Monitorização de Drogas Terapêuticas

Monitorização de drogas terapêuticas
Monitorização de Drogas Terapêuticas
Anticonvulsivantes
Antidepressivos
Benzodiazepínicos
INTRODUÇÃO
A monitorização terapêutica de anticonvulsivantes, antidepressivos e outras
drogas que atuam sobre o sistema nervoso central é uma estratégia útil na neurologia e
psiquiatria. Para algumas drogas faltam estudos que confirmem a correlação entre níveis
séricos e efeitos clínicos, entretanto, a monitorização dessas também pode ser solicitada
afim de se averiguar a aderência dos pacientes ao tratamento (1).
A tabela 1 descreve alguns conceitos que devem ser relembrados para solicitação e
correta interpretação destes ensaios. É importante citar que o uso
de diferentes
metodologias pode ocasionar resultados discordantes. Este fato é ressaltado quando se
compara o uso da Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC) com imunoensaios.
Os imunoensaios possibilitam reações cruzadas entre metabólitos, o que pode elevar os
valores encontrados em relação ao método HPLC. Desta forma, considera-se a HPLC
como o padrão-ouro para determinação dos níveis de drogas terapêuticas. É consenso
que imunoensaios ainda mais específicos devam ser desenvolvidos para que se evite tais
reações cruzadas (2,3,4).
Além do conhecimento das características farmacológicas da droga e do correto
tempo para coleta das amostras, outros fatores devem ser considerados na interpretação
de valores baixos: não aderência ao tratamento, teste solicitado incorretamente e a
presença de substâncias interferentes (1).
TABELA 1(5)
Conceitos básicos em Farmacologia
Meia-vida: a meia-vida (T1/2) é o tempo necessário para que a concentração plasmática de
determinado fármaco seja reduzida pela metade. Supondo então que a concentração plasmática
atingida por certo fármaco seja de 100 mcg/mL e que sejam necessários 45 minutos para que
esta concentração chegue a 50 mcg/mL, a sua meia-vida é de 45 minutos.
Steady state ou estado de equilíbrio estável: é o ponto em que a taxa de eliminação do
fármaco é igual à taxa de biodisponibilidade, ou seja, é quando o fármaco encontra-se em
concentração constante no sangue.
Dose de ataque ou inicial: é a dose de determinado fármaco que deve ser administrada no
início do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentração efetiva (concentraçãoalvo).
Clearance ou depuração: é a medida da capacidade do organismo de eliminar um fármaco.
Esta medida é dada pela soma da capacidade de biotransformação de todos os órgãos
metabolizados. Assim, se um fármaco é biotransformado nos rins, fígado e pulmões, o clearance
total é a soma da capacidade metabolizadora de cada um desses órgãos, ou seja, é a soma do
clearance hepático, com o clearance renal e o clearance pulmonar.
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1. ANTICONVULSIVANTES
A prevalência da epilepsia na população varia de 0,7% a 0,8% (6). Uma vez que a
politerapia é freqüentemente utilizada no controle de crises convulsivas, é comum o
encontro de alterações nas concentrações séricas em decorrência de interações
medicamentosas (vide tabela 2). A Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e o
tabaco podem induzir o metabolismo do citocromo P450 levando à diminuição de até 10
vezes na depuração de alguns psicotrópicos (3,7).
De forma geral, após alcançado o estado de equilíbrio, amostras pré-dose são as mais
indicadas para monitorização de anticonvulsivantes orais. Um estudo relata que 78% das
amostras enviadas para monitorização terapêutica foram obtidas antes de se atingir o
estado de equilíbrio (8).
TABELA 2 (1)
Principais interações entre drogas anticonvulsivantes
Carbamazepina causa diminuição nas concentrações de fenitoína e ácido valpróico.
Fenobarbital estimula o citocromo P450 levando a um aumento do metabolismo e a diminuição
dos níveis de primidona, fenitoína, carbamazepina e ácido valpróico.
Ácido valpróico eleva a concentração do fenobarbital, uma vez que acidifica a urina,
aumentando, assim, a reabsorção do barbitúrico.
Fenitoína aumenta a conversão de primidona à fenobarbital.
1.1. ÁCIDO VALPRÓICO
O ácido valpróico (Depakene, Epilenil) é um anticonvulsivante também
utilizado nos distúrbios bipolares e na profilaxia da enxaqueca. Sua dosagem é útil para
monitorização dos níveis terapêuticos e de sua toxicidade (9).
