Perguntas chave no - Sociedade Portuguesa Oncologia

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FÁTIMA CARDOSO
COORDINADORA:
Perguntas chave no CANCRO DA MAMA
Perguntas chave no
CANCRO
DA MAMA
CO O RD ENA D O RA :
FÁTIMA CARDOSO
PERMANYER PORTUGAL
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Perguntas chave no
CANCRO
DA MAMA
COORDENADORA:
C OORDENADOR:
F ÁT I M A C A R D O S O
PERMANYER PORTUGAL
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Suporte válido
Comunicado ao Departament de Salut (Gran Vía) de la Generalitat de Catalunya: n.º
Autores
Ana Catarina Pinto
Oncologista Médica
Unidade de Mama
Centro Clínico Champalimaud
Lisboa
Saudade André
Patologista
Responsável do Laboratório de Citologia &Serviço
de Anatomia Patológica
Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, EPE
Lisboa
Elizabeth Charlotte Moser
Radioterapeuta
Unidade de Mama
e Departamento de Radioterapia
Lisboa
Helena Gervásio
Oncologista Médica
Directora de Serviço de Oncologia Médica
Instituto Português Oncologia Francisco Gentil EPE
Coimbra
Arlindo Rebelo Ferreira
Helena Pereira
Berta Sousa
Joana M. Ribeiro
Catarina Pulido
José Carlos Marques
Cristina Silva Loewenthal
José Luis Passos Coelho
Radioterapêuta
Departamento de Radioterapia,
Instituto Português Oncologia Francisco Gentil, EPE
Porto
Oncologista Médico
Serviço de Oncologia Médica
Hospital de Santa Maria – CHLN
Lisboa
Oncologista Médica
Unidade de Mama
Lisboa
Oncologista Médica
Serviço de Oncologia Médica
Lisboa
Especialista em Medicina Nuclear
Departamento de Medicina Nuclear
Hospital da Luz
Lisboa
David Pinto
Cirurgião de Mama
Unidade de Mama
Lisboa
Oncologista Médica
Unidade de Mama
Lisboa
Radiologista
Serviço de Radiologia
Lisboa
Oncologista Médico
Director Serviço de Oncologia Médica
Hospital da Luz e Hospital Beatriz Ângelo
Lisboa
Luís Costa
100 perguntas chave no Cancro da Mama
Oncologista Médico
Director Serviço de Oncologia Médica
Lisboa
III
Autores
Luzia Travado
Pedro Gouveia
Maria João Cardoso
Sofia Braga
Cirurgião de Mama
Unidade de Mama
Lisboa
Psicóloga Clínica
Directora Serviço de Psico-Oncologia
Lisboa
Cirugiã de Mama
Responsável Cirurgia de Mama
Unidade de Mama,
Lisboa
Noémia Afonso
Oncologista Médica
Responsável pelo Serviço de Oncologia
José de Mello Saúde
Lisboa
Oncologista Médica
Serviço de Oncologia Médica e Clínica de Mama
Porto
IV
Susana Pedro
Enfermeira Especialista em Oncologia
Enfermeira Chefe da Unidade de Mama
Lisboa
Índice
Prefácio
VII
F. Cardoso
Capítulo 1
Caracterização e classificação de subtipos de cancro da mama
1
S. André
Capítulo 2
Papel das técnicas de imagem ao longo do espetro do cancro da mama
7
C.S. Loewenthal e J.C. Marques
Capítulo 3
Tratamento cirúrgico do cancro da mama 15
D. Pinto, P. Gouveia e M.J. Cardoso
Capítulo 4
Impacto da radioterapia no tratamento do cancro da mama precoce
e metastático
21
E.C. Moser e H. Pereira
Capítulo 5
Tratamento sistémico do cancro da mama HER2 positivo
29
J.M. Ribeiro, A.C. Pinto e B. Sousa
Capítulo 6
Cancro da mama triplo negativo
35
S. Braga e J.L. Passos Coelho
Capítulo 7
Tratamento sistémico do cancro da mama luminal/HER2 negativo
43
N. Afonso
Capítulo 8
O osso como alvo no tratamento do cancro da mama
49
A.R. Ferreira, C. Pulido e L. Costa
Capítulo 9
Survivorship no cancro da mama precoce e avançado
57
H. Gervásio, A.C. Pinto e E.C. Moser
Capítulo 10
Papel crucial da psico-oncologia e da enfermagem oncológica
65
S. Pedro e L. Travado
V
Abreviaturas
3DRT
radioterapia 3D
4DRT
radioterapia 4D
5-FU
5-fluorouracilo
ARA
antagonistas dos recetores da angiotensina
ACOSOGAmerican College of Surgeons Oncology Group
ACS
American Cancer Society
ACSM American College of Sports Medicine
AJCC
American Joint Committe on Cancer
AMRO Agentes modificadores da remodelação óssea
APBI
irradiação parcial da mama
ARNm ARN mensageiro
ASCO American Society of Clinical Oncology
ASTRO American Society for Radiation Oncology
ATLAS Adjuvant Tamoxifen Long Against Shorter
ATP
trifosfato de adenosina
aTTom adjuvant Tamoxifen To offer more
AZ
ácido zoledrónico
BI-RADS Breast Imaging-Reporting and Data System
BP
bifosfonatos
BPN
péptido natriurético tipo B
B1
basal tipo 1
B2
basal tipo 2
CAP
College of American Pathologists
CBT
terapia cognitivo-comportamental
CK
citoqueratinas
CMTN carcinoma da mama triplo negativo
CTNeobcCollaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer
DBT
Digital Breast Tomossynthesis
DCIS
carcinoma ductal in situ
DMO
densidade mineral óssea
EBCTG Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group
EE
eventos esqueléticos
EGFR
recetor para o fator de crescimento epidérmico
EPIC
European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
ESMO European Society of Medical Oncology
EUA
Estados Unidos da América
EV
endovenoso
FDA
Food and Drug Administration
FEVE
fração de ejeção ventricular esquerda
FHS
Folicular Stimulating Hormone
FIRST
Fractional Flow Reserve and Intravascular Ultrasound
Relationship Study
FPPS
farnesil pirofosfato sintase
GnRH hormona libertadora de gonadotrofina
GPA
Graded prognostic Assessment
GS
gânglio sentinela
G1
grau 1
G2
grau 2
G3
grau 3
HIC
hipertensão intracraniana
HR
hazard-ratio
IA
inibidores da aromatase
IARC
International Breast Cancer Working Group
IBC
carcinoma inflamatório da mama
IECA
inibidores da enzima conversora da angiotensina
IGF-1
insulin-like growth factor-1
IGRT
radioterapia de imagem guiada
IHC4
imunocitoquímica de quatro biomarcadores
IHQ
imunohistoquímica
IK
índice de Karnowsky
IM
imunomodulador
IMRT
radioterapia de intensidade modulada
VI
IORT
LABC
LAR
LCIS
LMA
LOE
M
MBC
MBSTS
MDACC
MS
NF
NCI
NCCN
NCCS
NGS
NICE
NQF
NTX
NYHA
OAR
OMS
PARP
pCR
PET
PI3K
PFS
PS
QT
RA
RANKL
RE
RH
RL
RM
RNA
ROM
RP
RPg
RS
RT
SC
SG
SIB
SISH
SLD
SNC
SNP
SOFT
SOE
TC
TCH
T-DM1
TE
TEXT
TFG
TN
TTP
UICC
V-MAT
WBI
WBRT
radioterapia intraoperatória
carcinoma localmente avançado da mama
luminal recetor de androgénio
carcinoma lobular in situ
leucemias mieloides agudas
lesão ocupando espaço
mesenquimatoso
cancro metástico da mama
Malmo Breast Tomosynthesis Screening Trial
MD Anderson Cancer Center
mesenquimatoso com células estaminais
neutropenia febril
National Cancer Institute
National Comprehensive Cancer Network
National Coalition for Cancer Survivorship
Next Generation Sequencing
The National Institute for Health and Care Excellence
National Quality Forum
telopéptido N-terminal do colagénio tipo I
New York Heart Association
orgãos de risco
Organização Mundial de Saúde
poli adenina ribose polimerase
resposta patológica completa
tomografia por emissão de positrões
fosfatidilinositol 3-quinase
sobrevivência livre de progressão
performance status
quimioterapia
recetor de androgénio
recetor ativador do fator nuclear kappa
recetor de estrogénio
recetores hormonais
recidiva local
ressonância magnética
ácido ribonucleico
range of motion
recetores de progesterona
RH progesterona
recurrence score
radioterapia
subcutâneo
sobrevivência global
Boost integrado
técnica de hibridação in situ
sobrevivência livre de doença
sistema nervoso central
single nucleotide polymorphisms
Supression of Ovarian Functon Trial
sem outra especificação
tomografia computorizada
docetaxel-carboplatina-trastuzumab
trastuzumab entamsina
terapêutica endócrina
Tamoxifen and Exemestane trial
taxa de filtração glomerular
triplo negativo
tempo para progressão
Union for Internacional Cancer Control
volumetric modulated arc therapy
irradiação total da mama
irradiação cerebral total
Prefácio
O tratamento do cancro da mama está em constante evolução. Novos conhecimentos nas áreas da biologia
tumoral, biomarcardores, novos tratamentos, bem como qualidade de vida e survivorship são publicados anualmente.
A multidisciplinaridade e o trabalho em equipa têm um papel central e indispensável, sem os quais nenhum
doente com cancro da mama poderá ser adequadamente e eficazmente tratado.
As recomendações internacionais, baseadas na evidência existente, são outros dos pilares da oncologia atual,
devendo ser implementadas no tratamento diário dos doentes oncológicos com doença precoce e avançada.
Simultaneamente, os conhecimentos adquiridos através de ensaios clínicos realizados em populações de
doentes têm necessariamente de ser adaptados a cada doente individualmente, de acordo com vários fatores,
não só biológicos mas também físicos (por ex: comorbilidades, idade biológica, performace status), psicológicos,
socioeconómicos e, de grande importância, as suas preferências. Só assim atingiremos, num futuro próximo, a
grande ambição de proporcionar uma medicina verdadeiramente personalizada.
Nem sempre é fácil ao clínico manter-se atualizado, adquirindo e consolidando toda a nova informação.
Este livro pretende facilitar essa tarefa, resumindo de forma prática e objetiva, as principais questões que se
levantam durante a abordagem diagnóstica e terapêutica do cancro da mama.
Agradecemos a todos os autores terem aceitado este desafio, procurando responder de forma clara e instrutiva às perguntas colocadas, percorrendo todo o percurso de um doente com cancro da mama, desde a biologia
e diagnóstico, tratamento locorregional e sistémico da doença precoce e avançada, até aos papéis essenciais do
apoio psicológico e de enfermagem especializada.
Esperamos que este livro possa surpreender e agradar, tornado-se uma ferramenta útil e interessante de apoio
à prática clínica de todos os profissionais envolvidos no cuidado de doentes com cancro da mama.
Boa leitura!
Fátima Cardoso
Directora da Unidade de Mama
Lisboa, Portugal
VII
Capítulo 1
Caracterização e classificação
de subtipos de cancro da mama
S. André
EM QUE SE BASEIA A NOVA
CLASSIFICAÇÃO DE SUBTIPOS
DE CANCRO INVASIVO DA MAMA?
O que habitualmente é designado por cancro da
mama, refere-se a uma neoplasia epitelial maligna, o
cancro da mama, com capacidade de disseminação/
metastização, cuja incidência aumenta com a idade e
cujo prognóstico é melhor se detetado em estádios
iniciais. É o cancro mais comum em mulheres (23% de
todos os cancros na mulher), sendo que, em todo o
mundo, todos os anos, mais de 1,3 milhões de mulheres são diagnosticadas com cancro da mama1. O cancro
da mama masculino representa 1% de todos os cancros
da mama e 1% dos cancros no homem, sendo de
13.000 os casos estimados por ano, em todo o mundo1.
Devido à heterogeneidade clínica e morfológica do
cancro da mama, o conhecimento das características
moleculares implicadas na iniciação e na progressão
desta neoplasia é atualmente uma ferramenta indispensável para os avanços na terapêutica e consequente aumento da sobrevivência. Assim, a nova classificação de subtipos de cancro da mama é baseada em
características moleculares.
QUAIS SÃO OS PARÂMETROS
ANÁTOMO-PATOLÓGICOS CLÁSSICOS
DE CLASSIFICAÇÃO DOS CANCROS
DA MAMA?
O cancro da mama é tradicionalmente classificado
pelo exame anátomo-patológico segundo o estádio/sistema TMN (American Joint Committe on Cancer [AJCC]/
Union for Internacional Cancer Control [UICC])2, segundo o tipo histológico (classificação da Organização Mundial de Saúde [OMS])1 e segundo o grau histológico
(sistema de Elston & Ellis)1. A classificação molecular é,
atualmente, entendida não como substituta da classificação anátomo-patológica, mas como complementar.
O estadiamento do cancro da mama é efetuado
através do sistema TNM, que engloba a maior dimensão do tumor primário (T), a ausência ou presença de
metástases nos gânglios linfáticos regionais (N) e a
ausência ou presença de disseminação metastática à
distância (M)1.
O tipo histológico mais frequente é o carcinoma
invasivo sem outra especificação ou não de tipo especial (NOS – not otherwise specified), que compreende
entre 40 a 75% dos casos de cancro invasivo nas séries
publicadas (OMS 2012) (Fig. 1). Engloba um grupo de
neoplasias clínica e morfologicamente heterogéneo e
cujo prognóstico depende de múltiplas variáveis. O
segundo tipo histológico mais frequente em mulheres
é o carcinoma lobular invasivo (5-15%), cujo prognóstico global não varia muito do cancro invasivo sem
outra especificação. Existem tipos histológicos mais
raros que, pela baixa frequência carecem de estudos
randomizados, mas que se consideram como exemplos
de tipos histológicos de bom prognóstico como o carcinoma mucinoso puro, o carcinoma tubular, o carcinoma cribriforme invasivo e o carcinoma adenoide
cístico2. Não existem subtipos histológicos considerados unanimemente como fator independente de pior
prognóstico. Embora o subtipo micropapilar invasivo
esteja frequentemente associado à presença de invasões linfovasculares e de metástases ganglionares, o
padrão micropapilar não é considerado fator prognóstico independente de pior prognóstico1.
O grau histológico (sistema de Elston & Ellis) utiliza
uma contagem/score baseada na soma dos valores de
três características histológicas: formação de ductos
(valor 1: > 75% do tumor; valor 2: entre 10 e 75%;
valor 3: < 10%), pleomorfismo nuclear (valor 1: núcleos
pequenos, regulares, uniformes; valor 2: aumento moderado de tamanho e forma dos núcleos; valor 3: variação marcada do tamanho e forma dos núcleos) e
número de mitoses (p. ex. com diâmetro de 0,44): valor
1: entre 0 e 5; valor 2: entre 6 e 10 e valor 3: > 11).
1
S. André
Figura 1. Cancro invasivo da mama, sem outra
especificação.
Assim, os cancros invasivos classificam-se em grau 1
(G1) ou bem diferenciado (valor 3-5); grau 2 (G2) ou
moderadamente diferenciado (valor 6-7); grau 3 (G3)
ou pouco diferenciado (valor 8-9)2.
QUAL A UTILIDADE DA CLASSIFICAÇÃO
EM «SUBTIPOS INTRÍNSECOS»?
A classificação molecular do cancro da mama permitiu estabelecer subtipos que representam entidades
biológicas distintas baseadas no padrão de expressão
genómica (estudo do DNA). A análise de genes que
variam mais entre tumores do que entre repetidas amostras do mesmo tumor («genes intrínsecos») revelou a
existência de pelo menos cinco subtipos moleculares de
cancro da mama (luminal A, luminal B, «enriquecido em
HER2», de células basais e «idêntico a mama normal»).
Em 2009, foi publicado um teste prognóstico, que utilizava um conjunto de 50 genes (PAM50) e que permitiu
alguma uniformização relativamente a publicações anteriores e classificar os cancros invasivos da mama nos
«subtipos intrínsecos» luminal A, luminal B, «enriquecido em ERBB2» e «de células basais», com impacto
prognóstico e utilidade no planeamento terapêutico dos
cancros da mama precoces e com informação preditiva
relativamente à eficácia da quimioterapia (QT)2.
No consenso internacional de St. Gallen em 2015,
foi considerada para orientação terapêutica, a classificação em subgrupos de cancro da mama descrita no
quadro 13.
OS TESTES DE EXPRESSÃO GENÓMICA
TÊM VALOR PROGNÓSTICO E
PREDITIVO?
Existem também vários testes de expressão genómica/«assinaturas genómicas» disponíveis comercialmente
2
para previsão de resposta à terapêutica e avaliação do
prognóstico. Como «assinaturas de primeira geração»
mais utilizadas exemplificamos o Oncotype DX® e o
Mammaprint. O Oncotype DX® é reconhecido pela
American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pela
NCCN, avalia 21 genes (16 genes relacionados com o
cancro e 5 genes de referência) e fornece um resultado
entre 0 e 100 que correlaciona a probabilidade de
recidiva da doença em 10 anos - Recurrence Score®
(RS) e a probabilidade do benefício de adicionar QT à
terapêutica hormonal. Utiliza-se em cancros recetores
de estrogénio (RE) positivos e avalia-se em tecido fixado em formol e embebido em parafina. O resultado
refere-se à probabilidade de recidiva sem tratamento e
à probabilidade de resposta à QT (fator prognóstico e
preditivo), sendo ainda discutível a probabilidade de
resposta à QT por haver a hipótese desta relação depender apenas da proliferação tumoral e ser devida ao
fato dos tumores com maior proliferação tumoral responderem habitualmente melhor à QT. Assim, ao contrário das mulheres com RS alto, as mulheres com RS
baixo teriam menor risco de recidiva e menor benefício
da QT. Com base neste teste pode recomendar-se apenas terapêutica hormonal em RS baixos, evitando os
efeitos secundários e os custos económicos da QT. O
MammaPrint avalia 70 genes em tecido congelado e
em parafina, é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e validado por evidência de nível II. Para
ser elegível para este teste, o cancro deve ter as seguintes características: estádio I ou II, menos de 5 cm,
RE positivo ou RE negativo, pN0 ou pN1a (até três
gânglios). O resultado é dado como alto risco e baixo
risco, referindo-se à probabilidade de recidiva sem tratamento e à probabilidade de resposta à QT (fator
prognóstico e preditivo)4. As «assinaturas de primeira
geração» relacionam-se sobretudo com a proliferação
tumoral e com as recidivas precoces (< 5 anos). Recentemente, foram desenvolvidos novos testes designados
como «assinaturas de segunda geração», que incluiem
o EndoPredict®, o Breast Cancer Index® e o PAM50® e
têm a possibilidade de ser preditivas tanto de recidivas
precoces como de recidivas tardias (> 5 anos).
QUAIS SÃO OS FATORES PREDITIVOS
E PROGNÓSTICOS DO CANCRO DA
MAMA QUE PODEMOS AVALIAR POR
IMUNOHISTOQUÍMICA?
Existem inúmeros fatores avaliáveis por imunohistoquímica que são considerados na literatura com valor
preditivo e prognóstico. No entanto, apenas a expressão dos recetores de estrogénios (RE), dos recetores de
progesterona (RP), a sobre-expressão do oncogene
ERBB2/HER2 complementada pela pesquisa da amplificação e a expressão da proteína Ki-67 são avaliados
Quadro 1. Classificação do cancro da mama em subgrupos para orientação terapêutica
Grupos
Notas
Triplo negativo
RE, RP e ERBB2 negativo
RE e RP negativos & ERBB2 positivo
ASCO/CAP guidelines
RE e RP positivos & ERBB2 positivo
ASCO/CAP guidelines
RE e RP positivos & ERBB2 negativo –
doença luminal como um espetro
RE e/ou RP positivo ≥ 1%*
Recetores altos, proliferação baixa,
carga tumoral baixa (luminal A-like)
«Assinatura genómica» com «prognóstico favorável» se avaliável. RE/RP altos e
Ki-67 baixo†. Envolvimento ganglionar baixo ou ausente (N 0-3), T pequeno (T1 T2)
Intermédio
«Assinatura genómica» com «prognóstico intermédio» se avaliável. Incerteza do
grau de risco e da resposta à terapêutica endócrina e à QT
Recetores baixos, proliferação alta,
carga tumoral alta (luminal B-like)
«Assinatura genómica» com «prognóstico desfavorável» se avaliável. RE/RP
baixos e Ki-67 alto‡. Envolvimento ganglionar extenso, G3, maior dimensão (T3)
*Valores de RE entre 1 e 9% são considerados equívocos.
†Nem todas as «assinaturas genómicas» têm score intermédio.
‡Os valores de Ki-67 devem ser interpretadas segundo a média do laboratório de referência: por exemplo, se um laboratório tem uma média do valor de
Ki-67 em cancros RH positivos de 20%, valores de 30% ou acima devem ser considerados altos; valores de 10% ou menos devem ser considerados
baixos.
