MIOPATIAS TÓXICAS E INDUZIDAS POR DROGAS

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MIOPATIAS TÓXICAS E INDUZIDAS POR DROGAS
MIOPATIAS TÓXICAS E
INDUZIDAS POR DROGAS
Mônica Nascimento de Melo
VII Congresso Goiano de Neurologia
20 a 22 de Agosto de 2015
Introdução
• Prevalência estimada no ocidente:
•
•
•
•
>2000:100mil pessoas
Frequentemente
de
natureza
iatrogênica
Exposição
persistente
à
droga/toxina – prolongamento da
morbidade,
comprometimento
funcional, morte.
Miotoxicidade pode ocorrer por
diversos mecanismos
Espectro clínico e morfológico
variável
Wattjes et al. – Neuromuscular imaging
Substâncias potencialmente miotóxicas
Adalimumab
Clofibrate
Ethanol
Labetalol
Snake venom
ε-Aminocaproico
acid
Colchicine
Fibrates
Lithium
Statins
Alcohol
Corticosteroids
Gemcitabine Minocycline
Tacrolimus
Amiodarone
Crotamine
Germanium
Mojave toxin
Taipoxin
Apamin (bee
venom)
Crotoxin
Gold
Nucleoside reversetrancriptase inhibitors
Tumor necrosis
factor α
antagonists
Barium
Cyclosporine
Gossypol
Penicilamine
L-Tryptophan
Chlorophenoxy
herbicides
Daptomycin
Interferon-α
Pentaborane
Valproate
Chloroquine
20,25Diazacholesterol
Ipecac
Procainamide
Vecuronium
bromide
Ciguatoxin
Emetine
Isotretinoin
Propofol
Vinca alkaloids
Pestronk A, Neuromuscular Disease Center
Substâncias potencialmente miotóxicas
Adalimumab
Clofibrate
Ethanol
Labetalol
Snake venom
ε-Aminocaproico
acid
Colchicine
Fibrates
Lithium
Statins
Alcohol
Corticosteroids
Gemcitabine Minocycline
Tacrolimus
Amiodarone
Crotamine
Germanium
Mojave toxin
Taipoxin
Apamin (bee
venom)
Crotoxin
Gold
Nucleoside reversetrancriptase
inhibitors
Tumor necrosis
factor α
antagonists
Barium
Cyclosporine
Gossypol
Penicilamine
L-Tryptophan
Chlorophenoxy
herbicides
Daptomycin
Interferon-α Pentaborane
Valproate
Chloroquine
20,25Diazacholesterol
Ipecac
Procainamide
Vecuronium
bromide
Ciguatoxin
Emetine
Isotretinoin
Propofol
Vinca alkaloids
Pestronk A, Neuromuscular Disease Center
Espectro clínico
Miopatia proximal dolorosa aguda/subaguda
Miopatia focal
HiperCKemia
assintomática
Miopatia progressiva crônica
Rabdomiólise
aguda
IRA/Óbito
Fisiopatologia
MIOTOXICIDADE
Ação direta
sobre
membranas,
organelas e
proteínas
celulares
Miopatia
vacuolar
Indução de
Perda de
resposta
miosina de
inflamatória/a cadeia pesada
uto-imune
Atrofia de
fibras tipo 2
Dubowitz et al, Muscle Biopsy – A practical approach
Diagnóstico
Exercício
físico intenso
Mulheres
• Quadro clínico
• Dosagem de CK
Idosos
• ENMG – achados miopáticos,
nos casos agudos/subagudos
sinais de atividade
• Imagem – padrão inespecífico,
edema (especialmente
acentuado na rabdomiólise),
leve a moderada alteração
reticular lipomatosa difusa.
• Biópsia muscular
Traumatismo
Antecedentes
Fatores
de
risco
Cirurgia
Doença renal
Doença
hepática
Desidratação
Medicações
Alcoolismo
Diabetes/hipoti
reoidismo
Miopatia induzida por estatinas
• Inibidor competitivo da HMG-CoA
•
•
•
•
•
redutase, importante na síntese
de colesterol
Prevalência 0,1-0,5% em
monoterapia, 1-7% em politerapia
Dor muscular, fraqueza proximal,
caimbras – meses a anos após o
início da medicação
Aumento de CK > 10x
Estatinas lipofílicas (sinvastatina,
atorvastatina, fluvastatina,
lovastatina) têm maior potencial
miotóxico do que as estatinas
hidrofílicas (pravastatina e
rosuvastatina)
Genética – papel limitado (gene
SLCO1B1)
Miopatia induzida por estatinas
Formas de apresentação
• HiperCKemia assintomática – 5%
• Mialgia - >10% na prática clínica
• Fraqueza proximal dolorosa e
elevação da CK
• Rabdomiólise – 0,02-0,04% em
monoterapia, 0,22% em
politerapia. Dor intensa,
edema/síndrome compartimental,
fraqueza muscular aguda,
mioglobinúria
Tratamento
• Descontinuar a medicação – pesar
risco x benefício
• Troca por droga menos tóxica
(rosuvastatina)
• Administração em dias alternados
• Sintomas persistentes –
suplementação com CoQ10 600 a
800mg
• Miosite necrotizante – esteróides ou
imunoglobulina
• Rabdomiólise – suporte intensivo em
UTI, monitorar função renal e
eletrólitos.
