Uso racional de mesalazina em doença de Crohn

Uso racional de mesalazina
em doença de Crohn
Uso racional da mesalazina
na doença de Crohn
Aytan M. Sipahi (CRM 13443)
André Zonetti de Arruda Leite (CRM 77910)
Adérson O. M. C. Damião (CRM 39270)
Disciplina de Gastroenterologia da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo
Histórico
Mecanismo de ação
Os aminossalicilatos ou ácido 5-aminossalicílico (5-ASA,
mesalazina) apresentam ampla propriedade antiinflamatória e imunomoduladora1. A sulfasalazina, droga original
e protótipo desta categoria de medicação, foi desenvolvida para o tratamento da artrite reumatóide na década
de 1940, mas foi só na década de 1960 que sua eficácia
no tratamento da retocolite ulcerativa ficou estabelecida.
Subseqüentemente, a mesalazina foi identificada como
o ingrediente ativo da sulfasalazina2-4, permitindo o desenvolvimento, nas décadas de 1980 e 1990, de novas
drogas com ação semelhante, porém sem o componente
sulfapiridina. Desde então, diversos estudos clínicos avaliaram a eficácia dessas drogas no tratamento da fase
aguda da doença inflamatória intestinal e na manutenção
de sua remissão.
Apesar de o exato mecanismo de ação da mesalazina permanecer desconhecido, aceita-se que seu efeito ocorra localmente, na mucosa intestinal1,5,6. Os mecanismos de ação
conhecidos incluem: a) inibição da produção de interleucina-17; b) redução da sinalização do receptor do TNF-α8; c)
inibição da cicloxigenase e 5-lipoxigenase, bloqueando a
produção de prostaglandinas e leucotrienos9; d) ação antioxidante10; e) inibição da proliferação de células T, bloqueando a produção de IL-211; f) inibição da expressão e ativação
das moléculas de adesão nas células endoteliais12. Este
efeito inibitório da mesalazina sobre múltiplos processos inflamatórios pode ser explicado pela sua capacidade de inibir
a ativação do fator nuclear κB, envolvido na sinalização final
de várias citoquinas pró-inflamatórias, quimoquinas, moléculas de adesão e outros mediadores inflamatórios1,5,6.
2
Uso racional da mesalazina na doença de Crohn
Apresentação
A molécula de mesalazina livre quando administrada por via
oral é rápida e quase completamente absorvida no estômago e no duodeno13. Uma vez que, na maioria dos casos, a
doença de Crohn compromete as porções mais distais do
intestino, estratégias de liberação controlada da droga foram
desenvolvidas para que ela atinja o local inflamado. Assim,
com este objetivo, várias drogas foram criadas e têm sido
utilizadas no tratamento da doença inflamatória intestinal.
As drogas comercializadas atualmente podem ser divididas em dois grupos: as pró-drogas e as drogas com liberação controlada. As pró-drogas necessitam das bactérias
azorredutoras para a quebra da ligação azo e liberação do
ingrediente ativo, tornando possível a ação da droga no cólon. Como inconvenientes, a liberação somente no cólon e a
necessidade de uma molécula carreadora. No caso da sulfasalazina, a molécula carreadora é a sulfapiridina, também
absorvida no cólon e acetilada no fígado. Este processo de
acetilação é determinado geneticamente e resulta em diferentes concentrações da molécula na sua forma livre, o que
está relacionado aos principais efeitos colaterais dessa medicação14,15. Foram criadas novas pró-drogas que também
utilizam a ligação azo, porém sem a molécula de sulfapiridina, resultando na liberação da droga de maneira semelhante
à sulfasalazina, mas sem os efeitos colaterais atribuídos à
sulfapiridina. Nesse grupo, estão incluídas a balsalazina e a
olsalazina, as quais não estão, até o momento, disponíveis
comercialmente no Brasil. Um segundo grupo de drogas utiliza cápsulas ou microgrânulos de liberação controlada e contém apenas a mesalazina. As cápsulas são constituídas de
uma resina acrílica chamada Eudragit®, que se dissolve em
um pH determinado, liberando a droga contida no seu interior.
