docanálogos da timidina
download 
Denúncia Transcrição
análogos da timidina
Antivíricos Antivíricos Exemplos da inibição da penetração nas células hospedeiras: amantidina (inibe a descapsulação do vírus da influenza), globulinas γ, palivizumab (anti-RSV) Antivíricos Exemplos de inibidores da transcríptase reversa por análogos dos nucleosídeos e nucleotídeos: abacavir, adefovir, didanosina, estavudina, lamivudina, tenofovir, zalcitabina, zidovudina Antivíricos Exemplos de inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos: delavirdina, efavirenz, nevirapina Antivíricos Exemplos de inibidores da polimérase do ADN: nucleosídicos (aciclovir; ganciclovir; vidarabina) e não-nucleosídicos (foscarnet) Antivíricos Exemplos de inibidores da protease do HIV: amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir Antiviricos Exemplo de antivíricos imunomoduladores: interferon Aciclovir Análogo acíclico da guanosina Actividade limitada para a família dos Herpetoviridae herpes simplex vírus (HSV) tipo 1 e 2 varicella-zoster (VZV) Epstein-Barr (In vitro) citomegalovirus (CMV) (In vitro) Aciclovir Aciclovir-MP Aciclovir Timidina cínase vírica cínase celular Aciclovir-DP cínase celular Aciclovir-TP Polimerase vírica Síntese do ADN vírico Aciclovir Aciclovir Resistência: Vírus deficientes em TK Alteração da afinidade para o substracto Polimerase do ADN Virus resistentes: herpes simplex causadores de pneumonia, encefalite, infecções mucocutâneas em imunodeprimidos. 6% HSV em doentes HIV são resistentes VZV resistentes em doentes infectados com HIV Aciclovir Resistências cruzadas com: Valaciclovir Fanciclovir Ganciclovir Sem resistências : Foscarnet Cidofovir Trifluridina Aciclovir Recomendações terapêuticas – toma oral : primeiro episódio de herpes genital herpes genital recorrente recorrência genital crónica (>6 episódios/ano) proctite herpética varicela zona Aciclovir Recomendações terapêuticas – intravenoso: HSV grave encefalite herpética infecção HSV neonatal varicela e zona em imunodeprimidos Aciclovir Efeitos laterais: Disfunção renal – 5-10% Agitação, letargia, sonolência, alucinações trémulo, psicoses, convulsões e coma Aumento de enzimas hepáticas Queimaduras, prurido e eritema Valaciclovir L-valil éster do aciclovir Convertido em aciclovir (conversão enzimática) Elevados níveis séricos de aciclovir Indicações terapêuticas semelhantes às do aciclovir Microangiopatia trombótica Penciclovir Análogo acíclico da guanosina Mecanismo de acção semelhante ao do aciclovir Semivida intracelular > aciclovir Trifosfato de penciclovir < afinidade polimérase vírica que o trifosfato de aciclovir Bem tolerado na aplicação tópica Penciclovir Resistência: Vírus deficientes em timidina cínase (TK) Perda de afinidade da polimérase do ADN Resistência cruzada com o aciclovir Fanciclovir Pró-fármaco do penciclovir Mecanismo de acção semelhante ao do aciclovir Indicações terapêuticas semelhantes às do aciclovir Ganciclovir Análogo acíclico da guanosina Também requer trifosforilação para activação mas não depende da TK para a fosforilação inicial Inibe a polimérase do ADN Actividade contra CMV,HSV,VZV,EBV Ganciclovir Resistências: mutações UL97 (perda de afinidade da fosfotransférase) sem resistencia cruzada com o foscarnet ou o cidofovir mutações UL54 (perda de afinidade da polimérase