DM1- Osmar Monte

Diabetes na infância: novas perspectivas
para nossos pacientes
ENDOCRINOLOGIA
& METABOLOGIA
FCMSCSP
Santa Casa - SP
Osmar Monte
Tratamento Ambulatorial do DM 1
Dieta
Tratamento do DM1
Atividade física
Insulina
Volume 26 Supplement 1 January 2003 pp S33-S50
Standards of Medical Care for Patients With Diabetes Mellitus
[American Diabetes Association: Clinical Practice
Recommendations 2003: Position Statement]
Glicemia pré-prandial
90-130 mg/dL
Metas do tratamento
do DM - glicemia
HbA1c <7%*
*Valor normal 4 a 6% HPLC
Glicemia pós-prandial
<180 mg/dL
LDL
<100mg/dL
Metas do tratamento
do DM - lípides
Triglicéride
<150 mg/dL
HDL
>40 mg/dL
PA máxima
<1300 mmHg
Metas do tratamento
do DM - PA
PA mínima
<80 mmHg
Volume 25(2) February 2002 pp 275-278
Defining the Relationship Between Plasma Glucose and
HbA1c: Analysis of glucose profiles and HbA1c in the
Diabetes Control and Complications Trial
Rohlfing, Curt L. BES; Wiedmeyer, Hsiao-Mei MS;
Little, Randie R. PHD; England, Jack D.;
Tennill, Alethea MS; Goldstein, David E. MD
170 mg/dL
7%
MPG versus HbA1c; n = 1,439; r = 0.82; PG (mmol/l) = (1.98 · HbA1c)-4.29.
The dashed line indicates the regression line.
“Geral”
Dieta
Tratamento do DM1
Contagem de
Atividade física
carboidratos
Insulina
Dieta - Contagem de Carboidratos
Dieta
Individualizada
(hábitos alimentares)
Uh!
Uh!
Chame a
nutricionista.
Idade
Sexo
Atividade
física
Que
fome!
Insulinização
eficiente
Dieta
Tratamento do DM1
Auto monitorização
glicêmica
Atividade física
Insulina
Dieta
Tratamento do DM1
Diária e
regular
Insulina
Ajuste da
dieta/insulina
Atividade física
8
Insulina (mU/L)
80
6
4
2
40
Glicose (mmo/L)
Homeostase da Glicose : Perfil Dia/Noite
0
08.00
13.00
16.00
19.00
Horários das Refeições
Indivíduos normais : valores normais com 95% Cl.
Owens et al, 2001
Perfis Simulados de Insulina
Ação rápida
Ação Intermediária
Simulação do padrão fisiológico de secreção
da insulina pelo pâncreas
Reposição de Insulina
Esquema Basal-Bolus
Insulina basal + insulina rápida ou ultra-rápida
Produção hepática de glicose ⇒ reposição basal
Ajuste da dose de insulina pela glicemia de jejum
Reposição de Insulina
Esquema Basal-Bolus
Ingestão alimentar ⇒ reposição em bolus
Ajuste da dose de insulina pela glicemia pré-prandial
+ conteúdo e tipo de refeição (contagem de CH)
Farmacocinética da NPH (subcutânea)
Regimes de insulina “Basal”
80
Normal
Insulina (mU/L)
NPH (0.7 /U/kg)
60
NPH (0.45 /U/kg) 2x/d
40
20
Insulina Basal 5mU/l
0
06:00
12:00
18:00
24:00
06:00h
Brange et al, 1999
Ritmo de Infusão de Glicose (mg/kg/ min)
Variabilidade Intra - Individual da NPH
10
Indivíduo 4
Indivíduo 6
Indivíduo 8
Indivíduo 11
5
0
10
10
Indivíduo 15
5
0
10
10
Indivíduo 24
Indivíduo
30
Indivíduo
16
5
5
0
Indivíduo
0 30
0
Indivíduo0 33
14
Indivíduo
24hr31
Indivíduo
4
Indivíduo
25
14
24hr 51
Indivíduo
5
0
4
14
24
4
14
24
Horário (h)
4
14
24
Visita 2
Visita 3
4
14
24
Perfil Ideal da Insulina Basal
1) Perfil de ação quadrado, i.e., sem picos, ação
prolongada imitando a secreção pancreática
2) Administração em dose única
3) Duração do efeito durante 24 horas
4) Efeitos reproduzíveis e previsíveis
5) Efeitos farmacodinâmicos semelhantes aos
da bomba de insulina
6) Redução do risco de hipoglicemia noturna
Perfil Ideal da Insulina Basal
Insulinas basal disponíveis
Glargina
(Lantus)
Detemir
(Levemir)
Dose única diária
(2 doses?)
