PDF - Departamento de Medicina Social

Transcrição

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Modelos Estatísticos em Metanálises
Suleimy Cristina Mazin
Edson Zangiacomi Martinez
Universidade de São Paulo
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Departamento de Medicina Social
2009
ii
Conteúdo
1 Conceitos básicos
1
2 Ensaios clínicos
2.1 Ensaios clínicos controlados . .
2.2 Ensaios clínicos aleatorizados .
2.3 Cegamento . . . . . . . . . . .
2.4 Metanálises de ensaios clínicos
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3 Medidas de efeito em metanálises
3.1 Odds ratio . . . . . . . . . . . . .
3.2 Odds ratio de Peto . . . . . . . .
3.3 Redução absoluta de risco . . . .
3.4 Número necessário para tratar .
3.5 Risco relativo . . . . . . . . . . .
3.6 Diferença absoluta entre médias .
3.7 Forest plot . . . . . . . . . . . . .
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estudos
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4 Heterogeneidade em metanálises
4.1 Teste Q de Cochran . . . . . . . .
4.2 Estimação da variabilidade entre os
4.3 Estatísticas H 2 e I 2 . . . . . . . .
4.4 Método de DerSimonian e Laird .
4.5 Grá…co de L’Abbé . . . . . . . . .
4.6 Grá…co de Galbraith . . . . . . . .
5 Modelos de regressão em metanálises
45
5.1 Modelo de efeito …xo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
5.2 Modelo de efeitos aleatórios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
5.3 Modelos com covariáveis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
6 Métodos bayesianos em metanálise
57
6.1 Modelo bayesiano de efeito …xo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
6.2 Modelo bayesiano de efeitos aleatórios . . . . . . . . . . . . . . . 62
iii
iv
CONTEÚDO
7 O viés de publicação
69
7.1 Grá…co do funil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
7.2 Teste de Begg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
7.3 Teste de Egger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
Referências Bibliográ…cas
73
Prefácio
Pro…ssionais da saúde, pesquisadores e outros responsáveis por políticas de
saúde são frequentemente inundados com quantidades de informação nem sempre manejáveis, o que torna a revisão sistemática uma maneira e…ciente de
integrar a informação existente, gerando dados que auxiliem a tomada de decisões. Em uma revisão sistemática, os dados dos diferentes estudos podem
ser quantitativamente combinados por métodos estatísticos. Estes métodos são
chamados de técnicas de metanálise.
Blaise Pascal dizia, já no século XVII: “Não se podem conhecer as partes sem
conhecer o todo, nem conhecer o todo sem conhecer as partes”. Podemos dizer
que a metanálise nos ajuda a "juntar as partes" para conhecermos um todo.
Apresentamos então este pequeno "manual de metanálise", que pretende
apresentar algumas idéias e técnicas usuais em estudos metanalíticos, incluindo
as técnicas bayesianas. Buscamos escrever um texto que estivesse ao alcance de
estudantes de graduação em Estatística ou áreas a…ns, podendo ainda contemplar pessoas familiarizadas com conhecimentos elementares de inferência estatística. Pedimos sinceras desculpas por eventuais erros que possamos ter cometido.
Seremos muito gratos àqueles que nos escreverem apontando as nossas falhas e
encaminharem sugestões para melhorarmos o texto.
Agradecemos à Região Brasileira da Sociedade Internacional de Biometria
(RBRAS) e à Comissão Organizadora da 54a Reunião Anual da RBRAS e 13o
SEAGRO pela aceitação da nossa proposta, que nos propiciou com este minicurso difundir o nosso trabalho. Aproveitamos ainda para parabenizar as professoras Maria Silvia de Assis Moura e Vera Lúcia Damasceno Tomazella, e
toda a equipe organizadora do evento, por mais esta importante oportunidade
de compartilharmos experiências e conhecermos os trabalhos que estão sendo
desenvolvidos pelos vários grupos de pesquisa de nosso país.
A primeira autora também agradece à FAEPA - Fundação de Apoio ao Ensino, Pesquisa e Assistência do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto da USP - pelo apoio concedido à sua pesquisa.
Suleimy Cristina Mazin
Edson Zangiacomi Martinez
[email protected]
[email protected]
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PREFÁCIO
Capítulo 1
Conceitos básicos
Perante o número cada vez maior de informações disponíveis nas especí…cas
áreas do conhecimento e a evidente di…culdade do pro…ssional em manter-se atualizado, os estudos de revisão tornam-se bastante úteis na aquisição de novos
saberes. Uma revisão sistemática é um tipo de pesquisa que utiliza métodos
apropriados para identi…car, selecionar e avaliar os estudos já publicados, respondendo a uma questão especí…ca (Mulrow, 1994; Atallah, 1996, 1998; Cook
et al., 1997; Coutinho, 2005; Justo et al., 2005; Chinchilli, 2007). Deve ser realizada a partir de uma metodologia objetiva, explicitando a estratégia utilizada
na identi…cação dos estudos, critérios de inclusão e exclusão e as variáveis a
serem consideradas.
A revisão sistemática difere da revisão narrativa, técnica que busca responder a uma questão ampla, cujas fontes não são usualmente especi…cadas. A
revisão sistemática deve apresentar informações sobre a questão, a fonte, seleção e avaliação dos estudos. Quanto à questão ou pergunta que se tem por
objetivo responder, esta deve ser bastante especí…ca. Por sua vez, a fonte ou
base dos dados deve ser abrangente, com sua estratégia de busca de…nida previamente. A seleção dos estudos deve ser baseada em critérios bem de…nidos, e a
avaliação dos estudos deve ser criteriosa e reprodutível (Riera et al., 2006). As
revisões sistemáticas são de grande importância nas tomadas de decisões, uma
vez que tem a capacidade de direcionar futuros estudos para áreas de…cientes
em evidências (Leandro, 2005).
Em uma revisão sistemática, os resultados dos diversos estudos podem ser
sumarizados por um conjunto de métodos estatísticos denominado metanálise
(Haines e Walters, 1995). Assim, a metanálise é uma metodologia estatística
voltada à análise de dados da revisão sistemática, com o objetivo de resumir os
resultados de todos os estudos em uma única medida metanalítica.
Huque (1988) de…ne a metanálise como uma análise estatística que combina
ou integra os resultados de diversos ensaios clínicos independentes, considerados
1
2
CAPÍTULO 1. CONCEITOS BÁSICOS
“combináveis”pelo especialista. Villar et al.(2001) entendem a metanálise como
o uso de técnicas estatísticas que combinam em uma medida resumo os resultados de estudos independentes voltados a uma única questão. As bases estatísticas da metanálise originaram-se no século XVII, na astronomia, onde se estabeleceu que a combinação dos dados de diferentes estudos poderia ser mais apropriada que a observação de alguns destes trabalhos (Egger e Smith,1997). No
século XX, o estatístico Karl Pearson foi provavelmente o primeiro pesquisador
a usar técnicas formais para combinar dados de diferentes estudos médicos,
quando examinou o efeito preventivo de inoculações contra febre entérica (Pearson, 1904). Em 1976, o termo meta-analysis aparece pela primeira vez, em um
artigo do psicólogo Gene Glass, mas em um contexto …losó…co, e não estatístico
(Glass, 1976; Egger e Smith, 1997). Atualmente, a metanálise é uma ferramenta
amplamente aceita e utilizada em várias áreas do conhecimento, como pesquisa
social (Glass et al, 1981), educação (Kulik e Kulik, 1989), enfermagem (Webb
e Roe, 2007) e medicina.
Egger e Smith (1997) citam que uma metanálise bem conduzida permite
uma avaliação mais objetiva sobre a evidência de utilidade de um tratamento
médico, podendo antecipar a introdução de um e…ciente tratamento na prática
clínica. Atallah (1998) a…rma que uma revisão sistemática não leva menos de
três meses quando conduzida por pro…ssionais experientes, podendo ultrapassar
o período de um ano. Este autor coloca ainda que é praticamente impossível uma
revisão sistemática ser realizada por um único pesquisador, sendo necessários, no
mínimo, dois pro…ssionais para avaliar os ensaios clínicos. Assim, o aprendizado
do trabalho em equipe, o espírito colaborativo e a capacidade de “negociar”
opiniões além das evidências são ingredientes fundamentais para a qualidade da
revisão sistemática (Atallah, 1998).
As metanálise são sujeitas a vários tipos de vieses. Dentre os mais importantes, encontram-se aqueles relacionados à seleção dos estudos na revisão
sistemática, quando um ou mais estudos que poderiam trazer contribuições substanciais à medida metanalítica não são incluídos na análise (ver Egger e Smith,
1998). Possíveis causas desta não inclusão são:
(a) Tais estudos foram publicados em revistas que não estão indexadas nas
bases de dados escolhidas pelos pesquisadores;
(b) Tais estudos foram publicados em línguas que os pesquisadores não têm
domínio (por exemplo, artigos publicados em importantes periódicos da
China, escritos no idioma deste país, serão obviamente incompreensíveis
aos pesquisadores brasileiros que desconhecem o mandarim);
(c) Tais estudos foram publicados em revistas que não estão disponíveis online ou nas bibliotecas que os pesquisadores têm acesso.
Outro tipo de viés bastante discutido na literatura médica é o chamado
viés de publicação (publication bias), consequente da prática de muitos periódicos aceitarem mais facilmente para publicação os estudos de intervenção que
3
mostraram efeitos bené…cos (Dickersin et al., 1987; Easterbrook et al., 1991;
Rothstein et al., 2005; Thornton e Lee, 2000). Isto torna indisponíveis aos pesquisadores os resultados dos estudos que não são publicados, e os resultados das
metanálises tenderão a trazer medidas superestimadas do efeito do tratamento
em estudo. O grá…co do funil (funnel plot) é uma ferramenta simples e bastante
utilizada para a detecção de viés de publicação (Terrin et al. 2005). Trata-se
de um grá…co da dispersão que traz no eixo das abscissas as medidas de efeito
estimadas para cada um dos estudos que compõem a metanálise, e no eixo das
ordenadas o respectivo peso de cada estudo (ou o tamanho amostral). Quando
o grá…co exibe uma disposição assimétrica de pontos, há evidências de que o
viés de publicação está presente na metanálise (Egger et al., 1997). Na ausência
do viés de veri…cação, a disposição dos pontos no grá…co assemelha-se ao formato de uma pirâmide ou funil invertido. Testes de hipóteses para a detecção
de evidências de viés de publicação foram propostos por Dear e Begg (1992) e
Begg e Mazumdar (1994).
Embora muitas áreas do conhecimento utilizem técnicas de metanálise, no
presente livro discutiremos técnicas estatísticas contextualizadas em ensaios
clínicos controlados. Acreditamos que as ferramentas aqui apresentadas possam
ser facilmente generalizadas a outras áreas, e que pesquisadores de outros campos da ciência possam utilizar este material sem perda de generalidade. Assim,
no Capítulo 2, apresentamos uma breve revisão dos tipos de ensaios clínicos
e dos conceitos mais usados nestes estudos. Discutimos ainda neste capítulo
a importância das metanálises nos ensaios clínicos, bem como alguns comentários sobre as estratégias utilizadas para a seleção dos estudos. No Capítulo
3, apresentamos uma descrição das medidas de efeito usuais em metanálise. No
Capítulo 4 discutimos a importância do estudo da heterogeneidade na condução
de metanálises, e descrevemos as ferramentas usuais para avaliar a heterogeneidade entre os estudos que compõem a metanálise, como o teste Q de Cochran e
a estatística I 2 . No Capítulo 5 descrevemos o uso de modelos de regressão em
metanálise. Modelos bayesianos em metanálise são apresentados no Capítulo 6.
E …nalmente, no Capítulo 7, discutimos as ferramentas usuais para a detecção
do viés de publicação.
4
CAPÍTULO 1. CONCEITOS BÁSICOS
Capítulo 2
Ensaios clínicos
Basicamente, os estudos médicos são classi…cados em dois grandes grupos: os
observacionais e os de intervenção. Os estudos observacionais são aqueles em que
o pesquisador obtém suas conclusões observando um grupo de indivíduos, sem
intervir sobre estes indivíduos. São exemplos os estudos de corte transversal,
caso-controle e de coorte. Por sua vez, os estudos de intervenção são estudos
em que o pesquisador manipula o fator de exposição (a intervenção), ou seja,
provoca uma modi…cação intencional em algum aspecto do estado de saúde
dos indivíduos, através da introdução de um esquema pro…lático ou terapêutico
(Escosteguy, 2002). Quanto ao eixo de unidade de pesquisa, os estudos de
intervenção são divididos em dois tipos:
Ensaios clínicos (clinical trials): a unidade de análise é o indivíduo. São estudos cuidadosamente delineados, que buscam responder a
um conjunto de…nido de questões sobre o(s) efeito(s) de um particular
tratamento (ou tratamentos). Estes tratamentos são terapias com drogas, procedimentos cirúrgicos, radioterapia para câncer, dietas, exercícios
físicos, cuidados especiais ou outros tipos de intervenções.
Ensaios de comunidade (community trials): quem recebe a intervenção é uma comunidade inteira. Um exemplo é o estudo de Viegas e
Viegas (1985), onde foram comparadas as prevalências de cárie dental nos
anos de 1971 e 1981 na cidade de Barretos. Entre estas datas, o abastecimento público de água foi submetido a um processo de ‡uoretação.
Os ensaios clínicos são experimentos, nos quais o pesquisador intencionalmente altera um ou mais fatores, sob condições controladas, com o objetivo de
investigar os efeitos dessa alteração. Um ensaio clínico deve permitir inferências,
ou seja, a extrapolação dos resultados observados em uma amostra à população
em questão.
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2.1
CAPÍTULO 2. ENSAIOS CLÍNICOS
Ensaios clínicos controlados
Um ensaio clínico controlado (controlled clinical trial ) é um ensaio clínico que
envolve um ou mais tratamentos sob investigação e ao menos um tratamento
controle. O tratamento controle (control treatment) é a droga, meio, teste ou
procedimento aplicado em um ensaio clínico que serve como um padrão para
comparação com o(s) tratamento(s) sob investigação. O tratamento controle
pode consistir de um placebo, um procedimento simulado (sham procedure), um
tratamento convencional, ou mesmo nenhum tipo de tratamento, dependendo
do desenho do estudo.
Os ensaios clínicos que envolvem o uso de drogas geralmente alocam pacientes a um grupo de tratamento onde é administrado um placebo, um agente
farmacologicamente inativo dado ao paciente como um substituto para um
agente ativo, sendo que o paciente não é informado se está recebendo o agente
ativo ou o inativo. O chamado "efeito placebo" é o efeito …siológico produzido
pela crença de um paciente que recebe o placebo de que ele está sendo tratado.
Por outro lado, o termo “nocebo” é utilizado para designar reações (ou respostas) danosas, prejudiciais, desagradáveis ou indesejadas em um indivíduo
como resultado da aplicação de uma droga inerte, onde estas reações não foram
geradas por ação química ou física da mesma, mas pela crença e expectativa
pessimistas do indivíduo de que a droga poderia causar efeitos indesejados.
Os ensaios clínicos controlados utilizam basicamente os seguintes tipos de
desenhos:
Ensaios com grupo de controles históricos (historical control
group): são úteis para avaliar tratamentos para doenças raras e onde
não é ético ou é impraticável conduzir um EC com controles concorrentes. Estes ensaios envolvem um grupo de pacientes que têm a mesma
doença ou condição dos pacientes do(s) grupo(s) submetido(s) ao(s) tratamento(s) sob investigação, mas que foram diagnosticados e tratados em
um período de tempo anterior, e que receberam uma forma de terapia
existente naquela época.
A Figura 2.1 ilustra um esquema de um ensaio com grupo de controles
históricos, onde o pesquisador deseja comparar um novo tratamento com
um tratamento convencional. É composto um grupo de n1 pacientes portadores da doença ou condição de interesse, os quais serão submetidos ao
tratamento sob investigação. Um outro grupo de n0 pacientes portadores
da doença ou condição de interesse, mas já tratados de forma convencional,
é utilizado como um grupo de controles.
As limitações do uso de controles históricos são discutidas por Pocock
(1983). Os grupos de controles e de tratados podem não ser completamente comparáveis, pois as respostas podem ser interpretadas de modo
2.1. ENSAIOS CLÍNICOS CONTROLADOS
7
distinto nas diferentes épocas. Além disso, pode existir uma baixa qualidade dos registros históricos, dado que, na época em que os registros foram
feitos, não havia a intenção de utilizá-los em uma pesquisa.
n 1 pacientes
com a doença
Tratamento sob
Resposta
investigação
ou condição
n 0 pacientes
Tratamento
com a doença
convencional
ou condição
naquela época
Resposta
Passado
Presente
Futuro
Figura 2.1. Esquema de um ensaio com grupo de controles históricos
Ensaios com grupos de controle concorrentes (concurrent control ): O grupo de controle é baseado em dados coletados na mesma época
em que foram coletados os demais dados do estudo. A Figura 2.2 exempli…ca um esquema de um ensaio clínico controlado, onde n indivíduos
portadores de uma mesma doença ou condição são alocados em dois diferentes grupos de tratamentos sob investigação e a um grupo de controles
concorrentes.
Tratamento A
Resposta
Tratamento B
Resposta
Controles
Resposta
n pacientes
com a doença
ou condição
Presente
Futuro
Figura 2.2. Esquema de um ensaio com grupos concorrentes
Ensaios cruzados (cross-over ): No ensaio cruzado, cada indivíduo é
submetido a dois ou mais tratamentos, mas em uma ordem aleatória. Se
o ensaio envolve dois tratamentos, digamos, A e B, são possíveis duas
sequências de tratamentos: A, e depois B (ou seja, AB) e B, e depois
A (ou seja, BA). Assim, cada indivíduo é aleatoriamente alocado para a
sequência AB ou BA. A Figura 2.3 representa um ensaio controlado com
grupos cruzados, onde, em um primeiro período, cada indivíduo é sub-
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metido ao tratamento sob investigação, e depois, em um segundo período,
é submetido a um tratamento padrão ou com placebo, ou é submetido
ao tratamento padrão ou com placebo e depois ao tratamento sob investigação. Podemos dizer que em um ensaio cruzado, cada indivíduo tem
ele próprio como controle. Isso signi…ca que a análise estatística de dados de ensaios cruzados deve envolver métodos apropriados a amostras
pareadas. Mais informações sobre os ensaios cruzados são encontradas em
Senn (2002) e detalhes sobre o planejamento e a análise dos dados destes
ensaios são apresentados por Jones e Kenward (2003).
Os resultados dos ensaios clínicos cruzados são expostos ao risco do chamado efeito "carryover " (chamado de efeito residual por alguns autores).
O efeito “carryover ” considera que o efeito de um tratamento pode persistir e in‡uenciar ou modi…car o efeito do(s) tratamento(s) aplicado(s)
subsequentemente. Para atenuar o efeito “carryover ”, costuma-se utilizar um intervalo de tempo su…cientemente longo entre os tratamentos,
sendo este intervalo denominado período de “wash-out”. Assim, modelos
estatísticos aplicados à análise de dados de ensaios cruzados costumam
incluir um parâmetro associado ao efeito “carryover ”. Ao testar a sua
signi…cância, o pesquisador busca evidências estatísticas da e…ciência do
período de “wash-out” entre os tratamentos em eliminar o efeito residual
do tratamento anterior.
