Diabetes Tipo 2: Controlo Avançado do Risco Vascular

Transcrição

Diabetes Tipo 2: Controlo Avançado
do Risco Vascular com Agonistas do
Receptor GLP-1
Johan H. Jendle, MD, PhD
Suportado por uma bolsa de formação independente da
WebMD Global, LLC
Este documento destina-se apenas a fins de formação.
Não serão concedidos créditos pela leitura do conteúdo deste documento.
Para participar nesta actividade, visite
http://www.medscape.org/viewarticle/775826 ou
http://theheart.medscape.org/viewarticle/7758268
Diabetes Tipo 2: Controlo Avançado do Risco Vascular com Agonistas do Receptor GLP-1
http://www.medscape.org/viewarticle/775826 ou
http://theheart.medscape.org/viewarticle/7758268
Audiência Alvo
Esta actividade de formação destina-se a uma audiência internacional de profissionais de saúde, excluindo os profissionais de
saúde dos EUA. Esta actividade destina-se a diabetologistas, endocrinologistas, internistas, cardiologistas, médicos de cuidados
primários e outros profissionais de saúde envolvidos na gestão de doentes com diabetes tipo 2.
Objectivo
O objectivo desta actividade é proporcionar uma revisão abrangente das últimas descobertas clínicas e avanços terapêuticos
relacionados com a utilização de agonistas do receptor GLP-1 em sujeitos com diabetes tipo 2.
Objectivos de Aprendizagem
Ao concluir esta actividade, os participantes devem ser capazes de:
• Reconhecer o aumento do risco cardiovascular em doentes com diabetes tipo 2, ao identificar de forma adequada factores de risco cardiovascular e rever os mecanismos envolvidos na patogénese de complicações macrovasculares na diabetes
tipo 2
• Descrever a importância de um controlo glicémico rigoroso, juntamente com o tratamento dos riscos cardiovasculares
associados, para prevenir ou atrasar complicações cardiovasculares e avaliar dados de ensaios clínicos com agonistas GLP-1,
visando compreender o seu papel neste âmbito
Para questões relacionadas com o teor desta actividade, contacte o prestador acreditado desta actividade CME/CE, em
[email protected].
Para assistência técnica, contacte [email protected]
Autores e Divulgação
ESPECIALISTA
Johan H. Jendle, MD, PhD
Professor Associado, Universidade de Örebro, Suécia; Consultor Sénior, Centro de Endocrinologia e Diabetes,
Hospital Central de Karlstad, Karlstad, Suécia
Divulgação: Johan H. Jendle, MD, PhD, divulgou as seguintes relações financeiras relevantes:
Foi consultor ou conselheiro para as empresas: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Medtronic, Inc.; Novo Nordisk; Pfizer Inc
Foi orador ou membro do painel de oradores para as empresas: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and
Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Pfizer Inc
O Dr. Jendle não pretende discutir a utilização fora da indicação terapêutica de fármacos, dispositivos mecânicos, produtos
biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia do Medicamento.
O Dr. Jendle não pretende debater fármacos de investigação, dispositivos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos não
aprovados pela Agência Europeia do Medicamento.
Pg.2
http://www.medscape.org/viewarticle/775826 ou http://theheart.medscape.org/viewarticle/7758268
EDITOR
Thomas Rohban, MD
Director Científico, WebMD Global, LLC
Divulgação: Thomas Rohban, MD, divulgou as seguintes relações financeiras relevantes:
Foi consultor para as empresas: Abbott Laboratories; BioAlliance; Celgene Corporation; Ethypharm; Ipsen; LFB Biomédicaments;
Novo Nordisk; Novartis Pharmaceuticals Corporation e sanofi-aventis
Anne M. Sendaydiego, PharmD
Directora Científica, WebMD Global, LLC
Divulgação: Anne M. Sendaydiego, PharmD, não divulgou quaisquer relações financeiras relevantes.
REVISOR DE CONTEÚDOS
Nafeez Zawahir, MD
Director Clínico CME
Nafeez Zawahir, MD, não divulgou quaisquer relações financeiras relevantes.
Pg.3
Sabe-se que a diabetes é um factor de risco independente para complicações macrovasculares e microvasculares.[1] A maioria dos
doentes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) tem um elevado risco de eventos cardiovasculares (CV) futuros, com o risco a ser
aproximadamente o dobro do que na população sem diabetes.[2] As complicações CV são uma das principais causas da morbidade
e mortalidade relacionada com a diabetes. Há muitos anos que se sabe que a glicemia de referência, medida como glicose do
plasma em jejum (FPG) ou hemoglobina glicada (A1c) e excursões de glicose, prevê futuros eventos CV e que esta relação se
estende à gama glicémica não-diabética.[3-5] A hiperglicemia contribui de forma significativa para a doença cardiovascular (CVD) e
as complicações microvasculares. O controlo glicémico, o ponto de partida para a terapêutica da diabetes, visa reduzir e estabilizar
os níveis A1c sem induzir a hipoglicemia.[6,7]
Vários estudos de referência confirmaram a eficácia do controlo glicémico na gestão da T2DM.[6,8] Está provado que o controlo
glicémico reduz o risco de eventos maiores de CV, mas também aumenta o risco de hipoglicemia grave[9-12]; no entanto, embora
o controlo glicémico seja crucial para a gestão da diabetes, também é fundamental controlar outros factores de risco de CVD e
complicações microvasculares. Uma declaração de posicionamento de 2012, sobre o controlo glicémico, por parte da American
Diabetes Association (ADA)/European Association for the Study of Diabetes (EASD) destacou a necessidade de individualizar
as metas glicémicas do doente num quadro multifactorial de redução do risco. Isto deve-se ao maior risco de morbidade e
mortalidade CV entre doentes com T2DM. A gestão precoce e intensiva de factores de risco CV (por ex., aumento da pressão
sanguínea, dislipidemia, tabagismo) deverá resultar em maiores benefícios do que somente o controlo glicémico.[7,13]
A necessidade de adoptar uma abordagem mais intensiva para reduzir o risco de complicações CV da diabetes é fundamentada
pelos resultados positivos de recentes ensaios clínicos. O controlo rigoroso da pressão sanguínea, bem como o tratamento com
fármacos hipolipemiantes (por ex., estatinas), demonstrou contribuir de forma significativa para a redução do risco da DCV em
doentes com T2DM, e estes tornaram-se abordagens de padrões de cuidado para gerir o risco de DCV nestes doentes, a par da
terapêutica antiagregante e de programas de modificação de estilo de vida, como perder peso e deixar de fumar.[1]
Em 2011, o número de pessoas com diabetes (tipo 1 e tipo 2) foi calculado em 366 milhões, e 280 milhões estavam em risco de
a desenvolver. Para 2030, estas estimativas prevêem um aumento para 552 milhões de pessoas com diabetes e 398 milhões em
risco.[14] O controlo da diabetes epidémica requer uma abordagem global para a prevenção e a gestão que vise a hiperglicemia e
outros factores de risco CV. Intervenções no estilo de vida, como deixar de fumar e aumentar a actividade física, revestem-se de
uma importância fulcral na redução do risco de DCV.[13] Encontrar abordagens para prevenir e tratar complicações CV em doentes
com T2DM é uma área importante da investigação. Um dos principais desenvolvimentos nos últimos anos tem sido a emergência
de terapêuticas baseadas em incretinas, inibidores de DPP-4 e RAs GLP-1 que efectivamente baixam os níveis de A1c e FPG sem
induzir a hipoglicemia. Estes também induzem a perda de peso ou são neutros em termos de peso, tendo demonstrado efeitos
ligeiros, mas benéficos na pressão sanguínea e nos perfis lipídicos, bem como potenciais efeitos de protecção cardíaca.[15]
Factores que Contribuem para o Aumento do Risco CV em Doentes com T2DM
Na doença macrovascular, o mecanismo patológico central é a aterosclerose, conduzindo ao estreitamento da parede arterial.[16]
A aterosclerose é uma condição inflamatória crónica que é iniciada no endotélio, em resposta à lesão da parede arterial no
sistema vascular periférico ou coronário. Desenvolve-se através de interacções entre lipoproteínas modificadas, macrófagos e
constituintes da parede arterial.[16,17] A associação entre a T2DM e a formação de placa aterosclerótica é muito forte, embora os
mecanismos precisos, através dos quais a T2DM aumenta o risco de placa, ainda não estejam completamente definidos.[16]
