Diabetes e doença periodontal

2014-2015
Diretrizes SBD
Diabetes e doença periodontal
INTRODUÇÃO
Doenças periodontais (DP) compreendem um grupo de condições crônicas
inflamatórias induzidas por microorganismos que levam a inflamação
gengival, destruição tecidual periodontal e perda óssea alveolar (B).48 Grupos
específicos de anaeróbios gram-negativos no biofilme dental são reconhecidos como seus principais agentes etiológicos. Entretanto, estima-se que a
maior parte do dano tecidual observado seja causado de maneira indireta
pela resposta do hospedeiro frente à
infecção e não pela agressão direta do
agente infeccioso (B).36
Diabetes mellitus (DM) é o termo
utilizado para descrever um grupo de
desordens metabólicas associadas à
intolerância à glicose e ao metabolismo inadequado de carboidratos. É caracterizado pela deficiência de secreção da insulina e/ou sua incapacidade
de exercer adequadamente seus efeitos. Alterações nos metabolismos lipídico e proteico são também frequentemente observados. Em termos
globais, calcula-se em 285 milhões o
número de indivíduos afetados. De
modo semelhante ao diabetes, gengivites e periodontites também afetam
grande parte da população mundial,
com estimativas de que aproximadamente 80% sofram de periodontite
moderada ou gengivite, enquanto 8%
a 10% apresentem seu tipo severo (B).38
No Brasil, a ausência de levantamentos
compreensivos bem conduzidos dificulta a determinação da prevalência e
da severidade destas lesões. A significativa diminuição na frequência de
gengivite de 40% para 20%, observada
nos últimos 20 anos na população sueca, não resultou na correspondente
queda de prevalência da periodontite
severa. Esse fato demonstra que higiene oral adequada pode não ser suficiente para prevenir esta doença (B).34
Maiores prevalência e severidade
de doenças periodontais em pacientes
diabéticos quando comparados a controles não diabéticos tem sido relatada.
Esses achados parecem correlacionar-se
ao grau de controle metabólico, assim
como ao tempo de duração do diabetes
e a presença de complicações médicas a
ele associadas (B).41 Dessa maneira, DPs
aumentariam a severidade do diabetes
e comprometeriam o controle metabólico de modo similar a outros estados
infecciosos sistêmicos (A).17 Esse feed­
back parece funcionar de maneira silenciosa, como evidenciado por estudos
recentes que demonstraram maiores
necessidades de tratamento periodontal entre esses indivíduos (B)42 e o agravamento de ambas condições.
Diabetes e manifestações
orais
Evidências indicam que complicações
clássicas relacionadas com o diabetes,
como nefropatias, retinopatias, doença
cardiovascular e neuropatias, podem
iniciar-se antes de estabelecido o seu
diagnóstico (D).35 Na boca, o sinal clínico
do diabetes não diagnosticado ou mal
controlado pode incluir queilose, fissuras, ressecamento de mucosas, diminuição do fluxo salivar, dificuldades de cicatrização e alterações na microbiota.
Enquanto alguns autores demonstram índices aumentados de cáries em
diabéticos, outros verificaram incidências similares ou ainda menores nestes
pacientes quando comparados a controles não diabéticos (B).54 Em indiví­
duos com níveis de glicose sanguínea
mal controlados ou não controlados,
tanto a saliva como o fluido gengival
podem conter quantidades aumentadas de açúcares, o que em parte poderia alterar a microbiota do biofilme
dental, influenciando o desenvolvimento de cáries e, possivelmente, doenças periodontais (A).26 Por outro lado,
a ingestão limitada de carboidratos,
comum nesse grupo de pacientes, proporciona uma dieta menos cariogênica, o que diminuiria o risco de surgimento dessas lesões (D).6
A xerostomia observada com frequência, responsável em parte pela
síndrome da ardência bucal e pelo aumento parotídico, mostrou-se também
relacionada com o grau de controle glicêmico. Sua correção pelo uso de substitutos salivares tem sido uma estratégia vantajosa no auxílio ao controle da
315
Diretrizes SBD 2014-2015
placa e da genigivite (A).31 Neuropatias,
assim como medicamentos utilizados
no controle do diabetes, podem colaborar nas alterações de secreção salivar, embora alguns estudos não tenham encontrado diferenças no fluxo
nem nos constituintes salivares entre
os grupos avaliados (C).27
Dados sobre a incidência de candidíase oral entre diabéticos ainda são inconclusivos. Uma avaliação envolvendo
405 pacientes DM1 encontrou 15,1% de
candidíase no grupo teste, comparados
a 3% no grupo controle não diabético
(C).16 A análise multivariada demonstrou
estar a presença de candidíase oral também relacionada ao grau de controle
glicêmico nestes indivíduos.