Dois tipos de Eudragit® são utilizados para o controle da liberação da mesalazina: o Eudragit®-S, presente no Mesacol®,
dissolve-se em pH maior ou igual a 7, correspondendo ao
pH do íleo terminal e ceco; o outro tipo, denominado Eudragit®-L, utilizado no Salofalk®, Mesasal® e Claversal®, libera a
mesalazina em um pH maior ou igual a 6, que corresponde
ao pH do íleo proximal e médio, porém essas medicações
não estão disponíveis em nosso meio. Ainda pertencente a
esse grupo, mas com estrutura um pouco diferente, está o
Pentasa®, contendo microgrânulos de etilcelulose que liberam a mesalazina após hidratação, em decorrência do tempo
e independente do pH. Por último, existem as formulações
de mesalazina para uso tópico por meio de supositórios ou
enemas que agem diretamente sobre a área inflamada do
cólon. Os supositórios têm seu espectro de ação restrito ao
reto; já os enemas, quando devidamente aplicados, podem
atingir até o ângulo esplênico, sendo úteis quando existe inflamação nas áreas que podem ser alcançadas.
Uso da mesalazina na
doença de Crohn ativa
Os aminossalicilatos estão indicados no tratamento da
doença de Crohn leve e moderada16. A sulfasalazina é apontada no tratamento da doença de Crohn com envolvimento
do cólon, na dose de 3 a 6 g/dia, porém, vale a pena ressaltar que 30% a 40% dos pacientes não toleram dose diária
maior que 4 g, limitando a utilização de doses mais elevadas. Dos pacientes intolerantes à sulfasalazina, cerca de
90% podem tolerar outras formulações que não contenham
a molécula de sulfapiridina17. A mesalazina é recomendada em dose superior a 3,2 g/dia, o que equivale, em dose
equimolecular, a uma dose aproximada de sulfasalazina de
8 g/dia, dificilmente tolerada em virtude dos efeitos colaterais. Além disso, a sulfasalazina libera a droga somente no
cólon, e cerca de 50% dos pacientes com doença de Crohn
têm comprometimento do intestino delgado, o que resulta
na superioridade da mesalazina no tratamento da doença
de Crohn ativa. Faltam, no entanto, estudos bem elaborados com um grupo homogêneo de pacientes, comparando
essas duas drogas quanto à sua equivalência18.
A sulfasalazina foi cotejada ao placebo no tratamento da
doença de Crohn ativa em quatro estudos clínicos. Dois deles19,20 mostraram a superioridade da droga sobre o placebo,
mas apresentaram limitações devido ao pequeno número de
pacientes e curto período de seguimento. Dados mais convincentes foram obtidos com a publicação do Estudo Cooperativo
Nacional da Doença de Crohn (NCCDS)21, no qual os pacientes tratados com sulfasalazina tiveram uma melhor evolução
que o grupo placebo. No entanto, este mesmo dado não foi
corroborado pelo Estudo Europeu Cooperativo da Doença de
Crohn (ECCDS)22, no qual a sulfasalazina foi semelhante ao
placebo. Comparando-se esses dois estudos, é possível notar
que a principal diferença consiste na dose de sulfasalazina
empregada. No NCCDS21, a dose média foi de 4 g/dia (variando de 3 a 6 g/dia); já no estudo europeu22, não ultrapassou 3
3
g/dia. Tal diferença pode explicar os resultados divergentes
dos dois estudos e sugere um efeito dose-dependente da sulfasalazina no tratamento da doença de Crohn ativa.
Vários estudos avaliaram a eficácia de diferentes dosagens de mesalazina no tratamento da doença de Crohn ativa. Com exceção do trabalho de Saverymuttu et al.23, que
demonstrou o benefício da mesalazina na dose de 1,5 g/dia,
outros estudos24-27 demonstraram que a utilização de doses
entre 1 e 2 g/dia não foi efetiva na indução de remissão. No
entanto, quando doses mais elevadas foram empregadas
(> 3,2 g/dia)25,28,29, a droga mostrou-se superior ao placebo
na indução de remissão e de resposta clínica.
Em suma, a sulfasalazina é efetiva no tratamento da doença de Crohn com envolvimento do cólon, na dose de 3 a
6 g/dia. Doses baixas de mesalazina (1 a 2 g/dia) não parecem ser eficazes, mas mais elevadas (> 3,2 g/dia) induzem
remissão em 34% a 83% dos pacientes.