Múltiplos mecanismos contribuem para a aceleração da aterosclerose e o aumento de risco CV entre doentes com T2DM.[18] A
T2DM resulta de interacções entre uma variedade de anomalias metabólicas, mais especificamente a resistência à insulina nos
músculos e no fígado e a falha progressiva de células beta.[19] A T2DM ocorre tipicamente no contexto de síndrome metabólico,
embora não para todos os doentes.[16,20] Os doentes sofrem, comummente, de obesidade abdominal, hipertensão, elevada glicose
do plasma em jejum (FPG), hiperlipidemia, anomalias nas vias inflamatórias e de coagulação, e comorbilidades, como a doença
renal crónica. As estratégias para tratar a T2DM têm de se focar nos factores de risco modificáveis que englobam o síndrome
metabólico.[19]
Pg.4
Dados experimentais sugeriram que a hiperglicemia pós-prandial pode levar a complicações vasculares através dos elevados
níveis de glicose, conduzindo à produção de produtos finais de glicação avançada e ao aumento do stress oxidativo, causando
inflamação. O óxido nítrico é um potente dilatador da parede endotelial e a diminuição da actividade do óxido nítrico, associada
ao stress oxidativo, pode levar ao aumento da pressão sanguínea, frequência cardíaca, agregação de plaquetas e actividade das
mesmas.[18,21,22] Isto, por sua vez, pode acelerar o desenvolvimento da aterosclerose. Foi demonstrado que elevadas concentrações
de glicose estimulam a proliferação e migração de células do músculo liso vascular, o que desempenha um papel na aterosclerose.[18,23]
A função endotelial comprometida e o aumento do stress oxidativo, que se considera desempenharem um papel chave no
desenvolvimento da aterosclerose,[22] estão associados à T2DM e também estreitamente ligados à resistência à insulina.[23-25]
A hiperlipidemia e a obesidade abdominal em doentes com T2DM foram atribuídas à resistência à insulina.[26] As alterações no
número e tamanho das partículas de lipoproteína foram associadas ao aumento do risco de DCV.[26] A dislipidemia mais comum
em doentes com T2DM é caracterizada por elevados níveis de triglicerídeos (TG) e pela diminuição dos níveis de colesterol (HDL)
por lipoproteína de alta densidade (também conhecido como dislipidemia diabética).[24] Em doentes com T2DM, um maior tecido
adiposo visceral está associado a um perfil de lipoproteína que aumenta o risco de aterosclerose e DCV.[27] Um estudo de 2007
reportou um aumento de 2% no risco relativo de um evento CV para um aumento de 1 cm no diâmetro da cintura.[28,29]
A hipertensão é comum em doentes com T2DM e pode ser uma consequência da resistência à insulina e à hiperinsulinemia.[25]
Contribui para a patogénese da doença vascular em doentes com T2DM, a par da aceleração da aterosclerose, da trombose e da
hiperlipidemia. A disfunção endotelial também pode estar envolvida em cada uma destas anomalias vasculares.[24]
Além disso, os doentes com diabetes que fumam apresentam maior risco de DCV, e verificou-se que deixar de fumar reduz
significativamente esse risco; no entanto, não foi encontrada qualquer diferença no risco CV entre fumadores, com e sem
diabetes.[30]
Os factores que contribuem para o risco cardiometabólico em doentes com T2DM são apresentados na Figura 1.
Figura 1. O risco cardiometabólico em doentes com T2DM.
BP = pressão sanguínea; DCV = doença cardiovascular; LDL = lipoproteína de baixa densidade; ApoB = apolipoproteína; HDL = lipoproteína de alta densidade;
TG = triglicerídeos
Adaptado de: American Diabetes Association (ADA). DOC News. 2006;3(7):1-19.[31]
Pg.5
Controlo da Hiperglicemia e seus Efeitos na DCV na T2DM
Evidência da Eficácia do Controlo Glicémico
O Grupo de Estudo Prospectivo sobre Diabetes UK (UKPDS) demonstrou uma relação directa entre a hiperglicemia e as
complicações microvasculares e macrovasculares em doentes com T2DM ao longo do tempo, tendo apurado que as reduções
nos níveis A1c estiveram associadas a reduções no risco de enfarte do miocárdio (EM); contudo, o controlo glicémico teve um
maior efeito nas complicações microvasculares do que nas macrovasculares.[6,8,32] Um estudo de acompanhamento do UKPDS
apurou que a redução do risco de complicações microvasculares e macrovasculares, associadas ao rigoroso controlo glicémico
em doentes com T2DM, pode estender-se para além do período finito de controlo glicémico intensivo. Conhecido como efeito
de legado, salienta a importância de efectuar o controlo glicémico tão cedo quanto possível, ao invés de esperar a ocorrência de
complicações.[33] Isto tem implicações na gestão da T2DM entre os doentes mais jovens. Com a incidência da T2DM a aumentar
entre os jovens, estes deverão beneficiar do efeito de legado do controlo glicémico precoce, através da redução do risco de
futuros eventos CV.
Mais recentemente, o estudo da Acção em Diabetes e Doença Vascular - Avaliação Controlada da Libertação Modificada de
Preterax e Diamicron (ADVANCE) apurou que, quando o controlo glicémico intensivo baixou os níveis de A1c para 6,5%, tal
conduziu a uma redução de 10% nos resultados combinados de eventos macrovasculares e microvasculares maiores; contudo,
a redução deveu-se, sobretudo, a uma redução relativa de 21% no risco de nefropatia. Os autores concluíram que esse controlo
intensivo não teve um efeito significativo no risco de eventos macrovasculares; contudo, sugeriram que uma redução de 0,7% em
A1c poderia reduzir a taxa de eventos macrovasculares em 16,7%.[34]
No estudo da Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),[35] cada aumento de 1% no nível de A1c esteve
associado a um aumento de 20% na mortalidade por todas as causas; contudo, o estudo foi concluído devido às preocupações
com as maiores taxas de mortalidade, associadas ao controlo glicémico intensivo. Um estudo de acompanhamento detectou que
factores associados a níveis de A1c persistentemente elevados, ao invés de baixos níveis de A1c por si, deverão ter contribuído
para o aumento do risco de mortalidade, associado ao controlo glicémico intensivo.[36]
O estudo Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) detectou que o controlo glicémico intensivo em doentes com T2DM pouco
controlada não teve efeitos significativos nas taxas de eventos CV maiores, morte ou complicações microvasculares, à excepção
da progressão de albuminúria[37]; contudo, é possível que, em doentes com T2DM, com menor duração da doença e sem
aterosclerose estabelecida, o controlo glicémico intensivo possa trazer benefícios CV.[38]
Uma série de meta-análises e revisões recentes de grandes estudos sobre mortalidade/morbilidade concluiu que, embora
o controlo glicémico intensivo não afecte a morte cardiovascular ou a mortalidade por todas as causas, conduz a reduções
significativas (14%-15%) no risco de EM não-fatal, de 4,4 para 5,4 anos (Figura 2). [9,11,39] Um regime de controlo da glicose mais
intensivo foi associado a um aumento de 2 vezes no risco de hipoglicemia, tendo sido sugerido que o balanço do risco de
hipoglicemia em relação aos benefícios CV do controlo glicémico intensivo pode variar entre grupos de doentes. Estas análises
contribuem para a evidência crescente de que os regimes baixos em glicose precisam de ser personalizados para cada doente
individual. As características de referência dos participantes podem ser encontradas nos estudos originais.[11,13]
Pg.6
Figura 2. Efeitos do controlo mais ou menos intensivo em eventos CV maiores e no EM.
ACCORD = Acção para o Controlo do Risco Cardiovascular na Diabetes; ADVANCE = Acção em Diabetes e Doença Vascular - Avaliação Controlada da Libertação
Modificada de Preterax e Diamicron; UKPDS = Estudo Prospectivo sobre a Diabetes UK; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial; eventos CV maiores = morte CV,
AVC não-fatal ou EM não-fatal; o EM inclui não-fatal e fatal. A redução geral de eventos CV maiores foi de 9%, e a redução geral no EM foi de 15%.
Adaptado de: Turnbull FM, et al. Diabetologia. 2009;52(11)2288-2298.[11]
Agentes Anti-hiperglicémicos Utilizados para Tratar Doentes com T2DM
Antigos agentes anti-hiperglicémicos. Estão disponíveis muitos tratamentos para hiperglicemia em doentes com T2DM, com
