Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global

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Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem
Global da Gestão de Controlo dos Riscos
Vasculares em Diabetes Tipo 2
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Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global da Gestão de Controlo dos Riscos Vasculares em Diabetes Tipo 2
Target Audience
Esta atividade académica destina-se a uma audiência internacional de profissionais de cuidados de saúde, excluindo aqueles dos
E.U.A, especificamente diabetologistas, endocrinologistas, nefrologistas, internistas, cardiologistas, médicos de cuidados primários
e outros profissionais de cuidados de saúde envolvidos na gestão de doentes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM).
Goal
O objetivo desta atividade é discutir a importância da redução do risco cardiovascular (CV) em doentes com T2DM e o papel
potencial de agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante a glucagon (RAs GLP-1) para reduzir o risco CV como parte de uma
estratégia de tratamento abrangente.
Learning Objectives
Depois de concluírem esta atividade, os participantes estarão aptos a:
• Rever a incidência da doença microvascular e macrovascular em doentes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM)
• Discutir a importância da individualização de tratamento hiperglicémico em T2DM, uma vez que a mesma é responsável por patologias comórbidas, tais como doença cardiovascular (CV)
• Avaliar a fisiologia básica e o modo de operação de terapêuticas à base de incretina
• Avaliar o efeito de terapêuticas à base de incretina – tais como agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante a
glucagon – em fatores de risco CV, incluindo obesidade, hipertensão e hiperlipidemia em doentes com T2DM
Autor:
Juris J. Meier, MD, Fellow of the Royal College of Physicians, Edimburgo, Professor de Medicina; Médico Chefe, Divisão de
Diabetes e Endocrinologia GI, Hospital Universitário St. Josef-Hospital, Ruhr-University Bochum, Bochum, Alemanha.
Juris J. Meier, MD, Fellow of the Royal College of Physicians, Edimburgo, divulgou as seguintes relações financeiras relevantes.
Foi conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck
Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi
Foi orador ou membro do painel de oradores para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim
Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Elli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis
Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; Sanofi
Recebeu subvenções para investigação clínica das empresas: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company;
Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi
Dr. Meier não pretende discutir a utilização de fármacos fora da indicação terapêutica, dispositivos mecânicos, produtos
biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.
E
Dr. Meier pretende discutir medicamentos de investigação, dispositivos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos não
aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.
Pg.2
INTRODUÇÃO
A diabetes mellitus continua a ser uma verdadeira epidemia mundial no século XXI, devido ao crescimento da população e
envelhecimento da mesma. O número de adultos diabéticos mais do que duplicou em menos de 3 décadas – de 153 milhões em
1980 para 347 milhões em 2008[1] – com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) sendo responsável por cerca de 85% dos casos. A doença
vascular continua a ser a principal causa de mortalidade e morbilidade em pessoas com diabetes. Por exemplo, a complicação
microvascular da retinopatia diabética afeta cerca de 75% das pessoas que têm T2DM há mais de 20 anos.[2] As complicações
macrovasculares, principalmente a doença cardiovascular (CV) e acidentes vasculares cerebrais são fatais em 50% das pessoas
com diabetes.[3] Está a ser implementada uma missão abrangente de investigação da diabetes, desenvolvimento de
medicamentos e gestão clínica, para retardar e prevenir complicações vasculares, principalmente através do controlo da glicose
no sangue e intervenção noutros fatores de risco CV.
O desenvolvimento e introdução de terapêuticas à base de incretina nos anos 2000 coincidiu com um período de descoberta
acerca dos limites de agentes tradicionais antihiperglicémicos e protocolos na prevenção de doença vascular. Verificou-se que os
agentes mais antigos quando usados agressivamente preveniam a microangiopatia e possivelmente reduziam eventos CV em
doentes com T2DM, porém sendo esses benefícios contrabalançados por risco hipoglicémico e ganho de peso.[4-7] As terapêuticas
à base de incretina, particularmente agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1 RAs), distinguem-se por
estarem associados a baixo risco hipoglicémico e perda de peso e ao mesmo tempo controlarem a glicose no sangue eficazmente.
De acordo com dados clínicos limitados, os GLP-1 RAs também estão associados a reduções do fator de risco.[8] Estão em curso
ensaios clínicos em larga escala para clarificar a segurança CV e a eficácia das terapêuticas à base de incretina em doentes com
T2DM. Entretanto, a posição destes fármacos está rapidamente evoluindo em abordagens modernas de tratamento, incentivando
a gestão individualizada e uma renovada ênfase no controlo global do fator de risco CV.[9]
EPIDEMIOLOGIA DA DOENÇA VASCULAR EM DOENTES COM T2DM
As complicações vasculares de T2DM ocorrem tanto em pequenos vasos sanguíneos como nas artérias. De acordo com a maior
parte dos relatórios, a doença microvascular ocorre com mais frequência do que a doença macrovascular. O estudo A1chieve que
acompanhou mais de 66.000 doentes com T2DM desde o começo da insulinoterapia verificou que no início 53,5% dos doentes
tinham complicações microvasculares e 27,2% tinham complicações macrovasculares.[10] Numa população clínica diabética na
Malásia, 78% dos doentes tinham apenas complicações microvasculares enquanto que 17,5% tinham microangiopatia e
macroangiopatia.[11] Em contraste, um inquérito a doentes diabéticos mais idosos (média de 63 anos de idade) em regime de
ambulatório na China verificou taxas quase idênticas de doença microvascular (34,7%) e doença macrovascular (33,4%).[12]
O “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS), com uma população multinacional de doentes recém-diagnosticados
com T2DM, mostrou que os riscos de ambos os tipos de angiopatia se correlacionam com níveis mais elevados de hiperglicemia; e
que o risco de doença microvascular cresce mais rapidamente do que o risco de doença macrovascular (Figura 1).[13-14] A
implicação é que os sistemas de órgãos podem alterar a sua vulnerabilidade devido aos danos relacionados com a diabetes.
Pg.3
Figura 1. End points cardiovasculares (Enfarte do miocárdio (MI) fatal e não fatal) e microvasculares(UKPDS).
HbA1c = hemoglobina glicada; MI = enfarte do miocárdio; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study (Estudo Prospectivo da Diabetes no Reino Unido).
Razão de Risco (Hazard Ratio) como estimativa da associação entre categorias de HbA1c e end points. O valor P relaciona-se com a contribuição da glicose no
modelo multivariado. Dados ajustados para idade na ocasião do diagnóstico de diabetes tipo 2, sexo, e fatores de risco cardiovascular.
Adaptado de Stratton IM, et al.[13]
A doença microvascular refere-se principalmente a nefropatia, retinopatia e neuropatia, uma tríade que coloca a diabetes como a
principal causa de insuficiência renal, novos casos de cegueira e amputações não traumáticas dos membros inferiores. Nos EUA,
a nefropatia é responsável por 44% de todos os novos casos de insuficiência renal; em 2008, havia cerca de 200.000 indivíduos
mantidos cronicamente por diálise ou que tinham sofrido transplante renal em consequência de doença renal na fase
terminal relacionada à diabetes.[15] A manifestação de nefropatia é frequentemente precedida por microalbuminúria, que é
evidente em aproximadamente 7% dos doentes com T2DM no momento do diagnóstico e em 25% dos doentes 10 anos mais
tarde.[16] A prevalência de retinopatia diabética na população total de doentes com T2DM é aproximadamente 35%.[17] Entre 60% a
70% dos doentes diabéticos têm uma forma de neuropatia de ligeira a grave, que se pode manifestar como sensibilidade alterada
ou dor nas extremidades inferiores, disfunção eréctil e outras patologias neurológicas.[15] Em algumas populações, o risco durante
a vida de uma ou mais amputações das extremidades inferiores pode atingir 15%.[18]
As complicações macrovasculares são perturbações CV, principalmente enfarte do miocárdio (MI), acidente cerebral vascular
isquémico e função cardíaca prejudicada.[18] Para além dessas patologias centradas em ateriosclerose, as complicações CV incluem
um aumento da agregação plaquetária e fibrinólise deteriorada, que aumentam ainda mais o risco de eventos cardíacos[19], assim
como cardiomiopatia diabética, com consequente disfunção diastólica e insuficiência cardíaca.[18] Embora possam desenvolver-se
mais lentamente do que a doença microvascular, as complicações CV são mais letais: a mortalidade devido a doença cardíaca
pode ascender a 68% em indivíduos diabéticos com 65 ou mais anos de idade.[15] Assim como no caso de complicações
microvasculares,[20] as complicações CV ocorrem frequentemente quando a diabetes coexiste com múltiplos fatores de risco
metabólico: obesidade, hipertensão, dislipidemia e outros distúrbios que compõem o síndrome metabólico.[19] Contudo, a T2DM
é um fator de risco independente para a doença CV e morte. Numa meta-análise de estudos na “Colaboração de Fatores de Risco
Emergentes”,[21] observou-se que a diabetes dobrou o risco adicional de doença arterial coronária, acidentes vasculares cerebrais e
morte, independentemente de múltiplos outros marcadores de risco cardiometabólico.
