Faça o aqui.

Magazine da SPM 2015 (4) 20.05
Multiresistência em infecções provocadas por leveduras do
género Candida: o papel de proteínas que catalizam o efluxo de
fármacos
Catarina Costa e Miguel C. Teixeira
iBB – Instituto de Bioengenharia e Biociências e Departamento de Bioengenharia, Instituto Superior Técnico,
Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
*correspondência: [email protected]
A prevalência de infecções provocadas por agentes patogénicos secundários tem
aumentado consideravelmente nos últimos anos, facto este que está directamente
relacionado com o aumento do número de indivíduos imunocomprometidos. Em particular,
as infecções provocadas por leveduras do género Candida (Candida spp.), nestes
indivíduos, podem resultar num problema clínico grave, cuja persistência e recorrência
está normalmente associada à aquisição de resistência a múltiplos fármacos.
Principais espécies
género Candida
patogénicas
do
Algumas leveduras do género Candida são
agentes patogénicos secundários (também
denominados por oportunistas), ou seja, são
organismos que podem viver de forma
completamente inócua como colonizadores
habituais do corpo humano saudável, mas
que, num hospedeiro com o sistema
imunitário debilitado, são capazes de causar
doença. Estas leveduras colonizam cerca de
30% dos indivíduos saudáveis, em particular
nas suas superfícies mucosas. No entanto,
em indivíduos imunocomprometidos, estes
microrganismos têm a capacidade de causar
infecções superficiais (pele, epitélio, etc.) ou
disseminadas (penetração invasiva de
órgãos vitais) que, em último caso, podem
resultar na morte. Por exemplo, nos Estados
Unidos da América, 11,5% das 80000
infecções sanguíneas detectadas por ano
são provocadas por espécies do género
Candida (Candida spp.) e a sua taxa de
mortalidade ultrapassa os 30% (Schulze e
Sonnenborn, 2009).
As espécies de Candida patogénicas mais
relevantes sob o ponto de vista clínico são,
por ordem de importância, Candida albicans,
Candida parapsilosis, Candida glabrata,
Candida tropicalis e Candida krusei (Hobson,
2003). Actualmente, as infecções provocadas
www.spmicrobiologia.pt
por C. albicans continuam a ser as mais
frequentes, mas a sua incidência tem
diminuído para dar lugar a um aumento de
infecções provocadas por C. glabrata e C.
krusei. Pensa-se que este facto possa estar
relacionado com uma menor susceptibilidade
destas espécies aos fármacos usados em
contexto clínico (Lin et al., 2005).
Epidemiologia
As espécies patogénicas de Candida são
comummente isoladas da cavidade oral e da
região vulvovaginal e do tracto urinário, e se,
inicialmente, a espécie isolada mais
frequentemente era Candida albicans,
correspondendo a 70-80% dos isolados
clínicos, nas últimas décadas outras espécies
de Candida têm sido isoladas com cada vez
maior frequência, tornando-se agentes
patogénicos oportunistas de crescente
relevância clínica. Actualmente, as infecções
provocadas por C. albicans continuam a ser
as mais frequentes, mas a sua incidência tem
diminuído para dar lugar a um aumento de
infecções provocadas por C. glabrata, C.
tropicalis e C. parapsilosis.
Num estudo epidemiológico levado a cabo
por Pfaller and Diekema (2007), observou-se
que as infecções provocadas por estas
quatro
espécies
de
Candida
eram
responsáveis por cerca de 95% de todas as
infecções associadas a este agente
patogénico.
1
Magazine da SPM 2015 (4) 20.05
A incidência das infecções provocadas pelas
diversas espécies de Candida varia
consoante a região geográfica e o local
afectado. A incidência das infecções
provocadas por C. glabrata é maior em
adultos do que em crianças e ainda menor
em recém-nascidos (Krcmery e Barnes,
2002).
transplantados ou pacientes que estão a
receber alimentação parenteral (Trofa et al.,
2008). As infecções provocadas por C.
glabrata, de todas as espécies de Candida
não-albicans, são as que têm maior taxa de
mortalidade associada e são as segundas
mais frequentes na América do Norte
(Messer et al., 2006). É interessante referir
que C. albicans e C. glabrata têm sido
isoladas conjuntamente em cerca de 70%
dos doentes que sofrem de candidíase oral, o
que sugere que as duas espécies possam ter
um efeito sinérgico nas infecções deste nicho
(Redding et al., 2002).
