Índice - Nycomed Pharma

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ALVESCO®
Índice
APRESENTAÇÃO ............................................................................. 4
OBJETIVOS DE APRENDIZADO ......................................................... 5
CAPÍTULO 1 - ANATOMIA E FISIOLOGIA DO TRATO RESPIRATÓRIO ....... 6
1.
O trato respiratório superior ................................................ 7
2.
Trato respiratório inferior .................................................... 7
2.1. Sistema respiratório inferior .......................................... 8
2.2. Pulmões e membranas pleurais ..................................... 9
2.3. Superfícies pulmonares de troca gasosa ........................13
3. Funções do sistema respiratório ..........................................16
4.
Mecanismos protetores do sistema respiratório .....................17
4.1.
4.2.
Barreiras físicas..........................................................17
Defesas internas inespecíficas ......................................19
CAPÍTULO 2 - ANATOMIA E FISIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE ..............20
1.
Leucócitos .......................................................................20
2.
Mediadores da resposta imunológica ...................................23
CAPÍTULO 3 - FISIOPATOLOGIA DAS DOENÇAS ALÉRGICAS ................24
1.
Imunologia básica .............................................................24
2.
Resposta imunológica ........................................................24
2.1.
2.2.
2.3.
Resposta imunológica inespecífica.................................25
Resposta imunológica específica ...................................26
Reações de hipersensibilidade ......................................27
CAPITULO 4- FUNDAMENTOS, DIAGNÓSTICOS E CONTROLE DA ASMA .30
1.
Introdução .......................................................................30
2.
Prevalência da asma na infância .........................................30
3.
Definição de asma ............................................................31
4.
Causas da asma ...............................................................32
5.
Inflamação na asma ..........................................................32
Material de uso exclusivo para treinamento - NYCOMED
1
MANUAL DE TREINAMENTO
6.
Alterações patológicas na asma ..........................................34
7.
Hiper-responsividade brônquica e broncoconstrição ...............37
8.
Resposta asmática imediata e tardia....................................38
9.
Fatores desencadeadores ...................................................38
10. Classificação da gravidade da asma .....................................39
11. Diagnóstico de asma .........................................................40
11.1. História do paciente e exame físico ...............................40
11.2. Testes de função pulmonar ..........................................41
12. Abordagens não terapêuticas para o controle da asma ...........44
12.1. Educação e envolvimento do paciente ...........................44
12.2. Evitar os alérgenos .....................................................45
13. Tratamento medicamentoso ...............................................45
13.1.
13.2.
13.3.
13.4.
Broncodilatadores.......................................................46
Corticoides ................................................................50
Produtos em combinação .............................................55
Antagonistas do receptor de leucotrieno
(leukotriene receptor antagonists – ltras) ......................56
13.5. Anticorpo anti-ige monoclonal ......................................56
14. Dispositivos de inalação .....................................................56
14.1. Inaladores dosimetrados .............................................57
14.2. Inaladores de pó seco .................................................61
14.3. Nebulizadores ............................................................61
14.4. Diretrizes para o controle da asma ................................63
15. Adesão ao tratamento .......................................................66
CAPÍTULO 5 - ALVESCO® ................................................................68
1.
Farmacologia e farmacocinética de alvesco® .........................68
1.1. Ativação pulmonar ......................................................68
1.2. Conjugação lipídica .....................................................70
1.3. Distribuição pulmonar .................................................70
1.4. Ligação proteica .........................................................71
1.5. Metabolismo e clearance ............................................73
2. Distribuição de alvesco® .....................................................74
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
Dispositivo e formulação de alvesco® .............................74
Biodisponibilidade oral ................................................76
Deposição pulmonar ...................................................78
Sumário ....................................................................80
CAPÍTULO 6 - ESTUDOS CLÍNICOS ..................................................86
2
1.
Estudos para determinação de dose ....................................86
2.
Estudo comparativo com o propionato de fluticasona .............88
3.
Estudo comparativo com a budesonida ...............................90
4.
Segurança e tolerabilidade de ALVESCO® na criança ...............92
ALVESCO®
CAPÍTULO 7 - O MERCADO .............................................................94
1.
Introdução .......................................................................94
2. Corticoides inalatórios (cis) ..................................................95
2.1. Dipropionato de beclometasona ....................................99
2.2. Budesonida ............................................................. 100
2.3. Propionato de fluticasona .......................................... 102
2.4. Furoato de mometasona ............................................ 103
3. Produtos em combinação fixa (combis) .............................. 104
3.1. Dipropionato de beclometasona + salbutamol .............. 106
3.2. Fluticasona + salmeterol ........................................... 107
3.3. Budesonida + formoterol ........................................... 107
4. Antagonistas do receptor para leucotrieno
(antileucotrienos = ltra)................................................... 110
4.1. Montelucaste ........................................................... 110
5. Outros concorrentes ........................................................ 111
6.
Principais companhias concorrentes................................... 112
APÊNDICES ................................................................................ 119
I - Produtos por molécula, formulações
e apresentações ............................................................. 119
Corticoides inalatórios (cis) ................................................ 119
Broncodilatadores de longa ação isolados (labas) .................. 123
Antileucotrienos (ltras) ...................................................... 124
II - esquemas de tratamento da asma ..................................... 125
Tratamento de resgate....................................................... 125
Tratamento de manutenção com cis..................................... 126
Tratamento de manutenção com cis ou combinados ............... 127
III - Tabela resumo comparativo alvesco®
x outros cis .................................................................... 128
CAPÍTULO 8 - INFORMAÇÕES PARA PRESCRIÇÃO............................. 129
1.
Introdução ..................................................................... 129
2.
Informações para prescrição ............................................ 130
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
Indicações ............................................................... 130
Contraindicações ...................................................... 131
Instruções de uso/manuseio ...................................... 131
Posologia e forma de administração ............................ 136
Advertências ............................................................ 139
Uso durante a gravidez
uso durante a lactação .............................................. 139
2.7. Uso em idosos, crianças
e outros grupos de risco ............................................ 140
2.8. Interações medicamentosas ....................................... 140
2.9. Reações adversas ..................................................... 141
2.10. Superdose ............................................................... 142
3
APRESENTAÇÃO
Este módulo de treinamento proporciona uma introdução à anatomia, fisiopatologia e epidemiologia associadas à asma. A anatomia clinicamente importante
das vias aéreas inferiores inclui estruturas dos brônquios, bronquíolos e pulmões.
Além disso, também saberemos como é feito o diagnóstico e o tratamento da
asma.
As doenças alérgicas em geral são as condições crônicas mais comuns em
crianças e a segunda mais comum em adultos. A asma deve ser compreendida
no contexto do sistema imunológico humano, com seus componentes celulares
e os seus mediadores.
Embora a função primária do sistema imunológico seja proteger o corpo contra
ameaças, seus componentes podem se tornar inapropriadamente ativados,
resultando em uma resposta alérgica exacerbada e em sintomas de doenças
alérgicas, como é o caso da asma.
A asma é uma doença inflamatória crônica, provocada por uma resposta
inflamatória exagerada em resposta a alérgenos, que compromete a mucosa das
cavidades nasais. É caracterizada por excesso de produção de imunoglobulinas
da classe IgE e por eosinofilia acentuada. O sintoma característico da asma é a
falta de ar.
O tratamento farmacológico é o tratamento mais comumente utilizado para
asma. Os corticoides inalatórios e os broncodilatadores compõem os principais
medicamentos para o tratamento. O paciente para o qual a farmacoterapia falha
pode ser candidato à imunoterapia, um tratamento que abranda a resposta
alérgica.
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OBJETIVOS DE APRENDIZADO
Após completar este Módulo, você deverá estar apto a:
• Identificar a anatomia básica das vias aéreas inferiores e as doenças que
acometem essas vias, principalmente a asma.
• Conhecer como acontece a resposta imunológica em um indivíduo sadio, bem
como a participação dos componentes celulares e dos mediadores.
• Saber as diferenças entre a resposta imunológica em um indivíduo normal e
em um paciente com asma.
• Explicar os mecanismos fisiopatológicos da asma.
• Explicar a importância da história clínica, história de exposição a alérgenos e
história familiar de alergia (antecedentes familiares de atopia) no diagnóstico
de asma.
• Explicar elementos do diagnóstico diferencial de asma.
• Conhecer as principais classes de medicamentos utilizados no tratamento da
asma.
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CAPÍTULO 1
ANATOMIA E FISIOLOGIA DO TRATO RESPIRATÓRIO
Na asma, ocorre uma resposta imunológica anormal que compromete estruturas
anatômicas do trato respiratório inferior. Podemos dizer que a asma é uma doença
proporcionada por uma disfunção do sistema imune. Dessa forma, é importante
compreender a anatomia e a fisiologia do sistema respiratório, bem como os
mecanismos imunológicos que estão relacionados ao processo que desencadeia
a asma.
O sistema respiratório tem origem no nariz e na boca e continua através das
vias aéreas até os pulmões. O ar penetra no sistema respiratório por meio das
narinas e da boca e avança através da garganta (faringe) até a laringe. Nas
paredes da faringe podemos observar as amígdalas, que são órgãos linfáticos
que contribuem para a defesa de nosso organismo. Na entrada da laringe há um
pequeno órgão muscular (epiglote) que se fecha durante a deglutição e, dessa
maneira, impede que os alimentos ingeridos penetrem nas vias respiratórias. Em
continuidade com a laringe temos a traqueia, que se ramifica em dois brônquios,
que por sua vez ramificam-se em bronquíolos. Na extremidade de cada bronquíolo
existem múltiplas cavidades semelhantes a bolhas de ar ou cachos de uva, que
são os alvéolos. Cada pulmão contém milhões de alvéolos que são circundados
por uma densa rede de capilares sanguíneos. É através da parede dos capilares
que ocorre a troca de gases (O2 e CO2) entre o sangue e os alvéolos.
Figura 1 - Alvéolo e troca de gases
Capilar sanguíneo
arterial
Capilar sanguíneo
venoso
Alvéolo
Oxigênio
Gás carbônico
Didaticamente, o sistema respiratório pode ser dividido em duas partes:
• Vias aéreas superiores: nariz, seios paranasais, faringe e laringe.
• Vias aéreas inferiores: traqueia, brônquios, bronquíolos, suas ramificações
e os alvéolos. As ramificações dos bronquíolos e os alvéolos compõem
os pulmões, que são revestidos por uma fina membrana: a pleura.
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Figura 2 - Sistema respiratório
Fossas nasais
Laringe
Seios paranasais
Faringe
Traqueia
Pulmões
Brônquios
Bronquíolos
Alvéolos
Diafragma
Como na asma há o comprometimento dos brônquios, vamos nos deter no trato
respiratório inferior.
1.
O TRATO RESPIRATÓRIO SUPERIOR
O trato respiratório superior, ou vias aéreas superiores, inicia-se com o nariz e
a boca – as duas portas de entrada e de saída que unem o sistema respiratório
ao ambiente externo. O nariz e a boca têm relação íntima no interior da cabeça.
O “assoalho” do nariz é o “teto” da boca. A boca geralmente não é considerada
tão importante quanto o nariz na fisiologia da via aérea superior.
2.
TRATO RESPIRATÓRIO INFERIOR
As vias aéreas superiores e inferiores podem ser delimitadas por uma linha
imaginária ao nível da laringe. Acima dessa linha temos as vias aéreas superiores
(nariz e cavidades nasais, seios paranasais, amígdalas, laringe e cordas vocais)
e abaixo dessa linha temos as vias aéreas inferiores (traqueia, brônquios
principais e secundários, bronquíolos e alvéolos) (Figura 3).
7
Figura 3 - O trato respiratório inferior
Epiglote
Faringe
Laringe
Traqueia
Brônquio
Pulmão
O trato respiratório inferior compreende a traqueia, os brônquios e todas
as suas divisões, bem como os pulmões.
Um pulmão humano adulto contém cerca de 300 milhões de alvéolos. Estendendoos em uma superfície plana, eles recobririam uma área do tamanho de uma
quadra de tênis.
2.1. SISTEMA RESPIRATÓRIO INFERIOR
• Brônquios
• Bronquíolos
• Pulmões
Está constituído pelos brônquios, bronquíolos e suas ramificações e, finalmente,
pelos ductos alveolares e alvéolos que compõem os pulmões. Esses elementos
são quase completamente estéreis em uma pessoa sadia e o ar inalado pode
passar livremente através da laringe para a traqueia e os pulmões.
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Figura 4 - Componentes do sistema respiratório inferior
Brônquios
Brônquio primário
esquerdo
Brônquio primário
direito
Carina
Cavidade pleural
Bronquíolos
Alvéolos
Ducto alveolar
Bronquíolo terminal
Na carina, a traqueia divide-se em dois ramos:
• Brônquio primário principal direito - é o de maior calibre;
• Brônquio primário principal esquerdo - é o mais longo.
Esses brônquios apresentam então uma série de ramificações que dão ao trato
respiratório a aparência de uma árvore, a árvore respiratória.
2.2. PULMÕES E MEMBRANAS PLEURAIS
Os pulmões são órgãos esponjosos que estão alojados em bolsas formadas pela
membrana pleural. A membrana pleural tem duas camadas entre as quais existe
a cavidade pleural. Um fluido é secretado pelas membranas. Sua finalidade
é manter aderidas as membranas (por meio da tensão superficial do fluido)
e permitir que elas deslizem suavemente uma sobre a outra, durante a ação
de respirar.
Ambos os pulmões estão localizados no interior da cavidade torácica (que
também é compartilhada com o coração e com os principais vasos sanguíneos).
O pulmão esquerdo é menor e deve acomodar o coração, que fica dentro de sua
própria bolsa, o pericárdio (veja Figura 5).
9
Figura 5 - Anatomia da cavidade torácica
Brônquio primário
direito
Brônquio primário
esquerdo
Artéria pulmonar
direita
Artéria pulmonar esquerda
Veia pulmonar esquerda
Veia pulmonar direita
Membrana pleural
Pericárdio
Coração
Fissuras profundas dividem o pulmão em diferentes lobos; eles recebem ar por
meio dos ramos principais da árvore traqueobrônquica. Cada brônquio primário
divide-se para criar um ramo principal para cada lobo pulmonar. O brônquio
primário direito divide-se em três brônquios secundários, ou lobares, os quais
se dirigem para dentro dos três lobos do pulmão direito. O brônquio primário
esquerdo divide-se em dois brônquios secundários que se dirigem para os dois
lobos do pulmão esquerdo (veja Figura 6).
Figura 6 - Lobos dos pulmões
Lobo superior
direito
Lobo superior
esquerdo
Lobo inferior
direito
Lobo médio
direito
10
Lobo inferior
esquerdo
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Os brônquios sofrem divisões subsequentes até formar os bronquíolos terminais,
que então se dividem em bronquíolos respiratórios, os quais por sua vez, dividemse em ductos alveolares. Os ductos alveolares são progressivamente povoados
de alvéolos formando um “cacho” de alvéolos, muito semelhante a um cacho
de uvas (veja Figura 7).
Figura 7 - Estrutura de um lóbulo pulmonar
Alvéolo
Ductos alveolares
Arteríola pulmonar
Bronquíolo terminal
Vênulas pulmonares
O alvéolo é a menor unidade funcional do sistema respiratório e compreende
um minúsculo saco com uma parede semipermeável muito delgada, através da
qual o oxigênio e o gás carbônico podem passar. Existem cerca de 23 níveis de
ramificações na árvore traqueobrônquica, através dos quais ela fornece ar aos
300 milhões de alvéolos, correspondente a 65 m2 (aproximadamente o tamanho
de uma quadra de tênis). Essa área superficial de grandes dimensões permite
uma rápida e efetiva troca de gás carbônico por oxigênio (troca gasosa).
A troca gasosa não tem lugar nas primeiras 16 ou 17 ramificações, ou gerações,
da árvore traqueobrônquica. Essa região é conhecida como zona de condução.
Ela serve para simplesmente transportar o ar inalado até as restantes 6 ou 7
ramificações, que são conhecidas como zona respiratória (veja Figura 8).
11
Figura 8 - Gerações ou ramificações da árvore traqueobrônquica
Número da
ramificação
0
1
Estrutura
Traqueia
Brônquio
2
3
4
Vias aéreas
de condução
Bronquíolos
5
16
Bronquíolos
terminais
17
18
19
Bronquíolos
respiratórios
20
21
Ductos
alveolares
22
23
Vias
aéreas
respiratórias
Sacos
alveolares
É na zona respiratória que a troca gasosa ocorre efetivamente. O diâmetro do
lúmen da via aérea diminui rapidamente.
Os bronquíolos atingem um diâmetro de menos de 1 mm e não têm anéis de
cartilagem. Sem o suporte desses anéis de cartilagem, não existe nada que
impeça a musculatura lisa que circunda e reveste os bronquíolos de causar um
bloqueio (oclusão), caso se contraia. Isso é conhecido como broncoconstrição.
A broncoconstrição é um fenômeno-chave que ocorre na asma e pode ser
ameaçador à vida.
A distância de um bronquíolo terminal para os alvéolos mais distais é de apenas
cerca de 5 cm mas, devido à extensa ramificação, essa zona respiratória constitui
a principal porção do pulmão, com um volume de cerca de 2,5 litros, quando
relaxada.
A maioria da resistência ao fluxo aéreo ocorre nas vias aéreas centrais, no interior
dos brônquios e bronquíolos. Os delicados elementos terminais, os alvéolos, não
são submetidos a pressões elevadas ou a ar em movimento muito rápido, pois
isso poderia danificá-los.
Aprendizado-chave: BRONCOCONSTRIÇÃO
A broncoconstrição, um fenômeno-chave da asma, é causada pela contração
da musculatura lisa ao redor dos bronquíolos. Isso torna difícil a respiração
para o paciente asmático.
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2.3. SUPERFÍCIES PULMONARES DE TROCA GASOSA
Os ductos alveolares estão forrados com alvéolos e sacos alveolares (2 ou mais
alvéolos dividindo uma abertura comum). As paredes dos alvéolos são compostas
primariamente por células simples, conhecidas como células alveolares do tipo I,
nas quais ocorre a troca gasosa.
Dentro das paredes alveolares, há células de defesa móveis (macrófagos) que
removem dos alvéolos as partículas finas provenientes do ar respirado (poeira),
por meio de um processo chamado fagocitose – as partículas são englobadas
pelos macrófagos e fragmentadas (digeridas). Essas células são conhecidas
como macrófagos alveolares.
Figura 9 - Estrutura do alvéolo
Alvéolo
Célula do tipo I
Célula do tipo II
(surfactante)
Macrófagos
Capilar
Hemácia
Membrana respiratória
O oxigênio move-se através dos epitélios alveolar e capilar, por um processo
conhecido como difusão (movimento de gás de um meio com concentração
elevada, para um meio com concentração baixa). Essa difusão ocorre porque existe
uma concentração elevada de oxigênio no interior do alvéolo, em comparação
com a concentração de oxigênio do sangue que percorre o capilar. O reverso é
aplicável ao gás carbônico, que se move do sangue nos capilares para o interior
dos alvéolos, de onde é expelido com o ar expirado.
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Aprendizado-chave: TROCA GASOSA
A troca gasosa entre o interior dos sacos alveolares (cheios de ar) e o sangue
nos capilares que percorrem os septos alveolares permite uma oxigenação
apropriada do sangue. Graças à hemoglobina presente nas hemácias (ou
glóbulos vermelhos), o oxigênio é levado aos músculos e demais órgãos, e o
gás carbônico é trazido aos pulmões, para que seja expirado.
Figura 10 - Troca gasosa nos alvéolos
Membrana
semipermeável
Ar
alveolar
O2
CO2
CO2
Capilar
O2
Sangue fluindo
para o alvéolo
[CO2] elevado
[O2] baixo
Sangue deixando
o alvéolo
[CO2] baixo
[O2] elevado
Resistência das vias aéreas
A taxa de fluxo de ar através dos pulmões pode ser determinada pela seguinte
equação:
Taxa de fluxo
de ar
=
Diferença de pressão*
Resistência
* Diferença entre o interior dos pulmões e a atmosfera.
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Vários fatores afetam a resistência das vias aéreas:
• Tamanho das vias aéreas: a resistência é menor durante a inspiração,
quando o diâmetro dos brônquios e bronquíolos está maior devido à expansão
da caixa torácica.
• Contração da musculatura lisa: as paredes do sistema respiratório contêm
musculatura lisa. Apesar de podermos controlar voluntariamente nossa
frequência respiratória (usando o diafragma e músculos intercostais), não
podemos contrair voluntariamente nossos bronquíolos. Nos pulmões, quando
ocorrem estímulos dos nervos simpáticos, os bronquíolos sofrem uma dilatação
que é devida ao relaxamento da musculatura brônquica lisa; enquanto que a
estimulação dos nervos parassimpáticos causa broncoconstrição, por contrair
a musculatura brônquica lisa. Todas essas ações são mediadas por compostos
químicos chamados neurotransmissores, os quais agem sobre determinados
receptores (veja a Tabela 1).
Tabela 1 - Inervação da musculatura brônquica lisa
Sistema
nervoso
autônomo
Neurotransmissor
Receptor
Efeito sobre
os bronquíolos
Divisão
simpática
Noradrenalina (NA)
Beta2adrenérgico
Relaxa a musculatura
lisa, dilata os
bronquíolos
Divisão
parassimpática
Acetilcolina (Ach)
Colinérgicomuscarínico
Contrai a musculatura
lisa e retrai os
bronquíolos
Medições do fluxo de ar
A ventilação, ou inspiração/expiração, é medida em termos de fluxo de ar.
A espirometria é o exame que mede volumes e fluxos aéreos.
Aprendizado-chave: MEDIÇÕES DO FLUXO DE AR
Várias medições do fluxo de ar podem ser usadas para identificar e diferenciar
as doenças respiratórias.
Volume corrente (VC)
Volume de ar inspirado e expirado durante cada movimento respiratório normal
(sem esforço para inspirar ou expirar).
No adulto esse volume é de 500 mL, embora possa variar consideravelmente
entre indivíduos e na mesma pessoa em momentos diferentes.
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Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1)
Máximo ar que pode ser expirado durante o primeiro segundo, a partir de
uma inspiração máxima. Esse volume é o mais usado na prática para avaliar
as doenças obstrutivas como a asma. O paciente asmático, quando em obstrução,
tem o VEF1 diminuído indicando a dificuldade de expirar o ar. Porém, ao usar um
broncodilatador, o VEF1 pode voltar próximo ao normal.
Pico do fluxo expiratório (PFE)
Fluxo máximo de ar medido após uma inspiração máxima.
Fluxo de ar
=
Volume (litros)
Tempo (segundos)
Existem aparelhos simples e portáteis, chamados peak flow, que medem o PFE,
basta para isso inspirar profundamente e soltar o ar rapidamente dentro do
aparelho, como se estivesse apagando uma vela. Essa é uma forma bastante
útil de avaliar se um paciente asmático está bem e respondendo adequadamente
ao tratamento.
3.
FUNÇÕES DO SISTEMA RESPIRATÓRIO
A principal função do sistema respiratório é conduzir oxigênio (O2) até o sangue e
eliminar gás carbônico (CO2) do sangue. O oxigênio é necessário para a obtenção
de energia por todas as células do organismo. Por outro lado, o gás carbônico é
um metabólito resultante da queima do oxigênio.
A condução do oxigênio até os alvéolos pulmonares ocorre durante a inspiração,
que é um processo ativo, ou seja, depende de esforço físico. Por outro lado, a
eliminação do gás carbônico ocorre durante a expiração, que é um processo
passivo (não depende de nosso esforço). Dessa forma, o ar inspirado rico
em oxigênio é levado até os alvéolos, enquanto que o ar expirado, rico em CO2,
é eliminado.
Durante a respiração, ocorre o transporte de uma grande quantidade de ar do
ambiente para os pulmões, frequentemente contaminado com micro-organismos
(vírus e bactérias), poeira e outros poluentes, que são depositados na parede
das vias aéreas. Dessa maneira, além das trocas gasosas, o aparelho respiratório
também desempenha um importante papel na defesa do nosso organismo.
Essa defesa é constituída por uma barreira física que reveste as paredes do
sistema respiratório e cujos principais componentes são a mucosa e o muco.
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4.
MECANISMOS PROTETORES
DO SISTEMA RESPIRATÓRIO
O sistema respiratório está aberto ao ambiente externo, portanto, deve ser capaz
de se proteger dos gases potencialmente danosos, dos fluidos e das partículas,
incluindo patógenos transportados pelo ar, tais como vírus, bactérias e fungos.
Os patógenos podem representar uma ameaça, seja diretamente, pela invasão
das células do trato respiratório, seja indiretamente, pela liberação de toxinas
perigosas que podem espalhar-se pelo próprio sistema circulatório do corpo.
Os mecanismos protetores estão presentes ao longo de todo o trato respiratório
para prevenir danos à mucosa e às superfícies alveolares causados por partículas
externas inaladas e patógenos que entram através do nariz ou boca.
Essas defesas podem ser classificadas em:
• Barreiras físicas.
• Defesas internas inespecíficas.
• Defesas internas específicas (imunidade).
4.1. BARREIRAS FÍSICAS
Mucosa
Todo o sistema respiratório é revestido por uma membrana constituída por uma
camada de células epiteliais chamada de mucosa. A maioria dessas células
apresenta em sua superfície cílios que são responsáveis pela movimentação
e remoção do muco.
Figura 11 - Mucosa respiratória
Túbulo
Célula
caliciforme
Célula ciliada do
epitélio colunar
Muco
Cílios
Epitélio colunar pseudoestratificado
Células
mucosas
Células
serosas
17
Entre as células epiteliais da mucosa encontram-se as células caliciformes, que
são especializadas na produção de muco. O muco é constituído por 95% de água
e por 5% de proteínas, principalmente as mucinas e as imunoglobulinas. Muitas
vezes, também podemos observar algumas células inflamatórias, por exemplo,
mastócitos e eosinófilos, entremeando o muco.
A principal função da mucosa respiratória, do muco e dos batimentos ciliares é a
proteção contra agentes agressores.
Em uma pessoa saudável, o nariz e os seios paranasais produzem quase 1 litro
de secreções por dia. A quantidade pode dobrar quando há inflamação por reação
alérgica ou infecção. Uma parte dessas secreções será eliminada, porém a maior
parte do fluido e do muco é deglutida e reciclada pelo corpo.
A mucosa e o muco constituem uma verdadeira barreira física que ajuda
a evitar a penetração de qualquer agente invasor para o interior de nosso
organismo.
Broncoespasmo, tosse e espirro
Esses reflexos são disparados pela irritação proveniente de partículas que se
assentam nas vias aéreas superiores:
• A tosse retira as partículas da laringe, traqueia e dos brônquios principais.
• A ação de tossir é ampliada pelo broncoespasmo (estreitamento das vias
aéreas causado pela contração da musculatura lisa brônquica). Essa reação
à irritação é algumas vezes chamada “reflexo vagal”, devido ao envolvimento
do nervo vago na mesma.
• O espirro expele partículas das fossas nasais e da faringe superior.
Transporte mucociliar
Partículas que se assentam no muco que reveste as vias aéreas são removidas
pelo sistema de transporte mucociliar. O muco age como uma barreira e também
envolve as partículas que ficam aderidas a ele. A ação ciliar empurra os detritos
para cima, a partir dos bronquíolos terminais, em direção à faringe, de onde o
muco pode ser deglutido ou cuspido para fora.
Surfactante
O agente surfactante recobre quaisquer partículas que atinjam os alvéolos,
tornando-as suscetíveis ao ataque dos macrófagos alveolares.
18
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4.2. DEFESAS INTERNAS INESPECÍFICAS
Se um patógeno ultrapassa a barreira física constituída pela mucosa epitelial, ele
encontra uma gama de defesas de segunda linha e processos defensivos.
Aprendizado-chave: GRANULÓCITOS
É importante conhecer o papel dos eosinófilos e mastócitos, devido à sua
importância no desenvolvimento da inflamação das vias aéreas.
Inflamação
Quando as células são danificadas, um mecanismo conhecido como inflamação é
iniciado com a finalidade de limpar a área lesada, eliminando dela os patógenos
invasores, antes de efetuar o reparo necessário. A inflamação resulta em quatro
sinais/sintomas característicos que se fazem presentes no local afetado:
• Rubor (vermelhidão).
• Dor.
• Calor (aumento da temperatura).
• Inchaço (ou edema).
Esses sintomas externos resultam de vários processos que ao todo pertencem
ao processo inflamatório. Existem três estágios distintos envolvidos no processo
inflamatório.
• Vasodilatação.
• Migração de fagócitos para o local da lesão.
• Reparo do tecido.
Aprendizado-chave: INFLAMAÇÃO
É importante compreender a inflamação, já que ela é um processo-chave na
patogênese da asma. Na asma, o mau funcionamento dos mecanismos de
defesa e a inflamação causam um efeito danoso sobre as vias aéreas. A redução
da inflamação é o que se espera com o uso de corticoides inalatórios.
19
CAPÍTULO 2
ANATOMIA E FISIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE
Respostas imunológicas eficazes exigem a ação conjunta entre os leucócitos e os
mediadores da resposta imunológica. Vamos conhecer esses elementos:
1.