Pg.4
TRATAMENTO DA HIPERGLICEMIA E DOENÇA VASCULAR
O método lógico para investigação da diabetes e práticas tem sido explorar a forte relação entre as complicações vasculares e o
nível glicémico para fins de prevenção. Uma estratégia de controlo precoce e agressivo tem tido êxito inegável contra a doença
microvascular. Em doentes com diabetes tipo 1, o Estudo sobre o Controlo e Complicações da Diabetes (DCCT) demonstrou que
o tratamento intensivo com insulina (atingindo uma mediana de hemoglobina glicada [HbA1c] de 7%) reduziu os riscos de
retinopatia, nefropatia e neuropatia entre 35% e 76% em comparação com o tratamento convencional (dietético) (mediana de
HbA1c, 9%).[22] Adicionalmente, de acordo com os resultados de follow-up do estudo DCCT (estudo da Epidemiologia de
Intervenções na Diabetes e Complicações [EDIC]), esses benefícios de terapêutica intensiva foram duradouros, mantendo-se
durante 10 anos ou mais depois do estudo, mesmo sem ser mantido controlo agressivo e a hiperglicemia aumentasse. [22-24]
Ocorreu um resultado favorável semelhante para doentes com T2DM no estudo UKPDS: controlo intensivo precoce da glicose
(HbA1c, 7%) reduziu o risco de complicações microvasculares em 37% por 1% de redução em HbA1c[13]; e os benefícios
continuaram a manter-se ao longo do tempo apesar de controlo menos intensivo.[25]
Este importante “efeito de legado” de um controlo precoce e agressivo da glicose eventualmente também surgiu para
complicações macrovasculares. No estudo DCCT, o que tinha começado como uma tendência para a redução do risco CV com a
terapêutica intensiva resultou numa redução significativa de 57% (P =0,02) na década a seguir ao estudo.[26] No estudo UKPDS,
apenas um subgrupo de doentes obesos tratados intensivamente com metformina tinha verificado reduções significativas nos
end points CV durante o estudo precoce.[27] Contudo, durante um seguimento de 10 anos, todos os grupos inicialmente
destinados a terapêutica intensiva viram riscos reduzidos de CV: em doentes tratados com metformina verificou-se uma redução
de 33% em enfartes do miocárdio e uma redução de 27% em mortalidade por todas as causas, enquanto que em doentes tratados
com sulfonilureia (SU) ou com insulina verificaram-se reduções de 15% e 13%, respectivamente, nestes end points. As mudanças
verificadas foram significativas e ocorreram apesar do aumento de hiperglicemia no grupo que tinha anteriormente estado em
terapêutica intensiva.[25]
Os principais ensaios: ACCORD, ADVANCE e VADT
Uma série posterior de ensaios de tratamento para doentes com T2DM apresentando maior risco produziu resultados
inesperados e desapontadores em relação ao controlo intensivo da glicose. Os estudos ACCORD[5] (Ação para Controlar o Risco
Cardiovascular em Diabetes) , ADVANCE[6] (Ação em Diabetes e Doença Vascular: Avaliação Controlada de Preterax e Diamicron
MR) e VADT[7] (estudo Veterans Affairs Diabetes Trial) incluíram doentes com diabetes de longa data (média de 8 a 12 anos) com
doença vascular ou com outros fatores de risco. Os objetivos de tratamento intensivo foram definidos a <6% em ACCORD, <6,5%
em ADVANCE e uma redução absoluta de 1,5% em HbA1c no VADT. Os agentes tradicionais, incluindo metformina, SUs,
tiazolidinediones (TZDs), acarbose e insulina foram os principais agentes antidiabéticos usados para atingir estes objetivos e os
alvos glicémicos menos intensivos dos grupos de comparação.
Os resultados microvasculares variaram: no VADT não foi verificada melhoria com terapêutica intensiva vs terapêutica padrão,
enquanto que o estudo ADVANCE reportou uma redução de 21% em nefropatia mas nenhum efeito significativo em retinopatia.
O ACCORD notou que a terapêutica intensiva retardou o início da albuminúria e certas medidas de complicações oculares e
neuropatia.[28] No entanto, nenhum dos estudos demonstrou melhorias a nível CV ou mortalidade. Na realidade, o ensaio ACCORD
foi interrompido prematuramente devido ao aumento de mortes em doentes tratados com terapêutica intensiva. Uma grande
parte da mortalidade excessiva foi atribuída a causas cardiovasculares, particularmente enfarte do miocárdio, insuficiência
cardíaca e doença CV “presumida”.[5]
Têm sido considerados diversos mecanismos relacionados com o doente, doença e características do tratamento que explicam os
resultados vasculares destes ensaios recentes (Tabela 1).[29-31] De um modo geral, nos ensaios, os eventos hipoglicémicos graves
foram 2,5 mais comuns em terapêutica intensiva do que em terapêutica padrão, sendo associados a resultados CV adversos e ao
aumento de mortalidade em ambos os grupos do estudo.[32,33] É possível que os medicamentos dos ensaios, especialmente
quando usados em combinações complexas de muitos medicamentos, tenham contribuído contribuíram para eventos
hipoglicémicos ou interações problemáticas entre os medicamentos.[29] Também podem ter contribuído para o ganho excessivo
de peso observado nos grupos de tratamento intensivo.[31]
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Tabela 1. Causas dos Resultados Negativos dos Ensaios Principais de Tratamento de T2DM: Hipóteses
• O controlo glicémico não modifica directamente o risco CV
• O controlo glicémico modifica o risco CV, mas os desenhos do estudo e os agentes usados ocultaram os resultados
• Os agentes antihiperglicémicos usados (metformina, SUs, TZDs, insulina) causaram efeitos adversos indesejáveis: hipoglicemia, ganho de peso, retenção de líquidos
• Os agentes antihiperglicémicos usados não alteram o risco CV
• Os agentes errados foram usados nos doentes errados
• O controlo concomitante de outros fatores de risco CV (pressão arterial, lípidos) diminuiu o impacto de controlo glicémico
• Os estudos foram abordados de forma inadequada para revelar diferenças entre os grupos de tratamento
• A hiperglicemia foi corrigida de forma demasiadamente rápida
• Os alvos glicémicos foram incorretamente escolhidos
• A intervenção ocorreu demasiado tarde no curso da T2DM
• Os regimes complexos usando vários medicamentos resultaram em interações adversas entre os medicamentos
CV = cardiovascular; SUs = sulfonilureias; T2DM = diabetes mellitus tipo 2; TZDs = tiazolidinediones
Dados de Giorgino F, et al[29]; Kishore P, et al[30]; Addison D, et al.[31]
TRATAMENTO DE HIPERGLICEMIA EM DOENTES COM T2DM
Ocorreram várias mudanças nos conceitos e práticas de tratamento para da T2DM em resposta aos resultados dos estudos
ACCORD, ADVANCE e VADT. Uma análise mais minuciosa de hipoglicemia esclareceu melhor a ameaça CV apresentada por esta
complicação e revelou mecanismos potenciais pelos quais causa dano, tais como inflamação, aumento de ativação das plaquetas
e dos neutrófilos, disfunção endotelial e aumento de secreção de adrenalina (Figura 2).[34,35] Estas ações podem aumentar o risco
CV de forma aguda, em resultado da diminuição do fluxo sanguíneo coronário e perturbações elétricas, podendo levar a arritmias,
stress cardíaco e insuficiência cardíaca; e, cronicamente, acelerando a aterosclerose e agravando a isquemia cerebrovascular. Não
está bem claro se a hipoglicemia contribuiu para os resultados adversos nos ensaios principais. No entanto, esta possibilidade é
em grande parte a base da mudança de paradigma para o estabelecimento de objetivos personalizados, escolhas de tratamento e
gestão para doentes com T2DM.
