Tratamento da diabetes tipo 2

Obesidade
Síndrome Metabólica
Tratamento da Diabetes tipo 2
Zulmira Jorge
Serviço Endocrinologia Diabetes e Metabolismo. H. Santa Maria
NEDO - Núcleo Endocrinologia Diabetes e Obesidade
Centro de Endocrinologia e Alimentação. H. Cuf Infante Santo
Diabetes Mellitus
Diagnóstico
• Glicemia P jejum ≥ 126 mg/dL
• Glicemia P ao acaso ≥ 200 mg/dL e sintomas; determinar
glicemia jejum p/ confirmar diagnóstico
• Glicemia P 2h após ingestão 75g glicose oral ≥ 200 mg/dL
• HbA1c ≥ 6,5%
Estádios de risco aumentado para Diabetes
PTGO c/ 75g
glucose oral
Glicemia P
jejum (mg/dL)
Glicemia P ás
2h (mg/dL)
Anomalia glicemia
jejum (AGJ)
≥ 100 < 126
< 140
Tolerância diminuída
á glicose (TDG)
< 126
≥ 140 < 200
Normal
< 100
< 140
HbA1c
5,7 – 6,4%
Complicações crónicas da diabetes
aquando do diagnóstico
Macrovasculares:
ECG anormal :
Retinopatia:
21%
Nefropatia:
3%
18%
Enfarte do miocárdio:
1%
AVC ou AIT:
1%
Claudicação
intermitente:
3%
Ausência de pulsação nos
pés:
Polineuropatia:
11%
13%
Alterações cutâneas
isquémicas dos pés:
6%
Disfunção eréctil:
20%
50% dos novos doentes com diabetes tipo 2
já têm uma ou mais complicações aquando do diagnóstico
(UKPDS) United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Research 1990; 13:1-11.
Prevalência da Diabetes em Portugal 2009 - Conclusões
A Prevalência da diabetes verificada para a população portuguesa foi de 11,7%.
Existem diferenças significativas entre os homens, 14,2% e as mulheres, 9,5%.
Em números totais o Estudo aponta para a existência de 905.035 portugueses entre
os 20 e os 79 anos com diabetes, dos quais 395.134 (43,6% dos diabéticos) não
sabiam que eram portadores desta doença crónica.
Com Pré diabetes foi encontrada uma percentagem de 23,2% entre os 20 e 79
anos, o que corresponde a 1.782.663 pessoas com Pré diabetes.
34,9% da população portuguesa, entre os 20 e os 79 anos (2.687.698
portugueses), sofrem de diabetes ou de Pré diabetes.
PREVADIAB 2009
Risco Cardiometabólico Global
Factores de Risco Clássicos
Novos Factores de Risco
Síndrome metabólica
↑ C-LDL
↑ PA
↓C-HDL
↑Tabagismo
↑Insulina
↑Glu
↑TNFα IL-6
Obesidade
Abdominal
↑PAI-1
DM2
↑TG
DOENÇA CARDIOVASCULAR ATEROSCLERÓTICA
Papel sugerido da adiposidade intraabdominal e dos AGL na resistência à
insulina
 Resistência
à insulina
Adiposidade
intrahepática
abdominal
Circulação
portal
 Produção
de glucose
hepática
 AGL
Lipólise
 C-VLDL
rico em TG
PTEC,
lipólise
Circulação
sistémica
AGL: ácidos gordos livres
PTEC: proteína de transferência
de éster do colesterol
Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005
 C-LDL
pequeno
e denso
C-HDL
baixo
 Utilização da glucose
 Resistência à insulina
A adiposidade intra-abdominal altera a
função das células-β pancreáticas
 AGL
Circulação esplâncnica e
sistémica
Adiposidade
intra-abdominal
Estimulação
a curto-prazo
da secreção
de insulina
AGL: Ácidos gordos livres
Haber et al 2003; Zraika et al 2002
Lesão a longo-prazo
das células-β
Diminuição da
secreção de insulina
A adiposidade intra-abdominal promove a
resistência à insulina e o risco CV aumentado
 Secreção de substâncias
 Fluxo de AGL no fígado
metabolicamente activas
(hipótese portal)
(adipocinas)
 Adiposidade
Intra-abdominal  PAI-1
 Supressão da
lipólise pela insulina
 AGL
 Resistência à insulina
 Dislipidémia
Pró-aterogénico
Heilbronn et al 2004; Coppack 2001;
Skurk & Hauner 2004
 Adiponectina
 IL-6
 TNFα
Resultado real:
 Resistência à insulina
 Inflamação
Deposição de glucose mediada pela insulina
(mg/kg de massa corporal/min.)