LEUCÓCITOS
Os leucócitos são células sanguíneas brancas que se desenvolvem a partir
de um progenitor comum na medula óssea: a célula-tronco hematopoiética
(Figura 12).
Figura 12 - Árvore genealógica dos leucócitos
Na medula
óssea
Célula-tronco
hematopoiética
Célula-tronco linfoide
Linfócitos
Célula-tronco mieloide
Granulócitos
Monócito
No sangue
Linfócito B
Linfócito T
Célula NK
Neutrófilo
Eosinófilo
Basófilo
Células efetoras
Mastócito
Plasmócito
Macrófago
Linfócito T
ativado
Todos os leucócitos originam-se de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea,
que podem diferenciar-se em ampla gama de células, com diferentes papéis na
resposta imune.
Os leucócitos mais importantes são:
• Linfócitos.
• Granulócitos.
• Monócitos.
20
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Linfócitos
Os linfócitos atuam como mediadores de toda resposta imunológica. Os linfócitos
mais importantes incluem:
• Linfócitos T.
• Linfócitos B.
• Células natural killer (NK).
Linfócitos T
Linfócitos T originam-se na medula óssea e migram ao timo, onde amadurecem.
Após a maturação, os linfócitos T migram para os tecidos e sangue e são ativados
pelas células apresentadoras de antígenos.
Por meio da produção de interleucinas, os linfócitos T estimulam a proliferação
dos linfócitos B.
Linfócitos B
Linfócitos B são produzidos na medula óssea onde permanecem durante a
maturação. Quando um linfócito T é exposto a um antígeno específico, por meio
da produção de interleucinas, ele estimula os linfócitos B a produzirem anticorpos.
Esses anticorpos são específicos e também são chamados de imunoglobulinas
(Ig). Há cinco classes de imunoglobulina: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Linfócitos B
produzirão apenas anticorpos específicos (como chave e fechadura) para destruir
o antígeno para o qual foram “treinados”.
Células Natural Killer
As células natural killer atuam, principalmente, na resposta imunológica
inespecífica. São responsáveis por destruir células que foram invadidas
por antígenos.
Granulócitos
Granulócitos são glóbulos brancos que estocam grânulos em seu interior.
São células de defesa que, quando estimuladas, liberam seus grânulos que
contêm citoquinas e quimiocinas que promovem uma reação inflamatória.
A reação inflamatória, que surge em resposta a uma lesão, auxilia no combate
contra os agentes agressores. É caracterizada por rubor, calor, edema e dor.
21
Podemos identificar os seguintes tipos de granulócitos:
Neutrófilos:
São rapidamente recrutados para locais de inflamação e infecção e são importantes
componentes da resposta imunológica inespecífica.
Eosinófilos:
São primariamente encontrados no tecido epitelial dos sistemas respiratório,
gastrointestinal e urogenital. Essas células liberam grânulos proteicos que contêm
mediadores inflamatórios que destroem os antígenos, além de desencadear uma
resposta inflamatória local.
Basófilos:
São recrutados aos locais de inflamação, onde liberam grânulos contendo
proteínas e mediadores inflamatórios, que podem ser tóxicos aos antígenos e a
outras células.
Monócitos
Dependendo da necessidade do sistema imune, os monócitos podem se diferenciar
em mastócitos ou macrófagos.
Mastócitos
Outro tipo de leucócito que contém grânulos em seu interior são os mastócitos.
Entretanto, não são considerados granulócitos porque se originam de uma célula
precursora diferente (monócito).
Os mastócitos estão presentes nas mucosas, inclusive no sistema respiratório.
Após a produção de anticorpos pelos linfócitos B, os mastócitos exibem esses
anticorpos em sua superfície e ficam presentes em toda extensão da mucosa.
Quando um antígeno liga-se a esses anticorpos da superfície dos mastócitos ocorre
a liberação de seus grânulos, que contêm enzimas, quimiocinas1, citoquinas2 e
outros mediadores da resposta inflamatória.
Macrófagos
Os macrófagos
respiratório.
são
comumente
encontrados
na
mucosa
do
sistema
Os macrófagos englobam e digerem antígenos por um processo chamado de
fagocitose3.
QUIMIOCINA – Responsável pela atração de leucócitos para os tecidos inflamados.
CITOQUINA – Termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas proteicas envolvidas na emissão
de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunológicas.
3
FAGOCITOSE – Englobamento e digestão de partículas sólidas e micro-organismos pelos macrófagos.
1
2
22
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Outras funções desempenhadas pelos macrófagos são:
• Liberação de citoquinas que recrutam e ativam outros leucócitos.
• Apresentação de antígenos, pela qual materiais digeridos são quebrados no
interior dos macrófagos e apresentados aos linfócitos T, contribuindo à resposta
imune adaptativa. Os macrófagos modificados, que têm a função de apresentar
os antígenos aos linfócitos T, são chamados de células apresentadoras
de antígeno.
2.
MEDIADORES DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA
A produção, o recrutamento, a migração, a ativação e a sobrevivência de
leucócitos são coordenados por proteínas solúveis chamadas de mediadores da
resposta imunológica, que são produzidas pelos próprios leucócitos.
As citoquinas constituem o principal grupo de mediadores imunológicos e são
representadas por vários componentes produzidos pelas células que compõem
o sistema imune.
Algumas das principais classes de citoquinas incluem:
• Interleucinas (ILs): controlam a produção e ativação de linfócitos.
• Quimiocinas: atuam como quimioatrativos para leucócitos, pois atraem os
leucócitos para os locais de inflamação.
• Interferons (IFNs): possuem atividade citoprotetora, além de ativar
macrófagos.
• Fator de Necrose Tumoral (TNF): ajuda a eliminar as células que foram
lesadas por antígenos.
• A resposta imunológica também é afetada por outros mediadores que são
liberados, principalmente, pelos granulócitos e mastócitos. Alguns exemplos
incluem:
• Histamina: promove constrição da musculatura lisa brônquica e estimula
a vasodilatação.
• Cininas: proteínas que causam vasodilatação.
• Prostaglandinas: são liberadas por células lesadas que intensificam os
processos inflamatórios e que atraem macrófagos.
• Leucotrienos: promovem contração da musculatura das vias aéreas.
• Fator ativador de plaquetas (PAF): um dos mais potentes indutores
da resposta inflamatória. Estimula edema, recrutamento e ativação dos
leucócitos.
• Proteínas do sistema complemento: proteínas plasmáticas que se inserem
no interior das paredes celulares que estimulam a degranulação de mastócitos,
promovem fagocitose e ampliam a inflamação. São ativadas por anticorpos
ligados a antígenos ou por antígeno isolados.
23
CAPÍTULO 3
FISIOPATOLOGIA DAS DOENÇAS ALÉRGICAS
Quando a “barreira física”4 do sistema respiratório não é capaz de evitar que
um agente agressor invada nosso organismo, entra em ação o sistema imune.
A seguir, descrevemos como o sistema imune faz para nos defender e qual o
papel dos componentes que foram descritos anteriormente.
1.
IMUNOLOGIA BÁSICA
O sistema imune é constituído por um conjunto extraordinariamente complexo
de células e por mediadores da resposta imunológica que defendem o corpo
contra agentes agressores, tais como micro-organismos, pólen, poeira, ácaros
etc. De maneira geral, esses agentes agressores são denominados de antígenos.
No caso das reações alérgicas, os antígenos são chamados de alérgenos.
Quando esse sistema de defesa torna-se inapropriadamente ativado na presença
de algum alérgeno, gerando uma resposta imunológica exagerada, ocorre uma
reação alérgica.
Para melhor compreendermos o mecanismo que desencadeia a asma e como
atuam os medicamentos usados no tratamento dessa doença, é importante
conhecermos como funciona a resposta imunológica em um indivíduo sadio.
Portanto, vamos revisar os principais componentes do sistema imune e as vias
pelas quais ele responde às ameaças.
Os principais componentes do sistema imune são:
• Componentes celulares (leucócitos): macrófagos, granulócitos (eosinófilos,
neutrófilos e basófilos), mastócitos, linfócitos T, B e outros;
• Componentes humorais: são os mediadores da resposta imunológica,
produzidos pelos leucócitos. Essas substâncias desempenham importante
papel no estímulo da resposta inflamatória da asma: citoquinas, interleucinas,
histamina e prostaglandinas.
2.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA
Os agentes agressores, ou antígenos, são confrontados por dois tipos de resposta
imunológica: inespecífica e específica.
4
BARREIRA FÍSICA – Revestimento das paredes do sistema respiratório, cujos principais componentes são a mucosa
e o muco.
24
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2.1. RESPOSTA IMUNOLÓGICA INESPECÍFICA
Também conhecida como resposta imunológica natural, constitui a primeira linha
de defesa do organismo contra agentes agressores (antígenos). Essa forma de
imunidade não preserva memória contra agentes previamente encontrados, ou
seja, não proporciona memória imunológica.
A primeira onda de resposta imunológica inespecífica é desempenhada pelos
macrófagos presentes nas mucosas. Como mencionado anteriormente, alguns
macrófagos eliminam os antígenos, enquanto outros se transformam em células
apresentadoras de antígenos.
Também são atraídos para o local da invasão os linfócitos Natural Killer, que
identificam e eliminam células invadidas pelos antígenos. Ao mesmo tempo,
alguns granulócitos (eosinófilos, basófilos e neutrófilos) presentes no local
liberam seus mediadores que atrairão mais granulócitos. O grande afluxo de
granulócitos para esse local libera uma grande quantidade de mediadores da
resposta imunológica (histamina, quimiocinas, prostaglandinas, leucotrienos e
fator ativador plaquetário).
Os grânulos liberados pelos granulócitos, além da destruição direta dos
antígenos, também desencadeiam uma cadeia complexa de eventos que levam
a dano tecidual e inflamação, os quais contribuem para o combate contra os
antígenos.
A reação inflamatória segue uma sequência típica de eventos (Figura 13),
e é caracterizada por vermelhidão, edema, dor e calor.
Figura 13 - Estágios da resposta inflamatória
Antígeno
Fatores de
crescimento
Mediadores
inflamatórios
1. Lesão
e/ou Infecção
2. Vasodilatação
3. Migração
de macrófagos
4. Reparo
tecidual
A resposta inflamatória envolve a liberação de mediadores inflamatórios
que causam vasodilatação e o rápido influxo de macrófagos para a área
afetada. Uma vez que isso frequentemente resulta em lesão tecidual, o
reparo ocorrerá somente quando a lesão/infecção estejam controlados.
25
2.2. RESPOSTA IMUNOLÓGICA ESPECÍFICA
Também chamada de imunidade adquirida, a resposta imunológica específica
desenvolve-se cerca de 4 a 7 dias após a exposição inicial ao antígeno e defende
o corpo contra agentes que escaparam da resposta imunológica inespecífica.
A resposta imune específica caracteriza-se pela memória imunológica que prepara
o corpo para reagir rapidamente contra quaisquer exposições subsequentes ao
mesmo antígeno. Esse tipo de resposta imunológica proporciona atividades
imunológicas mais intensas e diretas.
Quando a resposta imunológica específica desenvolve-se inapropriadamente
contra determinados antígenos não patogênicos, como, por exemplo, contra os
alérgenos, ocorrem as reações alérgicas, também conhecidas como reações de
hipersensibilidade (Figura 14).
Figura 14 - Resposta imune anormal a antígenos não agressores
Exposição
4-7 dias
Resposta específica
• Adquirida
• Memória
Reexposição
Resposta específica
• Imediata
• Potente
Memória de
longo prazo
Transtornos de
hipersensibilidade
envolvem uma
resposta inapropriada
de parte do sistema
imune específico
quando provocado
por um antígeno
normalmente inócuo.
Resposta
inapropriada de
hipersensibilidade
(p. ex. alergia)
A resposta imunológica específica inicia-se na superfície mucosa, com o antígeno
sendo capturado e processado por células apresentadoras de antígenos, que,
por sua vez, liberam alguns tipos de citoquinas e ativam os linfócitos T. A seguir,
os linfócitos T proliferaram e secretam interleucinas que ativam linfócitos B, que,
por sua vez, promovem a secreção de imunoglobulinas (anticorpos).
Os linfócitos B ativados migram para os tecidos, onde são liberados os anticorpos
(imunoglobulinas), que têm as seguintes funções:
• Neutralizam bactérias, vírus ou toxinas.
• Fixam-se na superfície dos mastócitos presentes nas mucosas.
26
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Memória Imunológica
Após uma resposta imunológica bem-sucedida, os linfócitos T e B adquirem
memória e ficam em estado de quiescência (dormência). Durante uma exposição
subsequente ao mesmo antígeno haverá uma resposta imunológica mais rápida
e eficaz.
2.3. REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Reações de hipersensibilidade são disfunções da resposta imunológica específica.
Essas reações são inapropriadas em intensidade e duração e frequentemente levam
à lesão tecidual. Quatro tipos distintos de hipersensibilidade foram definidos (tipos
I a IV) (Figura 15). Podemos dizer que a reação alérgica que ocorre em pacientes
com asma é uma reação de hipersensibilidade tipo I.
Figura 15 - Tipos de reações de hipersensibilidade
Tipo II
Tipo I
Tipo IV
Tipo III
Mecanismo envolvido
Complexo imune
Droga
Célula cutânea
Eritrócito
Mastócito +
Antígeno
Vaso sanguíneo
Linfócito T
helper
Complemento
Complemento
Morte celular
Anticorpos e
tipos celulares
envolvidos
Morte celular
Exemplos
Linfócito T
citotóxica
Anticorpo IgE
Ativação de
mastócitos
Anticorpo IgG
complemento,
células NK,
macrófagos
Rinite alérgica,
asma,
anafilaxia
sistêmica5
Hipersensibilidade
a certas drogas,
p. ex. antibióticos
sistêmicos
Citoquinas
Anticorpo IgG
complemento,
macrófagos
Lúpus6,
doença
do soro
Linfócitos T
Inflamação ou
citotoxicidade7, dermatite
de contato, reação à
tuberculina8
Embora todas as reações de hipersensibilidade envolvam uma resposta imunológica
inapropriadamente intensa a um antígeno, os quatro tipos possuem mecanismos
e desencadeantes distintos.
27
Reação de Hipersensibilidade Tipo I (Reações Alérgicas)
Reações de hipersensibilidade tipo I são caracterizadas pela liberação dos
grânulos dos mastócitos, previamente sensibilizados, no momento em que eles
entram em contato com os alérgenos. Os mastócitos sensibilizados apresentam
imunoglobulinas da classe E (IgE) ligadas à sua superfície (Figura 16). Esses
tipos de reações são frequentemente conhecidos como reações alérgicas, pois
desenvolvem-se em resposta a alérgenos que normalmente não desencadeiam
nenhum tipo de reação em indivíduos sadios.
Figura 16 - Mecanismo de uma reação alérgica (hipersensibilidade tipo I)
Eosinófilo
Antígeno
Quimiotaxinas
Vasodilatação
Mastócito
Histamina
Leucotrienos
Prostaglandinas
Edema
Prurido
Reações alérgicas ocorrem quando um sistema imune específico adaptativo
foi inapropriadamente sensibilizado a um antígeno normalmente inócuo.
A interação entre o antígeno e IgE na superfície dos mastócitos induz a
degranulação de mastócitos e a liberação de citocinas, que induzem a sintomas
alérgicos e recrutam outras células imunes, como os eosinófilos.
Enquanto indivíduos sadios não são afetados pelos alérgenos, indivíduos atópicos
desencadeiam respostas imunológicas exageradas contra esses elementos.
1
ANAFILAXIA SISTÊMICA – Reação anafilática intensa que decorre da liberação em todo organismo de histamina e outros
mediadores químicos, produzindo severas alterações circulatórias e respiratórias.
6
LÚPUS – Doença autoimune que leva a uma reação inflamatória de vários órgãos e tecidos.
7
CITOTOXICIDADE – Algo que é tóxico à célula.
8
TUBERCULINA – Líquido estéril em que estão presentes produtos de crescimento ou substâncias específicas provenientes
do bacilo da tuberculose e usados com o fim de diagnosticar essa infecção.
28
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A atopia pode ser definida como uma característica de alguns indivíduos que
apresentam tendência de desenvolver reações imunológicas exageradas em
resposta a alguns fatores ambientais, ou seja, reações alérgicas.
Os indivíduos normais não costumam desenvolver reações imunológicas frente
a esses elementos. A atopia tem caráter genético. Alguns dos alérgenos mais
comuns incluem:
• Alimentos: leite, ovos, mariscos, camarão.
• Insetos: ácaros.
• Pelos de animais.
• Polens, fungos e poeiras.
Algumas das reações de hipersensibilidade tipo I mais comuns incluem:
• Rinite alérgica: também chamada de febre do feno, é uma reação inflamatória
da cavidade nasal causada por reação alérgica.
• Asma: neste caso, a reação inflamatória está localizada nos brônquios.
29
CAPITULO 4
FUNDAMENTOS, DIAGNÓSTICOS E CONTROLE
DA ASMA
1.
INTRODUÇÃO
Embora a asma tenha sido reconhecida há muitos séculos, nos últimos 20 a
30 anos tem havido um dramático aumento na sua prevalência nos países
ocidentais industrializados. A prevalência aumentada está relacionada ao fato
de que mais de 50% da população nos países ocidentalizados é alérgica, ou
seja, está predisposta a distúrbios alérgicos tais como asma, eczema, urticária
e rinite alérgica. Dessa população alérgica, 5% a 20% são diagnosticados como
asmáticos.
Estima-se que também nos países em desenvolvimento a incidência da asma
vem aumentando. No Brasil ocorrem cerca de 350.000 internações por ano,
sendo que as crianças colaboram com o maior número. Elas são responsáveis
por importantes gastos com saúde, absenteísmo escolar, baixo rendimento físico
e impacto psicossocial.
Nos países em desenvolvimento, a mortalidade por asma vem aumentando nos
últimos anos, correspondendo de 5% a 10% das mortes por causa respiratória,
com elevada proporção de óbitos domiciliares.
2.
PREVALÊNCIA DA ASMA NA INFÂNCIA
O estudo ISAAC (International Study for Asthma and Alergies in Childhood)
realizado em 56 países, inclusive no Brasil, mostrou uma grande variabilidade na
prevalência da asma na infância, com números variando de 1,6% a 36,8%, estando
o Brasil em oitavo lugar, com prevalência média de 20% (veja Figura 17).
30
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Figura 17 - Mapa mundial da prevalência da asma
>10,1
7,6-10,0
5,1-7,5
2,5-5,0
0-2,5
Fonte: GINA (Global Initiative for Asthma. Global Burden of Asthma. 2004).
A asma é mais prevalente em crianças do que em adultos, sendo que
aproximadamente uma em cada cinco crianças apresenta sintomas da asma
antes dos 10 anos de vida. Nas crianças, mais de 60% dos casos diagnosticados
são em meninos, enquanto nos adultos a prevalência é maior nas mulheres.
3.
DEFINIÇÃO DE ASMA
A Iniciativa Global para a Asma (Global Initiative for Asthma – GINA), define
asma como:
“ASMA é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas. As vias aéreas
cronicamente inflamadas são hiper-responsivas; tornando-se obstruídas,
limitando o fluxo aéreo (pela broncoconstrição, pelos tampões mucosos e pela
inflamação aumentada) quando indivíduos susceptíveis são expostos a vários
fatores de risco.”
GINA 2003.
Essa definição realça o papel fundamental da inflamação das vias aéreas na
patogênese da asma.
31
4.
CAUSAS DA ASMA
A inflamação das vias aéreas é reconhecida como sendo o mecanismo-chave
subjacente no desenvolvimento da hiper-responsividade das vias aéreas e,
portanto, da asma. As causas dessa inflamação e sua ligação com a hiperresponsividade e com os sintomas da asma ainda não são bem compreendidas.
Na verdade, ninguém realmente compreende qual é a causa da asma ou por
que sua prevalência tem aumentado. A asma parece ser causada por uma
combinação de fatores ambientais e genéticos. Alterações no ambiente moderno
e industrializado parecem, de alguma forma, ser responsáveis pelo aumento da
prevalência dessa patologia.
O maior fator de predisposição para o desenvolvimento de asma é a alergia.
5.
INFLAMAÇÃO NA ASMA
Há muito tempo se reconhece que as vias aéreas dos pacientes asmáticos
encontram-se sempre muito inflamadas.
A inflamação está presente mesmo em pacientes com asma leve e com poucos
sintomas.
A inflamação das vias aéreas, característica do paciente com asma, é causada
por um conjunto de substâncias muito complexas, chamamos esse conjunto de
“Cascata Inflamatória”. Para você entender melhor, imagine uma sequência de
peças de dominó, a queda da primeira peça determina a queda da outra e assim
sucessivamente. Com a cascata inflamatória ocorre da mesma forma. A reação
inflamatória da asma é desencadeada pela entrada de substâncias estranhas ao
organismo e daí por diante diversas reações acontecem simultaneamente. Veja
a Figura 18 que ilustra a cascata inflamatória, são várias células e substâncias
atuando para desencadear a inflamação.
É importante que você saiba que de todas as células que participam da “Cascata
Inflamatória”, o eosinófilo é a mais importante. A presença em grande número
dessas células no processo inflamatório da asma é o que diferencia a asma
de outros processos inflamatórios das vias aéreas, tais como DPOC (Doença
Pulmonar Obstrutiva Crônica).
As células epiteliais que revestem todo o trato respiratório também participam
da inflamação e é sobre estas células que agem os anti-inflamatórios como os
corticoides inalatórios.
32
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Figura 18 - Cascata inflamatória
Antígenos
Plasmócitos
Células B
tornam-se APCs
Células
epiteliais
• APCs
• liberam
citocinas
M
Macrófagos
• APCs
• liberam
ci
citocinas
e histamina
Mastócitos
• liberam citocinas,
prostaglandinas,
a
leucotrienos e histamina
Liberam anticorpos
Célulass T
m
• liberam
citocinas
Cél
l T
Células
citotóxicas e
células T helper
BRONCOCONSTRIÇÃO
ONSTRIÇÃO
O
Eosinófilos
• liberam citocinas,
radicais livres e
fatores quimiotáticos
Citocinas
Basófilos & Neutrófilos
B
• liberam
eram citocinas
citoci
INFLAMAÇÃO
Aguda
Subaguda
Mac
Macrófagos
• libe
liberam citocinas
Crônica
33
Aprendizado-chave: EOSINÓFILOS
Na inflamação presente na asma, os eosinófilos são as células predominantes.
A presença de eosinófilos em grande quantidade diferencia a inflamação da
asma de outros processos inflamatórios.
Aprendizado-chave: INFLAMAÇÃO
Muitas células inflamatórias e mediadores estão envolvidos nessa cadeia
de eventos, que caracteriza o processo de inflamação das vias aéreas.
Os corticoides inalatórios agem em muitos pontos diferentes na cascata
inflamatória, no sentido de exercer sua atividade anti-inflamatória, como
veremos posteriormente.
6.
ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS NA ASMA
As vias aéreas normais apresentam uma estrutura similar à Figura 19.
O lúmen corresponde ao espaço livre que existe no interior das vias
aéreas. Observe que quando comparamos o lúmen de uma via aérea
normal com o lúmen de um paciente asmático, no momento da crise,
(Figura 21), o espaço para o trânsito do ar está significativamente reduzido,
dificultando desse modo a respiração do paciente asmático.
34
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Figura 19
Via aérea normal
Células globosas
Lúmen
Glândulas mucosas
Figura 20
Via aérea asmática
estável
Células globosas
Glândulas mucosas
Lúmen
Figura 21
Edema (inchaço) das vias
aéreas, com infiltração de
células inflamatórias
Células globosas
Via aérea asmática (contraída)
Rompimento do epitélio da via aérea,
com espessamento da membrana basal
Aumento na massa de musculatura
lisa (hipertrofia) e contração
Glândulas mucosas
Lúmen
Ta
Tampão
mucoso nas
pequenas vias aéreas
p
Vamos entender por que esse processo ocorre?
O processo inflamatório desencadeia três eventos que, juntos, explicam as
alterações patológicas na asma.
35
Figura 22 - Resumo das alterações patológicas da asma
nas vias aéreas
Evento 1
Evento 2
Evento 3
Inflamação
Hipertrofia da
musculatura lisa
S
Secreção
de muco
d
Permeabilidade das
P
pa
paredes
respiratórias
Facilita a entrada de:
plasma, água, proteínas
grandes e fagócitos
da proliferação
d
celular
Infiltração
do fluido nos
capilares
pulmonares
Edema da mucosa
das vias aéreas
Espessura das
E
vias aéreas
Resistência ao
R
fluxo de ar
do diâmetro
d vias aéreas
das
Comprometimento
do transporte
mucociliar
Dificuldade
para respirar
36
ALVESCO®
Nota Clínica: REMODELAMENTO DAS VIAS AÉREAS
Ao longo de um período de tempo, se não tratado, o processo inflamatório
pode levar ao remodelamento permanente das paredes das vias aéreas, com
deposição de fibrina e consequente perda de elasticidade e estreitamento
das vias aéreas. Essas alterações são camadas de remodelamento e, quando
estabelecidas, não podem ser revertidas pelo uso de medicamentos.
7.
HIPER-RESPONSIVIDADE BRÔNQUICA
E BRONCOCONSTRIÇÃO
O paciente asmático, quando entra em contato com estímulos tais como
alérgenos e outros fatores desencadeantes, produz em suas vias aéreas uma
intensa e exagerada resposta broncoconstritora.
Essa resposta é conhecida como hiper-responsividade brônquica e sua
presença no paciente asmático se deve principalmente à inflamação crônica que
existe nas vias aéreas de pacientes asmáticos.
Essa intensa broncoconstrição, causada pela contração da musculatura lisa,
limita o fluxo de ar pelas vias aéreas e ainda pode aumentar a inflamação já
existente e piorar os sintomas, o que denominamos crise asmática.
Lembre-se de que, além do estreitamento ocasionado pela hiper-responsividade
brônquica, as vias aéreas dos pacientes asmáticos também podem ter o diâmetro
do lúmen reduzido pelos eventos citados anteriormente (inflamação, hipertrofia
da musculatura lisa, aumento da secreção do muco e comprometimento do
transporte mucociliar).
O estreitamento das vias aéreas pode afetar amplamente a árvore brônquica,
embora seu maior efeito se manifeste, provavelmente, nas vias aéreas periféricas,
na região dos bronquíolos com 2 a 5 mm de diâmetro.
O estreitamento das vias aéreas exige maior esforço respiratório, o que o paciente
percebe como intenso cansaço para respirar.
Esse fluxo expiratório abaixo do normal faz com que o ar seja capturado no
interior dos pulmões, ocasionando a hiperinflação torácica, a qual submete o
diafragma e os músculos intercostais a uma forte tensão. Isso acrescenta fadiga
(cansaço) ao sofrimento do paciente.
37
8.
RESPOSTA ASMÁTICA IMEDIATA E TARDIA
A resposta asmática alérgica tem início com a exposição a um alérgeno
(esse alérgeno funciona como um antígeno, um corpo estranho que, neste caso, é
provocador de uma reação alérgica). O alérgeno estimula as células B a produzir
anticorpos IgE. Esses anticorpos ficam aderidos à superfície dos mastócitos e
basófilos. Isso ocasiona a resposta inflamatória na asma.
Uma nova exposição ao mesmo alérgeno induz à formação de complexos
antígeno-anticorpo sobre a superfície dessas células. A formação dos complexos
antígeno-anticorpo pode levar o mastócito à degranulação e à liberação de
uma variedade de estímulos pró-broncoconstritores, incluindo agentes como
a histamina, leucotrienos, fatores quimiotáticos e prostaglandinas, bem como
citocinas pró-inflamatórias. Os macrófagos também liberam histamina e
mediadores inflamatórios.
Enquanto os processos inflamatórios e imunológicos estão agindo de forma
continuada, seus efeitos sobre o paciente podem manifestar-se em duas fases
diferentes: a resposta asmática imediata, que acontece 10 a 20 minutos após
a exposição ao alérgeno, e a resposta asmática tardia, que usualmente ocorre
entre 3 a 5 horas após a exposição inicial ao alérgeno.
Essas fases da resposta asmática são percebidas como falta de ar, chiado no
peito ou sensação de aperto no peito.
9.
FATORES DESENCADEADORES
Já percebemos como a inflamação, que está cronicamente presente na via aérea
do paciente asmático, leva à hiper-responsividade brônquica. Quando as vias
aéreas, nesse estado estimulado, entram em contato com um fator desencadeador
ao qual o indivíduo é particularmente suscetível, ocorre a broncoconstrição
intensa (contração da musculatura lisa).
Os fatores desencadeadores incluem:
• Alérgenos: pólen, fungos, pelos de animais, ácaros e insetos domésticos.
• Agentes ocupacionais: detergentes, antibióticos, tintas sintéticas, resinas
epóxi, metais como níquel ou cromo, solventes orgânicos etc.