Adaptado das orientações de St. Gallen3.
por rotina aquando do diagnóstico histológico em todos os casos de cancros invasivos e são considerados
os principais fatores preditivos e prognósticos do cancro da mama2 (Fig. 2).
A avaliação imunohistoquímica dos RE e de RP é
feita por estimativa da percentagem de núcleos marcados. Uma percentagem de células neoplásicas positivas
para os RE e para os RP > 1% considera-se como indicadora de resposta à terapêutica hormonal, segundo as
orientações publicadas em 2010 pela ASCO e a College
of American Pathologists (CAP)5. No entanto, este ponto de vista foi contestado em relação aos RE num estudo publicado em 2013 em que se comparam os «subtipos intrínsecos» avaliados por imunohistoquímica e
avaliados por estudo genómico (subtipo molecular). Este
estudo conclui que os tumores com baixa percentagem
de células positivas têm características mais idênticas aos
tumores RE negativos do que aos tumores RE positivos,
dado que 88% destes tumores eram ERBB2/HER2 positivos ou de tipo basal e que apenas os tumores com
positividade ≥ 10% se classificavam como subtipo luminal A6. No entanto, as recomendações internacionais
consideram positivos os RE > 1%.
Um estudo comparativo entre a avaliação dos RE
por imunohistoquímica e pelo Oncotype DX® concluiu
que devido à maior sensibilidade da técnica de imunohistoquímica e as vantagens adicionais como a preservação da morfologia e menor custo e maior rapidez de
execução, a avaliação dos recetores hormonais por imunohistoquímica é preferível à avaliação por qRT-PCR7.
COMO SE AVALIA O ERBB2/HER2
NO CANCRO DA MAMA?
A avaliação da expressão do ERBB2/HER2 é efetuada segundo uma contagem definida pela intensidade
de marcação e tipo marcação (completa ou incompleta) da membrana citoplasmática. O resultado pode ser
negativo (ausência completa de marcação ou marcação
incompleta, fraca e ≤ 10% das células), 1+ (marcação
incompleta e fraca > 10% das células), 2+ (marcação
circunferencial incompleta e/ou fraca/moderada > 10%
das células ou marcação completa, circunferencial e
intensa ≤ 10% das células) e 3+ (marcação completa,
circunferencial e intensa > 10% das células). Os casos
avaliados como negativos e como 1+ são interpretados
como ausência de sobre-expressão desta proteína e os
casos com marcação 3+ como sobre-expressão inequívoca. Em todos os casos com marcação 2+ é efetuado
o estudo por técnica de hibridação in situ (SISH ou FISH
ou CISH). Na avaliação da amplificação do ERBB2/HER2
por SISH é calculada a razão do número de cópias do
gene em relação com o número de cópias do cromossoma 17 (contagem de 20 células adjacentes). De acordo com as recomendações da ASCO/CAP de 20138, a
razão entre o número de cópias do ERBB2/HER2 e o
número de cópias do cromossoma 17 deve ser ≥ 2, ou
se polissomia do cromossoma 17, a média do número de cópias do ERBB2/HER2 isoladamente tem de ser
≥ 6 para que a neoplasia seja considerada positiva
(amplificação do gene ERBB2/HER2). Considera-se o
3
S. André
RE
RP
ERBB2
Ki67
Figura 2. Cancro da mama recetores de estrogénios positivo em 100% das células neoplásicas,
recetores de progesterona negativo, ERBB2/HER2 positivo 3+ e Ki-67 positivo em 30% das células neoplásicas.
tumor como negativo se o ratio for < 2 ou a média do
número de sinais do ERBB2/HER2 for < 4. Um resultado equívoco define-se com uma razão < 2 com número médio de cópias de HER2 ≥ 4 e < 6.
A AVALIAÇÃO DO KI-67 POR
IMUNOHISTOQUÍMICA ESTÁ
PADRONIZADA?
A expressão da proteína Ki-67, avaliada pela percentagem de núcleos marcados por imunohistoquímica, destina-se a estimar a fração de células em proliferação. O Ki-67 está associado com vários parâmetros
histopatológicos, nomeadamente com o grau e, em
alguns estudos tem valor prognóstico independente.
No entanto, a falta de padronização, sobretudo no
método de leitura, faz com que a sua avaliação tenha
pouca reprodutibilidade interlaboratorial, o que limita
a sua aplicação quer em investigação quer na prática
clínica. Enquanto se aguarda o estabelecimento de
4
regras que permitam a uniformização de procedimentos é aconselhável seguir as recomendações do International Breast Cancer Working Group (IARC) para o
Ki-679. As guidelines de St. Gallen 20153 recomendam
o estabelecimento do cut-off segundo a média do laboratório de referência bem como a implementação de
programas de controlo de qualidade e a experiência do
patologista.
OMICS – QUAL O SIGNIFICADO?
O neologismo do sufixo «omics» integra áreas de
estudo da biologia como a genómica, a transcriptómica,
a epigenómica, a proteómica e a metabolómica. Estas
áreas dedicam-se, respetivamente, ao estudo do genoma (conjunto de genes comuns das células do tumor),
do transcriptoma (parte do genoma que se expressa
numa célula numa etapa específica do seu desenvolvimento), do epigenoma (conjunto de fatores com atividade reguladora do genoma), do proteoma (conjunto
de proteínas codificadas por um genoma que interatuam para dar a uma célula o seu carácter individual
num determinado momento) e do metaboloma (conjunto de metabólitos produzidos e/ou modificados em
uma célula e que correspondem aos produtos finais
dos processos celulares) e têm como objetivo caracterizar e quantificar moléculas/biomarcadores que se
traduzam em estruturas e funções. Biomarcador é uma
característica passível de avaliação objetiva como indicador de processos biológicos normais, patogénicos ou
de resposta terapêutica.
A genómica estuda a organização molecular do
ADN. Depois de completar o sequenciamento do genoma de organismos, a investigação está atualmente
focada na determinação das funções de genes. A
transcriptómica concentra-se na recolha de moléculas
de ARN transcritas a partir do genoma, nomeadamente o perfil de ARN mensageiro (ARNm) de expressão. Numa única célula humana, cerca de metade de
todos os genes podem ser expressos, e um total de
entre 25.000 e cerca de 30.000 genes são expressos
no corpo humano. Estimou-se que o número total de
transcritos destes genes em diferentes tipos de células
é 134.135. Enquanto alguns genes são expressos apenas como 0,3 cópias por célula, outros têm até 9.417
transcritos. Epigenómica significa o estudo dos elementos epigenéticos, ou seja, o estudo dos fatores que
influenciam a maneira como os genes se exprimem. A
proteómica utiliza tecnologia variada, como a espetrometria de massa, eficaz na separação e análise de
proteínas, se possível em larga escala, com o objetivo
de caracterizar o conjunto de proteínas codificadas por
um genoma expressas numa célula, tecido ou organismo, numa determinada situação e num determinado
tempo. A proteómica funcional tem como objetivo geral um catálogo de todos os genes e da sua função. A
metabolómica visa identificar e quantificar o conjunto
de metabólitos produzidos e/ou modificados numa célula, fluido biológico, tecido ou organismo, sendo estas
substâncias consideradas os produtos finais dos processos celulares. Pode ser usada para avaliar as mudanças
metabólicas que acompanham o crescimento tumoral,
redução de apoptose e aumento na proliferação. Adicionalmente, a caracterização da resposta do perfil metabólico do doente aos agentes quimioterápicos poderá no futuro conduzir a estratégias mais efetivas e
personalizadas para conter o crescimento do tumor.
Pela visão conjunta de todas estas áreas da biologia
avaliadas por diferentes metodologias que integram a
imunohistoquímica, a expressão de genes, a SISH e os
sequenciadores da nova geração, podemos construir
uma visão global que seja útil para a terapêutica das
neoplasias baseada no processo tumoral e não apenas
no tipo de tumor. A incorporação da tecnologia «omics» para o estudo das neoplasias, incluindo o cancro
da mama, tem modificado significativamente a abordagem biológica, tanto pela validação de biomarcadores diagnósticos e prognósticos já existentes, como
pelo facto de investigar de novos mecanismos, novos
biomarcadores e novos alvos terapêuticos10.
NOVAS TECNOLOGIAS – QUAL O PAPEL
DO DEEP GENE SEQUENCING?
A sequenciação é o processo de determinar a ordem de nucleotídeos de uma molécula de DNA ou
RNA, ou de aminoácidos de uma proteína. A sequenciação resulta numa representação linear simbólica
conhecida como sequência, a qual sucintamente resume a estrutura da molécula sequenciada. As novas
tecnologias de sequenciação, denominadas de tecnologias de sequenciação de nova geração (Next Generation Sequencing [NGS]), começaram a ser comercializadas em 2005, estão a evoluir rapidamente e estão
a revolucionar a compreensão das neoplasias, nomeadamente do cancro da mama. Enquanto um sequenciador de eletroforese processa, no máximo, 96 fragmentos de DNA de cada vez, os sequenciadores de
nova geração podem ler até bilhões de fragmentos ao
mesmo tempo. Com o uso dos sequenciadores de nova
geração como o deep gene sequencing, que fazem a
sequenciação da mesma região várias vezes, é possível
a caracterização da totalidade do genoma, do transcriptoma e do epigenoma. A sequenciação do transcriptoma, também conhecido como RNA-Seq, fornece tanto
a sequência como as frequências de moléculas de RNA
que estão presentes em qualquer momento num tipo
específico de célula, tecido ou órgão. Contar o número de mRNAs que são codificados por genes individuais
proporciona um indicador de codificação de proteínas.
A sequenciação repetida da mesma região (deep gene
sequencing), é necessária para identificar mutações
tumorais difíceis de identificar devido a fatores como
a contaminação por células normais e a heterogeneidade tumoral. Um tumor que contém 50% de tecido
normal exige o dobro «da profundidade da sequenciação» para detetar as mutações do tumor com a mesma
confiança que uma amostra de tumor 100% puro e
quantos mais clones presentes mais «profunda» é a
sequenciação necessária para representar cada tipo
clonal adequadamente ou para detetar os clones representativos de 1% do tumor original, pois estes têm
potencial para se tornarem o clone predominante nas
recidivas resistentes à terapêutica. Para acompanhar o
progresso da biologia molecular é fundamental o desenvolvimento de novas ferramentas de bioinformática e métodos estatísticos para a análise computorizada dos dados obtidos. A existência crescente de bases
de dados computorizados dá resposta ao aumento de
experiências levadas a cabo pela sequenciação.
5
S. André
QUAL A IMPORTÂNCIA DA
SEQUENCIAÇÃO NA EVOLUÇÃO DA
TERAPÊUTICA DO CANCRO DA MAMA?
O conhecimento cada vez mais profundo da genética tumoral obtido pela sequenciação de neoplasias é
um fator importante no desenvolvimento e implementação da terapêutica personalizada. O uso adequado
de terapêuticas seletivas depende do perfil mutacional
dos tumores, sendo crítica a determinação do perfil
genómico na compreensão da resposta e na avaliação
da sensibilidade e da resistência a essas terapêuticas e
assim monitorizar as opções terapêuticas nas recidivas.
No cancro da mama, a terapêutica alvo com o
trastuzumab nos tumores com sobre-expressão e/ou
amplificação do HER2 induz frequentemente resistência à terapêutica, cujos mecanismos não são completamente conhecidos. Por isso, os estudos que comparam o perfil mutacional das recidivas no decorrer da
terapêutica com o perfil mutacional do tumor original,
podem contribuir para esse conhecimento e consequente melhoria da orientação terapêutica.
Por estudos efetuados por meio da sequenciação
profunda do genoma, pode ser observada alteração
dos genes mutados mais comuns no cancro da mama
depois de apenas uma dose de QT pré-operatória. A
compreensão destes resultados poderá em breve fornecer aos médicos melhor capacidade de determinar
quem irá beneficiar com determinada terapêutica e
quem irá desenvolver resistência e assim personalizar
medicamentos em acordo com as respostas do tumor.
Usando a capacidade do deep gene sequencing,
podemos também obter dados importantes para a
compreensão da resposta a danos no ADN induzidos
por radiação ionizante, identificar alterações genéticas
somáticas de um tumor primário de mama e de um
respetivo gânglio linfático metastizado e comparar o
perfil genómico dos tumores primários e das recidivas11.
A aplicação prática das técnicas de sequenciação
é ainda limitada pois a grande maioria das alterações
6
encontradas não são passíveis de intervenção específica. Espera-se que, no futuro, a evolução do conhecimento da biologia do cancro de mama possa ter um
maior impacto clínico para benefício dos doentes.
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Capítulo 2
Papel das técnicas de imagem
ao longo do espetro
do cancro da mama
C.S. Loewenthal e J.C. Marques
QUAIS OS MÉTODOS DE IMAGEM
RECOMENDADOS PARA A
DETEÇÃO PRECOCE DO CANCRO
DA MAMA NA POPULAÇÃO EM GERAL
E EM GRUPOS DE ALTO RISCO?
A mamografia continua a ser a técnica de eleição
da deteção precoce do cancro da mama na população
em geral e a utilizada nos programas de rastreio de
base populacional. Na Europa, a maioria dos programas
de rastreio com mamografia são dirigidos aos grupos
etários dos 50 aos 70 anos, nos quais a incidência é
mais alta e a relação custo-benefício é superior. Estes
programas de rastreio demonstraram benefício na redução da mortalidade pela doença, superior a 20%,
superando potenciais inconvenientes, tais como o risco
de sobrediagnóstico. Estima-se que cada mulher submetida a rastreio terá 1% de hipótese de ter um sobrediagnóstico1.
A eficácia de qualquer programa de rastreio é
dependente da sua metodologia e de um rigoroso
programa de controlo de qualidade em todas as etapas. A qualidade de imagem e sua reprodutibilidade
são essenciais, sendo por isso que a maioria dos programas de rastreio transitou, ou está em processo de
transição, para mamografia totalmente digital, contribuindo para o aumento da taxa de deteção de
5/1.000 para 6/1.000.
Outros inconvenientes do rastreio populacional estão associados à taxa de chamada para aferição (recall
rate) que na Europa é, inferior a 5% e aos cancros
perdidos ou não identificados nos padrões mamários
mais densos. Estes inconvenientes podem ser minimizados com a introdução de novas tecnologias como a
tomossíntese (Digital Breast Tomosynthesis [DBT]), embora com um aumento do custo na fase inicial do
programa de rastreio.
Nos grupos de alto risco, como as portadoras de
mutação BRCA1 ou 2, por se tratarem de mulheres em
grupos etários mais jovens, com padrões mais densos,
com maior radiossensibilidade e cujos tumores assumem características morfológicas que podem mimetizar lesões benignas, a técnica de eleição para a
deteção precoce é a ressonância magnética (RM), uma
vez que é independente da densidade mamária e não
utiliza radiação ionizante. As recomendações incluem
a realização anual de RM e de mamografia a partir
dos 25-30 anos e por um prazo que pode ir até aos
70-75 anos, de acordo com a recente revisão dos
critérios de The National Institute for Health and Care
Excellence (NICE)², que servem de suporte às orientações da clínica de risco familiar na instituição a que
pertencemos.
QUAIS OS MEIOS DISPONÍVEIS
PARA O DIAGNÓSTICO DO CANCRO
DA MAMA E A SUA CONFIRMAÇÃO?
Perante uma alteração duvidosa ou suspeita identificada na mamografia, o primeiro exame para confirmar a presença dessa alteração e que pode fornecer
informação adicional que aumente a especificidade é
a ecografia.
A ecografia é uma técnica complementar da mamografia e a primeira escolha em jovens e nas sintomáticas, que permite confirmar ou excluir a presença
de uma alteração suspeita pela mamografia e orientar
a realização de um procedimento de intervenção,
como uma biópsia para diagnóstico histológico.
A maioria dos procedimentos de intervenção mamária é orientada por ecografia, desde que a lesão seja
bem identificada por esta técnica e consistem na realização de uma microbiópsia ou core biópsia, habitualmente com agulha 14 gauge, com recurso a uma
pistola automática ou semiautomática, de modo a
obter amostra de tecido para diagnóstico histológico.
Quando a lesão é melhor identificada por mamografia, como em microcalcificações, o procedimento
7
C.S. Loewenthal, J.C. Marques
deve ser orientado por estereotaxia e a biópsia deve
ser assistida por vácuo, com agulhas de maior calibre
(7 a 11 gauge), de modo a obter uma amostra mais
significativa com elevada taxa de concordância com a
cirurgia e reduzindo o número de cirurgias por patologia
benigna3.
Nos casos em que a lesão é apenas observada na
RM, a biópsia deve ser orientada por esta técnica e
também assistida por vácuo.
As técnicas de intervenção percutânea permitem
confirmar a benignidade de uma lesão e, assim, reduzir a ansiedade e as indicações para cirurgia. Por outro
lado, permitem confirmar a malignidade de uma lesão
suspeita, possibilitando o planeamento terapêutico
adequado e atempado.
Informação detalhada deve ser fornecida ao patologista, incluindo a categoria Breast Imaging-Reporting
and Data System (BI-RADS) da lesão4 e o resultado
histológico deve ser correlacionado com as características imagiológicas da lesão, de modo a produzir as
recomendações finais.
QUAL O VALOR DAS NOVAS
TECNOLOGIAS COMO A
TOMOSSÍNTESE?
A tomossíntese (DBT) representa um avanço tecnológico da mamografia digital que permite obter,
em vez de uma única imagem 2D, múltiplos planos
de 1 mm de espessura da mama, com a informação
recolhida pelo movimento em arco da ampola de Rx
do equipamento de mamografia e durante o qual são
realizadas várias exposições de baixa energia, contribuindo para uma imagem 3D. A amplitude do arco e
o número de exposições variam segundo as marcas.
O primeiro equipamento aprovado pela Food and
Drug Administration (FDA) foi em 2011. Os ensaios
clínicos realizados e publicados recentemente indicam
que a DBT tem grande impacto em rastreio com aumento da taxa de deteção de 6/1.000 para 8/1.000
e 40% dos novos cancros são invasivos5. Por outro
lado, diminui a taxa de chamada à aferição (recall
rate) com impacto na diminuição dos inconvenientes
do rastreio. Os resultados preliminares do Malmo
Breast Tomosynthesis Screening Trial (MBSTS), apresentados em 2014, revelam um aumento de 43% na
taxa de deteção6.
Atualmente, já é possível obter uma imagem 2D
sintetizada a partir da informação da tomossíntese,
sem radiação, muito sobreponível à imagem 2D convencional, aprovada pela FDA em 2013 para uso clínico, permitindo reduzir a dose de radiação da tomossíntese para valores inferiores aos da mamografia
digital 2D.
8
A
B
Figura 1. A: mamografia (2D) e B: tomossíntese
(3D). Padrão denso com uma lesão espiculada quase
impercetível na imagem 2D e perfeitamente
identificada na imagem 3D, correspondendo a um
carcinoma invasivo G1.
O aumento da taxa de deteção e a redução dos
falsos positivos fazem da tomossíntese a tecnologia
do futuro na deteção precoce do cancro da mama
(Fig. 1). O custo da sua implementação em rastreio
constitui uma limitação, sobretudo na fase inicial,
dado que a longo prazo pode verificar-se uma redução importante de custos em virtude da redução das
taxas de aferição e do aumento da eficiência do
rastreio.
Em ambiente de diagnóstico, a tomossíntese constitui uma alternativa às incidências adicionais, contribuindo para reduzir o seu número e, consequentemente, a dose de radiação. Em cerca de 12% das situações
poderá eliminar a necessidade de ecografia, que é o
exame que consome mais tempo7.
COMO REALIZAR O ESTADIAMENTO
LOCORREGIONAL DO CANCRO DA
MAMA RECENTEMENTE
DIAGNOSTICADO?
Após o diagnóstico de um cancro de mama é importante proceder ao estadiamento axilar e ao estudo
de extensão, despiste de multifocalidade, multicentricidade e bilateralidade. No estadiamento axilar a ecografia é a técnica de eleição, tendo por objetivo identificar gânglios potencialmente metastáticos, com base
nas características morfológicas como espessamento
cortical > 3 mm, assimétrico ou excêntrico, apagamento
A
B
Figura 2. A: mamografia e B: RM. Padrão mamário
denso com um carcinoma invasivo G2 e componente
in situ extenso associado.
do hilo adiposo ou fluxo doppler transcapsular. Em
qualquer destas situações a biópsia é associada à ecografia e quando é confirmada metástase axilar é evitada a biópsia do gânglio sentinela (GS), sendo encaminhada para linfadenectomia axilar e podendo evitar um
segundo tempo operatório.
Com a aplicação dos critérios do Z0011, assumiu
maior relevância diferenciar, com ecografia e RM, axilas
N1 de axilas N2/N38 e privilegiar a citologia ou biópsia
do gânglio quando se identificam dois ou mais gânglios suspeitos, de modo a proporcionar a mesma conduta às pacientes com um só gânglio positivo, quer
seja identificado pelo estudo inicial, quer com a biópsia
do GS.