Adiposidade intra-abdominal e
resistência à insulina
15
p<0,005
10
5
0
0
2
4
Volume do tecido adiposo intra-abdominal (L)
Banerji et al 1999
6
Adiposidade intra-abdominal e
metabolismo da glucose
Glucose
mmol/L
9
1
1,2
1
1,2 1,2
1,2
1
800
1
1
1
1
3
0
pmol/L
1
Área
12
1,2
1200
1,2
Área
1
15
6
Insulina
1,2
1,2
1,2
400
1,2
1,2
0
0
60
120
Tempo (min,)
Não-obesos
180
Obesos com reduzida AIA
0
60
120
Tempo (min.)
180
Obesos com grande AIA
AIA: adiposidade intra-abdominal
Significativamente diferente dos não obesos1, obesos com níveis reduzidos de adiposidade
intra-abdominal2
Pouliot et al 1992
A obesidade abdominal aumenta o risco de
desenvolver diabetes tipo 2
24
Risco relativo
20
16
12
8
4
0
<71
71–75.9
76–81
81.1–86
86.1–91 91.1–96.3
Perímetro da cintura (cm)
Carey et al 1997
>96.3
Tratamento da síndrome
metabólica
•
Uma terapêutica adequada e agressiva é essencial para reduzir o
risco cardiovascular
•
As medidas relativas ao estilo de vida devem constituir a primeira
acção
•
A farmacoterapia deverá ter efeitos benéficos na
•
–
Intolerância à glucose / diabetes
–
Obesidade
–
Hipertensão
–
Dislipidémia
O ideal será que o tratamento tenha em consideração todos os
componentes da síndrome e não apenas os componentes
individuais
International Diabetes Federation, 1st International Congress on
“Prediabetes” and Metabolic Syndrome (2005)
DM Tipo 2 - Fisiopatologia
SECREÇÃO
DEFICIENTE
DE INSULINA
Pâncreas
Hiperglicemia
Fígado
Produção hepática
de glicose aumentada
Diminuição da captação de
glicose
RESISTÊNCIA À INSULINA
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988
Tecido adiposo e muscular
Obesidade e falência célula β
pancreática
Pâncreas
Massa células β pancreáticas depende:
- mitose células β
- tamanho células β
- neogenese células β a partir de células
epiteliais dos ductos pancreáticos
- apoptose células β
Obesidade e falência célula β
pancreática
Células β pancreáticas
Células β pancreáticas
Apoptose / replicação e neogenese
AGL
TNF α
IL -6
Leptina
História Natural da Diabetes Tipo 2
350
Glicose
(mg/dl)
Tiazolidinedionas
Metformina
Nutrição
& Exercício
Insulina
Secretagogo
Glicemia Pós- Prandial
300
250
Glicemia de Jejum
200
150
100
50
250
Resistência Insulínica
200
Função 150
Relativa 100
50
0
Pre Diabetes (IFG, IGT)
Síndrome Metabólica
-10
Kendall DM, Bergenstal RM
© 2003
International Diabetes Center,
Minneapolis, MN All rights reserved.