Wash-out
n participantes
Tratamento
Tratamento
sob investigação
sob investigação
Placebo ou
Placebo ou
tratamento padrão
tratamento padrão
aleatorização
Wash-out
Figura 2.3. Esquema de um ensaio com grupos cruzados
Nos ensaios clínicos cruzados que consideram mais de dois tratamentos, é
importante observar que a sequencia dos tratamentos pode trazer alguma
in‡uência sobre os resultados. Assim, é comum a utilização de delineamentos semelhantes a quadrados latinos no planejamento destes experimentos.
Por exemplo, em um ensaio cruzado que envolve quatro tratamentos (A,
B, C e D) podemos alocar aleatoriamente cada paciente em cada uma
2.2. ENSAIOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS
9
destas quatro sequências:
ABCD
BDAC
CADB
DCBA
Ao usarmos este delineamento, notamos que: (a) cada sequência envolve
todos os tratamentos; (b) em cada um dos quatro períodos, todos os tratamentos são administrados, mas em apenas uma das quatro sequências (ou
seja, os tratamentos não se repetem em cada coluna do quadrado latino,
assim como cada coluna do quadrado latino envolve todos os quatro tratamentos) e (c) se um tratamento precede outro em uma sequência, ele não
precederá aquele mesmo tratamento em outra sequência (se, por exemplo,
o tratamento C precede o tratamento D na sequência ABCD, nas demais
sequências C precederá A, B ou nenhum outro tratamento). Enquanto as
notas (a) e (b) acima mostram situações que podem ser asseguradas independentemente do número de tratamentos, a nota (c) mostra uma situação
que só é possível em estudos que envolvem um número par de tratamentos.
Por exemplo, em um ensaio cruzado que envolve três tratamentos (A, B
e C), podemos de…nir as sequências ABC, BCA e CAB. Os períodos e
as sequências envolvem todos os tratamentos, mas o tratamento B (por
exemplo) antecede o C em duas sequências: ABC e BCA.
Os estudos cruzados não são adequados em situações onde o tratamento
pode alterar a condição de interesse ou quando os indivíduos sistematicamente diferem-se de si próprios ao início de cada período. Estes ensaios
não podem ser utilizados, por exemplo, em ensaios onde o tratamento é
capaz de trazer a cura da doença.
Nestes estudos, costuma-se empregar um tamanho amostral múltiplo do
número de sequências, de maneira que o processo de aleatorização especi…que o mesmo número de indivíduos em cada sequência.
2.2
Ensaios clínicos aleatorizados
Um ensaio clínico aleatorizado é aquele que utiliza um processo aleatório para
alocar os participantes nos diferentes grupos de tratamento. O propósito da
aleatorização é eliminar possíveis vieses que podem levar a diferenças sistemáticas entre os grupos de tratamentos, e, em particular, eliminar alguma in‡uência
do pesquisador na alocação dos indivíduos entre os grupos (inconsciente ou deliberada). Dentre várias técnicas de aleatorização, encontramos:
Aleatorização simples (simple randomization): Se o estudo envolve,
por exemplo, dois tratamentos, um sorteio de…ne o grupo em que cada
participante será alocado. Podemos então gerar variáveis aleatórias com
10
distribuição de Bernoulli com probabilidade 0; 5 para cada indivíduo, usar
uma tabela de números aleatórios (números ímpares ou pares de…nem os
grupos) ou mesmo lançar uma moeda. A limitação da aleatorização simples é que nada nos garante que serão produzidos dois grupos de tamanhos
iguais. Mais detalhes são encontrados em Lachin (1988).
Aleatorização restrita (restricted randomization): A aleatorização
restrita tem a vantagem de produzir grupos de tamanhos iguais. Para
a alocação restrita, precisamos ter em mãos uma relação dos indivíduos
elegíveis ao estudo, que concordaram em participar. Por exemplo, seja
um ensaio clínico que envolve dois tratamentos, A e B. Seja n = 20 o
tamanho amostral. Devemos então alocar estes indivíduos em dois grupos
de tamanhos nA = nB = n=2 = 10. O primeiro passo consiste em gerar
aleatoriamente uma permutação dos números de 1 a 20. Digamos que nós
obtivemos a permutação
11
19
15
5
9
20
6
13 7
2
16
1
12 18
10 8
4 17
3 14
Assim, em nossa relação de indivíduos ao estudo, o primeiro recebe o
número 11, o segundo recebe o número 19, o terceiro recebe o número 15,
e assim por diante. Podemos então alocar um indivíduo ao grupo A se ele
recebe um número de 1 a 10, e ao grupo B se ele recebe um número de 11
a 20. Obtemos assim a sequência
B
B
B
A
A
B
A
B
A
A
B
A
B
A
B
A
A B
A B
O primeiro indivíduo de nossa listagem é então alocado ao tratamento B,
assim como o segundo e o terceiro, o quarto e o quinto são alocados ao
tratamento A, e assim por diante.
Aleatorização em blocos (block randomization): A aleatorização em
blocos é um tipo de aleatorização restrita, ou seja, também produz grupos
de tamanhos iguais. Considerando um ensaio clínico que envolve dois
tratamentos, A e B, e n = 20, de…nimos blocos cujo tamanho é múltiplo do
número de tratamentos. Os blocos são de…nidos como possíveis sequências
de tratamentos, tal que as frequências dos tratamentos em cada bloco são
uniformes. Por exemplo, sejam blocos tamanho k = 4. São possíveis
6 diferentes blocos: AABB, ABAB, ABBA, BBAA, BABA e BAAB.
Podemos atribuir a cada bloco, a face de um dado:
AABB
ABAB
ABBA
BBAA
BABA
BAAB
2.2. ENSAIOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS
11
Considerando n = 20, lançamos o dado n=k = 20=4 = 5 vezes. Se obtemos,
por exemplo, as faces
;
ABBA
BBAA
ABAB
ABAB
ABBA
a sequência assim produzida é ABBABBAAABABABABABBA. Um
algoritmo computacional, neste exemplo, pode gerar sequencialmente e
independentemente 5 variáveis aleatórias com distribuição uniforme no intervalo (0; 1). Para cada uma destas variáveis aleatórias, se o valor gerado
estiver no intervalo (0; 0; 167), é escolhido o bloco AABB; se estiver no
intervalo [0; 167; 0; 333), é escolhido o bloco ABAB; se estiver no intervalo
[0; 333; 0; 5), é escolhido o bloco ABBA; se estiver no intervalo [0; 5; 0; 667),
é escolhido o bloco BBAA; se estiver no intervalo [0; 667; 0; 833), é escolhido o bloco BABA; e se estiver no intervalo [0; 833; 1), é escolhido o bloco
BAAB. Este algoritmo pode então ser estendido para outros tamanhos
amostrais, números de tratamentos e tamanhos de blocos. Outras informações sobre a aleatorização em blocos podem ser encontradas em Altman
e Bland (1999).
Aleatorização estrati…cada (strati…ed randomization): A aleatorização simples não nos garante, por exemplo, que a idade dos indivíduos
de cada grupo tenha distribuições semelhantes. Isto ocorre especialmente
em ensaios pequenos, e pode exercer alguma in‡uência sobre os resultados
do estudo. A aleatorização estrati…cada é utilizada para produzir grupos
com semelhantes distribuições de algumas características importantes. O
método consiste em tomar a relação dos indivíduos elegíveis ao estudo e
dividí-los em subgrupos (estratos) de acordo com características de interesse. A seguir, uma aleatorização em blocos é utilizada em cada estrato
para alocar os indivíduos em grupos de tratamentos. Os estratos podem
ser de…nidos por uma ou mais características, como sexo, idade ou estado
menopausal. Os estudos multicêntricos (estudos cuja coleta de dados é
realizada em mais de um centro) podem considerar os diferentes centros
como estratos. Uma observação importante é que a estrati…cação deve ser
levada em conta na análise estatística dos dados obtidos no ensaio.
Alocação pelo método da minimização: A aleatorização estrati…cada
é capaz de gerar grupos de tamanhos iguais e semelhantes em relação a
algumas características, mas pode ser inviável quando consideramos um
número relativamente grande destas características na composição dos estratos em ensaios clínicos de tamanho pequeno. O método da minimização, discutido por Altman e Bland (2005), Treasure e MacRae (1998) e
Scott et al (2002), é capaz de produzir grupos semelhantes mesmo nestas condições. Neste método, a alocação de um dado indivíduo em um
tratamento ou em outro depende das características dos outros participantes já distribuídos entre os grupos. A cada indivíduo, é veri…cado o
12
impacto de sua inclusão em um grupo ou outro sobre o "balanço" entre
estes grupos de acordo com cada uma das características de interesse. O
indivíduo é então alocado no grupo em que a sua inclusão causa um menor
desequilíbrio. Alternativamente, é feito um sorteio, no qual a alocação do
indivíduo no grupo em que a sua inclusão causa um menor desequilíbrio
tem maior probabilidade.
Na chamada alocação quase-aleatória, o mecanismo utilizado para a alocação
dos participantes entre as diferentes formas de intervenção não é gerado por um
processo realmente aleatório. Como exemplos, podemos citar a alocação pela
data do aniversário, dia da semana, número do prontuário, mês do ano e a ordem
em que os indivíduos são incluídos no estudo.
Se um estudo é aletorizado, cada participante deve possuir uma probabilidade de ser alocado em um dos grupos de tratamentos, mas a sequência da
alocação aos tratamentos não deve ser previsível (Webert, 2007). Portanto, a
alocação quase-aleatória deve ser evitada em um ensaio clínico, dado que seu
mecanismo muitas vezes já estabelece a qual tratamento o indivíduo será alocado
antes mesmo do seu ingresso no estudo.
2.3
Cegamento
Os participantes de um ensaio clínico podem mudar seu comportamento de
um modo sistemático (tendencioso) se souberem quais pacientes recebem quais
tratamentos (Fletcher e Fletcher, 2005). Este efeito pode ser minimizado fazendo
com que os participantes do ensaio desconheçam qual o tratamento administrado
aos pacientes. São comuns os termos "estudo cego", "duplo-cego" e "triplocego", podendo signi…car:
Estudo cego: Ou o paciente, ou o pesquisador ou os assessores (normalmente é o paciente) não conhecem a distribuição dos grupos.
Estudo duplo-cego: Tanto o paciente quanto o pesquisador desconhecem a alocação dos tratamentos.
Estudo triplo-cego: O paciente, o investigador e todos aqueles responsáveis pela avaliação dos desfechos desconhecem a que tratamento os pacientes foram alocados.
No entanto, estes conceitos são ambíguos. Devereaux et al. (2001) conduziram um estudo onde foi feita uma revisão em livros-texto sobre as de…nições
de estudos cego, duplo-cego e triplo-cego, e também entrevistaram médicos,
perguntando-lhes sobre os conceitos que eles atribuem a estes termos. Os resultados deste estudo mostraram que os médicos e livros-texto trazem uma grande
variedade de interpretações e de…nições destes termos, o que sugere que é sempre
2.4. METANÁLISES DE ENSAIOS CLÍNICOS
13
importante que o pesquisador, ao conduzir um ensaio clínico, descreva o que foi
feito em relação ao cegamento.
Um ensaio clínico aberto (open clinical trial ) é um ensaio onde não há a
tentativa de cegamento. Neste caso, o paciente e o investigador sabem quais são
os grupos de tratamentos.
2.4
Metanálises de ensaios clínicos
Quando envolvem seres humanos, os ensaios clínicos visam a obtenção de resultados con…áveis que sirvam como base de orientação clínica para futuros
pacientes, com uma condição especí…ca. Muitas destas pesquisas têm como objetivo testar o efeito de uma droga ou uma intervenção para determinar sua
efetividade e segurança. Assim, as metanálises de ensaios clínicos (Borenstein
et al., 2009) podem trazer substanciais auxílios em processos de tomadas de
decisões.
Um grande salto para a utilização da metanálise no campo dos ensaios clínicos controlados foi o depoimento de Archie Cochrane, médico e epidemiologista
britânico, em 1979: "Seguramente a maior crítica à nossa pro…ssão é que nós
não temos resumos críticos organizados e atualizados periodicamente, por especialidades ou subespecialidades, de todos os ensaios clínicos controlados aleatorizados relevantes".
Cochrane (1989) elogiava as revisões sistemáticas de ensaios clínicos aleatorizados de intervenções durante a gravidez e o parto publicadas na época,
sugerindo que os métodos utilizados nestes estudos deveriam ser utilizados por
pesquisadores de outras especialidades. Em 1992, a Colaboração Cochrane
(http://www.cochrane.org) surgiu para atender a este apelo, realizando, auxiliando e disseminando revisões sistemáticas de intervenções em saúde (Higgins e
Green, 2008). Em 1997 surgiu o Centro Cochrane do Brasil, seção brasileira da
Colaboração Cochrane. Segundo sua home-page, é uma organização não governamental, sem …ns lucrativos e sem fontes de …nanciamento internacionais, com
a missão de elaborar, manter e divulgar revisões sistemáticas de ensaios clínicos
aleatorizados (ver http://www.centrocochranedobrasil.org.br ).
A inclusão de um ensaio clínico em uma metanálise deve ser julgada de
acordo com a qualidade metodológica do mesmo. Visando a subjetividade da
qualidade dos estudos clínicos, foram propostos sistemas de classi…cação de estudos, como os de Maastricht (Verhagen et al., 1998b), Delphi (Verhagen et al.,
1998a) e Jadad (Jadad, 1996) e o método da Colaboração Cochrane.
O sistema de Maastricht foi proposto por pesquisadores da Universidade
de Maastricht, Holanda. É composto por quarenta e sete sub-itens contidos em
quinze itens principais, por sua vez distribuídos em cinco domínios (Verhagen et
14
al., 1998b). Os ensaios clínicos são avaliados quanto à apresentação e descrição
adequada destes itens. A Tabela 1.1 resume os domínios e os itens principais
(a lista completa deve ser requerida aos autores). São atribuídos pesos a cada
um dos itens, que podem totalizar no máximo 100 pontos. Um ensaio clínico é
classi…cado da seguinte forma: se receber menos de 50 pontos, é de qualidade
pobre; entre 50 e 70 pontos, é de qualidade moderada; e se receber mais de 70,
é de boa qualidade.
O Sistema Delphi busca avaliar três dimensões da qualidade: validade interna, validade externa e análise estatística. Os nove itens da escala de Delphi
são descritos na Tabela 1.2. O artigo não descreve o cálculo da sua pontuação
e todas os itens são classi…cados em "sim", "não" ou "não é conhecido".
Tabela 1.1. Itens do critério de Maastricht (traduzidos livremente)
Número de
Dominio
Itens principais
Peso
subitens
População
seleção e critérios de inclusão
2
2
de estudo
alocação do tratamento
3
20
tamanho do estudo
3
10
comparabilidade do prognóstico
5
5
drop outs (a)
4
7
perda de seguimento
3
7
Intervenção
intervenções controladas e experimentais
tratamentos extras
6
2
12
2
Cegamento
cegamento do paciente
cegamento do terapeuta
cegamento do observador
2
2
2
6
6
6
Resultados
respostas
período de seguimento
efeitos colaterais
5
3
1
5
3
1
Análise
análise e apresentação dos dados
4
8
Total
47
100
(a) Drop outs referem-se à retirada de indivíduos do ensaio por apresentarem
alguma condição que os impediam de continuar.
O Sistema de Jadad (Jadad et al., 1996) consta de apenas cinco itens. As
possíveis respostas aos itens são "sim" ou "não", sendo que a cada resposta "sim"
é atribuído 1 ponto. A soma dos pontos compõe o escore …nal, de no máximo
cinco pontos. O ensaio clínico é considerado de boa qualidade de receber pelo
menos 4 pontos. A Tabela 1.3 apresenta as questões relacionadas a este critério.
O método da Colaboração Cochrane não é estruturado (ver Silva Filho et
al., 2005). Ele classi…ca os estudos nas faixas "A", "B" ou "C", de acordo
2.4. METANÁLISES DE ENSAIOS CLÍNICOS
15
com baixa, moderada ou alta chance de viés dos estudos, respectivamente. Tal
classi…cação se detém principalmente na validade interna do estudo, sua forma
de aleatorização e de como contornou ou minimizou os possíveis vieses.
Silva Filho et al. (2005) apresentam uma revisão destes sistemas de avaliação
da qualidade, questionando a concordância entre os mesmos.
Tabela 1.2. Itens que compõem o Sistema Delphi (traduzidos livremente).
Itens
Respostas
1. A alocação dos pacientes foi aleatória?
Sim/Não/Não é conhecido
2. Se os indivíduos foram aleatorizados
para os grupos de tratamento, foi mantido
o sigilo da alocação dos pacientes?
3. Os grupos eram compatíveis em relação
às características mais importantes
do prognóstico?
4. Os critérios de inclusão e exclusão
foram especi…cados?
5. Foi utilizado um avaliador independente
para avaliar os resultados?
6. O responsável pelo paciente foi "cegado"? Sim/Não/Não é conhecido
7. O paciente foi "cegado"?
8. As medidas de variabilidade e a
estimativa pontual foram apresentados
para a variável principal?
9. O estudo incluiu uma análise por
intenção de tratar?
Tabela 1.3. Itens que compõem a escala de Jadad.
Itens
1. O estudo foi descrito como aleatório?
(
2. É descrito o método usado para gerar a sequência de
(
números aleatórios, e este método é adequado?
3. O estudo foi descrito como duplo cego?
(
4. É descrito o método utilizado no procedimento duplo-cego e (
este método está adequado?
5. Existe uma descrição das perdas e retiradas de pacientes?
(
Respostas
) Sim ( ) Não
) Sim ( ) Não
) Sim ( ) Não
) Sim ( ) Não
) Sim ( ) Não
16
Capítulo 3
Medidas de efeito em
metanálises
Considere uma metanálise de J ensaios clínicos aleatorizados independentes,
onde são comparados dois tratamentos, que denotaremos por A e B. Vamos considerar que no j-ésimo estudo (j = 1; 2; :::; J), n1j indivíduos foram submetidos
ao tratamento A e n0j indivíduos foram submetidos ao tratamento B. Podemos
considerar, por exemplo, que o tratamento A é um tratamento sob investigação
e o tratamento B prevê a administração de um placebo (o que especi…ca um
ensaio clínico controlado). A Tabela 3.1 apresenta a notação utilizada para os
resultados do j-ésimo estudo, onde d1j é o número de respostas ao tratamento A
e n1j d1j é o número de não respostas ao tratamento A, d0j é o número de respostas ao tratamento B e n0j d0j é o número de não respostas ao tratamento
B. Considerando o j-ésimo estudo, a chance de resposta p1j entre os indivíduos submetidos ao tratamento A é estimada por pc
1j = d1j n1j e a chance
de resposta p0j entre os indivíduos submetidos ao tratamento B é estimada por
pc
Binomial (pij ; n1j ) e d0j Binomial (p0j ; n0j ).