Pg.6
Figura 2. Como a hipoglicemia pode afetar o risco cardiovascular.
CRP = Proteína C reativa; IL6 = interleucina 6; VEGF = fator de crescimento do endotélio vascular.
Os eventos provocados por hipoglicemia podem incluir inflamação devido à liberação de CRP, IL6 e VEGF; anomalias de coagulação devido à ativação de
plaquetas, neutrófilos e fator VII; disfunção endotelial; e distúrbios hemodinâmicos e do ritmo cardíaco devido ao aumento da resposta simpatoadrenal durante
hipoglicemia.
Adaptado de DeSouza CV, et al.[34]
Mudanças de Paradigma em Relação ao Tratamento
Esta mudança tem sido referida como uma direção “para além de controlo glicémico” em relação às práticas de tratamento de
T2DM.[31,36] Clinicamente, a mudança exige enfoque no “doente como um todo”: definição de metas personalizadas, variadas,
tendo em conta a idade do doente, comorbilidades, risco hipoglicémico, preferências e tolerâncias; e uma atitude agressiva em
relação à hipertensão, dislipidemia, disfunção das plaquetas, excesso de peso/obesidade e outros fatores conhecidos de risco
CV.[9,37] Evidentemente que não é novo o conceito de gestão abrangente do fator de risco em T2DM. Por exemplo, há mais de uma
década que o estudo Steno-2 demonstrou que intervenção intensiva e de longa duração em hiperglicemia, hipertensão,
dislipidemia e microalbuminúria pode atingir uma redução de 50% em resultados microvasculares e macrovasculares, incluindo
enfartes do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais.[38] No entanto, relativamente poucos doentes têm podido alcançar esses
benefícios: nos EUA, apenas 1 em 8 doentes diabéticos tem a experiência de controlo simultâneo do nível da glicose no sangue e
da pressão arterial (BP) e lípidos para poder prevenir complicações vasculares.[39]
A abordagem da seleção de medicamentos antihiperglicémicos para T2DM também evoluiu, tornando-se menos prescritiva do
que estratégias algorítmicas e focando não só o modo de ação do medicamento e o controlo glicémico antecipado como também
o perfil de risco hipoglicémico e o seu impacto nos fatores de risco CV (especialmente o peso) e comorbilidades, incluindo doença
arterial coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e disfunção hepática.[9,37] Na declaração de posição, em 2012, a
“American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes” (ADA/EASD) disse não ter preferências em
relação a medicamentos ou regimes combinados adequados para planos de gestão personalizada, a não ser apoio à metformina,
na maioria dos casos, como ótimo agente de tratamento de primeira linha.[9] Portanto, os agentes tradicionais e as terapêuticas
mais recentes à base de incretina são todos considerados agentes potenciais adequados de segunda linha. Os SUs, atuando como
secretagogos de insulina, proporcionam redução da glicose, de forma potente mas de curta duração. Apresentam o risco mais
elevado de hipoglicemia grave nas terapêuticas não à base de insulina e podem causar ganho de peso.[37] Os TZDs estão
associados ao aumento de peso, retenção de líquidos e insuficiência cardíaca embora a pioglitazona tenha sido associada a efeitos
positivos mas modestos em fatores de risco CV e resultados.[29,40] A terapêutica com insulina, embora de valor inquestionável (se
não a necessidade) para controlo da glicose em T2DM, é associada ao aumento de peso e 7% a 15% de risco anual de episódios
hipoglicémicos.[37]
Pg.7
As terapêuticas à base de incretina foram desenvolvidas para enfrentar alguns dos maiores défices de agentes antihiperglicémicos
tradicionais. Os GLP-1 RAs incluem exenatida (duas vezes por dia e libertação prolongada [LIB PROL]), liraglutida, lixisenatida e
agentes experimentais para estágio avançado, tais como albiglutida e dulaglutida. Os eventos adversos mais comuns associados
aos GLP-1RAs são eventos gastrointestinais, incluindo náusea e vómitos, especialmente no início do tratamento.[9] Dos GLP-1RAs,
exenatida LIB PROL e liraglutida são medicamentos contra-indicados em doentes com síndrome de neoplasia endócrina múltiplo
tipo 2 ou um historial pessoal ou familiar de carcinoma medular da tiróide. Os inibidores disponíveis de dipeptidil peptidase-4
(DPP-4) incluem saxagliptina, sitagliptina, alogliptina, linagliptina e vildagliptina. Os inibidores da DPP-4 são geralmente bem
tolerados. As preocupações relacionadas ao maior risco de pancreatite com terapêuticas à base de incretina continuam a ser
investigadas.[9]
Pelo seu modo de ação, tanto os agonistas do receptor de GLP-1 como os inibidores de DPP-4 apresentam um risco baixo de
hipoglicemia. Os GLP-1RAs promovem perda de peso e têm mostrado reduzir a pressão arterial e melhorar os níveis lipídicos;
podem induzir a cardioproteção através destas ações e de efeitos diretos no sistema vascular.[29,37,41] Os inibidores de DPP-4,
associados a uma redução modesta de glicose são neutros em termos de peso e estão associados a efeitos moderados a mínimos
em outros fatores de risco CV.[29,37] Estão a decorrer estudos a longo prazo em relação aos GLP-1RAs e aos inibidores de DPP-4 para
investigar o impacto destas terapêuticas em eventos CV e mortalidade (Tabela 2).[29,41,42] Entretanto, a evidência sugere a existência
de múltiplos mecanismos que, com estes medicamentos, poderia resultar em benefícios clínicos vasculares.
Pg.8
Tabela 2. Resultados Cardiovasculares dos Ensaios Usando Terapêuticas à Base de Incretina em Doentes com T2DM
Fármaco
Estudo
Dose
Resultado Principal
Pts (N)
Exenatida
EXCEL
2,0 mg SC qw
Tempo até ao primeiro evento CV
confirmado
~9.500
Liraglutida
LEADER
1,8 mg SC qd
Tempo até ao primeiro MI não fatal, acidente
vascular cerebral não fatal ou morte CV
~8.750
Lixisenatida
ELIXA
20 mcg SC qd
Tempo até ao primeiro MI não fatal,
hospitalização para UA ou morte CV
~6.000
Dulaglutida
REWIND
1,5 mg SQ qw
acidente vascular cerebral ou morte CV
~9.600
50 mg bid
Função do LV conforme determinada por
alterações da fração de ejeção
~490
GLP-1 RAs
Inibidores de DPP-4
Vildagliptina
Sitagliptina
TECOS
50-100 mg qd
Tempo até ao primeiro evento CV (MI, não
fatal, acidente vascular cerebral não fatal
ou hospitalização para UA)
~14,000
Alogliptina
EXAMINE*
6.25-25 mg qd
Tempo até ao primeiro MACE (MI não fatal,
acidente vascular cerebral não fatal ou
morte CV)
5,380
Saxagliptina
SAVOR-TIMI 53*
2.5-5 mg qd
Tempo até ao primeiro evento CV (MI não
fatal, acidente vascular cerebral isquémico
ou morte CV)
16,492
Linagliptina
CAROLINA
5 mg qd
acidente vascular cerebral não fatal,
hospitalização para UA ou morte CV
~6,000
*Concluído.