Já C. tropicalis é frequentemente isolada de
pacientes
com
neutropenia
(número
anormalmente baixo de neutrófilos no
sangue) ou com doenças malignas (Colombo
et al., 2007). Os pacientes necessitam,
normalmente, de períodos de hospitalização
mais prolongados do que aqueles requeridos
para pacientes infectados por C. albicans. Tal
pode dever-se a um maior nível de virulência
e de resistência aos antifúngicos utilizados
na prática clínica. Num estudo efectuado em
12 hospitais brasileiros, C. tropicalis foi a
segunda espécie mais isolada, com uma
frequência de 33-48% (Colombo et al., 2007;
Miranda et al., 2009).
Por outro lado, C. parapsilosis é, em muitos
casos, a segunda espécie de Candida mais
isolada em culturas sanguíneas, logo após C.
albicans (Costa-de-Oliveira et al., 2008),
nomeadamente na Europa e na América
Latina (Silva et al., 2011).
Resistência à terapia antifúngica
Fig. 1. Calendário do desenvolvimento dos
principais agentes antifúngicos (adaptado de
Mohr et al., 2008). A laranja estão
representados os antifúngicos da família dos
polienos, a vermelho as fluoropirimidinas, a
azul os azóis (azul claro – imidazóis; azul
escuro – triazóis) e a verde as
equinocandinas. ABCL – Anfotericina B
complexo lipídico; ABDC - Anfotericina B
dispersão coloidal; ABL – Anfotericina B
lipossomal.
Por outro lado, a incidência de infecções
provocadas por C. parapsilosis é muito maior
em recém-nascidos, bem como em pacientes
www.spmicrobiologia.pt
As infecções provocadas por Candida spp.
são, muitas vezes, recorrentes e difíceis de
tratar. As elevadas taxas de mortalidade
associadas muitas vezes a estes agentes
patogénicos estão muitas vezes relacionadas
com o diagnóstico tardio tardio da doença e
com a aquisição de resistência por parte
destes agentes patogénicos a múltiplos
fármacos.
Dentre as famílias de fármacos antifúngicos
utilizados comummente na prática clínica
encontram-se, como terapia de primeira linha
e, muitas vezes, também como profilaxia, os
azóis (ex.: imidazóis – clotrimazole,
cetoconazole –, e os triazóis – fluconazole,
2
Magazine da SPM 2015 (4) 20.05
posaconazole), e as equinocandinas (ex.:
caspofungina,
a
micafungina
e
a
anidulafungina). Em terapia combinada, e
quase sempre como segundo recurso, estão
disponíveis
ainda
os
polienos
(ex.:
anfotericina B) e as fluoropirimidinas (ex.:
flucitosina). Os azóis actuam ao nível da
membrana plasmática, inibindo a síntese do
ergosterol,
especificamente
a
14αdemetilase, levando à diminuição do
ergosterol na membrana plasmática e à
acumulação de precursores tóxicos. Os
polienos, actuam igualmente ao nível da
membrana plasmática, mas pela interação
directa com o ergosterol, levando à formação
de poros na membrana. As equinocandinas
actuam inibindo a síntese dos β-glucanos
presentes na parede celular e os polienos
actuam pela inibição da síntese de ácidos
nucleicos (ARN e ADN) e de proteínas.
O desenvolvimento destas quatro famílias de
fármacos foi feito ao longo das últimas
décadas, no ímpeto de dar uma resposta
eficaz ao aumento dos isolados clínicos do
género Candida resistentes aos antifúngicos.
No entanto, o desenvolvimento de resistência
tem acontecido de forma muito mais rápida,
quando comparado com o desenvolvimento e
implementação da utilização de novos
fármacos, sendo, por isso, fundamental
entender os mecanismos por detrás deste
fenómeno.
Há essencialmente quatro formas pelas quais
um microrganismo pode adquirir resistência a
um fármaco, sendo elas i) a sua inactivação;
ii) a alteração do seu alvo; iii) a diminuição da
sua importação para dentro da célula e iv) o
seu transporte activo para fora do
microrganismo (Anderson, 2005; Ernst et al.,
2010).
Multiresistência:
o
papel
de
transportadores de múltiplos fármacos
A aquisição de resistência a fármacos tornase mais séria, e de difícil tratamento, quando
se desenvolve não apenas em relação ao
fármaco que está a ser administrado, mas
também a outros fármacos não relacionados.