• Infecções: infecção viral, particularmente por rinovírus (RV), vírus sincicial
respiratório (VSR) e vírus parainfluenza.
• Exercícios físicos: o broncoespasmo induzido por exercícios físicos, também
conhecido como asma induzida por exercícios, é causado pelo ressecamento
e resfriamento do ar inspirado, durante a hiperventilação (respiração mais
rápida e profunda) que ocorre ao se praticar exercícios.
38
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• Emoção e estresse: acreditava-se que a asma podia ter um componente
“neurótico” e que a emoção e o estresse poderiam realmente causar
asma. Atualmente, o estresse é reconhecido como um desencadeador dos
sintomas.
• Tabagismo: o tabagismo passivo em crianças leva a um risco maior de
desenvolver asma em não asmáticos ou piorar os sintomas de pacientes já
asmáticos.
• Poluentes do ar: os poluentes atmosféricos podem ser subdivididos em
poluentes internos (poeira doméstica) e externos (exemplo: proveniente da
queima de combustíveis ou das queimadas para limpeza do solo).
10. CLASSIFICAÇÃO DA GRAVIDADE DA ASMA
Assim como nos adultos, os sintomas da asma variam de leve e ocorrência
intermitente à grave persistente. Esse sistema de classificação e padronização
dos pacientes auxilia a definição do tratamento mais adequado e os fatores que
implicam na modificação do tratamento:
• quem tratar,
• como tratar,
• quando tratar,
• como e quando modificar o tratamento.
A Tabela 2 mostra o sistema de gradação adotado pelo grupo de trabalho
“Iniciativa Global para Asma” (GINA), mas entidades nacionais e mesmo médicos
individuais podem ter suas próprias classificações e nelas basear o tratamento.
Normalmente, a classificação da asma de acordo com a gravidade é realizada na
primeira consulta, antes de instituir o tratamento.
Tabela 2 - Gradação clínica da asma (segundo GINA)
GRAVIDADE
Sintomas
Dia
Sintomas
Noite
PFE* ou VEF1**
Variabilidade
do PFE
Intermitente
<1 vez por semana
Função pulmonar normal
entre os episódios
<2 vezes por mês
Leve
persistente
>1 vez por semana,
mas <1 vez por dia
>2 vezes por mês,
>80%
mas <1 vez por
<20-30%
semana
Moderada
persistente
Sintomas diários
>1 vez por
Exacerbações podem
semana
afetar as atividades e sono
60%-80%
>30%
Grave
persistente
Sintomas diários
Exacerbações frequentes
<60%
>30%
Frequente
>80%
<20%
* Pico de fluxo expiratório. / ** Volume expiratório forçado no 1º segundo.
39
A asma em adultos e crianças obedece à mesma classificação, que considera a
frequência dos sintomas e a função pulmonar.
Nota Clínica: CLASSIFICANDO A ASMA
A gravidade da asma pode ser determinada pela avaliação dos sintomas e
sinais clínicos. Entretanto, confiar unicamente nessas medições pode levar ao
erro, sendo que o uso de medições específicas da função pulmonar, como o
PFE (pico do fluxo expiratório), fornece informação adicional valiosa.
Outra forma de se classificar a asma é pelo seu estado de controle. Esse tipo de
classificação é importante para que o médico defina a estratégia de tratamento:
se há necessidade de se aumentar, reduzir ou trocar de medicamento. Dessa
maneira, a asma pode ser classificada em controlada, parcialmente controlada
ou não controlada (Tabela 3).
Tabela 3 - Classificação da asma de acordo com o controle dos sintomas
Característica
Controlada
Parcialmente
controlada
Sintomas diurnos
Nenhum
ou até 2x/sem
> 2x/sem
Limitação das
atividades
Nenhuma
Sim
Sintomas noturnos
Nenhum
Sim
Necessidade de
med. resgate
Nenhum
ou até 2x/sem
> 2x/sem
Função pulmonar
(PEF ou FEV1)
Normal
< 80%
Exacerbação
Nenhuma
Uma vez
ou mais/ano
Não controlada
3 ou mais
características da
asma parcialmente
controlada presente
em qualquer
semana
Uma em qualquer
semana
11. DIAGNÓSTICO DE ASMA
Esta seção descreve as etapas essenciais e as ferramentas que os médicos
utilizam para um diagnóstico da asma.
11.1. HISTÓRIA DO PACIENTE E EXAME FÍSICO
Conhecer a história clínica da criança é fundamental para o diagnóstico da asma.
Quando se toma a história dos pais ou da criança, o médico deve perguntar
detalhes sobre os sintomas atuais e passados, frequência e intensidade dos
sintomas, fatores desencadeadores e o impacto dos sintomas sobre a criança e
a família.
40
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11.2. TESTES DE FUNÇÃO PULMONAR
Na asma, os testes de função pulmonar desempenham um importante papel no
diagnóstico e no acompanhamento regular dos pacientes. A medição do pico do
fluxo expiratório (PFE) é uma forma prática e comum de se avaliar e acompanhar
o paciente. A espirometria desempenha o papel mais importante para definição
do diagnóstico, entretanto, as provas de função pulmonar são ainda pouco
utilizadas por médicos não especialistas, o que colabora para o subdiagnóstico
da asma.
Medição do pico de fluxo expiratório (PFE)
A medição do pico de fluxo expiratório é um teste amplamente utilizado da
função pulmonar, de fácil desenvolvimento, usando um medidor do pico de fluxo
(peak flow) (veja Figura 23).
Figura 23 - Medidor do pico de fluxo (peak flow)
Escala
(60 - 855 L/min)
Bocal
O medidor do pico de fluxo pode ser usado por médicos e pacientes asmáticos
para avaliar a função pulmonar, tendo a vantagem de ser barato e muito simples
de usar. Em muitos países, a medição do pico de fluxo é o teste padronizado para
monitorar o tratamento da asma.
O medidor do pico de fluxo (peak flow) mede a taxa mais rápida de fluxo
de ar durante uma expiração forçada e registra essa medida como pico de
fluxo expiratório (PFE). Para realizar essa medição, os pacientes inspiram
profundamente e então expiram com força (sopram) dentro do peak flow,
41
observando o valor alcançado. Repetem essa manobra três vezes e registram o
maior valor encontrado nas três manobras.
Os medidores do pico de fluxo são fornecidos com tabelas de valores previstos
(valores de PFE que consideram o sexo, a idade e a altura do paciente) e, após
duas ou três semanas de monitoria, os valores do pico de fluxo podem ser
utilizados para determinar a gravidade da asma, bem como para se orientar uma
intervenção (por exemplo: mudança de medicação), quando necessária.
O PFE é particularmente útil na avaliação da melhora ou piora da asma de um
paciente, em resposta a um dado medicamento.
A comparação do PFE antes e depois da administração de um beta2 agonista
(broncodilatador) é um bom indicador da reversibilidade da obstrução das vias
aéreas e da presença de asma.
Pais e crianças maiores com asma podem monitorar a função por si mesmos,
para identificar se estão bem controlados ou em início de uma exacerbação e
dessa forma ajustar a medicação ou procurar assistência médica.
Os médicos, frequentemente, recomendam que os pacientes registrem seus
valores de PFE, bem como o uso de broncodilatadores como medicação de
resgate em um diário, de forma que eles possam checar durante as consultas
médicas (veja Figura 24). Essa monitoria fornece ao médico esclarecimentos
adicionais em relação à variabilidade e gravidade da asma do paciente, entre as
diferentes consultas.
Figura 24 - Calendário do pico de fluxo do paciente
Gráfico de
valores do PFE
Apesar das recomendações dos médicos em relação à importância da monitoria
do pico de fluxo expiratório, poucos pacientes usam seus medidores de pico de
fluxo tão frequentemente quanto seus médicos aconselham ou mantêm registros
diários dos seus valores de PFE e de seu uso da medicação de resgate.
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Espirometria
A espirometria fornece informação muito mais precisa e detalhada a respeito
da função ventilatória, pois mede o volume de ar que se move para dentro e
para fora dos pulmões, em um dado período de tempo. Apesar de ser o meio
mais preciso de determinar a limitação das vias aéreas, a espirometria é menos
fácil de desenvolver e mais cara do que o uso de um simples medidor do pico
de fluxo (peak flow). É usada rotineiramente nos hospitais e em consultórios
de pneumologistas, como instrumento para diagnosticar e monitorar a asma,
verificar a resposta ao tratamento estabelecido e a progressão da doença.
Apesar de necessitar da colaboração e compreensão da criança, é um teste de
realização simples que pode ser realizado nas crianças maiores. Já nos lactentes
asmáticos, a espirometria fica limitada pela falta de cooperação. A espirometria
não é comumente usada na clínica geral (veja Figura 25).
Figura 25 - Espirômetro (imagem: cortesia da Vitalograph)
Na espirometria, o paciente respira através de um bocal conectado a uma câmara
móvel selada. A inspiração e a expiração alteram o volume dessa câmara. Um
gráfico é gerado e várias medições podem ser feitas.
Testes de sensibilidade a alérgenos
Uma variedade de testes pode determinar a sensibilidade a alérgenos.
Os testes cutâneos (provocados por arranhão, picada ou intracutâneo) podem
ser úteis na identificação de alérgenos desencadeadores em pacientes com asma
alérgica. Pequenas quantidades do alérgeno suspeito são aplicadas e a presença
de inflamação localizada, indicada por uma lesão cutânea, confirmará que o
paciente é suscetível ao alérgeno. Esse teste pode ajudar a determinar quais
alérgenos podem ser responsáveis pelas exacerbações de asma.
43
Teste de reversibilidade
A administração de um broncodilatador de curta ação (por exemplo, um beta2
agonista de curta ação), também chamado de medicação de resgate ou alívio,
é frequentemente usada para testar a reversibilidade das vias aéreas e, dessa
forma, auxiliar no diagnóstico da asma. Um aumento de 12% ou superior no
PFE, após o uso do broncodilatador, confirma o diagnóstico de asma, afinal, como
vimos, a asma se define como presença de obstrução reversível espontaneamente
ou com uso de broncodilatadores.
12. ABORDAGENS NÃO TERAPÊUTICAS
PARA O CONTROLE DA ASMA
A educação do paciente exerce um papel-chave não apenas para ajudá-los a
monitorar e controlar a asma, mas também na compreensão de suas medicações
e no encorajamento para administrá-las corretamente. Outras abordagens não
terapêuticas, tais como evitar os alérgenos e terapias complementares, podem
ser usadas para prevenir ou aliviar os sintomas asmáticos e reduzir a necessidade
de medicação.
12.1. EDUCAÇÃO E ENVOLVIMENTO DO PACIENTE
Com educação apropriada e ajuda, os pacientes asmáticos podem aprender a
controlar sua asma, prontamente vencer as crises leves e prevenir as exacerbações
mais sérias que poderiam levar à hospitalização.
O guia de autocontrole da asma, recomendado pela Estratégia Global para
Controle da Asma* (iniciativa do GINA), determina que um paciente com asma
deve ser capaz de:
• Tomar os medicamentos corretamente.
• Compreender a diferença entre medicações de alívio rápido e medicações
preventivas de longo prazo.
• Evitar os agentes desencadeadores.
• Monitorar seu estado clínico por meio da percepção dos sintomas e, se possível,
com controles regulares do PFE.
• Reconhecer sinais de que a asma está piorando e tomar as atitudes
apropriadas.
• Seguir etapas de ação personalizadas e bloquear as crises.
• Procurar auxílio médico no momento mais apropriado para interromper as
exacerbações graves.
*Estratégia Global do Controle da Asma – Controle e prevenção – Atualizado em abril de 2002. Publicação NIH, nº 02-3659.
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Os médicos podem ajudar os pacientes a monitorar a asma estabelecendo
planos de tratamento individualizados. Esses planos podem ter como base o
pico de fluxo ou a monitoria dos sintomas. Nesse último caso, um paciente pode
aumentar a dose de seu corticoide inalatório, em resposta a uma queda no PFE.
No último caso, o paciente pode fazer o mesmo em resposta ao uso elevado da
medicação de resgate, à noite. Em ambos os casos, os pacientes estão assumindo
responsabilidade pelo controle dia a dia da asma.
Para o controle bem-sucedido da asma, a educação do paciente deve continuar
no longo prazo. O paciente e o profissional de saúde devem regularmente revisar
juntos a efetividade das medicações, as habilidades orientadas de autocuidado
do paciente, bem como quaisquer preocupações dele em relação à sua asma ou
ao seu tratamento.
12.2. EVITAR OS ALÉRGENOS
Para muitas pessoas com asma, evitar alérgenos ou outros fatores desencadeadores pode ajudar a reduzir sua necessidade de medicação. A maioria das medidas
para a redução de alérgenos relaciona-se ao ambiente doméstico e inclui:
• Usar regularmente o aspirador de pó.
• Usar ar-condicionado e filtração para limitar o pólen e a poeira.
• Remover as fontes de pelos, tais como animais de estimação e travesseiros
de plumas.
• Utilizar inseticidas contra carrapatos e baratas.
• Eliminar qualquer área potencial de crescimento de bolor.
13. TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
Dois tipos principais de medicação atuam no tratamento da asma:
• Medicações de alívio imediato, conhecidas como medicações de resgate ou de
alívio. Trabalham rapidamente para interromper os sintomas ou as crises e
são usadas pelos pacientes num regime variável, conforme necessário.
• Medicações preventivas de longo prazo, conhecidas como medicações de
controle ou de manutenção, devem ser usadas diariamente e continuamente.
Essas medicações evitam o início dos sintomas e crises e, dessa forma, mantêm
a asma persistente sob controle por meio do controle da inflamação.
Os medicamentos inalatórios são preferíveis no controle da asma, pois em
geral proporcionam uma razão terapêutica superior em comparação com os
medicamentos orais.
45
13.1. BRONCODILATADORES
O objetivo dos broncodilatadores é reverter a broncoconstrição, o componente
da asma mais perturbador aos pacientes, pois é percebida como os sintomas
de falta de ar, aperto no peito etc. Os broncodilatadores fornecem tratamento
sintomático e têm pequeno impacto sobre a inflamação.
Beta2 agonistas (β2 agonistas)
Os beta2 agonistas de curta ação têm sido o eixo central na terapia broncodilatadora. Desde os anos 60, são a forma mais comum de terapia de alívio em
uso. Mais recentemente, beta2 agonistas de longa ação foram introduzidos para
controle dos sintomas.
Os beta2 agonistas imitam a ação do neurotransmissor noradrenalina na divisão
simpática do sistema nervoso autônomo. A estimulação do receptor beta2 causa
dilatação da musculatura lisa das vias aéreas, dilatando os bronquíolos.
A redução na resistência das vias aéreas, obtida com essa broncodilatação, torna
a respiração mais fácil. Essas drogas são, portanto, particularmente efetivas
para o alívio dos sintomas provocados pela broncoconstrição (veja Figura 26).
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Figura 26 - Ações de drogas antiasmáticas
Broncodilatadores
(agonistas beta2, teofilina e
anticolinérgicos) agem sobre
a musculatura lisa
Agonistas
beta2
e xantinas
estimulam
os cílios
Musculatura
lisa
Capilar sanguíneo
Glândula mucosa
Corticoides agem sobre as glândulas
mucosas, musculatura lisa e células
inflamatórias
47
Os efeitos colaterais dos beta2 agonistas são dependentes da dose e estão
associados aos efeitos sistêmicos indesejáveis dos beta2 agonistas sobre
os receptores beta2, em outras partes do corpo, tais como o coração. Eles
incluem:
• Tremores, particularmente das mãos.
• Palpitações e taquicardia.
• Cefaleia e perturbação do sono.
• Hiperatividade (agitação).
Em razão desses efeitos cardíacos, esses fármacos devem ser utilizados com
cautela em paciente com insuficiência cardíaca.
Existem dois tipos de beta2 agonistas e são classificados de acordo com sua
duração de ação em:
• Beta2 agonistas de curta ação (Short Action Beta2 Agonists –
SABAs)
Esses agentes estão em geral nas primeiras etapas da terapia e são usados
para aliviar os sintomas quando eles ocorrem.
Os SABAs são administrados em geral por inalação, já que as preparações
orais que existem são menos eficazes. Eles têm início de ação de 3-4 minutos,
atingindo seu efeito máximo dentro de 30 minutos, com duração de ação
de 3-5 horas. Exemplos incluem o salbutamol (Aerolin®, GSK) e fenoterol
(Berotec®, Boehringer).
Uma vez que os SABAs são utilizados na presença de sintomas, a quantidade
de seu uso por um paciente depende da avaliação da gravidade de sua asma
e/ou a resposta ao tratamento de controle da asma.
Os beta2 agonistas de curta ação devem ser prescritos para o uso conforme
a necessidade, no sentido de aliviar os sintomas. Eles não devem ser usados
como uma medicação regular de manutenção. O uso muito frequente de beta2
agonistas de curta ação sugere um inadequado controle da asma.
• Beta2 agonistas de longa ação (Long Action Beta2 Agonists – LABAs)
Esses medicamentos atuam no controle dos sintomas e são administrados
por inalação de forma regular, usualmente 2 vezes ao dia, pois têm efeito
por até 12 horas. Duas preparações são disponíveis: salmeterol (Serevent®,
GSK), formoterol, (Fluir®, Mantecorp; Foradil®, Novartis; Formocaps®, Aché).
O início de ação do formoterol é rápido, semelhante ao dos SABAs, ao passo
que o salmeterol tem início de ação em 20 minutos.
Os LABAs são úteis no controle dos sintomas da asma noturna e podem
também ser usados para a prevenção de broncoespasmo induzido por
exercícios físicos.
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ALVESCO®
Os LABAs são recomendados como tratamento complementar naqueles
pacientes não controlados por doses moderadas de corticoides inalatórios (CIs),
para se evitar o aumento de dose do corticoide inalatório. Nesse caso, eles
podem ser usados em dispositivos separados ou, como são frequentemente
usados, em formulações de combinação fixa, ou seja, os dois medicamentos,
corticoide inalatório e broncodilatador, em um só dispositivo.
Broncodilatadores anticolinérgicos (ou antimuscarínicos)
Na via parassimpática, o neurotransmissor acetilcolina estimula receptores
colinérgicos (ou muscarínicos) localizados nos pulmões para produzir
broncoconstrição. Os broncodilatadores anticolinérgicos agem para bloquear a
ação da acetilcolina e, dessa forma, reduzir sua atividade broncoconstritora.
Além de bloquear a contração da musculatura lisa, os anticolinérgicos reduzem
a secreção de muco pelas glândulas mucosas e pelas células globosas. Eles são
de fato broncodilatadores relativamente fracos e, por isso, são principalmente
usados em conjunto com beta2 agonistas de curta ação.
O anticolinérgico mais usado na asma é o brometo de ipatrópio (Atrovent®,
Boehringer Ingelheim).
Esses agentes, considerados de segunda linha no tratamento da asma, são
recomendados aos pacientes asmáticos que têm dificuldade para tolerar os
efeitos colaterais dos beta2 agonistas, embora eles não sejam geralmente tão
efetivos quanto os beta2 agonistas.
Xantinas (teofilina)
Embora não completamente compreendido, o mecanismo de ação das xantinas
parece ter caráter broncodilatador e anti-inflamatório, podendo também envolver
os seguintes mecanismos:
• Redução no número de eosinófilos presentes nas vias aéreas.
• Inibição da liberação de citocinas e outros mediadores inflamatórios.
• Relaxamento da musculatura lisa brônquica.
As xantinas não agem sobre receptores específicos e estão livremente
biodisponíveis e, por isso, associadas a uma maior frequência de eventos
adversos.
A xantina mais comumente utilizada é a teofilina.
A aminofilina é uma mistura de teofilina e etilenodiamina, o que aumenta a
solubilidade da droga na água, tornando-a mais fácil para administrar por
injeção/infusão durante as crises de asma mais graves de pacientes em ambiente
hospitalar.
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Embora a teofilina tenha sido um agente de primeira linha para o tratamento
da asma, seu uso tem declinado significativamente. Isso se deve à sua fraca
atividade broncodilatadora, preocupações sobre seus efeitos colaterais e a
necessidade de uma monitoria do nível da droga no sangue. Essas questões
tornam esse medicamento complicado e, portanto, de uso bastante limitado.
13.2. CORTICOIDES
Os corticoides (ou corticosteroides ou esteroides) são uma classe de hormônios
de estruturas químicas semelhantes, que existem como hormônios naturais,
quando liberados pelas glândulas adrenais localizadas no córtex do rim (veja
Figura 27) ou em suas formas equivalentes sintéticas. Os corticoides têm uma
ampla faixa de atividades:
• Mineralocorticoides: afetam a quantidade de água e o equilíbrio eletrolítico
no corpo. Exemplo: aldosterona.
• Glicocorticoides: afetam o metabolismo de carboidratos e proteínas e
têm importantes ações anti-inflamatória e imunossupressora. Exemplo:
hidrocortisona e corticosterona, entre muitos outros.
Figura 27 - As glândulas adrenais
Rins
Glândulas
adrenais
produzem
glicocorticoides
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ALVESCO®
Entre os corticoides naturais, entretanto, existe um certo grau de sobreposição
entre as ações mineralocorticoides e glicocorticoides. Isso significa que alguns
desses hormônios podem afetar tanto a água e os eletrólitos do corpo como o
metabolismo da glicose e das proteínas.
Existem também alguns corticoides sexuais que são liberados pelas glândulas
adrenais, principalmente os andrógenos, que têm atividade similar à da
testosterona. Por causa da ação no aumento da massa muscular, eles são
chamados de corticoides anabólicos.
Os corticoides sintéticos são produzidos de forma que as ações mineralocorticoide
e glicocorticoide sejam separadas.
Os corticoides estimulam a produção de proteínas anti-inflamatórias e reduzem
a produção de uma variedade de mediadores inflamatórios.
Na asma, os corticoides reduzem a inflamação e, dessa forma, diminuem o edema
e a secreção excessiva de muco; mas não têm efeito broncodilatador e não são
capazes de aliviar os sintomas, uma vez que a crise tenha se iniciado. Eles,
portanto, têm um papel preventivo de longo prazo. A via inalatória é preferida,
já que a droga é “entregue” diretamente no local da inflamação, isto é, boa parte
da droga administrada é depositada sobre o epitélio brônquico inflamado e os
efeitos sistêmicos são minimizados.
Corticoides orais
Tratamentos de curto prazo com corticoides orais, tais como a prednisona ou a
prednisolona, são frequentemente utilizados durante as exacerbações de asma
mais graves ou prolongadas, embora pacientes com asma grave requeiram
terapia de manutenção com corticoides orais, além do tratamento com corticoides
inalatórios e broncodilatadores.
Os corticoides podem produzir efeitos colaterais variados e sérios, incluindo
redução da velocidade do crescimento em crianças, ulceração péptica, pancreatite
aguda, efeitos músculo-esqueléticos incluindo osteoporose, efeitos endócrinos
incluindo a síndrome de Cushing (face de lua com enfraquecimento dos membros
e alargamento do tronco), efeitos psiquiátricos incluindo depressão e efeitos
oftalmológicos incluindo glaucoma.
Os efeitos colaterais tendem a aparecer quando a dose diária excede os 7,5 mg
por mais que algumas semanas. A administração em dias alternados pode reduzir
esse risco, mas pode não ser tão efetiva no controle dos sintomas.
51
Corticoides inalatórios (CIs)
Quando os corticoides foram usados pela primeira vez na asma, a via oral era a
única via disponível para administração, e doses elevadas eram necessárias para
gerar níveis terapêuticos nos locais afetados, isto é, nos tecidos das vias aéreas.
O tratamento era, portanto, limitado pelos efeitos colaterais sérios de longo
prazo. O desenvolvimento posterior dos corticoides inalatórios (veja Figura 28)
representou uma enorme inovação no tratamento da asma. A deposição desses
fármacos ocorre diretamente nas vias aéreas e, portanto, doses mais baixas
podem ser utilizadas resultando em eficácia, evitando-se dessa forma os efeitos
colaterais verificados com as doses elevadas do tratamento oral.
Figura 28 - Tratamento com corticoide inalatório
Os corticoides inalatórios (CIs) têm-se tornado a pedra angular da terapia de
manutenção de asma, devido à sua insuperável eficácia anti-inflamatória. Em
todos os pacientes asmáticos que apresentem sintomas asmáticos mais de uma
vez por semana devem ser usados corticoides inalatórios regularmente para
reduzir a inflamação que é base da doença asmática.
Os medica mentos mais comumente utilizados são:
• beclometasona (Miflasona®, Novartis; Clenil®, Farmalab);
• budesonida (Pulmicort®, AstraZeneca; Miflonide®, Novartis; Busonid®,
Aché);
• fluticasona (Flixotide®, GSK; Fluticaps®, Aché);
• ciclesonida (ALVESCO®, Nycomed, lançado em agosto de 2005 no Brasil).
• mometasona (Oximax®, Mantecorp).
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ALVESCO®
Efeitos colaterais dos corticoides inalatórios
Embora a eficácia de longo prazo e o papel dos corticoides inalatórios (CIs) não
tenham competidores à altura no tratamento de adultos e crianças asmáticas,
existem ainda preocupações sobre os possíveis efeitos colaterais, particularmente
em crianças e pacientes requerendo doses elevadas.
Os efeitos colaterais são frequentemente dependentes da dose e podem ser
classificados como locais ou sistêmicos (veja Tabela 4 e Figura 29); esses
últimos sendo foco de maiores preocupações, embora os primeiros sejam muito
prejudiciais à saúde.
Tabela 4 - Efeitos colaterais dos corticoides inalatórios
Efeitos colaterais locais
Efeitos colaterais sistêmicos
Candidíase oral (monilíase)
Redução da velocidade
de crescimento em crianças
Tosse
Supressão adrenal
Disfonia (qualquer distúrbio
da voz)
Osteoporose
Rouquidão
Adelgaçamento da pele
Fragilidade da pele
Catarata
Glaucoma
Distúrbio metabólico
(distúrbios da produção
da insulina)
Distúrbios psiquiátricos
Efeitos colaterais locais
• Candidíase oral (monilíase)
A candidíase oral, popularmente conhecida como “sapinho”, produzida pela
presença de fungos na cavidade orofaríngea, pode ser um problema em alguns
pacientes, particularmente nos pacientes idosos, naqueles que usam doses
elevadas de corticoides e naqueles que recebem também corticoides orais.
Ocorre em consequência da presença do corticoide depositado na orofaringe no
momento da inalação, suprimindo as defesas locais e facilitando a proliferação
de fungos (Candida albicans).
O uso de dispositivos espaçadores e o enxágue da boca após inalação podem
reduzir a incidência desses efeitos colaterais, por diminuir a deposição do CIs
na orofaringe.
53
Figura 29 - O destino dos corticoides inalatórios após a inalação
Pulmão
Tipicamente 10-40%
de deposição no
pulmão
Inalação
do CI
Potencial para
efeitos colaterais
locais boca/faringe
Absorção
completa
no pulmão
Fração
biodisponível
oralmente
Absorção
no intestino
Deglutição típica de
60-90%
(reduzida pelo
espaçador
ou lavagem bucal)
Circulação
sistêmica
/ Potencial
para efeitos
colaterais
sistêmicos
Trato GI
Fígado
Metabolismo
de primeira
passagem
• Tosse
Tosse e irritação da garganta podem ocorrer em pacientes em uso de CIs por
meio de inalador dosimetrado (MDI). Acredita-se que esses sintomas sejam
decorrentes da presença de propelentes nos aerossóis pressurizados.
• Disfonia/rouquidão
A disfonia, rouquidão na voz, pode afetar cerca de 50% dos pacientes que
usam corticoides inalatórios por meio de MDIs. Esse efeito não é reduzido
de forma apreciável com o uso de espaçadores. A rouquidão geralmente
desaparece quando a medicação é descontinuada.
Efeitos colaterais sistêmicos
A absorção sistêmica dos CIs ocorre em dois locais principais, o intestino e os
pulmões. Nos pulmões, acontece a deposição das partículas da droga sobre
o fundo da garganta, que é seguida pela deglutição. A deposição é reduzida
pelo uso de espaçadores que diminuem o impacto do medicamento no fundo da
garganta, enquanto a lavagem bucal (sem deglutição) pode remover a droga da
orofaringe antes de ser ingerida.
54
ALVESCO®
Os efeitos adversos potenciais dos CIs absorvidos através do trato gastrointestinal ou dos pulmões têm sido extensivamente estudados desde a introdução dos
corticoides inalatórios, que ocorreu há 30 anos.
13.3. PRODUTOS EM COMBINAÇÃO
Alguns pacientes requerem duas ou mais medicações para controlar a asma.
A combinação de dois medicamentos em um único produto pode ajudar a
simplificar o tratamento da perspectiva do paciente e pode também melhorar a
aderência do mesmo. A principal desvantagem dos produtos em combinação é o
fato de que a dose ou frequência de administração de cada agente individual não
pode ser modificada em resposta às alterações na asma do paciente.