Fisiopatologia da interrelação diabetes mellitus
e doença periodontal
Muitos dos mecanismos pelos quais o
diabetes mellitus influencia o periodonto têm uma fisiopatologia similar às
clássicas complicações micro e macrovasculares observadas com frequência
nesses pacientes. Estados de hiperglicemia mantida resultam em alterações
no metabolismo lipídico, assim como
na glicosilação não enzimática de proteínas colágenas, glicídios e ácidos
nucleicos. Essa condição altera as pro­
priedades da membrana celular, mo­
dificando as relações célula-célula e
célula-matriz. O agravamento deste
qua­dro pode levar a formação de ateromas e microtrombos, espessamento da
parede vascular com consequente estreitamento da sua luz e alterações na
permeabilidade endotelial (D).13
Os produtos finais da glicosilação
tardia (AGEs) em diabéticos acumulamse em órgãos como retinas, glo­mérulos,
regiões endoneurais e paredes vascula­
res. Altos níveis de AGEs demonstram
ter impacto significativo na função mi-
316
crovascular, além de induzir o aumento
de marcadores de disfunção endotelial
e inflamatórios (A).32 Embora ocorra
tanto em diabéticos como em não diabéticos, a presença de AGEs está significativamente aumentada em estados
hiperglicêmicos duradouros. Nessas
condições, receptores de membrana
(RAGE) têm sido identificados na superfície de células endoteliais, neurônios,
células de músculo liso e monócitos/
macrófagos (D).46
Para alguns autores, a hipergli­
cemia eleva a expressão de RAGEs, aumentando assim a formação de com­
plexos AGE-RAGE. Em monócitos/
ma­­
crófagos, essa ligação induz aumento no estresse oxidativo, sinali­
zando uma mudança no fenótipo dessas
células, que passam a aumentar a produ­
ção e a libe­ração de citocinas pró-inflamatórias. A síntese e a secreção aumentada dessas citocinas e mediadores
contribuem para exacerbação de outros processos crônico-inflamatórios
observados em diabéticos. Por também ocorrer no periodonto, a formação de AGEs e sua ação deletéria sobre
outros órgãos pode estar refletida nestes tecidos. Um aumento de 50% na
produção de RNAm para RAGEs foi
identificado em tecidos gengivais de
diabéticos tipo 2, comparados a controle não diabético (D).20
Deficiências na adesão, quimiotaxia e fagocitose neutrofílica têm sido
observadas em diabéticos, o que facilitaria a persistência e o crescimento de
periodontos patógenos, contribuindo
significativamente para a destruição
tecidual local. Por outro lado, embora
neutrófilos estejam, com frequência,
hipofuncionais em diabéticos, acredita-se que monócitos/macrófagos hiper-responsivos sejam responsáveis
por grande parte da degradação periodontal observada (D).41 Traços dessa
hiper-resposta têm sido observados
com frequência no fluido gengival (FG),
um transudato seroso que reflete a atividade inflamatória local. Nesses casos,
o FG caracteriza-se por uma alta concentração de mediadores pró-inflamatórios, citocinas, quimiocinas e metaloproteinases da matriz (PgE2, IL-1, IL-6,
TNF-α, IL-8, MMP-1, MMP-2 e MMP-8),
tendo sido relacionado por alguns autores à qualidade do controle glicêmico de diabéticos (C).11
O LPS bacteriano é tido como um
dos fatores de virulência mais importante na destruição periodontal mediada pelo hospedeiro. Tem sido demonstrado que sua ligação a receptores
celulares específicos (toll-like receptors)
estimula a secreção de uma ampla variedade de citocinas da imunidade inata, além de fatores de crescimento,
contribuindo para a destruição teci­
dual local (B).15 A prostaglandina E2, por
exemplo, considerada um potente estimulador da reabsorção óssea alveolar,
está significativamente aumentada no
fluido gengival de pacientes diabéticos
com infecções periodontais, quando
comparados a controles saudáveis. Esses níveis correlacionam-se também de
modo positivo com a severidade e a
agressividade da doença (C).37