Este
fenómeno
de
multirresistência
observado em Candida spp. envolve
proteínas que podem funcionar como
bombas de efluxo de fármacos e que
www.spmicrobiologia.pt
pertencem a duas superfamílias, a ATPbinding cassette superfamily (ABC) – cujos
transportadores são energizados pela
hidrólise de ATP – e a Major Facilitator
Superfamily (MFS) – cujos transportadores
são energizados pelo gradiente de protões
que existe na membrana celular.
A acção destes transportadores está
fortemente ligada à aquisição de resistência
a azóis em todas as espécies patogénicas de
Candida, incluindo C. glabrata e C. krusei,
que apresentam uma diminuição intrínseca
da susceptibilidade a estes antifúngicos
quando comparados com C. albicans.
Transportadores
superfamília ABC
de
fármacos
da
Os transportadores da superfamília ABC são
os mais bem estudados no contexto da
resistência a múltiplos fármacos, em
particular os transportadores Cdr1 e Cdr2 de
C. albicans. Estes transportadores têm
homólogos noutras espécies de Candida,
como C. dubliniensis (Wirsching et al., 2001),
C. glabrata (Vermitsky e Edlind, 2004), C.
krusei (Katiyar e Edlind, 2001) e C. tropicalis
(Barchiesi et al., 2000), e a sua presença
esta associada, em particular, com um
aumento da resistência aos antifúngicos da
classe dos azóis (Sanglard et al., 1997;
Barchiesi et al., 2000; Wirsching et al., 2001;
Vermitsky e Edlind, 2004; Lamping et al.,
2009; Ricardo et al., 2014), contribuindo
assim para uma maior dificuldade no
tratamento de infecções provocadas por
estes fungos patogénicos. Também o
transportador Snq2 de C. glabrata foi descrito
como estando associado à aquisição de
resistência a azóis, pois a sua eliminação em
estirpes resistentes leva a um aumento da
susceptibilidade relativamente a esta classe
de antifúngicos (Torelli et al., 2008).
Apesar de serem mais bem estudados que
os transportadores MFS, os mecanismos
envolvidos na regulação dos transportadores
ABC só foram estudados com profundidade
em C. albicans. Neste organismo, a
expressão de ambos os transportadores é
regulada pelo factor de transcrição Tac1
(Coste et al., 2006), enquanto no caso de C.
glabrata, os diferentes transportadores ABC
conhecidos (Cdr1, Pdh1/Cdr2 e Snq2) têm a
sua expressão controlada pelo factor de
transcrição Pdr1, o principal regulador
3
Magazine da SPM 2015 (4) 20.05
transcricional responsável pela resistência a
múltiplos fármacos em C. glabrata (Vermitsky
e Edlind, 2004). Mutações num único
nucleótido nos genes que codificam estes
factores de transcrição têm-se mostrado
suficientes para lhes atribuir ganho de
função, com consequente activação dos
transportadores de múltiplos fármacos e
aquisição de resistência aos mesmos em
isolados clínicos (Coste et al., 2006).
Transportadores
superfamília MFS
de
fármacos
da
Em comparação com os transportadores da
superfamília ABC, muito menos é conhecido
relativamente aos transportadores MFS que
participam no efluxo de fármacos. Estes
pertencem
a
duas
famílias,
cujos
transportadores diferem entre si no número
de domínios transmembranares, sendo que
os da DHA1 (drug:H+ antiporter family 1) têm
12 e os da DHA2 (drug:H+ antiporter family 2)
têm 14.
O primeiro transportador de múltiplos
fármacos da superfamília MFS a ser
identificado em fungos patogénicos foi o
Mdr1 de C. albicans. Este transportador, que
tem homólogos em várias outras espécies de
Candida, é regulado pelo factor de
transcrição
Mrr1
e
está
envolvido
especificamente na resistência a fluconazole,
promovendo a redução da sua acumulação
dentro da célula (Sanglard et al., 1996).
Existem
também
homólogos
deste
transportador em C. dubliniensis (Wirsching
et al., 2001) e em C. tropicalis (Torelli et al.,
2008) e verificou-se que ambos estavam
sobre-expressos em isolados resistentes ao
fluconazole (Wirsching et al., 2001; Torelli et
al., 2008).