do ADN) resistencia cruzada com cidofovir Ganciclovir Indicações terapêuticas: Retinite CMV (indução e manutenção) Colite Esofagite Pneumonite em imunodeprimidos Ganciclovir Efeitos laterais: Depressão da medula óssea Neutropenia Trombocitopenia Anemia Toxicidade SNC Toxicidade hepática Farmacocinética Aciclovir/Valaciclovir Penciclovir/Fanciclovir Ganciclovir Biodisponibilidade 15 /50% <5 /70% 3-7 % Lig. às proteínas < 20% <20% 1-2% Semivida 2,5 h 2h 3h Eliminação renal 70% 90% 95% Foscarnet Ácido fosfonofórmico Tóxico para diversos alvos inibe nãocompetitivamente, por exemplo, a polimérase do ADN dos herpesvírus e a transcríptase reversa do HIV Actividade contra: HSV,VZV,CMV,EBV e HHV-6 HSV e CMV resistentes ao aciclovir HIV Resistência: Mutação das enzimas alvo Foscarnet Retinite por CMV refractária ao ganciclovir Infecções HSV e VZV refractárias ao aciclovir Foscarnet Toxicidade renal Hipocalcemia, hipercalcemia, hipomagnesemia,hipocaliemia, hipo- e hiperfosfatemia Anemia, neutropenia Toxicidade hepática Cidofovir Cidofovir-MP Cidofovir cínase celular cínase celular Cidofovir-DP Polimerase vírica Síntese do ADN vírico Cidofovir É um nucleosídeo acíclico derivado do fosfonato Actividade contra: HSV,VZV,CMV,EBV e HHV-6 In vitro:adenovirus, poxvírus, virus do papiloma humano, virus resistentes ao aciclovir Resistência: Mutações da polimerase Cidofovir Retinite por CMV refractária ao ganciclovir e ao foscarnet Indução Manutenção Cidofovir Toxicidade renal (hidratação e probenecide) Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia Toxicidade hepática Hipotonia ocular Farmacocinética Foscarnet Cidofovir Biodisponibilidade 17% baixa Semivida 4-6 h 2.6 h Eleminação renal 80% 90% Idoxuridina Derivado da timidina Incorporada no DNA vírico e celular Activo sobre o HSV Mielotoxicidade Aplicação tópica (queratite HSV) Vidarabina Arabinosídeo de alanina Encefalite HSV HSV neonatal HSV e VZV em doentes imunosuprimidos Tratamento tópico (queratoconjuntivite) Trifluridina Análogo pirimidínico nucleosídico fluorado Inibe competitivamente a polimérase do ADN HSV-1 e HSV-2 (inclui os resistentes ao aciclovir) Fosforilação celular Mielotoxicidade Aplicação tópica (queratoconjuntivite) Lamivudina Análogo nucleosídico da citidina Actividade contra: HBV , HIV HBV DNA – diminui 97% após 2 semanas HBV DNA – diminui 98% após 1 ano Seroconversão do Ag HBe em 20% Recorrência vírica de 80% após paragem do fármaco Lamivudina Aparecimento de estirpes resistentes do HBV Mutação YMDD Sensíveis ao Adefovir 8-9 meses após terapêutica 20% ano de estirpes resistentes/ano Terminal Protein 1 Spacer 183 Pol/RT RNaseH 349 (rt1) 692 (rt 344) 845 a.a. GVGLSPFLLA YMDD I(G) II(F) A Lamivudineresistant mutations: * old nomenclature B C D L528M * M552V/I* rt L180M rt M204I/V E WILD TYPE MUTANT Modeling indicates mutation of M552L to V in HBV polymerase causes steric hindrance between the β-methyl branch on the side chain of valine and the sulphur atom in the L-oxathiolane ring of 3TCTP. *Das K, et al. J Virol. 2001;75:4771-4779. WILD TYPE MUTANT Modeling indicates HBV polymerase mutations M552V and L528M have no steric effects on the binding of adefovir diphosphate (ADVDP). *Das K, et al. J Virol. 