Antidiabéticos orais

11º Curso Pós-Graduado NEDO 2010
Endocrinologia Clínica “Diabetes”
Antidiabéticos orais
Zulmira Jorge
Serviço Endocrinologia Diabetes e Metabolismo. H. Santa Maria
NEDO - Núcleo Endocrinologia Diabetes e Obesidade
Centro de Endocrinologia e Alimentação. H. Cuf Infante Santo
DM Tipo 2 - Fisiopatologia
SECREÇÃO
DEFICIENTE
DE INSULINA
Pâncreas
Hiperglicemia
Fígado
Produção hepática
de glicose aumentada
Diminuição da captação de
glicose
RESISTÊNCIA À INSULINA
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988
Tecido adiposo e muscular
Locais de Acção dos Fármacos Orais no Tratamento
da Diabetes tipo 2
Retardam a absorção
de hidratos carbono
Reduzem a produção
excessiva de glicose no
fígado
Acarbose
Estimulam a secreção
alterada de insulina
Glitazonas
Sulfonilureias
Metformina
Reduz
Hiperglicemia
Glitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
Nateglinida
Metformina
Reduzem a resistência
periférica à insulina
Diabetes tipo 2
Terapêutica Oral
Insulina
Secretagogos
Sulfonilureias
- glibenclamida
- gliclazida
- glimepirida
Glinidas
- nateglinida
Insulina
Sensibilizadores
Biguanidas
- metformina
Outros fármacos
Inibidores alfaglucosidase
- acarbose
Glitazonas
- rosiglitazona
- pioglitazona
Inibidor DPP-IV
- sitagliptina
- vildagliptina
Diabetes tipo 2 - Terapêutica Oral
Fármaco
Nome comercial
Dose
máx/dia
Glibenclamida 2,5 mg, 5 mg
Semi-Daonil, Daonil
15 mg
Glimepirida 1, 2, 3 e 4 mg
Glimial, Gludon, Amaryl
6 mg
Gliclazida 80 mg/30 mg
Diamicron/Diamicron LM
320 mg/120 mg
Nateglinida 60 mg, 120 mg
Starlix
360 mg
Metformina 500, 700, 850, 1000 mg
Glucophage, Stagid, Risidon
3000 mg
Rosiglitizona 4, 8 mg
Avandia
8 mg
Pioglitazona 15, 30, 45 mg
Actos, Glustin
45 mg
Acarbose 50, 100mg
Glucobay
300 mg
Sitaglipina/Vildagliptina 100 mg/50
mg
Januvia, Xelevia/Galvus,
Xiliarx
100 mg
Combinações Terapêuticas
• Sinergismo dos diferentes mecanismos de acção
• Maximizar a eficácia (50% da dose corresponde a
80% da capacidade de redução da glicemia)
• Minimizar os efeitos secundários
Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular deseases.
ESC/EASD Guidelines 2007
Diabetes tipo 2 - Terapêutica Oral
Fármaco
Nome comercial
Metformina + Glibenclamida 500+2,5 mg
Glucovance
Metformina + Pioglitazona 850+15 mg
Competact, Glubrava
Metformina + Rosiglitazona 500+1 mg, 500+2 mg
1000+2 mg, 1000+4 mg
Avandamet
Metformina + Sitagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg
Janumet, Velmetia, Efficib
Metformina +Vildagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg
Eucreas, Icandra, Zomarist
Glimepirida +Pioglitazona 2+30 mg, 4+ 30mg
Tandemact
Metformina
↓ Produção
hepática de
glicose
↑ Captação
periférica de
glicose
Metformina
• Redução - até 2% HbA1c; ponderal (1-2,5kg)

GI (20%)- diarreia, vómitos, flatulência, anorexia
(Iniciar em baixas doses, após as refeições)

Acidose láctica (1/100.000)