0j = d0j n0j : Assim d1j
Tabela 3.1. Notação para o j-ésimo estudo.
respostas não respostas total
Tratamento A
d1j
n1j d1j
n1j
Tratamento B
d0j
n0j d0j
n0j
Total
dj
nj d j
nj
Ao denotarmos genericamente uma medida de efeito para o j-ésimo estudo
por j (j = 1; 2; :::; J), a metanálise objetiva estimar uma medida resumo M ;
que sintetiza os resultados dos J estudos envolvidos na revisão sistemática. De
acordo com os objetivos da metanálise, a medida j é expressa por um odds
ratio, uma redução absoluta de risco, um risco relativo ou outra quantidade
de interesse. Sendo bj uma estimativa amostral de j , a medida resumo ou
17
18
CAPÍTULO 3. MEDIDAS DE EFEITO EM METANÁLISES
metanalítica
M
é genericamente estimada pela média ponderada
PJ
wb
bM = Pj=1 j j ;
J
j=1 wj
(3.1)
onde wj é o peso de cada estudo na metanálise. Este método para a estimação
de uma medida metanalítica é chamado de método de Mantel-Haenszel (Mantel
e Haenszel, 1959; Petitti, 1994, p. 96), e considera que os estudos são, entre si, homogêneos (este pressuposto será discutido posteriormente no Capítulo
4). Considerando que uma revisão sistemática envolve estudos de tamanhos
amostrais diferentes, a “força” da evidência (a favor ou não do tratamento) de
cada estudo não é igual. Desta forma, convenciona-se em uma metanálise que
a contribuição de cada um dos estudos à determinação de uma medida resumo
deve ser relacionada ao tamanho do estudo e ao número de eventos observados.
Assim, wj é geralmente dado pelo inverso da variância estimada para o j-ésimo
estudo.
3.1
Odds ratio
Um odds é de…nido pela divisão entre a probabilidade de um evento ocorrer e a
probabilidade deste mesmo evento não ocorrer. Considerando o tratamento A,
a chance de uma resposta é estimada pela razão d1j =n1j e o seu complemento é
estimado por (n1j d1j ) =n1j . Portanto, o odds para uma resposta considerando
o tratamento A é estimado por d1j = (n1j d1j ). Analogamente, o odds para
uma resposta considerando o tratamento B é estimado por d0j = (n0j d0j ). O
odds ratio, ou razão de odds, expressa quantas vezes o odds da resposta no
tratamento A equivale ao odds da resposta no tratamento B. Assim o odds ratio
(OR) associado ao j-ésimo estudo é estimado por
d j = d1j (n0j
OR
d0j (n1j
d0j )
;
d1j )
(3.2)
para j = 1; 2; :::; J (Bland e Altman, 2000). Um odds ratio metanalítico, que
resume as informações dos vários estudos que compõem a metanálise, é uma
média dos odds ratios de cada estudo, ponderada pelo peso wj , o inverso da
variância estimada para o j-ésimo estudo. De acordo com a expressão (3.1), o
odds ratio metanalítico (ORMM H ) de Mantel-Haenszel é estimado por
\ MH =
ORM
PJ
j=1
PJ
dj
wi OR
j=1
wj
:
(3.3)
Uma aproximação para a variância do odds ratio considera
dj ) =
vd
ar(OR
nj
;
d0j (n1j d1j )
(3.4)
3.1. ODDS RATIO
19
(ver Petiti, 1994, p.97) sendo wj
ORMM H é estimado por
\ MH
ORM
1
d j ) e nj = n0j + n1j . Assim,
= vd
ar(OR
J d (n
P
d0j )
1j
0j
nj
j=1
= J
:
P d0j (n1j d1j )
nj
j=1
(3.5)
Um método para estimar a variância do odds ratio metanalítico de MantelHaenszel foi introduzido por Robins et al. (1986), considerando
PJ
\ MH =
vd
ar ORM
j=1 Fj
PJ
2 j=1 Rj2
Fj
= d1j (n0j
n1j
;
n2j
Gj
=
Hj
=
Rj
=
Sj
=
onde
d0j )
+
2
PJ
PJ
j=1
Gj
PJ
j=1
Rj
d1j (n0j
d0j ) (d0j + n1j
d1j ) + d0j (n1j
n2j
d0j (n1j
d1j ) (d0j + n1j
n2j
d1j )
j=1
Sj
+
PJ
j=1
2
PJ
Hj
j=1
Sj2
d1j ) (d1j + n0j
;
d0j )
;
;
d1j (n0j d0j )
; e
nj
d0j (n1j d1j )
:
nj
Um intervalo assintótico de con…ança 95% (IC95%) para o ORMM H é dado
por
"
\ MH
exp ln ORM
r
\ MH
ar ORM
1; 96 vd
#
:
(3.6)
Uma maneira mais usual de estimar o odds ratio metanalítico é obtida utilizando a estimativa da variância do logaritmo do OR de cada estudo pelo
método de Woolf (1955), onde, do método delta,
wj
1
dj ) =
= vd
ar(ln OR
1
1
1
1
+
+
+
:
d1j
n1j d1j
d0j
n0j d0j
(3.7)
Assim, o odds ratio metanalítico é dado por
\ = exp
ORM
PJ
j=1
dj
wj ln OR
PJ
j=1
wj
!
:
(3.8)
20
Exemplo 3.1 Bridge et. al. (2007) realizaram uma metanálise sobre o uso
de medicamentos antidepressivos (Fluoxetina) e placebo em pacientes com até
19 anos de idade, sendo o evento em questão a não tentativa ou idealização
de suicídio. Foram analisados três estudos clínicos aleatorizados e controlados,
selecionados em uma revisão sistemática e apresentados na Tabela 3.2.
Estudo
Tabela 3.2. Dados de uso de Fluoxetina e placebo em
pacientes até 19 anos (Bridge et al., 2007).
Fluoxetina
Placebo
vd
ar
Peso
d
d
d1
n1
d0 n0 OR ( ln OR) (%)
IC95%
Emslie et al., 1997
Emslie et al., 2002
Tads Study, 2004
27
71
66
48
109
109
16
54
39
48
101
112
2,57
1,63
2,87
0,18
0,08
0,08
18,12
40,31
41,57
(1,75;3,39)
(1,08;2,18)
(2,32;3,42)
d j ) é dada por (3.7) e o peso de cada estudo é exNa Tabela 3.2, vd
ar(ln OR
PJ
presso em valores percentuais (ou seja, wj = j=1 wj ). Observa-se que o estudo
de Emslie publicado em 1997 apresentou o menor peso relativo, pela sua maior
variabilidade e menor tamanho amostral. Este estudo tem, portanto, uma in‡uência pequena sobre a estimativa do odds ratio metanalítico. A estimativa do
odds ratio metanalítico baseada em (3.8) é igual a 2; 24, ou seja, o odds de um
individuo que recebe o placebo tentar/idealizar o suicídio é 2,24 vezes o odds de
um indivíduo do grupo tratamento.
Alternativamente, se estimarmos a variância do OR de cada estudo por
d 1 ) = 0; 2857; vd
d 2 ) = 0; 1023 e vd
d 3 ) = 0; 1318.
(3.4), temos vd
ar(OR
ar(OR
ar(OR
Portanto, os pesos são dados por w1 = 3; 5; w2 = 9; 77 e w3 = 7; 59. Da
\ = 2; 24; o que mostra que as expressões (3.5)
expressão (3.5), temos ORM
e (3.8) podem trazer resultados similares (isto nem sempre é verdade). Um
intervalo de con…ança 95% baseado em (3.6) é (1; 40; 3; 56). Como o intervalo
não contém o valor 1, temos evidências de que o efeito do tratamento difere do
placebo.
3.2
Odds ratio de Peto
Ao observarmos a expressão (3.2), notamos que ORj não pode ser estimado
quando d0j é igual a zero ou d1j é igual a n1j , considerando algum j = 1; 2; :::; J.
Esta é uma situação comum em metanálises, onde frequentemente estão presentes estudos em que o tamanho da amostra não é grande o su…ciente para a
ocorrência de ao menos uma resposta (ou não resposta). Uma alternativa é o
odds ratio de Peto (ORPj ) (Yusuf et al., 1985) que possui a mesma interpretação que o odds ratio convencional. O odds ratio de Peto (ORPj ) associado ao
3.2. ODDS RATIO DE PETO
21
j-ésimo estudo é estimado por
\j = exp
ORP
Oj
Ej
Vj
;
onde
Oj
Ej
Vj
= d1j ;
n1j dj
=
; e
nj
n0j n1j dj (n0j + n1j d1j
=
n2j (nj 1)
d0j )
;
dj = d1j +d0j , sendo que Vj fornece uma estimativa para a variância da diferença
entre Oj e Ej , e também uma quanti…cação para o peso do j-ésimo estudo na
obtenção de uma medida metanalítica de odds ratio. Notar que Oj é o número
de eventos observados no grupo de indivíduos submetidos ao tratamento, e Ej
é o número esperado de eventos neste mesmo grupo, sob a hipótese de que as
proporções de respostas entre os dois tratamentos são homogêneas. Um intervalo
assintótico de con…ança 95% para ORPj é dado por
p !
Oj Ej 1; 96 Vj
exp
:
Vj
O odds ratio metanalítico de Peto (ORM P ) é estimado por
" PJ
#
(Oj Ej )
j=1
d M P = exp
OR
;
PJ
j=1 Vj
e um intervalo assintótico de con…ança 95% para ORM P é obtido por
qP
3
2P
J
J
Ej ) 1; 96
j=1 Vj
j=1 (Oj
5:
exp 4
PJ
j=1 Vj
(3.9)
Exemplo 3.2 Vamos considerar uma metanálise de quatro estudos …ctícios cujos dados são exibidos na Tabela 3.3. Considere que d1 e d0 representam a não
cura de uma doença.
Tabela 3.3. Dados …ctícios de uma metanálise envolvendo
quatro estudos (Martinez, 2007).
Tratamento Controle
\
Estudo d1
n1
d0
n0
ORP
V
Peso (%)
IC95%
1
1
20
6
20
0,18 1,48
28,30
(0,04;0,93 )
2
0
15
2
15
0,12 0,48
9,23
(0,01;2,12)
3
2
29
8
30
0,25 2,11
40,36
(0,06;0,97)
4
0
27
5
27
0,12 1,15
22,11
(0,02;0,74)
soma
91
92
5,23
100
22
O peso de cada estudo, considerando o odds ratio de Peto, é dado por Vj . O
peso expresso em valores percentuais é
Vj
:
4
P
Vj
j=1
Dado que o estudo 3 possui o maior tamanho amostral e consequentemente
o maior peso (40; 36%), este estudo terá uma grande in‡uência na estimativa da
medida metanalítica. Nesta metanálise, observa-se que nos estudos 2 e 4 temos
d1j = 0; ou seja, todos o indivíduos do grupo tratamento obtiveram a cura da
doença, impossibilitando a estimação do odds ratio pela expressão (3.2), pois,
teremos uma divisão por zero. Nestas situações podemos utilizar o odds ratio
de Peto, cujas estimativas são apresentadas na Tabela 3.3. A estimativa do odds
ratio metanalítico de Peto é igual à 0; 18, e seu respectivo intervalo de con…ança
95% baseado em (3.9) é (0; 08; 0; 43). Como este intervalo não contém o valor
zero, temos evidências de que existe alguma diferença entre os grupos.
Tabela 3.4. Estudos de uma metanálise do risco de hemorragia gastrointestinal
com uso prolongado de Aspirina, 1500 mg/dia (Derry e Loke, 2000).
Controle Tratamento
\
Estudo
d0
n0
d1
n1
O
E
V
ORP
EAFT, 1993
6
378 10
404
10
8,27
3,92
1,56
Elwood et al., 1974
0
624
0
615
0
0
0
UKTIA, 1991
9
814 64
1621
64 48,60 15,76 2,66
Gavaghan et al., 1991 0
110
2
127
2
1,07
0,50
6,51
Olivotto et al., 1996
0
93
0
93
0
0
0
Elwood et al., 1979
4
850
8
832
8
5,94
2,98
2,00
CDPA, 1976
13 727 23
727
23 18,00
8,78
1,77
PARIS, 1990
10 406 52
810
52 41,30 13,10 2,26
Hess et al., 1985
1
80
4
80
4
2,50
1,22
3,42
AMIS, 1980
45 2257 75
2267
75 60,13 29,21 1,66
Breddin et al., 1980
0
309
3
317
3
1,52
0,75
7,25
CCSG, 1978
2
139
0
144
0
1,02
0,50
0,13
Fields et al., 1977
0
90
1
88
1
0,49
0,25
7,56
Fields et al., 1978
0
60
2
65
2
1,04
0,50
6,95
Britton, 1987
8
252 13
253
13 10,52
5,04
1,64
Ehresman et al., 1977 2
213
1
215
1
1,51
0,75
0,51
Exemplo 3.3 Derry e Loke (2000) conduziram uma metanálise sobre o risco
de hemorragia gastrointestinal com uso prolongado de Aspirina. A Tabela 3.4
mostra estudos cujo tratamento utilizou dose de 1500 mg/dia. As medidas de
\j para
Oj ; Ej e Vj são mostradas na Tabela, bem como as estimativas de ORP
cada estudo. Neste exemplo, observar que o odds ratio de Peto não pode ser
3.3. REDUÇÃO ABSOLUTA DE RISCO
23
obtido para os estudos onde d0 = d1 = 0. O odds ratio de Peto metanalítico
é estimado em 1,96, com intervalo de con…ança 95 dado por (1,58; 2,43), se
desconsiderados os estudos de Elwood et al. e Olivotto et al.
3.3
Redução absoluta de risco
A redução absoluta de risco (RAR) associada ao j-ésimo estudo é estimada pela
diferença entre a chance de resposta dos individuos submetidos ao tratamento
A em relação ao tratamento B, ou seja,
[ j = pc
RAR
0j
pc
1j =
d0j
n0j
d1j
;
n1j
para j = 1; 2; :::; J. Segundo Petitti (1994, p.104), uma aproximação para a
[ j é dada por
variância estimada de RAR
[ j = dj (nj dj ) ;
vd
ar RAR
n1j n0j nj
onde nj = n0j + n1j e dj = d0j + d1j . Alternativamente, Whitehead (2002, p.31)
[ j estimada pelo método delta é dada por
mostra que a variância de RAR
[ j = d0j (n0j d0j ) + d1j (n1j d1j ) :
vd
ar RAR
n30j
n31j
De modo empírico, observamos que as duas aproximações para a variância
[ j trazem resultados próximos.
de RAR
Um intervalo assintótico de con…ança 95% é dado por
[j
RAR
r
[j :
1; 96 var RAR
(3.10)
Considerando o RAR uma diferença entre duas proporções, outras estratégias para a obtenção de intervalos de con…ança com probabilidades de cobertura
mais próximas da nominal são encontradas em Newcombe (1988).
Uma estimativa para a redução absoluta de risco metanalítica segundo o
método de Mantel-Haenszel é dada por Robins et. al (1986), que considera
\ MH =
RARM
J
P
j=1
d1j n0j
d0j n1j
nj
nj
J n n
P
0j 1j
nj
j=1
;
(3.11)
24
onde nj = n0j + n1j . Sendo sua variância estimada através do método delta por
\ MH =
vd
ar RARM
J d1j (n1j
P
j=1
d1j ) n30j + d0j (n0j
n1j n0j n2j
!2
J n n
P
1j 0j
nj
j=1
d0j ) n31j
;
um intervalo assintótico de con…ança 95% para a RARMM H é dado por
r
\ M H 1; 96 vd
\ MH :
ar RARM
RARM
(3.12)
3.4
Número necessário para tratar
O número necessário para tratar (N N T , de number needed to treat) foi introduzido por Laupacis et al. (1988) com o propósito de estabelecer um fácil entendimento dos benefícios causados pelos tratamentos nos ensaios clínicos (Wu
e Kottke, 2001). É de…nido como o número de pacientes necessário para tratar
a …m de que um evento adverso adicional seja evitado (Escosteguy, 2002). Se,
por exemplo, é estimado para um tratamento um N N T igual a 8 em relação ao
óbito, signi…ca que é necessário tratar 8 pacientes para que se consiga evitar um
óbito adicional. É estimado pelo inverso da redução absoluta de risco, ou seja,
\
N
NTj =
1
=
[
RARj
d0j
n0j
d1j
n1j
1
:
(3.13)
Quando o N N T é negativo, evidencia-se um efeito danoso do tratamento.
\
Por exemplo, é estimado para um tratamento N
N T = 3 em relação ao evento
morte, signi…ca que a cada 3 pacientes tratados, tem-se uma morte adicional.
Neste caso, a medida é chamada N N H (number needed to harm), ou número
necessário para causar dano. Outros comentários sobre o N N T são encontrados
nos arigos de Altman e Andersen (1999), Cordell (1999), Lesa¤re e Pledger
(1999), Bender (2001), Furukawa et al. (2002), Poulos e Kam (2005) e McAlister
(2008).
Um intervalo de con…ança para o N N T pode ser obtido simplesmente invertendo-se os limites de con…ança de (3.10). Ou seja, o intervalo de con…ança para
N N T será (1=LSRAR ; 1=LIRAR ), onde LIRAR e LSRAR são respectivamente os
limites inferior e superior do intervalo de con…ança 95% para o RAR (Altman,
1998). Entretanto, quando o intervalo de con…ança para o RAR contém o valor
zero, a obtenção de um intervalo de con…ança para o N N T torna-se difícil, dado
que N N T = 1 quando RAR = 0 (ver, por exemplo, Altman, 2005).
A estimativa de uma medida metanalítica N N T M para o N N T pode ser
obtida do inverso da redução absoluta de risco metanalítica, ou seja, N\
NTM =
3.4. NÚMERO NECESSÁRIO PARA TRATAR
25
1
\ M H . Entretanto Altman e Deeks (2002) descrevem alguns problemas
RARM
encontrados no uso desta medida.
Exemplo 3.4 Alves et al. (2004) apresentaram uma metanálise, composta
por quatro ensaios clínicos aleatorizados controlados, sobre o efeito analgésico
da carbamazepina na neuralgia do trigêmeo (ver Tabela 3.5). A neuralgia do
trigêmeo é uma síndrome de dor crônica, caracterizada por paroxismos de dor
excruciante que afeta de maneira dramática a qualidade de vida dos pacientes
acometidos. Em cada ensaio, os indivíduos são alocados aleatoriamente em um
grupo que recebeu o analgésico por carbamazepina (grupo tratamento) ou em
um grupo que recebeu um tratamento por placebo (grupo controle). O evento
em questão foi o número de indivíduos que obtiveram o alívio da dor crônica.
Notar que d1 e d0 representam os indivíduos que não obtiveram o alívio da dor
crônica nos grupos de tratamento e controle, respectivamente.