Após a sua absorção, cerca de 90% da droga liga-se à albumina, com pico
plasmático ocorrendo em 1 a 8 horas, e meia-vida de 6 a 16 horas. O estado de equilíbrio
ocorre após terceiro dia de uso do medicamento (1).
O metabolismo do ácido valpróico é hepático (95%), sendo que drogas que
induzem o citocromo P-450 como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona
reduzem seus níveis. Além disso, seu metabolismo apresenta grandes variações
individuais. O ácido valpróico, por sua vez, aumenta os níveis de lamotrigina e
fenobarbital. Valores acima de 200 mcg/ml são considerados tóxicos. Pacientes com
hipoalbuminemia podem ter toxicidade mesmo com níveis normais, e alguns pacientes
necessitam de níveis séricos superiores aos valores de referência para controle das
convulsões (10).
O Depakote é uma preparação de liberação entérica composta de divalproato de
sódio (ácido valpróico e valproato de sódio), que se dissocia completamente à ácido
valpróico, sendo absorvido como tal. O uso desta apresentação acarreta em atraso no
início da absorção, em relação à apresentação convencional (9).
1.2. CARBAMAZEPINA
A carbamazepina (Tegretol) é um anticonvulsivante usado na epilepsia parcial
complexa e tônico-clônica generalizada. É indicada também no tratamento de neuralgias,
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neuropatia diabética e desordem bipolar. Age inibindo a transmissão do impulso nervoso
no tálamo, bloqueando disparos neuronais de alta freqüência (11).
Sua dosagem é útil para monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade. O
pico plasmático ocorre em 6 horas, estando 75% da droga ligada às proteínas
plasmáticas. Apresenta meia-vida de 12 a 40 horas e metabolismo hepático, podendo
levar à indução das enzimas hepáticas e conseqüente aumento da depuração de outras
drogas, bem como, dela própria. Esta auto-indução é responsável pela diminuição da sua
meia-vida após seis semanas de tratamento. Cerca de 3 a 7 dias são necessários para que
ocorra o estado de equilíbrio da carbamazepina (1,10,11).
Drogas como fenitoína, fenobarbital e primidona podem reduzir os níveis da
carbamazepina. Algumas drogas podem elevar os níveis séricos da carbamazepina: ácido
valpróico, cimetidina, eritromicina, isoniazida, fluoxetina, propoxifeno e verapamil.
Concentrações maiores que 15 mcg/ml são tóxicas, sendo indicativa de intoxicação grave
quando maior que 50 mcg/ml (1).
A carbamazepina epóxido é um metabólito ativo que pode contribuir com a
toxicidade além de determinar reações cruzadas nos imunoensaios. Os ensaios para
monitorização da carbamazepina não detectam a oxcarbazepina (1).
1.3. OXCARBAZEPINA
A Oxcarbazepina (Auran, Trileptal) é um derivado da carbamazepina, também
utilizado como anticonvulsivante (1).
Apresenta meia-vida de 2 horas, sendo que seu metabólito ativo, o 10monohidroximetabólito tem meia-vida de 9 horas. Concentrações estáveis ocorrem após
2 a 3 dias de uso, estando 40% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Apresenta
eliminação principalmente pela via renal (5).
A oxcarbazepina pode aumentar os níveis de fenobarbital, fenitoína e diminuir os
níveis de anticoncepcionais orais e lamotrigina. A carbamazepina, o fenobarbital,
fenitoína, ácido valpróico e o verapamil podem reduzir os níveis de oxcarbazepina e seus
metabólitos (11).
1.4. FENITOÍNA
A difenilhidantoína ou fenitoína (Epelin, Hidantal) é utilizada como
anticonvulsivante em todas as formas de epilepsia, exceto nas crises de pequeno mal (12).
Cerca de 90% da fenitoína circula ligada às proteínas plasmáticas com meia-vida
de 20 a 40 horas, sendo menor em crianças (10 horas). O metabolismo é hepático, sendo
que o estado de equilíbrio é alcançado em 1 a 5 semanas (1,12).