2 doses diárias
(dose única?)
Insulina para bolus
Insulinas ultra rápida disponíveis
Lispro
Aspart
Mesmo perfil de ação
Índice de utilização (mg/kg/h)
Glicose
Insulina Glargina vs NPH: Perfil de Ação
(Valores médios a cada hora)
6
5
Insulina glargina
4
Insulina NPH
3
N= 20
2
1
0
0
10
20
30
Tempo (h) após a injeção S.C.
= Final do período de observação
Lepore M et al. Diabetologia, vol 42, pg A233, Abstract 877, 1999
Insulina Glargina:Estudo de Cinética em DM1
Ritmo de Infusão de Glicose
Glicose Plasmática
12
16
mmol/l
µmol/Kg/min
24
N= 20
8
10
8
0
0
8
16
Horário (horas)
NPH
Ultralenta
24
CSII
0
8
16
Horário (horas]
24
Insulina glargina
Comparação com outras insulinas em pacientes com diabetes tipo 1
Lepore et al. Diabetes , 49: 2142-2148, 2000
Flexibilidade no Horário de Administração
em Pacientes DM1(Glargina)
A1c (%)
Grupos de tratamento
9
8
7
6
5
7,4%
7,5%
7,5%
N= 378
4
3
2
1
0
Antes do
Café
Antes do
Jantar
Ao deitar
Hamann, A et als.Diabetes Care, vol 26: 1738-1744, 2003
Insulina Glargina vs NPH :
Hipoglicemia em Pacientes DM1
Glargina
NPH
% Pacientes
49,2%
50
41
33
N= 534
39,9%
27,1%
25
18,2%
16
8
1,9%
5,6%
0
Total Eventos
Sintomáticos
P= 0,0219
Hipoglicemias
noturnas
P=0.0116
Hipoglicemias
graves
P= 0,0117
Ratner et al. Diabetes Care, 23 : 639- 643, 2000.
EXUBERA: insulina inalável
• Insulina humana
recombinante
• Partículas de 1- 3
µm para absorção
pulmonar
• Pó seco para
inalação oral
embalada em
blisters
EXUBERA. Bula do produto. Pfizer; 2006.
Patton JS et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:781-801.
Distribuição pulmonar de EXUBERA
• O contato com o líquido de revestimento alveolar faz com
que as partículas de EXUBERA se dissolvam rapidamente,
sendo absorvidas através da membrana alveolar
Partícula de
EXUBERA
Líquido alveolar
Epitélio
pulmonar
Epitélio
capilar
Capilar
concentração de Insulina
EXUBERA é indicada para
utilização pré-prandial
EXUBERA
Não DM
DM 2
Desjejum
Almoço
Jantar
Perfil farmacodinâmico de EXUBERA
Taxa de infusão de glicose média
(% do máximo)
100
EXUBERA 6 mg
Insulina lispro SC 18 U
Insulina regular SC 18 U
80
60
40
20
0
0
60
120
180
240
300
Tempo (min)
Heise et al. Diabetes 2000; 49: suppl 1
360
420
480
540
600
Inalador EXUBERA
Aberto
Câmara transparente
Blisters
projetada para conter
insulina em aerossol
antes da inalação
Fechado
disponíveis em doses de
1 mg (verde) e 3 mg (azul)
Base
Ativador
dispersa o pó do
blister na câmara
fornece a pressão
necessária para a
dispersão do pó através
de mecanismo de bomba
de ar na base do
dispositivo
(não é necessário bateria)
Reference Guide for Healthcare Professionals EXUBERA. Kent, United Kingdom: Pfizer Inc; December 2005.
Eficácia (A1C) comparável à insulina regular
humana SC em DM 1: Skyler et al.