Tabela 3.5. Comparação do efeito analgésico entre carbamazepina
e placebo na neuralgia do trigêmeo (Alves et al., 2004).
Tratados Controles
vd
ar
Peso
IC95%
[ ( RAR)
Estudo
d1
n1
d0
n0
RAR
(%)
(RAR)
Rockli¤ 1966
0
9
8
9
0,89
0,055
8,64 (0,43;1,35)
Dalessio 1966
0
10
10
10
1,00
0,050
9,48 (0,56;1,44)
Sturman 1969 15
54
51
54
0,67
0,009
53,84 (0,48;0,85)
Killian 1968
8
27
27
27
0,70
0,017
28,05 (0,45;0,96)
Tabela 3.6. Estimativas de N N T para os estudos
da metanálise de Alves et al. (2004).
Tratados Controles
\
Estudo
d1
n1
d0
n0
N
N T IC 95% (N N T )
Rockli¤ 1966
0
9
8
9
1,12
(0,74; 2,32)
Dalessio 1966
0
10
10
10
1,00
(0,69; 1,78)
Sturman 1969 15
54
51
54
1,50
(1,71; 2,08)
Killian 1968
8
27
27
27
1,42
(1,04; 2,22)
A Tabela 3.5 apresenta as estimativas da redução absoluta de risco, da variância e do peso de cada estudo assim, como os respectivos intervalos de con…ança 95% para RAR (3.10). A Tabela 3.6 apresenta as estimativas do número
necessário para tratar (3.13) de cada estudo com os seus respectivos intervalos
de con…ança 95%.
A estimativa da redução absoluta de risco metanalítica baseada na equação
\ M H é positiva, a chance dos indivíduos do grupo
(3.11) é 0; 73. Como a RARM
26
tratamento sofrer o evento é maior do que no grupo placebo. Com intervalo
de con…ança 95% baseado em (3.11) é (0; 64; 0; 82): Como este intervalo não
contém o valor zero, temos evidências de que o efeito do tratamento é superior
ao do controle. A medida metanalítica para o N N T é dada por N\
NTM =
1
\ M H = 1; 4, com um intervalo de con…ança 95% dado por (1; 22; 1; 56).
RARM
3.5
Risco relativo
O risco relativo (RR) expressa a razão entre a chance de resposta dos indivíduos
submetidos ao tratamento A em relação ao tratamento B, ou seja, para o j-ésimo
estudo, temos
d0j
d1j n0j
d j = d1j
=
:
RR
n1j
n0j
d0j n1j
Um risco relativo próximo a 1 evidencia que a chance de resposta dos indivíduos submetidos ao tratamento A é igual à chance de resposta ao tratamento
B. Quanto mais distante o risco relativo do valor 1, mais evidente é a associação
entre o tratamento e o evento de interesse. A relação entre o risco relativo e o
odds ratio é explicada pela expressão
dj =
RR
1
dj
OR
:
d0j
d j d0j
+ OR
n0j
n0j
(3.14)
Quando a proporção d0j =n0j é próxima de zero, o denominador da expressão
d j próximo de OR
d j . Por este motivo,
(3.14) aproxima-se de 1, tornando RR
muitos pesquisadores utilizam o odds ratio como uma aproximação do risco
relativo em estudos onde a ocorrência do evento de interesse é relativamente
baixa. A principal vantagem do uso do odds ratio neste caso está na facilidade
em estimá-lo através de modelos de regressão logística, que permitem ajustamentos por variáveis de controle. Entretanto, é sempre importante observar que
o uso do odds ratio pode trazer medidas que superestimam exageradamente o
risco relativo quando o evento de interesse é relativamente frequente. Os estudos
de Simon (2001), Holcomb et al. (2001) e Schechtman (2002) comparam o uso
do odds ratio e do risco relativo, discutindo as vantagens e as desvantagens de
cada medida.
O risco relativo metanalítico (RRM ) estimado pelo método de MantelHaenszel (Rothman e Greenland, 1998, p.270; Nurminen, 1981) considera wj =
nj 1 d0j n1j . Portanto, uma estimativa de RRMM H é dada por
\ MH
RRM
J d n
P
1j 0j
nj
j=1
= J
;
P d0j n1j
nj
j=1
(3.15)
3.5. RISCO RELATIVO
27
onde nj = n0j + n1j .
Tabela 3.7. Dados sobre a e…cácia terapêutica do Interferon Alfa no
tratamento da hepatite crônica pelo vírus B (Silva Filho et al., 2005).
Trat
Placebo Peso
d
Estudo
d1
n1
d0 n0
(%)
RR
IC95%
Alexander 1987
17
23
23 23
2,80 0,74 (0,58; 0,94)
Barbera 1986
1
9
7
9
0,85 0,14 (0,02; 0,92)
Barbera 1994
26
40
31 37
3,92 0,78 (0,60; 1,02)
Brook 1989a
12
45
15 15
2,74 0,27 (0,17; 0,44)
Brook 1989b
25
37
29 30
3,90 0,70 (0,55; 0,88)
Brunetto 1989
7
12
12 12
1,46 0,58 (0,36; 0,94)
Carreño 1987
8
10
10 10
1,22 0,80 (0,59; 1,09)
Carreño 1991
12
16
7
8
1,14 0,86 (0,58; 1,26)
Carreño 1999
20
27
27 30
3,11 0,82 (0,64; 1,06)
Di Bisceglie 1993
14
25
21 22
2,72 0,59 (0,41; 0,85)
Dusheiko 1986
10
14
5
5
0,90 0,71 (0,51; 0,99)
Fattovich 1989
11
17
13 16
1,63 0,80 (0,52; 1,22)
Fattovich 1992
11
30
24 30
2,92 0,46 (0,28; 0,76)
Hadziyannis 1990
15
25
25 25
3,04 0,60 (0,44; 0,83)
Hoofnagle 1988
21
31
13 14
2,18 0,73 (0,55; 0,97)
Janssen 1999
44
61
50 57
6,29 0,82 (0,68; 0,99)
Lampertico 1997
15
21
21 21
2,56 0,71 (0,54; 0,93)
Lok 1986
16
34
13 18
2,07 0,65 (0,41; 1,03)
Lok 1988
16
34
13 18
2,07 0,65 (0,41; 1,03)
Mazzella 1988
7
33
16 33
1,95 0,44 (0,21; 0,93)
Müller 1990
19
28
24 27
2,97 0,76 (0,57; 1,01)
Pastore 1988
6
14
13 14
1,58 0,46 (0,25; 0,86)
Pastore 1992
9
10
8
8
1,08
0,9
(0,73; 1,11)
Perrilo 1990
60
62
40 43
5,75 1,04 (0,95; 1,14)
Porres 1988
11
17
5
6
0,90 0,78 (0,47; 1,29)
Realdi 1990
26
39
35 40
4,21 0,76 (0,59; 0,98)
Ruiz Moreno 1990
8
12
9
12
1,10 0,89 (0,53; 1,49)
Ruiz Moreno 1991
12
24
10 12
1,62 0,60 (0,37; 0,96)
Rumi 1993
19
31
21 25
2,83 0,73 (0,53; 1,01)
Saracco 1989
7
33
16 31
2,01 0,41
(0,2; 0,86)
Sarin 1996
10
20
20 21
2,37 0,53 (0,34; 0,83)
Sokal 1998
57
70
66 74
7,81 0,91 (0,79; 1,04)
Tcherveniakova 1999 18
31
10 12
1,75 0,70 (0,47; 1,04)
Tomas 1994
94 179 45 54
8,41 0,63 (0,52; 0,76)
Utili 1991
7
10
9
10
1,10 0,78 (0,49; 1,23)
Waked 1990
3
16
10 15
1,26 0,28 (0,09; 0,83)
Willians 1990
17
23
6
7
1,12 0,86 (0,58; 1,27)
Wong 1995
19
25
22 25
2,68 0,86 (0,66; 1,12)
Um método para estimar a variância do logaritmo do risco relativo metana-
28
lítico de Mantel-Haenszel foi introduzido por Robins et. al (1986), considerando
\ MH
vd
ar ln RRM
J n n (d + d )
P
d1j d0j nj
0j 1j
1j
0j
2
n
j=1
! j
! :
=
J
J d n
P d1j n0j
P
0j 1j
nj
nj
j=1
j=1
Assim, um intervalo assintótico de con…ança 95% para o RRMM H é dado
por
"
\ MH
exp ln RRM
r
\ MH
ar ln RRM
1; 96 vd
#
:
(3.16)
dj ,
Outra expressão bastante utilizada para a variância do logaritmo de RR
estimada pelo método delta, é
wj
1
dj ) = 1
= vd
ar(ln RR
d1j
1
1
+
n1j
d0j
1
;
n0j
(3.17)
e um consequente intervalo assintótico de con…ança 95% para RRj é dado por
q
d j 1; 96 vd
dj ) :
exp ln RR
ar(ln RR
Entretanto, observamos que (3.17) não pode ser obtida quando d1j ou d0j
são iguais a zero.
Exemplo 3.5 Silva Filho et al. (2005) realizaram uma revisão sistemática com
metanálise de 38 estudos clínicos aleatorizados e controlados (ver Tabela 3.7),
sobre a e…cácia terapêutica do Interferon Alfa no tratamento da hepatite crônica
pelo vírus B. Em cada estudo os indivíduos foram alocados em um grupo que recebeu o tratamento (intervenção com o Interferon Alfa) ou em um grupo que não
recebeu a intervenção (grupo controle). O evento de interesse foi o clareamento
do HBV-DNA (DNA do vírus da hepatite B). Notar que d1 e d0 representam o
não clareamento do HBV-DNA nos grupos de indivíduos tratados com o Interferon Alfa e controles.
O risco relativo de cada estudo, com seus respectivos intervalos de con…ança
95% encontram-se na Tabela 3.7. A estimativa do risco relativo metanálitico
considerando os pesos dados por (3.15) é igual à 0; 71 e seu respectivo intervalo
\ M H é menor
de con…ança 95% baseado em (3.16) é (0; 67; 0; 75). Como RRM
que 1, observa-se uma evidência de que a ocorrência do evento é maior no grupo
tratamento do que no grupo controle.
3.6
Diferença absoluta entre médias
Em um contexto diferente daquele das medidas anteriores, onde os ensaios clínicos apresentavam respostas binárias, seja uma metanálise de ensaios clínicos
3.6. DIFERENÇA ABSOLUTA ENTRE MÉDIAS
29
aleatorizados cujas respostas aos tratamentos A e B são expressas por uma medida em uma escala contínua. Neste caso, a diferença absoluta entre as médias
( j ) quanti…ca a diferença entre as respostas médias ao tratamento A e B, para
o j-ésimo estudo de uma metanálise composta por J estudos. Sejam x1j e x0j as
respostas médias ao tratamento A e B, respectivamente, para o j-ésimo estudo,
e sejam s21j e s20j as respectivas variâncias amostrais. Sejam ainda n1j e n0j
os respectivos tamanhos amostrais dos tratamentos A e B. A medida de efeito
para o j-ésimo estudo (Normand, 1999) é estimada por
^j = x1j
x0j
com
wj
1
= vd
ar ^j = s2pj
1
1
+
n1j
n0j
, onde s2pj =
Assim, um intervalo de con…ança 95% para
s
(x1j
x0j )
t(n1j +n0j
j
1) s21j + (n0j 1) s20j
.
n1j + n0j 2
é dado por
1
1
+
,
n1j
n0j
s2pj
2)
(n1j
j = 1; 2; :::; J, onde t = t(n1j +n0j 2) > 0 representa um valor tal que t e t
delimitam uma área igual a 95% sob uma curva t de Student com n1j + n0j 2
graus de liberdade.
Da expressão (3.1), temos que
^M =
J
P
wj (x1j
x0j )
j=1
J
P
(3.18)
wj
j=1
é um estimador da diferença M absoluta metanalítica entre as médias, e um
intervalo assintótico de con…ança 95% para M é dado por
^M
s
1; 96
J
P
j=1
wj
:
1
Exemplo 3.6 Considere a metanálise de ensaios clínicos aleatorizados apresentada por Lustosa et al. (2008) sobre o impacto da linfadenectomia ampliada
na morbidade, mortalidade, recidiva e cinco anos de sobrevida após gastrectomia por câncer. Neste trabalho os pesquisadores compararam os grupos controle
e experimental em relação aos dias de permanência no hospital.
A Tabela 3.8 apresenta as respostas médias dos grupos experimental e controle de cada estudo com seus respectivos desvios padrão e tamanhos amostrais,
30
e a diferença absoluta entre as médias com seus intervalos de con…anças 95%.
Observa-se que somente o estudo de Degiuli não trouxe evidências de diferença
entre os grupos (o respectivo intervalo de con…ança 95% contém o valor 0). O
estudo de Bonenkamp apresentou a maior contribuição para a medida de efeito
metanalítica, o que é consequente do maior peso (em valores percentuais). A
medida metanalítica baseada na expressão (3.18) é estimada em 4,72 dias,com
um intervalo de con…ança 95% dado por (3; 99; 5; 44 dias). Dado que este intervalo não inclui o valor zero, temos evidências que o número médio de dias de
internação no grupo experimental difere daquele encontrado no grupo controle.
Tabela 3.8. Comparação entre as médias dos dias de permanência no hospital
em relação aos grupos experimental e controle.
Experimental
Estudo
Bonenkamp 1995
Cuschieri 1996
Degiuli 2004
Robertson 1994
Wu 2004
3.7
Controle
x1j
s1j
n1j
x0j
s0j
n0j
^j
25
23
13,15
16
19,6
12
11
6,3
7,68
13,9
331
200
86
30
111
18
18
13,75
8
15
8,64
8,64
6,6
3,84
4
380
200
75
25
110
7,0
5,0
-0,6
8,0
4,6
Peso
(%)
36,61
22,62
21,37
7,75
11,64
IC 95%
(5,47;8,53)
(3,05;6,94)
(-2,61;1,41)
(4,61;11,39)
(1,88;7,32)
Forest plot
O forest plot mostra informações individuais dos estudos incluídos na metanálise,
como a variabilidade e a medida de efeito metanálitica (Lewis e Clarke, 2001;
Moja et al., 2007; Hyde et al., 2008). Sua origem se dá nos últimos anos da
década de 1970, quando Freiman et al. (1978) exibiram os resultados de diversos estudos com linhas horizontais mostrando o intervalo de con…ança de cada
estudo com a respectiva estimativa pontual. Curiosamente, este estudo não era
uma metanálise. Em 1982, Lewis e Ellis (1982) produziram um grá…co similar
para metanálises e acrescentaram a estimativa da medida de efeito metanalítica.
O forest plot para os dados do Exemplo 3.5 é mostrado na Figura 3.1. Na
primeira coluna, à esquerda, são listados os estudos, rotulados pelo nome do
primeiro autor e o ano da publicação. A ordem dos estudos é arbitrária, sendo
que os estudos podem ser listados, por exemplo, segundo uma ordem alfabética
ou de acordo com o ano da publicação. As estimativas pontuais da medida de
efeito de cada estudo são representadas por símbolos cujo tamanho é proporcional ao respectivo peso. Assim, o estudo de Tomas 1994 é aquele com maior
contribuição à medida metanalítica, observando que ele possui o maior tamanho
amostral dentre todos os estudos. À direita da …gura, aparecem os pesos dos
estudos, as medidas de efeito e os seus respectivos intervalos de con…ança. Geralmente, o peso de cada estudo é expresso em porcentagens, representando a contribuição de cada um dos estudos à medida metanalítica. A medida metanalítica
de Mantel-Haenzel é representada na parte inferior da …gura. Os intervalos de
3.7. FOREST PLOT
31
con…ança para cada estudo são representados por linhas horizontais, enquanto
uma linha vertical separa as regiões onde o risco relativo é menor ou maior que
1. Observa-se que, com a exceção de um único estudo, todas as medidas de
risco relativo encontram-se à esquerda desta linha vertical, evidenciando que o
tratamento geralmente traz uma redução do risco do evento.
Figura 3.1. Forest Plot para os dados sobre a e…cácia
terapêutica do Interferon Alfa no tratamento da hepatite crônica pelo
vírus B (Silva Filho et al., 2005).
32
A seguir, apresentamos um programa escrito em linguagem R para a construção do forrest plot. Considere um banco de dados dados.csv gravado em
formato csv, contendo apenas as variáveis Estudo, d1, n1, d0 e n0. As variáveis
d1, n1, d0 e n0 são numéricas, e guardam respectivamente os valores de d1 , n1 ,
d0 e n0 de cada estudo. A variável Estudo é alfanumérica, e guarda os nomes
dos estudos e os respectivos anos (por exemplo, "Alexander 1987").
setwd("E:nnMetanalise") # (modificar o diretório)
dados <- read.csv("dados.csv",sep=";")
attach(dados)
J
<- dim(dados)[1]
# número de estudos
RR
<- round((d1*n0)/(d0*n1),2) # RR para cada estudo
pesoRR
<- d0*n1/(n0+n1)
# peso
pesopor
<- round((pesoRR/(sum(pesoRR)))*100,2)
logRR
<- log(RR)
desvlogRR <- sqrt(((n1-d1)/(n1*d1))+((n0-d0)/(n0*d0)))
ICRRI
<- round(exp(logRR-1.96*desvlogRR),2)
ICRRS
<- round(exp(logRR+1.96*desvlogRR),2)
desvRR
<- sqrt((n1-d1)/(n1*d1)+(n0-d0)/(n0*d0))
RRMH
<- (sum(d1*n0/(n0+n1)))/(sum(d0*n1/(n0+n1)))
# RRMH é o RR metanalítico
A
<- sum((n0*n1*(d1+d0)-d1*d0*(n0+n1))/(n0+n1)^2)
VarRRMH
<- A/(sum(d1*n0/(n0+n1)) * sum(d0*n1/(n0+n1)))
# IC95% para RR metanalítico
ICRRMHI
<- round(exp(log(RRMH)-1.96*sqrt(VarRRMH)),2)
ICRRMHS
<- round(exp(log(RRMH)+1.96*sqrt(VarRRMH)),2)
RREstudos <- cbind(RR, 1:J)
IC
<- cbind(ICRRI,ICRRS)
meta
<- c(RRMH,J+1)
results
<- rbind(RREstudos, meta)
estudos
<- 1:J
par(mar=c(4,11,1,10))
plot(results, ylim=c(40,0), xlim=c(0,1.5), cex=pesopor/4.5,
bty="n", yaxt="n", ylab="",pch=19, xlab="Risco Relativo (RR)")
for(i in 1:J)
lines(c(ICRRI[i],ICRRS[i]), c(estudos[i], estudos[i]))
lines(c(ICRRMHI ,ICRRMHS), c(J+1,J+1))
for(i in 1:J){
mtext(Estudo[i],side=2,5.8,las=1,at=i,cex=.6)
mtext(d1[i],side=2,4.6,las=1,at=i,cex=.6)
mtext("/", side=2,4.2,las=1,at=i,cex=.6)
mtext(n1[i],side=2,3.5,las=1,at=i,cex=.6)
mtext(d0[i],side=2,1.8,las=1,at=i,cex=.6)
mtext("/", side=2,1.3,las=1,at=i,cex=.6)
mtext(n0[i],side=2,0.6,las=1,at=i,cex=.6)
mtext(pesopor[i],side=4,1,las=1,at=i,cex=.6)
3.7. FOREST PLOT
33
mtext(RR[i], side=4,3.0,las=1, at=i,cex=.6)
mtext("(", side=4,5.0,las=1, at=i,cex=.6)
mtext(IC[i][1],side=4,5.3,las=1, at=i,cex=.6)
mtext(",", side=4,6.6,las=1, at=i,cex=.6)
mtext(IC[i,2], side=4,7.1,las=1, at=i,cex=.6)
mtext(")", side=4,8.3,las=1, at=i,cex=.6)
}
mtext(round(RRMH,2), side=4,3.0,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext("(", side=4,5.0,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext(round(ICRRMHI,2),side=4,5.3,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext(",", side=4,6.6,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext(round(ICRRMHS,2), side=4,7.1,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext(")", side=4,8.3,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext("RRM Mantel-Haenzel", side=2, 2, las=1,at=J+1, cex=0.6)
mtext("Trat", side=2,3.8,las=1,at=-1, cex=0.7)
mtext("Cont", side=2,1.0,las=1,at=-1, cex=0.7)
mtext("Peso",side=4,1.0,las=1,at=-2, cex=0.7)
mtext("(%)",side=4,1.0,las=1,at=-1, cex=0.7)
mtext("RR", side=4,3, las=1, at=-1, cex=0.7)
mtext("IC 95%",side=4,6, las=1, at=-1, cex=0.7)
abline(v=1, lty="dotted")
34
Capítulo 4
Heterogeneidade em
metanálises
As medidas metanalíticas apresentadas no Capitulo 3 pressupõem que a variabilidade observada entre os resultados dos estudos que compõem a metanálise é
devida apenas a ‡utuações amostrais aleatórias. Nesta situação, dizemos que os
estudos são homogêneos (Engels et al., 2000; Xu et al., 2008). Quando a variabilidade entre os estudos tem origem não aleatória, dizemos que os estudos são
heterogêneos. Song et al. (2001) citam que as possíveis causas da heterogeneidade podem ter origem nas diferenças entre protocolos empregados, de…nição da
doença, planejamento do estudo, variações entre tratamentos ou variabilidades
demográ…cas nas populações em estudo.
