6 leucemia linfoblástica aguda em crianças

Transcrição

Robson Caires Viana*
Melber Ribeiro Gonçalves**
André Luís Vivas de Almeida***
Jéssica Bomfim de Almeida****
Caline Novais Teixeira Oliveira*****
Cláudio Lima Souza******
Márcio Vasconcelos Oliveira*******
artigo de revisão
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA EM
CRIANÇAS COM SÍNDROME DE DOWN:
uma revisão da literatura sobre os aspectos
biológicos e genéticos
RESUMO
Crianças com síndrome de Down (SD) são mais propensas a
desenvolver desordens hematopoiéticas, sendo a incidência
de Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) cerca 33 vezes mais
elevada nesta população. Estudos mostram que SD-LLA é
um transtorno geneticamente heterogêneo compreendendo
inúmeras anormalidades que em conjunto, sugerem uma
complexa patogênese da LLA em crianças com SD. Sendo
assim, o presente estudo teve como objetivo revisar artigos
sobre esta temática com vistas nos aspectos diagnósticos e
genéticos descritos na literatura sobre a associação de LLA
em crianças com SD. Trata-se de revisão bibliográfica, com
limitação temporal de 2008 a junho 2015. A busca se deu no
período de abril a junho de 2015 utilizando as bases de dados PubMed e Lilacs. Um total de 328 artigos foram encontrados e utilizando critérios de exclusão previamente estabelecidos, apenas 12 artigos foram utilizados para a presente
revisão. Dos artigos analisados, 83% (n=10) envolviam a
comparação de crianças SD-LLA e não-SD-LLA em relação a
diferenças clinicas, diagnósticas, genéticas e terapêuticas. E
dois artigos restantes avaliaram a existência de uma correlação entre LLA, anormalidades congênitas e alergias. No tocante aos resultados dos artigos selecionados a maioria
mostrou que as características de crianças SD-LLA diferem
dos não-SD-LLA sendo quase sempre caracterizado pelo fenótipo tipo B, hiperdiploidia e presença do rearranjo
TELAML1 resultante da translocação entre os cromossomos
12 e 21. Além disso, houve diferenças em relação à sobrevida nos diferentes estudos e ficou claro que a patogênese e a
biologia SD-LLA são bastante distintas de pacientes
não-SD-LLA, sendo necessários mais estudos que possam
auxiliar no entendimento dessa complexa patogênese.
Palavras-chave:
Down. Criança.
66
Leucemia Linfoblástica Aguda. Síndrome de
*Farmacêutico, Professor do Curso
de Farmácia da Fainor. E-mail:
[email protected]
**Farmacêutico, Professor do Curso
[email protected]
***Farmacêutico, Professor do Curso
[email protected]
****Mestre e doutoranda em Microbiologia- UESC. E-mail: [email protected]
*****Professora do Curso de Enfermagem da FTC e do Curso de Medicina da Faculdade Santo Agostino;
Mestre em Biociências - UFBA. Email: [email protected]
******Professor Adjunto da Universidade Federal da Bahia; Doutor em
Saúde Pública - UFMG. E-mail:
[email protected]
*******Professor Adjunto da Universidade Federal da Bahia; Doutor em
Saúde Pública - UFMG. E-mail:
[email protected]
C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.8, n.2, p.66-78, jul./dez. 2015
Robson C. Viana, Melber R. Gonçalves, André L. V. Almeida, Jéssica B. Almeida, Caline N. T. Oliveira,
Cláudio L. Souza, Márcio V. Oliveira
1 INTRODUÇÃO
A síndrome de Down (SD), causa-
é o tipo mais comum de câncer infantil,
da pela trissomia do cromossomo 21, é
com
uma anomalia congênita comum com uma
sos/100.000 crianças (PEDROSA; MEC-
prevalência de 8-10 casos/10000 nasci-
NEIDE, 2002). No Brasil, estima-se que a
dos vivos (COCCHI et al., 2010). Caracte-
leucemia aguda corresponda de 95 a 98%
riza-se por fatores dismórficos típicos,
dos casos de doenças malignas em crian-
como comprometimento cognitivo, altera-
ças de 3 e 7 anos de idade e que 70 a
ções do trato gastrointestinal e defeitos
80% das leucemias agudas sejam leuce-
cardíacos (WEIJERMAN; WINTER, 2010;
mias linfoblásticas (MENDONÇA, 2003).
