Diabetes_1997_1998 - Faculdade Montenegro

Сomentários

Transcrição

Diabetes_1997_1998 - Faculdade Montenegro
&
Diabetes
Metabolism
EDIÇÃO 1998, VOLUME 2
• NÚMERO 1, FEVEREIRO 98
• NÚMERO 2, ABRIL 98
• NÚMERO 3, JUNHO 98
• NÚMERO 4, AGOSTO 98
• NÚMERO 5, OUTUBRO 98
EDIÇÃO 1997, VOLUME 1
• NÚMERO 1, JULHO 97
• NÚMERO 2, AGOSTO 97
• NÚMERO 3, SETEMBRO 97
• NÚMERO 4, OUTUBRO 97
Clique sobre o edição desejada para ter acesso ao índice.
ISSN : 0338-1684
&
Diabetes
Metabolism
Editorial
Panorama Nacional
Novas opções no tratamento do diabetes mellitus não-insulinodependente
Leila M. B. Araújo
4
Cartas
Revisão
10
Síndrome de resistência à insulina e complicações vasculares do
diabetes Mellitus não insulino-dependente
A. Fontbonne
11
Diabetes: dos fenótipos aos genótipos
P.-J. Guillausseau, D. T. Tielmans, M. Virally-Monod
20
Metabolismo da energia cerebral, transporte da glicose e fluxo sanguíneo: mudanças com a maturação e adaptação à hipoglicemia
A. Nehlig
28
Artigo Original
Análise de fatores de risco em mulheres obesas e associação à gordura visceral
A. C. Lerário, M. Rocha, A. G. Santomauro, W. Luthod, D. GiannellaNeto, B. L. Wajchenberg
Consenso
39
da ALFEDIAN
Hipertensão arterial e diabetes
B. Bauduceau, G. Chatellier, D. Cordonnier, M. Marre, A. Mimran, L.
Monnier, J.-P. Sauvanet, P. Valensi, N. Balarac
46
JULHO
1997
Vol.1
&
Diabetes
Metabolism
REVISTA CLÍNICA E BIOLÓGICA
ATLÂNTICA MULTIMÍDIA
16 rue de la Cerisaie
75004 Paris
tel (33) (0) 1 4029 9254
fax (33) (0) 1 4277 4255
ADMINISTRAÇÃO E REDAÇÃO
Avenida Graça Aranha,
182/9°andar
20030-003
Rio de Janeiro RJ
tel: (021) 533 32 00
fax: (021) 533 08 29
PUBLICIDADE
Mauricio Galvão
Anderson
R. Corgie Assad
Abdalla 693
05622-010
São Paulo - SP
tel:
(011) 9993 6885
tel/fax: (011) 844 1885
Lei de Imprensa n° 56528
Publicação mensal
Assinatura anual:
Médicos R$ 150
Instituições R$ 200
© Masson Editeur Paris,
editado no Brasil por
Atlântica Multimídia, 1997
Tiragem: 9.000 exemplares
Diabetes & Metabolism é a publicação oficial da Associação de Língua Francesa
para o Estudo do Diabetes e das Doenças Metabólicas (Alfediam)
Pr
esidente
Presidente
Prof. Gérard Cathelineau (França)
ice-presidente
Vice-pr
esidente
Prof. Philippe Vague
Secretário
etário geral
Secr
Prof. Jean-Marcel Brun
Secretário
Secr
etário adjunto
Dra. Claire Lévy-Marchal
esoureir
eiro
Tesour
eir
o
Dr. Jean-Pierre Sauvanet
Diabetes & Metabolism, revista
fundada em 1975 por Jean Canivet e
Pierre Lefebvre, é publicada pela
Editora Masson (Paris)
Editor-chefe
Editor
-chefe
Prof. Pierre Saï (França)
Editores-chefe
Editor
es-chefe delegados
André Scheen (Bélgica), Jean-Frédéric
Blicklé (França)
Clínica Médica
André Grimaldi (França)
Diretora
Internacional
Dir
etora Inter
nacional para o Brasil
Dra. Tania Leme da Rocha Martinez
Editores
Editor
es
Roger Assan, Michel Beylot, Pierre
Chatelain, (França), Jean-Louis Chiasson
(Canadá), Paul Czernichow (França),
Jean-Pierre Felber (Suíça), Henri Gin
(França), Giuseppe Paolisso (Itália)
Dir
etora Executiva
Diretora
Cleide Simões Temer
Dir
etora Científica
Diretora
Dra. Tania Leme da Rocha Martinez
Editor
-Chefe
Editor-Chefe
Dr. Jean-Louis Peytavin
Dir
etor Comer
cial
Diretor
Comercial
Mauricio Galvão Anderson
Conselho Científico
Adolpho Milech
Adriana Forti
Antonio Carlos Lerário
Antonio Roberto Chacra
Bernardo Leo Wajchenberg
Edgar Niclewicz
Francisco Bandeira
Helena Schmid
Laércio Franco
Leão Zacury
Leila Araújo
Luiz Cézar Póvoa
Maria Marcílio Rabelo
Revisão Científica
Profª. Lucia Machado Lopes
Tradução
Farmaserv,
Alice C. G. Anderson
Márcia Regina Volpe
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997,01, 04-09
Editorial
Panorama Nacional
NOVAS OPÇÕES NO TRATAMENTO DO DIABETES
MELLITUS NÃO INSULINO-DEPENDENTE
Leila M B Araújo*
O
diabetes não insulino-dependente ou tipo II
é uma das desordens metabólicas mais comuns na prática clínica, com uma freqüência estimada de 5 a 20% [1]. No Brasil, um
estudo epidemiológico mostrou uma freqüência de 7,6% em indivíduos entre 30 e 69 anos [2].
O tratamento do diabético visa a correção dos distúrbios
metabólicos, tais como hiperglicemia, hiperlipidemia e a
obesidade, a educação do paciente quanto à dieta, a prática
de exercícios e a orientação quanto à natureza crônica da
doença. Idealmente este tratamento é feito por equipe multidisciplinar em que há intercâmbio do paciente com o
médico, nutricionista, enfermeiro, psicólogo e até mesmo
com o pediatra [1, 2].
O diabetes do tipo II caracteriza-se por excesso de produção e subutilização da glicose, decorrente de defeito na
ação e na secreção da insulina.
O excesso de produção da glicose resulta do comprometimento da glicogênese hepática, da glicogenólise e da
gliconeogênese por insensibilidade à insulina, mesmo ela
estando em níveis elevados. Esta insensibilidade à insulina
é também responsável pela diminuição da captação da glicose no músculo e nos adipócitos. Isto tudo leva à hiperglicemia e aumento da secreção de insulina, na tentativa de
vencer a resistência à ação da insulina.
A estratégia atual no tratamento do diabetes tipo II, é direcionada no sentido de melhorar a ação e a secreção da insulina, seja como dieta, exercício e/ou com drogas hipoglicemiantes orais e obter um controle glicêmico o melhor possível, ou seja, glicemias de jejum menores que 120 mg/dl,
antes de deitar menores que 140 mg/dl e hemoglobina glicosilada menor que 7 mg/dl [3]. A monitorização glicêmica
com os glicosímetros e dosagens periódicas da hemoglobina
glicosilada ou frutosamina são de grande utilidade na obtenção de um bom controle. Os testes de glicosúria com os redutores de cobre (DIASTIX®, GLICOFITA®) ou com redu-
✍
: Leila Araújo, Av. Sete de Setembro 2417, apt.601,
CEP:40080-003 Salvador - Bahia, Brasil, Tel/Fax:(071) 3364762
tores da glicose-oxidase (GLICOFITA®) podem ser utilizados, quando não há alteração do limiar renal da glicose, que
é em torno de 175mg/dl.
O estudo do Diabetes Control Complication Trial [4],
em indivíduos diabéticos do tipo I, mostrou que o bom
controle metabólico atenua a progressão das complicações
macro e microvasculares. Em diabéticos do tipo II, embora
não se tenha estudos epidemiológicos bem controlados demonstrando que o melhor controle glicêmico diminui a freqüência das complicações crônicas, as evidências atuais
sugerem fortemente que estas complicações estão relacionadas à hiperglicemia, similar ao diabetes do tipo I.
■ DIETA
A dieta do diabético, melhor dizendo a orientação dietética, deve ser individualizada de acordo com as necessidades calóricas diárias, atividade física, hábitos alimentares,
etc [4]. Num indivíduo normal, calcula-se o gasto calórico
de 30 a 40 cal/kg/dia. Se o diabético for obeso, o que ocorre em 80% dos diabéticos tipo II, deverá reduzir o peso,
diminuído o número de calorias em 15 a 30%. Isto por si só
já reduz um dos fatores de risco para doença cardiovascular, que é a obesidade, e um outro fator presente em um
terço dos diabéticos é a hiperlipidemia [5]. Se o diabético
for magro, deverá fazer uma dieta hipercalórica, ou seja,
acrescentar 15 a 30 % de calorias na dieta.
Quanto ao teor dos carbohidratos da dieta é um assunto
bastante controverso mas atualmente recomenda-se de 50 a
60% do total de calorias [4]. Deve ser orientado o uso de
alimentos ricos em fibras que estão presentes nos legumes,
raízes e tubérculos. Elas agem retardando o esvaziamento
gástrico, diminuindo absorção intestinal de glicose e LDLcolesterol e facilitando o trânsito intestinal. Importante lembrar que a capacidade dos alimentos em elevar a glicemia
(índice glicêmico) varia também conforme o tipo de prepa*Professora de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal da Bahia, Mestra e Doutora em Endocrinologia.
6
Leila M B Araújo
Diabetes & Metabolism
ração do alimento e se ele é administrado puro ou em combinação com gordura ou proteína. Assim, os alimentos crus ou
inteiros tendem a determinar menores níveis glicêmicos.
Quanto ao teor de proteínas, deve ser entre 12 a 20% do
total das calorias. Uma vez que a dieta hiperproteíca e a hiperglicemia podem aumentar a taxa de filtração glomerular
ainda não se sabe se a mesma interfere no estabelecimento e
na progressão da nefropatia diabética [4]. Para pacientes com
nefropatia, recomenda-se 0,8g/kg peso/ de proteína ou menos [6]. A proteína animal tem a desvantagem de ser associado à gordura animal que é saturada. (ver Tabela 1)
O teor de gorduras deve ser menor do que 30% do total
de calorias da dieta, evitando-se as gorduras saturadas, que
são as de procedência animal, o coco e o dendê. A ingestão
de colesterol deve ser menor que 300mg por dia [4] (ver
Tabela 2). Recomenda-se 10% de gordura poli-insaturada
(óleo de soja, milho, arroz) e 10% de gordura monoinsaturada (óleo de oliva, canola, etc). Se existe hiper-colesterolemia associada, deve-se limitar as gorduras saturadas em
< 7% e o colesterol dietético < 200mg%. Se existe hipertrigliceridemia, além de incentivar a perda de peso e a atividade física, deve-se restringir o teor de gorduras a 20%
das calorias [4] (10% saturada e poli-insaturada e 10% em
monoinsaturada).
O uso de adoçantes, tais como ciclamato, sacarina, aspartame, frutose e sorbitol podem ser indicados, pois até o
momento não se provou serem maléficos.
TABELA 2 - Teor de colesterol por 100 g de alguns alimentos*
TABELA 1 - Teor de proteína e gordura por 100g de alguns alimentos*
■ HIPOGLICEMIANTES ORAIS
ALIMENTO
PROTEÍNA(g) GORDURA(g)
Carne de boi magra
21.0
3.0
Carne de boi média
20.5
6.5
Carne de boi gorda
18.7
19.5
Galinha
21.3
7.1
Porco
16.5
19.7
Peixe
16.0
2.1
Camarão
21.2
1.8
Lagosta
16.2
1.9
Bacalhau
38.8
1.1
Ervilha seca
22.7
1.3
Feijão
22.9
1.4
Grão de bico
16.5
5.1
Soja
35.8
16.9
Arroz
8.0
1.4
Macarrão
14.9
0.9
Leite
3.5
3.5
Queijo prato
29.3
26.2
Pão
9.3
2.0
* Franco G. Tabela de composição química dos alimentos, SAPS,
3a ed, G.Koogan, 1960.
ALIMENTO
mg%
Carne de boi
70
Galinha
60
Peixe
70
Fígado
300
Miolo
> 2000
Camarão
125
Lagosta
200
Ostra
> 200
Gema
1500
Leite
11
Queijo
100
Manteiga
250
* Franco G. Tabela de composição química dos alimentos, SAPS, 3 a ed,
G.Koogan, 1960.
Quanto ao uso de álcool, lembramos que no indivíduo
normal em jejum pode levar à hipoglicemia, e em diabéticos
quer em uso de insulina ou hipoglicemiante oral, este efeito
é potencializado. O álcool em dose moderada melhora a sensibilidade à insulina e os níveis de HDL-colesterol.
No Brasil, estão disponíveis três grupos de hipoglicemiantes orais: as sulfoniluréias, as biguanidas e um inibidor
da alfa-glucosidase (ver Tabela 3).
As sulfoniluréias de primeira geração, como a clorpropamida (DIABINESE®) tem meia vida mais longa - 36 a
60h - devido formação de metabólitos com excreção mais
lenta. Os de segunda geração tem meia vida mais curta, 8 à
16h, é o caso da glibenclamida (DAONIL®, EUGLUCON®),
da glicazida (DIAMICRON®), da glipizida (MINIDIAB®),
e da glimepirida (AMARYL®) [7, 8, 9].
O mecanismo de ação das sulfoniluréias não está bem
esclarecido. A curto prazo, elas aumentam a secreção de
insulina, mas a longo prazo, ou seja, mais de 6 meses, a
secreção de insulina pode estar igual ou até diminuída em
relação aos níveis iniciais [10]. É possível que as sulfoniluréias tenham efeito aumentando o número de receptores
de insulina e/ou efeito pós-receptor, facilitando as ações da
insulina [10].
A indicação do tipo da sulfoniluréia depende da idade
do paciente, da tolerabilidade e do custo da medicação.
Deve-se iniciar com um a dois comprimidos, em jejum,
observar a resposta por duas a três semanas e, se necessário, aumentar a dose. A maioria das sulfoniluréias são degradadas a nível hepático e se formam metabólicos ativos
que podem agir até dias após suspensão da droga. A dose
máxima diária a ser utilizada varia ( Tabela 3). Estes comprimidos devem ser ministrados em jejum e no caso de insuficiência renal a dose deve ser reduzida.
8
Leila M B Araújo
Diabetes & Metabolism
Os efeitos colaterais são observados em 3 a 5% dos pacientes: hipoglicemia, hematológicas (leucopenia, agranulocitose), gastro-intestinais (náuseas, vômitos, gosto metálico) e reações alérgicas. Os efeitos colaterais mais freqüentes são : tendência a ganho ponderal, aumento dos níveis
de insulina e hipoglicemia, sendo este último mais comum
em diabéticos em uso de sulfoniluréia de ação prolongada
e pode ser potencializado pelo uso concomitante de salicilatos, sulfa, fenilbutazona, isoniazida, entre outros. Após
cinco anos de uso de sulfoniluréia, cerca de 50% dos diabéticos podem apresentar falência secundária.
As contra-indicações para seu uso são: diabéticos jovens
e/ou magros, diabéticos com insuficiência hepática ou renal, gravidez, a presença de infecção, cetose e diabetes secundário à pancreatite.
As sulfoniluréias podem ser administradas em associação às biguanidas, à acarbose e à insulina [11, 12].
Em relação as biguanidas, temos disponíveis o metformin (GLUCOFORMIN®, GLIFAGE®, DIMEFOR®) e o
fenformin (DEBEI®). As vantagens das biguanidas em relação às sulfoniluréias é que não causam hipoglicemia, não
aumentam a secreção de insulina e diminui os níveis de
colesterol e triglicérides [13, 14] e têm efeito anorético.
Elas agem diminuindo a absorção intestinal da glicose, diminuindo a produção hepática da glicose e aumentando a
oxidação da glicose periférica por via anaeróbica. Isto faz
aumentar os níveis de ácido lático e pirúvico no sangue,
estando portanto as biguanidas contra-indicadas em pacientes com insuficiência hepática, renal ou cardíaca e alcoolismo. As biguanidas têm sido indicadas em diabéticos
obesos nos quais a dieta apenas não consegue controlar os
níveis glicêmicos, pois o seu efeito anorético auxilia na
perda de peso. Elas são apresentadas em comprimidos de
500 e 850 mg e a dose máxima a ser utilizada é de 2000
mg/dia, sempre administrada após as refeições. Elas podem também ser utilizadas em associação com as sulfoniluréias ou a insulina.
Os efeitos colaterais mais freqüentes são diarréia (15%),
gosto metálico, náuseas, os quais por vezes diminuem com a
continuidade da medicação. Acidose lática é rara (0,4 a 0,03/
1000/ano) e tem sido descrita na maioria das vezes em indivíduos nos quais as biguanidas estariam contra-indicadas,
tais como insuficiência hepática e insuficiência renal.
Foi recentemente lançado no Brasil, os inibidores competitivos da alfa-glicosidase, como a acarbose (GLUCOBAY®),
e em outros países já foram lançados o miglitol e o voglibose18, que agem como antagonistas enzimáticos da amilase e
sucrase e diminuem a absorção intestinal da glicose16. A
acarbose não interfere na secreção de insulina. Tem importante efeito em diminuir a hiperglicemia pós-prandial e pode
ser utilizado em associação com insulina ou outro hipoglicemiante [17]. A acarbose é apresentada em comprimidos de
50 e 100 mg e a dose diária máxima é de 200mg. A tolerância é boa e os efeitos colaterais mais freqüentes são flatulência (20 a 55%), diarréia (3 a 14%), dores abdominais (8 a
21%) e elevação das transaminases.
Nos Estados Unidos foi lançado a tioglitazone (Rezulin®), que age aumentando a sensibilidade à insulina e diminuindo a produção hepática da glicose [19, 20].
Outras drogas estão em estudo, tais como piroglirida, o
lisoglirida que agem aumentando a oxidação da glicose nos
tecidos sem aumentar o ácido lático [8]. Outras substâncias
também em estudo inibem a gluconeogênese, como o acipimox e o etomoxir [8].
TABELA 3 - Hipoglicemiantes orais disponíveis no Brasil
Droga
Nome comercial
Apresentação
Duração de ação
Dose máxima
Clorpropamida
Clorpropamida®
Diabinese®
Comp. 250 mg
+ 36 h
500 mg
Glibenclamida
Daonil®
Euglucon®
Lisaglucon®
Comp. 5 mg
6-12 h
20-30 mg
Gliclazida
Diamicron®
Comp. 80 mg
6-12 h
240 mg
Glipizida
Minidiab®
Comp. 5 mg
4-10 h
20 mg
Glimepirida
Amaryl®
Comp. 2 mg e 4 mg
5-8 h
8 mg
Metformin
Dimefor®
Glifage®
Glucophage®
Comp. 500 mg e 850 mg
9-12 h
200 mg
Fenformin
Debei®
Comp. 50 mg
4-6 h
150 mg
3h
200 mg
Sulfoniluréias
Biguanidas
Inibidores da alfa glucosidade
Acarbose
Glucobay®
Comp. 50 mg e 100 mg
Vol. 01, supl. 1, 1997
Em resumo, o tratamento do diabetes tipo II apresenta
novas opções farmacológicas, podendo ser utilizado monoterapia com sulfoniluréia, biguanidas ou inibidor de alfa glucosidase, como também em associação. Tudo dependerá das
características do paciente, da sua resposta terapêutica, do
custo da medicação e da experiência do médico.
Em diabéticos tipo II magro, ou de longa duração, quando não se obtém um controle satisfatório com as medidas
terapêuticas acima mencionadas, deve ser indicado a insulinoterapia, isoladamente, ou em associação com o hipoglicemiante oral. O importante é que se tenha o melhor
controle glicêmico possível, para minimizar a progressão
das complicações micro e macrovasculares.
NOVAS OPÇÕES NO TRATAMENTO ...
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Referências
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Kahn CG & Weir GC. Joslin’s diabetes mellitus. 13th edition. Eds
Philadelphia, PA, Lea & Febiger, 1994.
Malerbi DA, Franco LJ. Multicenter study of the prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in the urban Brasilian population aged 30-69yr. Diabetes Care, 1992, 15, 1509.
American Diabetes Association. Nutrition recommendations and
principles for people with diabetes mellitus. Diabetes Care,1997,
20 (suppl 1), 514-17.
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: the
effect of intensive trectment of diabetes on the devolopment and
progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329, 977.
Wing RR, Blair EH, Bononi P, Marcus MD, Watahabe R, Bergman
RN. Caloric restriction per se is a significant factor in improvements in glycemic control and insulin sensitivily during weight loss
in obese NIDDM patients. Diabetes Care, 1994, 17, 30-36.
Zeller KR. Low protein diet in renal disease. Diabetes Care, 1991,
14, 856.
Proietto J. Treatment options in type II diabetes. The Endocrinologist,1992, 2, 107.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
9
Bressler R, Johnson D. New pharmacological approaches to
therapy of NIDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 792-805.
Groop LC. Sulfonylureas in NIDDM. Diabetes Care, 1992, 15,
737-754
Araújo LMB. Efeitos da glibenclamida a curto e a longo prazo na
homeostase glicêmica de diabéticos tipo II: estudo da secreção de
insulina e dos receptores de insulina em eritrócitos. São Paulo, 1984
(Tese de Doutorado, Universidade de São Paulo).
Peters AL, Davidson MB. Insulin plus a sulfonylurea agent for treating type 2 diabetes. Ann Intern Med, 1991, 115, 45-53.
Lebovitz HE. Stepwise and combination drug therapy for the treatment of NIDDM. Diabetes Care, 1994, 17,1542-44.
Bailey CJ & Turner RC. Metformin. N Engl J Med, 1996, 334, 574-9.
Wu MS, Reaven GM. Effect of metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patientes. Diabetes Care, 1990,
13, 1-8.
Giulano D, De Rosa GDM, Marfella R, Acampora R, Buoninconti
FD. Metformin improves glucose, lipid metabolism, and reduces
blood pressure in hypertensive, obese women. Diabetes Care, 1996,
10,1387-90.
Jennmey A, Proietto J, O’Dea K, Nankervis A, Traianedes K,
D’Embden E. Low-dose acarbose improves glycaemic control in
NIDDM patients without changes in insulin sensitivity. Diabetes
Care, 1993, 16, 499-502.
Conift RF, Shapino JA, Robbins D, Kleinfield R, Seaton TB, Beisswenger P, McGill JB. Reduction of glycosylated hemoglobin and
postprandial hyperglycemic by acarbose in patients with NDDM: a
placebo - controlled dose - comparison study. Diabetes Care, 1995,
18, 779-84.
Hoogwerl BJ, Santiago JV, Pi-Sunyer FX, Krol A. Effects of the
carbohydrate inhibitor miglitol in sulfonylurea-treated NIDDM patients. Diabetes Care, 1994, 17, 20-29.
Nolan JJ, Ludvik B, Beerdsen P, Joyce M, Olefsky J. Improvement
in glucose tolerance and insulin resistance in obese subjects treated
with troglitazone. New Engl J Med, 1994, 331,1188-93.
Iwamoto Y, Kosaka K, Kuzaya T, Akanuma Y, Shigeta Y, Kaneto T.
Effects of troglitazone : a new hypoglycemia agent in patients with
NIDDM poorty controlled by diet therapy. Diabetes Care, 1996,
11,151.
Foley JE. Rational and application of fatty acid and oxidation inhibitors in treatment of diabetes mellitus. Diabetes Care, 1992, 15,
773-784.
10
Diabetes & Metabolism
Cartas
Pelos seus elevados níveis de prevalência e o impacto
da sua morbidade, mortalidade e de piora de qualidade de
vida, as moléstias crônicas como a doença coronariana, a
hipertensão e especialmente o diabetes mellitus, vem adquirindo neste final de século ( e de milênio ), uma especial
importância como um problema de saúde de nossa população. Entretanto, apesar dos significativos avanços ultimamente obtidos no controle metabólico e epidemiologia do
diabetes, a efetividade de sua terapêutica e possível prevenção, ainda dependem da aquisição de maiores conhecimentos na fisiopatia e etiopatogenia da doença. Para que
possamos adquirir um grau mais avançado do conhecimento
da (s) causa (s) do diabetes que nos permita obter novas
formas de terapêutica e de prevenção da moléstia ou mesmo para o desenvolvimento de novas técnicas de controle
clínico, se faz necessário um incremento nas atividades de
pesquisa e no treinamento amplo e adequado de profissionais envolvidos com o seu tratamento.
à pesquisadores, especialistas clínicos e outros profissionais de saúde envolvidos com o atendimento de pacientes
diabéticos. O lançamento da conceituada publicação Diabetes & Metabolism em língua portuguesa vem certamente
auxiliar a preencher a lacuna da falta deste tipo de material
em nosso meio, permitindo aos nossos profissionais e estudiosos da área, a obter em nosso idioma, informações imediatas e atualizadas de
forma semelhante a que
dispõem nossos colegas
europeus. Portanto, é
com grande satisfação
que parabenizamos tal
iniciativa, saudamos a sua
chegada ao nosso País e
oferecemos todo nosso
apoio.
Para a consecução destes objetivos, um dos óbices reconhecidos para a sua efetivação reside na deficiência quantitativa e qualitativa de material didático e informativo, que
possibilitem o acesso a novos conhecimentos e tecnologias
Prof. Dr. Antonio Carlos
Lerário, Presidente da
Sociedade Brasileira do
Diabetes - SBC
Cher Collègue,
C’est un message de bienvenue chalereux et amical
que l’Association de Langue Française pour l’Étude du
Diabète et des Maladies Métabiliques (ALFEDIAM)
voudrait vous transmettre à l’occasion de la naissance
de ce nouveau magazine de Diabetes & Metabolism dans
votre langue.
Les liens culturels entre le Brésil et la France sont très
anciens et permanents. Cette richesse de tradition commune s’est exprimée notament. au long des siècles, sur le
même mode de pensée aussi bien en littérature que dans
l’ordre scientifique. La naissance d’un magazine scientifique dont l’objet est la diffusion et l’échange d’informations à propos du diabète en est, s’il nécessaire, une preuve supplémentaire.
La version française de Diabetes & Metabolism est née
il y aura plus de 20 ans. Elle a été et reste encore l’organe
d’expression de la diabetologie française. Dans ces pages,
au long des décades passées, les endocrinologistes, les diabetologues ont su trouver, au fil des parutions, aussi bien
des articles originaux que des mises au point périodiques
nécessaires.
Le choix fait par la diabetologie brésilienne, sous l’édige de la Société Brésilienne du Diabète et son Président, le
Professeur LERÁRIO, de cette démarche est un grand honneur pour l’ALFEDIAM et pour notre pays.
Nous souhaitons donc le plus grand succès à la revue
brésilienne Diabetes & Metabolism ainsi qu’une longue
vie d’échanges féconds.
Professeur Gérard CATHELINEAU
Président de l’ALFEDIAM
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997,01, 11-19
Revisão
SÍNDROME DE RESISTÊNCIA À INSULINA E
COMPLICAÇÕES VASCULARES DO DIABETES
MELLITUS NÃO INSULINO-DEPENDENTE
A. Fontbonne*
RESUMO
Embora a maioria dos estudos de coortes tenham mostrado que o diabetes é
um fator de risco cardiovascular, os mecanismos permanecem obscuros. A
hiperglicemia define esta desordem mas não fornece os critérios para a causalidade. No entanto, há novas indicações para um possível papel de uma síndrome
aterogênica e diabetogênica originadas na resistência à insulina, a qual foi
primeiramente descrita por Reaven como “Síndrome X”. Em sua forma completa, esta síndrome inclui hiperinsulinemia, intolerância à glicose, dislipidemia,
pressão sanguínea alta e deficiência fibrinolítica. Os complexos processos
patofisiológicos que levam ao agrupamento destas anormalidades ainda estão
obscuros, mas provavelmente relacionam-se aos depósitos excessivos de gordura intra-abdominal (clinicamente expressa por distribuição de gordura no tronco
superior) e uma combinação de resistência à insulina e hiperinsulinemia. A presença da resistência à insulina e da hiperinsulinemia nos indivíduos pré-diabéticos e seu papel de prognosticador do Diabetes Mellitus não insulino-dependente , tem sido documentada em vários grupos étnicos sugerindo um processo
de duas fases na história natural da doença, i.e., uma primeira fase de resistência à insulina compensada, seguida de uma queda da resposta secretória de
insulina, levando à fase hiperglicêmica (diabetes). Nos Caucasianos pelo menos, nos quais a síndrome de resistência à insulina inclui claras anormalidades
na maior parte de seus elementos potencialmente aterogênicos, esta história
natural sugere que as complicações cardiovasculares associadas ao diabetes
mellitus não insulino-dependente, originam-se da fase pré diabética inicial da
doença. Uma prevenção precoce iria teoricamente requerer intervenção para
todos os indivíduos com obesidade no tronco superior que apresentam a síndrome
da resistência à insulina, antes da hiperglicemia ocorrer (ou mesmo se ela nunca vier a ocorrer).
SUMMARY
Although most cohort studies have shown that diabetes is a risk factor for
cardiovascular disease, the mechanisms remain unclear. Hyperglycaemia
defines this disorder but does not provide the criteria for causality. However,
there are new indications for the possible role of a potentially atherogenic
and diabetogenic syndrome rooted in insulin resistance, which was fSIRt
described by Reaven as “syndrome X”. In its complete form, this syndrome
includes hyperinsulinaemia, glucose intolerance, dyslipidaemia, elevated blood
pressure and fibrinolytic impairment. The complex pathophysiological
processes leading to the clustering of these abnormalities are still unclear
but probably relate to excessive intra-abdominal fat deposits (clinically
expressed by upper body fat distribution) and combined insulin resistance and
hyperinsulinaemia. The presence of insulin resistance and hyperinsulinaemia
in pre-diabetic individuals, and their predictive role in non-insulin dependent
diabetes mellitus, has been documented in various ethnic groups, suggesting
a two-step process in the natural history of the disease, i.e. “compensated”
insulin resistance followed by failure of insulin secretory response leading to
a hyperglycaemic (diabetic) phase. In Caucasians at least, in whom the insulinresistance syndrome includes clear abnormalities in its most potentially
atherogenic elements, this natural history suggests that the cardiovascular
complications associated with non-insulin dependent diabetes mellitus
originate from the initial “pre-diabetic” phase of the disease. Early prevention
would theoretically require intervention before hyperglycaemia occurs (or even
if it will never occur) for all upper body obese subjects who present with insulinresistance syndrome. Diabetes & Metabolism, 1996, 22, 305-313.
Unitermos: Síndrome da resistência à insulina, diabetes mellitus não insulinodependente, complicações cardiovasculares, história natural do diabetes mellitus
não insulino-dependente.
Keywords: Insulin-resistance syndrome, non-insulin-dependent diabetes mellitus,
cardiovascular complications, natural history of non-insulin-dependent diabetes
mellitus.
✍
Esta revisão é baseada na tese de doutorado do Dr. Fontbonne
“Risque cardiovasculaire des diabétiques non-insulino-dépendants. Evaluation du rôle de l’insulino-résistance et des anomalies métaboliques qui lui sont liées”, Université Paris XI,
1994.
: *A. Fontbonne, NESC/CPqAM/FIOCRUZ, Rua dos
Coelhos 450, Coelhos, 50.070-050 Recife/PE, Brasil.
INSERM U21, Villejuif, France.
12
A. Fontbonne
A
maior parte dos estudos de coortes efetuados
há poucas décadas para elucidar os fatores
de risco potencialmente reversíveis da doença cardiovascular (CVD) mostraram que o
diabetes mellitus era realmente um dos tais fatores, independendo da idade, pressão sanguínea, consumo
de tabaco ou concentração de colesterol plasmático [1-3].
No entanto, permanecem ainda obscuros os mecanismos
envolvidos. Contrariamente aos resultados para hipertensão
e hipercolesterolemia [4-5], a correção da hiperglicemia , na
qual se baseia a definição de diabetes [6], fracassou quanto a
redução da incidência de CVD, pelo menos nos pacientes
diabéticos não insulino-dependentes que constituem a vasta
maioria dos estudos epidemiológicos [7-8]. Assim, o estado
hiperglicêmico provavelmente não seja a razão ( ou pelo
menos não a única razão) porque pacientes diabéticos tem
um risco maior de complicações vasculares. Neste caso, qual
fator que poderia ser o responsável por esse aumento de risco que fosse diferente da hiperglicemia, mas suficientemente específico para o diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID), para qualificar-se como um prognosticador independente de CVD ?
Uma primeira tentativa de resposta a esta pergunta surgiu há 15 anos atrás quando os níveis de insulina plasmática foram tidos como sendo o que “desaloja” o diabetes da
lista de fatores de risco independentes em 3 estudos prospectivos [9-11]. Desde então, as pesquisas clínicas e epidemiológicas tem apoiado o conceito do poder patogênico
potencial de um grupo de anomalias associadas a altos níveis plasmáticos de insulina [12-14]. Este grupo é conhecido por vários nomes, mas vamos nos referir a ele como a
síndrome de resistência à insulina (SRI). O propósito desta
análise é reunir evidências que sugerem que o DMNID pode
estar associado ao maior risco de doença cardiovascular
somente porque é uma forma clínica de SRI.
■ HIPERINSULINEMIA: um prognosticador
do risco cardiovascular e um sinal de um
agrupamento de anormalidades
Como radioimunoensaio tornou possível medir a concentração da insulina circulante com algum grau de sensibilidade e reprodutividade [15], vários estudos representativos mostraram que a doença cardiovascular predominante era associada a alta concentração plasmática de hormônio [16-18]. Esta descoberta coincidiu com o início de três
estudos (policiais de Helsinki, Prospectivo de Paris e de
Busselton) os quais estabeleceram a veracidade da relacão
[9-11, 19-21], apesar de pequenas diferenças provavelmente
resultantes da variabilidade de artefatos (metodologia) [2223]. Entretanto, o estudo de Busselton, o único incluindo
mulheres, mostrou que neste sexo somente o nível de colesterol aparece como um prognosticador de eventos cardiovasculares [10]. Isto confirmou a relação cruzada entre a
insulina e a doença cardiovascular, mas restringiu o fato
aos homens, o que forneceu a primeira evidência convincente contra sua natureza causal (embora há muito negligenciado).
A insulina parece ser um sinal poderoso de futuro CVD
Diabetes & Metabolism
em coortes de homens “saudáveis”, mas sem constituir uma
causa plausível para este grupo de doenças. Altas concentrações de insulina simplesmente indicaram uma situação
de risco, especificamente em homens. O estudo dos correlatos da hiperinsulinemia nos homens, (e, como veremos,
em mulheres com obesidade no tronco superior) revelou a
existência de um grupo de defeitos clínicos e metabólicos
que poderia ser qualificado como síndrome potencialmente aterogênica e diabetogênica.
Metabolismo da Glicose - O primeiro defeito óbvio referese à regulação da homeostase da glicose, embora a observação comum não seja de hipoglicemia crônica, apesar de
elevada insulina circulante. Pelo contrário, a maioria dos
estudos tem apontado a intolerância à glicose [24] ou diabetes franca [25] como os correlatos da hiperinsulinemia.
Esta situação paradoxal indica ou uma baixa atividade do
próprio hormônio à qual é biologicamente determinada ou
à existência de resistência à insulina para a ação hipoglicêmica da insulina, ou seja, resistência à insulina à ação hipoglicêmica, i.e. resistência celular à insulina estimulada por
absorção de glicose, ou uma baixa atividade biologicamente
determinada do próprio hormônio. Esta última explicação
teve apoio na descoberta de que os precursores da insulina
(pró-insulina e split-pró-insulina) , que são muito menos
ativos do que a própria insulina, reagem com a chamada
“insulina” de radioimunoensaio e que estes precursores
estão presentes em altas proporções no sangue de pacientes diabéticos [26]. No entanto, esta explicação não parece
se aplicar à indivíduos com intolerância à glicose [27], enquanto que a resistência à insulina tem sido demonstrada
através da técnica de clamp euglicêmico, em conjunto com
a intolerância à glicose [28] e o DMNID [29].
Assim, o correlato principal da hiperinsulinemia (em
homens) parece ser a resistência à insulina. Quando perturbada com a presença destes dois fatores, a homeostase da
glicose tende a progredir para hiperglicemia crônica, embora distúrbios glicêmicos possam não ser uma consequência necessária do efeito combinado de hiperinsulinemia
e resistência à insulina [12]. Contudo, indivíduos com hiperinsulinemia e resistência à insulina geralmente exibem
níveis médios mais altos de glicose no sangue do que os
que mantém a homeostase da glicose com níveis “normais”
de insulina circulante e de sensibilidade insulínica. O contrário também é verdadeiro : com respeito à homeostase de
glicose, os indivíduos com taxa de glicose no sangue mais
alta que a média (i.e. com intolerância à glicose ou DMNID), na realidade “funcionam” quando sob concentrações
plasmáticas de insulina mais altas que a média associadas a
uma insulino-sensibilidade mais baixa que a média. Isto
representa a primeira indicação para o enigmático “fator
específico que predisporia diabéticos a complicações cardiovasculares”.
Até este ponto, ainda não há um argumento convincente de
que a hiperglicemia em associação com a resistência à insulina, cause danos cardiovasculares. Após alguns anos de controvérsia [30, 31], tem sido geralmente aceito que a hiperglicemia por si mesma provavelmente não desempenhe papel no
processo aterosclerótico (ou trombótico) [22, 23, 32]. Entre-
Vol. 01, supl. 1, 1997
tanto, outros correlatos dessa associação são tidos como suspeitos mais plausíveis, particularmente desordens lipídicas,
anomalias fibrinolíticas e hiperatividade hemodinâmica.
Suspeitos “Cardiovasculares”- A desordem lipídica mais
comumente encontrada com hiperinsulinemia e resistência
à insulina é a de triglicérides altos associados com baixas
concentrações de colesterol HDL [33]. Não é de se surpreender que esta dislipidemia seja também um traço característico de DMNID [34]. Tem sido até mesmo proposto que
este tipo de diabetes não seja uma doença do metabolismo
de carboidratos mas um distúrbio da homeostase lipídica
[35]. Os triglicérides circulantes, embora há muito descartados como fator de risco cardiovascular devido a sua próxima associação com colesterol LDL (o verdadeiro culpado [36]), são agora considerados como possíveis contribuidores para complicações cardiovasculares. Seja por sua
própria capacidade ou por seus produtos de degradação (IDL
- triglicérides ou sobras ) que se acumulam na parede arterial [37], ou sua associação biológica com baixos níveis de
colesterol HDL [38], fator “protetório” (inibidor) conhecido contra as CVD [39], ou ainda seu papel como indicador
da síndrome de “pequenas e densas partículas de LDL”, os
triglicérides foram julgados altamente aterogênicos [40].
Em quantidades excessivas representam agora (pelo menos em alguns casos) um fator de risco cardiovascular claramente distinto da hipercolesterolemia [41]. É provável
que este tipo de hipertrigliceridemia “aterogênica” esteja
em geral associada a resistência à insulina e hiperinsulinemia [42]. A apoiar esta constatação está a descoberta epidemiológica de que em sujeitos com tolerância deficiente à
glicose ou diabéticos, que tem em comum a hiperinsulinemia ou a resistência à insulina, bem como o perfil de dislipidemia e concentração triglicerídica, representa um dos
mais fortes prognosticadores de doença arterial coronariana [43].
Há muito os defeitos de coagulação têm sido suspeitos de
acompanhar a hipertrigliceridemia [44]. Neste contexto, a
deficiência fibrinolítica associada a hiperinsulinemia e resistência à insulina foi detectada por pesquisadores franceses
de Marseille. Embora suas investigações sejam baseadas em
complicações cardiovasculares vistas em sujeitos com obesidade de tronco superior [45], suas constatações confirmam
a associação de elevado antigen PAIl com atividade, elevado
antigen t-PA e atividade englobulino fibrinolítica diminuída
com hiperinsulinemia [46, 47]. Além do mais, ambos PAIl e
t-PA têm sido agora considerados como fatores de risco cardiovascular [48, 49]. É de se notar que a pesquisa conduzida
em Marseille refira-se principalmente a pacientes mulheres,
embora com obesidade no tronco superior.
Hipertensão - A hipertensão foi o item final incluído por
Reaven em sua famosa descrição da “Síndrome X” em l988
[12]. A controvérsia sobre se o aumento da pressão sanguínea (um inquestionável fator de risco cardiovascular [50])
é realmente um correlato da hiperinsulinemia ou resistência à insulina, permanece não resolvida [51-52]. É certamente verdadeiro que a correlação entre insulina e pressão
sanguínea não seja observada de forma consistente [53,54].
SÍNDROME DE RESISTÊNCIA À INSULINA ...
13
Entretanto, pelo menos na população Caucasiana, a associação entre a hipertensão e o grupo de anomalias presentes
com a hiperinsulinemia e resistência à insulina, parece ser
mais frequente do que um mero acaso isolado poderia permitir [55, 56].
Na verdade, a presente análise dos correlatos da hiperinsulenimia e resistência à insulina, indica tanto a potencialidade para uma síndrome bem como as limitações deste
conceito unificador. Em alguns casos, mas não em todos, a
hiperinsulenimia é encontrada (mais frequente do que mero
acaso permitiria) junto com: anomalias na tolerância à glicose, dislipidemia, fibrinólise e provavelmente em casos
mais raros como na hipertensão. O real desafio para os pesquisadores atualmente é identificar os mecanismos patofisiológicos responsáveis pelo agrupamento de todas essas
anomalias. Antes de se considerar as muitas e frequentemente conflitantes hipóteses relacionadas a este problema,
nós precisamos investigar outro fator envolvido que é a
obesidade no tronco superior.
■ DISTRIBUIÇÃO DE GORDURA NO
TRONCO SUPERIOR: um prognosticador
de risco cardiovascular e provável
participante na SRI
A obesidade andróide, como foi chamada por J.Vague
quando a descreveu [57], foi inicialmente suspeita de ser a
causa de complicações cardiovasculares (e de DMNID)
quase ao mesmo tempo em que foi iniciado o Estudo de
Framingham. No entanto, não houve nenhuma confirmação antecipada, e somente os estudos de Gothenburg, algumas décadas mais tarde, demonstraram que a obesidade
poderia ser algo mais que um simples indicador de pressão
sanguínea alta e níveis altos de colesterol [58, 59]. A evidência epidemiológica do estudo de Framingham e outros
confirmou que os índices clínicos da distribuição de gordura no tronco superior são prognosticadores independentes de vários terminais (endpoints) cardiovasculares tanto
em homens com em mulheres [61, 62].
Como a distribuição de gordura no tronco superior é um
sinal clínico, estes resultados imediatamente implicaram
seus correlatos biológicos na busca para uma causa plausível do dano cardiovascular. A obesidade tipo andróide provou ser biologicamente melhor caracterizada por uma associação de hiperinsulinemia (notoriamente mais alta do
que na obesidade no tronco inferior) com um grau médio
de resistência à insulina para a absorção de glicose no âmbito patológico comumente encontrado em DMNID [63].
Seja em homens (cuja distribuição de gordura no tronco
superior é regra) seja em mulheres (onde é mais rara essa
distribuição de gordura), este padrão de distribuição de
gordura foi associado com todas as anomalias descritas
acima como sendo correlatas na associação de hiperinsulenimia - resistência à insulina [64].
A força e consistência do poder previsor dos índices de
distribuição de gordura para complicações cardiovasculares
não tem nada em comum com o que foi descoberto sobre as
concentrações de insulina. Como ela é independentemente
associada com terminais vasculares em ambos os sexos, a
14
A. Fontbonne
distribuição de gordura no tronco superior é também o mais
forte previsor de mortalidade coronária nos indivíduos diabéticos e intolerantes à glicose [65] e até mesmo tomam precedência sobre os níveis de insulina como um prognosticador independente da morte por doença coronária, conforme
o Estudo Prospectivo de Paris [65]. Esse fato isolado parece
conferir um provável papel central da obesidade andróide
no que se refere a envolvimentos patofisiológicos que levam
à constituição de uma síndrome potencialmente aterogênica. Conseqüentemente, este fator parece também contribuir
para o mecanismo envolvido na SRI.
Envolvimentos patofisiológicos provisórios relativos à SRIA distribuição de gordura no tronco superior, na maioria
dos casos, indica a presença de uma massa excessiva de
gordura intra-abdominal, a qual, ao contrário das camadas
de gordura subcutânea, é metabolicamente muito ativa [67].
Este excesso de depósitos de gordura intra abdominal, combinado com os estímulos lipolíticos comuns, parece causar
um maior fluxo de NEFA através da veia portal, a qual por
sua vez estimula o anabolismo hepático de triglicéridesVLDL. Este simples mecanismo poderia responder pela
presença de hipertrigliceridemia na SRI sem requerer uma
escala completa de resistência à insulina diferencial no
músculo, tecido adiposo e fígado [12, 33] e tão pouco qualquer resistência à insulina, exceto para o embotamento
normal da sensibilidade insulínica nas células de gordura
intra abdominal.
Porém como foi visto, a resistência à insulina existe num
contexto de massa excessiva de gordura intra abdominal. É
hipotético se este é um resultado da oxidação hepática
NEFA, a qual poderia reduzir o clearance da insulina hepática [68], ou um primum movens designado, possivelmente
geneticamente para aumentar o depósito da gordura [69].
Qualquer que seja o caso, os principais fatores envolvidos
na SRI parecem ser : a resistência à insulina, hiperinsulinemia e a distribuição andróide de gordura. Juntos, estes 3
fatores poderiam responder prontamente pela hipertrigliceridemia, embora talvez não pudessem ser responsáveis
por outros distúrbios incluídos na síndrome.
Uma redução no colesterol HDL é muito provavelmente
um resultado direto de um aumento nos triglicérides VLDL,
dado ao intrincado metabolismo destas lipoproteínas [38].
As explicações para a intolerância à glicose, pressão sanguínea elevada e a deficiência fibrinolítica são ainda mais
desafiadoras.
Os achados mais convincentes até o presente são os que
ligam o metabolismo lipídico ao da glicose. Um excesso de
síntese VLDL no fígado normalmente estimula a neogliconese e reduz o clearance da insulina hepática [68]. Embora
estes dois fenômenos devessem compensar um ao outro no
sentido de que a produção aumentada por uma elevação na
insulina pós hepática que circula, o resultado mais provável parece ser uma hiperglicemia moderada com expectativa de hiperinsulinemia. Não se achou nenhuma razão convincente para este desajuste na compensação, mas tem sido
sugerido que uma competição similar ocorre entre a oxidação lipídica e a da glicose a nível muscular, sem nenhum
efeito no clearance da insulina, resultando pequena hiper-
Diabetes & Metabolism
glicemia descompensada [70], ou que haja até mesmo um
efeito direto da hiperlipidemia na sensibilidade da célula
pancreática ß para a glicose, enfraquecendo a resposta secretória de insulina à hiperglicemia [71]. O conhecido fenômeno da “glucotoxidade” [72] prevaleceria, prolongando ou até mesmo acentuando o desajuste do metabolismo
da glicose .
Apesar de concordância quase geral quanto à presença
de intolerância à glicose na síndrome hiperinsulinemia resistência à insulina da distribuição da gordura no tronco
superior, ainda há controvérsias sobre a inclusão da hipertensão no mesmo processo patofisiológico. Embora os
proponentes discutam que há mecanismos pelos quais a
hiperinsulinemia poderia induzir à hipertensão [51, 73],
estudos metabólicos precisos das infusões da insulina crônica tem indicado que o hormônio é um vasodilatador [74].
Na verdade, a dinâmica da pressão sanguínea pode diferir
em obesos e pessoas magras. Um estudo mostrou que os
anteriores exibem um fluxo maior de sangue arterial no
antebraço junto com uma resistência vascular mais baixa,
se comparados com os magros [75]. Além do mais, foi
constatado que o volume de fluídos extracelulares está
relacionado com a distribuição da gordura e aumenta com
a topografia abdominal [76]. Como a normalização da
pressão sanguínea poderia ser alcançada de forma diferente na presença da obesidade andróide, não é absurdo
supor-se que uma leve descompensação nos mecanismos
(como com hiperglicemia em SRI ) possa resultar em hipertensão. Mais uma vez, o foco poderia estender-se desde a hiperinsulinemia até a inclusão do possível papel específico da gordura visceral. Entre hipóteses emergentes
nesta área de interesse há uma digna de nota que é a recém descoberta capacidade das células adiposas de secretar o angiotensinogen [77].
Finalmente, mesmo que a existência da deficiência fibrinolítica em conjunção com os maiores sinais de SRI
possa agora ser considerada como um fato estabelecido [47,
78], o mecanismo responsável por este relacionamento não
foi completamente elucidado. Em particular, estudos “in
vivo” não parecem reproduzir “in vitro” resultados de que
tanto a insulina como os triglicérides VLDL tem um efeito
estimulante na síntese de PAIl [79].
Estas observações indicam que há bases para a suposição de uma síndrome, i.e. um conjunto de sintomas com
um elo comum entre eles. Como muitas outras síndromes,
esta pode ser completa ou não, e pode variar em expressão
de indivíduo para indivíduo ou através de sub grupos. Um
estudo destas variações em expressão pode trazer luz sobre
o ainda enigmático “elo comum” dentro da síndrome, como
também sobre seu potencial para causar doença manifesta
como DMNID ou a doença cardiovascular .
■ SÍNDROME DE RESISTÊNCIA À INSULINA
ATRAVÉS DE GRUPOS HUMANOS
A síndrome da resistência à insulina tem sido extensivamente estudada em Caucasianos (Europids), e o conceito norteou o estudo dos fatores de risco para DMNID
em Índios asiáticos, Índios americanos, Mexicano-ameri-
Vol. 01, supl. 1, 1997
canos ,vários grupos étnicos do Pacífico e Oceano Índico
e Aborígenes da Austrália. A expressão da síndrome nos
Negros americanos e Caribenhos está agora sendo objeto
de análise. Entre estas várias populações, a “completa”
expressão da síndrome, i.e. com todos elementos listados
por Reaven na “Síndrome X” [12] e acrescentando-se a
distribuição de gordura andróide e defeitos fibrinolíticos,
foi encontrada nos Caucasianos e Índios asiáticos. Curiosamente estes 2 grupos étnicos são também os que claramente tem um alto risco para CVD [81], enquanto outros
são mais inclinados para desenvolver DMNID do que complicações cardiovasculares.
Expressões incompletas da síndrome - Os índios Pima do
Arizona e os Micronésios da Ilha de Nauru no Pacífico foram estudados em profundidade para elucidar os fatores
de risco para DMNID, uma doença que afeta até 50% dessas
populações. O que se retém destes estudos é o fato de que a
resistência à insulina é um aspecto comum destes grupos
étnicos, tanto em indivíduos diabéticos como em não diabéticos [82, 83]. A hiperinsulinemia, tanto em jejum como pós
estímulo na ausência de diabetes franca, a obesidade (tronco
superior) e claro, uma larga intolerância à glicose, se não
diabetes, foram achadas junto com a resistência à insulina.
Além do mais, pelo menos no grupo de índios Pima, as concentrações de triglicérides plasmáticos são mais altas do que
nos Caucasianos, enquanto que os níveis de colesterol são
consideravelmente mais baixos [84]. A hipertensão definitivamente não é uma característica nestes povos nos quais a
pressão sanguínea nem mesmo correlaciona-se com as concentrações de insulina plasmática [53, 54].
Um quadro muito similar emerge de estudos em Mexicano-americanos, embora as esperadas anormalidades glicêmicas sejam menos comuns, visto que a suscetibilidade ao
diabetes é muito mais baixa do que nos índios Pima ou nos
Nauruanos. Entretanto, neste grupo existe uma correlação
entre o “básico” do SRI (hiperinsulinemia, resistência à insulina ou a distribuição de gordura no tronco superior) e concentrações de triglicérides ou pressão sanguínea [56].
Novamente, em outras populações como as das Ilhas
Maurício ou Afro-americanos, a expressão mais comum da
síndrome inclui anormalidades de glicose e triglicérides (e
colesterol HDL) embora moderada se comparada com os
Caucasianos, enquanto que a pressão sanguínea tende ser
um fator isolado. Embora a pressão sanguínea alta ( frequentemente não a níveis hipertensivos) esteja incluída no grupo
hiperinsulinemia - intolerância à glicose-dislipidemia - obesidade tipo andróide, em uma maior proporção do que o mero
acaso permitiria, ela não tem uma correlação independente
clara com qualquer um de seus elementos [85, 86].
Todos esses resultados epidemiológicos nos transmitem uma visão um tanto dicotômica da síndrome : de um
lado, o grupo “insulina-glicose-lipídio” supõe uma resistência à insulina e/ou obesidade no tronco superior como
elo comum, com variações de intensidade através de grupos étnicos e com as respectivas partes de metabolismo
de glicose e lipídios sendo mais ou menos perturbadas.
Por outro lado, anomalias da pressão sanguínea sendo frequentemente achadas em conjunção com o grupo, mas
SÍNDROME DE RESISTÊNCIA À INSULINA ...
15
possívelmente não associadas com ele pelo mesmo elo
comum que une seus elementos.
Resistência à insulina como fator de risco para DMNID Através das várias apresentações da SRI através de grupos
humanos, um dado constante permanece : os distúrbios na
homeostase da glicose. Estes variam da pequena intolerância à glicose ao diabetes manifesto, com a possibilidade do
anterior induzir a este último, uma vez que a deficiência na
tolerância à glicose é de fato um fator de risco para diabetes [87]. No entanto, como essa deficiência de tolerância é
também um traço bastante presente na SRI, a síndrome pode
desempenhar um papel na ocorrência do estado hiperglicêmico crônico conhecido como DMNID.
Todos os estudos efetuados em grupos de alto risco para
DMNID, como os dos índios Pima ou dos Nauruanos, têm
sugerido um papel proeminente para a resistência à insulina como precursor e prognosticador da doença. Resultados
de pesquisas mostraram um desenvolvimento de duas fases em direção ao diabetes. Na primeira fase, a resistência
à insulina-interferida na absorção de glicose é a característica central, e está associada com altos níveis de insulina
pré-prantial ou pós estímulo, enquanto que a glicemia permanece mais ou menos “sob controle”, com valores dentro
da escala da deficiência de tolerância. A segunda fase é
desencadeada devido a uma rápida queda na resposta secretória da insulina à carga de glicose resultando em hiperglicemia descontrolada, embora os níveis de insulina préprandial continuem altos por um período maior, indicando
a persistência da resistência à insulina através de todo o
processo [88]. Além do mais, uma hiperglicemia descontrolada , ou diabetes, é melhor prevista por altos níveis de
insulina pré-prandial tanto quanto depois de estimulada,
quando os indivíduos estão ainda com tolerância normal à
glicose, enquanto que um declínio na resposta secretória
da insulina é o maior prognosticador da descompensação
para diabetes em pacientes com tolerância prejudicada [89,
90], apontando para um pré-requisito de duas fases no estabelecimento do DMNID : resistência à insulina seguida
de falha secreção de insulina.
Embora esta história natural do diabetes tenha sido obtida
através de estudos de grupos étnicos peculiares, em termos
de predisposição genética à DMNID, outros estudos deram
suporte à idéia de duas fases do processo e do poder previsivo da resistência à insulina, seja diretamente estimulada ou
identificada através de sinais (hiperinsulinemia ou distribuição de gordura no tronco superior), para a incidência do diabetes [91-95]. Portanto, o DMNID pode ser visto como uma
das conseqüências patogênicas posssíveis da SRI, a qual é
um participante na história natural da doença, pois é o aspecto central da primeira fase de DMNID, que poderia também
ser chamada de “fase normoglicêmica de DMNID”.
Conseqüências patogênicas da primeira fase do DMNIDSe uma síndrome complexa, com vários componentes potencialmente aterogênicos (ou trombogênicos), precede o
início do DMNID, é de se esperar que as complicações cardiovasculares já estejam presentes no momento em que o
diabetes é diagnosticado. Esta constatação epidemiológi-
16
A. Fontbonne
ca, era perturbadora quando o dano arterial era tido como
consequência da segunda fase do diabetes (hiperglicemia),
mas tem sido repetidamente confirmada através dos anos
[96, 97]. Outra constatação perturbadora no entanto permanece : a dissociação, em alguns grupos étnicos (mais
nos índios Pima), entre uma aparentemente forte predisposição ao diabetes e uma baixa incidência geral de doença
cardiovascular [98]. Incidentalmente, isto também descarta o argumento de um longo período de hiperglicemia “escondida” ou “não diagnosticada” responsável pela presença de complicações cardiovasculares já avançadas quando
do diagnóstico do diabetes. O que pode estar “escondido”
ou de todo inexistente nos índios Pima antes de diagnosticado o diabetes não é certamente a hiperglicemia. A julgar
pelo modo como a SRI apresenta-se neste grupo étnico,
um dos elementos mais prováveis que resultariam em dano
cardiovascular parece ser o fator hipertensão.
Isto significaria que o diabetes e as complicações cardiovasculares simplesmente não estão relacionadas e que os
primeiros estudos de coortes que identificavam o diabetes
como fator de risco para a complicação cardiovascular forneceram dados errôneos (i.e. o diabetes poderia ser simplesmente considerado como um fator confundidor) ? Excluindo-se as (raras) populações as quais exibem a mesma
dissociação entre o diabetes e a incidência de CVD como
os índios Pima, toda evidência sugere o contrário. Na maioria dos casos o risco cardiovascular ajustado de um indivíduo diabético é de 1,5 para 2 vezes maior do que o risco
para a população em geral [3, 99]. Isto também implica
que o risco cardiovascular absoluto de um diabético depende do risco geral da população à qual ele pertence, ou,
em outras palavras, que o diabetes “modula” (“aumenta”)
o risco cardiovascular basal de uma dada população num
dado meio ambiente.
Como existe evidência suficiente para sugerir que as
complicações cardiovasculares do diabetes na verdade advêm da primeira fase “normoglicêmica” da desordem , i.e.
a resistência à insulina compensada, parece válido considerar até que ponto a modulação do risco atribuída ao diabetes pode pertencer de fato à SRI . Um estudo de San
Antonio, Texas [100], mostrou que Mexicano-americanos
(não diabéticos), apesar de sinais óbvios de uma resistência à insulina mais pronunciada (hiperinsulenimia e distribuição de gordura corporal no tronco superior) do que em
Anglo-saxônicos, estavam hipertensos com menos freqüência considerando-se os critérios da OMS, i.e. eram menos
prováveis de apresentar valores de pressão sanguínea acima dos limites que definem hipertensão. Entretanto, havia
ainda, em ambos os grupos, uma associação positiva da
mesma magnitude entre os níveis da insulina plasmática e
pressão sanguínea. Daí a menor prevalência de hipertensão
nos Mexicano-americanos poderia ser levada em conta apenas se adiantássemos a hipótese de um valor basal populacional mais baixo para a pressão sanguínea do que nos
Anglo-americanos. Este valor poderia ser “aumentado” pela
hiperinsulinemia (ou outros correlatos da SRI), embora sem
exceder os limites da OMS. Uma observação semelhante
foi obtida da comparação de Afro-caribenhos e Caucasianos em uma análise do estudo da France Telecom [101].
Diabetes & Metabolism
Apesar de serem mais hiperinsulinêmicos na média, os Afrocaribenhos tendiam a ter um perfil metabólico melhor em
termos de pressão sanguínea, triglicérides séricos e glicemia. No entanto, dentro do grupo de Afro-caribenhos, aqueles que tinham níveis mais altos de insulina apresentavam
valores significantemente mais elevados para as 3 variáveis, em comparação aos Afro-caribenhos normoinsulinêmicos. Uma vez mais, isto favorece uma modulação induzida por, ou relacionada a uma elevação da concentração
plasmática de insulina.
O quadro que emerge destes vários resultados é de uma
modulação ou multiplicação do risco cardiovascular basal,
que ocorre na primeira fase compensada, puramente insulino-resistente do DMNID, através de modulação ou aumento dos mais prováveis componentes aterogênicos da
SRI. Dependendo do perfil étnico ou ambiental, a elevação
na pressão sanguínea ou dos triglicérides (e possivelmente
fatores antifibrinolíticos) iriam ou não produzir tais valores, que um aumento do risco cardiovascular se tornaria
perceptível. Finalmente, parece que a própria variabilidade
na SRI impossibilita qualquer predição de seu poder patogênico enquanto todos os seus elementos não forem devidamente avaliados.
■ CONCLUSÃO
Após entusiasmo inicial considerável sobre o “quarto”
fator de risco cardiovascular (muitas vezes conhecido como
síndrome X, ou síndrome metabólica, ou síndrome da resistência à insulina, etc) o progresso tem sido relativamente lento. O útil conceito unificador para explicar porque as
pessoas obesas tem um risco cardiovascular maior do que
outras, tem sido atacado e reverenciado nos anos recentes,
deixando muitas questões sem resposta. No entanto, algumas “verdades” foram aprendidas ao longo do caminho,
principalmente no que se refere aos Caucasianos, a patogênese do DMNID, e o componente inexplicado de doenças
cardiovasculares, antes atribuído ao diabetes (i.e. hiperglicemia crônica) mas não mais atribuível a ele (pelo menos,
no sentido restrito de hiperglicemia crônica).
O termo Caucasianos (ou Europídeos, brancos, etc) sugere um único grupo étnico mas de fato refere-se à população humana afluente se comparadas à maioria dos outros
povos do nosso planeta. Por esta razão, ou possívelmente
por causa de um desconhecido fator genético de predisposição, eles mostram a mais alta incidência e prevalência
mundial de doenças cardiovasculares. Eles são atormentados por hipertensão, hiperinsulinemia, e a crescente obesidade (tronco superior nos homens) deve ser combatida
constantemente, embora esta atitude seja mais frequente
em mulheres. É nesta população particular que a SRI é completa, ou melhor, é de observações destas populações que a
síndrome foi descrita pela primeira vez.
É também nesta mesma população que estudos anteriores identificaram índices da distribuição de gordura corpórea no tronco superior (ou a hiperinsulinemia em homens) como prognosticadores independentes de CVD.
Portanto apesar de muitas perguntas permanecerem quanto
à razão porque e quanto ao primum movens do agrupa-
Vol. 01, supl. 1, 1997
mento de anormalidades que constituem a SRI “Caucasiano”, o fato é que ela existe e agrupa elementos de potencial aterogênico com valores próximos ou já dentro do
âmbito para a determinação de aumento perceptível do
risco da doença, o que é antecipadamente associado com
a ocorrência de acidentes cardiovasculares. Isto é suficiente para se suspeitar do papel causal em CVD, embora
reste ainda ser provado. Enquanto isso, é provavelmente
mais seguro considerar os indivíduos obesos no tronco
superior com pequenos distúrbios na pressão sanguínea,
triglicérides (e colesterol HDL) e glicemia como os que
correm risco de complicações cardiovasculares, embora
não sejam nem hipertensos, nem manifestamente hipertrigliceridêmicos ou mesmo diabéticos.
Estes indivíduos estão com risco de diabetes também?
Se nós considerarmos análises anteriores (como o estudo
de Gothenburg), a resposta é “sim” em termos de risco relativo. Mas enquanto um Caucasiano obeso no tronco superior pode ter mais chance de desenvolver DMNID do que
um caucasiano apenas com tendências, seu risco absoluto
para a doença não pode ser comparado com o risco de um
índio Pima. Em resumo, o risco para o Caucasiano insulino-resistente é desenvolver apenas a primeira fase, normoglicêmica, do DMNID. Devido a alguma desconhecida falha pancreática que se acrescentou ou se precipitou pela
SRI, ele deveria mudar para a segunda fase diabética , mas
agora o risco é que neste momento a maior parte do dano
cardiovascular que poderia ser feito por elementos aterogênicos da SRI já tenha ocorrido. Neste estágio, a correção
da hiperglicemia é mandatória para evitar complicações
cardiovasculares. O que pode ser tentado para conter uma
deterioração arterial mais extensa é ainda uma questão de
crença e esperança [102].
O papel da SRI na evolução natural das complicações
cardiovasculares de DMNID não sugere meios satisfatórios para a prevenção (o que pode ser uma das razões porque
o conceito sofreu desde o início tantos contra- argumentos
ou até mesmo ataques). O ideal seria, evidentemente, começar pela prevenção precoce, na fase inicial de “resistência à insulina compensada”, mesmo se esta fase progredisse para diabetes ou não. Mas, até o presente momento este
caminho não é fácil de se seguir, sem uma definição formal
da SRI, ou uma prova da causalidade em sua relação com
CVD, ou mesmo qualquer recurso que intervenha exceto
medidas tais como mudança de estilo de vida. Isto significa
dizer que a resolução destas incertezas sem mais demora é
a tarefa com que pesquisadores e clínicos deparam-se atualmente.
Referências
1
2
3
Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannel WB. Morbidity and
mortality in diabetics in the Framingham population. Sixteen-year
follow-up study. Diabetes, 1974, 23, 105-111.
Fuller JH, Shipley MJ, Rose G, Jarrett RJ, Keen H. Mortality from
coronary heart disease. and stroke in relation to degree of glycaemia : The Whitehall Study. Br Med J, 1983, 287, 867-870.
Panzram G. Mortality and survival in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia, 1987, 30, 123-131.
SÍNDROME DE RESISTÊNCIA À INSULINA ...
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
17
Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke,
and coronary heart disease. Part 2, short-term reductions in
blood pressure : Overview of randomised drug trials in their
epidemiological context. Lancet, 1990, 335, 827-838.
Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics’ coronary primary prevention trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering.
JAMA, 1984, 251, 365-374.
WHO Expert Group on Diabetes Mellitus. Diabetes Mellitus. Geneva, WHO Tech Rep Ser, 1985, No. 727.
University Group Diabetes Program. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adultonset diabetes. II. Mortality results. Diabetes, 1970, 19 (suppl 2),
789-815.
Hanefeld M, Fisher S, Schmechel H, et al. Diabetes Intervention
Study. Multi-intervention trial in newly-diagnosed NIDDM. Diabetes Care, 1991, 14, 308-317.
Pyörälä K. Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to
the incidence of coronary heart disease : Results from two population studies in Finland. Diabetes Care, 1979, 2, 131-141.
Welborn TA, Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and
insulin concentrations. Diabetes Care, 1979, 2, 154-160.
Ducimetière P, Eschwège E, Papoz L, Richard JL, Claude JR,
Rosselin G. Relationship of plasma insulin levels to the incidence
of myocardial infarction and coronary heart disease mortality in a
middle-aged population. Diabetologia, 1980, 19, 205-210.
Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes,
1988, 37, 1595-1607.
Kaplan NM. The deadly quartet – Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med,
1989, 149, 1514-1520.
Foster DW. Insulin resistance : A secret killer ? N Engl J Med, 1989,
320, 733-734.
Yalow R, Berson S. Immunoassay of endogenous plasma insulin in
man. J Clin Invest, 1960, 39, 1157-1175.
Peters N, Hales CN. Plasma insulin concentrations after myocardial infarctions. Lancet, 1965, i, 1144-1145.
Nikkilä EA, Miettinen TA, Vesenne MR, Pelkonen R. Plasma insulin in coronary heart disease. Lancet, 1965, ii, 508-511.
Tzagournis M, Chiles R, Ryan JM, Skillman TG. Interrelationship
of hyperinsulinism and hypertriglyceridemia in young patients with
coronary heart disease. Circulation, 1968, 38, 1156-1163.
Pyörälä K, Savolainen E, Kaukula S, Haapakoski J. Plasma insulin
as coronary heart disease risk factor : relationship to other risk factors and predictive value during 9 1/2-year follow-up of the Helsinki Policemen Study population. Acta Med Scand, 1985, 701 (suppl), 38-52.
Eschwège E, Richard JL, Thibult N, et al. Coronary heart disease
mortality in relation with diabetes, blood glucose and plasma insulin levels. The Paris Prospective Study, ten years later. Horm Metabol Res, 1985, 15 (suppl series), 41-46.
Fontbonne A, Charles MA, Thibult N, et al. Hyperinsulinaemia as
a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population : The Paris Prospective Study, 15-year follow-up. Diabetologia, 1991, 34, 356-361.
Jarrett RJ. Why is insulin not a risk factor for coronary heart disease ? Diabetologia, 1994, 37, 945-947.
Fontbonne A. Why can high insulin levels indicate a risk for coronary heart disease ? Diabetologia, 1994, 37, 953-955.
Reaven GM, Olefsky JM, Farquhar JW. Does hyperglycaemia or
hyperinsulinaemia characterise the patients with chemical diabetes ? Lancet, 1972, i, 1247-1249.
25 Yalow RS, Glick SM, Roth J, Berson SA. Plasma insulin and growth hormone levels in obesity and diabetes. Ann NY Acad Sc, 1965,
131, 357-373.
26 Temple RC, Carrington CA, Luzio SD, et al. Insulin deficiency in
non-insulin-dependent diabetes. Lancet, 1989, i, 293-295.
27 Haffner SM, Mykkänen L, Stern MP, Valdez RA, Heisserman JA,
Bowsher RR. Relationship of proinsulin and insulin to cardiovas-
18
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
A. Fontbonne
cular risk factors in nondiabetic subjects. Diabetes, 1993, 42, 12971302.
Shen SW, Reaven GM, Farquhar J. Comparison of impedance to
insulin-mediated glucose uptake in normal subjects and in subjects
with latent diabetes. J Clin Invest, 1970, 49, 2151-2160.
Olefsky JM, Kolterman OG, Scarlett JA. Insulin action and resistance in obesity and non-insulin-dependent type II diabetes mellitus. Am J Physiol, 1982, 243, E15-E30.
Stout RW. Insulin and atheroma – An update. Lancet, 1987, i, 10771079.
Jarrett RJ. Is insulin atherogenic ? Diabetologia, 1988, 31, 71-75.
Stern MP. The insulin resistance syndrome : The controversy is dead,
long live the controversy ! Diabetologia, 1994, 37, 956-958.
Tobey TA, Greenfield M, Kraemer F, Reaven GM. Relationship
between insulin resistance, insulin secretion, very low density lipoprotein kinetics and plasma triglyceride levels in normotriglyceridemic man. Metabolism, 1981, 30, 165-171.
Laakso M, Pyörälä K, Voutilainen E, Marniemi J. Plasma insulin
and serum lipids and lipoproteins in middle-aged non-insulin-dependent diabetic and non-diabetic subjects. Am J Epidemiol, 1987,
125, 611-621.
McGarry JD. What if Minkowski had been ageusic ? An alternative
angle on diabetes. Science, 1992, 258, 766-770.
Hulley SB, Rosenman RH, Bawol RD, Brand RJ. Epidemiology as
a guide to clinical decisions : The association between triglycerides and coronary heart disease. N Engl J Med, 1980, 302, 13831389.
Steiner G, Vranic M. Hyperinsulinemia and hypertriglyceridemia :
A vicious cycle with atherogenic potential. Intern J Obesity, 1982,
6 (suppl 1), 117-124.
Fossati P, Romon-Rousseaux M. Insulin and HDL-cholesterol metabolism. Diabetes & Métabolism, 1987, 13, 390-394.
Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR.
High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. Am J Med, 1977, 62, 707-714.
Austin MA, Breslow JL, Hennekens CH, Buring JE, Willett WS,
Krauss RM. Low-density lipoprotein subclass patterns and risk of
myocardial infarction. JAMA, 1988, 260, 1917-1921.
Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arteriosclerosis and Thrombosis, 1991, 11, 2-14.
Reaven GM, Chen Y-DI, Jeppesen J, Maheux P, Krauss RM. Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense, low-density lipoprotein particles. J Clin Invest, 1993, 92, 141146.
Fontbonne A. Relationship between diabetic dyslipoproteinemia and
coronary heart disease risk in subjects with non-insulin-dependent
diabetes mellitus. Diab/Metab Reviews, 1991, 7, 179-189.
Castelli WP. The triglyceride issue : A view from Framingham. Am
Heart J, 1986, 112, 432-437.
Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities : A
factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout
and uric calculous disease. Am J Clin Nutr, 1956, 4, 20-34.
Juhan-Vague I, Vague P, Alessi MC, et al. Relationships between
plasma insulin, triglyceride, body mass index, and plasminogen
activitor inhibitor 1. Diabète & Métabolisme, 1987, 13, 331-336.
Juhan-Vague I, Alessi MC, Vague P. Increased plasma plasminogen
activator inhibitor 1 levels. A possible link between insulin resistance and atherothrombosis. Diabetologia, 1991, 34, 457-462.
Hamsten A, Defaire U, Walldius G, et al. Plasminogen activator
inhibitior in plasma : Risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet, 1987, ii, 3-9.
Ridker PM, Vaughan DE, Stampfer MJ, Manson JE, Hennekens CH.
Endogenous tissue plasminogen activator and risk of myocardial
infarction. Lancet, 1993, 341, 1165-1168.
Rose G. Epidemiology of atherosclerosis. Br Med J, 1991, 303,
1537-1539.
Reaven GM, Hoffman BB. A role for insulin in the aetiology and
course of hypertension ? Lancet, 1987, ii, 435-437.
Jarrett RJ. In defence of insulin : A critique of syndrome X. Lan-
Diabetes & Metabolism
cet, 1992, 340, 469-471.
53 Collins VR, Dowse GK, Finch CF, Zimmet PZ. An inconsistent relationship between insulin and blood pressure in three Pacific island populations. J Clin Epidemiol, 1990, 43, 1369-1378.
54 Saad MF, Lillioja S, Nyomba BL, et al. Racial differences in the
relation between blood pressure and insulin resistance. N Engl J
Med, 1991, 324, 733-739.
55 Modan M, Halkin H, Almog S, et al. Hyperinsulinemia, a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. J Clin Invest,
1985, 75, 809-817.
56 Ferrannini E, Haffner SM, Mitchell BD, Stern MP. Hyperinsulinaemia : The key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia, 1991, 34, 416-422.
57 Vague J. La différenciation sexuelle, facteur déterminant des formes de l’obésité. Presse Méd, 1947, 55, 339-340.
58 Lapidus L, Bengtsson C, Larsson B, Pennert K, Rybo E, Sjöström L.
Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and
death : A 12-year follow-up of participants in the population study
of women in Gothenburg, Sweden. Br Med J, 1984, 289, 1257-1261.
59 Larsson B, Svärdsudd K, Welin L, Wilhelmsen L, Björntorp P,
Tibblin G. Abdominal adipose tissue distribution, obesity and risk
of cardiovascular disease and death : 13-year follow-up of participants in the study of men born in 1913. Br Med J, 1984, 288, 14011404.
60 Stokes J, III, Garrison RJ, Kannel WB. The independent contributions of various indices of obesity to the 22-year incidence of coronary heart disease : The Framingham Heart Study. In : Vague J,
Björntorp P, Guy-Grand B, Rebuffé-Scrive M, Vague P, eds. “Metabolic complications of human obesities.” New York : Elsevier
Science Publishing Co, 1985, 49-57.
61 Donahue RP, Abbott RD, Bloom E, Reed DM, Yano K. Central obesity and coronary heart disease in men. Lancet, 1987, i, 882-884.
62 Ducimetière P, Richard J, Cambien F. The pattern of subcutaneous
fat distribution in middle-aged men and the risk of coronary heart
disease. The Paris Prospective Study. Intern J Obesity, 1986, 10,
229-240.
63 Kissebah AH. Insulin resistance in visceral obesity. Int J Obesity,
1991, 15, 109-115.
64 Peiris AN, Sothmann MS, Hoffmann RG, et al. Adiposity, fat distribution, and cardiovascular risk. Ann Intern Med, 1989, 110, 867872.
65 Fontbonne A, Thibult N, Eschwege E, Ducimetière P. Body fat distribution and coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucose tolerance or diabetes mellitus : The Paris Prospective Study, 15-year follow-up. Diabetologia, 1992, 35, 464-468.
66 Casassus P, Fontbonne A, Thibult N, et al. Upper-body fat distribution : A hyperinsulinemia-independent predictor of coronary heart
disease mortality. The Paris Prospective Study. Arteriosclerosis and
Thrombosis, 1992, 12, 1387-1392.
67 Kather H, Zollig K, Simon B, Schlief G. Human fat cell adenylate
cyclase : Regional differences in adrenaline responsiveness. Eur J
Clin Invest, 1977, 7, 595-597.
68 Björntorp P. “Portal” adipose tissue as a generator of risk factors
for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis, 1990, 10,
493-496.
69 Wendorf M, Goldfine ID. Archaeology of NIDDM. Excavation of
the “thrifty” genotype. Diabetes, 1991, 40, 161-165.
70 Tipett P, Neel K. Specific inhibition of glucokinase by long chain
acyl coenzyme below the critical micellar concentration. J Biol
Chem, 1982, 257, 12839-12845.
71 Unger RH. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent
NIDDM. Genetic and clinical implications. Diabetes, 1995, 44, 863870.
72 Cerasi E, Luft R, Efendic S. Decreased sensitivity of the pancreatic beta cells to glucose in pre-diabetic and diabetic subjects. A glucose dose-response study. Diabetes, 1972, 21, 224-234.
73 DeFronzo RA, Cooke RA, Andres R, Faloona GR, Davis PJ. The
effect of insulin on renal handling of sodium, potassium, calcium,
and phosphate in man. J Clin Invest, 1975, 55, 845-855.
74 Anderson EA, Mark AL. The vasodilator action of insulin. Impli-
Vol. 01, supl. 1, 1997
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
cations for the insulin hypothesis of hypertension. Hypertension, 1993, 21, 136-141.
Raison JM, Safar ME, Cambien FA, London GH. Forearm haemodynamics in obese normotensive and hypertensive subjects. J Hypertens, 1988, 6, 299-303.
Raison J, Achimastos AM, Safar M. Sex dependence of fat distribution and fluid volumes in patients with obesity and hypertension.
Clin Exp Hypertens, 1992, A14, 505-525.
Frederich RC Jr, Kahn BB, Peach MJ, Flier JS. Tissue-specific nutritional regulation of angiotensinogen in adipose tissue. Hypertension, 1992, 19, 339-345.
Thompson SJ, Kienast J, Pyke SKM, Haverkate F, Van de Loo JCW.
Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden
death in patients with angina pectoris. N Engl J Med, 1995, 332,
635-641.
Juhan-Vague I, Alessi MC, Vague P. Thrombogenic and fibrinolytic factors and cardiovascular risk in NIDDM. Ann Med, in press.
McKeigue PM, Shah B, Marmot MG. Relation of central obesity
and insulin resistance with high diabetes prevalence and cardiovascular risk in South Asians. Lancet, 1991, 337, 382-386.
McKeigue PM, Miller GJ, Marmot MG. Coronary heart disease in
South Asians overseas – A review. J Clin Epidemiol, 1989, 42, 597609.
Lillioja S, Mott DM, Howard BV, et al. Impaired glucose tolerance
as a disorder of insulin action. Longitudinal and cross-sectional studies in Pima Indians. N Engl J Med, 1988, 318, 1217-1225.
Zimmet P, Whitehouse S, Alford F, Chisholm D. The relationship
of insulin response to a glucose stimulus over a wide range of glucose tolerance. Diabetologia, 1978, 15, 23-27.
Howard BV, Knowler WC, Vasquez B, Kennedy AL, Pettitt DJ,
Bennett PH. Plasma and lipoprotein cholesterol and triglyceride in
the Pima Indian population : Comparison of diabetics and nondiabetics. Arteriosclerosis, 1984, 4, 462-471.
Zimmet PZ, Collins VR, Dowse GK, et al. and the Mauritius Noncommunicable Disease Study group. Is hyperinsulinaemia a central characteristic of a chronic cardiovascular risk factor clustering ?
Mixed findings in Asian Indian, Creole and Chinese Mauritians.
Diabetic Medicine, 1994, 11, 388-396.
Dowling HJ, Pi-Sunyer FX. Race-dependent health risks of upperbody obesity. Diabetes, 1993, 42, 537-543.
Bennett PH. Impaired glucose tolerance : A target for intervention ? Arteriosclerosis, 1985, 5, 315-317.
Saad M, Knowler WC, Pettitt DJ, Nelson RG, Charles MA,
Bennett PH. A two-step model for development of non-insulin-dependent diabetes. Am J Med, 1991, 90, 229-235.
SÍNDROME DE RESISTÊNCIA À INSULINA ...
19
89 Saad M, Knowler WC, Pettitt DJ, Nelson RG, Mott DM,
Bennett PH. The natural history of impaired glucose tolerance in
the Pima Indians. N Engl J Med, 1988, 319, 1500-1506.
90 Sicree RA, Zimmet PZ, King HOM, Coventry JS. Plasma insulin
response among Nauruans : Prediction of deterioration in glucose
tolerance over 6 yr. Diabetes, 1987, 36, 179-186.
91 Martin BC, Warram JH, Krolewski AS, Bergman RN, Soeldner JS,
Kahn CR. Role of glucose and insulin resistance in development of
type 2 diabetes mellitus : Results of a 25-year follow-up study. Lancet, 1992, 340, 925-929.
92 Haffner SM, Stern MP, Mitchell BD, Hazuda HP, Patterson JK. Incidence of Type II diabetes in Mexican Americans predicted by fasting insulin and glucose levels, obesity, and body fat distribution.
Diabetes, 1990, 39, 283-288.
93 Charles MA, Fontbonne A, Thibult N, Warnet JM, Rosselin GE,
Eschège E. Risk factors for NIDDM in white population. Paris Prospective Study. Diabetes, 1991, 40, 796-799.
94 Lundgren H, Bengtsson C, Blohmé G, Lapidus L, Sjöström L. Adiposity and adipose tissue distribution in relation to incidence of diabetes in women : Results from a prospective population study in
Gothenburg, Sweden. Intern J Obesity, 1989, 13, 413-423.
95 Ohlson LO, Larsson B, Svärdsudd K, et al. The influence of body
fat distribution on the incidence of diabetes mellitus. 13.5 years of
follow-up of the participants in the Study of Men Born in 1913.
Diabetes, 1985, 34, 1055-1058.
96 Keen H, Rose G, Pyke DA, Boyns DR, Chlouverakis C, Mistry S.
Blood sugar and arterial disease. LANCET, 1965, ii, 505-508.
97 Uusitupa M, Siitonen O, Aro A, Pyörälä K. Prevalence of coronary
heart disease, left ventricular failure and hypertension in middleaged, newly-diagnosed Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic
subjects. Diabetologia, 1985, 28, 22-27.
98 Nelson RG, Sievers ML, Knowler WC, et al. Low incidence of fatal coronary heart disease in Pima Indians despite high prevalence
of non-insulin-dependent diabetes. Circulation, 1990, 81, 987-995.
99 Stamler R, Stamler J. Asymptomatic hyperglycemia and coronary
heart disease. J Chron Dis, 1979, 32, 683-691.
100 Ferrannini E, Haffner SM, Stern MP, et al. High blood pressure and
insulin resistance : Influence of ethnic background. Eur J Clin Invest, 1991, 21, 280-287.
101 Fontbonne A, Papoz L, Eschwège E, Roger M, Saint-Paul M,
Simon D. Features of insulin-resistance syndrome in men from French Caribbean islands. The Telecom Study. Diabetes, 1992, 41, 13851389.
102 Stern MP, Haffner SM. Dyslipidemia in type II diabetes. Implications for therapeutic intervention. Diabetes care, 1991, 14, 1144-1159.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997,01, 20-27
Revisão
DIABETES: DOS FENÓTIPOS AOS GENÓTIPOS
P.-J. Guillausseau*, D. Tielmans*, M. Virally-Monod*, M. Assayag*
RESUMO
Diabetes mellitus compreende um grupo heterogêneo de doenças que têm a
hiperglicemia crônica em comum bem como as complicações microvasculares,
macrovasculares e neurológicas resultantes. Estudos de famílias têm fornecido
forte evidência para a existência de determinantes genéticos em diferentes
tipos de diabetes. Em particular, estudos com gêmeos monozigóticos têm indicado um índice mais alto de concordância no Diabetes Mellitus não insulinodependente (DMNID) do que no Diabetes Mellitus insulino-dependente (DMID).
Em DMID, oito loci gênicos de suscetibilidade foram identificados, particularmente o complexo HLA e o gene promotor da insulina. Estudos rigorosos com
famílias têm identificado subtipos monogênicos representando 10-15% de todos os DMNID: MODY2 relacionado as mutações no gene da glicoquinase MODY
e MODY3 secundárias à mutação de fatores nucleares hepáticos, e diabetes
resultante da deleção ou mutação do DNA mitocondrial. A maioria dos DMNID
resultam de hereditariedade poligênica e os genes de suscetibilidade que contribuem para o aumento de receptividade de influências ambientais deletérias
estão agora sob investigações, como o receptor adrenérgico ß3, FABP2 e OB.
Uma análise precisa dos fenótipos dos outros membros da família ou um exame sistemático do genoma poderia permitir a identificação dos genes de cada
subtipo. Finalmente a suscetibilidade dos genes para a aumentada severidade
e freqüência de complicações vasculares foram identificadas tais como os genes
da enzima de conversão da angiotensina, da aldose redutase, e aldeído
desidrogenase. Este progresso têm sido facilitado pelos avanços na biologia
molecular.
SUMMARY
Diabetes mellitus comprises a heterogeneous group of diseases which have
chronic hyperglycaemia in common as well as the resulting microvascular,
macrovascular and neurological complications of this condition. Familial studies
have provided strong evidence for the existence of genetic determinants in the
different types of diabetes. In particular, monozygotic twin studies have indicated
a higher rate of concordance in non-insulin-dependent (NIDDM) than in insulindependent diabetes mellitus (IDDM). In IDDM, 8 susceptibility loci have been
identified, notably the HLA complex and insulin promotor gene. Rigourous family
studies have identified monogeneic subtypes representing 10-15 % of all
NIDDM : MODY2 related to glucokinase gene mutations, MODY1 and MODY3
secondary to mutation of hepatic nuclear factors, and diabetes resulting from
deletion or mutation of mitochondrial DNA. Most NIDDM result from polygeneic
heredity, and susceptibility genes conducive to increased receptivity to
deleterious environmental influences are now under investigation, such as ß3
adrenergic receptor, FABP2 and OB. Precise analysis of phenotypes in the
remaining families or systêmatic screening of the geneome could allow the genes
of each subtype to be identified. Finaly, susceptibility genes for the increased
severity and frequency of vascular complications have been identified, such as
angiotensin converting enzyme, aldose reductase and aldehyde dehydrogenease
genes. This progress has been facilitated by developments in molecular biology.
Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 14-21.
Unitermos: diabetes, diabetes insulino-dependente, diabetes não insulino-dependente, estudos de famílias, genética, gene, glicoquinase, citopatologia das
mitocôndrias.
Key-words : diabetes, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent
diabetes, familial studies, genetics, gene, glucokinase, mitochondrial cytopathy.
✍
: P.-J. Guillausseau, Service de Médecine B, Hôpital
Lariboisière, 2 rue Ambroise Paré, 75475 Paris Cedex 10,
tel (33) (0) 1 49 95 63 66, fax (33) (0) 1 49 95 63 82
* Service de Médecine B, Hôpital Lariboisière, 2 rue Ambroise
Paré, 75475 Paris Cedex 10 e Faculté de Médecine Lariboisière-Saint-Louis, Université Paris 7 Denis Diderot, 10 avenue de
Verdun, 75010 Paris.
Vol. 01, supl. 1, 1997
A
definição atualmente aceita de diabetes
mellitus é a de um grupo de doenças que têm
em comum a hiperglicemia crônica e diferem
pela sua expressão, severidade e idade do início. Estas doenças são complicadas, a longo
prazo, por micro e macroangiopatia e neuropatia, as quais,
também diferem em sua expressão, severidade e prevalência. Em muitos casos a completa correção da hiperglicemia
crônica por substituição ou terapia sintomática permanece
um objetivo evasivo.
A heterogeneidade do diabetes mellitus têm sido suspeitada por mais de um século. Emile Lancereaux distinguiu a tendência dos subtipos de diabetes acima do peso
já em 1879. No entanto, um século e alguns anos mais
tarde, a classificação proposta pela Organização Mundial
de Saúde (OMS) permanece de certo modo simples (Quadro I) [1].
A abordagem genética do diabetes, a qual permaneceu
por anos como o pesadelo do geneticista, têm alcançado
progressos recentes, devido aos recentes avanços na biologia molecular. Esta abordagem é lógica, pois irá permitir
ganhar uma compreensão dos diferentes subtipos da doença e seus mecanismos.
Este enfoque está direcionado à identificação dos alvos
para a terapia etiológica, preventiva ou curativa e visa fornecer ferramentas confiáveis para um exame precoce dos
indivíduos suscetíveis. O diabetes mellitus é em muitos
casos uma doença de família como ficou evidenciado por
entrevistas com pacientes afetados.
No entanto, a forma de hereditariedade permanece desconhecida na maioria das famílias, exceto para a rara diabetes monogênica com transmissão mendeliana. Além disso, os fenótipos clínicos e biológicos são heterogêneos.
Assim, a herança poligênica pode ser suspeitada como resultante da suscetibilidade tanto de genes como da importante influência de fatores ambientais.
Esta associação define o caráter multifatorial do diabetes mellitus. O problema fica mais complexo pela possibilidade de interações entre genes, seus efeitos e os fatores
ambientais.
■ ESTUDOS DE FAMÍLIAS
Fortes argumentos para um componente genético na
gênese do diabetes mellitus vieram dos estudos de famílias, incluindo pares de gêmeos monozigóticos , dizigóticos
e múltiplos estudos de famílias.
No diabetes mellitus insulino-dependente-tipo I (DMID)
o qual é uma conseqüência de um processo autoimune contra as células Beta das ilhotas de Langerhans, a taxa de concordância para o diabetes não excede 50% nos pares de
gêmeos monozigóticos. (2) Um papel predominante para
fatores ambientais ainda não definidos (vírus, tóxico ou
nutricional) têm sido sugerido por esta “baixa” taxa de concordância, mais do que pela suscetibilidade genética, como
sugerido pelo fato de que o DMID ocorre em mais de 90%
dos casos na ausência de história de diabetes na família.
No diabetes mellitus não insulino-dependente-tipo II
(DMNID), que não resulta de um processo autoimune, o
DIABETES: DOS FENÓTIPOS AOS GENÓTIPOS
21
TABELA I. Classificação de diabetes mellitus de acordo com a Organização Mundial da Saúde (1994) (1)
I Diabetes mellitus
Diabetes mellitus insulino dependentes
Diabetes mellitus não insulino dependentes
(a) Não obesos
(b) Obesos
Diabetes mellitus relacionado à má nutrição.
Outros tipos de diabetes associados à certas
condições e síndromes:
(1) doenças pancreáticas;
(2) doenças de etiologia hormonal;
(3) condições induzidas por droga ou química;
(4) anormalidades da insulina ou seus receptores;
(5) certas síndromes genéticas;
(6) miscelânia.
II Teste oral de sobrecarga à glicose alterado
(a) Não obeso
(b) Obeso
(c) Associados à certas condições e síndromes
III Diabetes mellitus gestational
risco de desenvolvimento da doença é 25,8% se um dos
familiares é afetado [3]. Em pares de gêmeos monozigóticos as taxas de concordância apresentam uma variação de
20% a 90% [2,3,6].
A mais baixa concordância, relatada em uma população
finlandesa pode ser subestimada, devido à parcialidade da
metodologia, mas a taxa de concordância real poderia ser
avaliada com um acompanhamento mais longo [6]. A ampla variação das taxas de concordância pode também refletir a heterogeneidade na distribuição e natureza da suscetibilidade de genes para o DMNID em diferentes populações sob estudo ou variações na interação entre genes e
ambiente. Têm surgido críticas quanto aos estudos realizados em gêmeos, pois eles não só têm determinantes genéticos idênticos como também determinantes ambientais idênticos, a saber os fatores ambientais “in útero” [7]. Estas
críticas podem ser rejeitadas ao examinarmos diferenças
entre os níveis de concordância em pares de gêmeos mono
e dizigóticos: como o ambiente é idêntico em gêmeos, os
mais altos níveis de concordância observados em gêmeos
monozigóticos (Finlândia 20% vs. 9% Grã- Bretanha e EUA
41% vs. 9%, Japão 83% vs. 40%) podem resultar somente
de fatores genéticos.
22
P.-J. Guillauseau
■ ABORDAGENS GENÉTICAS E
FENOTÍPICAS PARA DMID
A suscetibilidade genética ao DMID está relacionada
com genes do complexo de histocompatibilidade maior
(MHC) ou locus DMID 1 (braço curto do cromossoma 6).
Este locus é responsável por 42% da herança da doença.
Haplótipos de MHC podem ter um efeito deletério *DQA1;
0301DQB1*0302) ou protetor (DQB * 0602). O segundo
locus de suscetibilidade chamado DMID 2 está localizado
na região 5’ do gene da insulina (braço curto do cromossoma 11). O locus DMID 2 responde por 10% da herança.
Outros loci de suscetibilidade foram identificados : DMID
3 (braço longo do cromossoma 15) [11]; DMID 4 (braço
longo do cromossoma 6) [12], DMID 7 (braço longo do
cromossoma 2) [13]; e GCK (braço curto do cromossoma
7) [14]. O locus DMID 2 têm tido progressos desde seu
estado inicial de marco anônimo para seu atual estado como
gene candidato, o minisatélite (VNTR: variável / número
de repetição simultânea) cujo polimorfismo está associado
com a doença, pertence ao gene promotor da insulina e pode
assim contribuir para sua normalização. No caso de DMID
estudos de população são de pouco interesse uma vez que
o papel de fatores genéticos e não genéticos é difícil de
averiguar. Este problema pode ser resolvido estudando-se
as variações da incidência de DMID em alguns grupos étnicos, de acordo com diferentes meio ambientais. A incidência anual de DMID em crianças que migraram da Ásia
para a Inglaterra aumentou de 3.1/100.000 em 1978/81, para
11.7/100.000 em 1988/90, ficando semelhante à população inglesa nativa [15]. Uma observação similar foi feita
com Polinésios que migraram da Ilha Samoa para a Nova
Zelândia nos quais a incidência anual de DMID subiu de
menos de 1 para 7/100.000 [16]. Estas variações de incidências ocorridas em curtos períodos de tempo são importantes demais para serem relacionadas com mudanças genéticas e muito mais provavelmente resultam de mudanças
de meio ambiente.
Além das mudanças na expressão da doença relacionada ao meio ambiente, o que torna a análise genética difícil,
acrescenta-se o fato de que o fenótipo do DMID é heterogêneo. Alguns fatores variáveis, como a idade do início do
DMID, podem ser devidos a determinantes genéticos. As
taxas de concordância para o DMID em gêmeos monozigóticos são mais altas quando a idade do início da doença é
menos de 10 anos, mais do que em uma idade acima de 15
anos [17]. Além do mais, haplótipos de pacientes DMID
com idade de início menor do que 10 anos são mais frequentemente DQA1*0301-DQB1*0302 do que os pacientes cujo diabetes ocorre em período mais tardio da vida
[18]. Os fenótipos diferindo do típico DMID, como o diabetes lento tipo I [19,20], não parecem estar associados com
haplótipos específicos. O mesmo é verdade para o DMID
associado a doenças autoimunes [21]. Em contraste, a cetoacidose ou cetose no início da doença em adulto jovem
ou adolescente negro obeso (a chamada síndrome WinterMacLaren) [22], têm sido isolado como um subtipo distinto. Este subtipo está realmente mais próximo do DMNID
do que do DMID, uma vez que não há nenhuma evidência
Diabetes & Metabolism
de autoimunidade contra células ß, nem haplótipos de suscetibilidade DMID e têm sido relatada uma constante independência de insulina [23]. Em contraste, relações entre
DMID e DMNID parecem estar presentes, pelo menos em
alguns povos [24]. Muitos dados estão em favor de uma
herança poligênica, com ambos genes desempenhando um
papel de proteção e predisposição e uma penetração regulada pelos fatores ambientais. É necessária uma determinação mais precisa de fenótipo. Isto deveria incluir a determinação de secreção de insulina residual, do pico precoce da
secreção de insulina após glicose intravenosa e determinantes de autoimunidade contra células ß (anticorpos ICA,
GAD, IA2). Estes parâmetros deverão ser determinantes
tanto no proband (objeto do estudo) quanto em outros membros da família, afetados ou não.
■ ABORDAGENS GENÉTICAS E
FENOTÍPICAS PARA DMNID
O DMNID como o DMID, é uma doença multifatorial
resultante de determinantes genéticos e ambientais. Mais
do que uma doença específica, o DMNID é uma síndrome
e parece abranger numerosas afecções. Em contraste ao
DMID, o DMNID pode ser relacionado a diferentes mecanismos patológicos envolvendo células ß, fígado, músculos ou tecido adiposo [25]. No entanto, o denominador comum para todos os subtipos é o defeito na secreção de insulina.
Heterogeneidade do DMNID
A heterogeneidade do DMNID resulta de pelo menos
três fatores: defeitos genéticos moleculares, exposição a
fatores ambientais e suscetibilidade hereditária a fatores
ambientais.
Heterogeneidade genética
Determinantes genéticos são os principais fatores da
heterogeneidade do DMNID. Nos subtipos monogênicos,
a mutação de um único gene determina o desenvolvimento
da doença. Subtipos poligênicos resultam de várias combinações de dois ou mais genes de suscetibilidade. Em alguns grupos étnicos com alta prevalência de DMNID, têm
sido relatada uma distribuição bimodal de valores de glicose no sangue, após carga oral de glicose, sugerindo a presença de um gene dominante de maior suscetibilidade [26].
As mesmas observações têm sido feitas em Índios Pima
[27], em Micronésios de Nauru [28], em Índios Seminules
[29] e Mexicanos-Americanos de San Antonio [30].
Exposição aos Fatores Ambientais
A heterogeneidade no DMNID está também relacionada com vários fatores ambientais durante a vida fetal bem
como durante a infância e idade adulta. A subnutrição maternal e fetal pode ser responsável pelo desenvolvimento
insuficiente de células ß [31]. Esta danosa “hipotrofia” de
ilhota pode ser creditada ao estilo de vida ocidental que é
caracterizado pela comida refinada e abundante e com a
ausência significativa de exercícios físicos. A suscetibili-
Vol. 01, supl. 1, 1997
dade a esta condição pode ser aumentada pelo nosso past
status de caçadores-colecionadores o que pode ter selecionado um genótipo “econômico” [32]. Este genótipo pode
ter se tornado deletério após a revolução neolítica que converteu estes povos em agricultores e pastores. Esta conversão têm sido proposta para explicar a alta prevalência de
DMNID entre os índios americanos [33]. No entanto, a
mesma conversão têm acontecido nos povos Europeus em
um passado mais ou menos remoto [34], entretanto sem
prevalência tão alta do DMNID. A heterogeneidade é também amplificada pela “plasticidade” dos fatores ambientais, os quais são pelo menos temporariamente reversíveis
pelo retorno a uma dieta e estilo de vida mais naturais [35].
Estas observações são, pelo menos em parte, a base para o
tratamento do DMNID (embora em muitos casos permaneça frustrante o resultado a longo prazo).
Interações entre fatores genéticos e ambientais
O terceiro componente da heterogeneidade no DMNID
está relacionado a diversos fatores genéticos que modulam
as conseqüências dos fatores ambientais. Por exemplo, a
mutação Tr. 64 do gene receptor adrenergético ß3 têm sido
mostrada como associada à maior capacidade de aumento
de peso [36]. Além do mais, índios Pima monozigóticos
com mutação Trp 64 têm início de DMNID 4 a 5 anos mais
cedo do que os dizigóticos e sujeitos a mutações livres [37].
Resultados semelhantes têm sido constatados em pacientes
japoneses com DMNID [38]. Um papel possível para esta
mutação na deposição de gordura abdominal e na diminuição da sensibilidade à insulina, têm sido sugerido [39]. Nos
índios Pima, observou-se uma associação entre a sensibilidade à insulina e o locus do gene FABP2 (braço longo do
cromossoma 4) [40], mas o mesmo não aconteceu em Caucasianos europeus [41], e tão pouco com Mexicanos-Americanos [30]. O gene OB responsável pela obesidade em
roedores (braço longo do cromossoma 7 em humanos) é
tido como associado à obesidade mórbida por alguns [42,
43] mas não por todos os estudos [44, 45]..
Nenhuma observação foi reportada ainda sobre uma
única mutação em um gene convertendo-se em uma proteína envolvida na sensibilidade de insulina, que fosse capaz
de explicar o DMNID por ele mesmo. No entanto, variantes de IRS1 [30, 46] e de genes de síntese glicogênica [47]
têm sido mostradas como associadas à diminuição de sensibilidade à insulina o que pode por sua vez permitir a expressão do defeito na secreção de insulina.
Subtipos de DMNID monogênicos
Apesar destas muitas dificuldades, estudos recentes baseados em parâmetros clínicos simples, tais como idade de
início, presença ou ausência de excesso de peso, modo de
herança e sinais “extradiabéticos” e seus sintomas, têm permitido que sejam descritos os subtipos monogênicos do
DMNID.
MODY (maturity-onset diabetes of the young)
O MODY é um modelo para o estudo do DMNID. Este
subtipo foi descrito por Fajans e Conn em 1960/70 [48], e
DIABETES: DOS FENÓTIPOS AOS GENÓTIPOS
23
representa cerca de 5% de todos os DMNID. O MODY é
definido por um início precoce da doença, herança autossomal dominante, e alta penetração (90%). Ele afeta pelo
menos três gerações numa família. Dadas as proeminentes
anormalidades na secreção de insulina, estudos comparativos com genes candidatos permitiram que Froguel e outros
estabelecessem que um subtipo de MODY (MODY2) fosse associado com o locus de glicoquinase (braço curto do
cromossoma 7) [49]. Esta enzima é o sensor de glicose de
célula ß que controla a taxa de secreção da insulina. A glicoquinase também está envolvida com o armazenamento
de glicose no fígado e com a síntese glicogênica. Cerca de
40 mutações das diferentes porções de codificação do gene
de glicoquinase foram relatadas [50]. MODY2 responde
por 20% dos DMNID na Europa e por mais de 50% de
todas as origens de MODY. A caracterização do genótipo
têm sido seguida pela completa descrição de fenótipo clínico: início precoce da doença nos primeiros anos de vida,
penetração quase completa antes da puberdade , baixa prevalência de obesidade e hipertensão. Como a hiperglicemia é apenas leve e progride lentamente, as complicações
renais e retinais são geralmente pequenas. Se a dieta falha
na correção da hiperglicemia, o MODY2 responde bem à
terapia com sulfoniluréias. Um fenótipo metabólico têm sido
descrito com alterações primárias na secreção de insulina
[51, 52]. Glicoquinases que sofreram mutações têm sido
produzidas “in vitro“. Um decréscimo em sua atividade
fosforilativa têm sido demonstrado. MODY1, o subtipo
correspondendo aos princípios de pedigree RW de Conn e
Fajam, foi recentemente apresentado como associado a
mutações no fator nuclear hepático do gene 4a (HNF-4a)
(braço longo do cromossoma 20) [53]. O defeito primário
na secreção de insulina também está presente neste subtipo
[54]. Um terceiro subtipo, chamado MODY 3 está associado com a mutação no fator nuclear hepático gene 1a (HFN1a) (braço longo do cromossoma 12). Este subtipo responde por cerca de 25% dos casos de início precoce de DMNID. É característico do MODY 3 uma deficiência mais
acentuada na secreção de insulina o que é responsável por
hiperglicemia mais intensa e freqüente progressão na dependência de insulina. Este subtipo é portanto associado a
maior severidade e prevalência das complicações retinais e
renais [56].
MIDD (Diabetes e Surdez Herdados Maternalmente)
Um subtipo particular de DMNID está associado às
mutações e deleções do DNA mitocondrial citoplásmico
(mDNA). O papel do mDNA já era suspeito devido a uma
transmissão de DNA maternal mais freqüente e na herança
matrilinear exclusiva observada em alguns pedigrees. Uma
deleção de 10-kb do mDNA associada ao DMNID e surdez
maternalmente herdada foram observados em uma família
[58]. Um ponto de mutação A G tRNA Leu (uur) 3243
foi descrito no mesmo ano, em uma família com o mesmo
fenótipo [59]. Esta última mutação conhecida como sendo
associada a outros fenótipos, tais como MELAS (miopatia
mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica, episódios cardiovasculares). Não foi dada nenhuma explicação clara para
a coexistência destes dois fenótipos diferentes resultantes
24
P.-J. Guillauseau
Diabetes & Metabolism
da mesma mutação. A alteração mais frequentemente observada é a mutação 3243-base par, responsável pelo DMNID. O fenótipo deste subtipo têm sido agora descrito com
detalhe.
Ele inclui manifestações musculares, surdez neurosensorial [60], distrofia macular padrão [61], bem como áreas
cerebrais de alta densidade evidenciada pela imagem em
ressonância magnética [62]. Este subtipo é também caracterizado pela deficiência de insulina, apresentando resistência à mesma apenas nas hiperglicemias mais severas
[63]. Estas anormalidades são conseqüências de um defeito na ativação da glicoquinase na célula b , ativação da hexonase no músculo e tecido adiposo [64]. Inicialmente a
hiperglicemia é controlada por dieta e agentes orais antidiabéticos, mas progride para dependência à insulina em
50% dos casos. O DMNID associado à mutação 3243 respondeu por 2% em um estudo de coortes francês [65]. Outras mutações ou deleções do mDNA têm sido relatadas
(ver revisão em 66). Em pacientes com a mutação 3243,
anticorpos de células de ilhotas e dependência de insulina
são mais frequentemente observados quando está presente
o haplótipo HLA DQ A1*0301 [67].
(EUA) e Inglaterra [76] do que em pacientes DMNID mexicano-americanos [77].
Finalmente, os genes de suscetibilidade podem conter
proteínas ainda desconhecidas. Alguns grupos de pesquisa
têm realizado a exploração do genoma completo em famílias DMNID, com a ajuda de mapas genéticos de Genethon, tendo como finalidade a localização e a duplicação
(clonagem) dos genes associados ao DMNID e a identificação de seus produtos.
Para este propósito, é imprescindível uma melhor caracterização do fenótipo dos pacientes, principalmente no que
se refere ao estado metabólico, até mesmo em um estágio
precoce de “pré-fenótipo”. A avaliação destas alterações prematuras deveria incluir a determinação da secreção precoce
de insulina após glicose intravenosa, pulsação, proporção pró
insulina cisão a 32-33 do ensaio de pró insulina, e avaliação
das anomalias na sensibilidade à insulina (clamp hiperinsulinêmico euglicêmico, modelo de avaliação homeostase ou
HOMA). A melhor hora para identificar estas alterações em
pais dos pacientes DMNID é antes que qualquer elevação de
glicose no sangue tenha acontecido, portanto antes dos efeitos confundidores da glucotoxidade.
Outros Subtipos Monogênicos
Diversas mutações do gene receptor de insulina têm sido
mencionadas [68]. No entanto, o fenótipo não é o mesmo
do DMNID uma vez que inclui extrema resistência à insulina e outras manifestações clínicas como acanthoses nigricans, síndrome de ovário policístico e hiperandrogeneismo. As anomalias na estrutura da insulina são raras (cerca
de 10 famílias). Elas estão caracterizadas pela hiperproinsulinemia sem qualquer alteração significativa na glicoregulação [69].
A pancreatite calcífica familiar que pode ser complicada
pelo DMNID progredindo lentamente para a dependência
insulínica, foi considerada, em diversas famílias como associada a mutações do gene tripsinogene catiônico [70] (3 de
8 famílias francesas - Claude Ferec - dados não publicados).
■ GENÉTICA DAS COMPLICAÇÕES DO
DIABETES
Subtipos Poligênicos
Além destes subtipos bem definidos, a maior parte dos
sinais de início tardio de DMNID permanece ainda não
identificado. Diferentes estratégias são possíveis: pesquisa
da conecção da doença com genes candidatos que convertem-se em proteínas envolvidas na glicoregulação ou com
sinais “anônimos” polimórficos.
A procura por genes candidatos têm sido a mais bem
sucedida até a presente. O gene receptor glucagon representa um dos melhores candidatos. Foi descrita uma mutação em seu código [72] que causa uma diminuição da resposta “in vitro” da insulina estimulada por glucagon [71].
Esta mutação está presente em 5% das famílias francesas
com DMNID e em 8% de pacientes DMNID sardenhos
selecionados aleatoriamente [73], mas está ausente em pacientes DMNID japoneses [73] e alemães [74]. O gene receptor de sulfoniluréia (SUR) também representa um bom
candidato [75]. Mutações no gene SUR são observadas com
maior freqüência em pacientes DMNID caucasianos de Utah
Estudos epidemiológicos prospectivos têm mostrado claramente a heterogeneidade no desenvolvimento de complicações microvasculares. Tanto o estudo Pirart quanto o
DCTT [79], demonstraram que alguns pacientes permanecem livres da retinopatia diabética apesar da hiperglicemia
crônica, enquanto outros desenvolvem lesões retinais severas a despeito do controle glicêmico perto do normal. A
nefropatia severa afeta apenas 30% dos pacientes com
DMID; aparentemente a suscetibilidade na família está
envolvida [81]. O gene aldose reductase (ALR2) pode estar envolvido em uma maior suscetibilidade à retinopatia
[82,83]. O gene de enzima de conversão da angiotensina
(ECA) (braço longo do cromossomo 17) apresenta um poliformismo de inserção - deleção (I/D).
O D allele é um fator independente de suscetibilidade
para nefropatia em DMID [84] e DMNID [85], mas não
parece ter nenhum papel no desenvolvimento da retinopatia [86]. O D allele também está associado a um aumento
do risco de infarto do miocárdio tanto em DMID [87] como
em DMNID [87,88]. Têm sido estudados outros genes de
suscetibilidade tais como o gene aldeído de dehidrogenase
2 [89], o gene do fator von Willebrand [90] e gene fibrinogênio [91]. É cedo demais para uma conclusão definitiva
no que se refere à influência destes fatores, seja separadamente ou em combinação. Também neste domínio, uma
análise sistemática dos genes de fatores envolvidos na biologia vascular tais como: os fatores de crescimento, hemostases e parâmetros de fibrinólise e em radicais livre e os
coletores da glicação do produto final, irá permitir a caracterização dos sujeitos com risco de desenvolver complicações microvasculares. Para concluir esta revisão, o progresso
na biologia molecular tornou possível começar a separar a
síndrome “diabetes” em várias doenças diferentes. Esta diversidade poderia ter sido antecipada pela existência de
Vol. 01, supl. 1, 1997
fenótipos múltiplos, apresentações clínicas, tipos de hereditariedade familiar e manifestações “extradiabéticas”. No
entanto, a heterogeneidade genética parece ser mais importante do que se imaginou. A identificação de novos subtipos de diabetes clínicas ou genéticas é portanto algo fascinante . Estes avanços deverão em um futuro próximo,
permitir uma abordagem mais racional das doenças agrupadas sob o termo “diabetes”.
DIABETES: DOS FENÓTIPOS AOS GENÓTIPOS
25
18
Vandewalle CL, Cecraene T, Schuit FC et al. Insulin autoantibodies and high titre islet cell antibodies are preferentially
associated with the HLA DQA1*0301-DQB1*0302 haplotype
at clinical onset of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus before age 10 years, but not at onset between age 10 and
40 years. Diabetologia, 1993, 36, 1155-1162.
19
Groop L, Miettinen A, Groop PH et al. Organ-specific autoimmunity and HLA-DR antigenes as markers for ß-cell destruction in patients with type II diabetes. Diabetes, 1988, 37, 99103.
20
Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ et al. Antibodies to glutamic
acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of diabetes.
Diabetes, 1993, 42, 359-362.
21
Bosi E, Becker F, Fonifacio E et al. Progression to type I diabetes in autoimmune endocrine patients with islet cell antibodies. Diabetes, 1991, 40, 977-984.
22
Winter WE, MacLaren NK, Riley WJ et al. Maturity-onset
diabetes of youth in Black Americans. N Engl J Med, 1987,
316, 285-291.
Referências
1
World Health Organization Study Group. Prevention of diabetes mellitus. Technical Report Series n° 844, WHO ed. (Geneva) 1994 : 11-18.
2.
Barnett AH, Eff C, Leslie RDG et al. Diabetes in identical twins. A
study of 200 pairs. Diabetologia, 1981, 20, 87-93.
3
Köbberling J. Studies on the genetic heterogeneity of diabetes mellitus. Diabetologia, 1971, 7, 46-49.
4
Committee on diabetic twins, Japan Diabetes Society. Diabetes
Mellitus in twins : a cooperative study in Japan. Diabetes Res Clin
Pract, 1988, 5, 271-280.
23
Umpierrez GE, Casals MMC, Gebhart SPP et al. Diabetic ketoacidosis in obese african-americans. Diabetes, 1995, 44, 790795.
5
Newman B, Selby JV, King MC et al. Concordance for type 2 (noninsulin-dependent) diabetes mellitus in male twins. Diabetologia,
1987, 30, 763-768.
24
6
Kaprio J, Tuomilheto J, Koskenvuo M et al. Concordance for type 1
(insulin-dependent) and type 2 (non-insulin-dependent) diabetes
mellitus in a population-based cohort of twins in Finland. Diabetologia, 1992, 35, 1060-1067.
Rich SS, French LR, Sprafka JM et al. HLA-associated susceptibility to type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus :
the Wadena City Health Study. Diabetologia, 1993, 36, 234238.
25
DeFronzo R, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of
NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care, 1992, 15, 318368.
7
Phillips DW. Twin studies in medical research : can they tell us
whether diseases are genetically determined ? Lancet, 1993, 341,
1008-1009.
26
Rushforth NB, Bennett PH, Steinberg AG et al. Diabetes in the
Pima Indians : evidence of bimodality in glucose tolerance
distributions. Diabetes, 1971, 20, 756-765.
8
Platz P, Jakobsen BK, Morling N et al. HLA-D and HLA-DR antigenes in genetic analysis of insulin-dependent diabetes mellitus.
Diabetologia, 1981, 21, 1108-1115.
27
Hanson RL, Elston RC, Pettitt DJ et al. Segregation analysis of
non-insulin dependent diabetes mellitus in Pima Indians : evidence
for a major gene effect. Am J Hum Genet, 1995, 57, 160-170.
9
Bell GI, Horita S, Karam JH. A polymorphic locus near the human
insulin gene is associated with insulin-dependent diabetes mellitus.
Diabetes, 1984, 33, 176-183.
28
10
Field LL, Tobias R, Magnus T. A locus on chromosome 15q26
(IDDM3) produces susceptibility to insulin-dependent diabetes
mellitus. Nature Genet, 1994, 8, 189-194.
Serjeantson S, Zimmet P. Diabetes in the Pacific : evidence for a
major gene. In : Diabetes Mellitus, Recent Knowledge on Etiology,
Complications and Treatment. Baba S, Gould MK, Zimmet P, Eds.
Sydney. Australia, Academic Press, 1994, p. 23-30.
29
11
Davies JL, Kawaguchi Y, Bennett ST et al. A geneome-wide search
for human type 1 diabetes susceptibility genes. Nature, 1994, 371,
130-136.
Elston RC, Namboodiri RR, Nino MV et al. Studies on blood and
urine glucose in Seminole Indians : indications for segregation of a
major gene. Am J Hum Genet, 1974, 26, 13-34.
30
12
Luo DF, Bui MM, Muir A et al. Affected-sib-pair mapping of a novel
susceptibility gene to insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM8)
on chromosome 6q25-27. Am J Hum Genet, 1995, 57, 911-919.