A absorção da droga pode ser mais baixa em menores de um ano de idade e
quando do uso concomitante de antiácidos e fenobarbital. Gravidez, doenças virais, dieta
por sonda entérica, etilismo e algumas drogas (carbamazepina, ácido fólico, oxacilina,
nitrofurantoína, cimetidina, warfarin, ácido valpróico) podem diminuir os níveis da
fenitoína. Níveis elevados podem decorrer de interação com outras drogas: cimetidina,
etanol, fenilbutazona, ibuprofen, amiodarona, imipramina, miconazol, metronidazol,
nifedipina, isoniazida e trimetoprim. Além disso, a fenitoína pode diminuir níveis de várias
drogas: ácido valpróico, carbamazepina, primidona, corticóides, clorafenicol, doxiciclina,
lamotrigina, warfarin e ciclosporina. Níveis maiores que 25 mcg/ml são tóxicos, levando a
quadros graves quando acima de 160 mcg/ml (1).
Quando se utiliza a fenitoína por via endovenosa, a amostra deve ser obtida 1 a 4
horas após sua aplicação (1,12).
O uso da HPLC apresenta como vantagem a possibilidade de diferenciação entre a
fenitoína e seu metabólito principal, o 5-p-hidroxifenil-5-fenilhidantoína (3).
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1.5. FENOBARBITAL
O fenobarbital (Edhanol, Gardenal) é utilizado como anticonvulsivante no
tratamento de crises tônico-clônicas e parciais (1,11).
Após a absorção, seu pico plasmático ocorre em 2 a 4 horas, apresentando meiavida de 40 a 70 horas em crianças, e de 50 a 120 horas em adultos. Cerca de 50% da
droga encontra-se ligada às proteínas plasmáticas. Seu metabolismo é hepático, sendo
um potente indutor enzimático do citocromo P450. Cerca de 8 a 25 dias são necessários
para que níveis séricos se estabilizem (1,10,11,13).
Interações medicamentosas com antipsicóticos, clorafenicol, acetazolamida,
fenitoína e piridoxina podem reduzir os níveis do fenobarbital. Níveis elevados podem
decorrer do uso concomitante de ácido valpróico, fenitoína, furosemida e nas
hepatopatias e na insuficiência renal. O fenobarbital pode reduzir os níveis de fenitoína,
teofilina, ciclosporina, cimetidina, warfarin, anticoncepcional oral, cimetidina, vitamina D,
ácido valpróico, carbamazepina e oxcarbazepina (11,12).
1.6. PRIMIDONA
A primidona (Primidon) é um anticonvulsivante utilizado nas crises convulsivas
tônico-clônicas e parciais e no tratamento do tremor essencial (11).
Seu metabolismo é hepático, sendo seu principal metabólito ativo o fenobarbital,
que também deve ser monitorado durante o uso da primidona. Após absorção, seu pico
plasmático ocorre em 3 a 6 horas. Apresenta meia-vida de 4h a 12h, estando 20% a 30%
da droga ligada às proteínas plasmáticas. Estado de equilíbrio da primidona é alcançado
em dois dias, enquanto o do fenobarbital ocorre após 20 dias (11).
A primidona e seus metabólitos são indutores enzimáticos. A primidona diminui
os níveis de anticoagulantes e anticoncepcionais orais. Pacientes com insuficiência renal
e em uso de ácido valpróico e clonazepam tendem a apresentar níveis mais elevados de
primidona (13).
A razão fenobarbital/primidona ótima é de 2.5, podendo ser mais elevada se o
paciente estiver usando outros anticonvulsivantes. São considerados níveis tóxicos
aqueles maiores que 15 mcg/ml(12,13).
1.7. G ABAPENTINA
A gabapentina (Neurotin, Progresse) é uma droga utilizada como
anticonvulsivante complementar no tratamento de crises convulsivas parciais que
generalizam (10,12,14).
Sua absorção não é influenciada pela alimentação, estando menos de 3% da droga
ligada às proteínas plasmáticas. Cerca de 90% da droga é excretada inalterada na urina,
apresentando meia-vida de 5 a 7 horas (14).
Uso de antiácidos pode diminuir sua absorção. A gabapentina pode diminuir os
níveis plasmáticos da fenitoína. Valores terapêuticos ainda não foram estabelecidos na
literatura. A partir de dados da farmacocinética do medicamento, considera-se de forma
orientativa níveis de 3 a 4 mg/l, após a administração de 300 a 400 mg de gabapentina
(12,14)
.