bid = duas vezes por dia; CAROLINA = Estudo de Resultados Cardiovasculares de Linagliptina Versus Glimepiride em Doentes com Diabetes Tipo 2; CV =
cardiovascular; DPP-4 = dipeptidil peptidase-4; ELIXA = Avaliação dos Resultados Cardiovasculares em Doentes com Diabetes Tipo 2 Após Síndrome Coronário
Agudo Durante Tratamento com AVE0010 (Lixisenatide); EXCEL = Ensaio de Estudo de Exenatida para Diminuir Eventos Cardiovasculares; GLP-1 = péptideo
semelhante a glucagon; LEADER = Efeito e Ação de Liraglutida na Diabetes: Avaliação dos Resultados Cardiovasculares–Uma Avaliação a Longo Prazo; LV =
ventrículo esquerdo; MACE = importante evento adverso cardíaco; MI = enfarte do miocárdio; qd = uma vez por dia; qw = uma vez por semana; REWIND =
Investigação de Eventos Cardiovasculares em Diabetes com Incretina Semanal; SAVOR-TIMI 53 = Se Saxagliptina Reduz o Risco de Eventos Cardiovasculares
Quando Usada Isoladamente ou Adicionada a Outros Medicamentos para a Diabetes; SC = subcutâneo; T2DM = diabetes mellitus tipo 2; TECOS = Estudo do
Resultado Cardiovascular de Sitagliptina; UA = angina instável
Dados de Petrie JR[8] e Ussher JR, et al.[41]
Pg.9
EFEITOS CV DOS GLP-1 RAs
Acredita-se que os potenciais benefícios CV das terapêuticas à base de incretina para T2DM são pelo menos parcialmente devidos
ao controlo da glicose. Contudo, os receptores de GLP-1 encontram-se em todo o corpo, incluindo no sistema CV, portanto
proporcionando um campo maior para influências metabólicas relevantes à diabetes e às complicações vasculares.[41]
Sistema de Incretina e Mecanismos
A GLP-1 é uma hormona que é produzida nos intestinos e desempenha um papel importante, junto com o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), em promover a secreção de insulina dependente de glicose depois de uma refeição. Esta
resposta enteral à glicose estimula a insulina em maior grau do que a glicose administrada intravenosamente, um fenómeno
denominado “efeito incretina,” que se estima ser responsável por 50% a 70% da produção de insulina após as refeições. [41]
Alguma evidência sugere que o sistema de incretina está disfuncional em pessoas com T2DM.[8] Normalmente, a secreção de
GLP-1 (ocorrendo nas células L principalmente no intestino delgado distal e intestino grosso) permanece a um nível basal baixo
durante o jejum e aumenta para o dobro ou triplo após as refeições, estimulando a secreção de insulina a partir das células beta
pancreáticas.[41] A GLP-1 também suprime a secreção pós-prandial de glucagon das células alfa pancreáticas. Contudo, foram
identificados receptores específicos acoplados à proteína G para a GLP-1 em tecidos extensos para além do pâncreas, entre eles, o
tracto gastrointestinal, miocitos cardíacos, o fígado, o pulmão, vasos sanguíneos incluindo o endotélio da artéria coronária, o rim,
macrófagos, nervos periféricos e o sistema nervoso central.[41-43] A GLP-1 diminui, por exemplo, a taxa de esvaziamento gástrico
através dos efeitos do nervo vagoTambém estimula a saciedade através da ativação de receptores no hipotálamo. Acredita-se que
esses efeitos levam à redução de consumo de alimentos e uma a perda apreciável de peso (aproximadamente 3 kg num período
de 6 meses) associados à terapêutica com GLP-1 RAs.[31,42,43]
Os GLP-1 e GIP são rapidamente degradados por DPP-4. Esta enzima encontra-se em múltiplos tecidos que também abrigam
receptores de incretina – o pâncreas, células endoteliais, linfócitos, o sistema nervoso central, o rim e o pulmão.[31] Devido ao
DPP-4, a meia vida plasmática do GIP é 5 a 7 minutos.[44] O GIP não retarda o esvaziamento gástrico,[45] e os seus efeitos insulinotrópicos são reduzidos na T2DM.[44] No seu conjunto, estas características limitam a utilidade do GIP como tratamento para a
diabetes. A GLP-1 tem uma meia vida de <2 minutos.[44] Embora a secreção desta incretina possa ser reduzida em T2DM , a GLP-1
exógena mantém os seus efeitos incluindo (mas não necessariamente limitados a) secreção de insulina, supressão de glucagon
e esvaziamento gástrico retardado.[44,46,47] As terapêuticas à base de incretina foram desenvolvidas com os objetivos de imitar e
prolongar o período de duração da atividade da GLP-1 (por meio de propriedades de resistência ao DPP-4), ou elevar os níveis de
GLP-1 endógena através da inibição de DPP-4.[48,49]
Conclusões Pré-clínicas dos Efeitos CV
As ações fisiológicas da GLP-1 nos locais receptores, incluindo o coração, não são totalmente compreendidas. Contudo, estudos
em animais, principalmente em modelos roedores, têm produzido resultados que suportam os benefícios CV potenciais da
terapêutica à base de incretina. De um modo geral, os estudos pré-clínicos indicam que a GLP-1 interage com o coração e vasos
sanguíneos independentemente dos seus efeitos em glicemia e que a sua cardioproteção pode estar a ocorrer através de uma
variedade de mecanismos diretos e indiretos. Por exemplo, estudos utilizando GLP-1 implicaram o sistema nervoso autónomo
como mediador de reduções da pressão arterial,[42] mostrando que a ativação de GLP-1 reforça a secreção do peptídeo natriurético
atrial, relevante à vasodilatação e redução da pressão arterial.[8,42] A infusão de GLP-1 em cães cardiomiopáticos fez melhorar a
absorção miocardial de glicose e melhorar a hemodinâmica do ventrículo esquerdo,[50] enquanto que a alteração genética dos
receptores de GLP-1 num modelo rato produziu características de insuficiência cardíaca diastólica, tais como, aumentar a
espessura da parede do ventrículo esquerdo (LV) e pressão diastólica final.[51] O tratamento com GLP-1 reduziu os marcadores de
aterosclerose e disfunção endotelial, tais como, o fator de necrose tumoral (TNF) alfa e inibidor de ativador de plasmogénio
(PAI)-1.[52] Como evidência adicional de cardioproteção isquémica, a GLP-1 tem sido associada à redução de lesão por reperfusão,
num modelo rato, de isquemia miocárdica e limitou o tamanho do enfarte, em modelos suínos e ratos, do MI.[31]
Embora estas e outras descobertas pré-clínicas sejam prometedoras, não há ainda evidência suficiente em ensaios clínicos para
saber se podem ou não levar a benefícios vasculares significativos para doentes com T2DM. Contudo, as conclusões clínicas em
relação a GLP-1 e fatores de risco CV têm contribuído com apoio plausível ao potencial dos agonistas do receptor de GLP-1 para
reduzir o risco CV.
