Dra. Simone Nouér

Transcrição

Dra. Simone Nouér

Tratamento de bactérias
Gram positivas MDR
Simone Nouér
CCIH-HUCFF
Faculdade
de Medicina
[email protected]
[email protected]
Relacionamento profissional com a
indústria farmacêutica envolvendo
antibacterianos
Pesquisa clínica: Pfizer, Astra-Zeneca
Consultor e educação médica: Astra-Zeneca
Resolução CFM no 1595/2000, 18/05/2000
RDC ANVISA no 102, 30/11/2000
Patógenos Gram + MDR no Brasil
MRSA
Rossi, F. The Challenges of Antimicrobial Resistance in Brazil. Clin Inf Dis 2011;52(9): 1138-1143
• Brazilian Epidemic Clone (SCCmec tipo III): um dos principais clones globais, MDR
• Infecções hospitalares por MRSA – de 30 a 60%
• Infecções comunitárias causadas por MRSA desde 2004 (SCCmec tipo IV) no RJ
VRE
Streptococcus
pneumoniae
• Substituição das estirpes hospitalares por SCCmec tipo IV, não MDR
• Disseminação após 1998 (Sul e Sudeste) cepas Espanha e Tenessee (sorotipo 14)
• Resistência à penicilina – de 10,2% para 27,9%
• Resistência a SMX-TMP: 65%
•
•
•
•
•
Enterococcus sp.: >8ª causa de infecções hospitalares Brasil e América Latina
Resistência à vanco: E. faecalis (Brasil) x E. faecium (Europa e EUA)
Primeiro VRE isolado (1996): E. faecium VanD4
Disseminação Intra e interhospital: E. faecalis VanA
América Latina: 5% (2003) para 15,5% (2008)
5
6

VRSA: USA (13), India, Irã

2012 (SP): Infecção da corrente sanguínea

MRSA/VSSA: aquisição do gene vanA (BR-VRSA)

Sequence type (ST) 8; SCCmec tipo IVa

Pacte 35a, M, micose fungóide + DM; múltiplas internações para QTX e EAs.
VRE retal. BSI–MRSA (28d glicopeptídeos) --- BSI-VRSA (28d daptomicina).
Múltiplas infecções hospitalares (BSI-S.maltho; Candidemia)

Amostras de VSSA e VRSA = geneticamente semelhantes

VRSA foi selecionado durante o tratamento
7

Estudo transversal (2011 a 2012)

UFRJ – IPPMG

Crianças (<16a) com dermatite atópica – ambulatoriais

106 pts: swabs nasal + pele, incluindo infecção cutânea

90 pts com colonização (+8 com infecção) por S. aureus: 24 MRSA (27%)

TSA: 40% eritromicina, 15% clindamicina, 8% mupirocin.

Vancomicina 0,5 – 2 µg/mL

100% S: SMX-TMP, RIF, etc

SCORAD: 87% leve ou moderado

23 cepas SCCmec IV, 50% PVL+ (relação com escore maior)

Diversidade de linhagens: ST 83, 188, 18, 1635, 2791
Cavalcante F et al.9 In press 2015
Antimicrobial resistance rates of S. aureus among blood isolates
- Prospective observational study
-
Staphylococcus aureus isolates bloodstream infections
-
HUCFF-UFRJ, 2011 and 2013.
-
Only one isolate from each episode of bacteremia per patient
was included in the analysis.
-
105 pts with S. aureus bacteremia included
MSSA (n=79)
Antimicrobial
agent
MRSA (n=31)
µg/ml
µg/ml
Range
MIC50
MIC90
n(%)Ra
Range
MIC50
MIC90
n(%)Ra
Vancomycin
0.5 to 4
1
2
2(2.5)
0.5 to 4
2
4
4(13)
Teicoplanin
0.25 to 1
0.25
0.5
0
0.25 to 4
0.5
1
0
Linezolid
Daptomycin
0.25 to 4
0.25 to 2
2
1
4
1
0
5(6.3)
1 to 4
0.5 to 4
2
1
2
4
0
11(35.5)
Tigecycline
0.125 to 0.5
0.25
0.5
0
0.125 to 0.5
0.25
0.5
0
Ceftaroline
0.0625 to 0.5
0.125
0.25
0
0.25 to 2
0.5
1
1(3.2)
a n(%)R: number
and percentage of resistant isolates according to CLSI interpretation criteria for all
antimicrobial agents except for tigecycline, for which FDA/EUCAST breakpoints were used; MIC: 10
minimal inhibitory concentration.
Miranda,T. Thesis. UFRJ
Antimicrobial resistance rates of S. aureus among
blood isolates
Features of the six vancomycin intermediate S. aureus clones detected
Genotipic
feature
No of
isolates
SCCmec II
SCCmec IV
3
1
MSSA
2
profilea
PFGE pulsotype
Allelic
(arcaro-glp-gmk-pta-tpiyqi)
STa
Clonally
related
clone
A
B1
B2
C
1-4-1-4-12-1-10
1-233-1-8-12-nt-10
ND
3-1-1-8-1-1-1
5
ND
ND
188
USA100
USA800
USA800
ND
Number of isoles with
reduced susceptibility
Daptomycin Ceftaroline
(CMI≥2µg/ml (CMI=2µg/ml
)
)
2
1
1
0
0
0
0
0
aST:
sequence type, ST was determined by multilocus sequence typing for one representative
isolate of each PFGE pulsotype;
PFGE: pulsed-field gel electrophoresis; nt: not typeable; ND: not determined;
11
Miranda,T. Thesis. UFRJ
Arsenal terapêutico
VANCO
Monitor serum levels

