. No Brasil, segundo a UNAIDS, a prevalência de HIV é
de 0,5%, o que significa cerca de 620 mil pessoas infectadas.
Dados norte americanos mostram que, mais de 1 milhão de
pessoas possuem a infecção e 3 milhões de anos de vida
foram salvas como benefício direto do uso de combinações
de antirretrovirais nos Estados Unidos 3
Com a introdução da HAART os pacientes tornaram-se capazes de manter a contagem de células CD4+ em 200 células/
mm3. Isso diminuiu o risco de morte por doenças oportunistas e aumentou a expectativa de vida. Este fato faz com
que cada vez mais estes pacientes morram de causas não
infecciosas, tais como cardiovascular, hepática e renal. A
doença pelo HIV evoluiu de fatal para crônica, sendo hoje as
doenças cardíacas, hepáticas e renais as principais causas
de mortalidades entre os pacientes portadores do vírus após
a era HAART.
Nos últimos anos a incidência de doença renal crônica em
estágio terminal tem aumentado também entre os pacientes
infectados com o HIV. A doença renal pode estar relacionada
a avanços na infecção pelo HIV com na própria nefropatia associada ao HIV (HIVAN), como na associação com glomerulopatia mediada por imunocomplexos, pela maior chance de
microangiopatia trombótica, bem como pela nefrotoxicidade
11
dos antirretrovirais ou em causas comuns de doença renal
crônica (DRC) como a diabetes e hipertensão4, 5.
A HIVAN é a doença renal mais agressiva relacionada ao HIV
e ocorre em aproximadamente 10% dos pacientes HIV. Especialmente entre indivíduos da raça negra o curso associado
à HIVAN, tem se mostrado agressivo, sendo atualmente a
terceira causa de doença renal em estágio final em jovens afrodescendentes americanos6-8. Estimativas apontam que cerca
de 10% dos pacientes HIV positivos irão se tornar renal crônico
no atual quadro da infecção e que 1 % de todos os pacientes
em diálise nos Estados Unidos e Europa possuem o vírus do
HIV 9,10. A infecção pelo HIV e o aparecimento de outra patologia como a doença renal crônica aumenta o risco de
mortalidade e diminui a qualidade de vida, em casos como
esses requerem uma abordagem interdisciplinar de cuidados, nefrologistas e infectologistas11. O número de pacientes atingindo a fase final da DRC continua a aumentar, com
uma melhoria continua do prognóstico em longo prazo dos
pacientes em diálise12,13.
A nefrotoxicidade pode ser causada por drogas anti-retrovirais, como o ritonavir, e drogas profiláticas para infecção
como trimetoprima sulfametoxazol. Outras como o indinavir,
atazanavir, sulfadiazina ciprofloxacina e aciclovir intravenosos
podem causar a precipitação de cristais no rim14. O HIVAN
comumente apresenta-se com proteinúria e rápida deterioração da função renal, e a biópsia renal freqüentemente revelam glomeruloesclerose focal e segmentar com o colapso do
capilar glomerular. O HIV foi detectado em células epiteliais,
glomerulares (levando à perda da diferenciação e apoptose) e
no túbulo renal5. HIV também pode causar nefropatia por imunoglobulina A (IgA) e púrpura trombocitopênica. A diálise e/ou
transplante renal representam as únicas opções terapêuticas
para pacientes com HIVAN11. Estes pacientes podem progredir para o estágio final da doença renal dentro de meses e
até mesmo semanas15.
No passado a infecção pelo vírus HIV era uma contra-indicação
formal para a realização de transplante, baseados no racional
de aumento do risco de descontrole da infecção e conseqüente progressão para AIDS desse modo ocorrendo aumento da
mortalidade. Diante do crescente número de pacientes HIV
em diálise, devido a maior expectativa de vida dos pacientes
infectados pelo HIV, que atualmente vem sem comparando
aos pacientes não infectados pelo vírus12,16 a comunidade
científica vem reconsiderando o risco do transplante renal para
os pacientes com HIV que estão em diálise11.
Implicações éticas no Transplante Renal
Antes da era HAART, quando paciente HIV positivo transplantava, a sobrevida após o transplante era ruim. Este dado fez
com que a maioria dos centros transplantadores recusasse
por algum tempo fazer transplante em pacientes HIV positivos. Esta atitude foi reconsiderada frente aos avanços médicos no tratamento do HIV e em estudos que demonstraram
melhor sobrevida do paciente HIV positivo transplantado na
era HAART17,18.
A escassez de órgãos obriga a sociedade médica uma utilização adequada dos órgãos. Alguns defendiam que, se o
resultado do transplante de órgãos é ruim em determinado
grupo de pacientes, este grupo deve ser excluído do transplante, porque outros potenciais receptores de transplantes,
12
que teriam se beneficiado do transplante nunca iriam receber
o transplante.
Os dados dos resultados do transplante renal em pacientes
HIV levam a reconsideração das objeções éticas para uso de
órgãos neste grupo de pacientes. Na última década, vários
estudos demonstraram que a sobrevida do paciente e do enxerto foram semelhantes aos observados em pacientes não
infectados pelo HIV5,19, portanto, não há argumento suficiente
para excluir os pacientes infectados pelo HIV a realizarem
transplante.
Apesar de toda polêmica inicial envolvida no transplante renal
de pacientes HIV infectados, agora esta é uma prática bem
estabelecida e aceita para o tratamento da doença renal crônica nestes pacientes que estão em terapia anti-retroviral e
fazem acompanhamento médico 5,20.
As indicações e contraindicações para a realização do transplante renal em pacientes HIV positivos são semelhantes com
as dos pacientes não infectados pelo HIV. Tanto um grupo
como outro, devem assinar o consentimento informado para
o procedimento do transplante e pós-transplante, como por
exemplo: monitoramento, profilaxia e tratamento que possam
vir a ser necessários. Além das contraindicações utilizadas
para a população HIV-negativos (neoplasia avançada, sepsis, etc); história de qualquer infecção que possa significar
AIDS ou neoplasia (com exceção de Candida sp) exclui o
transplante de órgãos nestes pacientes.
Riscos do transplante renal em pacientes
infectados com HIV
A presença de infecção pelo HIV foi vista como contraindicação para o transplante não só renal, mas o transplante em
geral por várias razões entre elas a exacerbação do estado
imune pela administração de drogas imunossupressoras a
um paciente já imunossuprimido, com a possibilidade de aumentar a replicação viral e diminuição contagens de células
T CD4+ com riscos subseqüentes de infecções oportunistas
e neoplasias21. A utilização de órgãos de pacientes de alto
risco e a possibilidade de transmissão do vírus para a equipe
cirúrgica eram vistas com ressalvas. Assim, a terapia renal
substitutiva por muito tempo foi considerada a única forma
de tratamento para doença renal crônica em estágio final em
pacientes infectados pelo vírus do HIV.
Nos últimos anos, no entanto, alguns centros têm realizado
transplante de órgãos sólidos em pacientes infectados pelo
HIV com resultados satisfatórios e promissores em relação enxerto e sobrevida dos pacientes, e sem aceleração da infecção
pelo HIV. Diversos estudos na era HAART têm demonstrado
que taxas de sobrevida do paciente e do enxerto após o
transplante são similares aos não-infectados pelo HIV19.
Efeitos de drogas imunossupressoras
na infecção pelo HIV
A história natural da infecção pelo vírus do HIV é caracterizada por uma progressiva depleção e anormalidades funcionais
dos linfócitos T CD4, o que determina um profundo estado
de imunossupressão4. Os estágios iniciais da infecção, também denominada infecção primária, se caracterizam por uma
alta replicação viral e disseminação para todos os órgãos.
Nesta fase, ocorre uma diminuição da contagem de células
CD4 positivas no sangue periférico. Concomitantemente, há
a formação da resposta humoral e celular específica ao vírus,
evoluindo com decréscimo da viremia, sendo este o período
de latência22.
A infecção crônica induz no indivíduo um estado de ativação do
sistema imune que leva a exaustão dos linfócitos T. Isto porque
o HIV é capaz de infectar células em estado que quiescência ou
ativas, porém apenas conseguem se replicar nas últimas23. A
produção de citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF) é contínua,
amplificando o estado de ativação dos linfócitos24-26.
Esta anormal ativação do sistema imune favorece a uma
contínua infecção de mais células CD4+, determinando alterações funcionais com conseqüentes impacto em outros
componentes do sistema como as células CD8+ e NK. Desta
forma o HIV induz a uma contínua ativação do sistema imune
capaz de perpetuar a sua replicação.
Após o início de tratamento com antirretrovirais, como efeito
das drogas há uma inibição da replicação viral e quebra do
ciclo de ativação. Promovendo a uma resposta parcial nos
defeitos funcionais das células CD4+. Porém durante a primeira fase da doença há a perda da resposta HIV específica
o que não pode ser resgatado pela terapia HAART. Assim
estratégias imunológicas complementares ao tratamento antirretroviral têm sido aventadas. Estas se baseiam no racional
de restabelecer a resposta humoral específica, a fim do controle em longo prazo da infecção viral 27. Assim drogas como
ciclosporina e micofenolato mofetil vêm sendo estudadas e
mostrando resultados promissores na atividade antiviral.
Ciclosporina (CSA)
Esta droga atua inibindo a ativação de linfócitos T pela supressão de síntese de IL-2, através da inativação da ciclofilina
A, enzima citoplasmática que funciona como segundo mensageiro que ativa fatores de transcrição nucleares. Estudos
têm demonstrado que a ciclofilina é necessária para a replicação do vírus HIV28, estando envolvida em várias maneiras na
replicação do vírus desde a participação no enovelamento de
proteínas até formação de novas partículas virais29,30. Como
consequência o uso da CSA pode inibir diretamente a replicação viral por modular negativamente a ação da ciclofilina ou
indiretamente através do bloqueio da produção de IL-231.
Os primeiros estudos a explorarem este racional datam de
199832, foram comparados pacientes em uso de CSA acompanhados de HAART na fase primária da doença versus a
terapia antirretroviral isoladamente. Este trabalho demonstrou
um aumento das contagem absoluta e relativa de células
CD4+ não associado à proliferação deste perfil celular, além
de mostrar uma eficácia melhor no controle da replicação
viral no grupo CSA+HAART4; demonstrando os benefício
e segurança no uso de CSA+HAART na fase primária da
infecção pelo HIV.
Produtos do Ácido Micofenólico (MMF)
O ácido micofenólico (MMF) é um específico inibidor da
proliferação linfocitária por inibir a síntese de purinas. Estudos demonstram que ciclo viral do HIV-1 é dependente
da transcrição celular de desoxirribonucleosideos, para
da transcrição reversa de RNA-DNA. Assim a inibição da
síntese de purinas promovida pelos antiproliferativos
possuem ação antiviral direta33-36.
Estudos in vitro têm demonstrado que além desta ação viral
o MMF tem efeito sinérgico com as drogas antirretrovirais
aumentando o poder antiviral do HAART37. Com isso estudos
clínicos foram desenvolvidos baseados neste conhecimento
prévio e compararam a evolução clinico laboratorial da terapia isolada com HAART versus a combinação de HAART e
MMF evidenciando que a terapia combinada reduzia significativamente a proliferação linfocitária e além de reduzir a carga
de células infectadas38. Resultados que indicam que o MMF
atua inibindo a infecção pelo HIV por dois mecanismos: efeito
direto por inibição da transcrição reversa e reduzindo a proliferação de linfócitos células alvo na replicação do vírus.