Pg.10
Efeitos Clínicos nos Fatores de Risco CV
Os estudos dos GLP-1 RAs sugerem que estas terapêuticas à base de incretina têm efeitos benéficos nos fatores de risco CV
incluindo mas não se limitando a peso corporal, perfil lipídico e pressão arterial. Os mecanismos destes efeitos não estão
totalmente compreendidos, nem a descoberta potencialmente adversa do aumento da frequência cardíaca, que também tem
sido observada em associação com a terapêutica com GLP-1 RAs.[52]
Peso Corporal
Conforme descrito anteriormente, os agentes antihiperglicémicos tradicionais usados nos ensaios ACCORD, ADVANCE e VADT
podem ter contribuído para resultados CV adversos ou contrabalançado os benefícios de intervenção intensiva. Para além de
hipoglicemia, o aumento de peso associado a estes medicamentos é um mediador potente de risco CV e mortalidade. No estudo
ACCORD, os doentes com T2DM no grupo de tratamento intensivo ganharam 3,5 kg vs 0,4 kg no grupo de tratamento padrão; e
no VADT, tratamento intensivo foi associado a um aumento de peso maior, de 4 kg.[5,7] Ao invés de SUs, TZDs e insulina, que estão
todos associados a um aumento de peso, as terapêuticas à base de incretina ou promovem a perda de peso (GLP-1 RAs) ou são
neutras em termos de peso (inibidores de DPP-4), e não estão associadas à retenção de líquidos.[31]
O tratamento com o GLP-1 RA exenatida levou à perda de peso em estudos clínicos de fase 2 e 3 em mais de 2000 doentes. Em
conjunto com regimes de metformina, SUs ou TZDs, exenatida duas vezes por dia reduziu o peso corporal aproximadamente 1,6
a 1,75 kg. As perdas líquidas de peso são maiores (cerca de 2,3-2,5 kg) quando o medicamento comparador é insulina. O uso de
exenatida LIB PROL foi associado, nos estudos Utilização de Terapêutica para Diabetes: Investigação de Mudanças em A1c, Peso e
Outros Fatores Através de Intervenção com Exenatida Uma Vez Por Semana (DURATION), a uma média de perda de peso de 2 a 4
kg.[54,55] As reduções de peso associadas a exenatida também são duradouras: o uso contínuo deste agente por uma mediana de
2,4 anos foi acompanhado de uma perda de peso de 7 kg.[56] O GLP-1 RAs 1 liraglutida nos ensaios Efeito e Ação de Liraglutida na
Diabetes (LEAD) resultou numa perda média de peso de até 3,2 kg.[8] Até um quarto dos doentes que tinham sido tratados com
liraglutida perderam mais de 5% de seu peso corporal durante um período de 26 semanas,[57] as maiores reduções ocorrendo
naqueles com obesidade grave.[54] O GLP-1 RA lixisenatida foi associado a uma perda de peso mediana de até 3,0 kg.[8] Conforme já
referido, acredita-se que o esvaziamento gástrico retardado e o aumento da saciedade desempenham um papel na perda de peso
relacionada com GLP-1; porém, não são conhecidos os precisos mecanismos da perda de peso.
Perfil Lipídico
Os níveis elevados de triglicerídeos em jejum (TG) e colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade), e reduzido colesterol HDL
(lipoproteína de alta densidade) são fatores de risco estabelecidos para doença CV. A Intervenção agressiva em dislipidemia em
doentes com T2DM é considerada essencial para a prevenção e gestão de complicações CV. No estudo ACCORD, a média de
colesterol LDL foi <90 mg/dL para doentes em ambos os grupos da terapêutica, intensiva e padrão, e devido a 88% dos doentes
inscritos receberam terapêutica de estatinas não foi possível avaliar o impacto do controlo de lípidos, especialmente em relação
ao controlo da glicose.[5,31] No entanto, um estudo posterior, ACCORD, indicou que o controlo intensivo de lípidos não reduziu o
risco CV.[58]
As reduções em TG e concentrações de ácidos gordos livres foram primeiro observadas com a infusão de GLP-1 natural.[59] Os
medicamentos exenatida LIB PROL e liraglutida uma vez por dia foram associados a reduções de 20% ou mais nos níveis TG.[60] O
TG pós-prandial, em particular, parece ter sido reduzido significativamente com a terapêutica GLP-1.[61] Foi modesta a melhoria
noutros níveis de lípidos embora por vezes significativo. Por exemplo, um subgrupo de doentes em estudos controlados com
placebo de exenatida duas vezes por dia (em conjunto com metformina e/ou SU) revelou uma redução de 5% em colesterol
total, 6% de redução em colesterol LDL e 24% de aumento em colesterol HDL durante um período de 3,5 anos, sendo todas estas
mudanças muito significativas (P <0,0007).[62] Uma meta-análise dos ensaios LEAD verificou que o tratamento com liraglutida
reduziu significativamente o colesterol total e o colesterol LDL, ácidos gordos livres e TG em comparação com a linha de base (P
<0,01, todas as mudanças).[63] Em comparação com TZD, insulina ou placebo, liraglutida foi associada significativamente a maiores
reduções no colesterol total.
Da mesma forma que acontece com os efeitos na glicose no sangue e na pressão arterial, os efeitos potenciais dos GLP-1 RAs
nos triglicerídeos e outros parâmetros de lípidos podem estar relacionados com a perda simultânea de peso. Contudo, graus
semelhantes de perda de peso (3-5 kg] em doentes tratados com GLP-1 RAs nem sempre têm sido acompanhados de
mudanças significativas no perfil lipídico em jejum.[62] Os efeitos na glicose no sangue, hormonas pancreáticas e motilidade
intestinal também podem contribuir para mudanças nos lípidos e é possível que a terapêutica à base de incretina tenha influência
direta no metabolismo intestinal de lípidos, em particular inibindo a produção de lipoproteínas ricas em TG.[64]
Pg.11
Pressão Arterial (BP)
A hipertensão é outra frequente e grave comorbilidade da T2DM e contribui para doença CV. O controlo da BP tem provado ser
de grande benefício. Um estudo UKPDS de doentes com T2DM sofrendo de hipertensão descobriu que o controlo da BP de forma
rigorosa em comparação com uma menos intensiva levou a reduções significativas nos end points relacionados com a diabetes,
incluindo morte, acidente vascular cerebral e doença microvascular.[65] Alguns dos efeitos, incluindo a redução da doença
microvascular ultrapassou o que o controlo da glicose conseguiu obter no estudo UKPDS. Um estudo de controlo da BP integrado
no estudo ACCORD concluiu que o controlo rigoroso da BP não reduz risco CV fatal e não fatal, MI, ou acidente vascular cerebral
embora tenha reduzido significativamente a taxa anual de acidentes vasculares cerebrais. [66]
A evidência até à data tem mostrado os efeitos favoráveis de terapêuticas à base de incretina na BP arterial, principalmente o
controlo da pressão arterial sistólica (SPB). Uma meta-análise de 31 ensaios de exenatida e liraglutida indicou uma redução
sistólica de 1,79 mm Hg e 2,39 mm Hg com GLP-1 RAs em comparação com placebo e um comparador ativo, respectivamente.
[67]
As reduções na pressão diastólica foram menores e não eram estatisticamente significativas. Em dados agrupados sobre mais
de 2000 doentes em 6 ensaios de exenatida, o medicamento foi associado a significativamente maiores reduções em SBP do que
ou placebo (redução mediana com exenatida, 2,8 mm Hg, P =0,0002) ou insulina (redução mediana com exenatida, 3,7 mm Hg, P
<0,0001) durante um período de 6 meses.[60,68] Os doentes com uma linha de base SBP ≥150 mm Hg revelaram significativamente
maiores efeitos de baixar a BP com quaisquer tratamentos ativos ou inativos, porém não baixando no caso daqueles que tinham a
BP normal de linha de base (Figura 3).[60,68] Uma meta-análise de estudos de exenatida duas vezes por dia e liraglutida verificou que
estes GLP-1 RAs reduziram a SBP e a BP diastólica em relação a placebo, insulina ou agentes antihiperglicémicos.[69] A liraglutida
também foi associada a reduções em SBP de até 6,7 mm Hg nos ensaios LEAD.[8]
Figura 3. Alterações na SBP durante um período de 6 meses em doentes com T2DM tratados com exenatida.
SBP = pressão arterial sistólica; T2DM = diabetes mellitus tipo 2.
As maiores alterações em SBP ocorreram naqueles com níveis mais altos de SBP na linha de base. As alterações em SBP apresentaram uma correlação fraca com a
perda de peso.