A RM é a técnica mais sensível no estudo de extensão e na deteção de doença adicional e de bilateralidade (Fig. 2). Existe alguma controvérsia sobre o
impacto da RM no estadiamento, mas a maioria dos
trabalhos concordam que a RM identifica entre 12 a
38%9,10 de lesões adicionais e 4% de carcinomas contralaterais. As lesões adicionais detetadas que podem
modificar a terapêutica devem ser sempre confirmadas, e num estudo prospetivo e multicêntrico de
Maio 201410, para Gonzalez, et al. a RM modifica a
terapêutica em 18% e reduz a taxa de reintervenções
de 15% para 5%. O seu uso deve no entanto ser
criterioso, com indicações precisas, para evitar o aumento do número de mastectomias desnecessárias.
A discrepância de resultados entre os diferentes estudos sobre o impacto da RM é em grande medida
resultante da heterogeneidade das amostras, de
equipamentos de ressonância não adequados para
mama, ausência de standardização da técnica, e interpretação por radiologistas com pouca experiência
em radiologia mamária e designadamente em ressonância. Algumas das recentes metanálises publicadas11 selecionam estudos que refletem as discrepâncias acima referidas e as suas enormes limitações, de
entre os quais se destaca o COMICE trial12, estudo
no qual, cada um dos centros que participou não terá
realizado mais de três ou quatro ressonâncias/ano,
confirmando as enormes limitações do estudo.
A RM fornece ainda informação importante sobre
as cadeias ganglionares, nomeadamente mamária interna e axilar, e sobre extensão à pele e parede torácica.
O valor da RM no estadiamento inicial é particularmente importante em padrões mamários heterogeneamente
densos, mulheres com menos de 40 anos, no carcinoma
lobular invasivo, nos carcinomas in situ especialmente
se de alto grau, na doença de Paget, na suspeita de
multifocalidade e no tumor oculto. Apesar da qualidade da informação fornecida pela RM no planeamento
terapêutico, o facto dos estudos disponíveis não demonstrarem o seu impacto na melhoria da sobrevida e
na redução da recidiva local, fazem com que a RM
ainda não seja considerado um procedimento standard
no estadiamento locorregional do cancro da mama
recentemente diagnosticado, sendo necessários mais
estudos.
COMO É QUE AS TÉCNICAS DE
IMAGEM PODEM SER ÚTEIS AO
ESTADIAMENTO?
Após o diagnóstico de cancro da mama, o despiste de doença metastática antes do tratamento primário
reúne alguma controvérsia.
A avaliação inicial deve incluir a história clínica,
exame físico e bioquímica13.
Se é uma lesão em estádio inicial, sem suspeita de
metastização, não são necessários outros exames pré-operatórios de estadiamento.
Se, pelo contrário, é uma doença mais avançada,
com indicação para terapêutica neoadjuvante, é aconselhável o estadiamento com realização de tomografia
computorizada (TC) tóraco-abdomino-pélvico e cintigrafia óssea.
Nos tumores iniciais, o resultado patológico final,
isto é, pós-cirúrgico, sobre o tamanho do tumor e
estado ganglionar, podem condicionar as decisões sobre estadiamento.
Nos estádios I e II não é necessário o uso por rotina
do Rx tórax, cintigrafia óssea ou ecografia abdominal.
Os falsos positivos superam amplamente os verdadeiros
positivos e atrasam o início do tratamento.
No estádio III há uma probabilidade elevada de
doença metastática, estando indicado o estadiamento
com cintigrafia óssea e TC tóraco-abdomino-pélvico.
Em tumores de alto risco, como no carcinoma inflamatório e nos localmente avançados inoperáveis,
pode haver benefício num estadiamento pré-operatório mais agressivo, incluindo tomografia por emissão
de positrões – TC (PET-TC).
9
QUE TIPO DE SEGUIMENTO DEVE SER
REALIZADO NA MAMA TRATADA?
Os avanços do tratamento do cancro da mama
resultam num número crescente de sobreviventes que
são submetidas a seguimento para a deteção de recidiva.
A magnitude desta população requer uma monitorização eficiente, estabelecida em função do risco de
recidiva, do conhecimento dos métodos de deteção e
dos potenciais benefícios e riscos da identificação precoce da recidiva14.
Não está provado que a deteção precoce de recidiva tenha impacto na sobrevida, a não ser no caso da
recidiva local ipsilateral ou em caso de novo primário
contralateral. O objetivo da deteção da recidiva, por
exemplo sistémica, é o de permitir iniciar um tratamento que melhore a sobrevida e mantenha uma elevada
qualidade de vida.
O risco pode e deve ser estratificado em função
do risco do tumor, baseado nas suas características
biológicas e moleculares, da paciente e da própria
mama.
O risco de recidiva é maior nos subtipos moleculares triplo negativo e nos HER2, nos de alto grau
nuclear, com índice mitótico elevado, com mais de
quatro gânglios axilares atingidos, nas mulheres jovens
com < 40 anos, antecedentes de radioterapia (RT),
risco genético e nos padrões mamários densos com
menor sensibilidade mamográfica.
O risco de recidiva é maior nos primeiros cinco
anos, com o pico do 1.º para o 2.º ano, e a partir do
5.º ano começa a decrescer gradualmente até aos
10-12 anos. Esse risco nos primeiros anos é maior nos
grupos acima identificados.
Até recentemente a metodologia de seguimento
era igual para todos os casos, consistindo no exame
clínico regular e na realização de mamografia, a primeira aos 6-12 meses após a RT, seguida por controlos
anuais.
É sabido que a maioria das recidivas são clínicas,
mesmo no caso da recidiva local, exceto em caso de
microcalcificações, nas quais a mamografia permite a
sua identificação numa fase subclínica. A RM deve ser
considerada não só nos casos de suscetibilidade genética ou antecedentes de RT torácica, mas também nos
casos em que a mamografia apresente menor sensibilidade, como na mama densa e em alguns casos de
mama reconstruída.
A tendência atual na definição do protocolo de
seguimento é para proceder como no diagnóstico e no
tratamento, isto é, personalizando em função do risco
individual, sendo mais intensivo em determinados grupos de risco e num determinado período de tempo,
especialmente no respeitante à deteção da recidiva
local ou do novo primário contralateral.
10
Além do exame clínico e da mamografia, algumas
vezes da RM, não há evidência de benefício na realização no seguimento de Rx tórax, ecografias, cintigrafia óssea, da TC ou da PET, não sendo por isso recomendadas por rotina.
Mesmo as provas de função hepática, fosfátase
alcalina ou marcadores tumorais não são recomendados,
exceto quando surge sintomatologia ou alteração no
exame físico e, nesses casos, os exames são orientados
para o órgão ou sistema em causa.
Estas recomendações baseiam-se, no entanto,
em estudos antigos e poderão não ser as mais adequadas numa época em que o tratamento da doença metastática limitada tem evoluído de forma importante.
Nas pacientes a realizarem inibidores da aromatase, sendo suscetíveis de apresentarem redução da massa óssea, a densitometria deve ser realizada com periodicidade bianual. O seguimento das pacientes com
tamoxifeno deve incluir o exame ginecológico anual.
É também importante o seguimento e tratamento
dos efeitos secundários a curto, médio e longo prazo
das diferentes terapêuticas a que o doente for sujeito.
QUAL O PAPEL DA MEDICINA
NUCLEAR NO CANCRO DA MAMA?
A medicina nuclear é uma especialidade médica
com uma vertente de diagnóstico por imagem e
outra vertente, também importante, que consiste
em várias terapêuticas realizadas com substâncias
radioativas.
Esta especialidade permite estudar praticamente
todos os orgãos do corpo humano utilizando moléculas marcadas com uma substância radioativa, ou isótopo, ou simplesmente o próprio isótopo, dependendo
do tipo de exame que se pretende realizar15.
As substâncias utilizadas entram nos processos
fisiológicos dos orgãos em estudo, não alterando
esses processos fisiológicos, não exercendo atividade
farmacológica no organismo e sendo responsáveis
por uma dose de radiação, geralmente baixa, e sempre dentro dos limites considerados seguros para
diagnóstico.
Os aparelhos utilizados para obter imagens em medicina nuclear são de dois tipos: nos estudos de medicina nuclear convencional são utilizadas as câmaras
gama e nos estudos de PET são utilizados os tomógrafos de PET. Tanto as câmaras gama como os tomógrafos
de PET podem ter acoplado um sistema de TC, que
permite obter numa única aquisição imagens anatómicas e imagens funcionais16.
São raras as reações alérgicas aos produtos utilizados em medicina nuclear, devido à quantidade muito
reduzida de produto que é administrado ao doente,
não constituindo habitualmente problema, mesmo em
doentes com antecedentes alérgicos.
A maioria dos exames realizados em medicina nuclear consiste na administração de apenas algumas
gotas de radiofármaco, por via endovenosa, numa veia
previamente canalizada, sendo frequente e desejável a
colocação de um cateter para evitar extravasamento
do produto.
Esse produto administrado vai então localizar-se ou
participar na função fisiológica do corpo humano para
a qual foi desenhado, sem interferir com as normais
funções fisiológicas. Seguidamente, e depois de fornecer as informações pretendidas, é excretado por via
urinária e/ou por via intestinal.
Os aparelhos utilizados em medicina nuclear são
na realidade aparelhos detetores de radiações, não
emitindo eles mesmos qualquer tipo de radiação. O
doente deitado no equipamento estará então a emitir
um tipo de radiação, a radiação gama, detetada pelo
equipamento, e convertida numa imagem, a imagem
nuclear.
QUAL O PAPEL DA CINTIGRAFIA
ÓSSEA E DA LINFOCINTIGRAFIA
PARA DETEÇÃO DE GÂNGLIO
SENTINELA?
A cintigrafia óssea permite obter de forma rápida,
indolor e conveniente, uma imagem de corpo inteiro
do esqueleto (Fig. 3). Não exige qualquer tipo de preparação por parte do doente, sendo administradas
algumas gotas de radiofármaco numa veia, geralmente de um antebraço. O produto administrado distribui-se então por todo o esqueleto, permitindo realizar
imagens de corpo inteiro após cerca de duas horas17.
Este estudo não fornece informação anatómica muito
detalhada, como outros exames de radiologia dirigidos
a zonas anatómicas mais limitadas, mas é altamente
sensível para detetar eventuais lesões ósseas, particularmente as lesões com importante componente osteoblástico. É habitualmente realizada a cintigrafia óssea
aquando do estadiamento inicial, para se obter uma
avaliação basal do esqueleto, podendo vir a ser repetido de acordo com as necessidades clínicas, nomeadamente em suspeitas de recidiva ou progressão por
aumento de marcadores tumorais ou pela presença de
dores ósseas suspeitas.
A linfocintigrafia para deteção de GS é realizada
mais frequentemente no dia da cirurgia, nas horas
imediatamente antes, podendo também ser realizada
no dia anterior, se se tratar de uma cirurgia matinal
precoce, aumentando ligeiramente a atividade administrada do radiofármaco.
Realiza-se em doentes sem evidência de doença
axilar e o objetivo é a identificação do GS, i.e., o
Figura 3. Cintigrafia óssea normal.
primeiro gânglio de drenagem da zona onde se localiza a lesão mamária. A remoção do GS durante a
cirurgia, vai permitir determinar histologicamente se
se encontra invadido, adaptando-se a cirurgia de
acordo com a situação encontrada. Esta técnica permite que seja removido apenas um gânglio ou um
pequeno número de gânglios, o que evita cirurgias
mais extensas e complicações subsequentes como linfedema do membro superior. Permite ainda adequar
melhor a terapêutica complementar a realizar após a
cirurgia, para atuar em conformidade com a agressividade do tumor.
Para se realizar este estudo, é necessário injetar
uma pequena quantidade de radiofármaco na mama,
sendo mais frequente optar-se pela injeção subareolar
no quadrante da lesão, havendo também a hipótese
de injeção intratumoral ou peritumoral, sendo frequentemente necessário controlo ecográfico nestas situações. O radiofármaco, captado pelo sistema linfático
mamário, identifica então o GS, mais frequentemente
presente na axila, mas podendo também aparecer gânglios intramamários ou na cadeia mamária interna. A
11
Figura 4. PET-TC sem alterações relevantes.
injeção profunda, mais próxima do tumor, ou a localização da lesão nos quadrantes internos aumenta a
probabilidade de se observar drenagem para a cadeia
mamária interna.
Caso este estudo seja realizado no dia antes da
cirurgia, não é necessária qualquer preparação. Se for
realizado poucas horas antes da cirurgia, no próprio
dia, a doente deverá ter atenção às indicações de jejum
dadas para a cirurgia, sendo que o próprio exame não
exige jejum ou outra preparação.
O QUE É UMA ARNE E QUAIS AS
SUAS INDICAÇÕES?
ARNE é a angiografia de radionúclidos em equilíbrio que permite obter com uma pequena dose de
radiação, uma avaliação da função cardíaca, nomeadamente a avaliação de eventuais defeitos segmentares
ou globais da contractilidade e a fração de ejeção do
ventrículo esquerdo.
A importância deste estudo em patologia mamária
advém da necessidade de avaliar a função cardíaca
antes e durante quimioterapia (QT) cardiotóxica e terapêutica anti-HER2.
Exige a administração de dois produtos, um dos
quais radioativo, sendo marcados os eritrócitos do
doente. A duração total do exame é de cerca de uma
hora e não exige preparação.
QUAL O PAPEL DA PET OU PET-TC?
A PET (Fig. 4) é uma técnica que na maior parte
dos aparelhos combina um estudo do metabolismo de
corpo inteiro e um estudo de TC.
Podem ser utilizados vários tipos de radiofármacos; contudo, no contexto de patologia mamária, o
12
radiofármaco mais utilizado é a fluorodesoxiglicose
marcada com flúor-18 (18F-FDG); trata-se de um
análogo da glicose, que é avidamente captado por
inúmeros tipos de células neoplásicas, o que permite detetar de forma muito sensível pequenos focos
tumorais18.
Ao longo da doença, pode ser necessário realizar
este estudo, quer no estadiamento inicial de alguns
tipos de tumores (por ex. carcinoma inflamatório, outros tumores agressivos ou localmente avançados),
quer em fases mais tardias, nomeadamente quando
existe suspeita de recidiva ou para avaliação da eficácia
de terapêuticas realizadas.
É necessário realizar jejum de pelo menos quatro
horas e os doentes diabéticos devem idealmente apresentar glicemia inferior a 160 mg/dl. Não deverão ser
realizados esforços físicos importantes no dia antes do
exame.
A duração do exame é variável devido às condicionantes do produto, que é entregue especificamente
para os doentes que realizam no próprio dia, e também
pela semi-vida do flúor-18, de 110 minutos.
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13
Capítulo 3
Tratamento cirúrgico
do cancro da mama
D. Pinto, P. Gouveia e M.J. Cardoso
CIRURGIA CONSERVADORA
OU MASTECTOMIA?
QUAIS AS INDICAÇÕES?
A eficácia e segurança oncológica da cirurgia conservadora da mama com radioterapia adjuvante está
claramente documentada na literatura com evidência
de nível 1, através de metanálises de estudos prospetivos randomizados com resultados de sobrevida global
(SG) e sobrevida livre de doença (SLP), estatisticamente
sobreponíveis aos conseguidos com a mastectomia. A
tendência atual da cirurgia do cancro da mama é conseguir o melhor controlo local com o mínimo de morbilidade. A maioria das doentes, atualmente, apresenta
tumores pequenos ou lesões infra-clínicas diagnosticadas nos programas de rastreio, apresentando condições
para cirurgia conservadora.
A tumorectomia (a exérese do tumor com uma margem de tecido saudável) deve ser feita em bloco, desde a
fáscia peitoral até ao tecido subdérmico, admitindo como
margem lateral livre a ausência de tumor a contactar a
margem, depois de pintada com tinta pelo patologista (no
ink on tumor). A evidência científica revela ausência de
benefício na obtenção de margens maiores1.
A cirurgia conservadora está indicada sempre que a
doente apresente condições para a realização de radioterapia adjuvante e quando a relação entre o volume de
tumor/volume da mama permite a tumorectomia com
margens livres e um resultado estético aceitável.
O recurso a técnicas oncoplásticas, com procedimentos usados em cirurgia plástica que rearranjam a
nova forma da mama após exérese, permite encontrar
soluções para a realização de cirurgia conservadora em
doentes com uma elevada razão volume tumor/mama
e que, sem estas técnicas, teriam contraindicação relativa para esta cirurgia. Da mesma forma o tratamento
sistémico neoadjuvante pode permitir, ao diminuir o volume do tumor primário, uma cirurgia conservadora, em
situações em que primariamente esta seria impossível.
A mastectomia deve ser realizada quando existe
impedimento à realização de radioterapia adjuvante,
por decisão da própria doente após esclarecimento
adequado, nos carcinomas multicêntricos (situados em
localizações distantes e que não permitem a retirada
em bloco de todas as lesões), nos carcinomas inflamatórios, em microcalcificações malignas diagnosticadas
por biópsia com distribuição extensa na mama e na
existência persistente de margens com tumor após várias tentativas, em cirurgias consecutivas de conservação da mama.
O QUE É A CIRURGIA ONCOPLÁSTICA?
O sucesso da cirurgia conservadora no tratamento
do cancro da mama implica a remoção do tumor com
margens livres. Para obter margens livres, podem ser
necessárias resseções mais extensas, o que poderá influenciar negativamente o resultado estético ou mesmo produzir deformidades na mama. A cirurgia oncoplástica da mama emergiu, por isso, como uma solução
para alargar as indicações da cirurgia conservadora sem
comprometer o resultado estético da mama, possibilitando, dessa forma, uma diminuição do número de
mastectomias realizadas2.
A cirurgia oncoplástica pode dividir-se em três níveis, tendo em consideração o volume a excisar e a
complexidade da técnica de remodelação da mama
restante. Para tumorectomias inferiores a 20% do volume da mama (nível I), o descolamento da pele da
glândula permite uma fácil remodelação da mama –
tumorectomia simples. Para resseções maiores, entre
20 a 50% do volume da mama (nível II), é necessário
uma técnica de mamoplastia, adaptada ou não a cada
quadrante. Pode ainda considerar-se um terceiro nível
(nível III), sempre que se proceda a uma tumorectomia
e seja necessário fazer uma reposição de volume com
tecidos autólogos, através de retalhos miocutâneos pediculados ou livres.
15
D. Pinto, et al.
Quadro 1. Opções de cirurgia conservadora de acordo com o volume mamário
Tamanho da mama
Volume de
resseção
Procedimento
Pequena ou médio (copa
A ou B)
Resseção pequena
Localização
favorável
(externa) ou
tumor pequeno
Cirurgia conservadora com reconstrução defeito
com retalhos locais
Localização
desfavorável
(central, inferior
e superointerna) ou
tumor grande
Ptose evidente
(grau III ou IV)
Mamoplastia de redução
terapêutica
Sem ptose ou
ligeira (grau I
ou II)
Reposição de volume com
Miniflap (GD* ou TDAP†)
Grande ou doente obesa
(Copa C ou D)
Resseção grande ou
com pele
associada
Reposição de volume com Miniflap (GD* ou TDAP†)
Resseção pequena
(< 20%)
Cirurgia conservadora com reconstrução defeito com retalhos locais
Resseção média (20
a 30%)
Cirurgia conservadora com reconstrução defeito com retalhos locais
Resseção grande (>
30%)
Mamoplastia de redução terapêutica
Mamoplastia de redução terapêutica
Reposição de volume com Miniflap (GD*ou TDAP†) – habitualmente com
simetrização da mama contralateral
*GD: Retalho de músculo grande dorsal chamado habitualmente de Miniflap, pois o músculo com ou sem pele associada, não é utilizado em toda a
extensão pois apenas vai ocupar o espaço de uma resseção parcial.
†TDAP: Retalho baseado em perfurantes cutâneas da artéria toracodorsal.
Adaptado de Nahabedian3.
Na avaliação pré-operatória, identificam-se quatro
elementos que podem ser usados para a seleção de doentes e para a determinação do procedimento cirúrgico mais
adequado: o volume a excisar e o volume da mama, a
localização do tumor e a densidade glandular (Quadro 1).
Após avaliados estes quatro itens, o cirurgião pode
propor e discutir o procedimento cirúrgico mais adequado ao perfil da doente. A doente deve ser informada sobre o risco de eventuais margens positivas e da
possibilidade de reintervenção. Este pressuposto é válido para qualquer tipo de cirurgia conservadora, ainda
que menos frequente em cirurgias oncoplásticas onde
as margens obtidas, habitualmente são maiores.
COMO PROCEDER SE AS MARGENS
FOREM POSITIVAS APÓS CIRURGIA
CONSERVADORA DA MAMA?
