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MIOPATIAS TÓXICAS E INDUZIDAS POR DROGAS
MIOPATIAS TÓXICAS E INDUZIDAS POR DROGAS Mônica Nascimento de Melo VII Congresso Goiano de Neurologia 20 a 22 de Agosto de 2015 Introdução • Prevalência estimada no ocidente: • • • • >2000:100mil pessoas Frequentemente de natureza iatrogênica Exposição persistente à droga/toxina – prolongamento da morbidade, comprometimento funcional, morte. Miotoxicidade pode ocorrer por diversos mecanismos Espectro clínico e morfológico variável Wattjes et al. – Neuromuscular imaging Substâncias potencialmente miotóxicas Adalimumab Clofibrate Ethanol Labetalol Snake venom ε-Aminocaproico acid Colchicine Fibrates Lithium Statins Alcohol Corticosteroids Gemcitabine Minocycline Tacrolimus Amiodarone Crotamine Germanium Mojave toxin Taipoxin Apamin (bee venom) Crotoxin Gold Nucleoside reversetrancriptase inhibitors Tumor necrosis factor α antagonists Barium Cyclosporine Gossypol Penicilamine L-Tryptophan Chlorophenoxy herbicides Daptomycin Interferon-α Pentaborane Valproate Chloroquine 20,25Diazacholesterol Ipecac Procainamide Vecuronium bromide Ciguatoxin Emetine Isotretinoin Propofol Vinca alkaloids Pestronk A, Neuromuscular Disease Center Substâncias potencialmente miotóxicas Adalimumab Clofibrate Ethanol Labetalol Snake venom ε-Aminocaproico acid Colchicine Fibrates Lithium Statins Alcohol Corticosteroids Gemcitabine Minocycline Tacrolimus Amiodarone Crotamine Germanium Mojave toxin Taipoxin Apamin (bee venom) Crotoxin Gold Nucleoside reversetrancriptase inhibitors Tumor necrosis factor α antagonists Barium Cyclosporine Gossypol Penicilamine L-Tryptophan Chlorophenoxy herbicides Daptomycin Interferon-α Pentaborane Valproate Chloroquine 20,25Diazacholesterol Ipecac Procainamide Vecuronium bromide Ciguatoxin Emetine Isotretinoin Propofol Vinca alkaloids Pestronk A, Neuromuscular Disease Center Espectro clínico Miopatia proximal dolorosa aguda/subaguda Miopatia focal HiperCKemia assintomática Miopatia progressiva crônica Rabdomiólise aguda IRA/Óbito Fisiopatologia MIOTOXICIDADE Ação direta sobre membranas, organelas e proteínas celulares Miopatia vacuolar Indução de Perda de resposta miosina de inflamatória/a cadeia pesada uto-imune Atrofia de fibras tipo 2 Dubowitz et al, Muscle Biopsy – A practical approach Diagnóstico Exercício físico intenso Mulheres • Quadro clínico • Dosagem de CK Idosos • ENMG – achados miopáticos, nos casos agudos/subagudos sinais de atividade • Imagem – padrão inespecífico, edema (especialmente acentuado na rabdomiólise), leve a moderada alteração reticular lipomatosa difusa. • Biópsia muscular Traumatismo Antecedentes Fatores de risco Cirurgia Doença renal Doença hepática Desidratação Medicações Alcoolismo Diabetes/hipoti reoidismo Miopatia induzida por estatinas • Inibidor competitivo da HMG-CoA • • • • • redutase, importante na síntese de colesterol Prevalência 0,1-0,5% em monoterapia, 1-7% em politerapia Dor muscular, fraqueza proximal, caimbras – meses a anos após o início da medicação Aumento de CK > 10x Estatinas lipofílicas (sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina) têm maior potencial miotóxico do que as estatinas hidrofílicas (pravastatina e rosuvastatina) Genética – papel limitado (gene SLCO1B1) Miopatia induzida por estatinas Formas de apresentação • HiperCKemia assintomática – 5% • Mialgia - >10% na prática clínica • Fraqueza proximal dolorosa e elevação da CK • Rabdomiólise – 0,02-0,04% em monoterapia, 0,22% em politerapia. Dor intensa, edema/síndrome compartimental, fraqueza muscular aguda, mioglobinúria Tratamento • Descontinuar a medicação – pesar risco x benefício • Troca por droga menos tóxica (rosuvastatina) • Administração em dias alternados • Sintomas persistentes – suplementação com CoQ10 600 a 800mg • Miosite necrotizante – esteróides ou