Eurotherm3235Trial PROTOCOLO VERSÃO 7
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Eurotherm3235Trial PROTOCOLO VERSÃO 7
Estudo da European Society of Intensive Care Medicine sobre hipotermia terapêutica (32-35°C) para redução da PIC após traumatismo crânioencefálico Eurotherm3235Trial PROTOCOLO VERSÃO 7 - 11 de janeiro de 2011 Pesquisador-chefe: Professor Peter Andrews Financiado por: The European Society of Intensive Care Medicine Patrocinado por: The University of Edinburgh e NHS Lothian Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 Índice do protocolo Título Número da página 1 1-5 6-7 1.0 1.1 1.2 Introdução Histórico Justificativa para o estudo 2.0 2.1 2.2 2.3 2.3.1 2.3.2 OBJETIVOS DO ESTUDO Hipótese Questões da pesquisa Endpoints do estudo Primário Secundário 3. 3.1 3.2 FORMULAÇÃO DO ESTUDO Formulação do estudo Cronograma do projeto 9-10 11 4. 4.1 4.2 4.3 POPULAÇÃO DO ESTUDO Tamanho da amostra Critérios de inclusão Critérios de exclusão 11 11-12 12 5.0 5.1 5.2 5.3 SELEÇÃO E REGISTRO DOS PARTICIPANTES Identificando os participantes Participantes anuentes Triagem de elegibilidade 12 12 13 5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 RANDOMIZAÇÃO Randomização Atribuição do tratamento Desistência prematura 13 13 14 6.0 COLETA E VERIFICAÇÃO DE DADOS 14-16 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 ESTATÍSTICAS E ANÁLISES Cálculo do tamanho da amostra Análise primária proposta Outras análises planejadas Análise econômica 16 17 17-18 18 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 EVENTOS ADVERSOS Definições Detecção e registro dos EAGs Avaliação dos EAGs Relatório dos EAGs Procedimentos de acompanhamento 18 19 19 19-20 20 9.0 Gerenciamento do estudo e acordos de supervisão 8 8 8 8 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 Grupo de gerenciamento do projeto Gerenciamento do estudo Comitê de orientação do estudo Comitê de monitoramento de dados e segurança Inspeção de registros Monitoramento do estudo 20 20-21 21 22 22 23 10. 10.1 10.2 10.2.1 10.2.2 10.2.3 10.2.4 10.2.5 10.2.6 10.2.7 MÓDULO DE BOAS PRÁTICAS CLÍNICAS Conduta ética do estudo Responsabilidades do pesquisador Consentimento informado Equipe no local do estudo Registro de dados Documentação do pesquisador Treinamento em BPC Confidencialidade Proteção dos dados 23 24 24 24 24 24 25 25 25 11. 11.1 11.2 11.3 11.4 RESPONSABILIDADES DA CONDUÇÃO DO ESTUDO Alterações no protocolo Violações e desvios no protocolo Retenção dos registros do estudo Encerramento do estudo 25 26 26 26 12. 12.1 12.2 RELATÓRIOS, PUBLICAÇÃO E NOTIFICAÇÃO DE RESULTADOS Política de direitos autorais 27 Publicação 27 13. REFERÊNCIAS 27-31 ÍNDICE DO ANEXO Anexo 1 Anexo 2 Anexo 3 Anexo 4 Anexo 5 Anexo 6 Anexo 7 Anexo 8 Anexo 9 Anexo 10 Anexo 11 Anexo 12 Anexo 13 Anexo 14 Anexo 15 Anexo 16 Indução e manutenção da diretriz de hipotermia Diretriz de detecção de tremores Questionário da Escala de Resultados de Glasgow Ampliada (ERGa) Carta ao paciente para ser enviada em conjunto com a ERGa Procedimento de consentimento Livretos informativos Formulários de consentimento Formulário de triagem Formulário de randomização Formulário de desistência do paciente Formulários de relatório do caso Escala Adaptada de Oxford Carta do clínico geral Carta para o melhor contato Questionário da Escala de Resultados de Glasgow Abreviada (ERG) Lembrete a ser enviado em conjunto com a ERG abreviada Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 Anexo 17 Anexo 18 Anexo 19 Anexo 20 Escala de Lund-Browder Formulário de evento adverso grave Formação do grupo de orientação do estudo Comitê de monitoramento de dados e segurança Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 1.0 1.1 Introdução Histórico O traumatismo cranioencefálico (TCE) é uma das principais causas de morte e de incapacidade grave em todo o mundo. O TCE é responsável por 1.000.000 de internações ao ano, em toda a União Europeia (UE). É o responsável pela maioria dos 50.000 óbitos em acidentes rodoviários e deixa 10 mil pacientes com deficiência grave: três quartos do total de vítimas são jovens [1]. Nos Estados Unidos, anualmente, o TCE causa 290.000 internações, 51.000 mortes e deixa 80.000 pacientes com incapacidades neurológicas permanentes [2]. A consequência disto é um devastador impacto físico e emocional e um enorme encargo financeiro [3]. A hipotermia terapêutica tem se mostrado eficaz na melhora dos resultados após uma parada cardíaca [3]; consequentemente, diretrizes do European Resuscitation Council e da American Heart Association [4;5] recomendam o uso de hipotermia nestes pacientes. Também se considera que a hipotermia melhora a evolução neurológica após um quadro de asfixia neonatal [6]. As populações de pacientes com parada cardíaca e asfixia neonatal encontradas nos serviços de saúde não apresentam dificuldades para a realização de um rápido diagnóstico; sendo assim, a hipotermia terapêutica pode ser implementada de forma relativamente rápida. Como resultado, a hipotermia para estas duas populações é semelhante aos modelos laboratoriais onde a hipotermia terapêutica sistêmica é iniciada logo após a ocorrência da lesão, e tem demonstrado grandes possibilidades [7]. A necessidade de reanimação e de imagens por tomografia computadorizada (TC) para confirmar o diagnóstico em pacientes com TCE, são fatores que atrasam a intervenção com estratégias de redução da temperatura. Tratamentos de TCE focalizam-se tradicionalmente na restauração e na manutenção da perfusão cerebral adequada, evacuando grandes hematomas cirurgicamente, quando necessário, e na prevenção ou tratamento de edemas o mais rapidamente possível [3]. O inchamento do cérebro pode ser monitorado através da medição da pressão intracraniana (PIC), e na maioria dos centros a PIC é usada para orientar tratamentos e monitorar o seu sucesso. O uso de hipotermia no TCE deve ser considerado nesse contexto. Fisiopatologia A isquemia tem um papel fundamental em todas as formas de lesão cerebral e a prevenção contra uma lesão isquêmica (ou secundária) é o cerne de todas as estratégias 1 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 neuroprotetoras [3]. Uma cascata complexa de processos decorre a nível celular, após um período de isquemia iniciando em minutos a horas após a lesão e continuando por até 72 horas ou mais. Sendo assim, pode haver uma janela de oportunidade de várias horas ou mesmo dias, durante os quais os danos podem ser atenuados por tratamentos como a hipotermia [3]. Análise de evidências clínicas No total, 29 estudos clínicos foram realizados para avaliar os efeitos da hipotermia no TCE. Vinte e sete destes estudos clínicos foram realizados em pacientes adultos, 18 dos quais incluíram grupos de controle. Dados de um estudo piloto foram incluídos posteriormente em um estudo maior, deixando, portanto, 17 estudos. Como descrito acima, os protocolos de estudo diferiram consideravelmente, e nem todos os estudos eram randomizados (adequadamente) [3]. Um total de 131 pacientes foi incluído em dois estudos realizados em pacientes com PIC normal. Apenas um destes estudos registrou dados sobre os resultados (de 3 meses) e os resultados não mostraram diferença significativa entre os grupos (bom resultado em 21/45 pacientes (hipotermia) versus 27/46 pacientes (controles), p = 0,251) [8]. Dezoito estudos, com dados sobre os resultados disponíveis para 2096 pacientes, usaram hipotermia em pacientes com PIC