EXUBERA (n=159)
Insulina SC (n=159)
318 pacientes, 12- 65 anos, A1c media 8,2%
10
A1c média (%) + DP
9
8
7
6
5
Triagem Basal
6
12
18
Duração do Tratamento (semanas)
Copyright © 2005 American Diabetes Association from Skyler JS et al. Diabetes Care, Vol. 28, 2005; 1630-1635.
Modificado com permissão de The American Diabetes Association.
24
Controle glicêmico mantido por até 4 anos
Estudo Aberto, de Longo Prazo
11,0
Diabetes tipo 1
Diabetes tipo 2
A1c Média (%)
10,0
9,0
8,0
7,0
6,0
0
3
6
12
18
24
30
Duração do Tratamento EXUBERA
(meses)
Skyler J et al. Diabetes. 2004;53(suppl 2):A115.
36
42
48
Glicemia pós-prandial: EXUBERA comparável
ou superior à terapia SC
Diabetes Tipo 2
Diabetes Tipo 1
Alteração Média em relação
à GPP Basal (mg/dL)
10
vs
Convencional1
vs
Intensiva2
vs
Convencional3
0
-10
-20
*
-30
*
-40
*
∆-7
∆ - 30
*IC 95%, 54,58 a -5,97.
1. Quattrin T et al. Diabetes Care. 2004;27:2622-2627. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2005;28:1630-1635.
3. Hollander PA et al. Diabetes Care. 2004;27:2356-2362.
∆-9
EXUBERA
Insulina SC
Glicemia de jejum: EXUBERA promove reduções
consistentemente maiores do que a insulina SC
Diabetes Tipo 1
Alteração Média em relação
à GPJ Basal (mg/dL)
10
vs
Convencional1
Diabetes Tipo 2
vs
Intensiva2
vs
Convencional3
0
-10
-20
*
-30
-40
*
*
∆ - 25
∆ - 40
*Diabetes tipo 1: vs Intensivo: IC 95%, -43,39 a -6,95; vs Convencional: IC 95%, -57,50 a -21,6. Diabetes tipo 2:
1. Quattrin T et al. Diabetes Care. 2004;27:2622-2627. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2005;28:1630-1635.
3. Hollander PA et al. Diabetes Care. 2004;27:2356-2362.
∆ - 16
EXUBERA
Insulina SC
Taxa de Eventos Hipoglicêmicos Graves
(Eventos/100 Indivíduos-Mês)
Eventos hipoglicêmicos graves
6
EXUBERA
Comparador
5
4
3
2
1
0
n = 691
n = 686
DM 1
n = 487 n = 480
n = 757 n = 617
DM 2
Utilizando Insulina
DM 2
Sem uso prévio
de insulina
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4169S1_00_Slide-Index.htm.
Perfil de segurança pulmonar
• Eventos adversos respiratórios mais comuns:
– Tosse e dispnéia
• Função pulmonar:
– Alterações pequenas, não-progressivas no VEF1
observadas com EXUBERA, que revertem com a
descontinuação do tratamento
• Histologia, malignidade:
– EXUBERA não está associada a alterações
histológicas ou risco de câncer de pulmão
Teste de função pulmonar: VEF1
VEF1 (volume expiratório forçado primeiro segundo)
Mede calibre das vias aéreas e volume pulmonar
Programa EXUBERA
4.000 pacientes
Fonte: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4169S1_00_Slide-Index.htm.
43.000 testes
Alterações na função pulmonar
Pequenas
Ocorrem no início do tratamento
Não progressiva
Reversíveis
Fonte: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4169S1_00_Slide-Index.htm.
Segurança pulmonar:
Acompanhamento do paciente
Espirometria basal >>>>>>>>>> repetir no 6º mês
Espirometria anual (mesmo em assintomáticos)
Redução do VEF1 > 20% em relação ao basal
Descontinuar EXUBERA
Espirometria mais freqüente
Dispnéia durante o tratamento
Avaliação pulmonar/cardíaca
EXUBERA. Bula do Produto. Pfizer; 2006.
Descontinuar EXUBERA
Relevante?
Condutas recomendadas frente aos
resultados obtidos na espirometria
Importante
• Antes de iniciar o tratamento com Exubera*, o paciente deve ser
submetido a um exame basal de espirometria para medir o VEF1.
• Após os 6 primeiros meses de terapia e depois anualmente o paciente
deverá ser submetido a uma espirometria de acompanhamento.