2001;75:4771-4779. Median Serum HBV DNA Change (Log10 copies/mL) DNA-VHB (PCR) 1 LAM ADV 0 ADV+LAM -1 -2 -3 -4 Baseline 4 8 Weeks 12 16 Lamivudina Biodisponibilidade 80% Ligação às proteínas plasmáticas 36% Semivida de 5-7h Concentrações no LCR de 30% das do plasma Ribavirina Nucleosídeo sintético de purina Desenvolvido há dezenas de anos Acção antivírica diversificada mas pouco potente contra vírus ADN e ARN Até há pouco tempo usado praticamente apenas em pediatria pela sua acção sobre o vírus sincicial respiratótio (RSV) Interesse recente adicional pela sua actividade sobre o vírus da hepatite C (HCV) Ribavirina Mecanismo de actuação: diminuição de trifosfato de guanosina diminuição da síntese do ADN diminuição da síntese proteica vírica inibição da síntese do ARNm Ribavirina Farmacocinética: Oral (biodisponibilidade 33-69%): HCV inalatória: RSV Ribavirina Efeitos laterais: Anemia hemolítica Leucopenia Hiperuricemia Hiperbilirrubinemia Depressão, ansiedade e insónia Teratogénica, mutagénica, gonodatóxica Interferon Citoquina produzido pelas células eucarióticas Sem actividade antivírica directa Modula a resposta imunológica – TH1 Tipo I – IFN-α ; IFN- β; Tipo II- IFN-γ INTERFERON Actividade antivírica: Penetração, descapsulação, síntese do ARNm, transdução de proteínas víricas, libertação vírica IFN- β – esclerose múltipla IFN-α – VHB, VBC, papiloma virus, melanoma maligno, sarcoma de Kaposi, linfoma folicular IFN-2a e 2b – ADN recombinante Interferon Administrados por via i.m, i.v, subcutânea, intralesional. Interferon peguilado – PEG (polietileno glicol) Efeitos laterais: Síndrome gripal Leucopenia, trombocitopenia, Anemia Sonolência, depressão Toxicidade hepática e tiroideia Interferon / ribavirina % de resposta sustentada 100 90 1986 1998 2001 2002 80 70 60 55 50 40 42 39 IFN RIV 12m PEG 12M 34 30 20 10 0 16 6 IFN 6m IFN 12m IFN RIV 6m PEG RIV 12M Interferon / ribavirina % de resposta sustentada 100 24 Sem. 90 48 Sem. 78 80 77 70 61 60 50 46 41 40 30 20 16 10 0 Gen,1 Gen,1 Gen 2/3 Gen,1 Gen,1 Gen 2/3 Peg IFN + RIV Inibidores da ligação e entrada na célula hospedeira HIV1 RNA gp120 gp41 Linfó Linfócito T CD4 CXCR4 ou CCR5 CD4 gp41 INFECÇÃO INFECÇÃO HIV HIV Inibidores Inibidores da da entrada entrada celular celular Receptores das quimioquinas Receptor CD4 INIBIDOR CD4 sr MECANISMO DE ACÇÃO Inibição competitiva do receptor da gp120 Outros Fase 1-2 (mostrou pouca actividade) TNX-355 Atc monoclonal antiCD4 ... Fase 1-2 (dose-dependente após única adm EV) PRO 542 CD4 tetramérico incorporado na γ-globulina Fase 1-2 (evidência preliminar de actividade) BMS-806 Ligação à gp120 para impedir a do CD4 Pré-clínica Antagonista RANTES (ligação competitiva ao CCR5) Fase 1-2 (actividade curta duração após adm PO) PRO 140 Atc monoclonal anti-CCR5 Pré-clínica AMD3100 Inibidor do CXCR4 Fase 2 (actividade mínina após adm EV) SCH-C Sulfato dextrano Ligação à gp120 e inibe a interacção do CXCR4 Fusão da membrana FASE CLÍNICA PRO 2000 Fase 1-2 (resultados mistos; elevada toxicidade) Ligação ao CD4 impedindo a da gp120 Fase 2 em curso (uso tópico) Cianovirina-N Ligação à gp120 interferindo com a interacção do CD4 e CXCR4 Pré-clínica (uso tópico) Enfuvirtide (T-20) Péptido que interfere na fusão mediada pela gp41 Fase 3 (actividade > 1A por adm SC; vantagem aos 6M como TT de resgate; aprovado pelo FDA) T-1249 Péptido que interfere na fusão mediada pela gp41 Fase 1-2 (actividade