Stern MP, Mitchell BD, Blangero J et al. Evidence for a major gene
in type II diabetes and linkage analyses with selected candidate genes
in Mexican-Americans. Diabetes, 1996, 45, 563-568.
31
13
Copeman JB, Cucca F, Hearne CM et al. Linkage disequilibrium
mapping of a type diabetes susceptibility gene (IDDM7) to chromosome 2q31-q33. Nature Genet, 1995, 9, 80-85.
Hales CN, Barker DJP. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes
mellitus : the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia, 1992, 35,
595-601.
32
Neel JV. Diabetes mellitus : a “thrifty” geneotype rendered detrimental by “progress”. Am J Hum Genet, 1962, 14, 353-362.
14
Todd JA, Bell JI, McDevitt HO. HLA DQ ß-gene contributes to
susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes mellitus. Nature, 1987, 329, 599-604.
33
Wendorf M, Goldfine ID. Archeology of NIDDM. Excavation of
the “thrifty” geneotype. Diabetes, 1991, 40, 161-165.
34
15
Bodansky HJ, Staines A, Stephenson C et al. Evidence for an environmental effect in the aetiology of insulin-dependent diabetes in a
transmigratory population. Br Med J, 1992, 304, 1020-1022.
Delluc G, Delluc B, Roques M. La nutrition préhistorique. Pilote
24 Ed. Perigueux, (France) 1995, 224 p.
35
O’Dea K. Marked improvement in carbohydrate and lipid metabolism in diabetic Australian aborigenes after têmporary reversion to
traditional life style. Diabetes, 1984, 33, 596-603.
36
Clément K, Vaisse C, Manning BSJ et al. Genetic variation in the
ß3-adrenergic receptor and an increased capacity to gain weigh in
patients with morbid obesity. N Engl J Med, 1995, 333, 352-354.
37
Walston J, Silver K, Bogardus C et al. Time of onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in
16
Elliott RB. Epidemiology of diabetes in Polynesia and New Zealand. Pediatr Adolesc Endocrinol, 1992, 21, 66-71.
17
Kumar D, Gemayel NS, Deapen D et al. North-American twins
with IDDM : genetic, etiological, and clinical significance of disease concordance according to age, zygosity, and the interval
after diagnosis in first twin. Diabetes, 1993, 42, 1351-1363.
26
P.-J. Guillauseau
the ß 3 -adrenergic receptor gene. N Engl J Med, 1995, 333,
343-347.
3 8 Fujisawa T, Ikegami H, Yamato E et al. Association of Trp64Arg
mutation in the ß3-adrenergic receptor with NIDDM and body weight gain. Diabetologia, 1996, 39, 349-352.
Diabetes & Metabolism
5 9 Van Den Ouweland JMW, Lemkes HHPJ, Ruitenbeek W et al.
Mutation in mitochondrial tRNALeu(UUR) gene in a large pedigree with
maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness. Nature Genet, 1992, 1, 368-371.
6 0 Vialettes B, Paquis-Fluckiger V, Silvestre-Aillaud P et al. Extra-pancreatic manifestations in diabetes secondary to mitochondrial DNA point mutation with the tRNALeu(UUR) gene. Diabetes Care, 1995, 18, 1023-1028.
39
Widen E, Lehto M, Kanninen T et al. Association of a polymorphism
in the ß3-adrenergic receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns. N Engl J Med, 1995, 333, 348-351.
40
Prochazka L, Lillioja S, Tait JF et al. Linkage of chromosomal
markers on 4q with a putative gene determining maximal insulin
action in Pima Indians. Diabetes, 1993, 42, 514-519.
41
Humphrey SP, Mac Carthy M, Tuomilheto J et al. Chromosome 4q
locus associated with insulin resistance in Pima Indians : studies in
three European NIDDM populations. Diabetes, 1994, 43, 800-804.
6 2 Suzuki Y, Hata T, Miyaoka H et al. Diabetes with the 3243
mitochondrial tRNA Leu(UUR) mutation. Characteristic neuroimaging findings. Diabetes Care, 1996, 19, 739-743.
42
Clément K, Garner C, Hager J et al. Indication for linkage of the
human OB gene region with extreme obesity. Diabetes, 1996, 45,
687-690.
6 3 Velho G, Byrne MM, Clément K et al. Clinical phenotypes,
insulin secretion and insulin sensitivity in kindreds with maternally inherited diabetes and deafness due to mitochondrial
tRNALeu(UUR) gene mutation. Diabetes, 1996, 45, 478-487.
43
Reed DR, Ding Y, Xu W et al. Extreme obesity may be linked to
markers flanking the human OB gene. Diabetes, 1996, 45, 691-694.
44
Niki T, Mori H, Tamori Y et al. Human obese gene. Molecular screening in Japanese and Asian Indian NIDDM patients associated with
obesity. Diabetes, 1996, 45, 675-678.
45
Maffei M, Stoffel M, Barone M et al. Absence of mutations in the human OB gene in obese/diabetic subjects. Diabetes, 1996, 45, 679-682.
46
Almind K, Bjorbaek C, Vestergaard. et al. Amino-acid polymorphisms of insulin receptor substrate-1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet, 1993, 342, 828-832.
61. Massin P, Guillausseau PJ, Vialettes B et al. Macular pattern
dystrophy associated with a mutation of mitochondrial DNA.
Am J Ophthalmol, 1995, 120, 247-248.
6 4 Gerbitz KD, Gempel K, Brdiczka D. Mitochondria and diabetes. Genetic, biochemical clinical implications of the cellular
energy circuit. Diabetes, 1996, 45, 113-126.
6 5 Vionnet N, Passa P, Froguel P. Prevalence of mitochondrial gene
mutations in families with diabetes mellitus. Lancet, 1993, 342,
1429-1430.
6 6 Rötig A, Bonnefont JP, Munnich A. Mitochondrial diabetes
mellitus. Diabete Metab, 1996, 22, 291-298.
6 7 Kobayashi T, Oka Y, Katagiri H et al. Association between HLA
and islet cell antibodies in diabetic patients with a mitochondrial
DNA mutation at base pair 3243. Diabetologia, 1996, 39, 11961200.
47
Groop LC, Kankuri M, Schalin-Jänti C et al. Association between
polymorphism of the glycogene synthase gene and non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 320, 10-14.
48
Fajans SS. Scope and heterogeneous nature of MODY. Diabetes
Care, 1990, 13, 49-64.
49
Froguel P, Vaxillaire M, Sun F et al. Close linkage of glucokinase
locus on chromosome 7p to early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature, 1992, 356, 162-164.
50
Froguel P, Zouali H, Vionnet N et al. Familial hyperglycemia due
to mutations in glucokinase. Definition of a subtype of diabete mellitus. N Engl J Med, 1993, 328, 697-702.
51
Velho G, Froguel P, Clément K et al. Primary pancreatic beta-cell
secretory defect caused by mutations in the glucokinase in kindreds
of maturity onset diabetes of the young. Lancet, 1992, 340, 444-448.
52
Byrne MM, Sturis J, Clément K et al. Insulin secretory abnormalities in subjects with hyperglycemia due to glucokinase mutations. J
Clin Invest, 1994, 93, 1120-1130.
7 2 Hansen LH, Abrahamsen N, Hager J et al. The Gly 40 Ser
mutation in the human glucagon receptor associated with NIDDM results in a receptor with reduced sensitivity to glucagon. Diabetes, 1996, 45, 725-730.
53
Yamagata K, Furuta H, Oda N et al. Mutations in the hepatic nuclear factor-4a in maturity-onset diabetes of the young (MODY 1).
Nature, 1996, 384, 458-460.
7 3 Fujisawa T, Ikegami H, Takekawa K et al. A mutation in the
glucagon receptor (Gly 40 ser) : heterogeneity in the association with diabetes mellitus. Diabetologia, 1995, 38, 983-985.
54
Byrne MM, Sturis J, Fajans SS et al. Altered insulin secretory responses to glucose in subjects with a mutation in the MODY1 gene
on chromosome 20. Diabetes, 1995, 44, 699-704.
55
Yamagata K, Oda N, Kaisaki PJ et al. Mutations in the hepatocyte
nuclear factor-1a gene in maturity-onset diabetes of the young.
Nature, 1996, 384, 455-458 .
7 4 Ristow M, Busch K, Schatz H et al. Restricted geographical
extension of the association of a glucagon receptor gene mutation (Gly 40 Ser) with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract, 1996, 32, 183-185.
56
57
58
Velho G, Vaxillaire M, Boccio Vet al Diabetic complications in
NIDDM kindreds linked to the MODY3 locus on chromosome 12q.
Diabetes Care, 1996, 19, 915-919.
Thomas F, Balkau B, Vauzelle-Kervroedan F et al. Maternal effect
and familial aggregation in NIDDM. The CODIAB study. Diabetes, 1994, 43, 63-67.
Ballinger SW, Shoffner JM, Hedaya EV et al. Maternally transmitted diabetes and deafness associaced with a 10.4 kb mitochondrial
DNA deletion. Nature Genet, 1992, 1, 11-15.
6 8 Taylor SI, Cama A, Accili D et al. Mutations in the insulin
receptor gene. Endocr Rev, 1992, 13, 566-595.
6 9 Steiner DF, Tager HS, Chan SJ et al. Lessons learned form
molecular biology of insulin-gene mutations. Diabetes Care,
1990, 13, 600-609.
7 0 Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trysinogene
gene. Nature Genet, 1996, 14, 141-145.
7 1 Hager J, Hansen L, Vaisse C et al. A missense mutation in the
glucagon receptor gene is associated with NIDDM. Nature
Genet, 1995, 5, 299-304.
7 5 Aguilar-Bryan L, Nichols CG, Wechsler SW et al. Cloning of
the ß cell high-affinity sulfonylurea receptor : a regulator of
insulin secretion. Science, 1995, 268, 423-426.
7 6 Inoue H, Ferrer J, Welling CM et al. Sequence variants in the
sulfonylurea receptor (SUR) are associated with NIDDM in
Caucasians. Diabetes, 1996, 45, 825-831.
7 7 Stirling B, Cox NJ, Bell GI et al. Linkage studies in NIDDM
with markers near the sulfonylurea receptor gene. Diabetologia, 1995, 38, 1479-1481.
7 8 Pirart J. Diabète et complications dégénératives. Présentation
d’une étude prospective portant sur 4 400 observations entre
Vol. 01, supl. 1, 1997
DIABETES: DOS FENÓTIPOS AOS GENÓTIPOS
1947 et 1973. Diabete Metab, 1977, 3, 97-107 (1 rst part),
173-182 (2 nd part, 245-256 (3 rd part).
Tarnow L, Cambien F, Rossing P et al. Insertion-deletion polymorphism in the angiotensin-I-converting enzyme gene is
associated with coronary heart disease in IDDM patient with
diabetic nephropathy. Diabetologia, 1995, 38, 798-803.
87
Fujisawa T, Ikegami H, Shen GA et al. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction, but not with retinopathy or nephropathy in NIDDM. Diabetes Care, 1995, 18, 983-985.
88
Keavney BD, Dudley CRK, Stratton IM et al. UK Prospective
Diabetes Study (UKPDS) 14 Association of angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism with myocardial infarction in NIDDM. Diabetologia, 1995, 38, 948952.
89
Patel A, Hibberd ML, Millward BA et al. Chromosome 7q 35
and susceptibility to diabetic microvascular complications. J
Diabetes Complications, 1996, 10, 62-67.
Suzuki Y, Muramatsu T, Taniyama M et al. Association of
aldehyde dehydrogenease with inheritance of NIDDM. Diabetologia, 1996, 39, 1115-1118.
90
Marre M on the behalf of the GENEDIAB. Angiotensin I converting enzyme and angiotensinogene polymorphisms interact for diabetic nephropathy development. Diabetologia,
1996, 39, A 60.
Heywood DM, Mansfield MW, Grant PJ. Levels of von Willebrand factor, insulin resistance syndrome and a common VWF
gene polymorphism in non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus. Diabet Med, 1996, 13, 720-725.
91
Carter AM, Mansfield MW, Stickland MH et al. ß-fibrinogene
gene – 455 G/A polymorphism and fibrinogene levels : risk
factors for coronary artery disease in subjects with NIDDM.
Diabetes Care, 1996, 19, 1265-1268.
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329, 977986.
80
Andersen AR, Christiansen JS, Andersen JK et al. Diabetic
nephropathy in type 1 (insulin-dependent)) diabetes : an epidemiological study. Diabetologia, 1983, 25, 496-501.
81
Seaquist ER, Goetz FC, Rich S et al. Familial clustering of
diabetic kidney disease. Evidence to genetic susceptibility to
diabetic nephropathy. N Engl J Med, 1989, 320, 1161-1165.
82
Ko BCB, Lam KSL, Wat NMs et al. An (A-C) dinucleotide
repeat polymorphism marker at the 5' end of the aldose reductase gene is associated with early-onset diabetic retinopathy in
NIDDM. Diabetes, 1995, 44, 727-732.
84
85
microvascular complications in Japanese patients with NIDDM.
Diabetologia, 1996, 39, 97-102.
86
79
83
27
Doi Y, Yoshizumi H, Yoshinari M et al. Association between a
polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene and
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997,01, 28-38
Revisão
METABOLISMO DA ENERGIA CEREBRAL,
TRANSPORTE DA GLICOSE E FLUXO SANGÜÍNEO:
MUDANÇAS COM A MATURAÇÃO E
ADAPTAÇÃO À HIPOGLICEMIA
A. Nehlig
RESUMO
A maturação do cérebro caracteriza-se por um pico metabólico da energia
cerebral e fluxo sangüíneo que ocorre entre 3 e 8 anos de idade em seres humanos
e cerca de 14-17 dias de vida pós-natal em ratos. Esta alta atividade coincide
com o período de crescimento ativo do cérebro. O cérebro humano é dependente
apenas da glicose durante esse período, enquanto que o cérebro do rato usa
ambos, glicose e corpos cetônicos, para atender suas necessidades energéticas
e de biossíntese. A maturação da densidade de sítios-GLUT1 transportadores
de glicose localizados na barreira hemato-encefálica e GLUT3 na membrana
neuronal corre em paralelo com o desenvolvimento da utilização de glicose pelo
cérebro. Durante hipoglicemia aguda moderada, não ocorrem mudanças na
atividade funcional do cérebro; a utilização de glicose pelo cérebro diminui e o
fluxo sangüíneo aumenta somente quando a hipoglicemia é grave (menor do
que 2 mmol/ml). Durante hipoglicemia crônica, o cérebro adapta-se aos baixos
níveis circulantes de glicose : O número de sítios transportadores de glicose
está aumentado e a utilização da glicose e a função cerebral estão mantidas em
níveis normais enquanto o fluxo sangüíneo cerebral está aumentado mais
moderadamente do que durante hipoglicemia aguda. Dano neuronal decorrente
de hipoglicemia grave e prolongada ocorre principalmente no córtex cerebral,
no hipocampo e caudado-putamen como resultado da liberação ativa de
aminoácidos excitatórios. Diabetes & Metabolism 1997,23, 18-29.
Unitermos: maturação cerebral, utilização cerebral de glicose, fluxo sangüíneo
cerebral, transportadores cerebrais de glicose, hipoglicemia.
✍
: A. Nehling, INSERM U398, Faculté de Médecine, 11
rue Humann, 67085 Strasbourg Cedex, France. Fone: (33) 3
88 24 33 57, fax (33) (0) 3 88 24 33 60, e-mail:
[email protected]
SUMMARY
Brain maturation is characterized by a peak of cerebral energy metabolism and
blood flow occuring between 3 and 8 years of age in humans and around 14-17
days of postnatal life in rats. This high activity coincides with the period of
active brain growth. The human brain is dependent on glucose alone during that
period, whereas rat brain uses both glucose and ketone bodies to cover its
energetic and biosynthetic needs. The maturation of the density of glucose transporter sites-GLUT1 located at the blood-brain barrier and GLUT3 at the neural
membrane parallels the development of cerebral glucose utilization. During
moderate acute hypoglycaemia, there are no changes in cerebral functional
activity ; cerebral glucose utilization decreases and blood flow increases only
when hypoglycaemia is severe (lower than 2 mmol/ml). During chronic
hypoglycaemia, the brain adapts to the low circulating levels of glucose : the
number of glucose transporter sites is increased, and cerebral glucose utilization
and function are maintened at normal levels while cerebral blood flow is more
moderately increased than during acute hypoglycaemia. Neuronal damage
consecutive to severe and prolonged hypoglycaemia occurs mainly in the cerebral
cortex, hippocampus and caudate-putamen as a result of active release of
excitatory amino-acids. Diabetes & Metabolism 1997, 23, 18-29.
Key-words : cerebral maturation, cerebral glucose utilization, cerebral blood flow,
cerebral glucose transporters, hypoglycaemia.
Vol. 01, supl. 1, 1997
S
ob a maioria das condições, a glicose é o principal combustível metabólico do cérebro humano.
Oxidação de outros substratos ocorre em grau
significante durante condições anormais tais
como jejum prolongado [1] e hipoglicemia [2].
Umas poucas regiões cerebrais que não ficam além da barreira hemato-encefálica (BHE) parecem estar aptas para usar
gorduras como uma fonte de energia [3] e podem não ser
tão dependentes de glicose como todas outras regiões cerebrais. Por serem bem baixos os níveis de glicose e glicogênio, o cérebro depende do suprimento continuamente sustentado de glicose do sangue [4]. Uma vez que o cérebro
está isolado da circulação geral pela barreira hemato-encefálica (BHE), a glicose precisa passar através de células
endoteliais e membranas plasmáticas de neurônios e da glia.
O metabolismo cerebral da glicose, diferente daquele do
músculo esquelético, não está limitado pelo transporte mas
sim limitado pela fosforilação [5,6]. Em circunstâncias
normais, a transferência unidirecional sangue-cérebro de
glicose excede consideravelmente (3:1) a taxa de utilização cerebral de glicose [7,8]. Mesmo quando o transporte
torna-se limitado, como na hipoglicemia, a limitação está
na BHE, não nas membranas das células neuronais ou gliais, uma vez que a glicose é rapidamente transportada do
espaço cerebral extracelular para o compartimento intracelular [7,9].
Nesta revisão, nós iremos considerar as taxas de utilização de glicose no cérebro em desenvolvimento, a eficiência do transporte de glicose para o cérebro em condições
normoglicêmicas e hipoglicêmicas e como o cérebro é capaz de se adaptar à hipoglicemia.
■ RELAÇÕES ENTRE UTILIZAÇÃO
CEREBRAL DE GLICOSE E FLUXO DE
SANGÜÍNEO NO CÉREBRO ADULTO
Em seres humanos adultos bem como em animais adultos, a glicose representa o principal, se não o único, substrato do metabolismo da energia cerebral. Toda glicose extraída
pelo cérebro é oxidada, e no máximo 8-10% são degradados
anaerobicamente ou armazenados em tecidos [4]. Assim, a
utilização cerebral de glicose corre em paralelo com a captação cerebral de oxigênio, mostrando a mesma heterogeneidade regional. Taxas metabólicas cerebrais locais para glicose (LCMRglcs) são muito heterogêneas no tecido cerebral,
com uma relação de cerca de 4 entre regiões usando a menor
quantidade de glicose (hipotálamo, amídala) e aquelas de
maior consumo (regiões da audição) [10,11]. Isto é verdade
para todas as espécies, por exemplo, ratos [10], gatos [12],
macacos [13,14] e seres humanos [15].
No cérebro adulto, as taxas de fluxo sangüíneo cerebral
local (LCBF) são usualmente relacionadas de perto às necessidades metabólicas, de forma que as regiões com os
mais elevados LCMRglcs também tem as mais altas taxas
de LCBF. De modo semelhante, mudanças na LCMRglcs
são acompanhadas de mudanças semelhantes nas taxas de
LCBF [16,17]. Esta relação regional entre fluxo sangüíneo
cerebral e metabolismo foi demonstrada em ambos, seres
humanos adultos [18,19] e animais [16,17]. A relação en-
METABOLISMO DA ENERGIA CEREBRAL ...
29
tre as taxas de LCBF e LCMRglcs para todas regiões do
cérebro é de aproximadamente 1,5 a favor do fluxo sangüíneo [11,16,17].
■ UTILIZAÇÃO CEREBRAL DA GLICOSE NO
CÉREBRO EM DESENVOLVIMENTO.
Cérebro humano - A utilização cerebral da glicose em
lactentes com 5 semanas de idade, medida pela tomografia
por emissão de pósitrons com [18F]fluorodesoxiglicose, já
representa 71-93% do nível adulto na maioria das regiões
do cérebro, com valores absolutos variando de 13 a 25 µmol/
100g/mn. Nessa idade, as mais elevadas LCMRglcs são as
do córtex sensorimotor, tálamo, porção mediana cerebraltronco cerebral e verme cerebelar, regiões subjacentes ao
nível de função predominantemente subcortical e sensorimotor nessa idade. Aos 3 meses, as LCMRglcs aumentam
no córtex parietal, temporal e occipital, bem como nos gânglios basais. Nessa idade, muitos dos reflexos intrínsecos
subcorticais estão sendo suprimidos, e estão aparecendo
movimentos mais coordenados bem como a integração visualsensorimotora. Aos 8 meses, ocorrem aumentos subseqüentes das LCMRglcs do córtex frontal e várias regiões
associativas, e estão acompanhadas pelo aparecimento das
funções corticais mais elevadas e cognitivas e pela interação mais significativa com o ambiente [20,21].
Níveis de adulto da utilização da glicose cerebral (19 a
33 µmol/100g/min) são atingidos aos 2 anos de idade. Daí
em diante, as LCMRglcs continuam a aumentar até os 3 a 4
anos de idade quando elas atingem valores que variam de
49 a 65 µmol/100g/min que são mantidos nesse nível alto
até aproximadamente 9 anos de idade. Então elas começam a declinar, atingindo níveis de adulto no fim da segunda década. Os maiores aumentos das LCMRglcs sobre os
níveis de adulto ocorrem no córtex cerebral, enquanto que
os menores aumentos são registrados nas estruturas subcorticais e cerebelo. Os altos níveis do metabolismo da energia cerebral em crianças durante a primeira década de vida
suportam as necessidades basais de energia do cérebro bem
como a demanda biossintética para os processos muito ativos de maturação que ocorrem naquele período. Realmente, em crianças até aos 11 anos de idade, ocorre uma superprodução de neurônios, sinapses e espinhos dendríticos
[22,23]. Aos 7 anos de idade, quando o cérebro da criança
tem quase o mesmo tamanho e peso do que o cérebro do
adulto, a densidade sináptica média no córtex frontal é 40%
maior do que na mesma região do cérebro do adulto [24].
Muitos neurônios subseqüentemente morrem e existe uma
regressão dos espinhos dendríticos e sinapses [25]. Mielinização, o outro processo de maturação cerebral que ocorre durante a primeira década da vida humana, é responsável por excessivo gasto de energia [26,27].
Cérebro do rato - Ao contrário do cérebro humano, o
consumo de glicose de todo o cérebro do rato é muito baixo ao nascer (2-4 µmol/100g/min) e então tem uma elevação sigmóide entre o nascimento e a idade adulta, atingindo 65-72 µmol/100g/min no cérebro do rato adulto [10,
28]. A medida das LCMRglcs do cérebro do rato em de-
30
A. Nelig
Diabetes & Metabolism
mentam cerca de 50% e este aumento é global e não específico. Após o desmame, i.e. 21-22 dias de vida pós-natal,
as LCMRglcs aumentam em todas regiões do cérebro de
um valor em média de 25% até 35 dias de idade. Finalmente, entre 35 dias e a fase jovem adulta (cerca de 60 dias), a
utilização cerebral de glicose ainda se modifica em algumas regiões do cérebro (principalmente áreas cortical, motora e límbica do cérebro anterior), enquanto que o hipotálamo atinge a maturidade com 35 dias, i.e. na idade da
puberdade do rato [29].
Nós podemos concluir que os aumentos nas LCMRglcs
do lactente humano e do filhote de rato estão em concordância com as mudanças comportamentais, neurofisiológicas e anatômicas que ocorrem durante o desenvolvimento
cerebral, como mostrado para outras espécies tais como
carneiros [30], macacos [31] e gatos [12].
senvolvimento, medida pelo método quantitativo autoradiográfico [14C] 2-deoxiglicose [10] aplicado ao rato imaturo
em nosso laboratório [9], mostrou que as LCMRglcs são
baixas e bem homogêneas nas fases precoces de desenvolvimento pós-natal do rato, i.e. entre 10 e 17 dias (Figuras 1
e 2), exceto taxas altas em algumas áreas posteriores, principalmente regiões do tronco cerebral [29]. A maioria dos
aumentos significantes das LCMRglcs que ocorrem entre
10 e 17 dias no rato estão correlacionados com a aquisição
de funções específicas, tais como audição entre P10 e P14.
Realmente, o rato é surdo quando nasce. A abertura do
meato auditivo externo e o aparecimento de uma alta sensibilidade para sons e potenciais auditivos evocados correlacionam-se a um aumento específico da LCMRglcs nas regiões auditivas entre 10 e 14 dias. O mesmo tipo de correlação foi estabelecida para a aquisição da função visual bem
como locomoção e atividades de brincadeiras entre 14 e 17
dias de vida pós-natal no rato [28,29].
Ao contrário do que ocorre no cérebro humano, as
LCMRglcs do cérebro imaturo do rato não passam por um
aumento transitório durante a maturação. Ao invés disso,
as LCMRglcs do cérebro imaturo do rato tem um aumento
sigmóide durante o desenvolvimento pós-natal e nunca são
mais elevadas do que aquelas encontradas no cérebro adulto (Fig. 2). Entre 17 e 21 dias de idade as LCMRglcs au-
■ UTILIZAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS NO
CÉREBRO DE RATO EM
DESENVOLVIMENTO
Em virtude do alto conteúdo de lípides e baixo conteúdo de
carboidratos do leite materno, o filhote de rato desenvolve uma
cetose nutricional logo após o nascimento a qual permanece
durante todo o período de amamentação [para revisão, veja
UTILIZAÇÃO DA GLICOSE CEREBRAL
P10
P14
P21
CAPTAÇÃO DE ß-HIDROXIBUTIRATO
P10
P14
P21
FIG. 1. Autoradiogramas com [14C]2-deoxiglicose e [14C]b-hidroxibutirato de cortes cerebrais de ratos entre a idade pós-natal (P) 10 e 21 dias obtidas
no nível da substantia nigra. A densidade da granulação é baixa e bem homogênea nos cortes e representam a utilização da glicose cerebral em ratos
P10 e P14, exceto no corpo mamilar (MB). Em P21, a distribuição da densidade da granulação aumenta e torna-se heterogênea em muitas regiões,
lembrando a distribuição do marcador no cérebro adulto de rato. A densidade da granulação é bastante alta em regiões tais como o corpo medial
geniculado (MG), córtex auditivo (TeAud), hipocampo (Hi) e substância nigra - parte compacta (SNC) a qual aparece como uma linha escura em volta
da substância nigra - parte reticulada (5SNR) cuja densidade de granulação é muito menor. Com respeito à captação de ß-hidroxibutirato, a densidade
de granulação é mais alta em P14, idade em que a distribuição entre regiões é mais homogênea do que aquela do [14C]2-deoxiglicose.
Vol. 01, supl. 1, 1997
METABOLISMO DA ENERGIA CEREBRAL ...
ß-Hidroxibutirato
Taxas de utilização de substrato
(µmol/100g/min)
Glicose
Fluxo sanguíneo
(ml/100g/min)
Fluxo sanguíneo
FIG. 2. Utilização de glicose e b-hidroxibutirato pelo cérebro total do
rato expressa em mmol/100g/min, e taxas médias de fluxo sangüíneo
cerebral expressas em ml/100g/min, medida por técnicas
autoradiográficas em ratos com diferentes idades pós-natais. A contribuição do b-hidroxibutirato para o equilíbrio do metabolismo energético
total de ratos antes do desmame variou de 33 a 52% entre 10 e 21 dias
após o nascimento, diminuiu para 12% em P21, e foi muito baixo (6%)
em P35. Ele não foi medido no rato adulto, mas isto e negligível. O pico
do metabolismo energético cerebral foi alcançado em P14, enquanto as
taxas máximas de fluxo sangüíneo cerebral foram atingidas em P17.
ref. 28]. Durante esse período, os corpos cetônicos constituem
uma proporção importante (22-76%) do equilíbrio da energia
total metabólica do cérebro, e são registradas diferenças arteriovenosas cerebrais positivas para ß-Hidroxibutirato e acetoacetato, proporcionais às suas concentrações no sangue arterial [1, 32-34]. O desenvolvimento de técnicas autoradiográficas permitiu recentemente a medida de taxas regionais de captação de ß-Hidroxibutirato no cérebro de rato adulto [35,36] e
do rato antes do desmame [37].
Estes estudos mostram que a captação de ß-Hidroxibutirato pelo cérebro imaturo do rato é bastante elevada durante todo o período de amamentação, de 10 a 17 dias, atingindo níveis pico aos 14 e 17 dias (Fig. 2) [37, 38]. Estes
resultados são consistentes com estudos prévios que relatam que a taxa de utilização de ß-Hidroxibutirato é mais
alta no cérebro de 11 a 15 dias [39, 40]. Entre 17 e 21 dias,
taxas regionais de captação de ß-Hidroxibutirato diminu-
31
em de 50 a 60% em todas regiões cerebrais [37, 38]. Esta
diminuição corre em paralelo com um acentuado aumento
da utilização da glicose cerebral local durante o mesmo
período [29]. A partir daí, de 21 a 35 dias, o acúmulo tecidual de ß-Hidroxibutirato ainda diminui, cerca de 50% na
maioria das áreas cerebrais, exceto no córtex cerebral onde
a diminuição é menos acentuada (10-20%) [37]. Estes dados são consistentes com a alta permeabilidade da BHE
aos corpos cetônicos e com a alta atividade das enzimas do
metabolismo dos corpos cetônicos no cérebro do rato antes
do desmame [ para revisão, veja ref. 28]. Enquanto as taxas
de utilização de glicose mostram acentuada heterogeneidade, aquelas da captação dos corpos cetônicos são mais homogêneas, mesmo aos 14 dias quando elas são as mais elevadas (Fig. 1). As relações entre as estruturas mais marcadas (núcleo vestibular ou colículo inferior) e estruturas
menos marcadas (globo pálido ou hipotálamo) alcançam
valor de 1,3-2,0 durante a amamentação [41 42]. Esta homogeneidade muito relativa interregional da captação de
corpos cetônicos durante a amamentação é consistente com
o importante papel dos corpos cetônicos como precursores
da biossíntese de aminoácidos e lípides para a edificação
das membranas e mielina [para revisão, veja ref. 28]. É,
portanto, muito provável que os corpos cetônicos participem desses processos biossintéticos com uma eficiência
comparável em todas regiões cerebrais durante o desenvolvimento precoce. Em ratos adultos [35, 36] e controles com
35 dias [37], os mais elevados níveis de captação de ß-Hidroxibutirato são encontrados no córtex cerebral, principalmente nas camadas profundas. Os altos níveis de acúmulo de ß-Hidroxibutirato em regiões específicas do cérebro do rato adulto são atribuídos a uma heterogeneidade
regional na permeabilidade aos corpos cetônicos [35, 36],
a qual não existe no cérebro do rato antes do desmame quando taxas de transporte de corpos cetônicos são muito eficientes [45-46]. Além disso, no cérebro imaturo do rato, que
é dependente de ambos, glicose e ß-Hidroxibutirato para
seu metabolismo de energia e biossíntese, mudanças nas
LCMRglcs são específicas para regiões e acompanham
mudanças funcionais [29], como no cérebro humano [20,
21], enquanto que corpos cetônicos parecem estar orientados para a edificação celular. Ao contrário, no cérebro humano, o crescimento ativo do cérebro ocorre principalmente
entre 3 e 9 anos de idade quando glicose é o único substrato cerebral em condições normais.
■ CORRELAÇÃO ENTRE TAXAS DE
METABOLISMO ENERGÉTICO CEREBRAL
E FLUXO SANGÜÍNEO NO CÉREBRO EM
DESENVOLVIMENTO
No lactente humano, mudanças pós-natais nas taxas regionais de fluxo sangüíneo cerebral local (LCBF) são semelhantes aquelas das LCMRglcs. Ao nascer, as taxas corticais de LCBF são menores do que aquelas do adulto; depois do nascimento, elas aumentam até 5 a 6 anos de idade,
alcançando valores 50-85% maiores do que as taxas do
adulto. A partir daí elas diminuem para nível de adulto de
15 a 19 anos de idade. Valores neonatais de LCBF no tála-
32
A. Nelig
mo e cerebelo são levemente mais elevadas do que as taxas
correspondentes em adultos, mas depois de um ano de idade elas seguem o padrão comum para as curvas corticais
[47]. Assim, as mais altas taxas de LCBF ocorrem em todas regiões do cérebro no período em que são registradas
as mais altas LCMRglcs, i.e. de 3 a 9 anos de vida [20, 21,
47-49], e o desenvolvimento cognitivo da criança está relacionado a mudanças no fluxo sangüíneo nas diferentes regiões cerebrais [47].
Ao contrário da situação no cérebro humano, mudanças
pós-natais das taxas LCBF no rato diferem significativamente da maturação das LCMRglcs. Da mesma forma que
as LCMRglcs, as taxas de LCBF permanecem baixas e
homogêneas no rato até 10 dias de idade, representando
18-35% dos níveis de adulto. Entretanto, depois de 14 dias,
elas aumentam de 110-240%, atingindo um valor bastante
alto aos 17 dias semelhante às taxas LCBF registradas aos
35 dias. Entre 17 e 21 dias, as taxas LCBF aumentam novamente da maneira que mudam as LCMRglcs durante o
mesmo período até que elas atingem o nível de adulto. No
rato, a fase mais ativa do crescimento cerebral acontece antes
do desmame quando o animal depende de ambos, glicose e
corpos cetônicos, como substratos para as viascatabólicas
e biossíntese. Quando níveis médios de glicose e utilização
são somados para representar o suprimento total de substratos metabólicos, o pico de energia está situado em 14
dias [28], i.e. no mesmo período do pico LCBF [50].
Assim, no lactente humano e no filhote de rato, as taxas
de metabolismo energético cerebral e fluxo sangüíneo permanecem associados durante o desenvolvimento, com as
mais altas taxas ocorrendo para ambas espécies durante o
período de crescimento ativo cerebral. A diferença é que o
pico de atividade funcional durante o desenvolvimento precoce é maior do que as taxas em adultos de LCBF e LCMRglcs e em ratos as taxas são aproximadamente iguais.
■ TRANSPORTE DE GLICOSE PARA O
CÉREBRO
A glicose entra no cérebro através de um processo facilitado de difusão, mediado por um carregador, o qual é saturável e estereoespecífico tão bem quanto energia-, Na+ - e independente de insulina [7, 8]. Este processo é mediado por
proteínas facilitadoras do transporte de glicose. Sete membros desta família multigenética foram identificados até hoje,
as quais são conhecidas como GLUT1-7 pela ordem em que
foram clonadas [para revisão, veja 51, 52]. Duas delas
GLUT1 e GLUT3, foram detectadas no cérebro [53, 54].
GLUT1 está localizada na BHE e a GLUT3 permite o transporte de glicose através da membrana plasmática dos neurônios [51, 55]. Os microvasos do cérebro humano são ricamente dotados de um meio transportador de glicose semelhante ao transportador GLUT1 caracterizado em outras espécies mamíferas [56]. Da mesma forma, GLUT3 está presente nos processos neuronais maduros de regiões do cérebro humano, o que sugere que ele tem um papel na regulação das necessidades do tráfego dendrítico e axonal, mediando portanto a neurotransmissão [57].
GLUT1 está presente na placenta dos mamíferos (inclu-
Diabetes & Metabolism
sive a humana). Ele é geralmente abundante na população
de células placentárias em volta da circulação materna e fetal e pode portanto facilitar o suprimento efetivo de glicose
para o feto e placenta. Nos cérebros de roedores, GLUT1
está localizado na BHE e distribuído mais homogeneamente
nas diferentes áreas cerebrais. Ele não é abundante ao nascimento, constituindo cerca de 15% do nível adulto, mas aumenta quatro vezes entre 14 dias de idade e a fase adulta [55,
59, 60]. Estes dados são concordantes com a maturação pósnatal da capacidade de captação de glicose do sangue para o
cérebro [61-63]. A falta de heterogeneidade regional na expressão do GLUT1 é consistente com sua regulação pelo
crescimento e estado nutricional do animal.
GLUT3, o qual está especificamente localizado nos neurônios, tem uma densidade muito baixa no cérebro do rato
ao nascimento e aumenta em paralelo com as LCMRglcs
[29], atingindo uma distribuição regional heterogênea no
cérebro maduro [55]. No cérebro humano, a densidade de
GLUT3 é 2-3 vezes mais baixa ao nascimento do que no
adulto [57]. A regulação do GLUT3 neuronal parece estar
mais intimamente relacionada à maturação da atividade
funcional em populações neuronais e reflete diretamente
mudanças pós-natais na utilização cerebral de glicose [55].
Durante hipoglicemia leve resultante de jejum prolongado, o mRNA e proteína GLUT1 estão aumentados de 31 e
25%, respectivamente. Durante hipoglicemia moderada induzida por insulina (4,5 µmol/ml), mRNA e proteína GLUT1
aumentam de 41-43%. Estes aumentos são específicos para
o cérebro, já que mudanças não são observadas no fígado ou
rim. O mRNA GLUT1 também aumenta em culturas de células de rato de modo dependente da dose e tempo, com efeito máximo observado 20-24h após o início da hipoglicemia
[65]. A expressão do mRNA GLUT3 também é regulada pela
hipoglicemia e aumenta duas vezes com um nível de 1,7 µmol/
ml de glicose no sangue. Este aumento ocorre em regiões
seletivas do cérebro inclusive o hipocampo, giro denteado,
córtex cerebral e córtex piriforme, mas não no cerebelo [66].
Estes dados mostram que os estados endócrino e nutricional
podem regular diretamente a expressão dos transportadores
de glicose do cérebro.
Em seres humanos, os dados são menos claros. Em um
estudo, hipoglicemia leve (cerca de 3,0 µmol/ml) resultou
num aumento de três vezes da transferência de hexose através da BHE comparada aos controles euglicêmicos ou infundidos com soro fisiológico [67]. Em outro estudo, o
mesmo tipo de hipoglicemia mostrou diminuição de 50%
no transporte de glicose através da BHE [68].
■ EFEITO DA HIPOGLICEMIA AGUDA NA
UTILIZAÇÃO CEREBRAL DA GLICOSE
Quando a concentração arterial da glicose cai abaixo de
um nível crítico, aparecem atividade eletroencefalográfica
(EEG) anormal e sintomas mentais que variam da letargia
a confusão, estupor e coma. O metabolismo da energia cerebral está alterado, e falta de energia pode eventualmente
ocorrer [69-71]. Todos estes sintomas variam de acordo com
a gravidade da hipoglicemia. O EEG tem correlação com o
grau e duração da depleção de carboidrato no tecido corti-
Vol. 01, supl. 1, 1997
cal. O rápido declínio dos níveis de glicose no cérebro
ocorre sem mudanças notáveis no EEG. Ondas lentas e atividade paroxística aparecem no EEG quando a concentração celular de glicose atinge zero, e o EEG finalmente torna-se isoelétrico quando ocorre a depleção de glicogênio e
glicose-6P [71, 73].
Mudanças no metabolismo energético - Quando a concentração arterial plasmática cai de um nível normal de 6-7
µmol/ml para cerca de 2,5-3 µmol/ml, o conteúdo de glicose cerebral diminui de uma forma diretamente proporcional à concentração de glicose no sangue total [72], enquanto o metabolismo energético cerebral permanece inalterado. Abaixo de 2,5 µmol/ml, o transporte de glicose para
dentro do cérebro diminui a um ponto em que a glicose do
cérebro não mais satura a hexoquinase e torna-se insuficiente para suportar o metabolismo energético cerebral [74,
75]. Nessa concentração, o conteúdo de glicose tecidual é
tão baixo que ela representa principalmente a glicose contida nos vasos sangüíneos e fluído extracelular, e as LCMRglcs diminuem como uma função dos níveis plasmáticos
de glicose [70, 77-80].
Enquanto os níveis de glicose arterial estão pelo menos
iguais a 2,6 µmol/ml, as LCMRglcs permanecem normais
no rato adulto [81]. Quando eles caem para 2,0-2,4 µmol/
ml, eles tendem a diminuir em todas regiões cerebrais, mas
esta diminuição atinge significância somente em áreas específicas. Num estudo, as maiores reduções ocorreram nas
regiões do tronco cerebral em que a utilização de glicose é
normalmente alta, sugerindo que transporte e fornecimento torna-se limitada primeiro nas estruturas com as maiores
demandas metabólicas de glicose [82]. Em outro estudo,
taxas de utilização cerebral de glicose estavam diminuídas
no tronco cerebral, mas também no córtex cerebral, tálamo
e caudado-putamen [83]. Diferente dos outros estudos que
quantificaram a utilização da glicose pelo método [14C]2deoxiglicose [10], o último estudo usou [6-14C]glicose para
medida das LCMRglcs e encontrou problemas metodológicos [84, 85].
Durante hipoglicemia aguda grave (1,0-1,4 µmol/ml),
quando a atividade do EEG é isoelétrica, as LCMRglcs tornam-se limitadas por um influxo em todas áreas cerebrais e
intensamente diminuídas (20-65%). Depressão metabólica
estava generalizada em um estudo [83], e em todas exceto
hipotálamo e cerebelo num outro [81]. A proteção relativa
do conteúdo de glicose cerebral e metabolismo energético
no cerebelo, comparado ao do córtex cerebral, foi também
demonstrada por técnicas bioquímicas [86].
Em seres humanos, o método Kety-Schmidt e a tomografia por emissão de pósitrons mostraram que existe uma
diminuição uniforme nas taxas de utilização cerebral de
glicose induzidas por hipoglicemia moderada [68, 87, 88].
Ao contrário do rato, uma diminuição de 40% no consumo
de glicose cerebral foi registrado em seres humanos depois
de uma redução de 55% da glicemia, i.e. 2,7 µmol/ml [68].
No entanto, o efeito da hipoglicemia nas LCMRglcs em
seres humanos deveria ser mais amplamente estudada, possivelmente por métodos anatômicos mais precisos do que a
tomografia por emissão de pósitrons.
METABOLISMO DA ENERGIA CEREBRAL ...
33
Utilização de outros substratos - Durante hipoglicemia
aguda de intensidade moderada, a relação da diferença arteriovenosa de glicose para a diferença arteriovenosa de
oxigênio no córtex cerebral não muda até que os níveis de
glicemia atinjam um valor de cerca de 2 µmol/ml. Abaixo
desse valor, a diminuição das LCMRglcs sempre excede à
das LCMRO2 no rato [80] e gato [89], indicando que o cérebro está usando outros substratos de fontes exógenas e
endógenas. Reservas endógenas de carboidratos tais como
o glicogênio são esgotadas muito rapidamente após injeção de insulina [2, 80] e portanto tem uma contribuição
negligível como combustível oxidativo. Aminoácidos cerebrais [72] e fosfolípides [90] podem servir como substratos metabólicos, e o último representa uma reserva potencialmente grande de energia. A captação cerebral de ß-Hidroxibutirato, um substrato exógeno, está também muito
aumentado durante a hipoglicemia [80]. O metabolismo
cerebral dos corpos cetônicos está limitado pela sua taxa
de transporte através da BHE [33, 34, 38, 91]. Entretanto,
durante a hipoglicemia aguda no rato, a concentração arterial de corpos cetônicos é comparável ao nível na normoglicemia, sugerindo que o transporte de corpos cetônicos
através da BHE está facilitado, como ocorre no jejum prolongado [92]. Hipoglicemia que produz EEG isoelétrico
está acompanhado por uma oxidação de NADH, demonstrando que o suprimento de equivalentes redutores para a
cadeia respiratória está diminuída e que substratos alternativos não podem substituir totalmente a glicose como fonte
de equivalentes redutores para a cadeia respiratória [89].
Durante o coma hipoglicêmico, a captação cerebral de
ß-Hidroxibutirato torna-se negligível e o metabolismo aminoácido, evidenciado pelo acúmulo de amônia, está aumentado. A concentração cerebral de ácidos graxos livres aumenta de quatro a seis vezes durante esse estado, inibindo
assim o metabolismo do ß-Hidroxibutirato por competição
pela coenzima A disponível [80].
Em seres humanos, o cérebro pode usar corpos cetônicos em quantidades suficientes para influenciar sua função
durante déficit agudo de glicose no estado pós-abortivo. A
concentração arterial de ácidos graxos e corpos cetônicos
não se modifica durante hipoglicemia de curta duração mas
aumenta de 150-200% acima dos níveis basais durante hipoglicemia prolongada [93]. Este uso agudo de corpos cetônicos produz mudanças imediatas nas respostas humorais à hipoglicemia [93, 94]. Da mesma forma, a infusão de
lactato diminui substancialmente as catecolaminas, hormônio do crescimento, cortisol, e respostas sintomáticas à hipoglicemia em seres humanos e animais [96]. Lactato também está associado a uma diminuição significante do nível
de glicose plasmática no qual o cérebro se deteriora, o que
sugere que o lactato protege a função neuronal [95].
Recuperação da hipoglicemia - A taxa e grau de recuperação após administração de glicose depende da duração
e gravidade da hipoglicemia e estado neurológico do animal antes da agressão. Depois de 10 minutos de infusão de
glicose, ratos sujeitos a hipoglicemia que induz no máximo um minuto de coma recuperam totalmente seus estoques de fosfatos com alta energia bem como o estado neu-
34
A. Nelig
rológico normal. No entanto, quando a normalização dos
níveis de glicose plasmática demora mais do que um minuto de coma, o CMRO2 se mantém deprimido e os substratos
de alta energia não se normalizam. Ao mesmo tempo, a
função neurológica e o EEG permanecem anormais mesmo após 1h de infusão de glicose [80]. Durante o período
de recuperação, as LCMRglcs são marcadamente heterogêneas em animais inicialmente submetidos a hipoglicemia por 30 minutos. Na maioria das regiões, baixas LCMRglcs durante o período de recuperação correlacionam se
com baixas LCMRglcs durante a hipoglicemia, exceto no
hipocampo onde as LCMRglcs retornam aos níveis de controle durante o período de infusão de glicose [82].
Foi mostrado em seres humanos que um único intervalo
euglicêmico permite recuperação de episódios repetitivos
hipoglicêmicos de curta duração que anteriormente acreditava-se induzir função cerebral prejudicada [96]. No entanto, as respostas contraregulatórias aos episódios hipoglicêmicos repetidos estão diminuídas e atrasadas em pacientes diabéticos tratados intensivamente [98] e idosos [99],
o que contribui para sua maior vulnerabilidade à hipoglicemia grave.
■ EFEITOS DA HIPOGLICEMIA AGUDA NO
FLUXO SANGÜÍNEO CEREBRAL
Não existe consenso claro sobre a influência da hipoglicemia no fluxo sangüíneo cerebral local (LCBF). Alguns
estudos relataram que não existe nenhum efeito, mesmo
quando ela é grave o suficiente para produzir coma [69, 77,
80], enquanto outros indicam que o CBF aumenta antes ou
durante o coma hipoglicêmico [78, 79, 100]. Nenhuma
mudança no LCBF foi induzida pela hipoglicemia em vitelos ou cães recém-nascidos [101, 102]. Estas diferenças nos
resultados podem ser relacionadas à espécie ou devido à
presença ou ausência de anestesia e/ou estado nutricional
dos animais.
Em animais anestesiados, paralisados e ventilados, hipoglicemia induziu grandes aumentos (40-220%) do CBF durante o período de ondas lentas multipícos ; e parada da atividade EEG induziu um aumento adicional do CBF (até 400500%) em muitas estruturas cerebrais. Entretanto, estes grandes aumentos relacionam-se ao desenho experimental do
estudo, particularmente o uso de anestesia, uma vez que nenhum outro estudo relatou tais aumentos grandes no CBF
durante hipoglicemia. Em estudos realizados em animais em
vigília durante hipoglicemia moderada (2,6 µmol/ml), as taxas de LCBF estavam aumentadas em somente três regiões:
bulbo olfatório, caudato-putamen e tálamo [103]. Durante
hipoglicemia grave (1,29-1,51 µmol/ml), não houve mudança
no CBF no córtex cerebral em um estudo [80], e um outro
estudo mostrou um aumento geral nas taxas de LCBF (18138%) em todas regiões cerebrais, exceto uma diminuição
de 31% do LCBF no lobo neural da pituitária [103]. Pelos
dados sobre a utilização cerebral da glicose, parece que uma
concentração de 2-2,5 µmol/ml de glicose arterial é um nível crítico abaixo do qual as LCMRglcs diminuem [81, 83],
outros substratos são utilizados pelo cérebro [72, 89, 90, 9395], e estão aumentados valores do LCBF. O aumento do
Diabetes & Metabolism
LCBF durante a hipoglicemia pode refletir uma tentativa de
manter o suprimento de glicose para o cérebro quando os
níveis circulantes de glicose estão diminuídos abaixo deste
nível crítico [103]. O lobo neural da hipófise, onde o LCBF
está diminuído durante a hipoglicemia poderiam refletir uma
tentativa de manter o suprimento de glicose ao cérebro quando
os níveis de glicose circulante estão diminuídos abaixo deste
nível crítico [103]. O lobo neural da pituitária, onde o LCBF
está diminuído durante a hipoglicemia, fica fora da BHE e
poderia ser sensível a agentes vasoativos do sangue, tais como
epinefrina e norepinefrina que poderiam ser responsáveis pela
vasoconstrição vista nessa área. No cerebelo e hipotálamo,
um aumento do CBF durante hipoglicemia aguda é regulado
somente por um componente receptor b-adrenérgico. Em
outras regiões do cérebro, o aumento do LCBF induzido pela
hipoglicemia é regulado por ambos, um componente receptor b-adrenérgico e por um componente receptor não-b-adrenérgico [104].
Em seres humanos, estudos recentes mostraram que as
taxas de LCBF durante a hipoglicemia estão aumentadas
em indivíduos adultos diabéticos e controles. Esta reatividade circulatória permite um aumento na disponibilidade
de glicose cerebral durante a hipoglicemia mesmo em pacientes diabéticos [105, 108]. Além das mudanças do fluxo
sangüíneo em resposta à hipoglicemia, a autoregulação da
LCBF está perdida em todas regiões corticais, no tálamo e
no hipocampo, enquanto que as outras regiões tem taxas de
LCBF bem preservadas quando a pressão sangüínea é baixa. Assim, durante hipoglicemia grave, mesmo a hipotensão arterial relativamente moderada pode adicionar um insulto circulatório ao da hipoglicemia e afetar algumas estruturas cerebrais mais do que outras [109].
Durante o período de recuperação, taxas do LCBF estão
notavelmente reduzidas em algumas áreas cerebrais, i.e.
córtex cerebral, hipocampo e caudado-putamen, que mostram taxas de fluxo sangüíneo de somente 20-35% dos valores centrais. Em outras regiões, principalmente a formação ponte-reticular e córtex cerebelar, não ocorre hipoperfusão. As regiões nas quais o fluxo está reduzido durante o
período de recuperação também mostram uma marcante
redução concomitante das LCMRglcs, induzindo a um descompasso entre o fluxo sangüíneo cerebral e taxas de utilização de glicose durante o período de recuperação que poderia levar ao dano final celular que ocorre [81-100].
■ COMPARAÇÃO DOS EFEITOS DA
HIPOGLICEMIA AGUDA E CRÔNICA
Hipoglicemia induzida por privação de glicose por 4872h em cultura de células neuronais leva a uma regulação
para cima do transportador de glicose localizado na BHE,
i.e. GLUT1 [65], bem como daquele localizado na membrana da célula neuronal, GLUT3 [66]. O mesmo fenômeno é observado in vivo depois de 3-5 dias de hipoglicemia
induzida por jejum prolongado ou injeção de insulina [64,
66, 110]. A regulação para cima dos dois transportadores
cerebrais de glicose em resposta à hipoglicemia crônica
representa um mecanismo protetor contra depleção de energia no cérebro. Adicionalmente, somente o transporte de
Vol. 01, supl. 1, 1997
hexose através da BHE é afetado durante a hipoglicemia
crônica, enquanto que não se modifica o transporte do aminoácido, ácido monocarboxílico e colina. Estes dados falam contra a possibilidade de maior recrutamento capilar
durante hipoglicemia crônica e falam a favor de um número aumentado de sítios transportadores de glicose [110].
A transferência de glicose do sangue para o cérebro está
aumentada em várias regiões do cérebro (córtex sensorimotor, hipotálamo, hipocampo e tronco cerebral) durante
hipoglicemia crônica versus aguda de mesma intensidade
(2,2-2,3 µmol/ml). Estas áreas cerebrais são principalmente aquelas nas quais as LCMRglcs estão aumentadas pela
hipoglicemia crônica quando comparada à aguda [111]. Em
todas regiões cerebrais estudadas, as LCMRglcs durante
hipoglicemia crônica não diferem daquelas registradas em
animais controle. Além disso, ratos cronicamente hipoglicêmicos são capazes de manter respostas evocadas somato-sensorias a níveis de hipoglicemia de 1,5 µmol/ml, o qual
quando induzido agudamente, resulta em resposta atenuada em seres humanos [112] e ratos [72]. Portanto, a capacidade aumentada de transporte de glicose do sangue para o
cérebro que acompanha a hipoglicemia crônica em muitas
(mas não todas) regiões cerebrais permite que o cérebro
funcione de modo relativamente normal, mesmo frente a
reduções adicionais da glicemia a níveis associados agudamente com profundos distúrbios funcionais do cérebro [72,
111, 113]. Estes fenômenos de regulação por outro lado
aumentam as LCMRglcs e melhoram a função geral do indivíduo quando comparado ao que é visto durante a hipoglicemia aguda [111].
Taxas de LCBF estão aumentadas em todas regiões cerebrais exceto no cerebelo e hipotálamo durante hipoglicemia crônica grave (1,97 µmol/ml) induzida por infusão contínua de insulina por 6-7 dias. No entanto, a magnitude do
aumento registrado durante hipoglicemia crônica não é tão
grande como aquela medida durante a hipoglicemia aguda
de mesmo grau [114]. Portanto, ajustes na regulação da
LCBF ocorrem durante a hipoglicemia crônica comparada
à aguda. Os aumentos da regulação do LCBF durante hipoglicemia crônica parece ser devida somente ao componente não-ß, enquanto que o ß-componente parece ser não funcional. Ou os receptores adaptam-se à presença do agonista ou o agonista está ausente do sítio receptor [104].
■ DANO NEURONAL INDUZIDO PELA
HIPOGLICEMIA
A distribuição do dano hipoglicêmico cerebral foi bem
descrito em seres humanos, macacos e ratos. O cérebro
parece ser relativamente resistente ao dano neuronal induzido pela hipoglicemia. Realmente, necrose neuronal não é
observada a não ser que o EEG mostre períodos de isoeletricidade [115]. Necrose de células neuronais no córtex
cerebral, estriado e ambas, área CA1 e giro denteado do
hipocampo pode ser vista no dano hipoglicêmico do cérebro humano [116-118]. Em ratos e macacos, dano neuronal é encontrado no córtex cerebral, hipocampo e caudadoputamen [119-122]. Como notado previamente para o metabolismo energético e fluxo sangüíneo, o cerebelo parece
METABOLISMO DA ENERGIA CEREBRAL ...
35
ser uma estrutura bastante resistente ao dano neuronal induzido pela hipoglicemia [123].
Hipoglicemia causa morte neuronal, embora não pela
privação simples e direta de glicose e energia aos neurônios. Ao invés disso, dados experimentais indicam que a ativação dos receptores excitatórios neuronais [124] do subtipo N-metill-D-aspartato (NMDA) [125] é o mediador da
morte neuronal por hipoglicemia. A natureza das excitotoxinas cerebrais produzidas endogenamente que causam o
dano cerebral hipoglicêmico ainda não está claramente estabelecida. Hipoglicemia causa um acentuado aumento dos
níveis de aspartato em todo tecido cerebral [123] mais um
aumento de 16 vezes na concentração de aspartato e um
aumento de 3 vezes de glutamato no espaço extracelular
[125, 126]. Ambos, aspartato e glutamato são capazes de
ativar vários tipos de receptores aminoácidos excitatórios,
inclusive receptores NMDA. Durante a hipoglicemia, o bloqueio dos receptores NMDA reduz ambos, o efluxo de
aminoácidos excitatórios das células cerebrais [127] e dano
neuronal em várias regiões principais do cérebro, inclusive
o estriado, área CA1 e giro denteado do hipocampo [127131]. Necrose neuronal pode ser reduzida pela administração de MK-801, um antagonista não competitivo do receptor NMDA, mesmo na fase de hipoglicemia profunda, acompanhada de atividade de ondas lentas no EEG, mesmo que
resulte em coma com atividade isoelétrica do EEG [131].
O potencial papel deletério do dano neuronal induzido
pelo cálcio e hipoglicemia permanecem sob debate. Coma
hipoglicêmico, como a isquemia, está acompanhado por
uma translocação de cálcio extracelular para os fluidos intracelulares. A recuperação do conteúdo de cálcio extracelular ocorre em duas fases, possivelmente porque que entra
na célula no coma hipoglicêmico é sequestrado e/ou ligado, permitindo preservação parcial dos estoques de trifosfato nucleosídeo e ausência de acidose [132]. Estes dados
são confirmados pelo fato que nenhuma proteção, pelo contrário, uma piora da necrose neuronal foi observada quando ratos hipoglicêmicos foram tratados com um antagonista do cálcio, dihidropiridina [133].
■ CONCLUSÃO
As conseqüências da hipoglicemia no transporte cerebral
de glicose, metabolismo e fluxo sangüíneo foram quase que
estudados exclusivamente em seres humanos e animais adultos. Muito poucos dados estão disponíveis na literatura para
estes parâmetros com respeito às conseqüências da exposição à hipoglicemia da atividade funcional do cérebro em
desenvolvimento de seres humanos e animais. Somente o
período neonatal, durante o qual a hipoglicemia é uma grande preocupação, foi estudado mais extensivamente. No entanto, não existe ainda consenso quanto ao nível de hipoglicemia que poderia ser deletério ao recém-nascido a termo ou
prematuro., especialmente em termos das patologias associadas. Seria portanto necessário o desenvolvimento de outros
estudos sobre a possível adaptação da função cerebral durante hipoglicemia na infância quando o cérebro é dependente de um grande suprimento de glicose para suportar as
necessidades energéticas e biossintéticas.
36
A. Nelig
Diabetes & Metabolism
Referências
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
Hawkins RA, Williamson DH, Krebs HA. Ketone-body utilization
by adult and suckling rat brain in vivo. Biochem J, 1971, 122, 1318.
Aghard CD, Chapman AG, Nilsson B, Siesjö BK. Endogenous substrates utilized by rat brain in severe insulin-induced hypoglycemia.
J Neurochem, 1981, 36, 490-500.
Vannucci S, Hawkins RA. Substrates of energy metabolism in the
pituitary and pineal gland. J Neurochem, 1983, 41, 1718-1725.
Siesjö BK. Brain Energy Metabolism. Chichester, John Wiley and
Sons, 1978.
Robinson PJ, Rapoport SI. Glucose transport and metabolism in
the brain. Amer J Physiol, 1986, 250, R127-R136.
Furler SM, Jenkins AB, Storlien LH, Kraegen EW, Barnett D. In
vivo location of the rate- limiting step of hexose uptake in muscle
and brain tissue of rats. Amer J Physiol, 1991, 261, E337-E347.
Lund-Andersen H. Transport of glucose from blood to brain. Physiol Rev, 1979, 59, 305-352.
Pardridge WM. Brain metabolism : A perspective from the bloodbrain barrier. Physiol Rev, 1983, 63, 1481-1535.
Gjedde A, Diemer NH. Autoradiographic determination of regional
brain glucose content. J Cereb Blood Flow Metab, 1983, 3, 303310.
Sokoloff L, Reivich M, Kennedy C et al. The 14Cdeoxyglucose
method for the measurement of local cerebral glucose utilization :
Theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetized albino rat. J Neurochem, 1977, 28, 897-916.
Sokoloff L. Cerebral circulation, energy metabolism, and protein
synthesis : General characteristics and principles of measurement.
In : Phelps M, Mazziotta J, Schelbert H, eds. “Positron Emission
Tomography and Autoradiography : Principles and Applications for
the Brain and Heart’’. Raven Press (New York), 1986, 1-71.
Chugani HT, Hovda DA, Villablanca JR, Phelps ME, Xu WF. Metabolic maturation of the brain : a study of local cerebral glucose
utilization in the developing cat. J Cereb Blood Flow Metab, 1991,
11, 35-47.
Jacobs B, Chugani HT, Allada V et al. Developmental changes in
brain metabolism in sedated rhesus macaques and vervet monkeys
revealed by positron emission tomography. Cerebral Cortex, 1995,
3, 222-233.
Kennedy C, Sakurada O, Shinohara M, Jehle J, Sokoloff L. Local
cerebral glucose utilization in the normal conscious macaque
monkey. Ann Neurol, 1978, 4, 293-301.
Phelps ME, Huang SC, Hoffman EJ, Selin C, Sokoloff L, Kuhl DE.
Tomographic measurement of local cerebral glucose metabolic rate
in humans with (18-F)2-fluoro-2-deoxy-d-glucose : Validation of
method. Ann Neurol, 1979, 6, 371-388.
Kuschinsky W. Coupling of function, metabolism, and blood flow
in the brain. News Physiol Sci, 1987, 2, 217-220.
Sokoloff L. Relationship among local functional activity, energy
metabolism and blood flow in the central nervous system. Fed Proc,
1981, 40, 2311-2316.
Raichle ME. Measurement of local cerebral blood flow and metabolism in man with positron emission tomography. Fed Proc, 1981,
40, 2331-2334.
Raichle ME, Grubb RL, Mokhtar HG, Eichling JO, Ter-Pogossian
MM. Correlation between regional cerebral blood flow and oxidative metabolism. In vivo studies in man. Arch Neurol, 1976, 33,
523-526.
Chugani HT, Phelps ME. Maturational changes in cerebral function in infants determined by 18FDG positron emission tomography.
Science, 1986, 231, 840-843.
Chugani HT, Phelps ME, Mazziotta JC. Positron emission tomography study of human brain functional development. Ann Neurol,
1987, 22, 487-497.
Purves D, Lichtman JW. Elimination of synapses in the developing
nervous system. Science, 1980, 210, 153-157.
Rabinowicz T. The differentiate maturation of the human brain cortex. In : Falkner F, Tanner JM, eds. Human Growth, Vol 3. “Neuro-
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
biology and Nutrition”. Plenum Press (New York), 1979, 97123.
Huttenlocher PR. Synaptic density in human frontal cortex - Developmental changes and effects of aging. Brain Res, 1979, 163, 195205.
Cowan WM, Fawcett JW, O’Leary DDM, Stanfield BB. Regressive events in neurogenesis. Science, 1984, 225, 1258-1265.
Holland BA, Haas DK, Norman D, Brandt-Zawadski M, Newton
TH. MRI of normal brain maturation. Amer J Neuroradiology, 1986,
7, 201-208.
Yakovlev PI, Lecours AR. The myelogenetic cycles of regional
maturation of the brain. In : Minkowski A, ed. “Regional Development of the Brain in Early Life’’. Davis Co (Philadelphia), 1967, 370.
Nehlig A, Pereira de Vasconcelos A. Glucose and ketone body metabolism in the neonatal rat brain. Prog Neurobiol, 1993, 40, 163221.
Nehlig A, Pereira de Vasconcelos A, Boyet S. Quantitative autoradiographic measurement of local cerebral glucose utilization in freely moving rats during postnatal development. J Neurosci, 1988, 8,
2321-2333.
Abrams RM, Itoh M, Frisinger JE, Patlak CS, Pettigrew KD, Kennedy C. Local cerebral glucose utilization in fetal and neonatal sheep. Amer J Physiol, 1984, 246, R608-R618.
Kennedy C, Sakurada O, Shinohara M, Miyaoka M. Local cerebral
glucose utilization in the newbom macaque monkey. Ann Neurol,
1982, 12, 333-340.
Cremer JE. Substrate utilization and brain development. J Cereb
Blood Flow Metab, 1982, 2, 394-407.
Kraus H, Schlenker S, Schwedesky D. Developmental changes of
cerebral ketone body utilization in human infants. Hoppe Seyler’s Z
Physiol Chem, 1974, 355, 164-170.
Krebs HA, Williamson DH, Bates MW, Page MA, Hawkins RA.
The role of ketone bodies in caloric homeostasis. Adv Enzyme Regul, 1971, 9, 387-409.
Hawkins RA, Biebuyck JF. Ketone bodies are selectively used by
individual brain regions. Science, 1979, 205, 325-327.
Hawkins RA, Biebuyck JF. Regional brain utilization of ketone
bodies. In : Passonneau JV, Hawkins RA, Lust WD, Welsh FA, eds.
“Cerebral Metabolism and Brain Function”. Williams and Wilkins
(Baltimore), 1980, 255-263.
Nehlig A, Boyet S, Pereira de Vasconcelos A. Autoradiographic
measurement of local cerebral ß-hydroxybutyrate uptake in the rat
during postnatal development. Neuroscience, 1991, 40, 871-878.
Nehlig A. Respective roles of glucose and ketone bodies as substrates for cerebral energy metabolism in the suckling rat. Dev Neurosci, 1996, 18 : 426-433.
DeVivo DC, Leckie MP, Agrawal HC. D-ß-Hydroxybutyrate : a
major precursor of amino acids in the developing rat brain. J Neurochem, 1975, 25, 161-170.
Dombrowski GJ, Swiatek KR, Chao KL. Lactate, 3-hydroxybutyrate, and glucose as substrates for the early postnatal rat brain. Neurochem Res, 1989, 14, 667-675.
Cremer JE. Measurement of brain substrate utilization in adult and
infant rats using various 14C-labeled precursors. In : Passonneau JV,
Hawkins RA, Lust WD, Welsh FA, eds. “Cerebral Metabolism and
Neural Function” Williams and Wilkins (Baltimore), 1980, 300-308.
Miller AL. Regional glucose and ß-hydroxybutyrate use by developing rat brain. Metab Brain Dis, 1986, 1, 53-61.
Cremer JE, Braun LD, Oldendorf WH. Changes during development in transport processes of the blood-brain barrier. Biochim Biophys Acta, 1976, 448, 633-637.
Cremer JE, Cunningham VJ, Pardridge WM, Braun LD, Oldendorf
WH. Kinetics of blood-brain barrier transport of pyruvate, lactate
and glucose in suckling, weanling and adult rats. J Neurochem, 1979,
33, 439-445.
Daniel PM, Love ER, Moorehouse SR, Pratt OE. The transport of
ketone bodies into the brain of the rat (in vivo). J Neurol Sci, 1977,
34, 1-13.
Vol. 01, supl. 1, 1997
46 Moore TJ, Lione AP, Sugden MC, Regen DM. ß-Hydroxybutyrate transport in rat brain : developmental and dietary modulations. Amer J Physiol, 1976, 230, 619-630.
47 Chiron C, Raynaud C, Mazière B et al. Changes in regional
cerebral blood flow during brain maturation in children and
adolescents. J Nucl Med, 1992, 33, 696-703.
48 Kennedy C, Sokoloff L. An adaptation of the nitrous oxide method
to the study of cerebral circulation in children : normal values for
cerebral blood flow and cerebral metabolic rate in childhood. J Clin
Invest, 1957, 36, 1130-1137.
49 Rubinstein M, Denays R, Ham HR et al. Functional imaging of
brain maturation in humans using iodine-123-iodoamphetamine and
SPECT. J Nucl Med, 1989, 30, 1982-1985.
50 Nehlig A, Pereira de Vasconcelos A, Boyet S. Postnatal changes in
local cerebral blood flow measured by the quantitative autoradiographic 14Ciodoantipyrine technique in freely moving rats. J Cereb
Blood Flow Metab, 1989, 9, 579-588.
51 Pessin JE, Bell GI. Mammalian facilitative glucose transporter family : structure and molecular regulation. Annu Rev Physiol, 1992,
54, 911-930.
52 Bell GI, Burant CF, Takeda J, Gould GW. Structure and function of
mammalian facilitative glucose transporters. J Biol Chem, 1993,
268, 19161-19164.
53 Pardridge WM, Boado RJ, Farrell CR. Brain-type glucose transporter (GLUT-1) is selectively localized to the blood-brain barrier.
J Biol Chem, 1990, 265, 18035-18040.
54 Maher F, Vannucci SJ, Simpson IA. Glucose transporter isoforms
in brain : absence of GLUT3 from the blood-brain barrier. J Cereb
Blood Flow Metab, 1993, 13, 342-345.
55 Vannucci SJ. Developmental expression of GLUT1 and GLUT3
glucose transporters in rat brain. J Neurochem, 1994, 62, 240-246.
56 Kalaria RN, Gravina SA, Schmidley JW, Perry G, Harik SI. The
glucose transporter of the human brain and blood-brain barrier. Ann
Neurol, 1988, 24, 757-764.
57 Mantych GJ, James DE, Chung HD, Devaskar SU. Cellular localization and characterization of Glut 3 glucose transporter isoform in
human brain. Endocrinology, 1992, 131, 1270-1278.
58 Hahn T, Hartmann M, Blaschitz A et al. Localization of the high
affinity facilitative glucose transporter protein GLUT1 in the placenta of human, marmoset monkey (Callithrix jacchus) and rat at
different developmental stages. Cell Tissue Res, 1995, 280, 49-57.
59 Devaskar S, Zahm DS, Holtzclaw L, Chundu K, Wadzinski BE.
Developmental regulation of the distribution of rat brain insulininsensitive (Glut 1) glucose transporter. Endocrinology, 1991, 129,
1530-1540.
60 Bondy CA, Lee WH, Zhou J. Ontogeny and cellular distribution of
brain glucose transporter gene expression. Mol Cell Neurosci, 1992,
3, 305-314.
61 Daniel PM, Love ER, Pratt OE. The effect of age upon the influx of
glucose into the brain. J Physiol, 1978, 274, 141-148.
62 Fuglsang A, Lomholt M, Gjedde A. Blood-brain transfer of glucose
analogs in newborn rats. J Neurochem, 1986, 46, 1417-1428.
63 Dyve S, Gjedde A. Glucose metabolism of fetal rat brain in utero,
measured with labeled deoxyglucose. Acta Neurol Scand, 1991, 83,
14-19.
64 Koranyi L, Bourey RE, James D, Mueckler M, Fiedorek FT, Jr, Permutt MA. Glucose transporter gene expression in rat brain : Pretranslational changes associated with chronic insulin-induced hypoglycemia, fasting, and diabetes. Mol Cell Neurosci, 1991, 2, 244-252.
65 Boado RJ, Pardridge WM. Glucose deprivation causes posttranscriptional enhancement of brain capillary endothelial glucose transporter gene expression via GLUT1 mRNA stabilization. J Neurochem, 1993, 60, 2290-2296.
66 Nagamatsu S, Sawa H, Inoue N, Nakamichi Y, Takeshima H, Hoshino T. Gene expression of GLUT3 glucose transporter regulated by
glucose in vivo in mouse brain and in vitro in neuronal cell cultures
from rat embryos. Biochem J, 1994, 300, 125-131.
67 Shapiro ET, Cooper M, Chen CT, Given BD, Polonsky KS. Changes in hexose distribution volume and fractional utilization of 18F2-deoxy-2-fluoro-D-glucose in brain during acute hypoglycemia in
METABOLISMO DA ENERGIA CEREBRAL ...
37
humans. Diabetes, 1990, 39, 175-180.
68 Blomqvist G, Gjedde A, Gutniak M et al. Facilitated transport
of glucose from blood to brain in man and the effect of moderate hypoglycaemia on cerebral glucose utilization. Eur J Nucl
Med, 1991, 18, 834-837.
69 Kety SS, Woodford RB, Harmel MH, Freyhan FA, Appel KE, Schmidt CF. Cerebral blood flow and metabolism in schizophrenia. The
effect of barbiturate semi-narcosis, insulin coma and electroshock.
Amer J Psychiatry, 1947-1948, 104, 765-770.
70 Ferrendelli JA, Chang MM. Brain metabolism during hypoglycemia. Effect of insulin on regional central nervous system glucose
and energy reserves in mice. Arch Neurol, 1973, 28, 173-177.
71 Lewis LD, Ljunggren B, Norberg K, Siesjö BK. Changes in carbohydrate substrates, amino acids and ammonia in the brain during
insulin-induced hypoglycemia. J Neurochem, 1974, 23, 659- 671.
72 Lewis LD, Ljunggren B, Ratcheson RA, Siesjö BK. Cerebral energy state in insulin-induced hypoglycemia, related to blood glucose
and to EEG. J Neurochem, 1974, 23, 673-679.
73 Feise G, Kogure K, Busto R, Scheinberg P, Reinmuth OM. Effect
of insulin hypoglycemia upon cerebral energy metabolism and EEG
activity in the rat. Brain Res, 1976, 126, 263-280.
74 Crone C. Facilitated transfer of glucose from blood to brain tissue.
J Physiol, 1965, 181, 103-113.
75 Gjedde A. Rapid steady-state analysis of blood-brain glucose transfer
in rat. Acta Physiol Scand, 1980, 108, 331-339.
76 Paschen W, Siesjö BK, Ingvar M, Hossmann KA. Regional differences in brain glucose content in graded hypoglycemia. Neurochem Pathol, 1986, 5, 131-142.
77 Eisenberg S, Seltzer HS. The cerebral metabolic effects of acutely
induced hypoglycemia in human subjects. Metabolism, 1962, 11,
1162-1168.
78 Della Porta P, Maiolo AT, Negri VU, Rossella E. Cerebral blood
flow and metabolism in therapeutic insulin coma. Metabolism, 1964,
13, 131-140.
79 Norberg K, Siesjö BK. Oxidative metabolism of the cerebral cortex
of the rat in severe insulin-induced hypoglycemia. J Neurochem,
1976, 26, 345-352.
80 Ghajar JBG, Plum F, Duffy TE. Cerebral oxidative metabolism and
blood flow during acute hypoglycemia and recovery in unanesthetized rats. J Neurochem, 1982, 38, 397-409.
81 Abdul-Rahman A, Siesjö BK. Local cerebral glucose consumption
during insulin-induced hypoglycemia, and in the recovery period
following glucose administration. Acta Physiol Scand, 1980, 110,
149-159.
82 Suda S, Shinohara M, Miyaoka M, Lucignani G, Kennedy C, Sokoloff L. The lumped constant of the deoxyglucose method in hypoglycemia : effects of moderate hypoglycemia on local cerebral glucose utilization in the rat. J Cereb Blood Flow Metab, 1990, 10,
499-509.
83 Bryan RM Jr, Keefer KA, MacNeill C. Regional cerebral glucose
utilization during insulin-induced hypoglycemia in unanesthetized
rats. J Neurochem, 1986, 46, 1904-1911.
84 Brondsted HE, Gjedde A. Measuring brain glucose phosphorylation with labeled glucose. Amer J Physiol, 1988, 254, E443-E448.
85 Collins RC, McCandless DW, Wagman IL. Cerebral glucose utilization : comparison of 14Cdeoxyglucose and 6-14Cdeoxyglucose
quantitative autoradiography. J Neurochem, 1987, 49, 1564-1570.
86 Ratcheson RA, Blank AC, Ferrendelli JA. Regionally selective
metabolic effects of hypoglycemia in brain. J Neurochem, 1981,
36, 1952-1958.
87 Gottstein U, Held K. Insulinwirkung auf den menlischen Hirnenmetabolismus von Stoffwechselgesunden and Diabetikern. Klin
Wschr, 1967, 45, 18-23.
88 Gutniak M, Blomqvist G, Widen L, Stone-Elander S, Hamberger
B, Grill V. Brain uptake and metabolism of U-11C-D-glucose in insulin-dependent diabetic subjects. Amer J Physiol, 1990, 258, E805E812
89 Bryan RM, Jr, Jobsis FF. Insufficient supply of reducing equivalents to the respiratory chain in cerebral cortex during severe insulin induced hypoglycemia in cats. J Cereb Blood Flow Metab, 1986,
38
A. Nelig
6, 286-291.
90 Hinzen DH, Becker P, Müller U. Einfluss von Insulin auf den
regionalen Phospholipidstoffwechsel des Kaninchengehirns in
vivo. Pflügers Arch Physiol, 1970, 321, 1-14.
91 Hawkins RA, Williamson DH, Krebs HA. Ketone body utilization
by adult and suckling rat brain in vivo. Biochem J, 1971, 122, 1318.
92 Gjedde A, Crone C. Induction processes in blood-brain transfer of
ketone bodies during starvation. Amer J Physiol, 1975, 229, 11651169.
93 De Feo P, Perriello G, De Cosmo S et al. Comparison of glucose
counterregulation during short-term and prolonged hypoglycemia
in normal humans. Diabetes, 1986, 35, 563-569.
94 Amiel SA, Archibald HR, Chusney G, Williams AJK, Gale EAM.
Ketone infusion lowers hormonal responses to hypoglycemia : evidence for acute cerebral utilization of a non-glucose fuel. Clin Sci,
1991, 81, 189-194.
95 Maran A, Cranston I, Lomas J, Macdonald I, Amiel SA. Protection
by lactate of cerebral function during hypoglycemia. Lancet, 1994,
343, 799-800.
96 Thurston JH, Hauhart RE, Schiro JA. Lactate reverses insulin-induced hypoglycemia stupor in suckling-weanling mice : biochemical correlates in blood, liver, and brain. J Cereb Blood Flow Metab,
1983, 3, 498-506.
97 Lingenfelser T, Buettner UW, Uhl H et al. Recovery of hypoglycemia-associated compromised cerebral function after a short interval of euglycaemia in insulin-dependent diabetic patients. Electroencephalog Clin Neurophysiol, 1994, 92, 196-203.
98 Amiel SA, Pottinger RC, Archibald HR et al. Effect of antecedent
glucose control on cerebral function during hypoglycemia. Diabetes Care, 1991, 14, 109-118.
99 Marker JC, Cryer PE, Clutter WE. Attenuated glucose recovery from
hypoglycemia in the elderly. Diabetes, 1992, 41, 671-678.
100 Abdul-Rahman A, Agardh CD, Siesjö BK. Local cerebral blood
flow during severe hypoglycemia, and in the recovery period following glucose injection. Acta Physiol Scand, 1980, 109, 307-314.
101 Gardiner RM. The effects of hypoglycemia on cerebral blood flow
and metabolism in the new-born calf. J Physiol, 1980, 298, 37-51.
102 Hernandez MJ, Vannucci RC, Salcedo A, Brennan RW. Cerebral
blood flow and metabolism during hypoglycemia in newborn dogs.
J Neurochem, 1980, 35, 622-628.
103 Bryan RM Jr, Hollinger BR, Keefer KA, Page RB. Regional cerebral and neural lobe blood flow during insulin-induced hypoglycemia in unaesthetized rats. J Cereb Blood Flow Metab, 1987, 7, 96102.
104 Hollinger BR, Bryan RM, Jr. Beta-receptor mediated increase in
cerebral blood flow during hypoglycemia. Amer J Physiol, 1987,
253, 949-955.
105 MacLeod KM, Hepburn DA, Deary IJ et al. Regional cerebral blood
flow in IDDM patients : effects of diabetes and of recurrent severe
hypoglycemia. Diabetologia, 1994, 37, 257-263.
106 Kerr D, Stanley JC, Barron M, Thomas R, Leatherdale BA, Pickard
J. Symmetry of cerebral blood flow and cognitive responses to hypoglycemia in humans. Diabetologia, 1993, 36, 73-78.
107 Neil HA, Gale EA, Hamilton SJ, Lopez-Espinoza I, Kaura R, McCarthy ST. Cerebral blood flow increase during insulin-induced
hypoglycemia in type 1 (insulin dependent) diabetic patients and
control subjects. Diabetologia, 1987, 30, 305-309.
108 Tallroth G, Ryding E, Agardh CD. The influence of hypoglycemia
on regional cerebral blood flow and cerebral volume in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia, 1993, 36, 530535.
109 Siesjö BK, Ingvar M, Pelligrino D. Regional differences in vascular autoregulation in the rat brain in severe insulin-induced hypoglycemia. J Cereb Blood Flow Metab, 1983, 3, 478-485.
110 McCall AL, Fixman LB, Fleming N, Tornheim K, Chick W, Ruderman NB. Chronic hypoglycemia increases brain glucose transport.
Amer J Physiol, 1986, 251, E442-E447.
111 Pelligrino DA, Segil LJ, Albrecht RF. Brain glucose utilization and
transport and cortical function in chronic vs. acute hypoglycemia.
Diabetes & Metabolism
Amer J Physiol, 1990, 259, E729-E735.
112 Pramming S, Thorsteinsson A, Theilgaard A, Pinner EM, Binder C. Cognitive function during hypoglycemia in type I diabetes mellitus. Brit Med J, 1986, 292, 647-650.
113 Agardh CD, Rosen I. Neurological recovery after hypoglycemic coma in the rat : correlation with cerebral metabolism. J
Cereb Blood Flow Metab, 1983, 3, 78-85.
114 Bryan RM, Jr, Pelligrino DA. Cerebral blood flow during chronic hypoglycemia in the rat. Brain Res, 1988, 475, 397-400.
115 Auer RN, Olsson Y, Siesjö BK. Hypoglycemic brain injury in
the rat. Correlation of density of brain damage with the EEG
isoelectric time : a quantitative study. Diabetes, 1984, 33, 10901098.
116 Kalimo H, Olsson Y. Effect of severe hypoglycemia on the
human brain. Acta Neurol Scand, 1980, 62, 345-356.
117 Auer RN. Hypoglycemic brain damage. Stroke, 1986, 17, 488496.
118 Auer RN, Hugh J, Cosgrove E, Curry B. Neuropathologic
findings in three cases of profound hypoglycemia. Clin Neuropathol, 1989, 8, 63-68.
119 Brierley JB, Brown AW, Meldrum BS. The nature and time
course of the neuronal alterations resulting from oligemia and
hypoglycemia in the brain of Macaca mulatta. Brain Res,
1971, 25, 483-499.
120 Auer RN, Wieloch T, Olsson Y, Siesjö BK. The distribution of
hypoglycemic brain damage. Acta Neuropathol, 1984, 64,
177-191.
121 Auer RN, Kalimo H, Olsson Y, Siesjö BK. The temporal evolution of hypoglycemic brain damage. I. Light and electron
microscopic findings in the rat cerebral cortex. Acta Neuropathol, 1985, 67, 13-24.
122 Auer RN, Kalimo H, Olsson Y, Siesjö BK. The temporal evolution of hypoglycemic brain damage. II. Light and electron
microscopic findings in the rat hippocampus. Acta Neuropathol, 1985, 67, 25-36.
123 Agardh CD, Kalimo H, Olsson Y, Siesjö BK. Hypoglycemic
brain injury : Metabolic and structural findings in rat cerebellar cortex during profound insulin-induced hypoglycemia
and in the recovery period following glucose administration.
J Cereb Blood Flow Metab, 1981, 1, 71-84.
124 Auer RN, Kalimo H, Olsson Y, Wieloch T. The dentate gyrus in
hypoglycemia. Pathology implicating excitotoxin-mediated neuronal necrosis. Acta Neuropathol, 1985, 67, 25-36.
125 Sandberg M, Butcher SP, Hagberg H. Extracellular overflow of neuroactive amino acids during severe insulin-induced hypoglycemia :
in vivo dialysis of the rat hippocampus. J Neurochem, 1986, 47,
178-184.
126 Butcher SP, Sandberg M, Hagberg H, Hamberger A. Cellular origins of endogenous amino acids released into the extracellular fluid
of the rat striatum during insulin-induced hypoglycemia. J Neurochem, 1987, 48, 722-728.
127 Westerberg E, Kehr J, Ungerstedt U, Wieloch T. The NMDA-antagonist MK-801 reduces extracellular amino acid levels during hypoglycemia and prevents striatal damage. Neurosci Res Comm, 1988,
3, 151-158.
128 Wieloch T. Hypoglycemia-induced neuronal damage prevented by
an N-methyl-D-aspartate antagonist. Science, 1985, 230, 681-683.
129 Simon RP, Schmidley JW, Meldrum BS, Swan JH, Chapman AG.
Excitotoxic mechanisms in hypoglycemic hippocampal injury. Neuropathol Appl Neurobiol, 1986, 12, 567-576.
130 Monyer H, Goldberg MP, Choi DW. Glucose deprivation neuronal
injury in cortical culture. Brain Res, 1989, 483, 347-354.
131 Papagapiou MP, Auer RN. Regional neuroprotective effects of the
NMDA receptor antagonist MK-801 (Dizocilpine) in hypoglycemic brain damage. J Cereb Blood Flow Metab, 1990, 10, 270-276.
132 Kristian T, Gidö G, Siesjö BK. Brain calcium metabolism in hypoglycemic coma. J Cereb Blood Flow Metab, 1993, 13, 955-961.
133 Auer RN, Anderson LG. Hypoglycaemic brain damage : effect of a
dihydropyridine calcium channel antagonist in rats. Diabetologia,
1996, 39, 129-134.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997,01, 39-45
Artigo Original
ANÁLISE DE FATORES DE RISCO EM MULHERES
OBESAS E ASSOCIAÇÃO À GORDURA VISCERAL
A.C. Lerário, A. Bosco, M. Rocha, A.T. Santomauro, W. Luthold, D. Giannella, B.L. Wajchenberg
RESUMO
Possíveis associações entre aumento da massa adiposa visceral e concentração lipêmica sérica, tolerância à glicose e insulinemia (dosagem por
radioimunoensaio específico) foram estudados como fatores de risco para doença cardiovascular em 50 mulheres adultas obesas sem diabetes conhecido e
11 mulheres com peso adequado. A área de adiposidade das vísceras abdominais foi avaliada por tomografia computadorizada (CT) e as concentrações de
insulina foram “reais”. Diabete foi observada em 6 mulheres obesas (12 %) e a
intolerância à glicose em 13 (26 %). Nestas mulheres obesas, a adiposidade
visceral apresentou correlação significante com VLDL-colesterol, triglicérides,
pressão arterial sistólica e diastólica, enquanto que o tecido subcutâneo
correlacionou-se negativamente com colesterol e VLDL-colesterol. A insulinemia
não se presentou aumentada nem correlacionou-se com outros fatores de risco
na obesidade visceral. Em conclusão, foi observada uma associação entre grande acúmulo de adiposidade visceral, dislipidemia, aumento de pressão arterial
diastólica, mas não foi notada correlação significativa entre insulinemia de jejum ou resposta da insulina a teste de tolerância a glicose oral (oGTT). A escolha pelo sexo feminino pode ter sido um fator importante nas observações [68,74].
SUMMARY
Possible associations between increased visceral fat component and serum lipid
concentrations, glucose tolerance and insulinaemia (specific radioimmunoassay)
were studied as risk factors for cardiovascular disease in 50 adult obese women
without known diabetes and 11 lean normal women. Visceral abdominal fat
areas were evaluated by computed tomography and “true” insulin concentrations. Diabetes was observed in 6 obese women (12 %) and impaired glucose
tolerance in 13 (26 %). In obese women, visceral fat area correlated significantly
with VLDL-cholesterol, triglycerides, and systolic and diastolic blood pressure,
whereas subcutaneous area correlated negatively with cholesterol and LDLcholesterol. Insulinaemia was not increased in visceral obesity nor correlated
with other risk factors. An association between increased visceral fat accumulation, dyslipidaemia and increased diastolic blood pressure was observed, but
no significant correlations were noted between fasting « true » insulin or insulin
response on an oral glucose tolerance test and intra-abdominal fat areas or
dyslipidemia. The gender of the patients could have been an important factor in
these last observations. Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 68-74.
Unitermos : obesidade, obesidade abdominal, resistência à insulina, fatores de
risco cardiovasculares.
Keywords: obesity, abdominal obesity, insulin resistance, cardiovascular risk
factors.
✍
: A.C. Lerário, Rua Itapeva 378, Cj 133, 01332-000 São
Paulo - SP - Brasil Tel : 55(11)251-0133 Fax : 55(11)287-0177.
Unidade de diabetes, Laboratório de Investigação Médica,
(LIM 25) e Departamento de Radiologia, do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo, Brasil.
40
A. C. Lerário
E
studos epidemiológicos relatam uma associação entre obesidade severa e mortalidade devido a crescentes índices de doenças cardio e
cérebro vasculares e diabetes [1,4]. Porém, em
obesidade moderada, a distribuição de gordura
no corpo parece ser o indicador mais importante para as alterações metabólicas e cardiovasculares, nesta inconstante correlação entre índice de massa corporal ( BMI) e estes fatores
de risco tem sido demonstrados em diferentes estudos [2,5].
Há mais de 40 anos J. Vague [6] descreveu uma relação entre
obesidade do tronco superior (obesidade andróide) e aumento
da prevalência de diabete e ateriosclerose, vários outros estudos epidemiológicos e clínicos sugerem que a obesidade
abdominal esteja associada com alterações da homeostase
de glicose e metabolismo lipídico [3,7]. Kissebach et al e
Desprès et al [10] notaram que em mulheres na pós menopausa, a adiposidade intra abdominal medida através de CT,
apresentam correlação com níveis séricos de glicose no tempo 120 minutos em um oGTT (oral Glicose Tolerance Test).
Por fim Marin et al [11], em um estudo com 16 homens portadores de grande variação da distribuição adiposa corporal,
não descreveu correlação entre massa visceral, grande concentração de lipídeos na adiposidade omental e teste de sobrecarga com glicose, permanecendo a glicose nos parâmentros referenciais e a insulinemia no limite superior dos referenciais. A maioria dos ensaios realizados para quantificar a
concentração de insulina apresentam reação cruzada com a
proinsulina plasmática, a contribuição da proinsulina para a
concentração da insulina plasmática ainda não foi adequadamente determinada. Shiraishi et al [12] observaram que a
proinsulina apresentou um aumento desproporcional na intolerância à glicose, mas não na obesidade.
Reaven et al [13] num estudo com indivíduos obesos e não
obesos, com graus variávies de intolerância à glicose, concluíram que a concentração real de insulina, em resposta a refeições mistas, aumenta em indivíduos obesos com intolerância
à glicose, e não altera em obesos normais. O propósito do
estudo em mulheres obesas saudáveis com diferentes graus de
tolerância à glicose, foi investigar uma possível correlação com
adiposidade visceral (CT) com outros fatores de risco cardiovascular e concentração de insulina plasmática. A técnica de
radioiminoensaio (RIA) usada para quantificar a insulina não
apresentou reação cruzada com pro insulina.
■ AMOSTRA
Pacientes:– 50 mulheres obesas adultas sem história de diabete, hipertensão ou outras doenças crônicas, que foram
examinadas periodicamente na Unidade de Diabete e 11
mulheres saudáveis, não obesas, que também foram selecionadas para o estudo. As pacientes foram mantidas em suas
dietas regulares, as que faziam uso de medicação ou exercícios excessivos foram excluídas do estudo. Todas as pacientes apresentavam estabilidade de peso durante os vários meses que antecederam o estudo.
Na seleção das pacientes constaram históricos detalhados, exames físicos e laboratoriais. Antes de começar a investigação, foi obtido o consentimento por escrito de cada
participante.
Diabetes & Metabolism
Antropometria e distribuição adiposa: - Todas as pacientes foram pesadas em jejum e pela manhã. O índice de massa
corporal (BMI) foi determinado pela fórmula: peso (kg)/
altura² (m).
A distribuição da adiposidade corporal foi determinada
pela relação cintura/quadril (waist-to-hip ratio-WHR) calculada pela medida da circunferência mais larga em cima
do trocantes maior, por medida de CT de suas áreas intra
abdominais e sub cutânea em corte transversal ao nível do
umbigo. Todas as CT foram realizadas por CGR CE 12000
Scanner (CGR, Paris , França). As áreas de adiposidade
foram determinadas por imagem obtidas usando um computador IBM 286 com programa específico JAVA 1.3 (Yandel Scentific, USA). A relação da adiposidade da víscera
intra abdominal com a adiposidade sub cutânea (V/S) foi
calculada como índice relativo de acumulação adiposa intra abdominal. A determinação de pressão sanguínea foi
feita por 3 medidas em braço direito, após 10 minutos em
posição sentado, usando-se um manômetro de mercúrio com
manguito apropriado.
Testes laboratoriais:- Amostras sanguíneas das pacientes estudadas foram colhidas pela manhã, com jejum adequado para determinação sérica de triglicérides (TG), colesterol total (Col), ácido úrico (Ur-A), HDL-, LDL-,
VLDL-colesterol, glicose plasmática, insulina e outros
ácidos graxos livres (FFA). Um oGTT com estímulo de
75g de glicose foi realizado, as amostras sanguíneas foram colhidas nos tempos 30, 60, 90, 120, e 180 minutos
após sobrecarga para dosar insulina e FFA. Triglicérides, colesterol total, ácido úrico e glicose foram determinados por métodos enzimáticos, usando kits comerciais (Boehringer Manheim, Alemanha). HDL-colesterol
sérico foi determinado por método de precipitação,
VLDL-colesterol foi calculado através da concentração
sérica do triglicérides (TG/5) e a concentração do colesterol LDL foi calculada pela diferença entre colesterol
total e a soma do VLDL e HDL (equação de Friedwald)
[14,15]. FFA foi medido por método colorimétrico após
extração do plasma com uma mistura de clorofórmio,
metanol e heptano. A insulina “específica” ou “real“ foi
determinada por radioimunoensaio usando anticorpo de
insulina de porquinho da guiné, que apresentou reação
cruzada com a pro insulina < 0,2% [31,32]. Cem microlitros de plasma (ou padrão) foram encubados overnight
a 4° C com 100ml de anticorpos diluídos de acordo com
o protocolo de procedimento e 100 ml de tampão. Após
a primeira incubação, 100 ml I125 monoiodado (15000
cpm)-(tyr-AI4) insulina porcina (Amersham International, Buckinghamshire, Grã-Bretanha) foi adicionada e
incubada overnight a 4°C. O complexo antigeno anticorpo foi precipitado com 100 ml do segundo anticorpo
de porquinho da guiné de carneiro (Pel-Freez Biologicals, Rogers, AR, USA). Após incubação overnight a 4°C,
100ml de soro bovino (1/10, v/v) e 1 ml de 6,4% glicol
polietileno 8,000 MW (Sigma Chemicak C., St. Louis,
Mo, USA) foram adicionados. Os tubos foram centrifugados a 3,000 g por 30 minutos, e a radioatividade foi
medida através de um gamma-counter. A sensibilidade
Vol. 01, supl. 1, 1997
FATORES DE RISCO EM MULHERES OBESAS ...
da reação foi de 0,25 m IU. O coeficiente de variação
intra ensaio foi de 7,0%, 10,0% e 13,0%; e o coeficiente
de variação inter ensaio foi de 16,8%, 20,1% e 23,3%, a
13,50 e 79 m U/ml de insulina, respectivamente. Um
software que usou uma curva trapezoidal, integrou os
resultados de glicose e insulina do oGTT, que deram abaixo dos níveis basais.
Estatísticas:- Os dados foram armazenados e analisados
num computador IBM-PC usando o software True Epistat
Statistical (Epistat Services, Richardson, Tx, USA). Análise de variância (ANOVA) foi usada para avaliar diferenças entre os grupos, e significância estatistíca entre os mesmos foi analisada e ajustada pelo teste de Bonferroni’s
Multiple Ranking. A análise estatística comprovando os
vários resultados entre as pacientes, foi baseada nos testes de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis, e análise regressas simples e múltiplas foram usadas no estudo para relacionar as variações. Os resultados foram expressos com
média ± desvio padrão (SD).
41
■ RESULTADOS
Características dos pacientes obesos:- Não foram encontradas diferenças significativas entre as idades e tolerância
à glicose nas pacientes obesas. Seis pacientes obesas (12%)
foram diagnosticadas diabéticas (D) (glicose de jejum ≥
140 mg/dl; glicose após 2 horas de sobrecarga ≥ 200 mg/
dl), 12 (26%) apresentaram intolerância (I) com glucose de
jejum < 140 mg/dl e um nível de glicose (entre 0 e 120
minutos > 200 mg/dl) e os demais 31 (62%) foram considerados não diabéticos (NDO) de acordo com os critérios
da NDDG [17]. Cada grupo foi composto por mulheres
em pré e pós menopausa ( D: 3/6; I; 6/13; NDO: 11/31).
Entre as mulheres saudáveis não obesas, 9 não são menopausadas e 2 o são. Os dados antropométricos e as determinações laboratoriais desse grupo de pacientes obesas e do
grupo de controle, estão resumidos na tabela-1. Exceto para
HDL e FFA de jejum, todo o estudo do índice da adiposidade corporal e dados laboratoriais apresentaram valores
significativamente elevados em obesas em relação a mu-
TABELA I
Dados Antropométricos e laboratoriais para amostra estudada (N = 61) (Média ± DP).
Obesas (n = 50)
Não-obesas(n= 11)
Diabéticas(n = 6)
Alteradas(n = 13)
Não-diabéticas(n = 31)
IDADE
44.5 ± 10.0
44.5 ± 10.7
42.5 ± 11.1
36.8 ± 8.18
IMC
39.1 ± 6.2
36.4 ± 8.1
36.1 ± 6.2
22.2 ± 2.36* a, d, c,
WHR
0.97 ± 0.06
0.94 ± 0.08
0.91 ± 0.13
0.77 ± 0.05* a, d, f,
VIS-A
122.3 ± 53.1
122.7 ± 61.0
103.3 ± 62.6
28.3± 18.5* a, d, f,
SUB-A
478.7 ± 134.5
254.3 ± 168.6
412.1 ± 205.2
123.1 ± 55.5* a, d,
V/S
0.24 ± 0.09
0.37 ± 0.22
0.31 ± 0.22
0.22 ± 0.09
COL
199.7 ± 32.6
243.1 ± 66.3
195.3 ± 37.8
166.9 ± 36.0* e, f,
LDL-C
124.7 ± 30.5
156.5 ± 60.1
125.2 ± 32.1
102.2 ± 32.6* a
HDL-C
41.0 ± 9.9
53.2 ± 17.2
46.3 ± 11.7
51.1 ± 12.8
TG
169.8 ± 57.6
163.3 ± 74.5
119.3 ± 56.9
68.1 ± 21.4* a, f,
VLDL-C
34.0 ± 11.2
32.8 ± 14.9
23.9 ± 11.5
13.6 ± 4.3* a, d,
UR.A
5.2 ± 1.1
5.7 ± 1.1
5.3 ± 1.3
4.3 ± 0.51* a, d, f,
S-BP
141.7 ± 29.9
133.1 ± 19.7
134.5 ± 17.8
104.5 ± 12.1* a, d, f,
D-BP
91.7 ± 9.8
86.5 ± 7.7
89.8 ± 10.9
68.6 ± 7.1* a, d, f,
FPG
3.1 ± 2.0
6.5 ± 8.7
5.7 ± 6.6
1.9 ± 1.4
FPI
3.1 ± 2.0
6.5 ± 8.7
5.7 ± 6.6
1.9 ± 1.4
GLU-A
11388 ± 4408
10418 ± 3559
4468 ± 2060
4230 ± 3341* a, c, e, f,
INS-A
3887 ± 944
7458 ± 4759
8326 ± 5351
4708 ± 1796
FFA
0.273 ± 0.152
0.285 ± 0.160
0.217 ± 0.098
0.218 ± 0.085
%FFA
67.7 ± 13.5
75.3 ± 13.4
70.5 ± 19.8
37.0 ± 12.6* a, d, f,
Abreviações : IMC : índice de massa corporal, WHR : relação cintura/quadril, VIS-A : área visceral abdominal , SUB-A : área subcutânea
abdominal, V/S : relação visceral/subcutânea, Col : Colesterol, LDL-C : LDL-colesterol, TG : Triglicérides, VLDL-C : VLDL-colesterol, SBP : pressão sanguínea sistólica, D-BP : pressão sanguínea de diastólica. Significância : p < 0.05. * Análise de variância (ANOVA) entre
os grupos : a = diabéticos vs não-obesos, b = diabéticos vs alterados, c = diabéticos vs não-diabéticos, d = não-diabéticos vs não-obesos,
e = não-diabéticos vs alterados, f = alterados vs não-obesos.
42
A. C. Lerário
Diabetes & Metabolism
Trinta e oito pacientes (76%) apresentaram área visceral
aumentada, enquanto que os 12 remanescentes (24%) tiveram área visceral < 65 cm², dentro do normal. Os obesos
com maior área visceral , apresentaram significativamente
maiores concentrações plasmáticas em jejum de colesterol
total, triglicérides, LDL, VLDL e maior pressão arterial
diastólica, do que aqueles com menor gordura visceral.
Porém, não foi constatada nenhuma correlação estatisticamente significativa entre os dois grupos no que diz respeito
a pressão sanguínea sistólica e HDL, glicose, insulina e
ácidos graxos livres (FFA) (figuras -1 e 2).
Quando enfocados exclusivamente os 31 obesos, com
tolerância à glicose normal, e dividindo-os em tercis de
acordo com a área intra abdominal, não houve diferença
estatisticamente significativa, em nenhum dos parâmetros
estudados, exceto por pressão diastólica aumentada no grupo dos obesos com aumento da área visceral (3° tercil).
lheres normais. Para pacientes obesas, a comparação de 3
grupos apresentados, não evidenciou diferenças estatísticamente significativas em insulina de jejum e FFA, mas a
dosagem de insulina no teste de tolerância à glicose foi significativamente baixa em pacientes diabéticas em relação
aos outros 2 grupos. 37 (74%) das mulheres obesas eram
brancas caucasianas (CC) com descendência européia, e
13 (26%) eram de diferentes miscigenações de negros-africanos, índios e brancos não caucasianos (N-C).
No grupo de controle, 3 N-C (27%), 8 C (73%), nenhuma diferença significativa entre C e N-C foi observada nas
medições efetuadas. Nas pacientes obesas, essa mesma
comparação não apresentou diferenças significativas nos
dados atropométricos e pressão sanguínea, exceção feita
para o nível de ácido úrico ( 6,08 ± 1,49 vs 5,18 ± 1,00
mg/dl, p < 0,01) no grupo de não caucasianas (N-C). Com
base nessas observações, os dados relativos à raça de pacientes obesas e não obesas, foram agrupados dentro de cada
grupo de pacientes.
A distribuição de gordura e insulinemia:- Quando os dados para obesos foram comparados com seus “verdadeiros” níveis em jejum de insulina, i.e. > 4,7 m UI/ml (média
+ 2 desvios padrão-SD em indivíduos normais) ou mais
baixo (dentro do valor normal), não houve diferenças estatísticas, exceto para baixos V/S (p < 0,05) e HDL ( p <
0,05) e altos ácido úrico ( p< 0,02) nos pacientes com hiperinsulinemia de jejum.
Correlação de fatores de risco cardio vasculares com obesidade e distribuição de gordura: - A relação entre fatores
de risco cardio vasculares, obesidade e distribuição de gordura como avaliou a correlação das variáveis testadas em
análise multifatorial é mostrada na tabela-2. Uma correlação significante foi observada entre área visceral abdomina e triglicérides ( e VLDL-colesterol ), pressões sanguíneas sistólicas e diastólicas. A área subcutânea visceral
mostra somente correlação negativa com colesterol total e
com LDL-colesterol. A razão V/S foi correlacionada com
colesterol total, LDL, triglicérides e VLDL. Entretanto, os
índices antropométricos BMI e WHR não foram significativamente correlacionados com risco cardiovascular.
■ DISCUSSÃO
Obesidade é altamente associada com diabete não insulino-dependente, e ambos são considerados importantes fatores de risco para doença cardiovascular (CVD),
provavelmente associados a outros fatores como lipidiosaumentados, hiperinsulinemia, intolerância a carboidratos e pressão sanguínea aumentada. Esses fatores são frequentemente observados nesses pacientes como resultado de componentes genéticos e/ou fatores de risco ambientais e diminuição da atividade física [ 10, 18, 19]. De
fato, nossos pacientes obesos (BMI > 30) apresentam ácido úrico e lipídios aumentados (colesterol total, LDL-colesterol e triglicérides) e alta pressão sanguínea sitólica e
diastólica. A prevalência de diabete e intolerância à glico-
Comparação entre gordura visceral e fatores antropométricos do risco cardiovascular:- Para investigar a relação
entre distribuição de gordura abdominal e outros parâmetros de gordura e pressão arterial , os obesos foram divididos em dois grupos dependendo da área de gordura visceral fosse ≥ 65 cm² (Vh) ou < 65 cm² (Vn) isto é ± 2 desvios
padrão, para os resultados obtidos em nossa clínica em
pacientes normais para gordura visceral intra abdominal.
TABELA II
Correlação entre fatores de risco cardiovasculares e indices de distribuição de gordura em 50 mulheres obesas (não-diabéticas : n = 31; alteradas :
n = 13; diabéticas : n = 6).
oGTT
área
glicose
oGTT
área
insulina
oGTT
FF
A
FFA
menor
Colest
total
Colest
HDL
Colest
VLDL
Colest
LDL
Triglic
total
PS
Sistólica
PS
Diastólica
BMI
0.05
– 0.07
– 0.13
– 0.25
– 0.26
0.03
– 0.22
0.03
0.23
0.23
WHR
0.26
0.14
0.15
0.001
– 0.21
0.23
0.001
0.23
0.11
0.09
gor VIS-A (V)
0.21
– 0.15
0.07
0.24
– 0.13
0.37 * *
0.21
0.37 * *
0.29 * *
0.48 * *
gor SUB-A (S)
– 0.10
0.13
– 0.10
– 0.30 *
– 0.21
– 0.01
– 0.29 *
– 0.01
0.01
0.12
V/S
0.14
– 0.12
0.14
0.29 *
– 0.10
0.28 *
0.28 *
0.28 *
0.15
0.22
* p < 0.05. * * p < 0.01. OGTT = teste de tolerância de glicose oral. FFA = ácidos graxos livres. PS = pressão sanguínea, gor= gordura
Vol. 01, supl. 1, 1997
FATORES DE RISCO EM MULHERES OBESAS ...
43
FIGUA -1. Comparação de idade e medidas em 50 mulheres obesas conforme área de gordura visceral no abdomém:
área visceral ≥ 65 cm² (Vh), (n=38) e
área visceral < 65 cm² (Vn), (n=12); * < p < 0,05; V/S= proporção áreas
gorduras visceral x subcutânea. Dados apresentados como média ± SD.
FIGURA 2. Comparação de aspectos metabólicos em 50 mulheres obesas, conforme área de gordura visceral no abdomém.
área visceral ≥ 65 cm² (Vh), (n=38) e
área visceral < 65 cm² (Vn), (n=12); * p < 0,05. Dados apresentados
conforme média ± SD.
se neste grupo de pacientes obesos (12% e 39% respectivamente) foi aumentada em comparação com os não obesos na mesma faixa etária [20]. Para obesidade moderada
observada em nossos pacientes, os dados publicados são
ainda inconclusivos quanto a prever o aumento da incidência de doença coronariana e diabetes, exceto quando
outro fator de risco está associado [5].
Estudo cruzados e prospectivos indicam que pode haver uma correlação grande ou pequena entre obesidade
moderada e diabetes ou doença cardiovascular em diferentes populações [3, 5, 19, 21]. Os possíveis fatores dessa
discrepância incluem as diferentes intensidades de outro
fator de risco que pode coexistir e/ou as características da
distribuição da gordura [5, 7, 19]. Realmente alguns estu-
44
A. C. Lerário
dos [7, 8, 22, 24] indicam que a gordura visceral abdominal, analisada por diferentes técnicas, é intimamente relacionada a diabetes e dislipidemia e poderia assim, ser um
melhor diagnosticador do risco cardiovascular. Recentes
estudos clínicos e epidemiológicos definiram a resistência
à insulina e hiperinsulinemia como o defeito responsável
pelas alterações metabólicas relacionadas ao risco aumentado nesses pacientes com obesidade visceral [21] . Em
nosso estudo [23, 28] as mulheres obesas com uma área
grande de gordura visceral em CT abdominal, e sem diferenças no BMI e WHR comparadas com outras mulheres
com área visceral normal, lípides plasmáticos aumentados
(col., LDL, TG, VLDL) e hipertensão diastólica, também
apresentaram correlação entre estes parâmetros, que são
concordantes com outros estudos [21, 23, 28]. Entretanto,
não foram encontrados diferenças entre insulinemia de jejum e ácidos graxos livres FFA e glicose durante o oGTT.
Quando os pacientes obesos foram analisados quanto ao
nível de insulina aumentado ou normal, não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros metabólicos ou pressão sanguínea; exceto por maior HDL-colesterol e ácido úrico , nos indivíduos com gordura visceral. O
fato de não haver ocorrido um aumento significativo nos
níveis de insulina de jejum nos indivíduos obesos com
maior quantidade de gordura visceral, é contraditório à
relatos que mostram aumento nos níveis de insulina [13,
22, 26, 28, 30], porém estão de acordo com observações de
Fujioka et al [27] em mulheres japonesas com este tipo de
obesidade. Uma explicação para essa divergência seria aterogenicidade de etiopatogeina do diabete, devido à diferenças em populações ou reações cruzadas na insulina ou
seu precursor, a pro insulina [30,31].
A maioria dos estudos porém, mostram uma correlação
significativa entre gordura abdominal e WHR, independentemente do BMI e insulina sérica, seja pelo ensaio
usual que não tem reação cruzada com a pro insulia, ou
pelo método específico (no qual a pro insulia não apresenta reação cruzada apreciável) no que diz respeito a
homens obesos e não obesos [32, 33]. Além disso, num
estudo das células gordurosas do omento, obtidas de biópsias cirúrgicas de homens e mulheres obesos [43], demonstra que os homens obesos tem maiores depósitos de
gordura , com grandes adipócitos que apresentam maior
sensibilidade hormonal da atividade da lipase, e maior
sensibilidade ß-3 adrenorreceptor, associado com maior
WHR, insulina circulante, glicose e pressão sanguínea,
do que no grupo de mulheres.
Hiperinsulinemia foi descrita na obesidade e em pacientes com tolerância à glicose alterada. Porém, não há correlação consistente entre o grau de hiperinsulinemia e obesidade, dessa forma o papel da hiperinsulinemia na história
natural do diabete mellitus permanece controverso [35]. Em
nosso coorte de obesos, ambos os grupos com glicose normal ou tolerância à glicose alterada apresentou “verdadeiras” insulinas de jejum aumentadas em comparação com
indivíduos normais, entretanto nenhuma diferença foi notada em relação a áreas de insulina. Nossas constatações
não confirmam Reaven et al [13], que indica que a “verdadeira” insulina é aumentada em obesos com intolerância à
Diabetes & Metabolism
glicose, porém estão em conformidade com Shiraishi et al
[12], que indica um aumento desproporcional da secreção
da insulina é responsável pela hiperinsulinemia na presença de intolerância à glicose. Hiperinsulinemia e resistência
à insulina são fatores de risco importantes, porém, não
necessariamente relacionado ao complexo sindrômico determinado por fatores genéticos e ambientais [5, 8, 36].
Concluindo, nossos dados confirmam mais uma vez que
obesos apresentam fatores de risco cardiovasculares mais
altos e maior prevalência de diabete que não obesos. Nas
mulheres obesas com distribuição de gordura abdominal
predominante, a gordura visceral correlacionou-se com níveis mais altos de triglicérides, VLDL e pressão sanguínea,
enquanto que a área visceral subcutânea correlacionou de
forma negativa com colesterol e LDL-colesterol. A resistência à insulia e hiperinsulinemia, que são frequentemente designadas por vários autores como defeito primário em
patogenese de DMNID, não correlacionou-se com áreas
de gordura intra-abdominais em nosso estudo, presumivelmente devido à especifidade de determinação da insulina
e/ou heterogeneidade da população de diabéticos e/ou o
sexo feminino em comparação com constatações feitas em
estudos de obesos do sexo masculino.
Referências
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Feinleib M. Epidemiology of obesity in relation to health hazards.
Ann Int Med, 1985, 103, 1019- 1023.
Kannel W.B. Lipids, diabetes and coronary heart desease : insights
from the Framingham Study. Am Heart J, 1985, 110, 1100-1107.
Keys A. Overweight, obesity, coronary heart disease and mortality.
Nutr Rev, 1980, 38, 297- 307.
Mann GV. The influence of obesity and health : part 2. N Engl J
Med, 1974, 291, 226-232.
Larsson B. Obesity, fat distribution and cardiovascular disease. Int
J Obesity, 1991, 15, 53- 57.
Vague J. The degree of masculine differentiation in obesities : factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and
uric calculous disease. Am J Clin Nutr, 1956, 40, 20-34.
Lapidus L, Bergsson C, Larsson B et al. Distribution of adipose
tissue and risk of cardiovascular disease and death : a 12-year following-up of participants in the population study of women in
Gothenburg, Sweden. Br Med J, 1984, 289, 1257-1261.
Kissebah A.H.,Vyderlungen N, Murrray R et al. Relation of body
fat distribution to metabolic complications of obesity. J Clin Endocrinol Metab, 1982, 54, 254-2609.
Sparrow D, Borkan GA, Gerzof SF, Wisniewski C, Silbert CK.
Relationship of fat distribution to glucose tolerance. Results of computed tomography in male participants of the normative aging study. Diabetes, 1986, 35, 411-415.
Déspres JP, Nadeali A, Tremblay A, et al. Role of deep abdominal
fat in the association between regional adipose tissue distribution
and glucose tolerance in obese women. Diabetes, 1989, 38, 304309.
Marin P, Anderson B, Ottosson M et al. The morphology and metabolism of intra-abdominal adipose tissue in men. Metabolism, 1992,
41, 1242-1248.
Shiraishi I, Iwamoto Y, Kuzuia T, Matsuda A and Kumakura S.
Hyperinsulinemia in obesity is not accompanied by an increase in
serum proinsulin/insulin ratio in groups of human subjects with and
without glucose intolerance. Diabetologia, 1991, 34, 37-741.
Reaven CM, Chen YDI, Hollenbeck CB., Sheu WHH, Ostrega D.
Vol. 01, supl. 1, 1997
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
and Plasma KS. Plasma Insulin, C-Peptide, and Proinsulin concentrations in obese and nonobese individuals with varying
degrees of glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab, 1993,
76, 44-48.
Warnick GR., Knopp RH., Fitzpatrick V, Branson L. Estimating
low-density by Friedwald equation is adequate for classifying patients on the basis of nationally recommended cutpoints. Clin Chem,
1990, 36, 1-15.
Rao A, Parker A.H.,El-Sheroni N.A., Babelly M.M. Calculation of
low density lipoprotein cholesterol with use of triglycerides/cholesterol ratios in lipoproteins compared with other calculation methods. Clin Chem, 1988, 34, 2532-2534.
Chromy V, Cergel J,Voznicek J, Krombholzova L, Musil J. Assay
of serum free fatty acids by extraction-photometric procedure. Clinica Chem Acta, 1977, 80, 327-332.
NDDG Classification of diabetes mellitus and other categories of
glucose intolerance. Diabetes, 1979, 28, 1039-105.
Andres R. Effect of obesity and total mortality. Int J Obes, 1980, 4,
381-386.
Barrett-Connor EL. Obesity, atherosclerosis and coronary artery
disease. Ann Intern Med, 1985, 1, 1010-1019.