As margens positivas na peça cirúrgica (células malignas nas margens pintadas com tinta) após cirurgia
conservadora da mama, aumentam a taxa de recidiva
local. Quando o resultado da cirurgia conservadora é
16
uma resseção incompleta com margens positivas, pode
ser proposta nova intervenção cirúrgica, que pode ser
uma nova tentativa de cirurgia conservadora ou, no
caso da doente não aceitar ou não haver condições
locais, uma mastectomia.
Uma nova tentativa de cirurgia conservadora pode
ser proposta com alargamento da margem ou das
margens envolvidas, associado ou não a cirurgia oncoplástica, e desde que o volume mamário remanescente o permita. Nestes casos, a doente deverá estar informada sobre a possibilidade de uma terceira cirurgia,
caso não se obtenha uma resseção completa.
Se a opção for a mastectomia, a possibilidade de
reconstrução mamária imediata deve ser sempre considerada.
COMO RECONSTRUIR
A MAMA APÓS MASTECTOMIA?
Após a realização de uma mastectomia, e sempre que
possível, deverá ser considerada a possibilidade de reconstrução mamária. O objetivo da reconstrução mamária é
Tratamento cirúrgico do cancro da mama
o de atingir simetria relativamente à mama contralateral. A reconstrução pode ser imediata ou diferida. As
vantagens da reconstrução mamária imediata incluem
melhores resultados estéticos, com a preservação máxima do envelope cutâneo e do sulco infra-mamário,
numa única intervenção cirúrgica e num só período de
hospitalização.
A reconstrução mamária implica a substituição do
volume mamário e eventualmente do envelope cutâneo. As opções cirúrgicas para a reconstrução mamária,
imediata ou diferida, incluem o uso de próteses mamárias (incluem-se aqui os expansores e as próteses mamárias definitivas), a utilização de tecidos autólogos (retalhos miocutâneos pediculados e a utilização de retalhos
livres com tecidos abdominais inferiores ou outros) e a
utilização de técnicas mistas, contemplando tecidos autólogos com próteses mamárias4. Deve-se ter especial
atenção às indicações para radioterapia após cirurgia
ablativa seguida de cirurgia reconstrutiva. Nestes casos,
a reconstrução com próteses mamárias não deverá ser a
preferida, devido ao risco elevado de contratura capsular precoce e consequentemente um pior resultado
estético a médio-longo prazo.
Os antecedentes da doente tais como os hábitos
tabágicos, diabetes, obesidade ou outra doença crónica deverão ser considerados na avaliação do risco de
eventuais complicações cirúrgicas. A opção por cada
um dos procedimentos cirúrgicos descritos deverá procurar incluir a própria no processo de decisão, com o
objetivo de reconstruir os atributos físicos da doente
de acordo com as suas expectativas.
QUANDO FAZER BIÓPSIA
DE GÂNGLIO SENTINELA?
A presença de doença nos gânglios axilares continua a ser um fator de prognóstico importante nas
doentes com cancro da mama, com uma relação direta entre o número de gânglios metastáticos e mau
prognóstico.
A biópsia de gânglio sentinela (GS) é o procedimento standard nas doentes com axila negativa no diagnóstico após realização de ecografia axilar. A axila é considerada positiva apenas após biópsia de gânglio axilar
suspeito e confirmação histológica de malignidade.
O objetivo deste procedimento é obter informação
acerca do envolvimento patológico axilar, com elevada
sensibilidade e uma baixa taxa de falsos negativos,
permitindo evitar a elevada morbilidade associada ao
esvaziamento axilar, com a mesma acuidade diagnóstica e prognóstica5.
Como contraindicações para a realização de biópsia de GS mantém-se o cancro da mama localmente
avançado não operável na altura do diagnóstico, dada
a elevada carga tumoral presente nestas situações com
o consequente decréscimo na sensibilidade técnica do
procedimento. Nos casos de tumores T3, multifocais/
multicêntricos, após cirurgia conservadora ou biópsia
prévia de GS, e após terapêutica sistémica neoadjuvante, é ainda possível a realização de biópsia de GS com
boa sensibilidade.
Nos casos de axila positiva ao diagnóstico, confirmada por biópsia, está contraindicada a biópsia do GS
como procedimento de estadiamento axilar, mesmo
nos casos de resposta imagiológica completa após quimioterapia neoadjuvante, devendo realizar-se nestas
situações o esvaziamento axilar.
PODE EVITAR-SE O ESVAZIAMENTO
AXILAR NO CASO DE GLÂNGLIO
SENTINELA POSITIVO?
O ensaio clínico Z0011 do American College of
Surgeons Oncology Group veio demonstrar que as
doentes tratadas com cirurgia conservadora e biópsia
de GS, mesmo que apresentassem até dois gânglios
positivos, não teriam benefício na realização de esvaziamento axilar, desde que realizassem radioterapia
adjuvante da mama, pois essa radioterapia iria sempre
englobar o nível inferior da axila.
Desta forma, as guidelines publicadas pela American Society of Clinical Oncology (ASCO)6 em 2014
recomendam a não realização de esvaziamento axilar
nas doentes com micro ou macrometástases em um ou
dois gânglios axilares (na maioria dos casos), desde que
esteja planeada radioterapia adjuvante.
A aplicação desta orientação deve ter em conta o
perfil das doentes mais representadas neste estudo,
que foram doentes em idade pós-menopáusica, com
tumores inferiores a 5 cm, pelo menos um GS negativo, apesar dos um ou dois com macrometástases, sem
invasão linfovascular ou ausência de grau III no exame
histológico da biópsia e com radioterapia e hormonoterapia adjuvante planeada.
Outro estudo relevante com resultados publicados
em 2014, o ensaio AMAROS, demonstrou que nas
doentes com tumores inferiores a 5 cm e com GS positivo, a radioterapia da axila permite um controlo local
com resultados semelhantes ao esvaziamento axilar
mas com morbilidade inferior.
QUANDO COMEÇAR
O TRATAMENTO POR
TERAPÊUTICA NEOADJUVANTE?
A indicação para tratamento neoadjuvante deve
ser tomada na presença de doença localmente avançada, para tornar operável um tumor inoperável ao
diagnóstico, e para reduzir o tamanho de um tumor
operável ao diagnóstico mas que, após redução de
17
D. Pinto, et al.
volume, poderá ser feita a resseção com um melhor
resultado estético7.
Recentemente, na presença de tumores com uma
biologia agressiva, como tumores triplos negativos,
HER2 positivos e tumores com elevado índice proliferativo mesmo que hormonossensíveis, o tratamento
sistémico neoadjuvante é cada vez mais indicado de
modo a permitir a monitorização in vivo da resposta à
terapêutica e melhor informação prognóstica, no caso
de resposta patológica completa.
Nas mulheres pós-menopáusicas com tumores hormonossensíveis sem evidente benefício com quimioterapia, a hormonoterapia neoadjuvante pode ser também
uma opção permitindo também aqui obter posteriormente melhores resultados com a realização de uma
cirurgia com uma resseção mais limitada.
O QUE MUDA NA ABORDAGEM
CIRÚRGICA APÓS TERAPÊUTICA
NEOADJUVANTE?
A terapêutica neoadjuvante permite, em muitos
casos a redução de volume da doença e consequentemente um menor volume de tecido excisado para controlo local, permitindo a realização de cirurgia conservadora em muitas doentes primariamente propostas
para mastectomia, com taxas de recorrência locorregional sobreponíveis quando se compara a cirurgia
conservadora antes ou depois da quimioterapia8.
Antes da realização de quimioterapia neoadjuvante deve ser feita a avaliação imagiológica da lesão por
ressonância magnética e a marcação do tumor, de
modo a poder identificar o leito tumoral no caso de
resposta patológica completa à terapêutica. Após quimioterapia, e antes da cirurgia deve repetir-se a ressonância magnética e avaliar a resposta tumoral.
No caso da resposta ser completa e não se identificar captação anómala de contraste, deve ser feita a
excisão do leito tumoral tendo como objetivo a excisão
do esqueleto tumoral e confirmar a resposta patológica completa, sem evidência da necessidade de retirar
o volume inicialmente identificado.
Quando a resposta à terapêutica é parcial, a excisão
é dirigida à área com captação anómala de contraste
identificada na ressonância mamária, com a intenção de
excisar com margens livres de tumor a doença residual.
Relativamente ao estadiamento axilar, este deve ser
feito após o tratamento sistémico primário no caso de
uma axila clinicamente negativa ao diagnóstico, com
recurso à biópsia de GS. Perante uma axila positiva ao
diagnóstico, deve ser sempre feito o esvaziamento axilar após o tratamento neoadjuvante, mesmo quando
perante uma resposta clínica completa, dado que a
biópsia de GS apresenta, nesta situação, uma taxa de
falsos negativos muito elevada.
18
QUAL O PAPEL DA CIRURGIA
NO TRATAMENTO DO CANCRO
DA MAMA LOCALMENTE AVANÇADO
OU METASTÁTICO?
No cancro da mama localmente avançado a cirurgia está sempre indicada após a terapêutica sistémica primária ou neoadjuvante9. Após tratamento
sistémico neoadjuvante, com ou sem radioterapia, a
maioria das doentes serão propostas para cirurgia,
se esta for exequível. Nestes casos, a mastectomia
com esvaziamento axilar será a proposta mais frequente, embora em alguns casos seja possível propor
cirurgia conservadora. Se o diagnóstico inicial for o
de carcinoma inflamatório, as recomendações de
tratamento sistémico mantêm-se, embora a proposta cirúrgica contemple apenas a mastectomia com
esvaziamento axilar, ainda que tenha ocorrido boa
resposta clínica ao tratamento neoadjuvante Nestes
casos, a reconstrução mamária imediata é desaconselhada devido ao risco de recidiva local na pele na
zona da mastectomia devido à infiltração da derme
por células malignas.
Quando o diagnóstico inicial tem a classificação de
estádio IV, ou seja cancro da mama com metástases
à distância na altura do diagnóstico, a evidência científica é insuficiente para recomendar, de rotina, a abordagem cirúrgica do tumor primário. Contudo, a cirurgia poderá ser considerada em alguns casos, sobretudo
se daí advier uma melhoria da qualidade de vida para
a doente, ou ainda no caso de doença metastática sem
progressão (habitualmente doença óssea controlada
com tratamento hormonal e terapia moduladora do
osso). Outro aspeto que poderá ser tido em conta
quando a cirurgia é discutida, será a probabilidade de
evitar complicações futuras da parede torácica decorrentes do desenvolvimento e crescimento do tumor.
De acrescentar que a cirurgia deverá ter como objetivo a obtenção de margens livres com abordagem
axilar ipsilateral adequada, de acordo com o estadiamento axilar.
Todas as decisões envolvendo tratamento de cancro da mama só devem ser tomadas em sede de grupo
multidisciplinar.
A GENÉTICA DO CANCRO DA MAMA
E A CIRURGIA DE REDUÇÃO
DO RISCO. O QUE CONSIDERAR?
O aconselhamento e as opções a considerar em
indivíduos considerados de alto risco para o cancro da
mama, pela história familiar ou com mutação genética conhecida, devem ser consideradas no âmbito de
uma equipa multidisciplinar e em centros especializados10. A mastectomia profilática é a principal opção
Tratamento cirúrgico do cancro da mama
de redução de risco para estas doentes. Existem outras
opções a considerar, mas apenas a cirurgia da mama
será aqui abordada.
Quando uma mulher pretende discutir uma eventual proposta cirúrgica de redução de risco, esta deve
carecer de um intervalo de tempo entre a consulta
inicial e a segunda consulta. Este período é importante para que a mulher possa refletir e discutir a
opção cirúrgica com os seus familiares e amigos. Na
consulta de cirurgia, devem ser descritas de forma
sumária as opções cirúrgicas, incluindo uma descrição das eventuais complicações de cada uma das
propostas e resultados estéticos. A mulher deve ser
informada que a opção de preservar ou não o complexo areolo-mamilar pode aumentar o risco de complicações. Deverá também ser esclarecida que, independentemente da opção cirúrgica, o risco de desenvolver
cancro da mama fica muitíssimo diminuído mas não
se reduz a zero.
As mulheres portadoras de mutação, deverão ainda
ser esclarecidas que o risco de desenvolver cancro da
mama diminui com a idade.
Às mulheres que optem pela cirurgia de redução
de risco para o cancro da mama deverá ser proposta
consulta de avaliação psicológica. As opções de reconstrução mamária são as mesmas já descritas anteriormente.
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19
Capítulo 4
Impacto da radioterapia
no tratamento do cancro
da mama precoce e metastático
E.C. Moser e H. Pereira
RADIOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA
PRECOCE
A radioterapia (RT) foi considerada até 1997, data
de publicação dos resultados dos protocolos randomizados British Columbia e Danish Group, nada mais do
que uma terapêutica locorregional no tratamento do
cancro da mama, associada a elevadas taxas de toxicidade cardiovascular1, diluindo-se o ganho terapêutico
antineoplásico num significativo aumento das taxas de
mortalidade iatrogénica [19-21% nos doentes tratados
antes de 1993 com um hazard ratio (HR): 1,19 a 1,21].
A modernização dos equipamentos de tratamento médico (aceleradores lineares) e das técnicas de obtenção
de imagem [tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM), tomografia por emissão de
positrões (PET)] vieram permitir uma definição mais
precisa dos alvos a tratar e dos órgãos de risco (OAR)
limitantes de dose . Planeamentos e dosimetrias tridimensionais progressivamente mais sofisticadas [radioterapia de intensidade modulada (IMRT), radioterapia
de imagem guiada (IGRT), radioterapia 4D (4DRT),
volumetric modulated arc therapy (V-MAT), etc.] associadas a um apertado controlo de qualidade, aumentaram de forma significativa o ratio tóxico/terapêutico
da RT, transformando-a numa importante arma no
controlo locorregional da doença, com tradução num
aumento significativo quer da sobrevida livre de doença, quer da sobrevida global (SG), permitindo para
além disso, obter excelentes resultados cosméticos.
Quais as indicações para radioterapia
adjuvante nos estádios iniciais póscirurgia conservadora no carcinoma
ductal in situ/cancro invasor?
Todas as doentes portadoras de cancro in situ da
mama [exceto lesões puras de carcinoma lobular in situ
(LCIS), padrão clássico] ou cancro invasor da mama
submetidas a cirurgia conservadora, devem realizar RT
pós-operatória [1A level of evidence (LOE)].
A RT após cirurgia conservadora para o DCIS reduz
o risco de recorrência local em cerca de 50%. Esta recidiva local (RL) pode ocorrer em cerca de 50% dos
casos sob a forma de DCIS e nos restantes 50%, sob a
forma de doença invasora, com consequente aumento
da taxa de mortalidade7,24. Vários índices de prognóstico (por ex.: Van Nuys Prognostic Índex) e nomogramas
de decisão (por ex.: Memorial Sloan-Kettering e «DCIS
Score»–21Gene Oncotype DX Recurrence Score subset)
tentaram definir subgrupos de doentes onde a omissão
da RT apresentasse um risco aceitável de recorrência
local, sugerindo que lesões de DCIS com < 1 cm, grau
baixo ou intermédio, recetores hormonais (RH) positivo
e margens cirúrgicas adequadas, poderiam ser submetidas apenas a cirurgia, desde que esclarecidas dos riscos/benefícios das diferentes opções terapêuticas7.
No cancro invasor da mama, estádios iniciais, o benefício da RT pós-cirurgia conservadora foi estudado em
numerosos protocolos clínicos, comparando vigilância
com RT adjuvante2-16. Em todos foi patente uma redução
significativa da taxa de recorrência local (cerca de 7075%) nos doentes submetidas a RT adjuvante, com consequente redução da taxa de mortalidade [por ex.: redução da taxa de mortalidade de 5,4% na metanálise do
Early Breast Câncer Trialists Collaborative Group – (EBCTCB)]1,19. Não foi até à data possível, definir com segurança, subgrupos de doentes de baixo risco de RL, nos
quais seja possível omitir a realização de RT pós-cirurgia
conservadora. No BASO II Trial, em doentes altamente
selecionadas (idade > 70 anos, T < 2 cm, N0, grau I, RH
positivo e margens livres) com tumores de subtipos
histológicos favoráveis, tratadas com cirurgia conservadora e não submetidas a terapêutica adjuvante, a RL
foi ainda assim significativa, apresentando valores de
RL mais baixos nos grupos de doentes submetidas a RT
(0,7% per annum) ou Tamoxifeno (0,8% per annum),
quando comparadas com as submetidas unicamente a
21
E.C. Moser, H. Pereira
cirurgia (1,9% per annum). Os resultados mais favoráveis foram obtidos com a associação das duas terapêuticas adjuvantes (0% per annum)9. O protocolo
PRIME II tentou identificar subgrupos de doentes onde
a omissão de RT fosse possível (idade > 65 anos, N0,
RH positivo, T < 3 cm, margens livres > 1 mm e terapêutica hormonal). No entanto, verificou que baixos
níveis de estrogénios, invasão linfovascular e grau III
estavam associados a maior risco de RL.
Será necessário irradiar toda a mama?
Com a introdução dos programas de rastreio de
base populacional, implementados na maioria dos países ocidentais, a incidência do cancro da mama sofreu
um aumento significativo. O aumento do diagnóstico
de cancro da mama em estádios iniciais, permitiu disponibilizar a um número crescente de doentes, cirurgia
oncoplástica de preservação da mama, com resultados
cosméticos excelentes, obrigando a disponibilizar tratamentos de RT a um universo crescente de mulheres.
No entanto, pelo custo e complexidade da instalação
de modernos centros de RT, capazes de realizar tratamentos de qualidade e em tempo útil, associados a
custos sociais elevados (tempos de tratamento longos
associados a deslocações das doentes e cuidadores
para centros longe dos locais de residência) começaram
a emergir esquemas de hipofracionamento e irradiação
parcial da mama (APBI). De acordo com estudos realizados por Holland, o maior risco de recorrência local
ocorre próximo do leito tumoral. Em grupos de doentes bem selecionadas, a realização de APBI mostrou
taxas de RL próximas dos resultados apresentados pelos tratamentos convencionais. Baseado neste princípio, diversas técnicas de APBI são utilizadas tais como
RT intersticial-braquiterapia, aplicação intraoperatória
de fotões ou eletrões ao leito tumoral, bem como RT
externa parcial.
Será assim importante definir fatores de prognóstico relacionados com as características do tumor (imunohistoquímicos, histológicos) e do indivíduo (genéticos e constitucionais) que permitam estratificar as
doentes em grupos de risco de recidiva locorregional,
e definir para quais é seguro omitir tratamento pós-operatório sistémico e/ou RT.
A administração de dose adicional ao leito tumoral
(boost), após irradiação de toda a mama, melhora o
controlo local em todas as faixas etárias, mas de forma
mais significativa nas idades mais jovens (17-18), não
demonstrando no entanto qualquer benefício em termos de sobrevivência (1A LOE). Em mulheres idosas
com tumores pequenos e fatores de bom prognóstico
(histológicos e imunohistoquímicos), o benefício absoluto do boost é menor, podendo ser ponderada a sua
omissão.
22
Quais as indicações da radioterapia
adjuvante pós-cirurgia radical, nos
estádios iniciais do cancro invasor da
mama?
Nas doentes submetidas a mastectomia total a RT
adjuvante reduz a taxa de RL nas seguintes situações:
tumores grandes (T3 ≥ 5 cm), invasão da pele ou músculo, margens cirúrgicas escassas (< 1 mm) ou positivas,
envolvimento ganglionar (indicação formal: sempre
que quatro ou mais gânglios envolvidos, conglomerados ganglionares ou invasão extracapsular) bem como
outros fatores de prognóstico desfavoráveis. Deve ser
considerada a realização de RT sempre que existam um
a três gânglios metastizados (IA LOE) (20 e DEGRO
practical guidelines: Radiotherapy of breast cancer III-radiotherapy of the lymphatic pathways. Primary
breast cancer: 2015 ESMO Clinical Practice Guidelines
for diagnosis, treatment and follow-up). Contudo,
quando não se observe metastização ganglionar, a realização de RT adjuvante deve ser avaliada individualmente, em função de outros fatores de prognóstico
presentes (perfil imunohistoquímico desfavorável – RH
negativos, HER2 positivo, índice proliferativo elevado,
idade jovem, subgrupos histológicos desfavoráveis,
multifocalidade, permeação linfovascular), ponderando
sempre o beneficio do tratamento versus o risco de
recorrência locorregional e toxicidade (2B LOE)8,19,21,22.
Em doentes submetidas a terapêutica neoadjuvante
portadoras de cancro localmente avançado da mama
(LABC) ou cancro inflamatório da mama (IBC), com resposta significativa ou completa, a decisão de RT adjuvante deverá ser sempre em função do estadiamento
clínico inicial23.
Quando irradiar áreas de drenagem
ganglionar?
Sempre que esvaziamento axilar insuficiente (< 8
ou 10 gânglios isolados), ou uma relação desfavorável
entre número de gânglios isolados/número de gânglios
metastizados, a irradiação das áreas de drenagem ganglionar deve ser considerada.