BRUWIER; CHANTRAIN, 2012).
uma
incidência,
de
3,4
ca-
Embora a etiologia da LLA seja
Crianças com SD são propensas
desconhecida, provavelmente a transfor-
as desenvolvimento de desordens hema-
mação leucêmica seja multifatorial resul-
topoiéticas, além de um risco elevado de
tando de processos envolvendo a suscep-
desenvolver leucemia aguda (XAVIER;
tibilidade do hospedeiro, danos cromos-
TAUB, 2010). A incidência de Leucemia
sômicos secundários à exposição a agen-
Mielóide Aguda (LMA) é 150 vezes maior
tes físicos ou químicos e a possível incor-
em crianças com SD em comparação com
poração de informações genéticas virais
crianças da mesma idade sem SD, en-
transmitidas às células progenitoras sus-
quanto a incidência da Leucemia Linfo-
ceptíveis (LEITE et al., 2007).
blástica Aguda (LLA) em crianças com SD
O diagnóstico é feito através da
(SD-LLA) é 33 vezes mais elevada
análise citomorfológica com auxílio do
(HASLE et al., 2000).
hemograma que revela a presença de
A LLA é uma doença maligna ca-
anemia
normocítica
e
normocrômica,
racterizada pela produção e liberação pe-
trombocitopenia e leucometria elevada,
la Medula Óssea, de células linfoides indi-
normal ou diminuída e mielograma apre-
ferenciadas de caráter maligno e muito
senta-se hipercelular com substituição de
presentes na medula óssea, timo e nos
espaços adiposos por células leucêmicas.
gânglios linfáticos (UCKUN et al., 1998;
Colorações citoquímicas auxiliam no di-
LORENZI, 1999). Nos Estados Unidos, a
agnóstico, principalmente Sudan-Black B
LLA corresponde a 80% das leucemias e
e mieloperoxidase que não apresentam
67
Leucemia linfoblástica aguda em crianças com Síndrome de Down: uma revisão da literatura sobre
os aspectos biológicos e genéticos
reatividade nas LLA (LORENZZI, 1999). A
(WECHSLER et al., 2002). No entanto,
análise por imunofenotipagem é indispen-
nenhuma anormalidade característica úni-
sável na identificação das linhagens T ou
ca da SD-LLA tinha sido identificado até a
B, e maturação (CD 10, CD 20, Ig) através
descoberta de mutações no gene JAK2
da identificação de antígenos específicos
presente em 18% dos casos de SD-LLA,
na célula, assim como também a análise
quase todos ocorrendo num local especí-
citogenética que avalia as alterações cro-
fico R683 (BERCOVICH et al., 2008).
mossômicas nas células neoplásicas, as
A diversidade das apresentações
análises de biologia molecular também
clínicas da LLA em crianças SD pode ser
são importantes principalmente na classi-
atribuída à resistência às drogas utilizadas
ficação
prognóstico
ou resistência de determinadas células
(LORENZZI, 1999; FARIAS; CASTRO,
blásticas que possuem anormalidades
2004).
estruturais e genéticas específicas. Avan-
e
avaliação
de
Os mecanismos pelos quais o cro-
ços recentes no tratamento de LLA em
mossomo 21 adicional contribui para o
pacientes pediátricos aumentou a taxa de
processo de leucemogênese ainda não
cura, porém resultados não tão efetivos
são claros. Embora se conheçam onco-
tem sido observados no tratamento de
genes relacionados à leucemia localiza-
crianças com SD associado com o contro-
dos no cromossomo 21, nenhum está cla-
le incompleto da doença e maior taxa de
ramente associado ao desenvolvimento
complicações infecciosas (CHESSELLS et
de LLA em SD (WHITLOCK, 2006). A fu-
al., 2001)
são dos genes TEL (também conhecido
como
ou
um transtorno geneticamente heterogê-
t(12:21), hiperdiploidia (mais de 50 cro-
neo com diversas anormalidades. Assim,
mossomos) e trissomias dos cromosso-
o presente estudo teve como objetivo efe-
mos 4, 10 e 17 tem sido associada a um
tuar um revisão bibliográfica dos aspectos
prognóstico clínico favorável em pacientes
biológicos e genéticos descritos na litera-
SD-LLA (MOGHRABI, 2007).
tura no período da revisão leucemia linfo-
ETV6)
e
AML1
(RUNX1)
Os estudos mostram que SD-LLA é
Uma lesão genética única, envolvendo mutações no fator de transcrição
blástica aguda em crianças portadoras da
síndrome de Down.
