Estudo do Caso Clínico

Clinical Case Study
Estudo do Caso Clínico
Evaluation of a Prolonged Prothrombin Time
Joshua L. Hood and Charles S. Ebya
Avaliação de um Tempo de Protrombina Prolongado
Joshua L. Hood and Charles S. Ebya
Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO.
Envie correspondência para esse autor para: Department of Pathology and Immunology, Washington University School
of Medicine, St. Louis, MO 63110. E-mail [email protected].
DESCRIÇÃO DO CASO
Uma mulher afro americana de 47 anos foi
iniciais incluíram achados dentro dos interva-
avaliada para um resultado de tempo de pro-
los de referência para Hemograma e tempo
trombina (TP) prolongado obtido antes dela se
de tromboplastina parcial ativada (TTPa) (30.8
submeter a uma artroplastia total do quadril.
s, intervalo de referência
A paciente não tinha histórico de sangramento
gastro intestinal ou intracranial, epistaxe, ou
hemartrose. Entretanto, ela relatou uma tendência para fáceis contusões nos membros e
menorragia, que requereu suplementação de
ferro. Ela tinha um histórico familiar negativo
de sangramento anormal. Estudos laoratoriais
23–36 s), TP pro
longado (20.3 s, intervalo de referência 11.0–
15.0 s), e Relação Normalizada Internacional
(RNI) (1.78, intervalo de referência 0.9–1.2).
Nenhum artefato pré analítico foi identificado, e o resultado de um novo TP também foi
prolongado.
DISCUSSÃO
Avaliação laboratorial de resultados prolonga-
deficiência ou inibição de um ou mais
dos para testes de screening de coagulação
fatores de coagulação da via intrínseca (précalicreína, cininogênio de alto peso molecular,
TP e TTPa são testes de screening comumente pedidos. In vivo, a iniciação da coagulação
depende da ativação do fator VII (FVII) mediada pelo fator tissular, e geração de trombina
requer ativação de fatores XI, IX, VIII, X, e V.
Para a interpretação dos resultados do TP e
TTPa, entretanto, ativação do fator de coagulação culminando num coágulo de fibrina pode ser organizado em
vias intrínsica, ex-
trínsica, e comum (Fig. 1). Um resultado isolado mostrando TTPa prolongado sugere uma
dos
fatores XII, XI, IX, e VIII). Um isolado TP prolongado sugere uma deficiência ou inibição da
via extrínseca (FVII), contudo leves deficiências de fator X, V, e II são também possíveis
causas. Prolongamento do TTPa assim como
do
TP sugerem uma deficiência ou inibição
dos fatores da via comum de coagulação (fator X, V, e II), ou defeito qualitativo ou quantitativo no fibrinogênio.
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Figura 1.
Ativação do fator de coagulação culminando na geração de um coágulo de fibrina.
HMWK, cininogênio de alto peso molecular; PK, pré-calicreína; TF, fator tecidual.
coagulation factor activation – ativação do fator de
coagulação
intrinsic – intrínsico
extrinsic – extrínsico
common pathway – trilha comum
fibrinogen – fibrinogênio
fibrin - fibrina
Quando avaliamos um resultado inesperado
prolongado de TTPa e/ou TP, o primeiro pas-
tralizar aproximadamente 2 U/mL da heparina, essa capacidade pode ser ultrapassada se
so é eliminar as causas pré analíticas da ine-
o sangue
xatidão(1). Contaminação do anticoagulante
contendo heparina. Outras variáveis pré-
devido à coleta de sangue de uma artéria ou
analíticas incluem o uso de tubos de coleta
veia contendo heparina é um artefato comum,
contendo uma concentração mais alta de anti-
e embora a maioria dos reagentes TP comer-
coagulante citrato de sódio (3.8% em vez de
ciais contenha uma substância capaz de neu-
3.2%), amostras hemolizadas que interferem
for coletado a partir de catéteres
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com métodos fotópticos de detecção de coá-
inibidor direto de trombina (tempo de trom-
gulos, e um prolongado intervalo de tempo
bina, 18.4 s, intervalo de referência 16–22 s),
entre a coleta da amostra e a realização dos
e um inibidor inespecífico (screen negativo de
testes aPTT (>4 horas) e PT (>24 horas). Um
anticoagulante lúpico).
aumento
do
citrato:
relação
plas-
ma/anticoagulante, que diminui a concentração de cálcio ionizado [por exemplo: em
amostras de pacientes com hematócrito alto
(>55%) ou amostras coletadas em tubos de
coleta não totalmente cheios] pode produzir
resultados erroneamente prolongados do TP e
TTPa.