diferentes perfis farmacológicos e mecanismos de acção. O tratamento de primeira linha mais comum, quando a doença é
diagnosticada, é a metformina, agente antidiabético oral. É muito eficaz para reduzir os níveis de A1c (1%-2%), sendo neutra
em termos de peso[13,40] ; contudo, é menos eficaz em doentes com elevados níveis de referência de A1c (≥ 9%) e menos eficaz à
medida que a doença progride.[7,41]
As orientações de tratamento recomendam a progressão para a terapêutica dupla combinada, se as metas de A1c não forem
atingidas depois de 3 meses de monoterapia com metformina.[13,40] As opções recomendadas na declaração de posicionamento
2012 EASD/ASA são a inclusão de um segundo agente oral anti-hiperglicémico, um RA GLP-1 ou insulina basal[13]; contudo, os
antigos agentes anti-hiperglicémicos têm limitações, incluindo aumento de peso e hipoglicemia. O risco e o receio de aumento do
peso podem impedir os doentes de iniciar ou aderir ao seu tratamento.[42] Mesmo os eventos hipoglicémicos menores podem ter
um maior efeito na gestão da diabetes.[43]
Outra limitação com agentes tradicionais é a eficácia reduzida em atingir metas glicémicas, à medida que a T2DM progride. Com
um declínio contínuo na função das células beta, a monoterapia com sulfonilureia (SU), metformina ou insulina torna-se menos
passível de apresentar um controlo glicémico rigoroso, à medida que a função das células beta diminui. 3 anos após o diagnóstico
com T2DM, metade dos doentes precisa de múltiplas terapias para conseguir A1c < 7%.[44]
Entre os agentes anti-hiperglicémicos orais, a SU é eficaz ao reduzir os níveis A1c, mas induz frequentemente a hipoglicemia e o
aumento de peso.[41] Em estudos de observação, também estiveram associados a um aumento do risco de hospitalização CV ou
mortalidade, quando utilizados em terapêutica combinada com metformina.[45] Outros estudos mais recentes não suportaram esta
associação, e esta continua a ser uma área controversa.[46] Não obstante, não existem dados firmes que suportem um benefício
CV directo da SU. A tiazolidinediona (TZD) também é eficaz na redução dos níveis de A1c e não induz hipoglicemia; contudo,
é associada ao aumento de peso e ao aumento do risco de insuficiência cardíaca congestiva.[41,47] A rosiglitazona, um TZD, foi
retirado em vários países, por indicações de um aumento do risco de eventos CV.[41,48] Embora a insulina seja o tratamento mais
eficaz para reduzir os níveis de A1c, está associada à hipoglicemia e ao aumento de peso. É apresentado um resumo dos efeitos
dos agentes anti-hiperglicémicos tradicionais na Tabela 1.
Pg.7
Tabela 1. Agentes Anti-hiperglicémicos Tradicionais
DCV = doença cardiovascular; PO = por administração oral; SC = por administração subcutânea; SU = sulfonilureia; TG = triglicerídeos; TZD = tiazolidinedionas
Adaptado de: Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2010;33(2):428-433.[49]
Novos agentes anti-hiperglicémicos.
Foram desenvolvidos vários agentes anti-hiperglicémicos para tratar de alguns dos desafios associados aos antigos agentes. As
terapêuticas à base de incretina emergiram na década passada e estabeleceram-se como importantes opções de tratamento
para doentes com T2DM. Estão disponíveis duas classes de agentes: (1) inibidores de DPP-4, que são administrados oralmente e
incluem sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina e linagliptina; e (2) RAs GLP-1, que são administrados por via subcutânea e incluem
exenatida duas vezes por dia, exenatida uma vez por semana e liraglutida.[50]
Os inibidores do co-transportador de sódio glicose 1 e 2 constituem outra classe de novos agentes anti-hiperglicémicos. Inibem
a reabsorção da glicose dos túbulos renais e causam glicosúria, e os inibidores do co-transportador de sódio glicose 1 também
conduzem à redução da absorção da glicose pelo intestino delgado. Inúmeros inibidores do co-transportador de sódio glicose 2
estão a ser utilizados em ensaios pré-clínicos e clínicos, com o dapagliflozina a concluir os ensaios da fase 3. Ficou demonstrado
que reduz A1c, reduz os níveis de glicose no sangue e está associado à perda de peso.[51]
O Efeito da Incretina
O efeito da incretina é a potenciação da secreção da insulina por parte das células beta pancreáticas, em resposta a uma refeição.
Duas hormonas – polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP) e GLP-1 – são as responsáveis por este efeito e
desempenham um papel importante na regulação dos níveis de glicose pós-prandial.[19,52] O papel do GLP-1 é demonstrado na
Figura 3. As suas 2 principais acções são estimular a secreção da insulina das células beta pancreáticas e inibir a secreção de
glucagon das células alfa pancreáticas. O GLP-1 também regula o apetite e a ingestão de alimentos, ao retardar o esvaziamento
gástrico, e demonstrou um papel de protecção cardíaca in vivo.[53-55] O GIP e o GLP-1 são rapidamente desactivados pelo DPP-4,
pouco depois de serem segregados pelas células intestinais.[19]
Pg.8
Figura 3. O papel fisiológico do GLP-1.*
O aumento da proliferação de células beta e a apoptose reduzida das mesmas foram reportados apenas em estudos com animais.
Adaptado de: Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157.[53]
*
Em doentes com T2DM, o efeito da incretina é significativamente reduzido ou ausente, o que contribui para a regulação
afectada da insulina e da secreção de glucagon.[52,55] O desenvolvimento de terapêuticas com base em incretina visa restaurar
a função fisiológica do GLP-1 em doentes com T2DM (ver Figura 4).[56,57] O GIP e o GLP-1 não são adequados para uso clínico,
devido à sua degradação rápida, pelo que os RAs GLP-1 foram desenvolvidos para restaurar a função natural de GLP-1. Também
conhecidos como miméticos das incretinas, os RAs GLP-1 proporcionam níveis farmacológicos de estimulação do receptor
GLP-1 superiores ao que a hormona natural oferece. Estes ligam-se ao receptor GLP-1, activando-o, e produzindo efeitos glucoreguladores similares ao GLP-1 natural.[54] Outra estratégia foi desenvolver inibidores orais de DPP-4, também conhecidos como
intensificadores da incretina. Os inibidores de DPP-4 inibem a degradação do GLP-1 e do GIP, prolongando a sua meia vida e
restaurando, deste modo, a função natural do GLP-1.[19,54] Apesar dos RAs GLP-1, não se ligam aos receptores de GLP-1. Ambas as
classes de agentes reduzem os níveis de A1c e têm um baixo risco de hipoglicemia, mas os RAs GLP-1 parecem estar associados a
maiores reduções em A1c e FPG. Os inibidores de DPP-4 são neutros em termos de peso, enquanto os RAs GLP-1 induzem a perda
de peso.[52,58,59]
Pg.9
Figura 4. Duas estratégias actualmente disponíveis para aumentar a secreção de GLP-1 em doentes com T2DM.
GLP-1 = peptídeo tipo glucagon 1; DPP-4 = dipeptidil peptidase-4; RA = agonista de receptor
Adaptado de: Drucker DJ, et al. Lancet 2006;368(9548):1696-1705.[56]
Os RAs GLP-1 devem ser considerados como uma opção de tratamento para doentes com T2DM, quando a hipoglicemia é
particularmente indesejável, quando a perda de peso é uma consideração importante ou quando a terapêutica actual de um
doente não está a controlar eficazmente a hiperglicemia pós-prandial.[13,19,59] Neste momento, estão comercialmente disponíveis
três RAs GLP-1 – exenatida duas vezes por dia, exenatida uma vez por semana e liraglutida (ver Figura 4).[50] Outros RAs GLP-1
sob investigação incluem lixisenatide, um tratamento uma vez por dia, e os tratamentos uma vez por semana de dulaglutide,
albiglutide e semaglutide.[60,61]
Exenatida Duas Vezes por Dia
A exenatida, duas vezes por dia, é injectada por via subcutânea, em doses de 5 µg a 10 µg. Uma revisão sistemática de 2012 e
uma meta-análise detectaram que reduz os níveis de A1c em 0,68% para a dosagem de 5-µg e em 0,99% para a dosagem de
10-µg.[62] Em estudos comparativos, as reduções nos níveis de A1c e FPG, com exenatida duas vezes por dia, foram inferiores do
que com liraglutida (-0,79% vs -1,12%; -11 mg/dL vs -29 mg/dL, respectivamente), mas as reduções em glicose do plasma pósprandial (PPG) foram significativamente maiores com exenatida duas vezes por dia.[52,63] A exenatida duas vezes por dia é eficaz