elevada, refratária aos tratamentos "convencionais" (geralmente, sedação/analgesia, paralisia, terapia osmótica e, por vezes barbitúricos) [9-26]. Os resultados estão resumidos na Figura 1, a seguir. Todos observaram redução na PIC durante o resfriamento. Treze destes estudos relataram uma melhora significativa no resultado, uma melhora associada à hipotermia [10;12-14;16;17;19-25]. Todos estes estudos foram realizados em centros especializados em neurotrauma, com experiência na aplicação da hipotermia e na administração dos seus efeitos colaterais. Dez estudos foram estudos em um único centro [10;12;14;16;17;20;22-25], três estudos (todos realizados na China) [14,20,22], foram multicêntricos. Quatro estudos adicionais [11;15;18;21] observaram uma tendência de melhoria no resultado, mas essas diferenças não foram estatisticamente significativas. A interpretação destes resultados é complicada pelo fato de que estes estudos contaram com categorias diferentes de pacientes, com tipos de lesões diferentes, e foram utilizados protocolos de tratamento amplamente divergentes [27]. A maioria adotou uma PIC elevada como critério de inclusão, embora alguns estudos usaram critérios com base em 2 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 tomografia computadorizada. O tempo de resfriamento variou de 24 horas a mais de cinco dias e as taxas de reaquecimento também variaram. Alguns estudos usaram o ICP para guiar a profundidade e a duração do tratamento, embora as respostas do rebote da hipertensão intracraniana foram divergentes [3]. Uso de co-intervenções, como a terapia osmótica, sedação, analgesia, paralisia, as metas para a pressão arterial média (PAM) e a pressão de perfusão cerebral (PPC) também variaram consideravelmente [3]. Todos estes fatores podem afetar o resultado após o TCE, em geral, e a eficácia potencial de resfriamento, em particular. Assim, interpretar, comparar e agregar os resultados desses estudos apresenta uma série de desafios complexos. Em contraste, um dos dois maiores estudos multicêntricos controlados randomizados (ECR) não conseguiram demonstrar que a hipotermia terapêutica melhorou os resultados em 6 meses após o TCE (RR de um mau resultado 1; IC 95% 0,8-1,2; p=0,99) [9]. Entre os pacientes internados com hipotermia, um número significativamente maior foi randomizado para normotermia e, consequentemente, re-aquecidos, apresentaram um resultado fraco (78% n = 31). Comparado aos pacientes internados com hipotermia e tratados com hipotermia (61% n = 38) (p = 0,09). Em uma análise posterior, ficou claro que embora este estudo tenha sido metodologicamente bem concebido, houve uma acentuada variação intercentro no efeito do tratamento de hipotermia, na idade dos participantes, na gravidade da doença de entre os grupos, na administração da hipertensão intracraniana, da hemodinâmica e de fluido [28]. A hipotermia terapêutica no grupo hipotermia começou relativamente tarde, com uma velocidade lenta de resfriamento (tempo médio para atingir a temperatura alvo > 8 horas), em todos os centros. Hipotensão (duração >2 horas) e hipovolemia ocorreram com frequência três vezes maior no grupo hipotermia. Bradicardia associada à hipotensão também ocorreu com frequência quatro vezes maior neste grupo, distúrbios eletrolíticos e hiperglicemia também foram registrados com maior frequência no grupo hipotermia [9]. Todas estas complicações são efeitos colaterais conhecidos da hipotermia. A maioria destes são facilmente evitáveis com bons cuidados intensivos e não devem ser considerados como consequências inevitáveis do tratamento com hipotermia. Uma vez que mesmo episódios breves de hipotensão ou hipovolemia podem afetar adversamente o resultado no TCE, estes e outros problemas podem afetar significativamente os resultados deste estudo [29-31]. Um 3 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 possível problema foi que alguns dos centros participantes tinham pouca ou nenhuma experiência anterior no uso de hipotermia. Grandes centros, familiarizados com a refrigeração, apresentaram resultados neurológicos aparentemente favoráveis, enquanto que os centros menores obtiveram resultados fracos. A indução de hipotermia O uso mais amplamente aceito é o de hipotermia após uma parada cardíaca. Dois ECRs neste grupo de pacientes apresentaram melhoras neurológicas significativas em pacientes tratados com hipotermia muitas horas após a lesão, cujo ritmo cardíaco inicial foi fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular [32;33]. Dados posteriores de um grande estudo de pacientes após um infarto do miocárdio sugerem que o tamanho do infarto foi reduzido em pacientes que foram resfriados a <35°C antes da intervenção coronária [34]. Isto sugere que as taxas de resfriamento mais rápidas podem ser benéficas para a evolução do quadro do paciente. Os métodos de resfriamento podem ser divididos em técnicas de resfriamento de superfície e do núcleo [35]. O estudo supracitado usou somente dispositivos de refrigeração de superfície e descobriu que um grande número de pacientes não atingia a temperatura alvo suficientemente rápido antes do início da intervenção coronária [34]. Apesar do avanço da tecnologia nos dispositivos de refrigeração de superfície e da introdução de cateteres endovasculares para o resfriamento do núcleo, períodos médios de 2-3 horas ainda são necessários para se atingir temperaturas de 32-34°C [35]. Os dispositivos de refrigeração de superfície disponíveis atualmente também são relativamente grandes e pesados. Isto, combinado com a necessidade de uma equipe com conhecimentos específicos sobre a gestão de hipotermia terapêutica, podem impedir a sua utilização fora da Unidade de Terapia Intensiva [35]. Um estudo recente examinou a viabilidade, velocidade e as taxas de complicação da infusão de líquidos de refrigeração por via intravenosa para a indução rápida da hipotermia em pacientes com diversas lesões neurológicas [35]. Os resultados mostraram que uma infusão de 1500 ml de soro fisiológico 0,9%, administrada durante 30 minutos em pacientes sem choque cardíaco, reduziu a temperatura corporal de 36,9 ± 1,9°C para 34,6 ± 1,5ºC em 30 minutos e para 32,9 ± 0,9°C em 60 minutos. O monitoramento contínuo de pressão arterial, ritmo cardíaco, pressão venosa central, gases do sangue 4 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 arterial e níveis séricos de eletrólitos, plaquetas e glóbulos brancos do sangue, não mostrou eventos adversos significativos [35]. Quando a hipotermia se desenvolve, o organismo começa imediatamente a tentar compensar a queda de temperatura para manter a homeostase [36]. Um dos principais mecanismos de produção de calor são os tremores que podem levar a um aumento no consumo de oxigênio de 40% - 100% que pode ser prejudicial nesta população de pacientes. Sabe-se que os sedativos aumentam o fluxo de sangue periférico que, por sua vez, aumentará a transferência de calor do núcleo para as periferias, reduzindo assim a temperatura do núcleo [36]. Portanto, os tremores podem ser neutralizados com a administração de sedativos, anestésicos, opiáceos e/ou agentes paralisantes [36]. Note-se contudo, que a capacidade e a eficácia dos mecanismos de controle da temperatura corporal diminuem com a idade. Os pacientes mais jovens, portanto, reagem mais cedo e com maior intensidade do que pacientes mais idosos. Por esta razão, a indução de hipotermia em pacientes mais jovens geralmente