Ao longo dos anos, vários produtos em combinação foram desenvolvidos:
• Beta2 agonistas de curta ação (SABAs) e corticoides inalatórios
(por exemplo, beclometasona e salbutamol – Aerotide®, GSK; Clenil
Compositum®, Farmalab)
Essa combinação não é a primeira escolha, pois a maioria dos médicos acredita
que a combinação de um corticoide inalatório e um beta2 agonista de curta
ação (SABA) não é apropriada, com base no fato de que SABAs devem ser
usados conforme necessário (para alívio dos sintomas quando presentes) e
não de forma regular.
• Antagonistas anticolinérgicos e beta2 agonistas de curta ação (por
exemplo, salbutamol e brometo de ipratrópio – Combivent®, Boehringer
Ingelheim; Fenoterol e brometo de ipratrópio – Duovent®, Boehringer
Ingelheim)
Essas combinações são mais apropriadas e frequentemente usadas na DPOC,
onde são usadas de forma regular.
• Corticoides inalatórios e beta2 agonistas de longa ação (LABAs)
(por exemplo, fluticasona e salmeterol – Seretide®, GSK budesonida
e formoterol – Alenia®, Aché; Foraseq®, Novartis; Symbicort®,
AstraZeneca)
Esses agentes foram introduzidos mais recentemente e estão se mostrando
altamente populares. Os beta2 agonistas de longa ação (LABAs) são
recomendados nas diretrizes nacionais e internacionais, para serem utilizados
de forma regular duas vezes ao dia juntamente com corticoides inalatórios,
nos pacientes com asma moderada a grave. Eles não são recomendados
para pacientes com asma leve, já que os LABAs não são necessários nesses
casos.
Uma desvantagem importante dessas combinações é que os pacientes com
planos de autocontrole são incapazes de aumentar ou reduzir a dose do
corticoide inalatório, em reposta à piora dos sintomas. Não há flexibilidade do
tratamento.
55
13.4. ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE LEUCOTRIENO
(LEUKOTRIENE RECEPTOR ANTAGONISTS – LTRAS)
Os antagonistas do receptor de leucotrieno (LTRAs) agem por meio do bloqueio
aos efeitos desses mediadores inflamatórios. Os LTRAs são usados como
agentes preventivos (de controle ou manutenção), seja como monoterapia, seja
em combinação com corticoides, com os quais parecem ter um efeito aditivo.
Nem todos os pacientes respondem bem aos LTRAs, pois têm leves efeitos antiinflamatórios e não agem uniformemente em todos os pacientes.
Os LTRAs também têm uma modesta atividade broncodilatadora na asma leve,
relatada como correspondendo a um terço do efeito do salbutamol. Esses agentes
não são usados para terapia aguda (como medicamento de alívio).
Os LTRAs são menos apropriados na asma grave, quando outros agentes são
mais efetivos.
Os LTRAs são administrados oralmente, uma ou duas vezes ao dia. Esses agentes
incluem o montelucaste (Singulair®, Merck).
Os efeitos colaterais podem incluir distúrbios gastrointestinais.
13.5. ANTICORPO ANTI-IGE MONOCLONAL
O omalizumab (Xolair®, Novartis) é o primeiro medicamento de uma nova classe
terapêutica, os bloqueadores da imunoglobulina IgE. A IgE é responsável pelos
sintomas da asma de origem alérgica. Está indicado para os casos de asma
moderada ou grave, em que a origem alérgica está bem definida.
O omalizumab não é um medicamento de alívio e não deve ser administrado
para o tratamento dos sintomas; tampouco substitui os corticoides inalatórios.
Em razão de seu elevado custo e da necessidade de administração em ambiente
hospitalar, esse medicamento deve ser iniciado quando existir comprovada falha
das demais medidas terapêuticas.
14. DISPOSITIVOS DE INALAÇÃO
A via inalatória é a via preferencial para os medicamentos antiasmáticos, já que
o agente é distribuído rapidamente para o local onde a ação se faz necessária –
os pulmões – e os efeitos colaterais sistêmicos são, em grande parte, evitados.
A distribuição ao órgão-alvo permite menores doses do que se a droga fosse
administrada oralmente, e isso também ajuda a evitar efeitos colaterais.
Nem todos os medicamentos antiasmáticos podem ser administrados por
inalação. A teofilina, por exemplo, é removida dos pulmões muito rapidamente,
e os antagonistas do receptor de leucotrieno somente estão disponíveis em
formulações orais.
56
ALVESCO®
Existem muitos dispositivos de inalação disponíveis, mas eles tendem
a cair em uma de três categorias básicas: inaladores dosimetrados
(MDIs
sprays),
inaladores
de
pó
seco
(DPIs)
e
nebulizadores.
Em cada caso, o dispositivo deve ser usado corretamente e a educação e/ou
treino do paciente é um aspecto essencial da opção terapêutica.
14.1. INALADORES DOSIMETRADOS
Os inaladores dosimetrados (Metered Dose Inhaler – MDIs) são o tipo mais
comum de dispositivo de medicamentos antiasmáticos e compreendem um
aerossol pressurizado (spray) que libera uma dose medida da droga. O agente
ativo está suspenso em um propelente volátil que permanece no estado líquido
sob pressão, mas evapora formando gás quando é liberado (veja Figura 31).
Para homogeneizar a suspensão em alguns medicamentos, o inalador deve ser
agitado antes do uso.
Tradicionalmente, esses inaladores são comumente chamados de spray e têm
usado um propelente à base de clorofluorcarbono (CFC), mas preocupações
ambientais geraram um consenso internacional segundo o qual os inaladores
com CFC deveriam ser removidos de todos os produtos, até o ano de 2006.
Figura 30 - Inalador dosimetrado
Frasco de alumínio
contém a droga ativa
Corpo do dispositivo
Bocal
Tampa protetora
Os propelentes à base de CFC, que danificam a camada de ozônio, estão agora
sendo substituídos por hidrofluoralcano (HFA). ALVESCO® já foi lançado na
formulação spray (HFA).
57
O dispositivo é operado ao exercer-se uma pressão sobre o fundo do recipiente
metálico (frasco de alumínio) que fica encaixado em uma válvula com mola.
Partículas pequenas no interior do frasco são bombeadas para fora, a uma
velocidade de 30 metros por segundo. Cada inalação libera a mesma dose
reprodutível do medicamento. Os pacientes devem coordenar uma rápida
inalação começando exatamente antes do acionamento do dispositivo, para uma
correta distribuição da droga.
Estudos têm mostrado que 50% dos pacientes usam seus dispositivos de
forma incorreta e que 15% daqueles que o usam corretamente desenvolvem
posteriormente uma técnica incorreta. Portanto, esforços significativos por parte
dos profissionais de saúde são necessários não apenas na instrução inicial do
paciente, mas também para a manutenção de uma técnica correta de uso desses
dispositivos ao longo do tempo.
Dispositivos espaçadores
Os espaçadores de grande volume são dispositivos que podem ajudar aqueles
pacientes que não usam os MDIs corretamente. Esse dispositivo, apesar de grande
e incômodo, elimina a necessidade de coordenar a inalação com o acionamento
do MDI. Ao usar o MDI acoplado ao espaçador, o MDI é descarregado no interior
do espaçador; o medicamento permanece como uma mistura fina dentro do
espaçador e o paciente pode então inalar vagarosamente o medicamento.
Mesmo com boa técnica, apenas uma pequena proporção de cada dose inalada
de um MDI que utiliza o CFC como propelente atinge as pequenas vias aéreas,
onde o medicamento é realmente necessário.
Aproximadamente 10% da dose é perdida ao sair da válvula; outros 70% das
partículas do aerossol colidem com o fundo da garganta (impactação), onde se
misturam com a saliva, sendo subsequentemente deglutidos; e outros 10% das
partículas impactam com as paredes das ramificações da árvore traqueobrônquica.
Restam os 10% finais das partículas, que são carregados com o fluxo de ar
laminar e atingem as vias aéreas inferiores.
A deposição na orofaringe e deglutição das partículas do medicamento podem
levar a efeitos colaterais não desejados na faringe, enquanto o efeito resfriador
do aerossol pode perturbar a inalação do paciente (veja Figura 31).
58
ALVESCO®
Figura 31 - Deposição na orofaringe
Colisão de
partículas com o
fundo da garganta
O dispositivo espaçador ajuda a superar esse problema também. A mistura criada
no espaçador pode ser inalada vagarosamente, poucas partículas impactam com
o fundo da garganta, menos droga é deglutida e mais droga é varrida para o
pulmão pelo fluxo aéreo (veja Figura 32).
Figura 32 - Dispositivo espaçador
Bocal
Espaçador
Inalador
59
Aprendizado-chave: DEPOSIÇÃO NA OROFARINGE
Com a maioria dos MDIs, a maior parte da dose inalada acaba impactando
com o fundo da garganta e é então deglutida junto com a saliva. Devido ao
menor tamanho das partículas que são produzidas com o inalador ALVESCO®,
uma porção significativamente maior da dose é inalada diretamente para os
pulmões, deixando uma parte menor da droga na boca com potencial para
efeitos colaterais locais. Uma menor porção da droga entra no intestino, após
ser deglutida.
Isso também fornece várias vantagens adicionais: com ALVESCO®, em muitos
casos, nenhum espaçador é necessário para facilitar a administração correta
e os problemas de coordenação são atenuados devido à elevada deposição
pulmonar proporcionada pelo dispositivo.
Essas questões
treinamento.
serão
discutidas
posteriormente,
no
programa
de
Avanços dos inaladores dosimetrados
A distribuição da droga ativa para as vias aéreas inferiores tem também sido
significativamente melhorada com os novos desenvolvimentos na tecnologia de
inalação baseada em HFA (pela 3M e outras companhias), que reduz o nível
de impactação na orofaringe, produzindo partículas com tamanhos menores na
orofaringe.
Essas partículas menores são mais rapidamente transportadas no fluxo de ar
laminar e, como resultado disso, mais de 50% da droga distribuída atingirá as
vias aéreas. Isso oferece vários benefícios potenciais:
• Menos corticoide é ingerido, levando a uma melhor segurança.
• Penetração mais profunda nas
eficácia.
pequenas vias aéreas, o que melhora a
• Doses menores são necessárias para atingir os mesmos resultados terapêuticos
que os medicamentos com partículas maiores.
• Há menor probabilidade de efeitos colaterais locais relacionados à impactação
(por exemplo, tosse).
ALVESCO® utiliza o dispositivo com propelente HFA da 3M e está formulado como
uma solução (dissolução homogênea da ciclesonida), em vez da formulação em
suspensão, que é mais comum. Ambos os fatores permitem que ALVESCO® seja
liberado em partículas muito finas que atingem facilmente as vias aéreas mais
inferiores. Além disso, ALVESCO® não precisa ser agitado antes da administração
como nos CIs em CFC.
60
ALVESCO®
14.2. INALADORES DE PÓ SECO
Os inaladores de pó seco (DPIs – dry powder inhalers) usam a força do fluxo
inspiratório do próprio paciente para liberar a droga. Nenhum propelente é usado,
mas os pacientes devem ser capazes de gerar uma taxa de fluxo inspiratório
suficiente para ativar o dispositivo.
O primeiro DPI (Rotahaler®, da GSK) precisou ser carregado manualmente
com a droga, que vinha na forma de uma cápsula, antes de cada operação.
Desenvolvimentos subsequentes levaram a dispositivos que usavam discos de
múltiplas doses (Diskhaler®, da GSK) e, mais recentemente, pré-carregados
(Diskus®, da GSK e Turbohaler®, da AZN). Nesses dispositivos, em particular, a
droga liberada possui um agente encorpante de lactose, o qual, por si só, pode
causar reações adversas.
Particularmente no Brasil, os inaladores DPIs têm maior participação de mercado
que os MDIs como ALVESCO®.
Figura 33 - Inaladores de pó seco
Miflonide®
Miflasona®
Turbohaler®
Diskus®
Busonid Caps®
14.3. NEBULIZADORES
Um nebulizador é uma máquina que produz uma fina mistura de partículas
contendo medicamento. Isso é atingido usando um jato de ar ou, menos
comumente, atomização ultrassônica. O ar pode ser fornecido por um suprimento
domiciliar de oxigênio ou através de um compressor nebulizador.
61
A câmara nebulizadora contém uma solução da droga (ou suspensão, no caso
da maioria dos CIs), enquanto um compressor (veja Figura 34) ou cilindro com
oxigênio domiciliar produz um jato de ar que age para atomizar o líquido.
Figura 34 - Nebulizador
Bo
Bocal
Câmara nebulizadora
Unidade compressora
Um filtro captura quaisquer partículas maiores e a droga é inalada através de
um bocal, ou máscara para crianças pequenas, ao longo de um período de 5 a
10 minutos (veja Figura 35).
Figura 35 - Nebulizador com máscara facial e bocal
Bocal
Máscara facial
Câmara
nebulizadora
contendo solução
nebulizadora
Suprimento de
oxigênio
A maioria dos nebulizadores não é convenientemente portátil, mas eles podem
ser úteis em pacientes tais como os recém-nascidos ou aqueles muito idosos,
que não podem operar facilmente outros dispositivos similares aos MDIs. Além
disso, eles podem liberar doses muito maiores que aquelas liberadas pelos
dispositivos do tipo MDI ou DPI e, por essa razão, são frequentemente usados
62
ALVESCO®
como primeira linha no tratamento de exacerbações graves, usualmente nas
salas de emergência dos hospitais. Alguns pacientes mantêm um nebulizador
em casa, para o caso de terem uma crise grave de asma. Existem, entretanto,
poucas vantagens (exceto para os pacientes que têm dificuldade em manipular
inaladores regulares) e muitas desvantagens em usar os nebulizadores, em vez
dos MDIs com espaçador, fora do ambiente hospitalar.
De acordo com o GINA, em particular para as crianças, deve ser prescrito o
dispositivo mais adequado:
• Crianças menores de 4 anos de idade deveriam usar spray MDI com máscara
facial ou um nebulizador com máscara.
• Crianças em idades entre 4 a 6 anos deveriam usar MDI com espaçador e
bocal, um DPI ou, se necessário, um nebulizador com máscara facial.
• Crianças com idade superior a 6 anos que tenham dificuldade em usar MDI
deveriam usar espaçador, um DPI ou um nebulizador.
• DPIs requerem um esforço inspiratório que pode ser difícil durante as crises
mais graves.
• Crianças que apresentem crises mais graves deveriam usar MDI com espaçador ou nebulizador.
Administração oral
A terapia para asma pode também ser distribuída através da via oral e, em
alguns casos, essa é a única via disponível (por exemplo, antagonistas do
receptor de leucotrieno, teofilina). Em outras situações, a administração oral
de medicamentos antiasmáticos, como beta2 agonistas, pode ser usada se o
paciente não puder usar um dispositivo inalador, como é o caso dos recémnascidos e dos pacientes muito idosos ou outros cuja adesão ao tratamento é
pequena.
14.4. DIRETRIZES PARA O CONTROLE DA ASMA
Numa tentativa de fornecer uma abordagem racional para o tratamento da asma,
vários planos de ação e controle (diretrizes) começaram a surgir no início dos
anos 90. A meta desses planos era a de fornecer uma abordagem unificada para
controlar e, em última análise, encorajar os pacientes ao autocontrole sob a
supervisão de seus profissionais de saúde.
Internacionalmente, a Iniciativa Global para a Asma (GINA – Global Initiative for
Asthma) foi criada para ajudar os profissionais de saúde, e os órgãos públicos
de saúde do mundo inteiro, a reduzir a prevalência, a morbidade e a mortalidade
da asma. A Estratégia Global para o Controle e Prevenção da Asma é um esforço
conjunto do Instituto Nacional do Coração, Pulmões e Sangue (baseado nos
EUA), da Organização Mundial de Saúde e do GINA. Suas publicações abrangem
instruções sobre o controle da asma para profissionais de saúde e para os
63
pacientes e defendem o tratamento passo a passo, ou seja, por etapas, para o
tratamento da asma e o uso de medicações antiasmáticas.
As seguintes diretrizes (conhecidas como GINA) têm por base as recomendações
da Estratégia Global para o Controle e Prevenção da Asma.
Objetivos do tratamento
O GINA define os seguintes objetivos pra o tratamento da asma na criança:
• Evitar qualquer sintoma, de dia ou à noite.
• Evitar crises intensas.
• Usar pouco ou nenhuma medicação de resgate.
• Ter uma vida produtiva, fisicamente ativa.
• Função pulmonar normal ou próxima do normal.
Abordagem passo a passo (por etapas) para o controle da asma
Como a asma é bastante variável em relação à sua intensidade, tanto
entre os pacientes quanto ao longo do tempo, o GINA recomenda que
seu tratamento seja feito por etapas, passo a passo. O objetivo dessa
abordagem é controlar a asma com o mínimo possível de medicação. O
número e a frequência das medicações aumenta à medida que a asma piora
(step up) e diminui quando a asma está sob controle (step down).
Enfatiza-se a necessidade de evitar ou controlar os desencadeadores dos
pacientes a cada etapa.
Após a classificação da gravidade da asma de um paciente, a Estratégia Global
sugere que os médicos julguem se devem iniciar o tratamento com um nível
elevado para atingir o controle tão rápido quanto possível e então reduzir a
medicação (step down) ou se, por outro lado, devem iniciar com um nível mais
baixo e então aumentar o tratamento conforme necessário. Uma vez que o
controle esteja mantido por cerca de 3 meses, uma redução na terapia pode
ser considerada (step down). Essa abordagem de redução ajuda a identificar a
menor quantidade de medicamento necessária para o controle.
A gravidade da asma dos pacientes orienta as decisões de tratamento. A Etapa 1
na Estratégia Global representa a categoria menos grave de asma e a Etapa 4
representa a mais grave.
A abordagem por etapas adota o mesmo tratamento para crianças acima de
5 anos e adultos e está resumida na Tabela 5.
64
ALVESCO®
Tabela 5 - Diretrizes para o tratamento por etapas da asma em
adultos e crianças com mais de 5 anos de idade (adaptada da
Estratégia Global para o Controle e Prevenção da Asma)
Asma
Intermitente
Asma Leve
Persistente
Etapa 1
Etapa 2
Asma Moderada
Persistente
Etapa 3
Asma Grave
Persistente
Etapa 4
STEP Up
STEP Down
Manutenção:
• Baixa ou média
dose de corticoide
inalatório diariamente
Manutenção:
Manutenção:
• Nenhuma
• Baixa dose de
corticoide inalatório
diariamente
Alternativas: teofilina
de liberação lenta
ou antagonistas de
leucotrienos
• Beta2 agonista de
longa ação inalado
diariamente
Alternativas: dose
média de CI mais
teofilina de liberação
lenta, ou média dose
de CI mais beta2 de
longa, ou alta dose de
CI ou média dose de
CI mais antagonistas
de leucotrieno
Manutenção:
• Alta dose de corticoide
inalatório diariamente
• Beta2 agonista de longa
ação inalado diariamente
mais (se necessário) um
ou mais dos seguintes:
- teofilina de liberação
lenta
- antagonista de
leucotrieno
- beta2 agonista de longa
ação
• Quando a
asma está
controlada
- reduzir a
terapia
• Monitorar
- corticoide oral
Alívio: beta2 agonista de ação rápida inalatório se necessário
Objetivo: Controle da Asma
Objetivo: Melhor
Resultado Possível
Para todos os níveis de asma persistente: além do medicamento de controle,
os beta2 agonistas de curta ação inalatórios1 devem ser usados conforme
necessário, no sentido de aliviar os sintomas; mas não devem ser usados mais
que 3-4 vezes ao dia. A educação do paciente é essencial a cada etapa.
Em todas as etapas: uma vez que o controle da asma seja atingido e mantido
por pelo menos 3 meses, deve ser tentada uma redução gradual da terapia
de manutenção, no sentido de identificar a terapia mínima necessária para a
manutenção do controle.
¹ Outras opções para medicações de alívio são (em ordem crescente de custo): teofilina de curta ação, anticolinérgicos
inalados e beta2 agonistas orais de curta ação.
65
15. ADESÃO AO TRATAMENTO
As taxas de adesão ao tratamento na asma, provenientes de dados autorrelatados, mostram uma aderência com a medicação de cerca de 50%.
A não adesão levará em muitos casos ao controle inadequado da asma, resultando
em que os pacientes tenham mais exacerbações e em uma redução da sua
qualidade de vida. A não adesão está também associada a custos maiores de
cuidado à saúde, além de morbidade e mortalidade aumentadas.
Razões para a não adesão aos corticoides inalatórios (CIs)
Existem muitas razões pelas quais um paciente não usa seu CI conforme
prescrito, particularmente devido ao fato de ser uma medicação preventiva, que
não fornece alívio instantâneo dos sintomas. Elas podem ser classificadas nas
seguintes áreas mais amplas:
• Atitudes em relação à medicação
• Corticofobia: muitos pais, e mesmos as crianças maiores, são temerosos
das consequências da terapia com corticoides de longo prazo, tais como a
interferência com o crescimento em crianças, a osteoporose, as cataratas,
o glaucoma e o aumento de peso.
• Intolerância a efeitos colaterais: alguns pacientes sentem-se
incomodados pelos efeitos colaterais, tais como a rouquidão e a candidíase
oral (monilíase).
• Posologia inconveniente: a maioria dos CIs é tomada 2 vezes ao dia, o
que é menos conveniente para os pacientes que um regime de dose única
diária.
• Atitudes em relação à doença
• Fatores psicológicos, tais como a negação da doença. Muitos pais
negam que seus filhos tenham asma, preferindo taxá-los como portadores
de bronquite, o que entendem por uma doença mais leve e sem graves
consequências.
• Vergonha de usar inaladores e espaçadores em público, principalmente os
adolescentes.
• Desconhecimento da doença e/ou tratamento em asma
• Educação insuficiente dos pacientes pelos provedores de saúde em relação
ao papel da inflamação e aos benefícios da terapia preventiva diária.
• Falta de um efeito imediato, o que poderia ser erroneamente confundido
com falta de eficácia.
66
ALVESCO®
• Uso incorreto do inalador, que pode levar à pouca eficácia e à falta de
confiança no tratamento.
• Considerações de custo, o que para alguns pacientes pode superar os
benefícios de usar a medicação.
Aprendizado-chave: TRATAMENTO E CONTROLE DA ASMA
Com o objetivo de tratar e controlar a asma a longo prazo, há necessidade
de educação do paciente quanto à doença, em especial da importância da
inflamação, revisão regular da técnica de uso da medicação e as medidas para
evitar a exposição aos alérgenos.
Aprendizado-chave: ADESÃO À TERAPIA COM CIS
Com ALVESCO® são banidos alguns dos fatores que prejudicam a adesão,
como por exemplo a necessidade de uso 2 ou mais vezes ao dia e os efeitos
adversos, pois ALVESCO® oferece segurança e um perfil de tolerabilidade
melhores em relação aos CIs atuais, e também pode ser inalado uma única
vez ao dia.
67
CAPÍTULO 5
ALVESCO®
1.
FARMACOLOGIA E FARMACOCINÉTICA DE ALVESCO®
1.1. ATIVAÇÃO PULMONAR
ALVESCO® é um corticoide inalatório que se encontra inicialmente na forma
inativa, e se converte na forma ativa quando chega ao pulmão (Efeito “ON”). Isso
significa que o composto primário da ciclesonida (pró-droga) não tem atividade
glicocorticoide significante, mas seu metabólito ativo, nomeado desisobutirilciclesonida (abreviado para des-CIC), tem potente atividade anti-inflamatória. O
metabólito ativo é 100 vezes mais potente em termos de atividade glicocorticoide
que o composto primário (veja Tabela 6).
A conversão do composto primário (pró-droga) em seu metabólito ativo ocorre
por um processo que é conhecido como hidrólise, desenvolvido por enzimas
conhecidas como esterases. As esterases responsáveis por essa conversão são
encontradas em grande quantidade nas células brônquicas epiteliais (bem como
nas células de outros órgãos, tais como o fígado). Esse processo de conversão
é chamado de ativação pulmonar. Após a conversão, o metabólito ativo fica
disponível para ligar-se aos receptores glicocorticoides e exercer os efeitos antiinflamatórios benéficos (veja Figura 36).
Tabela 6 - Afinidades relativas dos CIs pelo receptor
CORTICOIDE
AFINIDADE RELATIVA
PELO RECEPTOR (RRA)
Dexametasona (referência)
100
Cortisol
10
Budesonida
935
Dipropionato de beclometasona
53
17-monopropionato de beclometasona*
1.345
Propionato de fluticasona
1.800
Ciclesonida (pró-droga)
12
Des-CIC (metabólito ativo)
1.200
*Metabólito ativo do dipropionato de beclometasona.
68
ALVESCO®
Figura 36 - Ativação pulmonar de ALVESCO®
Ligação química quebrada
pelas esterases
Composto primário
da ciclesonida
Ativação pelas
esterases das
vias aéreas
Metabólito ativo
da ciclesonida
des-CIC
Nota Clínica - ESCALA DEXAMETASONA
Para determinar os níveis relativos de atividade de um corticoide, os
fármacos são comparados a um corticoide de referência, a dexametasona. À
dexametasona foi, por convenção, atribuída uma afinidade relativa de ligação
pelo receptor (RRA – relative receptor affinity), que corresponde a 100;
assim, outros compostos recebem um valor nessa escala, com base em suas
respectivas afinidades relativas por esse mesmo receptor. Dessa forma, um
agente com uma RRA de 10 tem um décimo da potência da dexametasona.
O composto primário ciclesonida (pró-droga) tem uma RRA de 12 (cerca de
1/8 da atividade da dexametasona), enquanto que seu metabólito ativo, a
des-CIC, tem uma RRA de 1.200 (12 vezes a atividade da dexametasona).
Nota Clínica - DIPROPIONATO DE BECLOMETASONA
ALVESCO® não é o único CI que tem ativação pulmonar, o dipropionato de
beclometasona (BDP), assim como ALVESCO®, é convertido numa forma mais
ativa pelas enzimas esterases, no interior do pulmão. Embora o composto
primário BDP seja relativamente inativo, ele tem uma afinidade de ligação
aos receptores glicocorticoides que é mais de quatro vezes maior que aquela
do composto primário ciclesonida; o que sugere uma capacidade para gerar
efeitos colaterais locais, antes mesmo de ser capaz de desenvolver sua típica
atividade anti-inflamatória no pulmão. Outra diferença entre esses produtos
é que o metabólito ativo 17-monopropionato de beclometasona (BMP)
é metabolizado para a beclometasona inativa (B) enquanto ainda está no
pulmão, o que compromete a eficácia do produto.
69
1.2. CONJUGAÇÃO LIPÍDICA
O composto primário ciclesonida é ativado nos pulmões, para formar seu
metabólito ativo des-CIC (des-ciclesonida).
Posteriormente nos pulmões, o metabólito ativo sofre um processo conhecido
como conjugação lipídica (ou esterificação). Parte desse metabólito ativo é ligada
a ácidos graxos presentes nas células pulmonares, o que impede o exercício de
sua atividade terapêutica. Entretanto, após um período de tempo, o metabólito
ativo é liberado do conjugado lipídico e pode, novamente, desenvolver sua
atividade farmacológica. Dessa forma, os conjugados lipídicos agem como um
reservatório (depósito) para a liberação lenta do metabólito ativo.
Esse processo resulta numa retenção pulmonar prolongada do metabólito ativo,
fornecendo um efeito terapêutico de longa duração. Isso permite que ALVESCO®
exerça ação anti-inflamatória em dose única diária.
Nota Clínica - CONJUGAÇÃO LIPÍDICA
A conjugação lipídica descreve a reação enzimática que ocorre entre o
metabólito ativo da ciclesonida e os ácidos graxos encontrados no tecido
pulmonar e das vias aéreas. O resultado dessa reação é a formação de uma
ligação química reversível entre o ácido graxo e a molécula do metabólito ativo,
o qual se torna temporariamente inativo. Isso leva a uma retenção prolongada
da molécula dentro da membrana celular. A molécula é subsequentemente
liberada por ação enzimática tardia e exerce sua atividade farmacológica. A
conjugação lipídica, portanto, age como um reservatório para liberação lenta
do metabólito ativo, o que prolonga sua atividade no tecido-alvo.
1.3. DISTRIBUIÇÃO PULMONAR
Os corticoides inalatórios altamente lipofílicos, ou seja, que apresentam elevada
afinidade pelos lipídeos, tais como o composto primário da ciclesonida e seu
metabólito ativo, têm um elevado volume de distribuição. O termo “volume de
distribuição” refere-se ao percentual de um fármaco que foi distribuído aos tecidos
(por exemplo, aos pulmões), em relação à porção que permanece no plasma.
Fármacos lipofílicos são absorvidos rapidamente através das bicamadas lipídicas
das membranas celulares, no tecido pulmonar. Dessa forma, ficam retidos no
pulmão por muito mais tempo, antes de passar para a circulação sistêmica. A
maior penetração no tecido pulmonar e o maior tempo de retenção nos pulmões
contribuem para uma prolongada duração da ação.