de curta duração por adm SC; interesse no TT de resgate em doentes portadores de vírus resistentes ao T-20 “Penta-hélix” Ligação à extremidade C da gp41 formando uma estrutura hexa-hélix estável, inibindo a fusão Pré-clínica Já em uso clínico prático Inibidores da ligação e entrada na célula hospedeira HIV1 RNA Cdsr gp120 gp41 Linfó Linfócito T CD4 CXCR4 ou CCR5 CD4 gp41 Antivíricos HIV1 RNA BMS-806 gp120 gp41 Linfó Linfócito T CD4 CXCR4 ou CCR5 CD4 gp41 Inibidores da ligação e entrada na célula hospedeira HIV1 RNA TNX-355 gp120 gp41 Linfó Linfócito T CD4 CXCR4 ou CCR5 CD4 gp41 Enfuvirtide Peptídeo de 36 aminoácidos análogo da gp41 Impede o estado fusogénico da gp41 gp41 Enfuvirtide Administrado por via subcutânea Aumento de incidência da pneumonia bacteriana Resistência por mutação HR1 da superfície gp41 Não inibe a CYP3A4 Reacção no local da injecção Antivíricos Inibidores da transcríptase reversa - Análogos nucleosídicos e nucleotídicos abacavir adefovir didanosina entricitabina lamivudina estavudina tenofovir zalcitabina zidovudina Inibidores da transcriptase reversa - Análogos nucleosídicos Estruturalmente semelhantes aos ácidos nucleicos Diferem no radical hidroxilo na posição 3’ Impedem a ligação 5’-3’ Fosforilados pelas cínases celulares na posição 5’ Anti-HIV1 e anti-HIV 2 Antivíricos Inibidores da transcríptase reversa - Análogos nucleosídicos Nucleosídeos análogos da citidina zalcitabina,lamivudina,entricitabina Nucleosídeos análogos da timidina zidovudina, estavudina Nucleosídeos análogos da adenosina e inosina didanosina Nucleosídeo análogos da guanosina abacavir Nucleotídeos análogos do fosfato de adenosina adefovir tenofovir Inibidores da transcríptase reversa - Análogos nucleosídicos 1) maior actividade nas células em replicação zidovudina, estavudina (análogos da timidina) 2) maior actividade nas células em repouso didanosina, zalcitabina, lamivudina Zidovudina Análogo da timidina Maior actividade sobre células em replicação Biodisponibilidade de 65% Ligação às proteínas plasmáticas 24-28% Semivida intracelular > semivida plasmática Concentrações no LCR 50% das concentrações plasmáticas Zidovudina Interacções medicamentosas: probenecide – diminui a excreção ribavirina – diminui a fosforilação intracelular metadona – aumenta a concentração plasmática Zidovudina Efeitos laterais: anemia neutropenia macrocitose miopatia, miosite hiperpigmentação da pele e unhas Estavudina É um análogo síntético da timidina Similar à zidovudina Biodisponibilidade 80% Semivida intracelular > semivida plasmática Concentrações no LCR 40% das concentrações plasmáticas Estavudina Efeitos laterais: neuropatia periférica reversivel macrocitose pancreatite toxicidade hepática Didanosina É um análogo síntético da purina Maior actividade em células em “repouso” Instável em meio ácido Biodisponibilidade 30-40% Semivida intracelular > semivida plasmática Concentrações no LCR 20% das concentrações plasmáticas Didanosina Efeitos laterais: neutropenia (30%) pancreatite (5-10%) rabdomiólise despigmentação da retina hipertrigliceridemia, hiperuricemia Zalcitabina É um análogo síntético da pirimidina Maior actividade em células em “repouso” Biodisponibilidade 80% Concentrações no LCR 9-37% das concentrações plasmáticas Zalcitabina Efeitos laterais: neutropenia reversivel pancreatite (menos frequente) úlceras orais ou penianas múltiplas (3%) Zalcitabina Interacções medicamentosas: didanosina + zalcitabina risco acrescido de neuropatia e pancreatite Abacavir É um análogo da guanosina Convertido em carbovir trifosfato Biodisponibilidade > 80% Concentrações no LCR 27-33 % das concentrações plasmáticas Abacavir Efeitos laterais: toxicidade renal proximal toxicidade hepática Correlação entre a frequência de alguns efeitos laterais dos inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa do HIV e a potência inibidora da polimerase do ADN do hospedeiro Efeitos laterais: pancreatite, lipodistrofia, resistência à insulina, neuropatia, miopatia Inibição da polimerase γ do ADN zalcitabina>didanosina>estavudina>zidovudina>lamivudina= abacavir=tenofovir Efeitos Laterais Zido. Lami. Anemia +++ + Leucopenia +++ Neuropatia periférica Pancreatite Didano. Estav. Zalci. Abac. + + + + + + + + + - + + ++ ++ + - + + ++ + + + RESISTÊNCIA RESISTÊNCIA AOS AOS NRTI NRTI ↓↓ INCORPORAÇÃO REMOÇÃO INCORPORAÇÃO DO DO TERMINADOR TERMINADOR REMOÇÃO DO DO TERMINADOR TERMINADOR M184V M184V K65R K65R Complexo Complexo Q151M Q151M Família Família análogos análogos da da TT Codão Codão 69 69 Resistência Redução da incorporação do análogo terminador: exemplos Mutação Consequência M184V Resistência à lamivudina Complexo Q151M Resistência a todos NRTI excepto lamivudina K56R Resistência a todos NRTI excepto zidovudina Resistência Remoção do terminador (exemplo) Consequência Resistência de largo espectro que inclui o tenofovir Antivíricos Inibidores da transcriptase reversa – não-nucleosídicos delavirdina efavirenz nevirapina Antivíricos RESISTÊNCIA RESISTÊNCIA AOS AOS NNRTI NNRTI Farmacocinética Nevirapina Delavirdina Efavirenz Biodisponibilidade (%) 90 > 80 ? Lig. às proteínas 60 98 99 Penetração LCR (%) 45 <1 0.26-1.19 Farmacocinética Nevirapina Efeitos laterais Interacção alimentos CYP 3A4 Rash cutâneo sem Indução Delavirdina Rash cutâneo sem Inibição Efavirenz SNC evitar gorduras Indução e inibição RESISTÊNCIA RESISTÊNCIA AOS AOS NNRTI NNRTI Resistência Mutação Nevirapina Delavirdina K103N Efavirenz Resistência Y181C Resistência K103N Resistência Resistência Resistência Antivíricos Inibidores da protease amprenavir atazanavir indinavir fosamprenavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir Antivíricos ADN ARN Poliproteínas precursoras Proteínas funcionais ? ? cápside matriz nucleocápside ? Transcriptase reversa Farmacocinética Biodisponibilidade (%) Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir 12 75 60 20-80 60-80 Lig. às proteínas 98 98-99 ? >98 90 Metabolização Hep Hep Hep Hep Hep Eleminação renal (%) <5 <15 <20 <5 <5 Farmacocinética Saquinavir Semivida (h) 8 Ritonavir 3 Indinavir Nelfinavir Amprenavir 2 5 8 Fosamprenavir Pró-fármaco do amprenavir As refeições não interferem na AUC Inibidor / indutor da CYP3A4 Sem resistência cruzada ? Lopinavir As refeições aumentam a AUC Inibidor da CYP3A4 Atazanavir As refeições aumentam a AUC Inibidor da CYP3A4 Risco de bloqueio AV Não causa dislipidemia? Interacções medicamentosas Ritonavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir 3,6 x 2.5x 20x 3.5x 1.8x 5-8x 1.6x 4-6x 2.5x Indinavir Nelfinavir 1.5x Saquinavir Amprenovir Saquinavir 1.2x 38% 1.2x Amprenavir 30% 18% Interacções medicamentosas