A irradiação das áreas de drenagem ganglionar
está indicada sempre que presentes 3 ou mais gânglios
axilares metastizados, ou na presença de conglomerados ganglionares, gânglios > 2,5 cm ou ECE (extensão
extracapsular) (1A LOE).
Em doentes submetidas a esvaziamento axilar suficiente, com 1 a 3 gânglios metastizados, sem rotura
de cápsula e sem presença de conglomerados ganglionares, ponderar irradiação axilar do nível III e região
supraclavicular. Considerar a irradiação da cadeia mamária interna em tumores localizados aos quadrantes
internos ou centrais e axila positiva.
Impacto da radioterapia no tratamento do cancro da mama precoce e metastático
Figura 1. Omissão de dose à axila, em planos: VMAT, IMRT e decúbito ventral.
Após biópsia de gânglio sentinela (GS), na qual
foram diagnosticadas micrometástases, a decisão de
irradiação nodal deverá ser tomada em função de outros fatores de risco de recidiva locorregional (idade,
perfil imunohistoquímico, características histológicas
do tumor como por ex.: grau de diferenciação, subtipos histológicos e tamanho).
É possível reduzir o número de frações?
Em modelos radiobiólogicos, o cancro da mama
apresenta grande sensibilidade para fracionamentos
superiores a 2 Gy, com um ratio alfa/beta (a/b) de
cerca de 4 Gy, em contraste com o ratio muito mais
elevado presente noutros tipos de tumor (por ex.: carcinomas espinocelulares ginecológicos ou da cabeça e
pescoço com um ratio alfa/beta (a/b) de cerca de 10
Gy). Este princípio tem vindo a ser explorado na irradiação total da mama (WBI), APBI e radioterapia intraoperatória (IORT), bem como, em técnicas de boost
integrado (SIB)25.
Quatro estudos randomizados (Start A, Start B,
Owen, Whelan) compararam esquemas de fracionamento convencional com esquemas de hiprofracionamento de WBI em termos de iso-efetividade. Alguns
doentes foram tratadas com quimioterapia (QT) (pequena amostra com uso de taxanos) e hipofracionamento. Os estudos não revelaram aumento estatisticamente significativo da RL e os resultados cosméticos
foram sobreponíveis, a longo prazo, em mulheres elegíveis, com mamas de tamanho pequeno ou médio,
idades superiores a 50 anos e gânglios negativos26-28.
O impacto dos esquemas de hipofracionamento na
cardiotoxicidade não estão ainda totalmente avaliados,
especialmente em doentes com longa esperança média
de vida, e submetidas a terapêuticas sistémicas cardiotóxicas, já que o período de latência necessário para o
seu aparecimento ronda os 15 anos (a maioria dos
resultados tem um seguimento de 10 anos)29-31.
Nos estudos AMAROS e ACOSOG Z-11, doentes
submetidas a cirurgia conservadora e biópsia de GS
com axila positiva com ou sem esvaziamento axilar e
RT adjuvante, apresentam taxas de RL semelhantes e
aceitáveis5,9. Não podemos esquecer que estes doentes
foram tratadas antes de 2004, com técnicas de RT
(tangenciais) atualmente em desuso, as quais, por defeito, irradiavam a axila com doses consideráveis. Desde 2004 que os planeamentos de RT, baseados em
técnicas sofisticadas de 3DRT, 4DRT, V-MAT e IMRT, são
altamente conformacionados, irradiando apenas a
glândula mamária, administrando doses subterapêuticas à axila32, devendo por isso ser planeada irradiação
das áreas de drenagem ganglionar através de campos
bem definidos de tratamento, nos casos de axila positiva – irradiação nodal (2B LOE)18-21 (Fig. 1).
RADIOTERAPIA E CANCRO
METASTÁTICO DA MAMA
Papel da radioterapia no cancro
metastático da mama?
O cancro metastático da mama (MBC) é uma doença
heterogénea com uma variabilidade de apresentações,
desde a metástase solitária (oligo-metástase), à metastização difusa com envolvimento multi-órgão.
Embora a disseminação metastática seja a principal causa de morte em doentes portadoras de neoplasias malignas33,34, a mortalidade por MBC tem
diminuído cerca de 1-2% ao ano35,36, com melhoria
sustentada da SG33-38,42. Esta melhoria de prognóstico, deve-se não só, à emergência de novos e mais
eficazes fármacos e esquemas de terapêutica sistémica39, bem como a um diagnóstico mais precoce da
doença metastática40,41.
Cerca de 50-60% dos doentes portadoras de MBC
irão necessitar, ao longo da sua vida, de RT com intuito
paliativo, para alívio efetivo de sintomas, contribuindo
de forma significativa para uma melhoria de qualidade de vida42.
A abordagem multidisciplinar dos doentes portadoras de MBC é obrigatória, especialmente nos doentes «oligo-metastizadas», já que podem beneficiar de
uma maior agressividade terapêutica, não apenas
23
Figura 2. Rádio-quimioterapia de sensibilização, pré e pós-tratamento.
sistémica, mas também local, com intervenções cirúrgicas e/ou de RT «curativas», podendo atingir remissões completas e sobrevidas aumentadas. Esta população em estádio IV «potencialmente curável»,
representa cerca de 1-10% dos doentes com diagnóstico «de novo» de MBC43-48.
Em caso de doença locorregional resistente, a RT
associada à QT de radiossensibilização pode apresentar
taxas de controlo local significativas49,50 (Fig. 2).
no tratamento das metástases?
A metastização óssea é um evento comum, ocorre em cerca de 80% dos casos, manifestando-se
sobre a forma de dor de intensidade variável, hipercalcemia ou fratura patológica. O tratamento multidisciplinar com terapêutica sistémica (HT/QT/…),
agentes moduladores do osso (bifosfonatos, denosumab), radiofármacos (Strontium89, Samarium153),
cirurgia ou RT, pode representar uma importante
abordagem terapêutica no controlo da dor, fratura e
sintomas neurológicos51.
A compressão medular representa uma emergência
em oncologia que pode condicionar danos neurológicos importantes, sensitivos e/ou motores, incontinência
de esfíncteres ou morte. A cirurgia descompressiva
(laminectomia, vertebroplastia,…) está indicada em
doentes com carga tumoral limitada, bom performance status (PS) e esperança de vida alargada, não eliminando no entanto, a necessidade de RT pós operatória.
Em doentes com défices neurológicos (paresias/plégias)
instalados e mais de 48 horas de evolução, sem resposta à corticoterapia, não é previsível benefício terapêutico com a realização de RT52.
Cerca de 2-12% das doentes com cancro da mama
são portadores de metástases hepáticas e em 20-50%
metástases pulmonares53,54. A terapêutica sistémica
representa o tratamento primário de eleição, com
24
obtenção de respostas parciais ou completas, mais ou
menos sustentadas e consequente aumento da sobrevida média55.
Em doentes bem selecionadas, oligo-metastizadas, o tratamento local agressivo das metástases pulmonares ou hepáticas pode induzir respostas completas e sobrevidas prolongadas, com impacto na SG56.
A ablação da doença metastática pós terapêutica
sistémica pode ser obtida com exérese cirúrgica ou
radiocirurgia.
no tratamento recidiva cutânea
locorregional?
O local de falência locorregional mais frequente
ocorre ao nível da parede torácica e região supraclavicular57. Sempre que possível, a excisão completa da recidiva cutânea deve ser tentada, seguida de RT pós-exérese, independentemente da abordagem terapêutica
sistémica. Em doentes previamente submetidas a RT
local, a re-irradiação deve ser ponderada após avaliação individualizada, em função da análise radiobiológica, presença de toxicidade prévia e intervalo intertratamentos. A sobrevida aos 10 anos pode atingir 50%58.
Que protocolos e doses utilizar?
Mais de 100 esquemas de fracionamento de RT
diferentes são usados a nível mundial59. Cerca de 30
protocolos prospetivos randomizados foram realizados
e completados nas últimas três décadas. Poucas áreas
estão tão bem estudadas, comparando regimes de fração única com regimes multifrações. Quatro regimes
de fracionamento são equivalentes no tratamento das
metástases ósseas sintomáticas: 30 Gy em 10 frações,
24 Gy em 6 frações, 20 Gy em 5 frações, 8 Gy em
fração única. Estes esquemas são equivalentes em termos de alívio sintomático, precocidade e tempo médio
Quadro 1. Nomograma de decisão Memorial Sloan-Kattering
Ensaio, ano
Dose de
randomização/número
de frações
Taxa de
resposta
SF (%)
Taxa de
resposta
MF (%)
Taxa de
Resposta
re-tratamento completa
SF/MF (%)
SF (%)
Resposta
completa
MF (%)
Bone pain trial
working party, 1999
8 Gy/1 vs. 20 Gy/5
274/351 (78)
257/330 (78)
23/10
57
58
Dutch bone metastasis
study 1999 & 2004
8 Gy/1 vs. 24 Gy/6
395/556 (71)
396/543 (73)
24/6
37
33
Hartsell, et al., 2005
8 Gy/1 vs. 30 Gy/10
187/455 (41)
188/433 (42)
18/9
15
18
SF: single fraction; MF: multi-fraction.
de duração de resposta (Quadro 1). O uso de qualquer
um destes quatro esquemas de fracionamento é considerado pelo National Quality Forum (NQF), como
medida de qualidade60.
Esquemas de fração única apresentam várias vantagens, não só em termos de comodidade e conveniência para doentes e cuidadores, como também menor
toxicidade induzida pela RT61.
Regimes multifração com doses totais mais elevadas, da ordem de 20-30 Gy, devem ser consideradas
sempre que exista componente extraósseo de tecidos
moles, lesões osteolíticas com risco ou presença de
fratura62.
De forma consistente, quase todas as séries demonstram que regimes de fração única estão associados a maior necessidade de retratamento da mesma
área, quando comparadas com esquemas multifração,
respetivamente 20% vs. 8%, em especial nas doentes
com esperança média de vida alargada52,62.
Qual o papel da radioterapia no
contexto oligo-metastático?
O conceito de doença oligo-metastática foi pela
primeira vez definido em 1995, referindo-se a um estádio em que a doença se disseminou para outros órgãos que não o seu local de origem (por ex.: fígado,
pulmão, cérebro, ossos ou glândula adrenal, etc.), mas
ainda não se encontra extensamente disseminada63.
Neste grupo de doentes, em estádio IV «potencialmente curáveis», equacionou-se a hipótese de que
a erradicação de toda a doença conhecida poderia
resultar em sobrevidas alargadas ou mesmo cura, em
subgrupos bem selecionados de doentes64.
É no entanto controverso, com baixos níveis de
evidência, se este benefício de sobrevida alargada, se
deve unicamente a tratamentos mais agressivos e radicais, ou se pelo contrário, se deve a uma escolha mais
seletiva de doentes com melhor PS e/ou tumores de
menor perfil de agressividade65. São necessários protocolos randomizados de investigação.
A ablação da doença metastática pode ser obtida
com exérese cirúrgica ou radiocirurgia, uma técnica de
RT emergente, que utiliza esquemas de hipofracionamento extremo, administrando com grande precisão
elevadas doses por fração altamente conformacionadas
a pequenos volumes tumorais, com taxas de controlo
local elevadas. Embora seja uma técnica segura, existem riscos assumidos de toxicidade e mortalidade, embora com baixa incidência66,67 (Fig. 3).
A metastização cerebral, meníngea e medular são
uma importante causa de morbilidade e mortalidade,
ocorrendo em cerca de 15-25% das doentes com cancro
de mama (podendo atingir mais de 50% nos tumores
triplo negativos ou HER2 positivo)68.
A incidência destes eventos tem aumentado, devido não só a SG mais alargadas das doentes portadoras
de cancro da mama, como também em consequência de
métodos de deteção diagnóstica mais sofisticados e
sensíveis (por ex.: RM).
Quando não tratada, a doença metastática do sistema nervoso central (SNC) origina dor intensa e défices
neurológicos significativos69.
Deve ser iniciado tratamento tão urgente quanto
possível, já que este quadro clínico pode causar convulsões e/ou evoluir para a morte por hipertensão intracraniana (HIC) e herniação das amígdalas cerebelosas. Elevadas taxas de mortalidade e morbilidade são
expectáveis.
A finalidade do tratamento é o alívio da dor, a
recuperação dos défices neurológicos bem como a melhoria da qualidade de vida. Em função das características do doente e do tumor [idade, PS, sobrevida livre
de doença (SLD), extensão da doença metastática extra-craniana, controlo do tumor primário, localização,
número e tamanho das lesões metastáticas do SNC] as
25
Figura 3. Exemplo de tratamentos radiocirúrgicos, em contexto paliativo.
Quadro 2. GPA específico de diagnóstico41-43
Factores de
prognóstico
significativos
Cancro da Mama
KPS
RE/RP/HER2
Idade
Critérios de score GPA
0
0.5
1.0
1.5
< 60
60
70-80
90-100
RE/RP + HER2–
RE/RP – HER2+
Triplo negativo
≥ 70
2.0
Triplo positivo
< 70
ECM: metástases extra-cerebrais; RE: receptor de estrogénios; GPA: graded prognostic assessment; HER2: human epidermal growth factor receptor 2;
KPS: Performance Status segundo Karnofsky; RP: receptor de progesterona.
opções de tratamento podem ir desde medidas de
conforto (por ex.: corticoterapia), irradiação cerebral
total (WBRT) ou, em doentes bem selecionadas, neurocirurgia ou radiocirurgia70,72. Isolada, ou em associação com cirurgia, a RT é altamente eficaz, inibindo a
progressão tumoral e induzindo resposta sintomática
precoce52. Em doentes com Índice de Karnowsky (IK)
inferior a 70%, ou cortico-resistentes, a realização de RT
não apresenta ganho terapêutico no controlo de sinais
ou sintomas, ou na mortalidade.
Crucial é adaptar o tratamento, com um balanço
custo/benefício equilibrado, de forma multidisciplinar e individualizada, tendo sempre em conta as
necessidades do doente, sem obstinação terapêutica.
Vários índices prognósticos tem sido utilizados para
estratificar estas doentes e tentar facilitar decisões
26
terapêuticas, em função de alguns fatores de prognóstico que permitam prever respostas e comparar resultados (Quadro 2).
Graded Prognostic Assessment (GPA)71-73 é um novo
índice de prognóstico específico, baseado em fatores
de prognóstico apenas aplicáveis a doentes portadoras de cancro da mama.
Doentes oligo-metastizadas (menos de 5 metástases
cerebrais), com bons índices de prognóstico, ou seja,
um GPA score de 4.0, beneficiam de uma abordagem
terapêutica mais agressiva, com debulking cirúrgico
complementado com RT, permitindo assim obter melhores resultados do que com terapêuticas isoladas
(cirurgia ou RT). Em doentes com metastização cerebral
múltipla, irressecável, a WBRT aumenta a sobrevida média
de um mês (só com corticoterapia) para 3-6 meses68-75.
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Capítulo 5
Tratamento sistémico do cancro
da mama HER2 positivo
J.M. Ribeiro, A.C. Pinto e B. Sousa
QUAL A DURAÇÃO IDEAL
DO TRASTUZUMAB ADJUVANTE?
Os grandes ensaios clínicos neste contexto mostraram um aumento da sobrevivência livre de doença (SLD)
e a maioria também mostrou aumento da sobrevivência global (SG)1,2.
Uma metanálise da Cochrane com um período
de follow-up de 18 a 65 meses e que incluiu 11.991
doentes (dados coletados até Fevereiro de 2010),
obteve um hazard ratio (HR) combinado para a SLD de
0,60 (IC 95%: 0,50-0,71; p < 0,00001) e um HR combinado para a SG de 0,66 (IC 95%: 0,57-0,77; p <
0,00001)1.
Esta importante magnitude de eficácia foi confirmada em 2012, aquando dos resultados finais do
estudo HERA3, e da atualização dos resultados conjuntos dos estudos americanos NSABP B-31 e NCCTG
N98314.
Por outro lado, o estudo HERA mostrou que não
há benefício na administração de trastuzumab durante
dois anos versus a administração durante um ano em
contexto neoadjuvante, quer em termos de eficácia
terapêutica, quer em termos de segurança cardíaca (a
taxa de eventos cardíacos adversos assintomáticos/minimamente sintomáticos aumenta de 4,1 para 7,2%,
com o prolongamento do anticorpo até dois anos)3,
embora sem grande aumento da toxicidade cardíaca
grave.
O ensaio clínico francês PHARE5 foi um estudo de
não-inferioridade, comparando 6 a 12 meses de terapêutica. Com um follow-up de 3,5 meses, o estudo foi
negativo, ou seja, foi incapaz de provar que seis meses
de trastuzumab era não-inferior a 12 meses5.
Até ao presente, um ano de terapêutica com trastuzumab adjuvante mantém-se como o gold stardard
terapêutico.
Os resultados do estudo APHINITY (NCT01358877),
um estudo duplamente cego e randomizado de fase III,
que testa trastuzumab e pertuzumab (duplo bloqueio)
com quimioterapia (QT), contra o gold standard, em
contexto adjuvante, são aguardados com expectativa,
embora vá ser difícil superar o já grande benefício
obtido com o trastuzumab em monoterapia.
QUAL O REGIME DE QUIMIOTERAPIA
IDEAL PARA ADICIONAR AO
TRASTUZUMAB?
A maioria dos estudos de trastuzumab em contexto adjuvante utilizou regimes de QT que incluíram antraciclinas com ou sem taxanos. O estudo BCIRG 0066
avaliou a eficácia da associação docetaxel-carboplatina-trastuzumab (TCH), que não foi superior ao standard com antraciclinas e taxanos; não sendo um estudo de não inferioridade não permite concluir que os
dois esquemas tenham igual eficácia (SG de 92% para
o braço contendo antraciclinas e trastuzumab e de
91% para o braço TCH)6. Desta forma este regime de
QT só deverá ser considerado em caso de doentes com
possível contraindicação ou risco de cardiotoxicidade
aumentada às antraciclinas, como por exemplo, idosos,
com valores limítrofes de fração de ejeção ventricular
esquerda (FEVE) e hipertensos2.
OS PEQUENOS TUMORES
(T1A,BN0M0), DEVEM OU NÃO SER
TRATADOS COM TRASTUZUMAB?
E OS TUMORES HER2 POSITIVO/RH
POSITIVO?
Os tumores com menos de 1 cm (T1a,bN0M0) estão
pouco representados nos grandes estudos adjuvantes2,7, contudo parecem beneficiar da administração do
trastuzumab, como é sugerido em análises de subgrupo de um desses grandes ensaios (BCIRG 006)6, em
séries retrospetivas de várias instituições de referência
na área do cancro8,9 ou ainda em bases de dados
29
J.M. Ribeiro, et al.
nacionais de países10. Contudo, os resultados de duas
grandes coortes recentemente publicados11,12, revelam
que o risco de metástases à distância para estas mulheres é tão baixo que elas talvez possam prescindir de
tratamento com QT e trastuzumab. No entanto, a recomendação para tratar tumores T1b (> 0,5 e ≤ 1 cm)
com axila negativa com QT e trastuzumab adjuvantes
mantém-se nas linhas de orientação da ESMO13 e de
St. Gallen 201314. Faltam dados prospetivos para responder em definitivo a esta questão e o tratamento
dos pequenos tumores HER2 positivos deverá ser discutido entre o médico e o doente caso a caso2,7.
Os tumores de subtipo intrínseco «luminal B-like
HER2 positivo», ou seja HER2 positivo/RH positivo,
devem incluir no seu regime terapêutico fármacos
citotóxicos (antraciclinas + taxanos), trastuzumab e
hormonoterapia. Em situações em que a QT esteja
contraindicada, nomeadamente devido a comorbilidades, os peritos recomendam a administração de trastuzumab com hormonoterapia14.
É também possível a utilização de esquema de QT
adjuvante com paclitaxel semanal (12 sessões) associado a trastuzumab nos casos de tumores pequenos
(< 1 cm), ou tumores até 3 cm com risco associado de
cardiotoxicidade com antraciclinas baseado num estudo de braço único de Tolaney, et al. de publicação
recente15.
QUAL A MELHOR VIA PARA A
ADMINISTRAÇÃO DE TRASTUZUMAB
- ENDOVENOSA OU SUBCUTÂNEA?
O estudo de fase III HannaH conduziu à aprovação
da formulação subcutânea do trastuzumab, na dose
fixa de 600 mg, a qual contém hialuronidase recombinante (que hidrolisa de forma transitória a matriz
subcutânea) para evitar barreiras de absorção do produto16. Este estudo neoadjuvante incluiu 596 doentes
com tumores da mama operáveis e HER2 positivos e
randomizou-as para trastuzumab endovenoso (8 mg/kg
dose de carga seguida de 6 mg/kg de 3/3 semanas)
ou dose única e fixa de 600 mg de trastuzumab subcutâneo de 3/3 semanas (sem necessidade de dose de
carga)16.