O diagnóstico diferencial para um paciente
com uma deficiência isolada de FVII é limitado,
porque condições que substancialmente reduzem a síntese do fator de coagulação adicionalmente prolongam TTPa. É improvável que
mudanças sutis na função hepática ou no metabolismo da vitamina K produzam tamanha
profunda e isolada diminuição do FVII como
O segundo passo na avaliação de um resulta-
foi visto nesse caso. A paciente descreveu
do inesperado e prolongado do TTPa e /ou TP
uma dieta variada sem consumo de álcool, e
deve ser repetir o teste TTPa ou TP, se preocupando em eliminar fontes potenciais de ar-
seus registros médicos de 2 anos anteriores
documentaram função hepática normal, TTPa
tefato pré analítico. Se o teste de screening de
normal, e resultados prolongados de TP. Esses
coagulação continuar a mostrar tempos pro-
achados apoiam um diagnóstico de deficiência
longados, o terceiro passo é realizar um estu-
de FVII.
do de teste de mistura em uma mistura 50:50
do plasma do paciente com pool de plasma
Diagnóstico
normal. Correção no intervalo de referência é
Deficiência de FVII.
compatível com uma deficiência de um ou
Uma visão geral da deficiência de FVII
mais fatores, e nenhuma ou parcial correção é
compatível com inibição da atividade devido a
um anticoagulante, um anticorpo neutralizante de fator específico, ou um anticoagulante
lúpico inespecífico.
Dados adicionais do paciente
Nós realizamos um estudo de mistura, e o TP
foi corrigido para 14.5 s, um resultado sugestivo de uma deficiência de FVII porque o anticoagulante lúpico, a via comum, e defeitos no
fibrinogênio geralmente também prolongam
Deficiência isolada de FVII pode ser adquirida
ou herdada. Relatórios de deficiência adquirida de FVII são raros, e a maioria dos casos
está associada com malignidade, sepse, e/ou
transplante de medula óssea (2). Em alguns
casos, evidência in vitro apoia a produção de
auto anticorpos que ou neutralizam a atividade do FVII ou aceleram seu clearance. Um caso
de deficiência transitória adquirida de FVII associada com cirurgia foi tratada com sucesso
com FVII ativado recombinante (rFVIIa, Novo-
TTPa. A medição da atividade do FVII realiza-
Seven)(2).
da em um instrumento mecânico de detecção
Deficiência congênita de FVII tem uma preva-
de coágulo com ativador de tromboplastina de
coelho foi de 5% (intervalo de referência 60%–
150%). Investigações adicionais eliminaram
um defeito coexistente da via comum (fator V
144%, fator X 86%, fator II não feito), deficiência de fibrinogênio (fibrinogênio, 3700 mg/L,
intervalo de referência 1800–4000 mg/L), um
lência estimada de 1:500 000(3) e é frequentemente descoberta acidentalmente. Pacientes
podem ser assintomáticos ou ter hemorragias
espontâneas de juntas ou cerebrais. Complicações de sangramento geralmente ocorrem
em homozigotos e heterozigotos compostos,
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e diferente das deficiências do fator VIII e IX
mático a moderado. Para evitar reportar uma
(achadas em homens com hemofilia A e
B,
atividade imprecisamente baixa, os laborató-
respectivamente), o grau de deficiência de
rios devem sempre usar tromboplastina hu-
fator FVII está pobremente correlacionada com
mana recombinante quando avaliarem os pa-
a tendência de sangramento.
cientes com deficiência de fator FVII.
Uma
base
de
dados
pública
(euro-
pium.csc.mrc.ac.uk) lista 136 mutações únicas
no gene de coagulação FVII (F7), juntamente
com atividade associada ao FVII, concentração
de antígeno, gravidade do sangramento. A
maioria das mutações F7
são “missense” e
ocorrem no domínio catalítico, mas vários tipos de mutações foram identificadas em locais espalhados por todo o gene F7 . Mutações F7 incomuns podem causar hemorragias
que ameaçam a vida nos neonatos. Tais mutações tipicamente impedem a transmissão da
proteína e produzem atividades de FVII <2%.
Mutações F7 associadas a históricos de sangramento de leve a moderado são geralmente
mutações missense afetando o FVII circulante,
com atividades variando de 1% a 50%. Pacientes assintomáticos com deficiência de FVII tem
atividades de FVII de 4%–61%, e nesses casos
todas as mutações F7 são missense.
