comissão de controlo de infecção - hgo, sa

Doripenem,
o novo agente na pneumonia nosocomial
PERFIL DE SUSCEPTIBILIDADE AOS
BACILOS GRAM NEGATIVO MAIS PREVALENTES
José Diogo
COMISSÃO DE CONTROLO DE
Hospital Garcia de Orta, E.P.E. (HGO)
INFECÇÃO - HGO, S.A.
Laboratório de Microbiologia (LM)
2010-03-24
Porquê prevenir e controlar as
infecções por microrganismos resistentes:
Aumento da mortalidade.
Aumento do tempo de internamento.
Aumento dos custos associados ao tratamento:
- Antibioterapia de espectro mais alargado e/ou múltipla, de
maior custo e mais prolongada;
- Eventualmente, necessidade de tratamento cirúrgico.
Aumento dos custos com outros tratamentos ou de outras medidas associadas:
- Medidas de controlo de infecção: isolamento; medidas de
barreira individuais do doente, do pessoal de saúde e dos
familiares/visitantes; limpeza e desinfecção de material
inanimado, etc.;
- Procedimentos médico-cirúrgicos (ex: traqueostomia, CVC, etc.);
- Doenças sistémicas que motivaram o internamento ou surgiram
no decurso do mesmo (ex: I.Renal, I.Resp., I.Card., etc.).
Aumento dos custos por ausência de actividade profissional.
«Agency for Healthcare Research and Quality» (AHRQ), Estados Unidos da
América, avaliou os resultados de 7,45 milhões de altas hospitalares verificadas
em 994 hospitais pertencentes a 28 estados norte-americanos no ano 2000.
Este estudo concluiu que as infecções nosocomiais foram as entidades
nosológicas que mais contribuíram para:
- Aumento do tempo de internamento (média de + 9,58 dias)
- Dos custos de internamento (média de + 38.656 USD)
- Da mortalidade (média de + 4,31%)
JAMA 2003, 290: 1868-1874.
«Agentes problema» de origem predominantemente nosocomial
nosocomial::
Staphylococcus aureus meticilina resistentes (MRSA)
Enterococcus spp. resistentes à vancomicina (VRE)
Bacilos Gram negativo produtores de betalactamase de espectro
estendido (ESBL) Enterobacteriaceae ESBL +
Bacilos Gram negativo não fermentadores resistentes
a pelo menos duas famílias de antimicrobianos BG – NF Multirresistentes
Valor relativo do nº de casos de infecções por
«Agentes Problema», predominantemente de origem
nosocomial, no HGO (doentes)
Fev 2002 a Dez 2004
Jan a Set 2008
Enterobacteriaceae produtoras de
betalactamase de espectro estendido (ESBL)
RESISTÊNCIA DE ENTEROBACTERIACEAE
AOS ANTIMICROBIANOS
Há cerca de 30 anos foram detectadas pela primeira vez umas
betalactamases de espectro extremamente alargado – ESBL –
«Extended-spectrum-β-lactamase» (betalactamases de espectro
estendido) em diversas espécies bacterianas pertencentes à família
de Enterobacteriaceae.
Pressão selectiva
cefalosporinas 3ª geração
Exº: TEM-1
SHV-1
(desde 1980)
alterações genéticas
destas betalactamases
(desde 1983)
TEM-3
SHV-2
(plasmídicas)
Hidrólise
ampicilina
Hidrólise todas
cefalosporinas+aztreonamo
RESISTÊNCIA DE ENTEROBACTERIACEAE
AOS ANTIMICROBIANOS
BETALACTAMASES
Actualmente estão descritas mais de 400 ESBLs:
SHV (mais frequentes)
TEM
CTX
OXA
PER
VEB
IBC
Em diversas ENTEROBACTERIACEAE , nomeadamente:
Escherichia coli
Klebsiella spp.
Enterobacter spp.
Serratia spp.
Proteus spp.
Salmonella spp.
RESISTÊNCIA DE ENTEROBACTERIACEAE
AOS ANTIMICROBIANOS
Os microrganismos produtores de ESBL são resistentes às aminopenicilinas,
ureidopenicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3 geração e monobactamos.
Os carbapenemos (exs: ertapenemo, meropenemo, doripenemo e imipenemo)
mantêm estabilidade contra estas bactérias.