A avaliação da heterogeneidade é de grande importância na metanálise, pois
a ausência ou a presença da heterogeneidade indica o tratamento estatístico
mais adequado a ser utilizado (Berlin, 1995; Colditz et al., 1995; Huedo-Medina
et al., 2006; Song et al., 2001; Higgins et al., 2003; Sidik e Jonkman, 2007). A
heterogeneidade é geralmente avaliada pelo teste Q proposto por Cochran (1954)
ou quanti…cada pela estatística I 2 de…nida por Higgins e Thompson (2002).
4.1
Teste Q de Cochran
Considere uma metanálise composta por J estudos, onde ^j é a estimativa da
medida de efeito para o j-ésimo estudo. A estatística Q proposta por Cochran
(1954) é dada por
2
PJ
(4.1)
Q = j=1 wj ^j bM ;
onde bM é a estimativa para a medida metanalítica M e o peso wj é dado
pelo inverso da variância da medida para o j-ésimo estudo. Notar que, em
metanálises onde a medida de efeito é o odds ratio, é comum estabelecer que
35
36
CAPÍTULO 4. HETEROGENEIDADE EM METANÁLISES
^j = ln OR
dj e bM = ln OR
\
M . Sob a hipótese de homogeneidade entre os
estudos, Q segue, assintoticamente, uma distribuição qui-quadrado com J 1
graus de liberdade. Assim, rejeitamos a hipótese de que os estudos que compõem
a metanálise são homogêneos a um nível de signi…cância quando Q é maior
que 2(J 1) , onde 2(J 1) é um valor tal que a área sob uma curva qui-quadrado
com J 1 graus de liberdade acima do ponto 2(J 1) é igual a .
Quando a medida de efeito escolhida para a metanálise é o odds ratio de
Peto, a estatística Q é dada por
hP
i2
J
Ej )
PJ (Oj Ej )2
j=1 (Oj
:
Q = j=1
PJ
Vj
j=1 Vj
Nos casos em que o método de Mantel-Haenszel é utilizado, bM é substituido
por ^M H (a medida metanalítica estimada pelo método Mantel-Haenszel) em
(4.1).
Uma de…ciência deste teste é que ele possui um baixo poder quando o número
J de estudos que compõem a metanálise é pequeno. Por outro lado, quando o
número de estudos é muito grande ele pode detectar uma falsa heterogeneidade
(Higgins e Thompson, 2002).
4.2
Estimação da variabilidade entre os estudos
Seja j a medida de efeito para o j-ésimo estudo, j = 1; :::; J, e seja bj uma
estimativa de j . Sendo M a medida metanalítica, vamos considerar 2 a
variabilidade da medida de efeito j entre os J estudos, sem que uma distribuição
especí…ca seja assumida. Uma maneira usual de estimar 2 é igualando o valor
observado de Q (equação (4.1)) com sua esperança E(Q) (DerSimonian e Laird,
1986; Higgins e Thompson, 2002). Observar que
h
i2
2
PJ
^j bM = PJ wj ^j
Q =
(bM
M
M)
j=1 wj
j=1
=
=
PJ
j=1
PJ
j=1
wj
^j
wj ^j
2
M
2
M
2 ^j
PJ
M
j=1
wj
(bM
bM
M)
2
M
2
+ bM
M
:
A esperança E(Q) é dada por
E(Q)
=
=
PJ
j=1
PJ
j=1
wj E
^j
wj V ar ^j
2
M
PJ
j=1
PJ
j=1
wj E
wj V ar bM :
bM
2
M
4.3. ESTATÍSTICAS H 2 E I 2
37
Considerando
0
PJ
b
j=1 wj j
= PJ
j=1 wj
bM
B
N@
M;
=
=
PJ
j=1
2
= J
2
wj
PJ
2
+ wj
j=1 wj + J
1+
PJ
j=1
PJ
1
j=1
1
wj
PJ
j=1
PJ
2
j=1 wj
1
+ P
J
j=1 wj
PJ
(ver Biggersta¤ e Tweedie, 1997), temos
E(Q)
PJ
j=1 wj
0
1
B
wj @ PJ
wj2
j=1 wj
!
PJ
2
j=1 wj
PJ
j=1 wj
2C
A
PJ
2
j=1 wj
+ P
J
j=1 wj
2
2
2
1
j=1 wj
2
1
2C
A
:
Ao igualarmos o valor observado de Q com E(Q), temos um estimador de
dado por
Q (J 1)
PJ
b2 =
:
(4.2)
PJ
wj2
j=1
P
w
J
j=1 j
j=1
wj
Se assumimos e2 = wj 1 , ou seja, que as variâncias de cada estudo são
conhecidas e iguais a ~ 2 (ver Higgins e Thompson, 2002) temos
^2 = e2
Q
J
1
1 :
(4.3)
Uma expressão para a variância de Q é apresentada por Biggersta¤ e Tweedie
(1997).
4.3
Estatísticas H 2 e I 2
As estatísticas H 2 e I 2 são derivadas assumindo e2 = vd
ar bj = wj 1 , ou seja,
as variâncias das medidas de efeito de cada estudo são conhecidas (dado que
wj são conhecidos). Seja a expressão (4.3) um estimador de momentos de 2
considerando wj conhecidos, j = 1; :::; J. A partir da razão = ^2 e2 são
geradas as estatísticas H 2 e I 2 :
38
Considerando
e2
^2 + e2
+1=
=
e2
Q
J 1
temos a medida
e2
1 + e2
H2 =
Q
J
1
=
Q
J
1+1=
1
Q
J
1
;
:
Lembrar que, quando os estudos são homogêneos, Q segue assintoticamente
uma distribuição qui-quadrado com J 1 graus de liberdade. Assim, quando
H 2 é próximo a 1; temos evidência de homogeneidade entre os estudos (Higgins
e Thompson, 2002).
Considerando a relação
1+
^2
H2 1
= 2
=
2 =
H2
^ +e
Q
J 1
Q
J 1
1
=
Q
(J
Q
1)
;
Higgins e Thompson (2002) propuseram a estatística I 2 , dada por
I2 =
H2 1
Q
100% =
H2
(J
Q
1)
100%:
(4.4)
A estatística I 2 é a mais utilizada entre estas duas estatísticas e quanti…ca
a proporção da variação total devida à heterogeneidade. Notar que este índice
não ultrapassa 100%, e quando negativo, é igualado a 0. Higgins e Thompson
(2002) propuseram um intervalo de con…ança 95% assintótico para H, dado por
exp (ln H
1; 96 ep
b [ln (H)])
onde ep
b [ln (H)] é a estimativa do erro padrão de ln (H) estimado por
8
1 ln (Q) ln (J 1)
>
>
p
se Q > J
>
>
2
>
2Q (2J 3)
>
<
v
ep
b [ln (H)] =
!
u
>
>
u
>
1
1
>
t
>
1
se Q J:
>
2
:
2 (J 2)
3 (J 2)
Assim, para encontrar o intervalo de con…ança 95% para I 2 basta substituir
os limites de con…ança em (4.4).
De modo subjetivo, Higgins et al. (2003) sugerem uma escala em que um
valor de I 2 próximo a 0% indica não heterogeneidade entre os estudos, um valor
de I 2 próximo a 25% indica baixa heterogeneidade, um valor de I 2 próximo
4.4. MÉTODO DE DERSIMONIAN E LAIRD
39
a 50% indica heterogeneidade moderada e um valor de I 2 próximo 75% indica
uma alta heterogeneidade entre os estudos.
Huedo-Medina et al. (2006) descrevem que a estatística I 2 tem vantagens
importantes em relação ao teste Q de Cochran, como a sua facilidade de interpretação e a sua não dependência do número de graus de liberdade. Outra
vantagem está na possibilidade de descrever a magnitude da heterogeneidade
na metanálise, enquanto o teste Q de Cochran trata apenas a “signi…cância
estatística“ da hipótese de homogeneidade.
Exemplo 4.1 Considere os dados da Tabela 3.7, referentes ao estudo de Silva
Filho et al. (2005). Neste exemplo, a estatística Q, conforme a expressão (4.1)
é 100; 66 e J = 38. Como Q > 237 ; ao nível de signi…cância de 5%, rejeita-se
a hipótese de homogeneidade entre os estudos na metanálise. O índice H 2 é
dado por H 2 = 2; 72:Como H 2 > 1 temos indícios de heterogeneidade entre os
estudos. Com base em (4.4) temos I 2 = 63%; indicando uma variação moderada
(ver Higgins et al., 2003).
Como Q > J o erro padrão estimado para o logaritmo de H é
ep
b [ln (H)] =
1 ln (Q)
p
2
2Q
ln (J
(2J
1)
3)
=
1 ln (100; 66) ln (38 1)
p
= 0; 04
2 2 (100; 66) [2 (38) 3]
e o intervalo de con…ança 95% para o logaritmo H é
h p
i
exp (ln H 1; 96 ep
b [ln (H)]) = exp ln 2; 72 1; 96(0; 04) ou (1; 51; 1; 79) :
Substituindo esses limites em (4.4), temos o intervalo de con…ança 95% para
I 2 dado por (56; 29% ; 69; 09%) :
4.4
Método de DerSimonian e Laird
A vantagem do método proposto por DerSimonian e Laird (1986) está na possibilidade de estimarmos medidas metanalíticas sem a necessidade de pressupormos que os estudos que compõem a metanálise são homogêneos. Considerando
bj a medida de efeito para o j-ésimo estudo, a medida metanalítica M DL de
DerSimonian e Laird é estimada por
PJ
w b
bM DL = Pj=1 j j :
(4.5)
J
j=1 wj
O peso wj para o j-ésimo estudo é dado por
wj =
1
;
^ + wj 1
2
40
onde ^2 é dado por (4.2) e Q é dado por (4.1). E ainda, wj é o inverso da
variância estimada para bj , bM é a medida metanalítica estimada e J é o número
de estudos contidos na metanálise.
Vamos considerar que ^2 é uma estimativa amostral de 2 , uma medida da
magnitude em que os efeitos de tratamento variam entre os estudos. Notar que
todas as medidas metanalíticas mostradas no Capítulo 3 consideram 2 = 0, ou
seja, assumem que os J estudos envolvidos na metanálise são homogêneos. Se
^2 for menor que zero, consideramos ^2 = 0 e, consequentemente, wj = wj .
Exemplo 4.2 Considere novamente os dados da Tabela 3.7. Nesta metanálise,
o teste Q de Cochran e as estatísticas I 2 e H 2 sugerem a presença de heterogeneidade entre os estudos. Consideraremos ainda a medida metanalítica de
DerSimonian e Laird. Das expressões (4.2) e (4.5), temos
^2 = 0; 03
e
bM DL = 0; 71;
onde a medida de efeito para o j -ésimo estudo é RRj , sendo utilizado em (4.5)
bj = ln RR
dj :
\
Observamos que, neste exemplo, bM DL é próximo de RRM
M H (equação
(3.15)), mesmo na presença de alguma heterogeneidade entre os estudos que
compõem a metanálise.
4.5
Grá…co de L’Abbé
Este grá…co foi sugerido por L’Abbé et al. (1987) como um primeiro estágio
para investigar a heterogeneidade. O grá…co de L’Abbé é um grá…co de dispersão, onde os estudos são representados por círculos de tamanho proporcional
ao tamanho amostral nj . O eixo vertical representa a taxa de evento no grupo
tratamento e o eixo horizontal a taxa de evento no grupo controle. Os pontos
discrepantes representam os estudos que estariam infuenciando a heterogeneidade na metanálise (Song et al. 2001).
Quando L’Abbé propôs este grá…co, ele continha uma linha de igualdade,
ou seja, onde a taxa de evento no grupo tratamento é igual a taxa de evento no
grupo controle, mais duas linhas tracejada, em que uma mostra 25% da redução
relativa de risco em relação ao grupo tratamento, e a outra mostra 50% da
redução relativa de risco. Com o passar do tempo alguns autores propuseram
modi…cações para este grá…co (ver Song et al., 2001 e Xu et al., 2008).
41
0.6
0.4
0.0
0.2
% grupo tratamento
0.8
1.0
4.6. GRÁFICO DE GALBRAITH
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
%grupo placebo
Figura 4.1. Grá…co de L’Abbé para os dados da Tabela 3.7
sobre a e…cácia terapêutica do Interferon Alfa no tratamento
da hepatite crônica pelo vírus B (Silva Filho et al., 2005).
A Figura 4.1 apresenta o grá…co de L’Abbé para os dados da Tabela 3.7. O
eixo vertical mostra a taxa de clareamento do HBV-DNA no grupo que recebeu
a intervenção com o Interferon Alfa (ou seja, d1 =n1 ). O eixo horizontal mostra a
taxa de clareamento de HBV-DNA no grupo placebo (ou seja, d0 =n0 ). Observase que os dados se concentram na parte inferior da linha de igualdade, sugerindo
que o tratamento é superior ao placebo. Os pontos isolados à esquerda do
grá…co representam os estudos que estão contribuindo para a heterogeneidade
na metanálise. Os pontos próximos a linha de igualdade representam os estudos
em que a taxa de evento no grupo tratamento é igual àquela encontrada no
grupo placebo.
4.6
Grá…co de Galbraith
O grá…co de Galbraith (Galbraith, 1988; Xu et al., 2008) é um outro diagrama utilizado para estudar a heterogeneidade entre os estudos que compõem
a metanálise. Seja bj a medida de efeito de cada estudo, com variância e2j ,
j = 1; :::; J. A contribuição de cada estudo para a heterogeneidade é mostrada
em um grá…co de dispersão entre 1=e2j e bj =e2j . Os estudos com maiores pesos
(wj tal que wj 1 = e2j ) tendem a aparecer à direita, enquanto aqueles com pesos
menores tendem a aparecer próximos à origem. O grá…co de Galbraith exibe
ainda uma reta de regressão que passa pela origem, com inclinação correspon-
42
dente à medida metanalítica bM . Essa reta é dada por f (x) = bM x, sendo as
distâncias verticais entre a reta e cada ponto no grá…co interpretadas como as
contribuições de cada estudo à medida de Q (dada pela expressão (4.1)). Isto
torna-se evidente quando observamos que Q pode ser reescrito na forma:
Q =
=
=
PJ
j=1
wj ^j
J
P
1 ^
j
2
j=1 e j
J
P
j=1
e2j
^j
e2j
bM
bM
2
2
bM 1
e2j
!2
:
É usual exibir no grá…co duas outras retas, paralelas à reta f (x) = bM x,
posicionadas a 2 unidades acima e abaixo de f (x) = bM x. Pontos fora do
intervalo entre estas retas adicionais são sugestivos de trazer maior contribuição
à heterogeneidade. Na ausência de heterogeneidade, esperamos que todos os
pontos sejam representados dentro deste intervalo.
Tabela 4.1. Ensaios clínicos controlados com placebo sobre o efeito da
antibioticopro…laxia na histerectomia abdominal eletiva, não radical (Costa e
Krauss-Silva, 2004).
Placebo Tratamento
bj =e2
d j bj = ln OR
dj
Estudo d0 n0 d1
n1
OR
1=e2j
j
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
11
13
3
47
10
2
12
7
16
12
12
20
11
20
20
9
29
16
29
38
22
223
36
42
46
53
50
49
49
53
49
53
53
102
102
124
8
2
1
29
1
1
8
7
6
2
2
9
5
12
10
16
22
8
30
42
25
203
33
68
45
53
50
51
58
63
49
52
54
97
101
134
1,7
10,4
3,8
1,6
12,3
3,4
1,6
1,0
3,5
7,9
9,1
3,6
2,5
2,0
2,7
0,5
1,4
2,3
0,519
2,342
1,332
0,471
2,510
1,209
0,490
0
1,239
2,073
2,206
1,291
0,935
0,703
0,981
-0,714
0,355
0,847
3,155
1,558
0,700
14,884
0,855
0,649
3,777
3,038
3,555
1,585
1,592
4,763
2,942
5,301
4,925
5,084
9,408
4,885
1,638
3,648
0,933
7,016
2,146
0,785
1,851
0
4,403
3,286
3,512
6,150
2,751
3,728
4,831
-3,627
3,342
4,139
4.6. GRÁFICO DE GALBRAITH
43
Exemplo 4.3 Costa e Krauss-Silva (2004) conduziram uma revisão sistemática
com meta-análise da antibioticopro…laxia na histerectomia abdominal. A Tabela
4.1 mostra as taxas de infecção do sítio cirúrgico em 18 ensaios clínicos controlados com placebo sobre o efeito da antibioticopro…laxia na histerectomia abdomd j e e2j dado por (3.7). Uma medida
inal eletiva, não radical. Seja bj = ln OR
metanalítica para o logaritmo do OR é bM = 0; 696. A estatística Q de Cochran
é dada por Q = 31; 2:
O grá…co Galbraith (Figura 4.2) para os dados da Tabela 4.1 mostra que o
estudo 16 é o que mais contribui para Q, ou seja, aquele que traz maior efeito
para a medida de heterogeneidade entre os estudos. De fato, a exclusão deste
estudo na metanálise reduz Q para 20; 4.
