investigação translacional em doenças reumáticas

INVESTIGAÇÃO
TRANSLACIONAL
EM DOENÇAS REUMÁTICAS
Helena Canhão, João Eurico Fonseca
Unidade de Investigação em Reumatologia, Instituto de Medicina Molecular,
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Serviço de Reumatologia e Doenças Ósseas Metabólicas, CHLN-Hospital de Santa Maria, Lisboa
Centro Académico de Medicina de Lisboa
INVESTIGAÇÃO
TRANSLACIONAL
EM DOENÇAS REUMÁTICAS
Helena Canhão, João Eurico Fonseca
Unidade de Investigação em Reumatologia, Instituto de Medicina Molecular,
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Serviço de Reumatologia e Doenças Ósseas Metabólicas, CHLN-Hospital de Santa Maria, Lisboa
Centro Académico de Medicina de Lisboa
A evolução do conhecimento em Medicina pressupõe uma correta integração dos componentes clínico, académico e de investigação. Esta
junção não acontece por acaso. De facto, é do equilíbrio entre os novos
conhecimentos obtidos através da investigação, da sua transmissão às
gerações mais jovens e da sua aplicação na prática clínica que resultam
novas questões e se progride com mais consistência. O resultado final é
uma melhoria dos cuidados de saúde prestados.
Com esta breve revisão sobre a investigação translacional em
Reumatologia pretendemos mostrar a vitalidade e a importância de
complementar atividades assistenciais com a investigação, para o desenvolvimento do reumatologista como indivíduo e para o progresso global
da especialidade. A revisão não pretende, nem pode, discriminar de forma individual e detalhada, todo o trabalho efetuado ao longo de décadas
pela mais de uma centena de reumatologistas portugueses. Deixamos
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apenas uma visão pessoal dos autores do que tem sido e para onde ainda nos poderá levar a investigação translacional em Reumatologia em
Portugal.
A especialidade de Reumatologia no nosso país esteve confinada durante alguns anos a três centros — Instituto Português de Reumatologia
e Hospital de Santa Maria, em Lisboa, e Hospital de São João no Porto.
Apesar de serem apenas três centros, o facto de dois deles estarem localizados em centros universitários, de em 1981 terem sido abertas
mais de uma dezena de vagas para Internato da Especialidade e de os
reumatologistas terem interesses académicos, relações com centros internacionais e uma dinâmica de trabalho que ultrapassava a atividade
assistencial, criaram-se condições para o desenvolvimento da investigação nesta área.
A maioria dos trabalhos efetuados nos anos 80 e primeira metade dos
anos 90 dedicavam-se a explorar aspetos clínicos com interesse científico. Dessa altura destaca-se a publicação em revistas nacionais e internacionais de casos clínicos (1, 2), séries de casos (3), estudos retrospetivos
apoiados em revisão de processos (4) e estudos transversais explorando
características clínicas de doentes reumáticos (5, 6).
Nessa altura não havia tradição na Reumatologia de constituição de
coortes de doentes para seguimento prospetivo ou da realização de
estudos multicêntricos. Registavam-se pontualmente colaborações
entre grupos nacionais e internacionais que permitiram a obtenção
de dados epidemiológicos importantes como foram o projeto CINDI
(Countrywide Noncommunicable Disease Intervention) no Sul do país e a
colaboração com estudos europeus de osteoporose, do grupo do Hospital
de São João. Assim, e ainda nos anos 80, o grupo de Reumatologia do
Hospital de Santa Maria teve a oportunidade de participar no Programa
CINDI, na zona de Setúbal, que tinha como objetivo principal a colheita de dados sobre fatores de risco de doenças cardiovasculares e a sua
prevalência. No contexto desse Programa, foram recolhidos alguns dados epidemiológicos relevantes sobre as doenças reumáticas. Ainda que
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efetuados numa região limitada do país, estes dados foram durante anos
os mais informativos sobre a prevalência de algumas doenças reumáticas (7). Também na área da epidemiologia, os contactos do grupo do
Hospital de S. João com centros internacionais permitiram o desenvolvimento de trabalhos cooperativos internacionais multicêntricos, dos
quais resultaram os estudos epidemiológicos EPOS e MEDOS na área
de osteoporose (8, 9). A osteoporose foi sempre uma área de interesse
da Reumatologia e mais tarde, outros autores, desenvolveram trabalhos
para melhor caracterização de dados portugueses nesta área (10-15).