Adaptado de Okerson T, et al.[60]
Deve ser notado que as alterações observadas em BP associadas à terapêutica com GLP-1 RAs tiveram somente uma fraca
correlação com a perda de peso corporal.[60,68] De facto, as reduções em SBP nos ensaios LEAD foram rápidas, ocorrendo antes de
qualquer perda grande de peso.[8,31] Adicionalmente, as reduções em SBP têm ocorrido independentemente de terapêutica a
ntihipertensiva.[8] Porém, a influência da perda de peso vs outros mecanismos de redução de BP é ainda incerta. Outros
mecanismos potenciais relacionados com o GLP-1 poderiam incluir natriurese e vasodilatação.[8,31]
Pg.12
Frequência Cardíaca (HR) e Repolarização Cardíaca
Embora tenha um perfil geral de redução do fator de risco CV, a terapêutica à base de incretina também tem sido associada a
aumentos em HR, um efeito que tem o potencial de aumentar o risco CV. Aumentos de até mesmo 4 batimentos por minuto
(bpm) podem ser relevantes à insuficiência cardíaca e mortalidade CV,[70] fazendo a avaliação de HR um aspecto importante da
gestão geral da T2DM, assim como da seleção de medicamentos atihiperglicémicos. Numa meta-análise de 22 estudos clínicos
de exenatida e liraglutida, a terapêutica com GLP-1 RAs foi associada a um aumento mediano de HR de 1,86 bpm em comparação
com placebo e 1,9 bpm em comparação com controlos ativos.[67] Houve diferenças entre as formulações dos GLP-1 RAs incluídas
na meta-análise: a liraglutida foi associada a um aumento de HR de 2,71 bpm vs placebo e 2,49 bpm vs controlo ativo; a exenatida
LIB PROL (usada em menos estudos) levou a um aumento de 2,14 bpm vs controlo ativo; e exenatida duas vezes por dia foi
associada a aumentos de 0,88 bpm vs placebo e 0,82 bpm vs controlo ativo. Os dados da série de ensaios LEAD, incluídos na metaanálise, revelaram que as alterações HR com a terapêutica com liraglutida não estavam consistentemente associadas a HR de linha
de base embora doentes com os valores HR mais baixos de linha de base revelassem os maiores aumentos em HR.[67] No estudo
DURATION, HR aumentou por 4 bpm, em média, da linha de base em doentes que receberam exenatida (vs nenhuma alteração
com insulina).[55]
É desconhecida a relevância clínica de alterações em HR relacionadas com os GLP-1 RAs mas é objeto de investigação em
ensaios clínicos em curso. Também não são compreendidos os mecanismos de alterações em HR. Influências autonómicas podem
estar envolvidas; por exemplo, estudos em ratos implicam reduzida efusão parassimpática para neurónios vagais cardíacos
relacionada com a incretina.[54] Também é possível ocorrerem alterações em resposta à redução de SBP,[8] ou que os mesmos
mecanismos associados à redução de SBP, tais como o aumento de natriuresis ou melhor função endotelial, também podem
desempenhar um papel em alterações de HR.[54]
O prolongamento do intervalo QT em repolarização cardíaca é um fator de risco para arritmias ventriculares malignas,
principalmente “torsades de pointes”. Estas arritmias são geralmente induzidas por medicamentos, de forma que a consideração
do intervalo QT é um importante aspecto do desenvolvimento de fármacos. Os efeitos de terapêuticas à base de incretina têm
sido estudados em voluntários saudáveis e com várias formas de administração de medicamentos. A liraglutida não foi associada
a um intervalo QT significativamente prolongado. A concentração plasmática de exenatida foi positivamente relacionada com o
intervalo QTc (correção HR) num estudo, porém investigações subsequentes com níveis mais altos de medicamentos não
reportaram prolongamento.[8,54]
Impacto sobre Eventos CV
Mais de 90.000 doentes com T2DM, quase todos com doença CV conhecida ou em alto risco CV, estão inscritos em ensaios clínicos
a longo prazo para investigação da eficácia e segurança CV das terapêuticas à base de incretina (ver Tabela 2).[8,42] A maior parte
dos ensaios não estão completos embora alguns, tal como descrito abaixo, tenham recentemente publicado resultados. Contudo,
análises sistemáticas, anteriores a estas investigações dos dados dos ensaios clínicos de programas de desenvolvimento de
incretina, indicaram que não foi verificado aumento de risco CV com a terapêutica de GLP-1 RAs.[71] A exenatida, duas vezes por
dia, não aumentou a taxa de eventos adversos CV importantes (MACE) em comparação com placebo ou insulina em doentes
com T2DM com doença microvascular ou macrovascular.[72] Usando o mesmo end point primário, uma análise de estudos clínicos
iniciais de liraglutida verificou uma taxa MACE <1,0% associada a este medicamento, que era similar ou inferior às taxas MACE
associadas a placebo, insulina e medicamentos antihiperglicémicos orais utilizados na comparação.[73]
Os resultados dos ensaios em larga escala de CV começaram a aparecer em 2013 com relatos do estudo controlado por placebo
Resultados Cardiovasculares de Alogliptina em Doentes com Diabetes Tipo 2 e Síndrome Coronária Aguda (EXAMINE),[74] e dos
estudos Avaliação de Saxagliptina nos Resultados Vasculares Registados de Doentes com Diabetes Mellitus (SAVOR)-TIMI 53[75].
Embora estes estudos fossem de inibidores de DPP-4, os resultados podem ser relevantes para GLP-1 RAs devido ao seu
mecanismo comum básico. O estudo EXAMINE reportou sobre 5380 doentes com T2DM que tinham começado o tratamento no
prazo de 3 meses da sua hospitalização devido a MI ou angina instável. A utilização do DPP-4 alogliptina por um período mediano
de 18 meses não aumentou o risco de outro evento CV fatal ou não fatal, nem reduziu esse risco (que era alto, 11-12%, em ambos
os grupos do estudo).[74] O ensaio SAVOR-TIMI 53 reportou sobre 16.492 doentes com T2DM com doença CV existente ou múltiplos
fatores de risco que receberam o inibidor de DPP-4 saxagliptina por uma mediana de 2,1 anos. O tratamento com medicamentos
melhorou significativamente o controlo da glicose e reduziu a progressão de microalbuminúria. No entanto, nem reduziu nem
aumentou o end point primário de morte CV, MI ou acidente vascular cerebral isquémico (Figura 4).[75] Adicionalmente, surgiram
diferenças significativas na taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca que foram mais elevadas com terapêutica com
saxagliptina do que com placebo (3,5% vs 2,8%, respectivamente; P =0,007); e a taxa de eventos hipoglicémicos também foi mais
alta com saxagliptina (15,3% vs 13,4%, P <0,001].[75] Este sinal de insuficiência cardíaca exige estudo posterior em busca de
explicações biológicas e clínicas que o expliquem.
Pg.13
Figura 4. End points CV, primário e secundário, na Avaliação de Saxagliptina e Resultados Vasculares de Doentes com Diabetes
Mellitus, ensaio (SAVOR)-TIMI 53.
CI = intervalo de confiança; CV = cardiovascular.
End point primário = composto de morte CV, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral isquémico. End point secundário = composto de morte CV,
enfarte do miocárdio, acidente cerebral isquémico, hospitalização para evento CV importante.
Adaptado de Scirica BM, et al.[75]
EFEITOS VASCULARES DE INIBIDORES DE DPP-4
Conforme acima mencionado, as hormonas de incretina são rapidamente degradadas por DPP-4, uma enzima potente e omnipresente. DPP- 4 está presente na mucosa intestinal, adjacente às células L que produzem GLP-1; degrada 50% de GLP-1 antes da
hormona ter saído da mucosa.[76] A inibição de DPP-4 duplica aproximadamente o nível de GLP-1 ativo na circulação periférica.[71]
Em uso terapêutico, tanto os GLP-1 RAs como os inibidores de DPP-4 têm sido associados a riscos baixos de hipoglicemia devido
ao seu comportamento dependente de glicose. Ambas as classes de medicamentos também têm demonstrado o seu valor como
agentes antihiperglicémicos e são consideradas escolhas razoáveis para utilização com metformina ou em regimes de três
medicamentos para doentes com T2DM.[9] No entanto, existem diferenças entre as classes, clinicamente e farmacologicamente,
que podem ter relevância em relação aos seus efeitos sobre o risco vascular.