• Reabilitação
*Espera-se uma queda de CK em 2-3
meses após a retirada (1 semana – 14
meses)
Miopatia necrotizante imuno-mediada induzida
por estatina
•
•
•
•
•
Progressão dos sintomas após a descontinuação da droga
ENMG com sinais de atividade no exame de agulha,
Presença de anticorpos anti-HMG-CoA redutase
Biópsia muscular – necrose e infiltrado inflamatório
Terapia imunossupressora agressiva – prednisona oral em altas doses,
imunoglobulina, imunossupressores (poupadores de corticóide)
Miopatia corticóide induzida
• Efeito
tóxico dose-dependente, mulheres são mais
acometidas
• Incidência – 60% - doses diárias de 10mg de prednisona já podem
desencadear alterações musculares. Sintomas surgem com mais
frequência com a dose diária de 20-30mg, a partir de 1 mês do
início.
• Triancinolona, betametasona e dexametasona são potencialmente
mais tóxicas do que prednisona e hidrocortisona.
• Fisiopatologia
• Redução da síntese protéica, com aumento do catabolismo e
proteólise, induzindo apoptose e comprometimento da miogênese
Miopatia corticóide induzida
• Fraqueza e atrofia muscular
•
•
•
•
•
•
proximal crônica, particularmente
afetando quadríceps e flexores do
pescoço.
Miopatia laríngea, diafragmática
Dor é incomum
Melhora em 3-4 semanas
Forma grave – miopatia
quadriplégica aguda (paciente
crítico)
Reabilitação – exercícios
aeróbicos e de resistência
Experimentos – IGF-1,
aminoácidos, creatina,
andrógenos e glutamina
Miopatia álcool induzida
Doença muscular frequente – 2000:100000 indivíduos. Afeta 40-60% dos
alcoolistas, sendo mais comum do que cirrose e neuropatia
Dose dependente e relacionada ao tempo de consumo
Álcool
Redução da
síntese
protéica
Estresse
oxidativo
Altera a
glicólise e
glicogenólise
Efeito sobre
canais iônicos
Induz apoptose
Miopatia álcool induzida
HiperCKemia assintomática
Miopatia necrotizante aguda
Consumo de grande quantidade em pouco tempo
Dor muscular aguda, caimbras, edema, rabdomiólise e mioglobinúria
Miopatia hipocalêmica aguda
Fraqueza muscular generalizada indolor, podendo chegar à paralisia
flácida. Sintomas surgem com K+ < 2,5mEq/L
Miopatia alcoólica crônica
Fraqueza muscular generalizada, de predomínio proximal e em
membros inferiores, com atrofia lentamente progressiva. CK levemente
Miopatia álcool induzida
Tratamento
Aguda
dias a semanas
Crônica
2-12 meses
Drogas tóxicas às mitocondrias
• Inibidores da transcriptase
reversa
• Inibem polimerases do DNA
mitocondrial – disfunção
• Mialgia, fraqueza lentamente
progressiva
• Leve aumento de CK
• Sinais de atividade na ENMG
Biópsia – diferenciação entre miopatia relacionada
ao HIV e miopatia induzida pela TARV
Outras miopatias tóxicas
Miopatia do doente crítico
• Pacientes em UTI sob altas doses
•
•
•
•
de esteróides e
bloqueio
neuromuscular com agentes nãodespolarizantes
3x mais comum do que a
neuropatia do paciente crítico
Dificuldade de extubação
Fraqueza
muscular
com
predomínio em tronco e proximal
de membros
CK normal ou moderadamente
elevada
Hipertermia maligna
• Relaxantes musculares
•
•
•
•
despolarizantes (succinilcolina) e
anestésicos inalatórios
Susceptibilidade genética –
mutações no gene da rianodina e
outros canais iônicos
Rigidez muscular, febre e arritmia
Aumento de CK, hipercalemia e
acidose
Tto: Resfriamento agressivo e
dantrolene (2-3mg/kg EV a cada 5
minutos – dose máx. 10mg/kg)
Conclusões
Várias substâncias exógenas têm potencial efeito miotóxico
Reversibilidade com a suspensão da droga – capacidade
regenerativa da fibra muscular
Sinais de progressão após descontinuação – alerta para a
pesquisa de outras causas
Miopatia necrotizante imuno-mediada induzida por
estatinas – requer terapia imunossupressora agressiva
Miopatias primárias
Obrigada!
[email protected]