Delavirdina Nevirapina Efavirenz Ritonavir 1,7 x 41% 1.2x Indinavir 1,4 x 30% 30% Nelfinavir 2x 1.1x 1.2x Saquinavir 6x 25% 60% Amprenovir 35% Interacções medicamentosas Não interfere Fosamprenavir Refeições aumentam a AUC Lopinavir Atazanavir Ritonavir Nelfinavir Saquinavir Refeições diminuem a AUC Amprenavir Indinavir Interacções medicamentosas Rifampicina Rifabutina Delavirdina Não associar 96% não 80% Nevirapina Talvez 20-58% Sim 16% Efavirenz Talvez 25% Talvez 35% Rifab. Interacções medicamentosas Rifampicina Rifabutina Indinavir Não associar 89% Sim x2 Nelfinavir Não 82% Sim x2 Amprenavir Não 82% Sim x2 Ritonavir Talvez Talvez 35% x4 Resistência Largo espectro Cruzada Mutação da protease Mutação da gag (locais de clivagem) Quem tratar? 1) Doentes com SIDA 2) Doentes assintomáticos com < 200 CD4+ /mm3 3) Doentes assintomáticos com 201-350 CD4+ /mm3 4) Doentes assintomáticos > 350 CD4+ /mm3 e RNA do HIV > 100.000/cópias /ml Quem não tratar ? Doentes assintomáticos > 350 CD4+ /mm3 e RNA do HIV < 100.000/cópias /ml Como tratar ? inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos (1) + nucleosídicos (2) efavirenz + zidovudina (ou tenofovir) + lamivudina (ou entricitabina) Como tratar ? inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos (1) + nucleosídicos (2) efavirenz + didanosina (ou abacavir ou estavudina) + lamivudina (ou entricitabina) nevirapina + didanosina (ou abacavir ou estavudina) + lamivudina (ou entricitabina) nevirapina + zidovudina (ou tenofovir) + lamivudina (ou entracitabina) Como tratar ? inibidores da protease (1 ou 2) + inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa (2) lopinavir/ritonavir + zidovudina + lamivudina (ou entricitabina) Como tratar ? inibidores da protease (1 ou 2) + inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa (2) lopinavir/ritonavir + abacavir (ou estavudina ou tenofovir ou didanosina) + lamivudina (ou entricitabina) Vantagens Desvantagens NNRTI menor lipodistrofia guarda dos inibidores da protease resistência intervenção nas CYP efavirenz potente antivírico uma toma diária teratogénico nevirapina tomas com as refeições exantemas hepatotoxicidade Vantagens Desvantagens Inibidores da protease aumento da sobrevivênvia guarda dos NNRTI lipodistrofia acção sobre as CYP lopinavir/ritonavir potente antivírico efeitos adversos gastrointestinais atazanavir menos lipodistrofia uma toma diária aumento PR hiperbilirrubinemia Como não tratar ? 1) monoterapia (excepto na gravidez – zidovudina) 2) amprenavir+fosamprenavir 3) atazanavir+indinavir (hepatotoxicidade) 4) didanosina+estavudina (neuropatia periférica, pancreatite, acidose láctica) 5) didanosina+zalcitabina ou estavudina + zalcitabina (neuropatia periférica) Como não tratar ? 6) efavirenz durante a gravidez (teratogenicidade) 7) entricitabina+lamivudina (resistência cruzada) 8) lamivudina+zalcitabina (inibição da fosforilação celular mútua) 9) saquinavir como único inibidor da protease (biodisponibilidade) 10)estavudina+zidovudina (antagonismo in vitro e vivo)
Documentos relacionados
contribuição da sociedade de infectologia do estado do rio de
que o vírus integra o seu genoma ao genoma do hospedeiro. Após esta integração duas
coisas podem ocorrer: o HIV pode entrar em estado de latência dentro da célula ou
iniciar uma replicação maciça c...