Malerbi DA, Franco LJ. Multicenter study of prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in an urban Brazilian
population aged 30-69 years. The Brazilian Study of Diabetes Prevalence. Diabetes Care, 1992, 15, 1509-1516.
Rabkin SN, Matherson FAL, Hsu PH. Relation of body weight to
development of ischemic heart disease in a cohort of young North
American men after a 26-year observation period. The Manitoba
Study. Am J Cardiol, 1977, 39, 452-458.
Peiris NA, Sothman M, Hoffmann et al. Adiposity, fat distribution,
and cardiovascular risk. Ann Intern Med, 1989, 110, 867-872.
Hartz AJ, Rupley DC, Kalkhoff RD et al. Relationship of obesity to
diabetes. Influence of obesity level and body fat distribution. Prev
Med, 1983, 12, 351 357.
Bjorntorp P. Metabolic implications of body fat distribution. Dia-
FATORES DE RISCO EM MULHERES OBESAS ...
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
45
betes Care, 1991, 14, 1132-1143.
Tarui S, Tokunaga K, Fujioka S, Matsuzawa Y. Visceral fat obesity : anthropological and pathophysiological aspects. Int J Obes,
1991, 15, 1-8.
Kanai H, Matsuzawa Y, Kotani K et al. Close correlation of intraabdominal fat accumulation to hypertension in obese women. Hypertension, 1990, 16, 484-490.
Fujioka S, Matzuzawa Y, Tokunaga K, Tarui S. Contribution of intra-abdominal fat accumulation to the impairment of glucose and
lipid metabolism in human obesity. Metabolism, 1987, 36, 57-59.
Kohrt WM, Kirwan JP, Staden M.A, Bourey RE, King DS, Hollosky JO. Insulin resistance in aging is related to abdominal obesity. Diabetes, 1993, 42, 273-281.
Zavaroni I, Bonora E, Pagliara M et al. Risk factors for coronary
artery disease in healthy persons with hyperinsulinemia and normal glucose tolerance. N Engl J Med, 1989, 320, 702-706.
Yoshida S, Inadera H, Ishikawa Y, Shirai K, Saito Y. Endocrine disorders and body fat distribution. Int J Obesity, 1991, 15, 37-40.
De Fronzo RA., Ferrannini E. Insulin resistance : A multifaceted
syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care,
1991, 14, 173-194.
Haffner SM, Mykkänen L, Stern MP, Valdez RA, Heisserman JA,
Bowsher RR. Relationship of proinsulin and insulin to cardiovascular risk factors in nondiabetic subjects. Diabetes, 1993, 42, 12971302.
Kahn SE, Leonetti DL, Prigeon RL, Royko EJ, Bergstrom RW,
Fujimoto WY. Proinsulin as a marker for the development of NIDDM in Japanese-American men. Diabetes, 1995, 44, 173-179.
Lönnqvist F, Thörne A, Arner P. A more marked metabolic complication to obesity in men due to sex differences in visceral fat lipolysis. Diabetologia (Abstract) 1995, 38 (suppl. 1), 225.
De Meyts P, The diabetogenesis concept. Adv Exp Med B Biol, 1993,
334, 89-100.
Iverius PH, Brunzel. Obesity and genetic metabolic disorders. Ann
Intern Med, 1985, 103, 1050-1051.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997,01, 46-61
Consenso da
ALFEDIAM
HIPERTENSÃO ARTERIAL E DIABETES
B. Bauduceau, G. Chantellier, D. Cordonnier, M. Marre, A. Mimran, L. Monnier, J.-P. Sauvanet, P. Valensi, N. Balarac*
A
associação entre hipertensão arterial e diabetes é de uma freqüência maior do que aquela
determinada pelo acaso. Os mecanismos desta associação são diferentes conforme os tipos
de indivíduos. O risco de morbidade e mortalidade ligados à associação hipertensão arterial-diabetes é
alto, mas a prevenção é possível porque os medicamentos
antihipertensivos são eficazes. É portanto do maior interesse que se apliquem os meios necessários para individualizar o diagnóstico e o tratamento de uma hipertensão
arterial em um diabético.
■ ESTADO DA QUESTÃO
1. Epidemiologia da hipertensão arterial nos diabéticos
1-1. Prevalência da hipertensão arterial nos diabéticos O resultado das pesquisas epidemiológicas mostrou que a
hipertensão arterial é mais freqüente em diabéticos, insulino-dependentes ou não, que em não diabéticos. A amplitude do problema é mostrado por quatro pesquisas recentes
em populações representativas:
- A pesquisa da OMS de 1985 foi feita com 6.695 diabéticos de ambos os sexos de 35 a 54 anos de idade em 14
países dos quais 3 países da Ásia, mas nenhum da África.
A prevalência de hipertensão arterial (PAS > 160 mmHg
ou PAD > 95 mmHg ou sob tratamento) foi de 31,8% (29,5
a 64,8% conforme o país) nos homens e de 36,0% (29,5 a
65,3% conforme o país) nas mulheres. Neste trabalho não
estão disponíveis os resultados separados para os DMIDs e
DMNIDs [1];
✍
: M. Marre, Service de Médecine B, Centre Hospitalier
Universitaire, 49033 Angers, Cedex 01. Tél.:41 35 44 99. Fax:
(33) 41 73 82 30.
- No estudo PROCAM feito com 4.043 homens e 1.333
mulheres da região de Munster e com idade entre 50 e 65
anos, a prevalência de hipertensão arterial nos diabéticos
foi superior a 50% [2];
- No ensaio MRFIT, um importante trabalho de diagnóstico foi efetuado em 347.978 homens com idade entre
35 e 57 anos: a prevalência de hipertensão arterial (PAS >
160 mmHg) foi de 13,0% nos diabéticos contra 4,6% nos
não diabéticos. Este trabalho não separou DMIDs e DMNIDs [3];
- O Estudo Hipertensão em Diabetes foi realizado em
3.648 pacientes com diabetes de tipo II de descoberta recente. Nestes pacientes de ambos os sexos (59% homens)
com idade de 52 anos em média, a prevalência da hipertensão arterial definida conforme as regras da OMS foi de 35%
nos homens e de 59% nas mulheres [4].
Mesmo que as estimativas sejam tão variáveis, o problema é portanto de uma amplitude considerável porque nessas populações de diabéticos de idade madura, a hipertensão arterial ocorre em 1 indivíduo de cada 8 a 2 indivíduos
de cada 3. Enfim, a definição de hipertensão arterial é arbitrária. Nas últimas recomendações da OMS, a definição de
hipertensão arterial foi abaixada (PAS ≥ 140 mmHg ou
PAD ≥ 90 mmHg) [5,6]. Tarnow et al estudaram as conseqüências dessa modificação da definição sobre a prevalência da hipertensão arterial na população de sua clínica especializada: esta definição nos indivíduos normoalbuminúricos (definição no Anexo 1) atinge 42% dos DMIDs e
71% dos DMNIDs, contra 15 e 51%, respectivamente, utilizando-se a definição anterior da OMS (PAS ≥ 160 mmHg
ou PAD ≥ 95 mmHg) [7].
* Texto estabelecido pelo comitê de especialistas acima e validado pelos
membros do conselho de administração e científico da ALFEDIAM
Vol. 01, supl. 1, 1997
Os fatores responsáveis pelo número excessivo de hipertensos nos DMNIDs são múltiplos. Ao contrário, nos
DMIDs a prevalência excessiva de hipertensão é explicada
inteiramente e somente pela proporção de DMIDs que tem
uma nefropatia diabética [8].
1-2 Riscos ligados à associação de hipertensão arterial e
diabetes
No que diz respeito ao risco dessa associação e do benefício potencial do tratamento, dois terrenos diferentes devem ser considerados: as moléstias renais e as moléstias
cardiovasculares.
Moléstias renais - A hipertensão arterial e o diabetes
são as causas principais da insuficiência renal terminal.
De acordo com os dados do US Renal Data System, 57%
dos novos casos são atribuídos ao diabetes e à hipertensão arterial. Num estudo controlado baseado em uma população representativa, Perneger et al calcularam que o
risco de insuficiência renal estava mais aumentado pela
presença de diabetes : risco relativo de 33,7 para o diabetes insulino-dependente e de 7 para o não insulino-dependente [9].
Qualquer que seja a etnia dos indivíduos, os DMNIDs
correm risco menor de insuficiência renal do que os DMIDs, mas por serem mais numerosos dão origem a um número de casos mais importante do que os DMIDs. Este fato
foi verificado na França metropolitana. Na França de alémmar, a proporção de diabéticos entre os pacientes em hemodiálise é tão grande como nos EUA. Este fato se deve à
grande proporção de DMNIDs hipertensos entre os franceses de etnia não caucasiana, e este é um problema importante de saúde pública [10, 11].
Moléstias cardiovasculares - Na pesquisa MRFIT [3],
o risco relativo de morte dos hipertensos comparado aos
normotensos era de 1,88 para os diabéticos contra 3,35
para os não diabéticos. Ao contrário, apesar de um risco
relativo menor, a prevalência de hipertensão arterial era
maior para os diabéticos, a proporção de mortes atribuídas à hipertensão arterial era de 23,6% para os diabéticos
contra 14,6% para os não diabéticos. O risco relativo de
morte diabético/não diabético decresce linearmente quando o nível da pressão arterial aumenta, passando de 4,4
nos homens com pressão arterial sistólica é inferior a 160
mmHg a 1,9 naqueles em que a PAS é ≥ 200 mmHg. O
mesmo fenômeno é observado para o consumo de cigarros e taxas de colesterol. Ao contrário, o risco relativo de
morte diabético/não diabético é pouco influenciado pela
idade, pelo menos no grupo etário estudado. Existe portanto para os diabéticos como para o conjunto de pacientes, uma interrelação entre os fatores de risco. Entre nós
foi igualmente demonstrado na Enquete Prospectiva Parisiense : 7.166 indivíduos com idade de 44 a 55 anos em
1968-1972 foram acompanhados em média durante 15,6
anos; o risco relativo de morte diabético/não diabético foi
de 2 para os já diabéticos e de 2,7 para aqueles em que a
diabetes foi descoberta na ocasião da enquete [12].
HIPERTENSÃO ARTERIAL E DIABETES
47
Retinopatia diabética - A existência de uma hipertensão
arterial é um fator de risco para retinopatia diabética exudativa nos DMNIDs [13]; nos DMIDs, uma microalbuminúria é um fator de risco para retinopatia proliferativa [14].
1-3 Associação entre hipertensão arterial e outros fatores
de risco cardiovasculares nos diabéticos - A proporção de
indivíduos hipertensos é mais elevada entre os indivíduos
que tem uma intolerância à glicose e ainda mais elevada nos
DMNIDs do que entre os indivíduos que tem uma tolerância
à glicose normal. Esta associação entre intolerância à glicose e hipertensão arterial é independente da idade, da obesidade e de tratamentos antihipertensivos. Inversamente, a prevalência da intolerância à glicose é muito mais elevada entre
os hipertensos não tratados e ainda mais elevada entre os
hipertensos tratados do que nos indivíduos normotensos [15].
Uma insulinoresistência e uma hiperinsulinemia são
encontradas muitas vezes no diabetes de tipo II e na intolerância à glicose. Um aumento das taxas de insulina durante
uma hiperglicemia provocada por via oral foi também colocada em evidência na hipertensão arterial, depois de ser
levado em conta o efeito da sobrecarga ponderal, da idade,
do sexo e da tolerância à glicose. Isto sugere bem a existência de uma insulinoresistência na hipertensão arterial essencial. Existe uma associação que não é fortuita entre hiperinsulinismo, intolerância à glicose ou diabetes não insulino-dependente, hipertrigliceridemia, baixa do HDL
colesterol, distribuição andróide da gordura (observada em
volta do tronco e dos quadris) e hipertensão arterial que
teriam como substrato comum a insulinoresistência, chamada “síndrome metabólica” ou “síndrome de insulinoresistência” [16, 17].
Estas relações estatísticas levam a se pensar na possibilidade de um efeito pressor da insulina. A insulina induz a
um aumento do tonus simpático e a uma retenção tubular
de sódio. Ela favorece também o acúmulo intracelular de
Na++ e Ca++ e estimularia a proliferação de células musculares lisas da parede dos vasos, o que levaria a um aumento
da resistência vascular periférica. Entretanto, o efeito pressor eventual da insulinoterapia a longo termo não foi demonstrada [17].
Como aponta Alderman [18], não existe limiar de normalidade da pressão arterial ou de taxa de colesterol. Uma
decisão terapêutica deveria portanto estar baseada sobre o
risco absoluto de moléstia cardiovascular estimada por meio
da soma dos fatores de risco. Tal cálculo foi efetuado a título de exemplo para o risco, em 10 anos, de cardiopatia isquêmica e de acidente vascular cerebral por meio de uma
equação obtida na enquete de Framingham [19]. O resultado é apresentado na Tabela I. O risco de cardiopatia isquêmica de um diabético cuja pressão arterial sistólica é de
140 mmHg é igual aquele de um indivíduo não diabético
com características idênticas cuja pressão arterial é de 170
mmHg. No que concerne o risco de acidente vascular cerebral, a diferença é de 20 mmHg. Uma ilustração dos benefícios potenciais do tratamento antihipertensivo é apresentada na Tabela II. Nesta tabela, os riscos absolutos são calculados segundo os mesmos princípios que na Tabela I e o
Número de Indivíduos a serem Tratados (NIT), para se evi-
48
B. Bauduceau
Diabetes & Metabolism
TABELA I. Bases decisionais baseadas na equação de Framingham.
PAS(mmHg)
Cardiopatias isquêmicas (%)
não diabético
diabético
AVC (%)
não diabético
diabético
140
17,5
22,3
3,0
4,9
150
19,2
24,1
3,9
6,1
160
20,8
25,9
4,9
7,8
170
22,3
27,6
6,1
9,7
180
23,9
29,3
7,6
11,9
Cálculos efetuados para um homem de 60 anos sem hipertrofia ventricular esquerda, não fumante, com as equações fornecidas por Anderson et al [19].
AVC : Acidente Vascular Cerebral.
TABELA II. Riscos em 10 anos relacionados à hipertensão arterial e benefício potencial do tratamento em indivíduos com PAS de 180 mmHg, segundo
o sexo, idade e presença de diabetes
Idade
Sexo
PA S
Diabetes
CI(%)
AVC(%)
NIT-CI
NIT-AVC
40
homem
180
não
9,6
1,8
74
139
40
homem
180
sim
13
2,8
55
89
60
homem
180
não
23,8
7,6
30
33
60
homem
180
sim
29,3
11,9
2,4
21
60
mulher
180
não
16,2
5,6
44
45
60
mulher
180
sim
26,7
13
27
19
PAS : pressão arterial sistólica; CI : cardiopatia isquêmica ; AVC : acidente vascular cerebral. NIT-CI : número de indivíduos a serem tratados para
evitar uma cardiopatia isquêmica, sob a hipótese de uma redução de 14% do risco (Collins et al. [21]) graças ao tratamento antihipertensivo. NIT-AVC
: número de indivíduos a serem tratados para evitar um acidente vascular cerebral, sob a hipótese de uma redução de 42% do risco (Collins et al.
[21]) graças ao tratamento antihipertensivo.
tar um acidente, é obtido segundo o método de Laupacis et
al [20] : 1/ (redução relativa do risco x risco absoluto). As
reduções relativas do risco são aquelas calculadas por Collins et al. em sua meta-análise de 14 ensaios controlados
de tratamento da hipertensão arterial (redução de 14% do
risco de cardiopatia isquêmica e de 42% do risco de acidente vascular cerebral) [21]. O número de indivíduos a
serem tratados para evitar um acidente exprime o benefício
individual do tratamento. Estes números são constantemente
superiores nos diabéticos quando comparados aos não-diabéticos, qualquer que seja a idade e o sexo.
Yudkin utilizou a mesma abordagem ao utilizar os dados
de diagnóstico da enquete MRFIT e as mortes como critério
de julgamento [22]. Nos hipertensos não-diabéticos, 1.178
pacientes-ano de tratamento antihipertensivo são necessários para prevenir uma morte ; nos diabéticos hipertensos, 615
pacientes-ano de tratamento são suficientes.
2. Relações entre hipertensão arterial e nefropatia nos
diabéticos
Os rins podem ser vítimas ou culpados pela hipertensão
arterial, no diabetes e em outras condições : as diferentes
nefropatias, e particularmente as moléstias glomerulares,
induzem quase sempre a uma hipertensão arterial ; por outro lado, uma hipertensão arterial pode repercutir sobre o
funcionamento renal e causar lesões por muito tempo reversíveis e depois irreversíveis que conduzem à insuficiência real crônica terminal. As hipertensões arteriais, qualquer que seja seu mecanismo, aceleram a evolução da nefropatia, e isto é particularmente verdadeiro para os pacientes diabéticos.
A natureza destas relações é melhor analisada confrontando-se os valores da pressão arterial com a albumina urinária em um indivíduo [23] (Tabela III). Em caso de hipertensão arterial permanente e de normoalbuminúria na ausência de tratamento antihipertensivo, trata-se de uma hipertensão arterial essencial sem repercussão renal. No caso
de hipertensão arterial permanente associada a uma microalbuminúria (definição no Anexo 1), esta última indica a
gravidade da hipertensão arterial da mesma forma que uma
hipertrofia ventricular esquerda, outra possível conseqüência da hipertensão arterial. No caso de uma proteinúria clínica (definição no Anexo 1), associada a uma hipertensão
arterial em um DMID, a existência de uma retinopatia diabética será um elemento a favor de uma hipertensão arterial secundária à uma nefropatia diabética. A existência de
uma microalbuminúria, mesmo sem hipertensão arterial,
Vol. 01, supl. 1, 1997
HIPERTENSÃO ARTERIAL E DIABETES
indica um risco cardiovascular maior. Nos DMIDs, uma
microalbuminúria permanente isolada está habitualmente
relacionada a uma nefropatia diabética no início. Nos
DMNIDs, como na população em geral, ela pode estar também relacionada a um outro fator de risco cardiovascular
(obesidade, hiperlipemia, estilo de vida, patologia uronefrológica), do que com o diabetes [24].
Nos DMNIDs, cerca de um terço das proteinúrias clínicas são devidas a uma outra moléstia renal que não o diabetes, e um outro terço à esclerose arterial secundária à hipertensão [25, 26].
Nos DMIDs, como nos DMNIDs, a existência de uma
proteinúria clínica não pode ser relacionada ao diabetes (em
vista da duração insuficiente do diabetes e/ou da ausência
de retinopatia diabética) e o paciente deve ser encaminhado a um nefrologista.
49
3.3. Diabetes, hipertensão arterial e injeção de contrastes radiológicos - Existe um risco suplementar de insuficiência renal aguda pela injeção de contrastes radiológicos
em um diabético hipertenso, sobretudo se ele tiver depleção de sódio (particularmente através de tratamento diurético de longo prazo) ou através de uma redução pré-existente da função renal [28]. É recomendável que se garanta
uma repleção volêmica suficiente nos diabéticos hipertensos antes de se submeterem a exames radiológicos que utilizem esses produtos.
4. Quais são as provas de um benefício atribuível ao tratamento da hipertensão arterial nos diabéticos?
A resposta é diferente , dependendo da utilização dos
antihipertensivos no tratamento da hipertensão arterial ou
no tratamento da nefropatia diabética.
3. Aspectos particulares
3.1. Moléstias endócrinas - A associação de um diabetes e
de uma hipertensão arterial pode ser reveladora de uma
causa comum cirurgicamente curável ; os outros sintomas
ou sinais relacionados à secreção endócrina inapropriada
orientarão a pesquisa diagnóstica (feocromocitoma, acromegalia, hipercorticismo metabólico, hipermineralocorticismo).
3.2. Diabetes, hipertensão arterial e estenose das artérias
renais - Estudos de autópsias sugerem que a freqüência de
estenoses ateromatosas das artérias renais é maior nos diabéticos do que nos outros hipertensos [27]. Diante de um
quadro sugestivo (hipertensão arterial resistente ao tratamento, hipocalemia, hipertensão arterial acelerada, má tolerância a um tratamento com inibidor da ECA), deve-se
pesquisar uma estenose uni ou bilateral das artérias renais.
4-1. Tratamento da hipertensão arterial nos diabéticos Não existe hoje estudo disponível que haja testado especificamente o interesse da redução de uma hipertensão arterial nos diabéticos insulino-dependentes ou não, em termos de benefício clínico, isto é, a prevenção primária e secundária das complicações da hipertensão arterial. Os benefícios atribuíveis ao tratamento da hipertensão arterial
foram demonstrados na população geral. As recomendações adotadas para a população geral repousam sobre a prova do aumento da incidência de moléstias renais, de acidentes cardiovasculares mortais e não mortais (insuficiência coronariana e acidentes vasculares cerebrais) proporcionais às cifras de pressão arterial sistólica e diastólica [5,
6]. As sociedades médicas especializadas em hipertensão
arterial recomendam que se obtenha cifras de pressão arterial inferiores a 140/90 mmHg. O risco atribuível a um dado
nível de pressão arterial é maior nos diabéticos do que nos
TABELA III. Relações entre hipertensão e nefropatia nos diabéticos
Normoalbuminúria
DMID
Hipertensão arterial
permanente
Sem hipertensão
arterial permanente
DMNID
Hipertensão arterial
permanente
Sem hipertensão
arterial permanente
Microalbuminúria
Proteinúria clínica
Hipertensão arterial
essencial não complicada
Sem problemas
Hipertensão arterial
complicada*
Nefropatia diabética
inicial
Nefropatia diabética**
Associação DMNID
Hipertensão***
Hipertensão e DMNID
complicadas*, ***
Sem problemas ?***
Acompanhamento***
Nefropatia diabética**
ou de outra natureza Insuficiência cardíaca ou
outra causa de proteinúria?
Nefropatia diabética**
ou de outra natureza Insuficiência cardíaca ou
outra causa de proteinúria?
Nefropatia diabética**
DMID : Diabetes Insulino-dependente; DMNID : Diabetes Não Insulino-Dependente. * Procurar uma hipertrofia ventricular esquerda. ** Confirmar
retinopatia diabética. ***Pesquisar os outros fatores de risco cardiovasculares
50
B. Bauduceau
não diabéticos (veja acima). Como conseqüência, é aceitável que se aplique as recomendações da OMS [6] aos diabéticos que tenham como único fator de risco uma hipertensão arterial.
4-2. Utilização de medicamentos antihipertensivos no
tratamento da nefropatia diabética - Ensaios terapêuticos foram realizados com uma classe particular de medicamentos antihipertensivos, os inibidores do enzima de
conversão :
- nos DMIDs :
• no estado de nefropatia estabelecida (definida por uma
proteinúria clínica, ou macroalbuminúria, definição no
Anexo 1), nos DMIDs que tenham uma pressão arterial <
140/90 mmHg seja espontaneamente, seja por efeito de tratamento antihipertensivo tradicional, o Enalapril e o Captopril reduzem o risco de duplicação da creatinina plasmática ou de morte renal em aproximadamente 50% [29, 30];
• no estado de nefropatia inicial (definida como uma microalbuminúria sem hipertensão arterial), o Enalapril ou o
Captopril previnem ou retardam o aparecimento de uma
nefropatia estabelecida [31, 32]. Entretanto, não está ainda
provado que essa estratégia preserva a filtração glomerular
desses indivíduos, e reduz o seu risco excessivo de mortalidade cardiovascular.
- nos DMNIDs, uma taxa elevada de albumina urinária
(microalbuminúria ou proteinúria clínica) indica um risco
cardiovascular multiplicado por 3 em relação aos DMNIDs normoalbuminúricos [33]. No entanto, nenhum ensaio
provou que uma intervenção terapêutica baseada nesse marcador reduz o risco previsto por ele.
No que diz respeito ao risco renal indicado por uma microalbuminúria nos DMNIDs, somente um ensaio utilizando Enalapril contra placebo durante 5 anos mostrou uma
pequena ascensão da creatinina plasmática com o Enalapril [34].
5. Formas de tratamento da hipertensão arterial nos
diabéticos
Serão consideradas as formas de tratamento não medicamentosas e as formas medicamentosas.
5.1. Formas não medicamentosas
Estilo de vida
- Uma atividade física regular pode reduzir a pressão
arterial [35]. Ela deve ser adaptada às capacidades físicas e
à idade do paciente : 30 a 40 minutos três a quatro vezes
por semana, a 40 a 60% do consumo máximo de oxigênio.
Ela também é benéfica tanto para os pacientes hipertensos
tratados como para os normotensos. A atividade física, por
si só, melhora o perfil lipídico (elevação do HDL-colesterol e reduz particularmente os triglicerídeos) [36].
- O tabagismo : o risco cardiovascular absoluto conferido pelo consumo de tabaco está multiplicado por três nos
diabéticos comparado aos não diabéticos [3]. É um marca-
Diabetes & Metabolism
dor de risco de nefropatia nos DMIDs [37]. A parada absoluta de todo o consumo de tabaco é, portanto, altamente
recomendável para todos diabéticos.
- O excesso de peso : o ganho de peso se acompanha de
uma elevação da pressão arterial e a perda de peso de uma
redução da mesma [38]. Este efeito é independente e aditivo pela relação com a redução da ingestão de sódio que
está associado a um regime hipocalórico [38].
Alimentação - Os princípios são idênticos, seja o diabético
hipertenso ou não [39] : a aporte calórico deve ser reduzido
no indivíduo obeso, e equilibrado qualquer que seja o peso
do paciente : 45 a 55% de carboidratos, cerca de 15% de
proteínas e 35% de lípides. Um aporte de carboidratos superior a 50% pode levar a uma hipertrigliceridemia, marcador de risco cardiovascular nos diabéticos ; os ácidos graxos monoinsaturados são aconselháveis até um máximo de
20% do total das calorias. Os regimes hipoproteícos (menos do que 0,8g por kg de peso e por dia) não estão indicados a não ser nos diabéticos com insuficiência renal. O aporte diário recomendável de sódio deve ser inferior ou igual
a 100 µmol (2400 mg). Os regimes mais restritivos não são
recomendados a não ser em situações particulares (insuficiência cardíaca, ou insuficiência renal avançada). O consumo excessivo de álcool pode causar uma elevação da pressão arterial [40]. Mas um consumo moderado de álcool,
particularmente sob a forma de vinho tinto (menos de três
copos por dia) poderia proteger do risco cardiovascular [41].
A pressão arterial pode se reduzir sob o efeito do consumo
importante de ácidos graxos Ômega 3 presente no óleo de
peixe [42].
5.2. Formas medicamentosas
Diuréticos - Os diuréticos podem ser utilizados de modo
lógico no diabético hipertenso, já que este apresenta uma
hipervolemia com retenção hidro-sódica. Eles são eficazes, de utilização simples, e de preço baixo [43]. Eles podem ter efeitos metabólicos indesejáveis na população geral ; estes efeitos estão relacionados com a dose utilizada, e
são mais freqüentes para os diuréticos tiazídicos do que
para os diuréticos de alça. Estes efeitos metabólicos estão
na maioria das vezes relacionados diretamente com uma
redução da calemia : piora da intolerância à glicose por
redução da secreção de insulina e/ou acentuação da insulino-resistência ; risco de coma hiperosmolar, particularmente
no indivíduo idoso ; elevação moderada do colesterol LDL
e dos triglicerídeos ; aumento da uricemia. Estes efeitos
são detectáveis com os diuréticos tiazídicos quando sua
posologia ultrapassa o equivalente a 25 mg de hidroclorotiazida por dia [44,45]. Além dessa dose, um estudo controlado realizado na população geral indica um risco aumentado de parada cardíaca, sem dúvida relacionado com a
baixa da calemia [46]. Os diuréticos poupadores de potássio não parecem ter efeito metabólico, mas são contra-indicados em caso de nefropatia diabética, em virtude da retenção hidro-sódica que ela provoca. A impotência sexual no
homem diabético hipertenso pode ser acentuada pelo tratamento com diuréticos.
Vol. 01, supl. 1, 1997
Betabloqueadores - Os betabloquadores são medicamentos aprovados no tratamento da hipertensão arterial ; sua
eficácia foi comprovada no tratamento da insuficiência coronariana e na prevenção do enfarte do miocárdio, causa
principal de mortalidade prematura nos diabéticos [43].
Os betabloqueadores não cardioseletivos em doses altas podem reduzir a secreção de insulina e diminuir a tolerância à glicose. Eles podem mascarar os sinais adrenérgicos da hipoglicemia nos diabéticos tratados com insulina
ou sulfamidas hipoglicemiantes. Eles podem modificar o
perfil lipídico de uma forma não desejável ; elevação do
colesterol LDL, dos triglicerídeos e redução do HDL-colesterol. Eles podem agravar uma arteriopatia periférica e/
ou uma impotência pré-existente.
Os betabloqueadores cardioseletivos não impedem a retomada da glicemia após uma hipoglicemia induzida por
insulina [47].
No geral, os betabloqueadores podem ser utilizados nos
diabéticos. Naqueles tratados com insulina ou sulfamidas
hipoglicemiantes, os betabloqueadores cardioseletivos serão utilizados preferencialmente.
Antagonistas do cálcio - Os antagonistas do cálcio são
tão bem tolerados nos diabéticos como nos não diabéticos. Eles não provocam retenção hidro-sódica e não tem
efeito metabólico deletério. Ainda não está demonstrado
o significado clínico das variações da excreção urinária
da albumina com os antagonistas de cálcio. É preciso lembrar que não foi possível demonstrar o benefício de certas
diidropiridinas na prevenção secundária da insuficiência
coronária [48, 49].
HIPERTENSÃO ARTERIAL E DIABETES
51
bidores de enzima de conversão não foi demonstrado ; somente um estudo contra placebo sugere que o Enalapril
poderia retardar a elevação da creatinina plasmática nos
diabéticos não insulino-dependentes micro- ou macroalbuminúricos normotensos [34].
Antihipertensivos de ação central - Os antihipertensivos de ação central são eficazes, mas de uma utilização
quase sempre limitada nos diabéticos em razão de seus
possíveis efeitos secundários : hipotensão ortostática, aparecimento ou agravamento de uma impotência. Eles não
podem ser indicados como tratamento de primeira escolha
na hipertensão arterial dos diabéticos [43].
Alfabloqueadores - Os alfabloqueadores não tem efeito
sobre o metabolismo glicídico, e poderiam modificar favoravelmente o metabolismo lipídico. Entretanto, sua utilização torna-se difícil pelo risco de hipotensão ortostática. Por
esta razão não se pode encorajar sua utilização como primeira ou segunda escolha nos diabéticos [43].
Outros vasodilatadores - A hidralazina e o minoxidil não
tem efeito metabólico particular. Eles induzem uma potente vasodilatação arterial. O risco de retenção hidrosódica e
de descompensação de uma insuficiência coronariana na
sua utilização faz com que não sejam recomendados como
tratamento de primeira ou segunda escolha na hipertensão
arterial dos diabéticos [43].
O efeito dos antagonistas dos receptores de angiotensina II ainda não foi avaliada nos diabéticos.
■ RECOMENDAÇÕES
Inibidores do Enzima de Conversão - Eles são eficazes e bem tolerados nos diabéticos. Eles não modificam
o perfil metabólico. No entanto, foi relatado que seu uso
em diabéticos tratados com insulina ou antidiabéticos
orais confere um risco suplementar de hospitalização por
hipoglicemia [50]. Nos indivíduos portadores de uma insuficiência renal com neuropatia vegetativa, eles podem
facilmente induzir uma hipercalemia causada pelo hiporeninismo-hipoaldosteronismo freqüente nestes indivíduos. Nos indivíduos diabéticos com insuficiência renal, o tratamento com inibidor de enzima de conversão
deve ser começado com doses baixas [43]. No caso de
estenose pré-existente das artérias renais, o tratamento
com inibidores de enzima de conversão pode levar a uma
redução dramática da filtração glomerular, principalmente se o indivíduo está em tratamento com diuréticos (veja
recomendações abaixo).
Ao lado de sua propriedade hipotensora, os inibidores
de enzima de conversão demonstraram seu efeito no tratamento da insuficiência cardíaca e do pós-enfarto do miocárdio [51, 52]. Nos DMIDs o Enalapril e o Captopril podem retardar a progressão da insuficiência renal em caso
de nefropatia diabética estabelecida [29, 30] e prevenir o
aparecimento de proteinúria clínica no estado de nefropatia diabética inicial [31, 32], benefícios que não são atribuídos somente ao seu efeito hipotensor [29, 30, 53, 54]. Nos
DMNIDs, um benefício especificamente atribuível aos ini-
1. Como medir a pressão arterial de um diabético?
A medida ocasional da pressão arterial fica sendo a medida de referência para definir uma hipertensão arterial, tanto
nos diabéticos como nos não-diabéticos. As recomendações foram emitidas pelo Grupo da Sociedade Francesa de
Hipertensão Arterial [55, 56].
1-1. Método de referência [55] - Ele é o método de referência para o clínicos gerais e para os especialistas. Resumidamente : utiliza-se um esfigmomanômetro de mercúrio
cujo manguito é colocado e ajustado depois da palpação da
artéria humeral do braço. O centro da bolsa inflável é aplicado acima do batimento humeral ficando sua borda inferior situada pelo menos a 2,5 cm ou dois dedos acima da
fosseta antecubital. O tambor do estetoscópio, que não deve
tocar o manguito para evitar a percepção de ruídos parasitas, é colocado sobre o batimento arterial humeral apertando-se o mínimo possível. O manguito é inflado até 30 mmHg
acima do ponto de desaparecimento do pulso radial. A seguir desinfla-se 2 a 3 mmHg por segundo e à medida que a
pressão diminui os ruídos de Korotkoff tornam-se audíveis.
A PAS é a pressão na qual se percebe o primeiro ruído de
Korotkoff (fase I) e a PAD é aquela em que desaparecem os
ruídos de Korotkoff (fase V). Os resultados podem ser estimados perto de 2 mmHg. Três leituras da pressão arterial
52
B. Bauduceau
Diabetes & Metabolism
devem ser efetuadas nas mesmas condições e é a terceira
medida que será considerada como representativa. Em cada
leitura, o manguito deve ser desinflado completamente e é
conveniente esperar pelo menos um minuto para que o sangue venoso seja drenado afim de se evitar uma superestimativa da pressão. A pressão arterial é igualmente medida
depois de um minuto na posição supina para detectar uma
eventual hipotensão ortostática cuja freqüência é conhecida nos diabéticos.
No indivíduo obeso, é necessário utilizar-se um manguito adaptado ao tamanho do braço, um manguito muito
curto ocasiona uma elevação das cifras tensionais. No indivíduo idoso a diminuição da compliance arterial pode ter
como conseqüência uma superestimativa da PAS e uma
subestimativa da PAD. Finalmente, na criança, é preciso se
utilizar um manguito pequeno adaptado ao tamanho do braço e comparar os resultados obtidos às normas que são função do sexo e da altura.
Na prática, a OMS recomenda que se empregue um
manguito em que a bolsa inflável cubra 2/3 do comprimento do braço e pelo menos 2/3 de seu perímetro.
Bolsa inflável
Criança
Braço magro
Adulto normal
Obeso
largura
(cm)
comprimento
(cm)
8 à 11
8 à 11
11 à 13
16 à 20
13 à 20
13 à 20
20 à 28
32 à 42
A pressão arterial é medida em mmHg e os valores da
freqüência cardíaca devem igualmente ser registrados.
O diagnóstico da hipertensão arterial pode ser retido até
que se disponha de pelo menos três medidas patológicas
da pressão em duas consultas diferentes. A medida ocasional da pressão arterial não oferece, entretanto, nada
mais do que uma abordagem parcial ao estado tensional
(efeito “avental branco”, variação importante ao longo
do nectêmero). Estes inconvenientes originaram o desenvolvimento de outros métodos de medida da pressão
arterial : autoaferição, Dinamap® e medida ambulatorial
da pressão arterial.
1-2. Autoaferição da pressão arterial [56] - Este método
demanda uma aprendizagem que constitui um verdadeiro
ato médico e que pode ser um fator limitante da técnica. O
tensiômetro eletrônico deve ser controlado no consultório
médico tendo como referência o método auscultatório com
um aparelho de mercúrio. O manguito é colocado na parte
superior do braço para comprimir a artéria humeral e ele
registra as variações dos ruídos ou das oscilações detectadas ao longo da desinsuflação. As medidas devem ser efetuadas antes da refeição, após 5 minutos de repouso em um
ambiente calmo, sem haver bebido ou fumado. Os resultados obtidos são significativos quando as medidas são suficientemente numerosas e repetidas.
1-3. Registro automatizado não ambulatorial (Dinamap®)
[6] - O Dinamap®, monitor de medida oscilométrica não
invasiva da pressão arterial, mede automaticamente as pressões arteriais sistólica, diastólica e média e a freqüência
cardíaca. As pressões arteriais fornecidas estão bem correlacionadas à pressão arterial radial do sangue. Esta técnica
de medição, que suprime o efeito “avental branco”, não
pode entretanto ser praticado ambulatorialmente. Um registro de duração limitada a uma hora seria representativo
do perfil tensional do indivíduo.
1-4. Medida Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA)
[6, 57] - Este método dá uma apreciação do ritmo nectemeral da pressão arterial. Nos diabéticos, pode-se observar uma
modificação da curva tensional nectemeral com desaparecimento da redução tensional noturna fisiológica : correlações foram observadas entre os dados da MAPA e a prevalência das complicações degenerativas do diabetes [58, 59].
O registro será praticado durante um dia de atividades habituais do indivíduo. A prática esportiva, dirigir automóvel, uma fibrilação auricular são a causa de uma alteração
da qualidade dos dados. O horário de aferição pode ser entre às 8 e 10h da manhã. Os registros com objetivo comparativo devem ser efetuados no mesmo braço, respeitando
um horário de aferição idêntico. Uma medida a cada ¼ de
hora durante o dia e a cada ½ hora durante a noite é recomendável. Solicita-se ao paciente anotar o horário de acordar, dormir, da tomada de medicamentos, das refeições e
de esforços físicos. A análise dos dados é feita depois da
eliminação dos artefatos. Ela permite que se obtenha os
níveis médios de PAS e PAD, da freqüência cardíaca e também a curva-padrão para o nectêmero, o período diurno (722h) e o período noturno (22-7h).
2. Com que cifras de pressão arterial define-se uma
hipertensão arterial num diabético?
A OMS recomenda que se considere como hipertenso
um diabético com menos de 60 anos de idade tendo uma
pressão arterial ≥ 140/90 mmHg [6]. Entretanto, os riscos
atribuídos a uma elevação moderada da pressão arterial em
um diabético levaram o Comitê Nacional de Hipertensão
Arterial Americana [5] e a Associação Americana de Diabetes [60] a propor valores mais baixos : 130/85 mmHg, e
esta qualquer que seja a condição do diabético.
Tendo em vista os dados epidemiológicos enunciados
mais acima, o grupo signatário desse trabalho recomenda
que se considere um diabético tendo uma PAS > 160 mmHg
e/ou PAD > 90 mmHg a uma hipertensão arterial permanente, qualquer que seja o tipo do diabetes, a idade e o sexo
do indivíduo.
Um diabético tendo uma pressão arterial inferior a 140/
80 mmHg pode ser considerado como tendo uma pressão
arterial normal, qualquer que seja o tipo de diabetes, a idade e o sexo, exceção feita às mulheres grávidas e indivíduos com menos de 18 anos de idade. Para estas duas últimas
categorias de indivíduos, recomendações particulares foram emitidas para a população geral e elas devem ser aplicadas aos diabéticos [5, 6].
Vol. 01, supl. 1, 1997
HIPERTENSÃO ARTERIAL E DIABETES
Para os diabéticos tendo uma PAS entre 140 e 160 mmHg,
e/ou uma PAD entre 80 e 90 mmHg, recomenda-se aos médicos encarregados desses pacientes de ter uma atitude de
vigilância. Esta deve em particular levar em conta a existência de outros fatores de risco associados ao diabetes, e
de marcadores intermediários de risco para os órgãos-alvo,
particularmente a existência de uma microalbuminúria e/
ou de uma hipertrofia ventricular esquerda confirmada por
ECG (ecocardiograma).
No caso de um diabético que tenha uma PAD inferior a
80 mmHg e uma PAS superior a 160 mmHg, trata-se de um
diabético com uma hipertensão sistólica isolada portanto o
risco e o benefício do tratamento foram definidos para a
população geral de indivíduos idosos [61, 62]. No caso de
um diabético com PAD inferior a 80 mmHg e PAS entre
140 e 160 mmHg, a atitude de vigilância proposta acima
é igualmente recomendável para os indivíduos com menos
de 60 anos.
Estas recomendações estão resumidas na Tabela IV.
TABELA IV. Definição de uma hipertensão arterial num diabético. Estas
recomendações são aplicáveis aos diabéticos insulino-dependentes e
diabéticos não insulino-dependentes.
HA permanente
Zona de vigilância
Valores normais
Pressão
arterial
sistólica
(mmHg)
Pressão
arterial
diastólica
(mmHg)
> 160
> 90
140-160
80-90
< 140
< 80
3. Quais controles da hipertensão arterial devem ser
praticados em um diabético?
3-1. Controle de primeira intenção
Este é derivado das recomendações médicas concernentes ao controle do diabetes, por um lado, e por outro lado
aquele da hipertensão. Ele deve incluir particularmente:
- para o diabetes : a medida da glicemia e da hemoglobina glicosilada ;
- a pesquisa de fatores de risco associados : obesidade,
tabagismo, dislipidemia, hiperuricemia ;
- o exame dos órgãos-alvo e a pesquisa de sinais da gravidade da hipertensão e do diabetes : creatinina (ver Anexo
2) e ionograma plasmático, detecção de uma proteinúria e/
ou hematúria (um algorítmo de detecção é apresentado na
Figura 1), exame do sedimento urinário, eletrocardiograma, exame do fundo de olho (pesquisa de alteração devida
ao diabetes e/ou à hipertensão arterial).
Este controle deve ser repetido anualmente na ausência
de anormalidade.
3-2. Recomendações em caso de anormalidade
Em caso de anormalidade no controle do diabetes, da
existência de uma repercussão dele (particularmente reti-
53
nopatia diabética), da existência de outros fatores de risco
cardiovasculares : o médico deve seguir as recomendações
referentes a essas diferentes áreas.
Em caso de calemia inferior a 3,5 µmol/l, na ausência
de causa medicamentosa : é recomendável pesquisar sinais funcionais e físicos que lembrem uma causa comum à
hipertensão arterial e ao diabetes (moléstia endócrina). Em
caso de associação a um dano renal ou de hipertensão arterial resistente ao tratamento, o médico deve buscar uma
causa renal para a hipocalemia e recomenda-se encaminhar
o paciente a um especialista em hipertensão arterial e/ou
nefrologista.
Em caso de microalbuminúria permanente :
- em um DMID, mesmo que a pressão arterial esteja
abaixo de 140/80 mmHg, esta pode ser o sinal do início de
uma nefropatia diabética. Trata-se de uma condição de prognóstico grave, principalmente em indivíduo com menos de
50 anos; a conduta de controle e as decisões de tratamento
devem ser feitas com o acordo de um especialista em diabetes e/ou nefrologista;
- em um DMNID (inclusive os DMNID tratados com
insulina), a existência de uma microalbuminúria indica a
gravidade da hipertensão arterial, da mesma forma que as
anormalidades ecocardiográficas e/ou eletrocardiográficas.
Se a pressão arterial é inferior a 140/90 mmHg, esta anormalidade requer uma atitude de vigilância em paralelo ao
controle do diabetes e dos outros fatores de risco cardiovascular, mas nenhuma estratégia terapêutica particular
demonstrou benefício nesta situação.
Em caso de proteinúria clínica (ou microalbuminúria):
É altamente provável que a hipertensão arterial seja secundária a uma nefropatia diabética se existe uma retinopatia diabética em um DMID. Em um DMNID, a probabilidade é menor. É preciso assegurar a ausência de sinal ou
sintoma indicador de uma outra patologia uro-nefrológica,
especialmente de uma outra moléstia renal ou de uma hipertensão arterial grave ou maligna. É recomendável que
encaminhe o paciente a um especialista em hipertensão arterial e/ou diabetes.
Em caso de insuficiência renal (creatinina plasmática ≥
130 µmol/l), de hipertensão arterial resistente ao tratamento
ou de deterioração brusca da função renal com os inibidores da ECA : na ausência de proteinúria, uma alteração vascular renal deve ser pesquisada; a realização de exames
complementares (à procura de uma estenose das artérias
renais, particularmente) será recomendável; ela será guiada por um especialista em hipertensão arterial e/ou nefrologista.
4. Decisão do tratamento da hipertensão arterial num
diabético
4-1. Recomendações gerais - Uma árvore de decisão é
apresentada na Figura 2 que é aplicável a todos os diabéticos, qualquer que seja o tipo de diabetes, idade ou sexo, e
qualquer que seja a condição cardiovascular e renal do
54
B. Bauduceau
Diabetes & Metabolism
indivíduo. A primeira medida é a utilização dos meios não
medicamentosos de redução da pressão arterial, isto é, redução da obesidade, redução da ingestão alimentar de sódio, exercício físico regular, redução da quantidade de álcool ingerida quando ela é maior do que 3 copos de vinho
tinto por dia, e parada completa e definitiva do consumo de
tabaco.
Salvo situação em particular, estas medidas são suficientes nos indivíduos em que as cifras da pressão estejam
num intervalo que necessite de uma vigilância particular,
isto é, PAS entre 140 e 160 mmHg e/ou PAD entre 80 e 90
mmHg.
Se, apesar da aplicação correta destas medidas não-medicamentosas, a PAS permanece superior a 160 mmHg e/
ou PAD superior a 90 mmHg, os meios medicamentosos
estão justificados para manter a pressão arterial abaixo dessas cifras. Quatro classes de medicamentos podem ser utilizados em primeira intenção : diuréticos, betabloqueadores, inibidores da enzima de conversão, antagonistas do
cálcio. Vale lembrar que os diuréticos e os betabloqueadores mostraram sua eficácia na prevenção primária das complicações da hipertensão arterial nos não-diabéticos. É necessário individualizar o tratamento antihipertensivo em
função da condição particular do paciente.
Em caso de fracasso, o aumento das doses dos medicamentos, e sua associação, devem ser feitas segundo as regras gerais de tratamento da hipertensão arterial editadas
pela OMS [6].
4-2. Situações particulares
O diabético hipertenso idoso - A posologia inicial dos
medicamentos deve ser a metade da posologia inicial usual.
Devem ser descartadas uma hipotensão postural e desidratação; no plano biológico, é recomendável avaliar a
glicemia, natremia, calemia e creatinina plasmática durante o tratamento.
O diabético hipertenso com nefropatia diabética - Em caso
de nefropatia diabética, existe uma retenção hidro-sódica que
justifica a utilização preferencial dos diuréticos de alça. Nos
DMID, foi demonstrado que o Captopril e o Enalapril retardam a progressão da insuficiência renal independentemente
de seu efeito hipotensor [29,30]. Nestes indivíduos, é recomendável avaliar a calemia antes da introdução ou do aumento da posologia de um inibidor da ECA. No DMID portador de uma nefropatia diabética inicial, os inibidores da
ECA podem ser utilizados para retardar o aparecimento de
uma proteinúria clínica [31, 32], mesmo naqueles indivíduos com pressão arterial inferior a 140/80 mmHg.
O diabético hipertenso com hipotensão ortostática Nestes indivíduos, o tratamento da hipertensão arterial é
difícil. A MAPA pode ser útil para avaliar os níveis de pressão arterial durante o nectêmero. Certos medicamentos antihipertensivos não podem ser utilizados a não ser com precaução, nestes pacientes : alfabloqueadores, antihipertensivos de ação central.
Amostras de urina
ao acaso
< 20 mg/l
≥ 20 mg/l
Normoalbuminúria
Micro-Macroalbuminúria?
Repetir o exame
pelo menos 1 vez/ano
2ª amostra
< 20 mg/l
≥ 20 mg/l
Micro ou Macroalbuminúria
permanente*
FIG. 1. Algoritmo de detecção de uma micro- ou macroalbuminúria ; * : a excreção urinária de albumina pode ser utilmente
quantificada para avaliar sua progressão (ver Anexo 1). A sensibilidade de uma concentração urinária de albumina > 20 mg/l
para detectar uma micro- ou macroalbuminúria permanente é de 91% e sua especificidade é de 83%. A sensibilidade de 2
amostras sucessivas ³ 20 mg/l é de 83% e sua especificidade é de 97%. Veja ref. [63].
56
B. Bauduceau
Diabetes & Metabolism
FIG. 2. Árvore de decisão de tratamento antihipertensivo em um diabético. PAS: pressão arterial sistólica; PAD pressão arterial diastólica; ECA:
enzima conversor da angiotensina. *: no indivíduo idoso, uma PAS entre 160 e 140 mmHg é aceitável se a PAD está < 90 mmHg.
■ CONCLUSÃO
Estas recomendações foram elaboradas em Março de
1995 com base no estado atual dos conhecimentos. Elas
deverão ser revisadas periodicamente para levar em conta
o progresso dos conhecimentos.
Referências
1
2
3
4
5
6
The WHO multinational study of vascular disease in diabetics. Prevalence of small and large vessel disease in diabetic patients from
14 centres. Diabetologia, 1985, 28, 615-640.
Assmann G, Schulte H. The Prospective Cardiovascular Munster
(PROCAM) study : prevalence of hyperlipidemia in persons with
hypertension and/or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am Heart J, 1988, 116, 1713-1724.
Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. For the Multiple Risk Factor Intervention Trial research group : diabetes,
other risk factors,and 12-yr cardiovascular mortality for men
screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes
Care, 1993, 16, 434-44.
Hypertension in Diabetes Study (HDS) : I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens, 1993, 153, 154-183.
Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure : the fifth report of the Joint
National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment
of high Blood Pressure (JNCV). Arch Intern Med, 1993, 153,
154-183.
1993 Guidelines for the Management of Mild Hypertension. Me-
morandum from a World Health Organization/International Society of Hypertension Meeting. Hypertension, 1993, 22, 392-403.
7 Tarnow L, Rossing P, Gall MA, Nielsen FS, Parving HH. Prevalence of arterial hypertension in diabetic patients after the
JNC-V. Diabetes Care, 1994, 17, 1247-1251.
8 Norgaard K, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, Saelan H, Deckert T. Prevalence of hypertension in type 1 (insulin-dependent)
diabetes mellitus. Diabetologia, 1990, 33, 407-410.
9 Perneger TV, Brancati FL, Whelton PK, Klag MJ. End-stage
renal disease attributable to diabetes mellitus. Ann Intern Med,
1994, 121, 912-918.
10 Cordonnier D, Bayle F, Benhamou PY, Milongo R, Zaoui P, Maynard C, Halimi S. Future trends in management of renal failure in
diabetics. Kidney Int, 1993, 43, S8-S13.
11 Cordonnier D, Zmirou D, Benhamou PY, Halimi S, Ledoux F, Guiserix J. Epidemiology, development and treatment of end-stage renal failure in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. The
case of mainland France and of overseas French territoires. Diabetologia, 1993, 36, 1109-1112.
12 Balkau B, Eschwege E, Papoz L, Richard JL, Claude JR, Warnet
JM, Ducimetière P. Risk factors for early death in non-insulin dependent diabetes and men with known glucose tolerance status. BMJ,
1993, 307, 295-299.
13 Knowler WC, Bennett PH, Ballantine EJ. Increased incidence of
retinopathy in diabetics with elevated blood pressure. A sixyear follow-up study in Pimas Indians. N Engl J Med, 1980,
302, 645-650.
1 4 Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E, The stages in
diabetic renal disease, Diabetes, 1983, 32, 64-78.
1 5 Modan M, Halkin H, Almog S et al. Hyperinsulinemia : a link
between hypertension obesity and glucose intolerance. J Clin
Invest, 1985, 75, 809-817.
1 6 Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37, 1595-1607.
58
B. Bauduceau
1 7 Stern MP. Diabetes and cardiovascular disease : the “common
soil” hypothesis. Diabetes, 1995, 44, 369-374.
18 Alderman MH. Blood pressure management : individualized treatment based on absolute risk and the potential for benefit. Ann Intern Med, 1993, 119, 329-335.
19 Anderson KM, Wilson PWF, Odell PW, Kannel WB. An updated
coronary risk prolife. A statement for health professionals. Circulation, 1991, 83, 356-362.
20 Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinically
useful measures of the consequences of treatment. N Engl J Med,
1988, 318, 1728-1733.
21 Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke and
coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure : overview of randomised drug trials. Lancet, 1990, 335, 827838.
22 Yudkin JS. How can we best prolong life ? Benefits of coronary
risk factor reduction in non-diabetic and diabetic subjects. BMJ,
1993, 306, 1313-1318.
23 Christensen CK, Krusell LR, Mogensen CE. Increased blood pressure in diabetes : essential hypertension or diabetic nephropathy ?
Scand J Clin Lab Invest, 1987, 47, 363-370.
24 Marre M, Bouhanick B, Berrut G. Microalbuminuria. Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 1994, 3, 558-563.
25 Gambara V, Mecca G, Remuzzi G, Bertani T. Heterogenous nature
of renal lesions in type II diabetes. J Am Soc Nephrol, 1993, 3, 14581466.
26 Parving HH, Gall MA, Skott P, Jorgensen HE, Lokkegaard H, Jorgensen F, Nielsen B, Larsen S. Prevalence and causes of albuminuria in non-insulin-dependent diabetic patients. Kidney Int., 1992,
41, 758-762.
27 Sawicki PT, Kaiser S, Heinemann L, Frenzel H, Berger M. Prevalence of renal artery stenosis in diabetes mellitus – an autopsy study. Journal of Internal Medicine, 1991, 229, 489-492.
28 Daniels ID, Friedman EA. Contrast media-induced nephropathy in
diabetic renal disease. Chap. 20 in “The Kidney and Hypertension
in Diabetes Mellitus”. CE Mogensen editor, Second Edition, Kluwer
Academic Publishers, 1994, pp. 421-432.
29 Björk S, Mulec H, Johnsen SA, Nyberg G, Aurell M. Renal protective effect of enalapril in diabetic nephropathy. BMJ, 1992, 304,
339-343.
30 Lewis EJ, Hunsiker LG, Bain RP, Rohde RD. For the Collaborative
Study Group. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med, 1993, 329, 1456-1462.
31 Marre M, Chatellier G, Leblanc H, Guyenne TT, Menard J, Passa P.
Prevention of diabetic nephropathy with enalapril in normotensive
diabetics with microalbuminuria. BMJ, 1988, 297, 1092-1095.
32 Viberti GC, Mogensen CE, Groop LC, Pauls JF. For the European
Microalbuminuria Study Group. Effect of Captopril on progression
to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes
mellitus and microalbuminuria. JAMA, 1994, 271, 275-279.
33 Mattock MB, Morrish NJ, Viberti GC, Keen H, Fitzerald AP, Jackson G. Prospective study of microalbuminuria as predictor of mortality in NIDDM. Diabetes, 1992, 41, 736-741.
34 Ravid M, Savin H, Jutrin I, Bental T, Katz B, Lishner M. Longterm stabilizing effect of angiotensin converting enzyme inhibition
on plasma creatinine and proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Med, 1993, 118, 577-581.
35 Ades PA, Gunther PGS, Meacham CP, Handy MA, Le Winter MM.
Hypertension, exercice and beta-adrenergic blockade. Ann Intern
Med, 1988, 109, 629-634.
36 Vu Trans Z, Weltman A. Differential effects of exercise on serum
lipid and lipoprotein levels seen with changes in body weight. A
meta-analysis. JAMA, 1985, 254, 919-924.
37 Sawicki PT, Bender R, Didjurgeit U, Heinemann L, Muhlhauser I,
Berger M. Smoking is associated with progression of diabetic nephropathy. Diabetes Care, 1994, 17, 126-131.
3 8 Reisin E, Abel R, Modan M, Silverberg DS, Eliahou HE, Modan B. Effect of weight loss without salt restriction on the
reduction of blood pressure in over-weight hypertensive patients. N Engl J Med, 1978, 298, 1-6.
Diabetes & Metabolism
3 9 Franz MJ, Horton ES, Bantle JP. Nutrition principles for the
management of diabetes and related complications. Diabetes
Care, 1994, 17, 490-518.
40 Lang T, Degoulet P, Aimé F, Devries C, Jacquinet-Salord MC, Fouriaud C. Relationship between alcohol consumption and hypertension prevalence and control in a French Population. J Chronic Dis,
1987, 40, 713-720.
41 Renaud S, De Lorgeril M. Wine, alcohol, platelets, and the french
paradox for coronary heart disease. Lancet, 1992, 339, 1523-1526.
42 Knapp HR, Fitzgerald GA. The antihypertensive effects of fish oil.
A controlled study of polyunsaturated fatty acid supplements in
essential hypertension. N Engl J Med, 1989, 320, 1037-1043.
43 Stein PP, Black HR. Drug treatment of hypertension with diabetes
mellitus. Diabetes Care, 1991, 14, 425-448.
44 Calsen JE, Kober L, Torp-Pedersen C, Johansen P. Relation between dose of bendrofluazide, antihypertensive effect, and adverse biochemical effects. BMJ, 1990, 300, 975-978.
45 Harper R, Ennis CN, Sheridan B, Atkinson AB, Johnston GD, Bell
PM. Effect of low dose versus conventional dose thiazide diuretic
on insulin action in essential hypertension. BMJ, 1994, 309, 226230.
46 Siscovick DS, Raghunathan TE, Psaty BM, Koepsell TD, Wicklund
KG, Lin X, Cobb L, Rautaharju PM, Copass MK, Wagner EH. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest. N Engl J Med, 1994, 330, 1852-1857.
47 Passa Ph, Gauville C, Bentz F, Assan R, Canivet J. Effets de
l’acebutolol sur les réactions endocriniennes et métaboliques induites par une hypoglycémie aigue. Etude chez des sujets normaux et
des diabétiques insulino-dépendants. Nouv Presse Méd, 1979, 8,
3951-3955.
48 Waters D, Lesperance J, Francetich M et al. Montreal Heart Institute Study : a controlled trial to assess the effect of a calcium antagonist upon the progression of coronary artherosclerosis. Circulation, 1989, 80 (suppl. 2) : 11-266.
49 Goldbourt U, Behar S, Reicher-Reiss H, Zion M, Mandelzweig L,
Kaplinsky E. For the Sprint Study Group : Early administration of
nifedipine in suspected myocardial infarction ; the Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. Arch Intern
Med, 1993, 153, 345-353.
50 Herings RMC, de Boer A, Stricker NHCh, Leufkens HGM, Porsius
A. Hypoglycaemia associated with use of inhibitors of angiotensin
converting enzyme, Lancet, 1995, 345, 1195-1198.
51 Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown EJ Jr, Duddy
TE, Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC et al. Effect of
captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival
and ventricular enlargement trial. N Engl J Med, 1992, 327, 669677.
52 Yusuf S, Pepine CJ, Garces C, Pouleur H, Salem D, Kostis J, Benedict C, Rousseau M, Bourassa M, Pitt B. Effect of enalapril on
myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions. Lancet, 1992, 340, 1173-1178.
53 Hallab M, Gallois Y, Chatellier G, Rohmer V, Fressinaud Ph, Marre
M. Comparison of reduction in microalbuminuria by enalapril and
hydrochlorothiazide in normotensive patients with insulin dependent diabetes. BMJ, 1993, 306, 175-182.
54 Kasiske BL, Kalil RS, Ma JZ, Liao M, Keane WF. Effect of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes : a
meta-regression analysis. Ann Int Med, 1993, 118, 129-138.
55 Poggi L, André JL, Lyon A, Mallion JM, Plouin PF, Safar M. Mesure clinique de la pression artérielle. Recommandations de la Société Française d’Hypertension artérielle. Groupe de la mesure. Arch Mal Cœur, 1988, 81 (suppl. HTA), 13-20.
56 Société Française d’Hypertension artérielle. Groupe de la mesure.
Comité National de lutte contre l’HTA. Recommandations pour
l’automesure de la pression artérielle avec un tensiomètre électronique. Arch Mal cœur, 1989, 82, 1001-1005.
5 7 Staessen JA, Fagard RH, Lijren PJ, Thijs L, Van Hoof R, Amery
AK. Mean and range of ambulatory pressure in normotensive subjects from a meta-analysis of 23 studies. Am J Cardiol, 1991,
67, 723-727.
60
B. Bauduceau
5 8 Liniger C, Favre L, Assal JP. Twenty-four hour blood pressure
and heart rate profiles of diabetic patients with abnormal cardiovascular reflexes. Diabetic Med., 1991, 8, 420-427.
59 Benhamou PY, Halimi S, De Gaudemaris R. et al. Early disturbances of ambulatory blood pressure in normotensive type 1 diabetic
patients with microalbuminuria. Diabetes Care, 1992, 15, 16141619.
60 ADA Consensus : treatment of Hypertension in Diabetes Mellitus.
Diabetes Care, 1993, 16, 1394-1410.
61 MRC working Party : Medical Research Council Trial of treatment
of hypertension in older adults : principal results. BMJ, 1992, 304,
405-412.
62 Beard K, Bulpitt C, Mascie-Taylor H, O’Malley K, Sever P, Webb
S. Management of elderly with sustained hypertension. BMJ, 1992,
304, 412-416.
63 Bouhanick B, Berrut G, Chameau AM et al. Predictive value of
testing random urine sample to detect microalbuminuria in diabetic
subjects during outpatients visits. Diabète Métab, 1992, 18, 54-8.
64 Mogensen CE, Chachati A, Christensen CK et al. Microalbuminuria : an early marker of renal involvement in diabetes. Uremia Investigation, 1985-86, 9, 85-95.
65 Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from
serum creatinine. Nephron, 1976, 16, 31-41.
Anexo 1: - A excreção urinária de albumina pode ser
quantificada sobre uma amostra de urina das 24 horas,
da noite, ou amostras de urina da manhã. Se durante o
Diabetes & Metabolism
período de 1 a 6 meses, ela estiver em pelo menos 2/3 das
amostras em uma das classes abaixo, trata-se de uma normoalbuminúria, macroalbuminúria, ou de macroalbuminúria permanente; < 30 mg/24 horas, ou < 20 mg/min, ou
< 20 mg/l: normoalbuminúria; 30 - 300 mg/24 horas, ou
20 - 200 mg/min ou > 200 mg/min ou > 200 mg/l : macroalbuminúria. Se um paciente apresenta em três amostras
consecutivas, uma normoalbuminúria, uma microalbuminúria e uma macroalbuminúria, admite-se que o mesmo
apresenta uma microalbuminúria permanente. O termo
“proteinúria clínica”(i.e., proteinúria detectável no leito
do paciente, através de uma tira reagente do tipo ALBUSTRIX®) equivale a uma macroalbuminúria [64].
Anexo 2: - A filtragem glomerular pode ser medida pelo
clearance das substâncias exógenas como o 125I - Iodothalamate ou o 51Cr - EDTA. Na impossibilidade, podemos
medí-la corretamente, calculando-se o clearance da creatina a partir da fórmula de Cockcroft e Gault [65]:
Clearance = (140 - idade (anos)) x peso (kg)
f x creatina plasmática (µM)
onde f = 0,84 para os homens, e
0,961 para as mulheres
ISSN : 0338-1684
&
Diabetes
Metabolism
Editorial
Nova classificação e critérios para o diagnóstico do diabetes
mellitus : A. C. Lerário
65
Revisão
Recentes avanços em nefropatia diabética: quais os malefícios
da glicose? : G E Striker, L J Striker
68
Ação da insulina no homem: A J Scheen, P J Lefèbre
77
Artigos originais
Terapia intensiva de insulina a curto prazo no diabetes que requer
insulina: efetividade e fatores que predizem o sucesso : L Meyer,
H Grulet, B Guerci, A Gross, V Durlach, M Leutenegger
86
As implicações do Ensaio Clínico de Controle e Complicações do
Diabetes (ECCD) são possíveis na clínica diária ? :
J F Gautier, J P Beressi, H Blanc, P Vexian, Ph Passa
93
Clínica médica
A noite do diabético insulino-dependente : D Bennis, G Slama
98
Ainda há lugar para o uso de diuréticos e ß-bloqueadores no
tratamento da hipertensão em diabéticos ? : Ph Passa
103
Consenso da ALFEDIAM
A hipoglicemia do paciente diabético : A Grimaldi, A Slama,
N Tubiana-Rufi, A Heurtier, J-L Selam, A Scheem,
C Sachon, B Vialettes, J J Robert, L Perlemuter
106
AGOSTO
AT L Â N T I C A
1997
Vol.1
e
d
i
t
o
r
a
2
&
Diabetes
Metabolism
REVISTA CLÍNICA E BIOLÓGICA
ATLÂNTICA MULTIMÍDIA
16 rue de la Cerisaie
75004 Paris
tel (33) (0) 1 4029 9254
fax (33) (0) 1 4277 4255
ADMINISTRAÇÃO E REDAÇÃO
Avenida Graça Aranha,
182/9°andar
20030-003
Rio de Janeiro RJ
tel: (021) 533 32 00
fax: (021) 533 08 29
PUBLICIDADE
Maurício Galvão
Anderson
R. Corgie Assad
Abdalla 693
05622-010
São Paulo - SP
tel:
(011) 9993 6885
tel/fax: (011) 844 1885
Lei de Imprensa n° 56528
Publicação mensal
Assinatura anual:
Médicos R$ 150
Instituições R$ 200
© Masson Editeur Paris,
editado no Brasil por
Atlântica Multimídia, 1997
Tiragem: 9.000 exemplares
Diabetes & Metabolism é a publicação oficial da Associação de Língua Francesa
para o Estudo do Diabetes e das Doenças Metabólicas (Alfediam)
EDIÇÃO FRANCESA
Pr
esidente
Presidente
Prof. Gérard Cathelineau (França)
ice-presidente
Vice-pr
esidente
Prof. Philippe Vague
Secretário
etário geral
Secr
Prof. Jean-Marcel Brun
Secretário
Secr
etário adjunto
Dra. Claire Lévy-Marchal
esoureir
eiro
Tesour
eir
o
Dr. Jean-Pierre Sauvanet
Diabetes & Metabolism, revista
fundada em 1975 por Jean Canivet e
Pierre Lefebvre, é publicada pela
Editora Masson (Paris)
Editor-chefe
Editor
-chefe
Prof. Pierre Saï (França)
Editores-chefe
Editor
es-chefe delegados
André Scheen (Bélgica), Jean-Frédéric
Blicklé (França)
Clínica Médica
André Grimaldi (França)
Diretora
Internacional
Dir
etora Inter
nacional para o Brasil
Dra. Tania Leme da Rocha Martinez
Editores
Editor
es
Roger Assan, Michel Beylot, Pierre
Chatelain, (França), Jean-Louis Chiasson
(Canadá), Paul Czernichow (França),
Jean-Pierre Felber (Suíça), Henri Gin
(França), Giuseppe Paolisso (Itália)
EDIÇÃO BRASILEIRA
Diretora
Dir
etora Executiva
Cleide Simões Temer
Dir
etora Científica
Diretora
Dra. Tania Leme da Rocha Martinez
Editor
-Chefe
Editor-Chefe
Dr. Jean-Louis Peytavin
Dir
etor Comer
cial
Diretor
Comercial
Maurício Galvão Anderson
Conselho Científico
Adolpho Milech
Adriana Costa e Forti
Antonio Carlos Lerário
Antonio Roberto Chacra
Bernardo Leo Wajchenberg
Edgar Niclewicz
Francisco Bandeira
Helena Schmid
Jorge Luiz Gross
Laércio Franco
Leão Zagury
Leila Araújo
Luiz Cézar Póvoa
Maria Marcílio Rabelo
Revisão Científica
Profª. Lucia Machado Lopes
Tradução
Dra Alice C. G. Anderson
Dra. Márcia Regina Volpe
Indexado em : BIOSIS (Biological Abstracts) - CABS - Chemical Abstracts - Current Contents :
Life Sciences - Excerpta Medica - Medline (Index medicus) - Pascal (INIST/CNRS) - Reserch
Alert - Science Citation Index - SCI Search.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997,1, 65 - 67
Editorial
NOVA CLASSIFICAÇAO E CRITÉRIOS PARA O
DIAGNÓSTICO DO DIABETES MELLITUS
A. C. Lerário
pesar do Diabetes Mellitus ser conhecido desde a antigüidade, ainda persiste
certa dificuldade para se estabelecer critérios precisos e adequados para a sua
classificação e diagnóstico, uma vez que, os mecanismos etipatogênicos da
doença permanecem não perfeitamente conhecidos. A classificação e os critérios diagnósticos para o diabetes atualmente mais amplamente empregados
foram obtidos em 1979 através do consenso de um grupo de renomados especialistas norte
americanos sob o patrocínio do National Institutes of Health. Um ano mais tarde, estes
critérios foram referendados com mínimas modificações por um comitê internacional nomeado pela Organização Mundial da Saúde, passando então a ser utilizada em praticamente
todo o mundo, em substituição as diferentes classificações existentes. Com o advento dos
novos conhecimentos adquiridos sobre a etiologia e patogenia do diabetes nos anos que se
seguiram, muitos estudiosos da área passaram a manifestar a necessidade de uma revisão da
nomenclatura, do critérios diagnósticos e da classificação da doença. Com o intuito de atualizar os critérios até então correntes, adequando-os aos novos conceitos adquiridos sobre
a doença, formou-se recentemente um novo Comitê de Especialistas em Diabetes patrocinado pela Associação Americana de Diabetes (ADA) em conjunto com o National Institutes of Health e de outros centros de controle e prevenção da doença ligados ao governo
norte americano para que se fizesse uma revisão das recomendações anteriores, procurando-se desta vez adotar uma terminologia mais apropriada e uniforme e uma classificação
mais funcional. O resultado deste trabalho cuja base classificatória baseou-se o quanto
possível na etiologia e não mais na sistemática anterior que considerava como base o tipo
de tratamento farmacológico da doença, foi apresentado na 57ª Reunião Anual da American
Diabetes Association em Boston, USA e publicada na edição de julho de 1977 da revista
Diabetes Care. Discutida em reunião específica durante o último Congresso da International Diabetes Federation realizado em julho passado em Helsinki, na Finlândia, concluiuse em recomendar sua aplicação pela comunidade internacional, fazendo-se no texto final
pequenas modificações. Espera-se portanto, que a mesma venha ser referendada brevemente pela Organização Mundial da Saúde para substituir a classificação atualmente vingente.
A
Procuraremos a seguir apresentar um resumo das principais recomendações propostas
para nova classificação e critérios diagnósticos:
66 A. C. Lerário
Diabetes & Metabolism
■ CLASSIFICAÇÃO
dominante com uma deficiência de insulina relativa a
uma predominante deficiência da secreção de insulina
com resistência à insulina
As principais modificações realizadas se constituíram em:
•
Eliminar o termo “diabetes mellitus insulino dependente (DMID)” e “diabetes mellitus não insulino dependente (DMNID)”
•
Manter os termos “tipo 1” e “tipo 2” utilizando entretanto, algarismos arábicos e lugar dos numerais romanos anteriormente empregados.
•
O diabetes tipo 1 é caracterizado pela destruição da
célula ß pancreática, usualmente levando a absoluta
deficiência de insulina pancreática. Duas formas a caracterizariam: a imuno mediada e a idiopática. A imuno mediada resulta da destruição auto-imune mediada
das células ß pancreáticas e a idiopática forma cuja
etiologia permanece desconhecida
•
O diabetes tipo 2 é definido para indivíduos que apresentam uma resistência à insulina e usualmente tem
uma deficiência parcial da secreção de insulina. Indivíduos com o diabetes tipo 2 apresentariam alterações que variam desde uma resistência a insulina pre-
•
Um novo estágio de homeostase alterada da glicose
denominada “ glicemia de jejum alterada (impaired
fasting glucose ou IFG)” foi definida como a glicemia de jejum igual ou maior a 110 mg/dl mas menor
que 126 mg/dl. O estágio denominado “ tolerância a
glicose alterada (impaired glucose tolerance ou IGT)
“ permanece e é definida por um valor glicêmico maior ou igual a 140 mg/dl mas menor do que 200 mg/dl
no teste de tolerância a glicose. Ambos IFG ou IGT
são referidos a estágios metabólicos da homeostase
alterada da glicose que se situam em uma posição intermediária entre a homeostase normal da glicose e o
diabetes. Apesar de não se constituírem em uma entidade clínica, são fatores de risco para o diabetes futuro e a doença cardiovascular.
•
A glicemia de jejum maior que 110 mg/dl foi determinada como o limite superior da normalidade.
Apresentamos na tabela 1 a nova classificação do diabetes com base etiológica recomendada:
TABELA 1. Classificação do diabetes ( ADA/NIH 97)
I.
Diabetes tipo 1
II. Diabetes tipo 2
III. Outros tipos específicos
A . Defeitos genéticos da célula ß
(MODY1, MODY2, MODY3)
B . Defeitos genéticos da ação da insulina
(Leprechaunismo, Resistência à insulina tipo A, etc)
C . Doenças do pâncreas exócrino
( Pancreatites, traumas, pancreatite, hemocromatose etc.)
D . Endocrinopatias
(Acromegalia, Síndrome de Cushing, feocromocitoma, glucagonoma etc)
E . Induzido por drogas ou substancias químicas
Diazoxido, vacor, pentamidine, acido nicotínico)
F . Infeções
(rubéola congenita, citomegalovirus, outras)
G . Formas incomuns de diabetes imuno mediado
(Stiff-man syndrome, anticorpos anti receptor de insulina, outras)
H . Outras síndromes genéticas associadas ao diabetes
(Síndromes de Down, Klinefelter, Turner, Wolfram, outras)
IV. Diabetes Gestacional
Vol. 01, 1997
NOVA CLASSIFICAÇÃO E CRITÉRIOS PARA ...
67
TABELA 2. Diagnóstico do diabetes
Estágio
Glicemia de
jejum (FPG)
Glicemia
casual
o GTT
Diabetes
FPG ≥ 126 mg/dl
Glicose casual ≥
200 mg/dl com
sintomas
Glicose plasmática
de 2 horas ≥ 200
mg/dl
Homeostase
alterada da
glicose
Glicose de jejum
alterada (IGF) ≥ 110
e < 126 mg/dl
Tolerância a glicose
alterada (IGT) =
2hPG ≥ 140 e < 200
mg/dl
Normal
FPG < 110 mg/dl
2h PG < 140 mg/dl
■ CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS:
•
•
Os critérios diagnósticos sofreram modificações em
relação aos previamente recomendados (tabela 2) .
Três alternativas para o diagnóstico do diabetes são
possíveis, entretanto a glicemia plasmática de jejum é
a preferencial. No momento a hemoglobina glicosilada (HbA1C) não é recomendada para o diagnóstico.
Glicemia de jejum ≥ a 126 mg/dl (confirmado por um
segundo teste) é diagnóstico de diabetes. Esta recomendação é baseada em novos dados populacionais
que demonstram um aumento acentuado de resultados adversos (isto é, alterações microvasculares) em
pacientes que apresentem níveis glicêmicos pouco superiores a esta concentração e um risco elevado de
doença macrovascular.
•
Estes critérios revisados são válidos para diagnóstico
e não para tratamento ou como parâmetro para o controle terapêutico.
REFERÊNCIAS
1. National Diabetes Data Group Classification and Diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance Diabetes 28: 1039-1057, 1979
2. World Health Organization Diabetes Mellitus Report of a WHO
Study Group. Geneva, WHO 1985 (Tech Rep. Ser. No 727)
3. Diabetes Care 20: 1183-1197,1997
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 68 - 76
Revisão
RECENTES AVANÇOS EM NEFROPATIA DIABÉTICA:
QUAIS OS MALEFÍCIOS DA GLICOSE?
G.E. Striker, L. J. Striker
E
mbora as complicações renais do diabetes
mellitus sejam multifatoriais e influenciadas
por vários fatores como hipertensão sistêmica
e hiperlipemia, o papel da hiperglicemia tem
sido recentemente enfatizado por testes clínicos e dados experimentais. Nesta composição nós revisaremos alguns dos mais recentes testes terapêuticos, como também dados experimentais do nosso próprio laboratório, sugerindo que os produtos finais da glicosilação (AGEs) apresentam um papel no desenvolvimento e progressão da nefropatia diabética.
A nefropatia diabética é a causa mais comum de doença
renal em fase final (ESRD) nos Estados Unidos e em outros países desenvolvidos [1]. A incidência e prevalência
da ESRD em pacientes com diabetes mellitus insulino-dependente (DMID) varia entre os grupos raciais, sendo mais
comum em caucasianos que nos americanos africanos, asiáticos, hispânicos ou americanos nativos [2]. O oposto é
verdade para a ESRD devido ao diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID). Os índices para cada região dos
Estados-Unidos e do mundo parecem estar diretamente relacionados coma incidência e prevalência de DMID ou
DMNID [3].
Os fatores que conduzem ao início da doença renal no
paciente diabético suscetível e os que determinam subseqüentemente os índices de progressão para o estado terminal de falência renal, não foram completamente elucidados, mas sabe-se que os controles da glicemia e hipertensão são importantes. A resposta ao controle metabólico “rigoroso” em pacientes DMID tem sido objeto de consideráveis controvérsias. Muitos experimentos que incluiram poucos pacientes, obtiveram conclusões contraditórias sobre o
efeito do controle metabólico “rigoroso” que permanece
como ponto principal de controvérsias, uma vez que o mesmo induz o risco de complicações hipoglicêmicas. Uma
análise dos estudos de Steno demonstra que somente os
participantes de um coorte de tratamento intensivo que apre-
✍
: G.E. e L.J. Stricker, Renal Cell Biology Section, NIDDK,
NIH, Bethesda, Maryland, USA
sentavam a taxa de excreção de albumina (AER) maior que
100 mg/dia, demonstraram maior chance de progredir para
AER maior que 300 mg/dia [4]. Um estudo com 213 pacientes que desenvolveram DMID antes dos 15 anos de idade, entre 1961 e 1980, e que continuaram em crise diabética até 1991, revelou que a incidência cumulativa de albuminúria persistente (dipstick positivo) diminuiu de 30 %
para 5,8 % [5]. O valor médio da hemoglobina glicosilada
foi 7,0 % no período final do estudo, sendo maior nos pacientes diabéticos que apresentaram proteinúria persistente.
Este estudo de uma população homogênea sugere que o
controle da glicose exerce um efeito distinto daquele efeito
devido a propensão genética à doença renal, este postulado
tem apresentado suporte considerável [6].
Estudos randomizados, prospectivos, visando a divulgação do controle metabólico “rigoroso” e controle da pressão sangüínea, são assuntos desta seção. DMNID não será
considerada, exeto na seção de recomendações. Embora
muitos médicos acreditem que os dados dos testes sejam
condizentes com DMID, estes também podem ser relevantes para DMNID, mas esta opinião aguarda confirmação
por experimentos clínicos.
Definição da nefropatia diabética
A definição de nefropatia diabética tem passado por consideráveis modificações. O método mais fidedigno para o
diagnóstico é o histológico, mas não é uma prática aceita
na maiorias dos casos. Assim métodos alternativos, como a
AER, tem sido propostos por vários grupos, como substitutos. Mais de 90 % dos pacientes com proteinúria positiva
(> 300 mg/dia) progridem para ESRD [1]. Este fato conduziu a estudos sobre o pequeno grau de perda de albumina
pela urina, também chamado “microalbuminúria”. Este termo não se refere ao tamanho da molécula, mas a quantidade de albumina presente na urina. O limite superior do valor normal de AER é aproximadamente 40 mg/dia, mas o
risco atual de desenvolver albuminúria permanente e doença renal progressiva, foi claramente estabelecido para os
que apresentam AER > 100 mg/dia. A maioria dos estudos
sobre os estágios precoces da nefropatia diabética, é baseada nas análises de vários níveis de microalbuminúria. Po-
Vol. 01, 1997
rém, os níveis de microalbuminúria (especialmente os mais
baixos) podem apresentar variações consideráveis.
Freqüência
Alguns estudos tem a finalidade de divulgar a proporção
de pacientes com DMID e DMNID que desenvolveram doenças renais. Uma vez que a microalbuminúria é um fator
de risco bem definido, vários estudos a têm utilizado como
critério de triagem dos pacientes DMID. Um estudo recente apresentou AER elevada (20-200 mg/min) em quase 22 %
dos pacientes dinamarqueses com diabetes há mais de 5
anos [7]. Foi selecionado um grande grupo (1.888 participantes) de pacientes DMID, não hipertensos, atendidos no
hospital das clínicas na Inglaterra, e neste grupo a incidência de AER > 30-250 mg/min em amostra de urina overnight foi de 3,7 % [8]. Esta diferença foi devida, provavelmente a inclusão de pacientes com diabetes a menos de 5
anos e a exclusão dos hipertensos. Todavia, estes estudos
em duas populações caucasianos diferentes de pacientes
DMID, estabeleceu o fato de que havia uma AER elevada
num número significativo de pacientes, o que serviu de base
para a história natural subseqüente e para estudos intervencionistas sobre nefropatia diabética.
■ PAPEL DA GLICOSE NO CONTROLE DA
NEFROPATIA DIABÉTICA: CONTROLE DO
DIABETES E AVALIAÇÃO DAS
COMPLICAÇÕES (ECCD).
EXPERIÊNCIA
Estudos em animais experimentais tem mostrado que o
controle “severo” da glicemia pode prevenir o desenvolvimento de proteinúria e nefropatia, mas resultados similares
não tem sido convictamente demonstrados no homem. O
ECCD foi testado para recorrer esta questão nos DMID
[9]. O ECCD foi uma avaliação clínica randomizada que
comparou o gerenciamento convencional do diabetes com
o tratamento intensivo designado para conseguir níveis de
glicose sanguínea o mais próximo possível do normal. Foram levantadas duas questões distintas: 1) O tratamento intensivo previne ou retarda o desenvolvimento de complicações em pacientes que não as tiveram durante as observações iniciais (coorte de prevenção primária) ? e 2) O tratamento intensivo previne ou retarda a progressão de complicações em pacientes que tiveram evidências destas, durante o período inicial (coorte de intervenção secundária) ?
DESCRIÇÃO DA AVALIAÇÃO
Características iniciais - Os participantes do ECCD tinham
entre 13 e 39 anos, com tempo de DMID entre 1 e 15 anos,
sem complicações micro ou macrovasculares, função renal
normal e sendo todos normotensos (PA < 140/90 mmHg).
96 % eram caucasianos e aproximadamente 50 % mulheres. Para os 725 indivíduos do coorte de prevenção primária, a duração do DMID estava entre 1 e 5 anos. Eles não
apresentavam retinopatia, apresentavam AER urinária < 28
RECENTES AVANÇOS EM NEFROPATIA DIABÉTICA ...
69
mg/min e níveis séricos de peptídeo C pós estímulo, < 0,5
pmol/ml. Os 715 participantes do coorte de intervenção
secundária tinham tempo de diabetes entre 1 e 15 anos, retinopatia de mínima à moderada e AER < 139 mg/min.
No global não haviam outras diferenças significativas
entre os dois grupos, no período inicial do estudo. Foram
acompanhados por 9 anos, 278 participantes e a maioria
dos outros 1.163 pacientes foram acompanhados por pelo
menos 4 anos.
Randomização e plano de tratamento - Tratamento convencional: Os participantes receberam 1 ou 2 injeções diárias, contendo uma mistura de insulina intermediária e lenta, as quais não foram ajustadas usualmente nos primeiros
dias, apesar das glicoses, urinária e sangüínea, serem dosadas diariamente. As metas terapêuticas foram: ausência de
hiperglicemia, hipoglicemia, cetonúria e manutenção do
crescimento, desenvolvimento e peso normal. Em adição
ao cuidado recebido pelo grupo de terapia convencional, o
grupo de tratamento intensivo tinha glicemia medida 4 vezes/dia (e uma vez por semana às 03:00h), e foi necessário
manter a glicose sangüínea entre 70 e 120 mg/dl, para ajustar suas dosagens de insulina.
Avaliação da função renal - Foram coletadas, em visitas
anuais, amostras para: urinálise, urocultura (para todas as
mulheres), AER, clearance de creatinina, albumina e creatinina plasmática. O índice de filtração glomerular (GFR)
foi anualmente estimado por Ccr. Por três anos, GFR foi
dosado pelo clearence de insulina por I125, usando técnicas
válidas nos Estados Unidos. para modificações de dietas
em doenças renais (estudo MDRD) [10].
RESULTADOS
Resultados globais
O acompanhamento em média foi de 6,5 anos (entre 3 e 9).
Foram coletados dados de 99 % da população total estudada. O critério de tratamento teve adesão de 97 %, na randomização assinalada, em ambos os grupos; como verificado
pela média dos níveis iniciais de HbA1c, que não apresentou diferença entre os grupos. Ao final do estudo os valores
foram de 7,2 % e 9,1 % (p < 0.001) para os grupos de tratamento intensivo e convencional respectivamente; a mortalidade não apresentou diferenças significativas entre os grupos. A incidência de hipoglicemia severa foi 3 vezes maior,
no grupo de tratamento intensivo (62 % de participantes/
ano); que no grupo de tratamento convencional (19 % de
participantes/ano); não ocorreram mortes, infarto do miocardio ou recaídas atribuídas a hipoglicemia. O número de
intercorrências passíveis de hospitalização, não diferiu entre os grupos. Porém, no grupo de tratamento intensivo houve um aumento de 33 % na média de risco em ultrapassar
120 % do peso corpóreo ideal.
Resultado renal
Debatendo a análise - Poucos participantes do grupo de
tratamento intensivo, em ambos os coortes, desenvolveram
70 G. E. Striker
microalbuminúria (> 40 mg / 24 h) ou albuminúria (> 300
mg / 24 h) [9]. Ocorreu uma diminuição de 34 % no risco
de microalbuminúria no coorte de intervenção primária e
de 56 % no de intervenção secundária do grupo de terapia
intensiva. Porém, só 2 participantes do grupo de intervenção primária e 5, do de intervenção secundária desenvolveram albuminúria (> 300 mg / 24 h), ou uma C cr < 70 ml /
min / 1,73 m2 no coorte global.
Análise secundária dos resultados renais
Uma análise detalhada dos resultados de função renal
no ECCD foi recentemente publicada [11].
• AER > 28 µg/min - No coorte de prevenção primária,
41/346 participantes do grupo de tratamento intensivo e 67/
378 do grupo de terapia convencional desenvolveram microalbuminúria > 28 mg/min. Assim, a incidência cumulativa de microalbuminúria, para tempo superior a 9 anos, foi
de 16 % no grupo de tratamento intensivo e 27 % no grupo
de terapia convencional, representando 34 % de redução no
risco (p = 0,04). O risco aumentou gradualmente, com o
passar do tempo, no grupo de tratamento convencional (de
2.7 - 4.8 casos/100 pessoas-ano) e diminuiu no grupo de
terapia intensiva (3.2 - 1.6 casos/100 pessoas-ano). Após 9
anos, 26 % do coorte de prevenção secundária do grupo de
tratamento intensivo e 42 % do grupo de terapia convencional, desenvolveram microalbuminúria >28 µg/ min; indicando uma redução de 43 % no risco (p < 0.0001). Em contraste aos resultados do coorte de prevenção primária, o índice de desenvolvimento de microalbuminúria caiu em
ambos os grupos de tratamento, convencional e intensivo,
após 9 anos de acompanhamento, e a diferença entre os
grupos permaneceu estável. Nos coortes combinados, houve uma redução de 39 % no risco relativo de microalbuminúria no grupo de terapia intensiva (p < 0.0001).
• AER > 70 µg/min (em pacientes com níveis basais < 28
mg/min) - Dentro do coorte de prevenção primária, 10 pacientes do grupo de tratamento intensivo e 18, da terapia convencional desenvolveram AER > 70 µg/min para uma incidência global respectiva de 7,0 % e 20 % (P<0,002), e no
grupo de tratamento intensivo a redução média do risco absoluto foi de 56 %. Dentro do coorte de intervenção secundária, 32 participantes do grupo de tratamento intensivo e 43
do grupo de tratamento convencional desenvolveram AER >
70 µg/min para uma incidência cumulativa, respectivamente
de 10 % e 20 % (p < 0,002), e uma redução média de 56 % do
risco absoluto. No grupo de tratamento intensivo combinado, 32/671 pacientes desenvolveram AER > 70 µg/min, comparado com 61/694 do grupo de terapia convencional, apresentando uma redução de 51 % do risco absoluto. Embora
fosse pequeno o número de participantes de cada grupo que
alcançou estes níveis de AER, as diferenças entre tratamento
convencional e intensivo foram significativas e a terapia intensiva mostrou-se benéfica.
• AER > 208 µg/min - Somente 3 participantes do tratamento intensivo e 6 do convencional, no coorte de prevenção primária, desenvolveram AER > 208 µg/min. Dentro
Diabetes & Metabolism
do coorte de intervenção secundária, 15/363 pacientes do
grupo de tratamento intensivo e 31/357 do grupo de tratamento convencional desenvolveram AER > 208 mg/min,
os índices de incidência cumulativa foram respectivamente
5,2 % e 11,4 % (p < 0,01), com média de redução de risco
equivalente a 56 % para o grupo de terapia intensiva. Embora houvesse, com o passar do tempo, uma queda na tendência para o risco, no grupo de tratamento intensivo, e um
aumento no grupo de terapia convencional, o número de
casos foi pequeno e as tendências não foram significativas.
Resumo da análise secundária da AER
Coorte de prevenção primária - A análise secundária revelou quatro pontos importantes no grupo de terapia intensiva: Primeiro - A terapia intensiva reduziu o risco de desenvolvimento de microalbuminúria constante (tanto para 28,
como para 70 µg/min) e de albuminúria clínica (> 208 µg/
min) para 51 % e 67 % respectivamente. Microalbuminúria contínua é um teste mais restrito para tratamento intensivo e pode representar, melhor que a determinação da
AER; os verdadeiros benefícios do controle glicêmico, uma
vez que a presença e queda de microalbuminúria pode aumentar ou diminuir, especialmente em níveis baixos de
AER. Segundo - Enquanto havia aumento na prevalência
de AER elevada em ambos os grupos de tratamento, o
acréscimo foi mais rápido e maior no grupo de terapia
convencional. Este dado mostra que enquanto havia um
risco global de aumento de AER em ambos os grupos de
tratamento, este foi brando no grupo de terapia intensiva.
Terceiro - A maioria dos benefícios da terapia intensiva,
relativa a taxa de mudança na AER, foi alcançada no primeiro ano. As etapas a longo prazo dos grupos de tratamento intensivo e convencional não diferiram e as taxas
de mudanças em ambos os grupos foram, surpreendentemente, as mesmas após o primeiro ano. Porém, dentro do
grupo de tratamento intensivo, estas taxas, no quadrante
superior de progressão, aumentaram com o tempo, o que
não ocorreu com o índice médio de progressão pelo grupo
geral. Assim, o sub grupo de terapia intensiva foi beneficiado. A taxa de AER aumentou no grupo de terapia convencional, tanto para a média global quanto para o quadrante superior. Foi notado um importante aumento no
índice AER apresentado pelo grupos de tratamento intensivo e convencional, 43 % e 45 % respectivamente. Houve um aumento de 20 % ao ano em 8 % do grupo de tratamento intensivo e em 10 % do grupo de tratamento convencional. Assim os dados demonstram que o tratamento
intensivo diminui o risco de AER elevada. Porém, é surpreendente que isto refletiu essencialmente em 15 % da
queda de AER encontrada no primeiro ano, no grupo de
tratamento intensivo.
Finalmente, pode ser notado que um grande grupo de
pacientes dos grupos de tratamento demonstrou progressão: 43 % no grupo de tratamento intensivo e 45 % no convencional.
Coorte de prevenção secundária - Não houve diferença entre os grupos em um ano, exceto pelo fato de que no coorte
72 G. E. Striker
de prevenção secundária do tratamento intensivo, o índice
de AER apresentou - 0,25 % de aumento por ano, e no grupo de terapia convencional este foi de 6,5 %. Resultando
em uma redução de 56 % no risco de obter proteinúria clinicamente aparente no grupo de terapia intensiva. Ao final
do estudo não houve diferença significativa no declive de
AER, entre os dois grupos de tratamento.
Índice de Filtração Glomerular (GFR)
Ao final do estudo não houve diferença em Ccr ou Clearence de insulina, em qualquer dos coortes entre os grupos
de tratamento (121-125 ml/min / 1,73 m2). Em ambos os
coortes, aproximadamente 35-40 % dos indivíduos tinham
elevada GFR (>130 ml/min / 1,73 m2) entre 3 e 5 anos.
Hipertensão
A hipertensão não apresentou diferenças significativas
entre os coortes e grupos de tratamento (18 % no grupo de
tratamento convencional e 16 % no grupo de tratamento
intensivo)
DISCUSSÃO DE ESTUDO DO ECCD
Neste estudo, a conseqüência renal mais avaliada foi a
AER. O número de participantes que desenvolveram alterações da GFR, foi pequeno demais para apresentar diferenças estatísticas. Houve uma redução global no risco de
desenvolvimento de AER elevada (34 % no grupo de prevenção primária, 39 % no grupo de intervenção secundária
e 39 % para o estudo global). Os efeitos benéficos da terapia intensa no coorte de prevenção primária foram observados no primeiro ano. Depois disso, os índices de mudança foram semelhantes entre os grupos de tratamento intensivo e convencional. Significativo foi que 40 % de todos os
participantes tiveram índices positivos de alteração do AER.
Não se sabe se este benefício aparente irá resultar em diminuição do desenvolvimento de ESRD em pacientes diabéticos, mas sugere que poderia pelo menos, postergá-la em
pacientes DMID que receberem terapia intensiva precoce.
No coorte de prevenção secundária, não houve diferença,
em um ano, nos grupos de tratamento. Porém o AER não
aumentou no grupo de tratamento intensivo e aumentou
6,5 % ao ano no grupo de tratamento convencional. Devido
a importância desse problema e ao fato de que outros pontos importantes como cegueira e doenças macrovasculares
não foram obtidos durante o ECCD, um estudo observativo
dos participantes está em andamento.
■ O PAPEL DA GLICOSILAÇÃO PRECOCE
EM NEFROPATIA DIABÉTICA
INTRODUÇÃO
Lesões glomerulares no diabetes mellitus pelo controle
glicêmico rigoroso, com o tratamento tem sido extensamente
caracterizadas imunoquimicamente, e tem-se identificado
os componentes da matriz extracelular (ECM) que se acu-
Diabetes & Metabolism
mulam no glomérulo, levando a obliteração do tufo [1215]. Porém os eventos patológicos que levam as lesões, não
tem sido elucidados. O acúmulo de ECM no glomérulo é
secundário (pelo menos parcialmente) aos desarranjos metabólicos, uma vez que as lesões glomerulares e ativação
dos genes ECM tem sido prevenidos pelo controle glicêmico rigoroso, com o tratamento com streptozotocin (STZ)
em ratos diabéticos [16] in vitro, a regulação da expressão
do gene, do colágeno tipo IV, laminina B1 e fibronectina
tem sido encontrada em células mesangiais e endoteliais,
cultivadas em meios ricos em glicose, sugerindo que a hiperglicemia per se influe nas lesões glomerulares [17,18].
Agora existem evidências consideráveis sugerindo que alguns dos efeitos deletérios da glicose ocorram pela formação de AGEs que resultam da interação entre proteína e
glicose [19,20]. Aldeídos ou ceto-grupos de redução de açúcares, logo reagem com aminoácidos para formar bases de
Shiff, que resultam em produtos intermediários chamados:
produtos de glicosilação imediata de Amadori. Nos últimos estágios, a formação dos AGEs resulta de uma série de
rearranjos químicos lentos, produzindo ductos estáveis.
Ainda existem muitos AGEs que não foram identificados.
Uma das suas propriedades mais importantes é que eles
continuam a formar ligações-cruzadas com proteínas e a
polimerizar na ausência de glicose livre. Isto pode responder por alguns dos defeitos duradouros da AGEs e explicar
porque a deteriorização da função do órgão pode ocorrer na
ausência de hiperglicemia,
Metade dos AGEs tem sido implicada numa série de
complicações do diabetes e idosos. Um dos meios pelo qual
os AGEs pode contribuir para a lesão glomerular é se ligando a proteínas de longa duração, como colágeno, prevenindo assim sua remoção normal. AGEs também podem se
ligar a proteínas como IgG ou LDL, contribuindo para deposição de múltiplas proteínas no glomérulo do diabético.
Recentes observações determinaram que a remoção do LDL
pelo seus receptores fica muito prejudicada quando os AGEs
estão ligados aos lipídeos [20].
Os mecanismos pelos quais os AGEs alteram as funções celulares ainda não foram completamente compreendidos. Os AGEs são reconhecidos pelos polipeptídeos
nas superfícies celulares e vários sítios de ligação tem sido
identificados a distância [20]. O receptor melhor caracterizado é conhecido como RAGE (receptor AGE), ele é um
membro da super-família das imunoglobulinas [21-23].
Estes receptores são mediadores da ativação e migração
de macrófagos e monócitos. Nas células endoteliais a ocupação do RAGE é seguida pela ativação do fator de transcrição NF-Kappa B. Este conduz a uma expressão exarcebada de algumas superfícies celulares de adesão de moléculas, como as VCAM-1, podendo ser assim um fator contribuinte para a patogênese da aterosclerose [21]. Os AGEs
ligam-se a superfície de múltiplas células, como macrófagos, linfócitos, células endoteliais ou mesangiais. A natureza do sinal intracelular que segue a ocupação do receptor ainda não foi elucidada, mas várias células liberam
citocinas que precedem a exposição de AGEs. Estas incluem IL-1, INF-gamma, TNFα, IGF-1 e PDGF os quais
tem demonstrado influência sobre a função celular glo-
Vol. 01, 1997
merular [20]. AGEs também aumentam a permeabilidade
da célula endotelial e induzem a produção do fator tecidual, isto pode ser percebido por alterações no tônus vascular do paciente diabético [21].
EFEITOS DOS AGEs NO GLOMÉRULO
IN VITRO E IN VIVO
Experimentos in vitro: Uma vez que a expansão mesangial apresenta o papel principal no desenvolvimento e progressão da glomerulosclerose diabética, nós buscamos examinar a resposta das células mesagiais isoladas para AGEs
in vitro. Achamos uma supra-regulação de vários genes
ECM, quando células mesangiais de camundongos foram
enxertadas em discos de AGE-Albumina [24]. Houve aumento nos níveis de colágeno tipo IV, heparam sulfate proteoglycan, e mRNA de laminina B1. Este aumento foi mediado pelos RAGEs, uma vez que eles foram inibidos quando as células foram incubadas com AGE na presença de
anticorpos anti-proteínas ligadoras de AGE hepático.
Experimentos in vivo: Nós recentemente caracterizamos
algumas das respostas glomerulares imediatas para AGEs
em cobaias normais. A co-administração de aminoguanidina que é um inibidor específico da ligação-cruzada, com
preparados de AGE forneceram os meios para acessar a
especificidade das respostas glomerulares. Foram preparados derivados de albumina AGEs, por incubação de albumina sérica de ratos (MSA) com 50 mM de glicose-6fosfato. MSA inalterado foi incubado nas mesmas condições, porém sem a glicose-6-fosfato, como controle para
AGE modificado de MSA. Os ratos receberam injeções
diárias de AGE-MSA (6 mg/dia) e AGE-MSA mais aminoguanidina AGE-MSA, 6 mg/dia; aminoguanidina 10 mg/
dia; (AGE + AG) por 3-4 semanas. Umas cobaias não injetadas e outras injetadas com MSA inalterado serviram
como controle.
Nenhuma lesão foi encontrada nas cobaias injetadas,
analisadas por microscopia ótica [25]. A quantidade de laminina e colágeno tipo IV presente nos glomérulos, revelada por microscopia imunofluorescente, apareceu idêntica
em todos os grupos. Haviam rastros de IgG e IgM nos espaços mesangiais na terceira semana, mas não na quarta,
tanto no grupo de ratos AGE como no grupo AGE-AG.
AGEs foram detectados em áreas mesangiais dos ratos AGEMSA por imunofluorescência e apresentaram-se reduzidos
nos ratos AGE+AG. Isto era conivente com um aumento
do AGE ligado ao colágeno de rim de cobaias AGE-MSA,
quando comparado com cobaias AGE+AG, mediante quantificação por método de ELISA.
Uma vez que um dos primeiros eventos da nefropatia
diabética é a hipertrofia glomerular, nós medimos o volume glomerular usando um programa assistido computadorizado [5, 26] e encontramos que a razão volume glomerular/peso corpóreo apresentou um aumento de 39%
em camundongos AGE-MSA. Porém, camundongos injetados com AGE-MSA tratados com aminoguanidina, tiveram um aumento significativamente menor do volume
glomerular. O número relativo de células por glomérulo,
RECENTES AVANÇOS EM NEFROPATIA DIABÉTICA ...
73
também foi determinado pela contagem de núcleos de 50
glomérulos sucessivos. Nenhuma diferença foi encontrada entre os grupos.
Uma vez que os glomérulos dos ratos podem ser isolados por microdissecção, foi usado o método de PCR competitivo desenvolvido em nosso laboratório, o qual tem sensibilidade suficiente para quantificar níveis de cDNA das
amostras [27-30]. Os cDNAs para todas as reações de PCR
foi obtido por transcrição reversa in situ de “pool” de glomérulos microdissectados. O cDNA de cada tubo de PCR
era equivalente 1/10 de um glomérulo. Quantidades decrescentes de cDNA competitivo foram adicionadas aos tubos
contendo o cDNA dos pacientes. O cDNA competitivo foi
construído por criação de novos sítios de restrição (colágeno IVα1) ou deleções (laminina B1, TGFß1, α-SMA, actina ß) que foram separados dos produtos PCR por eletroforese em gel de agarose 4 %. As bandas amplificadas foram
escaneadas por densidômetro a laser e coradas por brometo
de itídio. A relação da densidade das bandas entre o cDNA
competitivo e o cDNA das cobaias foi calculada para cada
linha e analisada em função da quantidade de cDNA inicial. O mRNA de laminina B1 glomerular estava aumentado
2,2 vezes nos camundongos AGE-MSA. Considerando que
a aminoguanidina impediu o aumento de mRNA de laminina B1 em todos os ratos AGE-MSA (AGE-MSA versus
NORMAL, P < 0.01) (Fig.1).
FIG.1. Análise representativa da reação de polimerase em cadeia
O nível de mRNA de colágeno α1IV aumentou 1,7 nos
camundongos AGE-MSA e 1,4 nos camundongos AGE +
AG. Estes resultados não apresentaram diferenças significativas daqueles dos camundongos MSA ou normal. Níveis de actina α do músculo liso tanto quanto mRNA de
actina ß foram semelhantes em ambos os grupos. Colágeno
tipo I Alfa I não foi detectado em nenhum grupo.
74 G. E. Striker
Diabetes & Metabolism
FIG. 2 – A expressão do mRNA foi usada como medida em glomérulo isolado para controle dos ratos injetados com MSA, AGE-MSA e AGE
aminoguanidina.
DISCUSSÃOSOBREOPAPELDOSAGEsNANEFROPATIADIABÉTICA
Várias observações sugerem que a expressão do gene
ECM é supra-regulada durante a fase inicial da nefropatia
diabética [5, 30, 31]. Análise do RNA total do rim de ratos
diabéticos STZ revelou um aumento no mRNA de laminina B1 [32]. Tanto a laminina B1 e o mRNA do colágeno
tipo IV foram supra-regulados nos glomérulos dos ratos diabéticos STZ [16], embora estas mudanças fossem repelidas quando o nível de glicose estava reduzido pelo tratamento com insulina. Uma vez que o controle de glicose
reduz o índice de formação e a abundancia dos AGEs, tem
sido difícil separar os efeitos patológicos da hiperglicemia
dos efeitos dos AGEs. Isto tem sido parcialmente concluído através do uso de aminoguanidina, um inibidor da formação do AGE [20]. Esta droga, um componente pequeno
hidrazine-símile, não previne a formação de produtos precoces da reação não enzimática açúcar-proteína (ductos de
Amadori) mas reagem com os produtos de sua fragmentação, previnindo subsequentes rearranjos. Portanto, isto inibe a formação de AGEs reativos e previne ligação-cruzada
proteíca. Da mesma forma que as lesões glomerulares foram reduzidas nos ratos diabéticos STZ tratados com aminoguanidina [33], os AGEs estavam implicados em seus
desenvolvimentos, mais que a hiperglicemia (Fig. 2).
Outro argumento que sustenta o papel dos AGEs é o fato
de que eles podem acumular-se no soro e tecidos dos pacientes diabéticos [20, 34]. Por exemplo, o colágeno extraído das
paredes arteriais dos pacientes diabéticos continham grande
quantidade de AGEs quando comparados com AGE dos indivíduos não diabéticos [20]. O aumento foi maior nos pacientes diabéticos com ESRD, provavelmente devido a maior
atuação do rim na eliminação do AGEs [34]. Como complemento, grandes quantidades de pyrraline (um AGE) acumuladas nos glomérulos de pacientes com nefropatia diabética
em estágio final [35]. In vivo, a administração prolongada de
AGEs exógenos, formados em albumina de animais normais,
resultou em grandes disfunções vasculares, associadas com
a resistência a agentes vaso- dilatadores. Ratos normais, injetados com AGEs por vários meses, desenvolveram hipertrofia renal e glomerular e esclerose mesangial [33].
Neste estudo, nós encontramos que a administração de
AGEs em ratos normais induz a várias alterações características dos estágios iniciais da nefropatia diabética. A
hipertrofia glomerular descrita em pacientes DMID [5] e
animais experimentais, foi reproduzida por injecção de
AGE. Dentro do rim, nós encontramos que a hipertrofia
glomerular não estava associada com o aumento concomitante do tamanho do rim, seguido da administração de
AGE. Isto é conivente com os nossos achados prévios,
que o crescimentodo rim e glomérulos são independentementes regulados [26]. A supra-expressão da laminina B1
e mRNA de colágeno α1IV, induzida por AGE, foi específica, por causa da regulação prevenida pela coadministração de aminoguanidina. Uma vez que não houve mudanças na actina ß ou actina α de músculo liso, AGEs não
levaram a supra-regulação generalizada da expressão do
gene glomerular. Embora o colágeno intersticial (colágeno tipo 1) tenha sido reportado em avançadas lesões glomerulares diabéticas, em humanos, este colágeno não faz
parte da resposta precoce em ratos AGE-MSA [36]. Nós
também encontramos supra-regulação da TGF-ß, a qual
tem sido reportada como sendo alta em glomérulos de
ratos diabéticos STZ [37].
76 G. E. Striker
■ CONCLUSÕES
Os resultados do ECCD e de outros experimentos clínicos forneceram fortes evidências de que a rigorosa manutenção da glicose em níveis normais previne o início da
nefropatia aproximadamente em 50% das DMID recentes
e retarda o início da nefropatia em pacientes com retinopatia instalada. Existem evidências consideráveis que os efeitos deletérios da hiperglicemia podem ser mediados por
AGEs. Nosso trabalho forneceu a primeira evidência in vivo
que AGES exógenos induzem a supra-expressão dos genes
glomerulares ECM em ratos normais. Estes dados sustentam seus papéis como mediadores do desenvolvimento de
nefropatia diabética, independente de outros fatores metabólicos ou genéticos.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
BIBLIOGRAFIA
Striker GE, Peten EP, Carome MA et al. The kidney disease of
diabetes mellitus (KDDM) : a cell and molecular biology approach. Diab Metab Rev, 1993, 9, 37-57.
Renal US. Data System : USRDS 1995 Annual Data Report. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, April 1995, U.S. Government Printing Office.
Cowie CC, Port FK, Wolfe RA, Savage PJ, Moll PP, Hawthorne
VM. Disparities in the incidence of diabetic end-stage renal disease according to race and type of diabetes. N Engl J Med, 1989, 321,
1074-1079.
Mathiesen ET, Ronn B, Jensen T et al. Relationship between blood
pressure and urinary albumin excretion in development of microalbuminuria. Diabetes, 1990, 39, 245-249.
Reichard P, Nilsson BY, Rosenqvist U. The effect of long-term
intensified insulin treatment on the development of microvascular
complications of diabetes mellitus. N Engl J Medicine, 1993, 329,
304-309.
Striker GE, He CJ, Liu ZH, Yang DY et al. Pathogenesis of nonimmune glomerulosclerosis : studies in animals and potential applications to humans. Lab Invest, 1995, 73, 596-605.
Parving H-H, Hommel E, Mathiesen E et al. Prevalence of microalbuminuria, hypertension, retinopathy and neuropathy in patients
with insulin-dependent diabetes. Br J Med, 1988, 296, 156-160.
Microalbuminuria Collaborative Study Group. Microalbuminuria
in type I diabetic patients. Diab Care, 1992, 15, 495-301.
The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of
diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993,
329, 977-986.
Levey AS, Greene T, Schluchter MD et al. GFR measurements in
clinical trials. J Am Soc Nephrol, 1993, 4, 1159-71.
The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group.
Effect of intensive therapy on the development and progression of
diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications
Trial. Kidney Int, 1995, 47, 1703-1720.
Bruneval P, Foidart JM, Nochy D, Camilleri JP, Bariety J. Glomerular matrix proteins in nodular glomerulosclerosis in association
with light chain deposition diseases and diabetes mellitus. Human
Pathol, 1985, 16, 477-484.
Truong LD, Pinder J, Barrios R et al. Tenascin is an important component of the glomerular extracellular matrix in normal and pathologic conditions. Kidney Int, 1994, 45, 201-210.
Woodrow D, Moss J, Shore I, Spiro RG. Diabetic glomerulosclerosis-immunogold ultrastructural studies on the glomerular distribution of type IV collagen and heparan sulphate proteoglycan. J Pathol, 1992, 167, 49-58.
Abrass CK, Peterson CV, Raugi GJ. Phenotypic expression of collagen types in mesangial matrix of diabetic and nondiabetic rats.
Diabetes, 1988, 37, 1695-1702.
Fukui M, Nakamura T, Ebihara I, Shirato I, Tomino Y, Koide H.
Diabetes & Metabolism
ECM gene expression and its modulation by insulin in diabetic rats. Diabetes, 1992, 41, 1520-1527.
1 7 Ayo SH, Radnik RA, Glass WF II et al. Increased extracellular
matrix synthesis and mRNA in mesangial cells grown in high-glucose medium. Am J Physiol, 1991, 260, F185-F191.
18 Ledbetter SR, Wagner CW, Martin GR, Rohrbach DH, Hassell JR.
Response of diabetic basement membrane-producing cells to glucose and insulin. Diabetes, 1987, 36, 1029-1034.
19 Monnier VM, Cerami A. Nonenzymatic browning in vivo : possible process for aging of long-lived proteins. Science, 1981, 211,
491-493.
20 Vlassara H, Striker LJ, Bucala R. Pathogenic effects of advanced
glycosylation end-products : Biochemical, biological, and clinical
implications for diabetes and aging. Lab Invest, 1993, 70, 138-151.
21 Schmidt AM, Yan DS, Stern DM. The dark side of glucose. Nature
Med, 1995, 1, 1002-1006.
22 Schmidt AM, Vianna M, Esposito E, Pan YC, Stern DM. Isolation
and characterization of binding proteins for AGEs from lung tissue
which are present on the endothelial surface. J Biol Chem, 1992,
267, 14987-14997.
23 Yan SD, Schmidt AM, Anderson G et al. Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycosylation end products with their receptors/binding proteins. J Biol Chem, 1994, 269,
9989-9997.
24 Doi T, Vlassara H, Kirstein M, Yamada Y, Striker GE, Striker LJ.
Receptor specific increase in extracellular matrix production in mouse mesangial cells by advanced glycosylation end-products is mediated via platelet derived growth factor. Proc Natl Acad Sci USA,
1992, 89, 2873- 2877.
25 Yang CW, Vlassara H, Peten EP, He CJ, Striker GE, Striker LJ.
Advanced glycosylation end-products upregulate gene expression
found in diabetic glomerular disease. Proc Natl Acad Sci USA, 1994,
91, 9436-9440.
26 Yang CW, Striker LJ, Pesce C et al. Glomerulosclerosis and body
growth are mediated by different portions of bovine growth hormone. Studies in transgenic mice. Lab Invest, 1993, 68, 62-70.
27 Peten EP, Garcia-Perez A, Terada Y et al. Age-related changes in
alpha 1- and alpha 2- chain type IV collagen mRNAs in adult mouse
glomeruli : competitive PCR. Am J Physiol, 1992, 263, F951-P957.
28 Peten EP, Striker LJ, Garcia-Perez A, Striker GE. Studies by competitive PCR of glomerulosclerosis in growth hormone transgenic
mice. Kidney Int, 1993, 39, S55-S58.
29 Peten EP, Striker LJ, Carome MA, Elliott SJ, Yang CW, Striker
GE. The contribution of increased collagen synthesis to human glomerulosclerosis : a quantitative analysis of alpha 21V collagen
mRNA expression by competitive polymerase chain reaction. J Exp
Med, 1992, 176, 1571–1576.
30 Ziyadeh FN. The extracellular matrix in diabetic nephropathy. Am
J Kidney Dis, 1993, 22, 736-744.
31 Ledbetter S, Copeland EJ, Noonan D, Vogeli G, Hassell JR. Altered steady-state mRNA levels of basement membrane proteins in
diabetic mouse kidneys and thromboxane synthase inhibition. Diabetes, 1990, 39, 196-203.
32 Poulsom R, Kurkinen M, Prockop DJ, Boot-Handford RP. Increased steady-state levels of laminin B1 mRNA in kidneys of longterm streptozotocin-diabetic rats. No effect of an aldose reductase
inhibitor. J Biol Chem, 1988, 263, 10072-10076.
33 Vlassara H, Striker LJ, Teichberg S, Fuh H, Li YM, Steffes M.
Advanced glycosylation endproducts induce glomerular sclerosis
and albuminuria in normal rats. Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91,
11704-11708.
34 Z. Makita, S. Radoff, E. J. Rayfield et al. Advanced glycosylation
end-products in patients with diabetic nephropathy. N Engl J Med,
1991, 325, 836-842.
35 Miyata S, Monnier V. Immunochemical detection of advanced
glycosylation end products in diabetic tissues using monoclonal
antibody to pyrraline. J Clin Invest, 1992, 89, 1102-1112.
36 Glick AD, Jacobson HR, Haralson MA. Mesangial deposition of
type I collagen in human glomerulosclerosis. Human Pathol, 1992,
23, 1373-1379.
37 Nakamura T, Fukui M, Ebihara I, et al. mRNA expression of growth factors in glomeruli from diabetic rats. Diabetes, 1993, 42,
450-456.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 77 - 85
Revisão
AÇÃO DA INSULINA NO HOMEM
A.J. Scheen, P.J. Lefèbvre
RESUMO
A ação da insulina é crucial para a regulação do metabolismo da glicose. A
insulina tem importante participação na supressão da produção de glicose
endógena pelo fígado, no jejum e no estado pós-prandial. Ela também é
necessária para a manutenção de taxas normais de oxidação da glicose, seu
armazenamento em tecidos insulino-sensíveis e prevenção de produção excessiva
de substratos gliconeogênicos. Vários métodos tem sido desenvolvidos para
avaliar a ação da insulina in vivo especialmente no fígado e músculo esquelético.