70
ALVESCO®
Figura 37 - Penetração de fármaco lipofílico
Fármaco
lipofílico
Fármaco
pobremente
lipofílico
1.4. LIGAÇÃO PROTEICA
Como resultado da baixa biodisponibilidade oral (<1%) e do elevado metabolismo
de primeira passagem, pouco composto primário da ciclesonida e seu metabólito
ativo atingem a circulação sistêmica a partir da via oral. Entretanto, como
todos os corticoides inalatórios (CIs), o composto primário da ciclesonida e seu
metabólito ativo atingem a circulação sistêmica a partir dos pulmões.
Uma certa proporção dos esteroides absorvidos sistemicamente é levada
à corrente sanguínea pelas proteínas plasmáticas, tais como a albumina. As
moléculas corticoides ligadas às proteínas tornam-se não disponíveis para
causar efeitos colaterais sistêmicos. Esse fenômeno, conhecido como ligação
ou afinidade proteica, é importante, pois quanto maior for o nível de ligação às
proteínas (maior afinidade proteica), menor será o risco de efeitos colaterais
sistêmicos. Moléculas livres do fármaco (não ligadas às proteínas) podem ligarse aos receptores glicocorticoides localizados em outros tecidos que não o
tecido pulmonar, levando dessa forma a efeitos colaterais sistêmicos tais como
cataratas, maior fragilidade cutânea e retardo no crescimento nas crianças (veja
Figura 38).
Uma vez mais, ALVESCO® se diferencia dos demais CIs. Em comparação com
outros corticoides inalatórios, ALVESCO® tem um grau significativamente maior
de ligação às proteínas plasmáticas (veja Figura 39).
71
Figura 38 - Ligação proteica
Efeito farmacológico
Fármaco livre
Efeito
farmacológico
Fármaco ligado à proteína
(sem efeito farmacológico)
Figura 39 - Frações não ligadas de fármacos CIs
Percentual
20
0
13%
12%
10
10%
1%
1%
Composto
primário da
ciclesonida
Metabólito
ativo da
ciclesonida
Propionato
de
fluticasona
Budesonida
Dipropionato
de
beclometasona
ALVESCO® fica 99% ligado às proteínas após atingir a circulação sistêmica,
resultando em uma fração de apenas 1% que permanece não ligada. Em
comparação, a fluticasona tem uma fração de 10% não ligada. Isso significa que
a fração não ligada da fluticasona é 10 vezes maior que aquela de ALVESCO®.
Em outras palavras, existe um número 10 vezes maior de moléculas livres de
fluticasona disponíveis para causar efeitos colaterais sistêmicos do que moléculas
do composto primário da ciclesonida e seu metabólito ativo.
72
ALVESCO®
1.5. METABOLISMO E CLEARANCE
ALVESCO®, ao atingir o fígado, está sujeito a um extenso metabolismo de
primeira passagem. Ambos, o composto primário e o metabólito ativo des-CIC,
são quebrados para originar metabólitos inativos.
Os níveis sistêmicos da droga não dependem simplesmente da proporção
com que ela atinge a circulação; dependem sim do equilíbrio entre a taxa de
aparecimento da droga na circulação sistêmica (absorção sistêmica) e sua taxa
de eliminação da circulação sistêmica.
No caso do composto primário da ciclesonida e de seu metabólito ativo, sua
desprezível absorção sistêmica é combinada por um clearance muito rápido.
Clearance é a medida de eliminação da droga. Quanto mais rápido o clearance
sistêmico, mais rapidamente a droga será removida da circulação sistêmica,
tendo, dessa forma, menos tempo para causar problemas sistêmicos.
O sangue passa pelo fígado numa taxa de 90 litros por hora (l/h), que representa
a máxima taxa de clearance possível, considerando-se apenas a passagem
através do fígado. As taxas de clearance acima de 90 l/h sugerem que outros
órgãos e processos podem estar envolvidos na eliminação de um fármaco
em particular. Enquanto alguns corticoides inalatórios têm taxas de clearance
iguais ou superiores a 90 l/h, o metabólito ativo da ciclesonida tem uma taxa
de clearance particularmente rápida de 228 l/h. Uma taxa de eliminação tão
rápida sugere que outros mecanismos, além do clearance hepático, podem estar
presentes.
O fato de que o composto primário da ciclesonida e seu metabólito ativo sejam
rapidamente eliminados da circulação sistêmica não deve ser confundido com
uma rápida eliminação do corpo como um todo, e especificamente dos pulmões
(onde, como vimos, o produto apresenta um tempo de retenção bastante
prolongado).
Aprendizado-chave - POTENCIAL PARA EVENTOS ADVERSOS
SISTÊMICOS
Vários fatores combinam-se para minimizar o potencial para eventos adversos
sistêmicos com ALVESCO®:
• 99% da ciclesonida está ligada às proteínas, assim, apenas 1% do
metabólito ativo da ciclesonida está disponível para se ligar a receptores
glicocorticoides de outros tecidos e causar eventos adversos sistêmicos;
• uma fração muito pequena da substância ativa está livre na circulação
sistêmica, porém, ela é extensivamente metabolizada no fígado e
rapidamente eliminada.
73
2.
DISTRIBUIÇÃO DE ALVESCO®
Figura 40 - O destino de um corticoide inalatório
PULMÃO
Inalação
do CI
Tipicamente 10-40%
depositados no pulmão
Absorção completa
a partir do pulmão
CIRCULAÇÃO
SISTÊMICA /
POTENCIAL
PARA EFEITOS
COLATERAIS
SISTÊMICOS
BOCA E
FARINGE / POTENCIAL
PARA EFEITOS
COLATERAIS LOCAIS
Fração
biodisponível
oralmente
Absorção
no intestino
Tipicamente 60-90%
do fármaco impactam na
orofaringe ou são deglutidos
(esse percentual é reduzido
pelo espaçador ou
lavagem bucal)
FÍGADO
Circulação retorna
ao fígado para posterior
metabolismo e clearance
Metabolismo
de primeira
passagem
TRATO
GASTROINTESTINAL
Clearance e
excreção
2.1. DISPOSITIVO E FORMULAÇÃO DE ALVESCO®
A jornada fisiológica de qualquer medicação inalada começa sempre com o
dispositivo utilizado para a inalação.
ALVESCO® foi desenvolvido para liberar a medicação através de um inalador
dosimetrado (MDI – metered dose inhaler), utilizando um propelente à base
de hidrofluoralcano (HFA). Os propelentes do tipo HFA foram desenvolvidos
como uma alternativa aos clorofluorcarbonos (CFC), que degradam a camada de
ozônio e por isso foram banidos pelo “Protocolo Montreal sobre Substâncias que
Degradam a Camada de Ozônio”. Em outras palavras, o dispositivo inalador de
ALVESCO® é moderno e ecologicamente correto.
74
ALVESCO®
ALVESCO®, diferentemente de muitos outros corticoides inalatórios que utilizam
o hidrofluoralcano (HFA), é formulado como uma solução e não como uma
suspensão. A distribuição via solução em hidrofluoralcano (HFA) resulta em um
tamanho médio das partículas/gotículas, que é muito pequeno. A maioria das
partículas está na faixa de 1,1 a 2,1 mm. Veja na Figura 41 uma comparação
entre os diâmetros dos diferentes corticoides inalatórios.
Figura 41 - Diâmetro dos CIs
FP: Propionato de fluticasona
BDP: Dipropionato de beclometasona
BUD: Budesonida
CIC: Ciclesonida
DPI: Inalador de pó seco
CFC: Clorofluorcarbono
HFA: Hidrofluoralcano
7
Diâmetro (μm)
6
5
4
3
2
1
0
FPDPI
CFCBDP
BUDDPI
CFC/
HFA-FP
CICHFA
ALVESCO ®
HFABDP
Existem várias vantagens no fato de um fármaco inalado apresentar partículas
menores. Elas podem resultar em um perfil de tolerabilidade local melhor porque
as partículas pequenas têm menor probabilidade de se depositar no fundo da
garganta do que as partículas maiores, propiciando assim uma menor incidência
de efeitos colaterais locais, tais como alteração de voz (rouquidão), irritação na
garganta, faringite/laringite e candidíase oral, e podem, também, levar a uma
melhor eficácia porque partículas menores resultam numa deposição pulmonar
mais elevada e têm, portanto, uma maior probabilidade de se depositar
homogeneamente no interior dos pulmões (veja Figura 42).
75
Figura 42 - Deposição na orofaringe
Grandes partículas impactam na
orofaringe.
Pequenas partículas seguem o
fluxo laminar do ar, chegando aos
pulmões com mais facilidade.
ALVESCO® encontra-se na forma de uma solução e não de uma suspensão e,
portanto, já está homogeneizado dentro do dispositivo inalador. Dessa forma, o
dispositivo não precisa ser agitado antes do acionamento, simplificando o uso
do produto.
Nota Clínica: PROTOCOLO DE MONTREAL
A partir de um acordo internacional chamado “Protocolo de Montreal
sobre Substâncias que Degradam a Camada de Ozônio”, originalmente
assinado em 1987, está sendo abolida, no mundo inteiro, a produção de
substâncias que degradam a camada de ozônio. A maioria dos inaladores
dosimetrados (MDIs) contém clorofluorcarbonos (CFCs) e devem, portanto,
ser reformulados. Os inaladores dosimetrados que usam outros propelentes,
tais como hidrofluoralcanos (o caso de ALVESCO®) ou inaladores de pó seco,
são alternativas aos MDIs com CFC (clorofluorcarbono) que não podem ser
comercializados desde 2006.
2.2. BIODISPONIBILIDADE ORAL
Após sua inalação, um corticoide segue uma de duas rotas:
• O interior dos pulmões, onde exerce um efeito anti-inflamatório local; sendo a
partir daí absorvido para a circulação sistêmica e tendo, assim, potencial para
produzir efeitos colaterais sistêmicos.
• O fundo da garganta e a orofaringe, permanecendo nesse local o tempo
suficiente para causar efeitos adversos locais. Pode, ainda, misturar-se à saliva
e ser deglutido. Uma vez no trato digestivo, é absorvido para a circulação
sistêmica, com potencial para provocar efeitos colaterais sistêmicos.
76
ALVESCO®
Muitos médicos e pacientes têm preocupação com os efeitos colaterais sistêmicos
secundários à ingestão dos corticoides inalatórios. Entretanto, ambos podem ter
confiança em ALVESCO® por três razões:
• As pequenas partículas produzidas pelo dispositivo de ALVESCO® são mais
facilmente arrastadas com o fluxo aéreo laminar, dirigindo-se dessa forma
para o interior dos pulmões. Assim, menos droga fica depositada na garganta
ou será deglutida. Isso não apenas minimiza os efeitos colaterais locais orais,
mas também reduz significativamente sua biodisponibilidade oral.
• Em segundo lugar, como ALVESCO® é ativado apenas nos pulmões, qualquer
droga depositada na garganta seria efetivamente inerte. A droga ali depositada
é lavada pela salivação e posteriormente deglutida, cerca de 30 minutos após
a inalação. Durante esse período, apenas pequenas quantidades de ALVESCO®
sofrem ativação.
• Finalmente, quaisquer traços do fármaco ativo que atinjam o trato digestivo e
sejam posteriormente absorvidos estarão sujeitos ao metabolismo de primeira
passagem que produz metabólitos inativos, sem ação glicocorticoide. Tais
metabólitos são eliminados através das fezes.
Por essas razões, a biodisponibilidade oral de ALVESCO® é menor que 1%.
Nota Clínica - BIODISPONIBILIDADE
A biodisponibilidade é a captura de uma substância pelo corpo, medida
pela sua concentração no sangue. A biodisponibilidade oral descreve o
grau no qual a droga penetra na circulação sistêmica, após ser deglutida.
A biodisponibilidade é usualmente expressa como um percentual da dose
administrada (por exemplo, administração intravenosa resultaria em 100%
de biodisponibilidade). No caso dos CIs, essa medida é importante, pois
está relacionada à exposição sistêmica não desejada, à qual o paciente está
submetido. Quanto maior a biodisponibilidade oral, maior quantidade de droga
está disponível na corrente sanguínea e, consequentemente, a probabilidade
de ocorrer eventos adversos é maior.
Aprendizado-chave - EVENTOS ADVERSOS SISTÊMICOS
Os eventos adversos associados ao uso de CIs são, principalmente,
decorrentes da ligação das moléculas de corticoides aos receptores presentes
em outros órgãos e tecidos que não o órgão-alvo, o pulmão. A farmacologia
de ALVESCO® permite que a atividade do produto seja altamente direcionada
para o pulmão (Efeito “ON”).
77
Nota Clínica - METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM
Qualquer composto que é absorvido dos intestinos encontra a veia porta
e alcança o interior do fígado, antes de ingressar na circulação sistêmica.
Nessa primeira passagem pelo fígado, muitas drogas, incluindo ALVESCO®,
são metabolizadas (fragmentadas formando metabólitos). Os metabólitos
formados após a degradação de ALVESCO® são inativos, o que reduz seu
potencial para efeitos adversos sistêmicos (Efeito “OFF”).
2.3. DEPOSIÇÃO PULMONAR
A razão para a administração de uma droga por meio de inalação é distribuir a
máxima quantidade do medicamento para os pulmões. No caso dos corticoides
inalatórios, qualquer porção da medicação que seja ingerida representará uma
preocupação em termos de potencial para efeitos colaterais e não melhorará em
nada a função pulmonar.
Conforme mencionado anteriormente, as pequenas partículas de ALVESCO®
terão maior facilidade para, no momento da inalação, serem arrastadas pelo
fluxo aéreo laminar em direção aos pulmões. Isso reduz a deposição sobre o
fundo da garganta e, como resultado, uma proporção maior do medicamento é
direcionada aos pulmões. No caso de ALVESCO®, 52% da dose irá atingir mais
profundamente o interior dos pulmões (veja Figura 43). Esse comportamento
de ALVESCO® é diferente do que ocorre com a maioria dos outros corticoides
inalatórios (veja Tabela 7).
Tamanho menor das partículas significa uma distribuição mais homogênea e
profunda em todas as regiões do pulmão, isto é, o medicamento é distribuído
tanto na parte central como na parte periférica dos pulmões.
Figura 43 - Em azul e amarelo a deposição regional bidimensional
da pró-droga ciclesonida
Ciclesonida
HFA MDI 52%
78
ALVESCO®
Tabela 7 - Deposição pulmonar dos corticoides inalatórios
CORTICOIDE
BIODISPONIBILIDADE
DEPOSIÇÃO
DISPOSITIVO
ORAL
PULMONAR
Dipropionato de
beclometasona
13%
20%
CFC MDI
Dipropionato de
beclometasona
13%
53%
HFA MDI
Budesonida
11%
28%
CFC MDI
Budesonida
11%
16%
Turbuhaler (DPI)
ALVESCO®
<1%
52%
HFA MDI
Propionato de
fluticasona
<1%
26%
CFC MDI
Propionato de
fluticasona
<1%
12%
Diskus (DPI)
Furoato de
Mometasona
<1%
- 14%
Inalador (DPI)
CFC: clorofluorcarbono - HFA: hidrofluoralcano - MDI: inalador dosimetrado (metered dose
inhaler) - DPI: inalador de pós seco (dry powder inhaler)
ALVESCO® atinge tanto a região central como a região periférica dos pulmões,
o que garante sua atividade anti-inflamatória nas pequenas vias aéreas, locais
mais acometidos pelo processo inflamatório na asma. Da fração de ciclesonida
(pró-droga) depositada na orofaringe (34%), apenas uma pequena parte (cerca
de 4%) torna-se ativa, promovendo um menor potencial para efeitos adversos
locais quando comparado aos demais CIs. Quantidades não detectáveis do
fármaco são distribuídas para o intestino (veja Figuras 44 e 45), representando
menor potencial para eventos adversos sistêmicos.
79
Figura 44 - Distribuição
de ALVESCO®
Figura 45 - Distribuição
de ALVESCO® pela região
pulmonar
40
52%
50
40
38%
30
20
* Valores aproximados.
10
0
9%
2%
0%
Orofaringe Pulmões Mediastino Abdômen Exalado
Percentual da dose inalada (mediana)
Percentual da dose inalada (mediana)
60
36%
34%
30
30%
20
10
0
Periférica
Região
pulmonar
intermediária/
média
Central
Nota Clínica - DEPOSIÇÃO ORAL E PULMONAR X TAMANHO
DAS PARTÍCULAS
Muitos médicos recomendam o uso do espaçador acoplado ao dispositivo
inalador dosimetrado (MDI) com o objetivo de diminuir o impacto e a deposição
de partículas de CI na orofaringe e aumentar sua penetração nos pulmões.
Orientam também aos pacientes enxaguar a boca após a inalação para evitar a
deposição de CI e seus efeitos adversos. Com ALVESCO®, essas duas medidas
(uso de espaçador e enxágue bucal) não são obrigatórias, pois as partículas
são muito pequenas (fração de partícula inalável < 4,7 μm, com a fração
principal variando entre 1,1 – 2,1 μm), o que promove um melhor alcance da
droga aos pulmões, com menor depósito na orofaringe do que as formulações
em suspensão de outros corticoides inalatórios. No entanto, sabemos que os
espaçadores devem ser usados com ALVESCO® para auxiliar o uso correto da
medicação, principalmente pelas crianças pequenas que não têm coordenação
adequada.
• Partículas > 5 μm podem ficar depositadas na boca e traqueia: nenhum
efeito clínico, possíveis efeitos adversos locais.
• Partículas de 2 a 5 μm depositam-se nos brônquios e bronquíolos: efeito
clínico anti-inflamatório.
• Partículas < 2 μm depositam-se nos brônquios, bronquíolos e vias aéreas
periféricas: potencializa o efeito clínico anti-inflamatório.
2.4. SUMÁRIO
80
ALVESCO®
ALVESCO® é inalado em sua forma inativa. Com uma deposição pulmonar de
52% e uma biodisponibilidade oral de menos de 1%, ALVESCO® é diretamente
dirigido ao pulmão.
Uma vez nos pulmões (mas não na boca), o composto primário é rapidamente
absorvido pelas células epiteliais das vias aéreas, onde é hidrolisado pelas
esterases intracelulares para formar seu metabólito ativo, a desisobutirilciclesonida (des-CIC) – (Efeito “ON”). O metabólito ativo tem 100 vezes a
potência glicocorticoide do composto primário.
Um grande volume de distribuição (graças à inerente lipofilia) ajuda a reter o
metabólito ativo no tecido pulmonar. O metabólito ativo é retido nos pulmões
pela formação de conjugados lipídicos que aumentam o tempo de retenção. Ao
ser liberado dos conjugados lipídicos, o metabólito ativo exerce sua potente
atividade anti-inflamatória.
Quando, eventualmente, o metabólito ativo passa para a circulação sistêmica
a partir dos pulmões, 99% do mesmo permanecem ligados às proteínas
plasmáticas, tornando-se dessa forma inativos (Efeito “OFF”). Esse processo
dinâmico assegura que 99% do metabólito ativo da ciclesonida fica inativo,
quando circula para o fígado a fim de ser metabolizado e eliminado (numa taxa
de 228 l/h).
Essas características (veja Figura 46) podem levar a uma maior segurança e
excelente efeito terapêutico, já que ALVESCO® combina um perfil de eficácia
comparável aos melhores CIs, com um significante melhor perfil de segurança/
tolerabilidade quando comparado à terapia padrão-ouro de corticoides
inalatórios.
81
Figura 46 - A farmacocinética e o metabolismo de ALVESCO®
PULMÃO
Partículas de tamanho
pequeno asseguram uma
elevada deposição
pulmonar (52%)
Inalação de
ALVESCO®
Ativação pulmonar
Absorção completa
a partir do pulmão
Conjugação lipídica
e elevado volume
de distribuição
fornecem atividade
anti-inflamatória
prolongada
Baixa deposição
orofaríngea e baixo nível
de metabólito ativo da
ciclesonida reduzem
os efeitos colaterais
locais
Percentual menor
de fármaco é deglutido
Porção
deglutida é,
principalmente,
composto
inativo
99% de
ligação às proteínas
e rápido clearance
asseguram muito
pouca ciclesonida
livre para causar
efeitos colaterais
sistêmicos
Circulação retorna
ao fígado para
posterior metabolismo
e clearance
FÍGADO
Clearance
elevado
TRATO
GASTROINTESTINAL
Elevado metabolismo
de primeira passagem
elimina a maioria da
ciclesonida absorvida,
antes que possa entrar
na circulação sistêmica
Aprendizado-chave - ATIVADO NOS PULMÕES.
LIMITADO AOS PULMÕES.
Como ALVESCO® é ativado e limita sua eficácia de forma muito precisa nos
pulmões, ele pode ser descrito como um fármaco altamente direcionado aos
pulmões e limitado a esse órgão-alvo. Esse é o resultado de características
únicas desse fármaco:
• Uma proporção relativamente elevada da ciclesonida é depositada no pulmão
e uma fração relativamente baixa é depositada na boca, encontrando-se
principalmente na forma inativa.
• ALVESCO® é então ativado no pulmão para formar um metabólito ativo 100
vezes mais potente.
• Ao ser absorvido do pulmão para a circulação sistêmica, o produto liga-se em
grande parte às proteínas plasmáticas, sendo extensivamente metabolizado
no fígado e rapidamente eliminado da circulação sistêmica.
82
ALVESCO®
Nota Clínica - ESCORES DE SINTOMAS DE ASMA
Nos estudos com ALVESCO®, os sintomas diurnos e noturnos receberam
pontuação separada. Os pacientes eram estimulados a marcar em seus diários
como se sentiam, usando os escores descritos abaixo:
Escores de sintomas diurnos da asma foram:
0 = Muito bem, sem sintomas.
1 = Um episódio de sibilação, tosse ou falta de ar.
2 = Mais de um episódio de sibilação, tosse ou falta de ar, mas sem interferir
com as atividades normais.
3 = Sibilação, tosse ou sensação de fôlego curto algumas vezes ao dia,
interferindo com as atividades normais.
4 = Sibilação, tosse ou sensação de fôlego curto na maior parte do dia,
interferindo com as atividades normais.
Escores de sintomas noturnos da asma foram:
0 = Nenhum sintoma, dormiu durante a noite.
1 = Dormiu bem, mas com algumas queixas pela manhã.
2 = Levantou uma vez devido à asma (incluindo despertar precoce).
3 = Levantou várias vezes devido a asma (incluindo despertar precoce).
4 = Má noite, acordado a maior parte da noite devido à asma.
Após determinação dos escores pelos pacientes, os escores diurno e noturno
foram somados, para obter um escore diário dos sintomas de asma.
83
Nota Clínica - DOSE INALADA
As diferentes doses de ciclesonida podem ser expressas em termos de valor da
dose liberada na válvula acionadora ou valor liberado no bocal.
A dose liberada na válvula (quantidade de medicamento ejetado pela válvula)
é maior que a dose do bocal (quantidade de medicação que sai do bocal e
fica disponível para inalação), já que algumas partículas do fármaco ficam
depositadas dentro do próprio dispositivo para inalação.
Para ALVESCO®, a dose do bocal corresponde a 80% da dose da válvula.
Assim:
Dose da
válvula
100 μg
200 μg
400 μg
800 μg
1.600 μg
Dose do
bocal
80 μg
160 μg
320 μg
640 μg
1.280 μg
A NYCOMED adotou, por convenção, a dose do bocal para descrever as doses
utilizadas de ALVESCO®.
84
ALVESCO®
Aprendizado-chave - TABELA COMPARATIVA PARA AJUSTE DE
DOSES ENTRE CORTICÓIDES INALATÓRIOS.
Adultos
Droga
Dose Baixa (μg)
Dose Média (μg)
Dose Alta (μg)
Beclometasona
250 - 500
> 500 - 1000
> 1000 - 2000
Budesonida
200 - 400
> 400 - 800
> 800 - 1600
Ciclesonida
80 - 160
> 160 - 320
> 320 - 1280
Fluticasona
100 - 250
> 250 - 500
> 500 - 100
Mometasona
200 - 400
> 400 - 800
> 800 - 1200
Crianças (maiores de 5 anos)
Droga
Dose Baixa (μg)
Dose Média (μg)
Dose Alta (μg)
Beclometasona
100 - 200
> 200 - 400
> 400
Budesonida
100 - 200
> 200 - 400
> 400
Budesonida - Neb
250 - 500
> 500 - 1000
> 1000
Ciclesonida
80 - 160
> 160 - 320
> 320
Fluticasona
100 - 200
> 200 - 500
> 500
Mometasona
100 - 200
> 200 - 400
> 400
85
CAPÍTULO 6
ESTUDOS CLÍNICOS
1.
ESTUDOS PARA DETERMINAÇÃO DE DOSE
Código dos Estudos: XRP 341 e XRP 342
Autor: Kerwin E. e colaboradores
Desenho dos estudos
Esses estudos tiveram como objetivo determinar as doses apropriadas
de ALVESCO®. Trataram-se pacientes com asma leve a grave, que foram
randomizados para o uso de ALVESCO® em doses de 40 μg/dia (n = 252),
80 μg/dia (n = 259) ou 160 μg/dia (n = 253) ou placebo (n = 254) (veja
Figura 47).
Figura 47 - Desenho dos estudos de avaliação de dose
Período basal
(5-28 dias)
Randomização
Ciclesonida 40 μg 1 x dia manhã
Placebo
Transição com
broncodilatadores
isolados
Linha basal
Placebo
4
8
12
Semanas
Resultados
O critério principal avaliado foi a função pulmonar, determinada pela alteração
do VEF1 em relação ao período imediatamente antes do tratamento (período
basal). Os resultados são apresentados na Figura 48.
Foram critérios secundários a supressão do cortisol sérico e urinário, as pontuações
dos sintomas de asma, o uso de medicação de resgate, a ocorrência de efeitos
colaterais locais, a perda de eficácia e o número de pacientes sem sintomas.
86
ALVESCO®
Média de alteração dos níveis basais
Figura 48 - Alteração percentual dos níveis basais do VEF1
com ALVESCO® e com placebo (PBO)
16
14
12
10
8
6
PBO
CIC 40 μg/dia
CIC 80 μg/dia
CIC 160 μg/dia
4
2
0
1
2
4
8
12
Visita (semanas)
O estudo gerou os seguintes achados básicos:
Eficácia
• ALVESCO® melhora a função pulmonar, avaliada por meio do VEF1.
• ALVESCO® reduz os sintomas de asma como observado pela redução da
pontuação de sintomas nas 24 horas.
• ALVESCO® reduz a necessidade de utilização de medicação de resgate
(broncodilatadores).
• ALVESCO® reduz a incidência de despertar noturno que ocorre em decorrência
dos sintomas noturnos da asma.
Qualidade de vida
• ALVESCO® gera melhora significativa das pontuações do questionário de
qualidade de vida (PAQLQ) de Juniper após 12 semanas de tratamento (veja
nota a seguir).
Segurança e tolerabilidade
• ALVESCO® apresenta perfil de segurança comparável ao do placebo.
• A supressão do eixo HPA é comparável com ALVESCO® e com placebo.
87
• A supressão do cortisol sérico e urinário é comparável com ALVESCO® e com
placebo.
• Não se observou aumento do risco de efeitos colaterais locais ou sistêmicos
em toda a extensão do estudo com as diferentes doses estudadas.
• A incidência de efeitos colaterais locais é comparável à que se observa com
placebo.
Nota Clínica - PONTUAÇÕES DO PAQLQ DE JUNIPER
O Questionário de Qualidade de Vida em Asma Pediátrica (PAQLQ) elaborado
pela Professora Elizabeth Juniper mede os problemas enfrentados por crianças
de 7 a 17 anos de idade em decorrência da asma. Consta de 23 itens que
avaliam três áreas: presença de sintomas, limitações de atividade e função
emocional em decorrência da asma. As questões e as opções de resposta
foram exaustivamente testadas em todas as línguas a fim de garantir que
sejam de fácil e precisa compreensão até para crianças de 7 anos de idade.
2.
ESTUDO COMPARATIVO COM O
PROPIONATO DE FLUTICASONA
Código do Estudo: FK1–202
Autor: Pederson S. e colaboradores
O objetivo desse estudo foi examinar a segurança e a eficácia relativas de
ALVESCO® (CIC), na dose de 80 μg duas vezes por dia, em comparação com
o propionato de fluticasona (PF) na dose de 88 μg duas vezes por dia em 496
pacientes.
Desenho do estudo
A Figura 49 mostra o desenho do estudo de Pederson S. e colaboradores
(FK1–202).
Figura 49 - Desenho do estudo comparativo com fluticasona
Período basal
(2-4 semanas)
Período de tratamento
(12 semanas)
Período de seguimento
(se necessário)
Ciclesonida 80 μg 2 x dia*
Somente
medicação
de resgate
PF: 88 μg 2 x dia**
Linha basal
4
8
12
Semanas
* 80 μg de Ciclesonida relativos à dose do bocal correspondem a 100 μg dose da válvula, totalizando 200 μg ao dia.
** 88 μg de Fluticasona relativos à dose do bocal correspondem a 100 μg dose da válvula, totalizando 200 μg ao dia.
88
ALVESCO®
Resultados
O critério primário avaliado foi a função pulmonar, determinado pela alteração do
VEF1 no período imediatamente antes do tratamento (período basal) em relação
ao término do estudo (veja Figura 50).
