Irinotecano_01 1 - Novamed Farmacêutica

Transcrição

cloridrato de irinotecano
DCB 05052
Medicamento genérico Lei nº. 9.787, de 1999
Solução injetável
Uso intravenoso
Uso adulto
ADMINISTRAÇÃO POR INFUSÃO INTRAVENOSA
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Solução injetável: embalagens com 1 frasco-ampola de 40 mg ou 100 mg.
COMPOSIÇÃO
Cada ml contém:
cloridrato de irinotecano (sal triidratado)..........................................................................20 mg
Excipientes* q.s.p............................................................................................................1 ml
*Excipientes: sorbitol, ácido láctico, solução de hidróxido de sódio, solução de ácido clorídrico e
água para injetáveis.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Cuidados de armazenamento: mantenha o produto em sua embalagem original, em
temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz. O medicamento não deve ser
congelado, mesmo quando diluído. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
Prazo de validade: o prazo de validade é de 24 meses, contados a partir da data de
fabricação e encontra-se impresso na embalagem externa do produto, juntamente com o
número do lote. Não utilize medicamentos que estejam fora do prazo de validade, pois o efeito
desejado pode não ser obtido.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego
específico em neoplasias malignas, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado.
As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme
necessário.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
CARACTERÍSTICAS
Cloridrato de irinotecano é um agente antineoplásico que contém em sua formulação o
irinotecano, um derivado semi-sintético da camptotecina, um alcalóide extraído de vegetais
como, por exemplo, a Camptotheca acuminata. Seu nome químico é cloridrato triidrato (4S)4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-dipiperidino) carboniloxila]-1 H pirano [3’,4’,6,7] indolizino [1,2-b]
quinolina-3,14(4H,12H)diona; sua fórmula molecular é C H N O •HCl•3H O.
33
38
4
6
2
O composto é moderadamente solúvel em água e solventes orgânicos.
Propriedades farmacodinâmicas
O irinotecano pertence a uma nova classe de agentes quimioterápicos citotóxicos com um
mecanismo de ação singular, as camptotecinas. Estes agentes interagem especificamente com
a enzima topoisomerase I, sendo conhecidos como “inibidores de topoisomerase I”. As
Irinotecano_01
1
topoisomerases mantêm a conformação tridimensional adequada do DNA através da remoção
das super-espirais (espirais e solenóides) durante a replicação e transcrição do DNA. Os dados
atuais sugerem que a citotoxicidade das camptotecinas deve-se ao dano ao DNA de cadeia
dupla produzido durante a síntese do DNA (fase S), quando as enzimas de replicação do DNA
colidem com um complexo ternário do fármaco, com o DNA e com a topoisomerase I. Este
dano induzido pelo fármaco não é corrigido de forma eficaz, resultando em apoptose.
O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito lipofílico SN-38. Os estudos
bioquímicos e análises de citotoxicidade realizados in vitro em células tumorais humanas e de
roedores indicam, de forma consistente, que o SN-38 é, pelo menos, 1.000 vezes mais potente
como um inibidor de topoisomerase I do que o irinotecano. O SN-38 é formado a partir do
irinotecano, por clivagem da ligação de carbamato entre a fração camptotecina e a cadeia
lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Tanto o irinotecano como o SN-38 ocorrem
sob forma ativa de lactona e sob forma inativa como ânion hidroxiácido. Entre as duas formas
há um equilíbrio pH-dependente, de tal maneira que um pH ácido promove a formação da
lactona, enquanto que um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.
O irinotecano apresentou uma atividade acentuada quando administrado em doses bem
toleradas em roedores portadores de tumores malignos transplantados. Em vários modelos, a
atividade manifestou-se através da inibição do crescimento, redução ou completa remissão dos
tumores, prolongamento da sobrevida e inibição de metástases. A atividade antitumoral foi
observada em camundongos portadores de tumores originários de roedores e de xenoenxertos de carcinoma humano de tipos histológicos variados. O irinotecano também se
mostrou ativo em modelos tumorais resistentes a múltiplos fármacos, que reagem de forma
insuficiente aos vários agentes utilizados na clínica.
Propriedades Farmacocinéticas
Após a infusão intravenosa do produto em seres humanos, as concentrações plasmáticas de
irinotecano caem de forma multiexponencial, com uma meia-vida de cerca de 6 horas; sendo
que a meia-vida do SN-38 é de cerca de 10 horas. A meia-vida da forma ativa (lactona) do
irinotecano, bem como do SN-38, é similar àquela observada no irinotecano total e SN-38. A
2
depuração sistêmica média do irinotecano é de, aproximadamente, 13 L/h/m para irinotecano
2
na forma integral e 45 L/h/m para a forma lactona. Embora a farmacocinética do irinotecano
varie amplamente entre os pacientes, se apresenta linear com relação à dose de solução de
2
cloridrato de irinotecano para uma faixa de dosagem de 50 a 350 mg/m . As concentrações
máximas do metabólito ativo SN-38 são atingidas, geralmente, dentro de 1 hora após o término
de uma infusão de 90 minutos. Os parâmetros farmacocinéticos para o irinotecano e para o
SN-38 após infusões de cloridrato de irinotecano de 90 minutos de duração, em níveis de
2
dosagem de 100 a 125 mg/m , foram determinados em um estudo de fase II, conduzido em
pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto e encontram-se resumidos na tabela 1:
Tabela 1. Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos Médios (± Desvio Padrão) do Irinotecano
e SN-38 em Pacientes com Carcinoma Metastático do Cólon e do Reto
Irinotecano
Dose
2
(mg/m )
SN-38
Cmáx
(ng/ml)
AUC0-24
(ng.h/ml)
t½
(h)
Várea
2
(L/m )
CL
2
(L/h/m )
125
(N=64)
1.660 ±
797
10.220 ±
3.270
5,8 ±
0,7
a
110 ±
48,5
13,3 ±
6,01
340
(N=6)
3.392 ±
874
20.604 ±
6.027
11,7 ±
1,0
234 ±
69,6
13,9 ±
4,00
b
Cmáx
AUC0-24
(ng/ml) (ng.h/ml)
t½
(h)
26,3 ±
a
11,9 229 ± 108 10,4 ± 3,1
56,0 ±
b
474 ± 245 21,0 ± 4,3
28,2
Cmáx: concentração plasmática máxima.
AUC0-24: área sob a curva tempo-concentração plasmática do intervalo de 0 a 24 horas após o
término da infusão de 90 minutos.
t½: meia-vida média harmônica.
Várea: volume de distribuição.
CL: depuração sistêmica total.
Irinotecano_01
2
a : amostras do plasma coletadas por 24 horas após o término da infusão de 90 minutos.
b : amostras do plasma coletadas por 48 horas após o término da infusão de 90 minutos.
Devido ao longo período de coleta, esses valores refletem de maneira mais exata as meiasvidas terminais de eliminação do irinotecano e do SN-38.
Distribuição
O irinotecano é amplamente distribuído nos tecidos corporais. As estimativas de volume de
2
2
distribuição médio em estado de equilíbrio variam de 105 L/m a 266 L/m . O irinotecano
apresenta moderada ligação a proteínas plasmáticas (média de 50%) na faixa de concentração
atingida nos estudos clínicos. O SN-38 é altamente ligado às proteínas plasmáticas em
humanos (ligação de aproximadamente 95%). A principal proteína plasmática de ligação do
irinotecano e do SN-38 é a albumina.
Metabolismo
A conversão metabólica do irinotecano a SN-38 é mediada pelas enzimas carboxilesterase e
ocorre principalmente no fígado. O SN-38 passa, então, por uma conjugação para formar um
glicuronídeo (SN-38-glicuronídeo). O SN-38 mostrou-se pelo menos 1000 vezes mais potente
do que o irinotecano e 50 a 100 vezes mais potente do que o SN-38-glicuronídeo em análises
de citotoxicidade, utilizando-se vários tipos de células de tumores de roedores e de seres
humanos cultivadas in vitro.
Excreção
A eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada em seres humanos. A
excreção urinária do irinotecano (11% a 20%), SN-38 (< 1%) e SN-38- glicuronídeo (3%) é
baixa. Assim, a excreção renal não representa uma via principal de eliminação para o
irinotecano e para seus principais metabólitos circulantes conhecidos. A excreção urinária e
biliar acumulada de irinotecano e de seus metabólitos (SN-38 e SN-38-glicuronídeo) por um