Contra-indicações - Insuficiência renal (creat.
Plasmática ≥ 1,5 mg/dl) , hepática, respiratória, ICC,
infecção grave, história de acidose láctica
Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002
Metformin: Key Points
HbA1c
~1.5%
Pros
Cons
Average Monthly
Cost
Used extensively in
Europe for 3 decades
and in US for 1
decade
GI side-effects
500 mg t.d
Rare lactic
acidosis
$38 Generic
Beneficial effects on
mortality, morbidity
and CVD
$102 Branded
(Glucophage)
Reduces fasting
plasma glucose
Improves lipid profile
Weight neutral
Inexpensive
Long acting
formulation available
Nathan DM et al. Diabetologia 2006;49:1711-1721
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865
Bolen S et al. Ann Intern Med. 18 September, 2007;147 Issue 6.
Metformina
• A sua utilização reduz o risco de complicações cardiovasculares em
obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on
complication in over-weight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998)
• Quando utilizado na presença de intolerância à glicose reduz a
incidência de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch
Group, N Engl J Med 2002; 346:393)
Tiazolidinedionas ou Glitazonas
•
Grupo de ADO insulinosensibilizadores
•
Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR γ
•
Os PPAR γ são receptores nucleares que regulam a
expressão de vários genes envolvidos no metabolismo.
Controlam:
- a diferenciação dos adipócitos
- a acumulação de lípidos
- a sensibilidade à insulina
Tiazolidinedionas ou Glitazonas
 Maior sensibilidade à insulina e captação glicose no
tecido adiposo
 Maturação dos adipócitos
- ↑ adiponectina proporcionando melhor sensibilidade
insulina no fígado (efeito anti-esteatósico, antiaterogénico, anti-inflamatório)
- ↓ libertação AGL reduzindo resistência insulina músculo
e fígado; ↓ lipotoxicidade células β pancreáticas
- acumulação TG no tecido adiposo e aumento de peso
Tiazolidinedionas ou Glitazonas
• Aumento da sensibilidade a insulina no músculo, tecido
adiposo e fígado
•
•
•
•
Reduz HbA1c (0,5-1,4%)
Diminui insulinemia 20-30%
Aumentam HDL (Pioglit. > Rosiglit.)
Diminuem TG (Pioglit.)
• Preserva a função das células β
Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002
Tiazolidinedionas ou Glitazonas
• Efeitos secundários
Aumento ponderal (3-4kg)
Edema e retenção hídrica (ICC grau III/IV)
Vigilância da função hepática
• Contra-indicações
Aumento das transaminases
ICC, doença isquémica miocárdio
Retinopatia diabética com edema macular
Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA
2002
Inibidores da α- Glucosidase
Acarbose
• Atrasa a digestão do HC complexos e dissacaridos
• Redução da absorção de glicose
• Diminuição da glicemia pós-prandial
• Redução HbA1c 0,5-0,8%
• Reduz insulinoresistência em doentes com TDG
• Flatulência e meteorismo
Matthaei, S. et al. Endocr Rev 2000;21:585-618
STOP-NIDDM. Chiasson JL. Lancet.2002; 359:2072-2077
1429 doentes com TDG durante 39 meses
Redução 25% do risco para DM2 (36% nos novos critérios)
Terapia Oral da Diabetes tipo 2
Medicamento
Sulfonilureias e
Nateglinida
Metformina
Acarbose
Redução da
Glicemia de
Jejum
(mg/dl)
Redução
da
HbA1c
(%)
Efeito
sobre
o peso
corporal
Aumento da
secreção de
insulina
60 - 70
1,5 - 2,0
Aumento
Aumento da
sensibilidade à
insulina
predominante/
no fígado
60 - 70
1,5 - 2,0
Diminuição
Atraso da
absorção de
hidratos carbono
20 - 30
0,7 - 1,0
Sem efeito
35 - 40
1,0 - 1,2
Aumento
Mecanismo
de Acção
Tiazolidinedionas Aumento da
sensibilidade à
insulina no
músculo
Incretinas
Agonista do Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
- EXANATIDE Inibidores da dipeptidil–peptidas e IV (DPP-IV)
- SITAGLIPTINA; VILDAGLIPTINA -
GLP-1 e GIP
As Duas Maiores Incretinas
•
•
•
GLP-1
Secretado pelas células L no
intestino distal (ileon e colon)
Estimula a secreção de
insulina dependente da
glicose
Suprime a produção hepática
de glicose inibindo a
secreção de glucagon
dependente da glicose
•
•
•
GIP
Secretado pelas células K
no intestino proximal
(duodeno)
Estimula a secreção de
insulina dependente da
glicose
Aumenta a proliferação
das células β e a
sobrevida das linhas
celulares dos ilhéus
GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide
Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol
2002;174:233–246.
Incretins Regulate Glucose
Homeostasis Through Effects on
Islet Cell Function
Ingestion
of food
Glucose dependent
 Insulin
from beta cells
(GLP-1 and GIP)
GI tract
Release of
incretin gut
hormones
Pancreas
Beta cells
Alpha cells
Insulin
increases
peripheral
glucose
uptake
Blood
glucose control
Active
GLP-1 and GIP
 Glucagon
from alpha cells
(GLP-1)
Glucose dependent
Increased insulin
and decreased
glucagon
reduce
hepatic
glucose output
Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
In Vitro and In Vivo DPP-4 Inhibition Increases
Levels of Biologically Active Incretins GLP-1
and GIP
Meal
Dipeptil-peptidase-4 inhibitor
DPP-4
enzyme
Intestinal
GIP and GLP-1
release
GIP (1–42)
GLP-1 (7–36)
Rapid degradation
(minutes)
GIP (3–42)
GLP-1 (9–36)
GIP and GLP-1
actions
Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
Inibidores da DDP-IV
Sitagliptina / Vildagliptina
• Reduz a HbA1c 0,74-0,73%; sem alteração ponderal
• Associação com outros ADO
• Restauram célula β
• Contra-indicados na DM1 e DM2 instável (cetoacidose)
• Ajuste dose na Irenal (CC 50-30mL/min 50mg; <30
mL/min 25mg/dia)
• Bem tolerados: nasofaringite, cefaleias, naúseas ou
diarreia (<10%)
Análogo da GLP-1

Análogos: EXENDINA 4 ( EXENATIDE )

Administração subcutânea 2x/dia
Em associação com sulfonilureia e/ou metformina

Reduz a HbA1c 0,5-1,0%

Reduz peso em média 1,44kg

Efeitos secundários: GI (30-45%) náuseas, vómitos, diarreia


Contra-indicado na IRenal (clearance creatinia <30mL/min) e
doença gastrointestinal grave
Comparação de características dos fármacos
incretinomiméticos
Agonistas GLP-1
Inibidores DDP-4
Medicação injectável
Medicação oral
Hipoglicemias c/ uso de
sulfonilureias
Baixa incidência de
hipoglicemias
Perda de peso
Sem alteração de peso
Distúrbios
gastrointestinais leves a
moderados e
dependentes da dose
Boa tolerabilidade.
Nasofaringite
Diabetes tipo 2
Terapêutica com Insulina
terapêutica combinada com ADO e uma
única injecção de insulina à noite é uma
simples e segura maneira de fazer a
transição para a insulinoterapia