É considerado modesto o impacto dos inibidores de DPP-4 na estimulação de insulina e níveis de HbA1c [9,71]; a maioria da
redução de HbA1c associada ao tratamento foi atribuída à inibição prolongada da secreção de glucagon.[71,76] Estes agentes
também geralmente são de influência neutra em termos de peso. Os seus efeitos na BP e em lípidos em jejum têm sido pequenos
mas favoráveis.[41,76] Parecem ter pouco efeito sobre o esvaziamento gástrico.[71,76] É possível que concentrações de GLP-1 atingidas
com inibidores de DPP-4 sejam demasiado baixas para afetar funções gástricas e outras funções mediadas centralmente, mas
sejam suficientes para afetar as secreções pancreáticas.[71]
O perfil exclusivo dos efeitos do inibidor de DPP-4 poderiam também ser explicados pela afinidade da enzima por outros
substratos além de hormonas incretinas. Encontram-se em muitos locais do corpo – incluindo os rins, intestinos, fígado, endotélio
microvascular e plasma – DPP-4 adere a múltiplos peptídeos, tais como peptídeo natriurético cerebral (BNP), polipeptídeo
intestinal vasoativo, neuropeptídeo Y e peptídeo YY.[41,76] Alguns destes substratros produzem efeitos nos intestinos e saciedade,
ou ações diretas no coração e vasos sanguíneos. Por exemplo, BNP ajuda a regular o tónus vascular e a homeostase dos líquidos
corporais; peptídeo YY, um peptídeo intestinal retarda o esvaziamento gástrico e reduz a ingestão de alimentos. A inibição de
DPP-4 poderia significar a perda destes efeitos ao mesmo tempo que a enzima está a aumentar a secreção das incretinas.
Alternativamente, aumentar a meia vida de outros substratos poderia contribuir para o potencial terapêutico dos inibidores de
DPP-4.[41,42,71,76]
Pg.14
É ainda desconhecida a relevância clínica da inibição de DPP-4 sobre os resultados vasculares. Dados limitados, até à data, indicam
que esta terapêutica não apresenta maior risco CV e pode proporcionar benefícios CV,[71] embora, como referido anteriormente, o
ensaio recente SAVOR-TIMI 53 seja o primeiro ensaio grande a reportar um sinal de insuficiência cardíaca. À medida que os
resultados dos ensaios CV continuam a fornecer conhecimentos, a relação entre os inibidores de DPP-4 e as complicações
vasculares da T2DM deverá sugerir os melhores caminhos a seguir para aprofundar a investigação.
SUMÁRIO E CONCLUSÕES
Apesar da urgência apresentada pela prevalência da diabetes mellitus tipo 2 e o alcance clínico que requer, novas descobertas
estão para vir no sentido de reduzir as complicações vasculares de forma eficaz e segura. Antes da introdução de terapêuticas à
base de incretina e desde então os ensaios clínicos estão a dar maior suporte a vários conceitos-chave: intervenção rápida em
hiperglicemia propicia a redução de riscos vasculares; as complicações microvasculares e macrovasculares diferem em
epidemiologia e capacidade de prevenção; os efeitos introduzidos por terapêuticas tradicionais antihiperglicémicas,
especialmente em regimes agressivos, podem ter sérias consequências para o risco cardiovascular; e a individualização é uma
abordagem racional para realizar o controlo seguro e eficaz da diabetes mellitus tipo 2. Possivelmente, o conceito novo mais
importante é que mecanismos que não a redução da glicose podem beneficiar ou piorar o risco cardiovascular, o que na prática
deverá influenciar as escolhas de tratamento, a atenção aos fatores de risco e comorbabilidades, e o reconhecimento de que “o
doente como um todo” se encontra sob cuidados médicos. A terapêutica com GLP-1 RAs parece oferecer múltiplas
oportunidades fisiológicas para benefícios vasculares em doentes com diabetes mellitus tipo 2. Investigação adicional deverá
determinar se oferece um novo meio de reduzir o risco cardiovascular.
Pg.15
References
1. Danaei G, Finucane MM, Lu Y, et al; Global Burden of Metabolic Risk
Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Blood Glucose).
National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and
diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination
surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2·7
million participants. Lancet. 2011;378(9785):31-40.
2. World Health Organization (WHO). Prevention of Blindness from Diabetes
Mellitus. 2006. Available at: http://www.who.int/blindnessPrevention%20
of%20Blindness%20from%20Diabetes%20Mellitus-with-cover-small.pdf.
Accessed March 24, 2014.
3. World Health Organization (WHO). Diabetes Fact Sheet. 2013 Available
at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/index.html.
Accessed March 15, 2014.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive
blood-glucose control with metformin on complications in overweight
patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet.
1998;352(9131):854-865.
5. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.
Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;358(24):2545-2559.
6. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control
and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;358(24):2560-2572.
7. Duckworth, WC, Abraira, T, Moritz T, et al; VADT Investigators. Glucose
control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N
Engl J Med. 2009;360(2):129-139.
8. Petrie JR. The cardiovascular safety of incretin-based therapies: a review
of the evidence. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:130.
9. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M,
Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR; American Diabetes
Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered
approach: position statement of the American Diabetes Association
(ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.
10. Litwak L, Goh SY, Hussein Z, Malek R, Prusty V, Khamseh ME. Prevalence
of diabetes complications in people with type 2 diabetes mellitus and its
association with baseline characteristics in the multinational A1chieve
study. Diabetol Metab Syndr. 2013;5(1):57.
11. Abougalambou SS, Abougalambou AS. A study evaluating prevalence
of hypertension and risk factors affecting on blood pressure control
among type 2 diabetes patients attending teaching hospital in Malaysia.
Diabetes Metab Syndr. 2013;7(2):83-86.
12. Liu Z, Fu C, Wang W, Xu B. Prevalence of chronic complications of type 2
diabetes mellitus in outpatients – a cross-sectional hospital based survey
in urban China. Health Qual Life Outcomes. 2010;8:62.
13. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with
macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes
(UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):
405-412.
14. Gerstein HC. Dysglycemia and cardiovascular risk in the general
population. Circulation. 2009;119(6):773-775.
15. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet:
national estimates and general information on diabetes and prediabetes
in the United States, 2011. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and
Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 2011.
16. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR; UKPDS
GROUP. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes:
the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int.
2003;63(1):225-232.
17. Davidson JA. Incretin-based therapies: focus on effects beyond glycemic
control alone. Diabetes Ther. 2013;4(2):221-238.
18. Forbes JM, Cooper ME. Mechanisms of diabetic complications. Physiol
Rev. 2013;93(1):137-188.
19. Fowler MJ. Microvascular and macrovascular complications of diabetes.
Clin Diabetes. 2008;26(2):77-82.
Pg.16
20. Abdul-Ghani M, Nawaf G, Nawaf F, et al. Increased prevalence of
microvascular complications in type 2 diabetes patients with the
metabolic syndrome. Isr Med Assoc J. 2006;8(6):378-382.
21. The Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Gao P, Seshasai SR,
Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Ingelsson E, Lawlor DA, Selvin E,
Stampfer M, Stehouwer CD, Lewington S, Pennells L, Thompson A, Sattar
N, White IR, Ray KK, Danesh J. Diabetes mellitus, fasting blood glucose
concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis
of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-2222.
22. Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and
complications trial/epidemiology of diabetes interventions and
complications study at 30 years: overview. Diabetes Care. 2014;37(1):9-16.
23. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of
Diabetes Interventions and Complications Research Group. Retinopathy
and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of
intensive therapy. N Engl J Med. 2000;342(6):381-389.
24. Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research
Group. Effect of intensive therapy on the microvascular complications of
type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2002;287(19):2563-2569.
25. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year
follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;359(15):1577-1589.
26. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group.
Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with
type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;353(25):2643-2653.
27. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose
control with sulphonylureas or insulin compared with conventional
treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–853.
28. Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, et al; ACCORD trial group. Effect
of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes
in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet.
2010;376(9739):419-430.
29. Giorgino F, Leonardini A, Laviola L. Cardiovascular disease and glycemic
control in type 2 diabetes: now that the dust is settling from large clinical
trials. Ann N Y Acad Sci. 2013;1281:36-50.
30. Kishore P, Kim SH, Crandall JP. Glycemic control and cardiovascular
disease: what’s a doctor to do? Curr Diab Rep. 2012;12(3):255-264.