imunoglobulina • Rabdomiólise – suporte intensivo em UTI, monitorar função renal e eletrólitos. • Reabilitação *Espera-se uma queda de CK em 2-3 meses após a retirada (1 semana – 14 meses) Miopatia necrotizante imuno-mediada induzida por estatina • • • • • Progressão dos sintomas após a descontinuação da droga ENMG com sinais de atividade no exame de agulha, Presença de anticorpos anti-HMG-CoA redutase Biópsia muscular – necrose e infiltrado inflamatório Terapia imunossupressora agressiva – prednisona oral em altas doses, imunoglobulina, imunossupressores (poupadores de corticóide) Miopatia corticóide induzida • Efeito tóxico dose-dependente, mulheres são mais acometidas • Incidência – 60% - doses diárias de 10mg de prednisona já podem desencadear alterações musculares. Sintomas surgem com mais frequência com a dose diária de 20-30mg, a partir de 1 mês do início. • Triancinolona, betametasona e dexametasona são potencialmente mais tóxicas do que prednisona e hidrocortisona. • Fisiopatologia • Redução da síntese protéica, com aumento do catabolismo e proteólise, induzindo apoptose e comprometimento da miogênese Miopatia corticóide induzida • Fraqueza e atrofia muscular • • • • • • proximal crônica, particularmente afetando quadríceps e flexores do pescoço. Miopatia laríngea, diafragmática Dor é incomum Melhora em 3-4 semanas Forma grave – miopatia quadriplégica aguda (paciente crítico) Reabilitação – exercícios aeróbicos e de resistência Experimentos – IGF-1, aminoácidos, creatina, andrógenos e glutamina Miopatia álcool induzida Doença muscular frequente – 2000:100000 indivíduos. Afeta 40-60% dos alcoolistas, sendo mais comum do que cirrose e neuropatia Dose dependente e relacionada ao tempo de consumo Álcool Redução da síntese protéica Estresse oxidativo Altera a glicólise e glicogenólise Efeito sobre canais iônicos Induz apoptose Miopatia álcool induzida HiperCKemia assintomática Miopatia necrotizante aguda Consumo de grande quantidade em pouco tempo Dor muscular aguda, caimbras, edema, rabdomiólise e mioglobinúria Miopatia hipocalêmica aguda Fraqueza muscular generalizada indolor, podendo chegar à paralisia flácida. Sintomas surgem com K+ < 2,5mEq/L Miopatia alcoólica crônica Fraqueza muscular generalizada, de predomínio proximal e em membros inferiores, com atrofia lentamente progressiva. CK levemente Miopatia álcool induzida Tratamento Aguda dias a semanas Crônica 2-12 meses Drogas tóxicas às mitocondrias • Inibidores da transcriptase reversa • Inibem polimerases do DNA mitocondrial – disfunção • Mialgia, fraqueza lentamente progressiva • Leve aumento de CK • Sinais de atividade na ENMG Biópsia – diferenciação entre miopatia relacionada ao HIV e miopatia induzida pela TARV Outras miopatias tóxicas Miopatia do doente crítico • Pacientes em UTI sob altas doses • • • • de esteróides e bloqueio neuromuscular com agentes nãodespolarizantes 3x mais comum do que a neuropatia do paciente crítico Dificuldade de extubação Fraqueza muscular com predomínio em tronco e proximal de membros CK normal ou moderadamente elevada Hipertermia maligna • Relaxantes musculares • • • • despolarizantes (succinilcolina) e anestésicos inalatórios Susceptibilidade genética – mutações no gene da rianodina e outros canais iônicos Rigidez muscular, febre e arritmia Aumento de CK, hipercalemia e acidose Tto: Resfriamento agressivo e dantrolene (2-3mg/kg EV a cada 5 minutos – dose máx. 10mg/kg) Conclusões Várias substâncias exógenas têm potencial efeito miotóxico Reversibilidade com a suspensão da droga – capacidade regenerativa da fibra muscular Sinais de progressão após descontinuação – alerta para a pesquisa de outras causas Miopatia necrotizante imuno-mediada induzida por estatinas – requer terapia imunossupressora agressiva Miopatias primárias Obrigada! 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