GATA1, tem sido implicado na patogênese de LMA em pacientes com SD
68
2 MATERIAIS E MÉTODOS
artigos que não abordavam os aspectos
biológicos e/ou genéticos da SD-LLA co-
Trata-se de um artigo de revisão,
mo tema central ou que avaliavam apenas
compreendendo um período de busca de
a leucemia mieloide aguda em crianças
23 de abril a 06 de junho de 2015. A bus-
portadoras de síndrome de Down também
ca comtemplou artigos publicados entre
foram excluídos.
os anos de 2008 a junho de 2015 com o
A partir da leitura integral dos arti-
intuito de compilar as informações acerca
gos selecionados, procurou-se apreender
dos aspectos biológicos e genéticos mais
as informações centrais que foram organi-
atuais sobre a leucemia linfoblástica agu-
zadas de acordo com as categorias: autor
da em crianças portadoras de síndrome
e ano de publicação; local de realização
de Down.
do estudo, idioma; objetivo, metodologia e
As bases de dados utilizadas foram
resultados de cada estudo. Devido à natu-
PUBMED (Biblioteca Nacional de Medici-
reza deste estudo não foi necessária a
na dos Estados Unidos da América) e LI-
submissão do mesmo para apreciação por
LACS (Literatura da América Latina e do
Comitê de Ética em Pesquisa em concor-
Caribe em Ciências da Saúde) e a pes-
dância com a Resolução N° 466 de 2012
quisa foi feita utilizando-se do formulário
do Conselho Nacional de Saúde.
avançado, sendo a busca feita no campo
descritor de assunto utilizando a língua
3 RESULTADOS
inglesa e portuguesa para os seguintes
termos: Acute Lymphoblastic Leukemia/leucemia linfoblástica aguda, síndrome
de Down/Down syndrome e Child/criança.
Foram considerados critérios de
exclusão a não disponibilidade do texto
completo gratuitamente, artigos publicados fora do período especificado, artigos
de revisão, artigos repetidos nas diferentes bases de dados e os que não possuí-
Na presente revisão após a aplicação metodológica proposta um total de
328 artigos foram encontrados, sendo 192
artigos publicados na base de dados
PUBMED e 136 na LILACS. Após utilizar
os critérios de exclusão, 12 artigos foram
avaliados na íntegra para elaboração desta revisão. A Tabela 1 sintetiza as características dos artigos originais que compõe
am algumas das palavras chaves no título
ou resumo. Após a leitura do resumo, os
69
a amostra, bem como procedimentos me-
MALONEY et al., 2010; MESSINGER et
todológicos e principais resultados.
al., 2012).
Quatro artigos foram publicados em
Dos 12 artigos avaliados 9 aborda-
2008 (n=4) (LINABERY et al., 2008;
vam exclusivamente a LLA (ARICO et al.,
ARICO et al., 2008; FORESTIER et al.,
2008; GAIKWAD et al., 2009; ZEN et al.,
2008; JAMES et al., 2008) e os restantes
2009; MALONEY et al., 2010; HERTZ-
entre os anos de 2009 a 2014 (GAIKWAD
BERG et al., 2010; MESSINGER et al.,
et al., 2009; ZEN et al., 2009; MALONEY
2012; MONTENEGRO et al., 2012; NU-
et al., 2010; HERTZBERG et al., 2010;
NEZ-ENRIQUEZ et al., 2013; LUNDIN et
MESSINGER
al., 2014) enquanto três abordavam LLA e
et
al.,
2012;
MONTENEGRO et al., 2012; NUNEZ-
LMA
ENRIQUEZ et al., 2013; LUNDIN et al.,
FORESTIER et al., 2008; JAMES et al.,
2014).
2008). Na presente revisão, avaliou-se
(LINABERY
et
al.,
2008;
A maioria dos artigos 83% (n=10)
apenas às questões relacionadas a LLA
foi publicado em inglês (LINABERY et al.,
em crianças portadoras de SD, contudo
2008; ARICO et al., 2008; FORESTIER et
pode-se observar uma grande diferença
al., 2008; JAMES et al., 2008; GAIKWAD
em relação a faixa etária da amostra po-
et al., 2009; MALONEY et al., 2010;
pulacional nos diferentes estudos, varian-
HERTZBERG et al., 2010; MESSINGER
do de 0 a 21 anos em grande parte deles,
et al., 2012; MONTENEGRO et al., 2012;
enquanto alguns não relatavam a faixa
LUNDIN et al., 2014), sendo encontrado
etária das crianças analisadas.