Diabetes como fator
de risco para a doença
periodontal
Evidências têm demonstrado ser o
diabetes um fator de risco para periodontites e gengivites (B).38 Um levantamento realizado em 1990, abrangendo 2.273 índios Pima, encontrou
2,6 vezes mais doença periodontal
entre portadores de diabetes do que
entre os não diabéticos, sugerindo
que esta doença deveria ser considerada uma complicação não específica
do DM2 (A).33
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O grau de controle glicêmico parece ser uma variável bastante importante, estando o seu mau controle relacionado a uma prevalência maior e
severidade da inflamação gengival e
destruição tecidual. Um estudo longitudinal de curta duração, realizado em
1993, envolvendo diabéticos tipo 2
com idade entre 35 e 56 anos, encontrou mais inflamação e sangramento
gengival nos indivíduos com pobre
controle glicêmico (C).44 Em 1998, novamente utilizando uma população
de índios Pima, um acompanhamento
prospectivo demonstrou associação
entre o controle glicêmico inade­
quado do diabetes mellitus tipo 2 e o
risco aumentado significativo de perda óssea alveolar progressiva, quando
comparado a um grupo com bom controle glicêmico (A).51 Outros trabalhos
transversais e de casos controles alcançaram resultados semelhantes (B).5
Ainda em acordo com estes achados,
levantamentos epidemiológicos de
larga escala encontraram um risco aumentado de três vezes para perda de
inserção periodontal e destruição óssea alveolar entre diabéticos, quando
comparados a não diabéticos (A).45
Esses dados foram posteriormente
confirmados por meio de meta-aná­
lises envolvendo diferentes populações de diabéticos.38 Em 2008, um
consenso do VI workshop europeu de
periodontia elaborou uma revisão sistemática a fim de atualizar as evidências relacionando doenças perio­
dontais a doenças sistêmicas. As
evidências suportam o conceito de
que pacientes diabéticos mal controlados acabam por ter um aumento da
severidade da doença periodontal
(B).22 Salvi, Carollo-Bittel e Lang (2008)
(A) obtiveram os mesmos resultados
em um estudo semelhante no mesmo
ano. Estas evidências acabam por suportar o conceito da periodontite
como sendo mais uma complicação
crônica do diabetes mellitus. Um
extenso levantamento longitudinal
(Third National Health and Nutrition
Examination Survey, NHANES III) evidenciou o grau de controle glicêmico
como a variável mais importante na
determinação do risco para doenças
periodontais em diabéticos. Adultos
com mau controle glicêmico tiveram
2,9 vezes mais periodontites que não
diabéticos. Por outro lado, diabéticos
com bom controle não apresentaram
aumento significativo no risco, quando comparados a não diabéticos (A).55
Parte das características clínicas
observadas nas periodontites pode ser
explicada por fatores genéticos (A).28
Estudos moleculares e epidemiológicos da microbiota oral sugerem que,
embora fatores microbianos sejam necessários para a doença, eles, por si só,
não são suficientes para predizer a presença ou a severidade da periodontite.
Elementos relativos à suscetibilidade
do hospedeiro, como resposta imune e
doenças sistêmicas preexistentes, além
de fatores ambientais não microbianos, como, por exemplo, o fumo, têm
se mostrado importantes para a manifestação da doença (A).10
Modelos multivariados de periodontite que incorporam fatores microbianos apresentam coeficiente de
correlação entre 0,3 e 0,4 para presença ou ausência de bactérias, reconhecidas como patógenos periodontais em potencial. Esses resultados
sugerem que menos de 20% da variabilidade na expressão desta doença
pode ser explicada pelos níveis de
patógenos específicos. Evidências da
influência genética nas periodontites
vêm de estudos realizados em gêmeos (A) e, mais recentemente, na identificação de certos polimorfismos
que se correlacionam com fenótipos
de resposta imune.