na monoterapia e na terapêutica combinada. Na terapêutica dupla, pode ser adicionada à metformina ou à SU e, na terapêutica
tripla, pode ser adicionada à metformina e à SU ou à metformina e às TZD.[64] É segura e bem tolerada. O risco de hipoglicemia é
baixo, embora o risco de hipoglicemia suave a moderada aumente na terapêutica dupla com uma SU.[64,65] Os efeitos secundários
mais comuns com exenatida duas vezes por dia incluem náuseas transitórias (suaves ou moderadas), vómitos e diarreia.[64] Foi
reportada pancreatite aguda, mas a sua ocorrência é rara.[66]
Exenatida Uma Vez por Semana
A exenatida, uma vez por semana, é administrada por injecção subcutânea com uma dosagem de 2 mg uma vez por semana. Os
ensaios clínicos DURATION demonstraram que conduz a maiores reduções em A1c do que as obtidas com exenatida duas vezes
por dia (média de 1,9% vs 1,5%).[67,68] Um estudo de 2011 reportou melhorias mais significativas no controlo glicémico após 2 anos
de tratamento com exenatida uma vez por semana, comparado com exenatida duas vezes por dia – 60% dos doentes tiveram um
A1c de < 7%, e 39% ≤ 6,5%.[69] A exenatida uma vez por semana está associada a melhorias clinicamente relevantes nos níveis de
FPG e PPG.[70-72]
Pg.10
A exenatida, uma vez por semana, é segura e bem tolerada, com baixo risco de hipoglicemia (similar à exenatida duas vezes por
dia).[67] As náuseas ligeiras e transitórias são o efeito secundário mais comum. Outros efeitos secundários incluem vómitos, diarreia,
obstipação e cefaleias, mas a incidência de efeitos adversos graves é baixa.[69]
Liraglutida
A liraglutida é administrada por via subcutânea, com uma dose diária de 0,6 mg, 1,2 mg ou 1,8 mg. Tem uma duração de acção
> 24 horas.[73] Os ensaios clínicos do Efeito da Liraglutida e da Acção em Diabetes (LEAD) – 6 estudos controlados aleatorizados
envolvendo mais de 4000 doentes com T2DM em 40 países – demonstraram a eficácia e a segurança da liraglutida.[63,74-79] É segura
e eficaz para utilização em monoterapia, em terapia dupla com metformina ou TZD, ou em terapia tripla, tanto com metformina
e TZD, como com metformina e SU. A redução média em níveis de A1c em todos os 6 ensaios foi de 1,13%.[80] As reduções de
A1c foram maiores do que com um número de comparadores, independentemente dos níveis de referência.[81] Numa nova
abordagem ao tratamento de doentes com T2DM com A1c elevado, um estudo de 2012 detectou que a adição de liraglutida (1,8
mg) à metformina, seguida da adição de insulina basal (detemir), resultou num bom controlo glicémico, com quase dois terços de
doentes a atingirem níveis de A1c < 7% (as reduções médias em A1c foram de 1,3%)[82]. A liraglutida melhora o PPG, para além de
reduzir os níveis de FPG.[83]
A liraglutida é segura e bem tolerada, com baixo risco de hipoglicemia.[64,74,82] O seu efeito secundário mais comum são as náuseas
transitórias (ligeiras a moderadas), embora seja menos pronunciado do que com exenatida.[63] Outros efeitos secundários incluem
diarreia e vómitos, embora os últimos sejam menos prevalecentes do que com exenatida duas vezes por dia.[63,64,73] Também foi
reportada pancreatite, mas a sua ocorrência é rara.[49,66] A liraglutide é contra-indicada em doentes com um historial familiar
de cancro da tiróide medular ou no síndrome da neoplasia endócrina múltipla tipo 2, já que foi demonstrado causar
cancro da tiróide em estudos com animais[84]; contudo, a US Food and Drug Administration determinou como sendo baixo
o risco de cancro da tiróide.[64]
É apresentado um resumo dos dados de eficiência para exenatida duas vezes por dia, exenatida uma vez por semana e liraglutida,
na Tabela 2.
Pg.11
Tabela 2. Efeitos da Exenatida Duas Vezes por Dia, Exenatida Uma Vez por Semana e Liraglutida em A1c, Peso Corporal,
SBP e LDL*†
placebo subtraído
Duração média do estudo de 26 semanas, excepto exenatida BID + TZD ± MET (16 semanas) e monoterapia com liraglutida (16 semanas). Esta tabela é uma
compilação de uma série de estudos individuais.
BID = duas vezes por dia; LDL = lipoproteína de baixa densidade; MET = metformina; n/a=não disponível; QW = uma vez por semana; SBP = pressão arterial sistólica; SU =
sulfonilureia; TZD = tiazolidinediona
*
†
RAs GLP-1 e Risco CV—Para Além do Controlo Glicémico
Para além de serem muito eficazes no controlo da hiperglicemia, os RAs GLP-1 têm uma série de efeitos não-glicémicos favoráveis,
incluindo a preservação de células beta e efeitos positivos nos factores de risco CV, como o peso corporal, a pressão arterial e os
perfis lipídicos (ver Tabela 2).[60,85] Têm sido demonstradas múltiplas acções de protecção cardíaca dos RAs GLP-1 em modelos
animais pré-clínicos da função CV, como a redução potencial da aterogénese e efeitos benéficos na insuficiência cardíaca.[15,86]
Os estudos a curto prazo em humanos com doença cardíaca isquémica, EM ou insuficiência cardíaca demonstraram acções
ligeiras, mas benéficas, na função cardíaca.[60,85,86] Nesta secção, são descritos os efeitos não-glicémicos de exenatida e liraglutida,
comercialmente disponíveis, de RAs GLP-1 nos factores de risco para a DCV.
Preservação das Células Beta
A T2DM caracteriza-se por um declínio progressivo na função das células beta. A exenatida e a liraglutida parecem ter efeitos
benéficos na função das células beta, que tem o potencial de reduzir a variabilidade da glicose e, talvez indirectamente, o risco de
complicações macrovasculares e microvasculares. Proteger as células beta de um maior declínio na função e da eventual falha tem
o potencial de alterar o avanço da T2DM, se realizado de uma forma suficientemente precoce.[73]
Estudos pré-clínicos suportam a hipótese de que a liraglutida e a exenatida podem ter um efeito protector na massa de
células beta na T2DM. A liraglutida e a exenatida estão associadas a um aumento significativo na massa das células beta e na
diferenciação em ratos, e à redução da apoptose das células beta em células pancreáticas humanas isoladas.[73]
Foram realizados vários estudos clínicos para investigar os possíveis efeitos directos da exenatida na função da célula de ilhota.
Foram detectadas melhorias significativas nos índices da função de células beta com exenatida.[87] Num ensaio clínico de fase
3, a liraglutida foi associada ao aumento da secreção da insulina e a uma melhor função das células beta[74]; contudo, não estão
actualmente disponíveis dados humanos para sugerir que o efeito da exenatida ou da liraglutida na função das células beta seja
duradouro.[52]
Pg.12
Peso Corporal
A obesidade está associada a um aumento do risco de T2DM – 60%-90% da T2DM está relacionada com a obesidade, e o risco de
diabetes entre adultos obesos pode ser 90 vezes maior do que em adultos sem excesso de peso.[60,88] A obesidade também é um
factor de risco independente para a DCV em doentes com T2DM.[88] Conforme previamente descrito, vários antigos agentes antihiperglicémicos induzem o aumento de peso, mas as terapêuticas à base de incretina são neutras em termos de peso (inibidores
DPP-4) ou induzem a perda de peso (RAs GLP-1).[89,90]
A exenatida duas vezes por dia tem sido associada à perda de peso em vários ensaios clínicos, em monoterapia e em terapia dupla
e tripla com metformina, SU ou TZD.[62,65,91-94] A perda de peso com uma dosagem de 10 µg variou entre 0,7 kg e 2,5 kg (ajustado
para placebo) (ver Tabela 2). A perda de peso foi demonstrada como constante durante 1,4 anos.[60]
Na série de ensaios DURATION, a exenatida uma vez por semana foi associada à perda de peso, na monoterapia e na terapia dupla
e tripla com metformina, SU ou TZD (Tabela 2). A perda de peso com uma dosagem de 2 mg variou entre 2,3 kg e 3,0 kg (ajustado
para placebo).[67,68,95-97]
A liraglutida está associada a uma perda de peso significativa, conforme demonstrado nos ensaios LEAD (Tabela 2). Foi utilizada
em monoterapia, e em terapia dupla e tripla com metformina, SU ou TZD. A perda de peso parece estar dependente da dosagem,
com uma dosagem de 1,8 mg a conduzir a maiores perdas do que uma dosagem de 1,2 mg.[60] A perda de peso com 1,8 mg de
liraglutida variou entre 0,2 kg e 3,2 kg, ajustada para placebo (ver Tabela 2).[63,74-78] Estas reduções no peso corporal parecem