-5
Nível de Insulina
Diagnóstico Clínico
0
Início da
DM
5
10
Anos
15
20
25
30
Estratégia de monitorização e objectivos do tratamento
de doentes com diabetes mellitus
As associações profissionais nacionais e internacionais recomendam
que a HbA1c, a glicémia em jejum e a glicémia pós-prandial sejam consideradas os
objectivos primários do tratamento e, nessa qualidade, façam parte de qualquer
estratégia de monitorização.
HbA1c (%)
Normal: 4-6%
Jejum/pré-prandial
(mg/dL [mM])
Pós-prandial (2-horas)
ADA*
ACE
IDF
WHO
<7.0
≤6.5
<6.5
—
90-130 [5.0-7.2]
<110 [<6.1]
<100 [<5.6]
110 [<6.1]
<180 [5.0-7.2]
<140 [<7.8]
<135 [<7.5]
140 [<7.8]
*A ADA recomenda uma HbA1c tão perto do normal quanto possível (<6.0%) sem hipoglicémia significativa.
(ADA) American Diabetes Association. Diabetes 2006; 29(Suppl 1):S4-S42. (IDF) International Diabetes Federation.
Global Guideline, Chapter 6, Glucose Control levels 2005. http://www.idf.org/home/. (ACE) American College of Endocrinology.
Endocrine Practice 2002; 8(Suppl 1):5-11. (ESC) European Society of Cardiology. Ryden L et al. Eur Heart J 2007; 28:88-136.
Locais de Acção dos Fármacos Orais no Tratamento da
Diabetes tipo 2
Retardam a absorção
de hidratos carbono
Reduzem a produção
excessiva de glicose no
fígado
Acarbose
Glitazonas
Metformina
Sulfoniluréias
Reduz
Hiperglicemia
Glitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
Estimulam a secreção
alterada de insulina
Nateglinida
Metformina
Reduzem a resistência
periférica à insulina
Diabetes tipo 2
Terapêutica Oral
Insulina
Secretagogos
Sulfonilureias
- glibenclamida
- gliclazida
- glimepirida
Glinidas
- nateglinida
Insulina
Sensibilizadores
Biguanidas
- metformina
Outros fármacos
Inibidores alfaglucosidase
- acarbose
Glitazonas
- rosiglitazona
- pioglitazona
Inibidor DPP-IV
- sitagliptina
- vidagliptina
Diabetes tipo 2 - Terapêutica Oral
Fármaco
Nome comercial
Dose
máx/dia
Glibenclamida 2,5 mg, 5 mg
Semi-Daonil, Daonil
15 mg
Glimepirida 1, 2, 3 e 4 mg
Glimial, Gludon, Amaryl
6 mg
Gliclazida 80 mg/30 mg
Diamicron/Diamicron LM
320 mg/120 mg
Nateglinida 60 mg, 120 mg
Starlix
360 mg
Metformina 500, 700, 850, 1000 mg
Glucophage, Stagid, Risidon
3000 mg
Rosiglitizona 4, 8 mg
Avandia
8 mg
Pioglitazona 15, 30, 45 mg
Actos, Glustin
45 mg
Acarbose 50, 100mg
Glucobay
300 mg
Sitaglipina/Vildagliptina 100 mg/50
mg
Januvia, Xelevia/Galvus,
Xiliarx
100 mg
Diabetes tipo 2 - Terapêutica Oral
Fármaco
Nome comercial
Metformina + Glibenclamida 500+2,5 mg
Glucovance
Metformina + Pioglitazona 850+15 mg
Competact, Glubrava
Metformina + Rosiglitazona 500+1 mg, 500+2 mg
1000+2 mg, 1000+4 mg
Avandamet
Metformina + Sitagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg
Janumet, Velmetia, Efficib
Metformina +Vildagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg
Eucreas, Icandra
Nome
Comercial
Início de
acção
Efeito
Máximo
Duração de
Acção
Classificação
Humalog
Novorapid
0 - 15 min.
30 - 70 min
2-5h
Rápida
Humalog Mix25
Novomix30
Humalog Mix50
0 - 15 min.
30 - 70 min.