apenas 1 artigo em português (ZEN et al.,
2009)
e
(NUNEZ-
dos artigos analisados envolvia a compa-
ENRIQUEZ et al., 2013), realizados no
ração de crianças SD-LLA e não-SD-LLA
Brasil e no México, respectivamente e
em relação a diferenças clinicas, diagnós-
encontrados na base de dados LILACS. O
ticas, genéticas e terapêuticas (ARICO et
restante dos estudos foi realizado em paí-
al., 2008; FORESTIER et al., 2008;
ses da Europa, América do norte e Ásia,
JAMES et al., 2008; GAIKWAD et al.,
sendo que 36% (n=4) destes foram reali-
2009; ZEN et al., 2009; MALONEY et al.,
zados nos Estados Unidos (LINABERY et
2010; HERTZBERG et al., 2010; MES-
al.,
SINGER et al., 2012; MONTENEGRO et
2008;
1
em
espanhol
O objetivo principal de 83% (n=10)
GAIKWAD
et
al.,
2009;
al., 2012; LUNDIN et al., 2014). E dois
70
artigos restantes avaliaram se existia uma
4 DISCUSSÃO
correlação entre anormalidades congênitas e alergias (LINABERY et al., 2008;
Ao analisar as características ge-
NUNEZ-ENRIQUEZ et al., 2013) respecti-
rais dos 12 estudos avaliados percebeu-
vamente, em crianças com leucemia agu-
se que nos últimos anos poucos artigos
da, sendo incluídos neste estudo de revi-
foram publicados com este tema, sendo a
são por abordarem possíveis associação
maioria no ano de 2008 e o país que mais
entre a LLA e a SD.
publicou foram os Estados Unidos. Além
A maioria dos estudos mostrou que
disso, grande parte dos artigos publicados
as características biológicas e genéticas
nos últimos anos abordou como tema o
de crianças SD-LLA diferem dos não-SD-
tratamento de pacientes SD-LLA em rela-
LLA sendo quase sempre caracterizado
ção a resposta aos quimioterápicos, não
pelo fenótipo tipo B, hiperdiploidia e pre-
sendo incluídos já que o objetivo desta
sença da anormalidade cromossômica
revisão inclui a análise dos estudos que
t(12;21) /TEL/AML1. As translocações e
abordam a biologia e a genética da LLA
padrões de anormalidade t(1;19), t(4;11),
em crianças com SD.
t(9;22) são menos comuns em crianças
Em relação a população dos estu-
com SD-LLA do que em crianças não-SD-
dos todos definiam a amostra populacio-
LLA, enquanto que o t(8;14) é super-
nal como crianças, porém observou-se
expressa em SD-LLA e muitos carreiam
uma grande diferença em relação a faixa
mutações JAK2. Além disso, houve dife-
etária nos diferentes estudos, variando de
renças em relação à sobrevida, apontan-
0 a 21 anos. Isto pode ocorrer devido as
do diminuição para os casos de SD-LLA
diferentes classificações nas faixas etárias
nos diferentes estudos, ficou claro que a
para estes países, sendo que no Brasil
patogênese de crianças SD-LLA e não-
segundo os termos do Estatuto da Crian-
SD-LLA são distintas. Além disso, muitas
ça e do Adolescente, considera-se crian-
outras anormalidades cromossômicas não
ça, para os efeitos desta Lei, a pessoa até
associadas a LLA são verificadas nos pa-
12 anos de idade incompletos. Apesar da
cientes SD, o que confirma a complexa
discrepância entre as idade os artigos fo-
patogênese da SD-LLA.
ram mantidos visto que são poucos os
estudos abordando essa temática.
71
Dentre os estudos avaliados nesta
tinham pelo menos uma condição alérgi-
revisão dois deles abordavam aspectos
ca: asma, rinite, alergia da pele ou outras
distintos. Como a associação entre mal-
alergias. No entanto, a asma foi relatada
formações congênitas e LLA (LINABERY
mais frequentemente para casos do que
et al., 2008) e a correlação entre alergias
em controles sugerindo que a asma é um
e LLA (NUNEZ-ENRIQUEZ et al., 2013).
fator de risco para LLA em crianças com
Linabery et al. (2008) observaram
SD. Corroborando com o estudo de
uma frequência menor de malformações
Spector et al. (2004) realizado nos USA
congênitas entre os casos que inclui indi-
que observou associações positivas entre
víduos com LLA ou LMA portadores de
asma e LLA e de modo contrário com S-
SD de 69% versus 76% entre os contro-
chuz et al. (2003) e Rosenbaum et al.
les. Os resultados sugeriram que malfor-
(2005) que não apontaram associação
mações congênitas não conferem risco
entre asma e LLA em seu estudo.
adicional de leucemia, além do risco já
A associação entre as alergias em
atribuído à trissomia do cromossomo 21.
crianças e leucemias sugere mecanismos
Por outro lado, estudos de câncer infantil
biológicos comuns, que têm sido descritos
de base populacional que examinaram
no contexto de duas hipóteses: estimula-
malformações não sindrômicas relataram
ção antigênica e imunovigilância. A hipó-
fortes associações entre malformações e
tese de estimulação antigênica propõe
doenças malignas, apontando para leu-
que a estimulação crônica do sistema
cemia um risco 1,4 a 5 vezes maior para
imune provoca mutações pró-oncogênicas
indivíduos com anormalidades congênitas
aleatoriamente ativando a divisão de célu-
(ALTMANN et al., 1998; MERKS et al.,
las. Em comparação, em termos de hipó-
2008), ao passo que outros estudos de
tese de imunovigilância sugere-se que
mesma
encontraram
doenças alérgicas aumentam a capacida-
nenhuma evidência deste tipo de associa-
de do sistema imunológico para detectar e
ção (MANN et al., 1993; NAROD et al.,
eliminar
1997).