manter-se durante, pelo menos, 1 ano.[74] O ensaio LEAD-6 demonstrou que a liraglutida esteve associada a uma maior perda de
peso em doentes com T2DM, em comparação com a exenatida duas vezes por dia, quando adicionada à metformina e/ou à SU
(3,24 kg vs 2,87 kg).[63] Um prolongamento de 14 semanas no ensaio LEAD-6 permitiu detectar que os doentes que passaram de 10
µg de exenatida duas vezes por dia para 1,8 mg de liraglutida verificaram reduções adicionais no peso corporal de 0,9 kg.[98]
Os mecanismos exactos de perda de peso com exenatida e liraglutida ainda não são conhecidos actualmente; contudo, um subestudo de LEAD-2 e LEAD-3 detectou que o aumento de peso associado à liraglutida (em monoterapia ou em terapia dupla com
metformina) foi, sobretudo, resultado das reduções em VAT.[93] A perda de peso pode, por si própria, ter um efeito positivo nos
resultados CV; contudo, os RAs GLP-1 também podem ter efeitos CV directos que não são atribuíveis apenas à perda de peso.[86]
Esvaziamento Gástrico
Uma das principais acções biológicas dos RAs GLP-1 é atrasar o esvaziamento gástrico e reduzir a ingestão de alimentos.[15,52,60] A
toma de exenatida duas vezes por dia demonstrou abrandar o esvaziamento gástrico e reduzir a ingestão de calorias,[62,98] tal como
a liraglutida[83]; contudo, um estudo de 2012 com modelos animais sugeriu que o esvaziamento gástrico pode não ser o principal
mecanismo para a perda de peso induzida pela liraglutida.[99]
Pressão Arterial e Frequência Cardíaca
A hipertensão, definida como SBP > 140 mm Hg e pressão arterial diastólica (DBP) > 90 mm Hg, é frequentemente uma condição
de comorbidade de T2DM e contribui para o risco CV. O controlo rigoroso da pressão arterial demonstrou reduzir o risco de
mortalidade CV e relacionada com a diabetes.[100,101]
A exenatida duas vezes por dia está associada a reduções significativas em SBP (Tabela 2). Uma análise combinada de 6 ensaios
clínicos detectou grandes reduções em SBP com exenatida duas vezes por dia, em comparação com a insulina ou um placebo, e a
diminuição foi superior em doentes com um SBP de referência ≥ 150 mm Hg.[102] Uma meta-análise detectou que uma dosagem de
10 µg de exenatida duas vezes por dia esteve associada a reduções estatisticamente significativas em SBP e DBP.[63]
Pg.13
Os ensaios DURATION demonstraram que a exenatida, uma vez por semana, reduziu significativamente o SBP, com reduções
médias de 3 mm Hg a 5 mm Hg (Tabela 2).[60,67] Não foram observadas alterações significativas com DBP. No ensaio DURATION-3, a
frequência cardíaca média (FC) aumentou em 4 batimentos por minuto (bpm) em doentes que receberam exenatida uma vez por
semana.[97] Este é considerado um problema potencial, mas não é claro actualmente se a alteração na FC tem qualquer significado
clínico.[60] Foi sugerido que um aumento da FC não tem um efeito desfavorável para o coração, até atingir os 5-10 bpm.
Nos ensaios LEAD, a liraglutida foi consistentemente associada a reduções em SBP, e as reduções médias variaram de 2,7 mm Hg
para 6,6 mm Hg com dosagens de 1,2 mg e 1,8 mg.[74-78] Não houve redução significativa em DBP.
Na extensão ao ensaio LEAD-6, os doentes que passaram de 10 µg de exenatida duas vezes por dia para 1,8 mg de liraglutida
observaram reduções em SBP de 3,8 mm Hg.[98] A adição de liraglutida à terapêutica combinada foi associada a aumentos
pequenos, mas estatisticamente significativos da FC, variando de 2 a 3 bpm.[74,76-78]
É apresentado um resumo dos dados clínicos sobre os efeitos de descida de SBP com exenatida duas vezes por dia, exenatida uma
vez por semana e liraglutida (1,8 mg), na Tabela 2.
Embora a perda de peso possa ter contribuído para a descida de SBP com exenatida e liraglutida, é improvável que a perda de
peso seja a única responsável, já que as alterações de SBP ocorreram cedo nos ensaios clínicos e precederam a perda de peso.
[60,65,74]
O significado clínico e os mecanismos subjacentes aos efeitos da exenatida e da liraglutida em SBP e na FC em humanos
ainda não foram estabelecidos. Foram realizados estudos pré-clínicos, mas são necessários mais dados clínicos.[86]
Níveis Lipídicos
O aumento dos lípidos no soro é outro biomarcador associado a um maior risco de DCV e inclui o colesterol total (TC), as
lipoproteínas de baixa densidade (LDL), HDL, ácidos gordos livres (FFA) e triglicerídeos (TG).[60]
Um estudo aleatorizado de 2008 detectou que a exenatida, duas vezes por dia, estava associada a diminuições nos TG (12%), no
TC (5%) e nas LDL (6%), em doentes tratados com metformina e/ou SU. Os níveis de HDL aumentaram 24%.[103] Uma meta-análise
de 2012 detectou que a dosagem de 5 µg de exenatida, duas vezes por dia, esteve associada a uma diminuição significativa das
LDL e a um aumento significativo dos níveis de HDL.[62]
Nos ensaios DURATION, a exenatida uma vez por semana demonstrou efeitos favoráveis nos perfis lipídicos, com reduções de
TC em 3 dos 4 ensaios, e nenhum efeito significativo no HDL (ver Tabela 2).[67,95,97] No ensaio DURATION-1, conduziu a maiores
reduções no TC e nas LDL do que a exenatida duas vezes por dia.[98] A melhoria mais significativa nos lípidos do soro foi observada
em doentes com as maiores reduções de peso.[104]
A liraglutide está associada a um perfil lipídico favorável em doentes com T2DM (ver Tabela 2). Uma meta-análise dos 6
ensaios LEAD demonstrou que, após 26 semanas de tratamento com liraglutida, os níveis de TC, LDL, FFA e TG diminuíram
significativamente em comparação com a referência.[105] Comparado com a insulina ou as TZD, a liraglutida foi associado a uma
maior redução do TC e das LDL.
Outros Riscos CV
O efeito do GLP-1 natural no sistema cardiovascular pode incluir uma acção directa no endotélio. Vários estudos pré-clínicos e
clínicos sugeriram potenciais benefícios do GLP-1 no endotélio e no músculo liso vascular.[86,106] Por exemplo, ficou demonstrado
que o GLP-1 melhora a disfunção endotelial em doentes com T2DM e Doença Cardíaca (DC).[107] Os efeitos benéficos da liraglutida
na disfunção endotelial vascular foram demonstrados em estudos in vitro.[108] A exenatida tem sido associada a uma redução
significativa num marcador substituto para a DCV em ratos e a uma melhoria da função endotelial em porcos.[109] Outros
biomarcadores de risco CV são a alta sensibilidade à proteína C-reactiva e ao peptídeo natriurético cerebral (BNP). A liraglutida foi
associada a uma redução na alta sensibilidade da proteína C-reactiva e no BNP.[105]
Pg.14
RAs GLP-1 e Risco CV: Perspectivas Clínicas
A evidência de resultados CV os inibidores GLP-1s e DPP-4 para doentes com T2DM é actualmente limitada; contudo, uma série de
ensaios clínicos multicêntricos a longo prazo para determinar esses resultados está, neste momento, em curso (Tabelas 3 e 4). Os
estudos sobre inibidores DPP-4 também podem ajudar a compreender os benefícios dos RAs GLP-1 e das terapêuticas à base de
incretina de uma forma mais geral.
RAs GLP-1
A exenatida uma vez por semana está a ser estudada num ensaio que investiga o evento CV inicial (EXSCEL). O efeito da
liraglutida numa série de eventos CV primários (incluindo a primeira ocorrência de morte CV, EM não-fatal ou AVC não-fatal)
está a ser investigado no ensaio LEADER. Dois RAs GLP-1 de investigação também estão a ser avaliados em testes clínicos. O
lixisenatide está a ser investigado num estudo para avaliar se pode reduzir a mortalidade CV em doentes com T2DM que tenham
tido recentemente um evento coronário agudo (ELIXA). O efeito de uma dose semanal de dulaglutide em eventos CV maiores
(primeira ocorrência de morte CV, EM não-fatal ou AVC não-fatal) está a ser investigado no ensaio REWIND. Todos os ensaios
anteriores são de ocultação dupla e selecção aleatória.[15,61]
Tabela 3. Estudos sobre Resultados CV com RA GLP-1
R= em recrutamento; A = activo, mas sem recrutamento; EM =enfarte do miocárdio; T2DM = diabetes tipo 2
Pg.15
Tabela 4. Estudos sobre Resultados CV com Inibidor DPP-4[61]
R= em recrutamento; A = activo, mas sem recrutamento; CHF = insuficiência cardíaca coronária; DCV = doença cardiovascular;
LVF = função ventricular esquerda; EM = enfarte do miocárdio; T2DM = diabetes tipo 2