Figura 4.2. Grá…co de Galbraith para a metanálise apresentada
por Costa e Krauss-Silva (2004).
44
Capítulo 5
Modelos de regressão em
metanálises
O desenvolvimento de modelos de regressão voltados à metanálise tem despertado o interesse de muitos estatísticos (ver, por exemplo, Villar et al., 2001;
Houwelingen et al., 2002; Sutton e Abrams, 2001; Brockwell e Gordon, 2001;
Whitehead, 2002). São usados essencialmente dois tipos modelos de regressão
em metanálise: os modelos de efeitos …xos e os modelos de efeitos aleatórios. Os
modelos de efeitos …xos assumem a existência de um único efeito de tratamento
e qualquer variabilidade entre os efeitos estimados de tratamentos dos estudos é
completamente devida à variabilidade amostral interna de cada um dos estudos
(Whitehead, 2002; Petitti, 1994; Skrondal e Rabe-Hesketh, 2004). Este pressuposto de homogeneidade entre os estudos é geralmente testado pelo teste Q de
Cochran. Os modelos de efeitos aleatórios, por sua vez, assumem que os estudos
não são homogêneos, havendo alguma variação entre os estudos devida a diferenças entre as respectivas populações e protocolos empregados (por exemplo,
dosagens ou duração do tratamento).
Apresentaremos a seguir modelos de regressão onde a medida de tamanho
de efeito de tratamento é Yj = ln(ORj ). É preferível considerar Yj = ln(ORj ) e
não Yj = ORj , dado que a distribuição dos valores de ln(ORj ) tem a tendência
de ser mais simétrica que a distribuição de ORj . Com alguma adaptação, estes
modelos podem ser utilizados para outras medidas de tamanho de efeito de
tratamento.
5.1
Modelo de efeito …xo
Considere uma metanálise onde J estudos são considerados. Seja Yj o logaritmo
do odds ratio para o j-ésimo estudo e M o odds ratio metanalítico, j = 1; 2; :::; J.
O modelo de efeito …xo é dado por
Yj = ln(ORj ) =
45
M
+ "j ,
(5.1)
46
CAPÍTULO 5. MODELOS DE REGRESSÃO EM METANÁLISES
onde "j são os resíduos do modelo, com distribuição normal com média 0 e
variâncias e2j conhecidas, dadas pela expressão (3.7).
Uma característica deste modelo é que a variância do resíduo não é constante,
como é tradicionalmente assumido nos modelos de regressão, mas admite-se que
cada estudo possui uma medida e2j de variabilidade conhecida. Considerando
"j
N (0; e2j ), temos Yj
N ( M ; e2j ) e a função de verossimilhança L( M ) é
dada por
2
3
J
1
2
X
J
Q
(y
)
2
j
M
5
exp 4
(5.2)
L( M ) =
2 e2j
2
2e
j=1
j
j=1
e o logaritmo de L(
M)
é dado por
3
2
J
J
2
X
1 4X
(y
)
j
M
5:
ln L( M ) =
ln 2 e2j +
2
2 j=1
e
j
j=1
Derivando esta expressão em relação a M e igualando o resultado a zero,
temos que o estimador bM V de máxima verossimilhança de M é dado por
PJ
j=1
bM V =
PJ
j=1
yj
e2j
:
1
e2j
(5.3)
Notar que o estimador de máxima verossimilhança de M é igual ao odds
ratio metanálitico dado pela expressão (3.3), se wj é o inverso da variância da
medida de efeito do j-ésimo estudo (ou seja, wj 1 = e2j ). Sob suposição de
normalidade assintótica temos
2
0
1 13
J
X
1A 7
6
bM V
N 4 M; @
5;
e2
j=1 j
e um intervalo assintótico de con…ança 95% para
bM V
5.2
M
é dado por
1; 96
s
:
PJ
1
j=1 2
ej
Modelo de efeitos aleatórios
O modelo de efeitos aleatórios pode ser escrito da forma
Yj = ln(ORj ) =
M
+
j
+ "j ,
(5.4)
5.2. MODELO DE EFEITOS ALEATÓRIOS
47
onde j são efeitos aleatórios e "j são os resíduos, para j = 1; 2; :::; J. Ao
considerarmos j
N (0; 2 ) e "j
N (0; e2j ), onde j e "j são independentes,
temos Yj
N ( M ; 2 + e2j ). O parâmetro 2 representa a variabilidade entre
os estudos e quanti…ca a heterogeneidade na metanálise. Assumindo que e2j são
quantidades conhecidas, dadas por (3.7), temos que a função de verossimilhança
L( M ; 2 ) é dada por
L(
M;
2
)=
J h
Q
2
2
j=1
e seu logaritmo é
i
+ e2j
1X h
ln 2
2 j=1
1
2
2
exp 4
M;
2
)=
Derivando ln L(
@
@
ln L(
M;
2
M;
2
+ e2j
) em relação a
)=
M
2
J
X
yj
2
j=1
+
M
e2j
M
=
2
2
(yj
2
j=1
i
J
ln L(
J
1X
M)
+ e2j
3
5;
(5.5)
J
2
1 X (yj
M)
:
2
2
2 j=1
+ ej
(5.6)
temos
J
X
j=1
yj
2 + e2
j
M
J
X
j=1
2
1
:
+ e2j
Igualando este resultado a zero, temos que o estimador de máxima verossimilhança bM V de M é dado por
bM V =
J
P
j=1
J
P
yj
b2 + e2j
1
2
2
j=1 b + e j
;
(5.7)
onde b2 será de…nido adiante. Notar que (5.3) e (5.7) são idênticos quando
b2 = 0. Podemos observar também que a expressão (5.7) é igual ao estimador da
medida metanalítica proposta por DerSimonian e Laird (1986). Sob a suposição
de normalidade assintótica (Brockwell e Gordon, 2001), temos
2
0
J
X
6
N 4 M; @
bM V
Derivando ln L(
M;
@
ln L(
@ 2
2
j=1
) em relação a
2
1
1
A
b + e2j
2
2
)=
1X
1
2
2 j=1 ej +
3
7
5:
temos
J
M;
1
J
2
+
1 X (yj
2 j=1
e2j +
2
M)
2:
2
48
Igualando este resultado a zero, temos
J
P
j=1
b2 =
J
P
j=1
Como e2j pode ser superior a yj
2
bM V
yj
e2j + b2
2
e2j
1
e2j + b2
(5.8)
2
2
bM V
o estimador de máxima verossimilhança
:
para um dado j, consideraremos
b2M V
de
2
dado por
0, se b2 0
b2 , caso contrário.
b2M V =
Notar que bM V e b2M V só podem ser obtidos através de um método iterativo
(Brockwell e Gordon, 2001).
M
Hardy e Thompson (1996) propuseram intervalos de con…ança (100%) para
e 2 baseados na estatística de razão de verossimilhança. Considerando
1
0
L
(
)
M
1
2
A <
2 ln @
(1;1
) , ou seja,
L1 bM V
0
1
2
L
(
)
(1;1
)
M
A >
;
ln @ 1
2
L b
MV
1
um intervalo de con…ança
satisfazem a
l1 (
onde l1 (
M)
= l(
2
M ; bM V
100% para
M)
(
l1 bM V
M ))
M
>
é dado pelos valores de
2
(1;1
)
2
M
que
;
é a função de log-verossimilhança para
M
considerando b2M V ( M ) a estimativa de máxima verossimilhança de 2 no ponto
2
)100% de uma distribuição qui-quadrado com
M , e (1;1
) é o percentil (1
um grau de liberdade. Analogamente, um intervalo de con…ança 100% para
2
é dado pelos valores de 2 que satisfazem a
l1
2
l1 b2M V
>
2
(1;1
2
)
;
onde l1 2 = l(bM V 2 ; 2 ) é a função de log-verossimilhança para 2 considerando bM V 2 a estimativa de máxima verossimilhança de M no ponto
2
.
49
Exemplo 5.1 Linde et. al. (2005) conduziram uma metanálise onde foram
analisados 24 ensaios clinicos controlados aleatorizados duplo-cegos, sobre a
e…cácia do …toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtorno depressivo em adultos (Tabela 5.1). Em cada estudo, os indivíduos portadores
de depressão foram aleatoriamente alocados em um grupo que recebeu a intervenção com o Hypericum perforatum ou em outro que recebeu um tratamento
com placebo. O evento de interesse foi a melhora dos sintomas da depressão.
Vamos desconsiderar os estudos de Halama e de Osterheider, que apresentam
valores de d0 ou d1 iguais a zero. A Figura 5.1 mostra um grá…co da função de
log-verossimilhança (5.6), de acordo com valores de M e 2 , onde as estimativas
de máxima verossimilhança se encontram no ponto mais alto da superfície, em
relação ao eixo vertical. A Figura 5.2 representa o per…l para 2 da função de
log-verossimilhança (5.6) considerando M igual à sua estimativa de máxima
verossimilhança (dada por 1; 04).
Tabela 5.1. Estudos sobre a e…cácia do tratamento com Hypericum
perforatum em pacientes com depressão (Linde et al., 2005).
Hypericum Placebo
dj )
Estudo
d1
n1
d0 n0 ln(OR
e2j
Hansgen 1996
35
53
12 54
1,917
0,191
Kalb 2001
23
37
15 35
0,784
0,231
Laakmann 1998
24
49
16 49
0,683
0,174
Lehri 1993
4
25
2
25
0,784
0,841
Schrader 1998
45
80
12 79
1,971
0,149
Shelton 2001
26
98
19 102
0,456
0,117
HDTSG 2002
46
113
56 116
-0,307
0,071
Lecrubier 2002
98
186
80 189
0,417
0,043
Montgomery 2000 55
123
57 124
-0,050
0,065
Phlipp 1999
57
106
22 47
0,279
0,123
Volz 2000
46
70
34 70
0,707
0,120
Witte 1995
34
48
25 49
0,846
0,182
Halama 1991
10
25
0
25
Ho¤mann 1979
19
30
3
30
2,743
0,514
Osterheider 1992
0
22
0
23
Quandt 1993
29
44
3
44
3,274
0,459
Schlich 1987
15
25
3
24
2,351
0,547
Schmidt 1989
10
20
4
20
1,386
0,512
Hubner 1993
14
20
9
20
1,048
0,440
Koing 1993
29
55
31 57
-0,067
0,143
Reh 1992
20
25
11 25
1,627
0,412
Schmidt 1993
20
32
6
33
2,015
0,337
Sommer 1994
28
50
13 55
1,414
0,182
Winkel 2000
34
60
17 59
1,173
0,150
ança
imilh
eross
log v
-30
-35
-40
3
-45
2
-50
var
iânc
ia e 5
ntre
os e
stud
os
log
odd
s ra
tio
0
1
0
10
15
-1
Figura 5.1. Grá…co da função log-verossimilhança
(equação (5.6)), considerando os dados da Tabela 5.1.
-30
-35
log verossimilhança
50
-40
-45
-50
-55
0
5
10
τ
2
15
2
Figura 5.2. Per…l para
da função de log-verossimilhança,
(equação (5.6)) considerando M = 1; 04.
51
Tabela 5.2. Estimativa dos parâmetros
dos modelos de efeito …xo e aleatórios.
2
Modelo
(IC 95%)*
M (IC 95%)*
Efeito …xo
0,707 (0,53; 0,88)
Efeitos aleatórios 1,038 (0,64; 1,43) 0,554 (0,22; 1,35)
* intervalos de con…ança 95%
A estatística do teste Q de Cochran (1954) é dada por Q = 89; 79, o que
leva à rejeição da hipótese nula de homogeneidade entre os estudos (Q > 221 ).
A estatística I 2 é igual a 76; 8%, evidenciando uma grande heterogeneidade entre os estudos. Consequentemente, as estimativas de M obtidas do modelo de
efeito …xo diferem das estimativas do modelo de efeitos aleatórios (ver Tabela
5.2). Observa-se que, se utilizarmos um modelo de efeito …xo, assumindo homogeneidade entre os estudos, temos um odds ratio estimado em e0;707 ' 2; 0,
sugerindo um efeito protetor do Hypericum perforatum em relação aos sintomas
da depressão. O intervalo de con…ança 95% para o odds ratio obtido do modelo
de efeito …xo é dado por (e0;53 ; e0;88 ) ou (1; 70; 2; 41). Como este intervalo de
con…ança não contém o valor 1, temos evidências de que o efeito do …toterápico
é superior ao do placebo. Por outro lado, os modelos de efeitos aleatórios estimam o odds ratio em e1;038 ' 2; 82, com intervalo de con…ança 95% dado por
(1; 90; 4; 18), mostrando que ao assumirmos que os estudos são entre si heterogêneos, o efeito é ainda maior que aquele estimado considerando os estudos
homogêneos. Com base no teste Q de Cochran e na estatística I 2 , podemos
tomar as estimativas obtidas do modelo com efeitos aleatórios como as mais
adequadas à metanálise.
Apresentamos a seguir um programa SAS para o modelo de efeito …xo, considerando os dados da Tabela 5.1. As variâncias (conhecidas) da medida de
efeito de cada estudo devem ser introduzidas no programa SAS em uma variável com nome "est" (não modi…car este nome). No procedimento MIXED, a
função PDATA= na linha PARMS lê os valores da variável "est".
data dados;
input estudo d1 n1 d0 n0;
lnor=log((d1*(n0-d0))/(d0*(n1-d1)));
est=1/d1+1/(n1-d1)+1/d0+1/(n0-d0);
cards;
1
35
53
12
54
2
23
37
15
35
3
24
49
16
49
4
4
25
2
25
5
45
80
12
79
6
26
98
19
102
7
46
113
56
116
8
98
186
80
189
9
55
123
57
124
52
10
57
106
22
47
11
46
70
34
70
12
34
48
25
49
14
19
30
3
30
16
29
44
3
44
17
15
25
3
24
18
10
20
4
20
19
14
20
9
20
20
29
55
31
57
21
20
25
11
25
22
20
32
6
33
23
28
50
13
55
24
34
60
17
59
;
proc mixed method=ml data=dados;
class estudo;
model lnor= /s cl;
repeated / group=estudo;
parms / pdata = dados eqcons = 1 to 22;
run;
A seguir, apresentamos um programa SAS para o modelo de efeitos aleatórios.
As estimativas conhecidas das variâncias da medida de efeito de cada estudo devem ser inseridas na linha "parms".
proc mixed method=ml data=dados;
class estudo;
model lnor= /s cl;
random intercept / subject=estudo s;
repeated / group=estudo;
parms (0.01 to 2.00 by 0.01) (0.1913) (0.2316) (0.1745)
(0.8411) (0.1491) (0.1170) (0.07119) (0.04324)
(0.06536) (0.1234) (0.1206) (0.1825) (0.5139)
(0.4589) (0.5476) (0.5125) (0.4401) (0.1437)
(0.4123) (0.3370) (0.1819) (0.1505)
/ eqcons=2 to 23;
make ’parms’ out=Parmsml;
run;
Uma outra maneira de obter as estimativas de M e 2 utilizando o programa
SAS é a partir do procedimento NLP. Este procedimento oferece um conjunto
de técnicas de otimização para minimizar ou otimizar uma função não linear.
No nosso caso, usamos o procedimento NLP para obter os valores de M e 2
que maximizam a função de log-verossimilhança, denotada por vero nas linhas
abaixo.
5.3. MODELOS COM COVARIÁVEIS
53
proc nlp tech=tr phes cov=2 vardef=n pstderr data=dados;
max vero;
decvar teta tau;
ln1=-0.5*log(2*3.141617*(tau+est));
ln2=-0.5*(lnor-teta)*(lnor-teta)/(tau+est);
ln=ln1+ln2;
vero=sum(ln);
run;
Exemplo 5.2 Considere os dados do Exemplo 3.6, relativos à metanálise apresentada por Lustosa et al. (2008), apresentados na Tabela 3.8. Neste caso, a
medida de tamanho de efeito de tratamento é a diferença entre as médias. A
estatística Q de Cochran é igual a 39; 78, o que leva à rejeição da hipótese nula
de homogeneidade entre os estudos (Q > 24 ). A estatística I 2 é igual a 89; 94%,
evidenciando uma expressiva heterogeneidade entre os estudos desta metanálise.
Tabela 5.3. Estimativas dos parâmetros dos
modelos de efeito …xo e efeitos aleatórios
considerando os dados da Tabela 3.8.
^M (IC95%)
Modelo
^2 (IC95%)
Efeito …xo
4,72 (3,42; 6,03)
Efeitos aleatórios 4,71 (0,98; 8,44) 7,62 (0 ; 19,58)
A Tabela 5.3 exibe as estimativas dos modelos de efeito …xo e efeitos aleatórios
com seus intervalos de con…ança 95%. Observa-se que apesar das estimativas
de M serem próximas segundo os dois modelos, o intervalo de con…ança 95%
para M estimado pelo modelo de efeito aleatório apresentou maior amplitude
que o intervalo de con…ança estimado pelo modelo de efeito …xo.
5.3
Modelos com covariáveis
Se inserirmos uma covariável X no modelo de efeitos …xos, sua forma será
Yj = ln(ORj ) =
0
+
1 xj
+ "j ;
onde xj é uma observação de Xj para o j-ésimo estudo, Yj é o logaritmo do
odds ratio para o j-ésimo estudo, 0 e 1 são parâmetros desconhecidos e "j é
o erro associado ao modelo com distribuição normal com media zero e variância
e2j conhecida dada pela expressão (3.7). Temos então Yj N ( 0 + 1 xj ; e2j ).
A função de verossimilhança L(
L(
0;
1)
=
J
Q
j=1
2 e2j
0;
1
2
1)
é dada por
2
J
X
(yj
exp 4
j=1
0
2e2j
3
2
x
)
1 j 5
(5.9)
54
e seu logaritmo é
J
ln L(
0;
1) =
Derivando ln L(
0;
1)
J
1X
ln 2 e2j
2 j=1
1 X (yj
2 j=1
em relação a
@ ln L(
@
0;
1)
=
0
0,
e2j
temos
J
X
yj
1 xj
0
e2j
j=1
2
1 xj )
0
:
;
e igualando a zero este resultado, temos que o estimador de máxima verossimilhança para 0 é dado por
b =
0
sendo wj 1 = e2j .
Derivando ln L(
^ xj
1
J y
P
j
e2j
j=1
0;
=
J
P
1
2
j=1 e j
1)
@ ln L(
@
1)
b xj
1
wj yj
j=1
J
P
wj
;
j=1
em relação a
0;
J
P
=
1
1
temos
J
X
xj (yj
1 xj )
0
e2j
j=1
Igualando a zero este resultado, temos que o estimador de máxima verossimilhança para 1 é dado por
b =
1
J
P
wj
j=1
!
