Mediadores químicos

Patologia Molecular
Lucas Brandão
Aspectos Moleculares da Inflamação:
os mediadores químicos inflamatórios
Inflamação
São uma série de eventos programados que
permitem com que Leucócitos e outras
proteínas migrem do sistema vascular para o
local onde o agente lesivo está presente.
Padrões de Resposta Inflamatória
1. Agudo
2. Crônico
Quem comanda as vias de ativação do
processo inflamatório ?
MEDIADORES QUÍMICOS
MEDIADORES QUÍMICOS
São moléculas, proteínas ou sub-produtos
celulares, que permitam com que:
Aumentem o fluxo sanguíneo
Aumentem a permeabilidade
Realizem o extravasamento dos leucócitos
da circulação
Mediadores Químicos
da Inflamação
Conceito:
São, em geral, moléculas solúveis produzidos pelo fígado ou sintetizados
por células específicas do nosso organismo. Tais mediadores devem
promover:
• Vasodilatação, com aumento do fluxo sanguíneo
• Aumento da permeabilidade vascular
• Rolagem, aderência e transmigração leucocitária
!
!
- Ativação endotelial e leucocitária.
• Quimiotaxia e quimiocinese dos leucócitos
• Ataque ao agente lesivo
• Opsonisação
Medeiam respostas vasculares e celulares
Mediadores químicos
Agem juntos ou em seqüência influenciando
a evolução da resposta inflamatória.
Fontes do mediadores químicos
ou
Mediadores plasmáticos estão geralmente
presentes no plasma sob um forma percursora
(inativa) da molécula.
Devem passar por um processo para que
sejam ativados (através de quebras
enzimáticas)
Precursor
Enzimas
Inativo
Principal(is) fonte(s)
Mediador
Ativo
Fígado
Mediadores provenientes de células
Presentes em grânulos:
Desgranulação
Nova síntese:
Em resposta ao estímulo
Principal(is) fonte(s)
Plaqueta, neutrófilos, monócitos/
macrofágos, mastócitos.
cél. endotéliais, musculares lisas,
fibroblastos.
algumas
características dos
mediadores
Mediadores químicos podem ser:
1. Ligantes de receptores celulares
2. Enzimas
3. Mediadores de lesões oxidativas
CÉLULA
Receptor para
mediador químico
mediador químico
Ligante de Receptor
CÉLULA
Receptor para
mediador químico
mediador químico
Ligante de Receptor
Cascata de ativação
CÉLULA
Receptor para
mediador químico
mediador químico
Ligante de Receptor
Cascata de ativação
CÉLULA
• Ativação celular
• Produção de outros mediadores
Receptor para
mediador químico
mediador químico
Ligante de Receptor
Cascata de ativação
CÉLULA
• Ativação celular
• Produção de outros mediadores
Receptor para
mediador químico
mediador químico
Ligante de Receptor
Cascata de ativação
CÉLULA
• Ativação celular
• Produção de outros mediadores
Receptor para
mediador químico
mediador químico
Ligante de Receptor
Cascata de ativação
CÉLULA
• outro mediador
• Inibidor
Receptor para
mediador químico
mediador químico
Ligante de Receptor
Cascata de ativação
CÉLULA
• outro mediador
• Inibidor
Receptor para
mediador químico
mediador químico
Inibição
X
Ligante de Receptor
Cascata de ativação
CÉLULA
• outro mediador
• Inibidor
Receptor para
mediador químico
X
Inibição
Ligante de Receptor
Cascata de ativação
CÉLULA
• outro mediador
• Amplificador
Receptor para
mediador químico
mediador químico
Ligante de Receptor
Cascata de ativação
CÉLULA
• outro mediador
• Amplificador
Receptor para
mediador químico
Aumenta o efeito
mediador químico
Ligante de Receptor
Os mediadores após sua ativação apresentam
uma vida curta:
Rápida decomposição;
Rápida remoção;
Rápida inativação (enzimática);
Rápida inibição.
A ação dos mediadores químicos da
inflamação é sensivelmente regulada.