requer doses mais elevadas de sedativos para neutralizar os mecanismos contraregulatórios [36]. Meta-Análises Seis meta-análises foram publicadas entre os anos de 2000 e 2008 [37-42]. Estes incluem vários estudos, com variação de qualidade nos procedimentos de randomização e mascaramento. Todos encontraram uma tendência de efeitos positivos da hipotermia sobre a evolução neurológica, embora a significância estatística tenha sido alcançada em apenas duas análises: RR da evolução neurológica melhorou de 0,78 (IC 95% 0,63-0,98) [37] e RR 0,68 (IC 95% 0,52-0,89) [38]. A mais recente meta-análise [42], incluiu oito estudos que analisaram grupos de pacientes comparáveis no basal. A hipotermia mostrou reduzir a mortalidade em 20%, embora isso não tenha sido estatisticamente significativo (RR 0,80; IC 95% 0,59-1,09). A análise de subgrupo mostrou que este efeito foi significativamente maior quando a hipotermia foi mantida por mais de 48 horas (RR 0,51; IC 95% 0,33-0,79). A hipotermia também foi associada com um aumento não significativo de 25% no resultado neurológico, quando medido pela Escala de Resultados de Glasgow em 6 meses (RR 1,25; IC 95% 0,96-1,62). Apesar de não alcançar significância estatística, os resultados mostraram uma maior probabilidade de evolução neurológica melhorada quando o resfriamento foi mantido por 5 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 mais de 48 horas (RR 1,91; IC 95% 1,28-2,85). Outra descoberta importante desta metaanálise foi que a hipotermia era apenas um benefício significativo para os pacientes que não tinham recebido tratamento com barbitúricos (RR 0,58; IC 95% 0,40-0,85). Uma crítica dessas análises foi que a maioria não levou em conta as diferenças importantes nos grupos de pacientes (tais como aqueles com ou sem hipertensão intracraniana) e as diferenças nos protocolos de tratamento, exceto o uso de hipotermia. Apenas uma análise fez uma diferenciação entre os estudos que envolveram pacientes com PIC normal, e aqueles que incluíram pacientes com hipertensão intracraniana e não encontraram melhora neurológica associada à hipotermia [41]. Dois análises avaliaram os efeitos da duração do tratamento e da velocidade de reaquecimento [37;38], concluindo que o resfriamento por mais de 48 horas e taxas de re-aquecimento de 24 horas, ou 1°C/4 horas, foram os dois fatores-chave na redução da mortalidade (RR 0,70; IC 95% 0,560,87) e na melhora do prognóstico neurológico (RR 0,79; IC 95% 0,63-0,98), respectivamente. 1.2 Justificativa para o estudo As evidências de pesquisas anteriores mostram que o tratamento com hipotermia terapêutica para reduzir a hipertensão intracraniana pode melhorar a evolução do paciente após o TCE. Uma recente meta-análise demonstrou a existência de relações fundamentais entre a duração do tratamento de hipotermia e velocidade de reaquecimento, com a evolução do paciente. A melhora da evolução do paciente foi registrada quando a hipotermia foi mantida por entre 48 horas e 5 dias e os pacientes foram re-aquecidos lentamente (1°C/4 horas). Experiência com refrigeração também parece ser importante caso se deseje evitar as complicações que podem superar os benefícios da hipotermia. O estudo Eurotherm3235trial vai analisar a relação entre a hipotermia terapêutica para redução da PIC após TCE e a evolução do paciente. O teste irá matricular pacientes com TCE que possuem PIC >20 mmHg que é resistente a fase 1 da terapêutica (ver Figura 1). 6 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 Figura 1: Etapas da conduta terapêutica após traumatismo crânioencefálico [37;43] FASE 1 FASE 2 Internação na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) Ventilação PaO2 ≥11kpa PaCO2 4,5-5,0kpa Sedação Analgesia ±paralisia Elevação da cabeceira a 30º Fluidos intravenosos ± inotrópicos para manter a pressão arterial média (PAM) ≥80mmHg Manitol (manter a osmolaridade sérica <315m osmoles) Ventrículostomia ± drenagem de LCR Remoção cirúrgica das lesões que ocupam espaço ± anticonvulsivantes profiláticos Solução Salina Hipertônica (evitar em pacientes hiponatrêmicos, cautela em pacientes com problemas cardíacos ou pulmonares) Inotrópicos para manter pressão de perfusão cerebral (PPC) ≥60mmHg FASE 3 Terapia com barbitúricos Craniotomia descompressiva Monitorar os níveis de magnésio no sangue e realizar reposição conforme necessário Não permitido o uso de barbitúricos ± hipotermia terapêutica O limiar de tratamento recomendado pela Brain Trauma Foundation no tratamento da PIC é 20 mmHg [37]. Apesar do resfriamento logo após a lesão ser considerado benéfico, isto é contrabalançado pela falha em demonstrar o benefício da hipotermia na ausência de PCI elevada. A inserção no estudo será, portanto, permitida em até 72 horas após a lesão. Este atraso potencial no resfriamento será compensado, em certa medida, através da indução de hipotermia com 20-30 ml/kg de soro fisiológico a 0,9% refrigerado por via intravenosa durante 20-30 minutos. Nenhuma duração máxima de resfriamento é especificada e a hipotermia deverá continuar até que a PIC não seja mais dependente da redução da temperatura para permanecer abaixo de 20 mmHg. Os pacientes serão então lentamente re-aquecidos a uma taxa de 0,25°C por hora (1°C/4 horas). A Escala de Resultados de Glasgow Ampliada será utilizada para avaliar o resultado do paciente em seis meses. Muitos pacientes com TCE grave devem apresentar resultados fracos. Este questionário de resultados será, portanto, usado por ser o mais sensível na diferenciação entre as categorias de pior prognóstico após o TCE. 7 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 2 Objetivos do estudo 2.1 Hipótese Os pacientes tratados com hipotermia terapêutica (32-35°C) terão morbidade e mortalidade reduzidas em relação aos que receberam somente os cuidados padrão após o TCE. 2.2 Questões da pesquisa A hipotermia terapêutica (32-35°C) reduz as taxas de morbidade e mortalidade em 6 meses após o TCE, avaliadas pelo resultado do questionário da Escala de Resultados de Glasgow Ampliada? A hipotermia terapêutica (32-35°C) reduz a hipertensão intracraniana? É a hipotermia terapêutica um tratamento de custo eficaz para melhorar os resultados após o TCE? 2.3 Endpoints do estudo 2.3.1 Primário • Resultados de 6 meses usando o questionário da Escala de Resultados de Glasgow Ampliada (ERGa) 2.3.2 Secundário • Taxa de mortalidade em 6 meses • Controle da pressão intracraniana (PIC) • Incidência de pneumonia em ambos os grupos • Tempo de permanência na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e Hospital • Pontuação na Escala Adaptada de Oxford em um mês, a alta hospitalar ou óbito, o que ocorrer primeiro • Correlação entre o resultado previsto utilizando a Escala Adaptada de Oxford na alta hospitalar e a pontuação ERGa, 6 meses após a lesão • Economia da saúde (dependente de financiamento externo adicional) 8 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 3. Formulação do estudo 3.1 Formulação do estudo Este é um estudo pragmático, controlado, multicêntrico, randomizado, para avaliar os efeitos da hipotermia (32-35ºC) sobre o resultado após um traumatismo crânioencefálico. O estudo irá recrutar participantes durante 41 meses. Os participantes serão randomizados para os grupos de controle ou intervenção (Figura 3). Os participantes alocados ao grupo de controle receberão o tratamento padrão sem hipotermia terapêutica. Os participantes randomizados para o