Uso da mesalazina na doença
de Crohn em remissão
A doença de Crohn é uma afecção crônica que se caracteriza por períodos de remissão e agudizações. Desta forma,
o objetivo do tratamento de manutenção visa reduzir a taxa
de recidiva e, conseqüentemente, as complicações decorrentes da atividade inflamatória. A recidiva sintomática
após a indução de remissão com o uso de medicamentos
varia de 35% a 80% em dois anos30, e quando se utiliza o
critério endoscópico em paciente no qual foi ressecada a
área inflamada, este número chega a 80% já no primeiro
ano após a cirurgia31. Tal taxa de recidiva alta é a principal
justificativa para a utilização de medicações na manutenção logo após a intervenção cirúrgica, mesmo que a recorrência clínica nesses pacientes ocorra de uma maneira
mais tardia, em 23% a 37% no primeiro ano, em 40% a 55%
até o quinto ano e em 52% a 76% em 15 anos30,31.
Vários estudos avaliaram a capacidade da sulfasalazina
em manter a remissão em pacientes com doença de Crohn,
e neles a sulfasalazina não se mostrou superior ao placebo,
exceto no trabalho de Ewe et al.32, no qual a droga foi superior ao placebo no pós-operatório nos dois primeiros anos
de seguimento, sendo semelhante no terceiro ano. Esses
dados sugerem a ineficácia da sulfasalazina na manutenção da doença de Crohn.
4
Diversos estudos clínicos foram realizados comparando-se a mesalazina com o placebo na prevenção da recorrência após indução cirúrgica ou medicamentosa da remissão e quatro metanálises foram realizadas para esclarecer
as controvérsias existentes. Prantera et al.33, em um estudo duplo-cego, randomizado, de 12 meses, mostraram que
a utilização da mesalazina na dose de 2,4 g/dia reduziu a
recidiva de 55% para 34%. Camma et al.34 realizaram uma
metanálise com 15 estudos controlados e demonstraram
redução significativa do risco de recidivas com o uso da
mesalazina; porém, quando o estudo foi subdividido em
pacientes nos quais a indução da remissão ocorreu cirurgicamente ou por via medicamentosa, tal benefício só foi
observado no grupo cirúrgico. Steinhart et al.35, em uma
metanálise de estudos controlados, incluindo a sulfasalazina e a mesalazina na manutenção da doença de Crohn,
observaram redução do risco de recidivas com o tratamento ativo; porém, quando os estudos foram divididos entre
os que receberam sulfasalazina e mesalazina, o benefício
só foi demonstrado para a mesalazina. Messori et al.36,
analisando estudos controlados também sob a forma de
metanálise, constataram a superioridade da mesalazina
sobre o placebo, com redução da recidiva em 24 meses
de 48% para 28%. No estudo multicêntrico coordenado
por Gendre et al.37, a mesalazina reduziu a recidiva da doença somente quando foi introduzida logo após a indução
da remissão, não sendo demonstrado o mesmo benefício quando a medicação foi introduzida após três meses
da indução. O grupo francês para estudo terapêutico da
doença inflamatória intestinal mostrou que a mesalazina
não foi eficaz na manutenção em pacientes que necessitaram de corticóide na fase aguda38. Tais dados também
foram confirmados em um estudo italiano39. Quando foram
analisados os pacientes que receberam a mesalazina para
a indução da remissão sem uso de corticóide, 72% deles
permaneceram em remissão após um ano40, sugerindo que
a mesalazina seja eficaz em pacientes que não necessitam
de corticóide na fase aguda. Entretanto, em pacientes mais
graves, o tratamento de manutenção deve ser preferencialmente realizado com imunossupressores41. A dificuldade na
comparação de múltiplos trabalhos é a falta de padronização
dos critérios de agudização ou mesmo das doses de mesalazina utilizadas, apesar de estudo recente não ter demonstrado diferença entre a dose de 2,4 e 4 g/dia no tratamento de
manutenção no pós-operatório42.
Uso racional da mesalazina na doença de Crohn
A mesalazina tem se mostrado bastante segura e com
resposta consistente em diversos estudos. Alguns destes,
entretanto, podem ser negativamente influenciados por alguns dados, tais como: a) alta taxa de resposta do placebo;
b) heterogeneidade dos grupos; e c) inadequação das doses, trazendo dúvidas quanto à eficácia das drogas.
Conclusão
A mesalazina é uma droga de primeira linha no tratamento
da fase aguda das formas leves e moderadas da doença de
Crohn, independentemente da localização, sendo considerada a opção de tratamento para essas formas de doença
segundo o Consenso da Sociedade Britânica de Gastroenterologia43. Após a indução da remissão, os pacientes podem
se beneficiar com o tratamento de manutenção por tempo
indefinido, particularmente aqueles nos quais a remissão
foi obtida cirurgicamente, que não utilizaram corticóide na
fase aguda e com menos de três meses da indução. A droga apresenta baixo índice de efeitos adversos e está disponível gratuitamente através do programa de medicação de
alto custo do governo federal.