(SODERBERG et al., 2004). Apesar dos
natureza,
não
as
células
neoplásicas
Nunez-Enriquez et al. (2013) pro-
dados avaliados, os resultados mostram
puseram que alergias influenciam no de-
que são necessários mais estudos para
senvolvimento de leucemia infantil, sendo
avaliar a associação das variáveis anoma-
que 26% dos casos SD-LLA notificados
lias genéticas e alergias com LLA.
72
Outros dois estudos (GAYKWAD et
desenvolvimento linfóide. Os autores su-
al., 2009; HERTZBERG et al., 2010) ava-
geriram também uma cooperação inco-
liaram o papel de uma nova via de sinali-
mum entre CRLF2 e a JAK2, sendo ecto-
zação
da
picamente expressa, onde o CRLF2 fun-
SD-LLA, sendo considerado um marcador
ciona como um ativador fraco de JAK2.Os
mais especifico a nível molecular, uma
artigos restantes avaliaram principalmente
vez que a presença do gene tirosina cina-
os aspectos clínicos e citogenéticos ob-
se JAK2 ativa a via JAK/STAT favoreci-
servando
mento o sistema de imortalização das cé-
SD-LLA e não-SD-LLA
JAK-STAT
na
patogênese
diferentes
resultados
para
lulas malignas na SD-LLA, o que determi-
Dos 120 pacientes com SD estu-
na uma menor sensibilidade quimioterapia
dados por Arico et al. (2008) apenas um
neste tipo de leucemia. No estudo de
caso demonstrou imunofenotipagem para
Gaykwad et al. (2009) dez dos 53 (18,9%)
precursor de células B e a translocação
casos de SD-LLA carreavam mutações
t(12;21)/ TEL/AML1 correspondendo a
JAK2 em um local único, R683, pratica-
(2,2%) em 44 pacientes testados. Dados
mente idêntica à incidência relatada por
semelhantes foram observados por Zen et
Bercovich et al. (2008). Identificação de
al. (2009) sendo também identificado um
uma mutação JAK2 num caso com alta
paciente (25%) com t(12;21)/TEL/AML1.
hiperdiploidia concomitante sugere que,
Maloney et al. (2010) perceberam que
as mutações JAK2 podem eventualmente
crianças com SD-LLA tiveram taxas signi-
surgir em cooperação com anormalidades
ficativamente menores de translocações
encontradas em não-SD-LLA.
t(12;21)/TEL/AML1, trissomias 4 e 10 e
Outro estudo importante relatado
alta hiperdiploidia, enquanto sobrevida e
por Hertzberg et al. (2010) observou um
recidivas foram equivalente. Observa-se
aumento da expressão do gene CRLF2
nestes estudos que apesar da baixa fre-
(Receptor de citocina semelhante ao fator
quência, o fenótipo B e a presença da fu-
2) em 62% dos 53 pacientes com SD-LLA.
são TEL/AML1, estão frequentemente
O CRLF2 dimeriza com IL7RA (Receptor
presentes nos pacientes SD-LLA, enquan-
de interleucina 7) para formar o receptor
to os dados de morte e sobrevida são dis-
tímico estromal derivado de linfopoietina
cordantes, sendo que alguns estudos ain-
(TSLP), uma citocina derivada de epitélio
da avaliam uma pior sobrevida para paci-
que desempenha papel na inflamação e
entes SD-LLA, apesar de trabalhos recen-
73
tes mostrarem um aumento claro da so-
pel das cópias extras do cromossomo 21
brevivência em pacientes tratados após
na hiperploidia, então espera-se uma me-
1995 com aumento de sobrevida de até
nor prevalência de TEL/AML1 ou genóti-
75%.
pos de hiperdiploidia na SD-LLA apoiando
No estudo de Lundin et al. (2014)
todos os pacientes apresentavam fenótipo
B sendo associada às translocações
t(1;19)/fusão
revisão.