Tratamento do paciente
Nossa paciente apresentou um TP prolongado
e 5% de atividade do FVII, achados que não
estavam totalmente consistentes com seu
leve histórico de sangramento. Portanto, nós
repetimos o teste de atividade do FVII com
tromboplastina humana recombinante e obtivemos uma atividade de 31%.
Em consulta
com o cirurgião ortopédico da paciente, que
estimou necessidades sanguíneas intraoperativas de aproximadamente 4–6 unidades devido a antecipação da duração e complexidade da cirurgia, nós recomendamos transfusão
com 5 unidades de plasma fresco congelado
durante a operação, equivalente a aproximadamente 20% do volume de plasma da paciente. FVIIa recombinante estava disponível se
grave hemorragia se desenvolvesse. A paciente recebeu 2 unidades de hemácias intraoperativamente, e o cirurgião descreveu hemos-
Na presença de tromboplastina de coelho,
tase normal. Após operação, a equipe de ciru-
usado em alguns reagentes comerciais de TP,
gia suspeitou da formação de um profundo
algumas mutações F7 mostram apenas insig-
hematoma devido a uma persistente anemia a
nificante atividade do FVII mas podem mostrar
despeito da transfusão de 5 unidades adicio-
aproximadamente 30% de atividade na pre-
nais de hemácias durante 6 dias. Entretanto, a
sença de fator tissular humano (4). A primeira
hemoglobina da paciente se estabilizou, o
variante a mostrar diferentes atividades de
dreno do ferimento cessou, ela não recebeu
FVII dependendo da fonte do fator tissular foi
componentes sanguíneos adicionais, e ela te-
chamada FVII Padua(5). Essa variante é devida
ve alta 12 dias após cirurgia. Em uma visita da
a substituição da glutamina pela arginina na
paciente 1 mês mais tarde, a incisão da paci-
posição 304 (R304Q), que prejudica a forma-
ente estava cicatrizada sem evidência de san-
ção do complexo FT-F VIIa (6), resultando em
gramento e seu nível de atividade física estava
fenótipos variando de sangramento assinto-
melhorando.
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PONTOS PARA SEREM LEMBRADOS

Policitemia, heparina, e anticoagulantes inibidores diretos da trombina, assim como
atrasos nos testes, são importantes variáveis pré analíticas que podem causar prolongados resultados de TTPa e TP.

Uma paciente com TTPa dentro dos intervalos de rerferência e resultados prolongados de TP pode ter uma deficiência congênita de FVII a mesmo com históricos negativos de sangramento familiares e pessoais.

Algumas mutações do gene F7 fazem com que resultados da atividade FVII sejam
muito mais baixos quando o teste é realizado com tromboplastinas não humanas.
Essa situação pode levar a inapropriadas decisões de tratamento com relação a re-

posição de FVII.
Quando a reposição de FVII é necessária em pacientes deficientes, as opções incluem
plasma fresco congelado, concentrados de complexos de protrombina, e FVIIa recombinante.
Resumo e recomendações
Na ausência de um grave histórico de san-
da deficiência de FVII (8)(9) (Fig. 2 ). FVII po-
gramento, a maioria das pacientes deficientes
de ser temporariamente suplementado por
de FVII correm o risco de complicações he-
infusão de plasma fresco congelado, concen-
morrágicas apenas após grande cirugia ou
trados de complexos de protrombina conten-
trauma(8). Cada caso requer tratamento indi-
do fatores X, IX, VII, e II derivados do plasma,
vidual por causa da pobre correlação entre
e
mutações F7, atividade FVII, e fenótipo (7). O
de plasma fresco congelado pode produzir
histórico de sangramento da paciente, situa-
sobrecarga de volume em pacientes suscetí-
ção clínica corrente, e um teste de atividade
veis, e complicações trombóticas são um risco
do FVII realizado com tromboplastina humana
potencial com concentrados de complexos de
recombinante deve guiar o tratamento inicial
protrombina e terapia NovoSeven®.
FVIIa recombinante (NovoSeven®). Infusão
Figura 2.
Algoritmo para tratar a deficiência de FVII.
*Histórico de leve sangramento inclui pequena epistaxe, menorragia, sangramento gastrointestinal,
sangramento do tecido mole e das juntas devido a trauma, e/ou sangramento durante ou após cirurgia. Grave sangramento inclui sangramento gastrointestinal ou da mucosa que ameaça a vida,
sangrias espontâneas das juntas e do tecido mole, e/ou sistema nervoso central e sangramento ocular.