período de 48 horas, após a administração de cloridrato de irinotecano em dois pacientes,
2
2
variou de aproximadamente 25% (100 mg/m ) a 50% (300 mg/m ).
Populações especiais
Geriátrica: a meia-vida terminal do irinotecano foi de 6,0 horas em pacientes com idade igual
ou superior a 65 anos e de 5,5 horas em pacientes abaixo de 65 anos de idade. A área sob a
curva, normalizada para a dose, para o SN-38, em pacientes com pelo menos 65 anos de
idade, foi 11% superior à AUC0-24 determinada em pacientes com menos de 65 anos de idade.
Não é recomendada a mudança na dose inicial de irinotecano para pacientes geriátricos
recebendo o esquema de dosagem semanal. A farmacocinética do irinotecano administrado
uma vez a cada 3 semanas não foi estudada na população geriátrica. Uma menor dose inicial é
recomendada a pacientes com mais de 70 anos de idade, baseada na toxicidade clínica com
esse esquema (vide "Posologia").
Pediátrica: a farmacocinética do irinotecano não foi estudada na população pediátrica.
Sexo: a farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada pelo sexo.
Etnia: a influência potencial da etnia na farmacocinética do irinotecano não foi avaliada.
Insuficiência hepática: a influência da insuficiência hepática sobre as características
farmacocinéticas do irinotecano e de seus metabólitos não foi formalmente estudada. Entre os
pacientes com envolvimento tumoral hepático conhecido (a maioria dos pacientes), os valores
da área sob a curva para o irinotecano e para o SN-38 foram algo mais elevados do que entre
os pacientes sem metástases hepáticas. Não se recomendam alterações de dose e
administração em pacientes com metástases hepáticas, porém sem diminuição da função
hepática.
Insuficiência renal: não foi avaliada a influência da insuficiência renal sobre a farmacocinética
do irinotecano.
INDICAÇÕES
Cloridrato de irinotecano está indicado como componente de tratamento de primeira linha em
pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto. Está também indicado para pacientes
com carcinoma metastático do cólon e reto cuja moléstia tenha recorrido ou progredido após
terapia anterior com 5-fluoruracila.
Irinotecano_01
3
Cloridrato de irinotecano também é indicado no tratamento como agente único ou combinado
de pacientes com:
Neoplasia pulmonar de pequenas e não-pequenas células;
Neoplasia de cólo de útero;
Neoplasia de ovário;
Neoplasia gástrica recorrente ou inoperável.
Cloridrato de irinotecano está indicado para tratamento como agente único de pacientes com:
Neoplasia de mama inoperável ou recorrente;
Carcinoma de células escamosas da pele;
Linfoma maligno.
CONTRAINDICAÇÕES
Cloridrato de irinotecano é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida
ao fármaco ou a qualquer componente da fórmula. Contraindicado também na gestação
1
e lactação e para pacientes com distúrbios neutropênicos graves.
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela por
pacientes diabéticos.
Administração: cloridrato de irinotecano deve apenas ser administrado sob a supervisão
de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos para neoplasia. O
controle apropriado de complicações somente é possível quando estiverem disponíveis
os recursos adequados para diagnóstico e tratamento.
Sintomas colinérgicos: os pacientes podem apresentar sintomas colinérgicos como
rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, rubor (vasodilatação),
bradicardia e aumento do peristaltismo intestinal; que pode causar cólicas abdominais e
diarréia em fase inicial da administração (por exemplo: diarréia ocorrendo geralmente
durante ou até 8 horas da administração de cloridrato de irinotecano). Esses sintomas
podem ser observados durante ou logo depois da infusão de irinotecano, estando
possivelmente relacionados à atividade anticolinesterásica do fármaco inalterado e
devendo ocorrer mais freqüentemente com doses mais altas. A administração
terapêutica ou profilática de atropina 0,25 a 1 mg por via intravenosa ou subcutânea
deve ser considerada (a não ser que contra-indicada clinicamente) em pacientes que
tenham sintomas colinérgicos.
Extravasamento: embora cloridrato de irinotecano não seja, sabidamente, vesicante,
deve-se tomar cuidado para evitar extravasamento e observar o local da infusão quanto
a sinais inflamatórios. Caso ocorra extravasamento, recomenda-se infusão para "lavar"
o local de acesso (flushing) e aplicação de gelo.
Hepático: em estudos clínicos, foram observadas, em menos de 10% dos pacientes,
anormalidades das enzimas hepáticas de graus 3 ou 4 de acordo com os Critérios
Comuns de Toxicidade do National Cancer Institute (NCI). Esses eventos ocorrem
tipicamente em pacientes com metástases hepáticas conhecidas e não estão claramente
relacionados ao irinotecano.
Hematológico: o irinotecano freqüentemente causa neutropenia, leucopenia e anemia,
podendo ser grave qualquer uma delas. A trombocitopenia séria é incomum. Nos
estudos clínicos, a freqüência de neutropenia graus 3 e 4 NCI foi significativamente
maior em pacientes que haviam recebido previamente irradiação pélvica/abdominal do
que naqueles que não haviam recebido tal irradiação. Pacientes com níveis séricos
basais de bilirrubina total de 1,0 mg/dl ou mais, também tiveram uma probabilidade
significativamente maior de ter neutropenia grau 3 ou 4 na primeira dose do que aqueles
cujos níveis de bilirrubina eram menores do que 1,0 mg/dl. Não houve diferenças
significativas na freqüência de neutropenia grau 3 ou 4 por idade ou sexo.
Neutropenia febril (neutropenia grau 4 NCI e febre grau ≥ 2) ocorreu em menos de 10%
dos pacientes nos estudos clínicos; no entanto, mortes devido à sepse após neutropenia
grave foram relatadas em pacientes tratados com irinotecano. Complicações
neutropênicas devem ser tratadas prontamente com suporte antibiótico. A terapia com
cloridrato de irinotecano deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra
3
neutropenia febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo de 1.000/mm . A
dose do produto deve ser reduzida no caso de ocorrer uma diminuição clinicamente
3
significativa na contagem total de leucócitos (< 2.000/mm ), hemoglobina (< 8 g/dl), ou
Irinotecano_01
4
3
contagem de plaquetas (< 100.000/mm ) (vide “Posologia”). Não é necessária a
administração rotineira de fator estimulador de colônias de granulócitos (CSF), embora o
clínico assistente possa querer levar em consideração a utilização de CSF em pacientes
que apresentem neutropenia significativa.
Reações de hipersensibilidade: foram relatadas reações de hipersensibilidade, inclusive
reações anafilática/anafilactóide graves.
O cloridrato de irinotecano pode induzir tanto uma forma precoce quanto tardia de
diarréia, aparentemente mediadas por mecanismos distintos. Ambas as formas podem
ser graves. A diarréia precoce (ocorre dentro de 8 horas após a administração do
produto) é de natureza colinérgica. Pode ser grave, mas é, geralmente, transitória. Pode
ser precedida de diaforese e cólicas abdominais e pode melhorar com a administração
de atropina.
Diarréia tardia: a diarréia tardia (ocorre mais de 8 horas após a administração do
produto) pode ser prolongada e pode levar à desidratação, desequilíbrio eletrolítico ou
sepse, constituindo um risco de morte potencial. Nos estudos clínicos que testaram o
esquema posológico a cada 3 semanas, a mediana do tempo para o início da diarréia
tardia foi de 5 dias após a infusão de irinotecano. Nos estudos clínicos que avaliaram o
esquema posológico semanal, a mediana de tempo para o início da diarréia tardia foi de
11 dias depois da administração do irinotecano. Nos pacientes que começaram o
2
tratamento com a dose semanal de 125 mg/m , a mediana da duração de qualquer grau
2
de diarréia tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose semanal de 125 mg/m
que tiveram diarréia grau 3 ou 4, a mediana da duração de todo o episódio de diarréia foi
de 7 dias. A freqüência de diarréia tardia grau 3 e 4 por idade foi significativamente maior
em pacientes ≥ 65 anos do que em pacientes < 65 anos de idade.
Ulceração do cólon, algumas vezes com sangramento, foi observada em associação à