grupo de intervenção irão receber o tratamento padrão com hipotermia terapêutica. A hipotermia será iniciada com 20-30 ml por quilograma (kg) de solução salina 0,9% refrigerada por via intravenosa e mantida com a técnica de resfriamento disponível naquele centro. Um fluxograma foi concebido para a indução e manutenção da hipotermia terapêutica no grupo de intervenção (Anexo 1). A profundidade de hipotermia (intervalo: 32-35°C) será guiada pela PIC com um maior nível de pressão, garantindo uma temperatura alvo mais fria. Foi desenvolvida uma diretriz para a detecção e tratamento de tremores no grupo de intervenção (Anexo 2). Ela foi desenvolvida especificamente para este estudo com base no; • protocolo hospitalar do Mission Hospital, Orange County California (permissão concedida por Mary Kay Bader, Neuro CNS, Mission Hospital, Orange County Ca) • O protocolo do hospital do University Medical Center, Utrecht, Holanda (permissão dada pelo Dr. Kees Polderman, UMC, Utrecht, Holanda) • A escala de graduação dos tremores (Bedside Shivering Assessment Scale) [44] A hipotermia terapêutica de 32-35°C será mantida por pelo menos 48 horas no grupo de tratamento. Estudos anteriores demonstraram que a hipotermia terapêutica, com duração de pelo menos 48 horas, mostra uma tendência de redução da mortalidade e melhora das funções neurológicas após o TCE [42]. A hipotermia será continuada pelo tempo que for necessário para reduzir e manter a PIC < 20 mmHg. A hipertensão intracraniana é definida como uma PIC > 20 mmHg segundo as orientações da Brain Trauma Foundation Guidelines de 2007 [37]. Juntamente com a hipotermia terapêutica, todos os pacientes no grupo de intervenção continuarão a ser tratados com as terapias fase 1 e 2 conforme necessário para reduzir a hipertensão intracraniana [37;38]. Se uma PIC elevada torna-se resistente a essas terapias, e apesar de aumentar a profundidade de hipotermia, o tratamento pode ser ampliado para incluir intervenções de fase 3. Se isto for necessário, o tratamento da hipotermia terapêutica deve ser encerrado em pacientes alocados no grupo 9 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 de tratamento e o paciente reaquecido segundo as diretrizes de reaquecimento. A razão para a ampliação do tratamento deve ser documentada no formulário diário de coleta de dados. O endpoint primário do Eurotherm3235trial é o resultado obtido, 6 meses após um traumatismo crânioencefálico, utilizando o questionário ERGa (Anexo 3). Os participantes receberão o questionário ERGa acompanhado de uma carta (Anexo 4) por via postal, seis meses após a randomização pelo centro de coordenação. Figura 3: Fluxograma do estudo Administração do traumatismo crânioencefálico Internação na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) Fase 1 da terapia PIC > 20 mmHg dentro de 72 horas da lesão – Verificar a elegibilidade, obter o consentimento e depois RANDOMISAR o paciente Grupo de tratamento Grupo de controle Cuidados padrão (Fase 1+2) sem hipotermia terapêutica Não permitido o uso de barbitúricos Cuidados padrão (Fase 1+2) HIPOTERMIA 32-35ºC durante ≥ 48 horas Infusão 20-30 ml/kg de solução salina 0,9% refrigerada e depois usar a técnica de resfriamento disponível no centro Não permitido o uso de barbitúricos Opções da Fase 3 (se necessárias) Assistência médica continuada Terapia com barbitúricos com monitoramento de EEG processado Craniotomia descompressiva Intervenções cirúrgicas adicionais, se necessário 28º dia, alta hospitalar ou óbito Escala Adaptada de Oxford Tempo de permanência na UTI ou no hospital Acompanhamento após 6 meses Questionário da Escala de Resultados de Glasgow Ampliada 10 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 3.2 Cronograma do projeto Data Meses jan 2009 – fev 2012 1-38 Número total de meses 38 jun 2009 – dez 2012 6-48 43 set 2009 – jun 2013 9-54 45 mar 2010 – dez 2013 jan 2014 – jun 2014 15-60 45 61-66 6 4. População do estudo 4.1 Tamanho da amostra Ação Obter aprovações éticas e de P&D Início dos centros de triagem e equipe Recrutamento de pacientes Acompanhamento de pacientes Análise e relatório Um total de 1.800 pacientes (900 por grupo de tratamento) serão registrados. Irão participar pelo menos 70 hospitais em todo o mundo, especializados no tratamento de pacientes com TCE, incluindo centros na Bélgica, Alemanha, Itália, Holanda, Espanha, Suécia e Reino Unido. 4.2 Critérios de inclusão 1) O paciente deve ter a idade legal para dar seu consentimento para participar do estudo 2) Traumatismo crânioencefálico primário fechado 3) PIC elevada, > 20 mmHg durante ≥ 5 minutos após os tratamentos de primeira linha com nenhuma causa óbvia reversível; por exemplo, posição do paciente, tosse, sedação inadequada 11 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 4) ≤ 10 dias a partir da lesão cerebral inicial 5) Dispositivo ou técnica de resfriamento disponível durante > 48 horas 6) Temperatura no núcleo ≥ 36°C (no momento da randomização) 7) Uma tomografia computadorizada anormal do cérebro. Isto é definido como sendo aquela que mostra um hematoma, contusão, edema, hérnia ou compressão nas cisternas basais. 4.3 Critérios de exclusão 1) O paciente já está recebendo um tratamento por hipotermia terapêutica 2) Administração de infusão de barbitúricos antes da randomização 3) Dificilmente sobreviverá durante as próximas 24 horas, na opinião do chefe da UTI ou neurocirurgião responsável pelo tratamento do paciente 4) Temperatura ≤ 34°C no momento da internação 5) Gravidez * Todas as pacientes do sexo feminino em idade fértil que se enquadram nos critérios de inclusão serão sujeitas a um teste de urina para detectar gravidez. Isto deverá ser realizado como parte do processo de triagem para confirmar elegibilidade pelo pesquisador ou enfermeira pesquisadora, na UTI. 5.0 Seleção e registro dos participantes 5.1 Identificando os participantes Os participantes elegíveis serão identificados pela equipe médica ou de enfermagem na UTI. 5.2 Participantes anuentes Os pacientes elegíveis para este estudo devem apresentar PIC elevada apesar de terem recebido as opções de tratamento da fase 1 de lesões na cabeça. As opções de tratamento da fase 1 incluem sedação e ventilação; por conseguinte, os participantes não serão capazes de darem seu consentimento informado por si próprios. Ver o Anexo 5 sobre o procedimento de consentimento, o Anexo 6 para as fichas de informações e o Anexo 7 para os formulários de consentimento. As fichas de informações para pacientes e parentes foram concebidos em consulta com os pacientes que sofreram um TCE e seus familiares. As consultas tiveram lugar no centro de acolhimento do Edinburgh Headway Group, uma instituição de caridade para pacientes que sofreram lesões cerebrais. Detalhes da entidade podem ser encontrados em http://www.edinburghheadway.org.uk 12 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 5.3 Triagem de elegibilidade Um registro da triagem deve ser completado para todos os pacientes elegíveis (Anexo 8). Serão recolhidos neste formulário dados, incluindo critérios de inclusão atendidos, critérios de exclusão não atendidos e data de obtenção do consentimento. Este registro deve ser mantido em um armário trancado no centro de estudos. Estes dados também serão inseridos no banco de dados do estudo através do formulário de relatório do caso eletrônico para que o escritório do estudo monitore o recrutamento e/ou as taxas de rejeição em cada local. 