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Factor VII deficiency – deficiência de fator VII
Acquired – adquirida
Congenital – congênita
Bleeding History – histórico de sangramento
Asymptomatic – assintomático
Mild – leve
Severe – grave
FVII activity with recombinant human thromboplastin – atividade do FVII com tromboplastina
humana recombinante
Or mild bleeding history – ou leve histórico de
sangramento
Agradecimentos
Subvenção/Apoio Financeiro: Nada a declarar.
Demonstrações Financeiras: Nada a declarar.
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Severe bleeding history – histórico de grave
sangramento
Minor surgey and trauma: no prophylaxis – pequena cirurgia e trauma: nenhuma profilaxia
Major surgery and trauma: individualize based
on site and severity of bleeding – cirurgia grande e trauma: individualizar baseado no local e
gravidade do sangramento
Prophylaxis before most invasive procedures.
Use rFVIIa as second line – profilaxia antes de
procedimentos mais invasivos. Usar rFVIIa como
segunda linha.
Prophylactic rFVIIa – rFVIIa profilático.
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Referências
1. Kamal AH, Tefferi A, Pruthi RK. How to interpret and pursue an abnormal prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and bleeding time in adults. Mayo Clin Proc 2007;82:864873.
2. Mullighan CG, Rischbieth A, Duncan EM, Lloyd JV. Acquired isolated factor VII deficiency associated with severe bleeding and successful treatment with recombinant FVIIa (NovoSeven). Blood
Coag Fibrinol 2004;15:347-351.
3. Giansily-Blaizot M, Schved J-F. Potential predictors of bleeding risk in inherited factor VII deficiency: clinical, biological and molecular criteria. Thromb Haemostasis 2005;94:901-906.
4. McVey JH, Boswell EM, Mumford AD, Kemball-Cook G, Tuddenham GD. Factor VII deficiency and
the FVII mutation. Human Mutation 2001;17:3-17.
5. Girolami A, Fabris F, Dal Bo Zanon R, Ghiotto G, Burul A. Factor VII Padua: a congenital coagulation disorder due to an abnormal factor VII with a peculiar activation pattern. J Lab Clin Med
1978;91:387-395.
6. O’Brien DP, Gale KM, Anderson JS, McVey JH, Miller GJ, Meade TW, Tuddenham EGD. Purification and characterization of factor VII 304-Gln: a variant molecule with reduced activity isolated
from a clinically unaffected male. Blood 1991;78(1):132-140.
7. Mariani G, Konkle BA, Ingerslev J. Congenital factor VII deficiency: therapy with recombinant activated factor VII—a critical appraisal. Haemophilia 2006;12:19-27.
8. Gopalan PK, Clohisy JC, Cashen AF, Eby CS. Use of recombinant factor VIIa for hip surgery in a
patient with factor-VII deficiency: a case report. J Bone Joint Surg Am 2007;89A(2):389-391.
9. Bolton-Maggs PHB, Perry DJ, Chalmers EA, Parapia LA, Wilde JT, Williams MD, et al. The rare coagulation disorders-review with guidelines for management from the United Kingdom Haemophila Center Doctors’ Organization. Haemophilia 2004;10:593-628.
Comentário
Sandra C. Hollensead
Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Louisville Hospital, Louisville, Kentucky.
Envie correspondência para a autora para: Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Louisville
Hospital, Louisville, Kentucky, 40292. e-mail [email protected].
A compreensão da formação da trombina in
leram o processo, levando a uma "explosão
vivo tem sido grandemente aumentada pelo
de trombina."
desenvolvimento de um modelo de coagula-
que deficiências de fatores VIII e IX levam a
ção baseado em células. Nesse modelo, toda
sangramento clínico problemático, ao passo
coagulação é iniciada pela combinação do fator tissular e fator de coagulação VII (FVIIa)
que, deficiências de fatores VII ou XI não levam.
ativado. A fonte do fator tissular pode ser extravascular ou intravascular. Uma vez que a
trombina inicial esteja formada, fatores
de
coagulação VIII e IX ativados fortemente ace-
Esse mecanismo explica por-
O modelo de coagulação baseado em células
fornece uma boa teoria subjacente apoiando o
uso terapêutico do FVIIa recombinante. O uso
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desse produto é frequentemente guiado por
com hemorragia intracerebral relacionada à
protocolos e medição de níveis de atividade
warfarina requer.
do FVII. Desse modo o relato do caso de Hood
e Eby é oportuno, porque requisições para
medição da atividde do FVII estão aumentando com o crescente uso do FVIIa recombinante. O caso relatado enfatiza o uso dos reagentes de tempo de protrombina tromboplastina
humana recombinantes na obtençao da melhor medição da atividade do FVII. O algoritmo
reflete a necessidade de adaptar infusões de
FVIIa recombinante à condição do paciente.