O tratamento dos doentes com infecções por estes agentes bacterianos com
associações betalactâmico+inibidor das betalactamases revelam taxas de
cura e de sobrevivência inferiores aos tratados com carbapenemos.
Para além dos betalactâmicos, estes microrganismos são frequentemente
resistentes a outras famílias de antimicrobianos, nomeadamente
cotrimoxazol, aminoglicosidos e fluoroquinolonas.
Nos últimos anos têm sido descritos casos de Enterobacteriaceae produtoras
de carbapenemases.
Estudo multicêntrico de resistência aos
antimicrobianos em nove hospitais
portugueses
(Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Maria; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de
Coimbra; Serviço de Microbiologia, Hospital de Santo António; Laboratório de Bacteriologia, Hospital Garcia
de Orta;
Orta; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia; Laboratório de Bacteriologia,
Hospital de São José; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Cruz; Laboratório de Bacteriologia,
Hospital de São Francisco Xavier; Laboratório de Bacteriologia, Hospitais da Universidade de Coimbra)
RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM ESCHERICHIA COLI
EM NOVE HOSPITAIS PORTUGUESES EM 1994 vs 2003
Total
Ampi
Cefra
2003
11102
11091 11095
11095
R (%)
57,3
36,6
6,0
1994
7961
7763
R (%)
48
12
Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2006, 3: 7 – 15.
Acta Médica Portuguesa 1996, 96: 141 – 150.
Ceftaz Cefotax Cotri
Cipro
Genta
11099
11037
11082
6,0
33,9
23,4
9,6
6993
7208
7965
7922
7254
<1
<1
24
6
5
RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM KLEBSIELLA SPP.
EM NOVE HOSPITAIS PORTUGUESES EM 1994 vs 2003
Total
Ampi
Cefra
Ceftaz
Cefotax
Cotri
Cipro
Genta
2003
2855
2857
2856
2856
2855
2828
2858
R (%)
98,7
37,7
23,8
23,8
37,2
18,0
15,6
1994
2044
2033
1901
1918
2047
2037
1927
R (%)
100
30
5
5
37
3
27
RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM ENTEROBACTER SPP.
EM NOVE HOSPITAIS PORTUGUESES EM 1994 vs 2003
Total
Ampi
Cefra
Ceftaz
Cefotax
Cotri
Cipro
Genta
2003
1239
1239
1237
1237
1239
1240
1239
R (%)
97,6
97,2
36,1
27,5
18,3
18,1
11,3
1994
------
------
------
------
------
------
------
R (%)
------
------
------
------
------
------
------
Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2006, 3: 7 – 15.
Acta Médica Portuguesa 1996, 96: 141 – 150.
Resistência aos antimicrobianos em duas Unidades de
Cuidados Intensivos (UCI) do HGO
(2002 – 2008)
UCI
UCI II
Número de doentes
278
318
Média de idade (anos)
61
58
15-30 anos
6,12%
10,4%
31-60 anos
33,1%
40,6%
≥61 anos
60,8%
49,1%
Feminino
65,8%
52,8%
Masculino
34,2%
47,2%
Grupo etário
Sexo
Amostras respiratórias (expectoração, secreções brônquicas, lavado bronco-alveolar,
catéteres protegidos) + Urinas
Eliminação de duplicados (1 isolado para mesmo doente se dentro do mesmo mês e
com TSA igual)*
*Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 49: 201-204; Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2007
Resistência aos antimicrobianos de
Enterobacteriaceae
UCI
UCI II
2002-2003
2007-2008
2002-2003
2007-2008
Escherichia coli
5
23
21
42
Klebsiella spp.
3
24
6
17
Enterobacter spp.