Atack dosage

Real weigth dosis

Oral presentation
Renal toxicity
LINEZ
DAPTO
TMP-SMX




Costs

Dose adjustment due
to comorbidities

Efficacy

Anti-toxin effect
TIGE







Eficaccy- Strepto

Eficaccy endocarditis





12
Ceftarolina
Órgão
Aprovação
FDA
2010
EMA
2012
ANVISA
2014
13
Ceftarolina fosamila

Nova cefalosporina endovenosa

Atividade bactericida

Amplo espectro


ICPPM: MRSA (Staphylococcus aureus meticilina resistente)

PAC: Streptococcus spp.
Perfil de tolerabilidade das Cefalosporinas
Croisier-Bertin D et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:3557-3563
Corey GR et al. Clin Infect Dis. 2010;51:641-650.
File et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395-1405
Kanafi ZA. Future Microbiol. 2011;6:9-18.
.
14
15
File et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395-1405
Gram-Positivos
Staphylococcus aureus
MRSA
MSSA
CA-MRSA
VISA e hVISA
VRSA
Não suscetível à daptomicina
Staphylococcus Coagulasenegativo
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus viridans
Flamm RK et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:2933–2940
Gram-Negativos*
* Exceto produtores de ESBL
Haemophilus influenzae
Neisseria meningiditis
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Citrobacter freundii
Proteus mirabilis
• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Providencia spp.
• Serratia marcescens
• Stenotrophomonas maltophilia
• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Enterococcus sp.
File et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395-1405.
ESBL
AmpC
Atividade in vitro contra patógenos Gram-positivos
resistentes
Comparação MIC90 - Centros médicos dos EUA, 2010
Organismo (n)
Ceftarolina
Ceftriaxona
Eritromicina
Clindamicina
Linezolida
Vancomicina
MSSA (1074)
0,25
4
>4
≤0,25
1
1
MRSA (1072)
1
NA
>4
>2
1
1
MSCoNS (188)
0,12
4
>4
1
1
2
MRCoNS (298)
0,5
>4
>2
1
2
S. aureus (2146)
CoNS (486)
Streptococci do
grupo viridans(492)
0,12
1
>4
0,5
1
0,5
Grupo A (422)
≤0,008
≤0,06
2
≤0,25
1
0,5
Grupo B (576)
0,03
0,12
>4
>2
1
0,5
Penicilina-S (678)
0,015
≤0,06
4
≤0,25
NA
NA
Penicilina-I (266)
0,06
0,5
>8
>1
NA
NA
Penicilina-R (256)
0,25
2
>8
>1
NA
NA
Streptococci βhemolítico (1201)
S. pneumoniae (1200)
18
Flamm RK et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:2933–2940.
Principais tipos de infecção:
1. Celulite
2. Abscesso de grande porte
3. Ferida cirúrgica infectada
4. Queimadura infectada
5. Úlcera infectada
6. Mordedura infectada
Estudo retrospectivo, coorte observacional
ICPPM moderada a severa, hospitais europeus.
Desfecho Clínico
Pacientes com diagnóstico de ICPTM
Razão principal para mudança terapêutica (exclui
descalonamento)
Eventos adversos
Resposta insuficiente/Falha terapêutica
Possível interação medicamentosa
Outro
Desconhecido
Sem razão reportada
Óbito durante o tratamento inicial
n (%)
N=1996
791 (39,6)
55 (2,8)
339 (17,0)
1 (0,1)
246 (12,3)
68 (3,4)
82 (4,1)
28 (1,4)
Falha no tratamento é a principal razão para
modificação do tratamento inicial
Garau J, Ostermann H, Medina J, Avila M, McBride K, Blasi F.
Clin Microbiol Infect 2013; 19: E377-E385.
Infecção por MRSA aumenta a probabilidade de modificação
do tratamento inicial e complicações subsequentes
Garau J, Ostermann H, Medina J, Avila M, McBride K, Blasi F.
Clin Microbiol Infect 2013; 19: E377-E385.
CANVAS 1 e 2:
(CeftAroliNe versus VAncomycin in Skin and skin structure infections)

Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, comparativo com métodos idênticos, não inferioridade
( delta – 10%)

EUA, América Latina, Europa

Excluídos: >24h ATB, endocardite, osteomielite ou artrite séptica, úlcera diabética no pé ou úlcera
associada a doença vascular periférica, queimaduras de terceiro grau ou cobrindo mais de 5% da
superfície total do corpo.
Fim do tratamento
(EOT)
Randomização 1:1
Ceftarolina 600 mg IV q12h
Pacientes com
idade ≥18 anos
com ICPTM e
necessitando de
pelo menos 5
dias de terapia
antimicrobiana IV
TOC
LFU
(5–14 dias de terapia)
(Teste de cura)
(Acompanhamento
mais recente)
Vancomicina 1 g IV q12h
+ aztreonam 1g IV q12h
8–15 dias
após EOT
21–35 dias
após EOT
OPAT permitida caso as condições específicas tenham sido atendidas
Sem terapia oral de redução de dose
Corey GR et al. Clin Infect Dis. 2010;51:641–650.
CANVAS 1 e 2:
Percentual de pacientes (%)
Percentage of patients (%)
Tipo
deofinfecção
MITT)
Type
infectionnoatbaseline
baseline(população
(MITT population)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Ceftarolina
Vancomycin/aztreonam
Vancomicina/Aztreonam
Cellulitis
Celulite
Major
Abscesso
abscess
de grande
porte
Infected
Ferida
wound
infectada
Infected
Infected
LE abscess
bite/
Queimadura
emInfected
Úlcera Abscesso
Mordida
burn
ulcer
(diabetes
infectada
MMII
infectada
picada
mellitus
or
(diabetes
infectada
PVD)
mellitus ou
PVD)
Other
Outras
CANVAS 1 e 2:
ICPPM
CANVAS 1e 2:desfecho primário
Ceftarolina n/N (%)
Vancomicina/Aztreonam n/N (%)
Diferença (IC de 95%)
304/351 (86,6)
297/347 (85,6)
1,0 (-4,2, 6,2)
291/342 (85,1)
289/338 (85,5)
-0,4 (-5,8, 5,0)
595/693 (85,9)
586/685 (85,5)
0,3 (-3,4, 4,0)
288/316 (91,1)
280/300 (93,3)
-2,2 (-6,6, 2,1)
271/294 (92,2)
269/292 (92,1)
0,1 (-4,4, 4,5)
559/610 (91,6)
549/592 (92,7)
-1,1 (-4,2, 2,0)
Estudo
População MITT
ICPPM
CANVAS 1 e 2: desfecho primário
Ceftarolina n/N (%)
Estudo
População CE
IC, intervalo de confiança
Corey GR et al. Clin Infect Dis 2010;51:641–650.
Corey GR et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65(suppl 4):iv41–iv51.
Wilcox MH et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65(suppl 4):iv53–iv65.
CANVAS 1 e 2:
eficácia clínica contra os principais patógenos
ICPPM
Análise integrada CANVAS 1 e 2: taxas de cura clínica para alguns isolados na visita TOC
Organismo
População ME [n/N (%)]
Ceftarolina n/N (%)
Gram-positivo
352/378 (93,1)
336/356 (94,4)
212/228 (93,0)
225/238 (94,5)
142/152 (93,4)
115/122 (94,3)
56/56 (100,0)
56/58 (96,6)
21/22 (95,5)
18/18 (100,0)
20/21 (95,2)
19/21 (90,5)
17/18 (94,4)
13/14 (92,9)
Gram-negativo
*Dados exibidos apenas para os patógenos selecionados
CANVAS 1 e 2:
Melhora precoce pode ajudar nas decisões
de tratamentos subsequentes
ICPTM
Resposta Clínica no Dia 3 de tratamento (população E-MITT), n/N (%)
CANVAS 1 e 2 INTEGRADOS
Ceftarolina
Vancomicina/Aztreonam
148/200 (74,0)
135/209 (64,6)
9,4 (0,4, 18,2)
148/200 (74,0)
128/188 (68,1)
5,9 (-3,1, 14,9)
296/400 (74,0)
263/397 (66,2)
7,7 (1,3, 14,0)*
• Pacientes foram considerados respondedores se tivessem interrupção