15 h
Mix de Análogo
60 min
6 – 20h
>24 h
Análogo Lento
Análogo Lento
Lantus
Gama Insulinas-Lilly
Levemir
0,8 – 2h
3 – 4h
12h – 0,2 U/Kg
17h – 0,3 U/Kg
20h – 0,4 U/Kg
Humulin Regular
Actrapid
Insuman Rapid
30 min.
1-3h
5-7h
1h
2-8h
18 - 20 h
Intermédia (Basal)
30 min.
2-8h
18 - 20 h
Intermédia (Mistura)
Humulin NPH
Insulatard
Insuman Basal
Humulin M3
Mixtard 30
Insuman combi25
Rápida
Metformina
↓ Produção
hepática de
glicose
↑ Captação
periférica de
glicose
Metformina
• Redução até 2% HbA1c
• Redução ponderal (1-2,5kg)
• Redução insulinemia ± 26%
• Aumento da fibrinólise (↓ PAI-1)
• Metabolismo lipídico
– Diminui TG 10-20%
– Aumenta HDL 10%
– Diminui LDL 5-10%
Metformina
Efeitos secundários

GI (20%)- diarreia, vómitos, flatulência, anorexia
(Iniciar em baixas doses, após as refeições)

Acidose láctica (1/100.000)

Contra-indicações - Insuficiência renal (creat.
Plasmática ≥ 1,5 mg/dl) , hepática, respiratória, ICC,
infecção grave, história de acidose láctica
Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002
Metformina
Evidências
• UKPDS
- Diminuiu mortalidade relacionada com DM2 42%
- Diminuiu mortalidade total em 36%
- Melhoria HbA1c e glicemia jejum
- Menos hipoglicemias
- Redução significativa eventos macro e microvasculares
• DPP- Knowler WC. N Engl J Med.2002;346:393-403
3234 doentes com TDG durante 2,8 anos
Redução 31% do risco de progressão para DM2
Tiazolidinedionas ou Glitazonas
•
Grupo de ADO insulinosensibilizadores
•
Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR γ
•
Os PPAR γ são receptores nucleares que regulam a
expressão de vários genes envolvidos no metabolismo.
Controlam:
- a diferenciação dos adipócitos
- a acumulação de lípidos
- a sensibilidade à insulina
Tiazolidinedionas ou Glitazonas
 Maior sensibilidade à insulina e captação glicose no
tecido adiposo
 Maturação dos adipócitos
- ↑ adiponectina proporcionando melhor sensibilidade
insulina no fígado (efeito anti-esteatósico, antiaterogénico, anti-inflamatório)
- ↓ libertação AGL reduzindo resistência insulina músculo
e fígado; ↓ lipotoxicidade células β pancreáticas
- acumulação TG no tecido adiposo e aumento de peso
Tiazolidinedionas ou Glitazonas
• Aumento da sensibilidade a insulina no músculo, tecido
adiposo e fígado
• Reduz glicemia jejum (45 mg/dL)
• Reduz HbA1c (0,5-1,4%)
• Diminui insulinemia 20-30%
• Aumentam HDL (Pioglit. > Rosiglit.)
• Diminuem TG (Pioglit.)
• Reduz hiperplasia da íntima das coronárias
• Reduz a microalbuminúria
• Preserva a função das células β
Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002
Possíveis efeitos benéficos das
Tiazolidinedionas nas células β
Tiazolidinedionas ou Glitazonas
• Efeitos secundários
Aumento ponderal (3-4kg)
Edema e retenção hídrica (ICC grau III/IV)
Vigilância da função hepática
• Contra-indicações
Aumento das transaminases
ICC, doença isquémica miocárdio
Retinopatia diabética com edema macular
Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA
2002
Tiazolidinedionas ou Glitazonas
Potenciais Efeitos Colaterais
Efeito Colateral
Frequência Relativa
Ganho de peso
+++
Aumento das LDL
++
Retenção de líquidos
+
Interacções medicamentosas
+
Hepatotoxicidade
Hipertrofia cardíaca
Indução de pólipos cólicos
+
?