1
12
6
13
Serratia marcescens
1
6
2
4
Outros
2
14
10
25
12
78
45
101
Total
Resistência aos antimicrobianos de
Enterobacteriaceae
UCI
UCI II
2002-2003
N=12
2007-2008
N=78
2002-2003
N=45
2007-2008
N=101
75%
89,7%
62,2%
77,2%
Cefalosporina 1ª geração
41,7%
65,4%
40,0%
63,4%
Cefalosporina 2ª geração
25%
39,7%
11,1%
35,6%
Cefalosporina 3ª geração
8,3%
21,8%
8,9%
16,8%
Amoxicilina+Ác. Clavulânico
33,3%
56,4%
40%
57,4%
Piperacilina+Tazobactamo
16,7%
26,9%
8,9%
20,8%
8,3%
21,8%
8,9%
16,8%
0%
0%
0%
0%
8,3%
6,4%
8,9%
11,9%
0%
2,6%
2,2%
3,9%
Ciprofloxacina
8,3%
14,1%
8,9%
8,9%
Cotrimoxazol
16,7%
41%
20,0%
29,7%
Antimicrobiano
Ampicilina
Aztreonamo
Carbapenemos
Gentamicina
Amicacina
ENTEROBACTERIACEAE PRODUTORAS DE ESBL NO HGO
(2002 a 2007)
Resistência de Enterobacteriaceae ESBL+ a
outras famílias de antimicrobianos
Evolução nº Enterobacteriaceae ESBL+
9
8
% ESBL+
6
5
4
%amostras
ESBL+
3
2
1
% de resistência
7
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ciprofloxacina
cotrimoxazol
gentamicina
amicacina
nitrofurantoína
2002
0
2002
2003
2004
2005
anos
2006
2007
2003
2004
2005
anos
2006
2007
Bacilos Gram negativo não fermentadores
Possíveis opções terapêuticas
Cefalosporinas de 3ª geração (ex: ceftazidima).
Penicilinas de espectro estendido associadas a inibidores da betalactamase
(ex: piperacilina+tazobactamo).
Monobactamos (ex: aztreonamo).
Carbapenemos (ex: imipenemo, meropenemo, doripenemo), excepção do
ertapenemo.
Aminoglicosidos (ex: gentamicina, amicacina, tobramicina).
Fluoroquinolonas (ex: ciprofloxacina).
Polimixinas (ex: colistina).
Estudo multicêntrico de resistência aos
antimicrobianos em nove hospitais
portugueses
(Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Maria; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de
Coimbra; Serviço de Microbiologia, Hospital de Santo António; Laboratório de Bacteriologia, Hospital Garcia de
Orta;; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia; Laboratório de Bacteriologia,
Orta
Hospital de São José; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Cruz; Laboratório de Bacteriologia,
Hospital de São Francisco Xavier; Laboratório de Bacteriologia, Hospitais da Universidade de Coimbra)
RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM PSEUDOMONAS AERUGINOSA
EM NOVE HOSPITAIS PORTUGUESES EM 1994 vs 2003
Total
Genta
Tobra
Amica
Pip/Taz
Cipro
Imip
Ceftaz
Aztreo
2003
5883
5605
5880
5882
5872
5863
5865
5439
R (%)
26,8
13,6
11,2
17,1
28,3
18,1
19,2
29,4
1994
4055
3625
4013
4054
4056
4022
4052
-------
R (%)
33
22
12
20 (Pip) 30
19
9
------
Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2006, 3: 7 – 15.
Acta Médica Portuguesa 1996, 96: 141 – 150.
Resistência aos antimicrobianos de
P. aeruginosa
UCI
UCI II
2002-2003
N=27
2007-2008
N=126
2002-2003
N=37
2007-2008
N=58
Ceftazidima
33,3%
38,1%
8,1%
12,1%
Piperacilina+Tazobactamo
33,3%
35,7%
8,1%
15,5%
Aztreonamo
48,1%
48,4%
18,9%
17,2%
Imipenemo
25,9%
42,8%
10,8%
15,5%
Meropenemo
40%*
50,0%
8,3%**
17,2%
Gentamicina
44,4%
47,6%
35,1%
17,2%
Amicacina
37,0%
39,7%
13,5%
12,1%
Ciprofloxacina
18,5%
11,1%
10,8%
8,6%
Antimicrobiano
*Número total de estirpes testadas=15
**Número total de estirpes testadas=12
Fenótipos de susceptibilidade mais prevalentes
de P. aeruginosa
UCI I
2002-2003
Isolados susceptíveis a todos os antibióticos testados – 8/27 (29,6%)
3 (11,1%) isolados resistentes a CeftaPip-tazoAztImipGentaAmica, apenas susceptíveis à Cipro
2007-2008
Isolados susceptíveis a todos os antibióticos testados – 33/126 (26,2%)
15 (12%) isolados resistentes a CeftaPip-tazoAztImipMeroGentaAmica, apenas susceptíveis
à Cipro
8 (6,3%) isolados
GentaAmicaCipro
resistentes
a
CeftaPip-tazoAztImipMero,
apenas
UCI II
2002-2003
Isolados susceptíveis a todos os antibióticos testados – 23/37 (61,2%)
2007-2008
Isolados susceptíveis a todos os antibióticos testados – 34/58 (58,6%)