J
P
j=1
J
P
wj xj yj
j=1
wj xj
!2
!
J
P
wj xj
j=1
J
P
j=1
wj
!
J
P
!
j=1
J
P
j=1
wj x2j
!
wj yj
!
:
Um modelo de efeitos aleatórios que inclui uma covariável com valores observados xj tem a forma
Yj = ln(ORj ) =
0
+
1 xj
+
j
+ "j ;
onde j N (0; 21 (1 xj ) + 22 xj ) e "j N (0; e2j ) se xj é uma variável binária
(assumindo valores 0 e 1). Expressões para b 0 e b 1 são similares às anteriores,
mas agora devemos considerar wj 1 = 21 (1 xj ) + 22 xj + e2j :
5.3. MODELOS COM COVARIÁVEIS
55
Exemplo 5.3 Considere os dados do Exemplo 5.1, referentes à metanálise de
Linde et. al. (2005) sobre ensaios clinicos controlados aleatorizados duplo-cegos
da e…cácia do …toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtorno
depressivo em adultos (Tabela 5.1). Neste trabalho, os estudos foram divididos
segundo dois níveis de severidade da depressão. O primeiro (Hansgen) até o
décimo segundo estudo (Witte) da Tabela 5.1 consideram ensaios clínicos restritos a pacientes com depressão mais severa, ou seja, xj = 0; j = 1; 2; :::; 12. Os
demais estudos (Halama a Winkel) não consideram alguma restrição para o grau
de severidade da depressão dos pacientes, ou seja, xj = 1; j = 13; 14; :::; 22..
A Tabela 5.4 apresenta os resultados do ajuste dos modelos de efeito …xo e
efeitos aleatórios, considerando o nível de restrição (restrito ou não a severidade
da depressão).
Tabela 5.4. Estimativas dos modelos de efeito …xo e
efeitos aleatórios para os dados da Tabela 5.1.
erro
estimativa
p valor
IC 95%
padrão
Modelo de
0,4969
0,0971
<0,01 (0,2943 ; 0,6994)
0
efeito …xo
0,8553
0,1956
<0,01 (0,4472 ; 1,2634)
1
Modelo de
0,6510
0,1973
<0,01 (0,2642 ; 1,0377)
0
efeitos aleatórios
0,9385
0,3609
0,02
(0,2311 ; 1,6459)
1
2
0,3105
0,1818
0,10
1
2
0,5453
0,3722
0,16
2
O modelo de efeito …xo estima o OR para os ensaios clínicos restritos a
pacientes com depressão mais severa em e0;4969 = 1; 64, com um intervalo de
con…ança 95% dado por (e0;2943 = 1; 34; e0;6994 = 2; 01). A um nível de signi…cância de 5%, rejeitamos a hipótese nula H0 : 1 = 0 (p < 0; 01), ou seja,
temos evidências de que o OR metanalítico é diferente entre os dois grupos de
estudos. O OR para os estudos que não consideram alguma restrição para o
grau de severidade da depressão dos pacientes é dado por e0;4969+0;8553 = 3; 87.
Para o ajuste do modelo de efeitos …xos, assumiremos j N (0; 21 (1 xj )+
ou seja, 21 é a variância entre os ensaios clínicos restritos a pacientes com
depressão mais severa e 22 é a variância entre os estudos que não consideram
alguma restrição para o grau de severidade da depressão. O modelo de efeito
…xo estima o OR para os ensaios clínicos restritos a pacientes com depressão
mais severa em e0;651 = 1; 92, e para os demais estudos em e0;651+0;9385 = 4; 9.
2
2 xj ),
56
Capítulo 6
Métodos bayesianos em
metanálise
A origem do método bayesiano é atribuída a Thomas Bayes, um pastor da Igreja
Presbiteriana que viveu entre 1701 e 1761. As idéias centrais surgiram do texto
“An essay towards solving a problem in the doctrine of chances”, publicado em
1763 no periódico The Philosophical Transactions of the Royal Society, onde
Bayes descreve uma técnica usada para estimar a probabilidade de um evento
ocorrer sob uma determinada circunstância, usando uma estimativa “a priori”
da probabilidade de sua ocorrência. Até o início do século XX, o trabalho
de Bayes ainda era ignorado por muitos estatísticos. A ausência de recursos
computacionais exigidos pelas aplicações dos métodos bayesianos fez com que
somente a partir da segunda metade do século XX estas idéias encontrasse um
espaço na pesquisa cientí…ca. Atualmente, a aplicação de métodos bayesianos
nas diversas áreas do conhecimento é facilitada por programas de computador
especí…cos, como o WinBUGS, voltado a algoritmos Monte Carlo em cadeia de
Markov (Lunn et al., 2000). O uso de métodos bayesianos em ensaios clínicos é
discutido por Louis (2005) e Goodman (2005).
Segundo Pereira (1995), o método bayesiano considera dois tipos de informação: a proveniente do conhecimento do cientista e aquela contida em dados
observados. Enquanto o método clássico (ou “frequentista”) utiliza somente
estes dados observados, a “evidência experimental”, o método bayesiano representa a opinião do cientista por uma distribuição de probabilidades que será
calibrada pela observação dos dados. A informação vinda do conhecimento
do cientista é chamada de “a priori ”, enquanto que a informação já calibrada
pela observação dos dados é a chamada “a posteriori ”. A escolha da informação a priori pode basear-se em pesquisas anteriores ou no conhecimento que
o pesquisador acumulou ao longo de sua vida pro…ssional. Em outras situações
não existe uma base objetiva para a escolha da informação a priori, sendo esta
determinada exclusivamente pela expectativa subjetiva do pesquisador, que estaria transmitindo seu “sentimento” ao modelo probabilístico que representa
57
58
CAPÍTULO 6. MÉTODOS BAYESIANOS EM METANÁLISE
esta distribuição.
Enquanto o método da máxima verossimilhança considera os parâmetros
de um modelo como constantes desconhecidas, o método bayesiano entende
o parâmetro ' como uma variável aleatória que obedece a uma determinada
função densidade de probabilidade. A informação a priori para um parâmetro
' de interesse é então representada por um modelo probabilístico, cuja distribuição é denotada por ('). Por exemplo, se ' é uma porcentagem, tal que
' 2 [0; 1], podemos especi…car que (') tem distribuição beta com parâmetros
a e b. Como o parâmetro de interesse é ', então a e b são denominados hiperparâmetros, e geralmente são valores …xados pelo pesquisador. Temos então
(') =
1
'a
B(a; b)
1
(1
b 1
')
para 0 < ' < 1, onde a > 0, b > 0 e B(a; b) é a função beta dada por
R1 a 1
b 1
'
(1 ')
d'. Supondo que em uma amostra aleatória tamanho n ob0
servamos z eventos, de…nimos a variável aleatória Z tal que
(Z = z j ') =
n z
' (1
z
n z
')
If0;1;2;:::;ng (z):
Assim, (Z = z j ') representa a distribuição dos dados amostrais. O teorema de Bayes diz que
ou seja,
(' j Z = z) = R
(' j Z = z)
=
(Z = z j ') (')
;
(Z = z j ') (') d'
n z+a 1
n z+b
'
(1 ')
z
R1 n
n
'z+a 1 (1 ')
0
z
1
(6.1)
I(0;1) (')
z+b 1
d'
n z+b 1
=
'z+a 1 (1 ')
I(0;1) ('):
B (z + a; n z + b)
Observamos que (' j Z = z) segue uma distribuição beta, com parâmetros
z+a e n z+b. A partir desta distribuição a posteriori são produzidas inferências
para o parâmetro '. Uma estimativa de ' pode ser obtida pela média ou pela
mediana da distribuição a posteriori. Com a e b conhecidos, uma estimativa
bayesiana de ' obtida pela média de ' j Z = z é obtida por
'
b bayes =
a+z
;
a+b+n
dado que ' j Z = z
Beta (z + a; n z + b). A distribuição a posteriori
fornecida pelo método bayesiano permite estimar o chamado intervalo de credibilidade, através dos percentis de ' j Z = z. Esta medida é similar ao intervalo
59
de con…ança gerado pelo método clássico, onde um intervalo com coe…ciente de
95% signi…ca que se o experimento fosse repetido um número grande de vezes,
de cada 100 destas repetições, aproximadamente 95 produziriam um intervalo
que contém o verdadeiro (e desconhecido) valor do parâmetro estimado. Por
sua vez, o intervalo de credibilidade 95% é um intervalo em que se estima que
há uma chance de 95% do verdadeiro valor do parâmetro estimado estar nele
contido.
O denominador da expressão (6.1), dado por
Z
(Z = z j ') (') d'
é chamado fator de normalização. Considerando a distribuição dos dados amostrais
dada pela função de verossimilhança, genericamente denotada por L (Z j '),
temos a expressão genérica para o teorema de Bayes dada por
(' j z) / L (z j ') (') ;
considerando o fator de normalização constante e z o vetor de observações
amostrais. O fato de (' j z) nem sempre possuir uma forma analítica pode
ser um grande obstáculo nas aplicações do método bayesiano. Isto é comum
em situações multidimensionais, onde desejamos estimar vários parâmetros de
interesse. Uma maneira de garantir que a posteriori tenha uma forma conhecida
é a especi…cação da chamada priori conjugada, ou seja, a escolha de uma distribuição (') que tem por propriedade trazer do produto L (z j ') (') uma
posteriori (' j z) com distribuição pertencente à mesma família de ('). No
exemplo anterior, vimos que os dados amostrais têm distribuição binomial, e,
ao assumirmos uma distribuição a priori beta, a distribuição a posteriori para
o parâmetro de interesse também possui distribuição beta.
Uma distribuição a priori não informativa é aquela que tem por intenção
trazer pouco poder explanatório ao parâmetro desconhecido de interesse. É
muitas vezes utilizada nas situações onde o pesquisador dispõe de nenhum ou
pouco conhecimento em relação ao parâmetro de interesse. Uma propriedade
importante de uma distribuição a priori não informativa é não ser variante a
transformações (ver, por exemplo, Gill, 2007). No exemplo anterior, a distribuição uniforme não possui esta propriedade, dado que transformações resultam em expressões que não são uniformes e acaba assim perdendo o “senso
de não informação” sugerido pela sua característica original de que todos os
valores no intervalo são equiprováveis. Uma solução é o uso da chamada priori
de Je¤ reys (Je¤reys, 1961), dada por
(') =
EZj'
1
2
@2
ln f (z j ')
@'2
1
:
1
1
No exemplo anterior, temos (') / ' 2 1 (1 ') 2 , ou seja, a priori de
Je¤reys segue uma distribuição Beta(0; 5; 0; 5). Ver em Box e Tiao (1973, p.25)
outras vantagens do uso desta distribuição a priori.
60
Em algumas situações, não queremos estimar um parâmetro ', mas um vetor
' = ('1 ; '2 ; :::; 'k ) de k parâmetros. Sendo estes parâmetros independentes, a
informação a priori (') para ' é dada por (') = ('1 )
('2 ) :::
('k ),
onde cada parâmetro não possui necessariamente a mesma distribuição. Sendo
t = ft1 ; t2 ; :::; tn g observações de uma amostra aleatória T = fT1 ; T2 ; :::; Tn g
tamanho n, a distribuição a posteriori para ' é dada por
('jT = t) = ('1 ; '2 ; :::; 'k jT = t) / L(') ('):
Como esta distribuição é escrita em função de um conjunto de parâmetros, é
denominada distribuição a posteriori conjunta para '. Para podermos fazer
inferências sobre cada parâmetro '1 ; '2 ; :::; 'k , precisamos das distribuições
('1 jT = t); ('2 jT = t); :::; ('k jT = t). Estas distribuições são chamadas
de distribuições a posteriori marginais para '1 , '2 ; :::; 'k , e são obtidas por
métodos de integração:
Z
Z Z
:::
('1 ; '2 ; :::; 'k jT = t)d'2 d'3 :::; d'k ;
('1 jT = t) =
'k
'2 '3
Z
Z Z
:::
('1 ; '2 ; :::; 'k jT = t)d'1 d'3 :::; d'k ;
('2 jT = t) =
:::
('k jT
= t) =
'1
Z
'1
'3
Z
'2
'k
:::
Z
'k
('1 ; '2 ; :::; 'k
1
1 jT
= t)d'1 d'2 :::; d'k
1:
No entanto, nem sempre é fácil resolver estas integrais. Uma solução é o
uso de métodos numéricos ou de métodos de aproximações, como o método de
Laplace (ver, por exemplo, Tierney e Kadane, 1986, ou Wong e Li, 1992). Uma
outra solução consiste em simular as distribuições marginais através dos chamados métodos Monte Carlo (Metropolis e Ulam, 1949). Assim, por exemplo, '1
pode ser estimado pela média dos valores simulados para a distribuição marginal
('1 jT = t).
Mais especi…camente, estas distribuições marginais são obtidas pelo chamado método Monte Carlo via cadeias de Markov (abreviado por MCMC, de
Markov chain Monte Carlo). Para a compreensão do conceito de cadeia de
Markov, seja J um conjunto arbitrário, por exemplo, o conjunto dos números
inteiros f0; 1; 2; 3; :::g. Sejam T(0) ; T(1) ; T(2) , ..., variáveis aleatórias, sendo que
T = fT(j) ; j 2 Jg denota a família destas variáveis aleatórias. Tal família de
variáveis é chamada de processo estocástico, se estas variáveis aleatórias são
de…nidas em um mesmo espaço de probabilidades. Os valores de T(j) são comumente chamados de estados, sendo que as variáveis aleatórias da seqüência
T(0) ; T(1) ; T(2) , ..., assumem valores dentro de um conjunto enumerável K chamado de espaço dos estados. Um processo T é uma cadeia de Markov se o seu
i-ésimo estado (i 2 J) é dependente apenas do seu estado imediatamente anterior, mas independe de todos os demais estados anteriores. Matematicamente
falando,
P (T(i) = kjT(0) ; T(1) ; T(2) ; :::; T(i
1) )
= P (T(i) = kjT(i
1) );
61
para algum i 1 e k 2 K. Uma cadeia de Markov é assim representada por uma
série de variáveis aleatórias cujos estados movem-se sem possuir uma “memória”
dos estados anteriores. O método MCMC consiste então em simular uma variável aleatória através de uma cadeia de Markov, cuja distribuição assintoticamente se aproxima das distribuições ('1 jT = t); ('2 jT = t); :::; ('k jT = t).
Dentre os métodos MCMC utilizados com este propósito, dois são mais
usuais: os amostradores de Gibbs (introduzidos por Geman e Geman (1984)) e o
algoritmo de Metropolis-Hastings. Ambos métodos consistem em gerar amostras
para '1 jT = t, '2 jT = t, ..., 'k jT = t a partir das distribuições condicionais
('1 j'2 ; '3 ; :::; 'k ; T = t), ('2 j'1 ; '3 ; :::; 'k ; T = t), ..., ('k j'1 ; '2 ; :::; 'k 1 ;
T = t), que podem ser escritas a partir da distribuição a posteriori conjunta
('jT = t). Quando estas distribuições condicionais possuem uma forma conhecida, os amostradores de Gibbs são obtidos por um algoritmo da forma:
(i) estabelecemos valores iniciais '(0) para cada parâmetro de ', os chamados
“chutes iniciais”;
(ii) estabelecemos um número N de ciclos (os estados da cadeia de Markov),
e, para i = 1; :::; N; seguem iterativamente os passos (iii) a (vi):
(i)
(i 1)
; '3
(i)
(i)
(i 1)
(i)
(i)
(i)
(iii) geramos um valor '1 de ('1 j'2
(i 1)
(iv) geramos um valor '2 de ('2 j'1 ; '3
(i 1)
; :::; 'k
(i 1)
; :::; 'k
(i 1)
(v) geramos um valor '3 de ('3 j'1 ; '2 ; :::; '4
; T = t);
; T = t);
(i 1)
; :::; 'k
; T = t);
e assim por diante, até
(vi)
(i)
'k
(i)
(i)
(i)
de ('k j'1 ; '2 ; :::; 'k
1; T
= t).
(d)
(d)
(d)
Após um número d relativamente grande de iterações, temos ('1 ; '2 ; '3 ;
(d)
:::; 'k ). Sob algumas condições, Geman e Geman (1984) mostraram que:
(d)
(d)
(d)
(d)
(a) ('1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k ) converge em distribuição para ('1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k );
(d)
(d)
(d)
(d)
(b) a densidade conjunta de ('1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k ) converge para a “verdadeira” densidade conjunta com uma taxa geométrica d; e
(c) para alguma função G de '1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k com esperança existente,
d
1 X (l) (l) (l)
(l) q:c:
('1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k ) ! E(G('1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k )):
lim
d!1 d
l=1
Este último resultado é chamado de teorema ergódico (Gelfand e Smith,
q:c:
1990), onde a notação Zd ! Z denota que Zd converge quase certamente
a Z, ou seja, lim P (Zd = Z) = 1. Assim, a partir destes resultados, N ciclos
d!1
produzem N valores ('1 (i); '2 (i); '3 (i); :::; 'k (i)), i = 1; :::; N , onde a densidade
dos valores gerados para '1 (i); '2 (i); '3 (i); :::; 'k (i) estimam respectivamente as
densidades '1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k .
62
6.1
Modelo bayesiano de efeito …xo
Considerando o modelo (5.1), assumiremos uma distribuição normal a priori
para M ; ou seja ( M )
N a; b2 ; com a e b conhecidos. A distribuição
a posteriori para M é proporcional ao produto L ( M ) ( M ), onde L ( M ) é
dado por (5.2), ou seja,
3
2
"
#
J
2
2
X
(
a)
(y
)
M
j
M
2
5 exp
4
M j a; b; e ; y / exp
2b2
2e2j
j=1
2
0
12 3
J y
P
a
j
0
1
6
J
2 + b2 C 7
B
6 1 X
j=1 e j
1
1
B
C 7
@
AB M
/ exp 6
C 7;
2
6 2
2
J
P 1
b
@
1 A 7
e
5
4
j=1 j
2
b2
j=1 e j
onde y = (y1 ; y2 ; :::; yJ ) e e 2 = (e21 ; e22 ; :::; e2J ): Assim,
0 J
P yj
a
B j=1 e2 + b2
1
B
j
2
NB J
; J
M j a; b; e ; y
@P 1
1 P
1
2
b2 j=1 e2j
j=1 e j
O estimador bayesiano de
M
1
C
C
C:
1 A
b2
é dado pela média a posteriori
bBayes
J y
P
a
j
2 + b2
j=1 e j
:
= J
P 1
1
2
b2
j=1 e j
(6.2)
Notar que quando b tende ao in…nito, estimador bayesiano bBayes torna-se
próximo ao estimador de máxima verossimilhança (5.3).