Foram variáveis secundárias o pico de fluxo expiratório (PFE) matinal e vespertino
ao término do estudo, as pontuações de sintomas da asma, a utilização de
medicação de resgate, a perda de eficácia e o número de pacientes sem
sintomas.
Figura 50 - Alteração dos níveis basais do VEF1 com ALVESCO®
e fluticasona no estudo FK1–202 de Pederson e colaboradores
0,5
2
VEF1 (l)
1,9
1,8
1,7
CIC 160 μg/dia
1,6
1,5
FLUTI 176 μg/dia
BO
T0
T2
T4
T8
Variação no PFE matinal (l/min)
2,1
T12
Visita
0,4
0,3
0,2
0,1
0
CIC
FLUTI
O estudo gerou os seguintes achados básicos:
Eficácia
• ALVESCO® mostra eficácia comparável à do propionato de fluticasona (FLUTI)
na melhora da função pulmonar, mensurada por meio do VEF1 e do PEF.
• ALVESCO® mostra números de dias sem sintomas e redução da utilização de
medicação de resgate comparáveis aos obtidos com fluticasona.
Segurança e tolerabilidade
• ALVESCO® não causa candidíase oral nem alteração da voz.
89
3.
ESTUDO COMPARATIVO COM A BUDESONIDA
Código do Estudo M1–204
Autor: aguardando publicação
O objetivo desse estudo foi comparar o tratamento com ALVESCO®, na dose de
160 μg uma vez por dia, com a budesonida, na dose de 400 μg uma vez por dia,
em crianças com asma.
Desenho do estudo
A Figura 51 mostra o desenho do estudo M1–204.
Figura 51 - Desenho do estudo M1–204 comparativo com a budesonida
Período basal
(2-4 semanas)
Período de tratamento
(12 semanas)
Período de seguimento
(se necessário)
Ciclesonida 160 μg 1 x dia
Somente
medicação
de resgate
Budesonida 400 μg 1 x dia
Linha basal
4
8
12
Semanas
Para a inclusão, os pacientes deveriam estar em bom estado geral, com exceção
da asma, e preencher os seguintes critérios:
• Idade entre 6 e 11 anos, com diagnóstico documentado de asma persistente
por 6 meses ou mais.
• Porcentagem do VEF1 predito dentro dos seguintes limites:
● 50% a 90% do predito em pacientes que estivessem tomando apenas
medicação de resgate.
● 50% a 100% do predito em pacientes anteriormente tratados com dose
constante de medicação de controle que não fosse à base de corticosteroides
por um mínimo de 30 dias antes da inclusão.
● 80% a 105% do predito em pacientes anteriormente tratados com 400 μg
diários de dipropionato de beclometasona ou equivalente por um mínimo
de 30 dias antes da inclusão.
Resultados
Os principais critérios de avaliação de eficácia foram a alteração do VEF1
espirometria e as pontuações dos sintomas de asma ao final de 12 semanas
tratamento. A Figura 52 apresenta a melhora do VEF1 ao longo do período
tratamento, enquanto a Figura 54 mostra como ALVESCO®, na dose diária
160 μg, tem a mesma eficácia que a budesonida, na dose diária de 400 μg,
controle dos sintomas da asma.
90
na
de
de
de
no
ALVESCO®
Figura 52 - Melhora do VEF1 durante o período do estudo M1–204
1,9
VEF1 (l)
1,8
1,7
1,6
CIC 160 μg/dia
BUD 400 μg/dia
1,5
B
0
2
4
6
8
10
12
Tempo (semanas)
Figura 53 - Melhora do controle dos sintomas de asma durante
o período de ensaio M1-204
Porcentagem de dias sem sintomas
ou sem medicação de resgate
100
80
60
40
20
0
CIC 160 μg
BUD 400 μg
Dias sem sintomas
CIC 160 μg
BUD 400 μg
Dias sem medicação
de resgate
Concluiu-se do estudo que:
• A ciclesonida (CIC), na metade da dose diária, mostra eficácia igual à da
budesonida (BUD) em pacientes pediátricos com asma.
● Melhora similar da função pulmonar, das pontuações de sintomas da asma,
da qualidade de vida e da porcentagem de dias sem sintomas e de dias sem
medicação de resgate.
• A CIC possui perfil de segurança sistêmica melhor que o da BUD.
91
● A supressão do cortisol urinário livre de 24 horas é significantemente maior
com a BUD do que com a CIC.
● As crianças tratadas com CIC atingem níveis de crescimento estatural
significantemente superiores aos das crianças tratadas com BUD.
• O tratamento com CIC e com BUD acarreta baixa incidência de efeitos colaterais
locais na criança com asma.
• A administração da CIC por intermédio do espaçador AeroChamber Plus®
mostra-se segura e efetiva em pacientes pediátricos com asma.
4.
SEGURANÇA E TOLERABILIDADE DE ALVESCO®
NA CRIANÇA
Avaliação da ciclesonida sobre o crescimento
Código do Estudo: XRP 343
Autor: aguarda publicação
Trata-se do primeiro estudo a avaliar os efeitos de um novo corticoide inalatório
no crescimento da criança utilizando-se os critérios rigorosos desenvolvidos pela
FDA em 1998, possivelmente estabelecendo o padrão a ser seguido nos futuros
estudos dessa natureza com corticoides inalatórios.
Até o momento, trata-se do mais amplo (n=661) e mais prolongado (20 meses
de duração) dos ensaios randomizados controlados já publicados avaliando o
crescimento como critério final primário. A faixa etária dos pacientes incluídos
era de 5 a 8,5 anos.
Desenho do estudo
O desenho do estudo XRP 343 é apresentado na Figura 54.
Figura 54 - Desenho do estudo XRP 343
Período basal
(até 6 meses)
Randomização
Placebo
Transição com
broncodilatadores
isolados ou FLUTI
em baixas doses
92
Placebo
Linha
basal
4
8
Semanas
12
ALVESCO®
Para fins de inclusão, os pacientes deveriam demonstrar VEF1 80% do predito
quando da seleção e randomização. A terapêutica atual da asma não incluía
corticoide inalatório ou incluía corticoide inalatório em baixa dose (100 μg de
propionato de fluticasona ou equivalente).
Randomizaram-se 661 pacientes para serem tratados com placebo (n=221),
com ALVESCO® na dose de 40 μg (n=221) ou com ALVESCO® na dose de 160
μg (n=219).
Concluíram a fase de tratamento 83% de todos os pacientes, passando a maior
parte deles para o período de seguimento.
Resultados
O critério primário avaliado foi a meta de crescimento, cuja determinação
efetuou-se por meio de um estadiômetro (veja Figura 55). Efetuaram-se
mensurações desde 6 meses antes da administração da medicação em estudo até
14 meses depois. Concluíram a fase de tratamento 83% de todos os pacientes,
passando a maior parte deles para o período de seguimento.
Figura 55 - Estadiômetro
A análise dos resultados do estudo demonstra serem os efeitos na velocidade
do crescimento ósseo em longo prazo comparáveis aos que se observam com
placebo (veja Figura 56). Recomenda-se, nas diretrizes nacionais e internacionais
de tratamento da criança com asma, tratamento agressivo, precoce, ininterrupto
e de longa duração com corticoide inalatório. A segurança de longo prazo dessa
abordagem é objeto de grande preocupação por parte dos médicos que tratam as
crianças e também por parte dos pais. Frequentemente, essa preocupação afeta
a adesão de pacientes e médicos às diretrizes terapêuticas, o que provavelmente
acarreta resultados insatisfatórios.
93
Figura 56 - Média da altura mensurada pelo estadiômetro
com o tempo
132
130
Altura (cm)
128
126
124
122
PBO
CIC 40 μg/dia
120
118
CIC 160 μg/dia
-6
-3
0 1 2 3 4
6
8
10
12
14
Mês
Considera-se o crescimento da criança como o indicador mais sensível da
biodisponibilidade sistêmica dos corticoides inalatórios. Todos os corticoides
inalatórios atualmente disponíveis têm demonstrado interferência no crescimento
da criança (incluindo a beclometasona, a budesonida, a fluticasona, a triancinolona
e a mometasona), fundamentando assim algumas das preocupações dos médicos
e dos pais.
A ciclesonida é o primeiro corticoide inalatório a não demonstrar efeito detectável
no crescimento, mesmo sob avaliação rigorosa. A extensa ligação às proteínas
plasmáticas pode estar por trás desse resultado, diferenciando a ciclesonida de
todos os outros corticoides inalatórios, que apresentam efeitos detectáveis no
crescimento da criança. Tal resultado pode ser importante para afastar os temores
de médicos e pais, melhorando assim a adesão dos pacientes ao tratamento.
Estudo sobre a velocidade de crescimento do membro inferior
Código do Estudo:M1–203
Autor: Agertoft L. e colaboradores
Na criança em desenvolvimento, o potencial de efeitos de um corticoide inalatório
no crescimento ósseo constitui motivo maior de preocupação por parte de pais e
médicos, sendo, pois, importante e de alta relevância o estudo de Agertoft.
Desenho do estudo
O estudo M1–203 foi randomizado, de desenho duplo-cego cruzado com 4
períodos, incluindo 24 crianças asmáticas (16 do sexo masculino e 8 do sexo
feminino) de 6 a 12 anos de idade.
94
ALVESCO®
Para fins de inclusão, os pacientes deveriam apresentar VEF1
e ter sido tratados somente com medicação emergencial.
80% do predito
Trataram-se os pacientes com placebo ou com ALVESCO®, nas doses diárias de
40, 80 ou 160 μg (uma inalação à noite), durante o período de 2 semanas do
estudo.
Resultados
O objetivo primário do estudo foi a verificação da velocidade do crescimento do
membro inferior mensurada em milímetros por semana (veja Figura 57).
Figura 57 - Resultados da velocidade de crescimento
no estudo de Agertoft
1,0
0,9
0,8
Altura (cm)
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
-0,1
Placebo
Ciclesonida Ciclesonida Ciclesonida
40 μg/dia 80 μg/dia 160 μg/dia
Os achados fundamentais do estudo foram:
Segurança
• ALVESCO® não afeta de forma adversa o crescimento em pacientes
pediátricos.
• Os efeitos no crescimento linear foram comparáveis aos do placebo.
• As alterações de altura e peso foram comparáveis às que se observam com
placebo.
95
CAPÍTULO 7
O MERCADO
1.
INTRODUÇÃO
O mercado de tratamento da asma no Brasil é caracterizado pela alta
competitividade e grande variedade de produtos e apresentações disponíveis.
Mesmo quando comparado aos países europeus e Estados Unidos, o Brasil se
destaca por possuir apresentações inovadoras, inexistentes em outros países.
Esse fato torna o mercado brasileiro extremamente competitivo. Portanto,
conhecer o detalhe de cada concorrente e entender a dinâmica do mercado
respiratório é uma real necessidade para o sucesso de ALVESCO® na pediatria.
Neste módulo, vamos conhecer passo a passo e detalhadamente todos os
concorrentes, divididos entre categorias, princípio ativo, nomes comerciais,
apresentações, doses, companhias, entre outras. Ao final desse módulo, você se
tornará um expert no mercado respiratório brasileiro.
Os principais concorrentes de ALVESCO®, as terapias anti-inflamatórias de
manutenção no tratamento da asma, podem ser classificados nas seguintes
categorias:
Monoterapia (CIs): são os corticoides inalatórios isolados que
não estão associados com broncodilatadores.
• Dipropionato de beclometasona (Miflasona®, Clenil®).
• Budesonida (Pulmicort®, Miflonide®, Busonid®).
• Propionato de fluticasona (Flixotide®, Fluticaps®).
• Furoato de mometasona (Oximax®).
Combis (ou combinados): são os produtos em combinação de
corticoides inalatórios + broncodilatadores, ou seja, quando as
duas substâncias estão associadas em um único produto.
• Propionato de fluticasona + salmeterol (Seretide®).
• Budesonida + formoterol (Symbicort®, Foraseq®, Alenia®, Vannair®).
• Dipropionato de beclometasona + salbutamol (Clenil® Compositum).
Antileucotrienos (LTRA).
• Montelucaste (Singulair®).
94
ALVESCO®
Novas categorias de produtos que vão se tornar importantes no futuro para a
terapia de asma:
• Anticorpos monoclonais.
Além das terapias anti-inflamatórias, é importante nos familiarizarmos também
com os broncodilatadores (ß2), afinal, essa classe de medicamentos é comumente
prescrita em associação com os CIs. Existem 2 tipos de broncodilatadores,
a saber:
• LABAs = Long Acting Beta Agonists ou ß2-agonistas de longa ação ou, ainda,
broncodilatadores de longa ação (Fluir®, Foradil®, Formocaps®).
• SABAs = Short Acting Beta Agonists ou ß2-agonistas de curta ação ou, ainda,
broncodilatadores de curta ação (Aerolin®, Berotec®).
Existem outras categorias de medicamentos utilizados no tratamento da asma que
não serão detalhados neste manual por não serem específicos para a terapia de
manutenção e, portanto, não considerados concorrentes diretos de ALVESCO®.
2. CORTICOIDES INALATÓRIOS (CIs)
Os corticoides inalatórios (CIs) são considerados a terapia de escolha no
tratamento de manutenção da asma em todo o mundo, sendo referenciados
como terapia de primeira linha em consensos nacionais e internacionais.
No Brasil, entretanto, existe uma forte tendência pela prescrição de CIs em
combinação fixa (CI+ broncodilatador). A associação é correta, especialmente
nos pacientes com asma de moderada a grave. Se o paciente possui asma de
moderada a leve entretanto (mais de 50% dos pacientes), a prescrição
de CI isolado é a mais recomendada. A pediatria é a única especialidade
médica que prescreve mais corticoide isolado do que as combinações. Esse fator,
associado ao fato de que existe um grande número de crianças asmáticas, torna
a pediatria o mais importante mercado para ALVESCO®.
Veja nas Figuras 58 e 59 a importância do segmento dos CIs isolados em vendas
unidades e valores, em comparação com outras categorias de medicamentos
utilizados na terapia da asma.
95
Figura 58 - Classes de produtos respiratórios - Vendas em unidades
(Mercado relevante ASMA - Fonte: IMS/PMB MAT fev-10)
Broncodilatadores de
longa ação: 7,3%
Antileucotrienos: 6,6%
curta ação: 38,2%
Corticoides inalatórios
isolados: 13,7%
Combis: 34,2%
Figura 59 - Classes de produtos respiratórios - Vendas em valores
(Mercado relevante ASMA - IMS/PMB MAT fev-10)
Broncodilatadores
de longa ação: 6,0%
Corticoides inalatórios
isolados: 11,0%
Antileucotrienos: 13,8%
curta ação: 15,5%
Combis: 53,7%
Como podemos observar, considerando o mercado relevante para o tratamento
da asma, os CIs representam 14% do total das vendas unitárias. Ano após ano, as
associações (Combis) ganham maior representatividade no mercado brasileiro.
Médicos consideram a prescrição das combinações como uma comodidade para
eles e seus pacientes.
É importante sabermos, entretanto, que nem sempre as combinações representam
a melhor opção no tratamento, porque:
• O custo é maior.
• Não eliminam a possibilidade de prescrever medicação
especialmente se a combinação for com salmeterol.
de
resgate,
• Em pacientes com asma moderada-leve os consensos recomendam CI e não
Combis.
• Recentemente foram relacionados casos e risco de mortes com o uso de
broncodilatadores.
96
ALVESCO®
Aprendizado-chave - MONOTERAPIA (CIS) VERSUS COMBINAÇÕES
Em virtude das grandes companhias farmacêuticas promoverem agressivamente os produtos combinados, ano após ano, essa classe de medicamentos
vem aumentando sua participação de mercado no Brasil. Existe um alto índice de pacientes que utilizam combinações e que poderiam ser tratados com
CIs, especialmente aqueles com asma moderada-leve.
As Figuras 60 e 61 mostram em detalhe a divisão do mercado dos corticoides
inalatórios isolados, separados por moléculas e principais produtos do
segmento.
Figura 60 - Segmento dos CIs - (Corticoides inalatórios isolados) (Venda em valores das principais moléculas - Fonte: IMS/PMB MAT fev-10)
Ciclesonida: 3,7%
Fluticasona: 15,2%
Mometasona: 2,2%
Beclometasona: 44,3%
Budesonida: 34,6%
Figura 61 - Segmento dos CIs - (Corticoides inalatórios isolados) (Venda em valores dos principais produtos - Fonte: IMS/PMB MAT fev-10)
Miflonide (NVR) 8,4%
Pulmicort (AZN): 9,5%
Alvesco® (NYE) 3,7%
Clenil (CHS): 32,4%
Miflasona (NVR): 10,6%
Flixotide (GSK): 11,6%
Busonid (A4H): 16,7%
97
A Figura 62 apresenta a divisão do segmento dos corticoides inalatórios de
acordo com os diferentes dispositivos inalatórios (formas de apresentação):
spray (MDI), pó seco (DPI) e nebulizador (NEB).
Figura 62 - Segmento dos CIs - Corticoides inalatórios isolados (Venda em valores por forma de apresentação - Fonte: IMS/PMB MAT fev-10)
Spray: 32,5%
Nebulizador: 34,7%
Pó seco: 32,8%
Os dispositivos inalatórios DPIs (pó seco) têm apresentado grande crescimento
nos últimos anos no mercado brasileiro. As principais razões para esse crescimento
são: recebem maiores investimentos das companhias farmacêuticas que as
apresentações MDIs, são promovidos como mais efetivos no que diz respeito
à deposição pulmonar e são mais fáceis de usar. A associação desses fatores
transformou as apresentações DPIs como a 1ª escolha entre os médicos.
O lançamento de ALVESCO® na apresentação MDI, entretanto, vem contribuindo
para o crescimento do mercado de sprays, comprovando que ainda existe muito
espaço para esse tipo de dispositivo, como mostraremos a seguir.
98
ALVESCO®
Aprendizado-chave - DISPOSITIVOS SPRAY (MDIS) VERSUS
DISPOSITIVOS DE PÓ SECO (DPIS) E NEBULIZADORES
Apesar da forte tendência de crescimento dos dispositivos DPIs, ALVESCO®
já representa uma nova e relevante percepção dos médicos com relação às
vantagens dos dispositivos inalatórios MDIs. Vários estudos têm demonstrado
vantagens significativas do inovador dispositivo de ALVESCO® HFA-MDI, a
saber:
• O dispositivo MDI é muito conhecido entre os pacientes e, portanto, fácil
de usar.
• O HFA é um propelente politicamente correto, diferente do CFC, que afeta
a camada de ozônio.
• Partículas menores que diminuem o impacto e deposição na orofaringe e,
consequentemente, reduzem os riscos de efeitos adversos locais.
• Elevada deposição pulmonar: 52%.
• Nos pacientes idosos e crianças que não têm força para inspirar e inalar o
pó, o spray de ALVESCO® também é uma excelente opção.
Com relação aos nebulizadores, não existe uma comparação direta com
ALVESCO®, uma vez que essa apresentação é utilizada principalmente por
pacientes muito pequenos e por se saber que não são mais efetivos que os
dispositivos pó ou spray.
Em resumo, existem dispositivos inaladores diferentes para cada tipo
de paciente. Com os benefícios inovadores do dispositivo HFA, temos a
oportunidade de posicionar ALVESCO® como a melhor opção entre os CIs,
principalmente no mercado pediátrico, onde ocorre maior utilização das
apresentações sprays que no mercado adulto.
2.1. DIPROPIONATO DE BECLOMETASONA
A beclometasona foi introduzida no início da década de 1970, originalmente
comercializada pela Glaxo Pharmaceuticals (hoje GlaxoSmithKline - GSK) com a
marca Beclosol®. Foi o primeiro corticoide disponível na forma inalatória e, como
tal, representou uma inovação marcante na terapia da asma.
99
A beclometasona continua líder de mercado entre os CIs no Brasil e em muitos
outros países. Embora novos CIs oferecendo perfis melhorados de segurançaeficácia estejam atualmente disponíveis, o uso da beclometasona permanece
extremamente alto devido ao seu baixo custo.
Pelo fato de ALVESCO® poder ser administrado 1 x dia, temos um preço
extremamente competitivo mesmo se comparado à beclometasona.
A marca Clenil®, comercializada pela Farmalab-Chiesi, destaca-se por possuir
um grande número de apresentações em Spray (MDI), pó seco (DPI) ou
Nebulizadores (Neb). A Miflasona®, produto da Novartis, apesar de possuir
apenas a apresentação em pó seco (DPI), também possui elevado market share
em vendas e RX no Brasil.
Aprendizado-chave - DIPROPIONATO DE BECLOMETASONA
Posicionamento
A beclometasona é posicionada como um CI efetivo e de baixo custo.
Pontos fortes
• Variedade de apresentações disponíveis.
• Baixo custo.
• Molécula muito conhecida.
Pontos fracos
• A beclometasona é um CI antigo, com um perfil de segurança e eficácia
superado por outros CIs.
• Em alguns casos, é prescrito mais que 2 vezes ao dia.
2.2. BUDESONIDA
A budesonida, introduzida no final dos anos 70, foi o segundo corticoide inalatório
a chegar ao mercado. Ela é comercializada no Brasil com as marcas Pulmicort®
Nebulização pela AstraZeneca, Busonid® (Aché) e Miflonide® (Novartis).
100
ALVESCO®
A budesonida é comumente comparada à beclometasona em vários países. No
Brasil, é reconhecida como tendo um perfil de eficácia e segurança ligeiramente
superiores à beclometasona. Embora os médicos tenham essa percepção, a
prescrição da budesonida ainda é muito baixa em relação à beclometasona.
No ano 2000, a AstraZeneca introduziu no Brasil as apresentações de budesonida
na forma de nebulização, muito utilizada em crianças. Essa nova formulação
mostrou-se bem-sucedida nos EUA e também no Brasil.
A Aché comercializa a budesonida em várias apresentações DPI: com dispositivo
inalador, refil (somente para as cápsulas) e a apresentação com espaçador.
Aprendizado-chave - BUDESONIDA
Posicionamento
A budesonida é posicionada como um CI seguro. Pulmicort® Nebulizador
(AstraZeneca) é posicionado como um CI indicado para crianças muito
pequenas.
Aché (Busonid®) e Novartis (Miflonide®) exploram a variedade de apresentações
e o preço inferior ao Pulmicort®.
Pontos fortes
A budesonida tem tentado estabelecer a percepção de um CI mais seguro,
reforçada pela sua indicação durante a gravidez e pela forma nebulizada,
indicada para o uso em crianças pequenas.
Pontos fracos
• A budesonida é percebida como ligeiramente menos eficaz e segura que a
fluticasona e associada ao custo maior que as beclometasonas.
• Possui maior índice de efeitos adversos locais e sistêmicos que ALVESCO®
e é prescrito normalmente em 2 doses diárias.
• Menor deposição pulmonar que ALVESCO®.
• Tem custo diário de tratamento maior que ALVESCO®.
101
2.3. PROPIONATO DE FLUTICASONA
A fluticasona foi primeiramente introduzida no início da década de 90 pela
GSK com a marca Flixotide®. Globalmente, a fluticasona conseguiu a liderança
de mercado em muitos países, alicerçada pela excelente imagem da GSK no
segmento respiratório.
O market share em vendas de Flixotide® no Brasil está em permanente declínio
devido a dois fatores fundamentais: a GSK concentra todo o esforço promocional
para o produto Seretide® (combinação de fluticasona + salmeterol) e praticamente
não investe em Flixotide®. Além disso, médicos preferem prescrever produtos
mais baratos como beclometasonas e budesonidas, pois entendem que, apesar
da fluticasona ser reconhecida como mais eficaz e segura, a elevada diferença de
preço entre os concorrentes mais baratos não justifica sua prescrição.
A GSK tem promovido agressivamente a fluticasona, especialmente por meio de
Seretide®, como um corticoide inalatório de primeira linha, oferecendo um perfil
de eficácia e segurança melhorados em comparação aos CIs mais antigos. A
fluticasona é reconhecida como um corticoide altamente potente e considerada
atualmente como o padrão-ouro em termos de eficácia. A segurança superior
do produto em relação à budesonida (particularmente em termos de eixo-HPA
e supressão de cortisol) tem sido contestada na literatura pela GSK e pela
AstraZeneca.
Com os benefícios de ALVESCO®, entretanto, certamente modificaremos o padrão
de eficácia-segurança atualmente estabelecido a favor da fluticasona.
Flixotide® está disponível no Brasil em dispositivos de pó seco (DPI) e spray
(MDI). A apresentação MDI de Flixotide® representa 80% das vendas totais
desse produto no segmento pediátrico, comprovando mais uma vez a força dos
medicamentos sprays entre o público infantil.
No Brasil, além de Flixotide®, a Aché comercializa a fluticasona com a marca
Fluticaps®, mas apenas na apresentação DPI.
102
ALVESCO®
Aprendizado-chave - FLUTICASONA
Posicionamento
A fluticasona é posicionada como a melhor opção entre os CIs.
Ponto forte
É reconhecida como padrão-ouro em termos de eficácia.
Pontos fracos
• A GSK e Aché estão redirecionando os investimentos e a promoção de
Flixotide® e Fluticaps® para seus respectivos produtos em combinação,
Seretide® e Alenia®.
• Reconhecida como preço muito superior em comparação com beclometasonas e budesonidas (também será mais cara que ALVESCO®).
• A fluticasona suprime o eixo HPA de forma significativa, quando em doses
elevadas.
• Posologia 2x dia.
2.4. FUROATO DE MOMETASONA
A mometasona (marca Oximax®) é um novo corticoide inalatório lançado em
2009 no Brasil pela Mantecorp.
No Brasil, a mometasona para tratamento da asma demorou a ser lançada até
agora, devido a divergências entre o dispositivo inalador oferecido pela matriz
internacional e a desejada pela subsidiária brasileira.
A mometasona tem sido mostrada em estudos comparativos como tendo eficácia
superior à da budesonida e similar à da beclometasona e fluticasona.
Entretanto, no Brasil foi lançado com dispositivo de pó seco (DPI), semelhante
ao do Fluir (Formoterol) da mesma empresa, que se mostrou em estudos
comparativos semelhante ao Twisthaler.
A mometasona possui vários atributos comparáveis com ALVESCO® (baixa
disponibilidade sistêmica devido ao elevado nível de ligação às proteínas, eficácia
equivalente à da fluticasona e administração em dose única diária).
A mometasona compete com ALVESCO®, no sentido de deslocar a fluticasona e os
CIs mais antigos para segundo plano, a fim de se estabelecer como monoterapia
inalatória de primeira escolha, com um dispositivo já conhecido dos pacienets
asmaticos.
Alem disto, só está indicado para o tratamento de crianças e adultos acima de
12 anos.
103
Aprendizado-chave - MOMETASONA
Posicionamento
A mometasona é posicionada como tendo um esquema de dose efetivo e
conveniente, com dose única diária, além de um dispositivo de inalação fácil
de usar.
Pontos fortes
• Dose única diária.
• Tem apresentado bons dados de eficácia e baixo potencial para eventos
adversos sistêmicos, graças ao índice de 98% de ligação às proteínas.
Pontos fracos
• Repetidas demoras no lançamento, inclusive no Brasil, danificaram a
imagem do produto.
• Tem uma incidência mais elevada de efeitos colaterais orofaríngeos, do
que ALVESCO®.
• Indicação apenas para crianças e adultos acima de 12 anos.
3.
PRODUTOS EM COMBINAÇÃO FIXA (COMBIS)
As combinações de corticoides inalatórios + broncodilatadores foram introduzidas
em 1999 e atingiram sucesso considerável na maioria dos mercados onde foram
lançadas. No Brasil, em particular, os produtos Combis são mais prescritos do
que na maioria dos outros países.
Os LABAs (broncodilatadores de ação prolongada) são recomendados nos
consensos para tratamento de asma para serem usados numa base regular de
2 vezes ao dia, em conjunto com CIs em pacientes com asma moderada a grave.
A combinação fixa de um LABA e um CI em um único dispositivo é, portanto,
uma opção para esses tipos de pacientes.
Os produtos em combinação têm revelado em estudos clínicos oferecer um bom
controle dos sintomas de asma, especialmente por possuírem a associação com
broncodilatadores. Muitos médicos utilizam produtos em combinação para evitar
o uso de doses elevadas de CIs, devido às preocupações de segurança.
ALVESCO® tem estudos que comprovam o seu excelente perfil de segurança,
mesmo em doses elevadas. Esse, com certeza, é mais um ponto forte a nosso
favor.
Algumas empresas no Brasil estão promovendo com maior destaque os produtos
combinados. Esse fato tem contribuído para criar a percepção de que a adesão
dos pacientes ao tratamento é superior com um produto em combinação, do que
104
ALVESCO®
com um CI em monoterapia. Essa percepção baseia-se na suposição de que os
pacientes sentem o efeito imediato do componente broncodilatador atuando e,
portanto, recebem um feedback positivo ao utilizar a combinação. Diferentes
concentrações e apresentações dos produtos em combinação estão disponíveis.