Teste de espirometria basal
(exame inicial, antes do tratamento)
Resultado da espirometria
Conduta médica recomendada
VEF1 < 70% do valor previsto
Uso de Exubera não recomendado.
Testes de espirometria durante o tratamento
(após 6 meses de tratamento e depois anualmente)
Resultado da espirometria
Conduta médica recomendada
Declínio ≥ 20% em relação ao VEF1
Descontinuar terapia com Exubera*
basal, confirmado por dois testes
Nota: Em caso de dispnéia recomenda-se avaliação
pulmonar e cardíaca.
Contra-indicações de EXUBERA
• Contra-indicações específicas de EXUBERA
– Pacientes não devem fumar durante a terapia com
EXUBERA e devem ter parado de fumar no mínimo 6
meses antes de iniciar o tratamento com EXUBERA
•
Se um paciente começa ou volta a fumar, EXUBERA
deve ser descontinuado imediatamente devido ao
risco aumentado de hipoglicemia, e deve ser
utilizado um tratamento alternativo
– Doenças pulmonares instáveis ou mal controladas
(incluindo asma e DPOC graves)
DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica.
EXUBERA. Bula do Produto. Pfizer; 2006.
Outras informações importantes para
prescrição
Técnicas adequadas de inalação
Instruções
ao paciente
Limpeza e manutenção do inalador
Gestação
EXUBERA. Bula do Produto. Pfizer; 2006.
Substituir EXUBERA
↓
Insulina SC
Antes de fazer a prescrição
Solicitar espirometria
VEF1 ≥ 70% do esperado
Possibilita prescrição
VEF1 < 70% do esperado
Contra-indica prescrição
EXUBERA. Bula do Produto. Pfizer; 2006.
Posologia de EXUBERA
Não há regras fixas para a dose de insulina.
Dose inicial recomendada
Peso Corporal
(Kg)
x
Dose total diária
(mg)
=
0,15 mg/Kg
Dividir a dose total em 3 doses antes das refeições
60 Kg
x
café
3 mg
almoço
3 mg
jantar
3 mg
EXUBERA. Bula do Produto. Pfizer; 2006.
=
0,15 mg/Kg
9 mg
1 mg
ou
1 mg
+
3 mg
1 mg
+
3 mg
Insulina nasal (fase 2/3)
Insulina VO (fase 2/3)
Volume 26(5) May 2003 pp 1655-1656
Metformin and Insulin in Type 1 Diabetes: The first step
[Letters: Comments and Responses]
Meyer, Laurent MD; Guerci, Bruno MD, PHD
Pensamos que a metformina possa ser benéfica para o DM1
que esteja com sobrepeso ou obeso, que esteja recebendo
altas doses de insulina e com HbA1c>8%. A metformina
pode ser muito útil nesses pacientes, mas deve-se ter muito
cuidado para se evitar complicações como a acidose láctica
embora, em nossa experiência, seja rara no diabético tipo 1.
e tipo 2.
Volume 26(5) May 2003 p 1655
Metformin in Type 1 Diabetes: Is this a good or bad idea?
[Letters: Comments and Responses]
Faichney, J. David MD, FACP; Tate, Philip W. MD
Quando é razoável e defensável usar metformin no DM 1?
Sugerimos que a metformina deva ser evitado a não ser que
se atinja os seguintes critérios: 1) a resistência insulínica esteja
claramente interferindo com o controle satisfatório da glicemia
apesar da intervenção no estilo de vida. 2) o risco de CAD seja
minimizado por intensivo programa de insulinização, auto
controle glicêmico, glicemias < 300 mg/dL e supervisão médica
regular. 3) o paciente receba orientação tal que possa entender
o potencial risco de acidose láctica e 4) que a eficácia seja com
freqüência avaliada para justificar o uso contínuo da metformina
Volume 25(12) December 2002 pp 2153-2158
The Benefits of Metformin Therapy During Continuous
Subcutaneous Insulin Infusion Treatment of
Type 1 Diabetic Patients
[Original Article: Clinical Care/Education/Nutrition]
Meyer, Laurent MD1; Bohme, Philip MD1; Delbachian,
Irene MD1; Lehert, Philippe PHD2,3; Cugnardey, Nathalie MD4;
Drouin, Pierre MD1; Guerci, Bruno MD, PHD1
The Benefits of Metformin Therapy During Continuous
Subcutaneous Insulin Infusion Treatment of
Type 1 Diabetic Patients
Conclusão
O total de 23% dos pacientes no grupo com metformina e nenhum
do grupo placebo, teve sucesso com o tratamento. Portanto pode-se
concluir que a terapia adicional com Metformina pose ser justificada
em pacientes diabéticos tipo 1 tratados com bomba de infusão e
que necessitem altas doses de insulina basal.