Tais métodos avaliam os efeitos endógenos e exógenos da insulina, usando
respectivamente “open-loop approach” (interrupção do feedback por inibição
da secreção de insulina endógena) e o “closed-loop approach” (modelo
matemático curva do feedback insulina-glicose). Houve nos últimos dez anos
grande melhora no conhecimento das sucessivas etapas da ação da insulina
celular. Os níveis de pré-receptores, receptores e pós-receptores devem ser
considerados uma vez que eles podem ser afetados em estados insulinoresistentes. Este progresso geral na compreensão da ação da insulina no homem
nos aproxima da complexa fisiopatologia do diabetes mellitus não insulinodependente e abre novas perspectivas para o tratamento da síndrome de insulinoresistência a qual é associada com vários fatores de risco para aterosclerose
Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 77-85
SUMMARY
Insulin action is crucial for the regulation of glucose metabolism. Insulin plays a
key role in suppressing endogenous glucose production by the liver, both in fasting
and postprandial states. Insulin is also necessary for the maintenance of normal
rates of glucose oxidation and storage in insulin-sensitive tissues and for the
prevention of excessive gluconeogenic substrate production. Various methods
have been developed to assess insulin action in vivo, essentially at liver and
muscle sites. Such methods evaluate the effect of exogenous or endogenous
insulin, using respectively the open-loop approach (interruption of the feedback
loop by inhibiting endogenous insulin secretion) or the closed-loop approach
(mathematical modelling of the insulin-glucose feedback loop). Knowledge of
the successive steps of cellular insulin action has markedly improved during the
last ten years. Preceptor, receptor and postreceptor levels need to be considered
since they may be affected in insulin-resistant states. This general progress in
the understanding of insulin action in man improves our approach to the complex
pathophysiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus and opens up new
prospects for treatment of the insulin-resistant syndrome which is associated
with several atherosclerotic risk factors. Diabetes & Metabolism, 1996, 22,
105-110.
Unitermos : Clamp de glicose, insulino-sensibilidade, teste intravenoso de
tolerância a glicose, modelo mínimo, diabetes tipo 2, síndrome X.
Keywords : glucose clamp, insulin resistance, insulin sensitivity, intravenous
glucose tolerance test, minimal model, Type-2 diabetes, syndrome X.
✍
: P.J. Lefèbvre, Divisão de Diabete, Doenças nutricionais
e metábolicas, CHU Sart Tilman (B35), B-4000 Liege 1, Belgium,
tel : 3241667238, fax : 3241667068.
Divisão de Diabete, Nutrição e Doenças Metabólicas, Departamento de Medicina, CHU Liège, Belgium.
78 A.J.Scheen
Diabetes & Metabolism
A
ação da insulina representa um papel chave
o
feedback de glicose-insulina. Há uma interc
o
municação continua entre os tecidos insulin
o
sensíveis e as células beta das ilhotas pancreáticas de Langerhans, e este closed-loop biológico tem o papel principal na homeostase da glicose plasmática [1,2]. As anormalidades da ação da insulina estão
envolvidas em várias desordens que conduzem a doença
aterosclerótica cardiovascular: diabetes mellitus não insulino-dependente (tipo 2), quando o fornecimento de insulina pelas células beta é deficitário, e sindromes polimetabólicas incluindo obesidade abdominal, deficiência da tolerância a glicose, hipertensão e dislipidemias quando as células beta são capazes de superar a resistência à insulina
mantendo o hiperinsulinismo [3,6]. Neste artigo considerase a ação da insulina no metabolismo da glicose no indivíduo normal, as técnicas disponíveis para medir a ação da
insulina in vivo, as várias etapas da ação da insulina e a
ação falha da insulina em estados de resistência à insulina.
n
■ AÇÃO DA INSULINA NO METABOLISMO
DA GLICOSE EM INDIVÍDUOS NORMAIS
Embora a insulina exerça efeitos diferentes (regulação
da gordura e metabolismo de proteínas, transporte iônico,
crescimento e diferenciação celular) sua ação foi considerada principalmente no contexto do metabolismo da glicose [7]. Essencialmente a ação da insulina no metabolismo
da glicose combina a inibição da glicose hepática e estimulação da captura de glicose pelos tecidos insulino-sensíveis
nos estados de jejum e pós alimentação [2,7,8].
Papel chave da ação da insulina no feedback glicoseinsulina: a insulina inibe a produção de glicose hepática e
estimula a absorção de glicose no tecido periférico para man-
ter a homeostase de glicose plasmática [10].
Em jejum: após uma noite em jejum existe uma estabilidade, os níveis de produção de glicose (principalmente pelo
fígado vias glicogenólise e gliconeogênese) igualam-se
aos níveis de utilização e a concentração de glicose plasmática permanece estável. Nestas condições o índice do
turnover de glicose em adultos saudáveis é aproximadamente 2,0 - 2,5 mg/kg/min. Os fatores que regulam a homeostase da glicose no jejum são as necessidades teciduais de
glicose, disponibilidade dos precursores de glicogênicos
(lactado, glicerol, alanina) e fontes alternativas de energia
(ácidos graxos livres), o glucagon que apoia a produção de
glicose pelo fígado, a insulina que restringe o efeito do
glucagon no fígado e previne a lipólise e proteólise acelerada (evitando assim a produção excessiva de substratos
gliconeogênicos) enquanto limita a absorção de glicose
em tecidos insulino-sensíveis (principalmente músculo esquelético e tecido gorduroso) [2,7,8].
Estado de alimentação : Após alimentação os níveis de
glicose plasmática são determinados por mudanças nas taxas de oferta e remoção de glicose no sistema circulatório.
Inicialmente a oferta e a remoção de glicose aumentam,
mas a taxa de glicose ofertada excede a captação de glicose. Subseqüentemente a situação se inverte. Inicialmente a
oferta de glicose ao sistema circulatório representa a soma
da glicose ingerida não extraída pelos tecidos esplancnicos
e a liberação residual da glicose produzida endogenamente
pelo fígado. Logo após a alimentação ocorre uma supressão da oferta da glicose produzida endogenamente pelo fígado, dependente principalmente da resposta a insulina. Os
principais responsáveis pela captação de glicose da circulação sistêmica são: fígado, intestino delgado, músculo esquelético, cérebro e tecido adiposo. A magnitude da absorção de glicose pelo músculo, fígado e tecido adiposo é influenciada pela concentração de glicose e insulina plasmática, considerando que a absorção de glicose pelo cérebro e
tecidos esplâncnicos não hepáticos é fortemente determinada pela concentração de glicose plasmática [2,7,8].
■ DOSAGEM DA AÇÃO DA INSULINA
IN VIVO
SECREÇÃO
PÂNCREAS
INSULINA
PLASMÁTICA
FÍGADO
INSULINA
SINAL
SAÍDA
INIBIÇÃO
HOMEOSTASE
AÇÃO DA
INSULINA
GLICOSE
PLASMÁTICA
ESTÍMULO
ABSORÇÃO
INSULINA
PLASMÁTICA
REMOTA
TECIDOS
FIG. 1. Papel-chave da ação da insulina no feedback loop da glicoseinsulina.
Quase todos os testes que são usados para quantificar a
ação da insulina in vivo têm avaliado mudanças nos níveis
de glicose do sangue [1,9,13]. Os testes de ação de insulina
podem ser classificados entre os que medem indiretamente
a ação de insulina endógena no estado basal ou mais freqüentemente em resposta a estímulos de glicose, e os que
fornecem quantificações diretas das respostas metabólicas
a insulina exógena.
Histórico : Em 1930, Himsworth introduziu o primeiro
padrão para medir a sensibilidade in vivo da insulina comparando dois testes de tolerância a glicose oral, um com e
outro sem injeção de insulina intravenosa [14]. Através deste, Himsworth distinguiu o paciente diabético “insulinosensível” do “insulino-insensível”. Posteriormente a taxa
80 A.J.Scheen
de decréscimo de glicose (K) foi proposta como índice de
sensibilidade a insulina, sendo após injeção de insulina exógena (teste de tolerância com insulina intravenosa: KITT)
[15] ou após o estimulo insulina endógena(teste de tolerância a glicose intravenosa : KIVGTT) [10]. Finalmente, com
a técnica do radioimunoensaio, conseguiu-se uma dosagem
sensível e específica da insulina plasmática e permitiu-se
uma avaliação da sensibilidade a insulina baseada em uma
relação quantitativa entre concentrações de insulina plasmática e alguns processos metabólicos insulino-dependentes [10].
Open-loop approach : Na avaliação da sensibilidade a insulina uma vantagem pode ser obtida usando métodos que
previnem o feedback entre células beta e insulino-sensibilidade tecidual in vivo [1, 10 - 13]. Uma vez que o feedback
é interrompido, torna-se possível manter o controle da glicose plasmática e os níveis de insulina através de infusões
exógenas, e examinar a relação de dose-resposta entre insulina e processos metabólicos específicos. Dois tipos de
metodologia tem sido usadas para deflagrar o feedback glicose-insulina in vivo: teste de supressão de insulina e clamp
de glicose [1, 10, 13].
O teste de supressão insulínica ou pancreática, criado
por Reaven [16] inicialmente usava meios farmacológicos
(epinefrina + propranolol ou somatostatina) para submeter
o pâncreas a ocultar a concentração de glicose plasmática
[1,10]. Insulina foi infundida para obter um nível de insulina plasmática constante. A glicose foi também infundida
numa taxa constante, e o resultante estado estável da concentração de glicose plasmática (SSPG) foi considerado
como medida de sensibilidade dos tecidos a insulina: Para
a maior concentração de SSPG, tem-se o maior grau de resistência à insulina. Foi demonstrado que resultados similares podem ser obtidos por infusão de glicose e insulina
em taxas prefixadas sem outras intervenções farmacológicas para facilitar a realização do teste [17, 18].
Dos métodos disponíveis, a técnica do clamp euglicêmico-hiperinsulinemico fornece a caracterização mais precisa da ação da insulina no metabolismo dos carboidratos
in vivo [1, 10 - 13, 19]. Isto envolve a aplicação do princípio de feedback negativo para o sistema de regulação dos
níveis de glicose plasmática. Após um período apropriado ao qual é previsto alcançar o estado estável (pelo menos em 120 minutos), a taxa de infusão de glicose (M)
necessária para manter a euglicemia é igual a taxa de glicose periférica disponível, permitindo que os níveis de insulina plasmática, gerados por infusão contínua de insulina, sejam altos o suficiente para suprimir completamente
a produção de glicose endógena (principalmente hepática). M é considerado um indicador da ação da insulina na
periferia, principalmente no músculo esquelético [1, 1013, 19].
Tem havido uma crescente tendência em usar o clamp
de glicose com outros procedimentos para obter mais informações sobre o metabolismo da glicose e sua modulação pela insulina. Em particular a técnica de diluição isotópica estuda o estado-estável negativo ou comportamento
transitório do sistema de controle da glicose sangüínea em
Diabetes & Metabolism
especial para avaliar a produção de glicose hepática, uma
caracterização regional permite o uso da técnica de balanço
local para estudar o metabolismo de glicose tecidual, e/ou
avaliação calorimétrica indireta relativa a oxidação energética, ou seja, glicose versus ácidos graxos [10].
Closed-loop approach : O uso de um modelo computadorizado torna possível evitar a necessidade de cortar o feedback
entre insulina plasmática e glicose. Isto resultou em protocolos que evidenciam várias técnicas complexas inerentes a
performance do clamp de glicose. Foram desenvolvidos
métodos que empregam o modelo de glicose cinética para
avaliar a insulino-sensibilidade, com insulina secretada endogenamente [1, 21]. Estes métodos só são aplicados se existir
significativa secreção de insulina endógena. Dois modelos
foram propostos: Um modelo “estrutural” por Turner [22] e
um modelo “mínimo” por Bergman [23].
O modelo estrutural pode ser usado numa tentativa de
simplificar a avaliação da sensibilidade a insulina, ou seja,
incluindo os melhores dados fisiológicos disponíveis para
as funções normais dos diferentes tecidos como cérebro,
tecido adiposo, fígado e músculo esquelético para descrever a relação entre glicose e insulina [22]. Graus diferentes
de sensibilidade a insulina e função de células beta podem
ser incluídos neste modelo. Este pode ser usado no estado
basal (HOMA) [24] ou para aumentar a precisão durante a
infusão contínua de glicose (CIGMA) [25].
Em larga escala, o modelo mínimo emprega uma “caixa-preta” com avaliação qualitativa das interações, porém
com pouca presunção quantitativa [23]. O teste consiste em
injeção intravenosa de glicose para estimular a secreção de
insulina endógena. São coletadas amostras de sangue em
intervalos acima de três horas para calcular a glicose e a
insulina plasmática. Se um modelo apropriado do metabolismo de glicose puder ser efetivado e se for fornecido um
cálculo do padrão da insulina o computador pode deduzir a
sensibilidade individual a insulina no processo de conta para
quantificar a dinâmica da glicose plasmática [1, 23, 26].
Este tem a única vantagem de diferenciar a insulino-sensibilidade S1 da efetividade da glicose S6 [1, 23, 26].
■ VÁRIAS ETAPAS DA AÇÃO DA INSULINA
IN VIVO
A ação da insulina resulta de uma complexa seqüência
de eventos intra e extracelulares [5, 27, 28]. Defeitos dos
pré receptores, receptores e pós-receptores podem contribuir para a resistência à insulina (Fig 2).
Nível de pré-receptor : Para a insulina alcançar seus tecidos alvos, precisa circular nos capilares e se difundir pelo
endotélio vascular. Defeitos na capilarização dos músculos
[29] e/ou na difusão trans-capilar da insulina [30] foram
sugeridos como limitantes das etapas de ação da insulina.
A insulina pode também influenciar na absorção de glicose
por aumentar o fluxo sangüíneo aos tecidos insulino-sensíveis no estado pós-prandial. Tem sido proposto que o fluxo
sangüíneo muscular pode ser um fator importante na ação
da insulina e que o prejuízo deste processo pode contribuir
Vol. 02, 1997
AÇÃO DA INSULINA NO HOMEM
para o desenvolvimento da resistência à insulina nos músculos esqueléticos [31, 32].
Nível de receptor : A resistência à insulina nesta etapa pode
resultar de um defeito específico na ligação da insulina per
se e/ou anormalidade na função do receptor de insulina [33].
Uma redução na ligação da insulina devido a uma diminuição no número de receptores de insulina (down regulation)
sem alteração na afinidade do receptor de insulina foi descrita em indivíduos obesos hiperinsulinêmicos [33]. A atividade da tirosina-quinase devido ao seu papel importante
no mecanismo de liberação da insulina tem sido examinada
em vários tipos de células [33], e a maioria dos investigadores encontrou uma redução severa na sua atividade em
pacientes diabéticos não insulino-dependentes [34]. Finalmente, várias mutações no gene receptor de insulina tem
sido reportadas em pacientes com síndromes genéticas raras de extrema resistência à insulina, mas não em indivíduos com diabete tipo 2 ou síndrome comum X [5]. Várias
etapas contribuem para a ação da insulina celular : Nível de
pré-receptor (difusão transcapilar de insulina), nível de receptor (ligação e ativação da tirosina-quinase) e nível de
pós receptor (cascata da ativação intracelular).
Nível de pós-receptor : Na maioria dos casos, defeitos na
pós-ligação na ação da insulina podem ser explicados por
um desses três distúrbios metabólicos: geração defeituosa
do segundo mensageiro da insulina, diminuição do transporte de glicose intracelular, ou anormalidade do transporte pós-glicose durante alguma etapa enzimática envolvendo utilização de glicose [27, 28, 34].
Após a autofosforilação, do receptor substratos de proteína endógenos são fosforilados a resíduo de tirosina. Como
estes substratos servem com moléculas liberadoras, defeitos
na fosforilação de substratos podem ser a causa de resistência à insulina. O substrato proteico receptor de insulina endógena mais freqüentemente estudado é o IRS-1 [27].
PRÉ-RECEPTOR
DENSIDADE
FLUXO
SANGÜÍNEO
C
A
P
I
L
A
R
DIFUSÃO
INSULINA
RECEPTOR
I
N
T
E
R
S
T
Í
C
I
O
PÓS-RECEPTOR
TRANSLOCAÇÃO
DO GLUT4
INSULINA
TIROSINA
QUINASE
LIGAÇÃO
ATIVAÇÃO
MEMBRANA
CELULAR
ATP
IRS-1
SEGUNDO
MENSAGEIRO
ESTÍMULO DAS
ENZIMAS-CHAVE
FIG. 2. Etapas que contribuem para a ação da insulina celular : Nível de
pré-receptor (difusão transcapilar de insulina), nível de receptor (ligação e ativação da tirosina-quinase) e nível de pós receptor (cascata da
ativação intracelular)
81
Após a geração do segundo mensageiro para insulina, o
transporte da glicose é ativado. Este efeito é produzido pela
translocação de um grande pool intracelular de transportadores de glicose dos microssomos para a membrana plasmática. GLUT4 é o transportador insulino-regulável encontrado nos tecidos insulino-sensíveis, ou seja, músculo
e adipócitos [28].
A glicose pode ser armazenada como glicogênio ou oxidada dentro da célula muscular. A glicogeneo-sintase, enzima chave na regulação da síntese de glicogeneo é sensível a insulina. Em diabetes tipo 2 e estados pré diabéticos
foi demonstrado que a glicogeneo-sintase apresenta resistência a estímulo com insulina [35]. A oxidação representa
o outro maior destino para a disposição da glicose. O regulador chave da oxidação da glicose é a desidrogenase pirúvica, uma enzima cuja atividade também é regulada pela
insulina. Pacientes diabéticos não insulino-dependentes
apresentaram insulina com estabilidade de estímulo prejudicada tanto em adipócitos como em músculos [36]. Devido a competição entre glicose e ácidos graxos livres no
músculo esquelético, foi proposta uma hipótese metabólica
para resistência à insulina [37, 38].
■ AÇÃO FALHA DA INSULINA EM
ESTADOS INSULINO-RESISTENTES
A resistência à insulina representa um papel significativo em muitas condições [5, 6] : vários estados fisiológicos
(puberdade, gravidez, idosos, sedentarismo, etc.), várias entidades patológicas (obesidade, diabetes mellitus, hipertensão, dislipidemia e doença cardiovascular aterosclerótica,
disfunção ovariana, várias síndromes de severa resistência
à insulina, etc.) e em várias situações farmacológicas (corticosteróides, algumas pílulas contraceptivas, vários diuréticos, etc.).
Nós iremos resumidamente considerar duas entidades
freqüentes: diabetes não insulino-dependente e síndrome
insulino-resistente ou síndrome X.
Diabetes não insulino-dependente : O aumento da produção de glicose pelo fígado representa o maior fator de contribuição para hiperglicemia tanto em estados pós-absortivos como em pós-prandiais, no diabetes tipo 2. Devido a
elevação basal absoluta dos níveis de insulina plasmática
que são freqüentemente observados em estados pós-absortivos nos diabéticos tipo 2, torna-se evidente a resistência
hepática à insulina e sua contribuição para a excessiva produção de glicose pelo fígado [36, 39 - 41]. Após uma refeição, também é evidente a inibição da produção de glicose
hepática, embora isto pareça ser mais devido a redução da
primeira fase da resposta da insulina, do que a resistência
hepática per se [42].
A documentação mais conclusiva de resistência à insulina em obesidade e diabetes tipo 2 provém de estudos empregando a técnica do clamp de glicose euglicêmico hiperinsulinêmico [9, 10 - 13 ,36, 43]. A aplicação desta técnica
no estudo de pacientes diabéticos não insulino-dependentes tem demonstrado que a resistência à insulina apresenta
84 A.J.Scheen
papel principal tanto no fígado quanto nos sítios musculares, e que o defeito da ação da insulina predomina no nível
do pós-receptor [9, 36, 43, 44].
Embora um defeito na secreção de insulina seja uma
característica constante no diabetes mellitus não insulinodependente, ainda é muito controverso e assunto de pesquisa constante se o defeito primário no diabetes tipo 2 afeta a ação ou a secreção de insulina [45, 46].
Síndrome X : Reaven [3] despertou considerável interesse
na comunidade científica [4-6,47] apresentando sua teoria
sobre resistência à insulina como mecanismo subjacente
para uma série de anormalidades (incluindo diabetes, hipertensão e dislipidemias) e sugerindo que a sindrome X
esteja envolvida na gênese da doença coronariana cardíaca.
Porém, Lebovitz [48] num estudo recente concluiu que para
provar a existência da síndrome X e fazer elucidações sobre sua causa e patogênese, serão necessários estudos com
agentes terapêuticos específicos. Um estudo piloto (The
BigPro trial) foi realizado recentemente na França com
“metformina” [49], e vários compostos farmacológicos (denominados “insulino-sensitivos”) atualmente sob investigações em tentativas pré-clínicas [50,51].
■ CONCLUSÃO
Numerosas investigações in vitro e in vivo nos útimos
dez anos foram realizadas para melhorar nossos conhecimentos sobre os mecanismos da ação da insulina no metabolismo da glicose humana. Obviamente, a resistência à
insulina representa um papel crucial na patogênese do diabetes não insulino-dependente, embora seu papel primário
permaneça controverso. Considerando o recente reconhecimento de que a resistência à insulina consiste em um conjunto de desordens e anormalidades bioquímicas, é importante desenvolver novas drogas (“insulino-sensitivas”) e demonstrar que tais recursos farmacológicos podem prevenir
ou retardar o diabetes não insulino-dependente e/ou doença aterosclerótica cardiovascular [50,51].
Diabetes & Metabolism
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
1
2
3
4
5
6
7
8
BIBLIOGRAFIA
Begman RN, Finegood DT, Ader M. Assessment of insulin sensitivy in vivo. Endocr Rev, 1985, 6, 45-86.
Gerich JE. Control of glycaemia. Baillière’s Clin Endocrinol Metab, 1993, 7, 551-586.
Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37, 1595-1607.
DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance : a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care,
1991, 14, 173-194.
Moller DE. Insulin resistance. John Wiley and Sons, Chichester,
425 p., 1993.
Ferrannini E (ed.). Insulin resistance and disease. Baillière’s Clin
Endocrinol Metab., 1993, 7, 785-1105.
Ferrannini E, DeFronzo RA. Insulin actions in vivo : glucose metabolism. In : Alberti KGMM, DeFronzo RA, Keen H, Zimmet P,
eds. International Textbook of Diabetes Mellitus, John Wiley &
Sons Ltd. Chichester, 1992, 409-438.
Yki-Järvinen H. Action of insulin on glucose metabolism in vivo.
25
26
27
28
29
30
31
Baillière’s Clin Endocrinol Metab, 1993, 7, 903-927.
Scheen AJ, Lefèbvre PJ. Assessment of insulin sensitivity in vivo.
Application to the study of Type-2 diabetes. Horm Res, 1992, 38,
19-27.
Scheen AJ, Paquot N, Castillo MJ, Lefèbvre PJ. How to measure insulin action in vivo. Diabetes Metab Rev, 1994, 10, 151188.
Scheen AJ, Paquot N, Letiexhe MR, Castillo MJ, Lefèbvre PJ.
Comment mesurer la sensibilité à l’insuline en pratique ? Diabete Metab, 1994, 20, 556-561.
Saad MF, Anderson RL, Laws A et al. for the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. A comparison between the minimal
model and the glucose clamp in the assessment of insulin sensitivity across the spectrum of glucose tolerance. Diabetes,
1994, 43, 1114-1121.
Scheen AJ, Paquot N, Letiexhe MR, Castillo MJ, Lefèbvre PJ.
Comment explorer la sensibilité à l’insuline chez l’homme ?
Ann Endocrinol (Paris), 1995, 56, 523-529.
Himsworth HP. Diabetes mellitus. Its differentiation into insulin-sensitive and insulin-insensitive types. Lancet, 1936, 1,
127-130.
Grulet H, Leutenegger M. Tests de tolérance à l’insuline. Presse Med, 1994, 23, 943-947.
Reaven GM. Insulin-resistance in noninsulin-dependent diabetes mellitus : does it exist and can it be measured ? Am J
Med, 1983, 74 (Suppl), 3-17.
Davis SN, Monti L, Piatti PM et al. Estimates of insulin action
in normal, obese and NIDDM man : comparison of insulin
and glucose infusion test, CIGMA, minimal model and glucose clamp techniques. Diabetes Res, 1993, 23, 1-18.
Piatti PM, Monti LD, Caumo A et al. The continuous low dose
insulin and glucose infusion test : a simplified and accurate method for the evaluation of insulin sensitivity and insulin secretion
in population studies. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80, 34-40.
DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique : a
method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol, 1979, 232, E214-223.
Scheen AJ, Paquot N, Letiexhe M, Paolisso G, Castillo MJ, Lefèbvre PJ. Glucose metabolism in obesity : lessons from OGTT, IVGTT, and clamp studies. Int J Obesity, 1995, 19, Suppl 3, S14-S20.
Ng LL. Application of modelling techniques to the assessment of
insulin sensitivity in man. Diabetic Med, 1988, 5, 217-222.
Turner RC, Rudenski AS, Matthews DR, Levy JC, O’Rahilly SP,
Hosker JP. Application of a structural model of glucose-insulin relations to assess beta-cell function and insulin sensitivity. Horm
Metabol Res, 1990, 24 (Suppl.), 66-71.
Bergman RN. Towards physiological understanding of glucose tolerance. Minimal-model approach. Diabetes, 1989, 38, 1512-1527.
Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF,
Turner RC. Homeostasis model assessment : insulin resistance and
ß-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 1985, 28, 412-419.
Hosker JP, Matthews DR, Rudenski AS et al. Continuous infusion
of glucose with model assessment : measurement of insulin resistance and ß-cell function in man. Diabetologia, 1985, 28, 401-411.
Duysinx BC, Scheen AJ, Gérard PL, Letiexhe M, Paquot N, Lefèbvre PJ. Measurement of insulin sensitivity by the minimal model
method using a simplified intravenous glucose tolerance test : validity and reproducibility. Diabete Metab, 1994, 20, 425-432.
Garvey WT, Birnbaum M. Cellular insulin action and insulin resistance. Baillière’s Clin Endocrinol Metab, 1993, 7, 785-873.
Kahn CR. Insulin action, diabetogenes, and the cause of Type 2
diabetes. Diabetes, 1994, 43, 1066-1084.
Lillioja S, Young AA, Cutler CL et al. Skeletal muscle capillary
density and fiber type are possible determinants of in vivo insulin
resistance in man. J Clin Invest, 1987, 80, 415-424.
Bergman RN, Steil GM, Bradley DC, Wanatabe RM. Modeling of
insulin action in vivo. Annu Rev Physiol, 1992, 54, 861-883.
Ganrot PO. Insulin resistance syndrome : possible key role of blood
Vol. 02, 1997
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
flow in resting muscle. Diabetologia, 1993, 36, 876-879.
Baron AD. Cardiovascular actions of insulin in humans. Implications for insulin sensitivity and vascular tone. Baillière’s
Clin Endocrinol Metab, 1993, 7, 961-987.
Goldstein BJ, Kahn CR. Insulin receptors in normal and disease states. In : Alberti KGMM, DeFronzo RA, Keen H, Zimmet
P, eds. International textbook of diabetes mellitus. John Wiley
& Sons Ltd. Chichester, 1992, 357-383.
Häring HU, Mehnert H. Pathogenesis of Type-2 (non-insulindependent) diabetes mellitus : candidates for a signal transmitter defect causing insulin resistance of the skeletal muscle.
Diabetologia, 1993, 36, 176-182.
Beck-Nielsen H, Groop LC. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. Sequence of events leading to
non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1994,
94, 1714-1721.
DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of
NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care, 1992, 15, 318368.
Felber JP, Haesler E, Jéquier E. Metabolic origin of insulin
resistance in obesity with and without Type-2 (non-insulindependent) diabetes mellitus. Diabetologia, 1993, 36, 12211229.
Groop LG, Ferrannini E. Insulin action and substrate competition. Baillière’s Clin Endocrinol Metab, 1993, 7, 1007-1032.
Ferrannini E, Groop LC. Hepatic glucose production in insulin-resistant states. Diabetes Metab Rev, 1989, 5, 711-725.
Scheen AJ, Lefèbvre PJ. Pathophysiology of Type-2 diabetes.
In : Kuhlmann J, Puls W, Eds., Handbook of Experimental
Pharmacology, Oral Antidiabetics, Springer Verlag, Berlin,
1995, 7-42.
Dinneen S, Gerich J, Rizza R. Carbohydrate metabolism in
non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1992,
AÇÃO DA INSULINA NO HOMEM
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
85
327, 707-713.
Mitrakou A, Kelley D, Mokan M et al. Role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin
release in impaired glucose tolerance. N Engl J Med, 1992,
326, 22-29.
Beck-Nielsen H, Vaag A, Damsbo P et al. Insulin resistance in
skeletal muscles in patients with NIDDM. Diabetes Care, 1992,
15, 418-429.
DelPrato S, Bonadonna RC, Bonora E et al. Characterization
of cellular defects of insulin action in Type-2 (non-insulindependent) diabetes mellitus. J Clin Invest, 1993, 91, 484494.
Taylor SI, Accili D, Imai Y. Insulin resistance or insulin deficiency. Which is the primary cause of NIDDM ? Diabetes, 1994,
43, 735-740.
O’Rahilly S, Hattersley A, Vaag A, Gray H. Insulin resistance
as the major cause of impaired glucose tolerance : a self-fulfilling pro-phesy ? Lancet, 1994, 344, 585-589.
Lefèbvre PJ. Syndrome X. Diab Nutr Metab, 1993, 6, 61-65.
Lebovitz HE. Syndrome X : fact or fiction ? In : Lefèbvre PJ,
Standl E, Eds., New aspects in diabetes. Treatment strategies
with alpha-glucosidase inhibitors, W. de Gruyter, Berlin, New
York, 1992, 23-33.
Fontbonne A, André Ph, Eschwège E and the BIGPRO Study
Group. BIGPRO (Biguanides and Prevention of the Risk of
Obesity) : Study design. A randomized trial of metformin versus placebo in the correction of the metabolic abnormalities
associated with insulin resistance. Diabete Metab, 1991, 17,
249-254.
Scheen AJ, Lefèbvre PJ. Pharmacological treatment of the
obese diabetic patient. Diabete Metab, 1993, 19, 547-559.
Lefèbvre PJ, Scheen AJ. Improving the action of insulin. Clin
Invest Med, 1995, 18, 340-347.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 86-92
Artigo Original
TERAPIA INTENSIVA DE INSULINA A CURTO
PRAZO NO DIABETES QUE REQUER INSULINA:
EFETIVIDADE E FATORES QUE
PREDIZEM O SUCESSO.
L.Meyer (1), H.Grulet (2), B.Guerci (1), A.Gross (2), V.Durlach (2), M.Leutenegger (2).
RESUMO
Diabetes que requer insulina (DRI) é uma permanente condição de desequilíbrio
na glicemia, que ocorre apesar de uma dieta regulada e tratamento com doses
máximas de anti-diabéticos orais (glibenclamida 15 mg / dia + metformina 1.700
mg/dia). Este relatório descreve os resultados de 2 anos de estudo prospectivo
em 75 pacientes DRI, tratados para eliminar suas necessidades de insulina.
Todos tinham secreção residual de insulina endógena (residual endogenous
insulin secretion-REIS)-peptídeo C urinário > 80 µg/24 h e/ou peptídeo C basal
> 2,4 ng/ml- e foram tratados por 10 dias com infusão subcutânea de insulina
através de bomba portátil. REIS foi medido, e a resistência à insulina foi
determinada por teste de tolerância à insulina (ITT) para definir seus índices de
sensibilidade à insulina (DG/G) antes e depois de 10 dias de terapia intensiva.
Os pacientes eram monitorizados como ambulatoriais e a tentativa de remissão
foi considerada como fracasso (F) ou sucesso (S). Trinta dos 75 pacientes (40 %)
tiveram remissão em 1 ano, e 14/67 (21 %) em 2 anos. Nenhum critério clínico
diferenciou os sucessos dos fracassos em 1 ano, nem mesmo o grau inicial de
desequilíbrio da glicemia ou do REIS previram as trocas metabólicas que
ocorreram durante a insulinoterapia. Porém a queda da insulina requerida (IR)
(- 26 % para os fracassos e - 39 % para os sucessos, p < 0.05) e aumento no
DG/G (68 ± 51 % para F e 176 ± 50 % para S, p < 0,01) após a insulinoterapia foi
indicativo de suas condições após 1 ano. Curvas de características operacionais
mostram que uma diminuição de 35 % na IR e um aumento de 80 % na DG/G foi
indicativo de sucesso (S) em 1 ano, com especificidade e sensibilidade de
aproximadamente 70 %.Concluí-se que a diminuição de IR diária e aumento da
DG/G durante o tratamento insulínico são fatores prognósticos do curso da DRI
após temporário e intensivo tratamento com insulina. Diabetes & Metabolism,
1997, 1, 86-92.
SUMMARY
Insulin-requiring diabetes (IRD) is a condition of permanent blood glucose
imbalance which occurs despite a regulated diet and treatment with maximum doses of oral anti-diabetic drugs (glibenclamide 15 mg/d + metformin
1,700 mg/d). This report describes the results of a 2-year prospective study in
75 IRD patients treated to eliminate their insulin requirement. All had residual
endogenous insulin secretion (REIS) (urinary C peptide > 80 µg / 24 h and/or
basal C peptide > 2.4 ng/ml) and were treated for 10 days by subcutaneous
insulin infusion via a portable pump. REIS was measured, and insulin resistance
was determined by an insulin tolerance test (ITT) to define their insulin
sensitivity index (DG/G) before and after 10-day intensive therapy. The patients were monitored as outpatients, and the attempt at remission was
considered to be a failure (F) or a success (S). Thirty of the 75 patients (40 %)
were in remission at 1 year, and 14/67 (21 %) at 2 years. No clinical criterion
differentiated successes from failures at 1 year, nor was the initial degree of
blood glucose imbalance or the REIS predictive of the metabolic changes that
occurred after insulin therapy. However, the drop in the insulin requirement
(IR) (- 26 % for F and - 39 % for S, p < 0.05) and the increases in the DG/G
index (68 ± 51 % for F and 176 ± 50 % for S, p < 0.01) after insulin therapy
were indicative of their condition 1 year later. Receiving operating
characteristic curves showed that a 35 % decrease in IR and an 80 % increase
in DG/G were indicative of a successful outcome at 1 year, with a specificity
and sensitivity of about 70 %. It is concluded that a decrease in daily IR and
an increase in the DG/G index during insulin treatment are prognostic indicators
of the course of insulin-requiring diabetics after temporary intensive insulin
treatment. Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 75 - 79.
Unitermos : Diabetes que requer insulina, insulinoterapia intensiva temporária,
teste de tolerância à insulina.
Keywords : insulin-requiring diabetes, temporary intensive insulin therapy, insulin
tolerance test.
✍
: L.Meyer, Service de Diabétologie, Maladies
Métaboliques, Nutrition, CHU de Nancy, Hôpital Jeanne d´Arc
BP 303,54201 Toul Cedex, France. Tel:(33) 03 83 65 64 49. Fax:
(33) 03 83 65 63 33.
(1) Service de Diabétologie, Maladies Métaboliques,
Nutrition CHU de Nancy, Hôpital Jeanne d´Arc, BP 303 Toul
Cedex. (2) Clinique Médicale 13, Hôpital Robert Debré,
51092 Reims, France.
88 L. Meyer
D
iabetes tipo II cujos pacientes se tornaram insensíveis às doses terapêuticas máximas de
anti-diabéticos orais - condição chamada dediabetes que requer insulina (DRI) (insulinrequiring diabetes-IRD) é um problema difícil e
freqüente. DRI [1] inclui um número de condições fisiopatológicas com diferentes graus de resistência à insulina e
relativo déficit de insulina [2] o qual é exacerbado pela toxicidade da glicose [3]. As várias formas de terapêutica insulínica geralmente propostas são pouco aceitas e freqüentemente são acompanhadas por aumento de peso, sem realização de balanço metabólico satisfatório. Este relatório
descreve os resultados de uma estratégia de insulinoterapia
temporária intensiva (temporary intensive insulin therapyTIIT) para alcançar remissão da necessidade de insulina
dos pacientes DRI, que ainda tenham alguma secreção de
insulina endógena residual (REIS).
■ PACIENTES E MÉTODOS
O estudo foi feito em um total de 75 pacientes (36 homens, 39 mulheres, idade média de 56 ± 8 anos) que tinham diabetes por 12 ± 6 anos e que sofriam de crônico
desequilíbrio da glicemia, apesar de restrita e monitorizada
dieta e de doses máximas de anti-diabéticos orais (glibenclamida 15 mg/dia e metformina 1700 mg/dia). O índice de
massa corporal foi de 30 ± 5 kg/m2, o desequilíbrio da glicose foi refletido pela hemoglobina glicosilada-HbA1c de
9,7 ± 1,5 %( normal : 3,5 - 6,5 %).
Diabetes & Metabolism
peptídeo C basal 2,4 ng/ml e/ou peptídeo C urinário >
80 µg / 24 h, foram incluídos.
Insulinoterapia : Foi iniciada imediatamente após o período de 48 h, insulinoterapia sob infusão subcutânea contínua (H Tron V 100, H Tron C 100) com a intenção de manter a glicemia de jejum abaixo de 1,20 g/l e a pós-prandial
abaixo de 1,60 g/l durante 10 dias. A dose de insulina (bolus e infusão basal) foi calculada usando algoritmos padrões
[6]. A insulinoterapia foi interrompida após a manutenção
da glicemia em níveis normais; e o tratamento com antidiabéticos orais foi continuado. Os pacientes foram monitorizados por 48 h antes da decisão de continuar o tratamento com anti-diabéticos orais à nível ambulatorial.
Após a insulinoterapia, todos os testes laboratoriais foram repetidos ambulatorialmente e os pacientes monitorizados regularmente (cada 3 meses no período de 24 meses). Em cada visita o peso do paciente e história dietética
foram verificados, assim como glicemia de jejum e HbA1c.
O paciente foi classificado remissão de sucesso (S) quando
a glicemia de jejum menor 1,40 g/l e HbA1c < 8 %; ou
como fracasso de remissão (F) quando glicemia de jejum
maior > 1,40 g/l e HbA1c > 8 %.
Métodos de ensaio : HbA1c foi medido por cromatografia
líquida de alta performa (BioRad kit). Peptídeo C foi feito
por radioimunoensaio (BYK-Sangtec kit), com valores normais de 1,2 - 2,4 ng/ml no basal e de 40-80 µg / 24 h no
urinário. A glicemia foi feita pelo método da glicose oxidase e triglicérides plasmáticos por ELISA.
Critérios de exclusão : Pacientes foram excluídos pelas seguintes razões : idade maior 70 anos, creatinina plasmática
> 130 µmol/l (1,45 mg/dl), diabetes por menos de 2 anos,
presença de anticorpos anti-ilhotas, alguma intercorrência
que cause desequilíbrio do balanço da glicose, retinopatia
isquêmica severa ou doença coronariana instável.
Análises estatísticas : Os dados foram analisados usando
teste não paramétrico de Wilcoxon e os coeficientes correlacionados foram calculados por Spearman.
Protocolo experimental : Durante 1 mês de período préinfusão, os medicamentos e a dieta dos pacientes foram conferidos e causas secundárias (iatrogenia, distúrbios inflamatórios ou endócrinos) foram monitorizadas para assegurar que eles não eram os responsáveis da ineficácia dos antidiabéticos orais. Os pacientes foram incluídos no estudo se
eles ainda estivessem sofrendo de desequilíbrio metabólico
franco (HbA1c > 8 % e glicemia jejum 1,80 g/l) no fim
deste período. Durante as primeiras 48 h de hospitalização,
amostras foram colhidas para medir HbA1c, glicemia capilar (antes e após 90 minutos da alimentação), peptídio C
basal e triglicérides plasmáticos. Os pacientes também foram submetidos a um teste de tolerância à insulina modificado (ITT): injeção e.v. 0,1UI /kg e glicemia dosada nos
tempos: -5, 0, 3, 5, 7, 10 e 15 minutos. O índice DG/G = G0
- G15/G0 (onde G0 = glicemia tempo 0, G15 = glicemia
tempo 15) [5]. Esse índice reflete a queda da glicemia após
a injeção de insulina assim como uma função inicial do
nível da glicemia, os valores normais em pacientes não diabéticos é 0,5 - 0,7 (50 % - 70 %). Somente pacientes que
tinham REIS (secreção de insulina endógena residual) com
Oito do 75 pacientes iniciais não completaram o estudo.
A fig.1 mostra os resultados, com 30/75 sucesso (40 %) em
12 meses e 14/67 (21 %) em 24 meses. Mais da metade dos
fracassos ocorreram nos primeiros 3 meses e um total de
75% nos primeiros 6 meses.
■ RESULTADOS
Parâmetros clínicos iniciais : Nem a idade do paciente,
tampouco a duração da doença, massa corporal antes da
insulinoterapia tiveram qualquer efeito na estabilização da
glicemia, aos 12 ou aos 24 meses.
Parâmetros laboratoriais iniciais : No que diz respeito ao
balanço da glicose , a dosagem de HbA1c inicial dos casos
com sucesso (9,6 %) e dos fracassos (9,8 %) não foram
significativamente diferentes aos 12 ou aos 24 meses (S =
9,4 %; F = 9,7 %); glicemia de jejum inicial para os dois
grupos foram iguais (2,15 g/l vs. 2,12 g/l e 2,0 g/l vs. 2,1 g/l
respectivamente) (Tabela 1). Para os REIS com inclusão
das concentrações urinárias de peptídeo C (urina de 24 h)
obteve o mesmo sucesso e fracasso tanto nos 12 e 24 meses
(105 µg/24h vs. 85 µg/24 h e 100 µg/24 h vs. 84 µg/24h),
Vol. 01, 1997
TERAPIA INTENSIVA DE INSULINA ...
FIG. 1 – Taxa de sucesso (%) durante o seguimento a longo prazo.
assim como a concentração basal plasmática de peptíceo C
(2,7 ng/l vs. 2,45 ng/l e 2,8 ng/l vs. 2,4 ng/l). A necessidade
inicial de insulina diária para o primeiro dia normoglicêmico e o índice inicial DG/G não previram o resultado aos 12
e 24 meses (Tabela 1). Entretanto os triglicérides plasmático inicialmente elevados teve boa correlação, aos 12 meses, com os fracassos eventuais (3,34 ± 2 < 37 g/l vs. 2,27 ±
2,18 g/l, p < 0,05)
Mudanças nos parâmetros durante a insulinoterapia :
Mudanças na glicemia e na secreção endógena de insulina
dos pacientes S e nos F durante o tratamento foram semeTABELA 1 – Características metabólicas iniciais de pacientes que responderam com sucesso (S) ou com fracasso (F) aos 12 meses.
Glicemia
de jejum
prétratamento
(g/l)
Dose de
insulina
dia 1
(IU/kg/d)
TG
(g/l)
Sucesso
2.15 ± 0.55
0.71 ± 0.24
3.34 ± 2.37
Fracasso
2.12 ± 0.66
0.75 ± 0.24
2.27 ± 2.18
NS
NS
p < 0.05
p
TABELA 2 – Características metabólicas de possível sucesso (S) e fracasso (F) dos pacientes no fim da insulinoterapia.
Glicemia
de jejum
pósinsulina
(g/l)
Dose de
insulina
dia 10
(IU/kg/d)
Aumento
em
DG/G
TG
(g/l)
Sucesso
1.24±0.36 0.44±0.29 +276±150
1.57±1.05
Fracasso
1.18±0.34 0.56±0.26
+168±51
1.82±1.48
< 0.05
< 0.05
p
NS
< 0.05
89
lhantes. Entretanto a necessidade diária de insulina (insulin requirement-IR) diminuiu mais no S que no F (Tabela
II). A necessidade de insulina (IR) dos pacientes F diminuiu 26 % e dos pacientes S 39 % (p < 0,05). Mudanças
similares ocorreram no teste de tolerância à insulina. O
índice DG/G dos pacientes S (0,25 ± 0,008) aos 12 meses
foram melhores que os pacientes F (0,19 ± 0,06, p < 0,05).
Os triglicerídeos plasmáticos dos pacientes S diminuíram
mais no final do tratamento (-1,66 ± 2,36 g/l) do que os
pacientes F (- 0.7 ± 0,78 g/l). Assim os parâmetros que diretamente ou indiretamente refletem a resistência insulínica
após insulinoterapia transitória, mudaram diferentemente nos
2 grupos. Uma comparação precoce (após 9 meses; 30 casos)
e ambos com sucesso à longo prazo (15 meses) mostraram
que a necessidade de insulina diária diminuiu pouco nos
precoces (18,5 %) que nos fracassos tardios (- 42 %, p <
0,05); e que a diminuição foi menos marcante para os bem
sucedidos (-35 %) que nos fracassos tardios. Um aumento no
índice DG/G para 3 grupos foi também diferente (+ 20 %,
+10 %, +176 % respectivamente para os fracassos precoces,
fracassos tardios e sucesso, p < 0,02). Foram usadas curvas
ROC (receiver operating characteristic) para estudar a sensibilidade e especificidade destes parâmetros para prognóstico tardio, baseados nos variados valores dos pontos iniciais.
As figuras 2 e 3 mostram as mudanças na dose de insulina
diária entre o primeiro e o décimo dia de normoglicemia e as
mudanças no índice DG/G durante o mesmo período.
■ DISCUSSÃO
Pacientes nos quais a resistência aos anti-diabéticos orais,
era devida a pouca adesão à dieta e/ou outras causas não
foram incluídos neste estudos. Pacientes verdadeiramente
DRI selecionados tinham produção residual de insulina
endógena, e a saída do estudo foi principalmente devido a
severa resistência insulínica, intensificada pela toxicidade
da glicose.
Vários estudos consideram a influência da glicemia normal transitória na secreção de insulina, na resistência à insulina no diabetes tipo II e nos pacientes DRI. Os resultados são variáveis, porém parece haver um consenso que
um período normal de glicemia melhora a secreção de insulina e reduz a resistência à insulina, como avaliou clamping [7-11].
Os resultados deste trabalho confirmaram esse consenso,
mostrando uma melhora do índice DG/G e menor necessidade de insulina diária, indicando maior sensibilidade à insulina. Essa mudança ocorreu em todos os pacientes, porém foi
mais significativa nos pacientes com sucesso tardio a longo
prazo. Embora vários estudos tenham sido apresentados, eles
possuíam amostras menores, diferem consideravelmente nos
métodos usados e freqüentemente na falta de acompanhamento à longo prazo, fazendo seus resultados difíceis de serem comparados com os nossos. [12-16].
Nós estudamos previamente 59 pacientes DRI, usando
os mesmos métodos e acompanhamento, que nesse estudo,
e concluímos que a secreção endógena de insulina tem valor prognóstico [17].
90 L. Meyer
Diabetes & Metabolism
FIG 2 – Curvas ROC mostrando relativa mudança da necessidade de
insulina no 1º dia de infusão contínua por bomba. Análise de
especificidade e sensibilidade dos valores mutáveis em 12 meses.
(
sensibilidade;
especificidade)
FIG 3 – Curvas ROC mostrando percentagem relativa na mudança do
índice DG/G inicial, entre os primeiros e os últimos dias de infusão contínua por bomba. Análise da especificidade e sensibilidade dos vários
resultados em 12 meses
(
sensibilidade;
especificidade)
Todos os pacientes no início tinham alguma produção
residual de insulina endógena. Embora no presente estudo
não revelou nenhum valor preditivo antes do início do tratamento, durante a insulinoterapia intensiva a curto prazo,
as mudanças de certos parâmetros nos pacientes que eram
controlados por anti-diabéticos orais, diferem dos pacientes que não o eram. Um estudo anterior de nossa equipe,
mostrou que o teste de tolerância à insulina usado para medir
a resistência a insulina era reprodutivo e diretamente relacionado com clamping [5], como previamente relatado por
Bonara et al. [18]. Esses estudos foram recentemente confirmados por Gelding et al.[19].
No presente estudo, um maior aumento no índice de
DG/G para os eventuais sucessos, foi indicativo de maior
queda da resistência à insulina nestes pacientes. A maior queda
na necessidade de insulina diária, para os futuros sucessos
durante o tratamento proveu informação semelhante.
As curvas ROC demonstraram que houve diminuição de
35 % da necessidade de insulina diária durante o tratamento; valor preditivo aproximadamente de 70 % de mudança
metabólica em 10 meses (sensibilidade) com especificidade de 65 %. Concomitantemente, 80 % melhoraram o índice DG/G durante a insulinoterapia, o que foi indicativo de
melhora no metabolismo nos 12 meses, com sensibilidade
de 73 % e especificidade de 72 %.
A combinação entre a queda da necessidade diária de
insulina (35 %) com a melhora do índice DG/G (80 %),
estabeleceu uma boa relação entre especificidade e sensibilidade para prever mudanças nos 12 meses.
A taxa relativamente baixa de sucesso aos 12 meses
(40 %) foi devido ao grande número de fracassos precoces (75 % ocorreram nos primeiros 6 meses). Esses fracassos precoces foram devidos àqueles pacientes cuja sensibilidade à insulina respondeu pouco ao tratamento. Nós acreditamos que, ampliar o critério de interrupção do tratamento com insulina descrito acima, poderia levar à considerável redução do número de fracassos precoces. Também acreditamos que produzir uma remissão da necessidade de insulina, constitui uma alternativa útil no tratamento dos pacientes DRI, contanto que eles sejam selecionados corretamente e o tratamento com insulina seja acertado para cada
indivíduo.
BIBLIOGRAFIA
1 Leutenegger M, Gross A, Ostermann G, Grulet H, Pasqual C, Dijoux B. Le diabète insulinorequérant. Diabete Metab, 1988, 14, 463470.
2 De Fronzo RA. The triumvirate : B cell, muscle, liver. A collusion
responsible for NIDDM. Diabetes, 1988, 31, 667-687.
3 Roneti L, Schulman GJ, Zawalich W, De Fronzo RA. Effect of chro-
92 L. Meyer
4
5
6
7
8
9
10
11
nic hyperglycemia on in vivo insulin secretion in partially
pancreatectomized rats. J Clin Invest,1987, 80, 1037-1064.
Yki-Järvinen H, Kauppila M, Kujansuu E et al. Comparison of
insulin regimens in patients with non- insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1992, 327, 1426-1433.
Grulet H, Durlach V, Hecart AC, Gross A, Leutenegger M.
Study of the rate of early glucose disappearance following
insulin injection : insulin sensitivity index. Diabetes Res Clin
Pract, 1993, 20, 201-207.
Skyler JS, Seigler DE, Reeves ML. Optimizing pumped insulin delivery. Diabetes Care, 1982, 2, 135-139.
Scarlett JA, Gray RS, Griffin J, Olefskl JM, Kolterman OG.
Insulin treatment reverses the insulin resistance of type II diabetes mellitus. Diabetes Care, 1982, 5, 353-363.
Gormley MJJ, Hadden DR,Woods R, Sheridan B, Andrews WJ.
One-month insulin treatment of type II diabetes : the early and
medium-term effects following insulin withdrawal. Metabolism,
1986, 35, 1029-36.
Andrews WJ, Vasquez B, Nagulespan M et al. Insulin therapy in
obese, non-insulin-dependent diabetes induces improvements in
insulin action and secretion that are maintained for two weeks after
insulin withdrawal. Diabetes, 1984, 33, 634-642.
Garvez WT, Olefski JM, Griffin J, Hamman RF, Kolterman OG.
The effect of insulin treatment on insulin action and insulin secretion in type II diabetes mellitus. Diabetes, 1985, 34, 222-234.
Foley JE, Kashiwagi A, Verso MA, Reaven G, Andrews J. Improvement on in vitro insulin action after one month of insulin therapy
in obese non-insulin-dependent diabetics. J Clin Invest, 1983, 72,
1901-09.
Diabetes & Metabolism
1 2 Dorner M, Pinget M, Brogard SM et al.. L’histoire naturelle
du diabète, ses rapports avec les troubles de la fonction insulinique. In : « Journées de Diabétologie, Hôtel Dieu », 1984,
Paris, Flammarion Médecine Sciences, 51-70.
1 3 Augustin-Pascalis I, Richard JC, Rodier M, Orsetti A, Mirouze
J. Echec secondaire des antidiabétiques oraux : intérêt des infusions insuliniques intra-veineuses. Diabete Metab, 1986, 12,
1-5.
1 4 Decondavenne B, Kerlo-Gillard V, Fontaine P, et al.. Suivi sur
3 mois de la glycorégulation et de l’insulinosécrétion de 21
DIN après une insulinothérapie par pompe de 7 jours. Diabete
Metab, 1987, 13, 771.
1 5 Vaillant-Piard G, Farnier M, Caillet ML et al. Rémission de
l’insulinorequérance dans le DNID par infusion insulinique continue intraveineuse transitoire : recherche de critères prédictifs du
succès. Diabete Metab, 1987, 13, 772.
16 Brun JM, Vaillant G, Farnier M, Verges B. Intérêt d’une insulinothérapie transitoire chez le diabétique non insulinodépendant échappant au contrôle par les antidiabétiques oraux. Méd Nutr, 1989,
25, 11-16.
17 Grulet H, Gross A, Pasqual C, Durlach V, Leutenegger M. Remission of insulin requirement in late secondary failure to oral hypoglycemic agents (IRD) : results at 24 months and analysis of predictive factors. Diabetes Res Clin Pract, 1991, 13, 189-198.
18 Bonora Moghetti P, Zancanaro C et al.. Estimates of in vivo insulin
in man : comparison of insulin tolerance test with euglycemic and
hyperglycemic glucose clamp studies. J Clin Endocrinol Metab,
1989, 68, 374-378.
19 Gelding SV, Robinson S, Lowe S, Niththyananthan WH, Johnson
DG. Validation of the low-dose short insulin tolerance test for evaluation of insulin sensitivity. Clin Endocrinol, 1994, 40, 611-615.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 93-97
Artigo original
AS IMPLICAÇÕES DO ENSAIO CLÍNICO DE
CONTROLE E COMPLICAÇÕES DO DIABETES
(ECCD) SÃO POSSÍVEIS NA CLÍNICA DIÁRIA?
J. F. Gautier, J. P. Beressi, H. Leblanc, P. Vexiau, Ph. Passa
RESUMO
O ECCD foi desenvolvido em centros de excelência através de um coorte em
pacientes selecionados e motivados. O objetivo do presente estudo foi avaliar
os resultados de 1 ano de acompanhamento em pacientes com DMID (diabetes
mellitus insulino dependente) sob insulinoterapia intensiva. De 1° de outubro
de 1993 a 31 de dezembro de 1994, todos os pacientes hospitalizados abaixo de
55 anos de idade, com níveis de HbAlc acima de 8% e recebendo 2 aplicações
diárias de insulina, foram convidados a mudar para 3 aplicações (insulina de
curta duração pela manhã e ao meio dia, e uma mistura de insulina de curta
ação e insulina intermediária à noite). Os pacientes foram instruídos a aumentar
a monitorização da glicemia própria e encontrar o diabetologista mais
freqüentemente (1 vez a cada 2 meses). Cinco pacientes recusaram e 45
aceitaram a proposta: 22 mulheres e 23 homens (idade média 31,8 ± 10,9 anos),
índice de massa corporal 23,5 ± 2,9 kg/m2, duração do diabetes 12,8 ± 10,1
anos, HbA1c 10,0 ± 2,0 %. Cinco pacientes foram perdidos no acompanhamento,
2 pacientes pediram transferência de suas fichas médicas, 3 retornaram para 2
aplicações diárias, 5 consultaram apenas 1 vez durante o acompanhamento de
1 ano. Para 29 pacientes vistos após 1 ano de acompanhamento, a diminuição
dos níveis de HbA1c de 10,0 ± 1,9 % para 9,5 ± 1,8 % não foi estatisticamente
significativo. Dezesseis pacientes reclamaram da ocorrência aumentada de
hipoglicemia (3 comas). Na prática clínica rotineira, a prescrição da
insulinaterapia intensiva aos pacientes DMID não selecionados pode estar
associada ao alto número de pacientes perdidos no acompanhamento (17 % em
nosso estudo). O aumento do número de injeções de insulina pode melhorar o
controle glicêmico, somente se houver auto-monitorização e se a vigilância
médica for intensificada também. Entretanto, muitos pacientes diabéticos mal
controlados são relutantes em cumprir estas recomendações. Diabetes &
Metabolism, 1997, 1, 93-97.
SUMMARY
The Diabetes Control and Complications Trial was conducted in heavily-equipped
centres on a selected and motivated patient cohort. The aim of the present
study was to evaluate at one-year follow-up the results of intensive insulin
therapy in patients with insulin-dependent diabetes mellitus attending a
department of diabetology. From October 1, 1993, to December 31, 1994, all our
hospitalised patients under 55 years of age with HbA1c levels above 8 % and
receiving 2 daily insulin injections were offered the opportunity to shift to 3
daily injections (short-acting insulin in the morning and at midday, and a mixture of short-acting and intermediate insulin in the evening). Patients were
instructed to increase blood glucose self-monitoring and to see their diabetologist
more often (once every two months). Five patients refused and 45 accepted this
proposal : 22 women and 23 men (mean age 31.8 ± 10.9 yr), BMI 23.5 ± 2.9 kg/
m2, duration of diabetes 12.8 ± 10.1 yr, HbA1c 10.0 ± 2.0 %. Five patients were
lost to follow-up, 2 asked to have their medical file transferred, 3 returned to 2
daily injections, and 5 consulted only once during the year of follow-up. For the
29 patients seen after one-year follow-up, the decrease in HbAlc levels from
10.0 ± 1.9 % to 9.5 ± 1.8% was not statistically significant. Sixteen patients
complained of increased occurrence of hypoglycaemia (3 comas). In routine
clinical practice, the prescription of intensive insulin therapy to non-selected
insulin-dependent diabetic patients can be associated with a high number of
patients lost to follow-up (17 % in our study). An increase in the number of daily
insulin injections will improve glycaemic control only if self-monitoring and
medical surveillance are also intensified. However, many long-term poorlycontrolled insulin-dependent diabetic patients are reluctant to comply with these
recommendations. Diabetes & Metabolism, 1996, 22, 415-419.
Unitermos : Diabetes mellitus insulino dependente; ECCD, insulinoterapia
intensiva, clínica prática diária.
Key-words : Insulin-dependent diabetes mellitus, DCCT, intensive insulin therapy,
daily clinical practice.
✍
: J.F. Gautier, Service de diabétologie, Hôpital SaintLouis, avenue Claude Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10, France.
Tel: (33) (0) 1 42 49 44 26, Fax: (33) (0) 1 42 49 41 78.
94 J. F. Gautier
N
os últimos 15 anos, notáveis progressos foram
feitos na França no tratamento dos pacientes
com diabetes mellitus insulino dependente
(DMID). Apesar de não haver evidência irrefutável à respeito, nós acreditamos que o controle glicêmico dos DMID foi melhorado. Após os estudos
feitos na Europa nos últimos anos 70 e 80, os esforços para
conseguir melhores níveis glicêmicos aumentaram. Esse
aperfeiçoamento foi possível devido ao aumento dos esforços educacionais dos pacientes e seus familiares, ao espetacular desenvolvimento dos monitores de glicemia, e a introdução dos injetores de insulina tipo “Pen”, que diminuiu
a relutância do paciente a usar injeções múltiplas de insulina. É difícil avaliar os papeis respectivos destes desenvolvimentos, assim como a dosagem da hemoglobina glicosilada (HbA1c) no aperfeiçoamento do controle do DMID.
Entretanto, muitos DMID ainda são mal controlados em
médio ou a longo prazo. Os resultados do ECCD publicados em junho de 1993 apresentam provas científicas indiscutíveis, baseadas numa extensa amostra de jovens pacientes DMID, que melhoraram o controle glicêmico (-2 %
HbA1c) numa duração média de 6,5 anos, reduziram a incidência (prevenção primária) e melhoraram o curso (prevenção secundária) da retinopatia, nefropatia e neuropatia
diabética [7]. Mais recentemente, foi sugerido que a nefropatia diabética pode ocorrer quando a HbA1c eleva-se acima de certos níveis iniciais [8]. Esses dados podem encorajar os médicos a estabelecer metas terapêuticas mais ambiciosas para os DMID, especialmente aqueles que prestam
assistência em centros especializados para diabéticos.
O objetivo deste estudo é avaliar a possibilidade de se
conseguir resultados de uma terapêutica insulínica mais agressiva como padrão, em pacientes com DMID assistidos pelo
departamento de Diabetologia do Hospital Saint-Louis em
Paris, França, pacientes que eram mal controlados por 2 injeções diárias de insulina. As características dos pacientes
incluídos no estudo foram comparados com aqueles pacientes DMID que eram seguidos em nosso departamento, e que
já tinham recebido insulinoterapia agressiva.
Diabetes & Metabolism
• 3 injeções diárias de insulina constituída de insulina de
ação curta pela manhã e ao meio dia, combinada com mistura de insulina rápida e intermediária aplicada pré-prandialmente à noite (através de injetores de insulina tipo Pen).
• Após determinar que cada paciente tivesse acesso e soubesse como operar bem o glicosímetro, nós solicitamos que
fizessem pelo menos uma medida da glicemia capilar antes
da aplicação da insulina (3 auto-monitorizações ao dia) e
que marcassem o resultado num diário.
• As bases confiáveis para auto-monitorização da glicemia (i.e. - doses adaptadas de insulina aos níveis da glicemia capilar, exercício físico, aporte alimentar, etc) foram
ensinadas a cada paciente e reiteradas pelos médicos, enfermeiras, nutricionistas do departamento. Se houvesse hiperglicemia (glicemia > 12 mmol/l) durante 2 exames seguidos, os níveis de cetonúria foram avaliados através das
tiras urinárias (Keto-Diastix®, Bayer Diagnósticos)
• Um familiar de cada paciente foi orientado para certificar que uma terceira parte estivesse disponível em caso de
hipoglicemia severa.
• O número de visitas dos pacientes à clínica foi aumentado para uma a cada 2 meses.
• Finalmente, todos os pacientes diabéticos seguidos no
departamento tinham acesso a assistência 24 horas por dia.
50 pacientes foram selecionados entre 10 de outubro de
1993 e 31 de dezembro de 1994. 5 pacientes recusaram nossa
proposta de modificar seu tratamento. As principais características desses 45 pacientes incluídos no estudo estão na
tabela I. Eles tinham em média 12,8 ± 10,1 anos de doença,
e eram mal controlados com hemoglobina glicosilada média de 10,0 ± 2,0 %.
TABELA 1 – Características de 45 pacientes DMID incluídos no estudo
Idade (anos)
31,8 ± 10,9
Proporção sexo (M/H)
22/23
Duração do diabetes (anos)
12,8 ± 10,1
Duração do acompanhamento(anos)
2
■ PACIENTES E MÉTODOS
Pacientes - A partir de 1 de outubro de 1993, 4 meses após
a publicação do ECCD, nós oferecemos a todo paciente com
DMID a hospitalização por 5 dias em nosso hospital, a oportunidade de participar neste estudo, cuidando que os seguintes critérios de inclusão fossem seguidos: homens ou
mulheres com idade abaixo de 55 anos; acompanhamento
regular no departamento por pelo menos nos 2 últimos anos;
hemoglobina glicosilada maior do que 8 %, os quais estivessem sendo tratados com 2 injeções diárias de insulina.
Pacientes com neuropatia severa e aqueles cujos sintomas
clínicos de hipoglicemia foram incompletos ou ausentes
foram excluídos. Após isso, cada paciente recebeu explicação completa dos resultados do DCCI a nível individual e
informe das vantagens e desvantagens da insulinoterapia
intensiva, lhe foi dado a oportunidade para mudar para o
seguinte regime :
4,6 ± 3,2
Índice de massa corporal (kg/m )
23,5 ± 2,9
HbA1C (1%)
10,0 ± 2,0
Seguindo liberação do hospital, cada paciente foi examinado por um diabetologista, que anotou os dados da visita, peso do paciente, número de hipoglicemia clinicamente
relevante, número de detecções de cetonúria e hemoglobina glicosilada.
Hemoglobina glicosilada foi geralmente avaliada por
cromatografia fase líquida de alta performance (Diamat,
BioRad, valor normal < 6 %). Durante algumas visitas, uma
avaliação foi feita por gota de sangue capilar por métodos
de inibição imunoaglutinação (DCA 2000™, Bayer Diagnostic) o qual em nossa experiência subestimou a HbA1c
plasmática por aproximadamente 12 %. Um fator de correção foi usado para podermos comparar os resultados, através do estudo longitudinal (Leblanc et al, dados não publicados).
Vol. 01, 1997
AS IMPLICAÇÕES DO ECCD ...
95
TABELA II – Características dos pacientes com diabetes mellitus insulino dependente vistos ambulatorialmente em nossa clínica entre 1º de outubro de
1995 e 31 de dezembro de 1995.
Número
Idade (anos)
Proporção sexo (M/H)
CSII*
4 injeções
3 injeções
2 injeções
42
13
121
87
45.3 ± 16.8
31.9 ± 10.1
33.7 ± 10.0
39.4 ± 11.9
16/26
9/4
64/57
58/29
Duração do diabetes (anos)
13.9 ± 12.2
13.5 ± 11.7
13.3 ± 9.2
15.6 ± 10.1
Índice de massa corporal (kg/m2)
23.4 ± 2.2
24.2 ± 2.9
23.8 ± 2.8
23.5 ± 2.9
HbA1C (1%)
7.8 ± 1.2
6.9 ± 1.0
8.2 ± 1.4
8.2 ± 1.6
Intervalo médio entre visitas (meses)
2.2 ± 0.8
2.5 ± 1.9
3.8 ± 2.4
5.4 ± 4.4
*CSII : Continous subcutâneos insulin infusion (Infusão subcutânea continua de insulina)
Os pacientes deste estudo foram comparados com outros DMID com idade abaixo de 55 anos, que foram examinados no departamento entre 1º de outubro de 1995 e 31 de
dezembro de 1995: 42 pacientes que usaram continuamente infusão de insulina por bomba portátil; 13 tratados com 4
injeções diárias de insulina (método basal bolus); 121 com
3 injeções diárias e 87 com 2 injeções diárias. As características clínicas dessas pacientes estão na Tabela II.
Análise estatística - Os resultados dos estudos estão expressos como valores médios ± SD. A avaliação dos vários
parâmetros em comparação com valores iniciais foram feitos pelo teste Scheffe seguido análise de variância (Anova)
■ RESULTADOS
Cinco pacientes (4 homens e 1 mulher) falharam no seguimento dos 12 meses, não houve tentativa para localizálos. Dois pacientes pediram transferência para outro hospital. Um jovem paciente morreu por causa desconhecida pou-
cos meses após o início do estudo. No total, 8 pacientes em
45 (17 %) foram perdidos.
Três pacientes mudaram para 2 doses diárias de insulina, por conta própria, notando-se após segunda ou terceira
visita hospitalar. Apesar de nossos pedidos, nenhum paciente observou a regularidade de 2 meses entre 2 visitas. A
freqüência foi 1 vez a cada 3 ou 4 meses. 5 pacientes foram
vistos apenas 1 vez no ano inteiro.
Para 29 pacientes (64 %) que foram vistos no acompanhamento de 1 ano, a média de ganho de peso foi 2,6 ± 3,9
kg (NS). A média da HbA1c (Fig.1) decresceu significativamente de 10,0 % ± 1,9% para 9,2 ± 1,7 % após 2-4 meses
(p<0,05). Entretanto, no acompanhamento, esse nível elevou para 9,5 % ± 1,8 % o que não é estatisticamente diferente dos valores de base. Hemoglobina glicosilada diminuiu
significativamente (ao menos 1 %) em 6 pacientes (20,7 %).
A incidência mensal de hipoglicemia clinicamente significativa, que requereu aporte urgente de glicose, aumentou para 16 pacientes. 3 pacientes apresentaram coma hipoglicêmico, somente um teve essa experiência anteriormente no período de dois meses antes do estudo. 3 pacientes disseram ter pequenas hipoglicemias. Outros 3 pacientes foram hospitalizados por hiperglicemia prolongada e
cetose, destes somente um havia tido experiência similar
prévia.
■ DISCUSSÃO
Tempo (meses)
FIG.1 – Níveis de HbA1c em 29 pacientes seguidos durante 1 ano, após
a troca de regime de insulina. O asterisco denota a diferença significati-
Este estudo pragmático, levado a cabo em base rotineira
que pode estar disponível em qualquer centro de diabetologia, acabou em resultados desapontadores. Num grupo de
pacientes com DMID com maus controles glicêmicos a longo prazo, que regularmente eram assistidos no departamento, a introdução de insulinoterapia agressiva foi associada a
perda de 17 % de acompanhamento. Para aqueles vistos no
seguimento de 1 ano, houve ganho de peso e aumento clinicamente relevante de hipoglicemias não associados com
uma diminuição significativa dos níveis de HbA1c. Somente
6 pacientes alcançaram uma redução significativa 1% dos
valores de base de HbA1c. Estes resultados são pobres e
provavelmente teriam sido piores num período de acompanhamento maior. O objetivo inicial desse estudo pragmáti-
96 J. F. Gautier
co, que apresenta óbvias deficiências metodológicas, era
avaliar os resultados de uma insulinoterapia mais agressiva, para pacientes DMID com idade abaixo de 55 anos de
idade e que ao longo prazo vinham sendo mal controlados
com 2 aplicações diárias de insulina. O estudo não foi randomizado com grupo controle cujo tratamento insuficiente
e seguimento médico permissivo não se modificariam durante esse período. Com estas considerações, e sabendo da
ligação entre hiperglicemia crônica e incidência da microangiopatia diabética, achamos que um estudo dessa forma
seria indesejável do ponto de vista ético. Em comparação
com representativa amostra de pacientes DMID de idade
semelhante que se beneficiariam com apropriado tratamento insulínico e melhoraram o controle glicêmico, os pacientes foram obviamente tratados de forma insuficiente. Em
alguns casos, isto foi devido a falta de rigor do médico. No
entanto, na maioria das vezes, foram os pacientes que recusaram as múltiplas injeções diárias de insulina, a monitorização da glicemia, as visitas regulares em pequeno intervalo de tempo. As conclusões feitas pele nosso estudo somente são aplicáveis neste tipo de paciente, cujo número
continua infelizmente muito elevado.
Este estudo foi baseado nos resultados do ECCD [9],
porém não devem ser comparados. No ECCD, os 1441 pacientes estudados foram selecionados entre mais de 6000
pacientes, que foram qualificados para inclusão, somente
após terem sidos avaliados durante 4 meses demonstrando
que eles cumpririam as instruções do diabetologista. Estes
pacientes de 13-39 anos (média de 27 anos) tinham diabetes por menos de 6 anos, e uma HbA1c média de 9 %. Os
nossos pacientes eram mais velhos, tinham diabetes por 13
anos e eram menos controlados. No ECCD os pacientes
foram seguidos por 29 centros especializados de diabetes,
selecionados de 101 centros na América do Norte. Com a
finalidade de padronizar no ECCD, os departamentos tiveram treinamento dos médicos e não médicos, incluindo enfermeiras especializadas, nutricionistas e assistentes sociais. A equipe deveria ser capaz de ter contato telefônico
diário, durante as primeiras semanas do estudo, contato telefônico semanal e consulta mensal durante o resto do estudo [10-11]. Finalmente como foi um serviço gratuito, um
grande benefício para inclusão no ECCD, foi uma motivação adicional, que não houve no estudo francês, cujo tratamento é 100 % responsabilidade do governo. O seguimento médico em nosso estudo foi menos rigoroso que o ECCD.
Porém parece ser impossível de se melhorar a rotina de seguimento do paciente num departamento de diabetes francês, visto que os pacientes não se beneficiaram com esta
atenção especial do estudo clínico.
Numa meta-análise de otimização de insulina feita por
Wang et al. [12], a taxa de pacientes perdidos no acompanhamento foi de aproximadamente 10 % e a melhora dos
níveis glicêmicos, após a insulinoterapia, foi estatisticamente
significativa. Este, entretanto, foi feito em pequeno grupo
de pacientes com DMID e num curto período de acompanhamento.
Os resultados do Microalbuminuria Collaborative Study Group foram recentemente publicados. Após ser randomizados, pacientes DMID com microalbuminúria re-
Diabetes & Metabolism
ceberam uma insulinoterapia intensiva (n=36) ou convencional (n=34). Após seguimento médio de 5 anos (2-8
anos), 14 % dos pacientes sob terapia intensiva deixaram
o estudo. A hemoglobina glicosilada que era significativamente mais baixa nos pacientes sob insulinoterapia intensiva durante os 3 primeiros anos do estudo, tornaramse comparáveis com os da terapia convencional durante
os 2 últimos anos [13] .
Os estudos feitos por Jörgens et al, na Alemanha, intensificaram a insulinoterapia intensiva durante hospitalização
de 5 dias. Foi feito em 697 pacientes DMID com idade média
de 26 ± 7 anos e portadores de diabetes de 8 ± 7 anos ; 118
pacientes receberam cuidados em centro de diabetes, 579
consultados em clínicas médicas de hospitais gerais com
pelo menos um médico e uma enfermeira treinados em diabetologia. Após 1, 2 e 3 anos, 80 % dos pacientes receberam 3 aplicações diárias de insulina e 10 % foram tratados
por infusão contínua subcutânea. Reduções significativas
de HbA1c foram observadas e a ocorrência de hipoglicemia diminuiu nos pacientes tratados em centros especializados e em hospitais gerais [14].
Embora a maioria dos estudos a respeito da insulinoterapia intensiva mostrou uma melhora do controle glicêmico, indicado pela diminuição da HbA1c, alguns obtiveram
resultados contraditórios. No estudo conduzido por Hardy
et al., pacientes DMID com idade média de 37 anos (21
homens) e 32 anos (18 mulheres) trocaram de 2 aplicações
diárias para doses em bolus aplicadas por injetores tipo Pen.
No primeiro ano, 5 pacientes foram perdidos no acompanhamento, e 4 mulheres tiveram que interromper o tratamento devido ao mal controle glicêmico. A HbA1c permaneceu a mesma nos homens, mas aumentou de 9,6 % para
10,7 % nas mulheres [15]. Num estudo dinamarquês conduzido por Mortensen et al., 130 crianças de 9 a 18 anos
foram alteradas de 2 para 3 ou mais doses diárias, através
de injetores tipo Pen. Os dados foram analisados retrospectivamente. A HbA1c permaneceu estável nos pacientes
masculinos, porém aumentou em 20 % em 70 pacientes
femininos [16]. Esses dados indicam que a distinção deve
ser feita entre os pacientes e os meios usados para atingi-lo.
Aumentar as injeções de insulina não leva, necessariamente, a melhora do controle glicêmico. Os esforços para otimizar o controle glicêmico deve ser iniciado ao se diagnosticar o DMID. O paciente deve ser informado clara e concisamente das metas do tratamento e dos meios para que essas metas sejam alcançadas, assim como explicação das
vantagens e desvantagens. Aos pacientes devem ser oferecidas oportunidades de escolher o regime de insulina a ser
aplicado, de acordo com as características intelectuais, psicológicas, sociais e profissionais. É provável que os pacientes tratados em centros de diabetologia com um confortável regime de insulina e permissivo seguimento médico,
apresentaram um mal controle glicêmico, estão pouco dispostos e provavelmente incapazes de melhorar o controle.
Também é possível que a atitude do diabetologista reflete a
expectativa do paciente. Mesmo havendo uma mudança
radical da atitude médica, isso por si só não seria suficiente, na visão da pouca complacência e resultados obtidos no
presente estudo.
Vol. 01, 1997
O ECCD e seus resultados são notáveis. Esses dados
deveriam encorajar os diabetologistas franceses e, no mundo inteiro, a ajudar os pacientes com DMID a diminuir seus
níveis glicêmicos, tanto quanto possível. Infelizmente, essa
melhoria implica em aumento do número dos episódios de
hipoglicemia. Essas metas não são sempre obtidas em pacientes relutantes psicologicamente a suportar certas limitações, a fim de obter melhorias na saúde.
O resultado de nossa tentativa de melhorar os cuidados
dos pacientes com DMID com pouco controle glicêmico a
longo prazo foi desanimador. Entretanto, ele enfatizou a
constante necessidade de avaliar qualquer mudança na terapêutica em pacientes que sofrem cronicamente de uma
doença, que por ora não tem cura.
AS IMPLICAÇÕES DO ECCD ...
6
7
8
9
10
11
BIBLIOGRAFIA
1
Pirart J. Diabète et complications dégénératives. Présentation d’une
étude prospective portant sur 4 400 cas observés entre 1947 et 1973.
Diabete Metab, 1977, 97-107 and 173-182.
2
Eschwege E, Job D, Guyot-Argenton C, Aubry JP, Tchobroutsky
G. Delayed progression of diabetic retinopathy by divided insulin
administration : a further follow-up. Diabetologia, 1979, 16, 1315.
3
The Kroc Collaborative Study Group. Blood glucose control and
the evolution of diabetic retinopathy and albuminuria. N Engl J
Med, 1984, 311, 365-372.
4
Lauritzen T, Larsen KF, Larsen HN, Deckert T. Steno Study Group.
Two-year experience with continuous subcutaneous insulin infusion in relation to retinopathy and neuropathy. Diabetes, 1985, 34,
S3, 74-79.
5
Feldt-Rasmussen B, Mathiesen ER, Deckert T. Effect of two years
of strict metabolic control on progression of incipient nephropathy
in insulin-dependent diabetes. Lancet, 1986, ii, 1300-1304.
12
13
14
15
16
97
Dahl-Jorgensen K, Hanssen KF, Kierulf P, Bjoro T, Sandvik L,
Agenaes O. Reduction of urinary albumin excretion after 4
years of continuous subcutaneous insulin infusion in insulindependent diabetes mellitus. Acta Endocrinol, 1988, 117, 1925.
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
The effect of intensive treatment of diabetes on the development
and progression of long-term complications in insulin-dependent
diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329, 977-986.
Krolewski AS, Laffel LMB, Krolewski M, Quinn M, Warram JH.
Glycosylated hemoglobin and the risk of microalbuminuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1995,
332, 1251-1255.
Eastman RC, Gorden P. The DCCT - implications for diabetes treatment. Diabetes Reviews, 1994, 2, 263-269.
DCCT Research Group. The Diabetes Control and Complications
Trial. Design and methodologic considerations for the feasibility
phase. Diabetes, 1986, 35, 530-545.
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Implementation of treatment protocols in the diabetes control and complications trial. Diabetes Care, 1995, 18, 361-376.
Wang PH, Lau J, Chalmers TC. Meta-analysis of effects of intensive blood glucose control on late complications of type 1 diabetes.
Lancet, 1993, 341, 1306-1309.
Microalbuminuria Collaborative Study Group. United Kingdom.
Intensive therapy and progression to clinical albuminuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. BMJ, 1995, 311, 973-977.
Jörgens V, Grüber M, Bott U, Mühlhauser I, Berger M. Effective
and safe translation of intensified insulin therapy to general internal medicine departments. Diabetologia, 1993, 36, 99-105.
Hardy KJ, Jones KE, Gill GV. Deterioration in blood glucose control in females with diabetes changed to a basal-bolus regimen using
a pen injector. Diabetic Medicine, 1991, 8, 69-71.
Mortensen HB, Villumsen J, Volund AA, Petersen KE, Nerup J
and the Danish Study Group of Diabetes in Childhood. Relationship
between insulin injection regimen and metabolic control in young
Danish type 1 diabetic patients. Diabetic Medicine, 1992, 9, 834839.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 98-102
Medicina Prática
A NOITE DO DIABÉTICO INSULINO-DEPENDENTE
D. Bennis, G. Slama
A
busca de uma estrita normalização glicêmica de um diabético insulino-dependente
necessita de melhorar o equilíbrio glicêmico
noturno. Todavia, a noite é habitualmente o
período nictêmero deixado por conta, sobretudo por falta de conhecimentos sobre o perfil glicêmico
noturno e sobre a ausência “obrigatória” da auto-vigilância
glicêmica noturna. A noite do diabético insulino-dependente
poderá, contudo, ser um período privilegiado de observação de um período glicêmico, particularmente representativo (não de atividade física nem de aporte alimentar durante
6 a 8 horas) reprodutível nas condições ambulatórias, e cujo
estudo poderá permitir melhorar o equilíbrio noturno, depois diurno, dos pacientes tratados pela insulinoterapia intensiva. Os resultados do DCCT mostram que o número de
hipoglicemias severas foram multiplicados por 3 a 5 no grupo tratado por uma insulinoterapia intensiva e que 55 %
das hipoglicemias acontecem durante a noite, sendo 43 %
entre meia-noite e 8:00 horas, a maioria não sendo sentidas
[1,2]. A repetição de hipoglicemias noturnas não sentidas,
mesmo mínimas, conduz, em termos, a uma diminuição das
hipoglicemias diurnas [3] e uma diminuição prolongada da
resposta dos hormônios da contra-regulação [4]. Assim, as
hipoglicemias noturnas não sentidas podem conduzir à chegada de hipoglicemias diurnas severas porque não precedidas dos habituais sintomas de alarme [5].
A procura específica do equilíbrio glicêmico noturno não
se limita a despistar e evitar as hipoglicemias, ela visa evitar as hiperglicemias matinais mantidas pelos pacientes que
estão com medo das hipoglicemias noturnas, hiperglicemia
que vai parcialmente condicionar o equilíbrio diurno. Nossa experiência no hospital à noite nos permite desenvolver
também uma estratégia de busca do equilíbrio noturno que
✍
: G.Slama, Service de diabétologie de l’Hôtel-Dieu, 1
Place du Parvis Notre-Dame, 75004 Paris, tel: (33) (0) 1 42 34
84 04, Fax: (33) (0) 1 43 54 15 64
será necessário propor a todos os pacientes cujo objetivo
esperado é a obtenção de uma glicemia tão próxima possível da normal. Esta hospitalização de uma noite permite
definir alguns parâmetros operacionais: procedimento geral do perfil glicêmico noturno no diabético tratado com
insulina (Fig. 1) e parâmetros glicêmicos importantes deste
perfil (Fig. 2). Um perfil noturno pode também ser dividido
em três terços (Fig. 1): primeiro terço: o início da noite (das
19:00 horas à meia-noite), período durante o qual uma hiperglicemia é em geral observada às vezes pela chegada
dos glicídios no sistema portal e pelo início da ação tardia
demais da insulina injetada à noite ; segundo terço: no meio
da noite (da meia-noite às 4:00 horas da manhã): período
“de hipoglicemia” ligada a uma hipersensibilidade à insulina fisiológica encontrada no sujeito não diabético como também no sujeito diabético, este período corresponde igualmente ao período máximo de ação da insulina rápida injetada à noite; terceiro terço: o fim da noite (das 4:00 às 8:00
horas): período de subida glicêmica ligada a uma secreção
fisiológica de hormônio de crescimento no meio da noite,
mas igualmente no fim da ação da insulina lenta, “curta”
demais, injetada à noite [6]. O segundo terço da noite é,
portanto, o período de máximo risco de hipoglicemia noturna (mais de 75% em nossa experiência).
Inversamente, a subida, quase fisiológica das glicemias
no final da noite, incita mais prudência na determinação do
objetivo glicêmico desejado ao despertar.
O perfil glicêmico da noite
É irreal, nas condições ambulatoriais, pedir ao paciente
para fazer perfis glicêmicos noturnos. Certas glicemias bem
escolhidas podem, apesar disso, ajudá-los a analisar seu perfil glicêmico : as glicemias de início de noite : pré-prandial,
pós-prandial (PP) e glicemia da noite (GN) realizadas nesta
sucessão, permitem avaliar o percurso glicêmica prandial cuja
amplitude está ligada à duração da espera entre a injeção e a
refeição, e igualmente apreciar o decréscimo glicêmico entre a glicemia pós-prandial e a glicemia da noite (delta
Vol. 01, 1997
NOITE DO DIABÉTICO INSULINO-DEPENDENTE
Primeiro
• refeição
• início da ação da insulina
injetada
Segundo
• digestão
• diminuição das necessidades fisiológicas
• ação acumulada das
insulinas injetadas
Terceiro
• aumento das necessidades fisiológicas
• fim da ação da insulina
lenta
HIPERGLICEMIA NO
INÍCIO DA NOITE
HIPERGLICEMIA NO
MEIO DA NOITE
HIPERGLICEMIA NO
FINAL DA NOITE
99
FIG. 1. Os 3 terços da noite: 3 períodos que necessitam cada um de uma adaptação específica da insulina e da alimentação.
FIG. 2. Os parâmetros importantes do perfil glicêmico noturno: G22h:
glicemia medida a 22h, delta G 22h/Gmin = decréscimo glicêmico entre
G 22h e a glicemia mais baixa da noite Gmin, isto é, freqüentemente a
glicemia medida “sistematicamente” entre 2 e 4 horas da manhã (não
necessariamente a mais baixa da noite).
PP/GN). A relação positiva que existe entre a glicemia da
noite e a chegada de hipoglicemias noturnas é bem aceita [713] da mesma forma que a que existe entre o risco de hipoglicemia e um nível baixo (demais) de hemoglobina glicosilada [8-9]. Contudo, é importante notar que nenhum valor de
glicemia da noite protege 100 % de uma hipoglicemia noturna. Entretanto, o prenúncio das hipoglicemias noturnas melhora quando se dá por conta, igualmente, do decréscimo glicêmico entre a glicemia pós-prandial e a glicemia da noite e
ainda mais do nível da glicemia do deitar mesmo [14]. O
principal problema é o da determinação do início recomendável desta glicemia da noite que limita ao máximo o risco
de hipoglicemia noturna. Este início é dado segundo os autores entre 1,08 a 1,60 g/l [7-12]. De nossa parte, nós temos
proposto um prognóstico mais personalizado das hipoglicemias noturnas, calculando um valor inicial de glicemia da
noite individual que considera o conjunto dos parâmetros
glicêmicos e insulinicos de um dado paciente [15]. Ainda
devem ser realizados esforços no sentido da consideração da
extrema variabilidade inter-individual dos perfis noturnos,
contudo, nossa experiência mostra que é melhor tolerar uma
“pequena” hiperglicemia (1,70 g/l) ao dormir para reduzir ao
máximo a frequência das hipoglicemias noturnas [16].
No meio da noite
A realização de uma glicemia no meio da noite nos parece absolutamente necessária para melhor compreender o
equilíbrio glicêmico noturno. Bem entendido, não se trata
de fazer todas as noites, mas, considerando a estabilidade e
a reprodutibilidade dos perfis noturnos, a glicemia do meio
da noite poderá ser realizada uma a duas (até três) vezes
por mês em caso de dúvida sobre a chegada de hipoglicemias noturnas ou ainda na ocasião de cada modificação da
dose de insulina da noite. Nesta ótica, a análise do perfil
glicêmico da noite combinada à glicemia do meio da noite
(delta PP/GN/Gmin) permite melhor despistar os decréscimos glicêmicos brutais que estão, em geral, ligados a um
excesso de insulina rápida à noite e são bastante provedores de hipoglicemias noturnas.
O fim da noite
A glicemia do despertar deve ser sistematicamente medida (e habitualmente de maneira muito espontânea), assim como a análise da urina na manhã, sempre muito esquecida, e que pode levar a outros elementos de interpretação do perfil glicêmico noturno. Quando a glicemia do despertar é a única realizada, sua interpretação, geralmente, é
difícil, tanto para o paciente quanto para o médico quando
esses não dispõem da totalidade do perfil noturno. Três situações esquemáticas podem ser descritas em prática para
esta glicemia do despertar, que pode ser: normal, baixa ou
alta. Nos dois primeiros casos, deve ser dada a devida atenção : considerando a evolução fisiológica do perfil glicêmico noturno, uma glicemia normal ao despertar está em geral associada a uma glicemia mais baixa a muito baixa no
meio da noite. Uma tendência à hipoglicemia ao despertar
traduz sistematicamente que uma hipoglicemia mais profunda é chegada no meio da noite. É por isto que parece
mais apropriado pedir ao paciente para tolerar uma pequena hiperglicemia ao despertar (ao menos 1,20 g/l). Isto pode
concorrer para limitar o risco de hipoglicemia noturna (se a
dose da insulina rápida da noite está corretamente adapta-
100 D. Bennis
da). A situação finalmente mais difícil para analisar é aquela na qual se encontra uma hiperglicemia ao despertar, na
maioria dos casos associada a uma hiperglicemia de início
de noite. Esta situação pode corresponder a quatro tipos de
perfis glicêmicos diferentes correspondendo eles próprios
às situações radicalmente diferentes (Fig. 3).
É necessário sublinhar que, para a maioria dos pacientes, a existência de uma hiperglicemia importante ao despertar está atribuída à chegada de uma hipoglicemia noturna não sentida seguida de um salto hiperglicêmico, o “famoso” efeito Somogyi, sobre o qual sabe-se agora que foi
largamente superestimado [17-18]. De fato, a situação mencionada (hiper ao deitar / hiper ao acordar) pode estar associada a uma hiperglicemia permanente da noite, a uma diminuição da glicemia no meio da noite com uma subida
glicêmica no final da mesma, a uma hipoglicemia noturna
sentida e corrigida demais, a uma hipoglicemia noturna não
sentida com uma subida glicêmica no final da noite, fora de
todo efeito Somogyi. Em todos os casos, a prática de uma
glicemia no meio da noite é o que permitirá fazer a diferença entre estas diferentes situações. Se a glicemia do meio
da noite é elevada, trata-se de uma hiperglicemia permanente e a dose noturna de insulina lenta deve ser aumentada. Quando a glicemia da noite está perto de 1g/l com uma
subida glicêmica de fim de noite, trata-se na maioria dos
casos de um “problema” de insulina, seja insulina lenta
muito curta, seja relação inadaptada entre insulina ordinária (elevada demais) e insulina lenta (fraca demais). Podese tratar também de um fenômeno de madrugada que é mais
raro e não explica as hiperglicemias matinais de mais de
2g/l ainda que o equilíbrio noturno seja satisfatório. Neste
caso, na ausência da glicemia de meio da noite, o paciente
terá tendência a aumentar sua dose noturna de insulina lenta e portanto correrá o risco de acarretar uma hipoglicemia
noturna (mais ou menos desconhecida) seguida de uma hiperglicemia ligada ao fim da ação da insulina lenta. A outra
situação na qual pudemos observar uma hipoglicemia noturna não sentida com uma subida glicêmica importante ao
acordar é aquela onde a relação insulina ordinária / insulina
intermediária é muito desequilibrada em favor da insulina
ordinária : isto se explica pelo fato que a maioria dos pacientes têm tendência a utilizar o instrumento “insulina ordinária” seja para corrigir uma hiperglicemia pré-prandial da
noite importante demais, e/ou para corrigir uma hiperglicemia pós-prandial da noite no lugar de aguardar tempo suficiente entre a injeção e a refeição. Levando-se em conta a
cinética de ação da insulina ordinária, o efeito máximo é
obtido entre meia-noite, 2 e 3 horas da manhã, e pode prolongar-se até 4 horas da manhã, sobretudo quando a injeção é feita na coxa. O decréscimo glicêmico importante do
meio da noite ligado à superdosagem de insulina ordinária
vai favorecer a chegada de hipoglicemias noturnas, mantidas pela entrada em ação da insulina lenta em quantidade
adequada : a glicemia ao despertar é então normal ou baixa. Se a quantidade de insulina lenta da noite é, entretanto,
fraca demais, assiste-se então a uma subida glicêmica de
final de noite. O problema é que no caso da hipoglicemia
noturna, os pacientes, como já se ensinou, têm tendência a
diminuir sua dose de insulina lenta agravando ainda o dese-
Diabetes & Metabolism
O perfil ideal
1g
1a
A hiperglicemia permanente
1g
Quantidade de insulina insuficiente
(rápida ou lenta)
1b
A hiperglicemia em fim de noite
1g
Insulina lenta curta demais
1c
Hipoglicemia com correção
excessiva
1g
Excesso de
insulina rápida
Glicídios+++
1d
Hipoglicemia não sentida / Hiperglicemia
1g
Inadequação rápida / lenta e / ou
insulina lenta curta demais
19
21
22h30
24
2
1e
4
6
8
FIG. 3. Os diferentes tipos esquemáticos de perfis glicêmicos noturnos
observados no hospital de noite e suas causas.
quilíbrio. Nessas condições, isto é, em caso de hipoglicemia entre 2 e 4 horas da manhã, propomos a nossos pacientes diminuir sua dose de insulina rápida da noite e de manter ou aumentar a dose de insulina intermediária. Isto permite alongar a duração de ação desta última [20]. Nos parece que com um prazo suficiente entre a injeção e a refeição
(30 minutos até 45 ou 60 minutos) a dose de insulina necessária para corrigir o primeiro terço da noite possa ser limitada de 4 a 6 unidades, evitando os decréscimos glicêmicos
importantes demais no meio da noite e as hipoglicemias
noturnas. A dose de insulina rápida deve ser limitada de
maneira a obter uma relação insulina rápida / insulina lenta, tal qual a relação das doses
Insulina rápida / Insulina lenta ≤ 20 %
Na prática, nossa estratégia de busca do equilíbrio glicêmico noturno é por ordem cronológica a seguinte (Fig. 4) :
Vol. 01, 1997
NOITE DO DIABÉTICO INSULINO-DEPENDENTE
101
Para evitar as hipoglicemias noturnas, nós aconselhamos:
1 - Privilegiar a insulina intermediária em relação a insulina rápida na injeção da noite; isto permite aumentar a duração de ação da insulina intermediária noturna. Este fenômeno é pouco conhecido : a duração da ação de uma insulina aumenta quando se aumenta a dose [20] ; 2 - Praticar
uma auto-monitorização glicêmica regular na noite, notadamente a glicemia da noite a completar-se regularmente
por um perfil noturno para verificar que as jornadas glicêmicas correspondem bem aos objetivos desejados ; 3 - Praticar regularmente uma glicemia de meio de noite ao menos uma vez a cada 15 dias, senão uma vez por semana
para despistar eventual hipoglicemia noturna que necessitaria reajustar a quantidade e a repartição dos glicídios. Se
apesar disto a hiperglicemia do despertar continuar, podese então recorrer à injeção de insulina intermediária por volta
das 22h, sabendo que quase sempre isto conduz a aumentar
de maneira importante as doses de insulina rápida do jantar
e favorece as hipoglicemias noturnas (a injeção de NPH ao
deitar é muito mais adaptada no mundo anglo-saxão onde o
jantar acontece entre 17 e 18h, do que no estilo de vida
mais mediterrâneo da França). Estes conselhos devem ser
realizados de maneira progressiva modificando cada um dos
parâmetros para individualizar seu respectivo efeito, esperando-se alguns dias entre cada modificação. Esta maneira
de proceder permite fazer da noite um verdadeiro “instrumento educativo” suficientemente puro, que pode, em seguida, ser aplicado ao dia, situação mais complexa onde se
misturam stress, atividade física, refeições que se encai-
1 - Impedir a hiperglicemia pré-prandial no lugar de corrigí-la com a insulina rápida, isto ajustando as doses de insulina lenta da manhã e/ou da insulina rápida do meio-dia, e/
ou esperando por um maior tempo entre a injeção e a refeição para que a hiperglicemia se corrija; 2 - Procurar uma
jornada glicêmica de aproximadamente 0,60 g/l entre a glicemia pré-prandial e a glicemia pós-prandial, isto observando um prazo otimizado entre a injeção e a refeição (ao
menos 30 minutos se a glicemia pré-prandial é correta, aumentando este prazo se a situação se repete para obter uma
glicemia pós-prandial correta); 3 - Limitar a pequenas doses a insulina rápida da noite ao máximo 6U, para evitar as
hipoglicemias tardias até 3 a 4 horas da manhã. É necessário evitar, em particular, fazer acréscimo de insulina rápida
quando a glicemia pré-prandial está elevada e neste caso
aumentar antes de tudo o prazo, de maneira a evitar um
decréscimo glicêmico pós-prandial brutal (ela deve ser
menor ou igual a 0,40 g/l se a glicemia da noite é feita às
22h, menor ou igual a 0,60 g/l se a glicemia da noite é feita
por volta de 23h30); 4 - Se pequenas doses de insulina rápida e um prazo correto entre a injeção e a refeição não são
suficientes para controlar a glicemia pós-prandial, pensar a
fazer as injeções no ventre para obter uma reabsorção mais
rápida; 5 - se o conjunto dessas medidas não é suficiente
para corrigir a hiperglicemia pós-prandial, pode-se recomendar a redução da quantidade de glicídios do jantar, eventualmente repondo uma parte dos glicídios através de um
lanche ao deitar em função da glicemia da noite e do perfil
glicêmico habitual.
G 19h
G19h ³ 2 g/l
G19h = 1 - 1,50 g/l
●Tomar a injeção observando o prazo
habitual
●Refeição
●Corrigir a hiperglicemia com um prazo de 15 a 30 min
●Se a hiperglicemia se repete todos os dias, aumentar a
dose de insulina de manhã ou do meio dia
●Refeição
GPP ± GC
GC < 1,50 g/l
●Lanche (20g de glicídios)
●Verificar glicemia (2 - 4 h da manhã)
●Aumentar aporte de glicídios e / ou
●Diminuir a dose de insulina rápida nos
dias seguintes
GC > 1,50 g/l
Análise delta da glicemia GPP/GN nos dias precedentes
< 0,50 g/l
●Não lanchar
●Controle da glicemia 2 - 4h,
duas vezes / mês
> 0,50 g/l
●Lanche
●Diminuir a dose de insulina rápida noturna
de 2 em 2 U
●Aumentar o prazo habitual se GPP elevada
●Controlar a glicemia de 2 - 4h e o delta
GPP/GC até obtenção de um delta
satisfatório
FIG. 4. Prevenção das hipoglicemias noturnas : árvore deliberativa permitindo estabelecer as relações entre a auto-vigilância glicêmica e a adaptação
das doses de insulina e da alimentação (G 19h = glicemia de 19h, GPP = glicemia pós-prandial, GN = glicemia da noite)
102 D. Bennis
xam. Enfim, a realização de um perfil noturno na hospitalização da noite nas condições quase ambulatórias completa
a vigilância verificando que a cinética das glicemias noturnas está bem dentro do objetivo desejado, a saber conservar um perfil noturno harmonioso e não decair sob uma
glicemia de 0,80 g/l para limitar ao máximo a chegada de
hipoglicemias não sentidas. Nesta ótica, pode-se perguntar
se a realização de uma estrutura do tipo hospitalar de noite
não se impõe em toda unidade ou serviço de diabetologia
[13].
BIBLIOGRAFIA
1 Santiago JV. Lessons from the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes, 1993, 42, 1549-1554.
2 The DCCT Research Group. Epidemiology of severe hypoglycaemia in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Med,
1991, 90, 450-459.
3 Veneman T, Mitrakou A, Mokan M, Cryer P, Gerich J. Induction
of hypoglycemia unawareness by asymptomatic nocturnal hypoglycemia. Diabetes, 1993, 42, 1233-1237.
4 Amiel SA, Maran A. Hypoglycaemia in insulin-dependent diabetes mellitus : facts for the 1990s. Diabète et Métabolisme, (Paris),
1993, 19, 332-339.
5 Cryer PE. Hypoglycaemia unawareness in IDDM. Diabetes Care,
1993, 16 (suppl. 3), 40-46.
6 Bolli GB, Perriello G, Fanelli CG, De Feo P. Nocturnal blood glucose control in type l diabetes mellitus. Diabetes Care, 1993, 16
(suppl. 3), 71-89.
7 Pramming S, Thorsteinsson B, Bendtson L, Ronn B, Binder C.
Nocturnal hypoglycaemia in patients receiving conventional treatment with insulin. BMJ, 1985, 291, 376-379.
8 Bendtson I, Kverneland A, Pramming S, Binder C. Incidence of
nocturnal hypoglycaemia in insulin-dependent diabetic patients on
intensive therapy. Acta Med-Scand, 1988, 223, 543-548.
9 Whincup G, Milner RDG. Prediction and management nocturnal
hypoglycaemia in diabetes. Archives of Disease in Childhood,
Diabetes & Metabolism
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
1987, 62, 333-337.
Schalwitz RA, Farkas-Hirsch R, White NH, Santiago JV. Prevalence and consequences of nocturnal hypoglycemia among conventionally treated children with diabetes mellitus. J of Pediatr,
1990, 116, 685-689.
Ververs MTC, Rouwé C Smit. GPA. Complex carbohydrates in the
prevention of nocturnal hypoglycaemia in diabetic children. Eur
JC Clin Nutr, 1993, 47, 268-273.
Winter RJ. Profiles of metabolic control in diabetic children. Frequency of asymptomatic nocturnal hypoglycemia. Metabolism,
1981, 30, 666-672.
Bennis, Slama G. Adaptation de l’insulinothérapie du soir et/ou au
coucher : expérience de l’hospitalisation de nuit. Journées de Diabétologie de l’Hôtel-Dieu 1996 (sous presse).
Sallée FX, Dubois C, Haardt MJ, Fontbonne A, Desplanque N, Slama G. Frequency of hypoglycaemic reactions according to bedtime blood glucose values (BBG) in 196 insulin-treated diabetics.
(Abstract). XII Congress of IDF, Madrid, september 1985, Diab
Res Clin Pract, 1985, 486-487.
Bennis D, Goubar A, Leenhardt L, Costagliola D, Slama G. A simple biomathematic model for the prediction of nocturnal hypoglycemia applicable to a majority of insulin-treated patients. (Abstract).
ADA, New Orleans, June 1994, Diabetes, 1994, 43, 5351.
Bennis D, Haudry C, Fouquet C, Chappuis AS, Rossi F, Fiquet P,
Elgrably F, Selam JL, Slama G. Stratégie de prise en charge de
l’équilibre glycémique nocturne et prévention des hypoglycémies
nocturnes chez le diabétique insulino-traité (Abstract). ALFEDIAM, Paris, Mars 1996, Diabète et Métabolisme (Paris), 1996, 22,
55.
Havlin CE, Cryer PE. Nocturnal hypoglycaemia does not commonly
results in major morning hyperglycaemia in patients with diabetes
mellitus. Diabetes care, 1987, 19, 141-147.
Tordjman KM, Havlin CE, Levandoski LA, White NH, Santiago
JV, Cryer PE. Failure of nocturnal to cause fasting hyperglycaemia
in patients with insulin dependent diabetes mellitus. New Engl J
Med, 1987, 1552-1558.
Lerman I.G., Wolfsdorf J.I. Relationship of nocturnal hypoglycemia
to daytime glycemia in IDDM. Diabetes Care, 1988, 11, 636-642.
Berger W. Rationale Grundlagen der Insulintherapie. Akt Endokr
Stoffw, 1990, 11, 203-211.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 103-105
Clínica médica
AINDA HÁ LUGAR PARA O USO DE DIURÉTICOS E
ß-BLOQUEADORES NO TRATAMENTO DA
HIPERTENSÃO EM DIABÉTICOS?
Ph Passa
E
ficazes, freqüentemente em dosagem única
diária, habitualmente bem tolerados e desprovidos de efeitos metabólicos indesejáveis,
os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e os antagonistas do cálcio, passaram a ocupar uma posição preponderante no tratamento da hipertensão arterial (HA) associada ao diabetes
[1,2]. Medicamentos dispendiosos, num segmento caracterizado por forte concorrência e portanto objeto de promoção agressiva, os agentes antihipertensivos modernos uniram-se em seus esforços para colocar em evidência os efeitos potencialmente deletérios dos antihipertensivos clássicos que são os diuréticos e os ß-bloqueadores, particularmente no tratamento dos diabéticos. Entretanto, esses medicamentos mantém uma posição inconteste no tratamento
da HA junto aos diabéticos, e não devem ser considerados
como ultrapassados. Para maior clareza dessa nota de medicina prática, as indicações para diuréticos e ß-bloqueadores serão revisitadas sucessivamente para o diabete mellitus insulino-dependente (DMID) e diabete mellitus não insulino-dependente (DMNID).
■ DMID
Uma elevação da pressão arterial é observável apenas
após o aparecimento de microalbuminúria, o primeiro sinal
funcional da nefropatia diabética [3].
No estágio inicial da nefropatia, definido por uma excreção urinária de albumina entre 30 e 300 mg/24 h, (20 - 200
✍
: Ph. Passa, Service de Diabétologie, Hôpital Saint-Louis,
75010 Paris
mg/l), constatada em duas amostras, na ausência de infecção urinária, a pressão arterial pode ser normal e inferior a
140/90 mmHg, ou levemente elevada. Qualquer que seja o
nível da pressão arterial, é legítimo desenvolver um tratamento através de um IECA em monoterapia que reduz a
excreção urinária de albumina e os números da pressão arterial para valores dentro do estritamente normal [4].
No estado de nefropatia clínica (albuminúria superior a
300 mg / 24 h), com funções renais normais, uma HA leve
a moderada é quase que uma constante. Os IECAs permitem, em monoterapia, reduzir a albuminúria e normalizar a
pressão arterial. Quando a pressão arterial se mantém superior a 140/90 mmHg, é necessário associar ao IECA um
segundo agente antihipertensivo. Freqüentemente a escolha recai sobre um antagonista de cálcio. É mais proveitoso
recorrer a pequenas doses de diurético, furosemida 20 mg
ou hidroclorotiazida 6,25 - 12,5 mg por dia, pois o diurético potencializa a atividade antihipertensiva dos IECA.
O recurso de lançar mão de um diurético é particularmente indicado para os diabéticos, que tem uma dieta rica
em sódio, o que permite reduzir a sobrecarga do sistema
renina-angiotensina-aldosterona e reduzir a atividade antihipertensiva do IECA.
Nos pacientes com nefropatia clínica e insuficiência renal, o tratamento antihipertensivo é o único meio de diminuir o rítmo da progressão da deterioração da filtragem glomerular, e de postergar o estado de insuficiência renal terminal. Lembremo-nos que foram os trabalhos de Morgensen de um lado e de Parving de outro, que nos permitiram
estabelecer este fato de importância capital. Esses autores
utilizaram-se de um ß-bloqueador cardio seletivo, o metoprolol e um diurético, o furosemida [5,6]. Os trabalhos mais
recentes de Bjorck et al.[7], Lewis et a.l [8] mostraram que
o enalapril de um lado e o captopril de outro, associados a
104 Ph.Passa
Diabetes & Metabolism
um tratamento antihipertensivo clássico, preservam a função renal.
No estado avançado de nefropatia diabética, a HA é uma
constante, e habitualmente severa. A estrita normalização
da pressão arterial é difícil de se obter, e necessita sempre
uma “biterapia” ou mesmo de uma “triterapia”. Em associação com um IECA cuja posologia deve ser reduzida e adaptada em função do nível da função renal, deve-se usar um
diurético de alça uma vez que é quase uma constante nesses pacientes a hipervolemia e retenção hidrosalina [9]. Os
diuréticos de alça são os únicos que conservam sua eficácia
em caso de insuficiência renal, enquanto que os diuréticos
“poupadores” de potássio são formalmente contra-indicados em razão do risco de hipercalemia [10]. Se a pressão
arterial se mantém elevada mesmo sob tratamento de um
IECA associado a um diurético de alça deve-se recorrer a
um terceiro agente antihipertensivo. Os ß-bloqueadores
cárdio seletivos, em dosagem moderada, são, para esses
pacientes, uma excelente indicação. Seus efeitos deletérios
sobre o metabolismo glicídico ou lipídico são marginais
nesse estado do diabetes.
Deve-se, entretanto, sublinhar que os ß-bloqueadores,
mesmo os cardioseletivos, modificam ou suprimem os sintomas cardiovasculares (taquicardia, palpitações), prognosticadores da hipoglicemia, devendo-se portanto prevenir o
paciente quanto a esse fato. Uma justificativa suplementar
à prescrição dos ß-bloqueadores ao paciente com nefropatia e insuficiência renal é devido ao fato de que freqüentemente, esses pacientes são portadores de doença coronariana sintomática ou assintomática. Os ß-bloqueadores já demonstraram sua eficácia na prevenção secundária para redução da mortalidade cárdio vascular [11, 12], um problema no DMID com insuficiência renal.
do sal alimentar e um diurético em doses moderadas é
uma prescrição que apresenta resultados remarcavelmente eficazes.
Nos DMID com insuficiência renal terminal, sessões de
diálise duas ou três vezes por semana, permitem corrigir a
hipervolemia e controlar corretamente a pressão arterial.
Quando esse não é o caso, os ß-bloqueadores em doses
moderadas e os diuréticos de alça em doses elevadas são os
agentes antihipertensivos de eleição.
No paciente DMNID com disfunção renal, nefropatia em
estágio inicial, com ou sem insuficiência renal, as indicações de diuréticos e ß-bloqueadores são as mesmas que para
os DMID, apesar de dispormos de um número consideravelmente menor de estudos científicos corretos para nos
guiar na escolha terapêutica. A prescrição de um ß bloqueador cardioseletivo é ainda a mais apropriada para o paciente DMNID albuminúrico, por tratar-se de paciente com
alto risco de mortalidade coronariana.
■ DMNID
A forma mais freqüente de HA é a hipertensão com predominância sistólica devido a uma doença vascular difusa,
responsável por má complacência dos vasos grandes. Esse
tipo de HA está associado a um aumento da mortalidade
cardiovascular, e sua correção permite melhorar a expectativa de vida [13].
Os antagonistas do cálcio devem ser utilizados como
primeira escolha. Eles são os mais eficazes, porém normalizar a pressão arterial é difícil nesse quadro. Habitualmente, associa-se um IECA, um vasodilatador e/ou um ß
bloqueador cárdio seletivo. Não é raro observar pacientes
tratados através de uma “quatriterapia” com pressão arterial superior a 160/90 mmHg. Estes pacientes, aparentemente resistentes a tratamento antihipertensivo, freqüentemente tem aportes de sódio consideráveis. Diminuição
DMNID com hipertensão essencial - Os IECA e os antagonistas do cálcio utilizados separadamente ou em associação, dependendo do nível de pressão arterial, são de modo
geral recomendados como terapia de primeira intenção, uma
vez que são desprovidos de efeitos metabólicos indesejáveis. É no DMNID obeso que os diuréticos e os ß-bloqueadores devem ser utilizados com precaução, evitando-se posologias mais agressivas.
Os ß-bloqueadores, sejam cardioseletivos ou não, podem
reduzir a secreção de insulina e diminuir a tolerância glicídica. Podem estar associados a uma elevação do colesterolLDL, dos triglicérides e a uma redução do colesterol-HDL.
Podem ainda, agravar uma arteriopatia periférica e/ou uma
impotência pré-existente, condições não raras no DMNID
hipertenso.
Os diuréticos à base das tiazidas podem agravar a intolerância à glicose pela redução da secreção de insulina ou
potencialização da resistência à insulina foram tidos responsáveis por comas hiperosmolares em idosos diabéticos.
Eles acarretam um aumento do colesterol-LDL e dos triglicérides, e elevação da uricemia. Estes efeitos metabólicos
deletérios são detectáveis apenas quando a posologia ultrapassa o equivalente a 25 mg de hidroclorotiazida [14] por
dia; aparentam estar associados à uma hipocalcemia secundária e a perda de potássio pela urina. Os efeitos metabólicos indesejáveis aparentemente são bem menos severos
quando se recorre a um diurético de alça ou a uma tiazida,
com posologia equivalente a 6,25 ou 12,5 mg de hidroclorotiazida [15].
■ CONCLUSÃO
Apesar das vantagens dos IECAs e dos antagonistas do
cálcio, os diuréticos e os ß-bloqueadores cardioseletivos,
em doses moderadas, conservam-se como indicações indiscutíveis no tratamento da HA associada ao DMNID ou
ao DMID. Os efeitos metabólicos deletérios desses medicamentos, cruciais para o hipertenso, obeso, intolerante à
glicose foram por demasiado estigmatizados junto aos diabéticos, fato que por si só é lamentável.
Não devemos nos esquecer que os grandes ensaios terapêuticos, que demostraram que o tratamento antihipertensivo está associado à uma redução da mortalidade cárdio
vascular, utilizaram diuréticos e ß-bloqueadores, e que até
Vol. 02, 1997
o presente não dispomos da mesma evidência clínica com
os IECAs ou antagonistas do cálcio. Numa época em que a
redução dos custos da saúde é um imperativo, deve-se sublinhar igualmente, que o custo do tratamento diário com
um diurético é da ordem de FF 0,30; FF 1,00 com um ßbloqueador; FF 3,00 com um antagonista do cálcio e FF
5,00 com IECA (R$ 1,00 = FF 6,20). De 1980 a 1993, as
vendas em farmácia (na França) de agentes antihipertensivos prescritos a diabéticos passaram, em francos constantes (ajustado para levar em conta a inflação no período) de
110 MF a 980 MF (R$ 17,70 a R$ 158,00), ou seja um
crescimento de 791%. Este crescimento está associado ao
aumento no número de diabéticos hipertensos sob tratamento, o que é excelente, mas também, e sobretudo devido à
explosão de vendas dos antihipertensivos modernos cuja
prescrição para o paciente diabético não encontra justificativa sempre [16].
Contrariamente à crença, os IECAs e os antagonistas do
cálcio não possuem um poder antihipertensivo maior do
que o dos diuréticos e ß-bloqueadores. Variável de um
paciente a outro, a redução da pressão arterial média
PAM = ( PAD + 1/3 x ( [PAS - PAD] ) é na média de
cerca de 10 a 12 mmHg para essas quatro classes de agentes anti-hipertensivos.
BIBLIOGRAFIA
1
Mogensen CE, Keane WF, Bennet Ph et al. Prevention of diabetic
renal disease with reference to microalbuminuria. Lancet, 1995,
346, 1080-1084.
2 1993 Guidelines for the management of mild hypertension. Memorandum from a WHO/ISH meeting. Clin Exp Hypertens, 1993,
15, 1363-1395.
3 Mathiesen ER, Roon B, Jensen S, Storm B, Deckert T. Relationship
AINDA HÁ LUGAR PARA O USO DE ...
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
105
between blood pressure and urinary albumin excretion in development of microalbuminuria. Diabetes, 1990, 39, 245-249.
Viberti GC, Mogensen CE, Groop LC, Pauls JF. For the European
Microalbuminuria Captopril Study Group. Effects of Captopril on
progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. JAMA, 1994, 271,
275-279.
Mogensen CE. Long term antihypertensive treatment inhibiting progression of diabetic nephropathy. Br Med J, 1982, 285, 685-688.
Parving HH, Andersen A, Smidt UM, Svendsen PA. Early aggressive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney
function in diabetic nephropath. Lancet, 1983, 1, 1175-1179.
Bjorck S, Nyberg G, Mulec M, Granerus G, Herlitz H, Aurell M.
Beneficial effects of angiotensin converting enzyme inhibition on
renal function in patients with diabetic nephropathy. Br Med J, 1986,
293, 471-474.
Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. For the collaborative study group. The effect of angiotensin converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med, 1993, 329, 14561462.
O’Hare JA, Ferris JB. Volume homeostasis and blood pressure in
diabetic states in The kidney and hypertension in diabetes mellitus.
Mogensen C.E ed., Kluwer Academic publishers Boston, Dordrecht, London, 1994, 213-221.
Stein PP, Black HR. Drug treatment of hypertension with diabetes
mellitus. Diabetes Care, 1991, 14, 425-448.
Gundersen T, Kjeksus JK. Timolol treatment after myocardial infarction in diabetic patients. Diabetes Care, 1983, 6, 285-290.
Simpfendorfer C. Efficacy of beta blockade, thrombolytic therapy
and coronary angioplasty in diabetic patients with coronary artery
disease. Cleve Clin J Med, 1993, 60, 145-149.
SHEP cooperative research group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the
Elderly Program (SHEP). JAMA, 1991, 265, 3255-3264.
Carlsen JE, Lober L, Torp-Pedersen C, Johansen P. Relation between dose of bendrofluazide, antihypertensive effect and adverse
biochemical effects. Br Med J, 1990, 300, 975-978.