6.2
Modelo bayesiano de efeitos aleatórios
Considerando o modelo (5.4), seja j = M + j . Assim, Yj = j + "j , e
considerando j
N 0; 2 e Yj
N ( M ; 2 + e2j ), para j = 1; 2; :::; J. Seja
d j ): Para o
= ( 1 ; 2 ; :::; J ) 0 um vetor de efeitos aleatórios, tal que ^ j = ln(OR
j-ésimo estudo, temos ^
N
; e2 . Considerando conhecidas as variâncias
j
j
j
e2j ; a distribuição dos dados y = (y1 ; y2 ; :::; yJ ) observados é
8
9
2
>
>
^
J
< X
=
j
j
f (y j ) / exp
:
>
>
2e2j
: j=1
;
6.2. MODELO BAYESIANO DE EFEITOS ALEATÓRIOS
Considerando
para é
1;
j
M;
2 ; :::;
2
63
independentes, a distribuição conjunta a priori
J
= exp
8
J
< X
:
M
j
2
j=1
9
2=
p
;
2
J
1
Do teorema de Bayes, a distribuição a posteriori para
:
2
2
para
M
e
2
…xos
é
j y;
2
M;
/ f (y j
2
)
j M;
8
>
^
J
<X
j
6 1
/ 4
exp
>
2
: j=1
ou seja,
j
j y;
2
M ; ej ;
2
2^
N
Assim, um estimador bayesiano de
b
=
2
j
+
e2j
J
X
M
j
2
j=1
2
j + ej M
e2j + 2
j,
2^
j Bayes
2
;
e2j
2
2
+ e2j
!
93
2>
=
7
5;
>
;
:
(6.3)
dado pela média a posteriori, é
2
j + ej M
2
ej + 2
:
Notar que, se 2 = 0; o estimador bayesiano de j é igual a M para todos os
estudos que compõem a metanálise, levando a uma situação em que os estudos
são necessariamente homogêneos.
Assumiremos uma distribuição normal a priori para M ; ou seja ( M )
N a; b2 ; com a e b conhecidos. Sendo a distribuição a posteriori para M
proporcional a L( M ; 2 ) ( M ), temos
3
2
"
#
J
2
2
X
(y
)
1
(
a)
j
M
M
2
2
5 exp
; e ; y / exp 4
M j a; b;
2 + e2
2 j=1
2b2
j
2
0
12 3
J
P
yj
a
0
1
+ 2C 7
6
J
B
2 + e2
b C 7
6 1 X
j=1
1
1
B
j
@
AB M
/ exp 6
C 7;
2
6 2
2
J
2+e
P
b
@
1
1 A 7
4
5
j
j=1
2 + e2
b2
j=1
j
onde e 2 = (e21 ; :::; e2J ), ou seja, para um 2 …xo,
0 J
P
a
yj
B j=1 2 + e2 + b2
B
j
2
; e 2; y N B J
; J
M j a; b;
@P
1
1 P
2 + e2
b2 j=1
j=1
j
1
1
2 + e2
j
1
C
C
C:
1 A
b2
(6.4)
64
O estimador bayesiano de
M
é então dado pela média a posteriori
J
P
j=1
bBayes =
J
P
j=1
2
yj
a
+ 2
b
+ e2j
1
2 + e2
j
1
b2
:
Notar quando b tende ao in…nito, o estimador bayesiano bBayes torna-se
igual ao estimador de máxima verossimilhança (5.7). E ainda, se 2 = 0; bBayes
torna-se igual ao estimador bayesiano (6.2) obtido do modelo de efeitos …xos.
Se assumirmos uma distribuição a priori gama inversa (GI) para
GI (c; d) ; c e d conhecidos, temos
2
(c+1)
2
/
d
exp
2
j y; ;
M
/ f (y j
J
2
2
/
)
j
para um
2
2
2
0
2
2
M
j
2
39
d 5=
+ 2
;
1
2
J
J X
GI @c + ;
2 j=1
M
M
j
j=1
j c; d; y; ;
…xo é
M
2
8 2
J
<
X
(c+1)
4
exp
:
ou seja,
2
M;
2
2
;
:
2
A distribuição condicional a posteriori para
2
+ dA :
(6.5)
Assim, as distribuições condicionais para o algoritmo de amostradores de
Gibbs (Casella e George, 1992) são dadas por (6.4), (6.3) e (6.5).
Se assumirmos uma distribuição a priori uniforme para
(c; d) ; c e d conhecidos, temos
2
=
1
d
c
2
I(c;d)
A distribuição condicional a posteriori para
2
j y; ;
M
/ f (y j
/
2
j M; 2
8 2
J
<
X
4
exp
:
2
j=1
;
2
U nif orme
:
para um
M
…xo é
2
)
J
2
2
2
M
j
2
2
39
=
5
;
1
2
d
c
I(c;d)
2
:
Notar que, assumindo c = 0 e d ! 1; temos
0
J
X
J
2
1;
j c; d; y; ; M GI @
2
j=1
2
M
j
2
65
1
A:
Exemplo 6.1 Considerar os dados da Tabela 5.1, referentes à metanálise de
Linde et al. (2005). Vamos desconsiderar os estudos de Halama e Osterheider,
que apresentam valores de d0 .ou d1 iguais a zero.
Tabela 6.1. Estimativas dos parâmetros dos
modelos bayesianos de efeito …xo e aleatórios
2
Modelo
(IC 95%)*
M (IC 95%)*
Efeito …xo
0,707 (0,54; 0,87)
* intervalos de credibilidade 95%
A Tabela 6.1 apresenta estimativas bayesianas para os parâmetros dos modelos de efeito …xo e efeitos aleatórios. Notamos que estas estimativas são próximas àquelas obtidas pelos modelos frequentistas, cujos resutados são exibidos
na Tabela 5.2. Nesta análise bayesiana, foram geradas a partir do algoritmo
de amostradores de Gibbs 105.000 amostras para cada parâmetro de interesse
em saltos tamanho 10 para a obtenção de observações independentes, sendo as
5.000 amostras descartadas para evitar algum efeito dos valores iniciais (burn-in
samples). Foi considerada uma distribuição a priori não informativa normal com
média 0 e variância bastante grande para M , e gama inversa para 2 com ambos
hiperparâmetros iguais a 0; 001. Os modelos Bayesianos foram implementados
no programa WinBUGS (Lunn et al., 2000).
Conduzimos uma rápida análise da sensibilidade do modelo bayesiano de
efeitos aleatórios à especi…cação da distribuição a priori para 2 . Considerando
a priori 2 U nif orme(0; 10), temos o odds ratio estimado em 2,81 e 2 estimado em 0,536 com intervalo de credibilidade 95% dado por (0,19;1,13). Considerando a priori 2
U nif orme(0; 50), o odds ratio é estimado em 2,82 e
2
estimado em 0,534 com intervalo de credibilidade 95% dado por (0,19;1,14).
Considerando a priori 2
GI(3; 1) (ver motivação em Smith et al., 1995),
temos o odds ratio estimado em 2,84 e 2 estimado em 0,541 com intervalo de
credibilidade 95% dado por (0,24;1,06). Observamos então que as estimativas
Bayesianas de e M e de 2 possuem baixa sensibilidade à especi…cação de 2 em
relação a estes ajustes
A seguir, listamos os programas WinBUGS para os modelos bayesianos de
efeitos …xos e aleatórios, considerando os dados de Linde et al. (2005).
66
# Programa WinBUGS para o modelo de efeitos fixos
model{
for (i in 1: N)
{
y[i] dnorm(teta,omega[i])
omega[i] <- 1/sigma[i]
}
teta
dnorm(0,.001)
}
list(sigma = c(0.19127, 0.23157, 0.17447, 0.84110, 0.14905,
0.11703, 0.07119, 0.04324, 0.06536, 0.12341, 0.12060,
0.18251, 0.51391, 0.45887, 0.54762, 0.51250, 0.44012,
0.14366, 0.41234, 0.33704, 0.18190, 0.15051),
y =c(1.91774,
0.78412, 0.68310, 0.78412, 1.97110, 0.45583, -0.30706,
0.41695, -0.05053, 0.27906, 0.70775, 0.84648, 2.74377,
3.27421, 2.35138, 1.38629, 1.04797,-0.06669, 1.62746,
2.01490, 1.41388, 1.17272), N=22)
# Programa WinBUGS para o modelo de efeitos aleatórios
model {
for (j in 1: J)
{
lnor[ j ]
dnorm ( teta [ j ], a [ j ])
teta [ j ]
dnorm ( mu, prec.sigma)
a[ j ] <- 1/varor[ j ]
}
mu
dnorm (0,0.001)
prec.sigma
dgamma(0.001,0.001)
sigma2 <- 1/prec.sigma
or <- exp(mu)
}
list(varor = c(0.19127, 0.23157, 0.17447, 0.84110, 0.14905,
0.11703, 0.07119, 0.04324, 0.06536, 0.12341, 0.12060,
0.18251, 0.51391, 0.45887, 0.54762, 0.51250, 0.44012,
0.14366, 0.41234, 0.33704, 0.18190, 0.15051), lnor =
c(1.91774, 0.78412, 0.68310, 0.78412, 1.97110, 0.45583,
-0.30706, 0.41695, -0.05053, 0.27906, 0.70775, 0.84648,
2.74377, 3.27421, 2.35138, 1.38629, 1.04797,-0.06669,
1.62746, 2.01490, 1.41388, 1.17272), J=22)
list(mu=1, prec.sigma=1, teta=c(0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0,
0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0))
67
Exemplo 6.2 Considerando os dados do Exemplo 3.6, relativos à metanálise
apresentada por Lustosa et al. (2008), apresentados na Tabela 3.8, adaptamos
o modelo bayesiano para a estimação de diferenças entre médias. Os resultados
são exibidos na Tabela 6.2, considerando distribuições a priori não informativas para os parâmetros. Observar que os resultados encontrados são próximos
àqueles obtidos do modelo frequentista (Tabela 5.3).
Tabela 6.2. Estimativas bayesianas dos parâmetros
dos modelos de efeito …xo e aleatórios, referentes
aos dados da Tabela 3.8.
2
Modelo
(IC 95%)*
M (IC 95%)*
Efeito …xo
4,718 (3,794; 5,641)
* intervalos de credibilidade 95%
68
Capítulo 7
O viés de publicação
O viés de publicação é o efeito que uma espécie de favorecimento às pesquisas
com resultados positivos exece sobre os resultados de uma metanálise. Em
outras palavras, trabalhos cientí…cos cujos resultados con…rmem as expectativas dos pesquisadores ou dos patrocinadores do estudo teriam maior chance
de sucesso em ter seus resultados publicados (Caramelli, 2006). Se os estudos
sem resultados positivos não são publicados nos periódicos, estarão ausentes das
metanálises, que estimarão então medidas metanalíticas evidenciando resultados
inadequadamente mais otimistas de uma intervenção.
Ferramentas usuais na detecção do viés de publicação são o grá…co do funil
(Egger et al., 1997) e os testes de Begg (Begg e Mazumdar, 1994) e de Egger
(Egger et al., 1997).
7.1
Grá…co do funil
O grá…co do funil (funnel plot) é uma ferramenta simples e bastante utilizada
para a detecção de viés de publicação (Egger et al., 1997; Terrin et al. 2005).
Tem esse nome pela disposição dos pontos que representam os estudos de uma
metanálise em um grá…co de dispersão tem a aparência de um funil invertido, nas
situações onde o viés de publicação é ausente. O grá…co do funil traz no eixo das
abscissas as medidas de efeito estimadas para cada um dos estudos que compõem
a metanálise na escala logarítmica, e no eixo das ordenadas o respectivo peso de
cada estudo ou o tamanho amostral (Leandro, 2005). Quando o grá…co exibe
uma disposição assimétrica de pontos, há evidências de que o viés de publicação
está presente na metanálise (Egger et al., 1997).
A Figura 7.1 mostra grá…cos do funil para os dados da metanálise de Costa
e Krauss-Silva (2004) sobre o efeito da antibioticopro…laxia na histerectomia
abdominal (Exemplo 4.3) e da metanálise de Linde et. al. (2005) sobre a e…cácia
do …toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtorno depressivo
em adultos (Exemplo 5.1).
69
70
CAPÍTULO 7. O VIÉS DE PUBLICAÇÃO
Figura 7.1. À esquerda, grá…co do funil para a metanálise de
Costa e Krauss-Silva (2004), e à direita, para a metanálise de
Linde et. al. (2005).
Observa-se que os grá…cos do funil para os dados da metanálises de Costa
e Krauss-Silva (2004) e de Linde et al. (2005) não mostram uma disposição
simétrica dos pontos, o que sugere que algum efeito do viés de publicação esteja
presente nos dois trabalhos.
Egger et al. (1997) apontam que a heterogeneidade entre os estudos e outros
tipos de vieses também podem ser responsáveis por uma assimetria na disposição
dos pontos no grá…co do funil.
7.2
Teste de Begg
O grá…co do funil pode oferecer um processo bastante subjetivo de avaliação do
viés de publicação, dado que diferentes observadores podem obter conclusões
distintas. Begg e Mazumdar (1994) buscaram um diagnóstico mais formal para
o viés de publicação, com base no coe…ciente de correlação de postos de Kendall
(1938) calculado entre as medidas de tamanho de efeito de tratamento e suas
variâncias. Sejam (bj ; e2j ); j = 1; 2; :::; J; as estimativas de tamanho de efeito de
tratamento e as suas respectivas variâncias conhecidas. Em um primeiro passo,
as medidas bj são padronizadas como
onde
b =
j
bj
bM =
bM
ej
J b
P
j
j=1
e2j
J
P
1
2
j=1 e j
;
7.2. TESTE DE BEGG
71
é a medida metanalítica estimada e
ej
2
= e2j
1
J
P
j=1
1
e2j
é a variância de bj bM . O passo seguinte envolve o cálculo do coe…ciente
de correlação de Kendall entre bj e as respectivas variâncias e2j . Coe…cientes
signi…cativos evidenciam a presença do viés de publicação. Sejam b ; e2 e
j
b ; e2 pares de observações. Se J
i
i
i > j; temos J(J
j
1)=2 possíveis pares.
Em um dado par, se bj bi tem o mesmo sinal que
e2i , dizemos que este
par é concordante, caso contrário, dizemos que ele é discordante. Na ausência
de empates (ties), P é o número de pares concordantes, e Q é o número de pares
discordantes, tal que P + Q = J(J 1)=2. O coe…ciente de correlação K de
postos de Kendall é estimado por
e2j
bK = rK = 2
P Q
:
J(J 1)
Observamos que 1 rK 1, sendo que rK = 1 quando todos os pares são
concordantes e rK = 1 quando todos os pares são discordantes.
Na ausência de empates, Begg e Mazumdar (1994) utilizam a expressão
K=r
P
J(J
Q
1)(2J + 5)
18
como uma estatística de teste. Considerando verdadeira a hipótese nula H0 :
K = 0, K segue assintoticamente uma distribuição normal padrão. Em caso
de empates, correções devem ser aplicadas a esta estatística.
Exemplo 7.1 Dekker et al (2006) publicaram uma metanálise com o objetivo primário de investigar o efeito do uso pro…lático dos fatores de estimulação hematopoiéticos de colônias após transplante de células tronco alogênicas e autólogas em reduzir infecções. Resultados de J = 10 ensaios controlados incluídos nesta metanálise são descritos na Tabela 7.1, onde a variância
d é dada pelo método de Woolf.
e2j = vd
ar(ln OR)
72
Tabela 7.1. Resultados dos estudos
Tratamento
Estudo
d1
n1
Nemunaitis 1991
11
65
De Witte 1992
13
29
Gorin 1992
16
41
Linch 1993
17
23
Gisselbrecht 1994 142
152
Spitzer 1994
2
19
Nemunaitis 1995
34
53
Trigg 2000
10
17
Przepiorka 2001
10
21
Schmitz 2004
66
98
da metanálise de Dekker et al. (2006).
Controle
d
d
d0
n0
OR
ln OR
e2j
19
63 0,47 -0,7513 0,1477
15
28 0,70 -0,3507 0,1580
22
47 0,73 -0,3185 0,1080
22
25 0,39 -0,9510 0,2709
136 146 1,04 0,0432
0,0144
1
18 2,00 0,6931
1,5
51
56 0,18 -1,7405 0,1964
10
18 1,14 0,1335
0,1821
10
21 1,00 0
0,2
86
94 0,19 -1,6510 0,1205
O teste de Begg pode ser facilmente obtido no programa R, onde a função
cor.test() estima o coe…ciente de correlação de Kendall. Sejam as linhas a
seguir.
d1
<- c(11,13,16,17,142,2,34,10,10,66)
n1
<- c(65,29,41,23,152,19,53,17,21,98)
d0
<- c(19,15,22,22,136,1,51,10,10,86)
n0
<- c(63,28,47,25,146,18,56,18,21,94)
OR
<- d1*(n0-d0)/(d0*(n1-d1))
theta
<- log(OR)
var
<- 1/d1+1/(n0-d0)+1/d0+1/(n1-d1)
w
<- 1/var
thetaM <- sum(theta*w)/sum(w)
sigma2K <- var-1/sum(w)
thetaK <-(theta-thetaM)/sqrt(sigma2K)
cor.test(thetaK,var,method="kendall")
O coe…ciente de correlação de Kendall é estimado em rK = 0; 24; com p valor
de 0; 38, evidenciando ausência de viés de publicação.
Os dados da metanálise de Costa e Krauss-Silva (2004) sobre o efeito da
antibioticopro…laxia na histerectomia abdominal (exemplo 4.3) apresentam um
coe…ciente de correlação de Kendall estimado em rK = 0; 39 (p = 0; 03), enquanto os dados da metanálise de Linde et. al. (2005) sobre a e…cácia do
…toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtorno depressivo em
adultos (Exemplo 5.1) apresentam um coe…ciente estimado em rK = 0; 47
(p < 0; 01), sugerindo algum efeito do viés de publicação sobre os resultados
de ambas metanálises.
7.3. TESTE DE EGGER
7.3
73
Teste de Egger
Sejam (bj ; e2j ); j = 1; 2; :::; J; as estimativas de tamanho de efeito de tratamento
e as suas respectivas variâncias conhecidas. Em um primeiro passo, as medidas
bj são padronizadas como
b
b = qj :
j
e2j
Sendo
1
sj 1 = q
e2j
e
wj =
1
;
e2j
um modelo de regressão linear baseado na expressão
b =
j
+ sj 1
com pesos wj é ajustado. Um desvio signi…cativo de b do valor 0 é interpretado
como uma evidência da assimetria em um grá…co do funil e, consequentemente,
um idicador da presença do viés de publicação. O teste de Egger pode ser facilmente obtido no programa R, substituindo as duas últimas linhas da sequência
de comandos apresentadas para o teste de Begg (Seção 7.2) por:
thetaK <- theta/sqrt(var)
sinv <- 1/sqrt(var)
summary(lm(thetaK ~sinv, weights = w))
Considerando os dados do Exemplo (7.1), as estimativas de
sentadas na Tabela 7.2.
e
são apre-
Tabela 7.2. Ajuste do modelo de regressão com pesos wj .
Parâmetro Estimativa Erro padrão t valor p valor
1,683
2,619
0,643
0,538
-1,515
1,272
-1,191
0,268
Observa-se um p valor de 0,538 para a signi…cância do parâmetro
evidencia a ausência do viés de publicação.
, o que
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