Obesidade
Resistência
insulínica
Metformina no DM1
HbA1c > 8%
Supervisão médica constante
Altas
doses de
Insulina
Bomba de Infusão
300
Glicose mg/dL
Glicemia pré-refeição
+ contagem de CH
bolus
250
200
basal
70
0
4
8
12
16
20
24
CSII = Continuous Subcutaneous Insulin Infusion
hs
Medtronic MiniMed 508 Doing Its Job. Naturally.
http://www.minimed.com
Accu-chek.com.br
U.S. Pump Usage
In thousands
Total Patients Using Insulin Pumps
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
195k
157k
120k
60k
35k
6.6k
11.4k
'90
'92
20k
'94
'96
'98
2000
2001
2002
Industry Estimates 2001
Insulin Pumps in Children and Adolescents
[CME Review Articles: Pediatric Endocrinology]
Plotnick, Leslie M.D.*; Clark, Loretta R.N., CDE*
Vantagens e benefícios da bomba de insulina
1)Insulinemia mais fisiológica
2) Menor variação da glicemia
3) Melhor controle da glicemia noturna
4) Ajuste fino sem injeções adicionais
5) Estilo de vida mais flexível:
viagens, horário de sono,
horário e conteúdo das refeições
Desvantagens e riscos da bomba de insulina
1)Trabalho aumentado para decisões em relação à diabetes
2) Infecção no local do cateter
3) O uso apenas de insulina de curta ação pode desencadear
problemas agudos:
hiperglicemia
cetose
cetoacidose diabética
Seleção do candidato ao uso de bomba
1) Maturidade (não idade)
2) Motivação (criança e família)
3) Expectativa realística
4) Habilidade para entender o mecanismo da bomba
mecanismo eletrônico da bomba
contagem de carboidrato – decisão da dose
5) Disposição para realizar o trabalho necessário
monitorização – anotações
6) Boa comunicação entre a criança, pais e médico
Insulin Pumps in Children and Adolescents
Conclusões:
A bomba de infusão de insulina é uma ferramenta útil no tratamento
do diabetes na infância e no jovem. Com o entendimento cuidadoso
dos benefícios e riscos, com a seleção cuidadosa dos pacientes e
família e com educação adequada ela é bem aceita.
Seu uso propicia bom controle metabólico e melhora do estilo de vida
das crianças e jovens com DM1.
Glicosímetros
Várias marcas
e
modelos
2 hsNão
apósé nada
café fácil !
Pré-almoço
Jejum
Madrugada
Auto monitorização
7 pontos
Ao deitar
2 hs após
almoço
Pré-jantar
2 hs após
jantar
CGMS® System Gold ™
Continuous Glucose Monitoring System
http://www.minimed.com
http://www.minimed.com
Holter de Glicose - Resultados de Ponta de Dedo
40
Check
Pós
Prandial
Glicose mg/dL
30
Almoço
Tardio
Café da manhã
20
Jantar
Deitar
xx
10
xx
0
3:00 AM
6:00 AM
8:00 AM
12:30 PM
2:00 PM
8:00 PM
10:00 PM
Horário do dia
CGMS MiniMed
CGMS = Continous Glucose Monitoring System
Holter de Glicose – Sistema CGMS
40
Glicose mg/dL
30
Almoço
Tardio
Café da manhã
20
10
Check
Pós
Prandial
Hiperglicemia
Noturna
Jantar
Deitar
xx
0
3:00 AM
6:00 AM
8:00 AM
2:00 PM
12:30 PM
8:00 PM
10:00 PM
Horário do dia
CGMS MiniMed
CGMS = Continous Glucose Monitoring System
Holter de Glicose – Sistema CGMS
Os testes de ponta de dedo podem encobrir hipoglicemias entre os testes .
O holter de glicemia mostra estes resultados , inclusive as hipoglicemias noturnas.