Mais raramente, a investigação apoiava-se em trabalho experimental,
que era sobretudo efetuada no contexto de interesses académicos dos
autores (16, 17).
A partir dos anos 90, ocorreram várias alterações estruturais que modificaram de forma irreversível a Reumatologia portuguesa e a investigação relacionada com as doenças reumáticas em Portugal.
A criação de múltiplos novos centros mudou a distribuição geográfica da Reumatologia nos serviços públicos e a inter-relação entre serviços e reumatologistas. A acrescer a esta alteração da rede de Centros
de Reumatologia, foi criado o Programa Nacional Contra as Doenças
Reumáticas (PNCDR) no seio do Plano Nacional de Saúde da Direção
Geral da Saúde (DGS) (18). Este Programa permitiu criar maior alerta
das Entidades Nacionais da Saúde para as doenças reumáticas e ao mesmo tempo demonstrar a parca disponibilidade de dados nacionais sobre
estas patologias.
No final dos anos 90 e principio da década de 2000, a introdução no
mercado de novas terapêuticas biotecnológicas para o tratamento da
artrite reumatoide, e progressivamente também para outras doenças
reumáticas inflamatórias, produziu alterações na avaliação clínica, introduzindo instrumentos para objetivar a atividade das doenças que
implicaram uma estandardização na avaliação destes doentes e o desenvolvimento de protocolos de monitorização dos doentes, que a partir
de 2003, com a criação do Grupo de Estudos de Artrite Reumatoide
95
(GEAR) da Sociedade Portuguesa de Reumatologia (SPR), tenderam
a conter a mesma informação nuclear para avaliação da atividade da
doença e da capacidade funcional, nos diversos centros de reumatologia
portugueses (19-21). Este aspeto foi fundamental para promover avaliações multicêntricas nacionais, tais como a avaliação de doentes com AR
sob terapêutica biológica efetuada em 2004 e publicada em 2005 (22),
avaliação de doentes com espondilite anquilosante sob terapêutica biológica em 2005 (23) e a avaliação dos casos de tuberculose em doentes
sob terapêutica biológica em 2006 (24). O GEAR promoveu também o
desenvolvimento de recomendações para a avaliação e tratamento de
doentes sob terapêutica biológica que se estenderam a todas as patologias inflamatórias reumáticas em que o uso dos fármacos estava aprovado (25-27), bem como uma colaboração com a Sociedade Portuguesa
de Pneumologia para a publicação de normas para o diagnóstico e terapêutica da tuberculose, também no contexto do tratamento com estes
fármacos (28). O lançamento de vários fármacos biotecnológicos impulsionou o envolvimento de quase todos os Centros de Reumatologia
portugueses em ensaios clínicos multinacionais (29-31). Este processo
foi acompanhado de ações de formação sobre “Boas práticas clinicas”,
novas metodologias de investigação e contacto direto com instrumentos
de avaliação das doenças reumáticas, que se revelaram uteis na promoção da investigação em doenças reumáticas.
Outro aspeto decisivo para a estimulação da investigação não só clínica,
mas também básica e translacional foi a abertura do Instituto de Medicina
Molecular (IMM) na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa,
onde foi criada em 2004, a Unidade de Investigação em Reumatologia
(UIR) em colaboração estreita com o Serviço de Reumatologia do
Hospital de Santa Maria (CHLN-HSM) e posteriormente com outros
Serviços de Reumatologia do país. A UIR/IMM permitiu o acesso a
meios para realizar investigação laboratorial de uma forma mais organizada e sistemática, o que até aí era inédito em Portugal. De igual
forma, a constituição heterogénea da equipa com clínicos, biólogos, engenheiros biomédicos e investigadores de diversas áreas biomédicas, e a
ligação estreita a vários Centros de Reumatologia, permitiu desenvolver
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uma dinâmica de investigação translacional, com produção científica
relevante (32-35).