Interações Medicamentosas entre ARV
e Imunossupressores
O manejo do paciente transplantado com infecção pelo vírus
do HIV-1 é complexo do ponto de vista de interações farmacocinéticas medicamentosas, as quais modificam drasticamente os níveis de drogas e por conseqüência sua terapêutica
habitual15. Assim é necessário um monitoramento intensivo
a fim de evitar os efeitos deletérios da nefrotoxicidade das
drogas, controle dos episódios de rejeição adequados que
nesta população é de alto risco, além de evitar o descontrole
e progressão da infecção.
Grande parte das interações ocorre no complexo enzimático
CYP3A4 também conhecido como citocromo P450. Ambos os
inibidores da calcineurina como os inibidores de proteases (IP)
são potentes inibidores do CYP3A4 e da glicoproteína–P, o que
determina um aumento da absorção intestinal e diminuição
do metabolismo hepático da droga, elevando os seus níveis
sanguíneos39,40. Estudos de farmacocinética têm demonstrado
que pacientes com combinação de IP mais inibidores da calcineurina em geral necessitam de 20% da dose dada a pacientes
não infectados41. Já o uso de inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos induz a atividade da CYP3A4 reduzindo
os níveis de droga na corrente sanguínea39,40.
Os esteróides também apresentam complexas interações
com os imunossupressores e IP devendo o paciente ser intensivamente monitorizado quando estes forem maximizados42.
Outras drogas também são conhecidas por interagirem com
os imunossupressores como antifúngicos, macrolídeos. Além
de drogas como os inibidores de bombas de prótons comumente utilizados por estes pacientes inibirem a absorção e
em nível sérico de antirretrovirais como o atazanavir43,44.
Há ainda evidências in vitro demonstrando um efeito antagonista do MMF na ação antiviral da zidovudina e estavudina,
sugerindo que esta combinação deva ser evitada45. Além de
que ambas as drogas têm efeitos mielotóxicos importantes
sendo estes amplificados quando utilizados em conjunto.
Estudos clínicos sobre sobrevida em
paciente HIV infectado receptor de
transplante renal
O primeiro estudo prospectivo, realizado na era HAART foi
realizado em 1998 e seguiu 10 pacientes com insuficiência
renal que foram submetidos ao transplante. Estes pacientes
não fizeram terapia de indução e a terapia de manutenção
incluía CSA e MMF. Este estudo demonstrou com um ano
13
que as taxas sobrevida do enxerto de pacientes HIV positivos eram similares aos pacientes sem o HIV, mas 50% dos
pacientes apresentaram rejeição aguda20.
Após este estudo, surgiram somente relatos de casos com
coorte pequena. Somente a partir de 2000 é que começaram
a surgir novos estudos prospectivos.
Qiu e colaboradores compararam pacientes HIV positivos
com HIV negativos que receberam rim do mesmo doador
e acompanharam por 5 anos quando a creatinina foi mais
elevada entre os receptores HIV positivo. A sobrevida do
enxerto não foi estaticamente diferente entre os dois grupos, assim como a sobrevida do paciente. Neste estudo
também verificaram, a taxa de rejeição do enxerto que não
foi estatisticamente diferente entre os pacientes HIV positivo
e negativo46.
Vários estudos foram realizados de 2003 até 2009, e foram
compilados em um estudo que analisou 12 séries onde foi
observado que a sobrevida dos pacientes HIV positivos após
um ano foi de 93% dos pacientes HIV positivos, a rejeição
foi de 36% e a taxa de infecção de 29%. A terapia de indução utilizada de administração de anticorpo monoclonal anti
CD25+ e esquema triplo de imunossupressão. A contagem
de células T CD4+ diminuiu após o transplante, mas aumentou depois47.
Outro estudo multicêntrico divulgou os resultados preliminares em 2009. Utilizaram 150 pacientes seguidos durante
5 anos. Os dados corroboram com os dados descritos por
Landim onde a taxa de sobrevida foi de 94%, de rejeição do
enxerto de 40% e foi descrita por Reese e colaboradores11.
Uma análise recente de uma rede onde compartilham dados
para órgãos transplantados também analisou os resultados
de 100 receptores adultos HIV-positivos dos transplantes renais de 2004-2006 em centros nos Estados Unidos. Até 1
ano após o transplante, os receptores HIV-positivos tiveram
mortalidade semelhante (95,4% vs 96,2%, p=0,32), mas inferior morte de sobrevivência do enxerto censurada (87,9% vs
94,6%, p= 0,03). Esta menor sobrevida do enxerto associada
com a situação do HIV persiste em uma análise11.
O transplante renal vem sendo considerado como uma opção
terapêutica para os pacientes HIV positivos, devido à melhora
na expectativa de vida e de vários estudos apontando a segu-
rança e a eficácia do transplante renal nestes pacientes5,20. Num
estudo realizado na França, onde se avaliou a função renal e
a incidência de rejeição aguda observou que há segurança
no transplante renal e a taxa de rejeição foi baixa48.
Há poucos relatos na literatura sobre transplante rimpâncreas49,50. Um grupo brasileiro descreveu um relato de
caso de paciente HIV positivo que recebeu um transplante duplo com bons resultados quando o paciente tem uma
contagem de células TCD4+ aceitável e a carga viral está
indetectável49.
Por outro lado, o relato de caso do grupo espanhol não foi tão
bem sucedido, ocorrendo à morte do paciente por infecção
nosocomial por P aeruginosa50.
Análises posteriores dos resultados de curto prazo para os
beneficiários do HIV positivos e resultados preliminares de
um ensaio clínico multicêntrico forneceram evidências confirmatórias que os pacientes HIV positivos, cuidadosamente
selecionados podem ser submetidos a transplante renal com
segurança51. Estes relatórios têm mostrado ainda o risco
de rejeição elevada neste grupo de doentes, bem como a
necessidade de uma gestão de interações farmacológicas
complicadas adaptadas entre medicamentos antivirais e imunossupressores.
Considerações Finais
O transplante renal é seguro e eficaz em pacientes infectados pelo HIV. A sobrevida do paciente e do enxerto, assim
como a função renal encontrada em diversos estudos é semelhante aos observados em pacientes não-infectados pelo
HIV. Usando terapia imunossupressora padrão, a incidência
de rejeição aguda tende a ser menor do que o relatado nos
primeiros estudos. E, apesar destas taxas de rejeição aguda,
o transplante de rim provou ser um sucesso, na modalidade
de substituição renal para o tratamento em pacientes com
HIV. Reduzir a taxa de rejeição, portanto, será a principal
meta, em pesquisas futuras além de esforços da comunidade
científica para investigar a etiologia da rejeição aguda nesses
pacientes. A etiologia de tais índices de rejeição não é clara,
embora a desregularão da resposta imune sistema ou imunossupressão insuficiente são as duas possíveis causas.
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15
DIVERSIDADE GENÉTICA DO VÍRUS DA
IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV) E
VENENOS COM ATIVIDADE ANTI-HIV
GENETIC DIVERSITY OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV)
AND VENOMS WITH ANTI-HIV ACTIVITY
José Vitelio Ruiz Rivero1, Fernanda de Oliveira Feitosa de Castro1, Aislan Sena Stival1, Marta Regina Magalhães2, José
Rodrigues do Carmo Filho1 e Irmtraut Araci Hoffmann Pfrimer 1
1 - Programa de Pós-graduação em Ciências Ambientais e Saúde. Pontifícia Universidade Católica de Goiás (PUC Goiás);
2 - Centro de Estudo e Pesquisas Biológicas (CEPB). Pontifícia Universidade Católica de Goiás (PUC Goiás).
Endereço para correspondência: José Vitelio Ruiz Rivero, Programa de Pós-graduação em Ciências Ambientais e Saúde.
Pontifícia Universidade Católica de Goiás. Rua 232 Nº 128 - Setor Universitário, Área V, 3º Andar, Goiânia - GO CEP:
74605-140 e-mail: [email protected]
RESUMO
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) possui elevadas taxas de mutação e já foram identificadas 48 formas recombinantes. Até o presente as drogas disponíveis não produziram supressão total da replicação viral e seu uso, por longo prazo,
ocasiona efeitos colaterais adversos resultando na pouca aderência terapêutica. Vários estudos tem buscado avaliar estratégias terapêuticas alternativas. O Brasil tem uma das mais ricas biodiversidades ofídicas do planeta, entretanto, os estudos da
atividade antiviral de venenos de espécies brasileiras são praticamente inexistentes. Os venenos, principalmente os ofídicos,
são recursos biológicos que contém substâncias de importante valor farmacológico e atividade antiviral. Foi demonstrado
que proteínas e peptídeos isolados de venenos ofídicos e de anfíbios apresentam atividade contra o HIV. Artigos científicos
relacionados à atividade anti-HIV dos venenos ofídicos e publicados nos últimos anos foram pesquisados. O objetivo desta
revisão é abordar os fatores que influenciam na diversidade genética do HIV e destacar os componentes de venenos ofídicos
e de anfíbios com atividade anti-HIV.
Descritores: venenos de serpentes, HIV, antivirais.
ABSTRACT
The human immunodeficiency virus (HIV) has high rates of mutation and 48 recombinant forms have been identified. Until
now the available drugs have not produced total suppression of viral replication and its long term use causes adverse side
effects resulting in poor treatment adherence. Several studies have sought to evaluate alternative therapeutic strategies. Brazil
has one of the richest biodiversity of snakes on earth; nevertheless, studies concerning antiviral activity of venoms in Brazilian
species are virtually nonexistent. The poisons, especially of snakes, are biological resources which contain substances of
important pharmacological value and antiviral activity. It has been proved that proteins and isolated peptides taken from snake
venoms and from amphibians show activity against HIV. Papers related to anti-HIV activity of snake venoms, which have been
published lately, were surveyed. The objective of this review is to discuss the factors that influence the genetic diversity of HIV
and to highlight the components of snake venoms and of amphibians with anti-HIV activity.
Keywords: snake venoms, HIV, antiviral agents.
INTRODUÇÃO
O final do século XX passou à história da medicina não só
pelos grandes e constantes avanços em todas as áreas médicas, também pela descoberta, e a grande dimensão que a
doença que denominamos aids (do inglês Acquired Immunodeficiency Syndrome) está produzindo em nossa sociedade1.
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o agente causador da aids e pertence à família dos retrovírus2-5.
16
A epidemia de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV/aids) tem uma relevância global, tendo sido considerada, em junho de 2001, uma “emergência de segurança
mundial”, pela Assembléia Geral da Organização de Nações
Unidas (ONU)6.
Análises detalhadas de clones virais obtidos de pacientes
demonstraram que diversas variantes virais coexistem simultaneamente em pessoas infectadas e que a frequência
de genótipos virais distintos flutuam durante o curso natural
das infecções pelo HIV em resposta à introdução de novas
pressões seletivas como o uso de drogas antirretrovirais7-9.
As formas recombinantes circulantes são genomas virais recombinados capazes de se estabelecerem em uma população de indivíduos infectados possuindo, portanto um “status”
epidêmico e podendo desta forma influenciar a disseminação
e evolução da doença10. Atualmente são descritas 48 formas
recombinantes (CRFs) do HIV-111.
Avanços na farmacoterapia do HIV levaram à terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), que teve impacto significativo sobre o HIV/aids no mundo desenvolvido, a prolongar a
sobrevivência e aliviar o sofrimento dos pacientes infectados.