400
350
Glicose (mg/dL)
300
250
200
150
100
50
0
12:00
4:00 AM
8:00 AM
Meia-noite
12:00
Meio-dia
CGMS MiniMed
4:00 PM
8:00 PM
12:00
Meia-noite
CGMS = Continous Glucose Monitoring System
Holter de Glicose – Sistema CGMS
Os testes de ponta de dedo podem encobrir hiperglicemias que são observadas
com o holter de glicemia.
400
350
Glicose (mg/dL)
300
250
200
150
100
50
0
12:00
Meia-noite
4:00 AM
8:00 AM
12:00
Meio-dia
CGMS MiniMed
4:00 PM
8:00 PM
12:00
Meia-noite
CGMS = Continous Glucose Monitoring System
Holter de Glicose – Sistema CGMS
O holter de glicemia permite observar o fenômeno do alvorecer.
400
350
Glicose (mg/dL)
300
250
200
150
100
50
0
12:00
Meia-noite
4:00 AM
8:00 AM
12:00
Meio-dia
CGMS MiniMed
4:00 PM
8:00 PM
12:00
Meia-noite
CGMS = Continous Glucose Monitoring System
The Guardian™
Continuous Glucose Monitoring System
Protect your child or yourself with Guardian
http://www.minimed.com
The Paradigm® WirelessDiabetes Management System
Comunicação automática bomba → monitor
http://www.minimed.com
The Paradigm® Family of Insulin Pumps
(model 512 and 712)
1) Normal bolus
for everyday needs
2) Square Wave™
bolus for more time
3) Dual Wave™ bolus
for the next level of control
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The Paradigm Link™ Blood Glucose Monitor
Managing Diabetes Just Got Easier
Ideal For Pump Users
Optimizing Your Therapy
http://www.minimed.com
ParadigmPAL™ Software
A new convenient programming option
http://www.minimed.com
The Medtronic MiniMed 2007 Implantable Insulin
Pump System
Implantable Insulin Pump System
Investigational Device. Limited by US law to
investigational use only.
The Medtronic MiniMed 2007 Implantable Insulin Pump System
Physiologic Insulin Absorption
http://www.minimed.com
Volume 350(7) 12 February 2004 pp 694-705
Medical Progress: Islet Transplantation as a Treatment
for Diabetes - A Work in Progress
Conclusão:
Muitos problemas importantes devem ainda ser resolvidos
antes que o transplante de ilhotas possa tomar seu lugar
como uma opção terapêutica convencional.
Volume 27 Supplement 1 January 2004 p S105
Pancreas Transplantation in Type 1 Diabetes
[American Diabetes Association: Clinical Practice
Recommendations 2004: Position Statement]
American Diabetes Association
RECOMENDAÇÕES
O transplante de pâncreas deve ser considerado como alternativa terapêutica
para pacientes com iminente ou estágio final da doença renal que estejam
em plano de transplante de rim.
Na ausência de indicação de transplante renal, o transplante de pâncreas
somente deve ser considerado em pacientes que exibam esses 3 critérios
1) História freqüente de complicações agudas e graves
2) Problemas clínicos ou emocionais com a insulinoterapia exógena
que sejam tão graves para tornar-se incapacitados.
3) Falhas consistentes do manuseio da insulina para prevenir complicações
agudas.
RECOMENDAÇÕES
O transplante células beta apresenta potencial vantagens sobre o de pâncreas.
Entretanto, atualmente, isso é um procedimento experimental ainda
requerendo a imunossupressão e deve ser realizado apenas em centros
especializados e sob rígido controle.
O que cobramos do indvíduo com
Diabetes Mellitus ?
Aceitar o inaceitável: Doença crônica
Controlar o incontrolável: Glicemia
Mudar o imutável: Hábito alimentar
Esperar o inesperável: Hipoglicemia
Ajustar o inajustável: Plano alimentar
Saciar o insaciável: Compulsão
Desfrutar o indesfrutável: Festas
Compreender o incompreensível: Mudanças
Viver com a incurável DIABETES
Salvatore Dali
GAD-H.I.A.E
ENDOCRINOLOGIA
& METABOLOGIA
Santa Casa - SP
Osmar Monte
Carlos A Longui
Luis E P Calliari
Cristiane Kochi
Claudia D C Faria