diarréia induzida pelo irinotecano.
A diarréia tardia deve ser tratada prontamente com loperamida ao primeiro episódio de
fezes amolecidas ou mal formadas ou, ainda, na ocorrência de evacuações em
freqüência maior do que a esperada para o paciente. O regime de dose recomendado
para a loperamida é de 4 mg à primeira ocorrência de diarréia tardia, seguidos de 2 mg a
cada 2 horas até que o paciente não apresente diarréia por, pelo menos, 12 horas.
Durante a noite, o paciente pode utilizar 4 mg de loperamida a cada 4 horas. A prémedicação com loperamida não é recomendada. Pacientes com diarréia devem ser
cuidadosamente monitorados. Em caso de desidratação, devem ser realizadas
reposições hídrica e eletrolítica. Se os pacientes apresentarem íleo paralítico, febre ou
neutropenia grave, tratamento de suporte com antibióticos deve ser administrado. Após
o primeiro tratamento, os tratamentos quimioterápicos semanais subseqüentes devem
ser postergados até o retorno da função intestinal pré-tratamento por, pelo menos, 24
horas sem a necessidade de medicação antidiarréica. Se ocorrer diarréia tardia nível 2, 3
ou 4, de acordo com a classificação NCI, a administração de cloridrato de irinotecano
deve ser descontinuada e a dose reduzida assim que o paciente tenha se recuperado
(vide “Posologia”).
Náuseas e vômitos: cloridrato de irinotecano é emetogênico. Náusea e vômito podem ser
graves e geralmente ocorrem durante ou logo após a infusão de irinotecano. Nos
estudos clínicos, administrou-se 10 mg de dexametasona em combinação com outro tipo
de agente antiemético, como bloqueadores 5-HT3 (por exemplo, ondansetrona ou
granisetrona). É recomendado que os pacientes recebam pré-medicação com agentes
antieméticos. Agentes antieméticos devem ser administrados no dia do tratamento,
iniciando-se a administração, pelo menos, 30 minutos antes da infusão de cloridrato de
irinotecano. O médico também deve considerar a utilização subseqüente de esquema de
tratamento antiemético se necessário (por exemplo, proclorperazida).
Neurológico: tontura foi observada e pode, algumas vezes, representar evidência
sintomática de hipotensão ortostática em pacientes com desidratação.
Renal: aumentos na creatinina sérica ou uréia foram observados. Ocorreram casos de
insuficiência renal aguda. Esses eventos, geralmente, foram atribuídos a complicações
infecciosas ou à desidratação relacionada à náusea, vômitos ou diarréia. Foram
relatadas ocorrências raras de disfunção renal decorrente de síndrome de lise tumoral.
Respiratório: observou-se dispnéia de grau 3 ou 4 NCI; não se sabe até que ponto possa
ter contribuído o envolvimento pulmonar maligno ou outra moléstia pulmonar préexistente. Uma síndrome pulmonar que potencialmente pode ameaçar a vida,
Irinotecano_01
5
consistindo de dispnéia, febre e de um padrão reticulonodular na radiografia de tórax foi
observada em uma pequena percentagem de pacientes em estudos iniciais no Japão. A
contribuição do irinotecano para esses eventos preliminares foi difícil de ser avaliada,
pois os pacientes também apresentavam tumores pulmonares e, alguns, moléstia
pulmonar não maligna.
Recomenda-se cautela ao tratar e monitorar pacientes idosos (idade > a 65 anos), bem
como aqueles que receberam previamente irradiação pélvica/abdominal (vide “Reações
Adversas”).
Tanto os pacientes como os responsáveis pelo cuidado aos pacientes devem ser
informados sobre os efeitos tóxicos esperados do produto, especialmente
manifestações gastrintestinais como náusea, vômitos e diarréia.
O paciente também deve ser instruído a notificar o médico caso tenha diarréia. Não se
recomenda pré-medicação com loperamida.
A utilização de fármacos com propriedades laxativas deve ser evitada, devido ao
potencial para exacerbação da diarréia. Deve-se alertar os pacientes a procurar seus
médicos para discutir qualquer utilização de laxativos.
Os pacientes devem consultar seu médico caso ocorram vômitos, febre ou evidências de
infecção, ou caso sejam notados sintomas de desidratação tais como desmaios,
atordoamento ou tonturas após a terapia com o produto.
Deve-se alertar os pacientes para a possibilidade de aparecimento de alopecia.
Testes Laboratoriais: recomenda-se um cuidadoso monitoramento da leucometria com
contagens diferenciais, da hemoglobina e das plaquetas, antes de cada dose de
cloridrato de irinotecano.
Uso em Populações Especiais
Pediátrico: a segurança e a eficácia do irinotecano em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas.
Geriátrico: o médico deve ser cauteloso ao tratar pacientes acima de 65 anos devido ao
risco maior de diarréia tardia nessa população. Recomendações específicas de dosagem
podem se aplicar a essa população na dependência do esquema utilizado (vide
"Posologia").
Radioterapia: pacientes que receberam irradiação pélvica/abdominal possuem risco
aumentado de mielossupressão após a administração de irinotecano. O médico deve ser
cauteloso ao tratar pacientes com irradiação extensa prévia. Recomendações
específicas de dosagem podem se aplicar a essa população na dependência do esquema
utilizado (vide "Posologia").
Performance Status (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group): pacientes com
graus piores de performance status possuem risco aumentado para eventos adversos
relacionados ao irinotecano. Recomendações específicas de dosagem para pacientes
com performance status de 2 podem se aplicar a essa população na dependência do
esquema utilizado (vide "Posologia"). Pacientes com performance status de 3 ou 4 não
devem receber cloridrato de irinotecano. Em estudos clínicos que compararam pacientes
recebendo irinotecano /5-fluoruracila/folinato de cálcio ou 5-fluoruracila/folinato de
cálcio, foram observadas taxas maiores de hospitalização, neutropenia febril,
tromboembolismo, descontinuação do tratamento no primeiro ciclo e óbitos precoces
em pacientes com performance status basal de 2, quando comparados a pacientes com
performance status basal de 0 ou 1.
Neoplasia gástrica: pacientes com neoplasia gástrica parecem apresentar
mielossupressão mais importante e outras toxicidades quando irinotecano é
administrado. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada nesses pacientes (vide
"Posologia").
Carcinogênese, mutagênese e alterações na fertilidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade a longo prazo com irinotecano.
Entretanto, foram realizados bioensaios com ratos recebendo por via IV doses de 2
mg/kg ou 25 mg/kg, uma vez por semana, durante 13 semanas, com um posterior
período de observação de 91 semanas (em estudos separados, a dose de 25 mg/kg
produziu
uma
Cmáx
e uma área sob a curva (AUC) para o irinotecano cerca de 7,0 vezes e 1,3 vezes os
2
valores respectivos em pacientes que receberam 125 mg/m ). Nessas condições, houve
um aumento linear significativo na incidência de sarcoma e pólipos do estroma uterino.
Irinotecano_01
6
O irinotecano e o SN-38 não foram mutagênicos na análise de Ames in vitro. O
irinotecano foi clastogênico tanto in vitro (aberrações cromossômicas em células
ovarianas de hamster chinês in vitro) quanto in vivo (análise do micronúcleo de
camundongo). Não foram observados efeitos adversos significativos sobre a fertilidade
e desempenho reprodutivo geral após a administração de irinotecano, por via
intravenosa, em doses de até 6 mg/kg/dia em ratos e coelhos. Entretanto, observou-se
atrofia dos órgãos reprodutores dos machos após doses diárias múltiplas de irinotecano
tanto em roedores na dose de 20 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma C máx
e uma área sob a curva para o irinotecano cerca de 5 vezes e 1 vez, respectivamente, os
2
valores correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m ) quanto em cães na
dose de 0,4 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma C máx e uma área sob a
curva para o irinotecano cerca de metade e uma vez e meia, respectivamente, os valores
2
correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m ).
Uso durante a gravidez
Cloridrato de irinotecano pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres
grávidas. Estudos mostram que o irinotecano é teratogênico em ratos e coelhos; porém,