No entanto, a incidência de efeitos colaterais e resistência a
drogas em pacientes sob HAART são elevadas12. A terapia
antirretroviral tem mudado a história natural da infecção HIV/
aids retardando a evolução da doença, melhorando a qualidade de vida dos indivíduos infectados e diminuindo o número
de internações13-15. Entretanto, um dos principais problemas
na atualidade é o fracasso terapêutico, e dentro dele, o aumento da resistência às drogas antirretrovirais16,17.
A rica biodiversidade brasileira é considerada importante fonte
de riqueza, pois abriga pelo menos 14 % das espécies do planeta, isto confere ao país uma vantagem competitiva imensa
em relação a outros países com menor biodiversidade, principalmente em um século onde a biotecnologia desempenhará
um papel importante na economia global18.
Os venenos são uma mistura de proteínas, peptídeos (9095%), incluindo também aminoácidos livres, nucleotídeos, lipídeos, carboidratos e elementos metálicos ligados a proteínas
(5%) 19-24. Apesar dos acidentes ofídicos poderem ser mortais,
os venenos de cobras são recursos biológicos naturais que
contém vários componentes de potencial valor terapêutico.
O veneno foi usado no tratamento de uma variedade de condições fisiopatológicas, na homeopatia e medicina popular.
Com o advento da biotecnologia, a eficácia de tais tratamentos foi confirmada por meio de purificação de componentes e delineando suas propriedades terapêuticas 25.
Tem sido demonstrado que venenos ofídicos tem efeitos benéficos no tratamento de determinadas doenças, incluindo
drogas resistentes à infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana (HIV)26.
O desenvolvimento e emprego de drogas antirretrovirais
no controle do HIV produziram ganhos clínicos imediatos.
Contudo, a eficácia dos mecanismos desapareceu com o
surgimento da resistência viral. Nessas condições, quando
as possibilidades disponíveis são limitadas e contáveis as
alternativas de um tratamento eficiente e prolongado, faz-se
necessário estabelecer novas estratégias terapêuticas que
busquem garantir uma ação medicamentosa duradoura27.
DIVERSIDADE GENÉTICA DO VÍRUS DE IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV)
Os RNA vírus possuem as taxas de mutação mais elevadas na
natureza28-30, possuem um curto tempo de geração e são capazes de constituírem populações virais de grande tamanho31.
Ironicamente, esta variabilidade, uma das principais razões
da dificuldade para o desenvolvimento de vacinas e para o
tratamento com drogas antirretrovirais, permitiu a reconstrução
de diversos aspectos da história evolutiva do vírus32.
O HIV-1 se caracteriza por uma enorme variabilidade genética e antigênica. Seu conteúdo genético está disposto em
duas fitas simples de RNA. Na região que codifica as glicoproteínas do envelope (gene env), por exemplo, estima-se
que a magnitude da diversidade possa ser superior a 10%
em um único paciente e chegue até 50% entre variantes de
diferentes grupos33.
A base molecular da extrema variabilidade dos retrovírus é
o fato de sua enzima transcriptase reversa (TR) não possuir
a propriedade de correção durante o processo de replicação
viral, propriedade esta comum à DNA-polimerase de outros
organismos. Esta ausência de correção resulta em uma taxa
de erro na incorporação de nucleotídeos de aproximadamente
10-3 a 10-5 por sítio, por ciclo de replicação (a taxa de erro
das DNA polimerases está em torno de 10-8 substituições/
sítio/ciclo de replicação). No caso do HIV-1, o seu genoma, com aproximadamente 10 mil pares de bases, a cada
ciclo de replicação adquire em média uma substituição de
nucleotídeos34. Considerando-se que, a cada dia, são produzidas em média 1010 novas partículas virais35, é possível
imaginar-se a imensa diversidade potencialmente gerada durante o longo curso da infecção.
Além dos erros na incorporação de nucleotídeos, um processo
conhecido como recombinação homóloga também contribui
para a variabilidade genética do HIV-1. Durante a transcrição reversa, a enzima TR pode “pular” de uma fita de RNA
para outra, produzindo uma fita de DNA viral que contém
segmentos dos dois RNA iniciais36. Entretanto, para que a
recombinação contribua substancialmente para a geração de
diversidade, é necessário que as duas fitas de RNA encontradas em uma partícula viral sejam distintas uma da outra,
ou seja, é necessário que, anteriormente, tenha ocorrido a
produção de genomas virais “heterozigotos”. Por sua vez, a
formação de genomas “heterozigotos” depende de que, em
algum momento, uma única célula do hospedeiro tenha sido
infectada simultaneamente por duas variantes do vírus36,37.
Uma consequência da complexidade de populações virais
como as encontradas nos hospedeiros do HIV-1 é que estas
populações são capazes de responder rápida e eficientemente às perturbações do ambiente onde se replicam, porque
oferecem um grande espectro de mutantes sobre os quais
a seleção natural pode atuar. Quando existem alterações no
ambiente, por exemplo, pela administração de drogas antivirais, a presença de um ou mais mutantes mais aptos a
replicar neste novo meio faz com que a população derivada desses mutantes seja apta e aumente suas chances de
sobreviver. No caso do HIV-1, a pressão seletiva exercida
constantemente pelo sistema imunitário resulta na adaptação do vírus a novas células-alvo e na manutenção de uma
infecção persistente34.
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios e necessitam amplamente dos recursos oferecidos pelas células para
se propagarem. Este relacionamento íntimo vírus-célula fez
com que os vírus desenvolvessem inúmeras estratégias de
convívio e escape das defesas do hospedeiro. Entre estas
estratégias nota-se a presença de um processo denominado
pirataria molecular onde os vírus codificam sua própria versão
viral de proteínas celulares. A pirataria molecular favorece o
escape viral às pressões imunes do hospedeiro38-41. Essas
são algumas das causas pelas quais é difícil obter uma vacina
que possa prevenir a infecção ou um medicamento capaz de
17
eliminar completamente o vírus nos pacientes infectados.
Componentes do veneno de cobra são usados na área da
saúde e no tratamento de doenças25. Algumas das preparações obtidas a partir do veneno das serpentes incluem
desintegrinas (agregantes antiplaquetários)42, que também
podem ser usadas em testes de diagnóstico de vários fatores
da coagulação sanguínea43. A neurotoxina alfa, extraída de
venenos ofídicos tem efeito analgésico44,45. Recentemente,
Alrajhi e Almohaizeie demonstraram a utilidade do veneno
de cobra em um paciente infectado pelo HIV e com resistência à terapia antirretroviral. No paciente com HIV, a resposta
após administração da preparação do veneno da serpente
foi o aumento na contagem de células CD4+ e diminuição
da carga viral46.
Nas últimas décadas, importantes contribuições tem sido
realizadas por cientistas a partir dos componentes de venenos de animais, e em especial dos venenos ofídicos. Com a
descoberta da bradicinina, substância derivada de venenos
ofídicos e precursora dos anti-hipertensivos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) como o captopril47,
iniciou-se uma nova etapa na pesquisa e procura de biomoléculas com grande potencial terapêutico. Algumas pesquisas
já demonstraram que componentes de venenos ofídicos têm
potente ação contra vírus48-57.
Os venenos ofídicos e de anfíbios apresentam componentes
com atividade anti-HIV bloqueando, por mecanismos ainda
pouco conhecidos, a fixação às células e a infecção, evitando
assim, a replicação viral. Portanto, esses venenos podem
frear a crescente diversidade genética do HIV-1.
VENENOS OFÍDICOS COM ATIVIDADE ANTI-HIV
As atividades farmacológicas do veneno de serpentes são
complexas e ainda existe pouco conhecimento sobre os mesmos. Os mecanismos da ação dos venenos de cobra contra
o HIV são mediados através de vários níveis, como homologia estrutural, interferência de ligação (receptor/enzima),
catalisador ou inibidor da atividade por meio de enzimas, e
indução/interação ao nível da membrana26.
A entrada do HIV nas células é mediada através da ligação
da glicoproteína do envelope-gp12058. Há uma notável similaridade entre a sequência de 164-174 do segmento curto
da gp120 do HIV-1 e os resíduos 30-40 do aminoácido da
cadeia longa das neurotoxinas do veneno de serpentes como
a Naja naja siamensis e a Bungarus multicinctus59,60. Assim,
ambos podem competir pelo mesmo receptor ou sítio de
ligação do HIV.
A Immunokine, um derivado oxidado da alfa-toxina, extraído
da cobra Naja naja siamensis, tem se monstrado inibidora da
infecção de linfócitos pelo HIV e vírus da imunodeficiência
felina (FIV), através dos receptores das quimiocinas CCR5 e
CXCR456. Desde sua descoberta em 1996, os dois principais
co-receptores (CCR5 e CXCR4) utilizados pelo HIV-1 para
entrar nas células humanas, tem sido objeto de numerosos
artigos científicos61-62.
Os venenos ofídicos contêm inibidores de metaloproteases63,64,
que poderiam impedir a produção de novos vírus através da
inibição das enzimas proteases. O HIV infecta as células CD4
do corpo humano e insere o seu próprio código genético no
DNA da célula. Em seguida, células CD4 sintetizam o novo
material genético e as proteínas virais. Os inibidores da prote-
18
ase são utilizados para bloquear a enzima protease e impedir
a célula de produzir novas partículas virais.
A L-aminoxidase (LAO), obtida a partir do veneno da víbora
asiática Trimeresurus stejnegeri, foi purificada e clonada em
concentrações que mostraram pouco efeito sobre a viabilidade celular. Entretanto a LAO exibiu inibição da infecção e da
replicação do HIV-1 dependente da dose. Este é o primeiro
relato da potencial atividade antiviral mostrada pela LAO
extraída a partir de venenos de serpente51.
A LAO, presente no veneno da Trimeresurus stejnegeri51,
Crotalus atrox e Pseudechis australis65, inibe a infecção e a
replicação do HIV através do antígeno p24 em uma forma
dependente da dose51. A presença do antígeno p24 está
diretamente relacionada com a carga viral66. Além da ligação
da proteína da membrana celular, o peróxido de hidrogênio
(H2O2), um radical livre do oxigênio, poderia inibir a infecção
e a replicação do HIV, melhorando ainda mais a atividade antiviral. Em contraste, a catalase utiliza o H2O2 como substrato
degradando-o e assim reduz a atividade antiviral51.
Recentemente, alguns estudos com venenos de várias serpentes, como as Crotalus adamanteus, Oxyuranus microlepidotus, Bungarus candidus, Hyrophis cyanocinctus, Naja
naja naja, Notechis aterater, Naja sumatrana e Naja kaouthia mostraram atividade contra o HIV53-55. A LAO é também
um importante componente do veneno de cobra Calloselasma rhodostoma, que induz apoptose celular e apresenta
atividade antibacteriana e anti-HIV67.
Outro exemplo da atividade anti-HIV das biomoléculas extraídas dos venenos é a fosfolipase A2 (PLA2). Essa fosfolipase
tem sido associada com uma variedade de efeitos biológicos,
embora não tenha nenhum efeito sobre a ligação do vírus
às células, nem sobre a formação de sincícios. Entretanto,
evita através de um mecanismo não conhecido, a liberação
intracelular da proteína do capsídeo viral, sugerindo que as
mesmas bloqueiam a entrada do vírus nas células antes e
independentemente do uso do co-receptor. A atividade antiviral parece envolver uma interação específica da PLA2 com
as células hospedeiras.
