Da Administração Oral Ao Efeito Terapêutico
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Da Administração Oral Ao Efeito Terapêutico
Da Administração Oral Ao Efeito Terapêutico Medicamento Administração Desintegração Desagregação Dissolução ETAPA BIOFARMACÊUTICA Fármaco em solução Absorção Distribuição Eliminação FARMACOCINÉTICA Fármaco na biofase Interação Fármaco-Receptor EFEITO TERAPÊUTICO FARMACODINÂMICA A relação entre intensidade / duração do efeito e a dose do fármaco administrada é uma função da sua FARMACOCINÉTICA e FARMACODINÂMICA DISTRIBUIÇÃO P/ OUTROS TECIDOS TOXICIDADE ? PERDA INTRALUMINAL Dose Cp TRANSPORTE MEMBRANAR LOCAL DE AÇÃO EFEITO EFEITO METABOLISMO EXCREÇÃO 1A PASSAGEM HEPÁTICO RENAL FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA O que você tomaria se ....... - Comprimido de paracetamol ? - Solução (aquosa) de paracetamol ? Paracetamol: Comprimidos vs Solução oral Solução Comprimidos 30 45 ETAPA FARMACÊUTICA DESINTEGRAÇÃO Comprimido não revestido Dissolução DESAGREGAÇÃO Granulados ou agregados DISSOLUÇÃO Partículas menores DISSOLUÇÃO FÁRMACO DISSOLVIDO ABSORÇÃO ABSORÇÃO • DEFINIÇÃO ?? • DEFINIÇÃO Processo pelo qual um fármaco é transportado do seu sítio de administração até a circulação local • VIA DE ADMINISTRAÇÃO IDEAL Via oral: - Facilidade de administração - Adesão (“compliance”) • ABSORÇÃO POR VIA ORAL - Dissolução - Transporte transepitelial - Efeito de primeira passagem DIFUSÃO PASSIVA • CARACTERÍSTICAS DA MEMBRANA CELULAR • LEI DE FICK m / t = Pk . A . (Ce - Ci) Pk: Coeficiente de permeabilidade Coeficiente de partição octanol-água pontes hidrogênio área de superfície polar A: Área da membrana de contato (Ce - Ci): Gradiente de concentração da forma não ionizada Coeficiente de Partição (P) Conceito: Razão entre a concentração da substância na fase orgânica e sua concentração na fase aquosa em um sistema de dois compartimentos sob condições de equilíbrio. P = Corg / Caq Determinação experimental: Método do Shake-Flask Fase orgânica (n-octanol) Fase aquosa (água) Calda apolar Cabeça polar Coeficiente de Partição (P) –> Log P Corwin Hansch – 1969: Relação entre log P e atividade biológica Log P – propriedade aditiva (expressa lipofilicidade) Definição da constante hidrofóbica do substituinte πx πx = Log (P x /PH) Log P x = Log PH + πx GRAU DE IONIZAÇÃO: pH e pKa • EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH O grau de ionização de um fármaco depende do seu pKa e do pH do meio. [A- ] Ka A - + H+ HA pH = pKa + log [HA] SUCO GÁSTRICO (pH = 1,4) PLASMA (pH = 7,4) pKa = 4,4 HA [1] [0,001] • A+ H+ M E M B R A N A HA [1] A- [1.000] + H+ Somente a forma não-ionizada atravessa a membrana SCREENING FARMACOLÓGICO: filtros FILTRO BIOFARMACÊUTICO “REGRA DE 5” de LIPINSKI (1997): regra empírica para prever a “druglikeness” des compostos químicos: - Massa molecular <500 Da - cLogP <5 - Grupos doadores de ponte hidrogênio <5 - Grupos aceitores de ponte hidrogênio (soma de átomos de nitrogênio e oxigênio) <10 Mol. Pharmaceutics 4: 556-560, 2007 75% 20 % 5% Log D 5,5 = uma versão de Log P dependente do pH, reflete o verdadeiro