5.4 Randomização 5.4.1 Randomização Os pacientes devem ser randomizados assim que possível após a verificação de adequação aos critérios de inclusão. A randomização dos participantes para o recebimento de cuidados de hipotermia ou cuidados padrão será feita usando um serviço de randomização central com base na Internet ou um serviço de randomização por telefone, dependendo da tecnologia disponível em cada local (Anexo 9). A atribuição do tratamento será minimizada de acordo com as seguintes covariáveis base: 1. Centro do estudo 2. Idade < ou ≥ 45 anos 3. Pontuação do elemento motor pós-ressucitação na Escala de Coma de Glasgow, 1-2 ou 3-6 4. Tempo a partir da lesão inicial < ou ≥ 12 horas 5. Pupilas: ambas reagem, ou uma reage, ou nenhuma reage 5.4.2 Atribuição do tratamento Não é possível que os pesquisadores locais trabalhem sob condições de mascaramento para a atribuição,,uma vez que será clinicamente óbvio quais os pacientes que estão recebendo a hipotermia, por exemplo: equipamentos necessários, a temperatura do paciente, resultado do exame de sangue, os requisitos de fluido. Contudo, o mascaramento da avaliação dos dados do resultado será garantido uma vez que o questionário ERGa será enviado aos participantes pelo centro de coordenação. 13 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 5.4.3 Desistência prematura A participação em qualquer estudo de pesquisa é voluntária e, portanto, o participante ou seu representante legal podem decidir sair do estudo a qualquer momento. Se este for o caso, deve-se registrar o fato claramente em um formulário de desistência prematura (Anexo 10) se todos os dados já recolhidos ainda poderão ser utilizados para a análise, e em que parte do estudo o paciente está saindo; 1. Desistência absoluta - a intervenção de hipotermia será encerrada com segurança, sem a coleta de quaisquer outros dados, e os dados recolhidos anteriormente não serão utilizados na análise. 2. Desistência completa - sem a coleta de quaisquer outros dados, a intervenção será encerrado com segurança, mas os dados já recolhidos poderão ser utilizados na análise. 3. Desistência da intervenção, mas está disposto a um acompanhamento 4. Desistência somente do acompanhamento Se o paciente desejar sair do estudo ou seu representante legal desejar a saída, eles são livres para fazê-lo sem oferecer um motivo e sem que os cuidados médicos ao paciente ou seus direitos legais sejam afetados [45]. Se, contudo, o paciente é retirado do estudo pelo médico responsável pelo tratamento, por razões médicas, a razão para esta desistência deve ser documentada claramente no formulário de coleta de dados e um formulário de evento adverso grave (EAG) deve ser preenchido, se necessário. 6.0 Coleta e verificação de dados A coleta de dados diária terá início no dia da randomização (basal) para todos os pacientes, e continuará até que a monitorização da PIC seja removida. Os dados serão coletados usando um formulário de relatório do caso eletrônico (eCRF) (Anexo 11). Isto incluirá a Escala Adaptada de Oxford (Anexo 12), que será preenchida no momento da alta hospitalar. Cópias de todos os CRFs estarão disponíveis para os centros com pouco ou nenhum acesso à Internet. Todos os CRFs devem ser preenchidos em inglês e serão gerenciados pela Lincoln, em Paris. Dados cegos e de identificação do paciente serão armazenados separadamente em bases de dados seguras. Todos os dados identificáveis do paciente serão armazenados pelo centro de coordenação. Todos os formulários, nos centros usando CRFs em papel, devem ser preenchidos em inglês, utilizando caneta esferográfica preta. A correção dos dados só pode ser feita 14 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 traçando uma linha cortando os dados incorretos e escrevendo os dados corretos ao lado aos dados que estavam errados. Não é permitida a utilização de fluidos corretivos. Todas as alterações aos dados devem ser datadas e rubricadas pelo pesquisador ou um seu representante. Os CRFs em papel devem ser enviados por fax para o centro de coordenação, onde os dados serão inseridos no banco de dados seguro. Acompanhamento de dados O clínico geral do paciente receberá uma carta pelo correio para informá-lo da participação do paciente no Eurotherm3235Trial (Anexo 13). A evolução dos pacientes será avaliada seis meses após a lesão, por meio do questionário ERGa (Anexo 3). Como este é o endpoint primário do estudo, é vital que essa informação seja obtida. Se o paciente ainda estiver internado seis meses após a lesão, a enfermeira pesquisadora ou o pesquisador podem visitar o paciente na enfermaria e preencher o questionário com ele, se isso for apropriado. Se, contudo, o paciente recebeu alta hospitalar, o questionário será enviado para seu endereço residencial. Um membro da equipe do estudo irá telefonar ao clínico geral para saber qual o estado vital do paciente antes que quaisquer questionários sejam enviados. É provável que o paciente não seja capaz de preencher o questionário por si próprio, devido à natureza de suas lesões. Portanto, uma carta será também enviada para a pessoa responsável pela autorização da participação do paciente, convidando-os para ajudar o paciente a preencher o formulário e lembrá-los do estudo (Anexo 14). Isto será enviado ao mesmo tempo em que o questionário ERGa é enviado para o paciente. Se não recebermos uma resposta do paciente dentro de 3 semanas, será enviada a versão reduzida do questionário ERG (Anexo 15) com uma carta (Anexo 16). Se ainda não houver resposta, e o paciente teve alta do hospital, vamos tentar um contato direto por telefone. Se o paciente estava incapaz na alta hospitalar e não podemos contatálo diretamente, por telefone, iremos telefonar à pessoa responsável pelo consentimento da participação no estudo e preencheremos a versão reduzida do questionário ERG por telefone. Se, contudo, o paciente recuperou a capacidade antes da alta hospitalar e deu o seu consentimento para continuar seu envolvimento na fase de acompanhamento do estudo, 15 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 mas mesmo assim não conseguimos contatá-lo diretamente, por telefone, nenhum outro contato será feito. Este processo será discutido durante o processo de consentimento. A equipe em Edimburgo irá trabalhar em estreita colaboração com os pesquisadores locais para obter dados os mais completos e exatos possíveis. Os dados essenciais, tais como medidas dos resultados, serão inseridos 100% duplamente no banco de dados do estudo. Um intervalo abrangente e verificações de consistência irão reforçar ainda mais a qualidade dos dados. 7.0 Análise estatísticas e de dados 7.1 Cálculo do tamanho da amostra O endpoint primário deste estudo é o resultado de seis meses, medido pelo questionário ERGa. A evidência principal tem sido recolhida por seis meta-análises publicadas entre os anos de 2000 e 2008. Estas incluíram um número variável de ensaios clínicos e analisaram cada estudo com base em uma avaliação da qualidade dos procedimentos de randomização e mascaramento. Todas as meta-análises encontraram uma tendência de efeitos positivos da hipotermia sobre a evolução neurológica, mas a significância estatística foi alcançada em apenas dois [37;38]. Uma das principais razões para o fracasso de estudos anteriores de Fase III sobre TCE foi a de que eles foram tipicamente construídos para detectar uma diminuição absoluta no resultado fraco de cerca de 10%. Esta é uma meta irreal, tendo em conta a enorme heterogeneidade da população TCE. Uma redução mais modesta, 7% absoluto, continua clinicamente relevante e é mais realista como um efeito hipotético do tratamento (correspondente a um índice de probabilidade de 0,75). Dois grupos de 815 dão poder de 80% no nível de significância de 5% (2 lados) para detectar uma diminuição no resultado fraco de 60% a 53% e dois grupos de 900 dariam poder de 83% para detectar a mesma diferença, no mesmo nível de significância. Nosso objetivo é inscrever 1.800 pacientes no estudo principal para permitir alguma perda no acompanhamento. E o mais importante, adotamos uma posição conservadora no cálculo do poder para reduzir a chance de realizar outro estudo inconsistente neste campo. 