Segundo os consensos internacionais e nacionais, os produtos em combinação
não são considerados como primeira escolha para os pacientes com asma
moderada-leve. Na prática, entretanto, muitos médicos prescrevem Combis
para pacientes nessa faixa terapêutica. Isso se deve à pequena promoção dos
CIs como monoterapia efetiva na asma moderada-leve, fazendo com que as
combinações fossem uma opção terapêutica para esses pacientes.
Os seguintes produtos em combinação estão disponíveis no Brasil:
• Beclometasona + salbutamol: Clenil® Compositum (FI).
• Fluticasona + salmeterol: Seretide® (GSK).
• Budesonida + formoterol: Symbicort® (AZN), Foraseq® (NVR), Alenia®
(ACHÉ).
As Figuras 63 e 64 mostram o market share do segmento dos produtos em
combinação em valores, por molécula e por produto.
Figura 63 - Segmentos dos Combis
(Corticoides inalatórios + broncodilatadores)
(Venda em valores por moléculas - Fonte: IMS/PMB MAT fev-10)
Beclometasona +
salbutamol: 5,2%
Fluticasona +
salmeterol: 29,8%
Budesonida +
formoterol: 65,0%
105
Figura 64 - Segmentos do Combis
(Corticoides inalatórios + broncodilatadores)
(Venda em valores principais produtos - Fonte: IMS/PMB MAT fev-10)
Symbicort® (AZN):
12,1%
Alenia® (ACHÉ):
20,6%
Clenil® (CHS):
3,2%
Foraseq® (NVR):
32,1%
Seretide® (GSK):
29,8%
3.1. DIPROPIONATO DE BECLOMETASONA + SALBUTAMOL
A primeira combinação fixa lançada no mercado brasileiro foi Aerotide® pela
da GSK. Esse produto foi descontinuado no início de 2005. Atualmente, existe
disponível essa formulação no produto Clenil® Compositum da Farmalab.
Ponto forte: baixo custo em relação às outras combinações.
Ponto fraco: possui a associação do CI reconhecido como menos eficaz
(beclometasona) e de um broncodilatador de curta ação (SABA), o salbutamol.
Por esse motivo vem perdendo, progressivamente, espaço para as combinações
com LABAs.
106
ALVESCO®
3.2. FLUTICASONA + SALMETEROL
Seretide® é uma combinação de fluticasona e do broncodilatador de longa ação,
salmeterol. O ponto fraco do salmeterol é que ele possui início de ação mais
lento que o formoterol.
Estudos recentes relacionaram o uso do salmeterol com risco de morte em
alguns pacientes. Esse fato induziu o FDA a exigir que fosse incluída na bula
de Seretide® (marca Advair nos Estados Unidos) o aviso de que existe risco de
morte com o produto. Essa decisão também foi exigida para outros produtos à
base de formoterol. Ainda não sabemos se a ANVISA fará a mesma exigência
no Brasil. De qualquer forma, é uma advertência que pode ser utilizada a nosso
favor.
Por ser o medicamento que recebe maiores investimentos entre os mercados
dos CIs e Combis, Seretide® transformou-se no grande líder no mercado dos
combinados.
Seretide® está disponível em ambas as formas, tanto como dispositivo de pó
seco DPI (Diskus) como na forma spray MDI-HFA. Entretanto, 75% das vendas
desse produto concentram-se nas apresentações DPIs.
3.3. BUDESONIDA + FORMOTEROL
O Brasil é, provavelmente, um dos únicos mercados que possuem 4
diferentes marcas que reúnem as combinações de budesonida + formoterol.
Essa associação tornou-se uma opção quando se busca um tratamento mais
107
efetivo que a beclometasona + salbutamol e um tratamento mais econômico que
a fluticasona + salmeterol. A grande vantagem dessa associação é a composição
com formoterol, amplamente estabelecido como o melhor broncodilatador de
ação prolongada e rápido início de ação.
Os produtos lançados com essa associação foram Symbicort® (AZN); Vannair®
(AZN), seguido de Foraseq® (NVR) e Alenia® (ACHÉ).
Aprendizado-chave - COMBINADOS
Posicionamento
A melhor opção terapêutica para o controle total da asma (manutenção e
tratamento de crises).
Pontos fortes
• A combinação é recomendada nos casos de asma moderada-grave.
• A combinação é percebida como mais conveniente que a prescrição isolada
dos dois componentes, o corticoide inalatório e o broncodilatador.
Pontos fracos
• A combinação não é indicada na asma leve, que representa em torno de 50%
do total dos casos de asma persistente. Pacientes com asma leve que são
tratados com produtos em combinação estão pagando por um medicamento
mais caro desnecessariamente e estão se expondo a potenciais efeitos
colaterais, com benefício adicional discutível.
• Como qualquer combinação fixa, as associações não apresentam flexibilidade
de dose como prescrever os dois componentes isoladamente.
• O uso de Combis não exclui completamente o paciente da crise. Muitos
pacientes em tratamento com combinados precisam utilizar a medicação de
resgate.
108
ALVESCO®
Aprendizado-chave - ALVESCO® X COMBIS
Posicionamento
O lançamento de ALVESCO® isoladamente representa uma clara força
promocional contrária aos combinados, principalmente agora com as restrições
impostas pelo FDA. Até o momento, não existem estudos comparativos de
ALVESCO® x Combis, portanto, não se pode afirmar que as combinações
são mais efetivas que a ciclesonida isoladamente. Por outro lado, ALVESCO®
receberá fortes investimentos promocionais e científicos que comprovarão a
excelente relação custo-efetividade em relação aos Combis.
Pontos fracos
• Ausência do broncodilatador (assim como todo CI).
Pontos fortes
• Os CIs são recomendados como terapia de escolha no tratamento de
manutenção da asma moderada-leve.
• O custo de tratamento de ALVESCO® com relação aos combinados é
bastante inferior.
• Se o médico prefere prescrever combinações em vez de CIs isolados,
ALVESCO® é uma excelente opção para prescrição não fixa com
broncodilatadores, reunindo a eficácia e segurança de ALVESCO® à
conveniência e flexibilidade posológica, inacessíveis nas combinações fixas.
Dessa forma, o médico pode optar pelo melhor CI (ciclesonida)
com o broncodilatador de sua preferência.
• O fato das companhias que atuam nesse mercado concentrarem esforços no
mercado dos Combis torna-se uma grande oportunidade para posicionarmos
ALVESCO® como o melhor CI do Brasil.
109
4.
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR PARA LEUCOTRIENO
(ANTILEUCOTRIENOS = LTRA)
Os antagonistas do receptor para leucotrieno (LTRAs) foram primeiramente
introduzidos na década de 90 e são a classe mais recente de fármacos
antiasmáticos a ser comercializada. Podem ser usados como monoterapia na
asma leve a moderada ou como terapia adicional na combinação com CIs.
Entretanto, possuem apenas um leve efeito anti-inflamatório e uma taxa de
resposta relativamente baixa.
O uso é mais amplamente difundido nos Estados Unidos e no Japão, provavelmente
devido à elevada ênfase em segurança nesses mercados.
O LTRA disponível no Brasil é:
• Montelucaste, comercializado com a marca Singulair® pela MSD.
Comentaremos a seguir apenas o montelucaste, que possui 97% do mercado
dos LTRAs no Brasil. Esse fato deve-se a problemas com segurança e posologia
2x dia do zafirlucaste, enquanto montelucaste é apenas 1x dia.
4.1. MONTELUCASTE
Montelucaste tem um efeito anti-inflamatório leve, com eficácia similar à de uma
terapia com baixa dose de CI. Possui também um leve efeito broncodilatador,
significantemente menor que o do salmeterol. Esse fármaco apresenta uma taxa
de resposta bastante baixa no tratamento de manutenção da asma e, por isso,
possui participação de mercado pequena no Brasil. No último ano, entretanto,
apresentou um importante crescimento. A maior utilização do Montelucaste
acontece no paciente pediátrico, que às vezes tem dificuldade em coordenar a
administração de um CI.
Montelucaste é percebido como bem tolerado e relativamente seguro pelos
médicos em comparação com os CIs, o que tem se mostrado benéfico nos
mercados com maior fobia aos corticoides.
110
ALVESCO®
A grande vantagem desse produto é sua apresentação em comprimidos, e
certamente é percebido como conveniente em comparação com um produto
inalatório, especialmente para as crianças.
Montelucaste tem sido pesadamente promovido para os pacientes pediátricos.
Mais recentemente, as vendas de montelucaste têm sido favorecidas devido
à aprovação para rinite alérgica, uma condição que frequentemente acompanha
a asma.
Aprendizado-chave - MONTELUCASTE
Posicionamento
Montelucaste é posicionado como uma alternativa segura e bem tolerada aos
CIs e como conveniente devido à sua dose única oral diária.
Pontos fortes
• Montelucaste é percebido como bem tolerado e conveniente. A recente
indicação desse fármaco para rinite alérgica também se mostrou como uma
nova fonte de crescimento para o produto.
Ponto fraco
• Montelucaste é amplamente reconhecido como menos eficaz que as terapias
com CIs.
5.
OUTROS CONCORRENTES
Anticorpos monoclonais
Anticorpos monoclonais são uma nova classe de agentes anti-inflamatórios que
apresenta potencial para o tratamento da asma. No Brasil, o primeiro produto
dessa nova classe e lançado em 2005 é o Xolair® (omalizumab), um anticorpo
monoclonal anti-IgE humanizado injetável, desenvolvido pela Novartis e Genentech
para o tratamento de asma alérgica moderada a grave. A dose é específica
para cada paciente, tendo como base o peso e os níveis de IgE. A posologia
deve variar entre 1-2 injeções subcutâneas por mês, ou mais frequentemente,
dependendo da intensidade da doença. Xolair® possui um preço muito elevado
(>R$ 1.000,00 por ampola) e provavelmente será reservado para os casos de asma
muito grave.
111
6.
PRINCIPAIS COMPANHIAS CONCORRENTES
O mercado respiratório é dominado por algumas das maiores e mais conhecidas
companhias farmacêuticas do cenário mundial. Entretanto, conforme já
comentado no início deste módulo, algumas empresas, particularmente no
Brasil, possuem grande participação nesse segmento, sem, necessariamente,
possuírem grande influência no cenário respiratório mundial, como é o caso
da Novartis e da Aché, esta última, uma empresa nacional. Na Figura 66, você
encontrará a participação atual de mercado das principais empresas no Brasil,
considerando todos os segmentos respiratórios, e não apenas os corticoides
inalatórios e Combis.
Certamente, entrar nesse cenário extremamente competitivo é um desafio
para a Nycomed Pharma. Por outro lado, com produtos inovadores, estratégias
vencedoras e uma equipe de vendas altamente preparada e motivada, temos
plena convicção de que entraremos no segmento pediátrico de forma agressiva
e ao mesmo tempo ética, posicionando a Nycomed entre as grandes companhias
desse mercado.
Figura 65 - Participação das maiores companhias farmacêuticas
no mercado respiratório brasileiro
(Venda em valores - Fonte: IMS/PMB MAT fev-10)
Mantecorp: 2,9%
Chiesi: 6,3%
AstraZeneca:
6,5%
Nycomed Pharma:
0,3%
Glaxo SmithKline:
18,9%
Merck Sharp
Dohme: 10%
Boehringer Ing:
18,9%
Aché: 11,1%
Novartis: 16,4%
As empresas Boehringer e MSD, apesar de não participarem dos segmentos
dos corticoides inalatórios ou Combis, possuem produtos importantes em outros
segmentos do mercado respiratório.
As Figuras 66 e 66 apresentam as participações dos maiores laboratórios dentro
dos segmentos específicos corticoides inalatórios (R3D1) e Combis (R3F1).
112
ALVESCO®
dentro do segmento corticoides inalatórios R3D1
Mantecorp: 2,2%
Nycomed: 3,7%
Glenmark: 1,3%
AstraZeneca: 9,5%
Chiesi: 32,4%
Glaxo SmithKline: 11,6%
Novartis: 19%
Aché: 20,2%
dentro do segmento Combis R3F1
Chiesi: 3,2%
Glenmark: 2,1%
AstraZeneca: 12,4%
Novartis: 32,1%
Aché: 20,6%
Glaxo SmithKline: 29,8%
Glaxo SmithKline (GSK)
Com 18,9% do total das vendas em valores do segmento respiratório brasileiro,
a GSK é a líder de mercado com os maiores recursos e experiência nesse
segmento. Proporcionalmente, poderíamos dizer que está para o mercado
respiratório como a Nycomed está para o mercado de gastroenterologia. Ela tem
o portfólio respiratório mais abrangente de moléculas e dispositivos inalatórios.
Além disso, possui experiência relevante no crescimento e desenvolvimento do
mercado de asma e pleno conhecimento de quem são os médicos líderes de
opinião nacionais.
113
A GSK concentra a maior parte de seus esforços promocionais sobre o produto
Seretide®. Redirecionar os negócios para os produtos em combinação provou ser
uma estratégia bem-sucedida para a GSK, no sentido de proteger seu mercado
respiratório contra o advento da cópia de fluticasona, Fluticaps® da Aché.
Além de participar dos segmentos corticoides inalatórios com Flixotide® e
dos combinados com Seretide®, a GSK possui também o produto Serevent®
(salmeterol), um broncodilatador isolado, ou seja, sem a associação de CI.
Mas o grande foco promocional da GSK mundialmente tem sido realmente para
o produto Seretide®, posicionado como o novo padrão de terapia, ideal para
o controle de todos os níveis de gravidade da asma persistente. A GSK está
agressivamente tentando expandir o uso de Seretide® para os pacientes com
asma leve, embora consensos internacionais não apoiem o uso de produtos
em combinação nesse tipo de pacientes e agora existam restrições do FDA.
A GSK enfatiza a natureza dual da asma – broncoconstrição e inflamação –
dando suporte dessa maneira ao racional para a necessidade de um corticoide
inalatório e um broncodilatador de longa ação, juntos.
Aprendizado-chave - RESPOSTA GSK
Em resposta a ALVESCO®, a GSK desafia a relevância das vantagens de
segurança/tolerabilidade do produto e o seu posicionamento como apenas
mais um corticoide inalatório, sem representar vantagens adicionais para
os pacientes. E certamente procura diminuir o impacto do lançamento de
ALVESCO®, destacando as vantagens da combinação Seretide®.
Resposta ALVESCO® à GSK
• Destacamos, mais uma vez, que os médicos recebem forte pressão dos
laboratórios para prescrever produtos combinados, especialmente da GSK e
AstraZeneca. Entretanto, as combinações são recomendadas em consensos
nacionais/internacionais apenas para os casos de asma moderada-grave.
• Com o lançamento de ALVESCO® na pediatria, nosso papel é conscientizar a
classe médica sobre os consensos e a real necessidade do uso dos Combis x
corticoides inalatórios isolados e destacar que o uso de ALVESCO® é muito
mais econômico que Seretide® e Flixotide®, o corticoide inalatório isolado da
GSK.
• A combinação não dispensa a prescrição de medicação de resgate.
• Seretide® é associado com salmeterol, um broncodilatador considerado
menos efetivo que o formoterol. Além disso, vamos alertá-los com relação
às exigências impostas pelo FDA com relação aos broncodilatadores.
114
ALVESCO®
AstraZeneca (AZN)
A AstraZeneca acompanha a GSK na estratégia de focar investimentos e promoção
nos seus produtos combinados, Symbicort® e Vannair®.
A AstraZeneca tem tradicionalmente sido forte no mercado respiratório, com a
segunda posição mais alta de recursos investidos para essa área terapêutica. No
Brasil, entretanto, sua participação de mercado não é tão significativa como em
outros países.
Os investimentos da AZN têm ênfase em Symbicort® Turbuhaler® e no lançamento
do Vannair®, primeira combinação fixa de formoterol/budesonida em aerossol
oral com HFA.
Atualmente, a AZN está focando investimentos sobre outras áreas de seu
portfólio, como, por exemplo, sua linha cardiovascular e gastroenterológica.
Aprendizado-chave - RESPOSTA ASTRAZENECA
Em resposta a ALVESCO®, a AstraZeneca destaca os aspectos positivos do
dispositivo Turbuhaler® e a opção de dosagem única diária com budesonida
nebulização (Pulmicort® Nebulização), a fim de dispersar os aspectos de
conveniência de ALVESCO®. A AstraZeneca também tenta posicionar ALVESCO®
como apenas mais um corticoide inalatório isolado, sem vantagens adicionais
para os pacientes.
Resposta ALVESCO® à AstraZeneca
Contra esses dois pontos de argumentação da AZN, temos duas estratégias
extremamente positivas para ALVESCO®.
• Primeiro, o dispositivo inalatório de ALVESCO® é muito fácil de usar.
• Com relação à dose única diária, destacaremos que ALVESCO® é o primeiro
CI que possui base científica amplamente comprovada para utilização única
diária, além de menor custo diário de tratamento.
• Em resposta a um possível ataque de Pulmicort® (budesonida), reforçaremos
a superioridade da ciclesonida, com melhor perfil de eficácia e segurança,
maior deposição pulmonar, entre outros.
Merck Sharp & Dohme (MSD)
A MSD é um integrante relativamente novo no mercado respiratório, graças ao
lançamento de montelucaste (Singulair®). O enfoque da MSD sobre a conveniência
e segurança com montelucaste, que é apresentado na formulação oral, tem
sido altamente bem-sucedido nos mercados com forte fobia aos corticoides, tais
como os EUA e o Japão. Em muitos mercados, porém, tem conquistado sucesso
limitado, especialmente devido à baixa eficácia do produto no tratamento da
asma.
A MSD estuda o desenvolvimento de um produto em combinação fixa para o
futuro, montelucaste + loratadina (Claritin®).
115
Aprendizado-chave - RESPOSTA DA MSD
Em resposta a ALVESCO®, a MSD mantém o posicionamento de que
montelucaste é o fármaco mais bem tolerado e reforça sua conveniência
como uma terapia oral.
Resposta ALVESCO® à MSD
ALVESCO® possui grandes vantagens quando comparado à montelucaste, a
saber:
• Possui a eficácia de um CI, além da segurança e tolerabilidade de um
placebo.
• Assim como Singulair®, ALVESCO® também possui posologia única diária.
• ALVESCO® possui preço muito mais econômico.
Novartis (NVR)
Apesar de possuir pouca expressão na maioria dos mercados respiratórios
internacionais, a Novartis é uma empresa extremamente sólida e competitiva
no mercado respiratório brasileiro, tanto nos mercado dos corticoides inalatórios
com Miflasona® e Miflonide® como no segmento Combis com Foraseq®, e também
entre os broncodilatadores com Foradil® (formoterol), o 2º maior produto desse
segmento. Temos absoluta convicção de que a Novartis defenderá a posição de
seus produtos contra o lançamento de ALVESCO® na pediatria.
Aprendizado-chave - RESPOSTA DA NOVARTIS
Em resposta a ALVESCO®, a Novartis defenderá sua linha de produtos com os
seguintes argumentos:
• Possui um portfólio maior de produtos e opções terapêuticas.
• Posicionar os dispositivos DPIs de Miflasona®, Miflonide® e Foraseq® como
mais fáceis de usar que o inalador MDI de ALVESCO®.
• ALVESCO® não possui formoterol associado como Foraseq®.
• Miflonide® e Miflasona® possuem menor preço de desembolso que
ALVESCO®.
Resposta ALVESCO® à Novartis
• Defenderemos que o dispositivo HFA MDI de ALVESCO® é fácil de usar e
muito conhecido pelos pacientes. Além disso, as partículas reduzidas de
ALVESCO® promovem maior deposição pulmonar que a beclometasona e
budesonida, moléculas mais antigas.
• Com relação ao preço, destacaremos que ALVESCO® pode possuir um
maior custo de desembolso que Miflonide® e Miflasona®, entretanto, possui
a vantagem da dose única diária e, consequentemente, menor custo diário
e mensal de tratamento.
• Contra Foraseq®, destacaremos que ALVESCO® é o melhor CI, pode ser
associado com o broncodilatador de preferência e permite flexibilidade.
116
ALVESCO®
Aché
Assim como a Novartis e GSK, a Aché também participa dos 3 segmentos mais
importantes do mercado de asma: os corticoides inalatórios com Fluticaps®
(fluticasona) e Busonid® (budesonida), os Combis com Alenia® (formoterol +
budesonida) e dos broncodilatadores com Formocaps® (formoterol).
Aprendizado-chave - RESPOSTA DA ACHÉ
Tentará posicionar ALVESCO® como apenas mais um corticoide inalatório e a
combinação Alenia® como superior ao uso do corticoide inalatório isolado.
Resposta ALVESCO® à Aché
• A ciclesonida tem demonstrado em estudos clínicos eficácia equivalente à
fluticasona e budesonida, associado a um melhor perfil de segurança.
• O custo diário de tratamento de ALVESCO® será muito mais competitivo
que Fluticaps®, Busonid® e Alenia®.
• ALVESCO® possibilita ao médico associar o broncodilatador de sua escolha
ao melhor CI (ciclesonida), que é tão eficaz e mais seguro que a fluticasona
e a budesonida.
Farmalab Chiesi (FI)
A Farmalab é reconhecida no Brasil e outros países como uma empresa que
possui preços extremamente competitivos, e se torna por esse motivo uma
companhia bastante sólida no cenário mundial. Também compete nos mercados
de corticoides inalatórios isolados e combinados, respectivamente com Clenil®
e Clenil® Compositum. Baseado na elevada competitividade da empresa em
termos de preço, o ponto marcante da Farmalab no mercado brasileiro é a sua
forte penetração nas vendas governamentais.
Esse fato, no entanto, não diminui a atenção e o direcionamento da empresa no
mercado de venda em farmácias.
117
Aprendizado-chave - RESPOSTA DA FARMALAB
Posicionará ALVESCO® como apenas mais um corticoide inalatório e mais
caro que Clenil®.
Resposta ALVESCO® à Farmalab
• A ciclesonida já é reconhecida como mais eficaz e segura que a
beclometasona, considerada uma molécula “old fashion” (ultrapassada).
• O uso em posologia única diária de ALVESCO® posicionará o produto com
preços competitivos mesmo comparados à beclometasona.
• ALVESCO® terá grande possibilidade de entrar também no mercado
governamental, uma vez que reúne características extremamente
relevantes para esse mercado: eficácia, segurança, conveniência de dose
e preço competitivo.
118
ALVESCO®
APÊNDICES
I-
PRODUTOS POR MOLÉCULA,
FORMULAÇÕES E APRESENTAÇÕES
CORTICOIDES INALATÓRIOS (CIS)
Clenil® Jet Spray 250 mcg (Farmalab Chiesi) - MDI
(Spray)
Dispositivo inalador c/ 200 doses + espaçador Jet.
Cada dose contém 50 mg do princípio ativo dipropionato
de beclometasona.
BECLOMETASONA
Clenil® A (Farmalab Chiesi) - Nebulização
Suspensão p/ aerossolterapia (nebulização).
Embalagens com 10 flaconetes monodoses plásticos
contendo 2 ml cada.
Dipropionato de beclometasona 400 mcg
(0,4 mg por ml).
Clenil® Pulvinal (Farmalab Chiesi) - DPI (Pó seco)
Dispositivo inalador c/ 100 doses de 100 mcg, 200 mcg
ou 400 mcg de dipropionato de beclometasona.
Miflasona® (Novartis) - DPI (Pó seco)
Embalagens c/ 60 doses (cápsulas) de 200 mcg
ou 400 mcg de beclometasona + inalador.
119
BECLOMETASONA
ASSOCIAÇÕES
Clenil® Compositum - Beclometasona + Salbutamol
(Famalab Chiesi) MDI (Spray)
Dispositivo inalador com 200 doses + espaçador JET.
Cada dose contém 50 mcg de dipropionato de
beclometasona e 100 mcg de salbutamol.
Clenil® Compositum A - Beclometasona + Salbutamol
(Famalab-Chiesi) - Nebulização
Suspensão para nebulização: c/ 10 flaconetes de
2 ml. Dipropionato de beclometasona 400 mcg, sulfato
de salbutamol 800 mcg.
Busonid® MDI (Aché) - MDI (Spray)
Dispositivo inalador c/ 100 doses de 50 mcg ou 200 mcg
de budesonida.
Busonid® DPI (Aché) - DPI (Pó seco)
Embalagens c/60 doses (cápsulas) de 200 ou 400 mcg
de budesonida + inalador.
BUDESONIDA
Busonid® Refil Caps (Aché) - DPI (Pó seco)
Embalagens c/60 cápsulas de 200 ou 400 mcg de
budesonida (sem inalador).
Miflonide ® (Novartis) - DPI (Pó seco)
Embalagens c/ 60 doses (cápsulas) de 200 mcg ou
400 mcg de budesonida + inalador.
Pulmicort® (AstraZeneca) - Nebulização
Suspensão para nebulização: contém 5 ou 20 frascos
c/ 2 ml de budesonida 0,25 mg ou 0,5 mg por ml.
120
ALVESCO®
Alenia® (Aché) Formoterol + Budesonida
DPI (Pó seco)
Alenia® 6/100: embalagens com 60 doses de fumarato
de formoterol 6 mcg, budesonida 100 mcg.
Alenia® 6/200: embalagens com 60 doses de fumarato
de formoterol 6 mcg, budesonida 200 mcg.
Alenia® Refil: embalagens c/ 60 doses (cápsulas) de
fumarato de formoterol 6 mcg, budesonida 200 mcg
(sem inalador).
Foraseq® (Novartis) Formoterol + Budesonida
DPI (Pó seco)
BUDESONIDA
ASSOCIAÇÕES
Foraseq® 12/200: embalagens c/ 60 doses de fumarato
de formoterol 12 mcg, budesonida 200 mcg + inalador.
Foraseq® 12/400: embalagens c/ 60 doses de fumarato
de formoterol 12 mcg, budesonida 400 mcg + inalador.
Symbicort® Turbuhaler® (AstraZeneca) Formoterol
+ Budesonida - DPI (Pó seco)
Symbicort® 6/100: dispositivo inalador c/ 60 doses de
fumarato de formoterol 6 mcg, budesonida 100 mcg +
inalador.
inalador.
inalador.
Vannair® (AstraZeneca) Formoterol + Budesonida
(spray)
MOMETASONA
Vannair® 6/100: tubo c/ 120 doses de fumarato de
formoterol 6 mcg, budesonida 100 mcg + inalador.
Vannair® 6/200: tubo c/ 120 doses de fumarato de
formoterol 6 mcg, budesonida 200 mcg + inalador.
Oximax (Mantecorp) DPI (Pó seco)
Embalagens 30 cápsulas com 200 mcg de furoato
mometasona + Inalador / Refil 30 cápsulas com 200
de furoato de mometasona (sem inalador).
Embalagens 30 cápsulas com 400 mcg de furoato
mometasona + Inalador / Refil 30 cápsulas com 400
de furoato de mometasona (sem inalador).
de
mcg
de
mcg
121
Flixotide® (GSK) - MDI (Spray)
Dispositivo inalador c/ 60 doses de propionato de
fluticasona 50 mcg ou 250 mcg.
FLUTICASONA
Flixotide® Diskus (GSK) - DPI (Pó seco)
Dispositivo inalador c/ 60 doses de propionato de
fluticasona 50 mcg ou 250 mcg.
Fluticaps® (Aché) - DPI (Pó seco)
Embalagens com 60 cápsulas de propionato de
fluticasona 50 mcg ou 250 mcg + inalador.
Fluticaps® Refil (Aché) - DPI (Pó seco)
Embalagens com 60 cápsulas de propionato de
fluticasona 50 mcg ou 250 mcg (sem inalador).
FLUTICASONA
ASSOCIAÇÕES
Seretide® Diskus (GSK) - DPI (Pó seco)
Seretide® 50/100: dispositivo inalador c/ 60 doses de
50 mcg de salmeterol, 100 mcg de fluticasona.
Seretide 50/200: dispositivo inalador c/ 60 doses de
Seretide® Spray (GSK) - MDI (Spray)
Seretide® Spray 25/125: dispositivo inalador c/ 120
doses de 25 mcg de salmeterol, 125 mcg de fluticasona.
Seretide® Spray 25/250: dispositivo inalador c/ 120
doses de 25 mcg de salmeterol, 250 mcg de fluticasona.
122
ALVESCO®
BRONCODILATADORES DE LONGA AÇÃO ISOLADOS (LABAS)
Fluir® (Mantecorp) - DPI (Pó seco)
Embalagens com 30 ou 60 cápsulas de fumarato de
formoterol 12 mcg + inalador.
Fluir® Refil (Mantecorp) - DPI (Pó seco)
formoterol 12 mcg (sem inalador).
FORMOTEROL
FORMOTEROL
Foradil® (Novartis) - DPI (Pó seco)
formoterol 12 mcg + inalador.
Foradil® Refil (Novartis) - DPI (Pó seco)
Embalagens com 30 cápsulas de fumarato de formoterol
12 mcg (sem inalador).
Foradil® (Novartis) - MDI (Spray)
Dispositivo inalador com 50 doses de fumarato de
formoterol 12 mcg.
Formocaps® (Aché) - DPI (Pó seco)
12 mcg + inalador.