31. Addison D, Aguilar D. Diabetes and cardiovascular disease: the potential
benefit of incretin-based therapies. Curr Atheroscler Rep. 2011;13(2):
115-122.
32. Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA, Thethi TK, Reynolds K, He J. Systematic
review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann
Intern Med. 2009;151(6):394-403.
33. Zhao Y, Campbell CR, Fonseca V, Shi L. Impact of hypoglycemia associated
with antihyperglycemic medications on vascular risks in veterans with
type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012;35(5):1126-1132.
34. Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and
cardiovascular events. Diabetes Care. 2010;33(6):1389-1394.
35. Snell-Bergeon JK, Wadwa RP. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular
disease. Diabetes Technology & Therapeutics. 2012;14(suppl 1):S-51-S-58.
36. American Diabetes Association (ADA). Standards of medical care in
diabetes—2014. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-S80.
37. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association
of Clinical Endocrinologists’ comprehensive diabetes management
algorithm 2013 consensus statement – executive summary. Endocr Pract.
2013;19(3):536-557.
38. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O.
Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with
type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348(5):383-393.
39. Cheung BM, Ong KL, Cherny SS, et al. Diabetes prevalence and
therapeutic target achievement in the United States, 1999 to 2006. Am J
Med. 2009;122(5):443-453.
40. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of
cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta analysis of randomized trials. JAMA. 2007;298(10):1180-1188.
41. Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular biology of the incretin system.
Endocr Rev. 2012;33(2):187-215.
42. Angeli FS, Shannon RP. Incretin based therapies: can we achieve glycemic
control and cardioprotection? J Endocrinol. 2014;221(1):T17-T30.
43. Jose T, Inzucchi SE. Cardiovascular effects of the DPP-4 inhibitors. Diabetes
& Vascular Disease Research. 2012;9(2):109-116.
44. Nauck MA. Unraveling the science of incretin biology. Eur J Intern Med.
2009;20 Suppl 2:S303-S308.
45. Meier JJ, Goetze O, Anstipp J, et al. Gastric inhibitory polypeptide does
not inhibit gastric emptying in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab.
2004;286(4):E621-E625.
46. Meier JJ, Gallwitz B, Salmen S, et al. Normalization of glucose
concentrations and deceleration of gastric emptying after solid meals
during intravenous glucagon-like peptide 1 in patients with type 2
diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(6):2719-2725.
47. Nauck MA, Baranov O, Ritzel RA, Meier JJ. Do current incretin mimetics
exploit the full therapeutic potential inherent in GLP-1 receptor
stimulation? Diabetologia. 2013;56(9):1878-1783.
48. Nauck MA. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus:
properties, functions, and clinical implications. Am J Med. 2011;124(1
Suppl):S3-S18.
49. Meier JJ, Nauck MA. The potential role of glucagon-like peptide 1 in
diabetes. Curr Opin Investig Drugs. 2004;5(4):402-410.
50. Nikolaidis LA, Elahi D, Shen YT, Shannon RP. Active metabolite of
GLP-1 mediates myocardial glucose uptake and improves left ventricular
performance in conscious dogs with dilated cardiomyopathy. Am J Physiol
Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408.
51. Gros R, You X, Baggio LL, et al. Cardiac function in mice lacking the
glucagon-like peptide-1 receptor. Endocrinology. 2003;144(6):2242-52.
52.Forst T, Weber MM, Pfützner A. Cardiovascular benefits of GLP-1-based
therapies in patients with diabetes mellitus type 2: effects on endothelial
and vascular dysfunction beyond glycemic control. Exp Diabetes Res.
2012:635472.
53.Meier JJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2
diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728-742.
54.Mundil D, Cameron-Vendrig A, Husain M. GLP-1 receptor agonists: a
clinical perspective on cardiovascular effects. Diab Vasc Dis Res.
2012;9(2):95-108.
55.Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, Northrup J, Cao D, Taylor K, Trautmann
M. Once weekly exenatide compared with insulin glargine titrated
to target in patients with type 2 diabetes (DURATION-3): an open-label
randomised trial. Lancet. 2010;375(9733):2234-43.
56.Varanasi A, Chaudhuri A, Dhindsa S, Arora A, Lohano T, Vora MR,
Dandona P.Durability of effects of exenatide treatment on glycemic
control, body weight, systolic blood pressure, C-reactive protein, and
triglyceride concentrations. Endocr Pract. 2011;17(2):192-200.
57.Niswender K, Pi-Sunyer X, Buse J, Jensen KH, Toft AD, Russell-Jones D,
Zinman B. Weight change with liraglutide and comparator therapies: an
analysis of seven phase 3 trials from the liraglutide diabetes development
programme. Diabetes Obes Metab. 2013;15(1):42-54.
58.ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects
of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med.
2010;362(17):1563-1574.
59.Meier JJ, Gethmann A, Götze O, Gallwitz B, Holst JJ, Schmidt WE, Nauck
MA. Glucagon-like peptide 1 abolishes the postprandial rise in triglyceride
concentrations and lowers levels of non-esterified fatty acids in humans.
Diabetologia. 2006;49(3):452-458.
60.Okerson T, Chilton RJ. The cardiovascular effects of GLP-1 receptor
agonists. Cardiovasc Ther. 2012;30(3):e146-e155.
61.Hermansen K, Baekdal TA, Düring M, Pietraszek A, Mortensen LS,
Jørgensen H, Flint A. Liraglutide suppresses postprandial triglyceride and
apolipoprotein B48 elevations after a fat-rich meal in patients with type
2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial.
Diabetes Obes Metab. 2013;15(11):1040-1048.
62.Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity,
cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2
diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):275-286.
63.Plutzky J, Garber A, Toft AD, et al. A meta-analysis demonstrates that
liraglutide, a once-daily human GLP-1analogue significantly reduces lipids
and other markers of cardiovascular risk in type 2 diabetes. Diabetologia
2009; 52(Suppl. 1):S299.
64.Xiao C, Dash S, Lewis GF. Mechanisms of incretin effects on plasma lipids
and implications for the cardiovascular system. Cardiovasc Hematol Agents
Med Chem. 2012;10(4):289-294.
65.[UKPDS] Tight blood pressure control and risk of macrovascular and
microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective
Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317(7160):703-713.
66.ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects
of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med.
2010;362(17):1575-1585.
67.Robinson LE, Holt TA, Rees K, Randeva HS, O’Hare JP. Effects of exenatide
and liraglutide on heart rate, blood pressure and body weight: systematic
review and meta-analysis. BMJ Open. 2013;3:e001986.
68.Okerson T, Yan P, Stonehouse A, Brodows R. Effects of exenatide on systolic
blood pressure in subjects with type 2 diabetes. Am J Hypertens.
2010;23(3):334-339.
69.Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagon like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and
meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2012;344:d7771.
70.Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A,
Lerebours G, Tavazzi L; SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in
chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study.
Lancet. 2010;376(9744):875-885.
71.Fineman MS, Cirincione BB, Maggs D, Diamant M. GLP-1 based therapies:
differential effects on fasting and postprandial glucose. Diabetes Obes
Metab. 2012;14(8):675-688.
72.Ratner R, Han J, Nicewarner D, Yushmanova I, Hoogwerf BJ, Shen L.
Cardiovascular safety of exenatide BID: an integrated analysis from
controlled clinical trials in participants with type 2 diabetes. Cardiovasc
Diabetol. 2011;10:22.
73. Marso SP, Lindsey JB, Stolker JM, House JA, Martinez Ravn G, Kennedy KF,
Jensen TM, Buse JB. Cardiovascular safety of liraglutide assessed in a
patient-level pooled analysis of phase 2: 3 liraglutide clinical development
studies. Diab Vasc Dis Res. 2011;8(3):237-240.
74.White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL,
Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad
F; the EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in
patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335.
75.Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman
P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR,
Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53
Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular
outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med.
2013;369(14):1317-1326.
76.Fonseca VA. Potential effects of DPP-4 inhibitors on cardiovascular disease.
Hot Topics in Cardiometabolic Disorders. 2010;2:17-21.
Pg.17

Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global

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