16 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 7.2 Análise primária proposta Um plano de análise estatística (PEA) detalhado, indicando os detalhes das análises propostas, será concluído antes que o banco de dados do estudo fique bloqueado para análise. A análise primária seguirá os seguintes princípios: • A análise será realizada sobre o princípio da "intenção de tratamento". • O efeito estimado do tratamento será apresentado juntamente com o seu intervalo de confiança de 95%. • A análise da mensuração do resultado primário, a ERGa de 6 meses, irá explorar a natureza ordinal da escala de resultados. É atualmente uma questão ativa em pesquisa, tanto na metodologia do estudo de TCE e derrames, qual abordagem adotar para analisar tais escalas de resultados ordinais, as duas opções principais são "análise de mudança" e "sliding dichotomy" (o resultado final em função da gravidade inicial do quadro do paciente). A abordagem preferida será declarada no PEA, tendo em conta os resultados da metodologia da pesquisa em curso atualmente. • A análise primária será ajustada segundo as covariáveis fundamentais da área basal, a serem especificados no PEA. A análise não ajustada será também apresentada como uma análise de sensibilidade. • Todas as análises de eficácia interinas revisadas pelo comitê de monitoramento de dados e segurança independente serão interpretadas de acordo com a estrita diretriz de Peto-Haybittle, para que não seja necessário nenhum ajuste para o valor-p final para permitir o teste múltiplo. 7.3 Outras análises planejadas Uma análise a priori de subgrupos será apresentada testando a relação entre os fatores de minimização, incluindo: idade <45 anos, elemento motor pós-ressucitação na Escala de Coma de Glasgow <2 na internação, o tempo a partir da lesão inicial <12 horas e o resultado. A análise vai testar os efeitos de interação, e níveis mais rigorosos de significância estatística (p <0,01) serão procurados, refletindo o caráter exploratório dessas análises de subgrupos. Somente a mensuração do resultado primário será utilizada nessas análises. Outros estudos observacionais e exploratórios serão conduzidos por alguns centros. Estes subestudos serão executados por pesquisadores locais e necessitam de aprovação pelos responsáveis pelo gerenciamento do estudo e dos comitês de ética em conjunto com 17 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 aprovação ética posterior. Todos os subestudos também devem ter assegurado o financiamento externo. 7.4 Análise econômica A tarefa de coleta e análise de dados econômicos depende da obtenção de financiamento externo. Os detalhes desta análise serão adicionados quando for obtido financiamento externo. 8.0 Eventos adversos O pesquisador local é responsável pela detecção e documentação de eventos que satisfaçam os critérios e definições detalhadas a seguir. 8.1 Definições Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica adversa em um participante em um ensaio clínico. Muitos eventos adversos são esperados em pacientes internados na Unidade de Terapia Intensiva devido à gravidade de sua doença e/ou lesões. O tratamento de qualquer ocorrência médica adversa é parte do tratamento padrão para os pacientes internados em Unidade de Terapia Intensiva. Portanto, nenhum evento adverso será registrado neste estudo. Um evento adverso grave (EAG) é definido pelo National Research Ethics Service no Reino Unido [46], como sendo qualquer evento adverso que: • Resulta em óbito • É uma ameaça à vida • Requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização • Resulta em incapacidade persistente ou significativa, ou incapacidade • É uma anomalia congênita ou defeito ao nascimento Um óbito é um resultado esperado em aproximadamente 25% de todos os pacientes criticamente doentes com TCE grave e não será registrado como um EAG neste estudo. 18 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 Os EAGs específicos a serem registrados são: • Hemorragia - definido como uma nova hemorragia exigindo ≥ 2 unidades de concentrado de hemácias • Instabilidade cardiovascular - definido como uma pressão arterial sistólica <90 mmHg em ≥30 minutos [37;37]. Hipotensão terminal não será registrada. • Queimaduras >5% da superfície corporal utilizando a escala de Lund-Browder (Anexo 17) • Pressão de perfusão cerebral (PPC) <50 mmHg para ≥ 15 minutos Eventos inesperados considerados EAGs e que não estão descritos acima, também podem ser registrados usando a opção "Outro" no formulário EAG. O registro de eventos usando esta opção fica a critério do investigador principal e devem ser descritos com clareza na seção "Circunstâncias do evento" do formulário. 8.2 Detecção e registro dos EAGs Todos os EAGs devem ser registrados a partir do tempo em que um paciente é randomizado, até 24 horas após a remoção do monitor de PIC. Quando ocorre um EAG, é responsabilidade do pesquisador local analisar toda a documentação (por exemplo: observações hospitalares) relacionada a este evento. O pesquisador deve, em seguida, registrar todas as informações relevantes no CRF. Todos os EAGs também devem ser documentados em um formulário EAG (Anexo 18). 8.3 Avaliação dos EAGs O pesquisador deve fazer uma avaliação se existe probabilidade do EAG estar relacionado ao tratamento segundo as seguintes definições: Não relacionado onde um evento não é considerado como sendo relacionado ao tratamento Possível embora a relação com o tratamento não possa ser descartada, a natureza do evento e/ou doença subjacente torna possível outras definições Provavel o relacionamento e a falta de uma explicação mais provável sugerem que o evento poderá estar relacionado com a intervenção Definitiva os efeitos conhecidos da hipotermia terapêutica sugerem que esta seja a causa mais provável do evento 19 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 8.4 Relatório dos EAGs Assim que o pesquisador tenha conhecimento da ocorrência de um EAG em um participante do estudo, deve comunicar estas informações ao Academic and Clinical Central Office for Research & Development (ACCORD) em Edimburgo em 24 horas. O formulário EAG deve ser preenchido tão exaustivamente quanto possível com todos os detalhes disponíveis sobre o evento e deverá ser assinado pelo pesquisador. Se o pesquisador não tem todas as informações sobre um EAG, não deverá esperar o recebimento destas informações adicionais antes de notificar o escritório ACCORD. O formulário pode ser atualizado quando as informações complementares forem recebidas. O relatório EAG deve conter detalhes da causalidade e previsibilidade no momento do relatório inicial para o escritório ACCORD. O formulário EAG deverá ser transmitido para o escritório central ACCORD pelo fax 00 44 131 242 9447. 