O estudo foi desenhado para testar a hipótese de
não-inferioridade da formulação subcutânea face à
formulação endovenosa, tendo como dois co-objetivos
primários a eficácia (comparada em termos de percentagens de resposta patológica completa) e parâmetros
farmacocinéticos16. O estudo foi positivo sendo de
sublinhar que o número de efeitos adversos graves foi
comparável em ambos os braços. Os resultados atualizados deste estudo são tranquilizadores e revelam que
em indivíduos com peso corporal elevado (≥79 kg) a
exposição ao fármaco é semelhante em ambas as for-
30
mulações, enquanto em indivíduos de peso mais baixo
(< 59 kg), a formulação subcutânea resultou em maior
exposição ao fármaco17.
Por outro lado, foram levados a cabo outros estudos em paralelo para avaliar a preferência e satisfação
dos profissionais de saúde e dos doentes face aos
diferentes dispositivos e vias de administração. O estudo PrefHer confirmou a clara preferência dos doentes pela via subcutânea (independentemente de ser
através de seringa ou dispositivo específico criado para
o efeito, administrado pelo próprio ou por outrem),
não tendo havido novos dados relativamente à segurança18. O trastuzumab subcutâneo surge, assim,
como a opção preferida excetuando, talvez, os doentes
de baixo peso, além de ser também economicamente
mais favorável18.
QUAL O OBJETIVO DA TERAPÊUTICA
NEOADJUVANTE E OS NOVOS
STANDARDS DE TRATAMENTO NO
CANCRO DA MAMA HER2 POSITIVO ?
O principal objetivo da terapêutica neoadjuvante é
reduzir as dimensões do tumor primário permitindo
cirurgia em tumores inicialmente inoperáveis ou cirurgia conservadora em doentes com tumores inicialmente operáveis. Assim sendo as indicações são estádio IIA,
IIB, IIIA, sobretudo em tumores cuja biologia seja indiciadora da necessidade de QT (HER2 positivo e tumores
triplo negativos).
No cancro da mama HER2 positivo vários estudos
de fase II avaliaram o papel do trastuzumab em combinação com diferentes regimes de QT demonstrando
de forma consistente a sua atividade antitumoral com
taxas de pCR que variaram entre 12 a 76%19,20. Vários
estudos de fase III confirmaram posteriormente que a
adição de trastuzumab determina um aumento significativo nas taxas de pCR em doentes com cancro da
mama operável21 ou localmente avançado/inflamatório22. Em ambos os estudos o trastuzumab foi adicionado a um regime de QT contendo antraciclinas e
taxanos.
A avaliação da terapêutica dupla anti-HER2 também foi realizada em contexto neoadjuvante. Os estudos clínicos Neo-ALTTO, CHER-LOB, TBCRC006 e NSABP-B41 avaliaram lapatinib e trastuzumab enquanto
os estudos NeoSphere e TRYPHAENA avaliaram a
combinação de pertuzumab e trastuzumab. De uma
forma geral todos estes estudos demonstraram que a
terapêutica anti-HER2 dupla permite um aumento das
taxas de pCR e pode ser combinada de forma segura
com QT.
Com base em toda a evidência previamente descrita
o esquema neoadjuvante standard na Europa consiste
num regime de QT sequencial contendo antraciclinas
e taxanos com terâpeutica anti-HER2 (trastuzumab)
incorporada concomitantemente na altura em que se
inicia o taxano. O tratamento de QT deve ser realizado inteiramente no período pré-operatório, sendo
a terapêutica anti-HER2 com trastuzumab continuada
após a cirurgia até se completar um ano ou 18 administrações.
Nos EUA a Food and Drug Administration (FDA)
concedeu uma aprovação condicional para o esquema de tratamento duplo anti-HER2 com trastuzumab
e pertuzumab em doentes com tumores superiores a
20 mm ou com N1 baseado principalmente nos resultados estudo NeoSphere. Os elementos adicionais que
suportam esta decisão são o benefício substancial em
termos de sobrevivência demonstrado em contexto
metastático no estudo CLEOPATRA. No entanto o estudo NeoSphere inclui apenas 417 doentes e o valor
da pCR como indicador preditivo de melhor sobrevivência é controverso.
QUAL A CORRELAÇÃO DE RESPOSTA
À TERAPÊUTICA NEOADJUVANTE
ANTI-HER2 COM SOBREVIVÊNCIA E
COMO É QUE ESTA PODE INFORMAR
O PROGNÓSTICO E AS DECISÕES
TERAPÊUTICAS PÓS-CIRURGIA?
A utilização de pCR como um endpoint de outcomes a longo prazo tem sido extensivamente discutido
no tratamento neoadjuvante do cancro da mama. Nos
subtipos biológicos mais agressivos (cancro da mama
triplo negativo e HER2 positivo/RH negativo a pooled
análise do Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast
Cancer (CTNeobc) demonstrou o valor prognóstico de
pCR23. Nesta análise a obtenção de pCR esteve associada a uma redução do risco de morte de 92% nos
doentes com cancro da mama HER2 positivo/RH negativo e de 71% nas doentes com HER2 positivo/RH
positivo. No estudo NOAH, que comparou trastuzumab
e QT versus QT, em doentes com cancro da mama
localmente avançado/inflamatório da mama HER2 positivo a adição de trastuzumab determinou um benefício absoluto na pCR de 20%22. Adicionalmente com
cinco anos de follow-up foi documentado uma redução do risco de recorrência e de morte de 36 e 34%
respetivamente24. Importa referir que uma discordância
entre melhoria de pCR em contexto neoadjuvante com
terapêutica dupla anti-HER2 e outcomes a longo prazo
em contexto adjuvante foram reportados. No estudo
NeoALTTO a adição de lapatinib a trastuzumab e paclitaxel resultou numa melhoria das taxas de pCR (51,3
vs. 29,5%)25 sendo que em contexto adjuvante no
Adjuvant Lapatinib And/Or Trastuzumab Treatment Optimisation study (ALTTO) com um follow-up médio de
4,5 anos não se objetivou uma melhoria significativa
da DFS com a mesma combinação de lapatinib e trastuzumab comparada com trastuzumab apenas HR:
0.84 (97.5% IC, 0.70-1.02; p = 0.048)26.
Enquanto o valor prognóstico da pCR está bem
estabelecido, o seu valor preditivo e sobretudo o valor
de uma alteração na percentagem de pCR entre dois
tratamentos relativamente a outcomes de longo prazo,
não está provado, e estes outcomes a longo prazo são
ainda indispensáveis para avaliar um novo tratamento
ou combinação de tratamentos. Neste momento estão
a decorrer vários estudos, adjuvantes e neoadjuvantes,
testando o duplo bloqueio e o T-DM127.
QUAL O TRATAMENTO DE 1.A LINHA
DO CANCRO DA MAMA AVANÇADO
RH NEGATIVO HER2 POSITIVO?
PERTUZUMAB, TRASTUZUMAB +
DOCETAXEL OU OUTRAS OPÇÕES?
O cancro da mama avançado continua a ser uma
doença incurável, em que os objetivos de tratamento
são o aumento da sobrevivência mas também da qualidade de vida associada28. O cancro da mama HER2
positivo esteve tradicionalmente associado a mau prognóstico, mas o desenvolvimento das terapêuticas anti-HER2 vieram alterar a história natural desta doença.
Um estudo retrospetivo29 do MD Anderson Cancer
Center (MDACC) comparou a SG em três grupos de
doentes com doença metastática de novo (n = 2.091):
doença HER2 positivo tratada com trastuzumab em 1.a
linha, doença HER2 positivo sem tratamento com trastuzumab e doença sem sobre-expressão do recetor
HER2 (HER2 negativa). A taxa de sobrevivência a um
ano foi superior no grupo de doentes HER2 positivo
com tratamento com trastuzumab (86,6%), seguida de
doença HER2 negativa (75,1%) e finalmente doença
HER2 positivo sem tratamento (70,2%). Para além disso, novos agentes anti-HER2 têm sido recentemente
incorporados na clínica, aumentando as opções de
tratamento deste subtipo de cancro da mama que
muito provavelmente terão impacto na sobrevivência
destas doentes.
Os vários agentes anti-HER atuais são o trastuzumab (anticorpo monoclonal contra o domínio IV do
componente extra-celular da proteína HER2), lapatinib
(inibidor tirosina quínase do EGFR e HER2), pertuzumab
(anticorpo monoclonal contra o domínio II da proteína
HER2) e T-DM1 (anticorpo com propriedades do trastuzumab conjugado com a QT emtansina).
O tratamento de 1.a linha da doença HER2 positivo
deve ser um regime de associação de QT a trastuzumab, a não ser que haja contraindicação como por
exemplo disfunção cardíaca grave28,30. Vários estudos
randomizados, a maior parte deles de 1.a linha, mostraram aumento da sobrevivência livre de progressão
31
(SLP), do tempo para progressão (TTP) e da SG com a
combinação de vários tipos de QT a trastuzumab versus
QT isoladamente. Recentemente o pertuzumab foi
também aprovado para tratamento de 1.a linha baseado nos resultados do estudo CLEOPATRA. Este foi um
estudo randomizado, fase III que incluiu 808 doentes
e em que a associação de pertuzumab, trastuzumab e
docetaxel comparada com docetaxel e trastuzumab,
apresentou aumento do SLP em cerca de 6,3 meses
(HR: 0.69 ; IC 95%: 0,56-0,84 e da SG em 15,7 meses
(HR: 0,68; IC 95%: 0,56-0,84)31,32. De notar que só
cerca de 10% dos doentes em cada braço do estudo
realizaram tratamento prévio com trastuzumab, sendo
a maioria da população não exposta a terapêutica anti-HER2 muito diferente da grande maioria da população de carcinoma da mama avançada HER2 positivo
em Portugal. Desta forma apenas se pode considerar
este esquema como preferencial para uma população
de 1.a linha trastuzumab-naive.
A média de ciclos de docetaxel realizada foi de
oito, sendo mantida a associação de trastuzumab e
pertuzumab até progressão da doença. O regime de
combinação com pertuzumab esteve associado a um
aumento das seguintes toxicidades (cerca de 2 a 5%
de percentagem superior): diarreia, mucosite, neutropenia febril, rash, pele seca, cefaleias e prurido. Em
termos de toxicidade grau III foi também superior no
grupo de pertuzumab a neutropenia (49 vs. 46,2%) e
a diarreia (9,3 vs. 5,1%), sendo contudo as mortes
provocadas por neutropenia febril/infeção, similares
nos dois grupos (1,5 vs. 1,7%). De notar que a disfunção ventricular esquerda de qualquer grau foi mais
frequente no grupo controle comparado com o grupo
de pertuzumab (7,4 vs. 6,1%).
Para doentes previamente expostos a trastuzumab existem várias opções de tratamento como
capecitabina ou vinorelbina associados a trastuzumab, taxano associado a trastuzumab, para além de
docetaxel + trastuzumab e pertuzumab. A associação de vinorelbina a trastuzumab mostrou eficácia
igual ou superior à associação de taxano (paclitaxel,
docetaxel) a trastuzumab e com melhor perfil de
toxicidade33,34.
QUAL O TRATAMENTO RECOMENDADO
SE DOENÇA COM RECETORES
HORMONAIS POSITIVOS
(RH POSITIVO)?
Em doentes muito selecionados com doença RH
positivo pode estar indicado tratamento de 1.a linha
com hormonoterapia combinado a agente anti-HER2.
Há três estudos randomizados que comparam esta associação a hormonoterapia isoladamente (letrozol/
anastrazol combinado com trastuzumab; letrozol
32
combinado com lapatinib). Em todos foi demonstrado
um aumento do SLP, mas sem aumento da SG35-37.
Não há nenhum estudo a comparar esta estratégia
de tratamento com a combinação de QT a agente
anti-HER2. Para além disso, uma vez que cerca de 50%
dos tumores HER2 positivo, são também RH positivo,
este grupo de doentes está bem representado nos
estudos QT já previamente discutidos, onde se regista
um aumento da SG. Por essa razão só deve ser utilizada esta opção de tratamento nos casos de doença
indolente ou seja, longo intervalo livre até recidiva/
progressão e doença pouco sintomática (sem crise
visceral). Também poderá ser considerado nos doentes com comorbilidades severas que contra-indique a
quimioterapia.
QUAL O TRATAMENTO DE 2.A LINHA
INDICADO NA DOENÇA HER2 POSITIVO
QUE PROGRIDE APÓS COMBINAÇÃO
COM AGENTE ANTI-HER2?
O tratamento de 2.a linha preferencial nas doentes cujos tumores progridem a regime de combinação
com agente anti-HER2 é o T-DM1. O estudo fase III
EMILIA que incluiu 991 doentes comparou T-DM1 a
capecitabina e lapatinib em 2.a ou mais linhas de
tratamento. O T-DM1 demonstrou aumento da SG
em cerca de cinco meses (30,9 vs. 25,1 meses [HR:
0,68; IC 95%: 0,55-0,85]), aumento do SLP e da taxa
de resposta. A incidência de trombocitopenia e aumento das transaminases foi maior com o T-DM1,
enquanto a incidência de diarreia, náuseas, vómitos
e eritrodisestia palmo-plantar foi superior com lapatinib e capecitabina38.
O lapatinib também revelou ser inferior a trastuzumab
nos estudos MA.31 e no CEREBEL. O primeiro compara a associação de taxanos (paclitaxel ou docetaxel) a
lapatinib ou trastuzumab em 1.a linha de tratamento
(n = 636)39 e o SLP foi de 8,8 vs. 11,4 meses, respetivamente. O estudo CEREBEL40, foi desenhado para
avaliar a incidência de doença cerebral como primeira
recidiva com dois regimes de tratamento: capecitabina
+ trastuzumab versus capecitabina + lapatinib, em 1.a
linha. Este estudo foi terminado pelo número baixo de
eventos de recidiva cerebral, mas o SLP, que era endpoint secundário, foi mais baixo no braço do lapatinib
comparado com trastuzumab (8 vs. 6,6 meses [HR:
1,30; IC 95%: 1,04-1,64]).
Em resumo, a evidência de vários estudos é que a
supressão da via HER2 deve ser mantida aquando da
progressão a tratamento de 1.a linha com combinação
a agente anti-HER2. O tratamento de eleição é o
T-DM1, sendo alternativas a manutenção do trastuzumab
associado a esquema diferente de QT ou hormonoterapia no caso de doença HER2 positivo/RH positivo.
QUAL O TRATAMENTO INDICADO NA
PROGRESSÃO A MAIS DO QUE DUAS
LINHAS DE TRATAMENTO COM
TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO
A AGENTE ANTI-HER2?
O estudo Th3resa41, um estudo fase III, comparou
T-DM1 a tratamento selecionado pelo médico, em
doentes com cancro da mama HER2 positivo a progredir a dois ou mais regimes anti-HER2, incluindo trastuzumab e lapatinib. T-DM1 esteve associado a aumento do SLP (6,6 vs. 3,3 meses [HR: 0,52; IC: 0,42-0,66]),
sendo que os dados da SG, embora favoreçam o
T-DM1 ainda são precoces (HR: 0,55; IC 95%: 0,360,82). A incidência de efeitos adversos grau III foi também inferior com o T-DM1 (neutropenia 2 vs. 16%;
diarreia 1 vs. 4%; neutropenia febril inferior a 1 vs.
4%), sendo apenas pior a trombocitopenia (2 vs. 5%).
Tanto o estudo Th3resa como o EMILIA mostram que
o T-DM1 pode ser utilizado após progressão a uma, ou
mais linhas de tratamento, e indiretamente, que a supressão da via HER2 deve ser continuamente mantida.
Assim se um doente não recebeu T-DM1 em 2.a
linha, este fármaco é uma opção. Se este tratamento
já foi realizado, então um regime de tratamento de
combinação de QT (capecitabina, vinorelbina, outras)
com trastuzumab é recomendado. Outras opções incluem
capecitabina e lapatinib, lapatinib e trastuzumab, ou
hormonoterapia com trastuzumab.
A combinação de trastuzumab e lapatinib mostrou
superioridade ao lapatinib em monoterapia em doentes
multi-tratados (em média quatro regimes de tratamento)
e em progressão a tratamento com trastuzumab, com
aumento do SLP e da SG (10% aos 6 meses e 15% aos
12 meses )42.
Há estudos de fase II a revelar atividade na combinação de trastuzumab e pertuzumab em doentes multi-tratados43,44, mas será necessária evidência adicional
para ser incorporado na clínica. Combinações de pertuzumab + trastuzumab para além de 1.a linha, ainda
se encontram em estudos clínicos e não podem ser
considerados como standard of care.
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Capítulo 6
S. Braga e J.L. Passos Coelho
O QUE É O CANCRO DA MAMA TRIPLO
NEGATIVO E PORQUE É IMPORTANTE?
O cancro da mama triplo negativo (CMTN) é um
subtipo molecular de cancro da mama (CM), individualizado já no início deste século, refletindo a ausência
de expressão de recetores de estrogénio (RE) e de
progesterona (RP) e a ausência de sobre-expressão da
proteína transmembranária HER2, determinadas por
imunohistoquímica (IHQ). Inicialmente estimava-se que
o CMTN representava cerca de 20% da totalidade dos
cancros da mama, mas nos últimos 15 anos, com o
aperfeiçoamento das técnicas de IHQ e redefinição do
conceito de negatividade para os recetores hormonais
(< 1% de células positivas por IHQ), estima-se que a
prevalência seja de cerca de 10% dos cancros da
mama. No entanto, em algumas populações específicas podem ser mais frequentes (ver pergunta 3).
Este subtipo de cancro da mama é importante por
ser biologicamente mais agressivo e não ter um alvo
terapêutico identificado. Cerca de 70% dos cancros da
mama expressam RE e/ou RP (cancro da mama recetor
hormonal positivo (RH+)] sendo sensíveis à terapêutica
antiestrogénica. Por outro lado, os cancros da mama
com sobre-expressão de HER2, refletindo o aumento
do número de cópias do respetivo oncogene, representam cerca de 15% dos cancros da mama e são sensíveis ao bloqueio deste recetor na sua porção extracelular por anticorpos monoclonais ou na sua porção
intracelular por inibidores da tirosina cinase. Pelo contrário, os CMTN são definidos pelas moléculas que não
expressam, nomeadamente não têm nenhuma proteína específica que funcione como alvo terapêutico. Assim, para as doentes com CMTN, não há hoje nenhuma terapêutica dirigida. As doentes são tratadas, nos
estádios iniciais, com uma combinação de cirurgia,
quimioterapia (QT) citotóxica e radioterapia (RT), e na
doença metastatizada, com QT. Parece-nos improvável
que venha a existir uma proteína ou gene classificador,
por haver já demasiada evidência de heterogeneidade
entre os CMTN. Em geral, estas doentes têm pior prognóstico, ou por terem um tumor intrinsecamente menos sensível aos tratamentos ou porque não beneficiam de uma terapêutica dirigida a um alvo específico.
QUAIS SÃO AS CARACTERÍSTICAS
EPIDEMIOLÓGICAS DO CANCRO DA
MAMA TRIPLO NEGATIVO?
Os CMTN ocorrem nos extremos etários: em doentes jovens, por um lado e em doentes mais idosos, por
outro. Numa série californiana de base populacional as
doentes com CMTN constituíram 14% da amostra. O
CMTN foi significativamente mais comum em doentes
com idade inferior a 40 anos e em doentes de ascendência africana. Nesta série as mulheres de raça negra
tiveram uma sobrevivência de 14% aos 5 anos, a pior
sobrevivência dos grupos analisados nesse estudo1.
Em Portugal, onde há uma grande comunidade de
doentes africanas ou portuguesas de ascendência africana, bem como noutros países com o mesmo padrão
epidemiológico, em países africanos ou nos Estados
Unidos da América (EUA), sobretudo nos estados do
sul, há uma maior frequência de CMTN, em doentes
de raça negra. Estas doentes de raça negra com CMTN
são em geral jovens e têm um cancro da mama de pior
prognóstico2.
Numa série de cerca de 500 doentes com cancro
da mama da Nigéria e do Senegal o CMTN tem uma
frequência de 30%, a idade média de diagnóstico foi
45 anos e 83% dos tumores eram de alto grau. Os
autores desse artigo chamam à atenção de que é urgente investigar a epidemiologia e a biologia destes
tumores agressivos3. A obesidade parece ser mais frequente nas doentes com o diagnóstico de CMTN.
Numa série norte americana4, 50% de mulheres com
CMTN eram obesas, enquanto que a prevalência de
obesidade em doentes com cancro da mama não triplo
35
S. Braga, J.L. Passos Coelho
negativo (TN) era de 36%. Outros estudos reportaram
que o risco de uma doente com cancro da mama ser
obesa era maior em CMTN (OR: 1,97;IC 95%: 1,033,24)5. Este fenómeno pode ser devido ao papel do
insulin-like growth factor-1 (IGF-1) que é uma hormona anabólica. Os cancros da mama têm recetores do
IGF-1 e a sua abundância é mais frequente no CMTN6.