Harper R, Ennis CN, Sheridan B, Atkinson AB, Johnston GD, Bell
PM. Effect of low dose versus conventional dose of thiazide diuretic on insulin action in essential hypertension. Br Med J, 1994, 309,
226-230.
Passa Ph. Le traitement de l’hypertension artérielle chez les diabétiques. Med Thérapeutique, 1996, 2, 105-110.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 106-112
Consenso da ALFEDIAM
A HIPOGLICEMIA DO PACIENTE DIABÉTICO
A. Grimaldi (Coordenador), G. Slama, N. Tubiana-Rufi, A. Heurtier, J.L. Selam,
A. Scheen, C. Sachon, B. Vialettes, J.J. Robert, L. Perlemuter *
O
risco hipoglicêmico é inerente às terapias que
visam aumentar a insulinemia, seja da DMID,
seja do tratamento do DMNID, pelas sulfoniluréias hipoglicemiantes. Contudo, o risco
hipoglicêmico depende primeiro e antes de
tudo da estabilidade glicêmica condicionada pela existência de uma secreção insulínica residual. Assim, a chegada
de hipoglicemias repetidas é inevitável no curso do DMID,
ao menos quando o objetivo terapêutico é a prevenção da
microangiopatia graças a uma insulinoterapia otimizada. Ao
contrário, o tratamento por sulfoniluréias, ou mesmo por
insulina, de um DMNID não deve conduzir a hipoglicemias repetidas se as modalidades do tratamento foram bem
definidas e se o paciente foi corretamente educado.
De fato, a prescrição de medicamentos hipolgicemiantes supõe: de um lado uma avaliação do risco hipoglicêmico, função não somente da estabilidade do diabetes e dos
objetivos de equilíbrio glicêmico, mas também da idade do
paciente, de seu trabalho e de seu modo de vida, da existência eventual de uma insuficiência renal ou de uma patologia cárdio-vascular.
■ A HIPOGLICEMIA DO DMID
Equilíbrio glicêmico e risco hipoglicêmico.
Correlação com a HBAlc [1, 2] - No diabético insulino
privado (peptida C negativo) o risco hipoglicêmico aumenta paralelamente ao equilíbrio do DMID. Dito de outra forma, quanto mais baixa for a HBAlc, maior o risco
hipoglicêmico. A busca da estrita normoglicemia no diabético insulino privado não nos parece realista a não ser
no caso de situações particulares tais como a gravidez.
Um objetivo sensato para a prevenção da microangiopatia
parece ser uma glicemia média em torno de 1,50 g/l cor-
✍
: A. Grimaldi, Service de Diabétologie et métabolisme,
Hôpital Pitié-Salpétrière, 47-83 boulevard de l’hôpital, 75651
Paris cedex 13, France.
Reçu le 27 septembre 1996.
respondente a uma HBAlc em torno de 7 % (normal 4 a
6 %), ao preço de um risco estatístico de 2 a 3 hipoglicemias moderadas diurnas por semana, às quais é necessário acrescentar um risco de hipoglicemias noturnas frequentes mas, quase sempre (em 80 a 90 % dos casos),
assintomáticas. Este equilíbrio glicêmico se acompanha
globalmente de um risco de hipoglicemia que necessita
do recurso a uma terceira pessoa (hipoglicemia severa)
estimada em torno de 0,3/ano/paciente e de um risco de
coma hipoglicêmico ou de crise convulsiva provocada pela
hipoglicemia estimada em torno de 0,1/ano/paciente. Este
risco é na realidade desigualmente repartido entre os diabéticos e deve portanto ser avaliado para cada paciente.
Risco de seqüelas [3] - uma hipoglicemia profunda
(< 0,20 g/l), que sobrevém num adulto jovem, não deixa
habitualmente nenhuma seqüela cerebral se sua duração
é inferior a 2 horas. Por outro lado, o risco de seqüelas
cerebrais aumenta se a hipoglicemia é acompanhada por
uma isquemia cerebral ou por um estado convulsivo. É
uma das razões pelas quais as hipoglicemias severas devem ser evitadas após a idade de 70 anos, restando revisar os objetivos de equilíbrio glicêmico aceitando uma
HbAlc mais elevada. Da mesma forma a hipoglicemia
severa pode ser responsável por acidentes cárdiovasculares no hipertenso ou no coronário ou de hemorragia retino-vítrea em caso de neovascularização ainda
não tratada por laser. As hipoglicemias severas podem
igualmente provocar numa criança, seqüelas cerebrais
responsáveis pela alteração do desenvolvimento psicomotor que pode ser a epilepsia.
Mortalidade [4] - Em compensação, o risco de mortalidade secundária a uma hipoglicemia parece pequeno, inferior a 1% sobre um período de 40 anos de tratamento in-
* Texto realizado pelo comitê dos peritos acima mencionados e válido pelos membros dos conselhos de administração
e científica da ALFEDIAM.
Vol. 01, 1997
sulínico. Todavia, vários estudos recentes insistem no aumento da freqüênciade de mortes inexplicáveis durante o
sono em DMID de menos de 40 anos na ausência de patologia cárdio-vascular conhecida ou de tentativa de suicídio reconhecível. Se a responsabilidade da hipoglicemia
foi suspeitada, isto não seria mais que um fator motivador
que até o presente não foi positivamente estabelecido.
Alterações das funções congnitivas [5-10] - O risco cumulativo, a longo prazo, das hipoglicemias sobre as funções cognitivas, isto é, o risco de uma encefalopatia hipoglicêmica infra-clínica, permanece puramente especulativo. As alterações encontradas nos pacientes objetos de hipoglicemias severas são mínimas e de difícil interpretação. Em compensação, as hipoglicemias repetidas, mesmo não severas, atingindo crianças novas, poderão repercurtir sobre o desenvolvimento de suas funções superiores. Esta é uma das razões pela qual o cuidado das crianças diabética deve ser confiado a pediatras diabetólogos
experientes.
Risco traumático [11] - De fato, o principal risco da hipoglicemia no DMID adulto jovem é traumático, seja de quedas, provocadas pela ataxia cerebelosa hipoglicêmica, ou
por acidentes nas vias públicas, secundários às pertubações
visuais ou às alterações das funções cognitivas (diminuição da vigilância e atraso de reação) provocadas pela neuroglicopenia.
Em todos os casos, importa avaliar o risco hipoglicêmico de cada paciente para definir o melhor ajuste individual
entre o risco, a longo prazo, da hiperglicemia, e o risco a
curto prazo da hipoglicemia. Trata-se, portanto, de um risco assumido.
Quais são os fatores de risco e quais são os DMID em
alto risco de hipoglicemia?
Inadequação entre doses de insulinas, aporte glicídico,
e atividade física - Entre os erros mais freqüentes de pacientes com hipoglicemias severas, encontra-se o atraso ou
a insuficiência dos aportes glicídicos alimentares, a falta
de adaptação ao tratamento antes e depois de uma atividade física não habitual, a não modificação das doses de insulina, apesar da repetição de indisposições hipoglicêmicas à mesma hora, a ausência da normalização glicêmica
imediata a despeito de uma percepção de sintomas de alerta. Mas em 15 a 35 % dos casos, não se acha nenhuma
dessas causas como origem de uma hipoglicemia severa.
Hipoglicemia e instabilidade glicêmica - O risco de hipoglicemia severa aumenta em caso de instabilidade glicêmica marcada por flutuações glicêmicas importantes (>
2g/l) inexplicadas por aportes alimentares e que chegam
de maneira imprevisível no decorrer do mesmo dia e de
um dia para outro. As variações glicêmicas noturnas de
grande extensão com antecedentes de hipoglicemias severas são encontradas em particular:
• nos pacientes que têm uma pancreatite calcificante
A HIPOGLICEMIA DO PACIENTE DIABÉTICO
107
crônica que associa ao déficit insulino-secretório um defeito de secreção do glucagon; e que se alimentam frequentemente de maneira irregular;
• nos pacientes com insuficiência renal avançada;
• nos pacientes que têm uma neuropatia vegetativa digestiva, em particular, uma gastroparisia, explicando a ocorrência de hipoglicemias pós prandiais repetidas;
• nas pessoas magras que têm uma grande labilidade
emotiva e que apresentam quase sempre uma sensibilidade
aumentada simultaneamente com a insulina e com as catecolaminas;
• nas pessoas que têm perturbações psiquiátricas responsáveis por manipulação mais ou menos consciente do
tratamento;
• nas crianças com menos de 8 anos e sobretudo antes
dos 4 anos.
Déficit da contra-regulação hormonal - O risco hipoglicêmico é elevado nos pacientes DMID que têm um déficit
da contra-regulação hormonal (além da ausência de resposta
do glucagon à hipoglicemia que aparece rapidamente nos
DMID peptide C negativo); insuficiência hipofisária ou insuficiência suprarenal, associadas algumas vezes ao diabetes no quadro de poli-endocrinopatias auto-imunes, a buscar, em caso de hipoglicemias severas inexplicadas, associação a um aumento da sensibilidade à insulina.
Intoxicação alcoólica [12] - A intoxicação alcoólica aguda
eleva de maneira importante o risco de hipoglicemia severa, de traumatismo secundário e de coma com sequela cerebral. Efetivamente, a intoxicação alcoólica é responsável
por um bloqueio da neoglicogênese e por uma toxicidade
cerebral própria. O risco é tanto maior que esta alcoolização aguda pode ser acompanhada por uma diminuição de
aportes glicídicos e por uma atividade física importante. A
intoxicação alcoólica crônica com dano hepato-celular e desnutrição favorece igualmente a chegada de hipoglicemias
de jejum.
ß-bloqueadores e hipoglicemia - A tomada de ß-bloqueadores foi acusada de mascarar os sintomas de alerta da
hipoglicemia e de atrasar o retorno à euglicemia. De fato,
os ß-bloqueadores só suprimem as palpitações (que aliás
desaparecem espontaneamente quase sempre após alguns
anos de diabetes). Sozinhos, os ß-bloqueadores não cárdio-seletivos diminuem a glicogenólise e a neoglicogênese hepáticas. Em compensação, os ß-bloqueadores impedem o aumento do gasto cardíaco provocado normalmente pela hipoglicemia. Logo, esta argumentação participa
na salvaguarda do débito glicóico cerebral... O tratamento
ß-bloqueador pode, portanto, agravar a neuroglicopenia.
Além disso, o bloqueio do efeito ß-adrenérgico desmascara o efeito alfa-adrenérgico e a estimulação parasimpática, responsáveis por um impulso hipertensivo e por
uma bradicardia. Se é, portanto, possível, e às vezes necessário, prescrever ß-bloqueadores cárdio-seletivos aos
DMID hipertensos ou coronários, sua utilização deve ser
prudente nos pacientes que apresentam repetidas hipoglicemias severas.
108 A. Grimaldi
Aplicação sub-cutânea de insulina por bomba [13,14]
- Os tratamentos por aplicação sub-cutânea contínua de insulina por bomba portátil foram inicialmente suspeitos de
aumentar o risco de hipoglicemia grave. De fato, vários
estudos prospectivos, dentre os quais o DCCT, mostravam
que ao equilíbrio glicêmico igual, o tratamento por bomba
não provoca mais hipoglicemias severas. Pelo contrário, o
tratamento por bomba de pacientes que têm um diabetes
instável, responsável por repetidas hipoglicemias severas,
seria acompanhado por uma redução importante de comas
hipoglicêmicas, incluindo-se o jovem.
Insulina humana [15] - A insulina humana foi suspeita de
conduzir uma diminuição dos sintomas de alerta neurovegetativos e um enfraquecimento da contra-regulação hormonal. Esta suspeita parece ilegítima e seria de fato para
aproximar as modificações sintomáticas da hipoglicemia
secundárias à intensificação da insulinoterapia.
A não percepção dos sintomas de alerta da hipoglicemia
A falta de percepção da hipoglicemia [16-19] - O principal
fator de risco de repetidas hipoglicemias graves, excluindo
os erros ou desajustes psicológicos, é a falta ou a inconstância dos sintomas de alerta neurovegetativos, chegando
perto de 40 % dos DMID. De fato, quase 20 % dos pacientes mantêm um sintoma de alerta neuroglicopênico (perturbações visuais, formigamento das extremidades, sensação
de esquisitice, retardamento intelectual, perturbações do humor, perturbações da linguagem...) que conduz ao auto-açucaramento. Em compensação, 20 % não percebem mais estes sintomas de alerta ou são incapazes de os analisar ou
mesmo de realizar o reaçucaramento e são, portanto, ameaças de hipoglicemias severas repetidas. Esta perda de percepção da hipoglicemia não é essencialmente secundária à
neuropatia vegetativa, embora ela seja freqüente nos diabéticos idosos e quando o diabetes é velha. Ela parece principalmente induzida pela repetição das próprias hipoglicemias, conduzindo uma baixa da entrada glicêmica de resposta
adrenérgica.
Importa, porém, distinguir duas situações:
• De um lado a baixa global e paralela das entradas glicêmicas de secreção de adrenalina, de percepção dos sintomas neuro-vegetativos, e de aparição dos sintomas neuroglicopênicos. Os sintomas neuro-vegetativos guardam seu valor de alerta mas sobrevém para as glicemias mais baixas;
• De outro lado, uma perda seletiva da resposta neurovegetativa ainda que a entrada de neuroglicopenia permaneça normal ou mesmo se eleve com aparição de perturbações das funções cognitivas, ou até mesmo, perturbações
eletroencefalográficas, para os valores glicêmicos mais altos que os valores de entrada habituais. Os sintomas neurovegetativos retardados perdem, daí em diante, seu valor de
alerta.
As hipoglicemias noturnas desconhecidas [20-23] - As hipoglicemias noturnas desconhecidas podem ser responsá-
Diabetes & Metabolism
veis por manifestações de neuroglicopenia persistente após
o despertar, mesmo que a glicemia tenha retornado ao normal (perturbações de humor, perda de concentração intelectual e da atenção, diminuição da memória, cefaléias ou
até mesmo astenia). Entretanto, quase sempre as hipoglicemias são assintomáticas. Elas podem provocar uma insensibilidade à hipoglicemia com baixa da entrada de percepção da hipoglicemia abaixo de 0,40 g/l e isto, acontece, logicamente, durante o dia. Elas podem igualmente explicar
um conflito entre uma taxa de HbAlc satisfatória e um registro de auto-vigilância colocando em evidência hipoglicemias diurnas. As hipoglicemias noturnas são particularmente freqüentes quando as doses de insulina cotidianas
ultrapassam 0,85 U/kg na criança, 1,2 U/kg no adolescente
ou 0,75 U/kg no adulto. Elas devem ser sistematicamente
procuradas pela medida da glicemia capilar noturna do diabético. Em compensação, a importância do efeito Somogyi, com salto hiperglicêmico ao acordar, seguido de uma
hipoglicemia noturna assintomática, é hoje relativizada à
medida em que a baixa da insulinemia, no fim da noite,
aparece como a causa determinante da hipoglicemia do
despertar. É, pelo contrário, a normoglicemia ao despertar
que é, quase sempre, estatisticamente associada à hipoglicemia noturna.
Entretanto, a hipoglicemia noturna pode ser responsável
por uma resistência à insulina prolongada de 12 a 24 horas,
elevando notavelmente o pico glicêmico após o café da
manhã.
Conseqüências práticas
Com a busca de um perfeito equilíbrio glicêmico temese a chegada do seguinte círculo vicioso: o aumento da freqüência das hipoglicemias moderadas leva a uma falta de
percepção da hipoglicemia, esta falta de percepção é responsável por hipoglicemias severas mais frequentes, a repetição das hipoglicemias provoca perturbações das funções cognitivas conduzindo as hipoglicemias cada vez mais
severas...
A busca de um bom equilíbrio glicêmico, necessário para
evitar a longo prazo as complicações degenerativas do diabetes, deve, portanto, ser acompanhada imperativamente
de uma estratégia de prevenção das hipoglicemias severas
graças às seguintes medidas:
Individualizar o objetivo glicêmico [24] - Na maioria dos
casos, a prevenção das complicações severas do diabetes
pode ser obtida por uma HbAlc compreendida entre 6,5 e
7,5 %. Nas crianças menores de 7 anos e nas pessoas maiores de 70 anos, o objetivo deve ser individualizado, levando em conta a relação benefício/risco. Nas pessoas que apresentam acidentes hipoglicêmicos severos repetidos, convêm
rever o objetivo glicêmico e aceitar as HbAlc mais elevadas, às vezes, de maneira transitória durante algumas semanas. De fato, estudos recentes mostraram que os períodos nos quais se evitam por muitas semanas a hipoglicemia, permitem restaurar a percepção dos sintomas de alerta
neuro-vegetativos da hipoglicemia, pelo menos parcialmente, e quando o diabetes tem menos de 15 anos.
Vol. 01, 1997
A HIPOGLICEMIA DO PACIENTE DIABÉTICO
109
Educar o paciente e seus cuidados - Convém insistir sobre
a educação do paciente em face do risco hipoglicêmico e
sobre a verificação, no momento das consultas, da adequação de seus comportamentos:
as prováveis reabsorções. Para limitar a variação de reabsorção, aconselha-se ainda hoje, escolher o mesmo território (braços, coxas, barriga, nádegas) para uma injeção de
horário fixo;
• rever com o paciente seus sintomas da hipoglicemia,
mesmo os mínimos, e propor-lhe treinar-se a adivinhar sua
taxa de glicemia comparando o valor suposto à “glicemia
real” medida [25];
• Propor, se necessário lanches na meio da manhã e no
meio da tarde, para evitar a chegada de hipoglicemias de
fim de manhã e/ou de fim de tarde. Todavia, estes lanches
são facultativos, dependendo da avaliação do risco hipoglicêmico (Tabela 1);
• assegurar-se que o paciente tenha consigo permanentemente uma carteira de diabético, precisando seu tratamento e lembrando a conduta correta em caso de uma hipoglicemia. Ele deve, igualmente, carregar permanentemente consigo (em seu bolso) o equivalente a 15 gramas de
glicídios de fácil ingestão (Quadro I);
• Controlar a técnica de preenchimento da seringa e da
injeção (ou da utilização das canetas de insulina). Convém
lembrar aqui a diferença de concentração de insulina em
cartucho (100 unidades/ml) para uso exclusivo de canetas,
e de insulina em frasco (40 unidades/ml) para as seringas,
insistindo sobre os riscos inerentes à disponibilidade no
mercado destas duas dosagens diferentes. Aliás, convém
prescrever agulhas curtas (mas não muito curtas) ou aconselhar ao doente de contrair a pele no momento da injeção,
para as pessoas magras, que têm uma panícula adiposa subcutânea reduzida, para evitar que a injeção de insulina não
seja feita em intra-muscular [26]. Os pontos das injeções
devem ser trocados de maneira a evitar o aparecimento de
lipohipertrofias. Em caso de lipohipertrofias, convém não
injetar mais insulina nas respectivas zonas, afim de evitar
TABELA 1 - Lanches obtendo 15 gramas de glicídios.
Para uma normalização
glicêmica
=
efeito hiperglicêmico
rápido (forma líquida)
• 3 envelopes de açúcar;
• uma pequena garrafa de
suco de fruta (= 12,5 cl);
• 1/2 copo de soda
(= 100 ml);
• duas colheres de café
rasas de geléia ou mel;
Para uma prevenção da
hipoglicemia
=
efeito hiperglicêmico lento
(forma sólida +
lipídios ou fibras)
• 30 g de pão com um
queijo;
• 30 g de pão ou dois
biscoitos com manteiga ou
margarina;
• uma fruta média;
• 3 a 4 “bolos secos” ou
bolachas;
• 1/2 croissant;
• 4 “quadrados”de chocolate;
• 1 Mars® (ou equivalente)
• 1 barra de cereais (do tipo
Jump)
• 2 frutas secas (ameixas,
figos secos,...)
Trata-se de recomendações válidas para os adultos. Para as crianças,
aconselha-se normalmente 1g de açúcar para 20 kg de peso.
• Aconselhar, em caso de atividade física programada
prolongada, a diminuir a dose de insulina de injeção precedente de 25 a 50 %, a controlar de maneira repetida a glicemia capilar, a tomar lanches suplementares adaptados. Em
caso de esforço não programado ou em caso de esforço breve
intenso , controlar a glicemia e tomar lanches, privilegiando durante o esforço os açúcares de rápida absorção (água
adoçada, suco de fruta,...). Em todo caso, o doente terá previnido a prolongação por 12 a 24 horas do efeito hipoglicemiante de um intenso esforço contínuo. Em consequência,
o doente DMID diminuirá as doses de insulina lenta da noite,
de 25 a 50% e/ou tomará um lanche suficiente ao se deitar,
após um dia de atividade física intensa, para evitar a chegada da hipoglicemia noturna;
• Lembrar que a maior parte dos esportes são autorizados aos DMID mediante o respeito às precauções recomendadas. Entretanto, o risco hipoglicêmico contra-indica esportes como escaladas ou mergulhos solitários, corrida de
carro (mas não os “rallyes”) e pilotagem de avião. Da mesma forma, certos trabalhos são proibidos aos diabéticos insulinos-dependentes, em razão do risco hipoglicêmico:
motoristas de ônibus, motoristas de caminhão, motoristas
de táxi, pilotos de avião, militares, pedreiros,...;
• Recomendar ao paciente DMID, nos momentos de
seus trajetos de carro (sobretudo se eles são longos), controlar a glicemia capilar antes de pegar no volante. Aconselhar-lo a parar a cada duas horas para controlar sua glicemia capilar e tomar, se necessário, lanches. Insistir-se-á
sobre a necessidade de ter açúcar disponível no carro e de
parar imediatamente ao menor sintoma de mau-estar;
• Rever com o paciente, graças à leitura do caderno de
auto-vigilância glicêmica, a adequação de suas decisões terapêuticas para a prevenção ou para o tratamento de uma
hipoglicemia. A constância do caderno de auto-vigilância
permite igualmente contabilizar as hipoglicemias, marcar
as horas e as condições da chegada;
• Lembrar que a normalização glicêmica inicial no momento da hipoglicemia deve ser efetuada de improviso com
15 a 20 gramas de glicídios (1 g de açúcar para 20 kg na
criança), o controle da glicemia capilar sendo realizado secundariamente logo após a primeira normalização glicêmica. Se este controle mostra uma glicemia inferior a 0,40 g/
l, uma segunda dose de reaçucaramento pode ser ingerida
sem demora, mas a persistência de uma sensação de mau-
110 A. Grimaldi
estar não deve levar o doente a continuar seu reaçucaramento sem controle da glicemia (após uma espera de aproximadamente 30 minutos). De fato, a absorção de quantidades mais importantes de glicídios, não conduz a um reaçucaramento mais rápido, mas somente uma hiperglicemia
secundária mais importante. Por outro lado, a impressão de
mau-estar pode permanecer durante muitas horas ainda que
a glicemia tenha subido acima dos valores normais;
• Organizar a formação da roda (de amigos) para o
reconhecimento e o tratamento da hipoglicemia. A roda de
amigos deve ser advertida dos sintomas de alerta da hipoglicemia (palidez súbita, suores, midríase, tremores, movimentos anormais, “esquisitice”, mudança abrupta do humor, diminuição do débito verbal, lentidão da imaginação,
incoerências, ausências, confusão,...) da urgência do reaçucaramento, da frequência da negação da hipoglicemia nos
diabéticos. Em caso da negação do mau-estar pelo próprio
diabético, geralmente é inútil tentar convencê-lo de que está
com mau-estar, é necessário, em compensação, tentar reaçucará-lo sem grosserias ou favorecer seu auto-reaçucaramento. É importante verificar que o paciente tenha em sua
casa, em seu local de trabalho e de lazer ampolas de Glucagon® não vencidas e seringas, e que um membro de sua
roda de amigos seja capaz de injetá-la, lembrando que, quando o doente voltar à consciência, é importante assegurar
um aporte glicídico oral para evitar a reincidência da hipoglicemia. As equipes de cuidados devem, portanto, conhecer a manipulação do Glucagon ® e sua aplicação. O paciente terá igualmente em sua casa ampolas de soluto glicóico hipertônico a 30%, a ser injetado por meio intra-venoso
por uma enfermeira ou por um médico, em caso de coma
hipoglicêmico profundo.
Diminuir o risco da hipoglicemia noturna [27] • Intensificando a auto-vigilância glicêmica quando as
doses importantes de insulina (superiores a 0,85 U/kg na
criança, 1,2 U/kg no adolescente, e a 0,75 U/kg no adulto)
se fizerem necessárias;
• Aconselhando freqüentemente uma limitação da porcentagem de insulina rápida injetada antes do jantar a menos de 30% da dose total da insulina injetada à noite;
• Pedindo ao paciente controlar sistematicamente a glicemia ao deitar-se antes de tomar um lanche contendo glicídios lentos se ela está inferior a um valor inicial fixado
individualmente (freqüentemente em torno de 1,40 g/l, mas
podendo ir de 1,20 a 2 g/l);
• Fixando como objetivo uma glicemia ao acordar, normalmente não, mas na ordem de 1,40 g/l, até 1,60 g/l, no
momento de um tratamento por múltiplas injeções e na ordem de 1,20 g/l no momento de um tratamento por bomba;
• Aconselhando ao paciente controlar, de maneira sistemática, a glicemia, por volta das 3 horas da manhã por
exemplo, uma ou duas vezes por mês (o risco da glicemia
inferior a 0,50 g/l é avaliado a 30% cada noite, 80 a 90%
dessas hipoglicemias noturnas sendo assintomáticas). Hipoglicemias noturnas repetidas serão sistematicamente encontradas em caso de perda de percepção dos sintomas neu-
Diabetes & Metabolism
rovegetativos de alerta da hipoglicemia ou em caso de discordância entre uma HbAlc satisfatória e glicemias diurnas
elevadas.
Encontrar uma melhora da estabilidade glicêmica [28] A estabilidade glicêmica pode melhorar através de uma revisão do esquema de insulinoterapia, podendo necessitar
do recurso a 3 ou até mesmo 4 injeções por dia, em particular o transporte da injeção de insulina lenta ao deitar-se, ou
da prescrição de um tratamento por bomba de insulina.
Advertir um terceiro - Para os diabéticos com risco de hipoglicemias severas, é importante verificar que um terceiro
possa informar-se, cada manhã, do despertar do paciente.
Esta precaução é indispensável em caso de infusão contínua de insulina por bomba portátil. A parada automática do
débito da bomba pode, em certos modelos, ser programada. Qualquer que seja a pessoa é importante que ao menos
alguém esteja informado do diabetes e do risco hipoglicêmico (em casa, no trabalho, até mesmo no hotel,...) e tenha
os meios de intervir (acesso às chaves do apartamento).
Combater a angústia obssessiva da hiperglicemia [29] Certos pacientes, que têm uma angústia obssessiva das complicações degenerativa e da hiperglicemia, multiplicam por
si próprios as injeções suplementares de insulina rápida no
decorrer do dia, procurando até mesmo, deliberadamente a
chegada de hipoglicemias que lhes assegurem seu “bom equilíbrio metabólico”. Estes pacientes fazem freqüentemente
hipoglicemias severas às quais eles subestimam consciente
ou insconscientemente a gravidade. Às vezes, é essencial
propor-lhes um encargo psicológico e obter uma limitação
do número de auto-controles e de injeções cotidianas.
Limitar o medo da hipoglicemia - Pelo contrário, certos
pacientes diabéticos expressam um “medo” da hipoglicemia, e isto por várias razões: antecedente de hipoglicemia
“dramática”, medo de uma perda de controle, angústia por
uma perda de anonimato em público, medo da hipoglicemia noturna e de suas conseqüências (supostas) nos pacientes que vivem sozinhos, surgimento, causado pela hipoglicemia, de um autêntico “ataque de pânico” com impressão de morte iminente, acesso melancólico... Estes pacientes têm, portanto, tendência a fazer tudo para evitar as hipoglicemias e a reaçucarar-se exageradamente desde que sua
glicemia atingida seja de 0,80 g/l, até 1,20 g/l. O risco de tal
atitude é de sustentar uma hiperglicemia permanente com
taxas de HbAlc superiores a 10%, carregando um risco maior
da chegada de complicações degenerativas. É fundamental
procurar melhorar o equilíbrio glicêmico destes pacientes,
sempre tranqüilizando-lhes, em particular, graças à multiplicação dos auto-controles cotidianos, 4 a 6 vezes por dia,
se necessário.
Bem à parte, está o caso de pacientes temerosos das hipoglicemias por medo de um excesso ponderal secundário
aos reaçucaramentos. Este medo é freqüentemente originário de uma sub insulinização deliberada e associa-se aos
casos mais graves de desequilíbrio do comportamento alimentar necessitando de um encargo psico-nutricional.
Vol. 01, 1997
■ A HIPOGLICEMIA DOS DMNID TRATADOS
POR SULFONILURÉIAS
HIPOGLICEMIANTES
Freqüência e gravidade [30-32]
As hipoglicemias graves sob sulfoniluréias hipoglicemiantes são muito mais raras, com uma incidência anual
de 2 casos para cada 10.000 pessoas. Em compensação,
sua gravidade é extrema, em caso de coma hipoglicêmico,
com 5 a 10 % de morte e 5 a 10 % de seqüelas cerebrais,
segundo estudos realizados. Entretanto, as pequenas hipoglicemias distantes das refeições são freqüentes e quase
sempre negligenciadas. Elas são testemunhas de uma superdosagem de medicamentos cuja correção é a melhor prevenção da chegada de hipoglicemias graves.
A gravidade das hipoglicemias explica-se por diversas
razões:
O terreno de eleição - A pessoa com mais de 65 anos, o
insuficiente renal e o paciente desnutrido constituem os sujeitos de risco. Ainda mais, as conseqüências neurológicas
e cárdio-vasculares da hipoglicemia podem ser terríveis nos
pacientes freqüentemente hipertensos e ateromatosos.
A prolongação da hipoglicemia [33] - A prolongação da
hipoglicemia em razão da duração da ação das sulfoniluréias hipoglicemiantes, em particular do carbutamida (Glucidoral®) e do clorpropamida (Diabinese®) que não devem
ser prescritos em primeira opção. Convém lembrar que a
duração da ação das sulfoniluréias hipoglicemiantes é distintamente superior a sua meia-vida plasmática. Sua duração de ação e a de seus metábolos hepáticos podem, por
outro lado, ser prolongados em caso de insuficiência renal.
Tal é o caso notadamente do glibenclamida (Daonil®, Euglucon®).
A falta da percepção dos sintomas neuro-vegetativos de
alerta - Os sintomas de alerta da hipoglicemia não são sempre percebidos pelo paciente idoso que mergulha progressivamente no coma.
Prevenção
A prevenção destas hipoglicemias severas provocadas
pelas sulfoniluréias hipoglicemiantes a adesão a um certo
número de regras:
Avaliar a indicação - Avaliar bem a indicação do medicamento comparando o benefício e o risco incorrido. Em particular, na pessoa acima dos 75 anos ou mais, que não têm
retinopatia diabética, pode-se aceitar glicemias em jejum
de 2 g/l.
Insuficiência renal severa - Renunciar à utilização das sulfoniluréias hipoglicêmiantes em caso de insuficiência renal
com um clearance inferior a 50 ml/min. As duas sulfoniluréias hipoglicemiantes que podem ser utilizados em caso
de insuficiência renal moderada são o Tolbutamida (Dolipol® - sulfoniluréia de 1ª geração) e a Glipizida (Glibene-
A HIPOGLICEMIA DO PACIENTE DIABÉTICO
111
se® - sulfoniluréia de 2ª geração) que guardam uma semivida curta em caso de insuficiência renal. Em caso de insuficiência renal avançada, todos os sulfoniluréias são contra
indicados. Se a dieta não é suficiente para obter um bom
equilíbrio glicêmico, é necessário então, recorrer sistematicamente à insulinoterapia (cuja meia-vida é prolongada pela
insuficiência renal com os riscos hipoglicêmicos acrescentados às pessoas desnutridas).
Pessoas muito idosas - Nas pessoas muito idosas que perderam uma parte de sua autonomia e de sua capacidade de
auto-vigilância, a tomada cotidiana de sulfoniluréias hipoglicemiantes, quase sempre associada à numerosos medicamentos, aparace particularmente perigosa. A insulinoterapia feita a domicílio por uma enfermeira após controle
da glicemia capilar é preferível, e tem a vantagem da vigilância cotidiana.
Associações medicamentosas [34] - Um certo número de
associações medicamentosas potencializam a ação das sulfoniluréias hipoglicemiantes, em particular a associação
com o “miconazol” (Daktarin®), o “cotrimoxazol” (Bactrim®), os “fibratos”, certos anti-inflamatórios não estéroides, o “dextropropoxifeno (Antalvic® e Diantalvic®)...
e todos os medicamentos suscetíveis de conduzir uma insuficiência renal aguda que provoca um acúmulo do medicamento e de seus metabolitos ativos. Alguns casos de
hipoglicemia moderada foram reportados quando da prescrição de inibidores da enzima de conversão (IEC). O mecanismo invocado - aumento da sensibilidade à insulina fica a examinar.
Modalidades de prescrição - Convém começar o tratamento da DMNID através de prescrições dietéticas e através da
atividade física regular. O tratamento hipoglicemiante não
será empreendido secundariamente a não ser em caso de
necessidade, começando por posologias fracas.
Informação do doente - O doente deve ser informado do
risco hipoglicêmico. Ele deve ter consigo o dobro da receita
prescrita para mostrar a todo médico que prescreve novos
medicamentos afim de assegurar sua compatibilidade com a
sulfoniluréia hipoglicemiante. Convém pedir ao doente não
tomar seu comprimido de sulfoniluréia hipoglicemiante se
lhe falta uma refeição, ou se ele tem uma atividade física
importante, mesmo se esta medida é insuficiente em razão
da duração da ação prolongada das sulfoniluréias hipoglicemiantes. Em caso de atividade física importante não habitual, o doente deve ter com ele glicídios de fácil absorção.
Controle sistemático das glicemias pré-prandiais - Convém verificar sistematicamente a glicemia no final da tarde, por volta de 18:00 e 19:00 horas, isto é, no momento
onde ela é mais baixa. Uma glicemia inferior a 1,20 g/l levaria a rever a posologia das sulfoniluréias hipoglicemiantes.
Tratamento - O coma hipoglicêmico provocado pelas sulfoniluréias hipoglicemiantes deve ser tratado por injeções
112 A. Grimaldi
intra-venosas de 2 a 3 ampolas de glicose hipertônica a 30
%, seguidas da colocação de uma perfusão de glicose a 5
ou 10 % prolongada durante pelo menos 24 horas, ao consumo adaptado em função dos controles da glicemia capilar realizadas de maneira aproximada no início de todas as
horas, depois de forma mais espaçada. Em compensação, o
recurso ao Glucagon® é desaconselhado em razão de seu
efeito insulino-secretor que arrisca agravar a hipoglicemia
já provocada pela hipersecreção da insulina.
Aliás, no caso de associação ao acarbose que atrasa a
digestão e a absorção dos dissacarídeos, é recomendado
administrar, em caso de hipoglicemia severa, a glicose e
não a sacarose.
■ CONCLUSÃO
A prescrição de insulina ou de sulfoniluréias hipoglicemiantes permite um risco hipoglicêmico. Este risco aumenta
paralelamente com a busca de um bom equilíbrio glicêmico indispensável para a prevenção das complicações degenerativas do diabetes. A tomada calculada do risco hipoglicêmico supõe, portanto :
Diabetes & Metabolism
• por um lado uma individualização dos objetivos glicêmicos e da terapêutica;
• por outro lado uma educação prática do paciente e
daqueles que o cercam.
Uma diminuição do risco hipoglicêmico do DMID, poderá ocorrer notadamente com :
• da colocação no mercado do glucagon administrado
por via nasal;
• do melhoramento da farmacocinética das insulinas
rápidas e das insulinas lentas injetadas por via sub-cutânea;
• da continuidade da busca de novas vias de administração da insulina, notadamente a via peritoneal (conforme
trabalhos do EVADIAC);
• da invenção de um eletrodo à glicose, permitindo uma
medida contínua da glicemia e do disparo de um alarme em
caso de hipoglicemia;
• da busca dos mecanismos fisiopatológicos de “desensibilização” à hipoglicemia (não percepção dos sintomas de alerta) e dos eventuais meios farmacológicos de
correção;
• da busca das possíveis conseqüências das hipoglicemias severas repetidas nas funções cognitivas e sua prevenção.
&
Diabetes
Metabolism
Editorial
Pierre Saï
114
Revisão
Determinantes genéticos do diabetes tipo 2 : estratégias e
resultados recentes : G Velho, Ph. Froguel
116
Artigos originais
Efeitos da sobrecarga de triptofano no metabolismo dos
aminoácidos em pacientes diabéticos tipo 1 : V. Fierabracci, M.
Novelli, A. M. Ciccarone, P. Masiello, L. Benzi, R. Navalesi, E.
Bergamini
128
Diabetes tipo 2 associado à maior prevalência de depressão nos
idosos : L. Amato, G. Paolisso, F. Cacciatore, N. Ferrara, S.
Canonico, F. Rengo, M. Varricchio
135
Nota Histór
ica
Histórica
O 75º aniversário da descoberta da insulina : H. Lestradet
144
Consenso da ALFEDIAM
As dislipidemias do paciente diabético : J. M. Brun, P. Drouin, F.
Berthezene, B. Jacolot, D. Pometta
150
Rastreamento, acompanhamento e tratamento da retinopatia
diabética : P. Massin, K. Angioi-Duprez, F. Bacin, B. Cathelineau, G.
Cathelineau, G. Chaine, G. Coscas, J. Flament, J. Sahel, P. Tutut, P.
J. Guilausseau, A. Gaudric
153
SETEMBRO
AT L Â N T I C A
1997
Vol.1
e
d
i
t
o r
a
3
&
Diabetes
Metabolism
REVISTA CLÍNICA E BIOLÓGICA
ATLÂNTICA MULTIMÍDIA
16 rue de la Cerisaie
75004 Paris
tel (33) (0) 1 4029 9254
fax (33) (0) 1 4277 4255
ADMINISTRAÇÃO E REDAÇÃO
Avenida Graça Aranha,
182/9°andar
20030-003
Rio de Janeiro RJ
tel: (021) 533 32 00
fax: (021) 533 08 29
PUBLICIDADE
Maurício Galvão
Anderson
R. Corgie Assad
Abdalla 693
05622-010
São Paulo - SP
tel:
(011) 9993 6885
tel/fax: (011) 844 1885
Lei de Imprensa n° 14.370
Publicação mensal
Assinatura anual:
Médicos R$ 150
Instituições R$ 200
© Masson Editeur Paris,
editado no Brasil por
Atlântica Multimídia, 1997
Tiragem: 8.000 exemplares
Diabetes & Metabolism é a publicação oficial da Associação de Língua Francesa
para o Estudo do Diabetes e das Doenças Metabólicas (Alfediam)
EDIÇÃO FRANCESA
Pr
esidente
Presidente
Prof. Gérard Cathelineau (França)
ice-presidente
Vice-pr
esidente
Prof. Philippe Vague
Secretário
etário geral
Secr
Prof. Jean-Marcel Brun
Secretário
Secr
etário adjunto
Dra. Claire Lévy-Marchal
esoureir
eiro
Tesour
eir
o
Dr. Jean-Pierre Sauvanet
Diabetes & Metabolism, revista
fundada em 1975 por Jean Canivet e
Pierre Lefebvre, é publicada pela
Editora Masson (Paris)
Editor-chefe
Editor
-chefe
Prof. Pierre Saï (França)
Editores-chefe
Editor
es-chefe delegados
André Scheen (Bélgica), Jean-Frédéric
Blicklé (França)
Editor executivo
James Gray
Clínica Médica
André Grimaldi (França)
Editores
Editor
es
Roger Assan, Michel Beylot, Pierre
Chatelain, (França), Jean-Louis Chiasson
(Canadá), Paul Czernichow (França),
Jean-Pierre Felber (Suíça), Henri Gin
(França), Giuseppe Paolisso (Itália)
EDIÇÃO BRASILEIRA
Diretora
Dir
etora Executiva
Cleide Simões Temer
Dir
etora Científica
Diretora
Dra. Tania Leme da Rocha Martinez
Editor
-Chefe
Editor-Chefe
Dr. Jean-Louis Peytavin
Dir
etor Comer
cial
Diretor
Comercial
Maurício Galvão Anderson
Conselho Científico
Adolpho Milech
Adriana Costa e Forti
Antonio Carlos Lerário
Antonio Roberto Chacra
Bernardo Leo Wajchenberg
Edgar Niclewicz
Francisco Bandeira
Helena Schmid
Jorge Luiz Gross
Laércio Franco
Leão Zagury
Leila Araújo
Luiz Cézar Póvoa
Maria Marcílio Rabelo
Revisão Científica
Profª. Lucia Machado Lopes
Tradução
Dra. Alice C. G. Anderson
Dra. Márcia Regina Volpe
Dra. Chantal Serero-Corcos
Indexado em : BIOSIS (Biological Abstracts) - CABS - Chemical Abstracts - Current Contents :
Life Sciences - Excerpta Medica - Medline (Index medicus) - Pascal (INIST/CNRS) - Reserch
Alert - Science Citation Index - SCI Search.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997,1, 114
Editorial
Professeur Pierre SAÏ, Rédacteur-en-Chef
E
n tant que Rédacteur-en-Chef de Diabetes &
Metabolism, au nom de tous les membres du
Comité de Rédaction, je me réjouis de la naissance de la version brésilienne de notre revue. Je formule sincèrement à tous ceux qui
ont oeuvré à cette entreprise, en particulier les Docteurs
Tania Leme da Rocha MARTINEZ et Jean-Louis PEYTAVIN,
tous mes voeux de succès.
Plus globalement, je tiens à vous faire part, au nom de
l’ALFEDIAM, du plaisir que nous avons à ce que, au travers de cette entreprise, un pont soit jeté entre notre association et votre merveilleux pays. Faisons en sorte, les uns
et les autres, que ce lien soit, dans l’avenir, renforcé.
Je tiens aussi à féliciter l’un de vos membres éminents,
le Professeur Antonio Roberto CHACRA, Professeur d’Endocrinologie à l’Université Fédérale de São Paulo, pour
sa nomination à la vice-présidence de l’International Diabetes Federation.
Pour en rester à Diabetes & Metabolism, puisse cette
revue vous offrir, vous qui oeuvrez dans nos belles disciplines, toutes les informations que vous souhaitez pour votre
pratique et pour votre réflexion scientifique.
Diabetes & Metabolism, dans sa version “mère” poursuit un double objectif :
- le premier, grâce en particulier aux revues de synthèse
et aux articles de recherche, vise à transmettre des informations fondamentales pointues;
- le deuxième objectif est centré sur des informations
médicales plus appliquées. Cet objectif se concrétise, par
exemple, par la publication régulière, sous l’impulsion de
l’ALFEDIAM, de recommandations de bonnes pratiques
médicales dans tous les domaines de la Diabétologie. Bien
sûr, ce n’est là qu’un aperçu des rubriques que nous essayons de vous offrir !
Mais il faut aussi qu’une revue scientifique soit “vivante”. C’est la raison pour laquelle, en dehors des articles de
recherche qui suivent une procédure incontournable et codifiée d’expertise internationale rigoureuse, il faudrait que
la version brésilienne de Diabetes & Metabolism aille, comme l’édition “mère”, dans le sens d’une interactivité entre
les rédacteurs et les lecteurs. Je vous encourage donc, en
particulier par le jeu des “Lettres à la rédaction” ou dans
une rubrique “Débats-Points de vue”, à réagir à certaines
publications pour faire part de vos remarques, de votre expérience, etc... De cette façon, vous aurez le plaisir de participer à la “respiration” de ce que vous devez considérer
comme votre revue.
Encore une fois, au nom de la rédaction de Diabetes &
Metabolism et de l’ALFEDIAM, je vous prie de recevoir
nos confraternelles et amicales salutations.
C
omo Redator-Chefe de Diabetes & Metabolism (Paris), e em nome de todos os membros
do comitê de redação, sinto-me gratificado
pelo nascimento da edição brasileira de nossa
publicação. Envio a todos aqueles que contribuíram para a execução desse projeto, em particular aos
Drs. Tania Leme da Rocha Martinez e Jean-Louis Peytavin, nossos votos de successo.
No âmbito geral, quero transmitir-lhes, em nome da
ALFEDIAM, minha satisfação de que através desse projeto seja construída uma ponte entre nossa associação e seu
país maravilhoso. Façamos com que esta se torne mais sólida no futuro através de um processo fecundo de intercâmbio de idéias.
Felicito por meio desse, um dos mais brilhantes membros da Sociedade Brasileira de Diabetes, o Professor Doutor Antonio Roberto Chacra, Professor da Universidade
Federal de São Paulo, por sua nomeação à Vice-Presidência da Internacional Diabetes Federation.
Esperamos que Diabetes & Metabolism (São Paulo) possa oferecer aos que trabalham na disciplina, todas as informações que desejem em sua clínica, e que sirva de alimento para reflexão científica.
Diabetes & Metabolism (Paris) busca atingir dois objetivos, a saber:
- primeiro, graças notadamente aos artigos de revisão e
aos de pesquisa original, transmitir informações fundamentalmente novas;
- segundo, estar centrado sobre informações médicas
práticas. Este objetivo se concretiza através da publicação,
sob a égide da ALFEDIAM, da série de Consensos sobre as
práticas médicas em todos os domínios da diabetologia.
Evidentemente esses são apenas alguns itens que procuramos, através de Diabetes & Metabolism oferecer ao
leitor.
É preciso também que uma revista científica seja “vibrante”. Por esse motivo, além dos artigos de pesquisa que
seguem rigorosamente o padrão internacional, encorajo a
edição brasileira a manter uma interação entre os redatores
e os próprios leitores através de uma seção de “Cartas à
Redação” ou ainda uma que aborde “Pontos de Vista em
Debate”, em que o leitor poderá opinar sobre matérias publicadas, contribuindo com sua experiência, suas observações etc. Dessa forma vocês poderão participar e “respirar”
a revista que devem considerar como sua.
Mais uma vez, em nome da redação de Diabetes &
Metabolism (Paris) e da ALFEDIAM, nossa saudação
fraterna.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 116 - 127
Revisão
DETERMINANTES GENÉTICOS DO
DIABETES TIPO 2 : ESTRATÉGIAS E
RESULTADOS RECENTES.
G. Velho, Ph. Froguel.
RESUMO
O diabetes tipo 2 (DMNID) é uma alteração clínica e geneticamente heterogênea.
Recentes avanços na genética molecular permitiram o reconhecimento de genes
envolvidos em alguns subtipos de DMNID com modo bem-definido de herança e
uma forte associação com fatores genéticos. Foi demonstrado que o maturity
onset diabetes of the young (MODY), uma forma autossômica dominante do
DMNID, é causada, ou associada a mutações de pelo menos quatro genes. Foi
também demonstrado que uma forma de diabetes transmitida por via materna,
geralmente associada com surdez, é devida a mutações do DNA mitocondrial.
Apesar destes sucessos, muito pouco é conhecido sobre genes de suscetibilidade
para as formas poligênicas comuns do DMNID. Estudos sobre genes envolvidos
na secreção ou ação da insulina têm sido muito bem sucedidos em demonstrar
as implicações dos genes IRS-1, Rad, receptor de glucagon, receptor de
sulfoniluréia (SUR), entre outros, numa pequena percentagem de casos de DMNID
em populações particulares. Apesar disso, os principais genes de suscetibilidade
para DMNID, ainda estão para serem descritos. A finalidade desta revisão foi
considerar as estratégias que podem ser usadas para identificar as determinações
genéticas do DMNID, e resumir os resultados significativos da literatura recente.
Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 116-127
SUMMARY
Non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) is a clinically and genetically
heterogeneous disorder. Recent advances in molecular genetics have allowed
recognition of the genes involved in some subtypes of NIDDM with a well-defined
mode of inheritance and a strong association with genetic factors. Thus, maturityonset diabetes of the young (MODY), an autosomal dominant form of NIDDM,
was shown to be caused by, or associated with, mutations in at least four genes.
A maternally transmitted form of diabetes, often associated with deafness, was
shown to be due to mutations in mitochondrial DNA. Despite these successes,
little is known about susceptibility genes to the common polygenic forms of
NIDDM. Studies of genes involved in insulin secretion or insulin action have
been successful to a certain extent by showing the implication of the IRS-1 gene,
the Rad gene, the glucagon receptor gene, or the sulfonylurea receptor (SUR)
gene (among others) in a low percentage of cases of NIDDM in particular populations. However, the majority of susceptibility genes to NIDDM are still to be
described. The aim of this review was to consider the strategies that can be
used to identify the genetic determinants of NIDDM, and to summarise the
significant results of recent literature.Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 7-17.
Unitermos : diabetes tipo 2, genética molecular, maturity onset diabetes of the
young, genes de suscetibilidade, mapeamento de exclusão, gene candidato e
análise de ligação.
Key-words : non-insulin-dependent diabetes mellitus, molecular genetics,
maturity onset diabetes of the young, susceptibility genes, linkage analysis, candidate gene, exclusion mapping.
✍
INSERM U-358, Hôpital Saint-Louis, Paris, France (G.V.). CNRS
EP10, Institut Pasteur de Lille et C.H.U., Lille, France (P.F.).
: G. Velho, INSERM U-358, Hôpital Saint-Louis, 16 rue
de la Grange-aux-Belles, 75010 Paris, France. Tel. :
(33) 1 42 02 40 58. Fax : (33) 1 42 40 10 16. E-mail :
[email protected]
Vol. 01, 1997
DETERMINANTES GENÉTICOS
117
D
MNID é uma síndrome heterogênea resultante de defeitos na secreção e ação da insulina [1]. DMNID parece consistir de subtipos nos quais a suscetibilidade genética está,
por um lado, fortemente associada a fatores
ambientais e, por outro lado, a formas genéticas. Embora
algumas formas monogenéticas de DMNID tenham sido
identificadas (veja abaixo), esta parece ser, na maioria dos
casos, uma alteração poligênica. DMNID pode resultar da
combinação de vários defeitos genéticos, ou da ação simultânea de vários alelos desfavoráveis, ou de combinações de
variantes frequentes de vários loci que podem ter efeitos
deletérios quando na presença de fatores ambientais desfavoráveis [2]. DMNID também é provavelmente multigênica, o que significa que diferentes combinações de defeitos
genéticos podem existir entre pacientes diabéticos.
A natureza dos eventos bioquímicos primários que levam ao diabetes ainda permanece desconhecida, na maioria das formas da síndrome [3]. Fatores genéticos e ambientais podem afetar a secreção e ação da insulina, participando assim da fisiopatologia da hiperglicemia [4]. Uma
variedade de fatores ambientais pode ser implicada na expressão clínica do DMNID, como o grau e o tipo de obesidade, sedentarismo, desnutrição em período fetal e perinatal, uso de drogas como esteróides, diuréticos e agentes antihipertensivos. É notório que a obesidade, um dos chamados determinantes ambientais do DMNID, também está sob
o controle genético [5]. Ambas as desordens estão frequentemente associadas e compartilham várias anormalidades
metabólicas, o que sugere que também podem compartilhar algumas suscetibilidades genéticas [6].
O objetivo deste artigo foi considerar as estratégias usadas para identificar os determinantes genéticos do DMNID,
e resumir os resultados mais significativos da literatura recente [7].
■ COMO ENCONTRAR GENES ENVOLVIDOS
NO DMNID.
Aprendizado através de MODY - Entre as formas monogênicas do DMNID, MODY, que tem sido intensamente investigado, é caracterizado por início em idades precoces
(infância, adolescência e adultos jovens) e herança autossômica dominante [8]. MODY tem sido um modelo interessante para estudos genéticos do DMNID devido ao seu
modo bem-definido de herança, alta incidência e início em
idade precoce, admitindo uma coleção de genealogias de
várias gerações. A variação fenotípica dos indivíduos com
MODY sugere que esta doença seja geneticamente heterogênea, e esta observação tem sido confirmada por estudos
genéticos [8]. O DNA de várias famílias, com muitos indivíduos afetados por MODY foi analisado e duas abordagens foram usadas para identificar os genes responsáveis
pelo MODY. Uma foi observar o locus que codifica as proteínas que parecem estar envolvidas no controle da homeostase do açúcar sanguíneo, o qual poderia estar defeituoso
[9]. A outra consistiu em realizar um mapeamento de exclusão, por investigação sistemática do genoma [10, 11].
FIG. 1 - A) Representação esquemática do gene GCK do cromossomo
7p. As caixas pretas representam as regiões de codificação (exons); M1
e M2 são marcadores polimorfos de DNA. B) Família F422. Indivíduos
afetados são representados por símbolos pretos; m1 e m2 são alelos dos
marcadores M1 e M2, respectivamente. Nesta família de diabéticos podem ser notados co-segregados com haplotipos 2:2 (m1:m2) [7].
Reimpresso por Froguel et al [7].
Ambas foram bem sucedidas, e atualmente é aceito que
MODY incorpora várias entidades monogênicas diferentes: diabetes relacionado ao gene HNF-4α (MODY-1) no
cromossomo 20q [10, veja nota adicionada na justificativa]; diabetes causado por mutações da glicoquinase (GCK,
MODY-2) gene no cromossomo 7p [12] ; diabetes relacionado ao gene HNF-1α (GCK, MODY-3) no cromossomo
12q [11, veja nota adicionada na justificativa], e uma ou
mais formas de diabetes relacionadas a outros loci ainda
por serem identificados [11].
A abordagem do “gene candidato” é direta quando o gene
é logo localizado no homem. Os investigadores colhem
marcadores polimórficos localizados perto do gene de interesse, genotipam em famílias e procuram por uma cosegregação (i.e., ligação) com a genealogia de um alelo do
marcador e o fenótipo do diabetes (Fig. 1). Sob estas condições, a análise da ligação é o teste mais rigoroso para
avaliar genes candidatos do aspecto monogênico [13]. Uma
ligação positiva entre um marcador e uma característica (por
exemplo DMNID) reflete o fato de que o marcador e o gene
associado com a característica estão perto um do outro, no
mesmo cromossomo e são portanto herdados juntos (Fig.
2). A assertiva da ligação se baseia em análises estatísticas
do padrão hereditário de distribuição da afinidade, tanto da
característica quanto dos alelos do marcador. O índice de
probabilidade (L) da ligação contra a não-ligação é calculado com base nos dados observados, e o logaritmo decimal de L (lodscore) é relatado. É exigido normalmente um
L de 3 (índice de probabilidade de 1.000 para 1) para afirmar a ligação, e um L de -2 para excluí-la [14]. Além disso,
a razão recombinada entre o marcador e a característica
nas famílias fornece uma estimativa da distância genética
entre o marcador e o gene responsável pela característica.
(Fig. 2)
Quando não existir indicação de qual gene pode estar
envolvido na doença, ou quando o gene candidato não for
localizado no genoma, pode ser usada a abordagem de ge-
118 G. Velho
Diabetes & Metabolism
LOCALIZAÇÃO INICIAL
marcador 1
GENE DIABETES
10%
recombinação
LOCALIZAÇÃO PRECISA
marcador 2
marcador 3
GENE DIABETES
1%
recombinação
FIG.2 - Clonagem posicional dos genes do diabetes. Uma ligação positiva entre um marcador e o DMNID reflete o fato de que o marcador e o
gene do diabetes estão próximos um do outro, no mesmo cromossomo, e
são herdados juntos. Uma ligação positiva permite a determinação aproximada da distância entre o marcador e o gene. Neste exemplo, a contribuição da co-segregação do marcador e as características do DMNID
sugerem que a recombinação entre o marcador e o gene ocorreu em
10% da meiose. Esta fração da recombinação corresponde a uma distância de 10 milhões de pares de base. A genotipagem de marcadores
adicionais próximos, cujo alinhamento na região é conhecido, pode indicar a localização precisa do gene.
nética reversa para identificar genes de suscetibilidade em
famílias [15]. Esta abordagem depende da distribuição ubíqua de DNA polimórficos no genoma [16], e consiste na
genotipagem e na realização de análises de ligação com
consecutivos marcadores de DNA (polimorfismo), excluindo gradativamente as regiões não relacionadas do cromossomo. Isto tem sido estimado para doenças monogênicas, onde 250 marcadores de DNA altamente polimórficos
espaçam aproximadamente 20 centimorgans (20 milhões
de pares de base) o que separadamente seria suficiente para
cobrir o genoma humano [17]. Uma vez que seja encontrada a doença ou o fenótipo ligados a uma região particular,
os marcadores adicionais localizados na região são genotipados em famílias, para limitar o intervalo genético contendo gene, aproximadamente 1% de recombinação ou 1
milhão de pares de bases (Fig. 2). Pode ser gerado um mapa
físico da região por meio de fragmentos de DNA humano
clonados em levedura (cromossomos artificiais de leveduras ou YACs) [18]. Quanto a este aspecto, podem ser usadas técnicas de biologia molecular para identificar o gene.
Estas técnicas incluem o sequenciamento, em larga escala,
da região do DNA e comparação com sequências de genes
conhecidos de banco de dados de genes humanos, ratos e
camundongos; a hibridização com sondas poli-CpG, uma
vez que as extensões de CG (ilhas CpG) se localizam geralmente nas regiões promotoras dos genes; e uma técnica de
captura com sondas de genoteca de cDNA de células ß, de
músculo ou fígado. Estas técnicas tem sido usadas para identificação de genes MODY-1 e MODY-3.
Que dizer sobre o leque de variedades DMNID? (heterogêneo, multifatorial, poligênico, multigênico e fenotipicamente mal definido) - A análise da ligação é uma pode-
rosa ferramenta para detectar genes de suscetibilidade em
doenças com um modo bem definido de hereditariedade.
Porém, no caso de doenças complexas como o DMNID, a
detecção da ligação entre a característica e o marcador pode
ser dificultada por vários fatores [2, 7].
O DMNID tem tido um modo obscuro de transmissão, o
qual poderia ser relacionado à sua heterogeneidade genética e penetração parcial. Estudos em modelos animais sugerem que o estado de tolerância à glicose em um indivíduo
resulta da interação de numerosos genes [19]. O número do
maior e do menor gene contribuinte para DMNID é desconhecido e podem estar implicados diferentes genes ou combinações de genes em diferentes indivíduos diabéticos. A
heterogeneidade genética pode estar presente até dentro da
mesma genealogia, como no caso de indivíduos que não
carregam o alelo de suscetibilidade para o gene particular,
o qual co-segrega no parentesco, e que podem expressar
doença devido a outro fator genético e/ou ambiental. Estudos sobre a genética do DMNID também são dificultados
pela falta de uma certeza sobre a definição de fenótipo “afetado” e fenótipo “não afetado” (uma vez que os níveis da
glicose são constantes entre populações). Esta confusão
surge em parte devido a idade variada do início da doença,
e em parte devido a sua penetração parcial, a qual pode ser
influenciada por outros fatores genéticos e ambientais, como
idade e obesidade. Além disso, no DMNID, é rara a análise
de ligações favoráveis em genealogias de várias gerações
com muitos indivíduos afetados (Fig. 3) [20]. Isso se deve
ao início da doença na meia idade e à mortalidade precoce
relacionada ao diabetes.
Estratégias para identificar os determinantes genéticos
do DMNID - As estratégias gerais para identificação dos
determinantes genéticos do DMNID podem ser representadas por duas grandes abordagens : gene candidato e mapeamento de exclusão (pesquisa genômica total) [21]. Em
ambos os casos, podem ser associados estudos de ligação
básica e de ligação não-básica (associação) para se obter
maior precisão. Antes da aplicação de qualquer uma destas
estratégias, devem ser coletados DNA e dados fenotípicos
do maior número possível de famílias com múltiplos indivíduos afetados, de coortes de indivíduos diabéticos não
relacionados e não diabéticos. A caracterização fenotípica
FIG. 3 - Árvore genealógica típica de parentes com início de DMNID em
idade adulta, disponível para estudos genéticos. A) Na geração I, somente avós não afetados são avaliados, considerando que os avós afetados morreram cedo devido a complicações diabéticas. Na geração III o
fenótipo afetado ainda não pôde ser discriminado. B) Além disso, a
heterogeneidade genética na geração II pode ser esperada, nesta situação, uma vez que ambos os avós foram afetados.
120 G. Velho
Tabela I. Caracterização de fenótipos para estudos genéticos do DMNID.
tolerância à glicose
glicose plasmática em jejum
teste de tolerância à glicose oral (oGTT)
função de célula beta
contribuição do modelo de homeostase (HOMA)
teste de tolerância a glicose intravenosa (IGTT)
Clamp hiperglicêmico
infusão contínua de glicose (CIGMA)
sensibilidade a insulina
HOMA
CIGMA
modelo mínimo IGTT
clamp euglicêmico hiperinsulinêmico
teste de tolerância à insulina
destes indivíduos deve ser o mais abrangente possível [2,
7]. Desta forma, mais subgrupos homogêneos de indivíduos e famílias podem ser ordenados, com base nos subfenótipos. Isto inclui diferentes estados de tolerância à glicose,
dados clínicos como idade de início do diabetes, presença
de doenças associadas (hipertensão, dislipidemia, obesidade) ou complicações vasculares do diabetes. Como a sensibilidade à insulina e a função de células ß têm provavelmente determinantes genéticos separados, também podem
ser estabelecidos subfenótipos para testes que determinem
esses parâmetros, e podem ser usados aspectos biológicos
e quantitativos em análises genéticas para identificar o locus ligado à variação da característica (ligação característica quantitativa ou associação QTL) [22]. Porém, é notório
que a hiperglicemia do DMNID e a medicação hipoglicemiante podem influenciar a associação QTL. Então, o QTL
pareceria ser mais apropriado para situações de hiperglicemia leve com início recente. Isso pode incluir estudos dos
determinantes genéticos do DMNID em modelos animais
(não tratados) [19], ou investigação do locus envolvido na
homeostase da glicose, em filhos de indivíduos DMNID
normoglicêmicos ou hiperglicêmicos leves [23]. A tabela I
lista os testes mais frequentemente usados para avaliar a
ação e a secreção de insulina (veja em [24-27] uma discussão de metodologia e uma revisão por Turner et al [2] de
uma discussão sobre a aplicação de estudos genéticos).
Quando se planeja a caracterização fenotípica de famílias e
coortes com DMNID, pode se notar que sempre existe relação custo/benefício entre a complexidade do teste e o número de indivíduos a ser testado.
Abordagem do gene candidato - O estudo dos genes candidatos tem sido, sem dúvida, a abordagem mais usada para
investigar determinantes genéticos do DMNID. As razões
para a candidatura são numerosas [21] : conhecimento ou
presunção da função biológica (insulina, receptor de insulina, transportadores de glicose), o locus implicado nos subtipos de DMNID, como MODY (glicoquinase, região 12q
e 20q do cromossomo), a região sintênica para o locus em
modelos animais, o locus implicado nas doenças hereditárias que incluem diabetes (DNA mitocondrial) ; o locus
Diabetes & Metabolism
envolvido em condições associadas como obesidade, síndrome X, regulação do apetite (neuropeptídeo Y, receptor
D2 dopamina, lipoproteína lipase, receptor ß-3 adrenérgico, receptor de glicorticóide) e o produto diferencial expresso em tecidos diabéticos e normais (RAD, um novo
membro da super-família de proteínas Ras, expresso no
músculo [28]).
Podem ser usadas diversas estratégias para testar genes
candidatos em DMNID [2]. Pode ser feita a análise da ligação através do método lodscore para estudar MODY, ou
outras genealogias com fenótipo bem-definido. Este método também pode ser usado para estudar vários núcleos familiares pequenos, nos quais somente um dos pais é afetado, com a finalidade de excluir o principal efeito genético.
De qualquer modo, a análise de pares de filhos fornece a
alternativa mais satisfatória para o estudo das formas comuns de DMNID (Fig. 4) [29]. Esta análise demonstra
melhor o que é compartilhado pelos filhos, do que poderia
ser esperado pela casualidade dos marcadores genéticos paternos associados com o diabetes. Como são analisados
somente os filhos diabéticos, nenhuma suposição sobre o
modo de herança do diabetes é necessária e são evitados os
problemas relacionados à definição de fenótipo “não afetado”. Porém, para otimizar a análise, são necessários marcadores altamente heterozigotos (>80 %) [16]. Quando um
par de filhos compartilha um alelo particular num determinado locus, transmitido a ambos pelo mesmo pai, este alelo
é considerado como partilhado “identidade por descendência”. (IBD). Quando não é possível determinar se o alelo
compartilhado pelos filhos foi transmitido pelo mesmo pai,
o alelo é considerado como partilhado “identidade por estado” (IBS). A análise em pares de filhos IBD é um excelente teste para detectar ligação, mas necessita da disponibilidade de ambos os pais para genotipagem e exclui famílias com ambos os pais afetados. A análise IBS é menos
eficaz [30], mas provavelmente mais usada, considerando
identidade
por descendência
a b
c d
S1
identidade
por estado
?
?
S2
S1
S2
S1
S2
IBD
Probabilidade
IBS
Probabilidade
a
a
a
a
ac
ad
bc
bd
2
1
1
0
25%
25%
25%
25%
2
1
1
0
?
?
?
?
c
c
c
c
FIG.4 - Análise de pares de filhos. Identidade por descendência (IBD) : a
probabilidade que dois filhos diabéticos compartilhem nenhum, um ou
dois dos alelos paternos em um determinado locus é 25%, 50% e 25%
respectivamente. Distorção desta distribuição num locus em particular
pode indicar ligação do locus com diabetes. Identidade por estado (IBS) :
as probabilidades de concordância nula, parcial e completa são calculadas para as frequências de alelos do marcador na população. Novamente, a distorção dessa distribuição em um locus particular pode indicar ligação a, b, c e d alelos paternos em um determinado locus.
Vol. 01, 1997
a estrutura das famílias DMNID disponíveis (Fig. 3) [20,
31]. O método IBS avalia a partilha de alelos pelos filhos
em relação à freqüência dos alelos em uma população de
referência, o que é preferível a fazê-lo em relação à partilha
dos alelos paternos. Portanto, necessita da determinação da
frequência dos alelos na população geral da qual os filhos
foram selecionados, uma vez que a diferença nas combinações genéticas entre pares de filhos diabéticos e a população controle pode levar a resultados falso-positivos. A análise IBS também requer um grande número de pares (400
ou mais) para superar a heterogeneidade genética intra e
entre pares.
Genes candidatos também podem ser avaliados em populações de indivíduos não diabéticos, ou com diabetes não
relatado, pela comparação da frequência dos diferentes alelos dos marcadores entre os dois grupos [32]. Diferenças
significativas nas frequências do alelo ou genótipo entre os
dois grupos podem indicar que o marcador encontra-se em
desequilíbrio da ligação com a mutação patogênica no gene
candidato, ou com outro gene das proximidades. Associações falso-positivas geralmente resultam de combinações
inadequadas do caso ou da população controle, especialmente em relação à etnia (diferenças nas combinações genéticas). Estudos de população/associação são ferramentas
menos eficientes que a análise de ligação e a análise de
pares de filhos, quando a heterogeneidade genética está
envolvida. No caso de DMNID, são necessários um grande
número de indivíduos e controles (entre 500 e 1.000 em
cada grupo) para superar a heterogeneidade e detectar o
gene de contribuição secundária.
O estudo das complexas características do DMNID necessitará provavelmente novos métodos estatísticos e analíticos, mais adequados à estrutura das famílias DMNID
analisadas. Um destes é o Transmission Disequilibrium Test
(TDT) proposto por Spilman e colaboradores [33]. O TDT
detecta a presença simultânea de ligação e ligação desequilibrada (associação de alelos), mas não pode fazer essa detecção se as duas não estiverem presentes. Assim, este teste
poderá ser usado para detectar ligação entre uma doença e
um marcador, quando a associação populacional tiver sido
encontrada. O TDT considera os pais que são heterozigotos (+/-) para o alelo mostrado ser associado com a doença
(+), e avalia a frequência com a qual o (+) alelo ou seu (-)
substituto é transmitido para a prole afetada. Existe evidência de ligação entre o marcador e a característica se a
frequência da transmissão do (+) alelo for maior que 50%.
O TDT tem várias vantagens quando comparado com testes convencionais para ligação : não requer suposições sobre o modo de herança do diabetes nem dados sobre os
vários membros afetados da família, ou sobre filhos não
afetados. Portanto, pode ser usado para testar ligação em
pequenos núcleos familiares. Também tem se mostrado
eficiente em detectar ligação no caso de doenças com halotipo de suscetibilidade muito prevalente na população em
geral, como o alelo VNTR classe-1 da região do gene insulina no diabetes mellitus insulino-dependente (DMID) [34].
O TDT também é eficiente quando um gene variante raro é
ligado à doença, como no caso de variante no exon 2 do
gene receptor de glucagon no DMNID [35]. Quando o gene
DETERMINANTES GENÉTICOS
121
candidato for clonado e determinada sua organização intron-exon, torna-se possível procurar diretamente mutações
nos indivíduos afetados. Para genes pequenos, é possível
fazer o sequenciamento direto de todo o gene [36]. Para
genes grandes, pode ser usado um dos métodos de “varredura molecular” destinado a detectar alterações na sequência de nucleotídeos em fragmentos de DNA, como fita simples do polimorfismo conformacional (SSCP) [37] ou análise heterodúplex [38], para localizar a mutação dentro do
gene antes do sequenciamento. Uma vez encontrada a variante, podem ser testadas associação e/ou ligação com diabetes em populações e famílias [35], e poderá ser definido
o perfil clínico dos indivíduos que possuem a variante [39,
40]. Estudos em indivíduos normoglicêmicos levam à definição de defeitos primários precoces da secreção ou ação
da insulina, associados à mutação [39, 41]. A caracterização detalhada dos mecanismos fisiopatológicos da mutação pode ser obtida in vitro após expressão dos alelos mutantes em linhagens de células específicas [42], e in vivo
em animais transgênicos [43-45].
Abordagem do mapeamento de exclusão - O mapeamento
de exclusão é uma abordagem genética comum para traços
monogenéticos [15, 46]. Em princípio, consiste na genotipagem do genoma completo com marcadores polimórficos
anônimos para identificar regiões ligadas à determinada
doença e traçar o mapa das áreas das quais os genes da
doença foram excluídos. Esta abordagem do genoma total
é um novo desafio para a genética das doenças multifatoriais. Para superar as dificuldades devido ao alto grau de heterogeneidade de tais doenças, são essenciais grandes recursos familiares e um mapa de alta densidade de marcadores altamente polimórficos. A França, a Finlândia, os E.U.A
e vários outros países têm reunido coleções de DNA de
centenas de famílias de DMNID, durante os últimos anos.
Atualmente, está disponível para estudos genéticos um mapa
fidedigno dos milhares de micro-satélites (principalmente
repetições CA polimórficas) [16]. Para uma boa chance de
encontrar o locus ligado a DMNID, é necessária a genotipagem de 250-500 marcadores (separados por intervalos
de 10 a 20 cM) em, no mínimo, 300 pares de filhos afetados (e no mínimo 800 pares de filhos são necessários para
confirmar a ligação). É possível ocorrer resultados falsopositivos, devido ao grande número de marcadores testados. Sendo assim, é necessário um critério rigoroso para a
ligação (p < 10-4), em um primeiro estudo, para minimizar
o desvio devido a múltiplos testes. Podem ser usados métodos estatísticos em estudos simulados para determinar o
valor provável do cut-off que representa a ligação para uma
série de marcadores em um dado grupo de pares de filhos.
Uma vez que poucos marcadores candidatos são testados, a
ligação pode ser confirmada em estudos replicados por valor nominal p = 0,01. Por isso, as considerações sobre a
genotipagem limitam a investigação sobre gene de suscetibilidade em diabetes. O desenvolvimento de uma tecnologia automatizada de medida de fragmento de DNA baseada
em fluorescência tem permitido a tipagem de marcadores
micro-satélites, com grande confiabilidade [47].
Esta nova biotecnologia tem sido usada com sucesso para
122 G. Velho
a identificação de locus DMID [48,49], e a genética do
DMNID será certamente beneficiada por este avanço. Contudo, como já foi discutido no caso de MODY, o mapa de
exclusão é apenas a etapa preliminar da identificação e caracterização de genes do diabetes.
Além da análise de pares de filhos em famílias DMNID,
o mapa de exclusão será mais útil para a identificação de
locus de MODY remanescentes, por análise de ligação (25%
das famílias MODY não estão ligadas aos 3 loci conhecidos) [11], e também podem ser usados em estudos de população/associação em coortes inatos isolados de DMNID
e indivíduos controle [2]. O DMNID pode ser menos heterogêneo em comunidades inatas isoladas que em populações nativas, o que poderia diminuir a probabilidade de
observar associação espúria. Portanto, a evidência de associação poderia talvez dever-se ser mais frequentemente ao
desequilíbrio de ligação entre o marcador e o gene ativo de
diabetes do que devido aos resultados falso-positivos.
■ DETERMINANTES GENÉTICOS
DO DMNID : ATUALIZAÇÃO
Apesar da forte evidência de fundo genético, são atualmente conhecidos menos de 10 % dos fatores de riscos genéticos para DMNID, em comparação com 65 % para DMID
[49]. Isto parece ser devido à grande heterogeneidade clínica e genética do DMNID. Tem sido intensamente investigada uma série de DMNID com um modo de herança bemdefinido e forte associação com fatores genéticos, como
MODY ou diabetes de herança materna e surdez (DMID),
resultando em esclarecimentos sobre sua fisiopatologia e
etiologia [8, 39]. Para a série poligênica do DMNID, os
progressos são mais lentos. Os resultados destas investigações serão revisados nas seções seguintes deste artigo.
Genética do MODY - Mutações no gene da glicoquinase
parecem ser a causa mais comum de MODY, uma vez que
na França foram encontradas em aproximadamente 50 %
das famílias investigadas [8, 12]. A glicoquinase fosforila a
glicose à glicose-6-fosfato em células pancreáticas ß e hepatócitos, e tem o papel principal na regulação e integração
do metabolismo da glicose [50]. Foram observadas mais de
40 diferentes mutações GCK [8]. Os estudos têm mostrado
prejuízo na atividade enzimática das proteínas mutantes,
com os decréscimos do Vmax e/ou da afinidade da enzima
pela glicose [42]. Um prejuízo na atividade enzimática do
GCK mutante resulta em decréscimo do fluxo glicolítico
na célula ß [51], o que se reflete in vivo como defeito no
sensor de glicose, levando a uma mudança proporcional na
curva dose-resposta da secreção de insulina induzida por
glicose [52, 53]. Foi observado uma redução na síntese de
glicose pósprandial no fígado [54], sugerindo prejuízo na
fosforilação de glicose hepática. A hiperglicemia crônica
dos pacientes GCK-deficientes é mantida por ambos os
mecanismos. Neste aspecto, a atenuação da expressão da
glicoquinase hepática e pancreática em ratos transgênicos
resulta em defeitos pancreáticos e hepáticos comparáveis
aos observados nos indivíduos GCK-deficientes [43-45]. A
Diabetes & Metabolism
hiperglicemia associada com mutações GCK é geralmente
branda e se desenvolve durante os primeiros anos de vida
(idade precoce de diagnóstico : 12 meses) ; sua penetração
em famílias afetadas é rápida e os indivíduos que possuem
a mutação são geralmente afetados antes da puberdade (G.
Velho e P. Froguel: resultados não publicados).
Em contraste com a hiperglicemia familiar suave devida
à deficiência de glicoquinase, o MODY ligado ao gene do
cromossomo 12q (HNF-1α) é uma forma severa de diabetes, geralmente envolvendo a necessidade de insulina e associada com complicações microvasculares [40]. Neste
caso, indivíduos afetados em uma família isolada, na qual
o MODY está ligado ao locus MODY-1 (HNF-4α) no cromossomo 20 (genealogia RW) também apresentam uma
forma grave de diabetes que requer insulinoterapia em aproximadamente 30 % dos casos e é associada com complicações microvasculares [55]. Em aproximadamente 25 % das
famílias com MODY testadas na França, o diabetes parece
estar ligado ao locus 12q. Esta proporção pode ser maior
em outros países da Europa e nos E.U.A. Foi observado um
defeito na insulina secretora na ausência de resistência à
insulina em indivíduos MODY-3 [41, 56]. Sendo assim, é
provável que o gene causador (HNF-1α) esteja implicado
na função das células pancreáticas ß, tanto em MODY-1
como na deficiência GCK diabética.
Mutações do DNA mitocondrial - Outro exemplo de que a
definição de subgrupo clínico específico de DMNID tem
facilitado a pesquisa genética é o screening (triagem) de
DNA mitocondrial em pacientes com diabetes de herança
materna. Este screening tem levado a identificação da transição A-para-G no gene mitocondrial tRNA Leu(UUR) do
bp3243, que co-segrega com diabetes e surdez nestas famílias [57]. Em algumas populações, esta síndrome MIDD
(diabetes e surdez de herança materna) pode representar 13 % de todos os casos de DMNID [58, 59]. A mesma mutação tem sido observada em pacientes com MELAS, uma
síndrome mitocondrial com miopatia, encefalopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a AVCs (stroke-like),
os quais são geralmente acompanhados por diabetes e surdez [60]. Os mecanismos subjacentes das diferentes expressões fenotípicas (MIDD (diabetes e surdez de herança materna) ou MELAS) são desconhecidos, mas podem ser relacionado com o variável grau de heteroplasmina nos diferentes tecidos.
Detectamos a transição 3243 A-para-G em 5 famílias
caucasianas francesas MIDD (diabetes e surdez de herança
materna) [61, 62], e foi realizada uma avaliação detalhada
da secreção de insulina e insulino-sensibilidade em portadores da mutação que sofreram mudança da tolerância à
glicose de normal para deficiente, para DMNID [39]. Foram encontradas anormalidades na secreção da insulina em
todos os indivíduos testados, incluindo aqueles com tolerância normal à glicose. Os mecanismos fisiopatológicos
que levam ao DMNID e MIDD (diabetes e surdez de herança materna) nesta síndrome são provavelmente complexos e multifatoriais, podendo incluir defeitos na produção
de insulina e toxicidade da glicose, assim como resistência
à insulina. Porém, o defeito na secreção de insulina regula-
Vol. 01, 1997
da pela glicose é uma anormalidade precoce, possivelmente primária nos portadores da mutação. Este defeito provavelmente resulta de redução progressiva da fosforilação
oxidativa nas células ß, causada por acúmulo do DNA mitocondrial mutante. Neste caso, são associadas ao diabetes
várias outras síndromes causadas por pontos de mutações,
deleções ou duplicações de tDNA e caracterizadas por queda
da fosforilação oxidativa [58].
Genética das formas comuns da DMNID - A maioria dos
genes identificados que tem importância nas formas comuns
do DMNID foi encontrada através da abordagem do gene
candidato. Por razões óbvias, os genes insulina e receptor de
insulina estavam entre os primeiros a serem estudados, porém suas contribuições para a suscetibilidade genética do
DMNID parecem ser pequenas. Quase todos os pacientes
DMNID têm uma insulina estruturalmente normal, e têm sido
relatadas mutações nas regiões de codificação do gene insulina (cromossomo11p) em menos de 10 famílias [63]. Porém, mutações na região promotora podem afetar a regulação do gene insulina, levando à queda da transcrição, e hipoinsulinemia absoluta ou relativa. Foi observado um alelo variante do promotor em aproximadamente 5 % dos pacientes
DMNID, americanos negros, em associação com a queda da
atividade da transcrição de 1/3 para ¼ do índice normal [64].
Este alelo mutante promotor de insulina poderia contribuir
com a síntese prejudicada de insulina nesta população. Até
agora, já foram encontradas mais de 50 mutações diferentes
nas regiões de codificação dos genes receptores de insulina
no cromossomo 19p [65]. Porém, os pacientes com estas
mutações raramente apresentam a forma comum de DMNID
mas antes síndromes de severa resistência à insulina associada a leprechaunismo, ou com acantose nigricans, hirsutismo e severa hiperinsulinemia [66].
Tem sido detectadas mutações nas regiões de codificação do gene que codifica o primeiro substrato insulino-receptor para quinase (IRS-1) no cromossomo 2q em populações DMNID dinamarquesas, francesas, finlandesas e indianas do sul [67-69]. Porém, nestas populações, a freqüência das mutações em pacientes diabéticos foi alta mas não
significativamente diferente da freqüência do grupo controle. Somente foi observada uma associação significativa
entre a mutação do codon 972 IRS-1 e o DMNID quando
se combinaram dados de quatro grupos étnicos, aumentando assim o poder de detecção de uma associação positiva
[69]. Outras mutações e polimorfismos no gene IRS-1 foram encontradas associadas com o decréscimo da sensibilidade a insulina em um coorte japonês, e foram observadas com maior frequência em indivíduos DMNID do que
em indivíduos não diabéticos [70]. Porém, a ligação do locus IRS-1 com DMNID foi excluída em um pequeno número de famílias americanas brancas do Utah [71]. Juntos,
estes resultados sugerem que o gene IRS-1 pode atuar como
gene de suscetibilidade para DMNID, o qual não é necessário nem suficiente para a expressão da doença, mas mesmo assim modula o fenótipo dos pacientes, particularmente quando associado à obesidade. De maneira semelhante,
foi observada uma associação entre polimorfismo do gene
DETERMINANTES GENÉTICOS
123
glicogênio sintase do músculo (GSY1) no cromossomo 19q
e foi observado DMNID em uma população finlandesa [72].
A sensibilidade à insulina diminuiu em portadores do alelo
raro, sugerindo que este gene pode influenciar a expressão
do diabetes nestes indivíduos.
Esta associação também foi observada em MIDD (diabetes e surdez de herança materna) japoneses [73], mas não
em franceses [74]. Análise em pares de filhos [75, 76] e a
triagem SSCP das regiões de codificação e promotora [76,
77] excluíram o GYS1 como o principal gene do diabetes
em famílias DMNID caucasianas de Utah, índios Pima e
dinamarqueses. As proteínas Ras são uma família de proteínas GTP-ligantes que desempenha um papel na regulação
do crescimento celular e metabolismo em vários tecidos. O
gene que codifica uma destas proteínas foi encontrado super-expressado no músculo esquelético dos pacientes DMNID [28]. Foi encontrado polimorfismo neste gene RAD
(Ras associado com diabetes) no cromossomo 16q como
associado ao diabetes num pequeno coorte de indivíduos
brancos DMNID americanos [78], mas não no coorte DMNID da Finlândia [79]. Além disso, a ligação com diabetes
foi excluída em famílias de Utah [71]. Estes resultados
aguardam confirmação em outras populações.
Outros genes tem sido implicados na suscetibilidade a
resistência à insulina. Embora não pareçam estar diretamente ligados ou associados ao DMNID, eles podem modular a expressão do diabetes. Um polimorfismo comum
no codon 905 do gene que codifica a subunidade reguladora glicogênio-associada da proteína fosfatase-1 do músculo esquelético foi associado à resistência à insulina e à hipersecreção de insulina em indivíduos dinamarqueses
DMNID [80]. Uma mutação no gene intestinal proteína 2
ácido graxo ligante (FABP2) no cromossomo 4q foi associada ao aumento da ligação ácido graxo, oxidação e resistência à insulina em índios Pima do Arizona [23], o grupo
étnico com a mais alta prevalência de DMNID e resistência
à insulina do mundo. Um ponto de mutação no gene que
codifica o receptor ß 3 adrenérgico foi associado com aumento da capacidade de ganhar peso em populações de indivíduos obesos [5]. A mesma mutação também foi associada com redução do índice metabólico, ao início precoce
do diabetes [81], e ao desenvolvimento de obesidade e resistência à insulina [82] nas duas populações DMNID.
Embora a resistência à insulina seja um fator de risco
para o desenvolvimento de DMNID, a expressão completa
do diabetes provavelmente requer defeitos ou deficiência
da função das células ß [83]. Assim, o DMNID pode ser
considerado como uma falência genética programada da
célula ß para compensar a resistência à insulina genética
ou ambiental [84]. O gene GCK tem sido intensamente investigado em várias populações. Têm sido observadas associações positivas entre o DMNID de início tardio e alelos GCK em americanos negros e crioulos mauritâneos [85],
sugerindo que o locus GCK pode estar implicado no diabetes destas populações. Não foram encontradas mutações nas
regiões de codificação GCK nestes indivíduos ou em outros coortes ou populações, sugerindo que a glicoquinase é
provavelmente o principal gene de suscetibilidade para o
DMNID de início em idade tardia [86]. No entanto, estu-
124 G. Velho
dos em ratos transgênicos têm demonstrado que mutações
contracorrente nas regiões reguladoras do promotor apresentam efeitos drásticos na transcrição [87]. A hipótese de
que algumas formas de diabetes possam estar associadas
com mutações nestas regiões reguladoras é sustentada pela
co-segregação de uma variante da região promotora pancreática em uma família francesa portadora de DMNID de
início tardio [86]. Além disso, foi recentemente demonstrado que esta variante estava associada com a função reduzida da célula ß em indivíduos japoneses-americanos com
tolerância à glicose normal ou prejudicada, e que este defeito progredia durante o período de 5 anos de acompanhamento[88]. Este alelo mutante poderia contribuir para o alto
risco de tolerância anormal à glicose nesta população.
Investigações recentes têm sugerido que dois outros genes candidatos expressos em células ß estão implicados
na suscetibilidade ao DMNID. Foi identificado um único
ponto de mutação no exon2 do gene receptor de glucagon
[35]. Esta mutação foi associada com diabetes em coortes
DMNID da França e da Sardenha [35], da Alemanha [89]
e da Inglaterra [90], mas não em outros coortes da Alemanha [91], da Holanda [92] ou do Japão [93]. Aproximadamente 5% dos indivíduos DMNID testados na França eram
portadores desta mutação, que co-segrega com diabetes
em suas famílias quando a ligação foi avaliada pelo teste
de desequilíbrio de transmissão. Uma análise funcional
do local pós-mutagenesis e transfecção dentro de células
renais de filhotes de hamster mostrou que a afinidade de
ligação do receptor mutante era três vezes menor que a do
receptor wild-type [35]. O mecanismo fisiopatológico associado com a mutação permanece desconhecido mas parece ter relação com a ação insulino-trópica do glucagon.
O fechamento dos canais K+ATP-sensitivos (IKATP) é
a etapa chave da trajetória da exocitose de insulina. IKATP
é composto por duas sub-unidades codificadas pelo gene
locado no 4.5 Kb separado do cromossomo 11p : o receptor
sulfoniluréia (SUR), que acredita ser o sensor ATP/ADP
do IKATP, e o pequeno canal ionico retificado inferiormente
(BIR). O gene SUR chamou pela primeira vez a atenção
quando foi demonstrado que mutações em suas regiões de
codificação eram responsáveis por casos de hiperinsulinemia hipoglicemia familiar persistente em crianças [94]. Esta
observação incentivou vários grupos a investigar seu papel
potencial em pacientes com DMNID. Foi observada uma
associação entre polimorfismo no gene SUR e diabetes em
indivíduos britânicos e americanos DMNID [95], mas nenhuma ligação foi encontrada em pares de filhos mexicanos-americanos [96] e japoneses [97]. Observamos associações destes polimorfismos com o DMNID e a obesidade
em dois coortes de franceses caucasianos [98]. É notório
que a associação com diabetes parece ser dependente do
alto IMC dos indivíduos diabéticos, quando comparado com
os controles. O mecanismo molecular do qual um defeito
no locus SUR poderia contribuir para obesidade e hiperglicemia permanece obscuro, mas pode implicar na secreção
inadequada de insulina nos indivíduos com alto risco para
obesidade e diabetes, devido a outros possíveis aditivos
genéticos e fatores ambientais. Estas observações enfatizam a complexa interação entre obesidade e diabetes.
Diabetes & Metabolism
■ CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS
Todos estes defeitos genéticos juntos justificam apenas
uma baixa porcentagem do total de casos de DMNID. A
maioria dos genes de suscetibilidade para DMNID ainda
não foi descrita. O fato de que o DMNID é uma alteração
geneticamente heterogênea, implica em que vários defeitos primários contribuem para a suscetibilidade à doença.
Parece sensato postular que as combinações de genes deletérios não são as mesmas em DMNID obesos ou magros,
com início precoce ou tardio, em casos esporádicos ou em
pacientes com história familiar bem definida. Vários genes
poderiam participar nas formas de DMNID : genes envolvendo o metabolismo da glicose, sensíveis a glicose ou crescimento de células pancreáticas ß; genes codificadores de
receptores transmembrana de proteína G dupla dos hormônios do eixo entero-insular; genes codificadores de cálcio
ou canais de potássio ou proteínas envolvidas no transporte
vesicular e exocitose de insulina ; genes codificadores de
proteínas envolvidas na ação de insulina nos músculos, adipócitos ou fígado. A clonagem destes genes e a identificação de marcadores polimórficos na vizinhança permitirão
a ligação e a realização de estudos, enquanto a caracterização e o sequenciamento dos genes permitirão seu screening direto quanto a mutações. Novas abordagens, como
mostra de cDNA e clonagem de subtração, podem ser usadas para clonar novos genes codificadores para proteínas
com funções desconhecidas mas com expressão diferenciada nos tecidos dos pacientes e controles [28]. Além disso,
a dissecação genética de hiperglicemia em modelos animais de diabetes permite testar identificação das regiões
candidatas em humanos [19].
Porém, a abordagem do gene candidato tem suas limitações, uma vez que pelo menos alguns genes de suscetibilidade para DMNID são codificados provavelmente por proteínas com funções desconhecidas ou função não implicada no metabolismo da glicose. Assim, é provável que seja
necessária uma estratégia combinada entre o gene candidato e o mapeamento de exclusão para descobrir os determinantes genéticos do DMNID. Já dispomos, hoje em dia, de
todas as ferramentas necessárias para esta tarefa, e a pesquisa do genoma está em desenvolvimento em vários laboratórios. Recentemente, foram relatados resultados satisfatórios em dois estudos. Foi observada forte ligação genética entre o DMNID e marcadores no cromossomo 2q, em
um grupo de pares de filhos mexicanos-americanos [99].
Este gene desconhecido (DMNID-1) poderia explicar mais
de 30 % dos riscos genéticos de desenvolvimento de diabetes nesta população. Também foi relatada uma ligação genética entre o DMNID e marcadores no cromossomo 12q
em um pequeno coorte de famílias finlandesas caracterizado por DMNID de início tardio com defeito na secreção de
insulina [100]. Neste estudo nenhuma ligação foi observada quando todas as famílias do coorte foram testadas juntas, sem estratificação pelo status da insulina secretora. A
região do cromossomo ligado ao diabetes, nestas famílias,
contém o locus MODY-3. É possível que o MODY-3 e este
locus DMNID-2 representem diferentes genes do cromossomo 2. Alternativamente, eles podem representar diferen-
Vol. 01, 1997
tes alelos num único gene. Como estão sendo estudadas
diferentes populações de indivíduos diabéticos de grupos
étnicos específicos (índios Pima, japoneses, índios Tamis,
franceses-caucasianos), é provável que venha a ser mapeada e clonada uma grande variedades de diferentes genes
envolvidos na homeostase da glicose. O objetivo é o rastreamento dos genes do diabetes.
Recentemente, o MODY-3 foi identificado como o gene
codificador do Fator Nuclear alfa 1 do Hepatócito (HNF1α), um fator de transcrição expressado no fígado, ilhotas
pancreáticas e outros tecidos (Yamagata et al. Nature, 1996,
384, 455-458). Foram encontradas várias mutações diferentes no HNF-1α em famílias MODY em várias populações. Simultaneamente, o MODY-1 foi identificado como
o gene codificador do Fator Nuclear alfa 4 do hepatócito
(HNF-4α), um membro da super-família do receptor hormonal de esteróide/tiróide e regulador contra corrente da
expressão do HNF-1α (Yamagata et al. Nature, 1996, 384,
458-460). Uma mutação sem sentido (Q268X) foi encontrada como cosegregada com o MODY na genealogia RW.
BIBLIOGRAFIA
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
DeFronzo RA. The triumvirate : B-cell, muscle, liver. A collusion
responsible for NIDDM. Diabetes, 1988, 37, 667-687.
Turner RC, Hattersley AT, Shaw JTE, Levy JC. Type II diabetes :
clinical aspects of molecular biological studies. Diabetes, 1995,
44, 1-10.
Taylor SI, Accili D, Imai Y. Insulin resistance or insulin deficiency : which is the primary cause of NIDDM ? Diabetes, 1994, 43,
735-740.
Hamman RF. Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NlDDM). Diabetes Metab Rev,
1992, 8, 287-338.
Clément K, Vaisse C, Manning BS et al. Genetic variation in the
ß(3)-adrenergic receptor and an increased capacity to gain weight
in patients with morbid obesity. N Engl J Med, 1995, 333, 352-354.
Carmelli D, Cardon LR, Fabsitz R. Clustering of hypertension, diabetes, and obesity in adult male twins : same genes or same environments ? Am J Hum Genet, 1994, 55, 566-573.
Froguel P, Velho G, Passa P, Cohen D. Genetic determinants of
non-insulin-dependent diabetes mellitus : lessons learned from family studies. Diab Metab, 1993, 19, 1-10.
Velho G, Froguel P. MODY genes, MODY and NIDDM. Diab
Metab, 1997, 23, (in press).
Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, et al. The glucokinase locus on
chromosome 7p is closely linked to early onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature, 1992, 356, 162-164.
Bell GI, Xiang KS, Newman MV et al. Gene for non-insulin-dependent diabetes mellitus (maturity onset diabetes of the young
subtype) is linked to DNA polymorphism on chromosome 20q. Proc
Natl Acad Sci USA, 1991, 88, 1484-1488.
Vaxillaire M, Boccio V, Philippi A et al. A gene for maturity onset
diabetes of the young (MODY) maps to chromosome 12q. Nature
Genetics, 1995, 9, 418-423.
Froguel P, Zouali H, Vionnet N et al. Familial hyperglycemia due
to mutations in glucokinase : definition of a subtype of diabetes
mellitus. N Engl J Med, 1993, 328, 697-702.
Lathrop M, Lalouel JM, Julier C, Ott J. Multilocus linkage analysis
in humans : detection of linkage and estimation of recombination.
Amer J Hum Genet, 1985, 37, 482-498.
Risch N. Genetic linkage : interpreting Lod Scores. Science, 1992,
255, 803-804.
DETERMINANTES GENÉTICOS
15
16
17
18
125
Orkin SH. Reverse genetics and human disease. Cell, 1986,
47, 845-850.
Gyapay G, Morissette J, Vignal A et al. The 1993-1994 Généthon human genetic linkage map. Nature Genet, 1994, 7, 246339.
Botstein D, White RL, Skolnick M, Davis RW. Construction of
a genetic linkage map in man using restriction fragment length polymorphisms. Am J Hum Genet, 1980, 32, 314-331.
Bellanné-Chantelot C, Lacroix B, Ougen P, et al. Mapping the
whole human genome by fingerprinting Yeast Artificial Chromosomes. Cell, 1992, 70, 1059-1068.
19
Gauguier D, Froguel P, Parent V et al. Chromosomal mapping of
genetic loci associated with non-insulin-dependent diabetes in
the GK rat. Nature Genet, 1996, 12, 38-43.
2 0 Cook JTE, Page RCL, O’Rahilly S, et al. Availability of TypeII diabetic families for detection of diabetes susceptibility genes. Diabetes, 1993, 42, 1536-1543.
2 1 McCarthy MI, Froguel P, Hitman GA. The genetics of noninsulin-dependent diabetes mellitus : tools and aims. Diabetologia, 1994, 37, 959-968.
2 2 Ghosh S, Schork NJ. Genetic analysis of NIDDM : the study of
quantitative traits. Diabetes, 1996, 45, 1-14.
23 Baier LJ, Sacchettini JC, Knowler WC et al. An amino acid substitution in the human intestinal fatty acid binding protein is associated with increased fatty acid binding, increased fat oxidation, and
insulin resistance. J Clin Invest, 1995, 95, 1281-1287.
24 Bingley PJ, Colman P, Eisenbarth GS, et al. Standardization of
IVGTT to predict IDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 1313-1316.
25 DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique : a
method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol, 1979, 237, 214-223.
26 Hovorka R, Jones RH. How to measure insulin secretion. Diabetes
Metab Rev, 1994, 10, 91-117.
27 Scheen AJ, Paquot N, Castillo MJ, Lefebvre PJ. How to measure
insulin action in vivo. Diabetes Metab Rev, 1994, 10, 151-188.
28 Reynet C, Kahn CR. Rad-a member of the ras family overexpressed in muscle of Type-II diabetic humans. Science, 1993, 262, 14411444.
29 Weeks DE, Lange K. The affected pedigree member method of
linkage analysis. Am J Hum Genet, 1988, 42, 315-326.
30 Holman P. Asymptomatic properties of affected sib-pair linkage
analysis. Am J Hum Genet, 1993, 52, 362-374.
31 Cook JTE, Hattersley AT, Levy JC, et aL Distribution of type 2
diabetes in nuclear families. Diabetes, 1993, 42, 106-112.
32 Cox NJ, Bell GI. Disease associations : chance, artifact, or susceptibility genes ? Diabetes, 1989, 38, 947-950.
33 Spielman RS, McGinnis RE, Ewens WJ. Transmission test for linkage disequilibrium : the insulin gene region and insulin-dependent
diabetes mellitus (IDDM). Am J Hum Genet, 1993, 52, 506-516.
34 Bennett ST, Lucassen AM, Gough SCL, et al. Susceptibility to human type 1 diabetes at IDDM2 is determined by tandem repeat
variation at the insulin gene minisatellite locus. Nature Genetics,
1995, 9, 284-292.
35 Hager J, Hansen L, Vaisse C, et al. A missence mutation in the
glucagon receptor gene is associated with NIDDM. Nature Genetics, 1995, 9, 299-304.
36 Nishi M, Bell GI, Steiner DF. Islet amyloid polypeptide (amylin) :
no evidence of an abnormal precursor sequence in 25 type 2 (noninsulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia, 1990, 33, 628630.
37 Orita M, Suzuki Y, Sekiya T, Hayashi K. Rapid and sensitive detection of point mutations and DNA polymorphisms using the polymerase chain reaction. Genomics, 1989, 5, 874-879.
38 White MB, Carvalho M, Derse D, O’Brien SJ. Detecting single
base substitutions as heteroduplex polymorphisms. Genomics, 1992,
12, 301-306.
39 Velho G, Byrne MM, Clément K et al. Clinical phenotypes, insulin
126 G. Velho
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
secretion and insulin sensitivity in kindreds with maternally
inherited diabetes and deafness due to mitochondrial tRNALeu (UUR) gene mutation. Diabetes, 1996, 45, 478-487.
Velho G, Vaxillaire M, Boccio V, Charpentier G, Froguel P.
Diabetes complications in NIDDM kindreds linked to the
MODY-3 locus on chromosome 12q. Diabetes Care, 1996, 19
(in press).
Velho G, Pueyo ME, Vaxillaire M, Clément K, Froguel P, Robert J-J. Assessment of insulin secretion and sensitivity in carriers of the diabetes susceptibility haplotype at the MODY-3
locus Abstract. Diabetes, 1996, 45 (suppl. 2), 297.
Gidh-Jain M, Takeda J, Xu LZ, et al. Glucokinase mutations
associated with non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus have decreased enzymatic activity : implications for structure/function relationships. Proc Natl Acad Sci USA, 1993,
90, 1932-1936.
Efrat S, Leiser M, Wu YJ et al. Rybozyme-inediated attenuation of pancreatic ß-cell glucokinase expression in transgenic
mice results in impaired glucose-induced insulin secretion.
Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91, 2051-2055.
Grupe A, Hultgren B, Ryan A, Ma YH, Bauer M, Stewart TA.
Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic ß cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis.
Cell, 1995, 83, 69-78.
Bali D, Svetlanov A, Lee HW, et al. Animal model for maturity-onset diabetes of the young generated by disruption of the
mouse glucokinase gene. J Biol Chem, 1995, 270, 2146421467.
Wainwright B, Scambler P, Schmidtke J et al. Localization of
cystic fibrosis to human chromosome 7cen-q22. Nature, 1985,
318, 384-386.
Reed PW, Davies JL, Copeman JB et al. Chromosome-specific
microsatellite sets fluorescence-based semi-automated genome
mapping. Nature Genet, 1994, 7, 390-395.
Hashimoto L, Habita C, Beressi JP et al. Genetic mapping of a
susceptibility locus for insulin-dependent diabetes mellitus on chromosome 11q. Nature, 1994, 371, 161-164.
Davies JL, Kawaguchi Y, Bennett ST et al. A genome-wide search
for human type 1 diabetes susceptibility genes. Nature, 1994, 371,
130-136.
Matschinsky FM. A lesson in metabolic regulation inspired by the
glucokinase glucose sensor paradigm. Diabetes, 1996, 45, 223-241.
Sturis J, Kurland IJ, Byrne MM et al. Compensation in pancreatic
ß-cell function in subjects with glucokinase mutations. Diabetes,
1994, 43, 718-723.
Velho G, Froguel P, Clément K et al. Primary pancreatic ß-cell secretory defect caused by mutations in the glucokinase in kindreds
of maturity onset diabetes of the young. Lancet, 1992, 340, 444448.
Byrne MM, Sturis J, Clément K, et al. Insulin secretory abnormalities in subjects with hyperglycemia due to glucokinase mutations.
J Clin Invest, 1994, 93, 1120-1130.
Velho G, Petersen KF, Perseghin G, et al. Impaired hepatic glycogen synthesis in glucokinase-deficient (MODY-2) subjects. J Clin
Invest, 1996, 98, 1755-1761.
Fajans SS, Bell GI, Bowden DW, Halter JB, Polonsky KS. Maturity-onset diabetes of the young. Life Science, 1994, 55, 413-422.
Byrne M, Sturis J, Menzel S, et al. Altered insulin secretory responses to glucose in subjects with mutations in the MODY3 gene
on chromosome 12q Abstract. Diabetes, 1996, 45 (suppl. 2), 76.
van den Ouweland JMW, Lemkes HHPJ, Ruitenbeek W et al. Mutation in mitochondrial tRNALeu(UUR) gene in a large pedigree
with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness.
Nature Genet, 1992, 1, 368-371.
Gerbitz KD, Van den Ouweland JMW, Maassen JA, Jaksch M.
Mitochondrial diabetes mellitus : a review. BBA – Mol Basis Dis,
1995, 1271, 253-260.
Kadowaki T, Kadowaki H, Mori Y et al. A subtype of DiabetesMellitus associated with a mutation of mitochondrial DNA. N Engl
J Med, 1994, 330, 962-968.
Diabetes & Metabolism
6 0 Goto Y, Horai S, Matsuoka T, et al. Mitochondrial myopathy,
encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS) : a correlative study of clinical features and mitochondrial DNA mutation. Neurology, 1992, 42, 545-550.
6 1 van den Ouweland JMW, Lemkes HHPJ, Trembath RC et al.
Maternally inherited diabetes and deafness is a distinct subtype of diabetes and associates with a single point mutation in
the mitochondrial tRNALeu (UUR) gene. Diabetes, 1994, 43,
746-751.
6 2 Vionnet N, Passa P, Froguel P. Prevalence of mitochondrial
gene mutations in families with diabetes mellitus. Lancet, 1993,
342, 1429-1430.
6 3 Haneda M, Polonsky KS, Bergenstal RM, et al. Familial hyperinsulinemia due to a structurally abnormal insulin : definition
of an emerging new clinical syndrome. N Engl J Med, 1984,
310, 1288-1294.
6 4 Olansky L, Welling C, Giddings S et al. A variant insulin
promoter in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin
Invest, 1992, 89, 1596-1602.
6 5 Taylor SI. Molecular mechanisms of insulin resistance : lessons from patients with mutations in the insulin-receptor gene.
Diabetes, 1992, 41, 1473-1490.
6 6 Flier JS. Syndromes of insulin resistance : from patient to gene
and back again. Diabetes, 1992, 41, 1207-1219.
6 7 Almind K, Bjorbaek C, Vestergaard H, Hansen T, Echwald S,
Pedersen O. Aminoacid polymorphisms of insulin receptor
substrate-1 in Non-Insulin-Dependent Diabetes-Mellitus. Lancet, 1993, 342, 828-832.
6 8 Hager J, Zouali H, Velho G, Froguel P. Insulin receptor substrate (IRS-1) gene polymorphisms in French NIDDM families.
Lancet, 1993, 342, 1430.
6 9 Hitman GA, Hawrami K, Mccarthy MI et al. Insulin receptor
substrate-1 gene mutations in NIDDM ; implications for the
study of polygenic disease. Diabetologia, 1995, 38, 481-486.
7 0 Ura S, Araki E, Kishikawa H, et al. Molecular scanning of the
insulin receptor substrate-1 (IRS-1) gene in Japanese patients
with NIDDM : identification of five novel polymorphisms.
Diabetologia, 1996, 39, 600-608.
7 1 Elbein SC, Chiu KC, Hoffman MD, Mayorga RA, Bragg KL,
Leppert MF. Linkage analysis of 19 candidate regions for
insulin resistance in familial NIDDM. Diabetes, 1995, 44, 12591265.
7 2 Groop LC, Kankuri M, Schalin-Jäntti C et al. Association between polymorphism of the glycogen synthase gene and noninsulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 328,
10-14.
7 3 Kuroyama H, Sanke T, Ohagi S, Furuta M, Furuta H, Nanjo K.
Simple tandem repeat DNA polymorphism in the human glycogen
synthase gene is associated with NIDDM in Japanese subjects. Diabetologia, 1994, 37, 536-539.
74 Zouali H, Velho G, Froguel P. Polymorphism of glycogen-synthase
gene and non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med,
1993, 328, 1568.
75 Elbein SC, Hoffman M, Ridinger D, Otterud B, Leppert M. Description of a second microsatellite marker and linkage analysis of
the muscle glycogen synthase locus in familial NIDDM. Diabetes,
1994, 43, 1061-1065.
76 Majer M, Mott DM, Mochizuki H, et al. Association of the glycogen synthase locus on 19q13 with NIDDM in Pima Indians. Diabetologia, 1996, 39, 314-321.
77 Bjorbaek C, Echwald SM, Hubricht P et al. Genetic variants in
promoters and coding regions of the muscle glycogen synthase and
the insulin-responsive GLUT4 genes in NIDDM. Diabetes, 1994,
43, 976-983.
78 Doria A, Caldwell JS, Ji LN, et al. Trinucleotide repeats at the rad
locus : allele distributions in NIDDM and mapping to a 3-cM region on chromosome 16q. Diabetes, 1995, 44, 243-247.
79 Orho M, Carlsson M, Kanninnen T, Groop LC. Polymorphism at
the rad gene is not associated with NIDDM in Finns. Diabetes,
1996, 45, 429-433.
80 Hansen L, Hansen T, Vestergaard H, et al. A widespread amino
Vol. 01, 1997
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
acid polymorphism at codon 905 of the glycogen-associated
regulatory subunit of protein phosphatase-l is associated with
insulin resistance and hypersecretion of insulin. Hum Mol
Genet, 1995, 4, 1313-1320.
Walston J, Silver K, Bogardus C et al. Time of onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in
the ß(3)-adrenergic-receptor gene. N Engl J Med, 1995, 333,
343-347.
Widen E, Lehto M, Kanninen T, Walston J, Shuldiner AR,
Groop LC. Association of a polymorphism in the ß(3)-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance
syndrome in Finns. N Engl J Med, 1995, 333, 348-351.
Yki-Jarvinen H. Role of insulin resistance in the pathogenesis
of NIDDM. Diabetologia, 1995, 38, 1378-1388.
Polonsky KS, Sturis J, Bell GI. Non-insulin-dependent diabetes mellitus-a genetically programmed failure of the ß cell to
compensate for insulin resistance. N Engl J Med, 1996, 334,
777-783.
Permutt MA, Chiu KC, Tanizawa Y. Glucokinase and NIDDM :
a candidate gene that paid off. Diabetes, 1992, 41, 13671372.
Zouali H, Vaxillaire M, Lesage S et al. Linkage analysis and
molecular scanning of the glucokinase gene in NIDDM families. Diabetes, 1993, 42, 1238-1245.
Shelton KD, Franklin AJ, Khoor A, Beechem J, Magnuson
MA. Multiple elements in the upstream glucokinase promoter
contribute to transcription in insulinoma cells. Mol Cell Biol,
1992, 12, 4578-4589.
Stone LM, Kahn SE, Fujimoto WY, Deeb SS, Porte D, Jr. A
variant at position –30 of the ß-cell glucokinase gene promoter is associated with reduced ß-cell function in middle-aged
Japanese-American men. Diabetes, 1996, 45, 422-428.
Poller W, Breizel RG, Bollen CC, Merklein F, Froguel P, Hager
J. Association of a glucagon receptor mutation in German
patients with familial NIDDM. (Abstract). Diabetes, 1996, 45
(suppl.2), 231.
Gough SCL, Saker PJ, Pritchard LE et al. Mutation of the
glucagon receptor gene and diabetes mellitus in the UK : asso-
DETERMINANTES GENÉTICOS
127
ciation or founder effect ? Hum Mol Genet, 1995, 4, 16091612.
9 1 Jaksch M, Hofmann S, Gerbitz KD. Glucagon receptor gene
mutation in NIDDM. Diabetologia, 1996, 39, 248.
9 2 Thart LM, Stolk RP, Jansen JJ, Grobbee DE, Lemkes HHPJ,
Maassen JA. Absence of the Gly(40)-Ser mutation in the glucagon receptor among diabetic patients in the Netherlands.
Diabetes Care, 1995, 18, 1400-1401.
9 3 Fujisawa T, Ikegami H, Yamato E et al. A mutation in the
glucagon receptor gene (Gly40Ser) : heterogeneity in the association with diabetes mellitus. Diabetologia, 1995, 38, 983985.
9 4 Thomas PM, Cote GJ, Wohllk N et al. Mutations in the sulfonylurea receptor gene in familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Science, 1995, 268, 426-429.
9 5 Inoue H, Ferrer J, Welling CM, et al. Sequence variants in the
sulfonylurea receptor (SUR) gene are associated with noninsulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) in Caucasians.
Diabetes, 1996, 45 (in press).
9 6 Stirling B, Cox NJ, Bell GI, Hanis CL, Spielman RS, Concannon P. Linkage studies in NIDDM with markers near the sulphonylurea receptor gene. Diabetologia, 1995, 38, 1479-1481.
9 7 Yasuda K, Sakura H, Mori Y et al. No evidence for mutations
in a putative subunit of the ß cell ATP-sensitive potassium
channel (K-ATP Channel) in Japanese NIDDM patients. Biochem Biophys Res Commun, 1995, 211, 1036-1040.
9 8 Hani EH, Clément K, Velho G et al. Genetic studies of the
sulfonylurea receptor gene locus in NIDDM and in morbib
obesity among French Caucasians. Diabetes, 1997, 46 (in
press).
9 9 Hanis CL, Boerwinkle E, Chakraborty R et al. A genome-wide
search for human non-insulin dependent (type 2) diabetes
genes reveals a major susceptibility locus on chromosome 2.
Nature Genet, 1996, 13, 161-166.
100 Mahtani MM, Widén E, Lehto M et al. Mapping of a gene for
type 2 diabetes associated with an insulin secretion defect by a
genome scan in Finnish families. Nature Genet, 1996, 14, 9094.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 128 - 134
Artigo original
EFEITOS DA SOBRECARGA DE TRIPTOFANO NO
METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS EM
PACIENTES DIABÉTICOS TIPO 1
V. Fierabracci (1), M. Novelli (1), A.M. Ciccarone (2), P. Masiello (1),
L. Benzi (2), R. Navalesi (2), E. Bergamini (1)
RESUMO
A tolerância à uma sobrecarga de triptofano oral (50 mg/kg de peso corporal) foi
avaliada em um grupo de 15 pacientes diabéticos insulino-dependentes, de
ambos os sexos, com mal controle metabólico. O triptofano era
fluorimetricamente medido e o nível plasmático dos outros aminoácidos
fisiológicos era determinado por HPLC. A relação entre a concentração plasmática
de cada aminoácido neutro de cadeia grande (AANCG) e a soma dos outros foi
calculada para servir como índice para o transporte competitivo destes
aminoácidos no cérebro. Os resultados mostraram que após a sobrecarga de
triptofano, os níveis plasmáticos em pacientes diabéticos aumentou menos que
em controles saudáveis, sugerindo um catabolismo hepático aumentado deste
aminoácido (como relatado para animais diabéticos). Foram observadas pequenas
mudanças nas concentrações plasmáticas pós-sobrecarga de outros aminoácidos.
Porém, o incremento na relação de triptofano/AANCG em controles (basal, 0,12
± 0,01; 120 min após sobrecarga, 0,89 ± 0,04; 240 min, 0,51 ± 0,03), foi
acentuadamente atenuado em pacientes diabéticos (basal, 0,11 ± 0,01, sem
significado; 120 min, 0,46 ± 0,04, p < 0,01; 240 min, 0,31 ± 0,04, p < 0,01). As
variações observadas de alguns aminoácidos depois a sobrecarga de triptofano
eram ligeiramente maiores em controles que em indivíduos diabéticos. Estas
diferenças, que podem acontecer em menor proporção depois de uma dieta rica
em proteínas, poderiam modificar a disponibilidade dos precursores de aminoácidos
para a síntese de neurotransmissores pelo cérebro. Assim, como acontece em
certas espécies animais, um prejuízo no acúmulo de triptofano e serotonina no
cérebro pode acontecer em pacientes diabéticos, como resultado de um controle
metabólico alterado do triptofano. Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 128-134.
SUMMARY
Tolerance to an oral tryptophan load (50 mg/kg body weight) was evaluated in a
group of 15 insulin-dependent diabetic patients of both sexes in poor metabolic
control. Tryptophan was measured fluorometrically, and the plasma levels of the
other physiological amino acids were determined by HPLC. The ratio of the plasma
concentration of each large neutral amino acid (LNAA) to the sum of the others
was calculated to serve as an index for the competitive transport of these amino
acids into the brain. The results show that post-loading plasma tryptophan levels
in diabetic patients increased less than in healthy controls, suggesting enhanced
liver catabolism of this amino acid (as reported for diabetic animals). Small changes were observed in the post-loading plasma concentrations of other amino
acids. Therefore, the increment in the tryptophan/LNAA ratio in controls (basal,
0.12 ± 0.01 ; 120 min after the load, 0.89 ± 0.04 ; 240 min, 0.51 ± 0.03) was greatly
attenuated in diabetic patients (basal, 0.11 ± 0.01, NS ; 120 min, 0.46 ± 0.04,
p < 0.01 ; 240 min, 0.31 ± 0.04, p < 0.01). Post-loading excursions in some other
ratios were slightly larger in control than diabetic subjects. These differences,
which may occur to a lesser extent after a protein-rich meal, could modify the
availability of precursor amino acids to the brain for synthesis of
neurotransmitters. Thus, as happens in certain animal species, an impairment
of the post-absorptive accumulation of tryptophan and serotonin in the brain
may occur in diabetic patients as a result of altered metabolic disposal of
tryptophan. Diabetes & Metabolism, 1996, 22, 51-56.
Unitermos: diabetes mellitus insulino-dependente, metabolismo de aminoácidos,
triptofano, aminoácidos neutros de cadeias grandes.
Key-words : insulin-dependent diabetes mellitus, amino acid metabolism,
tryptophan, large neutral amino acids.