comportamento dos compostos ionizáveis em um determinado pH, por exemplo 5,5 que corresponde ao pH do intestino delgado onde a absorção oral dos fármacos ocorre TRANSPORTE TRANSEPITELIAL NO INTESTINO: I. BARREIRA FÍSICA • VIA TRANSCELULAR: Difusão passiva Difusão facilitada Endocitose • VIA PARACELULAR: • A via transcelular (difusão passiva através da membrana do enterócito) é o principal mecanismo de transporte para fármacos com PM > 200 Da qualquer que sejam suas propriedades físico-químicas TRANSPORTADORES DE PEPTÍDEOS E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS • Natureza: PEPT1 e PEPT2 - co-transportadores di/tri-peptídeos com +H • Localização: intestino delgado (duodeno) • Substratos (peptidomiméticos) - Antibióticos (β-lactamas) - ACE inibidores - Inibidores de aminopeptidases - Pró-fármacos (↑F): ex: L-valil éster de aciclovir FÁRMACOS E SISTEMAS DE TRANSPORTE ABSORPTIVOS Cefalosporina, Valaciclovir, β-lactamas: Cotransportador H+-oligopeptídeo L-DOPA, Baclofeno, Mefalan: Transportador amplo de AA neutros, acoplado à Na+ Atorvastatina: Transportador de ácido monocarboxiclico Pravastatina: Transportador de ánion orgânico (OATP) Fosfomicina: Transportador de fosfato JPET 303, 2002 JANELAS DE ABSORÇÃO I. TRANSPORTE PASSIVO E pH: JEJUM PÓS-PRANDIAL Estômago 1-3 2-5 Duodeno 4 - 6,5 4,5 - 6 Jejuno 6-7 Ìleo 6,8 - 8 Colo 7-8 II. TRANSPORTE ATIVO: Duodeno. Ex. Transportador de Di/Tri peptídeo (PEPT1 e 2 - Cefalosporina) TRANSPORTE TRANSEPITELIAL NO INTESTINO: II. BARREIRA BIOQUÍMICA • BARREIRA ENZIMÁTICA: • SISTEMA DE EFLUXO: Glicoproteina P (GP) Ebe Fármaco F Ein Borda estriada (Ebe) Enzima intracelular (Ein) Met Met F F F Gp Mb apical Membrana basolateral Fund. Clin. Pharmacol.18: 621–626, 200 AAS: local de maior absorção ?? • Estômago ? • Intestino ? ÁREA DA SUPERFÍCIE DE CONTATO • O intestino delgado oferece três mecanismos para aumentar a área da superfície de contato e assim facilitar a absorção de fármacos Para ter efeito mais rápido ..... Você tomaria um comprimido “ a seco” ou com um copo de água ??.....porquê ? ESVAZIAMENTO GÁSTRICO Quanto mais rápido o esvaziamento gástrico, mais rápida será a absorção ESTÍMULO INIBIÇÃO No Estômago: distensão, proteínas digeridas No Duodeno: distensão, gorduras, HCl Angústia, agressão Dor, depressão Álcool, cafeína, metoclopramida Anti-ácidos, Anticolinérgicos Absorção de paracetamol M: + Metoclopramida (10 mg - i.v.) C: Controle P: + Propantelina (30 mg - i.v.) Se você quiser um efeito rápido... Você tomaria o comprimido em jejum ou DEPOIS da refeição ???? INFLUÊNCIA DA COMIDA: pH e Lipídios • ALTERAÇÕES NA FISIOLOGIA PÓS-PRANDIAL : Estômago: ↓ esvaziamento gástrico ↑ pH (1,5 - 3 2 - 5) Intestino delgado: ↑ [bile] → micelas ↑ permeabilidade ↑ fluxo linfático • ALTERAÇÕES NA BIODISPONIBILIDADE : ↑ ou ↓ ??? A. Classicamente: A absorção é reduzida ou ao menos retardada (fármacos hidrosolúveis com alto Pk) Geralmente, a biodisponibilide do fármaco é maior quando ingerido de jejum e com um grande volume de líquido z INFLUÊNCIA DA COMIDA: pH e Lipídios • ALTERAÇÕES NA BIODISPONIBILIDADE B. Caso a caso: A