Classe dos Mediadores
1) Aminas vasoativas
2) Porteasse Plasmáticas
3) Fator ativador plaquetário (FAP)
• Vasodilatação, com aumento do fluxo sanguíneo
• Aumento da permeabilidade vascular
4) Metabólitos do ácido araquidônico (A.A.)
5) Citocinas
6) Óxido Nítrico
7) Produtos do O2
8) Neuropeptídeos
9) Lisossomos
• Rolagem, aderência e transmigração leucocitária
!
!
- Ativação endotelial e leucocitária.
• Quimiotaxia e quimiocinese dos leucócitos
• Ataque ao agente lesivo
• Opsonisação
Produção/liberação dos mediadores químicos do
processo inflamatório.
Podem atuar em momentos distintos com funções
diferentes, complementares ou sinérgica
1. Aminas vasoativas
Principais Aminas vasoativas
Histamina
Serotoninta
Ambas estão pré-formadas
e estocadas em grânulos
intracelulares
Histamina
Fonte principal são os mastóticos
Mastócitos estão presentes primordialmente nos tecidos conjuntivos adjacentes aos vasos sanguíneos.
Outras fontes:
Basófilos
Plaquetas
Neurônios histaminérgicos
Linfócitos
Estímulo para produção:
Lesão física - traumatismo, frio, calor;
Estimulação por anti-corpos direta aos mastócitos
Sistema complemento - através das anafilatoxinas (C3a e C5a)
Proteínas de liberação da histamina derivada dos leucócitos
Neuropeptídios
Citocinas (IL-1, IL-8)
Função
Dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade vascular nas vênulas/
Mediador de fase imediata e atuam sob o receptor HR
Histamina foi descoberta em 1910, por Dale e Laidlaw, sendo
categorizada sua função apenas em 1932 como mediadora da reação
anafilática.
Amina biogênica
Sintetizada a partir da histidina
Enzima L-histidina decarboxilase (HDC2)
Efeito mediado por sua ligação com quatro tipos diferentes de
receptores de histamina (HR) - HR1, HR2, HR3, HR4.
Todos são receptores acoplados à proteína G.
Quando ativado estimula as vias sinalizadoras para a formação de:
inositol-1,4,5-trifosfato (InsP3)
Diacilglicerol (DAG)
Levando ao aumento do cálcio intracelular.
Fosfolipase D e A
Fator de transcrição NF-kB
principal função da histamina
Função
Dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade
vascular nas vênulas/
Mediador de fase imediata e atuam sob o receptor HR
PRINCIPAIS EFEITOS
Edema
Contração da musculatura lisa
Aumento da frequência cardíaca
Arritmias cardíacas
2. Proteases
plasmáticas
Proteases Plasmáticas
Sistema Complemento
SISTEMA COMPLEMENTO
!Composto de aproximadamente 30 proteínas instáveis, sensíveis
ao aquecimento e estão presentes no soro na forma inativa
!Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal
!Produzidas no fígado e por macrófagos
!Há 3 maneiras para ocorrer ativação:
– Via Clássica - depende de Ac
– Via Alternativa
– Via Lectina
SISTEMA COMPLEMENTO
SISTEMA COMPLEMENTO
VIA CLÁSSICA
SISTEMA COMPLEMENTO
VIA CLÁSSICA
IgM
IgG
SISTEMA COMPLEMENTO
VIA CLÁSSICA
Ordem de ativacao: C1q – C1r – C1s
Cascata de Ativação
C1 quebrando c4 em c4b
C4b se liga a C2 e se transforma em C4b2a !C3 convertase
COMPLEXO DE ATAQUE À
MEMBRANA (MAC)
EFEITOS
MEDIADORES QUÍMICOS DA
INFLAMAÇÃO
Como os fatores do complemento afetam a inflamação:
• Fenômenos vasculares: C3a e C5a (anafilotoxinas)
• Adesão, quimiotaxia e ativação leucocitária: C5a
• quimiotaxia para os neutrófilos, basófilos, monócitos,
eosinófilos
• Fagocitose: C3b e C3bi são opsoninas
OPSONISAÇÃO
Coagulação e
Inflamação
Sistema de coagulação