Diretrizes SBD
É frequente observar em pacientes diabéticos uma tendência maior a
hiperplasias gengivais, pólipos, formação de abscessos, perda dentária e
periodontite. Dessa maneira, o conjunto de informações a respeito das
consequências do diabetes mellitus
mal controlado nos sugere que os tecidos orais podem ser afetados de
modo similar ao que acontece em outros sistemas do corpo. Estudos demonstraram que pacientes diabéticos
com infecção periodontal possuem
pior controle glicêmico do que diabéticos sem doença periodontal (A).51
Em função da alta prevalência
de doenças cardiovasculares em indivíduos diabéticos e por elas responderem por mais da metade das
mortes observadas entre eles, além
de estudos recentes correlacionarem de maneira significativa doença periodontal e risco aumentado
para infarto agudo do miocárdio
(A), 4 um estudo longitudinal envolvendo mais de 600 pacientes com
DM2 foi realizado para avaliar o
efeito da doença periodontal sobre
a mortalidade por causas múltiplas
nesses indivíduos. Entre aqueles
com periodontite severa, as taxas
de morte por doenças isquêmicas
do coração foram 2,3 vezes maiores
do que as taxas em indivíduos sem
periodontites, após ajustes para outros fatores de risco conhecidos. As
taxas de morte por nefropatias diabéticas foram 8,5 vezes maiores em
indivíduos com periodontite severa
e as taxas gerais de mortalidade por
doenças cardiorrenais foram 3,5 vezes maiores em indivíduos com periodontite severa do que naqueles
sem periodontites, sugerindo que a
presença da doença periodontal
pressupõe um risco para mortalidade cardiovascular e renal em pes­
soas com diabetes (A). 43
317
Diretrizes SBD 2014-2015
Segundo dados da American Dental Association (ADA, 1982),2 a prevalência de periodontite em indivíduos diabéticos chega a atingir 39% entre os
maiores de 19 anos. Em outro estudo,
um risco relativo de dois a três foi encontrado para essa relação. Segundo
esses autores, há ainda uma severidade maior da periodontite entre diabéticos de longa duração e mau controle
glicêmico (B).40 Entretanto, trabalhos
conduzidos por Ervast et al. (B)12 não
encontraram diferenças significativas
na inflamação gengival entre diabéticos e não diabéticos. Porém, quando
os grupos analisados foram estratificados de acordo com o nível de controle glicêmico, um significante aumento na inflamação gengival foi
observado nos pacientes com glicemia mal controlada.
Em geral, o número de sítios inflamados decrescia na medida em que o
controle glicêmico melhorava, su­
gerindo haver uma relação direta entre essas variáveis. Outros trabalhos
também encontraram relação positiva entre níveis inflamatórios gengivais e o grau de controle glicêmico
(B),7 evidenciando que os níveis glicêmicos podem ter um importante papel na resposta gengival à placa bacteriana nestes indivíduos. Por este
prisma, as doenças periodontais aparecem de modo similar às complicações clássicas do diabetes, onde o
mau controle glicêmico está associado de maneira clara ao desenvolvimento de complicações.
Obesidade e doença
periodontal
Em função de sua natureza inflamatória, pode-se esperar que a doença
periodontal altere o controle glicêmico de modo análogo à obesidade,
também de igual natureza. Décadas
atrás, um estudo em ratos observou
318
que a obesidade contribuía para a severidade da doença periodontal (D).14
Recentemente, uma relação entre
doença periodontal e obesidade tem
sido sugerida. Em um estudo envolvendo adultos japoneses (A),39 os autores verificaram que o aumento do
índice de massa corporal (IMC) estava associado ao aumento do risco
para periodon­tite.
Outro grupo de pesquisa, analisando dados do terceiro levantamento nacional de saúde e nutrição dos
Estados Unidos, encontrou uma associação significativa entre medidas de
gordura corporal e doença periodontal em adultos jovens (A).1 Utilizando
a mesma base de dados (A),56 avaliou a
relação entre diferentes medidas de
adiposidade e doença periodontal, encontrando correlação entre IMC, taxa
cintura-quadril e diversos parâmetros
periodontais, incluindo perda de inserção média, profundidade média de
bolsa, índice gengival e índice de cálculo (A).17 Recentemente, Haffajee e
Socransky (2009) (A) avaliaram 695 pacientes com o objetivo de relacionar o
risco aumentado do desenvolvimento
e progressão de doença periodontal
em pacientes obesos e acima do peso.
Nesse mesmo ano, Khader et al. (2009)
(A) desenvolveram um estudo randomizado controlado com 340 pacientes
com resultados semelhantes. Os dados
sugerem um aumento significativo no
risco de desenvolvimento de periodontite nesses pacientes.