E-MITT: população exploratória de intenção de tratar modificada
da propagação da lesão e se estivessem sem febre no Dia 3.
Friedland HD et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:2231–2236.
Estudo retrospectivo, coorte observacional
PAC, hospitais europeus.
Desfecho Clínico, n (%)
Pacientes com modificação do tratamento inicial
ou óbito
Razão principal para modificação do tratamento
Eventos adversos
Resposta inadequada/Falha terapêutica
Possível interação medicamentosa
Racionalização
Outra
Desconhecida
Nenhuma razão reportada
Óbito
N=2039
757 (37,1)
(n=694)
41 (2,0)
244 (12,0)
1 (0)
105 (5,1)
149 (7,3)
47 (2,3)
107 (5,2)
63 (3,1)
Falha de tratamento é a razão mais comum para a modificação
Garau J, Ostermann H, Medina J, Avila M, McBride K, Blasi F. Clin Microbiol Infect 2013; 19: E377-E385.
FOCUS 1 e 2: (CeFtarOline Community acquired pneUmonia trial vS
ceftriaxone in hospitalized patients)
Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, comparativo, não inferioridade
África, Ásia, Europa Orienta, Europa Ocidental, América Latina e EUA
Exclusão: patógeno resistente à ceftriaxona (como MRSA), > dose ATB, necessitava de
internação em unidade de terapia intensiva ou pneumonia adquirida no hospital.
Classificação de gravidade Port
III e IV
Randomização 1:1
Pacientes com
idade ≥18 anos
com PAC e classe
de risco PORT
III/IV
necessitando de
hospitalização
Fim do tratamento
(EOT)
Ceftarolina
600 mg IV q12h
TOC
(5–7 dias de terapia)
Ceftriaxona
1 g IV q24h
(Teste de cura)
LFU
(Acompanhamento
mais recente)
8–15 dias após
EOT
21–35 dias após
EOT
All patients in FOCUS 1 received 2 doses (24 h course) of adjunctive clarithromycin (500 mg q12h) starting with first dose of study drug
Todos os pacientes no FOCUS 1 receberam 2 doses (período de 24h) de claritromicina
adjuvante (500 mg q12h) iniciando com a primeira dose do medicamento em estudo
File TM et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395–1405.
FOCUS 1 e 2: (CeFtarOline Community acquired pneUmonia trial vS
ceftriaxone in hospitalized patients)
cura clínica em pacientes com PAC PORT III e IV
PAC
FOCUS 1 e 2:desfecho primário (cura clínica no TOC)
Ceftarolina n/N (%)
Ceftriaxona 1 g n/N (%)
Estudo
População MITT
FOCUS 1 e 2 INTEGRADOS
PAC
244/291 (83,8)
233/300 (77,7)
6,2 (-0,2, 12,6)
235/289 (81,3)
206/273 (75,5)
5,9 (-1,0, 12,7)
479/580 (82,6)
439/573 (76,6)
6,0 (1,4, 10,7)
FOCUS 1 e 2: desfecho primário (cura clínica no TOC)
Ceftarolina n/N (%)
Ceftriaxona 1 g n/N (%)
194/224 (86,6)
183/234 (78,2)
8,4 (1,4, 15,4)
193/235 (82,1)
166/215 (77,2)
4,9 (-2,5, 12,5)
387/459 (84,3)
349/449 (77,7)
6,7 (1,6, 11,8)
Estudo
População CE
FOCUS 1 e 2:
cura clínica segundo o patógeno
PAC
FOCUS 1 e 2: cura clínica no TOC por patógeno
Patógeno no baseline
Taxas de cura (população mMITTE), n/N (%)
Ceftarolina
Ceftriaxona 1 g
59/69 (85,5)
48/70 (68,6)
18/25 (72,0)
18/30 (60,0)
17/20 (85,0)
20/24 (83,3)
16/17 (94,1)
15/18 (83,3)
14/15 (93,3)
10/13 (76,9)
10/12 (93,3)
9/13 (69,2)
Gram-positivo
Gram-negativo
FOCUS 1 e 2:
cura clínica segundo os subgrupos dos estudos