Culmina na produção de trombina e fibrina
Outros componentes importantes
Fator Xa e XIa
Formação da
Trombina e fibrina
Efeitos
Trombina
Aderência leucocitária
proliferação de fibroplastos
Fator XIa
Aumento da permeabilidade vascular
Fator Xa
Aumento da permeabilidade vascular
Exudação leucocitária
Efeitos
Fibrinopeptídios
permeabilidade vascular
quimitático para leucócitos
3. Fator ativador
plaquetário
FAP
Derivado de fosfolipídios
acetil-gliceril-éter-fosforilcolina (AGEPC)
São produzidos por:
Mastócitos/basófilos, neutrófilos, monócitos/
macrofágos, endotélio e plaquetas
Efeito
Agregação plaquetária
Aumento da permeabilidade vascular
Aderência leucocitária
Quimiotaxia de leucócitos
Vasoconstrição e Brococonstrição
Realiza seu efeitos por meio de um
receptor acoplado a proteína G
4. Metabólitos do
ácido araquidônico
CÉLULA
Receptor para o
ligante
ligante
Membrana
Plasmática
CÉLULA
Membrana
Plasmática
Receptor para o
ligante
ligante
Ativação celular
CÉLULA
Membrana
Plasmática
Receptor para o
ligante
ligante
Ativação celular
CÉLULA
Remodelagem da
M.P.
Membrana
Plasmática
Receptor para o
ligante
ligante
Ativação celular
CÉLULA
Mediadores Lipídicos
bioativos
produção
Remodelagem da
M.P.
Membrana
Plasmática
Receptor para o
ligante
ligante
Ativação celular
CÉLULA
Mediadores Lipídicos
bioativos
Remodelagem da
M.P.
Membrana
Plasmática
Receptor para o
ligante
ligante
Ativação celular
CÉLULA
Remodelagem da
M.P.
Membrana
Plasmática
Receptor para o
ligante
ligante
Mediadores Lipídicos
bioativos
Metabólitos do
Ácido Araquidônico
Ácido Araquidônico
AA é um ácido graxo poliinsaturado de 20 carbonos
Não são encontrados livres nas células
Fazem parte dos fosfolipídios da membrana
Liberado pelos fosfolipídeos de membrana pela fosfolipase A2
A fosfolipase A2 é ativada por estímulos físicos, químicos ou por
outros mediadores químicos
Os principais metabólitos do AA são os eicosanóides
•
Metabólitos do ácido araquidônico
Fosfolipídeos da membrana
celular
Fosfolipases
ÁC. ARAQUIDÔNICO
lipoxigenases
Leucotrieno
Lipoxina
ciclooxigenase
Prostaglandina
Prostaglandinas:
Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do
corpo em quantidades muito pequenas. Agem
localmente nos tecidos com metabolização rápida. Não
circulam no sangue em concentrações significativas.
Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal,
a analgesia, a agregação plaquetária e inúmeros outros
processos. Ativam o sistema imunológico iniciando o
processo de defesa (inflamação).
Ácido Araquidônico
COX-1
COX-2
fisiológico
estímulos inflamatórios
Prostaglandinas
COX-2
Inibição específica
Prostaglandinas
Citoproteção GI
Inflamação
Agregação plaquetária
Dor
Função renal
Febre
Efeitos na inflamação
Metabólito do AA
Efeito
Tromboxano
Vasoconstrição, agregador plaquetário
Prostaglandina
Vasodilatação, inibidor de agregação plaquetária
Leucotrienos
Aumento da permeabilidade vascular e vasoconstrição.
Quimiotaxia e aderência leucocitária
Lipoxinas
Quimiotaxia e aderência leucocitária
Exercem seu papel localmente.
5. Citocinas
Conceito
e
PROPRIEDADE
São proteínas secretadas por células,
primordialmente do SI, que realizam
inúmeras funções imunoreguladoras.
CONCEITO
FUNÇÃO
Citocinas
Proliferação
Inibição
Síntese
Ativação
SÍNTESE
São produzidas por diferentes tipos celulares e atuam também sobre
vários tipos celulares durante o processo inflamatório e resposta imunes.