A PLA2 do veneno63-64 protegem os leucócitos primários do
sangue humano da replicação de variantes do HIV-1. Foi
monstrado que a PLA2, encontrada no veneno da muitas
cobras, bloqueia a entrada do vírus nas células antes do
desencapsulamento viral, através da prevenção da liberação
intracelular de proteínas do capsídeo viral64.
Uma pesquisa desenvolvida com 12 peptídeos sintéticos derivados da PLA2, contida em venenos, apresentou atividade
contra o HIV. O peptídeo p3bv bloqueia a ligação do HIV-1
às células T, pois se liga ao receptor CXCR449. Desta forma,
as partículas virais não são capazes de se ligarem às células
e transcorrido um determinado período de tempo tornam-se
inviáveis ao não conseguirem se multiplicar.
Em uma pesquisa desenvolvida por Villarrubia, a crotoxina,
fosfolipase isolada do veneno de Crotalus durissus terrificus (PLA2-Cdt), apresentou atividade contra o HIV in vitro.
O efeito anti-HIV da PLA2-Cdt (inibição de gp24) decorre
provavelmente da sua capacidade de desestabilizar alguns
receptores de ligação (heparanos)52.
As quimiocinas e seus derivados formam uma classe de inibidores do HIV e poderiam ser potenciais agentes terapêuticos68.
Estes fatores são capazes de competir com a glicoproteína (gp120) do envelope viral para se ligar ao receptor69-70.
Também, vários compostos de baixo peso molecular que
se ligam ao CXCR4 e inibem a replicação do HIV-1 foram
identificados49. Peptídeos e pequenas moléculas tem sido
previamente descritos por sua capacidade de bloquear a
entrada do HIV através de ligação com o CXCR471-73.
VENENOS DE ANFÍBIOS COM ATIVIDADE ANTI-HIV
Atualmente, são conhecidas no mundo cerca de 6.100 espécies de anfíbios das quais cerca de 800 ocorrem no Brasil,
sendo uma riquíssima fonte em compostos biologicamente
ativos, usados em pesquisas farmacológicas74.
A pele de anfíbios fornece uma rica fonte de antimicrobianos
de amplo espectro, incluindo alguns peptídeos com atividade
antiviral. VanCompernolle e outros pesquisadores testaram
14 peptídeos derivados de diversas espécies de rãs para
determinar a capacidade de inibir a infecção pelo HIV; três
peptídeos (caerin 1,1; caerin 1,9 e maculatin 1,1) extraídos
das espécies Litoria caerulea, Litoria chloris e Litoria genimaculata respetivamente, inibiram completamente a infecção
das células T pelo HIV em poucos minutos de exposição ao
vírus e em concentrações que não foram tóxicas para as
células-alvo75.
Surpreendentemente, estes peptídeos de anfíbios também
foram altamente eficazes em inibir a transmissão do HIV em
células dendríticas para as células T. Estes dados sugerem
que peptídeos derivados dos anfíbios podem destruir o vírus
antes que ele possa ser transferido para as células T. Assim,
peptídeos antimicrobianos derivados de anfíbios mostram-se
promissores como inibidores da transmissão do HIV através
da mucosa e ajudam na compreensão da complexa biologia
do HIV associada às células dendríticas75.
O dermaseptin S4 é outro peptídeo obtido da pele de anfíbios, que exibe um amplo espectro de atividade afetando
bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, leveduras, e vírus
herpes simples tipo 1 (HSV-1) e tem efeito anti-viral contra
o HIV-1 in vitro76. O dermaseptin S4 inibe a infecção de células CD4, CCR5-CXCR4, células HELA pelo HIV-1 e evita a
transcrição do HIV-1 em células epiteliais cervicais. A sua
atividade é dirigida contra partículas do HIV-1 interrompendo
a integridade viral. O peptídeo S4, pela sua atividade sobre
a partícula viral, é considerado pelos cientistas como um potencial microbicida tópico. Este peptídeo de amplo espectro
antimicrobiano é um novo candidato microbicida, que merece
ser mais bem avaliado in vivo76.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Embora tenham ocorrido alguns avanços na elaboração de
drogas antirretrovirais, tornando as infecções por HIV até
certo ponto clinicamente controláveis, e vários progressos
tenham sido alcançados na tentativa de elaboração de vacinas, ainda não existe um medicamento que possa eliminar
o HIV nem uma vacina capaz de prevenir a infecção. Até o
presente, todos os tratamentos propostos não produziram
supressão total da replicação viral e seu uso, por longo prazo, ocasiona efeitos colaterais adversos e pouca aderência
terapêutica. Vários estudos têm buscado avaliar estratégias
terapêuticas alternativas.
Nos últimos anos, pesquisas com componentes de venenos
de ofídios e anfíbios têm revelado propriedades anti-HIV, que
poderiam diminuir os custos e melhorar a qualidade do tratamento nos pacientes infectados. As atividades biológicas
dos venenos não são totalmente conhecidas, resultando de
grande interesse o estudo de suas frações e componentes.
São poucas as pesquisas envolvendo a atividade anti-HIV
dos venenos. Devido a nossa rica biodiversidade é possível
a existência de efeito anti-HIV nos venenos de espécies brasileiras, sendo necessárias mais pesquisas para determinar
o exato mecanismo anti-HIV dos venenos.
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Imunossenescência precoce
relacionada à infecção pelo HIV
Accelerated immunesenescence associated with HIV infection
1
Giovana L. Baggio-Zappia e 2,3Celso Francisco Hernandes Granato
1 - Laboratório de Imunologia, 2 - Laboratório de Virologia, 3 - Fleury Medicina Diagnóstica
Endereço para correspondência: Granato CFH. Laboratório de Virologia, Rua Pedro de Toledo 781, 15º andar, Vila
Clementino, São Paulo, SP; Baggio-Zappia, GL. Laboratório de Imunologia, Rua Pedro de Toledo 669, 10º andar, Vila
Clementino, São Paulo, SP.
Resumo
Existem evidências de que indivíduos infectados pelo HIV apresentam um processo acelerado de envelhecimento do sistema
imune, semelhante ao observado em indivíduos não infectados em idades muito avançadas. Este processo também é conhecido
como imunossenescência e está associado a alterações fenotípicas e funcionais das células T, como aumento da expressão de
marcadores de ativação celular e diminuição da expressão de moléculas co-estimulatórias como CD28. Estudos demonstram que
mecanismos moleculares de evasão utilizados pelo HIV podem estar envolvidos nesse processo.
Descritores: senescência replicativa, CD28, CTLA-4.
Abstract
There are evidences that HIV seropositive patients experience accelerated aging of the immune system, similar to that observed in uninfected individuals with very advanced ages. This process is also known as immunosenescence and is associated with phenotypical
and functional changes of T cells, such as increased expression of activation markers and decreased expression of costimulatory
molecules as CD28. Studies demonstrate that molecular mechanisms of evasion used by HIV may be involved in this process.
Keywords: replicative senescence, CD28, CTLA-4.
Introdução
Estudos demonstram que o sistema imune1-2, assim como o
sistema vascular3-4 de indivíduos infectados pelo HIV-1 apresentam padrões de envelhecimento semelhantes aos de indivíduos
idosos não infectados. O envelhecimento do sistema imune, ou
imunossenescência, é caracterizado por alterações fenotípicas
e funcionais das células T devido à frequente ativação imune
e proliferação celular, que ocorre pela exposição antigênica
repetida ao longo da vida do indivíduo5.
Em indivíduos muito idosos, acima de 70 anos, o sistema imune
é caracterizado pelo aumento de populações de células T CD8
em estágio final de diferenciação e com certo grau de resistência à apoptose, diminuição dos níveis de células T CD8 naive,
inversão da razão de células T CD4/T CD8, aumento da expressão de marcadores de ativação celular como CD38, HLA-DR e
CD69 e diminuição da capacidade de proliferação celular. Este
quadro é frequentemente observado em indivíduos que estão
em uso de terapia antirretroviral altamente potente (HAART) por
períodos muito prolongados.
Em indivíduos HIV soropositivos, a ativação imune persistente decorrente da constante exposição aos antígenos do HIV,
devido à replicação residual, diminuição dos níveis das células T CD4 e o estado de hipercoagulabilidade, parecem estar
envolvidos no processo de imunossenescência6. Além da exposição aos antígenos do HIV, o sistema imune de pacientes
soropositivos está constantemente exposto aos antígenos miTendências em HIV • AIDS (Volume 6 - Número 1 - 21 - 24)
crobianos, como resultado da translocação bacteriana a partir
do trato gastrointestinal, decorrente da perda da integridade
e comprometimento da imunidade de mucosas, um evento
precoce na infecção pelo HIV7-8. A translocação bacteriana está
associada à ativação imune crônica e à inflamação sistêmica
nesses pacientes, em consequência dos elevados níveis de
LPS e outros componentes bacterianos circulantes. O LPS, um
produto da parede de bactérias Gram-negativas pode atingir
níveis elevados em vários tecidos de pacientes infectados pelo
HIV; níveis elevados desse componente bacteriano ativam receptores celulares como os receptores do tipo Toll (TLRs – Toll
like receptors) e dessa forma estimulam a replicação viral nas
células da linhagem dos monócitos. Em indivíduos saudáveis,
as pequenas quantidades de LPS são continuamente depuradas no fígado pelas células do sistema mononuclear fagocitário.
Em indivíduos soropositivos, no entanto, quantidades pequenas
como 10 pg/mL são suficientes para interferir na replicação
do HIV em macrófagos localizados no fígado, no intestino ou
em outros tecidos9, contribuindo para o estado de ativação
imune crônica.
Embora esses problemas sejam amplamente conhecidos
e enfrentados pelos clínicos que atuam no cuidado desses
pacientes, as bases moleculares do processo de envelhecimento precoce no paciente infectado pelo HIV ainda não
estão completamente esclarecidas. Além disso, no momento,
21
a melhor alternativa para conter esse processo de envelhecimento acelerado é o controle da replicação do HIV pelo uso
de terapia antirretroviral, que, quando efetiva, pode levar à
reconstituição, ao menos parcial, do sistema imune.
Marcadores de Ativação Celular e Imunossenescência
A ativação celular antígeno-específica é mediada pela transdução de sinais via TCRα/CD3, CD4 e CD8 em combinação com
sinais adicionais de moléculas co-estimulatórias como CD28,
ICOS (Inducible Costimulator), CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte
antigen-4) e PD-1 (Programmed Death-1), dentre outros receptores. Enquanto os co-receptores CD28 e ICOS promovem a
ativação celular, as moléculas CTLA-4 e PD-1 atuam limitando
a resposta.
As moléculas CD28 e CTLA-4 formam homodímeros e se ligam às moléculas da família B7, CD80 e CD86. Apesar de sua
similaridade estrutural, as moléculas CD28 e CTLA-4 diferem
significativamente em sua localização celular. A molécula CD28
é constitutivamente expressa em células T, enquanto a CTLA-4
está localizada nos compartimentos intracelulares, como o aparelho de Golgi, endossomos e lisossomos e, à excessão das células Treg (T regulatórias) em que a expressão dessa molécula é
constitutiva, é expressa somente após a ligação TCR/CD28 aos
seus receptores nas células apresentadoras de antígenos.