susceptíveis
à
Pseudomonas aeruginosa
proporção de isolados resistentes aos
carbapenemos (2007)
European Antibiotic Resistance Surveillance System (EARSS); http://www.rivm.nl/earss/
Estudo multicêntrico de resistência aos
antimicrobianos em nove hospitais
portugueses
(Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Maria; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de
Coimbra; Serviço de Microbiologia, Hospital de Santo António; Laboratório de Bacteriologia, Hospital Garcia
de Orta;
Orta; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia; Laboratório de Bacteriologia,
Hospital de São José; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Cruz; Laboratório de Bacteriologia,
Hospital de São Francisco Xavier; Laboratório de Bacteriologia, Hospitais da Universidade de Coimbra)
RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM ACINETOBACTER BAUMANNII
EM NOVE HOSPITAIS PORTUGUESES EM 1994 vs 2003
Total
Genta
Tobra
Amica
Pip/Taz
Cipro
Imip
Ceftaz
Aztreo
2003
1370
1343
1369
1174
1370
1368
1367
1051
R (%)
83,4
25,7
44,1
85,9
86,7
83,7
87,2
88,8
1994
------
------
------
------
------
------
------
------
R (%)
------
------
------
------
------
------
------
------
Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2006, 3: 7 – 15.
Resistência aos antimicrobianos de
A. baumannii
UCI
UCI II
2002-2008
N=25
2002-2008
N=7
Ceftazidima
56,0%
42,6%
Piperacilina+Tazobactamo
48,0%
57,1%
Aztreonamo
88,0%
100%
Imipenemo
16,0%
28,6%
Meropenemo
47,6%*
50%**
Gentamicina
60,0%
42,9%
Amicacina
16,0%
28,6%
Ciprofloxacina
44,0%
42,9%
Antimicrobiano
*Número total de estirpes testadas=21
**Número total de estirpes testadas=4
DORIPENEMO
Perfil Microbiológico
Estrutura de diferentes carbapenemos
Doripenemo1
> Cadeia lateral que parece
conferir a actividade in vitro
acrescida contra P. aeruginosa
como sugerido por Tsuji et al 2
> Afinidade acrescida in vitro
para penicillin-binding proteins
importantes na P. aeruginosa
(PBP2 e PBP3) vs imipenemo3
Imipenemo4
Meropenemo5
1. RCM Doribax® (doripenem), Julho 2009; 2. Tsuji M et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:94-99; 3. Davies TA et al. Antimicrob Agents Chemother.
2008; 52:1510-1512; 4. RCM Tienam (Imipenem), Dezembro 2007; 5. RCM Meronem (Meropenem), Abril 2007.
Mecanismo de acção
Ligações às PBPs bacterianas
Inibe a transpeptidação
Inibe a síntese do peptidoglicano
Inibe a síntese da parede celular bacteriana
Morte bacteriana
Elevada afinidade para PBPs 2, 3 e 4 na P. aeruginosa,
PBPs 2 e 4 na E. coli e PBP 1 em S. aureus
Drugs 2007 67(7): 1027-1052; Expert Rev Anti Infect Ther 2009 7(5): 507-514
Espectro de actividade
Meropenemo
Imipenemo
Doripenemo
“Doripenemo apresenta uma actividade de largo espectro contra bactérias
Gram negativo, semelhante à do meropenemo, mas mantendo o espectro do
imipenemo no que se refere aos agentes patogénicos Gram positivo.”
Poulakou & Giamarellou (2008)
Expert Opin Investig Drugs 2008; 17(5): 749-771.
Actividade antimicrobiana de doripenemo
Doripenemo demonstrou actividade, clínica e in vitro, contra a maior parte
das estirpes dos seguintes microrganismos:
*MSSA = Staphylococcus aureus sensível à meticilina
Resumo das Características do Medicamento: Doribax® (doripenem), Julho 2009.
o
o
Actividade
antimicrobiana de
doripenemo
SM=susceptível à meticilina; SCoN=Estafilococos coagulase negativa; SP=susceptível à meticilina;IMP=susceptível ao imipenem
o
o
o
o
Actividade bactericida
com valores CIM 2 a
4x inferior para
bactérias Gram
negativo
comparativamente
com os outros
carbapenemos
Antimicrob Agents Chemoth 2008. 52(12): 4388-4399
o
Menor potencial para selecção de P. aeruginosa
resistentes
Mushtaq et al. (2004):
– Doripenemo apresentou menor selecção de mutantes resistentes,
comparativamente ao imipenemo ou meropenemo.