1.8. LAMOTRIGINA
A Lamotrigina (Lamictal, Neurium) é um anticonvulsivante complementar no
tratamento de crises convulsivas tônico-clônicas e parciais complexas (10).
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Apresenta pico sérico cinco horas após absorção, com meia-vida de 23 a 72 horas
(menor em crianças). Cerca de 55% da droga está ligada às proteínas plasmáticas. O ácido
valpróico inibe o metabolismo desta droga podendo determinar níveis elevados. Drogas
que induzem o sistema microssomal podem diminuir seus níveis (carbamazepina,
fenobarbital). Quadro de hipersensibilidade cutânea pode ocorrer independente do nível
sérico (10).
1.9. VIGABATRINA
A vigabatrina (Sabril) é um anticonvulsivante análogo estrutural do ácido gamaaminobutírico (GABA) (15).
Apresenta meia-vida de 5 a 8 horas, sendo excretada principalmente pela urina. A
vigabatrina reduz em cerca de 20% as concentrações plasmáticas da fenitoína. Níveis
terapêuticos não são bem correlacionados com os níveis séricos (15,16).
2. ANTIDEPRESSIVOS
A depressão é uma condição que afeta 20% da população, sendo duas vezes mais
freqüente em mulheres. Um amplo arsenal terapêutico encontra-se hoje em uso no
tratamento da depressão, estando a monitorização terapêutica de várias destas drogas
disponível (1,17).
2.1. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são medicamentos classicamente utilizados no
manejo de quadros depressivos, também sendo utilizados em desordens de ansiedade,
bulimia, anorexia, déficit de atenção e hiperatividade, enurese noturna e nas neuropatias
crônicas (15) .
A amitriptilina (Tryptanol, Limbitrol), clomipramina (Anafranil), imipramina
(Tofranil) e nortriptilina (Pamelor) são drogas amplamente usadas e suas dosagens
são úteis para monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade, uma vez que
apresentam janela terapêutica estreita (15).
Pico plasmático ocorre 4 a 8 horas após sua absorção, sendo o estado de
equilíbrio alcançado após 5 dias. A amitriptilina possui meia-vida de 20 a 40 horas; a
imipramina possui meia-vida de 5 a 24 horas; a desipramina é um metabólito da
imipramina cuja meia-vida é maior, 20 a 90 horas. A nortriptilina é o principal metabólito
da amitriptilina, possuindo meia-vida de 20 a 60 horas. Crianças e fumantes tendem a
apresentar meia-vida mais curta dos ADT. Níveis dessas drogas maiores que 500 ng/ml
são considerados tóxicos (1,10).
Níveis elevados podem advir de interações medicamentosas com hidrocortisona,
neurolépticos, cimetidina e anticoncepcional oral; valores séricos podem ser diminuídos
pelo uso de barbitúricos e tabaco. A tabela 3 resume as interações medicamentosas dos
ADT. Ressalta-se que indivíduos da raça negra tendem a ter níveis mais elevados da
droga e que os níveis plasmáticos terapêuticos podem não se correlacionar com a
efetividade do tratamento (17).
Na avaliação do paciente em uso de ADT é importante lembrar que variações
genéticas na expressão das principais enzimas envolvidas no metabolismo dos tricíclicos
(citocromo P450 2D6) tem efeito significativo na concentração plasmática. Em idosos, a
diminuição do fluxo sangüíneo e do metabolismo hepático podem causar elevação dos
níveis (17).
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A amostra para dosagem dos ADT deve ser colhida 10 a 14 horas após a última dose, caso
o paciente se encontre em regime de dose única, e 4 a 6 horas após a última dose, caso
doses múltiplas sejam utilizadas. Uso de tubo com gel separador pode diminuir valores
(1).
TABELA 3
Principais interações medicamentosas dos antidepressivos tricíclicos (ADT)
Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina) inibem o
metabolismo dos antidepressivos tricíclicos aumentando seus níveis.
Coadministração de alprazolam pode elevar os níveis de antidepressivos tricíclicos.
Cimetidina inibe isoenzimas do citocromo P450, podendo duplicar a concentração dos
antidepressivos tricíclicos.
ADT diminui os efeitos da clonidina.
ADT potencializa depressores do SNC, adrenérgicos e anticolinérgicos.