A ativação celular pela ligação de antígenos peptídicos ao
complexo TCR pode ocorrer sem a presença de CD28, no
entanto, a maior parte dos processos de reconhecimento se
dá de forma eficiente apenas em presença da ligação com as
moléculas co-estimulatórias. A ativação celular na ausência da
ligação CD28/família B7 pode resultar em anergia ou apoptose. A
transdução de sinais via CD28 promove a estabilização do mRNA
(RNA mensageiro) de citocinas e reforça a ativação dos fatores de
transcrição NFAT (Nuclear Factor of Activated T Cells) e NF-κB.
Estudos demonstram que a molécula CTLA-4 é necessária para
que as células Treg desempenhem suas funções10. A deleção
do gene CTLA-4 nas células FoxP3+ resulta em diminuição
da capacidade supressora dessas células e predispõe o
desenvolvimento de doenças autoimunes. A ligação da molécula
CTLA-4 ao seu receptor nas células T é capaz de bloquear a
formação dos microclusters ZAP-70 nessas células. A ativação
da enzima quinase ZAP-70 e de seus adaptadores é necessária
para a transdução dos sinais via complexo TCR; dessa forma,
o bloqueio dessa via desencadeia o bloqueio da proliferação
das células T.
A diminuição da expressão de CD28 é uma das características
marcantes de imunossenescência de células T11. A molécula
CD28 é uma proteína transmembrana de aproximadamente
44 kd expressa pelas células T CD4 e T CD812. Essencial
na ativação de células T, a interação entre a molécula CD28
e as moléculas B7-1(CD80)/B7-2(CD86), presentes nas
células apresentadoras de antígenos (células B, macrófagos
e células dendríticas), promove a transdução de sinais de
sobrevivência e ativação celular que resultam na ativação da
enzima telomerase, no aumento do metabolismo da glicose,
na proliferação e aumento da migração celular e na produção
de citocinas pró-inflamatórias como IL-2, TNF-α, IFN-γ e fatores
de crescimento como GM-CSF11,13-14. Valenzuela e equipe (11)
demonstraram que células em cultura perdem a atividade da
telomerase após 3 ciclos de estimulação e que essa perda
de atividade é definitiva e acompanhada pela diminuição da
expressão de CD28. Estudos demonstraram que a diminuição
da expressão de CD28 nessas células é acompanhada pela
diminuição de mRNA para CD2815. Em concordância, em um
estudo recente, Parish e colaboradores demonstraram que a
22
expressão sustentada de CD28 em células transfectadas retarda
o processo de envelhecimento celular, aumentando a atividade
da telomerase, aumentando o potencial proliferativo celular de
3 para 7 ciclos replicativos.
Durante o envelhecimento de indivíduos saudáveis, ocorre acúmulo de linfócitos T CD8+CD2816; este fenótipo está associado à diminuição da reposta vacinal, diminuição da expansão
clonal e ao aumento da susceptibilidade à infecções17. Este
fenótipo também pode ser observado em pacientes com artrite
reumatóide e indivíduos jovens infectados pelo HIV. Estudos
demonstraram que essas células CD8+CD28- são equivalentes
às células que foram submetidas a vários ciclos de estimulação imune e expansão clonal in vitro e que atingiram o estágio
final de senescência replicativa18. Paralelamente à diminuição
da expressão de CD28, estudos demonstraram o aumento da
expressão de CTLA-4 em linfócitos T CD8+. Além disso, parece
existir uma correlação negativa entre a expressão de CD28 e
a expressão de CD57, um marcador de maturação celular, na
população de células T CD819-20. Estudos demonstram que as
células T possuem uma capacidade limitada de expansão clonal, sendo que uma vez atingida essa capacidade, as células
entram em um processo comumente denominado senescência
replicativa. Mesmo em cultura, essas células atingem o estágio
de senescência replicativa depois de repetidos ciclos de exposição antigênica e expansão clonal e perdem sua capacidade
replicativa, assim como outras funções efetoras essenciais21.
Imunossenescência e Infecção pelo HIV
Na infecção pelo HIV cerca de 60% da população de células T
CD8 periféricas são CD28-, sendo que a expansão clonal das
células TCD8+CD28- ocorre no início e persiste durante o curso
natural da infecção22-23. Uma parcela significativa da população
TCD8+CD28- de indivíduos infectados pelo HIV também expressa
marcadores de ativação celular como HLA-DR, CD69 e CD3824.
A introdução da terapia antirretroviral é capaz de diminuir a replicação do HIV, que é acompanhada pela diminuição do fenótipo
TCD8+CD28- e substituição por uma população TCD8+TCD8+.
Gamberg e colaboradores25 sugerem que o predomínio da população TCD8+CD28- em pacientes infectados pelo HIV reflete os
estágios contínuos de diferenciação das células TCD8+CD28+
em células efetoras em resposta à ativação imune crônica. Dessa
forma, o aumento da proporção de células TCD8+CD28- nesses
indivíduos pode ser o resultado do acúmulo de células efetoras
que sofreram vários ciclos de ativação e expansão clonal e atingiram o estágio de senescência precoce.
Estudos também demonstram que a diminuição da expressão
de CD28 pode ocorrer na população de células T CD44, 25-27.
Em um estudo recente, Detels e colaboradores28 avaliaram a
expressão de CD28 e CD31 em 20 indivíduos HIV soropositivos
progressores rápidos e 40 progressores lentos triados a partir da
coorte MACS (Multicenter AIDS Cohort Study); os experimentos
foram conduzidos por citometria de fluxo utilizando células mononucleares do sangue periférico criopreservadas. Os autores
demonstraram que a progressão da doença está associada à diminuição da média de intensidade de fluorescência do marcador
CD28 nas células T CD4 e T CD8 e diminuição da expressão de
CD31 nas células T CD4. O marcador CD31 é expresso em todas
as células T CD4+ que recentemente deixaram o timo (células
RTE, Recent Timus Emigrant) após o encontro com antígenos;
essas células perdem a expressão de CD31 durante o processo
de migração e se tornam células TCD4+CD31-. Em idosos a
população de células CD31+ diminui, refletindo a diminuição da
produção celular a partir do timo. Estudos demonstraram que os
elevados níveis de apoptose são, em grande parte, responsáveis
pela diminuição da contagem de células T CD4 em pacientes
HIV soropositivos29-32. Rethi e colaboradores33 demonstraram
o envolvimento do CD28 nesse processo; o estudo conduzido
em 2005 demonstrou que a diminuição da expressão de IL-7Rα
(receptor para IL-7) estava associada à depleção das células T
CD4 (P<0,001) e aumento das concentrações séricas de IL-7
(p<0,05). A diminuição do IL-7Rα estava associada aos níveis
diminuídos de Bcl-2, um inibidor da apoptose, e reduzida capacidade de sobrevivência das células T CD432. Nesse estudo,
a expressão diminuída de IL-7Rα correlacionou-se à expressão
diminuída de CD28. A IL-7 desempenha um papel fundamental
na homeostasia celular pela estimulação da timopoiese e da manutenção do pool de células TCD4 e T CD8 naive e de memória.
Os efeitos da IL-7 são mediados pela ligação ao seu receptor
IL-7Rα. Estudos demonstram que a expressão do IL-7Rα está
diminuída em pacientes HIV soropositivos34-35. No estudo conduzido por Rethi e colaboradores33, as células que apresentavam
expressão diminuída de IL-7Rα apresentavam o fenótipo CD28CCR7. A diferenciação das células T em células de memória
CD28- em resposta à ativação imune crônica pode levar a uma
diminuição dos sinais de sobrevivência mediados pela IL-7Rα
nesses pacientes.
Os mecanismos envolvidos na perda da expressão de CD28 na
infecção pelo HIV ainda não estão completamente esclarecidos,
no entanto, a descoberta de que o vírus Epstein-Barr produz um
miRNA (microRNA) capaz de burlar o sistema imune e permitir
a infecção viral crônica36 sugere que outros vírus, inclusive o HIV,
podem empregar estratégias de silenciamento gênico para evadir
do sistema imune do hospedeiro. Dessa forma, alguns estudos
apontam para o papel de alguns miRNAs do HIV no bloqueio da
tradução do mRNA do CD28 na infecção pelo HIV37.
Os miRNAs são pequenas moléculas de RNA de fita simples,
contendo aproximadamente 20-22 nucleotídeos, não codificadores de proteínas e que agem como reguladores pós-transcricionais da expressão gênica38. Os miRNAs exercem seus efeitos
ligando-se na região 3ńão traduzida dos RNAs mensageiros
(mRNAs), reduzindo os níveis proteicos de seus genes-alvo39.
De acordo com a miRBase 10.140 cerca de 540 microRNAs foram descritos e validados no genoma humano até o momento,
no entanto, ferramentas de bioinformática que utilizam estratégias preditivas sugerem que esse número seja maior. Em mamíferos, o reconhecimento dos mRNAs alvo não necessita de
pareamento completo e dessa forma um mesmo miRNA pode
regular a expressão de vários genes ou, alternativamente, vários
miRNAs podem atuar em conjunto na regulação de um único
gene, formando uma complexa rede de regulação gênica41. Em
1993 foi descoberto o primeiro miRNA, o lin4 (do inglês lineagedeficient-4), envolvido na regulação do desenvolvimento larval
de Caenorhabditis elegans42. A hipótese era de que o miRNA
lin4 regularia a expressão do gene lin 14 pelo pareamento RNARNA. Posteriormente, outro estudo demonstrou formalmente
o envolvimento dos miRNA no silenciamento de genes em C.
elegans43. Desde então, estudos vem demonstrando o envolvimento dos miRNA em diversos processos biológicos, como na
apoptose44, diferenciação celular e hematopoiese45. Estudos
também comprovaram o envolvimento dos miRNAs no controle
do desenvolvimento e das função do sistema imune, quer na
resposta inata como na adaptativa46. Nesse sentido, estudos
experimentais demonstraram aumento da expressão de miR-21,
miR-22, miR-24, miR-103, miR-155 e miR-204 e diminuição da
expressão de miR-16, miR-26, miR-30, miR-150 e miR-181a em
células T ativadas após a estimulação com anti-CD347. Li e equipe48 demonstraram que o miR-181a está envolvido na seleção
positiva das células T funcionais no timo. O mecanismo de ação
do miR-181a envolve a resposta aos antígenos via TCR pela
diminuição da expressão de fosfatases, que atuam como reguladores negativos da ativação celular. Dessa forma, o miR181a
tem importância crucial na regulação das respostas imunes
adaptativas mediadas pelas células T. Além do envolvimento em
processos fisiológicos, um crescente número de trabalhos vem
associando os miRNAs ao desenvolvimento de doenças, como
por exemplo, em determinados tipos de câncer49 e diabetes50.
Embora o entendimento acerca dos miRNAs e de suas funções
ainda não esteja completamente esclarecido, também é crescente o número de estudos abordando estratégias terapêuticas
e diagnósticas baseadas nos miRNAs51.
Couturier e colaboradores37 avaliaram a complementariedade do
genoma do HIV e o mRNA de proteínas e citocinas produzidas
pelas células T CD4 e pelos macrófagos, como por exemplo,
CD28, CTLA-4, CD4, CD40L, TNF-α, TNF-β, TGF- α1, IL-1α, IL-2,
IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16 e IL-18. Dentre os
resultados obtidos pelos autores, o mais significativo se refere
à complementariedade entre o genoma do HIV e o mRNA da
molécula CD28. Os autores sugerem que os níveis diminuídos
de CD28, observados em pacientes HIV soropositivos se devem
à atividade dos miRNAs virais.