Sakyo et al. (2006):
– Doripenemo demonstrou uma maior capacidade para prevenir o desenvolvimento
de estirpes mutantes, comparativamente ao imipenemo ou meropenemo.
Tanimoto et al. (2008):
– A maior frequência de isolamento de mutantes foi obtida por selecção com
meropenemo, tendo doripenemo inibido
o crescimento de mutantes
Imipenemo
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004. 48(8): 3086-3092;
J Antibiot 2006. 59(4): 220-228;
Antimicrob Agents Chemother 2008. 52(10): 3795-3800
Meropenemo
Doripenemo
Isolados de P. aeruginosa não susceptíveis a
imipenemo e meropenemo
• Considerando como limiar de susceptibilidade o valor ≤ 4µg/ml para todos os
carbapenemos activos, doripenemo inibiu 22,4% das estirpes de P. aeruginosa
resistentes a imipenemo e meropenemo
CARB-R*
(n = 49)
22.4%
Isolados
susceptíveis
a doripenemo
* CARB-R = isolados resistentes a imipenemo ou meropenemo, considerando um limiar de susceptibilidade de ≤ 4µg/ml
Actividade in vitro não se correlaciona necessariamente com resultados clínicos
R.N. Jones et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 52 (2005) 71-74
COMPACT
Comparative Activity of Carbapenem Testing Etest Study
Hospital de Santa Maria
Hospital Garcia de Orta
Hospital Geral de Santo António
178 isolados elegíveis:
– 36.5% Pneumonia nosocomial
– 48.3% Bacteriemias
– 15.2% Infecções complicadas da pele e tecidos moles
– 35.4% UCI
– 64.6% Não-UCI
89 (50.0%) Pseudomonas aeruginosa
72 (40.4%) Enterobacteriaceae
– 36 (50.0%) E. coli
– 12 (16.7%) E. cloacae
– 11 (15.3%) K. pneumoniae
17 (9.6%) outros Gram negativo – 17 (100%) A. baumannii
Actividade de doripenemo e comparadores
CIM (mg/L)
MIN
50% 90% MAX
Todos os agentes patogénicos
(n = 178)
Doripenemo
0.008 0.12
Imipenemo
0.06
Meropenemo
0.008 0.25
1
8
≥64
≥64
≥64
32
≥64
Actividade de doripenemo e comparadores
Pseudomonas aeruginosa (n=89)
CIM (mg/L)
MIN 50% 90% MAX
P. aeruginosa (n = 89)
Doripenemo
0.06
0.5
8
≥64
Imipenemo
0.25
2
≥64
≥64
Meropenemo
0.06
1
16
≥64
Actividade de doripenemo e comparadores
Enterobacteriaceae (n=72)
CIM (mg/L)
MIN
50%
90% MAX
Enterobacteriaceae (n = 72)
Doripenemo
0.008 0.015 0.06
0.12
Imipenemo
0.06
0.25
0.25
1
Meropenemo
0.008
0.03
0.12
0.25
Actividade de doripenemo e comparadores
Acinetobacter baumannii (n=17)
CIM (mg/L)
MIN 50% 90% MAX
Outros Gram negativo (n = 17)
Doripenemo
0.12
32
≥64
≥64
Imipenemo
0.12
≥64
≥64
≥64
Meropenemo
0.25
≥64
≥64
≥64
Doripenemo:: Perfil microbiológico
Doripenemo
•
Largo espectro de actividade contra bacilos Gram
negativo, cocos Gram positivo, aeróbios e anaeróbios
•
Estável contra a maioria das β-lactamases comuns
• Doripenemo apresenta maior actividade in vitro contra
P. aeruginosa e Enterobacteriaceae ESBL+
• Menor propensão para a indução de resistências em
P. aeruginosa
1. Nishino T et al. Jpn J Chemother. 2005;53(Suppl 1):32-46. 2. Anderson DL. Drugs Today. 2006;42:399-404. 3. Mushtaq S et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:30863092. 4. Horiuchi M et al. Toxicology. 2006;222:114-124. 5. R.N. Jones et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 52 (2005) 71-74