Os estudos estão resumidos nas Tabelas 3 e 4, e incluem o número de participantes, se o estudo ainda está em fase de
recrutamento e a data estimada para conclusão.
Conclusão
As terapêuticas à base de incretina – RAs GLP-1 e inibidores DPP-4 – oferecem uma forma segura e eficaz de conseguir o controlo
glicémico, o que, por sua vez, reduz o risco de complicações CV associadas à hiperglicemia em doentes com T2DM. Como
não induzem o aumento de peso e apresentam baixo risco de hipoglicemia, oferecem uma alternativa a alguns agentes antihiperglicémicos tradicionais. Os RAs GLP-1 induzem a perda de peso, pelo que são particularmente benéficos em doentes para
quem reduzir o peso corporal é uma prioridade. O modo único de acção dos RAs GLP-1 permite-lhes restaurar a função natural
de GLP-1 que é diminuída em doentes com T2DM. A exenatida (duas vezes por dia ou uma vez por semana) e a liraglutida, os 3
RAs GLP-1 que estão amplamente disponíveis, demonstraram uma série de efeitos favoráveis, para além do seu eficaz controlo
glicémico, sobretudo em alguns factores de risco CV.
São bem evidentes as provas dos efeitos benéficos dos RAs GLP-1 no peso corporal, na pressão arterial e nos perfis lipídicos. A
liraglutida e a exenatida uma vez por semana, em particular, demonstraram reduções significativas no peso e SBP, e melhorias
nos perfis lipídicos do soro. Os resultados de estudos pré-clínicos também sugerem que os RAs GLP-1 podem ter um papel de
protecção cardíaca directo, incluindo potenciais melhorias na função vascular endotelial. Os potenciais efeitos de protecção
cardíaca dos RAs GLP-1 serão investigados nos ensaios clínicos em larga escala que estão actualmente em curso. Os ensaios
começarão a produzir dados nos próximos 2 a 5 anos e deverão elucidar sobre o impacto a longo prazo dos RAs GLP-1 numa série
de resultados cardiovasculares, incluindo EM não-fatal e morte CV.
Pg.16
Referências
1. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2007;30(1):162-172.
2. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-
analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-2222.
3. Coutinho M, Wang Y, Gerstein HC, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. Diabetes Care. 1999;22(2):233-240.
4. Selvin E, Coresh J, Golden SH, et al. Glycemic control and coronary heart disease risk in persons with and without diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Arch Intern Med. 2005;165(16):1910-1916.
5. Turner RC, Millns H, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ. 1998;316(7134):823-828.
6. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ.
2000;321(7258):405-412.
7. Stolar MW. Defining and achieving treatment success in patients with
type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc. 2010;85(12):S50-S59.
8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-
glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352(9131):837-853. Erratum in Lancet. 1999;354(9178):602.
9. Marso SP, Kennedy KF, House JA, et al. The effect of intensive glucose control on all-cause and cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke in persons with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diab Vasc Dis Res. 2010;7(2):119-130. 10. Mazzone T. Intensive glucose lowering and cardiovascular disease
prevention in diabetes: reconciling the recent clinical trial data.
Circulation. 2010;122(21):2201-2211.
11. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and
macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia.
2009;52(11):2288-2298.
12. Zhang CY, Sun AJ, Zhang SN, et al. Effects of intensive glucose control on
incidence of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a
meta-analysis. Ann Med. 2010;42(4):305-315.
13. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia
in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.
14. International Diabetes Federation (IDF). IDF Diabetes Atlas (5th Ed).
www.idf.org/diabetesatlas/5e/the-global-burden Accessed
October 12, 2012.
15. Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular biology of the incretin system.
Endocr Rev. 2012;33(2):187-215.
16. Fowler MJ. Microvascular and macrovascular complications of diabetes.
Clin Diabetes 2008;26(2):77-82.
17. Boyle PJ. Diabetes mellitus and macrovascular disease: mechanisms and
mediators. Am J Med. 2007;120(9 Suppl 2):S12-S17.
18. Mazzone T, Chait A, Plutzky J. Cardiovascular disease risk in
type 2 diabetes mellitus: insights from mechanistic studies. Lancet.
2008;371(9626):1800-1809.
19. Davidson JA. Incorporating incretin-based therapies into clinical
practice: differences between glucagon-like peptide 1 receptor agonists
and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors. Mayo Clin Proc. 2010;85(12):S27-S37.
20. International Diabetes Federation (IDF). The IDF consensus worldwide
definition of the metabolic syndrome. 2006.
www.idf.org/webdata/docs/IDF_Meta_def_final.pdf
Accessed October 15, 2012.
21. Bell DS. Focusing on cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus:
an introduction to bromocriptine QR. Postgrad Med. 2012;124(5):121-135.
22. Node K, Inoue T. Postprandial hyperglycemia as an etiological factor in
vascular failure. Cardiovasc Diabetol. 2009;8:23.
23. Laakso M. Cardiovascular disease in type 2 diabetes from population
to man to mechanisms: the Kelly West Award Lecture 2008. Diabetes
Care. 2010;33(2):442-449.
24. Garber AJ. Attenuating cardiovascular risk factors in patients with type 2
diabetes. Am Fam Physician. 2000;62(12):2633-2642, 2645-2646.
25. Kalofoutis C, Piperi C, Kalofoutis A, et al. Type II diabetes mellitus and
cardiovascular risk factors: current therapeutic approaches. Exp Clin
Cardiol. 2007;12(1):17-28.
26. Sam S, Haffner S, Davidson MH, et al. Relationship of abdominal visceral
and subcutaneous adipose tissue to lipoprotein particle number and size
in type 2 diabetes. Diabetes. 2008;57(8):2022-2027.
27. Sam S, Haffner S, Davidson MH, et al. Relation of abdominal fat depots
to systemic markers of inflammation in type 2 diabetes. Diabetes Care.
2009;32(5):932-937.
28. De Koning L, Merchant AT, Pogue J, Anand SS. Waist circumference and
waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression
analysis of prospective studies. Eur Heart J. 2007;28(7):850-856.
29. Jendle J, Nauck MA, Matthews DR, et al; LEAD-2 and LEAD-3 Study
Groups. Weight loss with liraglutide, a once-daily human glucagon
like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment, is primarily due to
a reduction in fat tissue. Diabetes Obes Metab. 2009;11(12):1163-1172.
30. Kengne AP, Nakamura K, Barzi F, et al; AsiaPacific Cohort Study
Collaboration. Smoking, diabetes and cardiovascular diseases in men in
the Asia Pacific region. J Diabetes. 2009;1(3):173-181. 31. American Diabetes Association (ADA). New ADA initiative moves
beyond `metabolic syndrome.’ DOC News. 2006;3(7):1-19.
http://docnews.diabetesjournals.org/content/3/7/1.1.full Accessed
November 2, 2012.
32. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood
glucose control with metformin on complications in overweight
patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes
Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):854-865. Erratum in Lancet.
1998;352(9139):1558.
33. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year
follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;359(15):1577-1589.
34. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al; ADVANCE Collaborative Group.
Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with
type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.
35. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-2559.
36. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al; Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic
relationships between A1C and all-cause mortality during a median
3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes
Care. 2010;33(5):983-990.
37. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular
complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2009;360(2):129-139.
38. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al; American Diabetes Association;
American College of Cardiology Foundation; American Heart