não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas.
Caso o fármaco seja utilizado durante a gravidez ou caso a paciente fique grávida
enquanto estiver recebendo esse fármaco, a mesma deve ser informada dos riscos
potenciais ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser orientadas no sentido de evitar
a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com este produto.
Uso durante a lactação
Dentro de cinco minutos após a administração IV de irinotecano marcado em ratas
houve detecção de radioatividade no leite, com concentrações até 65 vezes maiores que
as concentrações plasmáticas detectadas 4 horas após a administração. Como muitos
fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial para reações adversas
graves em lactentes, recomenda-se que a amamentação seja descontinuada durante o
tratamento com o produto.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Agentes antineoplásicos: eventos adversos devidos ao cloridrato de irinotecano, como a
mielossupressão e a diarréia, podem ser exacerbados pela associação com outros agentes
antineoplásicos que causem eventos adversos semelhantes.
Dexametasona: foi relatada linfocitopenia em pacientes em tratamento com cloridrato de
irinotecano, sendo possível que a administração de dexametasona como profilaxia antiemética
possa ter aumentado a probabilidade de ocorrência desse efeito. Contudo, não foram
observadas infecções oportunistas graves e nenhuma complicação foi especificamente
atribuída à linfocitopenia.
Foi também relatada hiperglicemia em pacientes tratados com o produto. Geralmente, tal fato
foi observado em pacientes com um histórico de diabetes mellitus ou evidência de intolerância
à glicose previamente à administração de cloridrato de irinotecano. É provável que a
dexametasona, aplicada como profilaxia antiemética, possa ter contribuído para o surgimento
de hiperglicemia em alguns pacientes.
Proclorperazina: a incidência de acatisia nos estudos clínicos em esquema de doses semanais
foi um pouco maior (8,5%, 4/47 pacientes) quando se administrou proclorperazina no mesmo
dia que cloridrato de irinotecano do que quando esses fármacos foram administrados em dias
separados (1,3%, 1/80 pacientes). Todavia, a incidência de 8,5% de acatisia encontra-se
dentro da faixa relatada para o uso de proclorperazina, quando administrada como um prémedicamento para outras terapias quimioterápicas.
Laxantes: é esperado que laxantes utilizados durante a terapia com o irinotecano piorem a
incidência ou gravidade da diarréia.
Diuréticos: desidratação secundária a vômitos e/ou diarréia pode ser induzida pelo irinotecano.
O médico pode considerar a suspensão do diurético durante o tratamento com o irinotecano e
durante períodos de vômitos e diarréia ativos.
Fenitoína aumenta o metabolismo do irinotecano resultando em decréscimo dos seus níveis
(2-3)
séricos.
Não existem interações conhecidas entre cloridrato de irinotecano e testes laboratoriais.
REAÇÕES ADVERSAS
Estudos clínicos
Irinotecano_01
7
Dados de eventos adversos foram coletados e analisados extensivamente no programa
de estudos clínicos de neoplasia colo-retal metastática recorrente ou que progrediu
depois de terapia baseada em 5-FU (segunda linha) e são apresentados abaixo
(população de pacientes descrita abaixo). Espera-se que os eventos adversos ocorridos
nas outras indicações sejam semelhantes aos ocorridos nos casos de tratamento de
segunda linha de neoplasia colo-retal.
2
Estudos clínicos como agente único, 100 a 125 mg/m em esquema de dose semanal:
Em três estudos clínicos realizados nos EUA, 304 pacientes com carcinoma metastático
do cólon ou reto que haviam apresentado recidiva ou avanço da doença após terapia
baseada em 5-FU foram tratados com cloridrato de irinotecano como agente único em
2
um esquema de dosagem de 100 a 125 mg/m .
Dezessete desses pacientes foram a óbito dentro de um período de 30 dias após a
administração do produto; em cinco casos (1,6%) as mortes foram potencialmente
fármaco-dependentes. Os cinco pacientes apresentaram efeitos adversos variados, que
incluíram efeitos conhecidos do produto (mielossupressão, septicemia neutropênica
sem febre, obstrução de intestino delgado, acúmulo de fluido, estomatite, náusea,
vômitos, diarréia e desidratação). Um desses pacientes foi a óbito por sepse
neutropênica sem febre. A neutropenia febril, definida como neutropenia de grau 4 pelo
NCI e febre de grau 2 ou maior, ocorreu em outros nove pacientes, tendo esses
pacientes se recuperado com tratamento de suporte. Cento e dezenove pacientes foram
hospitalizados num total de 156 vezes devido a efeitos adversos; oitenta e um (26,6%)
pacientes foram hospitalizados devido a eventos considerados relacionados ao
irinotecano. As razões principais para a hospitalização fármaco-relacionada foram
diarréia, com ou sem náusea e/ou vômitos; neutropenia/leucopenia, com ou sem diarréia
e/ou febre; e náuseas e/ou vômitos.
Foram realizados ajustes posológicos durante o ciclo de tratamento e nos ciclos
subseqüentes, com base na tolerância individual do paciente. As razões mais comuns
para a redução de dose foram diarréia tardia, neutropenia e leucopenia. Treze pacientes
descontinuaram o tratamento com irinotecano devido a eventos adversos.
Os eventos adversos (graus 1-4 NCI) relacionados ao fármaco conforme o julgamento do
investigador, que foram relatados em mais de 10% dos 304 pacientes incluídos nos três
estudos do esquema posológico semanal, estão listados em ordem decrescente de
freqüência na Tabela 2.
Tabela 2. Eventos Adversos Graus 1 a 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em
Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos
Gastrintestinal:
diarréia tardia, náusea, vômitos, diarréia precoce, anorexia,
estomatite
Hematológico:
leucopenia, anemia, neutropenia
Geral:
astenia, dor/cólicas abdominais, febre
Metabólico e
Nutricional:
perda de peso, desidratação
Dermatológico:
alopecia
Cardiovascular:
eventos tromboembólicos*
*Incluem angina pectoris, trombose arterial, infarto cerebral, acidente vascular cerebral,
tromboflebite profunda, embolia de extremidade inferior, parada cardíaca, infarto do
miocárdio, isquemia miocárdica, distúrbio vascular periférico, embolia pulmonar, morte
súbita, tromboflebite, trombose, distúrbio vascular.
2
Estudos clínicos como agente único, 300 a 350 mg/m em esquema de dose a cada três
semanas.
No total, 535 pacientes com neoplasia colo-retal metastática cuja doença recorreu ou
progrediu após o tratamento prévio com 5-FU, participaram dos dois estudos de fase 3:
316 receberam o irinotecano, 129 receberam o 5-FU e 90 receberam o melhor tratamento
de suporte. Onze pacientes tratados com o irinotecano morreram dentro de 30 dias de
Irinotecano_01
8
tratamento. Em três casos, as mortes foram potencialmente relacionadas ao tratamento
com o irinotecano e foram atribuídas à infecção neutropênica, diarréia de grau 4 e
astenia, respectivamente. As hospitalizações por eventos adversos sérios (a despeito
deles serem relacionados, ou não, com o tratamento em estudo) ocorreram pelo menos
uma vez em 60% dos pacientes que receberam o irinotecano, 63% (57/90) que receberam
o melhor tratamento de suporte e 39% (50/129) que receberam o tratamento baseado na
5-FU. Oito por cento dos pacientes tratados com o irinotecano e 7% (9/129) dos
pacientes tratados com o tratamento baseado na 5-FU interromperam o tratamento por
eventos adversos. Dos 316 pacientes tratados com o irinotecano, os eventos adversos
mais clinicamente significativos (todos os graus: 1–4) foram diarréia (84%), alopecia
(72%), náuseas (70%), vômitos (62%), sintomas colinérgicos (47%) e neutropenia (30%).
A tabela a seguir, apresenta uma lista dos eventos adversos de grau 3 e 4, relatados nos
pacientes admitidos em todos os braços de tratamento dos dois estudos clínicos
descritos.
Tabela 3. Porcentagem de pacientes que apresentaram eventos adversos de grau 3 e 4
nos estudos comparativos do tratamento com uma dose de irinotecano a cada 3
semanas.
Estudo 1
Irinotecano
(n = 189)
HEMATOLÓGICO
GERAL
Melhor
Irinotecan
tratamento de
5-FU
o
suporte (n =
(n = 129)
(n = 127)
90)
79
67
69
54
Diarréia