✍
(1) Istituto di Patologia Generale, via Roma 55 – Scuola Medica, 56126 Pisa, Itália (2) Cattedra di malattie del Metabolismo,
Istituto di Clinica Medica II, Universita de Pisa, 56126, Pisa,
Itália
: P. Masiello, Istituto di Patologia Generale, via Roma
55 – Scuola Medica, 56126 Pisa, Itália. Tel : +39 50 560506, Fax
: +39 50 550 306
Vol. 03, 1997
N
o diabetes mellitus, o metabolismo do aminoácido pode estar alterado como resultado da deterioração da secreção da insulina
e/ou da sua ação em tecidos periféricos. As
concentrações plasmáticas de aminoácidos
de cadeias ramificadas (AACR) estão normalmente aumentadas em diabetes [1, 2], devido à alteração da sua
captação e utilização ou sua liberação pelos tecidos [3].
Desde que os AACRs compartilham um mecanismo de
transporte pela barreira hemato-encefálica com outros aminoácidos neutros de cadeias grandes (AANCGs) [4], mudanças na captação do triptofano, fenilalanina e tirosina
no cérebro podem acontecer durante o diabetes e possivelmente podem induzir modificações nas concentrações
cerebrais destes aminoácidos, que são os precursores dos
neurotransmissores serotonina e catecolaminas. Assim, a
disponibilidade do triptofano plasmático, como também
a administração de triptofano, podem influenciar os níveis cerebrais de triptofano e a síntese de serotonina, tanto em roedores [5-7], quanto em primatas [8]. Também,
deve ser considerado que o metabolismo do triptofano pode
sofrer modificações durante o diabetes. Em ratos tratados
com streptozotocin, a taxa do catabólito hepático deste
aminoácido aumenta in vitro [9] e in vivo, após a sobrecarga de triptofano [7]. Num estudo posterior, uma sobrecarga de triptofano foi administrada diferentemente em
animais diabéticos e em controles, levando a captações
diferentes de AANCGs no cérebro [7].
Baseados nestes resultados experimentais e considerando os dados limitados disponíveis para o homem, investigamos a tolerância de uma sobrecarga oral de triptofano em um grupo de pacientes diabéticos tipo 1 (insulino-dependentes). Medimos as concentrações plasmáticas
de aminoácidos fisiológicos, inclusive triptofano e seu
produto metabólico, a cinurenina, nestes pacientes e em
controles saudáveis. Foram determinadas também as excreções urinárias de triptofano e cinurenina. Calculamos
as relações plasmáticas de cada AANCG e a soma dos
outros, em indivíduos não-diabéticos e diabéticos, para
obter um índice útil para o transporte competitivo de cada
AANCG no cérebro [10].
■ PACIENTES E MÉTODOS
Quinze pacientes de ambos os sexos com diabetes mellitus tipo 1 e nove indivíduos saudáveis de controle de ambos os sexos, igualados para idade e índice de massa corporal (IMC), foram incluídos no estudo (Tabela 1). Em
todos os pacientes, o diabetes tinha ocorrido antes de
30 anos de idade e a insulinaterapia foi iniciada dentro de
um ano após o diagnóstico. Todos os pacientes estavam
com mal controle metabólico (HbA1c 10,1 ± 0,7 %). A
insulinoterapia foi executada por um regime de múltiplas
injeções, que consistia na administração de doses de insulina de ação curta em bolus, antes do café da manhã, almoço e jantar, e com uma dose suplementar de insulina de
ação intermediária à noite. As doses diárias médias de insulina eram 38,5 ± 6 e 12 ± 4 IU, para a insulina de ação
EFEITOS DA SOBRECARGA DE TRIPTOFANO
129
TABELA 1 - Características dos indivíduos do estudo.
Relação de sexo (M/F)
Idade (anos)
Duração da doença (anos)
Índice de massa
corporal (kg/m2)
Glicose plasmática (mg/dl)
HbA1c (%)
Indivíduos
Saudáveis
(n = 9)
Pacientes
diabéticos
(n = 15)
4/5
6/9
32 ± 3
39 ± 4
–
12,0 ± 4,3
24,0 ± 3,2
24,6 ± 2,2
74 ± 4
228 ± 10 *
4,9 ± 0,5
10,1 ± 0,7 **
Valores = médias ± DP. * p < 0,01 vs indivíduos saudáveis (T-Teste de
Student para dados não pareados). ** Os valores referenciais para HbA1c
são de 4 a 6,1 %.
curta e o suplementar de ação intermediária, respectivamente. A insulina suplementar de ação intermediária foi
retirada 36 h antes do estudo. Por razões éticas, foi descontinuada a insulina de ação curta 12 h antes do estudo.
Como o tempo de ação das preparações de insulina se estendem, até 8 h para a insulina de ação curta e 14 h para a
insulina suplementar de ação intermediária [11], os pacientes podem ser considerados totalmente insulino-deficientes, durante o estudo. Testes rotineiros de funções hepáticas e renais estavam normais em ambos os grupos, de
diabéticos e controles. Os indivíduos foram informados
da natureza, do propósito e dos possíveis efeitos colaterais envolvidos no estudo, antes que eles dessem o seu
consentimento em participar.
Protocolos Experimentais - Todos os indivíduos foram
estudados após a sobrecarga, às 8 h da manhã, depois de
12 a 14 h de jejum noturno. Controles e indivíduos diabéticos receberam triptofano por via oral (50 mg/kg de
peso corporal) dissolvido em um copo de bebida sabor
laranja adoçada com sacarina. Alguns dos indivíduos de
ambos os grupos, reclamaram de sonolência moderada,
dentro das primeiras três horas depois de ingestão de triptofano. Amostras de sangue foram colhidas logo antes e
30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 e 360 min após sobrecarga. Urina foi coletada uma vez antes (período de 24 h
pré-sobrecarga) e duas vezes após sobrecarga (períodos
de 0 a 6 h e 6 a 24 h pós-sobrecarga). O plasma foi separado por centrifugação, aliquotado e armazenado a -20°C
até ser analisado.
Procedimentos Analíticos - Todas as amostras de plasma e
urina foram usadas para a determinação do triptofano por
um método fluorimétrico [12] e da cinurenina pela técnica
130 V. Fierabracci
Diabetes & Metabolism
espectofotométrica de Joseph e Risby [13]. Em 4 e 7 amostras de plasma de indivíduos controle e diabéticos, respectivamente, as concentrações fisiológicas dos aminoácidos
foram medidas aos 0, 120, 240 e 300 min após sobrecarga
de triptofano por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho - CLAD (High Performance Liquid Chromatography HPLC) usando um sistema Waters gradient HPLC system
(Waters Associates, Milford, MA., USA) [14]. As amostras foram desproteinizadas através de ultrafiltração, usando uma membrana Millipore PLGC, em um dispositivo
Amicon Centricon, e após serem secadas à vácuo, foram
submetidas a uma derivação de pré-coluna com fenil isotiocianato. O derivado de aminoácido feniltiocarbamil resultante foi separado em uma coluna de fase invertida
(30 cm x 3,9 mm), imersa em um banho-maria à 46 °C e
espectofometricamente detectado à 254 nm.
Análise Estatística - Dados no texto, tabelas e figuras são
expressos como médias ± DP. A análise estatística dos valores plasmáticos de triptofano e cinurenina (Fig. 1 e 2) foi
executada usando o teste de ANOVA, para medidas repetidas, seguida pelo T-Teste de Student para dados não pareados, para demonstrar qualquer diferença significativa
(p < 0,01) nos valores pós-sobrecarga entre indivíduos saudáveis e diabéticos. O significado estatístico das diferenças
nas relações das concentração plasmáticas de AANCGs também foi avaliado por ANOVA. O limiar significativo foi
fixado em p < 0,05 em todos os casos.
■ RESULTADOS
400
40
300
30
PLASMA CINURENINA (nmol / ml)
PLASMA TRIPTOFANO (nmol / ml)
A Figura 1 mostra que as concentrações plasmáticas de
triptofano em pacientes diabéticos não eram significativa-
mente diferentes dos controles, no estado basal, e aumentaram numa taxa semelhante, durante o período de absorção
após a sobrecarga de triptofano, alcançando um platô semelhante aos 90 min. Elas se tornaram significativamente
mais baixas que aquelas dos controles até 4 h depois da
administração do aminoácido, antes de se aproximar dos
níveis dos controles às 5 e 6 h, após sobrecarga. Em pacientes diabéticos, os níveis plasmáticos de cinurenina póssobrecarga (Fig. 2) também divergiram dos observados no
grupo de controle, mas só se tornaram significativamente
menor às 4 e 5 h.
A excreção urinária pré-sobrecarga de triptofano e cinurenina (Tabela 2) estava mais alta em pacientes diabéticos
que em controles. Em seguida a ingestão de aminoácido, a
excreção de triptofano sempre foi exuberante em pacientes
diabéticos, considerando que excreção de cinurenina aumentou muito rapidamente em controles (Tabela 2).
A Tabela 3 mostra as concentrações plasmáticas fisiológicas de aminoácidos antes e depois do bolus de triptofano (foram omitidas medidas aos 300 min para simplificar). Em controles, só as concentrações de tirosina estavam significativamente reduzidas aos 120 min, no que diz
respeito aos valores pré-sobrecarga. Em pacientes diabéticos, esta diminuição não estava aparente às 2 h, mas foram observadas mudanças significativas em hidroxiprolina, taurina, tirosina, metionina e ornitina 240 min após
sobrecarga de triptofano. A comparação entre indivíduos
controle e diabéticos mostrou que o aumento típico de
AACR ocorreu em condições basais para os últimos. Após
a ingestão de triptofano, os níveis de AACR em pacientes
diabéticos permaneceram altos, enquanto que taurina, arginina e prolina diminuíram aos 240 min, em relação aos
controles. A tirosina era significativamente mais alta em
diabéticos que em indivíduos controle aos 120 min, es-
200
100
0
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
TEMPO (horas)
FIG. 1 - Níveis plasmáticos de triptofano depois da administração oral
(50 mg/kg) em indivíduos controle saudáveis (•–•) e indivíduos diabéticos tipo 1 (0—0). Valores são a média ± DP de 9 e 15 casos, respectivamente. * p < 0,05, ** p < 0,01 vs controles (T-Teste de Student para dados não pareados).
0
1
2
3
4
5
6
TEMPO (horas)
FIG. 2 - Níveis plasmáticos de cinurenina depois da administração oral
(50 mg/kg) em indivíduos controle saudáveis (•–•) e indivíduos diabéticos tipo 1 (0—0). Valores são a média ± DP de 9 e 15 casos, respectivamente. * p < 0,05, ** p < 0,01 vs controles (T-Teste de Student para dados não pareados).
Vol. 03, 1997
EFEITOS DA SOBRECARGA DE TRIPTOFANO
131
TABELA 2 - Excreções urinárias de triptofano e cinurenina após sobrecarga oral de triptofano (50 mg/kg) em pacientes diabéticos tipo 1 e controles não
diabéticos.
Tempo de intervalo
da coleta de urina
Excreção de triptofano
(mg/h)
Excreção de cinurenina
(mg/h)
Controles
(n = 9)
Diabéticos
(n = 15)
Controles
(n = 9)
Diabéticos
(n = 15)
24 h antes da sobrecarga
0,66 ± 0,09
1,63 ± 0,14**
0,10 ± 0,01
0,15 ± 0,01**
0-6 h após sobrecarga
2.10 ± 0,30
4,13 ± 0,36**
7,78 ± 1,9
3,79 ± 0,70**
6-24 h após sobrecarga
0,80 ± 0,13
1,27 ± 0,14**
0,47 ± 0,09
0,23 ± 0,04 *
Valores = médias ± DP. * p < 0,05. ** p < 0,01 vs indivíduos controle (T-Teste de Student para dados não pareados). A diurese foi maior que 50
a 60 % em diabéticos que em controles, tanto antes quanto após sobrecarga de triptofano
TABELA 3 - Concentrações plasmáticas de aminoácidos fisiológicos em pacientes diabéticos tipo 1 e controles não diabéticos, antes e aos 120 e
240 min depois de uma sobrecarga de triptofano oral.
Concentração plasmática de aminoácido (nmol/ml)
ASP GLU HPR SER ASN
GLY GLN TAU
HIS THR ALA ARG PRO TYR VAL MET CYS
ILE LEU PHE TRP ORN
LYS
Controles (n = 4)
Basal
12
±6
57
±10
27
±6
119
±18
64
±7
191
±15
410
±45
62
±4
85
±10
114
±10
290
±11
86
±10
199
±12
61
±6
193
±14
36
±6
33
±3
69
±4
108
±8
120min 12
±3
68
±11
19
±1
102
±10
54
±5
159
±10
394
±18
50
±4
73
±3
99
±22
252
±30
83
±8
180
±18
44c
±3
180
±21
29
±6
51
±7
51
±10
14
±4
111
±8
58
±6
172
±10
437
±51
65
±7
78
±3
111
±15
267
±12
100
±7
181
±11
52
±3
184
±18
23
±2
43
±3
63
±2
240 min 9
±2
66
±11
60
±5
71
±8
172
±10
96
±14
49 365d
±3 ±22
55
±8
164
±11
118
±5
48 238d
±1 ±25
58
±5
164
±11
Diabéticos(n = 7)
13
±3
70
±6
34
±7
123
±12
68
±5
198
±26
405
±44
60
±5
75
±6
115
±9
284
±31
85
±9
167
±10
70 277b
±5 ±16
35
±6
68a
±11
97a 149a
±7 ±10
67
±5
69
±6
66
±10
199
±27
120 min 18
±4
67
±11
32
±7
123
±10
63
±5
150
±10
420
±22
58
±1
73
±5
103
±8
265
±48
88
±9
144
±18
65a 258b
±4 ±13
32
±5
67
±9
87b 134a
±5
±8
61 277bd
±5 ±18
59
±10
164
±15
240 min 7
±1
78
±16
15c
±3
109
±9
55
±6
150
±13
411
±34
42bd
±3
65
±4
91
±8
250
±31
78a 131a
±5 ±11
53d 263b
±1 ±10
17c
±2
65
±12
79
±7
55 178d
±4 ±19
47
±4
163
±15
Basal
144
±12
Valores = média ± DP. a p < 0,05, b p < 0,01 vs controles não diabéticos; c p < 0,05, d p < 0,01 vs basal (T-Teste de Student para dados não pareados).
sencialmente por causa de uma redução precoce nos valores dos controles.
A Tabela 4 mostra que não havia diferenças significativaa entre os grupos controle e diabético no estado basal,
com respeito as relações das concentrações plasmáticas
de cada AANCG para a soma dos outros. Em seguida a
ingestão de triptofano, o aumento da relação plasmática
de TRP/AANCG, era muito maior em controles que em
indivíduos diabéticos. Todas as outras relações mostraram uma redução significativa (p < 0,05 pelo menos)
132 V. Fierabracci
Diabetes & Metabolism
TABELA IV - Relações das concentrações plasmáticas para aminoácidos neutros de cadeias grandes em pacientes diabéticos tipo 1 (n = 7) e controles
não-diabéticos (n = 4), antes e em vários intervalos de tempo, depois de uma sobrecarga de triptofano oral.
Relações
TRP/AANCG
TYR/AANCG
PHE/AANCG
LEU/AANCG
ILE/AANCG
VAL/AANCG
Basal
120 min
240 min
300 min
Controles
0,12 ± 0,01
0,89 ± 0,04 §
0,51 ± 0,03 §
0,28 ± 0,02 §
Diabéticos
0,11 ± 0,01
0,46 ± 0,04 §*
0,31 ± 0,04 §*
0,18 ± 0,04
Controles
0,12 ± 0,02
0,06 ± 0,01 §
0,08 ± 0,01
0,08 ± 0,01
Diabéticos
0,11 ± 0,01
0,08 ± 0,01 §
0,07 ± 0,01 §
0,07 ± 0,01 §
Controles
0,14 ± 0,02
0,07 ± 0,01 §
0,07 ± 0,01 §
0,09 ± 0,01
Diabéticos
0,10 ± 0,01
0,07 ± 0,01 §
0,07 ± 0,04 §
0,08 ± 0,01
Controles
0,25 ± 0,02
0,12 ± 0,01 §
0,20 ± 0,01
0,25 ± 0,01
Diabéticos
0,26 ± 0,02
0,18 ± 0,02 §
0,23 ± 0,03
0,29 ± 0,03
Controles
0,14 ± 0,01
0,07 ± 0,01 §
0,10 ± 0,01 §
0,11 ± 0,01
Diabéticos
0,16 ± 0,02
0,11 ± 0,01 §*
0,11 ± 0,01 §
0,13 ± 0,02
Controles
0,53 ± 0,04
0,29 ± 0,02 §
0,35 ± 0,02 §
0,48 ± 0,01
Diabéticos
0,62 ± 0,04
0,41 ± 0,02 §*
0,52 ± 0,02 §*
0,60 ± 0,01 *
TRP/AANCG : Relação da concentração plasmática de triptofano (TRP)/tirosina (TYR) + fenilalanina (PHE) + leucina (LEU) + isoleucina (ILE) +
valina (VAL). TYR/AANCG : TYR/TRP + PHE + LEU + ILE + VAL. LEU/AANCG : LEU/TRP + TYR + PHE + ILE + VAL. ILE/ AANCG : ILE/
TRP + TYR + PHE + LEU + VAL. VAL/AANCG : VAL/TRP + TYR + PHE + LEU + ILE. Valores = média ± DP. § p < 0,05 pelo menos vs valores
basais; * p < 0,05 pelo menos vs controles (T-Teste de Student para dados não pareados). De acordo com análise de variância (ANOVA), que também
foi executada em dados da Tabela IV, o efeito do tempo foi altamente significativo (p < 0,01) para todas relações ; e o efeito do diabetes foi significativo
(p < 0,02, pelo menos) para as relações TRP/AANCG, LEU/AANCGA, ILE/AANCGA e VAL/AANCGA; a interação foi significativa (p < 0,01)
somente para a relação TRP/AANCG.
120 min após sobrecarga. Nesse tempo, as análises dos
pacientes diabéticos foram consistentemente mais baixas
que em controles (30 % vs 50 %), comparados com os
valores basais. Cinco horas depois da ingestão de triptofano, todas as relações tinham voltado a valores não significativamente diferentes das basais, com exceção de
TRP/AANCG em controles (que ainda estava aumentada)
e TYR/AANCG em pacientes diabéticos (que ainda estava reduzida).
■ DISCUSSÃO
Os efeitos da deficiência e da administração de insulina,
nas concentrações plasmáticas de aminoácidos, foram explorados em numerosos estudos animais [1, 15] e humanos
[2, 16]. Em conformidade com esses trabalhos, a principal
mudança observada no presente estudo em pacientes diabéticos tipo 1 mal controlados foi o aumento dos níveis
plasmáticos de AACR. Ao contrário dos resultados para ratos
streptozotocin-diabéticos [7], a triptofanemia basal em pacientes diabéticos estava igual em controles, apesar da taxa
de excreção urinária aumentada para esse aminoácido, que
estava correlacionada com uma diurese aumentada.
Um dos achados principais deste estudo é que a sobrecarga de triptofano revelou anormalidades ocultas no metabolismo de triptofano em pacientes diabéticos. Assim,
as concentrações plasmáticas de triptofano pós-sobrecarga nestes pacientes não eram tão altas quanto em controles. É improvável que isso seja devido a absorção prejudicada no intestino, desde que nenhuma diferença significativa na triptofanemia foi observada entre controles e
indivíduos diabéticos, dentro dos primeiros 90 min, após
a sobrecarga. Além disso, foi observado em animais diabéticos que o transporte intestinal de aminoácidos, inclusive AANCG, não estava diminuído [17] e que o número
de transportadores de aminoácidos pode estar até mesmo
aumentado [18]. Portanto, o limitado aumento pós-sobrecarga dos níveis sangüíneos de triptofano pode ser atribuído a um metabolismo de triptofano acelerado no fígado,
devido a atividade aumentada da triptofano 2-3-dioxigenase, como descrito para ratos diabéticos [9]. Visto que a
cinurenina, o primeiro produto dessa atividade enzimática, alcançou concentrações plasmáticas mais baixas póssobrecarga em pacientes diabéticos que em controles, e
foi excretada pela urina numa taxa mais baixa que nos controles, é provável que o aumento dos níveis do catabólito
do triptofano no fígado diabético também aconteça depois
134 V. Fierabracci
da catalisação através da triptofano 2-3-dioxigenase.
Uma explicação alternativa para a tolerância aumentada
de pacientes diabéticos para a sobrecarga de triptofano poderia ser a excreção urinária aumentada de aminoácido em
controles. Não obstante, uma análise quantitativa de nossos dados (a diferença nas quantias excretadas que são exatamente uma fração pequena da dose ingerida) indicou que
é pouco provável que este fator por si mesmo responderia
pela discrepância entre triptofano e cinurenina plasmáticos
entre indivíduos saudáveis e diabéticos.
A sobrecarga de triptofano não teve maiores efeitos nas
concentrações plasmáticas dos outros aminoácidos em qualquer controle ou no grupo de diabéticos, com exceção de
uma ligeira redução de 30 % nos níveis de tirosina no primeiro e mudanças tardias em alguns aminoácidos, inclusive tirosina, nos últimos (veja Tabela 3). Ainda, quando a
relação de cada AANCG para a soma dos outros foi considerada, foram observadas diferenças relevantes entre diabéticos e controles, devido à diferente manipulação da sobrecarga de triptofano e às persistentes diferenças nas concentrações de AACR, como confirmado por ANOVA
(p < 0,02 pelo menos). Como resultado, foram atenuados
ambos - o aumento pós-sobrecarga da relação de TRP/AANCG e as diminuições nas outras relações nos controles - em
pacientes diabéticos.
As proporções das concentrações plasmáticas de AANCG são o principal determinante de sua captação no cérebro. Essa captação envolve um transportador comum [4]
influenciando a disponibilidade dos precursores para a síntese de serotonina e catecolaminas. Não está definitivamente
estabelecido (particularmente no homem) como as diferenças na captação desses precursores provocam mudanças nos
níveis desses neurotransmissores no cérebro. Entretanto,
tem-se demonstrado em algumas espécies animais, inclusive primatas, que a síntese de serotonina pode ser influenciada por grandes alterações no suprimento cerebral de triptofano [5-8]. Além disso, tem sido frequentemente relatado
que até mesmo misturas fisiológicas de aminoácidos, como
aquelas derivadas de comidas ricas em proteínas consumidas por indivíduos saudáveis, podem diminuir a relação
plasmática TRP/AANCG para um grau que provavelmente
afeta a síntese de serotonina no cérebro [19, 20], e possivelmente determinar mudanças no humor e no comportamento [21, 22]. Estes relatórios e nossos próprios dados
sugerem que os diabéticos são particularmente propensos
às reduções agudas na relação TRP/AANCG, após uma alimentação rica em proteína. Comparados aos indivíduos
saudáveis, são afetados a acumulação de AACR e a aceleração do clearance de triptofano na circulação sangüínea.
Como resultado, variações anormais na síntese de serotonina no cérebro podem acontecer, pelo menos com efeitos
a curto prazo. Não pode ser afirmado até o momento que
apenas mudanças detectáveis nas relações plasmáticas de
triptofano ou de tirosina em pacientes diabéticos, podem
significar efeitos a longo prazo no funcionamento do sistema nervoso central ou periférico, especialmente naquelas
doenças de longa duração.
Em conclusão, nossos resultados indicam que uma alteração na distribuição de triptofano pós-sobrecarga em pa-
Diabetes & Metabolism
cientes diabéticos mal controlados pode levar a níveis sangüíneos do aminoácido administrado mais baixos do que
em indivíduos não diabéticos. Este fenômeno, junto com o
aumento persistente dos níveis sangüíneos de AACR, causa redução mais acentuada nos testes de pós-sobrecarga na
relação plasmática TRP/AANCG, do que em indivíduos saudáveis. Considerando o que é conhecido em condições semelhantes para outras espécies animais, um prejuízo na
acumulação aguda pós-sobrecarga de triptofano e serotonina no cérebro é provável ocorrer em pacientes diabéticos.
Neste particular, nossos resultados podem ser úteis aos clínicos que administram triptofano em grandes doses para o
tratamento de insônia [23] ou depressão [24].
BIBLIOGRAFIA
1
Crandall EA, Fernstrom JD. Effect of experimental diabetes on the
levels of aromatic and branched-chain amino acids in rat blood and
brain. Diabetes, 1983, 32, 222-230.
2
Borghi L, Lugari R, Montanari A et al. Plasma and skeletal muscle
free amino acids in Type 1, insulin-treated diabetic subjects. Diabetes, 1985, 34, 812-815.
3
Abumrad NN, Williams P, Frexes-Steed M et al. Inter-organ metabolism of amino acids in vivo. Diabetes/Metab Rev, 1989, vol. 5
(3), 213-226.
4
Pardridge WM, Oldendorf WH. Kinetic analysis of blood-brain
barrier transport of amino acids. Biochim Biophys Acta, 1975, 401,
128-136.
5
Fernstrom JD, Wurtman RJ. Brain serotonin content : physiological dependence on plasma tryptophan levels. Science, 1971, 173,
149-152.
6
Leathwood PD. Tryptophan availability and serotonin synthesis.
Proc Nutr Soc, 1987, 46, 143-156.
7
Masiello P, Balestreri E, Bacciola D, Bergamini E. Influence of
experimental diabetes on brain levels of monoamine neurotransmitters and their precursor amino acids during tryptophan loading.
Acta Diabetol Lat, 1987, 24, 43-50.
8
Leathwood PD, Fernstrom JD. Effect of an oral tryptophan/carbohydrate load on tryptophan, large neutral amino acid, and serotonin and 5-hydroxyindolacetic acid levels in monkey brain. J Neural Transm, 1990, 79, 25-34.
9
Smith SA, Pogson CI. The metabolism of l-tryptophan by liver cells prepared from adrenalectomized and streptozotocin-diabetic rats.
Biochem J, 1981, 200, 605-609.
10
Fernstrom JD, Faller DV. Neutral amino acids in the brain : changes in response to food ingestion. J Neurochem, 1978, 30, 15311538.
11
Home PD, Alberti KGMM. Insulin therapy. In : Alberti KGMM,
De Fronzo RA, Keen H, Zimmet P, eds. “International Textbook of
Diabetes Mellitus”. Chichester : John Wiley &amp; Sons Ltd, 1992,
831-863.
12
Denckla WD, Dewey HK. The determination of tryptophan in plasma, liver and urine. J Lab Clin Med, 1967, 69, 160-169.
13
Joseph MH, Risby D. The determination of kynurenine in plasma.
Clin Chim Acta, 1975, 63, 197-204.
14
Cohen SA, Strydom DJ. Amino acid analysis utilizing phenylisothiocyanate derivatives. Anal Biochem, 1988, 174, 1-16.
15
Ferrer-Martinez A, Casado J, Leturque A, Felipe A, Pastor-Anglada M. Up-regulation of liver system A for neutral amino acid transport in euglycemic hyperinsulinemic rats. Biochim Biophys Acta,
1994, 1222, 63-69.
Vol. 03, 1997
16
Fukagawa NK, Minaker KL, Rowe JW, Young VR. Plasma
tryptophan and total neutral amino acid levels in men : influence of hyperinsulinemia and age. Metabolism, 1987, 36, 683686.
17
Satoh O, Koyama S, Yamada K, Kawasaki T. Changes in amino acid and glucose transport in brush-border membrane vesicles of hyperglycemic guinea-pig small intestine. Biochim
Biophys Acta, 1991, 1063, 155-161.
18
19
Voorhis KV, Said HM, Abumrad N, Ghishan FK. Effect of
chemically induced diabetes mellitus on glutamine transport
in rat intestine. Gastroenterology, 1990, 98, 862-866.
Ashley DV, Liardon R, Leathwood PD. Breakfast meal composition influences plasma tryptophan to large neutral amino acid ratios of healthy lean young men. J Neural Transm,
1985, 63, 271-283.
EFEITOS DA SOBRECARGA DE TRIPTOFANO
135
20
Lieberman HR, Caballero B, Finer N. The composition of
lunch determines afternoon plasma tryptophan ratios in humans. J Neural Transm, 1986, 65, 211-217.
21
Wurtman RJ. Behavioural effects of nutrients. Lancet, 1983, i,
1145-1147.
22
Lieberman HR, Spring BJ, Garfield GS. The behavioral effects
of food constituents : strategies used for amino acids, protein
carbohydrate and caffeine. Nutr Rev (suppl.), 1986, 44, 6170.
23
Hartmann EL. Effect of L-tryptophan and other amino acids
on sleep. Nutr Rev (suppl.), 1986, 44, 70-73.
24
Wirz-Justice A. Theoretical and therapeutic potential of indoleamine precursors. 3. The technique of precursor loading : a
review. Neuropsychobiology, 1977, 3, 164-172.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 135 - 142
Artigo original
DIABETES TIPO 2 ESTÁ ASSOCIADO À MAIOR
PREVALÊNCIA DE DEPRESSÃO NOS IDOSOS
L. Amato (1), G. Paolisso (1), F. Cacciatore (2), N. Ferrara (2), S. Canonico (3), F. Rengo (2), M. Varricchio (1)
para o Osservatorio Geriatrico of Campania Region Group
RESUMO
Investigamos a associação de diabetes mellitus não insulino-dependente
(DMNID-diabetes tipo 2) e sintomas de depressão numa comunidade
representativa de idosos, independentemente de outra condições como sexo,
idade, status socio-familiar, incapacidade, deterioração cognitiva e várias outras
doenças crônicas como doença pulmonar obstrutiva crônica, doença articular
degenerativa, doença cardíaca, cirrose hepática, colelitíase, úlcera péptica e
cálculos renais. Um total de 1339 idosos que moram no sul da Itália foram
selecionados, randomizados por listas eleitorais. Todos os pacientes foram
testados pela Escala Geriátrica de Depressão (EGD) para detectar depressão. O
Mini-Mental State Examination (MMSE) foi usado para avaliar a função cognitiva;
o índice da Atividade da Vida Diária (AVD) foi usado para avaliar a incapacidade.
O diabetes Mellitus não insulino-dependente afetou 14,7 % da amostra.
Depressão foi mais prevalente nas mulheres > 75 anos de idade do que em
mulheres mais jovens (15,9 % vs. 8,1 % ; p < 0,001). Em análise de regressão
linear múltipla, diabetes mellitus foi significativamente associado à depressão,
independentemente de idade, sexo, solidão, doença pulmonar obstrutiva crônica,
alteração cognitiva, doença articular degenerativa, doenças cardíacas, renais,
cirrose hepática e colelitíase. Foi concluído que o DMNID é significativamente
associado com a depressão no idoso e que pode haver implicações clínicas para
a manutenção do controle glicêmico. Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 135-142.
SUMMARY
We investigated the association of non-insulin-dependent (Type 2) diabetes
mellitus and depression symptoms in a representative community-dwelling
elderly population independently of other conditions such as gender, age, status,
disability, cognitive impairment and a number of chronic medical conditions such
as chronic obstructive lung disease, degenerative joint disease, heart disease,
cirrhosis of the liver, cholelithiasis, peptic ulcer and kidney stones. A total of
1339 elderly subjects living in southern Italy were randomly selected from
electoral rolls and evaluated. All subjects were tested by the Geriatric Depression
Scale to detect depression, the Mini-Mental State Examination to study cognitive function and the Activity Daily Living Index to evaluate disability. Non-insulindependent diabetes mellitus affected 14.7 % of our sample. Depression was
more prevalent in women over 75 years of age than in younger women (15.9 vs
8.1 %, p < 0.001). In multiple linear regression analysis, diabetes mellitus was
found to be significantly associated with depression independently of age, gender,
loneliness, cognitive impairment, chronic obstructive lung disease, degenerative
joint disease, heart diseases, cancer, kidney disease, cirrhosis of the liver and
cholelithiasis. It is concluded that non-insulin-dependent diabetes mellitus is
significantly associated with depression in the elderly, which may have clinical
implications for the achievement of sufficient blood glucose control. Diabetes &
Metabolism, 1996, 22, 314-318.
Unitermos : DMNID, depressão, pacientes idosos, alteração cognitiva.
Key-words : non-insulin-dependent diabetes mellitus, depression, elderly patients, cognitive impairment.
✍
: G. Paolisso, Department of Geriatric Medicine and
Metabolic Disease, Servizio di Astanteria Medica, Piazza
Miraglia 2, 80138 Nápoles (Itália). Tel : +39 81 566 5016, Fax :
+39 81 441499
(1) Departamento de Medicina Geriátrica e Doenças Metabólicas, Universidade de Nápoles 2. (2) Cadeira de Medicina
Geriátrica, Universidade Frederico II, Nápoles. (3) Cadeira de
Cirurgia Geriátrica, Universidade de Nápoles 2.
Vol. 01, 1997
O
aumento da população idosa nos países ocidentais criou importantes problemas de saúde. No que diz respeito a isso, a coexistência
de múltiplas condições crônicas, referido
aqui como comorbidade, parece representar
o papel principal. A associação íntima do estado de saúde
geral é documentada, não apenas na alteração funcional na
idade tardia [1], mas também com a depressão e as desordens psiquiátricas [2].
A taxa de prevalência de depressão nos idosos é controversa. Foi observada a sintomatologia depressiva com prevalência maior [3] e menor [4, 5] em relação aos adultos
jovens. Berkman et al [6] demonstrou que a idade por si
própria contribui pouco para a sintomatologia, entretanto a
comorbidade parece ter um papel importante para a instalação da depressão [6]. Entre as doenças mais frequentes, o
diabetes mellitus tem alta prevalência e incidência nos idosos [7-9]. Alguns relatórios sugerem uma relação entre os
fatores psicológicos e o diabetes mellitus [10-15]. O diabetes por si mesmo causaria depressão ou ambas doenças apareceriam coincidentemente. Além disso, a depressão pode
afetar a aderência ao tratamento, dessa forma influenciando muito o controle glicêmico [16, 17]
A associação entre a depressão e o diabetes foi frequentemente relatada em adultos, em pacientes com larga faixa
etária (18 à 70 anos). A situação dos pacientes idosos, como
um todo, ainda é negligenciada. O propósito desse estudo é
considerar a prevalência do diabetes e depressão em grande amostra de pacientes idosos (idade 65-96 anos) na região de Campana, sudeste da Itália, com os respectivos dados derivados da EGD e o impacto das principais variações
da pontuação da EGD.
■ PACIENTES E MÉTODOS
A amostra inclui 1780 pacientes acima de 65 anos de
idade (57,5 % mulheres). Todos os pacientes moravam na
região de Campana, sudeste italiano, e foram selecionados
randomizadamente através das listas eleitorais. A fração da
amostra foi de 0,3 %. Em toda a população idosa convidada, 441 (24,7 %) recusaram-se a participar. 195 (14,6 % da
população estudada) maravam só, sem marido, mulher e/
ou familiares. Somente 0,5 % dos pacientes estudados moravam em instituições. Os pacientes estudados (n = 1339)
foram entrevistados em suas casas por médicos treinados.
Os relatórios continham dados clínicos e funcionais. A sintomatologia depressiva foi detectada pela EGD que prevê
um efetivo modo de screening (triagem) para a depressão
aguda e crônica [18-19]. A EGD é um questionário que
consiste de 30 itens tipo verdadeiro e falso sem nenhum
conteúdo somático específico. Essa escala foi escolhida
devido à alta proporção de incultos (principalmente de analfabetos) na população estudada. Os idosos com pontuação
abaixo de 10 não foram considerados depressivos, pontuação de 10-20 como borderline, os com 20 ou mais foram
considerados depressivos [20].
Dentre os testes neuro psicológicos incluídos está o Mini
Mental State Examination (MMSE), que foi usado para
avaliar o estado cognitivo (30 itens que avaliam diferentes
DIABETES E DEPRESSÃO
139
domínios da função cognitiva). A pontuação varia de 30
para a melhor resposta e 0 para a pior. Uma pontuação abaixo
de 24 indica a deficiência cognitiva [21]. A incapacidade
foi medida pelo Índice da Atividade Diária (AVD) [22] no
qual a pontuação varia de 0 a 5 para o maior nível de incapacidade.
Os indivíduos diabéticos foram identificados como
aqueles que fazem dieta, usam de hipoglicemiantes orais
e/ou de insulina para o controle da glicemia. Os dados
referentes aos diabéticos também incluem a idade dos
pacientes no momento que foi dado o diagnóstico (< 20
anos; 20-50 anos ; > 50 anos) , informações da historia
familiar do diabetes, idade do início da doença. Os dados
laboratoriais (glicose de jejum) das últimas 4 semanas também foram disponíveis para os entrevistadores. Pacientes
com glicemia de jejum > 140 mg/ml foram considerados
diabéticos. Somente um paciente, que foi excluído da análise, tinha diabetes mellitus diagnosticado antes de 20 anos
de idade. De acordo com a idade no início da doença e o
tipo de terapia usada para manter o controle metabólico,
todos os outros pacientes foram considerados não insulino dependentes.
As doenças crônicas como a doença pulmonar obstrutiva crônica, câncer, doenças articulares degenerativas, doenças cardíacas, úlcera péptica, doença renal, cirrose hepática, colelitíase e cálculos renais foram avaliados pelo histórico médico do paciente e confirmados pelo médico. Em
cada paciente, o índice da massa corporal (IMC) também
foi avaliado.
Cálculos e análise estatística - A prevalência da depressão e do diabetes foi determinada por sexo e idade. Para a
determinação da idade, a amostra foi dividida em 2 grupos : idosos (< 75 anos) e muito idosos (> 75 anos). As
diferenças na prevalência entre os grupos foram avaliadas
pelo teste de Qui-quadrado. A análise de uma só direção de
variância foi usada para testar as diferenças nas pontuações
médias, para pacientes com e sem diabetes em relação a
idade, pontuação de MMSE, AVD, e IMC. Foram usadas
análises de regressão linear múltipla, para controlar o efeito interferente potencial na pontuação da EGD. Na análise,
a pontuação de EGD foi considerada como variável dependente ; a idade, a pontuação de MMSE e AVD foram consideradas como valores contínuos ; doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças articulares degenerativas, cardíacas,
cirrose hepática, colelitíase e cálculos renais foram dicotomizados como presentes ou ausentes. Os dados do status
socio-familiar foram analisados considerando pacientes que
vivem sozinhos como equivalente a 1. Foi feita também a
análise múltipla de regressão passo a passo para estudar a
contribuição relativa de cada covariante ao modelo total.
As análises estatísticas foram feitas no computador IBM
usando o programa SPSS. A significância foi de p < 0,05.
Os dados são apresentados com desvio padrão médio (+/-).
■ RESULTADOS
As características do estudo estão resumidas na Tabela
1. A prevalência de mulheres foi demonstrada, e ¼ dos pacientes tinham severo distúrbio cognitivo. Somente 7 % dos
140 L. Amato
Diabetes & Metabolism
TABELA 1 - Variáveis para 1339 indivíduos idosos da comunidade
Variável
Desvio
padrão
Mulheres (n = 772)
Idade (65-96)
(1339)
Porcentagem
de respostas
57,7
74,22 (6,36)
14,8
MMSE (pontuação 0-30)
(= 1292)
75,1
24 e mais (n = 970)
24,9
< (n = 332)
Idade
73,9±5,9
Controles
(n = 1142)
p = NS
63M / 134F p < 0,001
74,2±6,4
27,1±0,8
IMC (kg/m2)
27,8±0,9
p = NS
27,1±0,8
MMSE (pontuação)
24,2±7,0
p<0,01
25,5±6,4
AVD (pontuação)
0,41±1,2
p<0,001
11,1±6,5
EGD (pontuação)
13,2±6,8
p<0,001
11,1±6,5
Todos os resultados em +/- desvio padrão; IMC = índice de massa corporal, MMSE = Mini Mental State Examination; AVD = atividades da
vida diária; EGD = escala geriátrica de depressão.
11,44 (6,61)
0 – 10 (n = 595)
46,00
11 – 20 (n = 571)
44,2
21 –30 (n = 127)
9,8
AVD (nenhuma função perdida)
(0-5) (n = 1328)
99,2
Nenhuma função perdida
(n = 1255)
93,0
Uma função perdida
(n = 24)
1,8
Duas ou mais funções perdidas
(n = 69)
5,2
IMC (kg/m2)
(n = 1315)
DMNID
(n = 197)
Sexo
Sozinho (n = 195)
EGD (pontuação 0-30)
(n = 1292)
TABELA 2 - Características das pessoas com diabetes vs. grupo controle
26,57 (5,14)
MMSE = Mini Mental State Examination ; EGD = Escala Geriátrica de
Depressão ; AVD = Atividade de Vida Diária
pacientes tinham grau de incapacidade moderado para severo. O IMC mostra uma tendência aos acima do peso.
Cento e noventa e sete pacientes dentre 1339 estudados
eram diabéticos (67 % mulheres). As características dos
pacientes com diabetes comparados com aqueles sem diabetes estão na Tabela 2. Apesar de semelhante faixa etária,
os indivíduos com diabetes eram levemente acima do peso,
tinham alteração cognitiva mais severa, eram mais incapacitados e tinham mais sintomas depressivos do que aqueles
sem diabetes. Os sintomas depressivos eram mais prevalentes em indivíduos com diabetes (13,6 %) do que aqueles
sem diabetes (8,7 %) (p = 0,04).Homens com diabetes eram
freqüentemente mais depressivos (11,4 %) do que homens
sem (6,6 %, p = 0,001). Resultados semelhantes foram encontrados, quando a prevalência dos sintomas depressivos
foram calculados em mulheres com (14,7 %) e sem diabetes (10,6 %; p = 0,01). A idade do início da doença e o uso
de insulina ou hipoglicemiantes orais foram critérios ineficazes para determinar se os indivíduos diabéticos eram deprimidos ou não.
No total do estudo da população, a depressão teve uma
prevalência de 9,8 %. Homens mais jovens e maiores de 75
anos tiveram prevalência semelhante (6,0 % v.s. 8,8 %, p =
NS), enquanto que para as mulheres acima de 75 anos teve
prevalência de depressão maior do que para mulheres jovens ( 15,9 v.s. 8,1 %, p < 0,001).
Devido à comorbidade no início da depressão, foram
estudadas também a prevalência de outras doenças importantes (Tabela 3). Um número consistente de pacientes foram afetados por doença pulmonar obstrutiva crônica, doença articular degenerativa, doença cardíaca, câncer, úlcera péptica, doença renal, cirrose hepática, colelitíase e cálculos renais. Assim, foi feita a análise de regressão linear
múltipla, para estudar a contribuição independentemente
de diabetes mellitus para a depressão. O diabetes foi responsável por significantes proporção de variabilidade na
EGD, independentemente de sexo, idade, pontuação no
MMSE, pontuação na AVD, doença pulmonar obstrutiva
crônica, doença articular degenerativa, doença cardíaca,
câncer, úlcera péptica, doença renal, cirrose hepática, colelitíase e cálculo renal (Tabela 4). O modelo inteiro respondeu por 23 % de variabilidade no índice EGD. A análise de
regressão linear múltipla passo a passo permitiu calcular
que as doenças como doença pulmonar obstrutiva crônica,
doença articular degenerativa, doença cardíaca, câncer, úlcera péptica, doença renal, cirrose hepática, colelitíase e
TABELA 3 - Prevalência de diferentes doenças crônicas investigadas na
amostra
total
(n=1339)
Doença
Depressão
amostra (n)
%
127
9,8
Dç. Articular degenerativa
911
68,0
Dç. Pulmonar obstrutiva crônica
508
37,9
Dç. Cardíaca
351
26,2
Diabetes
197
14,7
Úlcera péptica
140
10,5
Colelitíase
123
9,2
Dç. Renal
56
4,2
Calculo renal
48
3,6
Câncer
46
3,4
Cirrose hepática
36
2,7
142 L. Amato
Diabetes & Metabolism
TABELA 4 - Análise de regressão linear mútipla para controlar o efeito
“confound” na EGD (variável dependente)
Variável
explanatória
B
S.E.M.
Valor p
Sexo
0.99
0.36
.006
Idade
0.07
0.02
.01
Status
1.27
0.47
.007
- 0.31
0.03
.0000
AVD (score)
0.44
0.25
.08
Diabetes
1.17
0.46
.01
Doença cardíaca
1.03
0.38
.008
Doença pulmonar
obstrutiva crônica
1.07
0.35
.003
Doença articular
degenerativa
1.30
0.36
.0004
Câncer
2.36
0.90
.009
MMSE (score)
Doença renal
1.68
0.85
.05
Cirrose hepática
2.59
1.02
.01
Colelitíase
1.53
0.58
.009
(Constante)
9.14
2.49
.0003
cálculo renal representaram 6 % da variabilidade total do
modelo. Incapacidade, úlcera péptica e cálculos renais estavam no modelo, porém não eram significantes.
■ DISCUSSÃO
Nosso estudo enfocou a relação entre a depressão e o
diabetes mellitus não insulino- dependente (DMNID) nos
idosos. Em nossa amostragem, a depressão foi mais prevalente em mulheres que em homens, especialmente em idade avançada. Observamos a prevalência de diabetes similar
aos estudos epidemiológicos envolvendo a mesma faixa
etária. A depressão foi mais prevalente em diabéticos que
em não diabéticos. Este achado ainda permaneceu válido
após ajuste apropriado para idade, sexo, grau de incapacidade, alterações cognitivas, doença pulmonar obstrutiva
crônica, doença articular degenerativa, doença cardíaca,
câncer, doença renal, cirrose hepática e colelitíase. A ocorrência de depressão em diabéticos poderia ser explicada
por três processos casuais. Primeiramente, os fatores psicológicos poderiam representar algum papel, no início da
depressão em adultos com diabetes [23]. Entretanto, as
observações clínicas não são à favor dessa possibilidade.
Em segundo lugar, a depressão pode resultar ou ser o resultado de anormalidades biológicas comuns tanto na depressão como no diabetes [24, 25]. Finalmente, as mudanças na
concentração plasmática de cortisol [26, 28], na atividade
do eixo hipotalâmico-pituitário [29, 30] e nos neurotransmissores (principalmente norepinefrina e serotonina) [3134], também poderiam contribuir. Além disso, o diabetes e
a depressão poderiam ser ocasionalmente associados.
A associação entre diabetes e depressão também possuem certas implicações clínicas. Foi sugerido que o curso da
depressão em pacientes diabéticos é mais severo do que em
pacientes psiquiátricos, nos quais a depressão é diagnosticada e tratada [39]. Com respeito aos idosos, a depressão é
freqüentemente considerada normal para a idade, sendo com
freqüência não detectada e subtratada [40]. Além disso a
investigação de depressão em pacientes diabéticos é com
freqüência difícil, devido à clínica pouco evidente. Alguns
estudos demonstram que a depressão afeta o controle glicêmico [16, 17], enquanto que o tratamento da depressão é
associado com melhora da glicemia, independentemente da
ação da secreção da insulina [14].
Um estudo prospectivo demonstrou uma maior prevalência de depressão em mulheres, provavelmente por causa
de haver mais viúvas do que de viúvos [35]. Esta hipótese é
fortalecida pelos nossos dados, que demonstram a relação
da depressão e solidão.
A comorbidade é considerada como a maior variável que
afeta a depressão [6], este achado é confirmado por nosso
estudo. De fato, nos nossos dados, a adição de comorbidade (no caso de doença pulmonar obstrutiva crônica, doença
articular degenerativa, doença cardíaca, câncer, úlcera péptica, doença renal, cirrose hepática, colelitíase e cálculo
renal) foi correlacionada positivamente com a pontuação
da EGD e acometeu 6 % das variáveis em todo o modelo
estudado. Nos idosos, depressão e alteração cognitiva foram estudados em inúmeros relatórios, levando a resultados contraditórios. A relação entre depressão e alteração
cognitiva ainda é debatida [36]. Alguns autores não detectaram associação [37], enquanto que outros acharam o contrário [38]. No nosso estudo, a alteração cognitiva foi inversamente relacionado à depressão (T = 10,5 ; p = 0,0001).
Dessa forma não podem ser excluídas que as discrepâncias
nos estudos desta associação, diabetes e alteração cognitiva, são devidas às diferentes escalas usadas para avaliação
da depressão e alteração cognitiva.
Concluindo, nosso estudo demonstrou que a associação
entre depressão e diabetes tipo 2 existe nos idosos apesar
da pequena faixa etária. Investigações posteriores devem
fornecer maiores informações à respeito da fisiopatologia
dessa associação.
1
2
3
4
5
6
7
8
BIBLIOGRAFIA
Dessonville C, Gallagher D, Thompson LW, et al. Relation of age
and health status to depressive symptoms in normal and depressed
older adults. Essence, 1982, 5, 99-18.
Kukull WA, Koespell TC, Inuit TS, et al. Depression and physical
illness among elderly general medical clients. J Affect Disord, 1986,
10, 153-162.
Zung WWK. Depression in the normal aged. Psychosom, 1967, 8,
287-292.
Blazer D. Depression in the elderly. N Engl J Med, 1989, 320, 164166.
Kanoski S. Age-dependent epidemiology of depression. Gerontology, 1994, 40 (Suppl. 1), 1-4.
Berkman LF, Berkman CS, Kasl S, et al. Depressive symptoms in
relation to physical health and functioning in the elderly. Am J Epidemiol, 1986, 124, 372-388.
Harris MI, Hadden WC, Knowler WC, Bennett PH. Prevalence of
diabetes and impaired glucose tolerance and plasma glucose levels
in U.S. population aged 20-74 yr. Diabetes, 1987, 36, 523-534.
Wilson PWF, Anderson KM, Kannel WB. Epidemiology of diabe-
Vol. 01, 1997
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
tes mellitus in the elderly. Am J Med, 1986, 80 (Suppl. 5A), 39.
Wingard DL, Sinsheimer P, Barrett-Connor EL, McPhillips JB.
Community-based study of incidence of NIDDM in older adults.
Diabetes Care, 1990, 13 (Suppl. 2), 3-8.
Geringer ES. Affective disorders and diabetes mellitus. In : “Neuropsycological and Behavioral aspects of Diabetes”, Holmes CS,
ed. New York : Springer-Verlag, 1990.
Wing RR, Marcus MD, Blair EH, Epstein LH, Burton LR. Depressive symptomatology in obese adults with type II diabetes. Diabetes Care, 1990, 13, 170-172.
Lloyd CE, Mattheus KA, Wing RR, Orchard TJ. Psychological factors and complications of IDDM : the Pittsburgh epidemiology of
diabetes complications study VIII. Diabetes Care, 1992, 15, 166172.
Lustman PJ, Griffith LS, Clouse RE. Depression in adults with diabetes : results of a 5-yr follow-up study. Diabetes Care, 1988, 11,
605-612.
Lustman PJ, Clouse RE, Carney RM. Depression and the reporting
of diabetes symptoms. Int J Psych Med, 1988, 18, 295-303.
Lustman PJ, Griffith LS, Gavard JA, Clouse RE. Depression in
adults with diabetes. Diabetes Care, 1992, 15, 1631-1639.
McGill JB, Lustman PJ, Griffith LS, Freedland KE, Gavard GA,
Clouse RE. Relationship of depression to compliance with selfmonitoring of glucose Abstract. Diabetes Care, 1992, 41 (Suppl. 1),
84A.
Lustman PJ, Griffith LS, Clouse RE, Cryer PE. Psychiatric illness
in diabetes : relationship to symptoms and glucose control. J Nerv
Ment Dis, 1986, 174, 736-742.
Yesavage JA, Rose TL, Lum O, Huang V, Adey M, Leirer V. Development and validation of geriatric depression screening : a preliminary report. J Psych Res, 1983, 17, 37-39.
Snowdon J. Validity of the geriatric depression scale. JAGS, 1990,
38, 722-723.
Parmelee PA, Lawton MP, Katz IR. Psychometric properties of the
geriatric depression scale among the institutionalized aged. Psychol
Assess : J Consult Clin Psycol Assess, 1989, 1, 92-97.
Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “mini mental state” : a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psych Res, 1975, 12, 189-198.
Fillembaum, Gerda G. Activities of daily living. In : Maddox GL,
ed., “The encyclopedia of aging”, New York : Springer, 1987.
Lustman PJ, Amado H, Wetzel RD. Depression in diabetics : a critical appraisal. Compr Psych, 1983, 1, 65-74.
Jacobson AM, Rand LI, Hauser ST. Psychological stress and glycemic control : a comparison of patients with and without proli-
DIABETES E DEPRESSÃO
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
143
ferative retinopathy. Psychosom Med, 1985, 47, 372-381.
Lustman PJ, Skor DA, Carney RM, Santiago JV, Cryer PE.
Stress and diabetic metabolism (Letter). Lancet, 1983, 1, 588.
Sachar EJ. Corticosteroids in depressive illness. II. A longitudinal psychoendocrine study. Arch Gen Psych, 1967, 17, 554567.
Young EA, Haskett RF, Murphy-Weinberg V, Watson SJ, Akil H.
Loss of glucocorticoid fast feedback in depression. Arch Gen Psych,
1991, 48, 693-699.
Lustman PJ, Carney R, Amado H. Acute stress and metabolism in
diabetes. Diabetes Care, 1981, 4, 658-659.
Cameron OG, Kronfol Z, Greden JF, Carroll BJ. Hypothalamic pituitary adrenocortical activity in patients with diabetes mellitus.
Arch Gen Psych, 1984, 41, 1090-1095.
Sachar E, Asnis G, Halbreich U, Nathan S, Halpern F. Recent studies in the neuroendocrinology of major depressive disorders. Psych
Clin N Am, 1980, 3, 313-326.
Schildkraut JJ. The cathecholamine hypothesis of affective illness.
Lancet, 1976, 2, 1308-1309.
Coppen A, Prange AJ, Jr, Whybrow PC. Abnormalities of indoleamines in affective disorders. Arch Gen Psych, 1972, 26, 474-478.
Trulson M, Himmel C. Effects of insulin and streptozotocin-induced diabetes on brain norepinephrine metabolism in rats. J Neuroch, 1985, 44, 1873-1876.
MacKenzie R, Trulson M. Effects of insulin and streptozotocininduced diabetes on brain tryptophan and serotonin metabolism in
rats. J Neuroch, 1978, 30, 205-211.
Harlow SD, Goldberg EL, Comstock GW. A longitudinal study of
risk factors for depressive symptomatology in elderly widowed and
married women. Am J Epidem, 1989, 134, 526-538.
Further R, Antonucci TC, Gagnon M, Dartigues JF, Barberger-Gateau P, Alperovitch A. Depressive symptomatology and cognitive
functioning : an epidemiological survey in an elderly community
sample in France. Psych Med, 1992, 22, 159-172.
Gurland BJ. The comparative frequency of depression in various
adult age groups. J Gerontol, 1976, 31, 283-291.
Kennedy GJ, Kelman HR, Thomas C, Wisniewski W, Metz H,
Bijur PE. Hierarchy of characteristics associated with depressive
symptoms in an urban elderly sample. Am J Psych, 1989, 146, 220225.
Keller MB, Shapiro KW, Lavori PW, Wolfe N. Relapse in major
depressive disorder. Arch Gen Psych, 1982, 39, 911-915.
Copeland JR, Davidson IA, Dewey ME, et al. Alzheimer’s disease,
other dementias, depression and pseudodementia : prevalence, incidence and three-year outcome in Liverpool. Br J Psych, 1992,
161, 230-239.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 144 - 149
Nota Histórica
O 75O ANIVERSÁRIO DA
DESCOBERTA DA INSULINA
H. Lestradet*
RESUMO
Quando um problema médico está sendo estudado por várias equipes de maneira
intensa no mundo inteiro, o resultado, frequentemente, é encontrado
simultaneamente em vários países. Passaram-se 75 anos após a descoberta da
insulina. Agora que as paixões se assentaram, parece necessário reconstituir a
cronologia dos fatos e colocar cada um no seu devido lugar. A obstinação de
Banting e Best, as qualidades técnicas de Collip como também o apoio de Macleod foram determinantes no uso da insulina nos pacientes diabéticos. Na longa
corrente de experimentadores, parece indispensável colocar Lancereaux e
Paulesco no seus eminentes lugares. Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 144-149
SUMMARY
When a medical problem is studied intensively by several investigators in the
world, a solution may sometimes be found simultaneously in different countries.
Seventy-five years after the discovery of insulin, the chronology of this event
can be reconsidered objectively and the role of each of the protagonists evaluated.
The stubbornness of Banting and Best, the technical abilities of Collip and the
active support of Macleod were determinant in the use of insulin for the treatment
of diabetic patients. Moreover, in the long line of experimentalists and physicians,
Lancereaux and Paulesco also deserve special mention. . Diabetes & Metabolism,
1997, 23, 112-117.
Unitermos : insulina, descoberta, Paulesco, Banting, Best.
Key-words : insulin, discovery, Paulesco, Banting, Best.
✍
: H.Lestradet, 7 place du Tertre, 75018 Paris
*Membro da Academia de Medicina.
Vol. 01, 1997
H
á 75 anos, a aplicação cotidiana da injeção
de insulina tem salvado de morte inevitável milhões de crianças e adultos. Trata-se
de uma das maiores conquistas da medicina. É portanto, mais do que justo homenagearmos os que merecem.
Porém, uma surpreendente sucessão de desentendimentos, indelicadezas, silêncios e omissões, isto agravado por
um prêmio Nobel atribuído de maneira precipitada, fez com
que se criasse uma lenda que, até hoje, se mantém em torno
desta descoberta [1].
É possível hoje, depois que todos os protagonistas desapareceram deixando ainda uma lembrança muito viva, situar com serenidade cada um no seu devido lugar [2, 3].
O diabetes é conhecido desde a antigüidade. Um passo
enorme foi dado graças à Thomas Willis (1673) que separou, nitidamente, o diabetes mellitus do diabetes insípidus.
A partir de Claude Bernard (1855),o maior sinal biológico
do diabetes, a hiperglicemia, assim como o papel essencial
do fígado ficaram conhecidos. Porém, no que se diz respeito à insulina e a seu uso no homem, tudo começa com Lancereaux [4]. Este, já em 1887, demonstra claramente, num
estudo anatomoclínico muito importante , que o diabetes
do magro está ligado à atrofia pancreática enquanto nos
diabéticos pletóricos o pâncreas está sempre “normal”.
Em 1889, Minkowski e Von Mehring [5] efetuam a ablação total do pâncreas seguindo a técnica de Marinotti [6], a
fim de estudarem a participação deste órgão na digestão
das gorduras, criando assim por inadvertência, um diabetes
consumptivo experimental e confirmando o papel essencial do pâncreas no diabetes do magro. Lépine [7] sugere que
o pâncreas secreta no sangue um fermento glicolítico. A
partir desta data, as pesquisas se intensificam com o objetivo de tentar isolar uma substância ativa proveniente das
ilhotas descritas por Langherans em 1869, fonte de secreção da substância responsável, como pensava Laguesse. No
mesmo ano, Hedon demonstra que o transplante de pâncreas modifica o distúrbio da glicemia. Opie em 1910 [10]
junta mais de 400 trabalhos sobre estes ensaios de comprovação da secreção interna do pâncreas que Jean de Meyer
em 1909 [11] propõe chamar de insulina. De fato um nome
vai dominar esta história antes de 1914, o de Zuelzer [12],
que trabalha em Berlim. Está pronto para provar que um
extrato pancreático permite tirar certos indivíduos do coma
diabético. Infelizmente, o extrato é mal tolerado, sua injeção provoca febre elevada e convulsões. Entretanto o mesmo Minkowski que demonstrou alguns anos antes em Strasbourg a origem pancreática do diabetes - e nesta época é
considerado o homem da diabetologia e atua como professor em Breslau - bloqueia todas as experiências porque acha
perigoso o extrato usado por Zuelzer. Este não desiste e
após negociações, obtém alguns créditos dos laboratórios
Hoffman-Laroche. Infelizmente, surge a guerra de 1914 e
o hospital onde Zuelzer trabalha é requisitado. Zuelzer morre
em 1952 nos Estados Unidos onde se refugiou em 1934,
sem nunca retomar este estudo.
Na França, na mesma época Gley, Achard e Binet estão
preocupados com a mesma questão [13, 14]. Gardin ganha
a medalha de Ouro do Internato para recompensar estudo
75º ANIVERSÁRIO DA INSULINA
145
demonstrando uma certa eficácia dos extratos tanto no cachorro quanto no homem. Dificuldades eram encontradas
por estes primeiros pesquisadores devido a natureza peptídica do hormônio e a sua hidrólise pela ação proteolítica da
tripsine que estava mal ou não eliminada. Dois outros nomes merecem ser mencionados igualmente: o de Scott e de
Kleiner que trabalham no Rockefeller Institute de Nova York
e apuraram os extratos até que eles se tornassem eficazes.
Mas, infelizmente, para eles o grande guru do diabetes na
época - o doutor Allen [18] - que apenas valorizava a dieta
faminta como tratamento do diabetes, usou de todos os
meios para que eles abandonassem as pesquisas que contrariavam os seus conceitos.
De fato, a descoberta, fruto de muita paciência e de uma
técnica experimental impecável, virá de um fisiologista romeno, Nicolas Paulesco. Este nasceu em Bucareste em 1869.
Os Paulescos eram muito cultos e melômanos. Nicolas Paulesco vem estudar medicina em Paris em 1888. Ele é “externo dos hospitais” em 1892 e em seguida interno no Hospital do Perpétuo Socorro, e se torna o aluno e amigo de
Lancereaux. Paralelamente à medicina, Paulesco faz o seu
doutorado em Ciências. No momento em que ele prepara
sua tese no laboratório da Sorbonne, o Professor Dastre
confia-lhe os estudos de certos problemas indefinidos e entre
eles pesquisas com a finalidade de isolar o princípio antidiabético do pâncreas. Durante três anos, Paulesco dedicou
seus estudos neste sentido. Em 1900, ele foi nomeado Professor Agregado de Fisiologia na Universidade de Bucareste. É lá que ele prosseguirá a sua carreira durante, mais
30 anos. Apesar dos amigos o chamarem freqüentemente,
ele nunca mais retornara à França. Efetivamente, ele sofre
de insuficiência renal crônica que provoca nele hematúrias
graves e anemia. Apesar das crises, ele continua trabalhando, mas é obrigado a evitar as viagens. Por este isolamento
ele torna-se cada vez mais esquecido. Contudo, Paulesco
se especializa cada vez mais na área das glândulas de secreção interna: hipófise, tireóide, supra-renais. É importante
lembrar que Paulesco é um experimentador importante e
assinalar os seus estudos que deram origem a intervenções
sobre a hipófise e que foram prosseguidas por Cushing.
Em 1916, após longos anos de trabalho, Paulesco efetua
as suas primeiras experimentações decisivas sobre o pâncreas. De fato, ele mesmo preparou um extrato de pâncreas
e o injetou num cachorro que ficou diabético após pancreatectomia. Os sintomas do diabetes foram, temporariamente, suprimidos. A primeira guerra mundial impediu a divulgação dos trabalhos de Paulesco, enquanto a Romênia está
sendo ocupada pelo exército alemão dirigido pelo Marechal Von Makensen, numa pequena fração livre do território combatem o exército romeno e o francês dirigido pelo
General Berthelot.
Logo em 1920, a editora Doin publica o segundo volume do tratado de fisiologia escrito em conjunto por Paulesco e Lancereaux [20]. Os autores publicam neste volume
os resultados das observações sobre os cães diabéticos. Em
1921, Paulesco apresenta sobre o mesmo assunto quatro
notas na Sociedade Biológica de Paris. A primeira trata do
efeito do extrato pancreático sobre a glicemia no animal
diabético, bem como sobre a glicosúria, a cetonúria e a uréia
146 H. Lestradet
sangüínea e urinária. A segunda indica os efeitos deste extrato no animal não diabético. A terceira mostra a influência da quantidade de pâncreas no animal diabético. A quarta trata do intervalo de tempo entre a injeção e o início dos
efeitos no animal diabético [21]. Ele junta esses resultados
num artigo fundamental intitulado “Pesquisa sobre o papel
do pâncreas na assimilação nutritiva”; este artigo foi recebido no dia 22 de junho de 1921 e publicado no dia 31 de
agosto nos “Arquivos Internacionais de Fisiologia” [22],
lido por todos os fisiologistas e editado, simultaneamente,
em Paris e Liège (Bélgica). É importante acrescentar que
no dia 10 de abril de 1922, ele obtém do Ministério da Indústria e do Comércio da Romênia uma patente de invenção, patente 6254, intitulada: “a pancreína e o seu processo
de fabricação”. Paulesco comprovou que a ebulição destruía a atividade do extrato e que nele, mesmo que a maior
parte das proteínas precipitada pelo álcool ou pela neutralização pela soda do extrato acidificado, ainda encontrava-se
a substância ativa. Paulesco ainda informava que o extrato
não tinha nenhuma eficácia por via oral. A partir deste
momento, tudo poderia acontecer. A extração do produto e
sua utilização no homem uma vez tomadas todas as precauções para que o produto injetado fosse perfeitamente
tolerado. Por um motivo mal definido, talvez por causa do
seu estado de saúde precário, Paulesco contentou-se durante meses com esta brilhante demonstração experimental que
satisfazia, certamente, o fisiologista solitário que era. Ele
não teve a chance de evoluir num meio médico suficientemente estimulante, nem obteve a colaboração de algumas
pessoas ambiciosas, que poderiam tê-lo levado a preparar
com mais urgência estes extratos perfeitamente purificados e aplicáveis ao tratamento do diabetes. Paulesco apenas começou, timidamente, estas preparações a partir de
fevereiro de 1922
Entretanto, do outro lado do Atlântico, estava se desenvolvendo uma história paralela que merece ser contada com
alguns detalhes [2].
Frédéric G. Banting, nascido no dia 14 de novembro de
1891 numa fazenda canadense, quinto filho de William e
Margareth Banting, é um grandalhão saudável, não muito
esperto e estudando com dificuldades. Alistado no exército
canadense, ele luta como médico na linha de combate; e
fica ferido em Cambrai. Em 1o de julho de 1920, aos 29
anos de idade, ele se torna cirurgião ortopedista e instala-se
numa pequena cidade de Ontário (London) seguindo os conselhos do Dr. Starr. Porém, durante o mês de julho, ele não
atende nenhum paciente exceto, talvez, um alcoólatra que
pede-lhe uma receita para comprar um pouco de álcool,
pois só era vendido com receita médica. Ele recebe naquele mês, a quantia de 4 dólares. Frédéric Banting está sozinho, seus pais não podem ajudá-lo. Para ocupar-se, ele tenta consertar uma garagem e um velho carro Ford de 5a mão.
É a miséria.
Em outubro de 1920, para sobreviver, ele aceita o cargo
de auxiliar de anatomista por meio período e recebe 2 dólares por hora. No decorrer do mês de outubro, nesta pequena escola de medicina de London, ele tem que preparar para
os alunos um relatório sobre o metabolismo dos glicídios.
Ele não tem absolutamente nenhuma idéia ou noção sobre
Diabetes & Metabolism
este assunto, sendo então obrigado a estudar para colocar
seus conhecimentos em dia. Na noite do dia 30 de outubro,
ele lê um artigo escrito por Baron, sobre litíase pancreática
provocando atrofia do pâncreas. De repente, ele tem uma
idéia e escreve num pequeno caderno a frase seguinte: “ligar os canais escretores do pâncreas, deixar o cão viver até
observar a degenerescência dos acinos, deixar as ilhotas de
Langherans intactas e tentar isolar a secreção interna que
permite tratar a glicosúria”. No dia seguinte, Banting comunica sua idéia a Starr. O Dr. Starr conhecendo Macleod
(Professor de Fisiologia em Toronto), envia seu protegido
para ele, pois a idéia lhe parece interessante. Banting encontra Macleod no dia 2 de novembro de 1920 numa entrevista bastante fria. Macleod, Professor de Fisiologia, muito
famoso e vê, nesta proposta, um projeto mal preparado.
Porém, com esta idéia e após reflexão, Macleod acha que
seria interessante começar um ensaio sobre este assunto já
que muita gente está pesquisando neste sentido. Finalmente, Macleod propõe para este jovem médico desempregado, Frédéric Banting, um projeto que ele acha ser realizável durante o verão de1921, quando Macleod se ausentará
por três meses devido a uma viagem à Europa. A princípio,
estes ensaios iam começar seis meses mais tarde, após o
período de exames em medicina, ou seja, em maio de 1921.
No intervalo, Banting sobrevive graças a seu emprego de
auxiliar de anatomista. Na época da Páscoa de 1921, Banting interrompe o seu noivado com Eddy Roach. Ele parece
ter esquecido momentaneamente o seu projeto pois, ainda
sem dinheiro, ele responde a um anúncio de uma Companhia de Petróleo (Arctic Company), que precisa de um
médico. Ele viaja até a cidade de St. Thomas, algumas milhas longe de Toronto, onde ele faz as provas de admissão.
Ele é contratado, mas alguns dias depois, ele recebe uma
carta da Companhia informando que o cargo de médico fora
suprimido. Ele então volta ao seu projeto de pesquisa, pega
o trem para Toronto onde Macleod, que não se esqueceu do
compromisso com ele, oferece-lhe um local no porão da
faculdade para realizar os ensaios de ablação de pâncreas
em dez cães. Macleod providencia também, depois de um
sorteio entre dois candidatos, a ajuda de um jovem estudante de fisiologia e bioquímica. O nome dele é Charles
Best e tem a vantagem de saber dosar a glicose no sangue e
na urina. Tudo isso, no espírito de Macleod era apenas a preparação de uma experimentação mais elaborada que ele próprio realizaria em outubro, na volta da Europa. Para isso ele
contava com a ajuda de um Professor da Universidade de
Alberta chamado Collip que tinha feito a solicitação de passar o seu ano sabático junto com ele. O projeto então, já estava sendo organizado e planejado.
O local previsto se libera em maio de 1921. No dia 14 de
maio, eles visitam a sala, que parece mais uma sala de despejo do que uma sala de experimentação, precisando de
uma boa faxina. No dia 16 de maio, Best faz as últimas
provas e encontra-se liberado no dia 17. Logo de manhã,
ele inicia a limpeza no local junto com Banting. Varre-se,
raspa-se e lava-se as paredes. Lava-se com tanta água que
chega a vazar na sala debaixo. O professor responsável pelos locais, vem imediatamente protestar se bem que apenas
o cão será limpo e escovado. Banting trouxe seus próprios
Vol. 01, 1997
instrumentos de cirurgião. Os lençóis para as preparações
foram emprestados e no mesmo dia 17 a tarde se inicia a
primeira pancreatectomia, na presença de Macleod, sobre
um setter inglês (no 385).
A intervenção é prevista em dois tempos seguindo a técnica de Hédon dita da “marcotte” que consiste, num primeiro tempo, em dissecar o pâncreas conservando um pedículo colocado fora do abdome, debaixo da pele. Num
segundo tempo, oito dias mais tarde, o animal tendo se recuperado da cirurgia, tira-se este pedículo tornando assim
o animal diabético. Em teoria, parece muito simples, na
realidade trata-se de uma cirurgia muito difícil. Para o cão
no 385, a primeira etapa se desenrola de maneira bastante
boa; ela dura 80 minutos, mas o animal vem a falecer no
terceiro dia.
No dia 18 de maio, Banting e Best agem sozinhos. Naquele dia, o primeiro cão morre devido a uma dose excessiva
de anestésico e o segundo de hemorragia. No dia 19 de maio,
o cão no 386 sobrevive à cirurgia, mas falece no dia 21.
Quatro novos cachorros falecem sucessivamente de hemorragia ou infecção.
No domingo, dia 22 de maio, o animal no 387 sobrevive
à primeira cirurgia. Não tem mais cachorros disponíveis
para as próximas experimentações e sai-se nas ruas de Toronto para capturar, clandestinamente, outros cachorros.
No dia 28 de maio, Banting retira o pedículo pancreático do animal no 387. Desta vez a glicemia sobe e a glicose
aparece na urina, mas infelizmente o cachorro morre de
infecção no dia 1o de junho.
Sem desanimar, Banting continua os ensaios em 10 outros cães. No final da semana, 7 morrem.
No dia 14 de junho, Macleod, pronto para viajar para a
Europa, deixa para Banting, as seguintes instruções : 1 Tentar conseguir alguns cães diabéticos. 2 - Experimentar
nestes animais um transplante subcutâneo ou intraperitonial de um pedaço de pâncreas; ou então aplicar por injeção
endovenosa ou ainda subcutânea extratos pancreáticos.
Durante semanas de um verão tórrido, sozinho ou com
Best (este passa alguns dias no exército), as tentativas vão
prosseguir sem protocolo bem definido, sem anotações regulares [2]. Um número importante de cães são sacrificados. Entretanto, pouco a pouco, a técnica melhora se bem
que no dia 30 de junho, Banting e Best decidem iniciar a
segunda etapa ou seja, manter vivo o cachorro diabético.
Eles conseguem alguns resultados positivos sobre a glicemia, (cães no 406, 409, 410 e 492), mas finalmente todos
os animais falecem seja de infecção, seja de caquexia ou
seja rapidamente após administração endovenosa de extratos grosseiramente filtrados. No dia 6 de setembro, chega
uma longa carta de Macleod que, afinal, volta da Escócia
no dia 21 de setembro.
Ele recupera a direção dos ensaios e discute as técnicas.
Algumas experimentações, melhor conduzidas, permitem,
apesar de choques e hipertermias importantes, conseguir
resultados suficientes para serem apresentados a um pequeno grupo de médicos em Toronto. Após algumas discussões entre Banting (que tinha um temperamento difícil)
e Macleod, os preliminares são apresentados dia 10 de novembro. A apresentação é debatida e decide-se cercar me-
75º ANIVERSÁRIO DA INSULINA
147
lhor o problema, manter os animais vivos por mais tempo e
sobretudo solicitar a ajuda de Collip que chega de Toronto
para seu ano sabático e iniciar seu trabalho dia 12 de dezembro.
Collip revela-se um excelente técnico e prepara extratos
pancreáticos cada vez mais ativos. A colaboração entre
Banting e Collip não vai ser fácil. De um lado, Banting,
homem pouco organizado, correndo atrás de uma idéia e
do outro lado, Collip, homem meticuloso que captou o interesse deste trabalho apesar de um início pouco promissor. Macleod entendeu também que o estudo merecia ser
realizado. Ele conhece os ensaios de Paulesco e os menciona na primeira publicação em fevereiro de 1922 [23]. Trata-se agora de iniciar, rapidamente, as experimentações no
homem. Uma comunicação de estudos preliminares é programada para o dia 30 de dezembro de 1921 em New Haven onde aconteceria uma reunião de fisiologistas.
Macleod designa Banting para apresentar o projeto. Infelizmente, Banting tem muitas dificuldades em se expressar, se bem que Macleod retoma os diferentes elementos,
responde às perguntas e às críticas, o que provoca, da parte
de Banting, amargas reclamações. Banting está convencido, naquele momento, que Macleod quer apropriar-se da
paternidade do trabalho que ele considera exclusivamente
dele. Enquanto isso, em New Haven, o Dr. Clows, que trabalha com um laboratório de produtos farmacêuticos, em
Indianápolis, mostra-se interessado por esta comunicação
e propõe a sua ajuda para extração do produto que tende a
ficar mais e mais eficaz.
Em janeiro de 1922, os ensaios são prosseguidos no cão
e no coelho com o extrato preparado por Collip. Observase as mesmas hipoglicemias. Banting excitado com os resultados, tenta levar Macleod e Collip a iniciar as experimentações no ser humano. Encontra-se um voluntário na
pessoa da jovem Léonard Thompson de 14 anos. Algo curioso acontece. Banting briga com Collip e quer, absolutamente, preparar, ele próprio, o extrato* junto com Best para
tratar este jovem rapaz que está falecendo de coma diabético. A aplicação ocorre na tarde do dia 11 de janeiro de 1922.
Ela é efetuada por Jefferey residente da enfermaria. No dia
anterior e posterior à aplicação do remédio, os resultados
foram os seguintes: a glicemia baixa de 4,4 g/l para 3,4 g/l,
mas a glicosúria que antes era de 324g/24 horas (91g/l em
3,6 litros), passa no dia seguinte para 341 g/24 horas(84 g/
l em 4,06 litros). A cetonúria não é modificada. Nenhum
benefício clínico é constatado. A única coisa que parece
relevante é um abcesso, devido às impurezas do extrato,
que desenvolve no local de uma das aplicações. É, portanto, evidente que esta primeira aplicação não trouxe nenhuma melhora. Depois deste fracasso, não se cogita mais em
usar o extrato de Banting. Durante este espaço de tempo
Collip prepara outro extrato que será aplicado doze dias
mais tarde (dia 23 de janeiro), durante onze dias seguidos.
* Banting acredita na atividade do extrato que ele preparou porque
Marjorie, a cachorra que recebe regularmente este extrato sobrevive
desde o mês de dezembro. Infelizmente, não está nada certo [2] que a
pancreatectomia tenha sido total.
148 H. Lestradet
Nestes onze dias, a glicosúria ficou, praticamente, reduzida a zero, e o estado clínico do paciente melhorou de maneira relevante. Parece então evidente que o extrato mal
apurado de Banting foi ineficaz enquanto o do Collip mostra-se muito satisfatório. Nota-se o espírito pouco científico de Banting que apenas contentava-se de correlações entre suas descrições e suas lembranças e não com fatos. É
assim que no discurso de recepção do Prêmio Nobel, Banting disse literalmente “logo após a aplicação de seu extrato, a glicemia baixa e a glicose desaparece da urina” [25].
A partir deste momento, a ocorrência dos eventos acelera-se. No “Journal of Laboratory and Clinical Medicine”,
um artigo assinado por Banting e Best é publicado no dia
22 de fevereiro de 1922. As conclusões deste artigo são
imprecisas e além disso foram encontrados 18 erros entre
as tabelas e o texto que, hoje em dia, não passariam a barreira de uma banca de leitura. O que sobressai neste artigo
é que Banting e Best citam Paulesco na bibliografia, relatando exatamente o contrário de tudo que ele publicou. Mas
o que importa é que, graças a eficácia do extrato preparado
por Collip, o estado clínico de Léonard Thompson, bem
como o de Elizabeth Hughes, filha de um americano e em
seguida de Jim Havens, citando apenas os pacientes os mais
famosos, melhora de maneira espetacular.
A comunidade científica interessa-se por este assunto.
Um laboratório contribui com sua capacidade técnica. A
divulgação e a propaganda são feitas essencialmente nos
jornais (a título anedótico sob a pena de Hemingway). Depois de um curto período de insegurança, no mês de março
de 1922, Collip encontra certas dificuldades em preparar o
extrato, dificuldades essas rapidamente superadas graças
ao ponto isoelétrico da insulina. Daí em diante os eventos
vão se precipitando. É assim que no dia 3 de maio em Washington, Macleod pode apresentar um estudo bem estruturado que recebeu, fato raro na história da fisiologia, ovação
do público de pé. Lembramos para a pequena história, a
briga entre Macleod e Banting que leva Best na sua atitude
de oposição, não comparecendo ao congresso e acusando
Macleod de roubar-lhe o estudo. Depois disso, desenvolvem-se rapidamente as primeiras insulinas: o Iletin conhece um êxito crescente. Dezenas de milhares de diabéticos
nos Estados Unidos, no Canadá, e logo no mundo inteiro
serão tratados e não morrerão mais de coma diabético. É o
início de uma nova era, a da insulinoterapia, abrindo campo para todos os estudos seguintes sobre o diabetes. Leva
entre outras conseqüências a descoberta da fórmula da insulina graças a Sanger e graças às dosagens radioimunológicas de Berson e Yalow em 1960.
No que diz respeito à descoberta da insulina, a história
ainda não está terminada. Enquanto, indiscutivelmente,
Paulesco tinha publicado um estudo irretocável irrevogável no plano experimental, enquanto de outro lado Collip
tinha conseguido preparar um extrato definitivamente eficaz [24], surpreendentemente o Prêmio Nobel foi atribuído
de maneira precipitada em 1923 apenas a Banting e Macleod. Esta decisão provocou polêmicas violentas no Canadá
e no mundo inteiro. Sabe-se que Banting logo não gostou
da notícia; ele realmente odiava Macleod e dividiu ostensivamente o prêmio com Best. Macleod por sua vez aceitou a
Diabetes & Metabolism
honra sem a menor reticência conhecendo perfeitamente o
trabalho de Paulesco. Em todo caso, Macleod foi o coordenador dos eventos que levaram à descoberta do extrato pancreático eficaz no homem. Ele dividiu, então, o prêmio com
Collip, homenageando-o. Em contra partida, no que diz
respeito a Paulesco, uma conspiração silenciosa estabeleceu-se e apesar dos pretextos do mesmo, nem Banting, nem
Best, nem Macleod, nunca quiseram reconhecer abertamente a prioridade indiscutível da descoberta de Paulesco. Esta
atitude prolongou-se durante anos apesar das solicitações
repetidas de vários médicos (Young, Funck, Sordelli, Arthus, Sharpey, Schaffer, Trendelenburg, Bajad, Rentchnick
[26] de Glasgow, de Eric Martin [28] de Genebra) e apesar
de todos os esforços do Dr. Pavel de Bucareste. Este tentou
reabilitar o trabalho do compatriota Paulesco na ocasião do
cinqüentenário da descoberta da insulina [29, 30].
Quando uma descoberta médica está pronta para acontecer, é freqüente que ela aconteça sob céus diferentes sem
mesmo que os pesquisadores se conheçam. Neste caso, é certo
que o trabalho de Paulesco era conhecido pelos autores canadenses [23]. Claro, a obstinação de Banting e Best, as qualidades técnicas de Collip, o apoio ativo de Macleod foram
determinantes no uso da insulina no paciente diabético. Nesta longa cadeia de experimentadores e médicos, seria injusto
não devolver a Lancereaux e a Paulesco, os dois grandes esquecidos, o lugar eminente que eles merecem.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
BIBLIOGRAFIA
Cheymol J. A propos de la découverte de l’insuline par Banting et
Best. Bull Acad Natle Med, 1971, 155, 836-852.
Bliss M. The discovery of insulin. 1982, University Chicago Press,
304 p.
Lestradet H. La découverte de l’insuline. Bull Acad Natle Med,
1996, 180, 437-448.
Lancereaux E. Le diabète maigre : les symptômes, son évolution,
son pronostic, son traitement, ses rapports avec les altérations du
pancréas. Etudes comparatives du diabète maigre et du diabète gras.
Coup d’œil rétrospectif sur les diabètes. Union Médicale N 15 :
161 (167 ; N°16 : 205-211 ; 31 janvier et 7 février 1880).
Mering (Von) J et Minkowski O. Diabetes mellitus nach Pankreas
extirpation. Arch Exp Path Pharmak, 1889, 26, 31-387.
Martinotti G. Sulla extipazione del pancreas. Giornale della R. Academia di Medecine di Torino, 1888, 51, 348-360.
Lepine R. Nouvelle théorie du diabète. Lyon Med, 1889, 62, 619621.
Laguesse E. Sur la formation des îlots de Langherans dans le pancréas. C R Soc Biol Paris, 1893, 45, 819-820.
Hedon E. Quelques faits relatifs à la pathogénie du diabète pancréatique en réponse à M. De Dominicis. Archives de Médecine
Expérimentale et d’Anatomie Pathologique. G. Masson, Paris, 1893,
n°5, p. 695-700.
Opie EL. Disease of the pancreas. Philadelphia 1910.
De Meyer J. Sur les relations entre la sécrétion interne du pancréas
et la fonction glycogénique du foie. Arch Intern de Physiologie,
1910, 9, 1-100.
Zuelzer GL. Ueber Versuche einer specifischen Fermenttherapie
des Diabetes. Zeitschrift für Experimentelle Pathologie und Therapie, 1908, 5, 307-318.
Gley E. A propos du diabète pancréatique. C R Soc Biol, 1906, 58,
715-717.
Gley E. Action des extraits de pancréas sclérosés sur des chiens
Vol. 01, 1997
15
16
17
18
19
20
21
diabétiques. C R Soc Biol, 1922, 87, 1322-1325.
Gardin CR. Contribution à la recherche d’une sécrétion interne du
pancréas qui serait régulateur de la combustion du sucre et aurait
une action antidiabétique. Thèse, Paris, 1923, n°42.
Scott EL. On the influence of intraveinous administration of an
extract of the pancreas on experimental pancreatic diabetes. Amer
J Physiol, 1912, 29, 306.
Kleiner SS. The action of intraveinous injections of pancreas emulsions in experimental diabetes. J Biol Chem, 1919, 40, 153.
Allen FM. Total dietary regulation in the treatment of diabetes. New
York, 1919.
Paulesco NC. L’hypophyse du cerveau. Vigot Ed. Paris, 1908, 1 vol.,
p. 148.
Lancereaux E, Paulesco N. Traité de Physiologie Médicale. Vigot
Ed. Paris, 1920, vol. 2, 295-327.
Paulesco NC. Action de l’extrait pancréatique injecté dans le sans
chez un animal diabétique. Action de l’extrait pancréatique dans le
sans d’un animal normal. Influence de la quantité de pancréas employée pour préparer l’extrait injecté dans le sang diabétique. Influence du laps de temps écoulé depuis l’injection intraveineuse de
l’extrait pancréatique chez un animal diabétique. Communications
faites à la branche de Bucarest de la Société de Biologie, parues
75º ANIVERSÁRIO DA INSULINA
22
23
24
25
26
27
28
29
30
149
dansles Comptes-rendus de la Société de Biologie, séance du 23 juillet 1921. 1921, 85, n°27 : 555-558.
Paulesco NC. Recherche sur le rôle du pancréas dans l’assimilation
nutritive. Archives Internationales de Physiologie, 1921, 17, 85103.
Banting FG, Best CH. The internal secretion of pancreas. J Lab
Clin Med, 1922, 7, 251-266.
Collip JB. The original method asused for the isolation of insulin
in semipur form for the treatment of the first clinical case. J Biol
Chem, 1923, 55, 11-12.
Banting FC. Diabetes and Insulin. Nobel Lecture, Stockholm,
15 septembre 1925.
Rentchnick P. Paulescu et la découverte de l’insuline. Médecine et
Hygiène, 1977, n°1237, 1426-1434.
Murray I. The search for insulin. Scot Med J, 1969, 14, 286.
Martin E. Problème de priorité dans la découverte de l’insuline.
Schweiz Mediz Wochenschrift, 1971, 101, 1647.
Pavel I. The priority of NC Paulesco in the discovery of insulin.
Ed. Academic Republ. Soc Roumania, Bucarest, 1976, 251 p.
Ionescu Tirgoviste C. Insulina. Ed. Geneze, Bucarest, 1996, 1 vol.,
145 p.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 150 - 152
Consenso da Alfediam
AS DISLIPIDEMIAS DO PACIENTE DIABÉTICO
J.M. Brun, P. Drouin, F. Berthezene, B. Jacotot, D. Pometta*
A
gravidade, precocidade e frequência das complicações cardiovasculares, particularmente das
artérias coronárias, são significativamente aumentadas nos pacientes diabéticos, como nas
mulheres na pré-menopausa.
Vários fatores predispõem à arteriosclerose, a saber :
Hipertensão Arterial (HA), Obesidade Abdominal, Hiperglicemia, Nefropatia, a partir do estado de microproteinúria.
As anomalias lipídicas são, no entretanto, um dos elementos mais importantes, principalmente se levarmos em
consideração que os fatores acima interagem com o metabolismo das lipoproteínas.
A dislipidemia e a hipertriglicidemia em particular, podem potencializar os fenômenos de trombose. A combinação desses diferentes fatores num mesmo paciente, e um
eventual tabagismo, se traduz em um aumento quase exponencial do risco cardiovascular. O controle das anomalias das lipoproteínas plasmáticas no diabético é um dos
objetivos terapêuticos primordiais na prevenção das
complicações cardiovasculares.
■ ANOMALIAS LIPÍDICAS NO DIABÉTICO
Anomalias quantitativas das lipoproteínas plasmáticas. - No diabético tipo 1 bem controlado, o colesterol total
e os triglicérides são geralmente normais, ou no limite superior da normalidade. O colesterol-HDL é normal ou ligeiramente aumentado. Os pacientes em desequilíbrio podem ter uma taxa de colesterol e triglicérides aumentados.
O paciente diabético tipo 2 tem frequentemente o nível
de triglicérides aumentado e o de colesterol-HDL baixo,
* Texto realizado pelo comitê dos peritos acima mencionados e validado pelos membros dos conselhos de administração e científica da ALFEDIAM.
notadamente a fração HDL 2, tendo ainda o colesterolLDL normal ou ligeiramente aumentado.
Anomalias similares são observadas nos pacientes intolerantes à glicose e às vezes obesos, porém os diabéticos
obesos tem anomalias lipídicas consideravelmente mais significativas do que o obeso não diabético.
As taxas elevadas de triglicérides estão correlacionadas
a baixas taxas de colesterol-HDL, ao grau de obesidade
abdominal e à glicemia.
O emagrecimento proporciona uma redução significativa no nível de triglicérides. Não nos parece haver uma diferença importante nos níveis de Lp(a) entre diabéticos e não
diabéticos.
Anomalias qualitativas na composição e distribuição das
lipoproteínas plasmáticas. - Os diabéticos em desequilíbrio, particularmente os de tipo 2, tem um aumento significativo de VLDL, ricos em triglicérides, um aumento de lipoproteínas de densidade intermediária, uma modificação
na composição dos LDL, que são densas e pequenas. A estrutura do HDL é modificada através e em particular, pelo
enriquecimento do conteúdo em triglicérides, uma baixa
de Apo A1, um aumento dos índices colesterol/proteínas,
colesterol/Apo A1, fosfolipídios/Apo A1.
Estudos experimentais já demonstraram que as lipoproteínas são modificadas pelos fenômenos de glicação,
oxidação, formação de produtos avançados de glicosilação e pelos fenômenos de agregação. Os LDL oxidados e
glicosados têm, in vitro , um clearance reduzido de 10 a
25 %, sua epuração pelos macrófagos é responsável pela
formação das células esponjosas que iniciam o processo
de aterogênese.
As anomalias lipídicas do paciente diabético tipo 2 são
aparentemente parte integrante da síndrome de resistência à insulina (SRI). As mesmas anomalias são encontradas em pacientes resistentes à insulina, ainda não diabéticos. Esses têm um excesso de gordura intra-abdominal,
um aumento de produção de VLDL devido ao aumento no
fluxo de ácidos graxos livres e de glicose, a atividade li-
Vol. 01, 1997
DISLIPIDEMIAS DO DIABÉTICO
151
poproteica-lipase e hepática-lipase é diminuída, seus triglicérides aumentados, o HDL é baixo pelo aumento do
clearance e pelo aumento da transferência de colesterol
ester sobre as partículas ricas em triglicérides. Seus LDL
são pequenos e densos.
Um programa de exercícios físicos faz parte do acompanhamento das anomalias lipídicas. Uma avaliação das
complicações e do estado cardiovascular é necessária antes
iniciar o programa de exercícios.
■ BALANÇO INICIAL DESEJÁVEL EM TODO
DIABÉTICO
■ CONTROLE GLICÊMICO
Avaliação do equilíbrio glicêmico : glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, hemoglobina A1 (glicosada).
Balanço lipídico : aspecto do soro, concentração do colesterol total, dos triglicérides, do colesterol-HDL pelo método de precipitação. O colesterol-LDL será calculado através da fórmula de Friewald abaixo, na qual a concentração
é expressa em g/l (Colesterol-LDL = colesterol total - colesterol-HDL - (triglicérides/5). Notar que em caso de hipertriglicidemia superior a 3 g/l, a fórmula de Friewald não
é utilizável.
Avaliação clínica do risco cardiovascular : antecedentes
familiares, sedentarismo, tabagismo, índice de massa corporal (IMC), período de menopausa para a mulher, relação cintura/quadril, pressão arterial. Dosagem de microalbuminúria.
As anomalias lipídicas acompanham sobretudo o diabetes em desequilíbrio. Frequentemente apresentam melhoras remarcáveis através de tratamento eficaz para hiperglicemia. Nos diabéticos tipo 1 cetosos, pode existir
uma hipertriglicidemia que sofrerá melhora rapidamente
graças à uma insulinoterapia adequada. No diabético tipo
2, o tratamento da hiperglicemia melhora o quadro lipídico, porém frequentemente de maneira incompleta. A melhora da resistência à insulina, através do emagrecimento,
é o melhor caminho.
Assim, o tratamento das dislipidemias do paciente diabético deve ser através da otimização do controle glicêmico graças ao regime dietético, à atividade física e, se necessário, aos hipoglicemiantes orais (sulfoniluréias ou biguanidas) e/ou à insulinoterapia. A escolha entre essas indicações dependerá do tipo do diabetes. Se a glicemia é bem
controlada e no entanto os lipídios plasmáticos permanecem elevados, não se deve modificar o tratamento do diabetes. O emagrecimento é bastante eficaz nesses casos.
■ GUIA DE INTERVENÇÃO
Os princípios não são diferentes daqueles aplicáveis à
população em geral, porém, devido ao alto risco cardiovascular presente no paciente diabético, as modalidades de intervenção são de modo geral mais enérgicas :
bom controle do diabetes,
abandono do tabagismo e prevenção no adulto jovem
ainda não fumante,
emagrecimento para aproximar-se do peso ideal,
controle severo da hipertensão arterial (os IECAs e os
antagonistas do cálcio são recomendados),
taxa de colesterol-LDL superior a 1,30 g/l (3,36 mmol/l),
taxa de triglicérides superior a 1,5 g/l (1,7 mmol/l), taxa
de colesterol-HDL inferior a 0,4 g/l (1,0 mmol/l) para
mulheres, taxa de colesterol-HDL inferior a 0,35 g/l (0,9
mmol/l) para homens, necessitam de acompanhamento. As dosagens devem entretanto ser repetidas com um intervalo de três a quatro semanas antes de se decidir por
uma intervenção terapêutica. Toda intervenção começará
por medidas dietéticas e por um programa de exercícios
físicos.
O regime é hipocalórico se existir um sobre peso. É similar ao regime para pacientes hiperlipidêmicos não diabéticos, limitando o aporte de glicídios em 50 - 55 % do
aporte calórico total. Os açúcares simples e o álcool são
proibidos, porém tolerados em pequenas quantidades quando das refeições, para os pacientes diabéticos não hipertriglicêmicos de peso normal. O aporte de gordura saturada é
inferior a 10 % do aporte calórico, e o aporte de colesterol
inferior a 300 mg/dia.
■ O TRATAMENTO COM
HIPOLIPIDEMIANTES
Se o resultado da adaptação ao regime dietético, dos exercícios físicos e da melhora do equilíbrio glicêmico é insuficiente após um período de três meses, será necessário a
utilização dos hipolipidemiantes. Apesar de não dispormos
de estudos de intervenção demonstrando os benefícios desse tratamento na prevenção da macroangiopatia diabética,
podemos extrapolar a partir dos dados obtidos com pacientes hiperlipidêmicos não diabéticos.
Quando muitos forem os fatores de risco ou no caso de
prevenção secundária, se a dislipidemia tiver evidência de
forma genética associada ao diabetes, o tratamento hipolipidemiante poderá ser imediatamente instaurado pois sabemos que as medidas precedentes não serão suficientes
para atingir os objetivos lipídicos.
A escolha do hipolipidemiante depende essencialmente
da anomalia lipídica observada:
- Os fibratos de segunda geração são eficazes e são frequentemente o tratamento de eleição, sobretudo nas hiperlipidemias mistas e hipertriglicidemias.
- Os inibidores da coenzima HMG A-redutase agem
mais sobre o colesterol-LDL, mas podem também reduzir
a taxa dos triglicérides apesar de num grau inferior ao dos
fibratos.
- As resinas têm tendência a aumentar a taxa de triglicérides e são, por esse motivo, freqüentemente contra indicadas para o diabético. São igualmente contra indicadas em
caso de neuropatia digestiva.
152 J. M. Brun
Diabetes & Metabolism
TABELA 1 - Objetivos lipídicos do tratamento
Grau de Risco
Cardiovascular
sem outro fator que o diabetes
HDL ≥ 0,40 g/l na mulher
(1,04 mmol/l) ou
HDL ≥ 0,35 g/l no homem
(0,91 mmol/l)
Colesterol
Total
Colesterol-LDL
calculado
Triglicérides
≤ 2,30 g/l
≤ 5,9 mmol/l
≤ 1,60 g/l
≤ 4,1 mmol/l
≤ 2 g/l
≤ 2,3 mmol/l
com um ou vários fatores de risco
HDL ≥ 0,40 g/l na mulher ou
≤ 2 g/l
≤ 1,30 g/l *
HDL ≥ 0,35 g/l no homem
≤ 5,2 mmol/l
≤ 3,4 mmol/l
e/ou tabagismo, HTA,
ATCD familiaux, HVG,
protéinuria.
ou
em prevenção segundária
(aterosclerose documentada na clínica e nas analises biológicas)
≤ 1,5 g/l
≤ 1,7 mmol/l
*Esses objetivos podem, por outro lado, ser considerados com alguma nuança nos pacientes idosos com expectativa de vida reduzida. Quando existirem anomalias lipídicas importantes, confirmando uma hiperlipidemia associada, o mais útil frequentemente é encaminhar o paciente a um centro
especializado para um diagnóstico inicial da hiperlipidemia e precisar de forma qualitativa as anomalias presentes. Os pacientes que têm uma taxa de
triglicérides superior a 10 g/l têm um risco de pancreatite aguda, e necessitam de medidas dietéticas e terapêuticas imediatas em um centro especializado.
Podem ser úteis em associação com um fibrato ou um
inibidor da coenzima HMG A-redutase (estatina) nos diabéticos com uma hipercolesterolemia pura ou em associação predominante.
- Os anti-oxidantes são objeto de estudos em curso atualmente e nenhuma recomendação formal pode ser emanada por ora.
- A suplementação com óleo de peixe é suscetível de
baixar o nível das taxas de triglicérides e pode melhorar
outros fatores como a reatividade plaquetária e a viscosidade sanguínea. Seu papel deletério tendo em vista o equilíbrio glicêmico foi discutido, uma elevação do colesterolLDL pode vir a ser observada. Novos estudos de longo prazo em pacientes diabéticos são necessários antes de aconselharmos sua utilização.
• Avaliação das estratégias de diagnóstico da arteriosclerose no diabético com particular atenção à isquemia silenciosa.
• Ensaio prospectivo de longo prazo da intervenção terapêutica, comparando-se a eficácia dos diversos hipolipidemiantes, com interesse particular em demonstrar o benefício de uma redução agressiva da taxa de colesterol-LDL
nos diabéticos.
• Interesse do tratamento com TRH na mulher diabética
na pós menopausa.
1
■ TEMAS PARA PESQUISAS FUTURAS
• Estudo dos marcadores genéticos do risco cardiovascular no diabético.
2
3
• Complemento dos estudos das anomalias qualitativas
das lipoproteínas e de seu papel aterogênico no diabético.
4
BIBLIOGRAFIA
Recommendations of the European Atherosclerosis Society prepared by the International Task Force for the Prevention of Coronary
Heart Disease. Prevention of coronary heart disease : scientific background and new clinical guidelines. Nutr Metab Cardiovasc dis,
1992, 2, 113-156.
American Diabetes Association. Detection and management of lipid disorders in diabetes. Diabetes care, 1993, 16, 28-834.
Howard BV. Lipoprotein metabolism in diabetes. Current Opinion
in Lipidology, 1994, 5, 216-220.
Ziegler O, Guerci B, Drouin P. Lipoproteins and diabetes. In :
Tchobroutsky G, Slama G, Assan R, Freychet P, Pradel, eds. Vascular complications of diabetes, Paris, 1994, 28-52.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 153- 160
Recomendações da ALFEDIAM
RASTREAMENTO, ACOMPANHAMENTO E
TRATAMENTO DA RETINOPATIA DIABÉTICA
P. Massin, K. Angioi-Duprez, F. Bacin, B. Cathelineau, G. Cathelineau,
G. Chaine, G. Coscas, J. Flament, J. Sahel, P. Turut, P.J. Guillausseau, A. Gaudric *
A
retinopatia diabética é a causa maior da redução da visão (1) e da cegueira (2) na França. É a primeira causa de cegueira antes
dos 50 anos e a terceira depois dos 50, após a
degenerescência macular ligada à idade e ao
glaucoma. A prevalência da retinopatia diabética aumenta
com a duração do diabetes e a importância da hiperglicemia crônica. Na população diabética, aproximadamente
45% dos diabéticos tratados com insulina e 17 % tratados
com hipoglicemiantes orais, têm retinopatia diabética. Após
20 anos de evolução do diabetes, mais de 90 % dos diabéticos tipo 1 e mais de 60 % dos diabéticos tipo 2 apresentam
uma retinopatia diabética.
A evolução da retinopatia diabética é bastante conhecida. É importante saber que a diminuição visual aparece
somente após um longo período de evolução silenciosa da
retinopatia diabética e suas complicações. O doente pode
não sentir nenhum sinal funcional, nem redução da visão,
sendo ele já portador da retinopatia diabética avançada e de
lesões com alto risco de cegueira. Importante é tentar rastrear precocemente as lesões da retinopatia diabética, porque a cegueira pode ser prevenida quando o tratamento é
realizado a tempo. Por isto, um acompanhamento oftalmológico deve ser feito regularmente durante a vida do diabético e o tratamento com laser deve ser realizado antes que a
retinopatia diabética tenha causado uma perda irreversível
da visão. Uma cooperação entre o oftalmologista, o diabetológo e o clínico geral é indispensável para motivar o paciente a aceitar um acompanhamento oftalmológico regular. As bases deste acompanhamento e as modalidades do
tratamento são bastante conhecidas e amplamente aceitas
pela comunidade médica, mas, infelizmente, muitos pacientes ainda não beneficiam se do acompanhamento oftalmológico necessário. O objetivo destas recomendações é
de contribuir a racionalizar e generalizar o acompanhamento
oftalmológico dos diabéticos.
■ CLASSIFICAÇÃO DA RETINOPATIA
DIABÉTICA
A retinopatia diabética é uma manifestação da microangiopatia diabética. Ela é provocada por dois processos patológicos : a hiperpermeabilidade da parede dos capilares retinianos, fonte de edema retiniano, e a oclusão dos capilares retinianos, responsável pela isquemia retiniana ; a partir do momento em que a isquemia retiniana estende-se, uma proliferação reacional de neovasos se produz na superfície da retina, e
em seguida no corpo vítreo. Os fenômenos edematosos predominam na região central da retina, na macula, e os fenômenos oclusivos afetam principalmente a retina periférica.
A retinopatia diabética se inicia por uma fase não proliferativa e evolui para a retinopatia diabética não proliferativa severa (ou pré-proliferativa) caracterizada por uma isquemia retiniana, e em seguida para a retinopatia diabética
proliferativa caracterizada pela proliferação dos neovasos
na superficie da retina, na papila e na superfície posterior
do corpo vítreo. A perda da visão pode resultar em diversos
mecanismos : edema macular, que provoca uma diminuição progressiva da visão central; isquemia macular, hemorragia intra-vítreo responsável da perda brutal e quase completa da visão; descolamento da retina, provocado por uma
(1) Definição OMS da redução visual : a acuidade visual contida entre
1/20 e 3/10 após correção ótica ótima.
(2) Definição OMS da cegueira : acuidade visual binocular corrigida
inferior a 1/20 ou campo visual inferior a 10º
✍
: P. Massin, Service d’Ophtalmologie, Hôpital
Lariboisière, 2 rue Ambroise Paré, 75010 Paris France
* Texto realizado pelo comitê dos peritos acima mencionados e validado pelos membros dos conselhos de administração e científica da ALFEDIAM
154 P. Massin
TABELA 1 - Classificação da retinopatia diabética (RD)
(segundo a classificação do ETDRS) [11, 12].
Diabetes & Metabolism
TABELA 2 - Classificação da retinopatia diabética: léxico.
CLASSIFICAÇÃO DA RETINOPATIA DIABÉTICA
Não há retinopatia diabética (no biomicroscopio
ou na angiografia se ela é praticada)
Não há retinopatia diabética
Retinopatia diabética não proliferativa mínima
Retinopatia diabética não proliferativa
RD não proliferativa mínima
RD não proliferativa moderada
RD não proliferativa severa
(ou RD pré-proliferativa)
Pequeno número de microaneurismas e/ou
micro-oclusões capilares e difusões intraretinianas localizadas se uma angiografia é
realizada
Retinopatia diabética proliferativa*
RD proliferativa mínima
RD proliferativa moderada
RD proliferativa severa
RD proliferativa complicada
- Bastante numerosos, numerosos, muito
numerosos microaneurismas e/ou
hemorragias em chama de vela ou puntiformes
- Alguns, bastante numerosos, numerosos
nódulos algodonosos
- Anomalias microvasculares intra-retinianas
pouco numerosas (em menos de um quadrante)
- Anomalias venosas (em menos de dois
quadrantes)
- Hemorragias intra-retinianas extensas em
menos de dois quadrantes
- Dilatações e propagações capilares extensas
em angiografia
- Territórios de isquemia retiniana localizados,
de pequeno tamanho, poucos ou bastante
numerosos na periferia e/ou no pólo superior na
angiografia
Maculopatia diabética**
Maculopatia edematosa
edema macular localizado cercado de exsudatos
edema macular difuso na região central
- edema macular não citóido
- edema macular citóido
Maculapatia esquêmica
* Proliferativa: com neovasos pré-retinianos e/ou pré-papilares
** A MD pode estar presente nas diferentes fases da retinopatia diabética.
contração do tecido fibroso de sustentação dos neovasos e
que provoca igualmente uma perda profunda da visão. Enfim, na última fase da evolução da retinopatia diabética,
um descolamento da retina complexo e/ou um glaucoma
neovascular podem ser responsáveis pela cegueira definitiva. Um exame precoce do fundo de olho a partir da descoberta do diabetes, sendo repetido regularmente no decorrer
da vida do diabético, é indispensável para identificar as fases iniciais da retinopatia diabética, afim de realizar, eventualmente, os tratamentos que permitirão diminuir o risco
de uma perda severa da acuidade visual.
Antes de detalhar as modalidades do acompanhamento
oftalmológico dos pacientes diabéticos, é necessário apresentar a classificação da retinopatia diabética. Ela é definida a partir de lesões observadas no fundo de olho e/ou angiografia. Esta classificação define as diferentes fases da
retinopatia diabética e dá uma indicação facilmente compreensível da gravidade e do prognóstico. (Tabela 1 e 2).
A utilização de uma linguagem estandardizada na descrição do fundo de olho e o relatório da angiografia permite uma melhor comunicação entre os oftalmologistas, os
clínicos gerais e os diabetólogos (Tabela 2 em anexo).
■ RASTREAMENTO E ACOMPANHAMENTO
DA RETINOPATIA DIABÉTICA
Modalidades do exame oftalmológico do diabético
Realizado pelo oftalmologista, o exame ocular do diabético compreende :
Retinopatia diabética não proliferativa moderada
Retiniopatia diabética não proliferativa severa (ou
pré-proliferativa)
- Hemorragias retinianas extensas em 4
quadrantes
e/ou anomalias venosas, tortuosidade venosa,
em 2 quadrantes
e/ou anomalias microvasculares intraretinianas numerosas em 1 quadrante
- Amplos territórios de isquemia retiniana
periférica na angiografia (superfície fixada
arbitrariamente em mais de 25 superfícies
papilares)
Retinopatia diabética proliferativa mínima
Neovasos pré-retinianos < 1/2 superfície
papilar em 1 ou vários quadrantes
Retinopatia diabética proliferativa moderada
Neovasos pré-retinianos ≥ 1/2 superfície papilar
em 1 ou vários quadrantes ou neovasos prépapilares < 1/4-1/3 superfície papilar
Retinopatia diabética proliferativa severa
Neovasos pré-papilares ≥ 1/4-1/3 superfície
papilar
Retinopatia diabética proliferativa complicada
- Hemorragia intra-vitrosa, pré-retiniana
- Descolamento da retina
- Rubeose, glaucome neovascular
* Nas fases da retinopatia diabética proliferativa, podem existir todos os
sintomas da retinopatia diabética não proliferativa
** As formas de “alto risco” de cegueira são as fases da retinopatia diabética proliferativa severa e complicada
Vol. 01, 1997
- um interrogatório sobre a anamnese do diabético, o
equilíbrio glicêmico (taxa da hemoglobina glicosilada) e
tensional, a existência de outras complicações do diabetess
(microalbuminúria, complicações cardiovasculares);
- a analise dos sintomas visuais;
- a medida da acuidade visual com correção ótica;
- a medida da pressão intra-ocular (procura do glaucoma);
- o exame da íris e do cristalino (procura da rubeose e da
catarata);
- o exame do corpo vítreo e do fundo de olho após dilatação pupilar (colírio com 1% de tropicamide (Mydriacyl 1
%®) e/ou colírio com 1% de ciclopentolato (Cicloplégico®) e colírio fenilefrina (Colírio Anestésico®) 2,5 a 10%
sem ultrapassar duas instilações).
Duas técnicas complementares podem ser utilizadas para
o exame da retina : a biomicroscopia e a angiografia fluorescémica.
Biomicroscopia do fundo de olho - Feita com a lâmpada
de fenda, com a ajuda de uma lente de exame com ou sem
contato corneano. O exame do fundo de olho deve ser completo, e incluir a análise cuidadosa da região macular, da
papila e da retina periférica. O uso do filtro verde da lâmpada de fenda facilita a detecção precoce dos neovasos e de
outras anomalias vasculares do fundo de olho. Os patientes
apresentando lesões evidentes de retinopatia diabética, bem
como todos os patientes nos quais o exame do fundo de
olho deixa uma dúvida sobre a existência ou não de lesões
mínimas de retinopatia diabética, devem ser submetidos a
um exame angiográfico do fundo de olho.
Exame angiográfico do fundo de olho - A angiografia fluorescémica é indispensável quando existe uma retinopatia
diabética. Ela pode ser igualmente praticada como metodo
de rastreamento nos portadores de diabetes tipo 1 tendo mais
de 5 anos de evolução do diabetes ou como primeiro exame
de referência nos diabéticos tipo 2, mesmo se o exame do
fundo de olho parece normal. A angiografia permite, de fato,
pôr em evidência sinais infraclínicos de retinopatia diabética ou sinais discretos que podem não ser revelados perante o
exame biomicroscópico. Ela serve igualmente de guia no
tratamento por fotocoagulação. Ela é precedida de fotografias sem injeção do pólo posterior e eventualmente da periferia retiniana. A seqüência angiográfica (após injeção intravenosa de fluoresceïna) será centrada no pólo posterior, imagens periféricas serão sistematicamente realizadas nos oito
campos do fundo de olho, e o exame incluirá sempre uma
imagem tardia, centrada na macula, uma após 5 minutos e
outra 10 minutos depois a injeção de fluoresceïna.
Rastreamento da retinopatia diabética e freqüência de
acompanhamento (Tabela 3)
As modalidades de acompanhamento oftalmológico do
diabético baseiam-se a partir dos dados epidemiológicos e
o conhecimento da evolução espontânea da retinopatia
RETINOPATIA DIABÉTICA
155
TABELA 3 - Rastreamento e acompanhamento da retinopatia diabética
(RD).
RASTREAMENTO DA RETINOPATIA DIABÉTICA
Diabetes tipo 1
Exame do fundo de olho logo após a descoberta
do diabetes (nas crianças, primeiro exame na
idade de 10 anos)
Fundo de olho anual, seguido pela primeira
angiografia logo após os primeiros sinais de
retinopatia diabética ( e eventualmente de
maneira sistemática após 5 anos de diabetes)
Diabetes tipo 2
Exame do fundo de olho na descoberta do diabetes e angiografia logo após os primeiros sinais de
retinopatia diabética ( e eventualmente
angiografia sistemática na descoberta do diabetes).
Em seguida acompanhamento anual ou mais
frequente conforme os resultados do primeiro
fundo de olho
ACOMPANHAMENTO DA RETINOPATIA DIABÉTICA
Não há retinopatia diabética
acompanhamento anual do fundo de olho
Retinopatia diabética mínima
FO + angiografia anual
Retinopatia diabética não proliferativa moderada
FO + angiografia, de 6 meses em 6 meses ou
de ano em ano, função da maculopatia associada
Caso o tratamento for por laser macular
FO + angiografia, 4 a 6 meses, após o
tratamento
Retinopatia diabética não proliferativa severa (ou
pre-proliferativa)
FO + angiografia, cada 6 meses (exceto
condições particulares)
Fotocoagulação panretiniana (FPR) a prever em
caso de gravidez, de normalização rapida da
glicemia, de cirurgia da catarata, de Retinopatia
Diabética Proliferativa ou de Retinopatia Diabética
Pré-proliferativa controlateral, num indivíduo de
acompanhamento aleatório
Retinopatia diabética proliferativa
Fotocoagulação panretiniana (rapidez função
da gravidade da RD)
FO + angiografia, 2 a 4 meses, após o fim do
tratamento
Em alguns casos particulares, os controles angiográficos podem ser indicados com intervalos de tempo mais curtos que os prescritos.
diabética. Toda descoberta do diabetes deve ser acompanhado de um exame oftalmológico. Entretanto é preciso
distinguir o caso dos diabéticos tipo 1 e dos diabéticos
tipo 2.
Diabético tipo 1 - Num diabético tipo 1, o início do diabetes é conhecido com precisão. A retinopatia diabética, em
156 P. Massin
geral, não aparece antes de 7 anos de evolução do diabetes,
porém, após 20 anos de evolução, 90 a 95% dos diabéticos
têm uma retinopatia diabética. Um exame do fundo de olho
será realizado logo na descoberta do diabetes, anualmente.
Uma angiografia de referência poderá ser realizada a partir
do 5º ano do diabetes, mesmo se o exame biomicroscópico
do fundo de olho aparecer normal, e deverá ser repetido a
cada 2 ou 3 anos.
Uma angiografia fluorescémica deve ser feita imperativamente logo após os primeiros sinais biomicroscópicos
da retinopatia diabética. Sua freqüência ulterior será função dos resultados do exame do fundo de olho. Nas crianças, não é necessário que o primeiro exame oftalmológico
seja realizado antes da idade de 10 anos.
Diabetes tipo 2 - Nos diabéticos tipo 2, o início da doença
diabética é freqüentemente desconhecido. O exame oftalmológico inicial poderá descobrir uma retinopatia diabética mais ou menos avançada (20 % dos diabéticos tipo 2 já
têm uma retinopatia diabética quando o diabetes é diagnosticado). Um exame do fundo de olho é imperativo logo na
descoberta do diabetes. Uma angiografia é necessária caso
já exista uma retinopatia diabética. Uma angiografia de referência poderá ser feita mesmo que o exame biomicroscópico do fundo de olho parecer normal. Depois, um acompanhamento oftalmológico será realizada cada ano ou mais
freqüentemente, caso exista uma retinopatia diabética na
descoberta do diabetes.
Circunstâncias particulares
Na vida do diabético existem períodos durante os quais
o risco de uma evolução rápida da retinopatia torna necessário um acompanhamento oftalmológico reforçado.
A puberdade e a adolescência (período entre 13 e 18 anos)
- Nas crianças diabéticas, a prevalênça da retinopatia diabética é fraca, e notadamente não há retinopatia proliferativa antes da puberdade. A puberdade e a adolescência
constituem um período de alto risco de evolução da retinopatia diabética, e justificam um acompanhamento oftalmológico reforçado. O período entre 16 e 18 anos é
particularmente crítico, o acompanhamento oftalmológico deve ser feito freqüentemente; caso uma retinopatia
diabética exista, um controle oftalmológico é justificado
a cada 3 ou 6 meses.