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Fabio Rangel Cód. da publicação: 1090.02.05
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FAZ A DIFERENÇA NO TRATAMENTO DA DII
Praticidade
Uso adulto. Apresentações e composição: Comprimidos: Embalagens com 30 comprimidos revestidos, contendo 400 mg de mesalazina; embalagens com 30 comprimidos revestidos contendo 800 mg de mesalazina. Cada comprimido contém lactose, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, talco, polividona, sílica anidra coloidal, ácido metacrílico
copolímero tipo B, dibutilftalato, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e polietilenoglicol 6000. Supositórios: Embalagens com 10 supositórios contendo 250mg de mesalazina;
embalagens com 10 supositórios contendo 500 mg de mesalazina Cada supositório contém mistura de glicérides de ácidos graxos saturados. Indicações: Mesacol está indicado como
antiinflamatório de ação local no tratamento de doenças inflamatóriasApresentações
intestinais, na fase aguda
e na prevenção ou redução das recidivas destas enfermidades: retocolite ulcerativa
exclusivas
inespecífica (RCUI) (tanto a colite como a proctite ulcerativa) e doença de Crohn. Contra-indicações: Hipersensibilidade a salicilatos e aos componentes da fórmula de Mesacol comprimido ou supositório. Insuficiências hepática e renal graves, com
uma taxa de filtração glomerularSupositórios
menor que 20 ml/ min, úlcera gástrica e duodenal ativa; tendência elevada a sanComprimidos
gramento. Crianças abaixo de 2 anos. Precauções e advertências: Assim como todos os salicilatos, a mesalazina deve ser utilizada com cautela em pacientes com úlceras gástricas
ou duodenais e por pacientes asmáticos (em função das reações de hipersensibilidade). Mesacol não é recomendado para os pacientes com a função renal prejudicada e deve-se ter
cautela com pacientes cujos níveis sangüíneos de uréia ou proteinúria estejam aumentados. A mesalazina é rapidamente excretada pelos rins, principalmente o seu metabólito ácido
N-acetil-5-aminosalicílico. Em ratos, altas doses da mesalazina, administradas por via IV, causaram toxicidade tubular e glomerular. Em caso de aparecimento de disfunção renal durante
o tratamento deve-se suspeitar de nefrotoxicidade induzida pela mesalazina. Nestes casoas é recomendado monitorar a função renal, especialmente no início do tratamento. Durante
Menor número
de(creatinina
comprimidos
ao diaa princípio, não deve ser empregado em gestantes e lactantes,
tratamento prolongado, é também necessário monitorar regularmente
a função renal
sérica). O produto,
exceto quando absolutamente necessário. O risco teórico de kernicterus relacionado à sulfapiridina (parte da molécula da sulfassalazina) é evitado com Mesacol. Estudos pré-clínicos
Fase ativa* de uso da mesalazina durante a gravidez não mostrou efeito
Manutenção
da remissão*
não revelaram evidência de efeitos teratogênicos ou de toxicidade fetal oriundos
da mesalazina.
A pequena experiência
g/dia
a 2,0 g/dia
prejudicial ao feto; entretanto, a mesalazina deve ser usada com cautela durante a1,2
gravidez
e somente quando os 4benefícios
para a mãe forem superiores aos riscos potenciais ao feto.
Baixas concentrações de mesalazina e de seu metabólito N-acetilado
foram detectadas no leite materno, mas o significado clínico desta evidência ainda não foi determinado. Portanto,
®
MESACOL
800 mg não está estabelecida a segurança do produto em crianças. O produto contém lactose e deve ser evitado por
deve-se ter cautela na administração da mesalazina
à lactantes.Ainda
pacientes com intolerância a esta substância. A diminuição da contagem e função dos espermatozóides observada com a sulfassalazina parece não estar associada à mesalazina.
Interações medicamentosas: A ação hipoglicemiante das sulfoniluréias pode ser intensificada, assim como a hemorragia gastrointestinal causada por cumarínicos. A administração
Pentasa®** 500 mg
oral da mesalazina pode potencializar a toxicidade do metotrexato. O efeito uricosúrico da probenecida e sulfimpirazona pode ser diminuído, assim como a ação diurética da furosemida
e da espironolactona. A ação tuberculostática da rifampicina também pode ser diminuída. Em tese, a administração concomitante de anticoagulantes orais deve ser feita com cautela.