Association. Intensive glycemic control and the prevention of
cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA
diabetes trials: a position statement of the American Diabetes
Association and a scientific statement of the American College of
Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes
Care. 2009;32(3):187-192.
39. Mattila TK, de Boer A. Influence of intensive versus conventional glucose
control on microvascular and macrovascular complications in type 1 and
2 diabetes mellitus. Drugs. 2010;70(17):2229-2245.
Pg.17
40. International Diabetes Foundation (IDF). IDF Clinical Guidelines Task
Force. Global guideline for type 2 diabetes. 2005.
http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf
Accessed October 15, 2012.
41. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al; American Diabetes Association;
European Association for the Study of Diabetes. Medical management
of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the
initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the
American Diabetes Association and the European Association for the
Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.
42. Hauber AB, Mohamed AF, Johnson FR, Falvey H. Treatment preferences
and medication adherence of people with Type 2 diabetes using oral
glucose-lowering agents. Diabet Med. 2009;26(4):416-424.
43. Groop PE, Thomas M. The kidneys and diabetes – dealing with
hypoglycaemia. In: Piper R and Raderschadt E, eds. The Significance
of the Kidney in Diabetes. Königswinter, Germany: infill Kommunikation
GmbH;2012:29-40.
44. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet,
sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes
mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA. 1
999;281(21):2005-2012.
45. Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the combination
of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk
of cardiovascular disease or all-cause mortality?: a meta-analysis of
observational studies. Diabetes Care. 2008;31(8):1672-1678.
46. Pantalone KM, Kattan MW, Yu C, et al. The risk of overall mortality in
patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide, or
glimepiride monotherapy: a retrospective analysis. Diabetes Care.
2010;33(6):1224-1229.
47. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Thiazolidinediones and heart failure: a
teleoanalysis. Diabetes Care. 2007;30(8):2148-2154.
48. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial
infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med.
2007;356(24):2457-2471.
49. Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FS, Bergenstal RM, Sherwin RS, Buse JB.
Incretin-based therapies for the treatment of type 2 diabetes: evaluation
of the risks and benefits. Diabetes Care. 2010;33(2):428-433.
50. Blonde L, Montanya E. Comparison of liraglutide versus other incretin
related anti-hyperglycaemic agents. Diabetes Obes Metab.
2012;14 Suppl 2:20-32.
51. Misra M. SGLT2 inhibitors: a promising new therapeutic option for
treatment of type 2 diabetes mellitus. J Pharmacy Pharmacol. In press.
52. Unger JR, Parkin CG. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists:
differentiating the new medications. Diabetes Ther. 2011;2(1):29-39.
53. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP.
Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157.
54. Charbonnel B, Cariou B. Pharmacological management of type 2
diabetes: the potential of incretin-based therapies. Diabetes Obes Metab.
2011;13(2):99-117.
55. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev.
2007;87(4):1409-1439.
56. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1
receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2
diabetes. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705.
57. Pratley RE, Salsali A. Inhibition of DPP-4: a new therapeutic approach for
the treatment of type 2 diabetes. Curr Med Res Opin.
2007;23(4):919-931.
58. Arakawa M, Mita T, Azuma K, Ebato C, et al. Inhibition of monocyte
adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic
lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4.
Diabetes. 2010;59(4):1030-1037.
59. Aroda VR, DeYoung MB. Clinical implications of exenatide as a
twice-daily or once-weekly therapy for type 2 diabetes. Postgrad Med.
2011;123(5):228-238.
Pg.18
60. Mundil D, Cameron-Vendrig A, Husain M. GLP-1 receptor agonists: A
clinical perspective on cardiovascular effects. Diab Vasc Dis Res.
2012;9(2):95-108.
61. Clinical Trials.gov. NCTXXXXXXXX. http://clinicaltrials.gov Accessed
November 2, 2012.
62. Nikfar S, Abdollahi M, Salari P. The efficacy and tolerability of exenatide in
comparison to placebo; a systematic review and meta-analysis of
randomized clinical trials. J Pharm Pharm Sci. 2012;15(1):1-30.
63. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide once a day versus
exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised,
parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet.
2009;374(9683):39-47.
64. Campbell RK, Cobble ME, Reid TS, et al. Safety, tolerability and non
glycemic effects of incretin-based therapies.
J Fam Pract. 2010;59(Suppl 1):S5-S9.
65. Buse JB, Henry RR, Han J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on
glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with
type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27(11):2628-2635.
66. Gavin JR 3rd. Initiating a glucagon-like peptide-1 receptor agonist in the
management of type 2 diabetes mellitus. J Am Osteopath Assoc.
2012;112(1 Suppl 1):S16-S21.
67. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al. Exenatide once weekly versus twice
daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label,
non-inferiority study. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250.
68. Malone P, Walsh B, Pencek R, et al. Efficacy and safety of exenatide once
weekly across background therapies: a pooled analysis of DURATION
studies. Program and abstract of the American Diabetes Association 71st
Scientific Sessions; June 24-28, 2011; San Diego, California.
Abstract 1066-P.
69. Taylor K, Gurney K, Han J, et al. Exenatide once-weekly treatment
maintained improvements in glycemic control and weight loss over 2
years. BMC Endocr Disord. 2011;11:9.
70. Aroda VR, Henry RR, Han J, et al. Meta-analysis of the efficacy of GLP
1R agonists and DPP-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes
mellitus. Program and abstracts of the 46th Annual Meeting of the
European Association for the Study of Diabetes; September 20-24, 2010;
Stockholm, Sweden. Abstract 836.
71. Iwamoto K, Nasu R, Yamamura A, et al. Safety, tolerability,
pharmacokinetics, and pharmacodynamics of exenatide once weekly in
Japanese patients with type 2 diabetes. Endocr J. 2009;56(8):951-962.
72. Kim D, MacConell L, Zhuang D, et al. Effects of once-weekly dosing of a
long-acting release formulation of exenatide on glucose control and
body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care.
2007;30(6):1487-1493.
73. Garber AJ. Long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonists:
a review of their efficacy and tolerability. Diabetes Care. 2011;34
Suppl 2:S279-S284.
74. Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide versus glimepiride
monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised,
52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet.
2009;373(9662):473-481.
75. Marre M, Shaw J, Brändle M, et al; LEAD-1 SU Study Group. Liraglutide, a
once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26
weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control
compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2
diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med. 2009;26(3):268-278.
76. Nauck MA, Frid A, Hermansen K, et al; LEAD-2 Study Group. Efficacy and
safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in
combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide
effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care. 2009;32(1):84-90.
77. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et al; Liraglutide Effect and Action
in Diabetes 5 (LEAD-5) met+SU Study Group. Liraglutide vs insulin
glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea
therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised
controlled trial. Diabetologia. 2009;52(10):2046-2055.
78. Zinman B, Gerich J, Buse JB, et al; LEAD-4 Study Investigators. Efficacy
and safety of the human glucagon-like peptide 1 analog liraglutide in
combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type
2 diabetes mellitus (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care.
2009;32(7):1224-1230.
79. Sethi BK, Viswanathan V, Kumar A, Chatterjee S, Chandalia HB. Liragultide
in clinical practice: insights from LEAD programme. J Assoc Physicians
India. 2010;58 Suppl:18-22.
80. Kinalska I, Bednarska-Chabowska D, Adamiec-Mroczek J, Hak L. The
influence of incretin mimetics on cardiovascular risk factors in diabetes.
ISRN Endocrinol. 2012;2012:625809. 81. Henry RR, Buse JB, Sesti G, et al. Efficacy of antihyperglycemic therapies
and the influence of baseline hemoglobin A(1C): a meta-analysis of the
liraglutide development program. Endocr Pract. 2011;17(6):906-913.
82. DeVries JH, Bain SC, Rodbard HW, et al. Sequential intensification
of metformin treatment in type 2 diabetes with liraglutide followed by
randomized addition of basal insulin prompted by A1C targets. Diabetes
Care. 2012;35(7):1446-1454.
83. Flint A, Kapitza C, Hindsberger C, et al. The once-daily human glucagon
like peptide-1 (GLP-1) analog liraglutide improves postprandial glucose
levels in type 2 diabetes patients. Adv Ther. 2011;28(3):213-226.
84. Victoza Product Information. European Medicines Agency (EMA).
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_
Information/human/001026/WC500050017.pdf
Accessed December 3, 2012.
85. Byetta Product Information European Medicines Agency.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_
Product_Information/human/000698/WC500051845.pdf Accessed
November 19, 2012
86. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on
glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated
patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28(5):1092-1100.
87. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et al. Effects of exenatide
(exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type
2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care.
2005;28(5):1083-1091.
88. Zinman B, Hoogwerf BJ, Durán García S, et al. The effect of adding
exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2
diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146(7):477-485.
Erratum in Ann Intern Med. 2007;146(12):896.
89. Okerson T, Yan P, Stonehouse A, Brodows R. Effects of exenatide on
systolic blood pressure in subjects with type 2 diabetes. Am J Hypertens.
2010;23(3):334-339.
90. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes,
obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients
with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin.
2008;24(1):275-286.
91. Blevins T, Pullman J, Malloy J, et al. DURATION-5: exenatide once weekly
resulted in greater improvements in glycemic control compared with
exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol
Metab. 2011;96(5):1301-1310.
92. Bergenstal RM, Wysham C, Macconell L, et al; DURATION-2 Study Group.
Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or
pioglitazone as an adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes
(DURATION-2): a randomised trial. Lancet. 2010;376(9739):431-439.
93. Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, et al. Once weekly exenatide compared
with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes
(DURATION-3): an open-label randomised trial. Lancet.
2010;375(9733):2234-2243.
94. Lorber D. GLP-1 Receptor Agonists: Effects on Cardiovascular Risk
Reduction. Cardiovasc Ther. 2012 Jul 30. [Epub ahead of print]
95. Vergès B, Bonnard C, Renard E. Beyond glucose lowering: glucagon-like
peptide-1 receptor agonists, body weight and the cardiovascular system.
Diabetes Metab. 2011;37(6):477-488.
96. Anderson JW, Kendall CW, Jenkins DJ. Importance of weight
management in type 2 diabetes: review with meta-analysis of clinical
studies. J Am Coll Nutr. 2003;22:331-339.
97. Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of
glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic
review and meta-analyses of randomized controlled trials. Br Med J.
2012;344:d7771.
98. Jendle J, Nauck MA, Matthews DR, et al. Weight loss with liraglutide, a
once-daily human glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes
treatment as monotherapy or added to metformin, is primarily as a result
of a reduction in fat tissue. Diabetes Obes Metab. 2009;11(12):1163-1172.
99. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin glargine in
patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized
trial. Ann Intern Med. 2005;143(8):559-569.
100. Nauck MA, Duran S, Kim D, et al. A comparison of twice-daily exenatide
and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were
suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non
inferiority study. Diabetologia. 2007;50(2):259-267.
101. Buse JB, Sesti G, Schmidt WE, et al; Liraglutide Effect Action in Diabetes-6
Study Group. Switching to once-daily liraglutide from twice-daily
exenatide further improves glycemic control in patients with type 2
diabetes using oral agents. Diabetes Care. 2010;33(6):1300-1303.
102. DeFronzo RA, Okerson T, Viswanathan P, et al. Effects of exenatide versus
sitagliptin on postprandial glucose, insulin and glucagon secretion,
gastric emptying, and caloric intake: a randomized, cross-over study. Curr
Med Res Opin. 2008;24(10):2943-2952.
103. Jelsing J, Vrang N, Hansen G, et al. Liraglutide: short-lived effect on
gastric emptying -- long lasting effects on body weight. Diabetes Obes
Metab. 2012;14(6):531-538.
104. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure
control and risk of macrovascular and microvascular complications
in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ.
1998;317(7160):703-713.
105. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood
pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:
principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT)
randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998;351(9118):1755-1762.
106. Blonde L, Klein EJ, Han J, et al. Interim analysis of the effects of exenatide
treatment on A1C, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks
in 314 overweight patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab.
2006;8(4):436-447.
107. Plutzky J, Garber A, Toft AD, et al. A meta-analysis demonstrates that
liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue significantly
reduces lipids and other markers of cardiovascular risk in type 2 diabetes.
Diabetologia. 2009;52(Suppl 1):S299.
108. Forst T, Weber MM, Pfützner A. Cardiovascular benefits of GLP-1-based
herapies in patients with diabetes mellitus type 2: effects on endothelial
and vascular dysfunction beyond glycemic control. Exp Diabetes Res.
2012;2012:635472.
109. Nyström T, Gutniak MK, Zhang Q, et al. Effects of glucagon-like peptide-1
on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary
artery disease. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(6):E1209-E1215.
110. Hattori Y, Jojima T, Tomizawa A, et al. A glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
analogue, liraglutide, upregulates nitric oxide production and exerts
anti-inflammatory action in endothelial cells. Diabetologia.
2010;53(10):2256-2263.
111. Arakawa M, Mita T, Azuma K, et al. Inhibition of monocyte adhesion to
endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon
like peptide-1 receptor agonist, exendin-4. Diabetes.
2010;59(4):1030-1037.
Pg.19

Diabetes Tipo 2: Controlo Avançado do Risco Vascular

Transcrição

Documentos relacionados

a horda dos alimentos - Sociedade Portuguesa de Ciências da

cliqui aqui

avaliação da indução do diabetes tipo 1 através da

fatores de risco da diabetes do tipo 2

Exames laboratoriais e procedimentos de coleta de sangue

Lista de Serviços de Diabetes

Diagnóstico precoce de diabetes aumenta o número de palmilhas e

influência do diabetes mellitus tipo 1 no equilíbrio hidroeletrolítico e

Cobertura dos cuidados de saúde

da EPAL