22
6
22
11
Vômitos
14
8
14
5
Náuseas
14
3
11
4
Dor abdominal
14
16
9
8
Obstipação
10
8
8
6
Anorexia
5
7
6
4
Mucosite
2
1
2
5
Leucopenia/neutropenia
22
0
14
2
Anemia
7
6
6
3
Hemorragia
5
3
1
3
Trombocitopenia
1
0
4
2
Infecção sem neutropenia de
grau 3 / 4
8
3
1
4
Infecção com neutropenia de
grau 3 / 4
1
0
2
0
Febre sem neutropenia de grau
3/4
2
1
2
0
Febre com
grau 3 / 4
2
0
4
2
Dor
19
22
17
13
Astenia
15
19
13
12
9
7
9
6
0
0
0
5
Total de eventos adversos de grau 3 / 4
GASTRINTESTINAL
Estudo 2
neutropenia
METABÓLICO E
NUTRICIONAL
Hepático
DERMATOLÓGICO
Síndrome de mão e pé
Irinotecano_01
1
de
9
Sinais cutâneos
RESPIRATÓRIO
3
NEUROLÓGICO
4
CARDIOVASCULAR
OUTROS
2
2
0
1
3
10
8
5
7
12
13
9
4
9
3
4
2
32
28
12
14
5
6
1
Hepático: inclui eventos como ascite e icterícia
2
Sinais cutâneos: incluem eventos como exantema
3
Respiratório: inclui eventos como dispnéia e tosse
4
Neurológico: inclui eventos como sonolência
5
Cardiovascular: inclui eventos como as arritmias, isquemia e disfunção cardíaca
mecânica
6
Outros: inclui eventos como lesão acidental, hepatomegalia, síncope, vertigem e
perda de peso
Sistema gastrintestinal
Diarréia, náusea e vômito foram eventos adversos comuns após o tratamento com o
produto, podendo ser graves. Tais eventos ocorreram precocemente (durante ou até 24
horas da administração do produto) ou tardiamente (mais de 24 horas após a
administração). Nos estudos clínicos utilizando o esquema posológico de uma dose a
cada três semanas, o tempo médio para aparecimento da diarréia tardia foi de 5 dias
após a infusão de irinotecano. Nos estudos com esquema posológico semanal, o
período médio até o aparecimento de diarréia tardia foi de 11 dias após a administração
2
do produto. No caso dos pacientes que iniciaram o tratamento com a dose de 125 mg/m ,
a duração média da diarréia de qualquer graduação foi de 3 dias. Entre os pacientes
2
tratados com a dose de 125 mg/m que experimentaram diarréia de graus 3 ou 4, a
duração média do episódio diarréico foi de 7 dias. A freqüência de diarréia tardia graus 3
2
e 4 foi algo superior em pacientes que iniciaram o tratamento com 125 mg/m do que em
pacientes que receberam uma dose inicial de 100 mg/m² (34% versus 24%). A freqüência
de diarréia tardia graus 3 e 4 foi significativamente maior em pacientes com idade igual
ou superior a 65 anos do que em pacientes com idade inferior a 65 anos (39,8% versus
23,4%; p = 0,0025). Em um dos estudos, a freqüência de diarréia graus 3 e 4 foi
significativamente maior em pacientes do sexo masculino do que do sexo feminino
(43,1% versus 15,6%, p = 0,01). Não houve, entretanto, diferenças ligadas ao sexo na
freqüência de diarréia tardia graus 3 e 4 nos outros 2 estudos do esquema posológico de
administração semanal. Foram observadas úlceras colônicas, algumas vezes, com
hemorragia gastrintestinal, em associação à administração de cloridrato de irinotecano.
Hematologia
O produto causa comumente neutropenia, leucopenia (incluindo linfocitopenia) e
anemia. A trombocitopenia grave é incomum. Quando a neutropenia foi avaliada nos
estudos de administração semanal, a freqüência da neutropenia de grau 3 e 4 foi
significativamente maior em pacientes que foram submetidos à irradiação
pélvica/abdominal prévia que em pacientes que não se submeteram a esse tipo de
tratamento (48% [13/27] versus 24% [67/277]; p = 0,04). Nesses mesmos estudos, os
pacientes com níveis séricos basais de bilirrubina total de 1,0 mg/dl ou mais também
apresentaram uma probabilidade significativamente maior de apresentar neutropenia de
grau 3 ou 4 na primeira sessão de tratamento que os pacientes com níveis de bilirrubina
inferiores a 1,0 mg/dl (50% [19/38] versus 18% [47/266]; p < 0,001). Não houve diferenças
significativas na freqüência de neutropenia de grau 3 e 4 por idade ou sexo. Nos estudos
clínicos que avaliaram o esquema de administração semanal, ocorreu neutropenia febril
(neutropenia de grau 4 concomitante de acordo com os critérios de NCI - Instituto
Nacional do Câncer - e febre de grau 2 ou mais) em 3% dos pacientes; 6% dos pacientes
receberam G-CSF para o tratamento de neutropenia. Foi observada anemia de grau 3 ou
Irinotecano_01
10
4 de acordo com os critérios de NCI em 7% dos pacientes tratados com administrações
semanais; foram feitas transfusões de sangue a 10% dos pacientes nesses estudos.
Gerais
Astenia, febre e dor abdominal geralmente são os eventos mais comuns desse tipo.
Sintomas colinérgicos
Os pacientes podem ter sintomas colinérgicos de rinite, salivação aumentada, miose,
lacrimejamento, diaforese, rubor e hiperperistaltismo intestinal que pode causar cólicas
abdominais e diarréia precoce. Se esses sintomas ocorrerem, eles manifestam-se
durante a infusão do fármaco ou imediatamente após a infusão. Estima-se que estejam
relacionados à atividade anticolinesterásica do composto parental de irinotecano e
espera-se que ocorram mais freqüentemente com doses mais elevadas da irinotecano.
Hepático
Nos estudos clínicos que avaliaram o esquema posológico semanal, foram observadas
anormalidades de enzimas hepáticas de grau 3 ou 4 com base nos critérios do NCI em
menos de 10% dos pacientes. Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com
metástases hepáticas comprovadas.
Dermatológico
Foi relatada alopecia durante o tratamento com cloridrato de irinotecano. Também foram
relatados exantemas que não levaram à interrupção do tratamento.
Respiratório
Eventos pulmonares graves não são freqüentes. Nos estudos clínicos que avaliaram o
esquema posológico semanal, foi relatada dispnéia de grau 3 ou 4 com base nos
critérios do NCI em 4% dos pacientes. Mais da metade dos pacientes com dispnéia
apresentava metástases pulmonares: não se sabe quanto o comprometimento pulmonar
maligno ou outras doenças pulmonares preexistentes podem ter contribuído para a
dispnéia nesses pacientes.
Neurológico
Podem ocorrer insônia e tontura, mas habitualmente não são consideradas como
diretamente relacionadas à administração do produto. A tontura, algumas vezes, pode
representar uma evidência sintomática de hipotensão ortostática em pacientes com
desidratação.
Cardiovascular
Pode ocorrer vasodilatação (rubor) durante a administração de cloridrato de irinotecano.
Também pode ocorrer bradicardia, mas esta não exigiu intervenção. Esses efeitos foram
atribuídos à síndrome colinérgica, observada algumas vezes durante ou imediatamente
após a infusão do produto.
Estão listados nas Tabelas 4 a 6, em ordem decrescente de freqüência, os eventos
adversos graus 3 ou 4 NCI relatados nos estudos clínicos do esquema posológico
semanal ou a cada 3 semanas (N=620).
Tabela 4. Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em
Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos
Gastrintestinal:
diarréia tardia, náusea
Hematológico:
leucopenia, neutropenia
Geral:
dor/cólicas abdominais
Dermatológico:
alopecia
1% a 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos
Gastrintestinal:
vômitos, diarréia precoce, constipação, anorexia, mucosite
Hematológico:
anemia, trombocitopenia
Geral:
astenia, febre, infecção, dor
Metabólico e
Nutricional:
desidratação,
hipovolemia
Irinotecano_01
bilirrubinemia,
aumento
da
creatinina,
11
Respiratório:
dispnéia
Menos de 1% dos Pacientes nos Estudos Clínicos
Gastrintestinal:
distúrbio retal, monilíase GI
Geral:
calafrios, mal estar, cefaléia, dor lombar, sepse
Metabólico e
Nutricional:
perda de peso, aumento da fosfatase alcalina, aumento da gamaGT, hipocalemia, hipomagnesemia
Dermatológico:
Eritema, sinais cutâneos
Neurológico:
Marcha anormal, confusão
Cardiovascular:
hipotensão, síncope, distúrbios cardiovasculares
Urogenital:
infecção do trato urinário, dor nas mamas
Os seguintes eventos adicionais relacionados ao fármaco foram relatados nos estudos
clínicos com irinotecano, mas não preenchem os critérios acima definidos (ocorrência >
10% de eventos relacionados ao fármaco NCI graus 1 - 4 ou de NCI graus 3 ou 4): rinite,
salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, eritema, bradicardia, tonturas,
extravasamento, síndrome da lise tumoral e ulceração do cólon.
Efeitos observados em outros estudos clínicos