8.5 Procedimentos de acompanhamento Após o registro e relatório inicial de um EAG, o pesquisador é obrigado a acompanhar cada participante até à resolução dos sintomas. As informações de acompanhamento de um EAG deverão ser comunicadas ao escritório ACCORD após a resolução. 9.0 Gerenciamento do estudo e acordos de supervisão 9.1 Grupo de gerenciamento do projeto O estudo será coordenado por um grupo de gerenciamento do projeto, formado pelo bolsista e o pesquisador-chefe, em Edimburgo, gerentes e assessores do estudo. 9.2 Gerenciamento do estudo O escritório do estudo está associado à Edinburgh Clinical Trials Unit (ECTU) na University of Edinburgh e dá apoio quotidiano dos centros clínicos. Os funcionários do escritório do estudo são responsáveis por todos os aspectos do gerenciamento do estudo. Estas responsabilidades incluem o fornecimento de aconselhamento em pesquisa e apoio a todos os centros, garantindo a conclusão em tempo hábil dos CRFs em colaboração com todos os centros, a verificação e análise dos dados. Os funcionários do escritório do estudo também serão responsáveis pela produção de relatórios de progresso para o comitê de monitoramento de dados e segurança (DSMC), o comitê de orientação do estudo, os 20 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 comitês de ética e a European Society of Intensive Care Medicine, que estão financiando o estudo. A publicação e divulgação dos resultados do estudo serão coordenados pela ECTU em colaboração com o pesquisador-chefe e os pesquisadores principais. Um gerente sênior do estudo irá supervisionar o estudo e será o responsável perante o pesquisador-chefe. Dois gerentes do estudo irão supervisionar a realização diária do processo, incluindo: início dos centros de estudos, garantir que os registros de treinamento sejam mantidos e atualizados, supervisão e apoio a todos os funcionários do estudo, visitas a todos os centros participantes, manter contato regularmente com todos os pesquisadores do estudo, monitoramento dos centros e fechamento de locais. O secretário/analista de dados será o encarregado de todas as responsabilidades administrativas do estudo, incluindo: introdução manual de dados dos CRFs em papel, o monitoramento da resposta aos questionários de acompanhamento, acompanhamento de consultas sobre dados em falta e a ausência de respostas aos questionários com os pesquisadores locais. A integridade científica e estatística de um ensaio clínico de grande porte é reforçada pela incorporação de três papéis estatísticos distintos: o estatístico do estudo que irá realizar todas as tarefas estatísticas, incluindo a análise formal e relatório de dados, o comitê de monitoramento de dados e segurança (DSMC) e um estatístico independente. Este estatístico será verdadeiramente independente, sem participação no estudo salvo pela produção de relatórios interinos não cegos para o DSMC em períodos de tempo especificados. Sujeito a um financiamento adicional a ser obtido, um economista de saúde será responsável pelo desenvolvimento dos formulários da coleta de dados necessários para a avaliação econômica, a análise de dados econômicos e a preparação do componente de avaliação econômica do relatório final. Um programador em TI irá estabelecer um sistema de gerenciamento de banco de dados para a realização eficiente do estudo, incluindo a randomização, o envio em tempo hábil de questionários, o monitoramento automático de formulários, a validação e limpeza de dados. 9.3 Comitê de orientação do estudo 21 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 Um comitê de orientação do estudo (TSC) irá estabelecer e supervisionar a realização e o progresso do estudo. Outros membros do grupo de gerenciamento do estudo podem participar como observadores a convite do presidente do comitê de orientação. Os nomes dos membros do TSC e suas funções estão descritos no Anexo 19. 9.4 Comitê de monitoramento de dados e segurança Um comitê de monitoramento de dados e segurança (DSMC) independente será criado para supervisionar a segurança dos participantes do estudo. Durante o período de recrutamento para o estudo, as análises interinas serão fornecidas na mais estrita confiança ao DSMC juntamente com as outras análises que o comitê pode solicitar. À luz dessas análises, o DSMC informará o TSC se, na opinião do comitê, a comparação randomizada do estudo apresentou qualquer a) prova além de dúvida razoável,1 que para todos ou alguns tipos de pacientes, a intervenção é claramente indicada (ou contraindicada) em termos de uma redução líquida na morbidade e mortalidade entre os grupos. b) evidências com expectativa razoável de influenciar significativamente os cuidados de pessoas que requerem um monitoramento da PIC na UTI por médicos que conhecem os resultados deste estudo e de estudos comparáveis. c) Futilidade da inscrição O TSC irá então decidir se deseja ou não modificar o recrutamento para o estudo. A menos que isso aconteça, os resultados interinos do estudo permanecerão mascarados para o TSC, o grupo de gerenciamento do projeto, os colaboradores clínicos e os funcionários do escritório do estudo. A conduta do DSMC será de acordo com os princípios DAMOCLES [47]. Os nomes e contatos dos membros do DSMC estão detalhados no Anexo 20. 9.5 Inspeção de registros Os pesquisadores principais e as instituições envolvidas no estudo permitirão monitoramentos, auditorias e inspeções regulamentares e de revisão pelo comitê regional 1 Os critérios para prova além de dúvida razoável não podem ser especificados precisamente. Uma diferença de pelo menos três desvios padrão na análise interina de um endpoint importante pode ser necessária para justificar a interrupção ou modificação prematuras de um estudo deste tipo. Se este critério for adotado, ofereceria a vantagem prática de que o número exato de análises interinas seriam de pouca importância, e portanto nenhuma programação fixa é proposta (Peto R et al Br J Cancer 1976; 34: 584-612). 22 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 de ética (REC) relacionados ao estudo. No caso de uma auditoria, o pesquisador concorda em permitir que o patrocinador, os representantes do patrocinador ou de autoridades regulamentares tenham acesso direto a todos os registros do estudo e a documentação de origem. 9.6 Monitoramento do estudo O estudo será monitorado em nome dos co-patrocinadores pelos gerentes do estudo. A equipe do local deverá estar disponível para facilitar as visitas de monitoramento e deve assegurar que toda a documentação necessária está disponível para revisão. Visitas no início do estudo serão realizadas em todos os locais antes do início do recrutamento naquele local. O monitoramento do local será feito em locais que recrutam mais de 10 pacientes durante toda a duração do estudo. Durante estas visitas de monitoramento, o(s) gerente(s) do estudo irão realizar a verificação dos dados originais (SDV) dos dados do estudo, verificar os formulários de consentimento informado e garantir a integridade do arquivo do pesquisador do local (ISF). O monitoramento do local não será realizado rotineiramente para locais de recrutamento de um pequeno número de pacientes. Verificações do controle de qualidade central (CQ) dos dados do estudo serão efetuadas conforme descrito na seção 6.0. Será realizada uma visita de monitoramento ao local onde o controle de qualidade central de dados identificar um problema com a coleta de dados em qualquer local, ou se o pesquisador-chefe e/ou copatrocinadores tiverem preocupações com relação a qualidade e validade dos dados do estudo em qualquer local. Sérias brechas no protocolo do estudo e/ou das BPC identificadas através da monitorização do estudo serão imediatamente notificadas aos co-patrocinadores e ações corretivas apropriadas serão adotadas e documentadas. 