Do ponto de vista citogenético, as
t(9;22)/fusão
descobertas anteriores de baixas fre-
BCR/ABL, t(12;21)/fusão TEL/AML1 e
quências de imunofenótipos de células T,
t(8;14)/fusão MYC/IgH e a sobrevida glo-
hipodiploidia e translocações t(1;19)/fusão
bal
para
E2A/PBX1 e t(9;22)/fusão BCR/ABL asso-
SD-LLA. James et al. (2008) confirmou
ciadas a LLA foram confirmadas no estu-
que o fenótipo B é a forma predominante
do de Forestier et al. (2008). De fato, a
na LLA ocorrendo em 79% dos casos de
maior parte das alterações genéticas fo-
SD-LLA em comparação com 74% de
ram estatisticamente menos frequentes
não-SD-LLA. Apenas um caso apresentou
em SD-LLA e curiosamente, a t(12;21)
hiperdiploidia alta (> 50 cromossomos),
/fusão TEL/AML1 foi a única translocação
um fator de bom prognóstico. Porém nes-
associada a LLA que não foi tão frequente
te estudo as anomalias cromossômicas
em pacientes SD em relação a pacientes
mais
a
não-SD. Messinger et al. (2012), confir-
t(12;21)/fusão TEL/AML1, t (9;22)/fusão
mou estudos anteriores que 31,8% dos
BCR/ABL; e t(1;19)/ E2A/PBX1 estavam
pacientes
ausentes nos casos SD-LLA.
t(8;14)/fusão MYC/IgH é de, sendo que a
foi
E2A/PBX1,
os resultados dos estudos avaliados nesta
significativamente
frequentes
na
LLA
pior
comum,
SD-LLA
apresentam
a
Células B precursoras em crianças
presença desta anormalidade parece for-
com LLA apresentam geralmente 1 ou 2
necer maior sobrevida em comparação
anormalidades genéticas: uma anomalia
com pacientes não-SD-LLA. Em um estu-
cromossómica estrutural – fundindo o ge-
do de Montenegro et al. (2012) verificou-
ne do cromossomo 21 AML1 (RUNX1)
se que 17,2% (n=42) dos pacientes apre-
com o TEL (ETV6) gene do cromossomo
sentavam hiperdiploidia, e 10,3% (29/03)
12, ou hiperdiploidia. Segundo Izraeli et
apresentaram
al. (2007) a trissomia do 21 tem um efeito
múltiplas além de 3,5% que demonstra-
leucemogênico direto semelhante ao pa-
ram a t(8;14)/ fusão MYC/IgH.
74
alterações
citogenéticas
No que tange a alta incidência de leu-
sos de uma via diferente dos indivíduos não-
cemia da infância em crianças portadoras de
SD.
SD alguns autores sugerem fortemente que a
da SD-LLA, com um gene constitucional 21
presença de cópias adicionais do cromosso-
que acarreta alterações genéticas menos fre-
mo 21 seja leucemogênica, apesar do meca-
quentemente observados em não-SD-LLA.
Isto implica uma complexa patogênese
nismo pelo qual o cromossomo 21 contribui
para a leucemogênese permanecer obscuro
5 CONCLUSÃO
(IZRAELI, 2007; ZEN et al., 2009). Dentre as
possíveis causas de LLA em pacientes portadores de SD podemos citar: a) um efeito oncogênico direto do cromossomo 21, de modo
similar ao papel do cromossomo 21 adicional
nas leucemias esporádicas; b) um efeito sobre
o desenvolvimento, em que o cromossomo 21
possa aumentar a proliferação normal das
células progenitoras linfoides fetais, que poderiam evoluir para leucemia se eventos genéticos adicionais ocorrerem; e c) pelo ambiente
imunológico alterado e pela taxa aumentada
de infecções que caracterizam a SD (IZRAELI,
2007).
Os estudos analisados mostraram que as
características
de
crianças
SD-LLA
diferem dos não-SD-LLA apresentando na
sua grande maioria fenótipo B, alta
hiperdiploidia e t(12;21) e anormalidades
cromossômicas múltiplas, o que acarreta
diferenças em relação à sobrevida destes
pacientes nos diferentes estudos. Além
disso, o melhor entendimento do papel da
via de sinalização JAK-STAT na SD-LLA
mostra-se promissora para elucidação da
sua patogênese. Devido a escassez de
artigos presentes na literatura é de grande
Em conjunto, esses estudos com diferentes resultados em relação as anomalias
cromossômicas e a sobrevida apoiam claramente o conceito, revisto por Hasle (2001) que
a leucemia em SD resulta na maioria dos ca-
importância novos estudos que auxiliem
no
entendimento
patogênese
e
dessa
corroborem
complexa
no
futuro
diagnóstico e tratamento dos pacientes
SD-LLA.