Em C. glabrata foram estudados outros
transportadores desta família, como o Aqr1, o
Qdr2 e o Tpo3, que se verificou estarem
envolvidos na resistência a múltiplos
fármacos, como a flucitosina e o clotrimazole
no caso do Aqr1 (Costa et al., 2013a), várias
imidazóis no caso do Qdr2 (Costa et al.,
2013b) e a imidazóis e triazóis no caso do
Tpo3 (Costa et al., 2014a). Verificou-se ainda
que a expressão do transportador Qdr2 na
presença de clotrimazole era regulada pelo
factor de transcrição Pdr1, o principal
regulador transcricional na aquisição de
resistência a múltiplos fármacos em C.
www.spmicrobiologia.pt
glabrata (Costa et al., 2013b). Para além da
aquisição de resistência a fármacos, os
transportadores Aqr1 e Tpo3 conferem ainda
resistência ao ácido acético (Costa et al.,
2013a) – presente frequentemente na
mucosa vaginal – e à poliamina espermina
(Costa et al., 2014a) – encontrada
frequentemente no tracto urogenital –,
respectivamente.
O facto destes transportadores conferirem
resistência a compostos encontrados em
ambientes propícios a infecções causadas
por C. glabrata demonstra uma grande
adaptação deste patogénio ao hospedeiro,
podendo constituir um factor importante para
a persistência nestes nichos.
É ainda importante referir que os
transportadores MFS poderão ter um papel
bastante importante no metabolismo e
virulência dos fungos Candida. Numa
compilação recente e exaustiva do número
de transportadores desta família existentes
em oito espécies de fungos patogénicos com
relevância clínica (Candida albicans, C.
glabrata, C. guilliermondii, C. parapsilosis, C.
lusitaniae,
C.
tropicalis,
Cryptococcus
neoformans
e
Aspergillus
fumigatus)
mostrou-se que os seus genomas codificam
cerca de 300 presumíveis transportadores
DHA e que apenas 14 deles foram
caracterizados até ao momento. Este valor
corresponde apenas a cerca de 5% do valor
total de transportadores previstos (Costa et
al., 2014b), realçando a importância de os
estudar para obter uma compreensão global
dos mecanismos por detrás da aquisição de
resistência a múltiplas drogas nestes fungos
patogénicos.
Como vencer a multiresistência?
Os actuais tratamentos antifúngicos estão
bastante limitados na sua capacidade para
tratar infecções provocadas por espécies do
género Candida e outros fungos patogénicos.
Neste sentido, o desenvolvimento de novos
antifúngicos é imperativo. Investigadores, um
pouco por todo o mundo, têm testado novos
compostos, muitos de origem natural, ou
testado vários medicamentos já existentes no
mercado, em relação à sua capacidade
antifúngica. No entanto, estes avanços no
conhecimento têm sido lentos.
4
Magazine da SPM 2015 (4) 20.05
Fig. 2. Transportadores ABC (verdes) e MFS (azuis) envolvidos na resistência a fármacos,
presentes em C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis e C. krusei. A laranja estão representados os
factores de transcrição envolvidos na regulação da sua expressão
.
Dado que a resistência que tem sido
de resistência, e que se sabe ser um
verificada em relação ao fluconazole derivou
fenómeno de natureza multifactorial. Tendo
de um uso excessivo deste antifúngico como
em conta que a actuação de transportadores
agente
profiláctico,
será
necessário
de resistência a múltiplos fármacos é
desenvolver novas formas de profilaxia que
igualmente um problema complexo e difícil
não resultem num contacto directo entre o
de
contornar,
a
descoberta
e
fungo patogénico e o agente terapêutico que
desenvolvimento
de
compostos
que
é usado posteriormente para o tratamento
permitam o bloqueio da sua acção poderá
das infecções causadas por ele. Esta poderá
ser uma forma de ultrapassar este problema,
ser uma lição valiosa para uma utilização
uma vez que os transportadores MFS não
mais
cuidadosa dos fármacos com
têm homólogos em humanos.
propriedades
antifúngicas
que
forem
Da
mesma
forma,
será
necessário
desenvolvidos no futuro.
desenvolver novos métodos de diagnóstico,
É, também, essencial que se compreendam
que sejam mais eficientes, rápidos e que
os mecanismos que levam estes organismos
permitam saber de forma inequívoca qual a
a adquirir resistência, para assim ser possível
estirpe (ou estirpes) que está a provocar a
encontrar novos alvos para fármacos.