A gravidez - No decorrer da gravidez existe um risco maior
de progressão da retinopatia diabética. É necessário examinar o fundo de olho antes da gravidez; na ausência da retinopatia diabética no início da gravidez um acompanhamento
oftalmológico trimestral e no pós-parto deve ser realizado.
Se uma retinopatia diabética for diagnosticada no início da
gravidez, é necessário um acompanhamento oftalmológico
mensal. Se são indicadas, as angiografias podem ser realizadas, nenhum efeito teratogênico foi descrito. A fotocoagulação pode também ser realizada no decorrer da gravidez, caso ela se revele necessária.
Diabetes & Metabolism
A normalização rápida da glicemia a partir de um tratamento intensivo exige um exame prévio e um acompanhamento freqüente do fundo de olho. Na realidade, durante e
após este período existe um risco sério de agravação da retinopatia diabética. A constatação de uma retinopatia diabética proliferativa, deve levar a realização de uma fotocoagulação panretiniana antes ou durante o período da normalização glicémica.
A constatação de uma retinopatia diabética pré-proliferativa incite a normalizar progressivamente a glicemia
sob controle freqüente do fundo de olho e/ou realizar uma
fotocoagulação panretiniana anteriormente.
■ TRATAMENTO DA RETINOPATIA
DIABÉTICA
Tratamento da retinopatia diabética com laser
Tratamento da retinopatia diabética proliferativa - A fotocoagulação panretiniana (FPR) é o tratamento da retinopatia diabética proliferativa. Sua eficácia foi demonstrada
a partir de um estudo prospectivo nos E.U.A ; a DRS (Diabetic Retinopathy Study) demonstrou que a FPR permite
reduzir consideravelmente o risco de cegueira ligado a retinopatia diabética proliferativa. Isto foi confirmado com uma
ampla experiência clínica na França e na Europa [3, 7, 8]. A
fotocoagulação panretiniana é indicada em todos os casos
da retinopatia diabética proliferativa na presença de neovasos prepapilares ou de hemorragia pré-retiniana ou intra-vítreo. É também indicada, mas pode ser realizada mais
lentamente, quando são evidenciados neovasos preretinianos isolados.
A fotocoagulação panretiniana será realizada em diversas sessões, cujo espaço entre uma e outra, depende da gravidade da retinopatia diabética proliferativa. Por exemplo,
o tratamento deverá ser terminado em 1 ou 2 meses, no
caso de retinopatia diabética proliferativa associado à fatores de “alto risco” (extensos neovasos prepapilares e/ou
neovasos preretinianos ou prepapilares associados a hemorragia pré-retiniana ou intra-vítreo) ou em caso de rubeose
iridiana; entretanto, para os neovasos preretinianos isolados, a fotocoagulação pode ser realizada em uma sessão
mensal ou cada dois meses, num período de 6 meses a um
ano.
Tratamento da retinopatia diabética pré-proliferativa - O
ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study),
estudo prospectivo feito nos Estados Unidos demonstrou
que um tratamento precoce por fotocoagulação panretiniana de uma retinopatia diabética pré-proliferativa ou de uma
retinopatia diabética proliferativa iniciante, só reduz fracamente a perda da visão em comparação a um tratamento
realizado em fases mais avançadas.
Todavia, uma fotocoagulação dos territórios esquêmicos pode ser indicada antes mesmo da aparição dos neovasos, em particular :
- em caso de gravidez ;
- em caso de normalização rápida da glicemia devido a
Vol. 01, 1997
um tratamento hipoglicemiante intensivo;
- antes ou depois da cirurgia da catarata ;
- num paciente cujo acompanhamento é difícil ;
- quando existe uma neovascularização do outro olho, ou
no caso de retinopatia diabética pré-proliferativa bilateral.
A fotocoagulação deve então, ser conduzida lentamente
para minimizar os efeitos secundários da fotocoagulação
panretiniana, principalmente o edema macular.
Tratamento da maculopatia diabética - As lesões focais
extra-maculares cercadas de exsudatos ameaçando a macula devem ser tratadas por fotocoagulação a laser, mesmo se a acuidade visual é normal. Diversos estudos randômizados demostraram a eficácia da fotocoagulação com
laser do centro dos exsudatos circinados para preservar a
acuidade visual [10].
O edema difuso da região central, quando é acompanhado de uma redução visual significativa e moderada, pode
exigir uma fotocoagulação intercalada perifoveolar não
confluente (“grid”). Este tratamento apresenta resultados
inconstantes e sua realização é delicada : pode se esperar,
pelo menos, que a queda visual seja freiada. Neste tipo de
edema, algumas circunstâncias particulares como uma insuficiência renal, uma pressão arterial sem controle, um
desequilíbrio glicêmico evidente, levam a suspensão do tratamento até correção destas anomalias. Depois de uma recente cirurgia da catarata, ou de uma fotocoagulação panretiniana realizada recentemente, a fotocoagulação do edema macular pode ser adiado de 6 meses a 1 ano, pois estas
duas circunstancias podem gerar edemas maculares espontaneadamente reversíveis.
Tratamento médico da retinopatia diabética
Correlação entre os fatores gerais e a retinopatia diabética - O efeito benéfico de um bom equilíbrio glicêmico na
incidência e progressão da retinopatia diabética tinha sido
sugerido em diversos estudos [15]. Recentemente, o DCCT
(Diabetic Control and Complications Trial Research Group)
demostrou o efeito benéfico de um equilíbrio estrito da glicemia por insulinoterapia intensiva, na incidência e na progressão da retinopatia diabética, nos diabéticos tipo 1 sem
retinopatia diabética ou portadores de retinopatia diabética
de mínima para moderada [6]. Este efeito benéfico foi demonstrado a médio e longo prazo. O efeito benéfico do bom
equilíbrio glicêmico nos diabéticos tipo 2 é igualmente sugerido mas ainda não provado.
Um efeito benéfico do equilíbrio da pressão arterial sobre a importância do edema macular é provável, mas nenhum teste clínico demonstrou até hoje que um tratamento
anti-hipertensivo pode freiar a evolução da retinopatia diabética e/ou do edema macular.
Tratamentos medicamentosos - Alguns estudos testaram a
influência dos tratamentos medicamentosos na progressão
das fases iniciais da retinopatia diabética. Dois estudos
mostraram o efeito benéfico dos anti-agregantes plaquetários (ticlopidine, e aspirina de 1g por dia) para freiar o
RETINOPATIA DIABÉTICA
157
aumento do número de microaneurismas, o efeito da ticlopidine é observado somente nos diabéticos insulino-dependentes [4,17]. De outro lado, o ETDRS não demonstrou
o efeito benéfico da aspirina (com 650 mg por dia) na evolução da retinopatia diabética evoluída; entretanto não
existe efeito deletério da aspirina, principalmente não há
aumento do risco de hemorragia no caso da retinopatia
proliferativa [9]. Não foi demonstrado efeito benéfico dos
inibidores da aldose reductase, tal como o sorbinil na progressão da retinopatia diabética. Um estudo multicêntrico
com o Teolrestat está em estudo na América do Norte.
■ TRATAMENTO DA CATARATA DO
DIABÉTICO
A cirurgia da catarata no diabético precisa de precauções particulares, principalmente nos pacientes que tenham
uma retinopatia diabética, devido o risco maior de agravação da retinopatia. A técnica cirúrgica recomendada é a
extração extra-capsular, que seja manual ou pela facoemulsificação, com a implantação de um cristalino artificial na
bolsa capsular, de diâmetro ótico igual ou superior a 6,5
mm. Em pré-operatório, uma procura dos focos infecciosos e seu tratamento serão sistematicamente realizados em
razão do risco maior de endoftalmia no diabético ; uma
antibioprofilaxia poderá ser considerada. Um exame préoperatório do fundo de olho deve ser realizado assim como
uma angiografia fluorescémica, enquanto a catarata o permite. No caso de catarata obturida impedindo o exame do
fundo de olho, uma angiografia pré-operatória da íris é recomendada para assegurar que não existe uma rubeose iriniana infra-clínica, assim como uma ultrasonografia em
modo B, para procurar uma hemorragia intra-vítreo ou um
descolamento da retina. O acompanhamento pós-operatório deve ser mais frequente e mais prolongado do que num
paciente não diabético, devido ao risco maior de inflamação do segmento anterior, e da agravação da retinopatia diabética [2, 16]. Caso exista uma retinopatia diabética, uma
angiografia fluorescémica deve ser realizada durante os
primeiros quinze dias pós-operatórios, e eventualmente,
repetida em função dos resultados. Caso um tratamento por
fotocoagulação com laser for indicado, principalmente em
caso de retinopatia diabética proliferativa ameaçando a visão, ele poderá ser realizado desde os primeiros dias pósoperatórios.
■ CONCLUSÃO
A execução em escala nacional deste trabalho, destas
medidas de rastreamento, de acompanhamento e de tratamento da retinopatia diabética, deveria diminuir a taxa de
cegueira e da redução da visão ligada a retinopatia diabética. Uma colheta de dados atentiva durante o inquérito, um
melhor acompanhamento oftalmológico dos diabéticos,
como também a colaboração entre oftalmologistas, diabetólogos e clínicos gerais, permitiriam fazer estudos prospectivos sobre a prevenção das complicações oculares do
Vol. 01, 1997
diabetes, principalmente nos diabéticos tipo 2. Um estudo
epidemiológico francês sobre as complicações oculares do
diabetes mostra se necessário. A criação de centros de referência especializados, de livre acesso, qualquer seja o lugar
de moradia, é essencial para a avaliação e o tratamento dos
casos mais complicados da retinopatia diabética.
RETINOPATIA DIABÉTICA
1
2
BIBLIOGRAFIA
American Diabetes Association : Clinical Practice recommendations 1995. Screening for diabetic retinopathy. Diabetes Care, 1995,
18, 21-23.
Benson WE, Brown GC, Tasman W, McNamara JA, Vander JF.
Extracapsular cataract extraction with placement of a posterior
chamber lens in patients with diabetic retinopathy. Ophthalmology, 1993, 100, 730-738.
ANEXO - Glossário para os relatórios do fundo de olho e da angiografia.
Imagens sem preparação
(luz verde, luz azul, cor)
raros, alguns, numerosos (bastante, muito):
- microaneurismas, microhemorragias
- exsudatos espalhados / em estrela / em placa central
- nódulos algodonosos
- anomalias microvasculares intraretinianas
dilatação e irregularidade do calibro venoso
proliferação fibrovascular, localizada, extensa
hemorragia pré-retiniana, intra-vítreo
moderada / densa / recente / antiga / extensa /
localizada
em ressorção / impedido o exame do FO
Angiografia
Pólo posterior
raros, alguns, numerosos (bastante, muito):
- microaneurismas
- dilatações capilares
- anomalias microvasculares intraretinianas (AMIR)
não há edema macular
edema macular não citóide, discreto/moderado
edema macular citóide, parte, completo; com /
sem inclusão central
boa perfusão do conjunto do pólo posterior
pequenos territórios de isquemia
isquemia extensa do pólo posterior,
ampliamento da zona avascular central
Neovascularização
Neovasos preretinianos:
- um/vários ramos
- superfície < ou ≥ ½ superfície capilar
Neovasos prepapilares
- superfície < ou ≥ 1/4-1/3 superfície papilar
Neovasos prepapilares
- superfície < ou ≥ 1/4 -1/3 superfície papilar
- resto de...
- se estendendo na retina
- proliferante no vítreo
Periferia
raros, alguns,numerosos (bastante, muito):
- hemorragias retinianas superficiais /
profundas
- nódulos algodonosos
- anomalias venosas
(em um ou diversos quadrantes)
boa perfusão periférica
territórios de isquemia periférica pequenos /
amplos / superiores a 25 superfíciespapilares
Neovasos preretinianos:
- um / vários ramos
- surface < ou ≥ ½ superfície papilar
(em um ou diversos quadrantes)
FPR extensa / densa / confluente / não confluente
em fase de realização / incompleta / completa
devendo ser ainda densificada
159
Léxico para a evolução
sem mudança. estável / agravamento /
regressão em relação ao exame de.../ inicial
de... etc.
Em conclusão
Não há retinopatia diabética
Retinopatia diabética não proliferativa
Mínima / moderada com edema severa ou
pré-proliferativa
Com / sem edema macular, não citóide /
citóide
Retinopatia diabética não proliferativa severa
ou pré-proliferativa
Com / sem edema macular, não citóide /
citóide
Retinopatia diabética proliferativa
Mínima
Moderada
Severa
Complicada
Indicações terapêuticas e acompanhamento
Não há tratamento por laser previsto
Necessidade de uma fotocoagulação no pólo
posterior
Focal
Intercalada perifoveolar (“grid”)
Necessidade de uma fotocoagulação
panretiniana
Novo exame em: 2 anos / 1 ano / 6 meses /
4 meses / 2 meses
Indicação para um tratamento cirúrgico
160 P. Massin
3
4
5
6
7
8
9
Coscas G, Soubrane S, Chaine G. Résultats de la photocoagulation
panrétinienne au laser à l’argon dans 100 cas de rétinopathie diabétique. Bull Soc Ophtalmol Fr, 1978, LXXVIII, 597-599.
The DAMAD Study Group. Effect of aspirin alone and aspirin plus
dipyridamole in early diabetic retinopathy. A multicenter randomized controlled clinical trial. Diabetes, 1989, 38, 491-498.
La déclaration de Saint-Vincent. Recommandations pour la prévention de la rétinopathie diabétique. Diabète Métabol, 1992, 18,
349-350.
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
The effect of intensive treatment of diabetes on the development
and progression of long-term complications in insulin-dependent
diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329, 977-986.
The Diabetic Retinopathy Study Research Group. Four risk factors sor
severe visual loss in diabetic retinopathy. The third report from the
Diabetic Retinopathy Study. Arch Ophthalmol, 1979, 97, 654-655.
The Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy. Clinical application of Diabetic Retinopathy Study (DRS) findings, DRS report
number 8. Ophthalmology, 1981, 88, 583-600.
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group.
Effects of aspirin treatment on diabetic retinopathy. ETDRS report
number 8. Ophthalmology, 1991, 98, 757-765.
Diabetes & Metabolism
10
11
12
13
14
15
16
17
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Early photocoagulation for diabetic retinopathy ; ETDRS report number 9. Ophthalmology, 1991, 98, 766-785.
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs. An extension of the modified Airlie House Classification.
ETDRS report number 10. Ophthalmology, 1991, 98, 786-806.
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Fundus photographic risk factors for progression of diabetic retinopathy. ETDRS report number 12. Ophthalmology, 1991, 98, 823-833.
Kohner EM, Porta M. Screening for diabetic retinopathy in Europe : a field guide-book. IDF, Pisa, 1992.
Massin-Korobelnik P, Gaudric A. Maculopathie diabétique, revue
générale. J Fr Ophtalmol, 1994, 17, 427-453.
Massin-Korobelnik P, Guillausseau PJ. Hyperglycémie chronique
et rétinopathie diabétique. Sang, Thrombose, Vaisseaux, 1992, 4,
365-372.
Pollack A, Leiba H, Bukelman A, Oliver M. Cystoid macular œdema
following cataract extraction in patients with diabetes. Br J Ophthalmol, 1992, 76, 221-224.
The TIMAD Study Group. Ticlopidine treatment reduces the progression of nonproliferative diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol,
1990, 108, 1577-1583.
&
Diabetes
Metabolism
Editorial
A educação em diabetes : temos acompanhado essa transição
histórica ? : Adriana C.Forti
162
Carta ao Editor
Influência da monoterapia de 16 semanas com acarbose nos
fatores de risco cardiovascular, em pacientes obesos, com diabetes
tipo 2 : um estudo duplo-cego controlado, comparado com
placebo : A.Calle-Pascual, J.Garcia-Honduvilla,
P.J.Martin-Alvarez, J.R.Calle, J.P. Maranes
165
Clínica Médica
Como rastrear o risco podológico no paciente diabético ? :
J.L.Richard
168
Artigos Originais
LDL minimamente oxidado estimado por um novo método no
plasma de pacientes com diabetes tipo 2 portadores de nefropatia
ou aterosclerose : S.Picard, C.Talussot, A.Serusclat, N.Ambrosio,
F.Berthezene
173
Distribuição da insulina sérica de jejum, medida por um teste
imuno-enzimático em população não selecionada de 4.032
indivíduos : Y.Gallois, S.Vol, E.Cacès, B.Balkau e o grupo de estudo
D.E.S.I.R.
182
Tolerância à glicose alterada em pacientes com doença pulmonar
obstrutiva crônica : A.Hjalmarsen, U.Aasebo, K.Bikerland, G.Sager,
R.Jorde
188
Efeito do ramipril na sensibilidade à insulina em pacientes obesos :
P.Valensi, E.Derobert, R.Genthon, J.P.Riou
194
Consenso da
ALFEDIAM
Neuropatia autônoma no paciente diabético : P.Valensi, J.F.Gautier,
G.Amarenco, J.P.Sauvanet, M.Leutenegger, J.R.Attali
198
OUTUBRO
AT L Â N T I C A
1997
Vol.1
e
d
i
t
o r
a
4
&
Diabetes
Metabolism
REVISTA CLÍNICA E BIOLÓGICA
ATLÂNTICA MULTIMÍDIA
16 rue de la Cerisaie
75004 Paris
tel (33) (0) 1 4029 9254
fax (33) (0) 1 4277 4255
ADMINISTRAÇÃO E REDAÇÃO
Avenida Graça Aranha,
182/9°andar
20030-003
Rio de Janeiro RJ
tel: (021) 533 32 00
fax: (021) 533 08 29
PUBLICIDADE
Maurício Galvão
Anderson
R. Corgie Assad
Abdalla 693
05622-010
São Paulo - SP
tel:
(011) 9993 6885
tel/fax: (011) 844 1885
Lei de Imprensa n° 14.370
Publicação mensal
Assinatura anual:
Médicos R$ 150
Instituições R$ 200
© Masson Editeur Paris,
editado no Brasil por
Atlântica Multimídia, 1997
Tiragem: 8.000 exemplares
Diabetes & Metabolism é a publicação oficial da Associação de Língua Francesa
para o Estudo do Diabetes e das Doenças Metabólicas (Alfediam)
EDIÇÃO FRANCESA
Pr
esidente
Presidente
Prof. Gérard Cathelineau (França)
ice-presidente
Vice-pr
esidente
Prof. Philippe Vague
Secretário
etário geral
Secr
Prof. Jean-Marcel Brun
Secretário
Secr
etário adjunto
Dra. Claire Lévy-Marchal
esoureir
eiro
Tesour
eir
o
Dr. Jean-Pierre Sauvanet
Diabetes & Metabolism, revista
fundada em 1975 por Jean Canivet e
Pierre Lefebvre, é publicada pela
Editora Masson (Paris)
Editor-chefe
Editor
-chefe
Prof. Pierre Saï (França)
Editores-chefe
Editor
es-chefe delegados
André Scheen (Bélgica), Jean-Frédéric
Blicklé (França)
Editor executivo
James Gray
Clínica Médica
André Grimaldi (França)
Editores
Editor
es
Roger Assan, Michel Beylot, Pierre
Chatelain, (França), Jean-Louis Chiasson
(Canadá), Paul Czernichow (França),
Jean-Pierre Felber (Suíça), Henri Gin
(França), Giuseppe Paolisso (Itália)
EDIÇÃO BRASILEIRA
Diretora
Dir
etora Executiva
Claudiane Benavenuto.
Dir
etora Científica
Diretora
Dra. Tania Leme da Rocha Martinez
Editor
-Chefe
Editor-Chefe
Dr. Jean-Louis Peytavin
Dir
etor Comer
cial
Diretor
Comercial
Maurício Galvão Anderson
Conselho Científico
Adolpho Milech
Adriana Costa e Forti
Antonio Carlos Lerário
Antonio Roberto Chacra
Bernardo Leo Wajchenberg
Edgar Niclewicz
Francisco Bandeira
Helena Schmid
Jorge Luiz Gross
Laércio Franco
Leão Zagury
Leila Araújo
Luiz Cézar Póvoa
Maria Marcílio Rabelo
Revisão Científica
Profª. Lucia Machado Lopes
Tradução
Dra. Alice C. G. Anderson
Dra. Chantal Serero-Corcos
Indexado em : BIOSIS (Biological Abstracts) - CABS - Chemical Abstracts - Current Contents :
Life Sciences - Excerpta Medica - Medline (Index medicus) - Pascal (INIST/CNRS) - Reserch
Alert - Science Citation Index - SCI Search.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 162 -164
Editorial
A EDUCAÇÃO EM DIABETES : TEMOS
ACOMPANHADO ESSA TRANSIÇÃO HISTÓRICA ?
ADRIANA C. FORTI
A
✍
: ADRIANA C. FORTI
Av. Ponte Vieira, 2449
CEP 60130-241
Fortaleza – CE – Brasil
educação em diabetes é parte essencial do tratamento. Constitui um
direito e dever do paciente e também um dever dos responsáveis pela
saúde. Com essa afirmativa a Sociedade Brasileira de Diabetes em reunião de consenso, recentemente definiu a importância da educação em
diabetes objetivando que o processo educativo deve motivar a adquirir conhecimentos, desenvolver habilidades, mudar hábitos com a finalidade de uma melhor
qualidade de vida.
É complexa a cadeia que compõe a educação em diabetes. Estamos lidando com
uma doença crônica e de complicações letais ; com um paciente, um ser humano,
que evolutivamente ou ciclicamente pode estar em pânico, revoltado, deprimido,
querendo barganhar, tentando se recuperar ; com um ser humano, o profissional,
técnico, muitas vezes de questionável preparo para lidar com educação e utilizando
métodos as vezes controversos, e de resultados pouco avaliados.
A educação tem sido nos últimos anos uma grande preocupação no sentido de
que na medida em que a procura dos novos conhecimentos sobre a ultima técnica
diagnóstica, o mais novo medicamento, tem sido acompanhada da necessidade de
se encontrar qual o mais efetivo método de educação.
Nós, profissionais, acreditamos que a educação é importante e fundamental.
E através dessa motivação procuramos tempo, técnicas para nos capacitarmos e
em um processo de mudança nos posicionarmos como verdadeiros educadores,
enquanto ainda educandos. Somos educadores e educandos, e como somos educandos? Tentando nos enquadrarmos no modelo de Prochaska e Diclemente
sobre os estágios cíclicos da mudança de comportamento, em que estágio nos
encontramos agora? Pré-contemplação ou contemplação do processo educativo? Estamos na fase de preparação, de tentativa ou já chegamos a ação? Será
que demoramos pouco na manutenção dessa mudança que já retornamos ao
comportamento original? E como educadores, como diagnosticamos nossos
pacientes nesse processo? Que técnicas estamos utilizando para, a partir do
diagnóstico individual, eficientemente educarmos o nosso paciente ou o nosso
colega profissional de saúde?
A diferenciação metodológica e histórica do processo educativo tem evoluído
desde a etapa em que como um Deus ou Curandeiro, o profissional, através do
uso da empatia consegue a aceitação do paciente, caracterizando o modelo Bio-
164 A. C. Forti
médico cuja educação do paciente é orientada na doença; seguindo pelo processo de transferência de informações o profissional no papel de Professor informa o paciente que, como o estudante tradicional,
segue esses conhecimentos; a etapa em que, como
Instrutor o profissional treina o paciente para se capacitar, caracteriza o modelo biocomportemental
onde a educação é orientada na prevenção. As mudanças de comportamento começam a acontecer
quando o profissional assume uma atitude de Consultor numa técnica de implementação de atitudes
para finalmente, como Facilitador o profissional fortalecer a mudança do estilo de vida, onde o modelo
Bio-psicossocial caracteriza o paradigma da prevenção com a educação orientada para a saúde. Temos
acompanhado essa transição histórica?
O processo educativo deve ser direcionado ao paciente, família, amigos, profissionais de saúde, sociedades científicas, associações de pacientes, indústria farmacêutica, entidades privadas, poderes
públicos, enfim sociedade em geral. Educação é
Diabetes & Metabolism
também o envolvimento de todos em uma verdadeira parceira. Envolver é o grande paradigma. “Se
você me fala, eu esqueço, se você me ensina, eu me
lembro, se você me envolve, eu aprendo”, já dizia
Benjamin Franklin.
Vários trabalhos têm sido desenvolvidos no Brasil. Vários serviços, diversos grupos, muitos profissionais vêm trabalhando com diferentes técnicas,
diferentes recursos, variadas parceiras. Mas, precisamos que todos nós estejamos trabalhando com educação, individual, em equipe, identificando afinidades na equipe, criando a figura do educador, desenvolvendo esse papel. Precisamos cada vez mais estabelecermos parcerias com técnica, ética, e objetivos definidos. Precisamos discutir, desenvolver estratégias, analisando as características regionais, buscando um modelo próprio. E se pretendemos e devemos encarar educação como realidade nacional precisamos encará-la como ciência onde principalmente deve ser avaliada, e os resultados analisados na
busca de um crescimento sempre maior.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 165 -166
Carta ao Editor
INFLUÊNCIA DA MONOTERAPIA DE 16 SEMANAS
COM ACARBOSE NOS FATORES DE RISCO
CARDIOVASCULAR, EM PACIENTES OBESOS,
COM DIABETES TIPO 2: UM ESTUDO DUPLO-CEGO
CONTROLADO, COMPARADO COM PLACEBO
A. CALLE-PASCUAL, J. GARCIA-HONDUVILLA, P.J. MARTIN-ALVAREZ (1), J.R. CALLE, J.P. MARANES
A
meta do tratamento dos pacientes com diabetes
tipo 2 (DMNID), deveria ser melhorar
o controle metabólico tanto quanto possível e
corrigir os fatores associados aos riscos cardio
vasculares [1]. Um recente estudo [2] levado a
cabo em ratos obesos com severa resistência à insulina, que
desenvolveram lesões ateroscleróticas e isquemia miocárdica, mostrou que o tratamento com acarbose melhora a
sensibilidade à insulina, induz à perda de peso e reduz as
lesões de isquemia miocárdica. Neste contexto, nós projetamos um estudo comparativo duplo-cego, para investigar
os efeitos do tratamento com acarbose nos fatores de risco
cardiovasculares em pacientes obesos com DMNID e controle glicêmico aceitável (HbAlc < média + 4 DP), somente com dieta. Quarenta pacientes obesos com diabetes tipo
2 foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos (20 pacientes por grupo), tratados durante 16 semanas com 100 mg
de acarbose via oral (50 mg durante as primeiras 4 semanas) ou com placebo. Foram avaliados o índice de sensibilidade à insulina e a redução efetiva da glicose, de acordo
com um modelo mínimo. Sete pacientes (4 no grupo de
placebo e 3 no grupo de acarbose) foram excluídos do estudo. Uma redução estatisticamente significante do peso corporal (88,71 ± 18,27 vs 83,3 ± 16,68 kg), do índice de massa
corporal (35,3 ± 8.86 vs 33,1 ± 8,2 kg.m2), da pressão sangüínea sistólica (149 ± 24 vs 138 ± 22 mmHg), da pressão
sangüínea diastólica (87 ± 11 vs 81 ± 10 mmHg) e glicose
✍
: A.L. CALLE-PASCUAL, Department of endocrinology
and Nutrition, Hospital Universitario S. Carlos, E-28040 Madrid,
Espanha
plasmática de jejum (7,9 ± 1,8 vs 7,1 ± 1,6 mmol), como
também um aumento no índice de sensibilidade a insulina
(2,3 ± 1,0 vs 3,1 ± 1,3) (p < 0,05 em todos os casos), foram
obtidos nos pacientes tratados com acarbose, considerando
que somente a pressão sangüínea diastólica diminuiu significativamente (89 ± 15 vs 81 ± 10 mmHg ; p < 0,05) nos
pacientes tratados com placebo (Tabela 1).
Apesar do controle glicêmico de nossos pacientes não
ser considerado como ideal de acordo com o critério do
Consenso Europeu para a Administração de DMNID, esses podem ser considerados aceitáveis. Por conseguinte, nós
sentimos que o tratamento deveria ser enfocado no controle dos fatores de riscos cardiovasculares. Apesar da diminuição dos níveis da glicose plasmática de jejum, os níveis
de HbA1c não mudaram significativamente nos pacientes
que receberam acarbose, provavelmente porque o nível basal da HbA1c era aceitável, ao contrário do relatado em
outros estudos [3, 4], que obtiveram diminuição nesta variável. Como o grau de controle glicêmico pode ser considerado aceitável, a pergunta básica que nosso estudo buscou
responder foi se o acarbose poderia provocar uma mudança
favorável nos fatores de riscos cardiovasculares. Neste aspecto, os pacientes que receberam acarbose mostraram uma
perda de peso significantemente maior do que aqueles que
receberam placebo. As pressões sangüíneas sistólicas e diastólicas foram significativamente menores no grupo do
acarbose, enquanto somente a pressão sangüínea diastólica
diminuiu no grupo do placebo. Esta diminuição na pressão
sangüínea foi comparável ao resultado obtido em outros
estudos, em que o peso corporal diminuiu de forma semelhante [5, 6]. Por conseguinte, é razoável supor que a diminuição da pressão sangüínea obtida em nosso estudo, po-
166 A. L. Calle-Pascual
Diabetes & Metabolism
TABELA 1 – Mudanças no peso corporal e dados laboratoriais durante o estudo.
PLACEBO
Peso corporal (kg)
IMC
(kg/m2)
ACARBOSE
Semana 0
Semana 16
Semana 0
Semana 16
89,5 ± 16,1
88,2 ± 16,2
88,7 ± 18,2
83,3 ± 16,6 #
35,9 ± 7,6
35,4 ± 7,6
35,3 ± 8,8
33,1 ± 8,2 #
GPJ (mmol)
7,9 ± 2,4
8,0 ± 2,8
7,9 ± 1,8
7,1 ± 1,6 #
HbA1c (%)
6,4 ± 1,3
6,4 ± 1,4
6,3 ± 0,8
6,1 ± 0,9
Colesterol (mmol)
5,84 ± 0,90
5,97 ± 0,90
5,81 ± 0,82
5,76 ± 1,08
HDL-Colesterol (mmol)
1,15 ± 0,28
1,13 ± 0,25
1,13 ± 0,3
1,24 ± 0,25
Triglicérides (mmol)
1,76 ± 0,82
1,74 ± 1,00
1,25 ± 0,54
PSS (mm Hg)
156,2 ± 20,6
149,3 ± 25,4
149,11 ± 24,3
138,8 ± 22,1 #
PSD (mm Hg)
89,6 ± 15,1
87,8 ± 11,1
81,4 ± 10,1 #
81,8 ± 13,2 #
1,21 ± 0,43
IPJ (pmol)
93 ± 43
82 ± 39
74 ± 42
60 ± 22
I1+3 (pmol)
228 ± 108
246 ± 126
276 ± 246
288 ± 204
ISI (10–4.min.µIU.L–1)
2,4 ± 1,1
2,2 ± 1,6
2,3 ± 1,0
3,1 ± 1,3 #
REG (10–2.min–1)
1,1 ± 0,5
1,4 ± 0,3
1,1 ± 0,3
1,3 ± 0,3
GPJ, glicose plasmática de jejum; I1+3, insulina de primeira fase de liberação, IMC, índice de massa corporal; IPJ, insulina plasmática de jejum; ISI,
índice de sensibilidade a insulina; PSD, pressão sangüínea diastólica; PSS, pressão sangüínea sistólica; REG, redução efetiva da glicose. # p < 0,05.
deria ser atribuída à perda de peso, em vez de um efeito
direto do tratamento com acarbose. Os níveis de insulina
em jejum e aqueles obtidos durante a primeira fase de liberação da insulina (I1+3), não mudaram durante a terapia
com acarbose, considerando que glicemia diminuiu. Isto
indica um aumento na ação biológica da insulina, como
confirmado pelo aumento no índice de sensibilidade à insulina. A questão sobre o aumento da sensibilidade a insulina, era um efeito direto do acarbose, ou era induzido pela
perda de peso permanece indeterminada, embora a última
explicação pareça mais provável. Um estudo recente em
ratos com severa resistência à insulina [2], mostrou que o
acarbose causa uma discreta, mas significante diminuição
no peso corporal e um aumento na sensibilidade à insulina.
Estas mudanças, que conduziram a uma incidência diminuída de alterações ateroscleróticas nesses animais, foram
semelhantes às constatadas em nosso estudo. É incerto porém se o tratamento com acarbose, poderia vir a diminuir a
morbidez cardiovascular e a mortalidade em nossos pacientes.
BIBLIOGRAFIA
1
Alberti KGMM, Gries FA. Management of non-insulin-dependent
diabetes mellitus in Europe: a consensus view. Diabetic Med, 1988,
4, 275-281.
2
Russell JC, Koeslag DG, Dolphin PJ, Amy RM. Beneficial effects
of acarbose in the atherosclerosis-prone JCR: LA-corpulent rat.
Metabolism, 1993, 42, 218-223.
3
Hotta N, Kakuta H, Sano T et al. Long-term effect of acarbose on
glycaemic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus: A
placebo-controlled double-blind study. Diabetic Med, 1993, 10, 134138.
4
Hoffmann J, Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapy with
acarbose, glibenclamine, or placebo in NIDDM patients. Diabetes
Care, 1994, 17, 561-566.
5
Calle-Pascual AL, Rodriguez C, Camacho F et al. Behaviour modification in obese subjects with type 2 diabetes mellitus. Diab Res
Clin Pract, 1992, 15, 157-162.
6
Calle-Pascual AL, Martin-Alvarez PJ, Saavedra A et al. Behaviour
modification educative programmes in obese type 2 diabetic patients. Av Diabetol, 1993, 6, 119-124.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 168 - 172
Clínica Médica
COMO RASTREAR O RISCO PODOLÓGICO
NO PACIENTE DIABÉTICO?
J.L. Richard
P
“
ara atingir o objetivo definido por São Vicente, ou seja reduzir pela metade as amputações do membro inferior no diabético, convém agir nas seguintes áreas : prevenção, e
tratamento precoce de toda lesão do
pé...Qualquer paciente diabético com riscos de desenvolver complicações a nível do pé, deve ser identificado pelo
seu médico.” Declaração de São Vicente: adaptação francesa pelo Conselho Superior do Diabetes.
angiopatia é mais freqüente, a idade dos pacientes muitas
vezes avançada. Contudo, esta constatação associada ao fato
de que na França, a maioria dos diabéticos não são acompanhados pelo diabetólogo, apontam o clínico geral para
efetuar o rastreamento; por conseqüência este deve ser
realizado através de meios simples, rápidos, fiáveis e baratos. O objetivo deste artigo é demonstrar que tal rastreamento é possível.
Apesar do progresso relevante da diabetologia nos últimos dez anos, as ulcerações do pé no diabético sempre constituem um problema maior de saúde pública; este problema
está sendo onerado por uma morbidade importante, por
um custo elevado para a sociedade, por invalidez e incapacidade funcionais severas agravadas por repercussões psicológicas profundas. Infelizmente, os números alarmantes
publicados no final dos anos 80 [1] não parecem ter melhorado [2]; isto apesar de que a maioria dos peritos nessa área,
estejam convencidos de que é possível reduzir em 50% o
número de amputações dos membros inferiores no diabético e que um dos pontos sublinhados na declaração de São
Vicente seja exatamente uma redução da morbidade do “pé
diabético”. Aliás, centros pilotos na Europa e nos Estados
Unidos obtêm resultados animadores em relação à diminuição de morbidade, e redução no período de internação
[2]. Essas divergências entre possibilidade e realidade explicam-se em grande parte pela insuficiência da política de
prevenção baseada sobre o rastreamento e sobre o desenvolvimento de estruturas especializadas. Hoje em dia, os
distúrbios tróficos dos pés surgem nos diabéticos não insulino-dependentes (tipo 2). As razões desta preponderância
são numerosas: comparado ao diabetes insulino-dependente (tipo 1), o diabetes tipo 2 é muitas vezes considerado
como menos severo, o seu acompanhamento é menos rigoroso, a educação dos pacientes é menos completa, a macro-
■ FATORES DE RISCO
✍
: J.L. Richard, Service de Diabétologie, Centre Médical,
30240 Le Grau du Roi, França.
Alguns dos numerosos fatores que aumentam o risco de
aparecimento de ulceração no paciente diabético são hoje
em dia bem conhecidos (Tabela 1).
Tabela 1 – Fatores de risco do pé diabético
Fatores maiores
• História prévia de ulceração e de gangrena
• Arteriopatia dos membros inferiores
• Neuropatia
Fatores agravantes
• Deformação do pé
• Redução da mobilidade articular
• Microangiopatia associada (retinopatia,
nefropatia)
• Idade e/ou duração do diabetes
• Fatores psicossociais (isolamento, negação da
doença)
Vol. 01, nº 4, 1997
História prévia de ulceração e de gangrena do pé
A freqüência muito grande de recidiva de distúrbios tróficos do pé no diabético é bem conhecida. Assim, no estudo
de Rith-Najarian, a quase totalidade das amputações foram
realizadas em diabéticos que já tinham apresentado ulcerações dos pés; a taxa de ulcerações que apareceram no decorrer do follow-up, era nitidamente mais elevada neste grupo comparada ao grupo sem antecedentes de ulceração. Esta
taxa de recidiva muito elevada explica-se, provavelmente,
pela persistência de fatores permissivos como neuropatia e
arteriopatia e pela fragilidade e falta de complacência a médio prazo do tecido neoformado durante a cicatrização. A
pesquisa de tal antecedente tanto no inquérito quanto no
exame clínico se revela então fundamental.
Neuropatia
Seu papel predominante é sublinhado pela sua presença
em aproximadamente 90% dos diabéticos apresentando uma
ulceração do pé.[4]. É antes de mais nada, a neuropatia sensitiva que está em causa, conduzindo à diminuição da sensibilidade do pé, e da percepção dos micro-traumatismos
locais (perda da sensação de alarme) cuja força, e sobretudo, cuja repetição, têm como conseqüência a constituição
da ulceração (revisão em [5, 6]). A forma mais clássica da
ulceração é o mal perfurante plantar, cuja seqüência de constituição (hiperkeratose localizada, inflamação e ulceração)
é bem descrita [7].
Para o rastreamento desta neuropatia sensitiva, necessita-se de testes avaliando a sensibilidade vibratória e a
baropressão fina da pele. A sensibilidade vibratória, veiculada por fibras mielinizadas de grande diâmetro, a partir dos corpúsculos de Meissner e de Paccini [8], explorase através do diapasão habitual, ou melhor, do modelo
graduado com massas deslocando-se sobre os seus dois
braços permitindo assim cifrar o patamar da palestesia :
uma medida de 4 no exame da cabeça do primeiro metatarso deve ser considerada como indicadora de risco de
ulceração [9]. A “biotesiometria” é mais precisa porém
de custo mais alto. Trata-se de aparelhos elétricos que vibram, com frequência fixa, e cuja amplitude de vibração
pode ser modificada: o resultado é obtido pela diferença
de potencial assim aplicado (em volt), proporcional à
amplitude utilizada [10]. Apesar de certas dificuldades de
aplicação [8] (calibragem, pressão idêntica do aparelho
no ponto explorado, cooperação do paciente, interpretação em função da idade, ...), este método tem uma boa
reprodutibilidade com coeficientes de variação em torno
de 10% [8] e se revela bom prognosticador do risco de
ulceração, com uma sensibilidade de aproximadamente
de 80%, uma especificidade de 60%, um risco relativo
multiplicado por 7 para um patamar superior a 25V no
exame da polpa do primeiro pododáctilo [11]. Outros
métodos quantitativos de avaliação sensorial são disponíveis para a sensibilidade térmica e a sensibilidade à corrente elétrica [8], porém o seu interesse no rastreamento
dos pés é menos documentado. Ao contrário, os monofilamentos de Semmes-Weinstein são um meio rápido e fiável de rastreamento: trata-se de fíos de náilon calibrados, de tal forma que aplicados sobre a pele do paciente a
RASTREIO PODOLÓGICO NO DIABÉTICO
169
sua concavidade corresponda a uma força. Em prática, é
comprovado que o filamento 5,07 (que corresponde a uma
força de 10g) é suficiente para o rastreamento [3, 12, 13].
A face plantar do primeiro pododáctilo parece ser o lugar
mais adequado para este teste [13, 14]. A sensibilidade
deste simples teste aproxima-se de 100% e sua especificidade os 80% [3], com um risco de ulceração do pé multiplicado por 10, e de amputação por 17, em caso de não
percepção do filamento [14].
A neuropatia vegetativa é também implicada na patogenia do pé diabético [8, 15] : a lesão sudoro-motora conduz
ao ressecamento e à atrofia da pele , facilitando a hiperkeratose. A perda do tônus vaso-simpático é a conseqüência
dos shunt artério-venosos e do aumento do fluxo sangüíneo local com desvio, prejudicando assim o aporte à rede
nutritiva e provocando isquemia tissular relativa: isto explica de um lado o calor do pé neuropático, a presença
freqüente de pulso célere, e a distensão habitual das veias
do dorso do pé, e de outro lado, a fragilidade tissular. Faltam, aos testes propostos para afirmar e quantificar esta
neuropatia vegetativa, simplicidade e rapidez para serem
adotados no rastreamento rotineiro [8].
A lesão motora da neuropatia periférica contribui também à constituição do pé em risco pela própia lesão dos
músculos intrínsecos, com desequilíbrio dos músculos extensores e flexores, conduzindo a anomalias da estática do
pé com pododáctilos em garra, pelo pé cavo com proeminência da cabeça do metatarso [4, 6].
De maneira prática, o inquérito dirigido procurando
sintomas sugestivos de polineurite, e o exame avaliando os
reflexos e evidenciando sinais evocando neuropatia diabética, tais como acima definidos, junto com os testes do diapasão simples e do monofilamento permitem um rastreamento eficaz.
Arteriopatia
A sua demonstração baseia-se sobre o inquérito e o exame clínico. No entanto, os sinais funcionais de isquemia
podem encontrar-se parcialmente mascarados pela neuropatia sensitiva associada; a presença de pulsos periféricos
não elimina uma lesão vascular [16] e, vice versa, devido a
variações anatômicas congenitais (pediosos). A determinação por doppler da relação entre a pressão sistólica no tornozelo e no braço, facilmente e rapidamente determinadas
graças a um aparelho de bolso de custo accessível, é mais
fiável. O índice sistólico distal inferior a 0,90-0,80 é considerado em geral indicativo de arteriopatia moderada a severa [17]; no entanto a mediacalcose particularmente freqüente pode dar um resultado falso pela incompressibilidade das arterias, se bem que, apenas o resultado anômalo
tem valor. Senão, a medida da pressão transcutânea em
oxigênio (Tc PO2) ou da pressão sistólica a nível do primeiro pododáctilo (pletismografia) é indicada, porém fora
do quadro do rastreamento simples.
Anomalias ósteo-articulares
Constitucionais ou conseqüências da neuropatia, as deformidades do pé expõem-no ao risco de ulceração. De
fato, elas provocam uma distribuição diferente da pressão
170 J. L. Richard
plantar, em regiões as vezes não protegidas anatomicamente para este efeito. É o caso particular do hallux valgo, das deformidades da arcada plantar, dos pododáctilos
em garra [16]. Assim, os pododáctilos “em martelo” expõem a cabeça dos metatarsos a pressões elevadas; estas
regiões são ainda mais vulneráveis já que as “almofadas
plantares” encontram-se achatadas e deslocadas [18]. Do
mesmo modo, o pé plano (chato) tem tendência a favorecer ulcerações na região mediana do metatarso, enquanto
o pé cavo favorece as ulcerações no local da cabeça do 1°
ou do 5° metatarso [6]. Qualquer amputação parcial do
pé provoca também anomalias da pressão plantar. Obviamente, as deformidades caricaturais do pé de Charcot dão
origem a ulcerações freqüentes, de localização não habitual (medio-pé em caso de pé convexo). O sinal clínico
destas zonas de hiperpressão localizada é a presença de
calosidade, primeiro estágio do mal perfurante plantar:
instala-se um círculo vicioso devido a essa hiperkeratose,
aumentando a pressão local [19]. Existem aparelhos mais
ou menos sofisticados permitindo a identificação das zonas de hiperpressão (podoscopo, sistema de impressão de
Harris-Beath, pedobarografia informatizada...), porém na
prática cotidiana, o exame clínico parece suficiente para
detectar estas anomalias.
A limitação da mobilidade articular é um fator de risco recentemente identificado. Descrita inicialmente para
as articulações da mão, a rigidez articular pode também
atingir o pé, e principalmente as articulações metatarsofalangianas, a sub-astragaliana, e o tornozelo [16, 2022]. Esta limitação é suscetível de provocar anomalias
biomecânicas durante o caminhar, favorecendo o aparecimento de ulcerações, devido à pressão plantar anormalmente elevada [22]. Isto é particularmente nítido para
o tornozelo, cuja dorsiflexão deve ser pelo menos de 10°
para permitir uma caminhada normal; em torno de 63%
dos pacientes diabéticos examinados por Holewski tinham um ângulo inferior a este valor e entre eles 92%
tinham uma história prévia de patologia do pé [18]. A
limitação do jogo articular no diabético é, em geral, atribuída às anomalias do colágeno peri-articular relacionadas a glicolisação não enzimática excessiva sob a dependência da hiperglicemia. A contribuição da neuropatia neste distúrbio não é descartada. Ainda que o exame
articular não tenha sido validado como meio de rastreamento, parece lógico com os dados previamente citados,
incluir a medida da dorsiflexão do tornozelo no exame
do pé diabético.
Outros fatores de risco
Implicada diretamente ou não na patogenia do pé diabético [23, 24], a existência de microangiopatia aumenta o
risco de lesão no pé. É especialmente o caso da nefropatia
diabética [25], com risco particularmente aumentado no paciente em diálise. A retinopatia diabética encontra-se com
mais freqüência em caso de lesão do pé [18]: de fato, a
queda da acuidade visual prejudica a autoinspeção do pé e
a detecção precoce de lesão [26].
A idade avançada e/ou uma longa duração de evolução
do diabetes favorecem também o surgimento de ulcera-
Diabetes & Metabolism
ção, bem como o tabagismo e o etilismo. No entanto,
estes fatores são controversos por serem de menor importância mesmo se com freqüência associados aos fatores de risco maiores.
Em último lugar, a condição social do diabético deve ser
levada em conta. O isolamento do paciente, suas dificuldades financeiras, a falta de higiene, uma imagem não satisfatória de si mesmo, a negação da doença, são outros tantos
fatores podendo levar à ulceração do pé negligenciada durante muito tempo, e muitas vezes conduzindo a verdadeiras catástrofes.
■ O RASTREAMENTO NA PRÁTICA
Este baseia-se no conhecimento pelo médico dos fatores de risco acima considerados, pesquisados sistematicamente em todos os pacientes diabéticos. É necessário
interrogar cuidadosamente o paciente e sobretudo examiná-lo com muita atenção levando-se em conta a ausência,
quase constante, de queixa nesses pacientes. Estas medidas parecem óbvias sobretudo quando ignora-se que no
decorrer de uma consulta, apenas 10% a 20% dos pés
diabéticos são examinados [27, 28]... e mesmo assim trata-se de um número otimista registrado em consultórios
especializados. É bem provável que esta taxa seja menor
em consultórios não especializados e que uma grande parte
dos diabéticos, essencialmente os insulino-dependentes,
não beneficiem-se do exame anual dos seus pés. Neste
TABELA 2 – Elementos de rastreamento do pé a risco no diabético.
Inquérito
• Ulceração prévia
• Sintomas de neuropatia : caímbras,
parestesias... com predominância noturna
• Sintomas de arteriopatia
• Presença de outras complicações (retinopatia,
nefropatia)
• contexto social e psicológico
Exame clínico (sistemático, quaisquer que sejam
os dados do inquérito)
• Características dos pulsos periféricos : em “martelo d’água”, filiformes ou abolidos ?
• Temperatura do pé : pé quente ? seco ? frio ?
cianótico ?
• Veias : dilatação ? edema ?
• Reflexos (aquiléos+++)
• Sensibilidade : prova do diapasão,
monofilamentos
• Morfologia do pé : deformidades ? calosidades ?
• Mobilidade articular (tornozelo)
Vol. 01, nº 4, 1997
RASTREIO PODOLÓGICO NO DIABÉTICO
171
BIBLIOGRAFIA
1
Scarlet JJ, Blais MR. Statistics on the diabetic foot. J Am Podiat
Assoc, 1989, 79, 306-307.
2
Sussman KE, Reiber G, Albert SF. The diabetic foot problem - a
failed system of health care ? Diabetes Res Clin Pract, 1992, 7, 1-8.
3
Rith-Najarian SJ, Stolusky T, Gohdes DM. Identifying diabetic patients at high risk for lower-extremity amputations in a primary
health care setting. Diabetes Care, 1992, 15, 1386-1389.
4
Boulton AJM. The diabetic foot : neuropathic in aetiology ? Diabetic Med, 1990, 7, 852-858.
5
Jenkin WM, Palladino SJ. Environmental stress and tissue breakdown. In : Frykberg RG, ed. The high risk foot in diabetes mellitus,
Churchill-Livingstone, New York, 1991, 103-123.
6
Mueller MJ. Etiology, evaluation and treatment of the neuropathic
foot. Crit Rev Phys Rehabil Med, 1992, 3, 289-309.
7
Dellbridge L, Ctercteko G, Fowler C, Fowler C, Reeve TS, Le Quesne LP. The aetiology of diabetic neuropathic ulceration of the foot.
Br J Surg, 1985, 72, 1-6.
8
Vinik A, Holland MT, Le Beau JM, Liuzzi FJ, Stansberry KB, Colen LB. Diabetic neuropathies. Diabetes Care, 1992, 15, 1926-1975.
9
Liniger C, Albeanu A, Bloise D, Assal JPh. The tuning fork revisited. Diabetic Med, 1990, 7, 859-864.
caso, a solução seria examinar o paciente sempre descalço; tal precaução multiplica por três a chance do médico
examinar os pés do paciente. Outra medida simples seria
que todo médico possuísse uma ficha especificamente
padronizada para o exame dos pés de cada paciente diabético, de preenchimento fácil e rápido. Os pontos sublinhados na Tabela 2 podem ser preenchidos sem grande
dificuldade no decorrer de uma consulta habitual e permitem cercar os pacientes em risco. Na prática , no decurso do exame, pode-se sugerir que o paciente sem fator de
risco particular seja reexaminado de maneira sistemática
todo ano ou antes , se no intervalo, um destes fatores viessem a aparecer. No paciente a risco, a avaliação do especialista impõe-se para estudar as anomalias, com explorações mais aprofundadas, e iniciar as medidas preventivas
(prótese, cirurgia, educação especializada). Deve ser preconizado o acompanhamento com intervalos de tempo
mais curtos e regulares, dando ênfase ao exame dos pés e
dos sapatos que deverá ser efetuado a cada consulta.
10
Bloom S, Till S, Sönksen P, Smith S. Use of a biothesiometer to
measure individual vibration thresholds and their variation in 519
non-diabetic subjects. Br Med J, 1984, 288, 1793-1795.
11
Young MJ, Breddy JL, Veves A, Boulton AJM. The prediction of
diabetic neuropathic foot ulceration using vibration perception perception thresholds. Diabetes Care, 1994, 17, 557-560.
12
Holewski JJ, Stess RM, Graf PM, Grunfeld C. Aesthesiometry :
quantification of cutaneous pressure sensation in diabetic peripheral neuropathy. J Rehabil Res Dev, 1988, 25, 1-10.
13
Kumar S, Fernando DJS, Veves A, Knowles EA, Young MJ, Boulton AJM. Semmes-Weinstein monofilaments : a simple, effective
and inexpensive screening device for identifying diabetic patients
at risk of foot ulceration. Diabetes Res Clin Pract, 1991, 13, 63-68.
14
Sosenko JM, Kato M, Soto R, Bild DE. Comparison of quantitative
sensory-threshold measures for their association with foot ulceration in diabetic patients. Diabetes Care, 1990, 13, 1057-1061.
15
Gilmore JE, Allen JA, Hayes JR. Autonomic function in neuropathic diabetic patients with foot ulceration. Diabetes Care, 1993, 16,
61-67.
De outro lado, é fundamental a educação do paciente no
rastreamento; devem ser dados ao paciente, conselhos gerais, que serão discutidos e repetidos com demonstração
prática [29].
16
Holewski JJ, Moss KM, Stess RM, Graf PM, Grunfeld C. Prevalence of foot pathology and lower extremity complications in a diabetic outpatient clinic. J Rehabil Res Dev, 1989, 26, 35-44.
17
Orchard TJ, Strandness DE. Assessment of peripheral vascular disease in diabetes. Diabetes Care, 1993, 16, 1199-1209.
18
Gooding GAW, Stess RM, Graf PM, Moss KM, Louie KS, Grunfeld C. Sonography of the sole of the foot : evidence for foot pad
thickness in diabetes and its relationship to ulceration of the foot.
Invest Radiol, 1986, 21, 45-48.
19
Young MJ, Cavanagh PR, Thomas G, Johnson MM, Murray H,
Boulton AJM. The effect of callus removal on dynamic plantar foot
pressures in diabetic patients. Diabetic Med, 1992, 9, 55-57.
Inquérito e exame sistemático
Paciente a risco?
NÃO
SIM
Fazer check-up anual
Avaliação especializada
• Educação reforçada
• Explorações aprofundadas
• Gestos clínicos apropriados
Exame sistemático dos pés
a cada consulta
Acompanhamento regular
(2-4 vezes/ano)
FIG. 1 – Organograma de rastreamento e de prevenção das ulcerações
do pé no diabético.
O terceiro aspecto do rastreamento diz respeito ao desenvolvimento de estruturas especializadas de referência e
de redes relacionando clínicos, diabetólogos, podólogos e
enfermeiras. É graças a este tipo de estrutura que uma verdadeira política de prevenção poderia existir cercando e tratando melhor os pacientes a risco (Fig. 1); assim , os objetivos da Declaração de São Vicente não seriam apenas declarações de intenção.
172 J. L. Richard
2 0 Dellbridge L, Perry P, Marr S, Arnold N, Yue DK, Turtle JR,
Reeves TS. Limited joint mobility in the diabetic foot : relationship to neuropathic ulceration. Diabetic Med, 1988, 5, 333337.
Diabetes & Metabolism
2 5 Fernando DJS, Hutchinson A, Veves A, Gokal R, Boulton AJM.
Risk factors for non-ischaemic foot ulceration in diabetic nephropathy. Diabetic Med, 1991, 8, 223-225.
26
Crausaz F, Clavel S, Liniger C, Albeanu A, Assal JPh. Additional
factors associated with plantar ulcers in diabetic neuropathy. Diabetic Med, 1988, 5, 771-775.
2 1 Mueller MJ, Diamond JE, Delitto A, Sinacore DR. Insensitivity, limited joint mobility, and plantar ulcers in patients with
diabetes mellitus. Phys Ther, 1989, 69, 453-462.
27
2 2 Fernando DJS, Masson EA, Veves A, Boulton AJM. Relationship of limited joint mobility to abnormal foot pressures
and diabetic foot ulceration. Diabetes Care, 1991, 14, 8-11.
Cohen SJ. Potential barriers to diabetes care. Diabetes Care, 1983,
6, 499-500.
28
Bailey TS, Yu HM, Rayfield EJ. Patterns of foot examination in a
diabetes clinic. Am J Med, 1985, 78, 371-374.
2 3 Logerfo FW, Coffman JD. Vascular and microvascular disease
of the foot in diabetes. N Engl J Med, 1984, 311, 1615-1619.
29
Peter-Riesch B, Peter R, Assal JPh. Le pied du patient diabétique.
Pathogenèse, prise en charge, prévention. Méd Hyg, 1994, 52, 14971502.
2 4 Flynn MD, Tooke JE. Aetiology of diabetic foot ulceration : a
role for the microcirculation ? Diabetic Med, 1992, 9, 320-329.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 173 - 179
Artigo original
LDL MINIMAMENTE OXIDADO ESTIMADO POR UM
NOVO MÉTODO NO PLASMA DE PACIENTES COM
DIABETES TIPO 2 PORTADORES DE NEFROPATIA
OU ATEROSCLEROSE
S. PICARD, C. TALUSSOT, A. SERUSCLAT, N. AMBROSIO, F. BERTHEZENE
RESUMO
Um novo método sensível e facilmente reproduzível foi usado para avaliar o
estado da oxidação do LDL em pacientes portadores de diabetes tipo 2 e controlar
os efeitos e relações entre a oxidação do LDL, a aterosclerose e a nefropatia. A
oxidação do LDL foi dosada em 35 pacientes com diabetes tipo 2 e indivíduos
controle, na faixa etária de 40 a 60 anos. A aterosclerose foi avaliada por exame
clínico, ultrasom vascular e a medida do espessamento da íntima e da média
dos vasos (IMT). A excreção de albumina na urina foi controlada por 24 horas.
Apesar de não ter sido detectada nenhuma diferença nos valores dos lípides em
22 pacientes com aterosclerose ( ATS+) e em 13 sem aterosclerose (ATS-), a
oxidação do LDL foi significativamente maior em ATS+ do que em pacientes
ATS- (p = 0,009) ou em indivíduos controle (p = 0,007). A oxidação do LDL também
estava aumentada nos 15 pacientes com nefropatia (p = 0,003). A oxidação foi
relacionada a pacientes com espessamento da média e íntima (IMT) normal e
moderadamente aumentado (≤ 1,05 mm). A determinação do estado de oxidação
do LDL poderia, portanto, ser muito útil na avaliação do risco cardiovascular,
especialmente em pacientes de alto risco, como os portadores de diabetes
mellitus. Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 173-179.
SUMMARY
A new sensitive and reproducible method was used to assess LDL oxidative
status in Type 2 diabetic patients and control subjects, and the relationships
between LDL oxidation and atherosclerosis or nephropathy were determined.
LDL oxidation was measured in 35 patients with Type 2 diabetes and 15 control
subjects 40 to 60 years of age. Atherosclerosis was assessed by clinical
examination, vascular ultrasound, and measurement of intima-media thickness
(IMT). Twenty-four hour urinary albumin excretion measurements were performed.
Although no differences in lipid values were found between the 22 diabetic patients with atherosclerosis (ATS+) and the 13 without (ATS–), LDL oxidation was
significantly higher in ATS+ than ATS– patients (p = 0.009) or control subjects
(p = 0.007). LDL oxidation was also increased in the 15 patients with nephropathy
(p = 0.003). Oxidation was correlated with IMT in patients with normal to
moderately increased IMT (≤ 1.05 mm). Determination of LDL oxidative status
could thus be very helpful in assessing cardiovascular risk, especially in highrisk subjects such as patients with diabetes mellitus. Diabetes & Metabolism,
1997, 22, 25-30.
Unitermos: LDL minimamente oxidado, oxidação, aterosclerose, alanina,
nefropatia.
Key-words : minimally oxidised LDL, oxidation, atherosclerosis, alanine,
nephropathy.
✍
: S. Picard, Laboratoire de Métabolisme des Lipides,
Hôpital de l’Antiquaille, F-69321 Lyon 05, France. Tél. : (33) (0)
4 72 38 50 60. Fax : (33) (0) 4 72 38 50 59.
Laboratory of Lipid Metabolism, Hôpital de l’Antiquaille, F69321 Lyon, France.
174 S. Picard
D
iabetes mellitus é um fator de risco independente para coronariopatias (DAC), e a patologia cardiovascular é responsável por mais de
75 % da mortalidade em indivíduos com diabetes. A aterosclerose é um processo multifatorial e há um evidente aumento do papel da oxidação
de lipoproteína de baixa densidade (LDL) em sua patogênese [2]. Interações complexas ocorrem entre os processos de oxidação e glicolização, e o diabetes é caracterizado por um aumento global na oxidação [3] o que
poderia ser responsável, pelo menos em parte, pela aceleração da aterosclerose nessa doença.
A oxidação do LDL (ox. LDL) tem sido detectada na
parede das artérias [4] mas não na circulação. A oxidação é classicamente avaliada pela formação de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) ou pela
demora na formação da conjugação do diene durante a
oxidação do cobre. Nenhum destes 2 métodos é facilmente reproduzível ou sensível para permitir a detecção
da oxidação do LDL na circulação [5]. Os efeitos biológicos da oxidação do LDL podem ser avaliados pela quantidade de LDL degradado durante a incubação com macrófagos [6]. Apesar deste processo sempre requerer a ionização do LDL, o que pode por si só aumentar a oxidação [7].
O LDL é protegido por anti-oxidantes circulantes e LDL
completamente oxidado provavelmente não ocorre na circulação pois este seria prontamente retirado pelo fígado.
No entanto, LDL minimamente oxidado (mox LDL) pode
ocorrer na circulação e ser completamente oxidado com a
penetração na parede das artérias. Desta forma, o mox
LDL, poderia ser na circulação um fator de risco para a
aterosclerose e sua detecção seria útil em indivíduos de
alto-risco, como os pacientes diabéticos. Nosso trabalho
anterior mostrou os efeitos da aminoguanidina (AMGN)
na oxidação do LDL [8]. Como estes efeitos dependem
do status de oxidação do LDL [9] e são aparentemente
atribuídos à liberação de peróxidos de LDL por grupos
aminas e à subsequente propagação da reação de oxidação, nós desenvolvemos um novo método usando um aminoácido (alanina) para detectar o mox LDL no plasma. A
alanina pode se comportar como um anti-oxidante, mas
seus efeitos dependem da quantidade de peróxidos presentes no LDL. Os peróxidos são liberados por componentes das aminas como radicais livres (anion superóxido) [9] e muitos deles podem prevenir a ação anti-oxidante da amina. Além do mais, alanina se torna menos antioxidante na proporção que os peróxidos aumentam. Finalmente, isso pode ter um efeito pró-oxidante, aumentando os níveis de propagação da reação de oxidação. Nós
usamos este método sensível e facilmente reproduzível
para 35 pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependente (tipo 2) e 15 indivíduos não diabéticos. Nossos
achados mostraram um aumento no estado de LDL oxidado entre pacientes diabéticos com aterosclerose ou nefropatia, condições geralmente associadas com aumento do
risco cardiovascular.
Diabetes & Metabolism
■ PACIENTES E MÉTODOS
PACIENTES
Cinqüenta indivíduos (35 com diabetes tipo 2 e 15 não
diabéticos), entre 40 e 60 anos de idade deram seu consentimento a esse estudo. Indivíduos controle eram recrutados
entre médicos e enfermeiros ou indivíduos obesos com tolerância normal à glicose, nenhum deles tinha evidência de
aterosclerose. Para cada pessoa foi levantado um histórico
completo incluindo o hábito de fumar e tratamentos. Entre
os pacientes diabéticos, seis estavam recebendo insulina (uma
injeção à noite de insulina intermediária) em associação com
tratamento oral. Exame ocular foi realizado em todos exceto
em um paciente diabético (retinopatia = lesão recente ou
avançada). A excreção de albumina urinária (UAE) foi medida em amostras urinárias por vinte e quatro horas em trinta
e um pacientes (nefropatia = U.A.E > 30mg / 24h), pelo
método de nefelometria. Pacientes diabéticos foram diferenciados de acordo com a presença de evidência clínica (ou
ultrassonográfica) de doença aterosclerotica.
A doença coronária foi definida como infarto do miocárdio prévio, angina ou sinais de isquemia no ECG de repouso ou durante exercício físico. A arteriopatia periférica
incluindo claudicação intermitente, ou ausência de pulsos
periféricos, ou presença de estenose mostrada pela ecografia com doppler. A aterosclerose da carótida incluindo a
presença de placas ou estenose no exame de ultrasom (realizados em 29 pacientes diabéticos e 8 indivíduos do grupo
controle), ou uma história de derrame isquêmico. Os pacientes com uma (ou mais) complicações (doença coronária,
arteriopatia periférica ou aterosclerose da carótida), foram
considerados ateroescleróticos positivos (ATS +), contrapondo-se àqueles sem evidência de aterosclerose (ATS -), e
os pacientes foram considerados hipertensos com pressão
sangüínea superior a 140/90 mm Hg ou se usavam drogas
anti-hipertensivas.
MÉTODOS
Amostras de plasma fresco foram obtidas de indivíduos em
jejum por 12 horas. Sangue (10 a 20 ml) foi coletado em
tubos contendo EDTA (0,27 mM de concentração final) e
imediatamente centrifugado. Um mililitro de plasma foi
usado para medir a concentração de lipoproteína, e o plasma remanescente foi congelado à -20°C ou imediatamente
submetido a ultra-centrifugação sérica para isolamento do
LDL (D=1019 - 1063), foi depois dialisado com PBS sem
EDTA e a proteína contida determinada de acordo com o
método de Lowry et al. [10]. Amostras foram mantidas a
4ºC e protegidas da luz durante todo o experimento. A medida da oxidação foi realizada dentro de 48 horas após o
sangue ter sido colhido ou amostras serem descongeladas.
Concentrações de lipoproteínas e apoproteínas - Colesterol e triglicérides do plasma foram medidos usando-se PAP
1.200 e 1.000 kits enzimáticos respectivamente (Biomerieux, France). O colesterol-HDL foi medido depois da precipitação da Apo-lipoproteína B [11]. O LDL foi calculado
Vol. 01, nº 4, 1997
LDL MINIMAMENTE OXIDADO
usando-se a fórmula de Friedewald quando a concentração
de triglicerídes era menor que 3 mmol/l. As apoproteínas
A-I, A-II, e B foram medidas por radioimunoensaio [12,
13].
1.8
1.4
OD a 234 nm
Alanina - A alanina (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO)
foi diluída em PBS para obter 50 mM de solução. Uma
solução fresca foi preparada a cada duas semanas e os efeitos da alanina na formação do diene-conjugado durante a
oxidação do cobre do LDL foram rigorosamente idênticos
nas soluções preparadas recentemente ou nas soluções de
alanina com duas semanas.
175
1.0
0.6
Formação do diene-conjugado - A formação do diene-conjugado (CD) foi monitorada a cada 3 minutos por 5 horas
usando-se um espectrofotometro (Uvikon 930, Kontron,
Basel, Switzerland) pela medida de absorbância de 234 nm
depois de se adicionar LDL isolado a uma solução de 5
mM de sulfato de cobre. A concentração de LDL era de
100 mg de proteína/ml. Os resultados eram expressos como
absorbância absoluta em 234 nm. Para cada amostra, a formação de CD foi medida na ausência (curva “0”) ou presença (curva “1”) de 0.1 mM de alanina. Diversos parâmetros foram determinados para cada curva [15] : a diferença
(∆) entre a absorbância final e inicial, com o objetivo de
avaliar a quantidade de CD formada durante a reação. A
rampa (S) i.e. o grau máximo de oxidação, foi medido usando-se a equação de regressão linear correspondente a parte
linear da curva (r ³ 0,999). Essa equação foi usada para calcular dois outros parâmetros : “meia vida de formação de
CD = “Th” (fig. 1). “Th” foi definido como tempo correspondente à metade da absorbância (delta/2) por analogia
com o valor de km em uma reação enzimática. Como esse
parâmetro depende tanto do nível máximo de oxidação
quanto do tempo de reação, foi usado para caracterizar cada
curva.
O efeito da alanina na formação de CD foi avaliado comparando-se as curvas “0” e “1” especialmente Th 0 e Th 1
(fig. 1) quanto maior a diferença entre Th 0 e Th 1, maior o
efeito da alanina no LDL ácidos graxos e menor a quantidade de peróxidos. O aumento no “Th” induzido pela alanina foi expresso pela porcentagem de crescimento : AOC
(Coeficiente de oxidação da alamina = (th 1 - th 0) x 100 /
Th 0. Como o AOC é inversamente relacionado ao grau de
oxidação do LDL, nós escolhemos para expressar nossos
resultados como cAOC (AOC corrigido) que é igual a 150AOC (em nosso experimento, o valor de AOC nunca excedeu 150%) que varia na proporção direta da extenção de
oxidação do LDL.
Hemoglobina glicosilada foi medida por HPLC. O nível
normal variava de 4 a 5,8%.
Espessamento da íntima e média (IMT) foi medido usando-se ultrasom modelo B de alta resolução (Hitachi Medico EUB 415, Tokio, Japão) com um transdutor linear elétrico (freqüência 7.5 MHz) [16]. Todas as medidas foram
executadas pelo mesmo médico. O coeficiente de variação
dessas medidas foi de 6,55 ± 1,68 % (12 indivíduos contro-
0
Th0
Th1
300
Tempo (min)
FIG. 1. Definição do coeficiente corrigido de oxidação da alanina (cAOC).
AOC reflete os efeitos da alamina na formação do diene-conjugado durante a oxidação do cobre. É definido como (Th1 - Th0) x 100 / Th0.
cAOC = 150 - AOC. O cAOC torna-se mais alto na medida em que a
oxidação do LDL antecede a oxidação do cobre (ver texto). O - curva
“0” = LDL. oxidado em uma solução de sulfato de cobre a 5 mM; • =
curva “1”= LDL oxidado em uma solução de 5 mM de sulfato de cobre
e 0,1 mM de alanina.
le com 28.8 ± 6,2 intervalos de dia entre as determinações
de 2 IMT).
Estatísticas - Teste de Student, Anova e Qui-Quadrado foram os testes usados para comparar as diferentes populações. A reprodutibilidade durante a pesquisa foi avaliada
usando-se o teste de Student. Os valores foram comparados usando análise de regressão não variável. Resultados
são expressos como a média ± erro padrão da média (SEM).
Todas as comparações foram consideradas estatisticamente significativas quando p < 0,05.
■ RESULTADOS
A variação do coeficiente de cAOC na pesquisa foi de
1.6 ± 7 % (n = 5). Esse coeficiente foi determinado repetindo-se duas vezes as medidas de cAOC na mesma preparação de LDL, em dois experimentos diferentes no mesmo
dia, ou depois que o LDL foi mantido congelado a -20ºC.
por mais de 3 meses (a concentração de vitamina E permaneceu inalterada ; dado não mostrado). O coeficiente de
variação inter-ensaio foi de 7,8 ± 2,2% (N=10). O coeficiente de variação para o último período que geralmente reflete a sensibilidade do LDL para oxidação, foi de 16,3 a ±
4.0% nos mesmos experimentos.
Os efeitos do estado de oxidação do LDL no cAOC foram estudados medindo-se o cAOC antes e depois da oxidação da pré-oxidação do LDL. Depois da incubação do
LDL com 5mM de solução de sulfato de cobre por 35 minutos, cAOC aumentou 95.4 ± 20.4% (n = 8 ; p<0.001).
Em alguns experimentos a pré-oxidação foi limitada a apenas 15 minutos e o aumento do cAOC era de 2 a 4 vezes
menor do que com 35 minutos de pré-oxidação. A fig 2
mostra experiência com aumento crescente do tempo de
176 S. Picard
Diabetes & Metabolism
OD a 234 nm
2
1,5
1
0,5
0
40
80
120
160
200
240
280
TEMPO (min)
FIG. 2. Medidas do coeficiente corrigido de oxidação da alanina (cAOC)
em um indivíduo controle com aumento do tempo de pré-oxidação. O LDL
foi oxidado com 5mM de solução de sulfato de cobre (0). Para medir cAOC,
a alanina foi acrescentada ao mesmo tempo que o cobre ( ) ou 15 ( ) 25
( ) ou 35 ( ) minutos depois. Houve uma forte correlação entre o tempo
de pré-oxidação e um aumento no cAOC (veja texto).
pré-oxidação no qual o cAOC foi medido usando-se o LDL
de um indivíduo controle : 0, 15, 25, e 35 minutos de préoxidação, resultaram nos respectivos valores de cAOC de
53, 80, 92 e 109. Havia uma correlação positiva entre o
aumento de cAOC e o tempo de pré-oxidação (r = 0.997 ; p
= 0,0025). Quando o LDL foi deixado “envelhecendo” por
5,3 ± 0,7 dias a 4º C no escuro, depois do isolamento o
cAOC aumentou para 15.7 ± 8.1 % (n = 14, p = 0,05), enquanto o último tempo permaneceu inalterado.
Entre os 35 pacientes diabéticos, 22 tinham evidência
de aterosclerose e 15 tinham nefropatia (4 com UAE acima
de 300 mg/24h). As características clínicas da população e
os principais valores biológicos são mostrados na Tabela 1.
Não havia diferença nos valores de lipídios entre pacientes diabéticos ATS+ e ATS-. No entanto o valor total de
colesterol e triglicérides era significativamente maior e o
HDL e ApoA-I mais baixos em diabéticos ATS+ do que no
grupo controle.
cAOC foi significativamente diferente em pacientes diabéticos ATS+ comparados a ATS- (p = 0,009) ou indivíduos
controle (p = 0,07) (Tabela 1). O cAOC foi significativamente maior quando aterosclerose da carótida (p=0,02) ou nefropatia estavam presentes (p=0,003), no entanto não existiu
diferença na cAOC em pacientes com ou sem DAC, arteriopatia periférica, hipertensão ou retinopatia (Tabela 2).
Não havia correlação entre cAOC e idade ou entre cAOC
e duração do diabetes. Não descobrimos efeitos do sexo,
hábito de fumar e uso de insulina na cAOC. O.cAOC não
foi relacionado ao controle de glicose como demonstrado
pela HbA1c. Não foi encontrada correlação entre cAOC e
os valores de lipoproteínas.
Para demonstrar variações individuais do cAOC acima
do tempo, o cAOC foi medido duas vezes em 3 indivíduos
controle e 7 diabéticos no período de 0,3 a 8 meses de atraso (121 ± 26 dias). A variação média individual do coeficiente foi 18.5 ± 6,0 %.
Quanto aos pacientes com ou sem moderada aterosclerose da carótida (IMT ≤ 1.05) foi considerado haver uma
correlação prática entre IMT e cAOC (r = 0.39, p = 0.048)
(Fig.3). IMT foi positivamente correlacionado com UAE
(r = 0.64, p = 0.0005).
TABELA 1. Características biológicas e clínicas da população.
Indivíduos controle Diabéticos tipo 2
n
M/F , n
fumantes, n
idade, y
IMC,
kg/m2
TC
Diabéticos ATS -
Diabéticos ATS+
15
35
13
22
4/11
21/14*
6/7
15/7*
2
7
3
4
48.6 ± 1.5
51.2 ± 0.8
49.0 ± 1.1
52.5 ± 1.0*†
25.7 ± 1.4
29.5 ± 1.0
28.3 ± 1.5
30.1 ± 1.3*
5.43 ± 0.25
5.67 ± 0.24
5.20 ± 0.38
5.94 ± 0.30*
TG
1.14 ± 0.17
2.72 ± 0.41*
2.09 ± 0.53
3.09 ± 0.56*
HDL-C
1.48 ± 0.12
1.17 ± 0.08*
1.34 ± 0.16
1.06 ± 0.06*
LDL-C
3.44 ± 0.21
3.40 ± 0.20
3.21 ± 0.35
3.54 ± 0.22
Apo B, g/1
1.12 ± 0.06
1.23 ± 0.05
1.16 ± 0.08
1.27 ± 0.06
Apo A-I, g/1
1.46 ± 0.07
1.22 ± 0.05*
1.22 ± 0.10
1.22 ± 0.05*
Apo A-II,g/1
0.38 ± 0.02
0.36 ± 0.03
0.36± 0.06
0.36 ± 0.03
UAE(mg/24h)
115 ± 37
18 ± 5
169 ± 55
cAOC
62.1 ± 4.5
71.8 ± 2.3*
64.1 ± 3.3
76.4 ± 2.8*†
IMT(mm)
0.73 ± 0.03
0.87 ± 0.03*
0.77 ± 0.01
0.91 ± 0.04*†
Os valores são expressos como médias ± SEM a menos que especificados de outra forma. TC (Colesterol-Total), HDL-C (Colesterol-HDL), LDL-C
(Colesterol-LDL), e TG (triglicérides) são expressados em mmol/l. UAE = Excreção urinária de Albumina. cAOC = coeficiente corrigido de oxidação
da alanina. IMT = espessamento da íntima dos vasos *= p<0.05 vs. controle; † = p <0.005 vs ATS pacientes diabéticos.
178 S. Picard
Diabetes & Metabolism
1
IMT (mm)
0,9
0,8
0,7
0,6
40
50
60
70
80
90
100
110
cAOC
FIG. 3. Correlações entre o coeficiente corrigido de oxidação da alanina
(cAOC) e espessamento da íntima dos vasos (IMT) em indivíduos com
ausência ou moderado aumento na IMT (≤ 1.05 mm): n = 26, r = 0,39,
p < 0,05.
TABELA 2. cAOC (média ± SEM) em pacientes diabéticos com ou sem
complicações.
Sem
complicações
n
Com
complicações
n
ATS
13
64.1 ± 3.3
22
76.4 ± 2.8*
DAC
28
71.9 ± 2.7
7
71.6 ± 4.9
Aterosclerose
da carótida
12
66.5 ± 3.0
19
77.7 ± 3.1*
Arteriopatia
periférica
26
70.1 ± 2.8
8
77.3 ± 4.8
Hipertensão
18
71.2 ± 3.5
17
72.4 ± 3.1
Retinopatia
26
70.7 ± 2.8
8
73.8 ± 4.2
Nefropatia
16
65.1 ± 3.0
15
78.5 ± 2.7*
cAOC = coeficiente corrigido da oxidação da alanina; ATS =
Aterosclerose; DAC = Doença arterial coronária. * = p < t0.0.5 vs pacientes sem complicação.
■ DISCUSSÃO
Como a oxidação do LDL poderia desempenhar um importante papel na aceleração da aterosclerose em pacientes
com diabetes mellitus, a detecção de moxLDL na circulação seria de especial interesse. AMGN inibe a formação
dos produtos finais da glicolização competitivamente e está
sendo testado atualmente na prevenção de algumas complicações crônicas do diabetes mellitus. Nós mostramos
previamente que AMGN pode se ligar a aldeídos e prevenir
a modificação do Apo B [8]. Tem-se demonstrado mais recentemente que os efeitos do AMGN na oxidação são mais
complexos, dependendo tanto do estado da oxidação do
LDL quanto da concentração do AMGN.
De fato, peróxidos localizados no ácido graxo do LDL
são liberados por AMGN e induzem a propagação da reação [9]. AMGN pode interromper a reação, porém se mais
peróxidos estiverem presentes no LDL, uma concentração
maior de AMGN é requerida para prevenir a oxidação. Como
crê-se que esta propriedade é atribuída por grupos aminas,
nós assumimos que os aminoácidos poderiam induzir o
mesmo efeito. De fato, a maioria dos aminoácidos solúveis
em água eram capazes de inibir a formação do diene-conjugado, quando em altas concentrações (dados não mostrados). A alanina foi escolhida devido à sua estrutura simples, o que faz dela mais estável evitando assim interferências químicas. Os efeitos da alanina na formação do CD é
dependente do estado de oxidação do LDL, como mostrado no nosso estudo da formação de CD depois do envelhecimento da pré-oxidação do LDL. As medidas da cAOC
foram realizadas com diferentes concentrações de Alanina
e 0.1 mM parece ser a melhor escolha. Concentrações mais
altas (1 mM) resultaram em uma quase completa inibição
da oxidação ; no entanto, concentrações mais baixas
(0.01mM) decresceram a sensibilidade do método (curvas
“0” e “1” estão muito juntas uma da outra). Quando as concentrações de alanina eram ainda menores (0,001 mM) eles
aumentaram a sensibilidade do LDL à oxidação.
Um outro aminoácido (histidina) tem também demonstrado ter propriedades antioxidantes, provavelmente pela
sua capacidade de se ligar ao cobre [18]. Nós repetimos
algumas experiências com diferentes concentrações de cobre (2.5 a 7.5 mM) mas não achamos diferenças significativas nos valores de cAOC entre altas e baixas concentrações. Isto sugere que os efeitos da alanina não foram atribuídos à sua capacidade de ligação ao cobre. Experimentos
de envelhecimento demonstraram que a sensibilidade era
muito melhor para a cAOC do que para a medida do tempo
retardado. A reprodutividade interensaio era cerca de 3 vezes, boa tanto para a cAOC quanto para a medida do tempo
retardado. Nós usamos este método para estudar a relação
entre oxidação e aterosclerose em pacientes com diabetes
tipo 2. Os diabéticos e a população controle não eram diferentes no que diz respeito à idade e massa corporal. A despeito do fato dos triglicérides serem mais altos e o colesterol-HDL mais baixo em diabéticos do que em indivíduos
controle, chama a atenção que os diabéticos com ou sem
aterosclerose não puderam ser diferenciados baseando-se
nos valores dos lipídios.
Aterosclerose foi definida pela presença de sintomas clínicos, ou artéria carótida (ou femural) com placas ou estenoses. O fato de que cAOC nos permite diferenciar indivíduos diabéticos com ou sem aterosclerose suporta a noção
que a oxidação tem um papel importante na patogênese da
aterosclerose. Apesar de indivíduos ATS+ terem sido em
sua maioria do sexo masculino (68.2 %) e mais velhos que
os indivíduos ATS-, estes fatores não poderiam ser levados
em consideração nas diferenças das concentrações de cAOC
desde que os mesmos não se relacionavam a diferença de
sexo na cAOC; e também, não havia correlação com idade
e cAOC. Não havia diferença na cAOC entre indivíduos
com ou sem DAC. Isto poderia ter sido atribuído, pelo menos em parte, a alta incidência de isquemia silenciosa, responsável pela baixa estimativa da prevalência de DAC em
Vol. 01, nº 4, 1997
diabéticos. Como o aumento de IMT tem sido associado
com alta incidência de DAC [19] e a oxidação parece desempenhar um papel importante na aterosclerose (particularmente nos estágios iniciais) [20], nós estudamos as relações entre cAOC e IMT em 26 pacientes com moderado a
inexistente aumento na IMT.
Uma correlação significativa foi encontrada entre cAOC
e IMT (fig. 3), sugerindo que a presença no plasma de LDL
minimamente oxidado (expressado por um aumento no
IMT) poderia ser uma marcador periférico para o desenvolvimento da aterosclerose.
O aumento na cAOC em pacientes com nefropatia foi de
particular interesse desde que a microalbuminuria é sabidamente associada a um aumento na mortalidade cardiovascular [21] e nossos resultados mostraram uma correlação positiva entre IMT e UAE. Como receptores scavengers têm sido descritos em células mesangiais [22], LDL
oxidado poderia ser nefrotóxico e possivelmente envolvido
no desenvolvimento tanto da aterosclerose quanto da nefropatia. Apesar das reações de glicolização e oxidação serem intimamente relacionadas [23, 24], nenhuma relação
foi encontrada entre cAOC e HbA1c. Isto sustenta dados
epidemiológicos indicativos de que não há relação entre a
incidência de aterosclerose e controle de glicose ou duração do diabetes [25].
O método usado no estudo para detectar mox LDL no
plasma mostrou que a oxidação estava aumentada no diabético tipo 2 com aterosclerose ou nefropatia. As relações
entre oxidação e aceleração da aterosclerose em diabéticos
é certamente complexa e requer estudos prospectivos mais
adiante para se determinar se a presença na circulação de
mox LDL é relacionada ao desenvolvimento tanto da aterosclerose, quanto da glomerulopatia diabética, e se existe
uma ligação entre as duas complicações.
BIBLIOGRAFIA
1 American Diabetes Association. Role of cardiovascular risk factors in prevention and treatment of macrovascular disease in diabetes. Diabetes Care, 1989, 12, 573-579.
2
Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein
in atherogenesis. J Clin Invest, 1991, 88, 1785-1792.
3
Baynes JW. Role of oxidative stress in development of complications of diabetes. Diabetes, 1991, 40, 405-412.
4
Ylä-Herttuala S, Palinski W, Rosenfeld ME, Parthasarathy S, Carew TE, Butler S, Witztum JL, Steinberg D. Evidence for the presence of oxidatively modified low density lipoprotein in atherosclerotic lesions of rabbit and man. J Clin Invest, 1989, 84, 10861095.
5
Van Lente F. Free radicals. Clin Chem, 1993, 65, 374R-377R.
6
Henricksen T, Mahoney EM, Steinberg D. Enhanced macrophage
degradation of low density lipoprotein previously incubated with
cultured endothelial cells : recognition by receptors for acetylated
low density lipoproteins. Proc Natl Acad Sci USA, 1981, 78, 64996503.
7
Khouw AS, Parthasarathy S, Witztum JL. Radioiodination of low
density lipoprotein initiates lipid peroxidation : protection by use
of antioxidants. J Lipid Res, 1993, 34, 1483-1496.
LDL MINIMAMENTE OXIDADO
179
8
Picard S, Parthasarathy S, Fruebis J, Witztum JL. Aminoguanidine
inhibits the oxidative modification of low density lipoprotein protein and the subsequent increase in uptake by macrophage scavenger receptors. Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89, 6876-6880.
9
Phillis-Tsimikas A, Parthasarathy S, Picard S, Palinski W, Witztum
JL. Aminoguanidine has both pro-oxidant and antioxidant activity
toward low density lipoprotein. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1995,
15, 367-376.
10
Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, Randall RJ. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J Biol Chem, 1951, 193, 265275.
11
Kostner GM, Avogaro P, Bittolo-Bon G, Gazzoloto G. The determination of high density lipoproteins in the lipoprotein laboratory :
screening methods compared. Clin Chem, 1979, 25, 939-942.
12
Perrot L, Berthezène F. Dosages radioimmunologiques des apolipoprotéines A-I et A-II. Lyon Med, 1981, 20, 441-445.
13
Karlin JB, Juhn DJ, Scanu AM, Rubenstein AH. Measurements of
serum apolipoprotein B by radioimmunoassay. Eur J Clin Invest,
1978, 8, 19-26.
14
Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H. Chemistry and biochemistry
of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. Free
Radic Biol Med, 1991, 11, 81-128.
15
Esterbauer H, Jürgens G. Mechanistic and genetic aspects of susceptibility of LDL to oxidation. Curr Opin Lipid, 1993, 4, 114124.
16
Poli A, Tremoli E, Colombo A, Sirtori M, Pignoli P, Paoletti R.
Ultrasonographic measurement of the common artery wall thickness in hypercholesterolemic patients : a new model for the quantitation and follow-up of preclinical atherosclerosis in living human
subjects. Atherosclerosis, 1988, 70, 253-261.
17
Brownlee M, Vlassara H, Kooney A, Ulrich P, Cerami A. Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein crosslinking. Science, 1986, 232, 1629-1632.
18
Kalant N, McCormick S, Parniak MA. Effects of copper and histidine on oxidative modification of low density lipoprotein and its
subsequent binding to collagen. Arterioscler Thromb, 1991, 11,
1322-1329.
19
Salonen JT, Salonen R. Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression. Circulation, 1993, 87
(Suppl. II), II56-II65.
20
Steinberg D. Clinical trials of antioxidants in atherosclerosis : are
we doing the right thing ? Lancet, 1995, 346, 36-48.
21
Neil A, Hawkins M, Potok M, Thorogood M, Cohen D, Mann J. A
prospective study of microalbuminaria as a predictor of mortality
in NIDDM. Diabetes Care, 1993, 16, 996-1003.
22
Wasserman J, Santiago A, Rifici V, Holthofer H, Scharschmidt L,
Epstein M, Schlondorff D. Interactions of low density lipoprotein
with rat mesangial cells. Kidney Int, 1989, 35, 1168-1174.
23
Mullarkey CJ, Edelstein D, Brownlee M. Free radical generation
by early glucation products : a mechanism for accelerated atherogenesis in diabetes. Biochim Biophys Res Comm, 1990, 173, 932939.
24
Hicks M, Delbridge L, Yue DK, Reeve TS. Increase in crosslinking
of non-enzymatically glycosylated collagen induced by products
of lipid peroxidation. Arch Biochem Biophys, 1989, 268, 249-254.
25
Morrish NJ, Stevens LK, Head J, Fuller JH, Jarrett RJ, Keen H. A
prospective study of mortality among middle-aged diabetic patients (the London cohort of the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetics) II : associated risk factors. Diabetologia, 1990, 33, 542-548.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 182 - 187
Artigo original
DISTRIBUIÇÃO DA INSULINA SÉRICA DE JEJUM,
MEDIDA POR UM TESTE IMUNO-ENZIMÁTICO
EM POPULAÇÃO NÃO SELECIONADA
DE 4.032 INDIVÍDUOS
Valores de referência de acordo com sexo e idade.
Y. GALLOIS (1), S. VOL (2), E. CACÈS (2), B. BALKAU (3) e o grupo de estudo D.E.S.I.R.
RESUMO
A hiperinsulinemia é sabidamente um fator de risco para diabetes não insulino
dependente, doença cardiovascular e hipertensão. A medida dos níveis séricos de
insulina pode prover um screening precoce para estas doenças. Atualmente os
testes biológicos de insulina são facilitados pelo kit IMx-Abbott, um teste imunoenzimático que não possui reação cruzada com pro-insulina e dessa forma, nos dá
determinação específica de insulina com melhores resultados do que os métodos
convencionais. A concentração da insulina de jejum foi determinada em uma
população de 4.032 homens e mulheres de 30 a 64 anos de idade, todos voluntários
de um check-up médico. As concentrações foram um pouco aumentadas nos homens
em todas as idades (valores médios de 5,9 e 5,4 µU/ml, respectivamente para
homens e mulheres). Embora diferenças significativas foram achadas na
concentração sérica de insulina nas 4 faixas etárias para homens e mulheres, não
houve diferença significativa entre as 3 faixas etárias para homens acima de 59
anos (média : 5,8 µU/ml, percentil 95° 14,0 µU/ml) ou entre as duas faixas para
mulheres acima de 49 anos (5,2 ; 12,5). As concentrações de jejum foram um
pouco acima do limite de normalidade para a faixa etária: homens (6,4 ; 15,6) e
mulheres (5,6 ; 14,0). A população de referência consistiu de 3.081 indivíduos não
diabéticos, glicosúria negativa, glicemia de jejum e índice de massa corporal (IMC)
abaixo do 95° percentil, para suas idades e sexo. Os valores de referência para
insulina em jejum foram : 1) mulheres 30-49 anos = média 5,1mU/ml (95% intervalo
de confiança:4,9-5,3),95° percentil 11,2 µU/ml (10,9-11,9) ; e 2) homens 30-64
anos e mulheres de 50- 64 anos : média de 5,6 µU/ml (5,4-5,7), 95° percentil 12,6
µU/ml (12,0-13,0). Diabetes & Metabolism 1997, 1, 182-187.
SUMMARY
As hyperinsulinaemia has been shown to be a risk factor for non-insulindependent diabetes, cardiovascular disease and hypertension, the measurement
of serum insulin levels may provide an additional early screening test for these
diseases. Biological assaying of insulin is now facilitated by the IMx-Abbott
kit, an enzyme immunoassay which does not cross-react with proinsulin and
thus provides more specific insulin determination than conventional methods.
Fasting insulin concentrations were determined in a population of 4,032 men
and women 30 to 64 years of age, all volunteers for a medical check-up. Concentrations were slightly higher for men in all age-classes (median values of
5.9 and 5.4 µU/ml respectively for men and women). Although significant
differences were found in serum insulin concentrations between the four ageclasses for men and women, there were no significant differences between the
three age-classes for men up to 59 years (median : 5.8 µU/ml, 95th percentile
14.0 µU/ml) or between the two age-classes for women up to 49 years (5.2,
12.5). Fasting concentrations were increased above these age thresholds : men
(6.4, 15.6), women (5.6, 14.0). The reference population consisted of 3,081 nondiabetic, glycosuria-negative subjects with a body mass index and glucose concentration lower than the 95th percentiles for their age and sex. The reference
values for fasting insulin concentrations were : 1) women 30-49 years : median
5.1 µU/ml (95% confidence interval : 4.9-5.3), 95th percentile 11.2 µU/ml (10.911.9) ; and 2) men 30-64 years and women 50-64 years : median 5.6 µU/ml (5.45.7), 95th percentile 12.6 µU/ml (12.0-13.0). Diabetes & Metabolism 1996,
22, 427-431.
Unitermos: insulina, síndrome de resistência à insulina, valores de referência,
epidemiologia.
Key-words : insulin, insulin-resistance syndrome, reference values, epidemiology.
✍
: Y. Gallois, Secrétariat D.E.S.I.R., IRSA, BP 122, 37520
La Riche Cedex, France. Tel : (33) 02-47-36-36-51. Fax : (33)
02-47-36-36-92.
(1) Laboratoire de Biochimie, CHU d’Angers, 49033 Angers
Cedex 01, France. (2) Institut Régional pour la Santé (IRSA),
BP 122, 37520 La Riche, Cedex, France. (3) INSERM Unité 21,
16 Ave PV Couturier, 94807 Villejuif Cedex, France.
D.E.S.I.R. Study Group :INSERM U21 : B. Balkau, E Eschwège,
D. Simon ; INSERM U367 : F. Alhenc-Gelas ; CHU d’Angers :
A. Bechetoille, Y. Gallois, A. Girault, M. Marre ; Association
Régionale de Cardiologie du Centre : M. Brochier ; Centres
d’Examens de Santé du Réseau 9 : Alençon - B. Royer, Angers
- B. Mermod, Blois - J.M. Le Mauff, Caen - A. Buruil, Chartres
- D. Arondel, Châteauroux - M. Novak, Cholet - A. Pétrella, Le
Mans - A. d’Hour, Orléans - P. Lépinay, Tours - C. Calvet ;
Coordinateur Administratif du Réseau 9 : D. Desclerc-Dulac ;
Institut de Recherche en Médecine Générale : BasseNormandie - Ph. Aubourg, Centre - J. Cogneau, C. Rougeron,
Pays de Loire - V. Diquero ; Médecins Généralistes des
Départements ; Open Rome : J.M. Cohen ; Institut Régional
pour la Santé (IRSA) : E. Cacès, M. Cailleau, J.M. Jacquelin,
H. Le Clésiau, F. Rakotozafy, J. Tichet, S. Vol.
Vol. 01, nº 4, 1997
A
resistência à insulina é associada com anormalidades clínicas e metabólicas, e sua presença em pacientes diabéticos não insulinodependentes, doenças cardiovasculares, e hipertensão levou Reaven a definir a síndrome
de resistência à insulina ou “síndrome X” [1]. Esta síndrome ainda é objeto de controvérsia [2], e a necessidade de
entendê-la melhor é enfatizada pela OMS através da publicação: “Doença cardiovascular e fatores de risco : novas
áreas de pesquisa.” [3].
O método de referência para medir a sensibilidade à insulina é o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico [4], uma
técnica incômoda mesmo efetuada em clínica e certamente
inadequado para estudos epidemilológicos. A concentração da insulina de jejum é freqüentemente usada como
marcador de resistência à insulina, o qual é correlacionado
com pessoas com relativa euglicemia (coeficiente de correlação de 0,6 a 0,8) [5].
É certo que a hiperinsulinemia é um fator de risco e
considerado um marcador precoce para doença cardiovascular, diabetes tipo 2 e hipertensão arterial [1, 5, 6]. Orchard recomenda “atenção seja dada à classificação da intolerância à glicose no estado precose de resistência à insulina” [7]. Dessa forma, insulina tornou-se um parâmetro
biológico importante.
Apesar de a insulina ter sido a primeira substância analisada por radioimunoensaio [8], os métodos convencionais
perdem especificidade, desde que os anticorpos policlonais
reconhecem não apenas insulina, mas também a pro-insulina e vários produtos da divisão desse precursor. Para nosso
estudo epidemiológico, nós escolhemos o IMx-Abbott enzima imunoensaio, o qual não tem reação cruzada com a
pro-insulina. Primeiramente nós validamos esse método e
estudamos a variação inter e intra ensaio e seu nível de detecção. Em seguida à inclusão dos primeiros 4.032 pacientes no estudo, nós determinamos a distribuição da concentração de insulina de jejum dessa população essencialmente saudável de acordo com sexo e idade.
■ MATERIAL E MÉTODOS
População - Nós estudamos os primeiros 1.939 homens e
2.093 mulheres incluídos em nosso acompanhamento de 9
anos conhecido como “D.E.S.I.R” (Données Epidémiologiques Sur le Syndrome d’Insulino-Résistance) o qual incluiu 5.184 homens e mulheres de 30 a 64 anos de idade do
centro oeste da França. Os participantes desse estudo foram voluntários, segurados do Sistema de Seguridade Social Francês, o qual oferece exames médicos periódicos
gratuitos. Os pacientes foram recrutados em 10 centros de
exames de saúde (Centres d’Examens de Santé) e concederam a permissão para participar do estudo. A média de idade desses homens e mulheres foi de 46,6 e 46,7 anos respectivamente.
Sangue e urina foram coletados após 12h de jejum. Para
3.473 dos 4.032, o exame clínico também reuniu dados
relativos ao status quanto ao diabetes, altura e peso (com
pouca roupa) para calcular o índice de massa corporal
TESTE IMUNO-ENZIMÁTICO
183
(IMC = peso/altura²). A média (DP) IMC foi de 25,1 kg/m²
(3,2) para homens e 23,4 kg/m² (3,9) para mulheres. Não
houve dados clínicos disponíveis para 559 pacientes que
foram assim excluídos da população de referência. Mais
tarde 392 pacientes foram excluídos porque a concentração da glicose de jejum ou o IMC foi acima do percentil
95º para sexo e idade, ou porque eram diabéticos ou tinham glicosúria. A população incluída 1.473 homens e
1.608 mulheres (idade média 46,3 e 46,7 e IMC 24,6 e
22,7 kg/m² respectivamente).
Ensaio de Insulina – A insulina foi dosada no laboratório
do IRSA (Institut Régional pour la Santé) pelo método de
micro enzima imunoensaio (MEIA technic, IMx-Abbott,
Rungis, França) o qual usa técnica em Sandwich e dois
anticorpos monoclonais de rato, um ligado á micropartículas e outro ligado à fosfatase alcalina. A atividade enzimática foi medida por substrato 4-methil-umbelliferone.
Calibração (níveis de insulina de 0, 3, 10, 30, 100, e
300 µU/ml) e controle (três níveis : 8, 40, e 120 µU/ml)
foram determinados de acordo com as recomendações do
fabricante. A variabilidade intra ensaio foi medida usando 20 alíquotas de três níveis de soro controle, provido
pela Abbott. A variação inter ensaio foi medida por mais
de 39 ensaios, usando soro de concentração intermediária. O nível de detecção foi definido como (média ± 2 DP)
de 10 ensaios de solução de calibração com insulina de
concentração zero.
O ensaio de insulina pelo método IMx-Abbott foi comparado com radioimuno bi-insulina ensaio (RIA) da Diagnostics Pasteur (Marne-La-Coquette, França), um método
em competição com anticorpos policlonais de cobaios. Este
método foi calibrado com padrão 66304 da OMS. A concentração de insulina de 83 soros do Serviço de Bioquímica, CHU Angers, variou de 2 à 200 µU/ml.
Todos soros com concentração > 10 µU/ml, pelo método IMx-Abbott, foram refeitos e suas concentrações confirmadas.
Ensaio de Glicose – O método de glicose-oxidase foi aplicado em plasma fluoro-oxalatado, usando RA 1000 BayerTechnicon. Os reagentes para calibração foram fornecidos pela Bayer Diagnostic (Puteaux, França). A variabilidade intra e inter-ensaio foi de 1,06 % e 1,73 % respectivamente. Este ensaio é rotineiramente submetido ao controle interlaboratorial da Sociedade Francesa de Biologia
Clínica.
Glicosúria – A positividade foi dada em urina recém emitida, testadas pelas tiras Ames (Labstix) e confirmadas por
tiras Boehringer.
Análise Estatística – As concentrações de insulina de jejum foram comparadas entre as faixas etárias e entre os
sexos usando o teste de Kruskal-Wallis. A correlação entre
o estudo dos níveis de insulina medidas pelas duas técnicas
usando o coeficiente de correlação de Pearson e regressão
linear. A correlação do coeficiente de Spearman foi usado
para estimar a ligação entre o nível de insulina e IMC.
186 Y. Gallois
Diabetes & Metabolism
■ RESULTADOS
O coeficiente de variação intra-ensaio para o ensaio IMxAbbott foi de 3,1, 2,8 e 2,2 % correspondendo à média da concentração de insulina de 5,7, 57,3 e 118,2 µU/ml respectivamente. A variabilidade inter-ensaio foi de 3,5 % (insulina média
de 29,9 µU/ml), sendo o nível de detecção de 0,33 µU/ml. No
estudo de correlação, a concentração de insulina para 83 soros no IMx-Abbott e RIA foi 18,6 µU/ml e 30,8 µU/ml respectivamente. A concentração de insulina por RIA pode ser
estimada pelo ensaio IMx-Abbott usando a equação :
RIA = 1,30 IMx + 6,5 (ambos medidos em µU/ml)
A distribuição da concentração de insulina de jejum de
acordo com idade e sexo foi assimétrica, e nem sempre foi
possível normalizar a distribuição por transformação logarítmica (Tabela 1a).
Para os homens na população não selecionada, de idade
30 a 59 anos, a distribuição foi constante para essas faixas
etárias (p = 0,6) (média 5,8 µU/ml, percentil 95º, 14,0 µU/
ml) . As concentrações foram maiores para homens acima
de 59 anos (p = 0,006) (6,4 – 15,6). A distribuição de insulina não foi significativamente diferente entre as faixas etárias em mulheres abaixo de 50 anos de idade (p = 0,4) (5,2
– 12,5) porém foi significativamente maior acima de 49
anos (p = 0,002) (5,6 – 14,0).
Os níveis de insulina foram correlacionados com IMC
(r = 0,51 para homens e r = 0,46 para mulheres, p < 0,0001),
indivíduos com IMC acima do percentil 95º para a sua faixa etária e sexo foram excluídos da população referência.
Os níveis de insulina foram maiores nos homens excluídos
(média = 6,5 vs. 5,7 µU/ml, p < 0,0001) e mulheres ( 6,3 vs.
5,2 µU/ml, p < 0,0001).
A Fig 1 apresenta os percentis da concentração da insulina sérica de jejum segundo faixa etária e sexo, para 3.081
indivíduos da população referência, i.e. aqueles cujos IMC
e glicose de jejum abaixo do percentil 95º, que não possuíam diabetes ou glicosúria. A distribuição difere pouco entre as faixas etárias, mostrando uma tendência para aumentar nos homens (p = 0,065), com insulina média de 5,7 µU/
ml (95 % intervalo de confiança: 5,5-6,0) e percentil 95º de
12,9 µU/ml (12,3-13,5). Entretanto houve uma significativa diferença em mulheres (p = 0,009) entre as jovens e as
acima de 50 anos de idade (p = 0,002). A concentração média
de insulina em mulheres acima de 50 anos foi de 5,1 µU/ml
(4,9 - 5,9); o percentil 95º sendo de 11,2 µU/ml (10,9 - 11,9).
Em mulheres acima de 49 anos, a concentração média de
insulina foi 5,4 µU/ml (5,2 - 5,6), o percentil 95º de 11,6
µU/ml (11,0 - 13,2). (Tabela 1b).
Como as concentrações de insulina para mulheres de 50
anos ou mais não diferem significativamente, daqueles valores para homens de 30-64 anos de idade (p = 0,12), é
possível agrupar os valores de referência para esses homens
e mulheres. A concentração média foi então 5,6 µU/ml (5,45,7), o percentil 95º de 12,6 µU/ml (12,0-13,0).
TABELA 1. Distribuição da concentração da insulina de jejum (mU/ml, IMx-Abbott) de acordo com sexo e faixa etária
(a) população não selecionada
Percentil
Faixa etária
Sexo
n
Média
DP
5
25
50
75
95
30-39 anos
M
F
558
600
6,70
6,26
4,15
3,74
2,3
2,5
3,9
4,0
5,7
5,2
8,3
7,5
13,6
12,9
40-49 anos
M
F
626
652
6,86
6,08
4,20
3,53
2,3
2,4
4,1
3,8
6,0
5,2
8,3
7,3
14,1
12,1
50-59 anos
M
F
503
567
7,05
6,53
5,10
3,67
2,6
2,5
4,1
4,0
5,7
5,5
8,4
8,2
14,6
14,0
60-64 anos
M
F
252
274
7,94
6,92
6,44
4,08
2,6
2,6
4,4
4,2
6,4
5,8
9,3
8,7
15,6
14,0
Total
M
F
1939
2093
7,00
6,36
4,78
3,71
2,4
2,5
4,1
4,0
5,9
5,4
8,5
7,7
14,1
13,1
(b) população de referência por sexo e faixa etária : glicosúria negativa e não diabéticos
com IMC e glicose abaixo do percentil 95º
Percentil
Faixa etária
Sexo
n
Média
DP
5
25
50
75
95
30-49 anos
M
F
915
969
6,41
5,78
3,51
2,98
2,3
2,4
3,9
3,8
5,6
5,1
7,9
7,0
12,5
11,2
50-64 anos
M
F
558
639
6,66
6,17
3,66
3,03
2,6
2,6
4,1
4,0
5,8
5,4
8,2
7,6
13,0
11,6
Total
M
F
1473
1608
6,51
5,93
3,57
3,01
2,4
2,5
4,0
3,9
5,7
5,2
8,0
7,2
12,9
11,5
Vol. 01, nº 4, 1997
TESTE IMUNO-ENZIMÁTICO
Insulina
sérica de jejum (µU/ml)
20
Homens
Percentil
15
95º
10
75º
50º
5
25º
5º
0
0
40
50
60
Idade
Insulina
sérica de jejum (µU/ml)
20
Mulheres
Percentil
15
95º
10
75º
50º
5
187
dosar insulina e propõe a metodologia para assegurar a
comparação entre os laboratórios e métodos [12].
A concentração da insulina de jejum mostrou-se bastante estável em diferentes faixas etárias, particularmente em
homens. Embora a média da concentração de insulina de
jejum diferisse nas faixas etárias, as diferenças (0,7 e 0,6
µU/ml em homens e mulheres respectivamente), foram pequenas em comparação com os valores de normalidade. O
percentil superior pouco mudou nas diferentes faixas etárias. Essa estabilidade pode ser devido a múltiplos fatores
que controlam tanto a secreção de insulina como sua degradação. O envelhecimento freqüentemente tem sido relacionado com diminuição da secreção de insulina, porém
esta afirmação não foi confirmada nesse estudo, além de
ter sido recentemente questionado por Coordt et. al [13]. A
secreção reduzida pode , na realidade estar envolvida apenas com patologias específicas e com fatores ambientais.
O imunoensaio IMx-Abbott para medir a insulina é muito
conveniente. É totalmente automatizado, não requer uso de
material radioativo e mostra baixa variabilidade intra e interensaio. As concentrações de insulina obtidas com esse método específico foram um pouco abaixo dos outros testes convencionais. Os valores de referência dados aqui podem oferecer uma fonte de comparação para outros estudos.
25º
5º
0
0
40
50
60
Idade
FIG 1. Distribuição dos principais percentis para a concentração da insulina de jejum (mU/ml ,IMx-Abbott) segundo idade e sexo na população referência (1.473 homens e 1.608 mulheres).
■ DISCUSSÃO
As variações inter e intra-ensaio deste estudo foram semelhantes às notadas pelos fabricantes e achados em outros estudos com mesma metodologia. Demonstram considerável melhora nas variações correspondentes para insulina medida por radioimunoensaio [9-10]. O nível de detecção observado de 0,33 µU/ml, foi um terço do indicado pelo
fabricante. O método IMx-Abbott teve em média concentração de insulina 40% menor do que o medido por RIA. A
explicação para isso, ainda não está clara. A pro-insulina e
seus subprodutos não podem ser responsabilizados por diferença tão grande a qual pode ser devida aos produtos de
degradação da insulina presentes na circulação [11]. Embora o coeficiente de correlação entre os dois métodos foi
alto (0,94) os dados foram dispersados com o RIA, que
mostrou maior variabilidade que o IMx-Abbott. A equação
da concentração insulina por RIA em termos do IMx-Abbott, foi semelhante, porém não foi idêntica à achada por
Sapin et. al [9].Um recente relatório do American Diabetes
Association’s Task Force on the Standardization of Insulin
Assay detalha os problemas associados com métodos para
BIBLIOGRAFIA
1 Reaven G. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes,
1988, 37, 1595-1607.
2 Stern MP. The insulin resistance syndrome : the controversy is dead,
long live the controversy ! Diabetologia, 1994, 37, 956-958.
3 WHO Scientific Group. Cardiovascular disease risk factors : new
areas for research. WHO Technical Report Series N-841, Geneva :
World Health Organisation, 1994.
4 Scheen AJ, Paquot N, Lethiexhe MR, Castillo MJ, Lefebvre PJ.
Comment évaluer la sensibilité à l’insuline en pratique ? Diabete
Metab, 1994, 20, 556-561.
5 Rewers M, Hamman RF. Risk factors for non-insulin-dependent
diabetes. In : National Diabetes Data Group, eds. “Diabetes in
America”, 2nd edition, NIH, 1995, 170-220.
6 Haffner SM, Valdez RA, Hazuda HP, Mitchell BD, Morales PA,
Stern MP. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome
(Syndrome X). Diabetes, 1992, 41, 715-722.
7 Orchard TJ. From diagnosis and classification to complications and
therapy. Diabetes Care, 1994, 17, 326-338.
8 Yalow RS, Berson SA. Immunoassay of endogeneous plasma insulin in man. J Clin invest, 1960, 39, 1157-1167.
9 Sapin R, Blicklé JF, Gasser F. Dosages d’insuline : comparaison
IMx Abbott, RIA Pasteur lors d’épreuves d’hyperglycémique par
voie orale. Immunoanal Biol Spéc, 1994, 9, 94-98.
10 Monti LD, Sandoli EP, Phan VC, Piatti PM, Costa S, Secchi A,
Pozza G. A sensitive and reliable method for assaying true human
insulin without interaction with human proinsulin-like molecules.
Acta Diabetol, 1995, 32, 57-63.
11 Andersen L, Dinesen B, Jorgensen PN, Poulsen F, Roder ME. Enzyme immunoassay for intact human insulin in serum or plasma.
Clin Chem, 1993, 39, 578-582.
12 Robbins DC, Andersen L, Bowsher R, et al. Report of the American Diabetes Association’s Task Force on Standardization of the
Insulin Assay. Diabetes, 1996, 45, 242-256.
13 Coordt MC, Ruhe RC, McDonald RB. Aging and insulin secretion.
Proc Soc Exp Biol Med, 1995, 209, 213-222.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 188 - 193
Artigo original
TOLERÂNCIA À GLICOSE ALTERADA EM
PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA
A HJALMARSEN (1), U. AASEBO (1), K.BIKERLAND (2), G.SAGER (3), R.JORDE (4).
RESUMO
Este estudo investigou o metabolismo da glicose e a resposta dos hormônios
mediados pela glicose em pacientes com hipoxemia respiratória crônica. Glicose
assim como insulina, glucagon, adrenalina, cortisol e hormônio de crescimento
(GH) foram medidos antes e depois aos 30, 60 e 120 minutos durante o Teste de
Tolerância Oral à Glicose (oGTT). Os seguintes pacientes com Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica (DPOC) foram estudados : 10 normoxêmicos (média de paO2
10,9 ± 0,4 kPa), 10 hipoxêmicos (média de pa O2 7,6 ± 0.2 kPa antes e 10,6 ±0,4
depois de 24 horas de oxigenioterapia) e 6 pacientes com hipóxia em oxigênioterapia
de longa duração (OTLT) (média de pa O2 10,9 ± 0,7 kPa antes e 7,1 ± 0,3 após 4
horas com menos de 0,5 litros de oxigênio por minuto). Os pacientes hipoxêmicos
foram testados duplamente com e sem (ou pelo menos reduzida) oxigenioterapia.
Vinte indivíduos saudáveis serviram como controle. A glicemia plasmática aos
120 minutos foi significativamente maior nos pacientes sob OTLT do que nos
controles (p < 0,01), pacientes normoxêmicos (p < 0,01) ou pacientes hipoxêmicos
(p < 0,01). A área da curva plasmática de glicose e de insulina foi significativamente
maior nos pacientes com OTLT e hipoxêmicos em comparação ao controle (p <
0,01 e 0,05, respectivamente). Os valores da glicose nos pacientes com DPOC
normoxêmicos foram semelhantes aos do grupo controle. Glucagon, adrenalina,
cortisol, e GH mantiveram seus níveis semelhantes entre os grupos. A terapia de 4
horas de baixa dose ou de oxigênio livre entres os intervalos de OTLT ou 24 h de
oxigênio suplementar no grupo hipoxêmico não afetou significativamente a glicose
nem os níveis hormonais. Foi concluído que os pacientes com severa hipóxia com
DPOC têm alteração no metabolismo da glicose, a qual não pode ser simplesmente
explicada por mudanças nos hormônios glico-regulatórios ou alteração a curto
prazo da oxigenação. Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 188-193.
SUMMARY
This study investigated glucose metabolism and glucose-mediated hormone
responses in patients with chronic respiratory hypoxaemia. Glucose as well as
insulin, glucagon, adrenaline, cortisol and growth hormone (GH) were measured
before and at 30, 60 and 120 min during an oral glucose-tolerance test. The
following chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients were studied :
10 normoxaemic (mean paO 2 10.9 ± 0.4 kPa), 10 hypoxaemic (mean paO2
7.6 ± 0.2 kPa before, and 10.6 ± 0.4 after 24-h oxygentherapy, and 6 hypoxaemic
patients on long-term oxygen therapy (LTOT) (mean paO2 10.9 ± 0.7 kPa before,
and 7.1 ± 0.3 after 4 h with less than 0.5 litre oxygen per minute). The hypoxaemic
patients were tested both with and without (or reduced) oxygen therapy. Twenty
healthy sex- and age-matched subjects served as controls. Plasma glucose at
120 min was significantly higher in LTOT patients than in controls (p < 0.01),
normoxaemic patients (p < 0.01) or hypoxaemic patients (p < 0.01). The areas
under the curve for plasma glucose and insulin were significantly higher in both
the LTOT and hypoxaemic groups compared to controls (p < 0.01 and 0.05,
respectively). Glucose values for normoxaemic COPD patients were similar to
those for controls. Glucagon, adrenaline, cortisol and GH levels did not differ
significantly between the groups. A 4-h low-dose or oxygen-free interval in the
LTOT group or 24 h of oxygen supplementation in the hypoxaemic group did not
affect glucose and hormone levels significantly. It is concluded that severely
hypoxaemic COPD patients have altered glucose metabolism which cannot be
readily explained by changes in glucoregulatory hormones or short-term
alterations in oxygena. Diabetes & Metabolism, 1996, 22, 37-42.
Key-words : oxygen therapy, glucose, insulin, glucagon, adrenaline, cortisol,
growth hormone.
Unitermos : oxigenioterapia, glicose, insulina, glucagon, adrenalina, cortisol,
hormônio de crescimento.
✍
: A. Hjalmarsen, Department of Pulmonary Medicine,
University Hospital of Tromsø, N-9038 Tromsø, Norway. Tel. :
47 776 26000. Fax : 47 776 26863.
(1) Departments of Pulmonary Medicine. (2) Hormone
Laboratory, Aker Hospital, Oslo, Norway. (3) University Hospital of Tromsø. (4) Clinical Pharmacology and Endocrinology.
Vol. 01, nº 4, 1997
A
hipoxemia crônica causa profundas mudanças no eixo hipotalâmico-pituitário e também
altera a função cardíaca, renal, e o leito vascular pulmonar [1, 3]. Em recente estudo, nós
mostramos que o efeito no eixo hipotálamopituitário pode ser reversível com oxigenioterapia de longo prazo (OTLT) [4]. Mais tarde, OTLT pode prolongar a
sobrevida, melhorar a função cardiovascular, reverter a policitemia e corrigir disfunções neuropsicológicas nos pacientes com hipoxemia crônica [2, 3, 5-7]. O alto custo e
a inconveniência da OTLT tornam imperativa a caracterização da disfunção orgânica neste grupo, assim como pesquisar o limite de hipóxia que causa tal disfunção. É geralmente aceito que um nível persistente de PaO2 ≤ 7,3 ou
8,0 kPa, coexistindo com policitemia e/ou cor pulmonale,
requer OTLT para melhorar sobrevida e qualidade de vida
[2, 5]. Entretanto, os efeitos da hipoxemia no metabolismo da glicose até o momento foram pouco investigados.