Os indivíduos obesos têm doseamentos séricos mais
elevados de IGF-1 que os indivíduos não obesos7. Assim o recetor do IGF-1 funcionaria em alguns casos de
CMTN como o RE no subtipo de cancro da mama luminal.
QUAIS SÃO AS CARACTERÍSTICAS
MOLECULARES CANCRO DA MAMA
TRIPLO NEGATIVO?
Do ponto de vista da classificação histológica, os
CMTN são normalmente classificados como «cancros
da mama sem outra especificação (SOE)», mas podem
também ser classificados como carcinoma metaplásico,
medular, apócrino ou adenoide quístico. Esta subclassificação histológica contém informação prognóstica,
uma vez que os três últimos subtipos têm melhor prognóstico. Contudo, muitos dos carcinomas metaplásicos, medulares, apócrinos e adenoides quísticos não
são CMTN. No que respeita ao carcinoma apócrino, a
frequente expressão do recetor de androgénio (RA)
tem justificado o estudo de fármacos anti-androgénicos no tratamento de doentes com este subtipo histológico.
No fim do século passado, utilizando a técnica de
diagnóstico molecular conhecida como microarrays,
para estudar o perfil de expressão de DNA tumoral, foi
possível classificar os cancros da mama em diferentes
subgrupos moleculares – cancros da mama com expressão de RE, cancro da mama com expressão/amplificação de HER2 e cancro da mama sem expressão
de RE ou HER2. O maior subgrupo de cancro da
mama, com expressão de RE, foi ainda subdividido
em cancro da mama com expressão elevada de RE,
co-expressão de RP, correspondendo a tumores bem
diferenciados e com baixo índice proliferativo, apelidado de cancro da mama Luminal A e um subgrupo
menor de cancro da mama com expressão de RE menos intensa, expressão rara de RP, menor diferenciação
e índice proliferativo mais elevado, apelidado cancro
da mama Luminal B. O terceiro grupo é caracterizado
pela expressão de HER2, podendo haver ou não expressão associada de RE, apelidado cancro da mama
HER2 positivo. O quarto grupo foi apelidado de cancro
da mama basal porque parecia ter um perfil de expressão de proteínas semelhante às células da camada
basal dos ductos da glândula mamária. Quando anos
depois, foi feita correlação entre esta classificação
36
molecular com variáveis clínicas com implicações prognósticas e a classificação histológica tradicional, constatou-se haver alguma sobreposição, mas não equivalência, entre o cancro da mama basal, identificado
nos estudos com microarrays e o CMTN, classificado
por IHQ. A segregação do CMTN num subtipo com
pior prognóstico é também uma consequência do
melhor prognóstico do cancro da mama HER2 positivo, com a utilização de tratamento farmacológico específico anti-HER2, sobretudo desde o início da administração adjuvante de trastuzumab em 2005.
Com o intuito de refinar a classificação molecular
tem-se tentado definir pela positiva o CMTN. Várias
publicações avaliaram a expressão nestes tumores de
citoqueratinas (CK) basais, CK5 e CK6. Demonstrou-se
que CMTN com expressão de CK basais têm pior prognóstico que os CMTN sem expressão de CK basais. A
limitação desta classificação é não identificar potenciais
alvos terapêuticos no CMTN, ao contrário dos restantes
três subgrupos moleculares. O recetor para o fator de
crescimento epidérmico [(epidermal growth factor receptor (EGFR)] foi estudado como potencial alvo terapêutico em CMTN, segregando com o subgrupo que
expressa CK5 e CK6, os tumores triplos negativos basais. Infelizmente, os ensaios clínicos realizados com
anticorpos monoclonais8 ou inibidores de tirosina cinase anti-EGFR9 não documentaram benefício clínico relevante.
O IGF-1 é uma proteína anabólica. A sobre-expressão do recetor do IGF-1 tem sido estudada no cancro
da mama, onde funciona como um oncogene semelhante ao HER2. Doentes com síndrome metabólico,
caracterizado por obesidade, hipertensão, hiperglicemia, hipertrigliceridémia, e hipercolestrolémia, têm níveis mais elevados de IGF-1 sérico. Um artigo que
reanalisou os dados de Lehmann e colaboradores mostrou que a expressão do recetor do IGF-1 é comum em
CMTN em doentes de ascendência africana10.
Outro marcador histológico de CMTN é a infiltração do tumor por linfócitos. Contudo, este fenómeno
não é exclusivo dos tumores TN, ocorrendo também
em tumores que expressam RE e é importante em tumores HER2 positivo. Tal como nos outros subtipos, a
infiltração do tumor por linfócitos correlaciona-se com
melhor prognóstico nos CMTN11
Na prática clínica, há doentes cujo cancro da mama
tem expressão de RE na altura do diagnóstico mas que,
ao longo do curso da doença recorrente, perdem a
expressão deste recetor e passam a ser CMTN. Seria
importante perceber qual a diferença da biologia dos
CMTN que assim se apresentam desde o diagnóstico
inicial e os cancros da mama que perdem a expressão
inicial de recetores hormonais. É também frequente
ocorrerem tumores com expressão residual de RE abaixo dos 10%. Pensamos que estes tumores TN são
efetivamente diferentes dos tumores TN propriamente
ditos, que nunca expressaram RE12.
Uma interpretação para o desenvolvimento de
CMTN é de que estes tumores derivam das células
primordiais da glândula mamária, ou stem cells, células indiferenciadas e pluripotentes. Este modelo é
semelhante ao da ontogénese das leucemias mieloides agudas (LMA) em que se conseguiu estabelecer
uma ligação entre cada subtipo de LMA e uma célula hematopoiética normal de origem, num continuum
de crescente diferenciação e progressiva perda de
capacidade de multiplicação. Neste modelo, os CMTN
derivariam das stem cells e assim se explicaria a sua
indiferenciação, quimiorresistência, resistência à apoptose e elevada capacidade replicativa.
Os cancros da mama que ocorrem em portadoras
de mutações germinais no gene BRCA1 são TN em
50% dos casos13. Pelo contrário, a frequência de
CMTN em doentes portadoras de mutações germinais
no gene BRCA2 é semelhante às doentes com cancro
da mama esporádico. Estes tumores que ocorrem em
doentes com mutações germinativas nos genes BRCA
têm melhor prognóstico. Os genes BRCA1 e BRCA2
são genes de reparação de DNA, o que torna os carcinomas que surgem nas mulheres com esta alteração
germinal, quimiossensíveis. O DNA tumoral, quando
lesado pelos fármacos antineoplásicos não tem a capacidade de reparação que tem nas doentes sem esta
alteração genética. Assim, estes tumores TN BRCA1 ou
BRCA2 mutados têm um genótipo BRCA –/–, resultante de uma primeira mutação germinal e de uma segunda mutação somática adquirida14.
Há ainda CMTN que têm os genes BRCA1 ou
BRCA2 inativos devido a metilação do promotor. Estes
tumores têm alterações na reparação do DNA, sem
terem os genes BRCA1 ou BRCA2 mutados, apresentando características semelhantes às mutações dos
BRCA, referida como BRCAness. A metilação do promotor e a mutação dos referidos genes são fenómenos
mutuamente exclusivos15.
Em 2011, foi proposta uma nova classificação dos
CMTN10. Neste estudo foi avaliado o perfil de expressão genómica de quase seis centenas de CMTN. Foram identificados seis subtipos com características
epidemiológicas, clínicas e alvos terapêuticos próprios: basal 1 e basal 2, imune, mesenquimatoso, stem
cell-like e com expressão de recetor de androgéneo.
Esta classificação já foi validada de forma prospetiva
noutra coorte de doentes16 e vai ser integrada no desenho de ensaios clínicos. A aplicação clínica desta classificação genómica será limitada enquanto não for possível simplificar uma classificação baseada no estudo de
28.000 genes numa caracterização que se baseie na expressão de um número reduzido de genes que permita a
sua utilização generalizada e com um custo aceitável.
O QUE TROUXE DE NOVO
A SEQUENCIAÇÃO?
Sequenciação para inferência causal
A tecnologia de sequenciação permite estudar
integralmente todo o genoma das células, neste caso
de tumores. A caracterização detalhada do genoma
pode vir a permitir, pelo estudo das alterações no
genoma, inferir causalidade. Pode também permitir
identificar alvos terapêuticos ao identificar vias de
sinalização alteradas, potencialmente sensíveis à manipulação farmacológica. Contudo, este processo
pode não ser tão simples, porque o nosso genoma
tem três biliões de pares de bases e, após o insulto
primordial, pode ter capacidade de adaptação ao
dano levando ao aparecimento de alterações secundárias ao insulto causal.
São exemplos deste fenómeno, a marca do tabaco
no genoma, com a passagem de citosinas para adeninas, nos tumores do pulmão dos fumadores e a marca
dos raios ultravioletas no genoma, com a passagem de
citosinas a timidinas, presente nos melanomas em pele
exposta ao sol. No cancro da mama, não é provável
que a inferência causal venha a ser tão clara, até porque a fisiopatologia dos diferentes subtipos de cancro
da mama parece ser diversa. São múltiplos os fatores
contribuintes como a história ginecológica da doente,
incluindo paridade, amamentação e medicação com
estrogénios, a obesidade, o exercício físico, a exposição
a radiações, a história familiar, para além de outros
possíveis fatores ambientais ou até infeciosos. Dificilmente haverá relação de causa-efeito no cancro da
mama como se demonstrou nos carcinomas do pulmão
em fumadores e nos melanomas em pele exposta a
radiação UV.
Quanto a marcas causais no genoma de CMTN há
duas observações relevantes17:
1.A marca da deficiência de reparação homóloga,
pouco frequente, que está presente em doentes
com mutações germinativas nos genes BRCA1 ou
BRCA2 e nos tumores em que estes genes foram
inativados por metilação do promotor.
2.Ao contrário da teoria da carcinogénese lenta, estabelecida ao longo de décadas, que intuitivamente, pensaríamos ser a mais frequente nos cancros
da mama, antes parece ocorrer na carcinogénese
mamária um evento repentino. De facto, nos
CMTN o tumor primário já apresenta muitas das
alterações do genoma presentes posteriormente na
metástase. Há focos específicos (hotspot”) no genoma de hipermutação somática, trágicos, repentinos, chamados de locais de kataegis (tempestade, em grego). Pensa-se que a kataegis surge
após uma quebra na cadeia dupla do DNA ou
37
após exposição de DNA em mono-cadeia, uma
catástrofe para a célula. A razão da quebra na
dupla hélice não é conhecida, mas a kataegis é
frequente no genoma dos CMTN. Na reparação
deste fenómeno da quebra da dupla cadeia, citosinas são substituídas por timidinas ou guaninas,
ou seja há desanimação das citosinas.
Sequenciação para estudar
a evolução mutacional
Outro contributo da tecnologia de sequenciação é
permitir estudar a evolução mutacional dos tumores,
pela colheita e análise de material biológico desde o
diagnóstico e em vários momentos posteriores na
história natural da doença. Um caso ilustrativo foi
reportado por Ding, et al.18, uma jovem de raça negra com carcinoma inflamatório TN, resistente à QT
neoadjuvante, com metastização cerebral oito meses
mais tarde, rapidamente fatal. Foram colhidas amostras para sequenciação do DNA germinal extraído de
linfócitos do sangue periférico, do DNA do tumor
primário, da metástase cerebral e da linha celular
estabelecida a partir da biópsia inicial obtida a antes
de iniciar a QT neoadjuvante. Foram identificadas oito
dezenas de alterações no genoma em quatro tipos de
genes:
– Genes com nexo causal, como o p53.
– Genes que também se encontraram mutados em
genomas de outros carcinomas.
– Genes que pertencem a vias de transdução de sinal
(dos quais se conhece e função) mas que nunca
tinham sido detetados mutados em carcinoma.
– Genes sem qualquer ligação prévia a cancro.
No genoma da metástase cerebral não foram identificadas todas as alterações presentes no genoma do
tumor primário da mama, sugerindo que a metástase
tem origem numa zona particular do tumor primário
ou provém dum clone deste tumor primário que desapareceu durante a evolução mutacional a que esta
lesão está exposta. Sugere também que o tumor primário já tem todas as alterações genéticas que lhe
conferem vantagem seletiva, pouco evoluindo no processo de metastização. Contrasta também com a teoria de que a QT, quando não leva à morte celular,
contribui para gerar mais mutações que tornam os
tumores mais resistentes à QT19. Assim o CMTN parece ter já traçado o seu destino no genoma muito instável do tumor primário, pelo menos em casos em que
a recaída é precoce.
Numa série de 104 CMTN foi feita a sequenciação
por quatro métodos diferentes: sequenciação de todo
o genoma, sequenciação do exoma, sequenciação de
ácido ribonucleico (RNA) e estudo de single nucleotide
polymorphisms (SNP) tendo sido identificadas 2.500
38
alterações somáticas20. As duas conclusões mais importantes do estudo foram: i. Somente 36% das mutações
no DNA estão presentes no RNAm; ii. não há genes
preponderantes para a ocorrência de mutações, que
estão distribuídas por todo o genoma. A alteração
genómica mais frequente no CMTN é a mutação do
p53, o guardião do genoma. Pensa-se ser uma alteração secundária pois «desliga» a apoptose em células
com o genoma alterado permitindo-lhes não morrer.
Esta alteração ocorreu em 62% dos CMTN. Outros
genes com mutações frequentes são PIK3CA, Rb1 e o
PTEN. Ocorrem também mutações frequentes em
proteínas do citoesqueleto, envolvidas na motilidade
celular. Os dados de SNP mostram que a instabilidade cromossómica está disseminada por todo o genoma. Por último, demonstrou que o CMTN basal tem
um genoma mais complexo e instável que o CMTN
não basal20.
Em conclusão, os dados de sequenciação mostram
que o genoma dos CMTN tem inúmeras alterações que
já estão presentes na lesão inicial e que conferem à
população de células tumorais a capacidade de invadir
e metastatizar. Por outro lado, os estudos de sequenciação revelam que o subtipo basal de CMTN é diferente e possivelmente mais agressivo que o subtipo não
basal de CMTN.
QUAL É A HISTÓRIA NATURAL
DO CANCRO DA MAMA TRIPLO
NEGATIVO?
A história natural do CMTN é muito variável, confirmando a sua natureza heterogénea. Mulheres jovens, frequentemente de raça negra, têm com maior
frequência tumores menos quimiossensíveis, com um
intervalo livre de doença curto entre o diagnóstico e
tratamento inicial e o aparecimento de metastização
visceral e uma sobrevivência curta. Por outro lado,
50% das doentes com CMTN obtêm resposta patológica completa [pathologic complete response
(pCR)] após administração de QT neoadjuvante, e se
recaem, fazem-no tardiamente, com um perfil de recaída óssea e ganglionar mais semelhante ao cancro
da mama com expressão de recetores estrogénios (cancro da mama RH+).
Em comparação com o maior subgrupo de cancro
da mama RH+, os CMTN têm maior probabilidade de
metastização visceral e do sistema nervoso e menor
probabilidade de metastização ganglionar axilar e óssea. Numa série polaca - a Polónia é um país com
elevada prevalência de mutações BRCA1 por ter população relevante judia Ashkenazhi -o órgão inicial de
metastização do CMTN foi em 15% dos casos o sistema nervoso central (SNC), em 14% o pulmão, em 11%
o osso e em 8% o fígado21.
Resultados interessantes foram reportados por Jin,
et al., que demonstraram em modelos celulares e animais que a restrição calórica pode reduzir a capacidade
metastática do CMTN, apontando para a intervenção
nutricional, com combate ao excesso de ingestão calórica, como potencial tratamento do CMTN22.
QUAL A TERAPÊUTICA E ABORDAGEM
SISTÉMICA MAIS ADEQUADA?
As antraciclinas e os taxanos são os pilares da QT
do cancro da mama, incluindo do CMTN. Contudo, em
alguns estudos, a administração de sais de platino
demonstrou uma atividade clínica importante. No ensaio alemão GeparSixto de tratamento neoadjuvante,
a incorporação de sais de platino, em associação com
antraciclinas e taxanos, aumentou a probabilidade de
pCR23. Este ensaio incluiu doentes com CMTN ou HER2
positivo com estádio II ou III. Todas as doentes foram
tratadas durante 18 semanas com paclitaxel (80 mg/m2
semanal) e doxorrubicina lipossómica não peguilada
(20 mg/m2 semanal). As doentes com CMTN receberam ainda bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) e
as doentes com carcinomas HER2 positivo trastuzumab
e lapatinib. Foram aleatorizadas para tratamento concomitante (ou não) com carboplatina. O objetivo primário do estudo era a percentagem pCR, definida
como ypT0N0. No grupo tratado com carboplatina
84 de 158 doentes tiveram pCR, enquanto apenas
58 de 157 doentes tiveram pCR no regime sem carboplatina. Assim a percentagem de pCR aumentou de
37% para 53% (p = 0,005) com a inclusão de carboplatina no regime terapêutico23. Apesar de resultados
promissores, são ainda necessários mais estudos com
suficiente poder estatístico para avaliar qual a melhor
combinação de QT nos tumores triplo negativo em
contexto neoadjuvante. As recomendações recentes
dos Consensus de St. Gallen24 só contemplam a sua
utilização em tumores com mutação dos graus BRCA1
/ 224. Contudo, no contexto de tratamento adjuvante,
não há documentação de benefício clínico da inclusão
de sais de platino, em termos de prolongamento da
sobrevivência livre de recorrência ou de sobrevivência
global (SG). Em doença metastática, no estudo internacional BALI, no qual 20% das doentes incluídas eram
portuguesas, a atividade anti-tumoral de monoterapia
com cisplatino (na dose de 75mg/m2 cada 3 semanas)
foi reduzida, com apenas 10% de respostas objetivas8.
Estes resultados contrastam com os reportados num
estudo polaco que serviu como prova do conceito25.
Neste estudo, 25 doentes com CMTN com mutação
BRCA receberam tratamento neoadjuvante com cisplatino (75mg/m2 x 4 ciclos cada 3 semanas); a taxa de
pCR foi de 80%. Neste estudo foram incluídas doentes
judias Ashkenazi portadoras de mutação germinativa
do gene BRCA1, frequentes na população polaca, com
tumores com maior sensibilidade aos sais de platino.
A administração de QT neoadjuvante em doentes
com CMTN tem duas características importantes. Primeiro, a obtenção de pCR identifica doentes com melhor prognóstico, com baixa probabilidade de recidiva.
Pelo contrário a não obtenção de pCR (doença residual
na peça cirúrgica) identifica doentes com probabilidade
de recaída e morte superior à das doentes com outros
subtipos de cancro da mama que também não obtém
pCR15. Este aparente contrassenso - a maior probabilidade de obtenção de pCR com QT neoadjuvante, documentando sensibilidade à QT mas também a insensibilidade à QT com sobrevivência inferior em mulheres
com doença residual após administração de QT neoadjuvante - é referido como o paradoxo do CMTN26.
O contexto neoadjuvante é assim um interessante laboratório de investigação para realização de ensaios
clínicos. Nas últimas décadas do século passado foi
testada a administração de QT de alta dose, implicando suporte hematopoiético autólogo, no tratamento
de doentes com cancro da mama. Em doentes não
selecionadas por subtipo biológico, não se demonstrou
vantagem de sobrevivência e esta estratégia foi definitivamente abandonada27,28. No entanto, a administração de QT em doses convencionais mas com maior
densidade de dose (dose-dense), com administração
quinzenal em vez de 3 em 3 semanas, é uma estratégia mais promissora, sobretudo em CMTN29,30.
HÁ FÁRMACOS INOVADORES
EM CANCRO DA MAMA TRIPLO
NEGATIVO E QUAIS AS SUAS
TOXICIDADES?
Dado que os CMTN podem ter mutações germinativas dos genes BRCA1 e 2, ou alterações somáticas
deste gene (BRCAness), fármacos inibidores de outra
enzima importante na correção de lesões do DNA, o
enzima poli adenina ribose polimerase(PARP),foram
testados no tratamento de CMTN15. A inibição das
enzimas PARP em tumores com mutação noutra via de
reparação de DNA chama-se letalidade sintética. Este
fenómeno de letalidade sintética foi descoberto em
bactérias e usado por Lee Hartwell para testar novos
compostos antineoplásicos em leveduras. A letalidade
sintética descreve uma condição celular em que duas
(ou mais) mutações não alélicas e não essenciais, que
não são letais individualmente, se tornam fatais quando presentes na mesma célula simultaneamente31.
Num ensaio clínico de monoterapia com olaparib demonstrou-se que a atividade clínica (obtenção de resposta objetiva) era limitada a CMTN em portadores de
mutação BRCA1 ou 232). Este fármaco está atualmente a ser estudado como componente do tratamento
39
adjuvante do cancro da mama em doentes com mutações BRCA (estudo Olympia). Embora habitualmente
bem tolerados, as toxicidade mais frequentes dos inibidores da PARP são fadiga, náusea, vómitos, anemia
e elevação da creatinina (sem insuficiência renal clínica). Num ensaio de fase III de olaparib em carcinoma
do ovário, outro tumor associado a mutações germinativas dos genes BRCA1 e 2 ou alterações somáticas
deste gene, 35% das doentes tiveram toxicidades de
grau III e IV (classificação NCI)33.