ABSTRACT
Children with Down syndrome (DS) are more prone to develop hematopoietic disorders and the incidence of acute lymphoblastic leukemia (ALL) is approximately
33 times higher in this population. Studies show that SD-LLA is a genetically heterogeneous disorder comprising numerous abnormalities that suggest a complex
75
pathogenesis of acute lymphoblastic leukemia in children with DS. Therefore, the
present study aimed to review articles on this topic with views on biologicals and
genetic aspects described in the literature on the association of acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome. It is a literature review, with temporal limitation of 2008 and June 2015. The search took occurred in the period of
April to June 2015 using the databases PubMed and Lilacs. 328 articles were
found and using exclusion criteria previously established, only 12 articles were
used for this review. The articles analyzed, 83% (n= 10) involved the comparison
of children SD-LLA and non-SD-LLA in relation to clinical, diagnostic, genetic and
therapeutic differences. And two articles remaining evaluated the existence of a
correlation between LLA and congenital abnormalities and allergies. In relation to
the results of the selected articles the majority showed that the characteristics of
children SD-LLA differ from non-SD-LLA being almost always characterized by
phenotype type B, hyperdiploidy and presence of rearrangement TEL-AML1 resulting from the translocation between chromosomes 12 and 21. In addition, there
were differences in relation to survival in different studies and it was clear that the
SD-LLA pathogenesis and biology is quite distinct from patients non-SD-LLA, being necessary more studies such as this that help in understanding this complex
pathogenesis.
Keywords:
Acute Lymphoblastic Leucemia. Down Syndrome. Child.
Artigo recebido em 27/09/2015 e aceito para publicação em 19/10/2015
REFERÊNCIAS
ALTMANN, A. E.; HALLIDAY, J. L.;
GILES, G. G. Associations between congenital malformations and childhood cancer. A register-based case-control study.
Br J Cancer, v.78, p.1244 – 1249, 1998.
ARICO, M. et al. Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: presenting
features and treatment outcome in the experience of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP).
Cancer, v.113, n.3, p.515-521, 2008.
BRUWIER, A.; CHANTRAIN C. F. Hematological disorders and leukemia in children with Down syndrome. Eur. J. Pediatr.,
v.171, p.1301–1307, 2012.
CHESSELLS, J. M. et al. Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukaemia:
clinical features and response to treatment. Arch. Dis. Child.,v.85, p.321–325,
2001.
COCCHI, G. et al. International trends of
Down syndrome 1993-2004: Births in relaBERCOVICH, D. et al. Mutations of JAK2 tion to maternal age and terminations of
in acute lymphoblastic leukaemias asso- pregnancies. Birth Defects Res A Clin
ciated with Down’s syndrome. Lancet, Mol Teratol., v.88, n.6, p.474-479, 2010.
v.25, n.372, p.1484-1492, 2008.
FARIAS, M. G.; CASTRO, S. M. Diagnóstico laboratorial das leucemias linfoides
76
agudas. Bras. Patol. Med. Lab., v.40, population based study. Haematologica,
v.93, n.8, p.1262-1263, 2008.
n.20, p. 91- 98, 2004.
FORESTIER, E. et al. Cytogenetic findings
in a population-based series of 787 childhood acute lymphoblastic leukemias from
the Nordic countries. Eur. J. Haematol.,
v.64, p.194- 200, 2000.
FORESTIER, E. et al. Cytogenetic features of acute lymphoblastic and myeloid
leukemias in pediatric patients with Down
syndrome: an iBFM-SG study. Blood.,
v.111, n.3, p.1575-1583, 2008.
GAIKWAD, A. et al. Prevalence and clinical correlates of JAK2 mutations in Down
syndrome acute lymphoblastic leukaemia.
Br. J. Haematol., v.144, n.6, p.930-932,
2009.
LEITE, E.P. et al. Fatores prognósticos em
crianças e adolescentes com Leucemia
Linfoide Aguda. Rev. Bras. Saude Mater.
Infant., v.7, n.4, p.413-421, 2007.
LINABERY, A.M. et al. Congenital abnormalities and acute leukemia among children with Down syndrome: a Children's Oncology Group study. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev., v.17, n.10, p.25722577, 2008
LORENZI, T. Manual de Hematologia.
Rio de Janeiro: MEDSI, 1999.
LUNDIN, C. et al. Clinical and genetic features of pediatric acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome in the Nordic
HASLE, H., CLEMMENSEN, I.H.; MIK- countries. J. Hematol. Oncol., v.11, n.7,
KELSEN, M. Risks of leukaemia and solid p.32, 2014
tumours in individuals with Down’s syndrome. Lancet., v.355, p.165–169, 2000.