Evidências recentes a respeito de
tecidos adiposos servirem como reservatórios de citoquinas pró-inflamatórias justificam a hipótese de que o aumento na gordura corporal ativaria a
resposta inflamatória do hospedeiro,
favorecendo, dentre outras, a doença
periodontal (B).41 Entretanto, por serem
todos esses estudos transversais, podendo estar limitados por fatores de
confundimento residuais, estudos lon-
gitudinais, com medidas mais precisas
de adiposidade, proverão melhores informações a respeito da relação entre
doença periodontal e obesidade.
Tratamento periodontal
e controle do diabetes
mellitus
Pesquisas intervencionistas sugerem
um potencial benefício metabólico obtido a partir do tratamento periodontal
aditivo, envolvendo consultas de raspagem e alisamento radicular associadas à administração sistêmica de doxiciclina (A).17 Um estudo envolvendo
pacientes com DM2 bem controlados,
com sinais de gengivite e periodontite
incipiente, avaliou a raspagem radicular sem o uso adjunto de antibióticos.
Um grupo-controle diabético, com níveis similares de doença periodontal,
não recebeu tratamento. Após a terapia, o grupo teste apresentou 50% de
redução na prevalência de sangramento gengival e uma redução na HbA1c
de 7,3% para 6,5%. No grupo-controle,
no qual não houve tratamento periodontal, não foram encontradas mudanças no sangramento gengival e nenhuma melhora nos níveis de HbA1c pode
ser observada (A).23 Darré et al.(2008)
(A) elaboraram uma metanálise de estudos clínicos controlados intervencionistas envolvendo 976 indivíduos com
o objetivo de investigar o efeito da terapia periodontal no controle glicêmico de pacientes diabéticos. Os resultados sugeriram diminuição significativa
nos índices de HbA1c após o tratamento periodontal. Em 2009, um estudo
conduzido no Japão com 141 adultos
não diabéticos, avaliou a relação entre
os índices periodontais e os níveis de
HbA1c. Idade, sexo, IMC, tabagismo e
frequência de exercícios físicos foram
ajustados como covariantes. Os dados
indicaram uma relação significativa entre deterioração periodontal e eleva-
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dos níveis de hemoglobina glicada
(B).19 Esses resultados sugerem que
modificações nos níveis da inflamação
gengival após o tratamento periodontal podem impactar positivamente sobre o controle glicêmico.
Uma revisão sistemática Cochrane,
reunindo artigos até março de 2010,
abordou a relação terapia periodontal
e controle glicêmico. A revisão resultou
em uma metanálise contendo três estudos controlados e randomizados de
pacientes DM1 e DM2 que foram submetidos a terapia periodontal mecâ­
nica e instrução de higiene oral. Os
resultados evidenciaram a melhora do
controle metabólico no grupo-teste,
com redução estatisticamente significante de HbA1c. Para os autores, a melhora da saúde periodontal por si só já é
importante, porém estudos com maiores grupos populacionais e cuidadosamente conduzidos devem ainda ser
realizados para aumentar a força dessa
associação (A).47 Um outro estudo clínico randomizado e controlado sobre o
efeito da terapia mecânica periodontal
realizado na Austrália e após essa revisão encontrou achados semelhantes
mas o tempo de acompanhamento foi
de apenas três (A).30
Muitos mecanismos podem explicar o impacto da infecção periodontal
sobre o controle glicêmico, como já
discutido anteriormente. A inflamação sistêmica possui um importante
papel sobre a sensibilidade insulínica
e a dinâmica da glicose. Evidências sugerem que doenças periodontais podem induzir ou perpetuar um estado
inflamatório crônico sistêmico, como
evidente por meio de dosagens séricas elevadas de proteína C reativa, IL-6
e fibrinogênio em muitos indivíduos
com periodontites (B).8
Inflamação, de maneira geral, induz resistência insulínica e tal resistência frequentemente é acompanhada
por infecções sistêmicas. De modo si-
milar, a infecção periodontal poderia
aumentar o estado inflamatório sistêmico, exacerbando a resistência insulínica. O TNF-α, produzido em abundância, tanto em adipócitos como em sítios
de periodontites, aumenta a resistência insulínica, prevenindo a autofosforilação do receptor tirosina quinase
(TK) (D).14 A interleucina-6 (IL-6) é um
importante estimulador da produção
de TNF-α. Não por acaso, níveis elevados de IL-6 têm sido também observados tanto no soro de indivíduos obesos
como em pacientes periodontais. Por
essa razão, a existência de uma relação entre infecções orais severas, incluindo periodontite crônica generalizada (PCG), e o aumento da resistência
à insulina tem sido estudada.