Nos últimos anos tem-se registado uma aproximação cada vez maior da
Reumatologia portuguesa a grupos internacionais, através da colaboração em projetos de investigação e publicações (36-39). O desenvolvimento de parcerias institucionais com serviços de epidemiologia e de estatística, nomeadamente o protocolo Observatório Nacional das Doenças
Reumáticas (ONDOR) estabelecido entre a SPR e o Serviço de Higiene
e Epidemiologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
(SHE-FMUP), a colaboração da UIR/IMM com o Serviço de Ortopedia
do CHLN-HSM, o Instituto Superior Técnico e o Departamento de
Matemática da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, só
para dar alguns exemplos, permitiram o acesso a ferramentas, expertise
e metodologias de investigação que a Reumatologia só por si não dispunha, e que permitiram obter amostras, avaliações, análise de grande
volume de dados complexos, que resultaram em publicações colaborativas relevantes (40-43).
Outra forma de estimular a investigação e promover a Reumatologia
nacional foi com a organização de eventos científicos internacionais
como foram o Congresso da EULAR em 1967 e em 2003, IOF em 2002,
EWIMID em 2009, ECTS em 2013 e o EWRR a realizar em 2014. O
Congresso Português de Reumatologia que ocorre a cada dois anos, é
o evento científico major da Reumatologia Portuguesa e aposta no alto
nível científico do programa, com uma criteriosa seleção de temas e palestrantes a par da promoção de sessões de comunicações livres e posters, com participação maciça de todos os Centros e Reumatologistas
(44). Nos últimos anos realizou-se também o simpósio monotemático da SPR que ocorre no ano em que não há Congresso Português de
Reumatologia e que tem atingido igualmente um nível científico muito
elevado.
A indexação da Acta Reumatológica Portuguesa (ARP) no PubMedline
em 2006 e a sua indexação na ISI Thomson em 2007, com atribuição
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de fator de impacto em 2009, foram também marcos fundamentais,
que permitiram colocar a revista científica oficial da SPR a par das
suas congéneres estrangeiras e capaz de atrair publicações de qualidade
(45). À data da indexação da ARP, não havia nenhuma outra revista
de Reumatologia de língua portuguesa ou espanhola indexada, o que
demonstra a qualidade científica que a ARP teve de atingir para que este
objetivo fosse concretizado. Destaca-se ainda que foi a quarta revista
médica portuguesa a conseguir a indexação e a primeira revista médica
portuguesa a obter fator de impacto.
A Sociedade Portuguesa de Reumatologia como sociedade científica nacional representante dos reumatologistas tem sido um garante da promoção da investigação com o estímulo para a criação de grupos de trabalho (artrite reumatoide, doenças reumáticas sistémicas, reumatologia
pediátrica, dor, metrologia, epidemiologia, espondilartrites), realização
de ações de formação, escola de ecografia e a instituição de prémios e
bolsas de investigação.
No final de 2006, a SPR promoveu o início do desenvolvimento e implementação do Registo Nacional de Doentes Reumáticos, Reuma.pt,
sem dúvida um instrumento fundamental para o desenvolvimento da
investigação em Portugal (46). O Reuma.pt foi desenvolvido ao longo
de 2007, oficialmente apresentado em Fevereiro de 2008 e os primeiros
doentes começaram a ser introduzidos em Junho de 2008. Os protocolos
de avaliação que constituem a base do Reuma.pt, resultaram do consenso obtido em reuniões nacionais do GEAR entre os reumatologistas dos
diversos Centros. Trata-se de uma plataforma informática totalmente
desenvolvida para este efeito pela SPR, com introdução estruturada dos
dados através de écrans semelhantes a um processo clínico eletrónico,
que ficam arquivados numa base de dados SQL server database. Desde
Abril de 2012 que o acesso à Reuma.pt é feito online numa versão web. É
recolhida informação de forma sistemática de doentes com o diagnóstico de artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite psoriática e
artrite idiopática juvenil, tratados ou não com terapêuticas biotecnológicas. O Reuma.pt dispõe também de instrumentos para a inserção
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específica de doentes com artrites precoces, lúpus eritematoso sistémico, há um protocolo genérico para doenças reumáticas do adulto e outro para doenças reumáticas da infância que permitem a introdução de
doentes com todas as outras patologias reumáticas, como por exemplo
osteoporose, doença óssea de Paget e uveítes. A SPR dispõe de serviços
de apoio para a introdução e exportação dos dados. Consideramos que
este registo é e será fundamental para o desenvolvimento da investigação reumatológica em Portugal.