O irinotecano foi estudado em mais de 1100 pacientes no Japão. Os pacientes desses
estudos apresentavam vários tipos de tumor, incluindo neoplasia de cólon ou reto, e
foram tratados com vários esquemas e doses diferentes. Em geral, os tipos de efeitos
tóxicos observados foram semelhantes aos observados nos estudos realizados com o
cloridrato de irinotecano nos Estados Unidos. Algumas informações relatadas nos
estudos japoneses indicam que pacientes com ascite considerável ou derrames pleurais
tinham um risco aumentado de neutropenia ou diarréia. Foi observada uma síndrome
pulmonar que oferece potencialmente risco de vida, caracterizada por dispnéia, febre e
um padrão reticulonodular à radiografia de tórax, em uma pequena porcentagem de
pacientes nos primeiros estudos realizados no Japão. A contribuição do irinotecano
para esses eventos preliminares foi difícil de avaliar, porque esses pacientes também
tinham tumores pulmonares e alguns tinham uma doença pulmonar não-maligna préexistente. Entretanto, em conseqüência dessas observações, os estudos clínicos
realizados nos Estados Unidos admitiram poucos pacientes com comprometimento da
função pulmonar, ascite significativa ou derrames pleurais.
Experiência pós-comercialização
Casos de colite foram relatados. Em alguns casos, a colite foi complicada por ulceração,
sangramento, íleo, infecção ou mega-cólon tóxico. Casos de íleo sem colite anterior
também foram relatados. Foram relatados casos raros de distúrbio renal e insuficiência
renal aguda, geralmente em pacientes que se tornaram infectados e/ou depletados de
volume por toxicidade gastrintestinal grave. Foram relatadas reações de
hipersensibilidade, inclusive reações graves anafiláticas ou anafilactóides (vide
"Advertências").
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30 °C), protegido da luz. Os
frascos contendo o medicamento acabado devem ser protegidos da luz, mantidos dentro da
cartonagem até a utilização. O medicamento não deve ser congelado, mesmo quando diluído.
Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
Cada ml da solução injetável contém 20 mg de cloridrato de irinotecano.
Todas as doses de cloridrato de irinotecano devem ser administradas em infusão intravenosa
ao longo de 30 a 90 minutos.
A) Tratamento da neoplasia colo-retal
Esquemas posológicos como agente único
Esquemas posológicos como agente único foram extensivamente estudados na neoplasia coloretal metastática.
Dose inicial
Irinotecano_01
12
Esquema posológico semanal: a dose inicial recomendada de cloridrato de irinotecano como
2
agente único é de 125 mg/m . Uma dose inicial menor pode ser considerada (por exemplo, 100
2
mg/m ) para pacientes com uma das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais,
radioterapia extensa anterior, performance status de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou
neoplasia gástrica. O esquema de tratamento recomendado (um ciclo terapêutico) é de 125
2
mg/m , administrados 1 vez por semana durante 4 semanas, seguido de um período de
descanso de 2 semanas. Em seguida, os ciclos terapêuticos adicionais podem ser repetidos a
cada 6 semanas (4 semanas em terapia, seguido de 2 semanas sem terapia). Recomenda-se
2
que as doses posteriores sejam ajustadas a um valor máximo de 150 mg/m ou mínimo de 50
2
2
2
mg/m , com incrementos de 25 mg/m a 50 mg/m , dependendo da tolerância individual ao
tratamento de cada paciente (vide tabela abaixo). Desde que não se desenvolva uma
toxicidade intolerável, o tratamento com ciclos terapêuticos adicionais de cloridrato de
irinotecano pode ser continuado indefinidamente em pacientes responsivos ou em pacientes
cuja doença permaneça estável. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto
à toxicidade.
Esquema posológico de 1 vez a cada 2 semanas: a dose inicial, usual, recomendada de
2
cloridrato de irinotecano é de 250 mg/m a cada 2 semanas, por infusão intravenosa. Uma dose
2
inicial menor pode ser considerada (por exemplo, 200 mg/m ) para pacientes com qualquer das
seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, ou radioterapia extensa anterior, ou
performance status de 2, ou níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.
Esquema posológico de 1 vez a cada 3 semanas: a dose inicial, usual, recomendada de
cloridrato de irinotecano injetável para o esquema posológico de 1 dose a cada 3 semanas, é
2
de 350 mg/m por infusão intravenosa. Para os pacientes com 65 anos ou mais, ou que
receberam radioterapia pélvica/abdominal anterior, ou que têm um status de desempenho de 2,
2
ou que apresentam neoplasia gástrica, a dose inicial recomendada é 300 mg/m . Não se pode
recomendar nenhuma dosagem para pacientes com bilirrubina > 2 mg/dl, porque esses
pacientes não foram incluídos nos estudos clínicos.
Após a instituição do tratamento com o produto, os pacientes devem ser monitorados
cuidadosamente quanto à toxicidade. Doses subseqüentes devem ser ajustadas para 200
2
2
mg/m , com incrementos de 50 mg/m , dependendo da tolerância individual do paciente ao
tratamento. (vide tabela a seguir)
Todas as doses devem ser administradas como infusão intravenosa durante 90 minutos (vide
"Preparo e Estabilidade da Solução para Infusão"). O esquema terapêutico recomendado (uma
sessão) é de 1 dose a cada 3 semanas. Desde que o paciente não desenvolva um efeito tóxico
intolerável, o tratamento com sessões terapêuticas adicionais de cloridrato de irinotecano pode
ser mantido indefinidamente, desde que os pacientes continuem a obter um benefício clínico.
Esquemas posológicos em combinação
Dose inicial
Irinotecano combinado com 5-fluoruracila (5-FU) e folinato de cálcio: recomendado para uso
em pacientes com neoplasia colo-retal metastática.
2
A dose inicial recomendada é de 125 mg/m² de irinotecano, 500 mg/m² de 5-FU, e 20 mg/m de
folinato de cálcio. Doses iniciais menores podem ser consideradas para o irinotecano (por
2
exemplo, 100 mg/m ) e 5-FU (por exemplo, 400 mg/m²) para os pacientes com 65 anos ou
mais, ou que receberam radioterapia pélvica/abdominal anterior, ou que têm um status de
desempenho de 2, ou que apresentam níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.
O tratamento deve ser dado em ciclos repetidos a cada 6 semanas, incluindo tratamento
semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.
B) Tratamento dos outros tipos de neoplasias
Esquemas posológicos como agente único
Três esquemas posológicos são recomendados para o tratamento de outros tipos de
neoplasias (vide "Indicações").
O esquema A deve ser utilizado no tratamento da neoplasia pulmonar de pequenas e não
pequenas células, neoplasia da mama inoperável ou recorrente e carcinoma de células
escamosas da pele. Os esquemas A e B devem ser empregados no tratamento de neoplasia
de cólo de útero, neoplasia de ovário, neoplasia gástrica recorrente ou inoperável e neoplasia
colo-retal (recorrente ou inoperável). O esquema C deve ser utilizado no tratamento de
linfomas malignos (linfomas não-Hodgkin).
Esquema A
Irinotecano_01
13
Administração de 100 mg/m² de cloridrato de irinotecano a adultos normais, 1 vez por semana,
por 3 a 4 semanas, por infusão intravenosa, seguida de repouso de pelo menos 2 semanas.
Esse curso da terapia é então repetido.
Esquema B
Administração de 150 mg/m² de cloridrato de irinotecano a adultos normais, 1 vez ao dia, a
cada 2 semanas, 2 ou 3 vezes, por infusão intravenosa, seguida de repouso de pelo menos 3
semanas. Esse curso da terapia é então repetido.
Esquema C
Administração de 40 mg/m² de cloridrato de irinotecano, 1 vez ao dia, por 3 dias consecutivos,
por infusão intravenosa. Repetir as administrações em ciclos semanais, por 2 ou 3 semanas
consecutivas, seguidas de repouso de pelo menos 2 semanas. Esse curso da terapia é então
repetido.
Esquemas posológicos em combinação
Irinotecano em combinação com a cisplatina
O irinotecano foi estudado em combinação com a cisplatina para a neoplasia de pulmão de
pequenas e não-pequenas células, neoplasia de cólo de útero, neoplasia gástrica e neoplasia
de esôfago. Esse esquema pode ser utilizado no tratamento de pacientes com outros tipos
indicados de neoplasia, exceto para a neoplasia colo-retal (vide "Indicações").
2
2