MALONEY, K. W. et al. Down syndrome
childhood acute lymphoblastic leukemia
HASLE, H. Pattern of malignant disorders has a unique spectrum of sentinela cytoin individuals with Down’s syndrome. Lan- genetic lesions that influences treatment
cet Oncol., v.2, p.429–436, 2001.
outcome: a report from the Children's Oncology Group. Blood., v.116, n.7, p.1045HERTZBERG, L. et al. Down syndrome 1050, 2010.
acute lymphoblastic leukemia, a highly
heterogeneous disease in which aberrante MANN, J.R. et al. Congenital abnormalities
expression of CRLF2 is associated with in children with cancer and their relatives:
mutated JAK2: a report from the Interna- results from a case-control study
tional BFM Study Group. Blood., v.115, (IRESCC). Br. J. Cancer., v.68, p.357 –
n.5, p.1006-1017, 2010.
363,1993.
IZRAELI, S. et al. Trisomy of chromosome MENDONÇA, N. Leucemia mielóide aguda
21 in leukemogenesis [review]. Blood na criança: como andamos no Brasil? .J
Cells Mol Dis., v.39, p.156–159, 2007.
Pediatry., v.79, n.476-477, 2003.
JAMES, R. et al. UK Child Cancer Study MERKS, J.H. et al. Prevalence and patInvestigators. Acute leukemia in children terns of morphological abnormalities in
with Down's syndrome: the importance of patients with childhood cancer. JAMA.,v.299, p.61 – 69, 2008.
77
MESSINGER, Y.H. et al. Pediatric acute
lymphoblastic
leukemia
with
a
t(8;14)(q11.2;q32): B-cell disease with a
high proportion of Down syndrome: a
Children's Oncology Group study. Cancer
Genet., v.205,n.9,p.453-458, 2012.
SCHUZ, J. et al. Atopic disease and childhood acute lymphoblastic leukemia. Int. J.
Cancer., v.105, p.255–260, 2003.
SODERBERG, K.C. et al. Allergic conditions and risk of hematological malignancies in adults: a cohort study. BMC Public
MOGHRABI, A. et al. Results of the Dana- Health, v.4, p.51, 2004.
Farber Cancer Institute ALL Consortium
Protocol 95-01 for children with acute lym- SPECTOR, L. et al. Medically recorded
phoblastic leukemia. Blood., v.109, n.3, allergies and the risk of childhood acute
p.896-904, 2007.
lymphoblastic leukaemia. Eur J Cancer,
v.40, p.579–584, 2004.
MONTENEGRO, B.; CAMPBELL, M. B.;
RODRIGUEZ, N. Z. Leucemia linfoblástica UCKUN, F.M. et al. Clinical significance of
aguda en pacientes portadores de translocation t(1;19) in childhood acute
síndrome de Down. Rev. Chil. Pediatr., lymphoblastic leukemia in the context of
v.83, n.1, p.58-67, 2012.
contemporary therapies: a report from the
Children's Cancer Group. J. Clin. Oncol.,
MOORE, S. et al. Acute lymphoblastic leu- v.16, n.2, 527- 635, 1998.
kemia
characterized
by
t(8;
14)(q11.2;q32). Cancer Genet Cytoge- WECHSLER, J. et al. Acquired mutations
net., v.141, p.1-4, 2003.
in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat. Genet.,
NAROD, S.A. et al. Congenital anomalies v.32,p.148–152, 2002.
and childhood cancer in Great Britain. Am.
J. Hum. Genet., v.60, p.474 – 485, 1997.
WEIJERMAN, M.E.; WINTER, J.P. Clinical
practice. The care of children with Down
NÚÑEZ-ENRÍQUEZ, J. C. et al. Allergy syndrome. Eur. J. Pediatr., v.169, n.12,
and acute leukaemia in children with Down p.1445-1452, 2010.
syndrome: a population study. Report from
the Mexican inter-institutional group for the WHITLOCK, J.A. Down syndrome and
identification of the causes of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br. J.
leukaemia. Br. J. Cancer, v.108, n.11, Haematol., v.135, n.5, p.595-602, 2006
p.2334-2338, 2013.
XAVIER, A.C, TAUB, J.W. Acute leukemia
PEDROSA, F.; MECNEIDE, L. Leucemia in children with Down syndrome. HaemaLinfoide aguda: uma doença curável. Rev. tologica, v.95, n.7,p.1043-1045, 2010.
Bras. Saude Mater. Infant., v.2,n.1, p.6368, 2002.
ZEN, P.R.G. et al. Evolução clínica e fusão TEL/AML1 em pacientes pediátricos
ROSENBAUM,
P.F.;
BUCK,
G.M.; com síndrome de Down e leucemia linfoBRECHER, M.L. Allergy and infectious blástica aguda. Rev. Bras. Hematol. Hedisease histories and the risk of childhood moter., v.31, n.5, 2009.
acute lymphoblastic leukaemia. Paediatr.
Perinat. Epidemiol., v.19, p.152–164,
2005.
78

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