Em 2009, a Sociedade Portuguesa de Reumatologia (SPR) e o IMM estabeleceram um acordo para a constituição de um repositório de amostras
biológicas no IMM, promovido através da UIR e permitindo o armazenamento de amostras biológicas a -80ºC. Com a criação do Biobanco do
IMM (47) em 2010, estão criadas as condições para uma simplificação
ainda maior deste processo, passando os reumatologistas portugueses a
dispor de um serviço personalizado de qualidade para o tratamento e
armazenamento de amostras biológicas, essencial no suporte da investigação translacional.
Outro projeto fundamental da SPR promovido em colaboração com a
DGS, Centro de Estudos de Sondagens e Opinião da Universidade Católica
Portuguesa e Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de
Lisboa é o estudo EpiReumaPt (48). Este projeto tem a duração total de
quatro anos, cerca de metade a ser efetuada no terreno, entrevistando dez
mil portugueses e avaliando em consulta por reumatologista cerca de 4400.
O objetivo principal deste estudo é calcular a prevalência das dez patologias
reumáticas mais relevantes e que constam no PNCDR. Outros objetivos
específicos, como estudar o impacto destas patologias na capacidade funcional dos indivíduos, avaliar a qualidade de vida, fatores relacionados com
o trabalho e custos, serão também objeto deste estudo que será efetuado em
todo o Continente e Ilhas. A partir deste estudo, será promovida a avaliação prospetiva destes indivíduos com o desenvolvimento de coortes, estudo
CoReumaPt (49), algumas das quais se fundirão com as coortes já iniciadas
pelo Reuma.pt e outras que serão agora desenvolvidas como sejam a coorte
de doentes com osteoporose e osteoartrose.
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Outro projeto efetuado em parceria com a DGS e a Associação Nacional
contra a Osteoporose (APOROS) e que envolve reumatologistas de vários centros nacionais, bem como Sociedades Científicas (Reumatologia,
Ortopedia, Ginecologia, Endocrinologia, Doenças Ósseas Metabólicas,
Medicina Interna, Medicina Física e Reabilitação, Médicos de Clinica
Geral e Medicina Familiar), o Serviço de Epidemiologia da FMUP,
ONDOR, a Faculdade de Economia da Universidade de Coimbra e a
Associação Portuguesa de Osteoporose, é a validação do instrumento
FRAX para o cálculo de risco de fratura osteoporótica (50). Este cálculo
deve ser ajustado a características populacionais, e a sua validação para
a população portuguesa será um contributo para a melhoria na avaliação dos doentes e para a investigação nesta área.
O esforço e melhoria da qualidade da investigação da Reumatologia
portuguesa foram reconhecidos com prémios relevantes como sejam o
Prémio Pfizer (Extraordinário) (1982) e o 2º Prémio Pfizer da Sociedade
de Ciências Médicas de Lisboa (1995), dois Prémios Bial de Medicina
Clínica (1986 e 2008), o EULAR European Young Investigator Award
(2005) e o Harvard Medical School-Portugal Program Senior Award
(2009). E também por cargos internacionais como sejam a Presidência
da UEMS, European Board of Rheumatology, Board da IOF, Presidência
do Colégio Ibero-Americano de Reumatologia, Coordenação do
PNCDR, além das representações portuguesas nos Standard Committees
da EULAR.
Espera-se também que o recente acesso a Programas Doutorais facilite
a realização de Doutoramentos em Reumatologia. Recentemente observou-se um importante aumento do número de estudantes de doutoramento, os quais têm produzido trabalhos científicos relevantes (51-55).