PAC
FOCUS 1 e 2: cura clínica no TOC por subgrupo
Taxas de cura (população CE), n/N (%)
Ceftarolina
Bacteremia
15/21 (71,4)
Ceftriaxona 1 g
10/17 (58,8)
12,6 (-17,6, 41,6)
PAC PORT III
249/287 (86,8)
217/274 (79,2)
7,5 (1,3, 13,8)
PAC PORT IV
138/172 (80,2)
132/175 (75,4)
4,7 (-4,1, 13,5)
Tratamento antibiótico anterior
152/185 (82,2)
158/194 (81,4)
0,7 (-7,2, 8,6)
Sem tratamento antibiótico anterior
235/274 (85,8)
191/255 (74,9)
11,2 (4,5, 18,0)
Idade > 50 anos
304/362 (84,0)
278/351 (79,2)
4,8 (-0,9, 10,6)
Idade ≥ 65 anos
195/232 (84,1)
177/219 (80,8)
3,4 (-3,7, 10,5)
Idade ≥ 75 anos
90/111 (81,1)
83/105 (79,0)
3,3 (-7,4, 14,1)
133/164 (81,1)
115/151 (76,2)
5,3 (-3,8, 14,4)
62/75 (82,7)
50/63 (79,4)
3,5 (-9,7, 17,2)
Disfunção renal leve
Disfunção renal moderada
FOCUS 1 e 2: melhora precoce
PAC
FOCUS 1 e 2: resposta clínica no Dia 4 (população Em-MITT), n/N (%)
Ceftarolina
Ceftriaxona 1 g
49/69 (71,0)
41/72 (56,9)
14,1 (-1,9, 29,3)
58/85 (68,2)
51/83 (61,4)
6,8 (-7,7, 21,0)
107/154 (69,5)
92/155 (59,4)
10,1 (-0,6, 20,6)
Eckburg PB et al. Infect Dis Clin Pract. [ePub June 2012].
India
Taiwan
Asia
CAP
Coréia
do Sul
China
Vietnã
www.thelancet.com/infection Published online December 22, 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71018-7
Ceftarolina 600 mg 12/12 h x Ceftriaxona 2 g/24 h
Desenho do estudo:
Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego
Comparador: Ceftriaxona 2 g IV a cada 24 horas
Multinacional: China, Índia, Taiwan, Coreia e Vietnã
Endpoint primário: taxa de cura clínica na visita de teste de cura (TOC) na população CE
Margem de não inferioridade de - 10% / análise pré-planejada de superioridade, se critério
de NI preenchido.
http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71018-7
Desfecho primário
 Demonstrar não inferioridade de ceftarolina quando comparada com
ceftriaxona na taxa de cura clínica.
 Comprovada NI a superioridade deve ser testada
Desfechos secundários
 Taxa de cura microbiológica na visita de teste de cura
 Resposta clínica na visita de final de tratamento
 Resposta clínica e microbiológica na visita de teste de cura
 Recorrência na visita de follow-up
 Segurança
http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71018-7
Não inferioridade confirmada
Superioridade confirmada
600 mg q12h
(n=258)
Ceftriaxona
2 g q24h
(n=240)
Diferença
na taxa de
cura clínica
(95% CI)
Cura, n (%)
217 (84.1)
178 (74.2)
9.9%
(2,8, 17,1)
Falha, n (%)
41 (15.9)
62 (25.8)
-
Resposta
clínica
no TOC
http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71018-7
Ceftarolina fosamila 600 mg q12h vs ceftriaxona 2 g q24h
Clinicamente Avaliável
Intenção de Tratar Modificada
Microbiologicamente Avaliável
Intenção Tratar Modif. Microb.
http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71018-7
Resumo

Ceftarolina: nova cefalospsorina com ação em
MRSA, VISA, VRSA, Pneumococo R-PEN

Aprovação para infecção de pele & partes moles
(incluindo MRSA) e pneumonia comunitária
38

Dra. Simone Nouér

Transcrição

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