infecção, assim como a que compostos
Estudos ao nível do genoma, como, por
esta(s) estirpe(s) é resistente ou mais
exemplo, análise transcritómica e análise de
propensa a desenvolver resistência. Uma
expressão proteómica, podem ajudar neste
compreensão abrangente do historial do
sentido, uma vez que proporcionam uma
paciente e da estirpe específica que provoca
visão global do problema que é a aquisição
a infecção, será determinante para a escolha
www.spmicrobiologia.pt
5
Magazine da SPM 2015 (4) 20.05
da opção terapêutica mais eficaz em cada
caso.
Agradecimentos
Agradecimentos são prestados à Professora
Isabel Sá Correia, responsável pelo grupo
BSRG do iBB-IST, pelo seu papel pioneiro na
análise funcional de transportadores de
múltiplos fármacos na levedura modelo
Saccharomyces cerevisiae, bem como à
Fundação para a Ciência e Tecnologia pelo
financiamento do trabalho de investigação
realizado pelos autores deste artigo,
conducente à obtenção de parte dos
resultados aqui descritos, através da bolsa
SFRH/BD/69809/2010
e
do
projecto
PTDC/EBB-BIO/119356/2010.
Referencias
Anderson JB (2005) Evolution of antifungal-drug resistance: mechanisms and pathogen fitness. Nature Reviews Microbiology, 3:547-556.
Barchiesi F, Calabrese D, Sanglard D, Falconi Di Francesco L, Caselli F, Giannini D, Giacometti A, Gavaudan S, Scalise G (2000)
Experimental induction of fluconazole resistance in Candida tropicalis ATCC 750. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44(6):15781584.
Colombo AL, Guimarães T, Silva LRBF, Monfardini LPDA, Cunha AKB, Rady P, Alves T & Rosas RC (2007) Prospective
Observational Study of Candidemia in São Paulo, Brazil: Incidence Rate, Epidemiology, and Predictors of Mortality. Infection Control
and Hospital Epidemiology, 28: 570–576.
Costa, C, Henriques, AS, Pires, C, Nunes, J, Ohno, M, Chibana, H, Sá-Correia, I, Teixeira, MC (2013a) The dual role of Candida
glabrata Drug:H+ Antiporter CgAqr1 (ORFCAGL0J09944g) in antifungal drug and acetic acid resistance, Frontiers in Microbiology,
4:170.
Costa, C, Pires, C, Cabrito, TR, Renaudin, A, Ohno, M, Chibana, H, Sá-Correia, I, Teixeira, MC (2013b) Candida glabrata drug:H+
antiporter CgQdr2 (ORFCAGL0G08624g) confers imidazole drug resistance, being activated by the CgPdr1 transcription factor,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 57(7):3159-67.
Costa, C, Nunes, J, Henriques, A, Mira, NP, Nakayama, H, Chibana, H, Teixeira, MC (2014a) The Candida glabrata drug:H+ antiporter
CgTpo3 (ORF CAGL0I10384g): role in azole drug resistance and polyamine homeostasis, Journal of Antimicrobial Chemotherapy,
69:1767-76.
Costa, C, Dias, PJ, Sá-Correia, I, Teixeira, MC (2014b) MFS multidrug transporters in pathogenic fungi: do they have real clinical impact?,
Frontiers in Physiology, 5:197.
Costa-de-Oliveira S, Pina-Vaz C, Mendonça D, Rodrigues AG (2008) A first Portuguese epidemiological survey of fungaemia in a
university hospital. European Journal of Clinical Microbiology, 27: 365–374.
Coste, A, Turner, V, Ischer F, Morschhauser J, Forche A, Selmecki A, Berman J, Bille J, Sanglard, D (2006) A mutation in Tac1p, a
transcription factor regulating CDR1 and CDR2, is coupled with loss of heterozygosity at chromosome 5 to mediate antifungal
resistance in Candida albicans. Genetics, 172(4):2139-2156.
Ernst, R, Kueppers, P, Stindt, J, Kuchler, K, Schmitt, L (2010) Multidrug efflux pumps: substrate selection in ATP-binding cassette
multidrug efflux pumps--first come, first served? FEBS Journal, 277:540549.
Hobson, RP (2003) The global epidemiology of invasive Candida infections – is the tide turning? Journal of Hospital Infection, 55(3):159-68.