?
Efeitos das Tiazolidinedionas e da Metformina nos
vários factores risco cardiovasculares da
Síndrome Metabólica
Inibidores da α- Glucosidase
Acarbose
• Atrasa a digestão do HC complexos e dissacaridos
• Redução da absorção de glicose
• Diminuição da glicemia pós-prandial
• ReduçãoHbA1c 0,5-0,8%
• Reduz insulinoresistência em doentes com TDG
• Flatulência e meteorismo
Matthaei, S. et al. Endocr Rev 2000;21:585-618
STOP-NIDDM. Chiasson JL. Lancet.2002; 359:2072-2077
1429 doentes com TDG durante 39 meses
Redução 25% do risco para DM2 (36% nos novos critérios)
Fármacos para o tratamento da Diabetes
Mellitus na Síndrome Metabólica
Redução da
Glicemia de
Jejum
(mg/dl)
Redução
da
HbA1c
(%)
Efeito
sobre
o peso
corporal
Medicamento
Mecânismo de
Acção
Metformina
Aumento da
sensibilidade à
insulina
60 - 70
1,5 - 2,0
Diminuição
Acarbose
Atraso da absorção
de HC
20 - 30
0,7 - 1,0
Sem efeito
Tiazolidinedionas
Aumento da
sensibilidade à
insulina
35 - 40
1,0 - 1,2
Aumento
Combinações Terapêuticas
• Sinergismo dos diferentes mecanismos de acção
• Maximizar a eficácia (50% da dose corresponde a
80% da capacidade de redução da glicemia)
• Minimizar os efeitos secundários
Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular deseases.
ESC/EASD Guidelines 2007
Tratamento Cirúrgico da Obesidade
Impacto Global da Cirurgia Bariátrica no
tratamento da Obesidade e nas
comorbilidades
Diminuição 61%
excesso peso
corporal
Diabetes Mellitus tipo 2
 Diminuição HbA1c
-1,16 a -3,03%
 76,8% Remissão completa da Diabetes Mellitus tipo 2
Ismena Mockus S. et al in Diabetes Mellitus tipo 2- Abordagem no consultório, 2009
Caso Clínico
Mulher 48 anos
• Obesidade
- início idade adulta
- ↑ progressivo peso, agravamento há 8 meses
- várias tentativas emagrecimento s/ sucesso
- ↓ 10 kg c/ abdominoplastia há 10 anos
- sem compulsão alimentar
- peso máximo o actual (92,4 kg; IMC 36 kg/m2)
- distribuição andróide (PC 113 cm)
- sedentária
Caso Clínico
• Diabetes tipo 2
- início há ± 18 anos
- insulinotratada há ± 3 anos
NPH 40u ao jantar eHumalog® 12u+12u+12u
metformina 1000mg 2x/d
- retinopatia backgound
• HTA
- captopril 100 mg/d e indapamina 1cp/d
• Dislipidemia mista
- simvastatina 20mg/d
Evolução Clínica
Ago 05
Peso (kg)
92,4
PC (cm)
113
IMC (kg/m2)
36
Nov 05
80,8
31,6
Fev 06
Jun 06
76,2
72
102
98
29,8
28,1
MMagra (44-48 kg)
51,8
45,8
MMagra (72-78 %)
56,1
60,1
MGorda (13-17kg)
40,6
30,4
MGorda (22-28 %)
43,9
39,9
TA (mmHg)
Marcha (min/dia)
140/85
137/61
120/80
130/80
20
20
45
40
Evolução Analítica
Agos 05
Nov 05
Fev 06
Jun 06
13,6
12,3
11,7
12,3
Ferrritina (15-150 ng/mL)
-
51
18
8
Vit B12 (197-866 pg/mL)
632
453,9
436
360,2
Ác fólico (3,1-17,5 ng/mL)
7,8
6,78
4,87
13,57
Albumina (3,96-6,30 g/dL)
4,5
4,4
4,06
4,40
Glicemia (55-115 mg/dL)
228
87
86
88
Hg A1c (4,0-6,0 %)
6,9
-
5,4
5,5
Colesterol Total (mg/dL)
170
162
155
169
HDL/LDL colesterol
41/75
44/91
43/95
42/98
Trigliceridos (mg/dL)