Substâncias como a lactulose, que diminuem o pHAsalit®***
do cólon, podem
reduzir a liberação da mesalazina dos comprimidos revestidos de Mesacol. Reações adversas: As reações ad400 mg
versas ocorrem em uma pequena proporção de pacientes que, previamente, não toleraram a sulfassalazina, tais como náuseas, diarréia, vômitos, dor abdominal, cefaléia e flutuações
do humor.Têm sido relatadas reações de hipersensibilidade, como exantema alérgico, febre, broncoespasmo, lúpus eritematoso, rashes e artralgia. Estes efeitos ocorrem independentemente da dose administrada. Pode haver aumento dos níveis de metahemoglobina. Mesacol pode estar associado com a exacerbação dos sintomas da colite nos pacientes que
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tiveram previamente problemas
com a sulfassalazina. Foram relatados casos de pancreatite, miocardite, pericardite, nefrite intersticial, síndrome nefrótica e insuficiência renal com o
* Posologia recomendada em bula para a manutenção da remissão e fase ativa da RCUI. **Laboratório Ferring. *** Laboratório Merck S.A.
tratamento por via oral; geralmente estes sintomas
regridem com a suspensão do tratamento. Há raros relatos de reações alérgicas pulmonares, pneumonia eosinofílica, hepatite e discrasias sangüíneas, tais como leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e anemia aplástica. Posologia e modo de usar: Comprimido: A dose recomendada para adultos é de 800-2400
mg por dia, igualmente dividida a critério médico na dependência da gravidade do caso. Nos casos mais graves a posologia pode ser aumentada para 4.800 mg ao dia. De forma geral
recomenda-se as seguintes posologias para adultos em doses divididas diariamente: Colite ulcerativa - Indução da remissão: dose de 2.400-4.800 mg. - Manutenção da remissão:
dose de 1.200-2.400 mg podendo ser aumentada para 4.800 mg. Doença de Crohn: Manutenção da remissão: dose de 2.400 mg. Os comprimidos não devem ser mastigados, mas
sim ingeridos inteiros, com um pouco de líquido. Não há dose recomendada para crianças. Supositório de 250 e 500 mg: Os supositórios são utilizados para tratamento da proctite e
da proctosigmoidite. A dose recomendada para adultos é de 1-2 supositórios de 500 mg ou 2 a 4 de 250 mg, até 3 vezes ao dia, após a defecação. A dose depende da gravidade da
doença, e pode ser diminuída assim que houver melhora dos sintomas. Na colite ulcerativa grave generalizada, afetando o reto ou retosigmóide, e em casos de resposta lenta à terapia
oral, recomenda-se 1-2 supositórios de 500 mg, pela manhã e à noite, como adjunto da terapia oral. Não há dose recomendada para crianças. Com a remissão da sintomatologia clínica,
preconiza-se como dose de manutenção, na dependência da resposta individual, um supositório de 250 mg ao dia em dias alternados ou mais espaçadamente. Conduta na superdose
e uso em pacientes idosos: Em vista das propriedades farmacocinéticas da mesalazina, não são esperados efeitos tóxicos diretos, mesmo após a ingestão de grande quantidade da
substância. Contudo, há falta de dados clínicos sobre superdose com a mesalazina. Deve-se ter cautela, considerando-se os possíveis eventos adversos gastrointestinais. No caso de
superdose podem ocorrer os mesmos sintomas relacionados à intoxicação por salicilatos, tais como: acidose ou alcalose, hiperventilação, edema pulmonar, desidratação por transpiração excessiva e vômito, hipoglicemia, distúrbios do SNC e hipotermia. Neste caso o tratamento deve ser sintomático como restauração do equilíbrio ácido-básico, hidratação do
paciente e administração de glicose. Na eventualidade da administração acidental de doses muito acima das preconizadas recomenda-se lavagem gástrica e administração intravenosa
de eletrólitos para promover a diurese. Não há antídoto específico. Mesacol deve ser administrado com cautela em pacientes idosos (acima de 65 anos).
PRODUTO DE USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.
Registro MS - 1.0639.0200
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1225472 - MS 2ª Separata Educação Médica DII - jul/2005