absorção pode ser aumentada significativamente em função do maior tempo de permanência no pH ácido do estômago e do aumento da secreção de sais biliares A biodisponibilidade de fármacos muito pouco hidrosolúveis aumenta quando ingeridos junto com alimentos ricos em gorduras z FATORES INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO POR VIA ORAL Fatores Fisiológicos Fatores Físico-químicos • • • • • • • • • • • • hidrofobicidade peso molecular conformação molecular pKa estabilidade química solubilidade complexos tamanha da partícula forma cristalina agregação pontes hidrogênio área da superfície polar • • • • • • • • • • • • • • área superfície contato trânsito e motilidade pH (lumen+superfície) esvaziamento gástrico enzimas permeabilidade membrana comida doenças interação medicamentosa muco e UWL fluxo de água fluxo sanguíneo bacterias efeito de 1a passagem EFEITOS DE PRIMEIRA PASSAGEM • DEFINIÇÃO stricto senso: = metabolização de primeira passagem Perda de fármaco ao passar pelos tecidos gastrintestinais e pelo fígado (= eliminação pré-sistémica) • NATUREZA 1. Metabolização pelas células da mucosa intestinal 2. Metabolização pelos hepatócitos 3. Secreção biliar 4. Metabolização pela flora intestinal Bile Veia porta Mucosa Fígado Intestino 1 4 2 3 EFEITOS DE PRIMEIRA PASSAGEM Felodipina Descanso…….ou mais algumas informações gerais ? O BINÔMIO PERMEABILIDADE - SOLUBILIDADE • SOLUBILIDADE Um fármaco deve ser suficientemente solúvel em meio aquoso para ser absorvido Ex: Indinavir: F ↓ < ↓ hidrosolubilidade Sulfate de Indinavir: ↓ pH camada difusão →↑ S e F • PERMEABILIDADE Quanto maior a lipofilicidade, maior a permeabilidade (mas também a depuração e o efeito de primeira passagem) Ex: Tioconazole: F ↓ < ↑ efeito de primeira passagem <↑ lipofilicidade Fluconazole: ↓ lipofilicidade →↑ estabilidade metabólica e F O SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICO (Amidon) • OBJETIVO: PREVER O TIPO DE CORRELAÇÃO ENTRE O TESTE DE DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO IN VITRO E A BIODISPONIBILIDADE (IN VIVO) [para formas sólidas orais de liberação rápida] CLASSE 1 (diltiazem) SOLUBILIDADE ALTA PERMEABILIDADE CORRELAÇÃO ALTA POSSÍVEL* 2 (nifedipina) BAIXA ALTA PROVÁVEL** 3 (insulina) ALTA BAIXA INCERTA 4 (taxol) BAIXA BAIXA IMPROVÁVEL * se Vdissol < Vesvaziamento gástrico ** se Vdissol in vitro = in vivo ALTA SOLUBILIDADE: COMO DETERMINAR ? VS < 250 ml VS : Volume necessário para dissolver a maior dosagem disponível no mercado Copo d’água = 240 ml (Do < 1) Do: Dose (mg) / 250 (ml) / Cs (mg/ml) Cs = solubilidade ALTA PERMEABILIDADE: COMO DETERMINAR ? Fa > 90 % Log Cp > Log Cp metoprolol ABSORÇÃO ORAL: MÉTODOS DE AVALIAÇÃO • IN VITRO, BIOFÍSICOS - Coeficiente de partição - Número de pontes hidrogênio - Área de superfície polar - Cromatografia • IN VITRO, BIOLÓGICOS - Aneis de intestino - Saco intestinal invertido - Células em cultura (CACO-2) - Câmara de Ussing para intestino • IN VIVO, BIOLÓGICOS - Perfusão in situ (rato) - Perfusão intestinal (homem: loc-I-gut) - Biodisponibilidade
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