Pacientes com deficiência congênita do FVII e
nenhum histórico de sangramento não precisarão da quantidade de fator que um paciente
Boa teoria médica e conhecimento levam a um
bom diagnóstico e tratamento médico. Entendimento aumentado da coagulação permite o
desenvolvimento de terapias direcionadas a
específicos defeitos da coagulação revelados
no laboratório. Embora os profissionais de
laboratório ainda precisem dominar os modelos intrínsicos e extrínsicos de coagulação
como um meio para interpretar testes laboratoriais, o entendimento ganho a partir do novo modelo de coagulação baseado em células
é de fato uma mudança bem-vinda.
Agradecimentos
Subvenção/Apoio Financeiro: Nada a declarar.
Demonstrações Financeiras: Nada a declarar.
Comentário
Elizabeth M. Van Cott
Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.
Envie correspondência para a autora para: Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA
02114.
Esse caso fornece informação útil sobre a ava-
estão presentes, o estudo de mistura nem
liação laboratorial de um tempo de protrom-
sempre corrige completamente o intervalo de
bina prolongado (TP). A grande maioria dos TP
referência. Estudos de mistura são realizados
prolongados é devido a causas adquiridas em
mais confiavelmente
vez de hereditárias, mas o diagnóstico de de-
única deficiência de fator está presente. A ra-
ficiências hereditárias quando elas estão pre-
zão para a incompleta correção é presumivel-
sentes é importante para o apropriado trata-
mente porque, na mistura resultante, fatores
mento da paciente. Causas adquiridas comuns
múltiplos estão presentes em quantidades na
de prolongamentos do TP incluem terapia com
extremidade inferior do intervalo de referên-
warfarina, deficiência de vitamina K, síntese
cia, uma situação que pode levar a um pro-
hepática diminuída dos fatores de coagulção,
longamento do TP embora nenhum dos fato-
e coagulação intravascular disseminada.
res esteja deficiente (1).
Em
cada um desses cenários para TP prolongados adquiridos, fatores múltiplos são tipicamente deficientes. Embora estudos de mistura
sejam úteis na avaliação de um TP prolongado, quando deficiências de fatores múltiplos
quando apenas uma
É também importante se manter em mente a
falta de utilidade da heparinase na avaliação
de um TP prolongado.
Heparinase é útil na
avaliação de um tempo de tromboplastina
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parcial ativado prolongado (TTPa), porque se o
mento do TP. Entretanto, em minha experiên-
TTPa
normal após tratar a amostra
cia, heparinase não é útil para avaliar TPs pro-
com heparinase, então o prolongamento do
longados, porque mesmo quando é sabido
TTPa pode ser atribuído à heparina. Desse
que o prolongamento do TP é devido a hepa-
modo, é tentador se usar heparinase para de-
rina, a heparinase é incapaz de corrigir o TP
terminar se heparina também é a causa do TP
para valores de intervalos de referência, pos-
prolongado. Como notado por Hood e Eby,
sivelmente por causa do aumento no inibidor
altas quantidades de heparina podem eliminar
do fator tissular da via que ocorre com terapia
a capacidade de neutralização da heparina dos
de heparina (2).
estiver
reagentes TP, resultando em um prolonga-
Agradecimentos
Subvenção/Apoio Financeiro: Nada a declarar.
Demonstrações Financeiras: Nada a declarar.
Referências
1. Burns ER, Goldberg SN, Wenz B. Paradoxic effect of multiple mild coagulation factor deficiencies on the prothrombin time and activated partial thromboplastin time. Am J Clin Pathol
1993;100:94-98.
2. Lindahl AK, Abildgaard U, Staalesen R. The anticoagulant effect in heparinized blood and
plasma resulting from interactions with extrinsic pathway inhibitor. Thromb Res
1991;64(2):155-168.
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of
the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2008; 54:4 765-768, by permission of AACC.
Original copyright © 2007 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article,
please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou
do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2008; 54:4 765-768, por permissão da AACC. Cópia original ©
2007 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à
fonte de publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”