Katiyar SK, Edlind TD (2001) Identification and expression of multidrug resistance-related ABC transporter genes in Candida krusei.
Medical Mycology, 39(1):109-116.
Krcmery V, Barnes AJ (2002) Non-albicans Candida spp. causing fungaemia: pathogenicity and antifungal resistance. Journal of Hospital
Infection, 50: 243–260.
Lamping E, Ranchod A, Nakamura K, Tyndall JD, Niimi K, Holmes AR, Niimi M, Cannon RD (2009) Abc1p is a multidrug efflux
transporter that tips the balance in favor of innate azole resistance in Candida krusei. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
53(2):354-369.
Lin MY, Carmeli Y, Zumsteg J, Flores EL, Tolentino J, Sreeramoju P, Weber SG (2005) Prior antimicrobial therapy and risk for hospitalacquired Candida glabrata and Candida krusei fungemia: a case-case-control study. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
49(11):4555-4560.
Messer SA, Jones RN, Fritsche TR (2006) International surveillance of Candida spp. and Aspergillus spp.: report from the SENTRY
Antimicrobial Surveillance Program (2003). Journal of Clinical Microbiology, 44: 1782–1787.
Miranda LN, van der Heijden IM, Costa SF, Sousa AP, Sienra RA, Gobara S, Santos CR, Lobo RD, Pessoa VP, Levin AS (2009)
Candida colonisation as a source for candidaemia. Journal of Hospital Infection, 72: 9–16.
Mohr J, Johnson M, Cooper T, Lewis JS, Ostrosky-Zeichner L (2008) Current options in antifungal pharmacotherapy. Pharmacotherapy,
28(5):614-645.
Pfaller MA, Diekema DJ (2007) Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clinical Microbiology Reviews,
20(1):133-63.
Redding SW, Kirkpatrick WR, Coco BJ, Sadkowski L, Fothergill AW, Rinaldi MG, Eng TY, Patterson TF (2002) Candida glabrata
oropharyngeal candidiasis in patients receiving radiation treatment for head and neck cancer. Journal of Clinical Microbiology, 40:
1879–1881.
Ricardo E, Miranda, IM, Faria-Ramos, I, Silva, RM, Rodrigues, AG, Pina-Vaz, C (2014) In vivo and in vitro acquisition of resistance to
voriconazole by Candida krusei. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 58(8):4604-11.
Sanglard D, Ischer F, Monod M, Bille J (1996) Susceptibilities of Candida albicans multidrug transporter mutants to various antifungal
agents and other metabolic inhibitors. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(10):2300-2305.
Sanglard D, Ischer F, Monod M, Bille J (1997) Cloning of Candida albicans genes conferring resistance to azole antifungal agents:
characterization of CDR2, a new multidrug ABC transporter gene. Microbiology, 143(Pt 2):405-416.
Schulze J, Sonnenborn U (2009) Yeasts in the Gut: From Commensals to Infectious Agents. Deutsches Arzteblatt international, 106(5152):837-841.
Silva S, Negri M, Henriques M, Oliveira R, Williams DW, Azeredo J (2011) Candida glabrata, Candida parapsilosis and Candida
tropicalis: biology, epidemiology, pathogenicity and antifungal resistance. FEMS Microbiology Reviews, 36(2012): 288–305.
www.spmicrobiologia.pt
6
Magazine da SPM 2015 (4) 20.05
Torelli R, Posteraro B, Ferrari S, La Sorda M, Fadda G, Sanglard D, Sanguinetti M. (2008) The ATP-binding cassette transporterencoding gene CgSNQ2 is contributing to the CgPDR1-dependent azole resistance of Candida glabrata. Molecular Microbiology, 68(1):
186-201.
Trofa D, Gacser A, Nosanchuk JD (2008) Candida parapsilosis, an emerging fungal pathogen. Clinical Microbiology Reviews, 21: 606–
625.
Vermitsky JP, Edlind TD (2004) Azole resistance in Candida glabrata: coordinate upregulation of multidrug transporters and evidence for a
Pdr1-like transcription factor. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 48(10):3773-3781.
Wirsching S, Moran GP, Sullivan DJ, Coleman DC, Morschhauser J (2001) MDR1-mediated drug resistance in Candida dubliniensis.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45(12):3416-3421.
www.spmicrobiologia.pt
7