A dose recomendada para início de tratamento é de 65 mg/m de irinotecano e 30 mg/m de
2
cisplatina. Uma dose menor inicial de irinotecano (por exemplo, 50 mg/m ) pode ser
considerada para pacientes com qualquer das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais,
radioterapia extensa anterior, performance status de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou
neoplasia gástrica. O tratamento deve ser dado em ciclos repetidos a cada 6 semanas,
incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.
Duração do tratamento
Tanto para o esquema de agente único como para o combinado, o tratamento com ciclos
adicionais de irinotecano pode ser continuado indefinidamente em pacientes que obtenham
uma resposta tumoral ou em pacientes cuja neoplasia permaneça estável. Os pacientes devem
ser cuidadosamente monitorados para toxicidade e devem ser retirados da terapia se ocorrer
toxicidade inaceitável não responsiva à modificação da dose e cuidados rotineiros de suporte.
Recomendações para ajustes posológicos
A tabela a seguir descreve as modificações posológicas recomendadas durante um ciclo de
tratamento e no início de cada ciclo subseqüente de tratamento para o esquema posológico
como agente único. Essas recomendações baseiam-se nos efeitos tóxicos observados
comumente com a administração desse produto. O tratamento programado semanal com
cloridrato de irinotecano deve ser interrompido quando ocorrerem efeitos tóxicos intoleráveis ou
de grau 3 ou 4. As modificações posológicas para efeitos tóxicos hematológicos que não a
neutropenia (por exemplo, leucopenia, anemia ou trombocitopenia) durante uma sessão de
tratamento são as mesmas recomendadas para a neutropenia. No início de uma sessão de
tratamento subseqüente, a dose do produto deve ser reduzida com base no pior grau de
toxicidade observada na sessão prévia. Uma nova sessão de tratamento não deve ser iniciada
3
até que o número de granulócitos tenha alcançado ≥ 1.500/mm , o número de plaquetas tenha
3
alcançado ≥ 100.000/mm e a diarréia relacionada ao tratamento tenha se resolvido
completamente. O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas, para permitir a recuperação
de efeitos tóxicos relacionados com o tratamento. Se o paciente não tiver se recuperado após
um adiamento de 2 semanas, deve-se considerar a interrupção do tratamento com cloridrato de
irinotecano.
Recomenda-se que os pacientes recebam agentes antieméticos como pré-medicação (vide
"Precauções").
Tabela 7. Ajustes Posológicos Recomendados para Esquema com Agente Único
No início do ciclo subseqüente de tratamento
Durante um ciclo de (após a
recuperação
adequada),
em
Grau de toxicidade do tratamento
comparação à dose inicial no ciclo de
b
a
NCI (Valor)
tratamento prévio
Semanal
Irinotecano_01
Semanal
Uma dose a cada 2 ou 3
semanas
14
2
Sem toxicidade
↑ 25 mg/m até a
Manter
dose máxima de 150
posológico
2
mg/m
Manter
o
posológico
nível
Manter
o
posológico
nível Manter
o
posológico
Manter
o
posológico
o
nível
nível Manter
posológico
o
nível
nível Manter
posológico
o
nível
Neutropenia
3
1 (1500 a 1.999/mm )
3
2 (1000 a 1.499/mm )
↓ 25 mg/m
2
Omitir a dose, em
2
2
seguida ↓25 mg/m , ↓ 25 mg/m
quando for ≤ grau 2
↓ 50 mg/m
2
Omitir a dose, em
2
2
↓ 50 mg/m
2
Febre
neutropênica Omitir a dose, em
2
2
(neutropenia de grau 4 seguida ↓50 mg/m , ↓ 50 mg/m
e febre de grau ≥ 2)
↓ 50 mg/m
2
3
3 (500 a 999/mm )
3
4 (< 500/mm )
As modificações posológicas para leucopenia, trombocitopenia e
anemia durante um ciclo de tratamento e no início do ciclo de
Outros efeitos tóxicos
tratamento subseqüente também se baseiam nos critérios de
hematológicos
toxicidade do NCI e são iguais às recomendadas para a neutropenia
acima.
Diarréia
1 (2-3 evacuações/dia > Manter
o
C
pré-tr )
posológico
2 (4-6 evacuações/dia >
2
↓25 mg/m
C
pré-tr )
nível Manter
o
posológico
nível Manter
posológico
o
nível
Manter
o
posológico
nível Manter
posológico
o
nível
o
nível
Omitir a dose, em
3 (7-9 evacuações/dia >
2
2
C
pré-tr )
↓ 50 mg/m
2
4
evacuações/dia >
C
tr )
↓ 50 mg/m
2
(≥10 Omitir a dose, em
2
2
pré- seguida ↓50 mg/m , ↓ 50 mg/m
Outros efeitos tóxicos não-hematológicos
1
Manter
o
posológico
2
↓25 mg/m
2
↓ 50 mg/m
2
3
Omitir a dose, em
2
2
↓ 50 mg/m
2
4
Omitir a dose, em
2
2
↓ 50 mg/m
2
2
nível Manter
o
posológico
↓ 25 mg/m
nível Manter
posológico
a
Todas as modificações devem se basear no pior efeito tóxico precedente.
Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute.
c
Pré-tratamento.
b
As modificações recomendadas da dose durante um ciclo de tratamento e no início de cada
dose subseqüente de tratamento com cloridrato de irinotecano, 5-FU e folinato de cálcio estão
descritas na tabela 8.
Tabela 8. Modificações Recomendadas da Dose para Esquemas Combinados de Irinotecano
/5-Fluoruracila/Folinato de Cálcio
Irinotecano_01
15
Um novo ciclo de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos tenha
3
3
alcançado ≥ 1500 mm , a contagem das plaquetas ≥ 100.000/mm e diarréia relacionada ao
tratamento esteja totalmente resolvida. O tratamento deve ser adiado 1 a 2 semanas para
permitir recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o paciente não se
recuperar depois de 2 semanas, deve-se considerar a interrupção do tratamento com cloridrato
de irinotecano.
Grau de Toxicidade
do
Durante um Ciclo de Tratamento
b
NCI (Valor)
No Início dos Ciclos Subseqüentes
de Tratamento
Neutropenia
1 (1500 a
3
1999/mm )
Manter nível da dose
2 (1000 a
3
1499/mm )
↓ 1 nível da dose
3
3 (500 a 999/mm )
3
4 (< 500/mm )
d
c
c
Omitir dose, então ↓1 nível da dose
d
quando resolvida para grau ≤ 2
Omitir dose, então ↓ 2 níveis da
dose quando resolvida para grau ≤ ↓ 2 níveis da dose
d
2
Neutropenia
febril Omitir dose, então ↓ 2 níveis da
(neutropenia grau 4 dose quando resolvida para grau ≤ ↓ 2 níveis da dose
e febre grau ≥ 2)
2
As modificações da dose para leucopenia ou trombocitopenia durante um
Outras toxicidades ciclo de terapia e no início dos ciclos subseqüentes de tratamento
hematológicas
também têm por base os critérios de toxicidade do NCI e são os mesmos
recomendados para a neutropenia acima.
Diarréia
1 (2-3 x/dia > préManter nível da dose
e
trat. )
2 (4-6 x/dia > pré↓ 1 nível da dose
e
trat. )
Omitir a dose, então ↓ 1 nível da
3 (7-9 x/dia > prédose quando resolvida para grau ≤ ↓ 1 nível da dose
e
trat. )
2
Omitir a dose, então ↓ 1 nível da
4 ( 10 x/dia > prédose quando resolvida para grau ≤ ↓ 2 níveis da dose
e
trat. )
2
Outras toxicidades não hematológicas
f
1
2
Omitir dose, então ↓ 1 nível da dose
quando resolvido para grau ≤ 1
3
Omitir dose, então ↓ 1 nível da dose
quando resolvido para grau ≤ 2
4
Omitir dose, então ↓ 2 níveis da
dose quando resolvido para grau ≤ ↓ 2 níveis da dose
2
Para mucosite/estomatite diminua Para mucosite/estomatite diminua
somente o 5-FU, não o irinotecano somente o 5-FU, não o irinotecano
a As modificações da dose referem-se ao 5-FU e irinotecano; a dose de folinato de cálcio
permanece fixa em 20 mg/m² (não ajustada).
b Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute.
Irinotecano_01
16
c Refere-se à dose inicial utilizada no ciclo anterior.
2
d Irinotecano: reduções do nível da dose = decréscimos de 25 mg/m ; 5-FU: reduções do nível
da dose = decréscimos de 100 mg/m².
e Pré-tratamento.
f Excluir alopecia, anorexia, astenia.
As modificações da dose recomendadas para o início de cada ciclo da terapia com cisplatina e
irinotecano e durante um ciclo de tratamento com cisplatina e irinotecano estão descritas nas
tabelas a seguir.
Tabela 9. Modificações da Dose no Início de Um Novo Ciclo do Esquema Combinado de
2
cisplatina e cloridrato de irinotecano (mg/m ) - Com Base na Pior Toxicidade Observada no
Ciclo Anterior
Um novo ciclo de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos tenha
3
3
alcançado ≥ 1500 mm , a contagem das plaquetas ≥ 100.000/mm e a diarréia relacionada ao
tratamento esteja totalmente resolvida. O tratamento deve ser adiado 1 a 2 semanas para
permitir recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o paciente não se
recuperar depois de 2 semanas, deve-se considerar a interrupção do tratamento com cloridrato
de irinotecano.
Grau de Toxicidade do NCI
a
b
Cisplatina