272
134
90
101
Hemoglob (12,3-15,3 g/dL)
Evolução Farmacológica
Agos 05
Nov 05
Fev 06
Jun 06
40
20
22
20
12+12+12
Rara/
Rara/
Rara/
Metformina (mg/d)
2000
2000
2000
2000
Captopril (mg/d)
100
50
50
-
Indapamida (cp/d)
1
-
-
-
Simvastatina (mg/d)
20
-
-
-
Aspirina® (mg/d)
100
100
100
100
Centrum® (cp/d)
-
1
-
-
Folifer® (cp/d)
-
-
1
-
Ferro-Gradumet®
-
-
-
inícia
NPH (unidades/d)
Humalog® (unidades/d)
9 meses após BG
8 kg/m2 IMC
20 kg
15 cm PC
Insulina
É uma doente com Excesso de Peso e
Diabética, com Síndroma Metabólica
Diabetes Mellitus
Novos Fármacos -Incretinas
Agonista do Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
- EXANATIDE Inibidores da dipeptidil–peptidase IV (DPP-IV)
- SITAGLIPTINA; VIDAGLIPTINA -
GLP-1 and GIP Are
the Two Major Incretins
•
•
•
GLP-1
Secreted by L-cells in the
distal gut (ileum and colon)
Stimulates glucosedependent insulin release
Suppresses hepatic glucose
output by inhibiting glucagon
secretion in
a glucose-dependent manner
•
•
•
GIP
Secreted by K-cells in the
proximal gut (duodenum)
Stimulates glucosedependent insulin release
Enhances beta-cell
proliferation and survival
in islet cell lines
GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide
Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol
2002;174:233–246.
Incretins Regulate Glucose
Homeostasis Through Effects on
Islet Cell Function
Ingestion
of food
Glucose dependent
 Insulin
from beta cells
(GLP-1 and GIP)
GI tract
Release of
incretin gut
hormones
Pancreas
Beta cells
Alpha cells
Insulin
increases
peripheral
glucose
uptake
Blood
glucose control
Active
GLP-1 and GIP
 Glucagon
from alpha cells
(GLP-1)
Glucose dependent
Increased insulin
and decreased
glucagon
reduce
hepatic
glucose output
Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
Inibidores da DDP-IV
Sitagliptina - Via oral
• Redução da glicemia pp
• Reduz a Hba1c 1,05% em 12 sem
• Redução ponderal
• Não causa hipoglicemias
• Associação com outros ADO
Restauram célula β ??
Twelve-week Efficacy and tolerability Of Sitagliptin, a
Dipeptidyl peptidase-iv (Dpp-4) inhibitor, in JapaneSE
patients with T2DM. ADA2006
In Vitro and In Vivo DPP-4 Inhibition
Increases Levels of Biologically Active
Incretins GLP-1 and GIP
Meal
Dipeptil-peptidase-4 inhibitor
DPP-4
enzyme
Intestinal
GIP and GLP-1
release
GIP (1–42)
GLP-1 (7–36)
Rapid degradation
(minutes)
GIP (3–42)
GLP-1 (9–36)
GIP and GLP-1
actions
Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
Análogo da GLP-1
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Análogos: EXENDINA 4 ( EXENATIDE )
Meia vida: 5 minutos. Clearance: 12-13min
Administração subcutânea 2x/dia
Em associação com sulfonilureia e/ou metformina
Redução da glicemia pp
Reduz a Hba1c 0,5-1,0%

Reduz peso (2-3 kg em 6 meses)
Não causa hipoglicemias

Efeitos secundários: GI (30-45%) náuseas, vómitos, diarréia

Tratamento dá diabets o Idoso. Posgraduate Med
2006