Dessa forma o propósito desse estudo foi testar os efeitos
da oxigenioterapia e a atuação do oxigênio nos níveis da
glicose e dos hormônios durante o oGTT (Teste de Tolerância Oral à Glicose) em pacientes com hipoxemia crônica.
■ PACIENTES E MÉTODOS
TOLERÂNCIA À GLICOSE E DOENÇA PULMONAR
189
escala [8]. O teste de tolerância oral à glicose (75 g de glicose) foi feito em todos os pacientes. Pacientes hipoxêmicos
foram testados em seu estado basal, após 24 horas de oxigênioterapia que resultou PaO2 > 9,0 kPa. O grupo OTLT foi
testado em dias separados, tanto com oxigênioterapia ótima
(PaO2 .> 9,0 kPa) e durante hipóxia após 4 horas com 0,5 l
de oxigênio/min; dando saturação de O2 entre 85 e 90 %.
Amostras sangüíneas e procedimentos analíticos - O sangue arterial para análise dos gases foi obtido por punção da
artéria radial, o sangue venoso para dosar glicose e hormônios, insulina, glucagon, adrenalina, cortisol, GH foi colhido nos tempos 0, 30, 60, 120 minutos após sobrecarga oral
de 75 g de glicose. Os tubos para dosagem de glicose tinham fluoreto de sódio e foram analisados pelo método da
peroxidase após centrifugação à 3800g (Kodak Ektachem
Analyser 700 XR, Estman Kodak Co. ,Rochester, NY). Soro
para dosar insulina foi congelado à -20º C e posteriormente
analisado por RIA (cat. Nº1014, Linco Research Inc., St.
Louis, MO, USA). Cortisol sérico foi feito por Luminescência (Amertile), o coeficiente de variação de 4,3 %. O
glucagon, a adrenalina e o GH foram preparados e analisados como descritos anteriormente [9] .Os gases sangüíneos
foram analisados por CIBA Corning 288 Blood Gas System Analyser (Medfield, MA,USA). A saturação do O2 foi
medida por N-100 oxímetro de pulso (Nellcor, CA, USA).
Pacientes - Vinte e seis pacientes com Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica – DPOC - e vinte pacientes saudáveis
(idade média 62 anos, variação 45-75 anos) foram estudados. Nenhum era obeso (IMC < 30), e todos tiveram glicose de jejum normal. Dados demográficos são apresentados
na Tabela 1. Os pacientes com DPOC foram agrupados de
acordo com a severidade da hipoxemia e relacionados como:
normoxêmicos (PaO2 ≥ 10,0 kPa); hipoxêmicos (PaO2 ≤
8,5 kPa) e hipoxêmicos em OTLT. Esta última sob OTLT
nos 6 meses antecedentes e usando oxigênio líquido continuamente com catéter nasal, que resultou PaO2 ≥ 8,0 kPa.
Exceto 3 pacientes em OTLT que usaram regularmente prednisona oral (5-10 mg por dia), esteróides orais não foram
tomados durante os últimos quatro meses antecedentes ao
teste. Quatro pacientes com edema de tornozelo foram tratados com furosemida. Dois destes pacientes usavam digoxina. Todos os pacientes, exceto dois usaram Beta2 agonistas por via inalatória. As drogas comumente usadas foram
esteróides inalatórios em doses abaixo de 1,5 mg/dia, brometo de ipratrópio inalatório quando necessário e teofilina
oral em nível abaixo do terapêutico. As doses diárias dessas drogas foram semelhantes nos três grupos (Tabela I).
Antes do teste, as drogas orais e inalatórias foram suspensas por 8 horas. Os pacientes não usaram outro medicamento. O número de fumantes está na tabela 1. Os pacientes em OTLT eram não fumantes, por seis meses no mínimo. Todos os pacientes consentiram no estudo e o mesmo
foi aprovado pela comissão de ética médica local.
Análise Estatística - Os resultados são dados como média
e erro padrão da média (SEM). A glicose e as concentrações hormonais durante o oGTT foram convertidos em “área
sob a curva” (delta) usando-se a fórmula trapézio. Os grupos foram comparados pelos testes de Kruskal-Wallis e
Mann-Whitney .O teste de Wilcoxon foi usado para comparar resultados do mesmo grupo, p < 0,05 foi considerado
estatisticamente significativo. Para as correlações entre insulina e glicose, idade, IMC, e função pulmonar foi usado
o coeficiente de correlação de Spearman.
Ensaios - Flowmate spirometer (Jaeger, Germany) foi usado
para estimar volume expiratório forçado-1 segundo (FEV1).
A OMS registrou performance de acordo com 5 pontos na
Insulina Sérica - durante o oGTT, a insulina não teve elevação importante no grupo hipoxêmico, em comparação
com o grupo controle (Tabela 2). Entretanto essa diferen-
■ RESULTADOS
Pacientes com ou sem OTLT tiveram uma redução marcante FEV1, enquanto que os normoxêmicos tiveram redução moderada FEV1 (Tabela 1). Controles tiveram valores
espirométricos normais. Os valores para performance aumentaram de acordo com a severidade da DPOC (Tabela 1)
Glicose Plasmática - para indivíduos hipoxêmicos em
OTLT, glicose de 120 minutos foi significativamente maior
que os controles (p < 0,01), que os pacientes normoxêmicos (p < 0,01) ou pacientes hipoxêmicos (p < 0,01) (Tabela
II). A glicose delta foi significativamente maior para os grupos hipoxêmicos e para OTLT versus os controles (p < 0,01
e p = 0,05 respectivamente), e para os OTLT vs. grupo dos
normoxêmicos (p < 0,01) (Tabela 3).
190 A. Hjalmarsen
Diabetes & Metabolism
TABELA I. Características pessoais
Grupos
Controles
Normoxêmicos
Hipoxêmicos
Hipoxêmicos
em OTLT
Número
20
10
10
6
Sexo (m : f)
16 : 4
9:1
9 :1
3:3
Idade (anos)
61,5 ± 2,0
62,0 ± 3,0
63,5 ± 3,4
62.0 ± 3.8
IMC (kg/m2)
24.0 ± 0.6
24.0 ± 1.0
21.5 ± 1.1
21.0 ± 2.5
9B2, 10B
3I, 2F, 1D
10B2, 5B, 8T
2T, 2F, 1D, 1V
5B2, 3B, 3P
6T, 4I
3/17
3/7
5/5
0/6
FVC (% de pred.)
106 ± 3.3
96 ± 7.5
61 ± 1.0*
50 ± 5.3*
FEV1 (% de pred.)
110 ± 3.1
70 ± 9.0*
34 ± 3.2*
24 ± 3.8*
SaO2 %
95.5 ± 0.4
95.5 ± 0.3
87.9 ± 0.8*
87.7 ± 1.1*
PaO2 kPa
ar respirado
O2 terapia
10.9 ± 0.4
7.6 ± 0.2
10.6 ± 0.4
7.1 ± 0.3
10.9± 0.7
PaCO2 kPa
ar respirado
O2 terapia
5.2 ± 0.1
6.4 ± 0.3
7.0 ± 0.3
7.8 ± 0.9
7.9 ± 0.9
0.5
1.4
3.0
Medicação§
Fumantes/Não fumantes
Performance
0
OTLT = Oxigenioterapia de Longo Prazo; IMC = Índice de Massa Corporal; B2 = Beta2-agonista; I = Brometo de Ipratrópio; B = Beclometasonadipropionato/budesonida; T = Teofilina; F = Furosemida; D = Digoxina; V = Verapamil; FVC = Capacidade Vital Forçada; FEV1 = Volume
Expiratório Forçado 1 segundo. Os resultados são apresentados como média ± SEM. *p < 0,001 vs. controles.
TABELA 2. Glicose plasmática e insulina durante oGTT, pacientes e controles
Grupos
Nº
0 min
30 min
60 min
120 min
Controles
glicose
insulina
20
20
4.8±0.1
7.8±1.0
7.2±0.2
42.9±3.8
7.3±0.4
57.4±7.1
6.3±0.2
42.7±4.3
Normoxêmico
glicose
insulina
10
10
4.7±0.5
9.8±1.5
7.8±0.3
59.4±9.4
8.0±0.5
78.0±17.5
6.3±0.3
50.2±8.0
Hipoxêmico
(12 horas em O2) glicose
insulina
10
10
4.8±0.2 (4.4±0.2)
8.1±1.3 7.4±1.1)
8.1±0.6 (8.2±0.8)
60.1±8.9 (65.2±11.1)
9.1±0.9 (9.1±1.1)
80.0±12.0 (83.2±13.5)
7.4±0.6 (6.5±0.6)
52.3±11.9 (44.0±9.7)
11.0±1.3*††‡ (10.8±1.0*††‡)
Hipoxêmico
em LTOT
glicose
6
4.6±0.2 (4.8±0.2)
9.6±0.8 (8.6±0.8)
11.1±1.4 (10.7±1.5)
4 horas sem
O2 (em O2)
insulina
6
11.5±2.7 (12.5±3.2)
71.5±25.5 (82.0±22.8)
105.3±31.2 (107.7±30.8) 128.2±34.6 (134.7±33.9)
Abreviações: oGTT = Teste de Tolerância Oral à Glicose ; DPOC = Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica ; OTLT = Oxigenioterapia de Longo Prazo.
Resultados são dados como média ± SEM. Glicose 120 minutos < 7,8 m mol / l. Insulina Basal = 6,20 mil / l.
ça foi significativa quando os valores delta para insulina
foram usados (Tabela 3). A razão insulina delta/glicose
delta não foi mais baixa nos pacientes hipoxêmicos (com
ou sem OTLT),em comparação com o controle e os normoxêmicos (Tabela 3).
Hormônios Séricos e Plasmáicos - Não houve diferença
significativa entre os grupos nas concentrações de gluca-
gon, cortisol, adrenalina, GH antes ou depois do oGTT
(Tabela 4)
Oxigênioterapia - quatro horas de baixa dose ou até remoção do oxigênio nos pacientes OTLT e 24 horas de
oxigenioterapia nos pacientes com hipoxemia não produziu mudanças importantes nos níveis hormonais. (Tabela 2 – 4).
Vol. 01, nº 4, 1997
TOLERÂNCIA À GLICOSE E DOENÇA PULMONAR
191
TABELA 3. Razão insulina delta /glicose delta durante oGTT em pacientes com DPOC e controles
Grupos
Nº
Delta glicose
(mmol/l. 120 min)
Delta insulina
(miU/l. 120 min)
Delta insulina/delta glicose
(mmol/miU)
Controles
20
15.3 ± 1.7
289 ± 27
25.3 ± 4.5
Normoxêmico
10
19.4 ± 1.3
385 ± 70
20.6 ± 3.5
Hipoxêmico (12 horas em O2)
10
25.0 ± 4.3* (25.8 ± 4.4*)
408 ± 53* (416 ± 54*)
19.9 ± 3.7 (22.8 ± 5.2)
42.3 ± 8.3**††
(37.8 ± 7.3**††)
635 ± 192**
(669 ± 174**)
15.0 ± 2.2 (18.8 ± 3.9)
Hipoxêmico em LTOT, 4 horas
sem O2 (em O2)
6
Legenda = vide Tabela 2
TABELA 4. Glucagon, adrenalina, cortisol, GH durante oGTT em pacientes com DPOC e nos controles
Grupos
Nº 0 min
30 min
60 min
120 min
Controles
glucagon
adrenalina
cotiso;
HGH
20
20
20
20
33.9±1.6
62.3±8.7
313±16
1.67±0.47
31.0±1.2
58.4±9.0
270±16
0.86±0.19
27.6±0.8
61.2±10.7
263±18
0.67±0.16
27.8±0.7
61.83±8.3
260±17
0.57±0.10
Normoxêmico
glucagon
adrenalina
cortisol
HGH
10
10
10
10
35.7±3.2
54.2±9.1
286±28
0.65±0.17
32.2±2.4
46.3±8.8
251±28
0.51±0.18
32.6±2.1
52.2±15.9
225±27
0.42±0.08
31.1±1.9
45.6±7.2
207±13
0.39±0.05
glucagon
adrenalina
cortisol
HGH
10
10
10
10
31.9±2.3 (31.8±2.0)
40.0±7.4 (32.9±7.0)
318±28 (311±48)
3.29±1.89 (1.73±0.75)
28.2±1.9 (28.7±1.6)
29.3±4.2 (24.5±5.8)
301±26 (296±30)
2.29±1.08 (1.13±0.52)
26.0±1.5 (28.7±1.3)
29.7±5.5 (26.1±6.1)
287±28 (304±26)
3.52±2.61 (1.18±0.52)
25.7±1.2 (26.3±1.0)
28.9±7.1**‡ (40.3±6.6)
251±28 (266±30)
1.23±0.83 (0.62±0.16)
37.3±3.8 (36.3±3.6)
31.8±1.8 (32.5±2.7)
29.3±1.6 (32.0±1.7)
27.6±1.9 (29.0±0.5)
76.7±15.6 (41.2±11.5)
278±58 (270±44)
2.17±0.89 (2.30±1.09)
85.2±9.5 (49.2±10.8)
297±68 (260±39)
1.62±0.45 (3.32±1.46)
58.2±14.6 (42.5±7.8)
300±51 (281±52)
3.70±1.40 (4.48±2.23)
86.7±24.6 (59.7±9.2)
251±17 (246±44)
0.93±0.28 (1.08±0.44)
Hipoxêmico
(12 horas em O2)
Hipoxêmico em LTOT glucagon 6
4 horas sem O2
(em O2)
adrenalina 6
cortisol
6
HGH
6
Legenda : GH = Hormônio do Crescimento. Os resultados do glucagon são dados como média ± SEM pmol/l; adrenalina em pg/ml; cortisol em nmol/l
e GH em mIE/l.
■ DISCUSSÃO
TABELA 5. Correlação de Spearman entre os testes
120 min
glicose
Delta
glicose
Delta
insulina
IMC (n=46)
-0.18
-0.35*
-0.10
FEV1 (n=46)
-0.33*
-0.41*
-0.41*
SaO2 % (n=46)
-0.44*
-0.37*
-0.23
-0.47*
-0.31
-0.29
0.39*
0.004
0.09
PaO2
(n=46)§
PaCO2
(n=46)§
Legenda : vide Tabela 1. § Controles foram excluídos. * p<0.05
Correlações - não houve correlação significativa entre glicose aos 120 minutos e saturação de oxigênio (Sat O2 %),
FEV1, PaO2, PaCO2. Para glicose delta, houve correlação
com FEV1, SatO2 % e IMC (Tabela 5)
Neste estudo, os pacientes com DPOC em OTLT, comparados aos controles, tinham maior concentração de glicose no tempo 120 minutos do oGTT, e dessa forma, redução da tolerância à glicose. Os pacientes hipoxêmicos que
não usavam OTLT tinham maiores valores para glicose delta
do que os controles, indicando reduzida captação da glicose [10,11].
Não podemos excluir que a tolerância reduzida à glicose
dos pacientes com OTLT, pode ter sido resultado da medicação. Três destes pacientes estavam usando prednisona,
que sabemos ser indutora de intolerância à glicose [12]. A
prednisona foi usada por mais de três meses e o intervalo
de 8 horas antes do teste, possivelmente foi muito curto
para afastar esses efeitos. A influência da prednisona no
metabolismo da glicose é dose dependente [13,14] e para
nosso conhecimento, não foi ainda demonstrado em baixas
doses como neste estudo.
192 A. Hjalmarsen
Pacientes hipóxicos não usando OTLT também tiveram
concentrações mais altas de glicose que o grupo controle,
porém essa diferença não foi estatisticamente significativa.
Entretanto, a glicose delta foi significativamente aumentada nesse grupo. A glicose delta em pacientes não insulinodependentes [10], foi bem correlacionada com captação da
glicose após sobrecarga oral de glicose e pode ser mais sensível do que a glicose 120 minutos, quando medimos a intolerância à glicose.
Estes pacientes hipóxicos não usavam esteróides orais,
porém usavam beta2–agonistas, esteróides inalatórios em
baixas doses e teofilinas orais de uso freqüente. Essas drogas afetam o metabolismo da glicose em um grau menor
que a prednisona oral [15-17], mas não se isentam de serem fatores contribuidores. Os pacientes com severa DPOC
tomam algum tipo de medicamento, a retirada dessa medicação seria antiética. Assim a comparação entre esses
pacientes e o grupo controle sadio, de forma ideal não é
factível.
Uma explicação para o aumento da glicose delta nos
pacientes hipoxêmicos, poderia ser a resistência à insulina,
na qual seriam esperados níveis mais altos de insulina (e
que realmente ocorreu) nestes pacientes do que no controle. A razão insulina delta/ glicose delta, a qual é considerada um marcador de resistência à insulina [10, 11, 18], tendeu a diminuir com a disfunção pulmonar severa, o que
contradiz a presença de resistência à insulina nestes pacientes hipoxêmicos.
O metabolismo da glicose também é regulado por glucagon, adrenalina, cortisol e hormônio de crescimento, os
quais possuem efeitos contrários aos da insulina [9, 19].
Esses hormônios aumentam com o stress [9, 19, 20] ; níveis elevados são freqüentes em pacientes com DPOC e
ocorre assim intolerância à glicose. Entretanto, não houve diferença significativa nos dois grupos, e não houve
tendência a maiores concentrações nos pacientes. Por outro lado a sobrecarga oral de glicose não é um teste dinâmico adequado para esses hormônios contra reguladores,
assim seu papel frente a intolerância à glicose não pode
ser excluído.
Como resultado de severa redução da FEV1 e hipoxemia, os pacientes com DPOC sofrem de perda de peso [21].
Isso também foi notado em nosso estudo em que os pacientes com hipóxia tinham menor IMC que os controles. Em
adição a isso, a performance no score OMS [8] aumentou
com a função pulmonar reduzida, e é possível que nossos
pacientes tenham “síndrome da fadiga”. Embora os mecanismos envolvidos sejam desconhecidos, esta condição está
associada com reduzida tolerância à glicose e resposta insulínica anormal, como foi demonstrado em pacientes com
câncer [22].
Houve uma correlação negativa entre os parâmetros do
metabolismo da glicose e a Sat O2. Dessa forma foi natural esperar que administrando oxigênio aos pacientes hipoxêmicos, ou suprimindo-se oxigênio dos OTLT poderia afetar os níveis de glicose, mas isso não ocorreu. Se a
hipoxemia fosse a principal razão para intolerância à glicose, indicaria que o reparo das lesões da hipóxia celular
requereria mais de 24 horas de oxigênioterapia fornecido
Diabetes & Metabolism
por nós. Além disso, naqueles pacientes que já estavam
em OTLT, a lesão celular hipóxica prévia poderia persistir apesar da oxigenioterapia, possivelmente por causa dos
episódios intermitentes de hipoxemia. Se isso for verdadeiro, pequenas supressões de oxigênio não agravariam o
dano celular e o metabolismo da glicose desta forma não
seria afetado.
Podemos concluir que os pacientes hipóxicos têm alterado o metabolismo da glicose. A causa deve ser por múltiplos fatores e não é afetada por pequenas mudanças nos
níveis de oxigênio sangüíneo.
BIBLIOGRAFIA
1
Semple PDA, Beastall GH, Watson WS, Hume R. Hypothalamicpituitary dysfunction in respiratory hypoxia. Thorax, 1981, 36,
605-9.
2
Medical Research Council Working Party. Long-term domiciliary
oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating
chronic bronchitis and emphasema. Lancet, 1981, 8222, 681-86.
3
Baudouin SV, Bott J, Ward A, Deane C, Moxham J. Short-term
effect on renal haemodynamics in patients with hypoxaemic chronic obstructive airways disease. Thorax, 1992, 47, 550-54.
4
Aasebø U, Gyltnes A, Bremnes RM, Aakvaag A. Reversal of sexual impotence in male patients with chronic obstructive pulmonary
disease and hypoxemia with long-term oxygen therapy. J Steroid
Biochem Molec Biol, 1993, 46, 799-803.
5
Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal
oxygen therapy in hypoxic chronic obstructive lung disease. Annals of Internal Medicine, 1980, 93, 391-98.
6
Balter MS, Daniak N, Chapman KR, Sorba SA, Rebuck AS.
Erythropoietin response to acute hypoxemia in patients with chronic pulmonary disease. Chest, 1992, 102, 482-85.
7
Grant I, Heaton RK, McSweeny AJ, Adams KM, Timms RM. Neuropsychologic findings in hypoxemic chronic obstructive pulmonary disease. Arch Int Med, 1982, 142, 1470-76.
8
World Health Organisation. Handbook for reporting results of cancer treatment. WHO offset publication No. 48, Geneva : WHO,
1979.
9
Vea H, Jorde R, Sager G, Vaaler S, Sundsfjord J. The effect of selective beta1-blockade on glucose thresholds for release of counterregulatory hormones and symptoms in insulin-dependent diabetes mellitus. Acta Endocrinol, 1992, 126, 264-70.
10
Cederholm J, Wibell L. Evaluation of insulin release and relative
peripheral resistance with use of the oral glucose tolerance test : a
study in subjects with normoglycaemia, glucose intolerance and
non-insulin-dependent diabetes mellitus. Scand J Clin Lab Invest,
1985, 45, 741-51.
11
Lillioja S, Mott DM, Howard BV et al. Impaired glucose tolerance
as a disorder of insulin action. Longitudinal and cross-sectional
studies in Pima Indians. N Engl J Med, 1988, 318, 1217-25.
12
McMahon M, Gerich J, Rizza R. Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism. Diabetes/Metabolism Reviews, 1988, 4(1),
17-30.
13
Owen OE, Cahill GF. Metabolic effects of exogenous glucocorticoids in fasted man. J Clin Invest, 1973, 52, 2596-2605.
Vol. 01, nº 4, 1997
14
Cavallo-Perin P, Bruno A, Ozzello A et al. Comparison of
acute and subacute effects of deflazacort and prednisone on
glucose metabolism in man. Eur J Clin Pharmacol, 1984, 26,
357-62.
15
Foley MR, Landon MB, Gabbe SG et al. Effect of prolonged
oral terbutaline therapy on glucose tolerance in pregnancy.
Am J Obstet Gyneco, 1993, 168(1), 100-5.
16
Boe J, Bakke P, Rødølen T, Skovlund E, Gulsvik A. High-dose
inhaled steroids in asthmatics : moderate efficacy gain and
suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis.
Eur Respir J, 1994, 7, 2179-84.
17
Løfdahl C-G, Mellstrand T, Svedmyr N. Glucocorticoids and
asthma. Studies of resistance and systemic effects of glucocorticoids. Europ J Respir Dis Suppl, 1984, 136(65), 69-77.
18
Perron L, Mitchell D, Tremblay A, Despres J-P, Nadeau A,
Bouchard C. The role of body fat in insulin sensitivity of
TOLERÂNCIA À GLICOSE E DOENÇA PULMONAR
193
endurance athletes. Diabete &amp; Metabolisme, 1986, 12,
233-38.
19
Vea H, Jorde R, Sager G, Vaaler S, Sundsfjord J. Reproducibility of glycaemic thresholds for activation of counterregulatory hormones and hypoglycaemic symptoms in healthy subjects. Diabetologia, 1992, 35, 958-61.
20
Salter CP, Fluck DC, Stimmler L. Effect of open-heart surgery
on growth-hormone levels in man. Lancet, 1972, ii, 853.
21
Schols AMWJ, Soeters PB, Dingemans AMC, Mostert B, Frantzen PJ, Wouters EFM. Prevalence and characteristics of nutritional depletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation. Am Rev Respir Dis, 1993, 147, 115156.
22
Rofe AM, Bourgeois CS, Coyle P, Taylor A, Abdi EA. Altered
insulin response to glucose in weightlosing cancer patients.
Anti-cancer-Res, 1994, 14(2B), 647-50.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 194 - 197
Artigo Original
EFEITO DO RAMIPRIL NA SENSIBILIDADE À
INSULINA EM PACIENTES OBESOS
Estudo de tempo-curso da taxa de infusão de glicose durante um clamp euglicêmico hiperinsulinêmico
P. VALENSI (1), E. DEROBERT (2), R. GENTHON (2), J.P. RIOU (3)
RESUMO
Para avaliar os efeitos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA)
sobre a ação da insulina em obesidade, cinco mulheres obesas não diabéticas
normotensas, foram examinadas em duas ocasiões, como parte de um estudo
duplo-cego, randomizado, cruzado, que envolveu dez dias de tratamento com
1,25 mg de Ramipril ou placebo. O estudo consistiu em um clamp euglicêmico
hiperinsulinêmico (dois períodos de infusão de insulina com taxas de 0,4 e 1 mU/
kg/min, 2 h em cada período) combinado com calorimetria indireta. Os resultados
mais notáveis, envolveram um tempo-curso significativamente mais rápido da
taxa de infusão de glicose durante os primeiros 30 min de cada período de infusão
da insulina [analisado calculando-se as inclinações (S1 e S2)] tanto depois da
administração de Ramipril, quanto de placebo. As médias das taxas de infusão
de glicose alcançadas durante os últimos 30 min de cada período de infusão de
insulina (G1 e G2), como também o aumento das taxas de oxidação de carboidratos
durante o clamp (C1-C0 e C2-C0) e a diminuição dos ácidos graxos não esterificados
plasmáticos (A0-A1 e A0-A2), não foram significativamente diferentes com Ramipril
ou placebo. De acordo com a análise rigorosa do componente principal S1, S2,
G1, G2, C1, C2, A1 e A2 (ortogonalmente para C0 e A0), a sensibilidade à insulina
melhorou com Ramipril quando comparada com placebo (p = 0,013). Este estudo
sugere fortemente que uma dose fraca de um inibidor da ECA, aumenta a fase
de ativação da ação da insulina em pacientes obesos não diabéticos normotensos
e pode acelerar a ação da insulina. Diabetes & Metabolism 1997, 1, 194-197.
Unitermos: resistência à insulina, obesidade, inibidor da enzima de conversão
da angiotensina, clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, calorimetria indireta.
✍
: P. Valensi, Service d’Endocrinologie-DiabétologieNutrition, Hôpital Jean Verdier, avenue du 14 Juillet, 93143
Bondy Cedex, France. Tel. : (33) 1-48-02-65-96. Fax : (33) 1-4802-65-79.
SUMMARY
To assess the effects of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor on insulin
action in obesity, five normotensive nondiabetic obese women were examined
on two occasions as part of a double-blind, randomized, cross-over study involving
ten days of treatment with either 1.25 mg ramipril or placebo. The study consisted
of a euglycaemic hyperinsulinaemic clamp (two periods of insulin infusion at
rates of 0.4 and 1 mU/kg/min, 2 h for each step) combined with indirect
calorimetry. The most notable results involved a significantly faster time-course
of glucose infusion rates during the first 30 min of each insulin infusion period
analysed by calculating slopes (S1 and S2) after ramipril than placebo administration. The mean glucose infusion rates reached during the last 30 min of each
insulin infusion period (G1 and G2), as well as the increases in carbohydrate
oxidation rates during the clamp (C1-C0 and C2-C0) and the decreases in plasma
nonesterified fatty acids (A0-A1 and A0-A2), were not significantly different after
ramipril and placebo. According to robust principal component analysis of S1, S2,
G1, G2, C1, C2, A1 and A2 (orthogonally to C0 and A0), insulin sensitivity was improved
with ramipril as compared to placebo (p = 0.013). This study strongly suggests
that a low dose of an ACE inhibitor increases the activation phase of insulin
action in normotensive nondiabetic obese patients and may accelerate insulin
action. Diabetes & Metabolism, 1996, 22, 197-200.
Key-words : insulin resistance, obesity, angiotensin converting enzyme inhibitor,
euglycaemic hyperinsulinaemic clamp, indirect calorimetry.
(1) Service d’Endocrinologie-Diabétologie-Nutrition, Hôpital
Jean Verdier, 93140 Bondy, France. (2) Département Médical,
Laboratoires Hoechst, Paris-La Défense, France. (3) Centre de
Recherche en Nutrition Humaine, Pavillon X, Hôpital Edouard
Herriot, 69437 Lyon, France.
Vol. 01, nº 4, 1997
A
lguns estudos sugeriram que a inibição da enzima de conversão da angiotensina (ECA),
tem um efeito benéfico na sensibilidade à insulina em pacientes diabéticos tipo 2 normotensos e hipertensos [1], e em pacientes não
diabéticos hipertensos [2]. Este efeito pode ser relacionado
a mecanismos hemodinâmicos e/ou metabólicos. A resistência à insulina é uma característica comum da obesidade.
Durante aplicação da técnica de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, o aumento da distribuição da glicose é menos marcante em pacientes obesos, depois que a infusão de
insulina é iniciada, sugerindo uma lenta ativação dos efeitos da insulina por uma excitação da captação periférica da
glicose [3]. O propósito deste estudo piloto foi testar o efeito
de uma dose fraca de ramipril no efeito da insulina na captação de glicose e na oxidação do substrato, em mulheres
obesas não diabéticas normotensas, enfocando a fase de
ativação.
■ PACIENTES E MÉTODOS
Pacientes – O grupo de estudo consistiu originalmente em
6 mulheres pré-menopausadas (21 a 47 anos de idade; idade média de 34 anos) com um índice de massa corporal
(IMC) entre 28 e 35 kg/m2. Todas tinham pressão sangüínea normal e estavam livres de desordens cardiovasculares.
A glicose sangüínea de jejum estava abaixo de 5,7 mmol/l
(média ± DP: 4,74 ± 0,51), e os triglicérides sangüíneos
estavam abaixo de 3 mmol/l (1,34 ± 0,88). Nenhuma estava sob qualquer forma de tratamento.
Desenho do Estudo e Procedimentos – Este estudo duplocego, randomizado, cruzado envolveu duas fases de tratamento de 10 dias, separadas por um período de purificação
³ 15 dias. Após uma fase de pré-inclusão, foram administrados aos pacientes um tablete de 1,25 mg de Ramipril ou
um placebo, antes do café da manhã, durante a fase A e o
tratamento oposto durante fase B. A duração global do teste, inclusive a fase de pré-inclusão, não excedeu a 60 dias.
Nenhuma mudança importante na dieta e na atividade física ocorreu. Foram executadas investigações metabólicas ao
término das fases A e B, depois que os pacientes tivessem
jejuado durante a noite (o último tablete sendo tomado às 8
h da manhã). Essas investigações consistiram em um clamp
euglicêmico hiperinsulinêmico, em dois períodos de infusão de insulina, com taxas de 0,4 e 1 mU.kg–1.min–1, de 2 h
cada um. Calorimetria indireta computadorizada de circuito aberto contínua foi executada, primeiro entre 9 e 10 h da
manhã e novamente durante os últimos 30 min de cada período de infusão de insulina, usando um monitor metabólico Deltatrac (Datex Instruments, Helsinki, Finlândia) com
um sistema de cobertura. A taxa de excreção do nitrogênio
não proteico foi determinada em urina coletada antes e ao
término da infusão de insulina (2 h da tarde), permitindo
que a taxa de oxidação de carboidratos fosse calculada [4].
A insulina plasmática foi medida através de radioimunoensaio (Bi-insulin kit, ERIA, Lyon, França) e os ácidos graxos não esterificados plasmáticos (AGNE) foram dosados
RAMIPRIL E SENSIBILIDADE À INSULINA
195
por um método enzimático (NEFA C kit, Biolyon, Dardilly, França). Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Lyon
para a Proteção do Pessoal de Pesquisa Biomédica. Na visita de pré-inclusão, os pacientes deram o seu consentimento, após receber informação detalhada sobre o ensaio. O
estudo foi abandonado por uma paciente que teve febre,
relacionada a uma pneumopatia viral, que aconteceu imediatamente depois do fase A das investigações metabólicas. Assim, os dados foram analisados somente para 5 pacientes.
Dados e análises estatísticas – Os pontos que afetaram a
eficácia da sensibilidade à insulina foram : o tempo-curso
da taxa de infusão de glicose durante os primeiros 30 min
de cada período de infusão de insulina, como analisado
calculando-se as inclinações (S1 e S2) com o método dos
mínimos quadrados; a taxa média de infusão da glicose (G1
e G2) alcançada durante os últimos 30 min (condição estabilizada) de cada período de infusão de insulina; o aumento no nível basal de oxidação de carboidratos (antes de infusão de insulina : C0) para os níveis (C1 e C2) alcançados
durante os últimos 30 min de cada período de infusão de
insulina (C1-C0 e C2-C0) ; e a diminuição nos AGNE plasmáticos basais (média de 3 amostras coletadas antes da infusão de insulina : A0) para os níveis (média de 3 amostras
: A1 e A2) alcançadas durante os últimos 20 min de cada
período de infusão (A0-A1 e A0-A2). Para cada uma destas
oito variáveis, para o peso corporal e a pressão sangüínea,
as comparações estatísticas foram executadas por um estudo de duplo-tratamento, duplo-período, duplo-cruzado
ANOVA e complementado pelo teste não paramétrico de
Prescott [5], ajustados para cada período efetivo. Em adição, a análise rigorosa do principal componente de S1, S2,
G1, G2, C1, C2, A1 e A2 (ortogonalmente para C0 e A0), foi
feita usando os resultados obtidos nas 5 pacientes ao término de cada fase, isto é, um conjunto de dez dados. Esta
análise foi executada substituindo os valores de cada variável com seu grau [6]. Na análise do componente principal
foram construídas combinações lineares, independentes das
variáveis que resumem os dados globais, incluídas nessas
variáveis. O primeiro componente da análise é uma variável, que é o melhor resumo das variáveis envolvidas. O segundo componente é o segundo melhor resumo, com a limitação de ter uma correlação nula com o primeiro componente, e assim por diante para os outros componentes. Assim, análise do componente principal sintetiza e analisa o
fenômeno a ser estudado [7]. Os resultados são expressados em valores médios ± DP.
■ RESULTADOS
Não foi observada nenhuma diferença significante no
peso corporal e nas mudanças da pressão sangüínea sistólica depois de ramipril ou placebo, considerando que a pressão sangüínea diastólica diminuiu significativamente depois de ramipril, comparada com o placebo (estimativa = –
6,3 ± 2,1 mmHg, p = 0,029). Depois de ramipril e placebo, a insulina plasmática basal (média de 3 amostras), era
196 P. Valensi
Diabetes & Metabolism
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
foram significativamente mais altos após ramipril do que com placebo (respectivamente 0,0032 ± 0,0009
vs 0,0006 ± 0,0008, estimativa = + 0,0025 ± 0,0004,
p = 0,005 ; e 0,0230 ± 0,0383 vs. 0,0158 ± 0,0501, estimativa = + 0,0418 ± 0,0219, p = 0,077). Quando S1 e S2 foram analisados pelo teste não paramétrico de Prescott, ambos os valores-p foram iguais ao menor valor possível:
p = 0,10.
A análise rigorosa do componente principal, realizada
nas classes no padrão não paramétrico (Fig. 2), mostrou
que o segundo eixo contrapõe as duas partes do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico. Os valores das correlações de
G1, S1 e C1 com o segundo eixo são negativos, enquanto
para G2, S2 e C2 são positivos. O valor da correlação de A1
com o segundo eixo estava próximo a 1, enquanto o valor
para A1 estava próximo a 0. O primeiro eixo dessa análise
rigorosa é um indicador da sensibilidade à insulina, mesmo
que os valores das correlações de G1 e G2, S1 e S2, C1 e C2
com este eixo sejam positivos e se contraponham aos valores das correlações de A1 e A2 com este eixo (correlações
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
0
10
20
Tempo (min)
30
0.30
Taxa de infusão de glicose (mg/min)
Taxa de infusão de glicose (mg/min)
1.min –2)
Taxa de infusão de glicose (mg/min)
0.30
Taxa de infusão de glicose (mg/min)
Taxa de infusão de glicose (mg/min)
bem parecida (13,6 ± 5,3 e 14,4 ± 8,2 µU/ml respectivamente), como era a insulina plasmática alcançada (média de 3
amostras), tanto as mais baixas (35,2 ± 7,6 e 37,2 ± 6,4 µU/
ml), quanto as mais altas (75,4 ± 16,9 e 81,4 ± 18,0 µU/ml)
taxas de infusão de insulina.
G1 e G2 não foram significativamente diferentes com ramipril ou placebo (3,88 ± 1,69 e 4,50 ± 2,16 mg.kg–1.min–1,
e 7,65 ± 3,02 e 7,89 ± 3,01 mg.kg–1.min–1 respectivamente).
O mesmo foi verdade para C1-C0, C2-C0, A0-A1 e A0-A2. A
quantidade de glicose exógena infundida, durante infusão de
insulina global (4 h) tendeu a ser mais alta com ramipril que
com placebo (p = 0,09).
A taxa de infusão de glicose durante os primeiros
30 min de cada período de infusão de insulina, aumentou
mais abruptamente depois de ramipril do que com placebo (Fig.1). Na seqüência de placebo/ramipril (3 pacientes), as inclinações foram mais acentuadas ou iguais (para
S2 em um paciente) após tratamento com ramipril, e na
seqüência de ramipril/placebo (2 pacientes) as inclinações
sempre foram mais altas após ramipril. S1 e S2 (mg.kg–
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
0
10
20
Tempo (min)
30
0
10
20
Tempo (min)
30
0
10
20
Tempo (min)
30
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
0
10
20
Tempo (min)
30
FIG. 1 - Tempo-curso da taxa de infusão da glicose durante o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico: a figura enfoca os primeiros 30 min do primeiro
período de infusão de insulina (0,4 µU/kg/min) nos 5 pacientes depois do tratamento com ramipril ( — ) ou tratamento com placebo ( — ). As
inclinações (S1) durante o primeiro período do “clamp” foram calculadas com estes dados e foram significativamente mais altas com a administração
de Ramipril que de placebo.
Vol. 01, nº 4, 1997
RAMIPRIL E SENSIBILIDADE À INSULINA
1
A1
Eixo 2
S2
C2
G2
A2
0
C1
G1
S1
-1
-1
0
1
Eixo 1
FIG. 2 - Análise rigorosa do componente principal. Esta figura mostra
os valores das correlações de G1, G2, S1, S2, C1, C2, A1 e A2 com os primeiros e segundos eixos desta análise.
negativas). Os valores do primeiro eixo foram mais altos
com o tratamento com ramipril do que com placebo, em
todos os pacientes, menos um, e a diferença global foi estatisticamente significante (p = 0,013).
■ DISCUSSÃO
Como este estudo-piloto proporciona resultados completos somente para 5 pacientes, requer uma confirmação
com uma série maior. A melhora encontrada na sensibilidade à insulina, depois de tratamento com ramipril, em
mulheres obesas normotensas, está de acordo com vários
estudos realizados em pacientes com hipertensão essencial
e em pacientes diabéticos tipo 2 [1, 2], tratados com inibidores da ECA. Os níveis plasmáticos de insulina, particularmente no segundo período do clamp, mostrou a inibição
da liberação hepática da glicose [8]. A quantidade de glicose infundida pode ser considerada como o depósito de glicose corporal. O resultado mais importante de nosso estudo foi mostrar que os valores de S1 e S2 foram significativamente mais altos com a administração de ramipril do que
de placebo. Estes valores são indicativos da ativação da
captação periférica de glicose insulino-estimulada, durante
os primeiros 30 min de infusão de insulina, nos dois períodos do clamp. Esse resultado pode ser devido a dois efeitos
diferentes do ramipril, envolvendo tanto um aumento do
efeito celular da insulina e bem como um aumento na disponibilidade da insulina para os tecidos-alvo periféricos
(hipótese hemodinâmica).
197
Com relação à hipótese metabólica, a degradação reduzida da bradicinina e sua acumulação sistêmica, secundária ao efeito bloqueador dos inibidores de ECA na
cininase II, poderia mostrar uma atividade insulina-like.
O fato de que a fosfofrutoquinase ser estimulada fortemente através da bradicinina no coração perfundido isolado de rato, é sugestivo de um fluxo glicolítico acelerado [9]. Com relação à hipótese hemodinâmica, os inibidores da ECA dilatam intensamente os vasos sangüíneos do antebraço, efeito esse que poderia estar envolvido
no aumento da sensibilidade periférica à insulina obtido
com qualquer agente vasodilatador [10]. Tem sido sugerido que a resistência à insulina in vivo, em pacientes
obesos, depende de um defeito no efeito hemodinâmico
da insulina por meio do fluxo sangüíneo esquelético aumentado [11]. Assim, a compensação para este defeito
pelos inibidores da ECA, é uma hipótese atraente. Em
conclusão, este estudo sugere fortemente que uma baixa
dose de ramipril, um inibidor da ECA, melhora a fase de
ativação da ação de insulina. Os respectivos papéis dos
fatores metabólicos e vasodilatadores permanecem para
serem avaliados.
BIBLIOGRAFIA
1
Torlone E, Rambotti AM, Perriello G et al. ACE-inhibition increases hepatic and extrahepatic sensitivity to insulin in patients with
type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and arterial hypertension. Diabetologia, 1991, 34, 119-125.
2
Pollare T, Lithell H, Berne C. A comparison of the effects of hydrochlorothiazide and captopril on glucose and lipid metabolism in
patients with hypertension. N Engl J Med, 1989, 321, 868-873.
3
Prager R, Wallace P, Olefsky JM. In vivo kinetics of insulin action
on peripheral glucose disposal and hepatic glucose output in normal and obese subjects. J Clin Invest, 1986, 78, 472.
4
Ferrannini E. The theoretical basis of indirect calorimetry : a review. Metabolism, 1988, 37, 287-301.
5
Prescott RJ. The comparison of success rates in cross-over trials in
the presence of an order effect. Appl Stat, 1981, 30, 9-15.
6
Palm R. Les méthodes d’analyse factorielle : principes et applications. Notes de Statistique et d’Informatique (Gembloux), 1993,
93/1.
7
Jackson JE. A User’s Guide to Principal Components. John Wiley :
New York, 1991.
8
Groop LC, Bonadonna RC, Del Prato S et al. Glucose and free
fatty acid metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus :
evidence for multiple sites of insulin resistance. J Clin Invest, 1989,
84, 205-213.
9
Rett K, Jauch KW, Wicklmayr M, Dietze G, Fink E, Mehnert H.
Angiotensin converting enzyme inhibitors in diabetes : experimental and human experience. Postgrad Med J, 1986, 62 (suppl. 1),
59-64.
10
Kodama J, Katayama S, Tanaka K, Itabashi A, Kawazu S, Ishii J.
Effect of captopril on glucose concentration. Possible role of augmented post-prandial forearm blood flow. Diabetes Care, 1990, 13,
1109-1111.
11
Laakso M, Edelman SV, Brechtel G, Baron AD. Decreased effect
of insulin to stimulate skeletal muscle blood flow in obese man. A
novel mechanism for insulin resistance. J Clin Invest, 1990, 85,
1844-1852.
Diabetes & Metabolism (São Paulo)
1997, 1, 198 - 208
Consenso da
ALFEDIAM
NEUROPATIA AUTÔNOMA NO
PACIENTE DIABÉTICO
P. VALENSI, J.F. GAUTIER, G. AMARENCO, J.P. SAUVANET, M. LEUTENEGGER, J.R. ATTALI *
O
envolvimento do sistema nervoso autônomo
no decurso do diabetes mellitus associa-se a
mortalidade aumentada. Um grande estudo
prospetivo, mostrou que a neuropatia autôno
ma cardíaca (NAC), evidenciada a partir de
anomalias das variações de freqüência cardíaca, estava associada a uma taxa de mortalidade de 29% a 10 anos enquanto esta taxa era apenas de 6 % nos pacientes ilesos de
NAC [1]. Além disso, certas manifestações patentes da neuropatia autônoma aumentam a morbidade e alteram o conforto de vida.
A neuropatia autônoma envolve as pequenas fibras amielínicas dos sistemas simpáticas e parassimpáticas. Alguns
estudos necrópsicos efetuados em pacientes diabéticos insulino-dependentes (DID) atingidos de disautonomia severa evidenciaram lesões a nível de gânglios simpáticos, do
pneumogástrico e dos troncos nervosos simpáticos [2], o
que confirma os numerosos estudos ultraestruturais, realizados no animal (ratos com diabetes induzido por Streptozocina por exemplo).
A fisiopatologia da neuropatia autônoma diabética é complexa, devido sobretudo ao envolvimento de vários aparelhos que podem ser atingidos de maneira desigual e variável no tempo e à insuficiência de informações relativas à
✍
: J.R. Attali, Service d’Endocrinologie-DiabétologieNutrition, CHU Jean Verdier, Université Paris Nord, 93143
Bondy, França, tel 33 1 48 02 65 80 fax 33 1 48 02 65 79.
Médicos-peritos : P.Valensi (Bondy), J.F. Gautier (Paris), G.
Amarenco (Aulnay-sous-Bois), J.P. Sauvanet (Paris),
M.Leutenegger (Reims), J.R. Attali (Bondy).
sua historia natural ; por outro lado a sua evolução não
parece paralela à da Neuropatia Periférica. O essencial dos
dados é fornecido pelo estudo da NAC. O papel da influencia do equilíbrio metabólico sobre a NAC, é sugerido pela
sua própria demonstração precoce, muitas vezes antes das
outras complicações do diabetes, por dados transversais [3],
e pelo efeito favorável do equilíbrio otimizado do diabetes
tipo 1 [4]. São também propostos fatores imunológicos no
diabetes tipo 1. As perturbações das provas autônomas cardíacas na historia do diabetes tipo 2 são também compatíveis com o papel da obesidade nestes pacientes, já que tais
perturbações também se encontram com grande freqüência
no obeso não diabético [6].
A neuropatia autônoma pode envolver o sistema cardiovascular, o trato digestivo, o sistema uro-genital, o sistema
sudoral e a motricidade pupilar [7]. Ela pode ser incriminada em certas hipoglicemias não percebidas pelo paciente.
A sua expressão clinica pode ser patente, as vezes com
sintomas que geram invalidez e que aumentam a morbidade. Ela é com mais freqüência latente, evidenciada por exames de complexidade variável.
O diagnóstico nas formas patentes é delicado pelo caráter inespecífico dos sintomas e pelo envolvimento muitas
vezes dissociado dos diferentes órgãos. No estado infra clí-
* Texto estabelecido pelo comitê de médicos-peritos e validado pelos membros dos conselhos de administração e científico da Alfediam.
Vol. 01, nº 4, 1997
nico, para cada sistema envolvido pela neuropatia autônoma, vários testes são propostos, diferentes pela sensibilidade, reprodutibilidade, interpretação fisio-patológica, pelo
custo, e pela dificuldade de realizá-los [8]. Além disso, a
neuropatia autônoma não é específica do diabetes e pode
ser causada por outras etiologias como o etilismo crônico e
a insuficiência renal.
O inquérito e certos gestos clínicos simples que deveriam ser praticados rotineiramente em todos os diabéticos
permitem às vezes suspeitar uma disautonomia. Os testes
complementares, que exigem tempo e muito rigor, devem
ser efetuados com ampla freqüência em meio diabetológico especializado.
Poucos dados epidemiológicos fiáveis foram publicados
até hoje, tais estudos sendo dificultados pelo caráter não específico dos sintomas, pela multiplicidade e fiabilidade dos
testes disponíveis, e pela necessidade de se ter uma população de referência (levando em conta a idade). As únicas informações válidas, que permitem reter uma prevalência muito
elevada no diabetes tipo 2 são as sobre a NAC. O conhecimento da história natural da neuropatia autônoma merece
ser enriquecido. No entanto, a demonstração da NAC em
numerosos diabéticos tipo 1 ou 2 logo após o diagnóstico,
uma vez passada a fase de grande desequilíbrio glicêmico,
junto com sua freqüência maior nos pacientes com complicações microangiopáticas, permitem considerar a NAC como
um marcador precoce de risco de microangiopatia.
O tratamento das manifestações disautonômicas é essencialmente sintomático. Todavia, para algumas delas, uma
melhora significativa pode ser obtida através da própria
melhora do controle glicêmico [4]. Até hoje a eficácia dos
inibidores da aldose-reductase não foi comprovada ; ensaios estão sendo feitos com a ajuda do ácido gama linolênico, um ácido graxo poli-insaturado em n-6, e outras moléculas também estão sendo investigadas.
Apesar da ausência de terapêutica realmente satisfatória, para cada um dos sistemas envolvidos pela neuropatia
autônoma, a severidade das suas complicações deve levar
a investigá-los de maneira sistemática. Qual a freqüência
e quais as modalidades segundo as quais estas complicações devem ser pesquisadas e suas conseqüências avaliadas ? Esta pergunta tem sido abordada pelo comitê de
médicos-peritos e as respostas que trazemos são indicativas e precisam ser confirmadas por estudos prospectivos.
Abordaremos sucessivamente a neuropatia autônoma do
sistema cardiovascular, do trato digestivo, da bexiga, dos
órgãos sexuais, da pupila, das glândulas sudoríparas e para
finalizar será discutido o problema das hipoglicemias não
percebidas.
■ NEUROPATIA AUTONOMA
CÁRDIO-VASCULAR
No estado infra-clínico, a NAC é uma complicação muito freqüente, encontrada em 20 % a 70 % dependendo das
séries. Ela acontece precocemente, afetando mais ou menos 10 % dos pacientes com diabetes tipo 1 recente e aproximadamente 6 % dos pacientes com diabetes tipo 2
NEUROPATIA AUTÔNOMA NO DIABÉTICO
199
recentemente diagnosticado. Um dos maiores interesses do
rastreamento da NAC reside no aumento da mortalidade
atribuída a esta por várias séries prospectivas [1]. Um segmento QT longo no eletrocardiograma e o surgimento de
aritmias ventriculares poderiam ser apontados como possíveis causas em certas mortes súbitas [9]. Além disso, as
correlações entre NAC e retinopatia e severidade da nefropatia diabética [10] apontam fortemente a NAC como marcador precoce da microangiopatia diabética.
A NAC pode ter uma expressão clínica patente
A hipotensão ortostática é a manifestação mais clássica
da NAC, às vezes prejudicando o paciente. Ela é definida
pela baixa de pressão sistólica de pelo menos 30 mm de Hg
e/ou da pressão diastólica de pelo menos 20 mm de Hg
após um minuto de ortostatismo. O infarto do miocárdio
silencioso pode ter sido ligado em alguns casos a lesões
das fibras nervosas autônomas do miocárdio. Portanto a
relação entre a NAC e o caráter silencioso da cardiopatia
isquêmica, e em particular antes do acontecimento do infarto, não está estabelecida formalmente.
A taquicardia permanente é outra manifestação clássica
da NAC. No entanto a sua autenticidade é discutível lendo
gravações eletrocardiográficas do Holter das 24 horas [11].
Edemas dos membros inferiores também podem ser a
conseqüência da disautonomia, pela diminuição do tônus
simpático vaso-constritor periférico.
A NAC é, com mais freqüência, infra-clínica, sendo
evidenciada através de provas estandardizadas
Vários métodos foram propostos para investigar as variações de freqüência cardíaca e de pressão arterial em condições de repouso e em condições dinâmicas. São usadas
com mais freqüencia as cinco provas propostas por Ewing
(Tabela 1) por causa da possível realização e da reprodutibilidade [8,12] destas.
Para as três provas explorando o controle parassimpático, o resultado decresce fisiologicamente com a idade e
deve ser então interpretado de acordo com a idade do paciente. As provas respiratórias e de ortostatismo são mais freqüentemente perturbadas do que a prova de Valsalva. A presença da NAC pode formalmemte ser afirmada com a perturbação de dois testes. Quando apenas um dos testes está
perturbado, trata de uma NAC no princípio.
No que diz respeito às provas simpáticas, quase nunca
as suas perturbações se encontram independentemente de
perturbações do sistema parassimpático. Lembramos que
outros testes foram propostos para investigar a resposta tensional : teste ao frio ou teste de acocoramento. A análise
espectral das variações de freqüência cardíaca e de pressão
arterial também permite investigar o controle vagosimpático. Entretanto, esta técnica ainda não é amplamente disponível no momento.
Levando em conta o seu valor prognóstico, parece justificado pesquisar sistematicamente a NAC em todos os pacientes diabéticos, recorrendo a pelo menos dois testes com
cardiógrafo ordinário : respiração profunda e ortostatismo.
A procura da NAC também parece justificada para poder
relacionar à disautonomia manifestações clínicas isoladas
200 M. J. Haardt
TABELA 1 – Conjunto de cinco provas estandardizadas propostas por
Ewing [8].
Três destas provas investigam as variações de
freqüência cardíaca e de pressão arterial,
essencialmente sob controle parassimpático :
• Respiração profunda de seis ciclos respiratórios
por minuto
O resultado é expressado pela média das
diferenças entre a freqüência cardíaca máxima em
inspiração e a freqüência cardíaca mínima em
expiração ou pelo rateio destas duas freqüências.
• Prova de ortostatismo ativo
Após aceleração cardíaca inicial máxima em volta
do 15o segundo, o coração desacelera
essencialmente sob influência da estimulação
parassimpática. O resultado é avaliado pela
diferença entre a freqüência máxima e a
freqüência cardíaca mínima ou pela relação entre
estas duas freqüências.
• Prova de Valsalva*
Corresponde à uma expiração ativa de 40mm de
Hg durante 15 segundos. A resposta é avaliada
pela relação entre a freqüência cardíaca máxima
durante a fase ativa e a freqüência cardíaca
mínima ao soltar a expiração.
As duas provas seguintes exploram a resposta
tensional, sob dependência simpática :
• Pesquisa de hipotensão ortostática :
A pressão arterial é medida após 10mn de
decúbito e novamente após um minuto de
ortostatismo.
• Resposta tensional após contração isométrica
da mão com a ajuda de dinamômetro :
Após determinação da contração maximal, pedese ao paciente para manter durante 5mn um terço
deste nível maximal. A pressão arterial é medida a
cada minuto e a pressão diastólica eleva-se
normalmente de pelo menos 10mm de Hg durante a prova.
*contra-indicada em caso de retinopatia severa.
(cardiovasculares patentes, digestivas ou urogenitais) ou
hipoglicemias sem sintomas adrenérgicos.
Contribuição do diabetologista referente - Se um ou mais
testes de acima citados são perturbados, parece útil confirmar a disautonomia com uma equipe treinada.
Esta mesma equipe está habilitada a completar o rastreamento da NAC com os seguintes elementos :
Diabetes & Metabolism
• um QT longo no ECG padrão deve ser procurado e
se é encontrado, distúrbios paroxísticos do ritmo ventricular devem ser procurados no ECG das 24horas ;
• uma gravação ambulatorial da pressão arterial pode
ser proposta na medida em que a diminuição noturna desta
é muitas vezes amortecida na presença de neuropatia cardíaca ; o que pode agravar outras manifestações da microangiopatia ;
• medicações susceptíveis de favorecer o aparecimento de hipotensão ortostática serão investigadas, se possível
suspensas ou trocadas ;
• o diagnóstico da NAC deve tornar o médico particularmente cauteloso em relação à anestesia geral e deve conduzir a tratar préviamente toda e qualquer infecção broncopulmonar que poderia aumentar o próprio risco da anestesia.
Tratamento da NAC
A melhora do equilíbrio glicêmico parece desejável na
medida em que se revela capaz de estabilizar ou melhorar
as provas autônomas cardíacas. As outras terapêuticas baseadas numa abordagem fisio-patológica não demonstraram a sua eficácia.
O tratamento da hipotensão ortostática consiste primeiro em afastar os fatores iatrogênicos potenciais : supressão
de dieta sem sal, suspensão dos diuréticos e de certos agentes psicotrópicos, modificação dos horários de injeção de
insulina (na medida em que a insulina pode causar a queda
ortostática da pressão arterial). Podem ser preconizados
métodos físicos que podem melhorar o retorno venoso, em
particular, faixas de contenção venosa, precauções tais como
sentar na beira da cama antes de levantar, nadar. A diidroergotamina, antagonista alfa 2 adrenérgico, pode ser experimentada em primeiro lugar. Como tratamento medicamentoso, os mineralo-corticóides são os mais eficazes : a fludrocortisona na dose de 100 a 300 microg/dia. A midodrina, agonista alfa 1 adrenérgico, pode ser útil pelo seu efeito
positivo sobre a constrição arteriolar e venosa e sobre as
resistências periféricas. O pindolol, betabloqueador dotado
de ação simpatomimética intrínseca, demonstra-se às vezes eficaz. O octreotídeo, análogo da somatostatina, junto
com os inibidores da síntese das prostaglandinas (tais como
indometacina e ibuprofeno) e os antagonistas dopaminérgicos como a metoclopramida são suscetíveis de corrigir a
queda tensional ortostática pós-prandial nos pacientes diabéticos [1]. Finalmente, deve-se mencionar que o tratamento
da hipotensão ortostática pode levantar problemas delicados em caso de hipertensão associada.
Implicações práticas mínimas após detecção da NAC
O diagnóstico da NAC deve conduzir no mínimo às seguintes medidas :
• medir a pressão arterial após 10 minutos de decúbito
e, novamente após um minuto de ortostatismo.
• praticar, anualmente, um ECG padrão, investigando
sinais de cardiopatia isquêmica e ficar atento ao aparecimento de um QT longo.
• estar, particularmente, atento ao rastreamento das
outras complicações do diabetes.
Vol. 01, nº 4, 1997
■ A NEUROPATIA AUTÔNOMA DO TRATO
DIGESTIVO
A neuropatia autônoma do trato digestivo envolve o esôfago, o estômago, a vesícula biliar, o cólon e o esfíncter
anal. Os sintomas são em geral, tardios. Os testes usados
para confirmar o diagnóstico não permitem distinguir a lesão do simpático da do parassimpático e o papel dos hormônios. Convém distinguir a lesão do trato digestivo inferior da lesão do trato digestivo superior cuja manifestação
essencial é a gastroparesia.
A NEUROPATIA DO TRATO DIGESTIVO
SUPERIOR [13, 14]
Sintomas
Variações glicêmicas importantes, freqüentes e rápidas,
bem como sintomas digestivos, levantam a suspeita de neuropatia do trato digestivo.
Os sintomas digestivos do trato superior refletem uma
lesão esofagiana (disfagia, pirose, sintomas de refluxo gastro-esofagiano) e/ou gástrica (anorexia, náuseas, vômitos,
dores abdominais, flatulência, distensão abdominal, plenitude ou empachamento pós-prandial). Excepcionalmente,
existe uma gastroplegia com intolerância digestiva total.
O desequilíbrio glicêmico evocando a existência de gastroparesia, associa, de maneira típica, hipoglicemias pósprandiais imediatas, hiperglicemias a distância das refeições devidas à absorção tardia do bolo alimentar e ao atraso da correção por via oral das hipoglicemias, podendo assim provocar coma hipoglicêmico.
Dados do exame clínico
Costumam ser modestos. A distensão abdominal com o
clássico “marulho” em jejum é um sinal tardio de gastroparesia. Por outro lado, o exame deve eliminar candidíase oral,
dentadura em mau estado, hepatomegalia, massa abdominal, sinais que conduziriam a cuidados específicos.
Contribuição do referente
Quando existem sinais digestivos, é desejável recorrer
em primeiro lugar à opinião do gastroenterologista e realizar uma endoscopia digestiva alta, a fim de eliminar os seguintes achados : esofagite, úlcera gástrica ou micose. Se a
endoscopia se revela negativa, o esvaziamento gástrico deverá ser explorado.
Quando o sintoma é o desequilíbrio glicêmico, o estudo
do esvaziamento gástrico pode ser indicado pelo diabetologista sem precisar realizar, préviamente, fibroscopia digestiva alta. A cintilografia gástrica em dupla fase é o método de referência mais preciso e mais fisiológico para estudar o esvaziamento gástrico. Na medida em que a hiperglicemia aguda retarda o esvaziamento gástrico, este exame deve ser efetuado após alguns dias de equilíbrio glicêmico satisfatório. Marcadores radioativos são introduzidos
nas refeições testes. A medida da radioatividade residual a
intervalos regulares com uma gamafilmadora permite quantificar o esvaziamento gástrico (expressado em tempo de
NEUROPATIA AUTÔNOMA NO DIABÉTICO
201
meio-esvaziamento gástrico, em minutos). Os radio-elementos mais usados são o Tecnécio 99 m para os sólidos e o
Indio 111 para os líquidos.
Em caso de gastroparesia, a cintilografia gástrica evidencia um atraso de evacuação dos sólidos e/ou um distúrbio na evacuação dos líquidos. A evacuação gástrica dos
líquidos pode ser freada ou acelerada.
Além do mais a prevalência da gastroparesia na população diabética explorada pela cintilografia gástrica varia de
30 a 60 %, dependendo dos estudos. Aproximadamente,
50 % dos pacientes que apresentam um atraso nítido do esvaziamento gástrico, não têm queixa. Entre os sintomas digestivos, a sensação de saciedade precoce parece o sintoma
que mais antecipa a gastroparesia. No que diz respeito aos
distúrbios do equilíbrio glicêmico secundário à gastroparesia, nenhum estudo, que saibamos, demonstrou diferença
no esvaziamento gástrico entre os pacientes apresentando
um diabetes instável e/ou mal equilibrado e os pacientes
“testemunhos”.
O diagnóstico da NAC seria um argumento suplementar
a favor da disautonomia digestiva.
Tratamento da gastroparesia
O tratamento se baseia na melhora do controle glicêmico e no uso de moléculas que aceleram o esvaziamento gástrico. A cisaprida (Prepulsidâ), na dose de 10 mg 4 vezes ao
dia, bloqueando os receptores da 5 hidroxitriptamine é o
tratamento de primeira intenção. A domperidona e o metoclopramida bloqueando os receptores dopaminérgicos na
dose de 10 a 20 mg 4 vezes ao dia, representam uma alternativa à cisaprida. A domperidona (Motiliumâ, Peridalâ,
Pleiadonâ) apresenta a vantagem em relação a metoclopramida (Plasilâ) de não ter efeito colateral neurológico central. Se o efeito destas três moléculas é moderado, a cisaprida teria uma eficácia a longo prazo mais interessante. A
combinação de vários destes remédios, nunca foi avaliada.
A eritromicina (750 mg / dia durante 4 semanas), pelo seu
efeito agonista da motilina, é um acelerador potente do esvaziamento gástrico. Em caso de gastroplegia, a internação
é necessária. O tratamento inclui repouso do trato digestivo, alimentação parenteral e eritromicina na dose de 3 mg /
kg EV de 8/8 hs.
Implicações na educação do paciente
O diagnóstico da gastroparesia justifica a prática mais
estreita da autovigilância glicêmica, a tentativa de modificação dos horários de aplicação injetável de insulina, muitas vezes o início da “insulinoterapia intensiva”, e a redução do consumo de fibras alimentícias.
LESÃO DO TRATO DIGESTIVO INFERIOR [7]
Sintomas
Os distúrbios da motilidade cólica provocam diarréia ou
constipação. A constipação intestinal, mais freqüente que a
diarréia, é raramente relatada espontaneamente pelo paciente e, muitas vezes, encontrada no inquérito. O caráter
urgente, freqüentemente noturno e explosivo da diarréia fala
202 M. J. Haardt
a favor da origem disautonômica. É obvio, que outros fatores devem ser previamente afastados. A lesão do esfíncter
anal é responsável de incontinência fecal.
Investigação etiológica
Uma diarréia recente, pode ser a conseqüência da introdução de tratamento pelas biguanidas ou pelos inibidores
da alfa-glucosidase. Na presença de diarréia crônica, sobretudo no diabético insulino dependente (DID), deve-se
pesquisar um hipertireoidismo ou uma doença celíaca. As
características da diarréia, ou a noção de etilismo crônico,
podem sugerir uma insuficiência pancreática exócrina. Se
este inquérito se revela negativo, uma pesquisa mais exaustiva é justificada. Deve-se considerar uma causa infecciosa
porém os exames complementares, tais como a coprocultura, não são de grande utilidade.
Exames complementares especializados
Estas investigações radiográficas, endoscópicas ou funcionais, podem ser indicadas conjuntamente pelo diabetológo e o gastroenterologista, orientados pela clínica do paciente. Se os resultados são negativos, o diagnóstico de neuropatia digestiva é muito provável.
A comprovação da NAC pode, neste caso também, trazer um argumento de peso a favor da origem disautonômica da diarréia ou da constipação crônicas.
Tratamento
Na presença de uma diarréia crônica confirmada no diabético, é lícito suspeitar de uma causa infecciosa e realizar
um teste terapêutico com tetraciclina (1500 mg/dia) durante 2 a 4 semanas porque as diarréias, exclusivamente motoras, são excepcionais.
Os tratamentos antidiarréicos habituais, podem ser prescritos à demanda : loperamida (Imosecâ) ou difenoxilate
(Colestaseâ, Lomotilâ). Outros tratamentos foram propostos
: a colestiramina (Questranâ, resina que liga os sais biliares),
a difenilidantoina (Hidantalâ, que inibe a secreção de certos
hormônios digestivos) ou a clonidina (Catapressanâ, pelo seu
efeito alfa 2 agonista periférico). A melhora do equilíbrio
glicêmico (às vezes através de uma insulinoterapia intensiva) muitas vezes provoca a melhora da diarréia.
Implicações na educação do paciente
A constipação intestinal seria mais freqüente que a diarréia. Deve-se estimular o seguimento das regras higieno
dietéticas, e insistir em evitar as auto-medicações.
A incontinência anal, conseqüência da atonia do esfíncter anal, é rara e tardia. O tratamento, difícil, é baseado
sobre a reeducação.
■ A NEUROPATIA VESICAL
A freqüência dos distúrbios do controle vesico-esfincteriano é avaliada em 20 a 88 % dos pacientes, com, para a
maioria, uma taxa próxima de 50 %. Não existe nenhuma
correlação entre os distúrbios urinários, o tipo ou a duração
do diabetes, a idade do paciente, a existência ou não de
Diabetes & Metabolism
neuropatia periférica ou outras manifestações disautonômicas.
A sintomatologia funcional é extremamente variável
dependendo dos mecanismos fisiopatológicos dos distúrbios. Assim, na maioria dos casos, distingue-se uma lesão
mista atingindo o sistema nervoso somático (principalmente
as vias sensitivas e uma lesão vegetativa incluído tanto o
sistema simpático, quanto o parasimpático).
Sintomas
A classificação do tipo de comportamento vesico esfincteriano obtida através das investigações urodinâmicas definem o modo de reatividade vesical no sentido de uma hiperatividade ou uma hipoatividade. Portanto, alguns sinais já
podem orientar o diagnóstico :
• A bexiga hipoativa, hipocontrátil, hipoestésica, caracteriza-se pelos sintomas seguintes : distúrbio da percepção
da necessidade de urinar que torna-se reduzida e atrasada;
diminuição da percepção da passagem uretral das urinas; disúria com necessidade de forçar para tentar esvaziar totalmente a bexiga ; as vezes, retenção crônica com percepção pelo
paciente de um volume residual pós miccional.
• A bexiga hiperativa, ao contrário, caracteriza-se pela
urgência, pela necessidade imperiosa demasiadamente precoce com prazo de segurança reduzido, levando à micçoes
urgentes e incontinência.
Dados do exame clínico
O exame neurológico geral não é contributivo. O exame
neuroperineal não encontra anomalias ligadas aos sintomas
urinários tais como : - distúrbios sensitivos perineais ; hipotonia do esfíncter anal na retirada do dedo no toque retal;
diminuição ou abolição dos reflexos do cone medular (reflexo bulbo-cavernoso, reflexo bulbo-anal). Esses últimos
elementos podem orientar a etiologia a favor de uma bexiga neurogênica, mas não podem ser nunca patognomônicos e podem existir na ausência de distúrbios urinários e
exame neuroperineal.
Exames complementares
Eles são essenciais para confirmar e caracterizar os distúrbios vesicais.
A debimetometria é um bom exame de rastreamento. A
disúria se traduz pela diminuição do débito máximo por
minuto e do débito médio com prolongação e achatamento
da curva. No entanto, existem falsos-negativos (a fraqueza
da contractilidade vesical está compensada pela hiperpressão abdominal efetuada pelo paciente) e falsos-positivos
(as debitometrias são as vezes de difícil realização nos pacientes assustados pela aparelhagem e constrangidos pela
presença dos examinadores). Podem ser propostas debitometrias repetidas ou debitometria ambulatorial.
A cistomanometria é o exame de referência [16] que
permite monitorar as pressões intra-vesicais durante o enchimento contínuo de um fluido (água ou gás). Ela explora
a sensibilidade vesical (que pode ser diminuída ou mesmo
204 M. J. Haardt
abolida), a contratilidade e a atividade vesical durante as
fases de enchimento e de micção.
A cistomanometria permite as seguintes classificações:
• bexiga normal
• bexiga hiperativa, determinada na presença de contrações desinibidas surgindo a partir de 200 ml de enchimento e superiores a 15 cm de água.
• bexiga hipoativa, hiporeflexiva, hipoestésica com
grande capacidade.
A esfincterometria (estudo das pressões uretrais) tem uma
importância bem menor na exploração urodinâmica das
bexigas diabéticas, mas pode ser útil para detectar uma hipertonia uretral de denervação ou, ao contrário, uma insuficiência esfincteriana, por lesão neurogênica somática associada importante.
Seguem vários testes farmacológicos que podem ser realizados segundo o tipo de bexiga :
• testes com parassimpatomiméticos diretos como o
teste de Urecolina de Lapidès, que uma vez positivo, constitui um argumento suplementar para o caráter neurogênico da bexiga ;
• teste com anti-colinérgicos em caso de bexiga hiperativa.
As investigações urodinâmicas permitem, então, acrescentar argumentos a favor da etiologia neurogênica nos distúrbios vesico-esfincterianos.
As explorações neuro-fisiológicas perineais podem também, trazer uma contribuição a este diagnóstico.
A eletromiografia de detecção dos músculos do períneo, permite encontrar um processo neurogênico periférico nos músculos do assoalho perineal (esfíncter estriado,
músculos bulbo-cavernosos) ; o aumento da latência do
reflexo bulbo-cavernoso reflete a existência de uma lesão
no arco reflexo do nervo pudendo interno - metámeros
S2, S3, S4; a alteração dos potenciais evocados somestésicos corticais do nervo pudendo é testemunha de lesão
das vias lemniscais com ponto de partida no nervo “honteux” (pudendo interno) ; os potenciais evocados motores
por estímulo transcortical magnético podem, também, ser
alterados.
As velocidades de condução sensitivas distais do nervo
dorsal do pênis, bem como, o estudo das latências distais
dos nervos pudendos podem também contribuir no diagnóstico de uma lesão neurogênica somática sensitiva associada.
Enfim, falta avaliar as respostas cutâneas simpáticas perineais na investigação dos distúrbios vesico-esfíncterianos
dos diabéticos.
A ultrasonografia vesico-renal é muito útil para detectar de maneira não traumática um resíduo pós-miccional e
saber do estado da bexiga e do aparelho urinário alto.
Diabetes & Metabolism
A urografia excretora, a uretro-citoscopia e a uretrocistografia retrógrada com chapas permiccionais, são exames discutidos caso por caso com o urologista em caso de
síndroma obstrutiva.
Contribuições do diabetologista referente - Uma vez detectados e caracterizados os distúrbios vesico-esfíncterianos do diabético, é importante levá-los em conta pelas seguintes razões : eles podem alterar a qualidade de vida do
paciente pelas complicações, exclusivamente “médicas” que
eles implicam (bexiga diabética contrátil, hipoativa), favorecendo a retenção crônica, e assim as infecções de repetição que acabam em pielonefrites e septicemias, ou mais
raramente, provocam um refluxo e uma dilatação da árvore
urinária. A existência de uma disúria, ou a diminuição da
sensação da necessidade de urinar, ou ainda, a percepção
da sensação de um resíduo pós-miccional, e a existência de
infecções urinárias freqüentes (mais de 2 por ano) indicam
a realização de uma ultrasonografia vesical à procura de
resíduo. Se o resíduo existe, investigações urológicas são
indispensáveis. Um dos problemas essenciais dos distúrbios vesico-esfíncterianos dos diabéticos é de fato a existência de fatores associados : o distúrbio miccional é, na maioria das vezes, multi-factorial devido ao aparecimento rápido da hipertrofia benigna da próstata no homem e de distúrbios vesico-esfíncterianos inerentes à gravidez ou à menopausa na mulher.
Na presença desta sintomatologia meio confusa, devese indicar os exames seguintes:
• no homem, uma investigação urológica complexa
• na mulher, uma avaliação ginecológica
• investigações urodinâmicas se os exames são negativos ou se existe uma suspeita de bexiga hiperativa (micções urgentes com incontinência e polaciúria)
O tratamento dos distúrbios vesico-esfíncterianos
Ele depende do tipo de bexiga, cujo mecanismo fisiopatológico tem sido esclarecido pelo exame urodinâmico.
As bexigas hipoativas podem se beneficiar de tratamento parassimpáticomimético direto (Urecolina) ou indireto,
por exemplo pelo ambenômio cloreto, por um inibidor da
colinesterase, ou por um alfa bloqueador. As outras substâncias experimentadas (metoclopramida, por exemplo) não
comprovaram a sua eficácia.
A bexiga hiperativa conduz a um tratamento parasimpático anticolinérgico pela oxibutinina em monoterapia ou
associado aos inibidores cálcicos ou aos antiespasmódicos.
Implicações práticas para a educação do paciente
Na ausência de melhora da bexiga hipoativa tratada com
remédios, e na presença de retenção crônica, a melhor técnica é a das auto-sondagens. Ela permite acabar com o resíduo e assim impede as infecções. Ela deve ser rigorosamente ensinada ao paciente que será também informado da
necessidade de pesquisar regularmente uma infecção urinária e do fato que a glicosúria perde totalmente o seu valor
de referência.
Vol. 01, nº 4, 1997
■ A NEUROPATIA GENITAL
Dados gerais
Em torno de 50 % dos homens diabéticos e 30 % das
mulheres diabéticas apresentariam distúrbios genitais. A origem destes distúrbios é considerada multifatorial e quando
uma origem neurológica pode ser invocada, ela envolve o
sistema nervoso autônomo e os nervos somáticos. No plano fisiopatológico, vários fatores podem ser incluídos na
impotência do diabético:
• fatores psicogênicos : muitas vezes presentes, mas
raramente, os únicos em causa ; origem endocriniana, tal
como, hipogonadismo e hiperprolactinemia (excepcionais);
• origem arterial ;
• fuga venosa ;
• fatores iatrogênicos ;
• etilismo crônico ;
• desequilíbrio glicêmico provocando impotência
“funcional”, reversível com a volta do equilíbrio glicêmico
correto ;
• origem neuropática, disautonômica ou somática.
Sintomas
Na mulher, o inquérito pode revelar a noção de queda
das secreções vaginais e de anorgasmia.
No homem, pode tratar-se de ejaculação retrógrada
percebida pelo próprio paciente ou detectada pela presença de espermatozóide pelo exame das primeiras urinas emitidas após relação sexual e cujo problema essencial é a infecundidade da relação. Trata-se também e sobretudo, de queda das performances sexuais (distúrbios
da ereção).
A investigação da impotência só deve ser iniciada na
presença de uma verdadeira impotência com duração de
pelo menos 3 meses, a pedido do paciente e se o equilíbrio
do diabetes é satisfatório (hemoglobina A1c < 8%), e depois de ter afastado um fator iatrogênico ou etilismo.
Dados do exame clínico
Sinais a favor de uma insuficiência gonádica primitiva
ou secundária, ou de uma hiperprolactinemia, devem ser
eliminados. Uma origem arterial pode ser evocada na presença de sinais clínicos de arteriopatia cujo diagnóstico deve
ser confirmado pela prática de doppler ou ecodoppler. A
origem disautonômica, pode ser suspeitada, quando os distúrbios de ereção se associam a uma bexiga neurogênica
tipo hipoativa ainda que esta associação não seja constante.
Novamente o diagnóstico de NAC traz um argumento a
mais. A neuropatia somática pode ser considerada em caso
de hipotonia muscular perineal.
Testes de primeira intenção
A primeira etapa na presença de uma verdadeira impotência sexual inclui as seguintes metas :
• realizar uma janela terapêutica em relação aos remédios suspeitos, essencialmente anti-H2 e, obviamente,
anti-androgênios ;
NEUROPATIA AUTÔNOMA NO DIABÉTICO
205
• proibir bebidas alcoólicas ;
• melhorar o equilíbrio glicêmico, o que permite as vezes, a regressão dos distúrbios ;
• afastar anomalias hormonais pelas dosagens plasmáticas da testosterona, do estradiol, da FSH, da LH e da prolactina : a origem endocriniana da impotência levaria à explorações complementares e à tratamentos específicos
acompanhados por endocrinologistas.
Depois desta etapa, pode ser prescrito um tratamento
simples por via oral alfabloqueador, como a alfuzosina ou
a nicergolina (Sermionâ) em várias tomadas cotidianas e
uma tomada precoital.
O lugar do referente
Em caso de fracasso, o paciente pode ser encaminhado
para um centro especializado nos distúrbios sexuais do diabético. A partir daí, podem ser adotadas duas estratégias
diferentes :
A primeira seria multidisciplinar incluindo a participação de diabetólogos, psicólogos, de laboratórios de investigações funcionais neurovasculares tais como :
• a pletismografia peniana noturna realizada, no mínimo durante 2 noites consecutivas;
• ou ainda a mesma técnica, porém diurna, sob estimulação sexual visual.
A presença de ereções normais em número, duração e
qualidade permite eliminar qualquer origem orgânica.
A contribuição do psicólogo acostumado a lidar com
problemas sexuais parece essencial, para assinalar um fator psicogênico e tentar tratá-lo sem omitir uma eventual
patologia do casal.
Se a impotência parece ter uma origem orgânica ou mista, na primeira instância, devem ser consideradas as seguintes investigações não-invasivas :
• investigações neurológicas incluindo :
– pesquisa de origem disautonômica (bexiga neurogênica, NAC),
– pesquisa de neuropatia genital somática por investigações neuro-fisiológicas perineais (mencionadas no
capítulo anterior) completadas por eletromiografia dos
corpos cavernosos e pela determinação dos patamares
de sensibilidade térmica e vibratória no dorso do pênis
[16, 17] ;
• investigações arteriais por ecodoppler explorando a
circulação aorto-ilíaca e hipogástrica e a medida das velocidades circulatórias das artérias cavernosas.
A segunda estratégia seria tentar logo um teste terapêutico como a injeção intra-cavernosa de prostaglandinas PGE1, mioxisilite ou papaverina (cloridrato de papaverina injetável®). Este teste não permite relacionar os
distúrbios a uma etiologia precisa e definida, mas constitui um tratamento da impotência por auto-injeções. Este
tratamento só poderá ser prescrito dentro de uma estrutura permitindo um apoio psicoterapêutico e uma descompressão urgente dos corpos cavernosos em caso de pria-
206 M. J. Haardt
pismo. Levando em conta este último risco, a posologia
deve ser aumentada progressivamente e com cautela.
Os outros meios terapêuticos : “as bombas do vazio”
que provocam um fluxo sangüíneo e uma ereção representam uma alternativa sem riscos às injeções intracavernosas e à prótese peniana cuja indicação é muito limitada
no diabético.
Diabetes & Metabolism
– ou a alteração da dilatação pupilar no escuro, conseqüência de perturbação simpática [18];
– ou então, mais raramente, uma anomalia infra-clínica de origem parasimpática da contração pupilar.
Testes diagnósticos
Estas alterações seriam também marcadores precoces da
neuropatia. Estes achados devem conduzir à pesquisa de
sinais clínicos de disautonomia.
TRATAMENTO
Tratamento da impotência sexual :
• se a origem da impotência é neuropática, os agentes
vaso-ativos intracavernosos são, muitas vezes, eficazes e a
“bomba do vazio” pode ser experimentada antes de se considerar a prótese peniana;
• se a origem é, exclusivamente ou predominantemente psicogênica, tratamentos adequados devem ser propostos (psicoterapia, relaxamento ou remédios psicoestimulantes). Um tratamento alfabloqueador via oral constitui, muitas vezes, uma ajuda. Um tratamento vaso-atívo intracavernoso pode ser prescrito como “starter” para diminuir a angústia do fracasso.
• se a origem é arterial, os vaso-atívos intracavernosos
são as vezes eficazes. As técnicas de revascularização cirúrgicas são reservadas às lesões próximas e distais resistentes às injeções intracavernosas. Em caso de fracasso
destas técnicas, a “bomba do vazio” ou a prótese, podem
ser discutidas.
• a reeducação perineal pelo fisioterapeuta qualificado é indicada em caso de hipotonia perineal. Ela permite
reencontrar um funcionamento perineal correto, essencialmente dos músculos bulbo-cavernosos pela recuperação do
esquema corporal. A técnica de reeducação usa o eletroestímulo e o “bio-feedback”.
As ejaculações retrógradas podem beneficiar-se de tratamento pelo agonista alfa-1 como a midodrina.
Na mulher com queixa de secura vaginal e anorgasmia,
a aplicação local de cremes com estrogênio pode ser proposta. A reeducação perineal pode também ser indicada.
Diagnosticar e tratar os distúrbios sexuais nos diabéticos, continua sendo uma tarefa muito delicada. Vale
insistir na necessidade de obter a motivação dos pacientes para obter um equilíbrio glicêmico melhor e considerar não somente o paciente diabético, mas também o
casal como um todo.
■ ANOMALIAS DA
MOTRICIDADE PUPILAR
Sintomas - A lesão autônoma da motricidade pupilar pode
induzir uma falta de adaptação à visão no escuro. O exame
clínico permite detectar as seguintes anomalias da motricidade pupilar :
Explorações complementares especializadas
Trata-se de investigações conduzidas por oftalmologistas experientes. A confirmação formal, bem como, a quantificação das anomalias da motricidade pupilar podem ser
fornecidas com boa reprodutibilidade por meios complementares como a videopupilografia ou fotografias das pupilas, levando em conta, a idade que modifica as respostas
no escuro e no claro.
Implicações práticas
Mesmo não existindo tratamento específico conhecido,
tais distúrbios têm conseqüências práticas. É necessário chamar atenção do paciente em relação ao risco de dirigir automóveis a noite e passear em lugares sombrios. Uma outra
conseqüência tem que ser conhecida pelos médicos : a impossibilidade de dilatar a pupila com atropina.
■ ANOMALIAS DO SISTEMA SUDORAL
Sintomas
As anomalias da sudorese podem existir sob forma de
anidrose ou hiperidrose.
A anidrose distal atinge preferencialmente, as extremidades dos membros inferiores que ficam ressecadas. Esta
perturbação estende-se nos casos severos, à parte inferior
do tronco e aos membros superiores. Ela se associa à redução da capacidade termoreguladora e a anomalias vasomotoras.
A hiperidrose (compensadora, que dissipa o calor) atinge, preferencialmente, o rosto e o tronco. Ela se traduz por
sudorese difusa no início das refeições, durante o exercício
físico, ou durante a noite. Ela é, as vezes, desencadeada
pela ingestão de certos alimentos (queijos, álcool, vinagre).
Exame cínico
Estas anomalias da sudorese podem ser detectadas durante o exame clínico. Vale ressaltar o exame dos pés que
integra-se no quadro clínico do pé diabético e todas suas
conseqüências.
Contribuição do referente diabetologista
A distinção entre acessos sudorais de origem disautonômicos e hipoglicemias pode ser problemática. Uma internação com medidas glicêmicas noturnas iterativas, sobretudo nos períodos de hipersudorese, pode justificar-se.
Vol. 01, nº 4, 1997
Implicações práticas
Na presença de anomalias da sudorese, deve-se informar o paciente do risco de hipertermia e do risco potencial
de lesão dos pés nos períodos de muito calor.
■ HIPOGLICEMIAS NÃO PERCEBIDAS
Sintomas
Trata-se de hipoglicemias surgindo sem percepção dos
sintomas adrenérgicos (sudorese, palpitações). O patamar glicêmico de respostas encontra-se abaixado, de
maneira que os sintomas neurovegetativos surgem depois (e não antes) dos sinais de neuroglicopenia (distúrbios do humor, perda de concentração intelectual e da
atenção, distúrbios oculares, formigamento das extremidades, distúrbios da linguagem). Esta dessensibilização
não é, ao contrário do que sempre se pensou, secundária
a neuropatia autônoma, mesmo se ela encontra-se de
maneira freqüente nos diabéticos idosos e quando o diabetes é antigo. Ela parece, sobretudo, induzida pela repetição das próprias hipoglicemias. Ela atinge os diabéticos tipo 1 e distingue-se da neuropatia autônoma clássica pelas seguintes diferenças :
• as anomalias de resposta autonômica são evidenciadas no decurso de estímulos diferentes na presença de NAC.
Caso contrário, elas são, unicamente, relacionadas a hipoglicemia.
• a elevação da adrenalina em resposta à hipoglicemia
é, notavelmente, reduzida em caso de dessensibilização. Esta
redução é muito mais moderada em caso de NAC;
• a neuropatia autônoma não provoca hipoglicemias
iatrogênicas excessivas.
• esta dessensibilização é reversível após algumas semanas ou meses de redução destas hipoglicemias.
Rastreamento dos episódios de hipoglicemias não percebidas
O diagnóstico baseia-se no surgimento de hipoglicemias biológicas as vezes severas sem sinais neurovegetativos,
mas com sintomas de neuroglicopenia, ou ainda sem nenhum sinal clínico (dessensibilização global).
Diagnóstico diferencial
A distinção entre hipoglicemias sem percepção dos sintomas adrenergéticos e a ausência destes sintomas relacionada com a NAC baseia-se nos seguintes elementos :
• o diagnóstico da NAC com a ajuda das provas apropriadas ;
• a reversibilidade das hipoglicemias não percebidas
com a supressão do círculo vicioso mantido pelas hipoglicemias iatrógenas iterativas.
Contribuição do referente diabetológico
O surgimento de hipoglicemias não percebidas, causadas pela dessensibilização da resposta adrenergética deve
conduzir a evitar a insulinoterapia intensiva, pelo menos,
NEUROPATIA AUTÔNOMA NO DIABÉTICO
207
TABELA 2 - Check up a procura da neuropatia autônoma a realizar
anualmente nos pacientes diabéticos.
DADOS CLÍNICOS E PARACLÍNICOS BANAIS (a
colher de maneira específica)
• Pesquisa de hipotensão ortostática
• ECG padrão : pesquisa de sinais de cardiopatia
isquêmica e de um QT longo
• Pesquisa de sintomas digestivos altos e de
diarréia crônica
• Pesquisa de distúrbios miccionais
• Sedimento urinário
• Pesquisa de distúrbios da ereção
• Pesquisa de secura dos pés
• Exame do caderno de auto-vigilância à procura
de hipoglicemias não percebidas.
Os médicos peritos propõe a realização
sistemática de dois exames destinados a
evidenciar a disautonomia num estágio precoce.
• Pesquisa de neuropatia autônoma cardíaca pela
análise de variações de freqüência cardíaca
durante dois testes : de respiração profunda e
ortostatismo.
• Pesquisa de distúrbios da motricidade pupilar
de maneira transitória, enquanto esta última não é contra
indicada na presença da NAC.
Implicações na educação do paciente e de seus familiares
O paciente deve ser bem informado sobre o risco hipoglicêmico e a necessidade de uma prática mais estreita da
auto-vigilância glicêmica. Um acompanhamento diabetológico também mais estreito com verificação em cada consulta da adequação de seus comportamentos. Deve ser checado o treinamento dos familiares e dos colegas de trabalho no tratamento da hipoglicemia, em particular na injeção de glucagon, considerada indispensável. Os familiares
devem estar atentos aos sintomas de alerta da hipoglicemia; eles devem ser informados da urgência de ingestão de
açúcar pelo diabético e da freqüência com a qual o próprio
diabético nega a hipoglicemia e portanto a importância da
glicemia capilar.
■ CONCLUSÃO
A lesão do sistema nervoso autônomo induz inúmeras
manifestações clínicas que, pela sua diversidade e severidade, alteram de maneira muito importante o conforto de
vida e participam no mau prognóstico da doença e no aumento da mortalidade. Por todas estas razões, ressaltamos
a necessidade de detectar, precocemente e de pesquisar anualmente a disautonomia pelo inquérito, pelo exame clínico
208 M. J. Haardt
e com alguns exames paraclínicos simples. Sinais precoces
de disautonomia cardíaca e pupilar merecem ser mais amplamente pesquisados (Tabela 2).
■ PERSPECTIVAS
No que diz respeito a neuropatia autônoma no diabético,
vários pontos têm que ser esclarecidos :
• Qual é o lugar da neuropatia autônoma na história da
doença diabética ?
• Qual é a significação prognóstica exata das anomalias infraclínicas, e em particular a da NAC detectada pelos
exames estandardizados ?
• A NAC tem valor de marcador de risco das complicações crônicas do diabetes ?
BIBLIOGRAFIA
1 Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Prognosis, Diagnosis and Treatment. Diab, Metab, Rev, 1994, 10, 339383.
2 Duchen LW, Anjorin A, Watkins PJ, Mackay JD. Pathology of autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Ann Intern Med, 1980,
92, 301-303.
3 The DCCT Research Group. Factors in development of diabetic
neuropathy : baseline analysis of neuropathy in the feasibility phase of diabetes control and complications trial (DCCT). Diabetes,
1988, 37, 476-481.
4 Fedele D, Bellavere F, Cardone C, Ferri M, Crepaldi G. Short and
long term continuous insulin infusion system treatment in patients
with autonomic diabetic neuropathy. Horm Metab Res, l985, 17,
410-413.
5 Brown FM, Brink SJ, Freeman R, Rabinowe SL. Antisympathetic
nervous system autoantibodies. Diminished cateeholamines with
orthostasis. Diabetes, 1989, 38, 938-941.
Diabetes & Metabolism
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
Valensi P, Phan Thi B.N, Lormeau B, Pariès J, Attali J.R. Cardiac
autonomic function in the obese patients. Int J Obes, 1995, 19, 113118.
Valensi P. La dysautonomie diabétique. Gravité, méthodes de détection, tentatives thérapeutiques. Ann Med Int, 1991, 142, 31-41.
Valensi P. Neuropathie autonome cardiaque chez le diabétique :
méthodes de recherche et intérêt pratique. Diabète Metab, 1990,
16, 102-106.
Ewing DJ, Boland O, Neilson JMM, Cho CG, Clarke BF : Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths
in male diabetic patients. Diabetologia, 1991, 34, 182-185.
Valensi P, Huard JP, Giroux Ch, Attali JR Factors involved in cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients. J Diab Complic, sous
presse.
Valensi P, Attali JR, Sachs RN et al. Intérêt comparé de
l’enregistrement ECG des 24 heures et des manœuvres standardisées dans la détection de la neuropathie autonome cardiaque chez
le diabétique. Diabète Metab, 1987, 13, 205-209.
Valensi P, Attali J.R, Gagant S and the French Group for Research
and Study of Diabetic Neuropathy. Reproductibility of parameters
for assessment of diabetic neuropathy. Diabetic Med, 1993, 10, 933939.
Valensi P, Miossec P, Attali JR. Vidange gastrique et instabilité du
diabète. Journées de Diabétologie de l’Hôtel-Dieu. Flammarion
Med Sciences, 1995, 257-270.
Horowitz M, Fraser R. Disordered gastric motor function in diabetes mellitus. Diabetologia, 1994, 37, 543-551.
Kaplan SA, Te AE, Blaivas JG. Urodynamic findings in patients
with diabetic cystopathy. J Urol, 1995, 153, 342-344.
Bemelmans BLH, Meuleman EJH, Doesburg WH, Notermans SLH,
Debruyne FMJ. Erectile dysfunction in diabetic men : the neurological factor revisited. J Urol, 1994, 151, 884-889.
Amarenco G, Kerdraon J. Apport des investigations électrophysiologiques périnéales dans les dyfonctions érectiles. Ann Med Int,
1993, 144, 383-388.
A Hreidarsson AB, Gundersen JG. Reduced pupillary unrest. Autonomic nervous system abnormality in diabetes mellitus. Diabetes, 1988, 37, 446-451.
Cryer PE. Iatrogenic hypoglycemia as a cause of hypoglycemia
associated autonomic failure in IDDM. A vicious cycle. Diabetes,
1992, 41, 255-260.
&
Diabetes
Metabolism
Editorial
Potência das insulinas : Leão Zagury
2
Situação dos diabéticos no Brasil : Fadlo Fraige Filho
4
Clínica Médica
Qual objetivo de hipertrigliceridemia enquadra-se no tratamento
do diabetes não insulino-dependente ? JM Brun
6
Revisão
Em busca de genes para curar o diabetes : uma tarefa possível no
século 21? : P. Froguel
11
Diabetes insulino-dependente e antígenos leucocitários humanos :
C. Boitard, S. Caillat-Zucman, J. Timsit
16
Diabetes mellitus e as complicações tardias - influência dos fatores
genéticos : J. Ruiz
25
Artigos Originais
Análise genética dos genes transportadores da glicose em famílias
diabéticas francesas não insulino dependentes : S. Lesage, H.
Zouali, N. Vionnet, A. Philippi, G. Velho, P. Serradas, P. Passa, F.
Demenais, P. Froguel
34
Eficácia da pravastatina em doses baixas em pacientes com
hiperlipidemia leve associada ao diabetes mellitus tipo 2 :
M Krempf, F Berthezene, JL Wemeau, S Moinade, I Desriac,
E Amelineau, P Passa
41
Recomendações ALFEDIAM
Coronárias e diabetes : Ph Passa, P Drouin, M Issa- Sayegh, A Blasco,
C Masquet, J P Monassier, C Paillole
47
AT L Â N T I C A
FEVEREIRO
e
d
i
t
o r
a
1998
Vol.2
1
&
Diabetes
Metabolism
REVISTA CLÍNICA E BIOLÓGICA
ATLÂNTICA MULTIMÍDIA
ADMINISTRAÇÃO E REDAÇÃO
Av. Rio Branco, 156/2101
Rio de Janeiro RJ
CEP 20043-900
tel - fax : 021 533 2300
Email : [email protected]
PUBLICIDADE
Maurício Galvão Anderson
tel: 011 9993 6885
Email :
[email protected]
Lei de Imprensa n° 14.370
Publicação bimestral
Assinatura anual:
Médicos R$ 110
Instituições R$ 200
© Masson Editeur Paris, editado
no Brasil por Atlântica
Multimídia, 1998
Tiragem: 6.500 exemplares
Diabetes & Metabolism é a publicação oficial da Associação de Língua Francesa
para o Estudo do Diabetes e das Doenças Metabólicas (Alfediam)
EDIÇÃO FRANCESA
Presidente
Prof. Gérard Cathelineau (França)
ice-presidente
Vice-pr
esidente
Prof. Philippe Vague
Secretário geral
Prof. Jean-Marcel Brun
Secretário adjunto
Dra. Claire Lévy-Marchal
esoureir
eiro
Tesour
eir
o
Dr. Jean-Pierre Sauvanet
Diabetes & Metabolism, revista
fundada em 1975 por Jean Canivet e
Pierre Lefebvre, é publicada pela
Editora Masson (Paris)
Editor-chefe
Prof. Pierre Saï (França)
Editores-chefe delegados
André Scheen (Bélgica), Jean-Frédéric
Blicklé (França)
Editor executivo
James Gray
Clínica Médica
André Grimaldi (França)
Editores
Roger Assan, Michel Beylot, Pierre
Chatelain, (França), Jean-Louis Chiasson
(Canadá), Paul Czernichow (França),
Jean-Pierre Felber (Suíça), Henri Gin
(França), Giuseppe Paolisso (Itália)
EDIÇÃO BRASILEIRA
Diretora Executiva
Claudiane Benavenuto
Editor-Chefe
Dr. Jean-Louis Peytavin
Diretor Comercial
Maurício Galvão Anderson
Conselho Científico
Adolpho Milech
Adriana Costa e Forti
Antonio Carlos Lerário
Antonio Roberto Chacra
Bernardo Leo Wajchenberg
Edgar Niclewicz
Fadlo Fraige Filho
Francisco Bandeira
Helena Schmid
Jorge Luiz Gross
Laércio Franco
Leão Zagury
Leila Araújo
Luiz Cézar Póvoa
Maria Marcílio Rabelo
Ricardo Meirelles
Tradução
Dr. Claudio Ortega
Dra. Chantal Serero-Corcos
Indexado em : BIOSIS (Biological Abstracts) - CABS - Chemical Abstracts - Current Contents :
Life Sciences - Excerpta Medica - Medline (Index medicus) - Pascal (INIST/CNRS) - Reserch
Alert - Science Citation Index - SCI Search.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 2-3
Editor
ial
Editorial
POTÊNCIA DAS INSULINAS
LEÃO ZAGURY
N
✍
: LEÃO ZAGURY
Chefe do serviço de Diabetes do IEDE. Professor-Associado do Curso de Pós-Graduação em Endocrinologia
da PUC-RJ
IEDE Instituto Estadual de
Diabetes e Endocrinologia
R. Moncorve Filho, 90
Rio de Janeiro, RJ
CEP 20211-340
Tel. 021 221 7577
este ano a insulina completa seu septuagésimo-sexto ano de existência. Descoberta em 1921 por Frederick G. Banting e Charles H. Best, no laboratório de
McLeod, em Toronto no Canadá, foi usada pela primeira vez no tratamento do
Diabetes do homem em 1922. Um corajoso e desesperado pai ofereceu seu
filho para experimentar o novo produto. Como prêmio, ganhou a vida do filho,
desperdiçada anos mais tarde em um acidente de motocicleta. Sem dúvida, constitui-se um
marco da medicina moderna. A partir daí, foram inúmeros os progressos no tratamento
insulinico do diabetes.
Os avanços se relacionaram com inúmeros aspectos. No que diz respeito ao temporação,
visando a melhor adaptar a atividade hipoglicemiante da insulina ao tratamento do Diabetes
humano, o hormônio foi alvo de uma série de alterações no seu estado físico e solubilidade.
A potência hipoglicemiante, que inicialmente foi definida em bases fisiológicas, com o
aprimoramento da técnica de extração e purificação, passou a ser referida em termos ponderais, comparada a uma preparação padrão internacional. Em 1959, os estudos de Berson e
Yalow demonstraram que a injeção de insulina induzia a formação de anticorpos anti-insulina. Este achado conduziu a estudos mais amplos da antegenicidade ficando estabelecido
que esta não dependia apenas de diferença na estrutura da molécula do hormônio. Observou-se que a própria insulina homóloga podia determinar a formação de anticorpos, demonstrando-se que, em grande parte, dependia de contaminantes protéicos que apresentavam reação imunológica cruzada com a insulina. A partir daí, chegou-se as hoje comuns
insulinas altamente purificadas, obtidas através de técnicas de trocas iônticas, praticamente
não imunogênicas.
Atualmente, após passar pela insulina desalaninizada, que por si só já constituía um
grande avanço, utiliza-se amplamente Insulinas Humanas produzidas em escala industrial
através da Escherichia coli e já se inicia com sucesso o uso de análogos de insulina.
Entretanto, parece-nos que ainda não foi resolvido a nível mundial o que deveria ser um
dos grandes objetivos : a uniformização da potência das insulinas comerciais.
Este aspecto extremamente importante ainda permanece pouco discutido, embora observemos movimentação a nível internacional no sentido da solução. No Brasil, felizmente, já
o temos resolvido. Achamos importante retornar à discussão da questão da potência das
insulinas, para poder contribuir.
Quando me iniciei no estudo e tratamento do Diabetes, há 28 anos atrás, as insulinas
comerciais no Brasil eram encontradas no mercado farmacêutico nas potências U-20, U40 e U-80. Isto significava que cada milímetro correspondia a 20, 40 ou 80 Unidades
respectivamente.
Estas preparações implicavam em uso e seringas apropriadas, graduadas especificamente para as respectivas pot6encias a, na maioria dos casos, na mesma seringa havia graduação
Vol. 02, nº 1, 1998
para 2 dessas pot6encias. Ocorria também grande confusão
com as seringas destinadas à aplicação de vacinas e testes
tuberculínicos, que eram graduadas na escala decimal, e
muitas vezes utilizadas indevidamente para a aplicação de
insulina. Isto tornava a vida do diabético e dos médicos
muito complicada. Eram muito freqüentes os erros. Mesmos nos hospitais mais conceituados não se podia confiar
que o pessoal encarregado realizasse corretamente as prescrições. Por outro lado, a distribuição nas farmácias também era mais difícil e o diabético que usava insulina na
potência de U-80, por exemplo, tinha dificuldade de encontrá-la o que muitas vezes o obrigava a utilizar, temporariamente, insulina de outra potência, aumentado consequentemente a possibilidade de erros. Sem dúvida, enfrentávamos uma epidemia de hipoglicemias provocadas pela dificuldade de entendimento do sistema.
Em 1987, quando ocupávamos o cargo de primeiro-secretário da SBD, participamos ativamente das negociações
para a modificação da padronização para a escala decimal.
Hoje somos um dos países que adotou há mais tempo esta
padronização. Dada a nossa experiência, bem sucedida, podemos sugerir que esta modificação seja feita a nível nacional em cada país, envolvendo esforços conjuntos do governo, das associações de diabéticos, hospitais, médicos,
farmacêuticos, enfermeiros e fabricantes de seringas e de
insulina.
Enfrentamos dificuldade adicional naquele momento,
porque muitos ainda se utilizavam de seringas de vidro e os
pacientes e diretores de hospitais e casas de saúde relutavam
em trocá-las pelas descartáveis, alegando perdas financeiras.
Hoje, este problema não mais seria agravante, porque já se
compreendeu a grande vantagem que constitui o uso de seringas descartáveis e também aqui já se aprendeu a minimizar os custos pela reutilização consciente desse material.
Existe uma proposta a nível internacional de jogar fora
seringas e insulinas em uso, o que também pensamos por
POTÊNCIA DAS INSULINAS
3
aqui, na época da nova padronização, já que diminuiria
muito a margem de erros, mas foi impossível de realizar,
devido a problemas econômicos financeiros que impediram desprezar este material. No nosso país, a implementação dessa mudança nos obrigou a usar tabelas de conversão que, se não impediram os problemas, sem duvido
o minimizaram. Acho fundamental desmitificar a idéia,
que grassou no Brasil, de que a nova insulina seria mais
forte do que as demais, o que dificultou a aceitação dos
pacientes.
O fato é que, mesmos médicos e alunos de cursos de
pós-graduação, tinham dificuldades para entender o sistema. Por outro lado, pacientes brasileiros, que viajam por
diferentes países têm bastante problemas com relação ao
uso de diferentes potências de insulina. O uso do sistema
decimal é, sem sombra de dúvida, extremamente mais fácil
e seguro. Acredito que se for utilizado a nível mundial, teremos feito um grande progresso, em prol dos diabéticos.
Outro problema enfrentado pela SBD, foi o fato de não
dispormos de seringas de pequenas doses, na ocasião em
que foi feita a mudança. Hoje já dispomos das seringas de
30 e 50 unidades, o que veio resolver o problema. Na ocasião, foram necessários entendimentos com os fabricantes
de seringas e de insulina, para manter, durante certo tempo,
a produção tanto de seringas como de insulina U-40, para
uso pediátrico.
Decorridos tantos anos, percebemos que os resultados
foram muito bons e que hoje diminuíram muito os erros de
dosagem de insulina. É interessante observar que, muitos
profissionais da área até mesmo desconhecem o fato de, há
pouco tempo, termos tido essa variedade de potências de
insulina.
Por tudo isso, considero a iniciativa de padronização em
escala decimal a nível mundial extremamente importante e
oportuna, devendo ser fortemente apoiada, para que todos
venham a se beneficiar.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 4-5
Editor
ial
Editorial
SITUAÇÃO DOS DIABÉTICOS NO BRASIL
FADLO FRAIGE FILHO
A
✍
: FADLO F. FILHO
Prof. Titular da disciplina
de Endocrinologia na
Faculdade de Medicina do
ABC. Presidente da ANAD
e FEPAD
ANAD - Associação Nacional de Assistência ao Diabético
R. Eça de Queiroz, 198
São Paulo, SP
CEP 04011-031
Tel 011 549 6704
Diabetes é uma doença silenciosa, de instalação lenta e progressiva e de conseqüências irreversíveis. Por ser sorrateira e praticamente assintomática, no
tipo 2, permite que o indivíduo a desenvolva durante até 10 anos, sem diagnóstico e sem se aperceber dos pequenos sinais delatores de sua existência no
organismo.
Infelizmente, em grande parte de casos, o paciente só se dará conta quando as complicações decorrentes já estiverem instaladas, tais como microangiopatias: Retinopatia levando a
déficit visual progressivo, sendo hoje a principal causa de cegueira no mundo, bem como
nefropatia que se manifesta como hipertensão arterial, podendo progredir para insuficiência renal e sendo necessário os processos de dialises que arrasam a qualidade de vida e
complicam muito nos diabéticos.
As macroangiopatias, expressão de um processo de arteriosclerose acelerada se manifestará por enfarte de miocardio em fase etária precoce, AVC, ulcerações e gangrenas de membros inferiores, pioradas pela neuropatia que leva a parestesias, fadiga muscular e impotência sexual no homem.
Este quadro existe motivado pela falta de conhecimento e de informação da população
em geral e dos profissionais de saúde, reconhecida na Declaração das Américas, que informou que o paciente è mal tratado nas Américas.
A Diabetes, se diagnosticada precocemente, poderá ser controlada, uma vez que o paciente tenha orientação segura e conhecimentos específicos através da educação continuada.
O paciente educado terá condições de manter melhor controle de suas taxas glicemicas, realizando testes de punção digital variando as doses e tipos de insulina ou o seu
hipoglicemiante oral, mantendo uma dieta equilibrada e adequada às suas necessidades e
estando atento as diferentes variáveis de seu estado. Isto significa interagir diariamente
com sua doença.
O profissional atualizado e reciclado estará apto a diagnosticar precocemente a diabetes,
orientar alimentação e exercício físico, a insulinizar o paciente quando necessário, a combinar medicações orais e ajuda-lo a manter taxas de glicemia estáveis.
A educação em massa através de veículos de divulgação informa a população em geral
das principais características da doença, bem como os indivíduos que constituem grupo de
risco para o aparecimento da doença.
Existem diabéticos em todas as camadas sociais no contexto geo-político, sócio - econômico. É uma doença universal, que atinge indistintamente a todos, e no entanto relegada e
não valorizada pelas autoridades de saúde e negligenciada pelos próprios portadores.
Por esse motivo temos batalhado junto ao Ministério de Saúde, em nome das Associações do Estado de São Paulo que hoje são em número de 48, pressionando para que algumas atitudes sejam tomadas, tais como:
Vol. 02, nº 1, 1998
1. Criação de curso de educação preventiva, em nível
nacional com apoio das Associações de Diabetes, Sociedades Médicas, SBD, Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (o que já ocorre nas Associações de
Diabetes).
2. Estabelecer também em nível nacional, Campanha
de Detecção de Diabetes através de glicemia capilar, no dia
Nacional do Diabetes.
3. Isentar de taxa de importação, aparelhos, glicosímetros, componentes, tiras reagentes e demais medicamentos
e produtos necessários para os diabéticos.
4. Padronização da Insulina Humana na compra pelo
Ministério de Saúde, para distribuição no país, tendo em
vista ser mais pura, oferecer menos riscos de resistência
insulínica e reações imunogênicas oferecer uma gama de
insulina mais abrangente para que cada paciente possa adequar o uso, e apresentar preços compatíveis com insulina
animal (em grandes concorrências) e todos os laboratórios
no Brasil que fabricam e ou comercializam insulina, têm a
Insulina humana para fornecer.
5. Epidemiologia - Estatísticas de Diabetes Informatização de dados do paciente diabético, já que não temos
no Brasil dados sobre número de hospitalizações, conveniadas e privadas com os respectivos diagnósticos e custos. Que os atestados de óbito sejam corretamente preenchidos, anotando-se quando o Diabetes for causa secundária da morte, uma vez que atualmente encontra-se sub
notificado o óbito por Diabetes. Sugerimos ao Ministério
da Previdência Social uma conduta dando preferencia ao
código diagnostico (C.I.D.) de Diabetes nas várias manifestações e complicações secundárias. Assim poderemos
aquilatar a incidência da doença nos auxílios - doenças
SITUAÇÃO DOS DIABÉTICOS NO BRASIL
5
temporários, invalidez e aposentadoria, com relativa facilidade visto que a previdência já está em processo de informatização desses dados.
6. Os diabéticos são excluídos na maioria dos Seguro
Saúde, pois a Diabetes é considerada doença crônica e como
enfermidade “pre-existente”. Mesmo com a nova reforma
ficam novamente discriminados visto que mesmo após dois
anos de contribuição serão excluídos, se o seguro provar
ser doença pre-existente. Não se criaram condições de segurar mas de adaptar por exceções.
No Brasil presumivelmente são entre 8 a 10 milhões de
diabéticos e a metade desconhece sua condição permitindo
a instalação das complicações tardias, decorrentes do descontrole, o que para o país é muito caro, já que leva à faltas
ao trabalho, baixa produtividade, internações freqüentes
hemodiálise, incapacitação para o trabalho, licenças, afastamentos e aposentadoria e mortes precoces.
Tudo isso poderia ser minimizado se houvesse uma política de saúde para a Diabetes, se o poder público atuasse
em prevenção educação, a exemplo do que fazem as Associações de Diabetes, como a ANAD - Associação Nacional
de Assistência ao Diabético, que mantem continuadamente
multiprofissionais treinados e capacitados para oferecer, orientação, acompanhamento e educação ao paciente diabético e a seus familiares, bem como campanhas de detecção
gratuitas à população de São Paulo.
A partir do momento que tivermos uma população verdadeiramente diagnosticada, informada e continuamente
educada a Diabetes deixará de ser um pesadelo, um caminho sem volta para ser algo de fácil convivência e perfeitamente controlável, onde o paciente levará uma vida normal
e com qualidade.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 6-11
Clínica médica
QUAL OBJETIVO DE HIPERTRIGLICERIDEMIA
ENQUADRA-SE NO TRATAMENTO DO DIABETES
NÃO INSULINO-DEPENDENTE ?
J.M. BRUN
O
diabetes mellitus representa um fator de risco
cardiovascular independente e a macroangiopatia é responsável por 75% da mortalidade
na população diabética. A gravidade, a precocidade e a freqüência das complicações cardiovasculares, em particular coronarianas, são nitidamente
aumentadas até na mulher antes do período da menopausa.
Numerosos fatores como hipertensão arterial, obesidade abdominal, hiperglicemia, e, a existência de uma nefropatia
logo no estágio da micro-albuminúria, predispõem os diabéticos à aterosclerose. Contudo, a dislipidemia é um dos
elementos mais importantes, já que todos os fatores precedentes têm interações com o metabolismo das proteínas. A
hiperlipidemia familial pode encontrar-se também no diabético, porém a hiperglicemia, a resistência à insulina ou
uma susceptibilidade genética, podem igualmente induzir
anomalias quantitativas ou qualitativas mais específicas das
lipoproteínas.
Por conseqüência, o controle das anomalias lipoprotéicas plasmáticas no diabético, é um dos objetivos terapêuticos primordiais na prevenção das complicações cardiovasculares deste.
■ HIPERTRIGLICERIDEMIA : ANOMALIA
LIPÍDICA PRINCIPAL NO DIABÉTICO [17]
No diabético insulinodependente, a hipertrigliceridemia
surge durante os períodos de desequilíbrio. A insulina é indispensável à ação da lipoproteína lipase ; isto posto, uma
carência profunda em insulina tal como observada na acido-cetose, acompanha-se de uma hipertrigliceridemia com
✍
: J.M. Brun, Service d’endocrinologie, Hôpital du
Bocage Sud, BP 1542, 21034 Dijon Cedex. Tél. :
04 80 29 34 53. Fax : 04 80 29 35 19.
eventual hiperquilomicronemia. Esta última regride rapidamente e completamente com insulinoterapia adaptada.
No decorrer do DID desequilibrado, o aumento da produção dos VLDL parece ter um papel mais importante do que
a diminuição do seu própio catabolismo. Nos pacientes DID
bem equilibrados, os triglicerídeos são de modo geral mais
baixos do que o normal devido ao hiperinsulinismo iatrogênico que diminui a secreção de VLDL e aumenta a ação
da lipoproteína- lipase.
No diabético não-insulinodependente, a hipertrigliceridemia é extremamente freqüente e existe muitas vezes,
logo no estágio da intolerância à glicose. Ela corresponde
não somente ao aumento da produção dos VLDL, mas também ao aumento das lipoproteínas de densidade intermediária (IDL). Os VLDL dos pacientes diabéticos são de tamanho grande, enriquecidos em triglicerídeos e em apo E.
Durante o seu catabolismo, estes VLDL são preferencialmente transformados em lipoproteínas de densidade intermediária (IDL). A resistência à insulina dos adipócitos é
responsável pelo fluxo de ácidos graxos livres em direção
ao figado. Na presença de glicose e de insulina, estes ácidos graxos favorecem a síntese e a secreção de VLDL. Para
a maioria dos diabéticos não insulinodependentes, as capacidades catabólicas dos VLDL são diminuídas. Isto pode
corresponder à anomalia da proteína lipase, ou à má interação com os VLDL devido às anomalias de composição destas. O enriquecimento dos triglicerídeos em VLDL, impedindo a ação das lipases, tem um papel provável na presença de IDL. A glicação da apo E pode inibir seu reconhecimento pelo seu receptor específico.
O metabolismo pós-prandial das lipoproteínas ricas em
triglicerídeos não se desenrola de maneira normal no diabetes mellitus, e a intensidade das perturbações parece ligada à
concentração dos triglicerídeos em jejum [22]. Após uma
refeição existe um aumento prolongado e importante dos triglicerídeos. Esta hipertrigliceridemia pós-prandial está não
Vol. 02, nº 1, 1998
somente relacionada ao aumento dos quilomic rons e de
seus metabólitos, mas também ao aumento da produção dos
VLDL endógenos provavelmente induzida pelo aumento
dos ácidos graxos circulantes. Esta produção exagerada de
quilomicrons e de VLDL no período pós-prandial provoca
fenômenos de competição para a ação da lipoproteína lipase, e, por conseqüência, a diminuição do catabolismo dos
VLDL, já alterado pelas suas anomalias quantitativas.
A prevalência das anomalias quantitativas das lipoproteínas no diabético não insulinodependente é muito importante
com foi demonstrado numa pesquisa incluindo 1017 pacientes DNID, realizada em 1990-1991 [8]. Segundo os critérios
da European Atherosclerosis Society, a prevalência da hipertrigliceridemia exclusiva era de 9,4%, e a hipertrigliceridemia no quadro de uma hiperlipidemia mista era de 51,6%,
enquanto a da hipercolesterolemia exclusiva era de 36,8%.
Estes números demonstram com evidência que a dislipidemia faz realmente parte integrante da doença.
■ HIPERTRIGLICERIDEMIA : FATOR DE
RISCO VASCULAR NO DIABÉTICO
Existe hoje um consenso internacional para estabelecer relações sólidas entre hipertrigliceridemia e doença
cardiovascular [5, 6, 10, 21, 28]. Entre outras coisas, o
estudo de Framingham individualizou um subgrupo com
alto risco coronariano associando hipertrigliceridemia e
taxa de HDL colesterol baixa [11]. De fato, a diminuição
do HDL colesterol acompanha a maioria das