A expressão gênica é controlada por uma combinação de mecanismos incluindo receptores de reconhecimento e sinalização
celular e fatores de transcrição que formam conjuntos ou módulos transcricionais. Estes módulos, por sua vez, são ativados
em diferentes combinações a fim de produzir uma determinada
resposta celular. Dessa forma, em resposta aos estímulos, a
expressão de uma variedade de genes envolvidos em diversos
processos como reconhecimento de patógenos, migração celular, produção de citocinas, fagocitose, reparo e remodelamento
tecidual, metabolismo e desenvolvimento da resposta imune
adaptativa são induzidos ou reprimidos. Outros mecanismos atuam na regulação da expressão gênica em conjunto com esses
módulos transcricionais, como as modificações na estrutura da
cromatina por processos de metilação ou acetilação e a regulação pós-transcricional mediada pelos microRNAs (miRNAs)
e pelos lncRNAs (long non-coding RNAs)52. Esse conjunto de
mecanismos desempenha papéis fundamentais tanto em processos biológicos como na patogenia de diversas patologias. O
estudo de Couturier e colaboradores37 demonstrou que miRNAs
do HIV-1 e, em menor grau, do HIV-2, podem agir no silenciamento de transcritos do genoma humano, bloqueando proteínas importantes no desenvolvimento da resposta imune celular,
como receptores de sinalização celular e citocinas. Pelo emprego da mesma metodologia, os autores alinharam o genoma do
HIV-2 aos mRNAs das citocinas e proteínas já mencionadas e
demonstraram que as regiões de complementariedade entre o
genoma do HIV-2 e os mRNAs humanos é significativamente
menor do que a complementariedade entre os mRNAs humanos
e o genoma do HIV-1. Esses resultados explicam, pelo menos
em parte, as diferenças de patogenicidade entre o HIV-1, mais
patogênico, e o HIV-2. Estudos que buscam elucidar esses
mecanismos já foram conduzidos53-56, no entanto, a devido à
complexidade das interações, a dinâmica entre o genoma do
hospedeiro e do patógeno ainda não foram completamente
elucidadas e novos estudos ainda poderão ser traduzidos
em novas abordagens de tratamento.
Considerações Finais
O foco dos estudos sobre a fisiopatologia de doenças complexas como a infecção pelo HIV tende a mover-se da ca-
23
racterização de mecanismos e processos individuais para
a análise dos sistemas biológicos como um todo que, por
integrar dados e trabalhar com uma visão mais abrangente,
consegue estar mais próxima da complexidade da interação
entre dois ou mais organismos. Nesse sentido, ferramentas
de biologia molecular, como PCR-array e microarray, aliadas
a ferramentas de bioinformática, que permitem a avaliação
da expressão de centenas de genes, podem levar ao entendimento das respostas do hospedeiro de maneira integrada
e, dessa forma, promover novas abordagens de tratamento
e até mesmo o desenvolvimento de novos fármacos para o
tratamento da infecção pelo HIV.
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Resumos de Dissertações e Teses
Aluno: Edsel Renata de Morais Nunes
Orientador: Prof. Dr. Mário Ramos Janini
Instituição: Universidade Federal de São Paulo
Uma das características marcantes da epidemia do HIV-1 é o aumento do número de
formas recombinantes que pode ser explicado pela existência de indivíduos infectados
por dois ou mais vírus distintos, de forma simultânea ou subsequente a infecção dupla.
Consequentemente a recombinação exige
a presença de infecção dupla. Dessa forma,
somente a presença de uma alta frequência
de infecções duplas explicaria o intenso processo de recombinação entre os subtipos B
e F na epidemia brasileira, principalmente na
região sudeste do país. Os objetivos deste trabalho foram avaliar a prevalência de infecções
duplas do HIV-1, em indivíduos submetidos
ao tratamento antirretroviral distribuído pelo
Programa Nacional de Doenças Sexualmente Transmissíveis (PN-DST) do Ministério da
Saúde, assim como verificar se os padrões
de RFLP podem ser usados na discriminação
dos subtipos brasileiros e recombinantes, e
desenvolver um teste de RFLP para região da
protease, adaptado para a epidemia brasileira
e que contemple os principais subtipos circulantes atualmente na epidemia brasileira na
região sudeste, e por fim promover o sequenciamento dos isolados virais envolvidos nas
infecções duplas e identificar os seus subtipos
genéticos. Utilizando o ensaio de RFLP, para o
gene da protease do HIV-1, as infecções duplas do HIV-1 foram triadas, em seguida clonadas e suas infecções duplas d submetidas ao
método de seqüenciamento para confirmação
dos subtipos e recombinantes. As sequências
Tendências em HIV • AIDS (Volume 6 - Número 1 - 25
foram alinhadas e as árvores filogenéticas foram construídas. O padrão de recombinação
foi determinado utilizando a árvore filogenética
juntamente com os dados gerados no Bootscan pelo software SimPlot v3.5. De acordo
com as análises do gene da protease, e do
fragmento pol foram identificadas 32 infecções
duplas em 126 amostras, correspondendo a
25,4% das amostras estudadas. Infecções
duplas, e até mesmo triplas, foram detectadas sendo compostas por subtipos puros (B
e F) e recombinantes (BF, FB, BFB, BCB), ou
apenas por recombinantes (BF e FB). Apesar
da diversidade encontrada nas infecções duplas detectadas, o RFLP ainda pode ser usado
como ferramenta para detecção de infecção
dupla. Um incremento de infecções duplas na
epidemia do HIV-1, ao longo dos anos, pode
explicar o aumento no surgimento de formas
recombinantes. Na década de 1990, no Brasil,
foram detectadas infecções duplas de somente 3,8% das amostras. Em nosso estudo 25,4%
das amostras estudadas apresentavam infecções duplas, mostrando um aumento de oito
vezes nesse tipo de infecção no país. A grande
maioria das infecções duplas tinha como componente pelo menos um vírus recombinante.
Esse aumento da diversidade viral pode levar
a seleção dos vírus que escapem a tentativas
vacinais, mesmo quando estas vacinas demonstrem alguma eficácia contra os subtipos
isoladamente. Outra conseqüência é o aumento de genomas recombinantes e o surgimento
de vírus com novas propriedades biológicas e/
ou antigênicas.
Apoio Financeiro: FAPESP 009/10915-0
e 2009/11216-9
25
Destaques
18º CROI
27 de Fevereiro a 2 de março de 2011
Ricardo Sobhie Diaz
A resistência transmitida aos antirretrovirais
A resistência transmitida, antigamente denominada
resistência primária, continua sendo tema de interesse relacionado à assim chamada epidemiologia
molecular do HIV-1. A expectativa de todos os cientistas é que haja brevemente uma diminuição da
prevalência da resistência transmitida, posto que os
esquemas antirretrovirais atuais apresentem maior
potência, maior barreira genética e menores índices
de efeitos adversos, o que favoreceria a adesão. A
Dra. Silvia Bertagnolio da OMS apresentou em plenária um resumo sobre a prevalência de resistência primária dos estudos desenvolvidos especialmente na
África. A definição da OMS para resistência primária
classifica a prevalência como baixa, quando as mesmas são inferiores a 5%, intermediária entre 5-15% e
elevada quando acima de 15%. Na África, até o momento, a exceção de Uganda, os países apresentam
baixa prevalência de resistência transmitida1.
A propósito de Uganda. Um estudo independente
analisou pessoas jovens (18-25 anos) com diagnóstico recente de infecção pelo HIV2. Foram analisados
77 indivíduos entre fevereiro 2009 e maio de 2010,
em que 70% eram mulheres, a mediana de CD4 era
de 417 células e a mediana de carga viral era de 4.5
log10 cópias/mL. A prevalência de resistência transmitida foi de 8.6%, uma prevalência que, segundo os
autores, demonstra uma tendência de aumento em
comparação com estudos anteriores. Neste estudo
dois pacientes apresentaram mutações a ITRN, 3
pacientes apresentaram mutações a ITRNN e 1 paciente a IP.
Outro estudo que descreveu resistência transmitida
foi um trabalho colaborativo mexicano3. Este estudo
analisou o expressivo número de 1655 indivíduos
provenientes de 12 estados Mexicanos onde amostras foram coletadas entre 2005 e 2010. A prevalência geral de resistência transmitida neste país foi
classificada como intermediária (6,8%), com variação
relativamente pequena entre os estados mexicanos.
A prevalência aos ITRN foi superior à encontrada
para os ITRNN (4,2% e 1,9% respectivamente), o que
está em desacordo com a tendência mundial, mas
em acordo com resultados de estudos brasileiros
mais antigos4. A prevalência de resistência aos IP
foi de 1.8%.
26
Outra apresentação oral sobre resistência transmitida
descreveu dados brasileiros5. Este estudo apresentou
um desenho diferente. Os pacientes incluídos eram
indivíduos virgens de tratamento, imediatamente antes de início de seu primeiro tratamento antirretroviral. O objetivo era detectar nestas pessoas, onde a
doença já havia progredido, se haveria resistência
transmitida. Note que de acordo com as diretrizes
brasileiras, o tratamento é instituído quando níveis
de CD4 estão normalmente abaixo de 350 células.
Desta forma, é concebível que estes pacientes tenham, sido infectados ha vários anos, em uma época
que o uso de antirretrovirais e consequentemente a
transmissão de vírus resistentes eram teoricamente
restritos. Foram analisadas 251 amostras coletadas
em papel de filtro (sangue seco) em cidades representativas das 5 macrorregiões brasileiras, onde Manaus representou a região norte, Brasília a região
Centro-Oeste, Salvador a região Nordeste, Rio de
Janeiro e Santos a região Sudeste e Porto Alegre e
Itajaí a região Sul. A média de CD4 foi de 206 células e a carga viral de 5.1 log10. A prevalência geral
de resistência transmitida foi de 12,3%, sendo 7,6%
de resistência aos ITRN, 4,4% aos ITRNN e 4% aos
IP. Muito expressivo foi o fato de que 3,6% dos pacientes apresentavam resistência a duas classes de
medicamentos. Neste estudo a prevalência de resistência variou entre os estados, sendo 8.5% na região
Norte, 9% na região Sul, 10,6% na Centro-Oeste,
12,8% no Sudeste e 19,1% no Nordeste (Salvador).
De fato, não é o primeiro relato de prevalência elevada em Salvador e os números mostram que no Brasil
a prevalência tende a variar um pouco mais entre as
diferentes regiões6.
Estratégias não convencionais de tratamento antirretroviral
O estudo ACTG 5230 executado na África, resgatou com Lopinavir-r em monoterapia o tratamento
de pessoas experimentando sua primeira falha virológica a esquemas contendo dois ITRN e ITRNN.7
Foram analisados 123 pacientes com mediana de
carga viral de 4,4 log10, e mediana de CD4 de 164
células. Observou-se que 17% das pessoas tinham
carga viral superior a 100.000 cópias e 57% das pessoas apresentavam CD4 inferior a 200 células. Todos
apresentavam vírus com mutações de resistência
sendo que 96% tinham mutações a ITRNN e 95%
tinham mutações a ITRN. Nenhum candidato revelou
mutações de resistência aos IP. A hipótese do estudo
era de que após 24 semanas, pelo menos 65% das
pessoas teriam carga viral indetectável sendo que as
que não obtivessem carga viral indetectável, também
não demonstrariam emergência de resistência aos IP.
Tinha-se como hipótese também, que dentre estes
pacientes onde a carga viral em níveis indetectáveis
não fosse obtida, a intensificação do tratamento com
dois ITRN (tenofovir e FTC) levaria estes pacientes
a níveis indetectáveis em período curto de tempo.