Formocaps® Refil (Aché) - DPI (Pó seco)
12 mcg (sem inalador).
SALMETEROL
Serevent® (GSK) - MDI (Spray)
Dispositivo inalador com 60 doses de 25 mcg de
salmeterol.
Serevent® Diskus (GSK) - DPI (Pó seco)
Dispositivo inalador com 60 doses de 50 mcg de
salmeterol.
123
ANTILEUCOTRIENOS (LTRAS)
MONTELUCASTE
Singulair® (MSD) - Comprimido
Comprimidos revestidos: caixas c/ 10 ou 30
comprimidos de 10 mg.
Comprimidos mastigáveis: caixas c/ 10 ou 30
comprimidos de 4 mg ou 5 mg.
Singulair® Baby (MSD) - Grânulos
Embalagens c/ 10 ou 30 sachês c/ grânulos de uso oral
de 4 mg (crianças a partir de 6 meses).
124
ALVESCO®
II - ESQUEMAS DE TRATAMENTO DA ASMA
TRATAMENTO DE RESGATE
ASMA
Tratamento de Resgate
(Crise)
Broncodilatadores
• Rápido início de
• Sintomático.
• Utilizado na crise.
• Broncodilatação
ação, mas se
mantém ativo por
pouco tempo.
Curta Ação
Longa Ação
prolongada.
• Pode ser usado apenas
2x dia.
• Início de ação rápido,
Salbutamol
semelhante aos
broncodilatadores
Formoterol
de curta ação.
• Ação broncodilatadora
prolongada.
• Início de ação mais
Salmeterol
demorado.
• Duração do efeito
broncodilatador prolongado.
125
TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO COM CIs
ASMA
Tratamento
de Manutenção (base)
• Deve ser utilizado cronicamente para prevenir crises
de asma.
• O objetivo do médico é manter o paciente com
a menor dose possível.
Corticoides
Inalatórios
Ciclesonida
Beclometasona
• Não tira o paciente da crise se ele já estiver sintomático.
• Muitos pacientes não aderem ao tratamento corretamente.
•
•
•
•
Eficácia: comparável à budesonida e à fluticasona.
Tolerabilidade: superior à budesonida e à fluticasona.
Dose menor que budesonida e fluticasona.
Posologia mais cômoda (1x dia), desde o início do
tratamento (alguns médicos usam a budesonida 1x dia,
mas não desde o início).
• Primeira a ser lançada.
• Superada pela budesonida e pela fluticasona,
porém é a mais vendida devido ao baixo custo.
Budesonida
Fluticasona
126
• Reconhecida como mais eficaz e segura que
beclometasona e inferior à fluticasona.
• Considerada a droga padrão-ouro no tratamento.
• Não é muito prescrita no Brasil devido ao custo superior.
ALVESCO®
TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO COM CIs OU COMBINADOS
ASMA
Tratamento
de Manutenção (base)
Tratamento de Resgate
(Crise)
Corticoides
Inalatórios
Broncodilatadores
Ciclesonida
Curta Ação
Longa Ação
Combinados
Corticoides
Broncodilatadores
Outra forma de tratamento, utilizada
pelos médicos.
Objetivos:
•
Beclometasona
Budesonida
Salbutamol
Formoterol
•
Controlar os sintomas
da asma (broncodilatador) e
tratar a inflamação (corticoide).
Reduzir a dose de corticoide.
Salmeterol
Fluticasona
IMPORTANTE!
O tratamento de manutenção com corticoides isolados ou com combinados não
isenta o paciente asmático de ter crises, mesmo que a asma seja leve. Por isso,
TODO PACIENTE ASMÁTICO DEVE TER UMA MEDICAÇÃO DE RESGATE.
A dose de broncodilatador dos medicamentos combinados não é suficiente para tirar
o paciente da crise.
127
Custo Diário/Mensal de Tratamento
Tolerabilidade Sistêmica
Tolerabilidade Local
Posologia
Comparativo
ALVESCO®
X
Outros CIs
Eficácia
III - TABELA RESUMO COMPARATIVO
ALVESCO® X OUTROS CIS
**
Beclometasona
*
***
Budesonida
Fluticasona
Legenda:
equivalente a ALVESCO®
perfil inferior a ALVESCO®
perfil superior a ALVESCO®
*
Não existe estudo comparativo direto de ALVESCO® x beclometasona, uma vez
que os estudos de ALVESCO® foram comparados com budesonida ou fluticasona.
**
Para a apresentação ALVESCO® 160 mcg com 120 doses.
*** Para as apresentações ALVESCO® 80 e 160 mcg com 60 doses.
128
ALVESCO®
CAPÍTULO 8
INFORMAÇÕES PARA PRESCRIÇÃO
1.
INTRODUÇÃO
Solução inalatória pressurizada (Spray).
Embalagens com 120 doses de 80 mcg ou 160 mcg de ciclesonida.
Uso inalatório oral.
Uso adulto e pediátrico (crianças a partir de 4 anos de idade).
Composição - ALVESCO®
Cada dose de Alvesco® 80 libera no bocal do inalador:
Ciclesonida ............................................... 80 mcg
Excipientes: Propelente HFA- 134a (Norflurano) e Etanol
Cada dose de Alvesco® 160 libera no bocal do inalador:
Ciclesonida .............................................. 160 mcg
Excipientes: Propelente HFA- 134a (Norflurano) e Etanol
129
Veja na Figura 68 a diferença entre os jatos liberados por um dispositivo contendo
CFC e o aerossol extrafino liberado pelo dispositivo spray HFA de ALVESCO®.
Figura 68 - diferença entre os jatos liberados por um dispositivo
contendo CFC e o aerossol extrafino liberado por ALVESCO®
Jato de um corticoide inalatório
(fluticasona) contendo CFC
Aerossol extrafino liberado
por ALVESCO®
A menor velocidade do jato de ALVESCO® e o menor tamanho das partículas
minimizam os riscos de impacto em orofaringe.
ALVESCO® possui uma alta (~ 50%) fração de partícula inalável < 4,7 μm,
com a fração principal variando entre 1,1 – 2,1 μm e, portanto, promove uma
melhoria no alcance da droga aos pulmões com menor depósito na orofaringe
do que as formulações em suspensão de outros corticoides inalatórios.
A ênfase dessa informação é dada ao tamanho das partículas geradas pelo
inalador e seus benefícios. A fração que se inala tem diâmetro inferior a 4,7 μm,
sendo as principais frações da medicação com diâmetro entre 1,1 – 2,1 μm.
Sabe-se que as frações de partículas ≥ 5 μm não atingem as pequenas vias
aéreas onde está o processo inflamatório da asma e a maior concentração de
receptores para glicocorticoides.
2.
INFORMAÇÕES PARA PRESCRIÇÃO
2.1. INDICAÇÕES
ALVESCO® está indicado na prevenção e controle da asma brônquica leve,
moderada ou grave em adultos e crianças a partir de 4 anos de idade.
130
ALVESCO®
ALVESCO® é o que chamamos de medicação de manutenção ou de controle da
asma, que tem, portanto, o objetivo de prevenir as exacerbações da asma e
mantê-la sob controle.
Seu uso está destinado aos adultos e crianças com idade superior a 4 anos.
2.2. CONTRAINDICAÇÕES
ALVESCO® não deve ser usado em pacientes com hipersensibilidade conhecida
a quaisquer dos componentes da fórmula.
Não existem contraindicações específicas ao uso de ALVESCO®, apenas
aqueles pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida a quaisquer dos
componentes da fórmula estão impedidos de usá-lo.
2.3. INSTRUÇÕES DE USO/MANUSEIO
As instruções de uso de ALVESCO® são muito importantes, pois a eficácia do
medicamento depende de seu uso correto.
Nota Clínica - DIFICULDADE DOS PACIENTES
Apesar de o dispositivo spray ser o mais conhecido por médicos e pacientes,
diferentes pesquisas mostram que os pacientes têm dificuldades para usar
esses inaladores, e isso, muitas vezes, é consequência da falta de preparo de
médicos e enfermeiras para instruir seus pacientes corretamente.
Daí a importância de sabermos exatamente como usar ALVESCO® e de tornar
essa orientação aos médicos bastante simples.
ALVESCO® deve ser utilizado no mesmo horário todos os dias, pois isso ajudará
o paciente a lembrar de usar o medicamento.
Os estudos comprovaram que ALVESCO® tem igual eficácia se administrado pela
manhã ou à noite.
Também ficou comprovado que tanto a administração matutina quanto a
vespertina não alteram o ritmo de excreção de cortisol, que obedece nosso ritmo
circadiano.
Assim, alguns pacientes podem se beneficiar do uso vespertino de ALVESCO® por
apresentar sintomas mais intensos no período noturno.
Outros podem considerar mais conveniente o uso matutino, antes de sair para
as atividades diárias.
131
No entanto, é muito importante que o paciente siga sempre o horário escolhido
ou determinado por seu médico para que a medicação esteja agindo em seus
pulmões em intervalos de 24 horas e para que o hábito de uso em um mesmo
horário aumente a adesão ao tratamento.
Se o inalador for novo ou não tiver sido usado durante uma semana ou mais,
deve-se orientar a eliminar 3 jatos no ar, antes de usá-lo.
Isso se faz necessário para preencher a válvula e liberar o uso da medicação em
seu primeiro uso.
NÃO É NECESSÁRIO AGITAR O FRASCO, POIS ALVESCO® É UMA SOLUÇÃO
AEROSSOL.
Essa é a primeira orientação que deve ser dada para facilitar o uso de ALVESCO®
e diferenciá-lo dos demais medicamentos spray.
Diferente das medicações em suspensão que precisam ser agitadas para que o
medicamento e o veículo sejam misturados, ALVESCO® já está homogeneizado
,garantindo a liberação precisa de medicamento a cada acionamento da
válvula.
É importante que o paciente não pule os passos 3 a 7.
Topo do inalador
Adaptador bucal
Tampa
1. Remova a tampa do bocal e verifique dentro e
fora dele, certificando-se de que está limpo e que
não há objetos estranhos.
Muitos pacientes deixam o medicamento sem sua tampa na bolsa ou gaveta, o
que facilita a entrada de sujeira e mesmo insetos no bocal.
Durante a inalação, o paciente deve estar, de preferência, sentado ou em pé.
Não se deve fazer a inalação deitado, a menos que seja necessário, pois na
posição deitada os pulmões têm sua expansão mais limitada do que nas posições
sentada ou em pé.
132
ALVESCO®
2. Segure o inalador na vertical com seu dedo
indicador no topo do frasco e o seu polegar na base,
abaixo do bocal.
3. Solte o ar dos pulmões.
Para qualquer dispositivo, seja spray ou pó, é importante soltar o ar e “esvaziar”
os pulmões antes da inalação, pois, assim, ao inspirar a medicação, existe
maior volume a ser preenchido do que se a inalação partisse dos pulmões já
cheios de ar.
4. Coloque o bocal em sua boca e feche seus lábios
firmemente ao redor dele (a sua boca deve envolver
completamente o bocal).
Essa orientação é também um grande diferencial de ALVESCO®. Para outros
medicamentos spray orienta-se deixar um espaço de cerca de 4 dedos entre
a boca e o bocal do dispositivo. Essa orientação é necessária para reduzir o
impacto das partículas na orofaringe e diminuir sua deposição, reduzindo,
assim, a possibilidade de efeitos adversos locais e ainda para aumentar a fração
inalada.
O dispositivo de ALVESCO®, como ilustrado, pode ser colocado diretamente na
boca, pois seu jato com propelente HFA é mais suave, a solução contém partículas
extrafinas e a droga está em sua maior parte na forma inativa. Como sabemos,
a incidência de eventos adversos locais (candidíase, rouquidão ou faringite) com
ALVESCO® é semelhante à de placebo.
5. Aperte o topo do inalador para baixo, para liberar
uma dose, e inspire devagar e profundamente, ao
mesmo tempo.
Veja que a inspiração deve ser lenta e profunda ao mesmo tempo em que se
aciona o inalador. Isso é importante para criar um fluxo laminar e contínuo de ar
para dentro dos pulmões.
O processo de acionar o inalador para baixo é bem mais fácil com ALVESCO®,
que tem uma válvula especialmente desenvolvida pela 3M.
133
6. Prenda a respiração, tire o inalador da boca e
o dedo do topo do inalador. Continue prendendo a
respiração durante aproximadamente 10 segundos
ou o quanto suportar para que o medicamento
atinja seus pulmões. Não solte o ar no inalador.
7. Solte o ar devagar.
Manter a contagem de 10 segundos após a inalação é importante para qualquer
tipo de dispositivo, pois garante a permanência da medicação dentro das vias
aéreas e que ela atinja, no caso de ALVESCO®, as vias aéreas mais periféricas.
8. Se você foi orientado a usar uma segunda dose,
aguarde aproximadamente meio minuto para repetir
os passos 3 a 7.
Lembre-se de que ALVESCO® pode ser usado apenas 1 vez ao dia. Quando
necessárias doses mais altas, por exemplo 320 mcg, podem ser usados 2 jatos
de 160 mcg, devendo haver um intervalo de aproximadamente 30 segundos
entre uma inalação e outra.
9. Após o uso, coloque sempre a tampa do bocal
para proteger o inalador de poeira, pelos ou outros
contaminantes. Recoloque a tampa firmemente e
pressione na posição para o fechamento.
Aprendizado-chave - Benefícios de ALVESCO®
Os seguintes benefícios de ALVESCO® certamente vão diferenciá-lo de todos
os demais corticoides inalatórios:
• Não precisa ser agitado.
• Pode ser colocado diretamente na boca.
• Pode ser utilizado com ou sem espaçador.
• Fácil de acionar (fácil manuseio).
• Pode ser usado de manhã ou à noite.
• Apenas 1 vez ao dia, mesmo se forem administradas 2 ou mais doses
diárias.
134
ALVESCO®
SE LOGO APÓS USAR O INALADOR O PACIENTE SENTIR A RESPIRAÇÃO
OFEGANTE OU O TÓRAX CONTRAÍDO, RECOMENDAR A RETIRADA DO
MEDICAMENTO E O USO DE MEDICAÇÃO DE ALÍVIO, POR SE TRATAR DE
POSSÍVEL BRONCOESPASMO PARADOXAL.
O broncoespasmo paradoxal pode ocorrer quando da inalação de qualquer
medicamento inalatório e consiste em uma reação de contração da musculatura
brônquica, em geral, em resposta ao rápido resfriamento da garganta pelo
propelente.
Essa reação pode ser percebida como uma piora muito rápida da asma e deve ser
tratada com broncodilatadores. Essa reação é incomum com o uso de ALVESCO®
(veja em Reações Adversas, item 2.8).
Devido ao grande depósito de corticoide ativo nos pulmões e baixo depósito
na orofaringe, o uso de um espaçador com ALVESCO® não é rotineiramente
recomendado. Entretanto, alguns pacientes podem se beneficiar com o
uso consistente de espaçador em conjunto com seu inalador dosimetrado,
particularmente aqueles com precária técnica inalatória.
Se um espaçador for considerado necessário, o AeroChamber® Plus é um
dispositivo compatível para o uso com ALVESCO®.
Existem estudos em adultos mostrando igual comportamento farmacocinético
de ALVESCO® com e sem o uso de espaçador. Estudos em crianças, com e sem
espaçador, estão em andamento.
Em pesquisas realizadas no Brasil, médicos relataram que praticamente 100%
dos pacientes pediátricos recebem orientação para utilizar o espaçador. Por isso,
vamos indicar aos médicos quais são os espaçadores compatíveis com ALVESCO®
e deixá-los decidir se recomendarão a utilização com ou sem espaçador. Veja na
Figura 69, como deve ser a administração de ALVESCO® com espaçador.
Caso o médico deseje orientar o uso de espaçador, recomenda-se na bula brasileira,
assim como na internacional, o espaçador AeroChamber®. Entretanto, vários
outros espaçadores disponíveis no Brasil são compatíveis com ALVESCO®:
• AeroChamber®
• Flumax®
• Luft-Chamber®
• Inal-Air®
• Elefantair®
135
Figura 69 - Administração de ALVESCO® com espaçador
2.4. POSOLOGIA E FORMA DE ADMINISTRAÇÃO
Dose recomendada para adultos e crianças acima de 4 anos de idade: 80 a
640 mcg ao dia.
O paciente deve receber uma dose inicial de ALVESCO® apropriada para
a gravidade da doença. As doses iniciais, tanto para pacientes recémdiagnosticados como para aqueles não previamente tratados com corticoides
inalatórios, estão listadas abaixo (essa dose deve ser ajustada de acordo com
a gravidade da asma, seguindo a recomendação médica).
Algumas diretrizes recomendam que se faça o ajuste de dose para cima, iniciando
o tratamento com doses moderadas, até atingir doses mais altas, se necessário
(step up), outras recomendam que se inicie o tratamento com doses altas. Tudo
depende da intensidade da asma no momento da indicação da medicação. Em
ambos os casos, depois de atingido o controle da asma, com doses estáveis de
CI por pelo menos 3 meses, deve-se iniciar a redução da dose (step down) até
que se encontre a menor dose de corticoide que garanta o controle da asma.
Assim, temos para ALVESCO® a faixa de doses de 80 mcg dia (dose baixa) até
640 mcg dia (dose alta).
ALVESCO® está indicado apenas para inalação oral.
Dose recomendada para crianças de 4 a 11 anos de idade: 80 a 160 mcg por
dia. Dose recomendada para adultos e adolescentes acima de 12 anos de
idade: 80 a 640 mcg ao dia.
Adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade:
A dose média de ALVESCO® recomendada para a maioria dos pacientes com
asma leve ou moderada é de 160 mcg uma vez ao dia.
136
ALVESCO®
Para uma correta segmentação das doses temos a seguinte posologia:
Asma leve:
160 mcg uma vez ao dia
Asma moderada:
160 a 320 mcg uma vez ao dia
Asma grave:
320 mcg uma vez ao dia a 640 mcg uma vez ao dia
ou 320 mcg duas vezes ao dia
Para facilitar o cálculo da dose a ser administrada, a tabela abaixo pode ser
seguida:
ASMA LEVE
160 mcg
ASMA MODERADA
160 – 320 mcg
ASMA GRAVE
320 – 640 mcg
ALVESCO®
80 mcg
2 doses
uma vez ao
dia
2 a 4 doses
uma vez ao dia
Para a conveniência do
paciente, recomenda-se
prescrever ALVESCO® 160
ALVESCO®
160 mcg
1 dose
uma vez ao
dia
1 a 2 doses
uma vez ao dia
2 doses uma vez ao dia
a 4 doses uma vez ao dia
ou divididas em duas
vezes ao dia
Crianças de 4 a 11 anos:
Asma leve:
80-160 mcg uma vez ao dia
Para facilitar o cálculo da dose a ser administrada, a tabela abaixo pode ser
seguida:
Uso em crianças
ASMA LEVE A GRAVE
80-160 mcg
ALVESCO® 80 mcg
1 a 2 doses uma vez ao dia
ALVESCO® 160 mcg
1 dose uma vez ao dia
A dose de 80 mcg, uma vez ao dia, como dose de manutenção é eficaz para o
tratamento de crianças e alguns adultos e adolescentes.
137
Aprendizado-chave - TABELA COMPARATIVA PARA AJUSTE DE
DOSES ENTRE CORTICÓIDES INALATÓRIOS.
Adultos
Droga
Dose Baixa (μg)
Dose Média (μg)
Dose Alta (μg)
Beclometasona
250 - 500
> 500 - 1000
> 1000 - 2000
Budesonida
200 - 400
> 400 - 800
> 800 - 1600
Ciclesonida
80 - 160
> 160 - 320
> 320 - 1280
Fluticasona
100 - 250
> 250 - 500
> 500 - 100
Mometasona
200 - 400
> 400 - 800
> 800 - 1200
Crianças (maiores de 5 anos)
Droga
Dose Baixa (μg)
Dose Média (μg)
Dose Alta (μg)
Beclometasona
100 - 200
> 200 - 400
> 400
Budesonida
100 - 200
> 200 - 400
> 400
Budesonida - Neb
250 - 500
> 500 - 1000
> 1000
Ciclesonida
80 - 160
> 160 - 320
> 320
Fluticasona
100 - 200
> 200 - 500
> 500
Mometasona
100 - 200
> 200 - 400
> 400
Perspectiva do paciente - ADESÃO AO TRATAMENTO
A adesão ao tratamento é um fator limitante para o sucesso do controle da
asma.
ALVESCO® administrado uma vez ao dia e com apresentação de 120 doses
certamente contribuirá para uma melhor adesão ao tratamento.
É importante enfatizar que mesmo as doses altas podem ser administradas uma
vez ao dia, o que certamente facilita muito a adesão ao tratamento.
Todo tratamento deve ser individualizado.
O objetivo é o controle da asma e, para isso, duas abordagens podem ser
utilizadas:
• Iniciar com doses altas e, assim que obtido o controle, reduzir a dose
gradativamente; ou
• Iniciar com doses moderadas e elevá-las conforme necessário.
O médico deve sempre buscar a menor dose de corticoide inalatório capaz de
manter a asma sob controle.
138
ALVESCO®
ALVESCO® 80 mcg mostrou-se eficaz como dose de manutenção em pacientes
já controlados.
Transferindo pacientes de outros corticoides inalatórios para ALVESCO®.
Transferindo pacientes da terapia crônica com corticoides orais para
ALVESCO®.
Nas duas situações citadas acima, a dose de ALVESCO® deve ser ajustada de
forma individualizada, com o objetivo de se atingir o rápido e efetivo controle da
asma.
Observa-se que doses de até 1280 mcg de ALVESCO® podem ser necessárias
no início da transição de pacientes previamente dependentes de corticoide oral.
As doses mais elevadas de ALVESCO® (1280 mcg) mostraram-se seguras, mas
devem ser reservadas para o uso por curto período de tempo, buscando-se
sempre a menor dose capaz de controlar a asma.
Nota Clínica - PERFIL DE SEGURANÇA
Os estudos comprovaram que o perfil de segurança de ALVESCO® não depende
da dose administrada, assim, médicos e pacientes podem ficar seguros de que,
se necessárias doses altas de ALVESCO®, ao contrário de outros CIs, não
haverá aumento do potencial para efeitos adversos.
2.5. ADVERTÊNCIAS
Como todos os corticoides inalatórios, ALVESCO® deve ser administrado com
cautela em pacientes com tuberculose pulmonar ativa ou quiescente, infecções
fúngicas, bacterianas ou virais, e somente se esses pacientes estiverem
adequadamente tratados.
As advertências descritas são comuns a todos os CIs. Não existem advertências
específicas ao uso de ALVESCO®.
2.6. USO DURANTE A GRAVIDEZ/USO DURANTE A LACTAÇÃO
Até o momento não existem estudos adequados e controlados em mulheres
grávidas.
Bebês nascidos de mães que receberam corticoides durante a gravidez
necessitam ser observados cuidadosamente com relação ao hipoadrenalismo.
139
Não existem estudos específicos de ALVESCO® em mulheres grávidas ou
amamentando. Assim como outros CIs deve-se avaliar o risco e o benefício do
uso da medicação visando a saúde e segurança da mãe e do bebê.
Hipoadrenalismo define-se por diminuição da atividade da glândula adrenal
(suprarrenal) que produz o cortisol. Se a mãe recebeu corticoide durante
a gestação, o organismo do bebê pode interpretar que há um excesso de
cortisol e assim diminuir a produção de cortisol pela adrenal, levando ao
hipoadrenalismo.
ALVESCO® foi classificado pelas autoridades australianas (tão rigorosos quanto
o FDA) como categoria B3, ou seja, drogas que foram usadas por um número
limitado de mulheres grávidas e em idade de engravidar, sem ser observado
um aumento na frequência de malformação ou outro efeito prejudicial direto ou
indireto para o feto.
2.7. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Não existem recomendações especiais para o uso de ALVESCO® em idosos ou
pacientes com falência hepática ou renal.
Crianças
Até o momento, não há dados suficientes disponíveis sobre o tratamento de
crianças abaixo de 4 anos com ALVESCO®.
2.8. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Dados in vitro indicam que CYP3A4 é a principal enzima envolvida no
metabolismo do metabólito ativo de ciclesonida M1 em humanos.
Os níveis séricos de ciclesonida e de seu metabólito ativo M1 são baixos.
Entretanto, a coadministração com um potente inibidor do sistema citocromo
P 450 3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol e ritonavir ou nelfinavir) deve ser
considerada com cautela, pois pode haver um aumento nos níveis séricos
de ciclesonida/metabólito. O risco de reações adversas (ex.: Síndrome de
Cushing) não pode ser excluído.
A ciclesonida é extensamente metabolizada no fígado pela ação da enzima
CYP3A4 formando metabólitos inativos.
Apesar de os níveis séricos da ciclesonida e seus metabólitos serem muito baixos,
não se pode descartar a interação com medicamentos que utilizem a mesma via
de metabolização.
140
ALVESCO®
Recente estudo mostrou não haver interação entre a ciclesonida e a eritromicina,
antibiótico que utiliza a mesma via de metabolização da ciclesonida e muito
utilizado em infecções respiratórias.
O risco de reações adversas (ex.: Síndrome de Cushing) não pode ser
excluído.
A Síndrome de Cushing pode ser consequência da administração crônica de altas
doses de um corticoide potente e caracteriza-se pela presença de obesidade
do tronco, face semelhante à lua cheia, acne, estrias abdominais, hipertensão,
redução da tolerância aos carboidratos, distúrbios psiquiátricos e ausência de
menstruação nas mulheres.
2.9. REAÇÕES ADVERSAS
Aproximadamente 4% dos pacientes tiveram reações adversas em testes
clínicos com ALVESCO® ministrado em doses de 80 a 1280 mcg ao dia. Na
maioria dos casos, tais reações foram leves e não exigiram a descontinuação
do tratamento com ALVESCO®.
Frequência
Sistema orgânico
Incomum
(>1/1.000, <1/100)
Distúrbios gastrointestinais
Gosto ruim
Distúrbios gerais e condições
do local de administração
Reações locais tais como queimação,
inflamação e irritação
Secura na boca
Distúrbios respiratórios, torácicos
e do mediastino
Rouquidão
Tosse após inalação
Broncoespasmo paradoxal
Distúrbios da pele e tecido
subcutâneo
Prurido e eczema
O broncoespasmo paradoxal pode ocorrer imediatamente após a administração
e é uma reação aguda não específica a todos os medicamentos inalatórios
que pode estar relacionado à droga, ao excipiente ou ao resfriamento da
evaporação, no caso de inaladores dosimetrados. Em casos graves, a retirada
de ALVESCO® deve ser considerada.
Por exigência da ANVISA, atualmente se faz necessário a pontuação de todas as
reações adversas observadas por ordem de frequência (coluna direita) com que
141
ocorreram e o sistema orgânico envolvido (coluna da esquerda).
Para ALVESCO® as reações adversas foram em sua maioria incomuns, acometendo
aproximadamente 4% dos pacientes que em sua totalidade foram expostos a
diferentes doses de ALVESCO® (80 mcg a 1280 mcg).
Nota Clínica - BRONCOESPASMO PARADOXAL
Broncoespasmo paradoxal é uma reação adversa esperada para os medicamentos inalatórios spray, em geral decorrente do esfriamento rápido das vias
aéreas quando realizada a inalação.
Aprendizado-chave - PERFIL DE TOLERABILIDADE
O excelente perfil de tolerabilidade de ALVESCO® é decorrente de:
• Ativação em território pulmonar.
• Elevada ligação proteica (biodisponibilidade sistêmica < 1%).
• Extensa metabolização com formação de metabólitos inativos.
• Rápida depuração.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e
não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
Essa é uma frase de inserção obrigatória em bula de medicamentos novos e
visa alertar médicos e pacientes de que podem ocorrer eventos adversos não
observados em estudos clínicos, uma vez que a população estudada certamente
foi menor do que a população que será exposta ao medicamento após sua
comercialização.
2.10. SUPERDOSE
Não é necessário tratamento específico caso sejam inaladas doses muito maiores
que as recomendadas.
Toxicidade aguda:
A inalação de uma dose única de 2880 microgramas de ciclesonida por voluntários
saudáveis foi bem tolerada.
142
ALVESCO®
O potencial de efeitos tóxicos agudos após dose excessiva de ciclesonida inalatória
é baixo. Não é necessário o tratamento específico após uma dose excessiva
aguda.
Toxicidade crônica:
Não foram observados sinais clínicos de supressão adrenal após a administração
prolongada de 1280 mcg de ciclesonida. Entretanto, não se pode excluir
algum grau de supressão adrenal caso uma dose maior que a recomendada
seja administrada continuamente, por período prolongado. Pode ser necessário
monitorar a função adrenal.
A ciclesonida mostrou-se bem tolerada em estudos de toxicidade aguda e crônica
com doses elevadas de ciclesonida administradas em diferentes espécies de
animais e por diferentes vias de administração, respectivamente em curto e
longo prazos.
A DL50 para administração aguda oral em ratos e camundongos foi
de > 2000 mg/kg.
143

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