O baixo reconhecimento que as atividades de investigação detêm nos
currículos médicos e a dificuldade de financiamento de projetos de cariz mais clínico pela agência governamental Fundação para a Ciência e
Tecnologia (FCT), dificulta a maior promoção da investigação médica.
No entanto, a SPR, companhias farmacêuticas internacionais, algumas
100
Fundações e outras entidades privadas instituem de forma regular bolsas e prémios que têm estimulado a realização de projetos de investigação clínicos e translacionais em Reumatologia, contribuindo para se
manter a aposta em investigação, apesar das adversidades existentes.
Num documento prévio (56), foram identificadas três áreas de atuação
fundamentais para o sucesso da Reumatologia:
1) Documentar com precisão o impacto médico e social das doenças
reumáticas em Portugal e identificar as carências nos cuidados médicos;
2) Assegurar a excelência de todas as iniciativas com origem na
Reumatologia;
3) Garantir a expansão e aumento da qualidade dos recursos humanos.
Para cumprir o primeiro objetivo será necessário garantir a exatidão
dos números através de estudos epidemiológicos metodologicamente
irrepreensíveis e publicados em revistas indexadas ao PubMed. Para
assegurar a excelência de iniciativas com origem na Reumatologia, o
Registo Nacional de Doentes Reumáticos, Reuma.pt, desenvolvido pela
SPR deve constituir um ex-líbris da nossa capacidade de organização, de
trabalho e de colaboração. Já foram publicados 3 artigos na ARP (46, 57,
58) e um foi aceite para publicação no Rheumatology (59). O próximo
passo será um reforço na qualidade dos dados e a promoção da publicação de mais avaliações e resultados em revistas internacionais de primeira linha da Reumatologia. A Acta Reumatológica Portuguesa deverá
continuar o seu crescimento sempre na procura de maior qualidade.
A aposta na investigação de translação é fundamental e pode ser alcançada através da parceria com instituições de investigação nacionais
e internacionais, assegurando uma contínua produção de publicações
que se reflete na entrada progressiva de reumatologistas portugueses
nos programas de reuniões internacionais.
101
Finalmente garantir a expansão e aumento da qualidade dos recursos
humanos. A expansão dos recursos humanos da Reumatologia começa
nas Faculdades de Medicina. O ensino dos conhecimentos médicos correspondentes à área médica da Reumatologia tem que ser assegurado
a todos os estudantes de Medicina portugueses de uma forma atrativa, interativa e de excelência. Aqui começa a imagem da Reumatologia
para os futuros médicos e desenha-se também a possibilidade de muitos
destes alunos ponderarem concorrer a esta especialidade, aumentando
assim a competição e secundariamente a qualidade dos candidatos. Para
além do ensino nos vários anos do curso de Medicina existe neste momento uma oportunidade excelente de interação através dos trabalhos
finais do Mestrado Integrado de Medicina, obrigatório para todos os
alunos. A Reumatologia está talhada para esta interação e deverá promover a integração destes alunos nos projetos em curso, como o Reuma.
pt, oferecendo uma imagem de diferença, qualidade e organização.
A maioria dos internos começa hoje a sua atividade em serviços já sedimentados. Há neste momento condições para que todos os jovens internos sejam orientados para uma carreira médica e simultaneamente
científica. Para além de um rigoroso treino clínico, deverão ser todos
treinados em investigação clínica e alguns em investigação laboratorial.
Para este desiderato será fundamental a criação de estímulos para desenvolverem planos de treino e investigação noutros países Europeus,
através da facilitação dos contactos, protocolos de colaboração institucional, programas de financiamento de projetos pela SPR (já existentes)
e bolsas da EULAR (já existentes) e da SPR (em desenvolvimento). A
possibilidade de prosseguir para doutoramentos deve ser oferecida a todos os que evidenciem essa motivação e tenham os elementos curriculares adequados, aproveitando o programa de internos doutorandos. Para
que este programa de desenvolvimento funcione é fundamental que a
avaliação final premeie também de forma clara a carreira científica do
interno. Com estas medidas e o estímulo contínuo ao desenvolvimento
da investigação será possível construir adequadamente os futuros alicerces da Reumatologia portuguesa.
102
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