10. MÓDULO DE BOAS PRÁTICAS CLÍNICAS 10.1 Conduta ética do estudo Este não é um estudo clínico de um medicamento experimental, portanto o estudo será conduzido em conformidade com os princípios das BPC. 23 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 Um parecer favorável ético será obtido junto aos comitês de ética em pesquisa pertinentes (RECs) e a aprovação de pesquisa e desenvolvimento local (P&D) será obtida antes do início do estudo. 10.2 Responsabilidades do pesquisador Cada pesquisador local é responsável pela condução global do estudo em seu local e em conformidade com o protocolo e quaisquer emendas ao protocolo. De acordo com os princípios das BPC, os direitos enunciados na presente seção são também da responsabilidade dos pesquisadores. As responsabilidades podem ser delegadas a um membro adequado da equipe no local do estudo. As tarefas delegadas devem ser documentadas em um registro de delegações e assinado por todas as pessoas mencionadas na lista. 10.2.1 Consentimento informado O pesquisador local é o responsável por garantir a obtenção de um consentimento informado antes da realização de qualquer procedimento específico do protocolo. Ver o Anexo 4 sobre o procedimento de consentimento, o Anexo 5 para as fichas de informações e o Anexo 6 para os formulários de consentimento. 10.2.2 Equipe no local do estudo O pesquisador deve estar familiarizado com o protocolo e as exigências do estudo. Também é de responsabilidade do pesquisador assegurar que todo o pessoal auxiliar do estudo esteja adequadamente informado sobre o protocolo e os seus deveres relacionados ao estudo. 10.2.3 Registro de dados O pesquisador é responsável pela qualidade dos dados registrados no CRF. 10.2.4 Documentação do pesquisador Antes do início do estudo, cada pesquisador terá que apresentar documentos particulares essenciais ao escritório do estudo em Edimburgo, incluindo mas não se limitando a: • Uma declaração de pesquisador original assinada 24 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 • Curriculum Vitae (CV), datado e assinado pelo pesquisador, indicando que as informações nele contidas são precisas e atuais O escritório do estudo irá garantir que todos os outros documentos exigidos pelos princípios das BPC serão mantidos em um arquivo mestre do estudo e que informações apropriadas estejam à disposição no arquivo do local do estudo. 10.2.5 Treinamento em BPC Todos os funcionários do estudo devem apresentar provas que completaram um treinamento adequado em BPC ou que estão realizando este treinamento. Este treinamento deve ser atualizado a cada dois anos durante o estudo. 10.2.6 Confidencialidade Todos os formulários de avaliação, relatórios e outros registros devem ser identificados de maneira destinada a manter a confidencialidade dos participantes. Todos os registros devem ser guardados em uma área de armazenamento seguro com acesso limitado. As informações clínicas não serão liberadas sem autorização escrita da pessoa que dá consentimento para que o paciente participe do estudo, exceto quando necessário para o monitoramento e auditoria pelo patrocinador, o seu representante, ou o REC. O pesquisador e equipe no local do estudo envolvidos neste estudo não podem divulgar ou usar para qualquer fim que não o desempenho do estudo, quaisquer dados, registros ou informações confidenciais inéditas divulgadas aos indivíduos para efeitos de estudo. Um acordo prévio por escrito deve ser obtido dos patrocinadores ou seus representantes para a divulgação de quaisquer informações confidenciais a outras partes. 10.2.7 Proteção dos dados Todos os pesquisadores e equipe do local do estudo envolvidos no estudo, devem cumprir os requisitos das leis locais sobre a proteção de dados no que diz respeito à coleta, processamento, armazenamento e divulgação de informações pessoais. O acesso aos dados coletados dos pacientes será limitado aos médicos que tratam dos pacientes. O acesso aos computadores usados para agrupar os dados será limitado através de nomes de usuário e senhas. Os resultados publicados não irão conter quaisquer dados pessoais que possam permitir a identificação de pacientes individuais. + 25 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 11. RESPONSABILIDADES DA CONDUÇÃO DO ESTUDO 11.1 Alterações no protocolo Qualquer mudança na atividade de pesquisa, exceto aquelas necessárias para remover um perigo aparente, imediato ao paciente, deve ser revisto pelo pesquisador-chefe. As alterações ao protocolo deverão, em seguida, ser enviadas ao REC adequado e ao departamento de P&D local para aprovação pelo pesquisador-chefe antes que os pacientes sejam registrados em um protocolo alterado. 11.2 Violações e desvios no protocolo O pesquisador não deve implementar nenhum desvio do protocolo, sem permissão do pesquisador-chefe, e a aprovação do REC e do departamento de P&D adequado, exceto quando necessário para eliminar um risco imediato para os pacientes do estudo. No caso em que um pesquisador deva desviar-se do protocolo, a natureza e a razão para o desvio devem ser registradas no CRF. Se isto exigir uma alteração posterior no protocolo, este deverá ser enviado pelo pesquisador-chefe, ao REC e ao departamento de P&D local para análise e aprovação se necessário. 11.3 Retenção dos registros do estudo Toda a documentação do estudo será mantida por cinco anos a partir do final do estudo. 11.4 Encerramento do estudo O encerramento do estudo é definido com a recepção do questionário ERGa, após 6 meses, pelo último participante. Os pesquisadores, o comitê de gerenciamento do estudo ou o comitê de orientação do estudo têm o direito, a qualquer momento, de encerrar o estudo seja por razões clínicas ou administrativas. O encerramento do estudo será informado aos RECs pertinentes no prazo de 90 dias, ou 15 dias, se o estudo for encerrado prematuramente. Os pesquisadores irão informar os participantes e garantir a organização de acompanhamento adequado para todos os pacientes incluídos no estudo. Um relatório síntese do estudo será fornecido aos RECs apropriados dentro de 1 ano, a partir do fim do estudo. 26 Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414 12. RELATÓRIOS, PUBLICAÇÃO E NOTIFICAÇÃO DE RESULTADOS 12.1 Política de direitos autorais A propriedade dos dados resultantes deste estudo é da equipe de estudo. Na conclusão do estudo, os dados serão analisados e tabulados, e um relatório de estudo clínico será elaborado em conformidade com a declaração CONSORT [48]. 12.2 Publicação O relatório do estudo clínico será usado para publicação e apresentação em reuniões científicas. A equipe do estudo tem o direito de divulgar oralmente ou por escrito os resultados do estudo. Resumos dos resultados também serão disponibilizados aos pesquisadores para a divulgação em seus países. 13. REFERÊNCIAS Lista de referências [1] European Brain Injury Society: European Brain Injury Society. http://www ebissociety com/head-injury html 2004. 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