Foram na verdade obtidos 87% de carga viral indetectável no final de 24 semanas, ninguém apresentou
desenvolvimento de vírus com resistência aos IP e
todos os que tinham carga viral detectável obtiveram
a supressão da viremia com a intensificação come
tenofovir/FTC após um período curto de tempo.
Já o estudo designado como MONOI-ANRS 136,
avaliou a eficácia em longo prazo (96 semanas) da
monoterapia com darunavir/ritonavir em pacientes
que tinham supressão virológica prévia obtida por
outros esquemas de antirretrovirais8. Para inclusão
no estudo, os pacientes deveriam apresentar carga
viral indetectável nos últimos 18 meses, serem virgens ao darunavir e nunca terem apresentado falha
virológica prévia a esquemas contendo IP. Os pacientes foram então aleatorizados para tratamento com
darunavir-r em monoterapia (grupo controle, n=112)
ou associado a dois ITRN (n=113). Os pacientes
foram tratados com darunavir duas vezes ao dia até
a semana 48 e depois foram tratados com darunavir
em dose única diária. Na semana 96, a proporção
de pessoas com carga viral inferior a 50 cópias foi
de 88% no grupo monoterapia comparado a 84% no
grupo controle na análise por intenção de tratamento (abandono=falha). A modificação de posologia
para darunavir uma vez ao dia não levou a perda
da resposta virológica. Nove pacientes apresentaram viremia, 5 no grupo do darunavir monoterapia
e 4 no grupo controle e nenhum destes apresentou
mutações de resistência ao darunavir. Os 5 pacientes do grupo monoterapia obtiveram supressão viral
com intensificação com dois ITRN e os 4 pacientes
do grupo controle obtiveram carga viral indetectável
com o retorno ao esquema com darunavir duas vezes ao dia.
O estudo ACTG A5262, apresentou os resultados
de pacientes virgens de tratamento tratados com a
associação de darunavir/ritonavir com raltegravir9.
Neste estudo, portando, não houve o uso de ITRN.
Foram analisados 112 indivíduos, onde 36% apresentavam níveis de CD4 inferiores a 200 células e
56% apresentavam carga viral superior a 100.000
cópias. Na análise por intenção de tratamento, 93%
dos pacientes apresentaram carga viral inferior a 200
cópias e 79% inferior a 50 cópias na semana 24.
Estes índices passaram respectivamente a 86% e
71% na semana 48. Interessante notar que 46% das
pessoas apresentando falha virológica tiveram carga
viral confirmada entre 51-200 cópias. Além disso,
os indivíduos que apresentavam carga viral basal
superior a 100.000 cópias apresentaram mais falha
virológica do que os que apresentaram cargas virais
inferiores, sendo este resultado estatisticamente significante. Houve detecção de resistência ao raltegravir em 5 de 25 pacientes com viremia que puderam
ser testados (total de 28 pacientes com viremia). A
emergência de resistência ao raltegravir neste caso
ocorreu exclusivamente entre os pacientes com carga viral basal superior a 100.000 cópias. Em resumo, cargas virais elevadas tiveram relação estreita e
significativa com falha ao esquema inicial contendo
darunavir-r e raltegravir com consequente resistência
ao raltegravir.
Um estudo bastante interessante avaliou o papel
dos ITRN em esquemas de resgate com a utilização
de raltegravir como parte deste esquema10. Foram
avaliados 142 indivíduos com resistência aos ITRN,
sendo que no esquema de resgate, 76 utilizaram 2
ITRN, 38 utilizaram 1 e 38 não utilizaram nenhum.
O desfecho foi carga viral inferior a 50 cópias na
semana 24 e os resultados demonstraram que o uso
de ITRN, preferencialmente dois, levou a significativo melhor desempenho do tratamento. Os autores
concluem que o uso de ITRN parcialmente ativos
(ou inativos!, sic) em resgate contendo raltegravir
é importante para o desempenho em curto prazo
destes tratamentos.
Aprendendo com o co-receptor CCR5
É sabido há longo tempo que pacientes portadores
do HIV co-infectados com um vírus hepatotrópico denominado GBV-C apresentam benefício com relação
à infecção pelo HIV. O GBV-C aparentemente não
causa danos ao hospedeiro humano e as pessoas
infectadas pelo HIV apresentando viremia ao GBV-C
apresentam menores índices de progressão da doença ao longo do tempo com menores índices de
decaimento de células CD411 e apresentam melhor
resposta ao tratamento antirretroviral12. Até há pouco
tempo, os mecanismos envolvidos neste benefício
imunológico e virológico eram desconhecidos. Estudo apresentado por Perkins et al nesta conferência elucidam este mecanismo, demonstrando que o
GBV-C leva a uma regulação negativa do CCR5 na
superfície das células13. Desta forma, p GBV-C teria
um efeito “antiviral” por dificultar a entrada do HIV
na célula e um efeito antinflamatório que poderia ser
semelhante ao obtido pelos antagonistas de CCR5,
que levariam a um incremento diferenciado nos níveis de CD4.
Em meu ver, a melhor apresentação do congresso foi justamente a última, que divulgou resultados
do Knock-out dos receptores CCR5 da superfície
de células tronco hematopiéticas em voluntários
humanos14. Neste estudo, foram incluídos 6 voluntários do gênero masculino infectados há mais de
20 anos. Estes indivíduos apresentavam níveis de
27
CD4 entre 200-500 células e carga viral indetectável
sob tratamento antirretroviral. Estes indivíduos foram
submetidos à citoferese, onde as células sanguíneas destas pessoas foram retiradas e modificadas.
A modificação consistiu na quebra da estrutura do
receptor CCR5 por ação enzimática in vitro (uso das
zinc finger nucleases). Foram na verdade subtraídos 4 nucleotídeos do alelo (gene) que codifica o
receptor CCR5 e a repercussão foi a não expressão
do CCR5 nas superfícies destas células, à seme-
lhança do que naturalmente ocorre entre indivíduos
homozigotos para o alelo delta-32. A nova linhagem
celular foi chamada de SB-728 e cada paciente teve
as suas próprias células modificadas e reinjetadas
na circulação sanguínea. Cinco dos seis indivíduos
apresentaram substancial aumento de CD4, em média de 200 células, que está sendo persistente um
ano após a infusão. Este estudo pode se constituir
em uma etapa importante nas estratégias envolvendo erradicação do HIV no hospedeiro humano.
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resumo Paper 164.
TENDÊNCIAS EM HIV/AIDS
INSTRUÇÕES AOS AUTORES
A revista Tendências em HIV/AIDS é uma publicação trimestral da Disciplina
de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP. O intuito
dessa publicação é apresentar artigos de revisão preparados por especialistas da área que expressem o conhecimento e a experiência desses pesquisadores. Os artigos são todos escritos por líderes de opinião nesse campo
do conhecimento com o intuito de conhecer como caminha a ciência na área,
principalmente no que possa refletir a prática do dia-a-dia do clínico. Muitas
das estratégias e opiniões aqui apresentadas são inovadoras e modernas.
Portanto, os conceitos apresentados podem estar à frente de consensos e
da prática corriqueira atual. Dessa forma, pretende-se manter a missão deste periódico, que é a de disseminar a informação de alta qualidade e com
potencial inovador. O seleto corpo editorial da revista é também responsável
pela escolha dos temas de interesse e pela indicação de especialistas que
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www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi). Caso não sejam encontrados descritores apropriados para cobrirem o assunto do trabalho, poderão ser indicados termos ou expressões de uso conhecido.
Referências Bibliográficas
As referências devem ser numeradas de forma consecutiva, de acordo com a
ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizando-se
númerais arábicos sobrescritos e sem parênteses ou colchetes. As referências
devem seguir o estilo Vancouver, como exemplificado:
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Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM,
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New York: Raven Press; 1995. P. 465-78.
Anais de Congressos
Kimura J, Shibasaki H. Recent advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology;
1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.
Dissertações e Teses
Kaplan SJ. Post-hospital home health care: the elderly’s access and utilization
[dissertation]. St. Louis(MO): Washington Univ.; 1995.
Tabelas e Ilustrações
a) todas as partes do artigo devem ser incluídas em um único arquivo,
sendo que as tabelas e as ilustrações devem ser apresentadas ao final
do corpo do texto, após as referências bibliográficas;
b) as tabelas deverão ser numeradas seqüencialmente através de algarismos
arábicos e identificadas na parte superior pelo termo “Tabela” seguido do
número, dois pontos, espaço e seu título;
c) as ilustrações deverão ser numeradas seqüencialmente por meio de
algarismos arábicos e identificadas na parte inferior pelo termo “Figura”
seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;
d) os títulos das tabelas devem ser suficientemente explicativos.
Conflito de Interesses
Conforme exigências do Comitê Internacional de Editores de Diários Médicos
(ICMJE), grupo Vancouver e resolução do Conselho Federal de Medicina
nº 1595/2000 os autores têm a responsabilidade de reconhecer e declarar
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envolvidos no desenvolvimento do trabalho apresentado para publicação.
Reprodução
Somente a Tendências em HIV/AIDS poderá autorizar a reprodução dos
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Documento resumido do produto Celsentri* (maraviroque)
Contraindicações: Pacientes com hipersensibilidade ao maraviroque ou a qualquer componente da fórmula.
Interações medicamentosas: A administração concomitante de maraviroque e Erva de São João (Hypericum
perforatum) não é recomendada. Celsentri® 300 mg a cada 12 horas deve ser administrado com cautela
quando coadministrado com fluconazol.
Celsentri® (maraviroque) é uma molécula antagonista reversível da interação entre o CCR5 humano e a gp120 do HIV-1. O bloqueio desta
interação previne a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. Indicações: em combinação com outros medicamentos antirretrovirais,
é indicado para pacientes adultos, experientes no tratamento, e infectados somente com o vírus HIV-1 CCR5-trópico detectado.
Contraindicações: pacientes com hipersensibilidade ao maraviroque ou a qualquer componente da fórmula. Advertências e precauções:
Celsentri® deve ser administrado como parte do regime antirretroviral combinado e deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5
trópico é detectado (isto é, CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto não detectado) conforme determinado por um método de
detecção de tropismo validado e sensível. Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1. Por
esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste de tropismo. Ajustes apropriados na dose de
Celsentri® devem ser considerados quando este é administrado concomitantemente com inibidores e/ou indutores do CYP3A4. Verifique as
bulas dos outros medicamentos antirretrovirais utilizados em combinação. Os pacientes devem ser informados que as terapias antirretrovirais,
incluindo Celsentri®, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do HIV para outras pessoas através de contato sexual ou
contaminação sangüínea. Eles devem continuar a usar as precauções apropriadas. Os pacientes também devem ser informados que
Celsentri® não é uma cura para infecção por HIV-1. Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares e
em pacientes com histórico de hipotensão postural ou concomitantemente a medicamentos conhecidos por reduzir a pressão sanguínea.
Em pacientes infectados com HIV com imunodeficiência grave no momento da instituição da terapia antirretroviral altamente ativa (“HAART”)
pode aparecer reação inflamatória contra patógenos oportunistas latentes e causar condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas.