Irinotecano
c
HEMATOLÓGICA
Manter o nível da Manter o nível da
dose
dose
Grau 0, 1, 2 ou 3
Neutropenia febril , sepse, trombocitopenia exigindo
transfusão
Grau 4
d
NÃO-HEMATOLÓGICA
Grau 0, 1 ou 2
dose
dose
Grau 3 ou 4
Manter o nível da
dose
Grau 0, 1 ou 2
dose
dose
Grau 3
Manter o nível da
dose
Grau 4
< 1,5 mg/dl
dose
dose
1,5 - 2,0 mg/dl
↓ 2 níveis da dose
Manter o nível da
dose
> 2,0 mg/dl
Omitir dose
Manter o nível da
dose
Grau 0 ou 1
dose
dose
Grau 2
Grau 3 ou 4
Descontinuar
cisplatina
Grau 0 ou 1
dose
dose
Grau 2
Diarréia
Vômitos
Creatinina Sérica
Ototoxicidade
Neurotoxicidade
Irinotecano_01
Manter o nível da
dose
a Manter o nível da
dose
Manter o nível da
17
dose
Grau 3 ou 4
Descontinuar
cisplatina
dose
OUTRAS TOXICIDADES NÃO-HEMATOLÓGICAS
dose
dose
Grau 0, 1 ou 2
Grau 3 ou 4
a Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute
2
b Cisplatina: reduções do nível da dose - decréscimos de 7,5 mg/m
2
c Irinotecano: reduções do nível da dose - decréscimos de 10 mg/m
o
d Neutropenia febril é definida como na versão 2 do CTC: temperatura ≥ 38,5 C concomitante
9
com uma CAN < 10 x 10 /L.
Tabela 10. Modificações da Dose Durante Um Ciclo do Esquema Combinado de Cisplatina e
2
cloridrato de irinotecano (mg/m ) - Com Base na Pior Toxicidade Observada no Ciclo Anterior
Toxicidade Grau NCI
a
b
Cisplatina
Irinotecano
c
HEMATOLÓGICA
dose
dose
Grau 0 ou 1
↓1 nível da dose
↓1 nível da dose
↓2 níveis da dose
Omitir a dose
Omitir a dose
Neutropenia febril , sepse, trombocitopenia exigindo Omitir a dose
transfusão
Omitir a dose
Grau 2
Grau 3
Grau 4
d
NÃO-HEMATOLÓGICA
Diarréia
Vômitos
Creatinina Sérica
Ototoxicidade
Irinotecano_01
Grau 0 ou 1
dose
dose
Grau 2
Manter o nível da
↓1 nível da dose
dose
Grau 3
Manter o nível da
Omitir a dose
dose
Grau 4
Omitir a dose
Grau 0, 1 ou 2
dose
dose
Grau 3
↓1 nível da dose
Manter o nível da
dose
Grau 4
↓1 nível da dose
↓1 nível da dose
< 1,5 mg/dl
dose
dose
1,5 - 2,0 mg/dl
Manter o nível da
dose
> 2,0 mg/dl
Omitir dose
Manter o nível da
dose
Grau 0 ou 1
Omitir a dose
18
Neurotoxicidade
dose
dose
Grau 2
↓1 nível da dose
Manter o nível da
dose
Grau 3 ou 4
Descontinuar
cisplatina
Grau 0 ou 1
dose
dose
Grau 2
↓1 nível da dose
Grau 3 ou 4
Descontinuar
cisplatina
dose
Manter o nível da
dose
dose
OUTRAS TOXICIDADES NÃO-HEMATOLÓGICAS
Grau 0 ou 1
dose
dose
Grau 2, 3 ou 4
Omitir a dose
Omitir a dose
a Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute.
2
b Cisplatina: reduções do nível da dose - decréscimos de 7,5 mg/m .
2
c Irinotecano: reduções do nível da dose - decréscimos de 10 mg/m .
o
d Neutropenia febril é definida como na versão 2 do CTC: temperatura ≥ 38,5 C concomitante
9
com uma CAN < 10 x 10 /L.
Todas as modificações da dose devem ter por base a pior toxicidade anterior. Um novo curso
de tratamento não deve ser começado até que a toxicidade tenha se reduzido a NCI grau 2 ou
menor. O tratamento pode ser adiado por 1 a 2 semanas para permitir recuperação da
toxicidade relacionada ao tratamento. Se o paciente não se recuperou, deve-se considerar a
interrupção do tratamento com cloridrato de irinotecano.
Precauções no preparo e administração
Assim como ocorre com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, deve-se ter
cuidado no manuseio e preparo de soluções para infusão contendo cloridrato de irinotecano.
Recomenda-se a utilização de luvas. Caso a solução de cloridrato de irinotecano entre em
contato com a pele, lave-a imediata e cuidadosamente com água e sabão. Caso o produto
entre em contato com membranas mucosas, enxágüe cuidadosamente com água. Existem
várias diretrizes publicadas a respeito do manuseio e descarte de agentes antineoplásicos.
Preparo e estabilidade da solução para infusão
Deve-se inspecionar visualmente o conteúdo do frasco-ampola quanto à presença de material
particulado e repetir essa inspeção quando da transferência da solução do frasco-ampola para
a seringa.
Cloridrato de irinotecano deve ser diluído antes da infusão. O produto deve ser diluído em soro
glicosado a 5% USP (de preferência) ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% USP,
para atingir uma concentração final de 0,12 a 2,8 mg/ml.
A solução é física e quimicamente estável por até 24 horas em temperatura ambiente
(aproximadamente 25°C) e em luz fluorescente ambiental. As soluções diluídas em soro
glicosado a 5% USP, mantidas sob refrigeração (aproximadamente de 2°C a 8°C) e protegidas
de luz, permanecem física e quimicamente estáveis por 48 horas. Não se recomenda a
refrigeração de soluções diluídas com cloreto de sódio a 0,9% USP, devido à baixa e
esporádica incidência de material particulado visível. Deve-se evitar o congelamento do
produto e de soluções contendo cloridrato de irinotecano, uma vez que pode ocorrer
precipitação do fármaco. Devido à possível contaminação microbiana durante a diluição,
recomenda-se a utilização da solução preparada dentro de 24 horas, quando mantida sob
refrigeração (2ºC a 8°C), ou dentro de 6 horas, caso mantida em temperatura ambiente (entre
15ºC e 30°C). Não se deve adicionar outros fármacos à solução de infusão.
Cloridrato de irinotecano deve ser armazenado sob temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C),
protegido da luz. Recomenda-se que o frasco-ampola permaneça no cartucho até o momento
do uso.
Irinotecano_01
19
Incompatibilidades
Outros fármacos não devem ser adicionados à solução preparada para infusão.
SUPERDOSAGEM
2
Em estudos realizados, foram administradas doses únicas de até 750 mg/m de irinotecano a
pacientes com várias neoplasias. Os eventos adversos observados nesses pacientes foram
semelhantes aos relatados com as doses e esquemas terapêuticos recomendados. Não se
conhece um antídoto para a superdose do produto. Deve-se adotar medidas de suporte
máximas para evitar a desidratação devido à diarréia e para tratar quaisquer complicações
infecciosas.
Observou-se letalidade após doses únicas intravenosas de irinotecano de, aproximadamente,
111 mg/ kg em camundongos e de 73 mg/ kg em ratos (aproximadamente 2,6 e 3,4 vezes a
2
dose humana recomendada de 125 mg/ m , respectivamente). A morte foi precedida de
cianose, tremores, dificuldade respiratória e convulsões.
USO EM IDOSOS
Cuidado especial no tratamento de pacientes com 65 a 70 anos ou mais, pois há risco
aumentado de diarréia tardia nesta população. Recomendações específicas da posologia
podem ser válidas para esta população dependendo do regime utilizado (vide “Posologia”).
Aos pacientes idosos também se aplicam todas as recomendações acima descritas.
CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Vide "Precauções e Advertências".
Referências:
1. Medscape, Irinotecan IV, Dosage, Uses and Warnings.
Disponível em:
<http://www.medscape.com/druginfo/dosage?drugid=13700&drugname=Irinotecan+IV&monoty
pe=default&cid=med>. Acesso em: 07 fev. 2006.
2. Kuhn JG. Influence of anticonvulsants on the metabolism and elimination of irinotecan. A
North American Brain Tumor Consortium preliminary report. Oncology (Huntingt) 16(8 Suppl
7):33-40. Agosto, 2002.
3. Murry DJ, Cherrick I, Salama V, Berg S, Bernstein M, Kuttesch N, Blaney SM Influence of
phenytoin on the disposition of irinotecan: a case report. J Pediatr Hematol Oncol; 24(2):130-3,
Fevereiro, 2002.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
Nº. do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho.
Farmacêutica Responsável: Luciana Righetto - CRF/SP 32.968
40 mg MS 1.1013.0235.001-2
100 mg MS 1.1013.0235.002-0
Fabricado por: Laboratórios IMA S.A.I.C.
Ciudad de Buenos Aires - Pcia. De Buenos Aires - Argentina.
Embalado por: Glenmark Generics S/A
Pilar, Parque Industrial – Buenos Aires - Argentina
Importado e distribuído por: Glenmark Farmacêutica Ltda.
Rua Frei Liberato de Gries, 548, São Paulo – SP
CNPJ 44.363.661/0001-57
Irinotecano_01
20

Irinotecano_01 1 - Novamed Farmacêutica

Transcrição

Documentos relacionados

Tiocolquicosido 4 mg

Tiocolquicosido 4 mg-2 ml injetável

Sugestão Suplementar

Tomate - 5a aproximacao 03

T3 – LIOTIRONINA

Newsletter de Novembro 2013 - Centro Hospitalar de Lisboa

Anestésicos locais

drogas vasoativas - Hospital São Luiz

Calendário de vacinação da criança

MIR-7028 2