COMO AS CITOCINAS ATUAM?
Iniciam sua ação através da
ligação a receptores específicos
na superfície da célula-alvo;
A expressão dos receptores das
citocinas podem ser regulados por
sinais externos ou pelas próprias
citocinas;
As ações podem ser locais e sistêmicas
!autócrina, parácrina e endócrina"
Autócrina: atuam sobre a mesma células
que a produziu; efeito local
Parácrina: atuam sobre outras células
próximas; efeito local
Endócrina: atuam sobre outras células
distantes via sanguínea com efeito sistêmico
Pleotrópicas
Redundantes
CITOCINAS
Sinérgicas
Antagônicas
!
São pleotrópicas (age em diferentes tipos de células)
!
São redundantes (diferentes citocinas podem mediar a
mesma ação celular - várias citocinas: mesmo efeito);
!
São sinérgicas (atuam em conjunto com outras citocinas)
!
São antagônicas (uma citocina pode inibir o
efeito de outra citocina
CLASSIFICAÇÃO DAS CITOCINAS DE ACORDO COM A FUNÇÃO:
1. Citocinas que regulam a função dos linfócitos (IL-2 e IL-4; IL-10 e
TGF-b)
2. Mediadores da resposta imune inata (inflamação, quimiotaxia,
ativação de macrófagos, células NK).Produzidos principalmente
pelos fagócitos.
3. Citocinas que ativam células inflamatórias (IFN-y, FNT-a, FNT-b,
IL-5, IL-10, IL-12)
4. As citocinas chamadas de quimiocinas que tem capacidade de dar
atrair e dar movimento a linfócitos
5 .Estimuladoras do crescimento dos precursores hematopoiéticos.
Produzidas por células estromais da medula óssea e leucócitos.
Tipos
Interleucina-1 (IL-1)
! Função:
Mediador da resposta inflamatória do
hospedeiro às infecções e a outros estímulos
inflamatórios (semelhante ao TNF);
! Fonte:
Monócitos;
Interleucina-1 (IL-1)
! Ações
Biológicas:
– Baixa
concentração: mediador da inflamação
local;
– Alta
concentração: Febre, síntese de proteínas
no fígado e devastação metabólica.
– Não
lisa a célula e não causa choque séptico;
– Fagócitos:
Inibidor da IL-1 (regulador da IL-1).
6.
Óxido
n í t ri c o ,
constituintes lisossômicos e
radicais livres derivados o
oxigênio
Óxido Nítrico (NO)
É um gás solúvel com tempo de meia vida muito curto.
Produzido por células endotéliais, macrófagos e neurônios a partir da L#arginina, oxigênio, NADPH e
outros co#fatores pela enzima óxido nítrico sintase !NOS".
Mediador pleotrópico e com ação paracrína !tempo de vida curto"
Influxo de cálcio pode ativar rapidamente a eNOS e nNOS, ou seja rápida produção de NO.
iNOS é induzido por meio de citocinas
Funções
Promove vasodilatação !potente"
Inibe agregação e aderência plaquetárias
Inibir a ação dos mastócitos
Pode inibir o processo de rolamento e aderência leucocitária.
Propriedades antimicrobianas
Constituintes Lissosômicos
Presentes em grânulos intracelulares
Neutrófilos, monócitos
Grânulos Específicos !secundários"
lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminogênio,
histaminase e fosfatase alcalina.
Grânulos azurófilos !primários e potencialmente mais destrutivos"
mieloperoxidase, lisozimas, defensinas, hidrolases ácidas, protease neutras
!elastase, catepsina G ..."
A liberação do conteúdo granular pode ser durante o processo de fagocitose
ou morte celular.
Radicas Livres derivados de
Oxigênio
Ânio superóxido !O2#"
Peróxido de Hidrogênio !H2O2"
Radical Hidroxila !OH#"
Quando liberados em baixa concentraçã0:
Podem aumentar a expressão de quimiocinas, citocinas e moléculas de
aderência endotélial
Quando liberados em alta concentraçã0:
Lesão tecidual
do endotélio # aumento da permeabilidade vascular