Qualquer sintoma inflamatório deve ser avaliado e o tratamento deve ser iniciado quando necessário. Pacientes com disfunção hepática
pré-existente, inclusive hepatite crônica ativa, podem apresentar aumento na frequência de anormalidades da função hepática durante o
tratamento antirretroviral combinado e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão. Nenhum ajuste de dose é necessário para
pacientes com insuficiência renal, incluindo pacientes em estágio final de doença renal, requerendo diálise, e sem receber um inibidor
potente de CYP3A4 em combinação com Celsentri®. É recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal que estejam
utilizando inibidores potentes do CYP3A4, Além disso, os pacientes com clearance de creatinina menor que 50 mL/min devem receber
maraviroque e um inibidor da CYP3A4 apenas se o benefício justificar o risco, e os eventos adversos devem ser monitorados. Celsentri® deve
ser usado com precaução em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr < 30mL/min) que estão recebendo inibidores potentes da
CYP3A4. Uso durante a Gravidez: nenhum dado clínico significativo sobre a exposição durante a gravidez está disponível. Celsentri® deve
ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto. Celsentri® é um medicamento
classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica. Uso durante a Lactação: não se sabe se maraviroque é secretado no leite humano. As mães devem ser instruídas a não
amamentar caso estejam recebendo Celsentri® devido ao potencial de transmissão do HIV e qualquer efeito indesejado possível durante a
amamentação do lactente. Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade
de dirigir ou operar máquinas. Celsentri® pode causar tontura. Os pacientes devem ser instruídos que caso eles apresentem tontura, eles
devem evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas. Risco Potencial de Infecção: Celsentri® antagoniza o
correceptor CCR5 localizado em algumas células do sistema imunológico, e por este motivo pode aumentar potencialmente o risco de desenvolver
infecções. A incidência geral e gravidade da infecção, bem como das infecções categoria C definidoras de AIDS, foi comparável nos grupos de
tratamento durante os estudos de fase 3 de Celsentri®. Embora houvesse uma taxa mais alta de certas infecções do trato respiratório superior
relatado no braço Celsentri® comparada ao placebo (20,0% versus 11,5%), a taxa de pneumonia foi mais baixa (2,1 % versus 4,8%) em
pacientes recebendo Celsentri ®. Incidência mais alta de infecções por Herpes vírus (11.4 por 100 pacientes-ano) também foi relatada no braço
do Celsentri® quando ajustada para exposição comparada ao placebo (8.2 por 100 pacientes-ano). Os pacientes devem ser monitorados
cuidadosamente quanto ao aparecimento de infecções quando estiverem recebendo Celsentri®. Risco Potencial de Malignidade: por enquanto
nenhum aumento na incidência de malignidades foi observado com Celsentri ®. Dado o mecanismo de ação do medicamento, a função
imunológica pode ser afetada e provocar um aumento do risco da malignidade. Seguimento de longo prazo é necessário para que este risco seja
melhor avaliado. Vide Interações medicamentosas: maraviroque é um substrato do citocromo CYP3A4). O ajuste de dose de Celsentri® é
recomendado quando ele é administrado concomitantemente com inibidores e/ou indutores do CYP3A4. A administração concomitante de
maraviroque e Erva de São João (Hypericum perforatum) não é recomendada. Estudos demonstraram que o maraviroque não inibe as
enzimas P450 importantes em concentrações clinicamente relevantes. Em alta exposição ao maraviroque uma inibição potencial do CYP2D6
não pode ser excluída. O clearance renal é estimado em aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque quando Celsentri® é
administrado sem inibidores do CYP3A4. O maraviroque pode inibir a Gp-P no intestino e portanto, pode afetar a biodisponibilidade de
certos medicamentos. Interações com outros medicamentos e doses recomendadas de Celsentri®. Anti-infectivos: Antirretrovirais: ITRNNs:
A dose de Celsentri® deve ser aumentada para 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com efavirenz na ausência de um inibidor
potente da CYP3A4. A dose de Celsentri® deve ser aumentada para 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com etravirina na
ausência de um IP (exceto tipranavir/ritonavir) ou outro inibidor potente da CYP3A4. A dose de Celsentri® deve ser diminuída para 150 mg
a cada 12 horas quando coadministrado com delavirdina. A dose de Celsentri® deve ser diminuída para 150 mg a cada 12 horas quando
coadministrado com IP; exceto em combinação com tipranavir/ritonavir onde a dose deve ser de Celsentri® 300 mg a cada 12 horas.
ITRNNs + IP: A dose de Celsentri® deve ser diminuída para 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com efavirenz ou etravirina e
de um IP (exceto fosamprenavir/ritonavir onde a dose deve ser de 300 mg 2 vezes/dia ou tipranavir/ritonavir onde a dose deve ser de 600
mg 2 vezes/dia). Antibióticos: A dose de Celsentri® deve ser elevada para 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com rifampicina
na ausência de um potente inibidor da CYP3A4. rifampicina + efavirenz: A combinação de dois indutores não foi estudada. Pode existir um
risco de níveis subótimos com risco de perda de resposta virológica e desenvolvimento de resistência. O uso concomitante de Celsentri® e
rifampicina + efavirenz não é recomendado. rifabutina + IP: Não estudado. A rifabutina é considerada um indutor mais fraco que a rifampicina.
Quando se combina a rifabutina com inibidores da protease que são inibidores potentes da CYP3A4, é esperado um efeito de inibição em
rede no Celsentri®. A dose de Celsentri® deve ser diminuída para 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com rifabutina e de
um IP (exceto tipranavir/ritonavir onde a dose deve ser 300 mg a cada 12 horas). claritromicina, telitromicina: Não estudado, no entanto
ambos são inibidores potentes do CYP3A4 e espera-se que aumentem as concentrações de Celsentri®. A dose de Celsentri® deve ser
diminuída para 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com claritromicina e telitromicina. Antifúngicos: A dose de Celsentri® deve
ser diminuída para 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com cetoconazol. itraconazol: Não estudado. O itraconazol é um
inibidor potente do CYP3A4 e espera-se que aumente a exposição de Celsentri®. A dose de Celsentri® deve ser diminuída para 150 mg a
cada 12 horas quando coadministrado com itraconazol. fluconazol: O fluconazol é considerado um inibidor moderado do CYP3A4. A análise
populacional da farmacocinética sugere que não é necessário um ajuste de dose de Celsentri®. Celsentri®300 mg a cada 12 horas deve ser
administrado com cautela quando coadministrado com fluconazol. Reações adversas: A seguir estão descritas as reações adversas de intensidade
moderada ou grave que ocorreram entre os pacientes experimentados a tratamento recebendo 300 mg de Celsentri® a cada 12 horas +
TBO em dois estudos clínicos, em maior frequência comparados aos pacientes recebendo placebo + TBO, com incidência ≥1%.Comum:
insônia, neuropatia periférica, tontura, parestesia, disgeusia, sonolência; tosse, dor abdominal, distensão abdominal, constipação; dispepsia,
rash, alopecia; espasmo muscular, dor nas costas, dor nas extremidades; astenia; fadiga, aumento da alanina aminotransferase, da aspartato
aminotransferase, da gama-glutamiltransferase, creatinina fosfoquinase e diminuição do peso. Reações adversas clinicamente importantes
de intensidade moderada ou maior que ocorreram em menos de 1% dos pacientes adultos recebendo Celsentri® em estudos Fase 2b/3:
Incomuns: Pneumonia, candidíase esofágica, agitação, convulsão, catarata, vertigem, angina de peito, hiperbilirrubinemia, miosite, falência
renal, proteinúria, Aumento da bilirrubina sanguínea, aumento da creatina fosfoquinase, aumento da gama-glutamiltransferase. Raras:
Câncer das vias biliares, linfomas das células B de grande difusão, doença de Hodgkin’s, metástases para os ossos, metástases para o
fígado, metástases para o peritônio, câncer nasofaríngeo, carcinoma esofágico, pancitopenia, granulocitopenia, diabetes mellitus, mutismo,
epilepsia, pequeno mal epiléptico, perda da consciência, polineuropatia, trombose venosa profunda, parada respiratória, pancreatite,
hemorragia retal, hepatite tóxica, falência hepática, cirrose hepática, síndrome de Stevens-Johnson, atrofia muscular, poliúria, aumento da
aspartato aminotranferase, aumento da alcalino fosfatase sanguínea, aumento da pressão sanguínea. Vide demais reações adversas na bula
completa do produto. Posologia: Adulto: o tratamento com Celsentri® deve ser iniciado por um médico com experiência na condução da
infecção por HIV. A dose padrão recomendada de Celsentri® é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a cada 12 horas, dependendo das
interações com os antirretrovirais e outros medicamentos administrados concomitantemente. Celsentri® pode ser administrado com ou
sem alimentos. Crianças: a segurança e a eficácia de Celsentri® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto, o uso em
crianças não é recomendado Idosos: existe uma experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto, deve-se ter cautela
quando administrar Celsentri® a pacientes idosos Superdose: a maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação
adversa dose limitante foi hipotensão postural que foi observada com a dose de 600 mg. Não há antídoto específico para superdosagem
com Celsentri®. O tratamento da superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do paciente na
posição supina, cuidadosa avaliação dos sinais vitais do paciente, pressão sanguínea e ECG. Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque
ativo não absorvido deve ser obtida através da emese ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada
para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que maraviroque se liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser
benéfica na remoção deste medicamento. Apresentações: comprimidos revestidos de 150 mg ou 300 mg em embalagens contendo 60
unidades. USO ADULTO. USO ORAL. USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA COM RETENÇÃO DA RECEITA. ATENÇÃO – O USO INCORRETO CAUSA
RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO. A persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Celsentri®. Reg MS
101070283. mBL_Celsentri_comrev_101070283_ces10_VP
A bula completa do medicamento e outras informações estão à disposição, sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (0800 701
22 33 ou http://www.sim-gsk.com.br).
Referências Bibliográficas: HARDY, WD. et al. Two-year safety and virologic efficacy of maraviroc in treatment-experienced patients with CCR5-tropic HIV-1 infection: 96-week
combined analysis of motivate 1 and 2. J Acquir Immune Defic Syndr, 55(5): 558-64, 2010. 2 - Celsentri® (maraviroque). Bula do produto.
Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do
produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (DDG 0800 701 22 33 ou http://
www.sim-gsk.com.br).
CEL A 06 FEV/11
Estrada dos Bandeirantes, 8464
Jacarepaguá - Rio de Janeiro / RJ - CEP 22783-110
CNPJ: 33.247.743/0001-10
EFICÁCIA SUSTENTADA EM 96 SEMANAS,
PARA PACIENTES HIV+ EXPERIMENTADOS1
Resposta virológica com carga viral <50 cópias/mL,
com diferença estatisticamente significante,
quando comparada ao grupo placebo¹
100
90 70 -
MVC 2x/dia + TBO (N=426)
MVC 1x/dia + TBO (N=414)
←
Opção de troca
para MVC 2x/dia aberto
Placebo + TBO (N=209)
60 50 40 30 20 10 -
46,5%
43,7%
43,5%
23,0%
16,7%
-
-
-
-
-
-
0
41,3%
38,9%
-
-
0
45,1%
8 12 16 20 24
32
40
48
56 60 64
72
80 84 88
96
Tempo (semanas)
Adaptado a partir da referência 1
87% dos pacientes no braço, duas vezes ao dia, que estavam com supressão completa
na Semana 48 continuaram suprimidos na Semana 96.1
Eventos adversos de categoria C, malignidades e alterações de enzimas hepáticas
tiveram frequências semelhantes nos grupos maraviroque e placebo.1
BR/MVC/0005/11
Pacientes (%)
80 -
Braço de randomização semana 0

Volume 6 - Número 1 - 2011 - Disciplina de Infectologia

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