2.2. FLUOXETINA
A fluoxetina (Daforin, Prozac) é um antidepressivo não tricíclico, inibidor
seletivo da recaptação da serotonina, também utilizado no tratamento da tensão prémenstrual (18).
Sua dosagem é útil para monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade.
Possui meia-vida de 2 a 3 dias, estando 95% da droga ligada às proteínas plasmáticas.
Estado de equilíbrio ocorre em 10 a 15 dias após início ou mudança da terapia. Níveis
acima de 2000 ng/ml são considerados críticos (18).
2.3. CARBONATO DE LÍTIO
Os sais de lítio (Carbolitium, Carbolim) são largamente utilizados na psicose
maníaco-depressiva e em outros distúrbios psiquiátricos. Sua dosagem é útil na
monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade e a coleta deve ser realizada 12 horas
após última dose (18).
O lítio apresenta pico plasmático 2 horas após a absorção (4 horas em caso de
preparações de liberação lenta), com meia-vida de 18 a 24 horas. Estado de equilíbrio
ocorre em 90 a 120 horas. A depuração da droga aumenta na gravidez, na reposição de
sódio e no uso de acetazolamida, teofilina e cafeína (18).
Níveis aumentados podem ser encontrados na insuficiência renal, desidratação,
hiponatremia, uso de diuréticos, inibidores da ECA, haloperidol, clorpromazina e antiinflamatórios não esteróides. Níveis acima de 1,5 mEq/l são considerados tóxicos (1,18).
É importante salientar que os ensaios utilizados para monitorização terapêutica
do lítio não apresentam sensibilidade analítica suficiente para detectar o lítio endógeno,
intrínseco do organismo.
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3. BENZODIAZEPÍNICOS
Os benzodiazepínicos (BZD) são amplamente utilizados como sedativos,
hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivantes e miorrelaxantes (19,20).
São principalmente catabolisados pelo citocromo P450, havendo polimorfismo
genético. Uma série de drogas podem interagir na farmacocinética e farmacodinâmica dos
benzodiazepínicos. Suas dosagens apresentam maior utilidade na pesquisa de
intoxicações e suspeitas de abuso (22).
TABELA 4 (21)
Principais interações medicamentosas dos benzodiazepínicos
Alprazolam eleva níveis de antidepressivos tricíclicos.
Fluoxetina inibe o metabolismo de alprazolam, triazolam, midazolam,
clonazepam e diazepam, podendo aumentar os níveis destas drogas.
Cimetidina inibe isoenzimas do citocromo P450, podendo duplicar a
concentração dos benzodiazepínicos.
Fenitoína e fenobarbital diminuem a meia-vida do clonazepam.
Cetoconazol e itraconazol inibem o metabolismo do triazolam e midazolam.
Macrolídeos podem inibir o metabolismo dos BZD.
Propranolol reduz o clearence de diazepam prolongando sua meia-vida.
Anticoncepcional oral inibe o metabolismo do alprazolam.
3.1. BROMAZEPAM
O bromazepam (Lexotan, Somalium) é um benzodiazepínico usado como
hipnótico, ansiolítico e miorrelaxante (19,20).
Seu pico plasmático ocorre 2 horas após sua absorção, estando 70% da droga
ligada às proteínas plasmáticas. Apresenta meia-vida de 20 horas e metabolismo
hepático, sendo sua depuração influenciada por drogas que alteram o sistema
microssomal hepático (19,20).
3.2. CLOBAZAM
O clobazam (Frisium, Urbanil) é um benzodiazepínico usado como hipnótico,
ansiolítico e miorrelaxante. Também é utilizado como anticonvulsivante complementar ao
tratamento (20).
Possui meia-vida de 10 a 30 horas. Pode elevar o nível sérico da carbamazepina,
fenitoína, fenobarbital e ácido valpróico (21).
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3.3. CLONAZEPAM
O clonazepam (Rivotril) é um benzodiazepínico usado como hipnótico,
ansiolítico, miorrelaxante e anticonvulsivante. Seu pico ocorre 2 horas após a absorção,
com meia-vida de 20 a 40h. Cerca de 85% da droga se liga às proteínas plasmáticas,
sendo seu metabolismo hepático. Níveis estáveis ocorrem após 5 a 10 dias (21).