No ensaio clínico randomizado e
controlado realizado por Sun WL et al.
2011 50(A), envolvendo pacientes DM2
pobre ou moderadamente controlados com HbA1c entre 7,5% e 9,5%,
observou-se que após tratamento periodontal houve a melhora do controle glicêmico; de parâmetros do perfil
lipídico; da resistência a insulina (HOMA-IR); a redução de citocinas inflamatórias séricas (CRP, TNF- α, IL-6); e o aumento de adiponectina sérica. De
modo semelhante, Koromantzos PA et
al. 2012 (A)24 também observaram melhora significativa no controle glicêmico de pacientes DM2 portadores de
periodontite avançada ou moderada
sub­metidos a tratamento periodontal.
Entretanto, nenhuma diferença estatística nos valores de hsCRP, d-8-iso,
MMP‑2, e MMP‑9 pode ser verificada.
Para alguns autores, o sucesso da
terapia periodontal pode estar limitado pela presença do diabetes mal controlado ou não diagnosticado. Assim, a
existência de abscessos recorrentes,
gengivites hiperplásicas idiopáticas,
rápida destruição do osso alveolar e cicatrização alterada após cirurgias orais
devem servir de alerta. Estudos condu-
Diretrizes SBD
zidos por Stewart (B)49 avaliaram o efeito do tratamento periodontal em 36
pacientes portadores de DM2. Os resultados sugeriram que a terapia periodontal está associada a uma melhora
no controle glicêmico do DM2.
A mesma relação foi observada
por Taylor (B)51 após revisão compreensiva da literatura mundial. Entretanto, as evidências que suportam a associação entre a periodontite severa e
um aumento do risco para um mau
controle glicêmico vêm de apenas
dois estudos prospectivos, sendo ainda necessárias pesquisas futuras bem
con­duzidas e rigorosas. Com relação à
distribuição das doenças periodontais
entre diabéticos, 37 de 41 estudos
transversais e sete longitudinais indicaram evidências significativas de
maior prevalência, severidade, extensão e progressão nesta população.
Conclusões
O diabetes mellitus aumenta a suscetibilidade e a severidade da doença periodontal, por prejudicar a função
imunecelular, diminuir a síntese e renovação de colágeno e induzir à reabsorção óssea alveolar. A relação entre
estas duas doenças parece ser ainda
mais íntima, uma vez que a infecção
periodontal é capaz de ativar uma resposta inflamatória sistêmica, como evidenciado pelos altos níveis séricos de
proteína C reativa e fibrinogênio nesses pacientes.
Esse estado pode dificultar o controle da glicemia em diabéticos. Apesar da vasta gama de evidências oriunda de estudos de caso e coortes
transversais, ainda são necessários ensaios clínicos controlados e randomizados, assim como acompanhamentos
longitudinais bem desenhados a fim
de esclarecer o papel do tratamento
periodontal ante o controle glicêmico
do diabetes mellitus.
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Diretrizes SBD 2014-2015
QUADRO 1 Recomendações e conclusões finais
Grau de
recomendação
Recomendação ou conclusão
Diabetes pode ser considerado fator de risco para gengivites e periodontites
B
Pacientes diabéticos com um controle glicêmico inadequado apresentam um risco aumentado para perda óssea
alveolar progressiva e maior severidade da doença periodontal
B
Diabéticos com infecção periodontal têm pior controle glicêmico do que diabéticos sem doença periodontal
A
Taxas de mortalidade por doenças isquêmicas do coração e nefropatias diabéticas são maiores em indivíduos
diabéticos com periodontite severa do que naqueles sem periodontite
A
Doenças periodontais parecem induzir ou perpetuar um estado inflamatório crônico sistêmico como
evidenciado por níveis séricos elevados de proteína C reativa, IL-6 e fibrinogênio em indivíduos com
periodontites
A
(A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de
casos – estudos não controlados; (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, ba­sea­da em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais.
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