Essa droga não tem efeito indutor enzimático, apresentando menores interações
medicamentosas. A eficácia terapêutica não apresenta correlação direta com os níveis
séricos. Valores acima de 80 ng/ml são considerados tóxicos (21).
3.4. DIAZEPAM
O diazepam (Diempax, Valium, Diazepam) é um benzodiazepínico usado
como hipnótico, ansiolítico e miorrelaxante. Também é utilizado no tratamento agudo de
crises convulsivas. Cerca de 95% da droga está ligada às proteínas plasmáticas, e seu pico
ocorre 1 hora após dose oral, com meia-vida plasmática de 20 a 50 horas. Entretanto, a
meia-vida no sistema nervoso central é mais curta. Seu metabolismo é hepático, não
tendo efeito indutor enzimático. O tabaco, a fenitoína, o fenobarbital e a rifampicina
diminuem a meia-vida do diazepam. Anticoncepcionais orais, cimetidina e isoniazida
aumentam os níveis plasmáticos deste BZD (19).
3.5. N-DESMETILDIAZEPAM
O n-desmetildiazepam é o principal metabólito do diazepam (Diempax, Valium,
Diazepam). Entretanto, esse metabólito apresenta meia-vida mais longa (50 a 100
horas) que o diazepam. Sua determinação é útil para identificação do diazepam como
causa de sedação prolongada (19).
3.6. NITRAZEPAM
O Nitrazepam (Nitrapan, Nitrazepol, Sonebon) é um benzodiazepínico usado
no tratamento da insônia, de crises convulsivas mioclônicas e em espasmos musculares.
Apresenta meia-vida de 18 a 57 horas. O uso de anticoncepcional oral pode reduzir sua
depuração (19).
3.7. OXAZEPAM
O oxazepam é metabólito ativo de vários benzodiazepínicos que são usados como
hipnóticos, ansiolíticos e anticonvulsivantes. Em outros países também está disponível
em fórmula isolada. Picos plasmáticos ocorrem em 2 a 4 horas após a absorção. Possui
meia-vida de 4 a 12 horas, estando 95% da droga ligada às proteínas plasmáticas (19,20).
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O Instituto de Patologia Clínica Hermes Pardini realiza as dosagens:
Ácido valpróico
Método: fluorescência polarizada
Valor de referência: 50 a 100 mcg/ml
Carbamazepina
Método: HPLC
Valor de referência: 4 a 12 mcg/ml
Oxcarbazepina
Método: HPLC
Valor de referência: 15 a 35 mcg/ml
Fenitoína
Método: HPLC
Valor de referência: Adultos: 10 a 20 mcg/ml; Crianças: 6 a 11 mcg/ml.
Fenobarbital
Método: HPLC
Valor de referência: Adultos: 15 a 40 mcg/ml; Crianças: 20 a 60 mcg/ml
Primidona
Método: HPLC
Valor de referência: 5 a 15 mcg/ml
Gabapentina
Método: HPLC
Valor de referência: não estabelecidos
Lamotrigina
Método: HPLC
Valor de referência: 2 a 4 mcg/ml
Vigabatrina
Método: HPLC
Valor de referência: 12 a 22 mg/l
Antidepressivos tricíclicos:
Método: polarização de fluorescência
Valores de referência:
Amitriptilina pura: 120 a 250 nanog/ml
Nortriptilina pura: 50 a 150 nanog/ml
Butriptilina pura: 50 a 150 nanog/ml
Imipramina pura: 75 a 250 nanog/ml
Clormipramina: 50 a 150 nanog/ml
Desipramina: 100 a 270 nanog/ml
Fluoxetina
Método: HPLC
Valor de referência: 100 a 800 nanog/ml
Lítio
Método: eletrodo seletivo
Valor de referência: 0,6 a 1,2 mEq/l
Clobazam
Método: HPLC
Valor de referência: 200 a 1200 nanog/ml
Clonazepam:
Método: HPLC
Valor de referência: 15 a 60 nanog/ml
Diazepam
Método: HPLC
Valor de referência: 100 a 1.000 nanog/ml
N-desmetildiazepam
Método: HPLC
Valor de referência: 120 a 1.000 nanog/ml
Nitrazepam
Método: HPLC
Valor de referência: 200 a 1000 nanog/ml.
Oxazepam
Método: HPLC
Valor de referência: 200 a 1.400 nanog/ml
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Monitorização de drogas terapêuticas
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