Outros fármacos promissores no tratamento do
cancro da mama são os inibidores das ciclinas, enzimas
determinantes na progressão no ciclo celular. Dados
promissores em CMTN mostram que estas células tumorais sobre-expressam o oncogene c-myc e tornam-se dependentes de survivina (BIRC5), um inibidor da
apoptose que é degradado na ausência de atividade
CDK1. Usando inibidores desta ciclina, este inibidor da
apoptose não seria degradado e continuaria a ser possível ativar a apoptose em células com c-myc ativado,
dependentes de survivina. A sobre-expressão de c-myc
é mais frequente nas células dos CMTN que nas células
dos cancro da mama não-TN e esta sobre-expressão
correlaciona-se com pior prognóstico. Experiências com
linhas celulares de CMTN demonstram não ser suficiente inibir a ciclina (CDK1), mas também necessário aumentar a atividade de uma molécula facilitadora da
apoptose (BCL2L11), para provocar a morte celular,
outro exemplo de letalidade sintética34 . No entanto,
os ensaios clínicos com palbociclib, inibidor da ciclina,
têm mostrado resultados mais promissores em cancro
da mama RH+ quando administrado em associação
com terapêutica endócrina35.
COMO TRATAR A RECIDIVA?
Sempre que possível, desde que exequível com
baixo risco de morbilidade, deve ser realizada biópsia
de uma das metástases ou lesões recorrentes se houver
recidiva tumoral. Raramente, os CMTN passam a expressar recetores hormonais ou HER2, resultado que
pode resultar de um erro técnico ao diagnóstico; pelo
contrário, cerca de 20% das doentes com cancro da
mama RH+ com baixa intensidade de expressão deixarão de os expressar, passando a apresentar um fenótipo TN. Nas doentes com CMTN o futuro será classificar
a doença de acordo com a classificação de Lehmann,
et al.10. Os 6 subtipos de CMTN desta classificação são
mutuamente exclusivos nos estudos genómicos. Três
subgrupos têm melhor prognóstico: (1) CMTN com
sobre-expressão do recetor de androgénio, chamado
Luminal Recetor de Androgénio (LAR), (2) CMTN com
infiltrado inflamatório, chamado subtipo Imunomodulador (IM) e (3) CMTN de subtipo basal tipo 1 (B1),
onde se incluem os CMTN em doentes com mutações
40
nos genes BRCA. Os restantes três subtipos têm pior
prognóstico: (4) CMTN de subtipo basal tipo 2 (B2), (5)
CMTN de tipo mesenquimatoso (M) e, por fim, (6)
CMTN mesenquimatoso com células estaminais (MS).
Estão em curso ensaios clínicos com fármacos dirigidos
às alterações moleculares que têm sido encontradas de
forma reprodutível nos vários subgrupos moleculares
de CMTN. Fármacos antiangiogénicos e inibidores da
via do EGFR estão a ser de novo estudados nos dois
subtipos mesenquimatosos de CMTN. Os inibidores da
PARP continuam a ser testados nas doentes com CMTN
com mutação germinativa dos genes BRCA1 ou
BRCA2. Nos CMTN do subtipo imunomodulador o bloqueio da supressão imunológica pela inibição da via do
PD1-PDL1 tem tido resultados interessantes36. No subtipo LAR, o foco é no estudo de antiandrogénios.
Nos últimos anos, com a identificação de mutações
ativadoras no gene PIK3CA como as mutações mais
frequentes em cancro da mama, tem havido interesse
em desenvolver inibidores da via celular PI3K-PTEN-AKT.
Embora as mutações do gene PIK3CA sejam mais frequentes no cancro da mama com RH+, estas também
são frequentes no subtipo LAR de CMTN, estando em
curso um ensaio clínico com ipatasertib, inibidor da
AKT, em CMTN37.
No futuro, a seleção do tratamento do CMTN
poderá passar pela subtipagem molecular com estudos de RNA tumoral de modo a identificar o melhor
plano terapêutico. As doentes com CMTN metastatizado têm por vezes mutações tumorais passíveis de
intervenção farmacológica a testar no contexto de ensaios clínicos, sendo esta provavelmente a melhor
opção terapêutica.
Na ausência de ensaios clínicos e de subtipagem
molecular, o CMTN metastatizado é tratado com fármacos antineoplásicos não usados no tratamento
neoadjuvante, especialmente se a recaída for precoce,
isto é nos dois primeiros anos. Se a doente não recebeu
QT neoadjuvante, o que é raro hoje em dia, pode ser
tratada com antraciclinas, taxanos ou sais de platino,
não sendo claro que haja uma sequência preferível. Em
quarta linha há outras alternativas, todas com menor
probabilidade de resposta e de prolongamento da sobrevivência: antimetabolitos como o 5FU/capecitabina
ou a gemcitabina, alcaloides da vinca ou eribulina, para
nomear alguns.
Pensamos que num futuro muito próximo poderemos subtipar molecularmente todas as doentes com
CMTN metastizado através da sequenciação do DNA
tumoral, extraído do tumor primário, das metástases,
de células tumorais circulantes e de DNA tumoral circulante. Todos estamos empenhados na participação e
na elaboração deste tipo de estudos que irão permitir
tratar estas doentes numa fase mais precoce com
«drogas alvo»em vez de, ou em associação com, QT
clássica cuja probabilidade de controlo duradouro da
doença metastática, quando utilizada isoladamente, é
dececionante.
A SOBREVIVÊNCIA DE DOENTES
COM CANCRO DA MAMA TRIPLO
NEGATIVO É DIFERENTE DA DOS
RESTANTES SUBTIPOS DE CANCRO
DA MAMA?
As curvas de sobrevivência dos três subgrupos de
cancro da mama são diferentes, tendo o CMTN o pior
prognóstico38. Classicamente, as doentes com cancro
da mama RH+ tinham sobrevivência superior às doentes com cancro da mama HER2 positivo e com CMTN.
Contudo, graças aos avanços terapêuticos disponíveis
desde 2005 para o tratamento das doentes com cancro
da mama HER2 positivo, quer pela administração de
trastuzumab adjuvante quer pelos vários fármacos disponíveis no tratamento da doença metastática, o prognóstico deste subtipo de cancro da mama é atualmente sobreponível ao cancro da mama RH+ com mais de
90% das doentes sem evidência de doença três anos
após o diagnóstico39. Também o perfil de recaída é
diferente entre os três subtipos de cancro da mama.
Embora o risco de recaída seja mais elevado nos primeiros cinco anos após o diagnóstico em todas as
doentes com cancro da mama, este risco é inicialmente mais elevado mas tem uma redução muito mais
rápida nas doentes com CMTN e HER2 positivo, sendo
menos frequentes as recaídas para além dos três anos
após o diagnóstico. Pelo contrário, no cancro da mama
RH+, embora o risco de recidiva também seja maior
nos primeiros cinco anos após o diagnóstico, a redução
do risco de recaída é mais gradual ao longo do tempo
pelo que mais de metade das recaídas ocorrem mais
de cinco anos após o diagnóstico.
UMA PERGUNTA QUE FICA
POR RESPONDER
De entre o grupo heterogéneo de doentes com
CMTN, há um subgrupo de doentes com curso clínico
muito agressivo. São habitualmente jovens, muitas vezes de raça negra, com tumores localmente avançados,
inflamatórios ou metastatizados à data do diagnóstico.
Estas doenças são resistentes à terapêutica neoadjuvante, apesar de serem tratadas com os fármacos mais
ativos atualmente disponíveis ou então recaem precocemente sob forma de doença visceral e com curta
sobrevivência. Uma doente com estas características
forneceu material biológico para o estudo de sequenciação tumoral publicado por Ding e colaboradores18.
Este estudo revelou que as mutações detetadas no DNA
tumoral das metástases já estão presentes no tumor
primário, sendo escassa a evolução clonal durante a
história natural da doença, em contraste com o cancro
da mama com RH+40. Este perfil clínico-epidemiológico
poderá ter uma base molecular subjacente, um marcador diagnóstico que possamos descobrir e um mecanismo celular que possamos estudar e um dia bloquear
farmacologicamente. O desafio para os investigadores
é identificar estas características moleculares dos
CMTN. No nosso país, por termos mais frequentemente doentes com este fenótipo do que nos restantes
países europeus, devíamo-nos empenhar na procura da
resposta a esta pergunta.
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Capítulo 7
Tratamento sistémico
do cancro da mama luminal/
HER2 negativo
N. Afonso
O CANCRO DE MAMA LUMINAL/HER2
NEGATIVO É UMA DOENÇA
HOMOGÉNEA?
A expressão genómica do cancro da mama permitiu a identificação de diferentes subtipos moleculares
– luminal A, luminal B/HER2 negativo, luminal B/HER2
positivo, HER2 positivo e basal-like – distintos na evolução clínica e na resposta a tratamentos sistémicos.
Assim, o cancro da mama luminal, classicamente definido pela expressão de recetores hormonais (RH), engloba dois tipos distintos do ponto de vista molecular:
luminal A e luminal B. O cancro da mama luminal A
caracteriza-se pela elevada expressão de RH de estrogénio (RE) e de progesterona (RPg), baixa expressão de genes associados à proliferação celular e
ausência de expressão HER2. Por outro lado, tumores
luminal B podem apresentar menor expressão de RE e/
ou RPg associada a maior expressão de genes associados à proliferação celular e ao ciclo celular. Cerca
de 20% dos cancros da mama luminal B exprimem
HER2 e constituem um subtipo distinto – luminal B/HER2
positivo. Na prática clínica, na impossibilidade de identificação precisa do subtipo molecular, utilizando estudos genómicos como o PAM50, MammaPrint ou outros, utiliza-se como «substituto» a avaliação por
imunocitoquímica de 4 biomarcadores (IHC4): RE, RPg,
HER2, e Ki67. A distinção de tumores luminal A-like e
luminal B-like baseia-se no índice proliferativo avaliado
pelo Ki67 com um cut-off de 14-20%, isto é, baixo
índice proliferativo para valores inferiores a 14%, a que
correspondem os tumores luminal A e alto índice proliferativo (≥ 20%) nos tumores luminal B. A importância do RPg na distinção entre os dois subtipos de cancro da mama foi confirmada, pela associação a pior
prognóstico à expressão de RPg < 20%. O cancro da
mama luminal A-like, associado ao melhor prognóstico, é
definido pela expressão de RE, Ki67 < 14% e RPg ≥ 20%1.
A expressão de RPg contribui para caracterizar o grupo
com Ki67 intermédio, entre 14 e 19%, em luminal
A-like (RPg ≥ 20%) ou luminal B-like (RPg < 20%)2.
A distinção entre cancro da mama luminal A e luminal
B é importante. Apesar de partilharem a expressão de
RE, marcador de sensibilidade à terapêutica endócrina,
apresentam evoluções clínicas e prognósticos distintos,
o que obriga a uma adequação do tratamento. Os
estudos genómicos, como a avaliação de 21 genes pelo
OncotypeDX ou de 70 genes pelo MammaPrint, permitem a discriminação dos cancros da mama tipo luminal, relativamente ao risco de recorrência: a maioria
dos tumores luminal A são classificados como de
«baixo risco genómico», enquanto que os tumores
luminal B são mais frequentemente classificados como
de «alto risco». Na prática, o cancro da mama luminal B apresenta maior risco de recorrência nos primeiros cinco anos após o diagnóstico comparativamente ao cancro da mama luminal A, com menor
número de recidivas e mais tardias.
HÁ INDICAÇÃO PARA QUIMIOTERAPIA
ADJUVANTE NO CANCRO DA MAMA
LUMINAL/HER2 NEGATIVO?
O cancro da mama luminal caracteriza-se pela sensibilidade à terapêutica endócrina (TE), que está preconizada sempre que haja «positividade» para RH definida por: expressão de RE e/ou RPg ≥ 1%. Mesmo o
cancro da mama luminal B, com menor expressão de
RH e maior índice proliferativo, apresenta benefício
com tratamento adjuvante com agente hormonal.
O benefício da quimioterapia (QT) adjuvante na diminuição da recorrência e na melhoria da sobrevivência
global (SG), foi evidente para o cancro da mama, independentemente do subgrupo, na Oxford Worldwide
Overview of early breast cancer trials, conduzido pelo
Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTG). No entanto, especificamente para os tumores luminais, foi acumulada evidência de que um subgrupo
43
N. Afonso
de doentes não apresenta benefício adicional com a
QT comparativamente à TE isolada. A controvérsia reside em identificar as doentes, com cancro da mama
luminal/HER2 negativo, que poderão beneficiar ou não
de QT adjuvante, com base em características que condicionam o risco de recorrência. O recurso a algoritmos
de decisão, como o Adjuvant! Online permite estimar
o risco de recorrência aos 10 anos, a SG e o benefício
absoluto da TE e da QT, sendo útil na decisão terapêutica com base nas características individuais da doente.
No entanto, este algoritmo tem limitações: baseia-se
em dados históricos, com assimetrias no tratamento e
não considera a expressão HER2. Especificamente no
cancro da mama luminal/HER2 negativo e sem envolvimento ganglionar (N0) a avaliação genómica, entre
outras, pelo Oncotype DX ou pelo MammaPrint, permite identificar doentes de «alto risco de recorrência»
que têm maior probabilidade de beneficiar com QT
adjuvante. A avaliação genómica em tumores luminal/
HER2 negativo que apresentam envolvimento ganglionar limitado (um a três gânglios) e a sua aplicação na
decisão terapêutica é ainda controversa, e está a ser
avaliada no estudo MINDACT para o MammaPrint e no
RxPONDER para o Oncotype Dx.
A indicação para QT no subtipo luminal A é muito
questionável. Efetivamente, o benefício absoluto da QT
nestes tumores, com forte expressão de RE e baixo
índice proliferativo, pode ser insuficiente para justificar
este tratamento, dado o excelente prognóstico associado aos casos tratados apenas com TE e tendo em
consideração o aumento de toxicidade pela QT. A
maioria dos estudos aponta para que a sensibilidade à
QT esteja mais relacionada com o fenótipo do tumor
do que com fatores anatómicos. Concretamente, são
os tumores luminal A os que apresentam menor taxa
de resposta patológica completa com QT neoadjuvante e menor benefício com a associação de taxano
ao esquema à base de antraciclina. Apesar da controvérsia, um subgrupo de doentes com cancro da mama
luminal A-like continua a ser considerado, na prática
clínica, como tendo indicação para QT adjuvante, pela
presença de fatores associados a mau prognóstico.
Especificamente, tumores luminal A com metastização
em 4 ou mais gânglios axilares. Menos controverso é
o tratamento com QT do cancro da mama luminal B/
HER2 negativo. Este subgrupo apresenta, comparativamente aos tumores luminal A, maior sensibilidade à QT
e maior risco de recorrência após TE isolada. O benefício da QT é ainda superior se se associarem fatores
de mau prognóstico: maior dimensão tumoral, metastização ganglionar, invasão linfovascular, grau G3 de
diferenciação. Em todos os tumores que apresentam
expressão de RH, a decisão de tratamento com QT
deve considerar, para além do benefício da associação
à TE, os riscos associados ao acréscimo de toxicidade,
44
tendo em conta a idade e comorbilidades da doente,
assim como as suas preferências.
QUAL O TIPO E DURAÇÃO
DA QUIMIOTERAPIA NO CANCRO DA
MAMA LUMINAL/HER2 NEGATIVO?
Nas doentes com cancro da mama luminal/HER2
negativo com indicação para QT, o esquema e a duração deste tratamento é ainda alvo de discussão. Nos
casos que apresentam metastização ganglionar axilar
com envolvimento de quatro ou mais gânglios, a decisão de associar QT, com duração de pelo menos seis
ciclos, com esquema que inclui antraciclina e taxano
(como 5-FU, epirrubicina, ciclofosfamida (FEC) – docetaxel ou adriamicina, ciclofosfamida (AC) – paclitaxel),
é mais consensual. Mesmo nestes casos, o benefício
da associação de taxano é inferior ao de outros subtipos de cancro da mama. No entanto, o risco aumentado de cardiotoxicidade cumulativa pelo aumento do
número de ciclos de QT com esquema à base de antraciclina pode, por si só, justificar a associação de
taxano, de forma sequencial de forma a reduzir o
número de ciclos de antraciclina e manter a QT num
total de seis ciclos. Mais controverso é o tratamento
de tumores sem metastização ganglionar ou com menos de quatro gânglios metastizados Para tumores de
tipo luminal B, especialmente os que se associam a
menor diferenciação celular (G3) e mais elevado índice
proliferativo na avaliação por Ki67, mesmo na ausência
de metastização ganglionar, a associação de taxano e
o aumento do número de ciclos de QT (pelo menos
seis) é considerada preferencial. No grupo de doentes
tipo luminal A associados a fator de mau prognóstico,
nomeadamente invasão ganglionar de três ou menos
gânglios, a possibilidade de tratamento com quatro
ciclos de QT com esquema AC ou docetaxel, ciclofosfamida (TC) é uma possibilidade. Especificamente, no
subgrupo N0 e com expressão de RH, a diferença de
benefício entre AC e TC não foi significativa, pelo que
a escolha entre um ou outro tratamento poderá ser
definida pelo perfil de toxicidade, tendo em conta
características particulares da doente.
COMO ESCOLHER A TERAPÊUTICA
ENDÓCRINA ADJUVANTE NO CANCRO
DA MAMA LUMINAL/HER2 NEGATIVO
NA DOENTE PRÉ-MENOPÁUSICA?
Todas as doentes com cancro da mama luminal são
candidatas a TE adjuvante. A escolha do fármaco depende do estado hormonal da doente – pré ou pós-menopausa. Nas doentes pré-menopáusicas o tamoxifeno tem sido o fármaco de eleição, uma vez que os,
mais recentes, inibidores da aromatase (IA) não impedem
a ação dos estrogénios produzidos pelos ovários. Recentemente, a publicação da avaliação conjunta dos
estudos Tamoxifen and Exemestane Trial (TEXT) e Supression of Ovarian Functon Trial (SOFT)4 demonstrou
o beneficio da associação de exemestano à supressão
ovárica comparativamente à associação tamoxifeno e
supressão ovárica, em doentes pré-menopáusicas. O
tratamento com exemestano e supressão ovárica permitiu reduzir o risco de recorrência em 28%, com sobrevivência livre de doença aos cinco anos de 92,8%
comparativamente a 88,8% no grupo tratado com
tamoxifeno e supressão ovárica. Não se verificou deterioração na qualidade de vida das doentes tratadas
com o IA e análogo LHRH apesar de maior sintomatologia. Atualmente, esta é uma opção para estas doentes, particularmente se estão associados fatores de
maior risco de recorrência (maior dimensão, invasão
ganglionar axilar, G3). Uma posterior publicação do
estudo SOFT5 não confirmou o benefício da associação da supressão ovárica ao tamoxifeno comparativamente ao tamoxifeno isolado, exceto nas doentes de
mais alto risco, que realizaram QT e que se mantiveram pré-menopáusicas. Neste grupo a associação de
análogo LHRH ao tamoxifeno teve impacto na sobrevivência livre de doença. Para avaliar o impacto destas
diferentes TEs na SG é necessário aguardar por um
mais longo follow-up destas doentes. A associação do
análogo LHRH deve ter em conta a toxicidade associada. Para um grupo de doentes pré-menopáusicas,
de «baixo risco» (tumores pequenos, bem diferenciados, sem envolvimento ganglionar e de baixo índice
proliferativo), o tamoxifeno isolado poderá ser a melhor opção. Pelo contrário, em doentes de alto risco,
especificamente as candidatas a QT adjuvante, deve
ser considerada, com a doente, a associação de supressão ovárica, com análogo LHRH a manter durante cinco anos. A escolha entre exemestano e tamoxifeno deve ter em conta, para além da recente
evidência do potencial superior beneficio do IA, o
perfil de toxicidade de cada fármaco, as características
e preferências da doente.
COMO ESCOLHER A TERAPÊUTICA
ENDÓCRINA ADJUVANTE NO CANCRO
DA MAMA LUMINAL/HER2 NEGATIVO
NA DOENTE PÓS-MENOPÁUSICA?
Nas doentes pós-menopáusicas o benefício de incluir um IA durante a TE adjuvante está claramente
estabelecido. As características particulares da doente
que condicionam maior risco de toxicidade de um ou
outro fármaco podem justificar a opção de iniciar o
tratamento por tamoxifeno ou por IA. Destaca-se da
toxicidade ao tamoxifeno o aumento do risco de intercorrências de tipo vascular (tromboembólicas) e o
aumento de neoplasias do endométrio, enquanto que
os IAs aumentam o risco de perda de massa óssea/osteoporose. A introdução de IA sequencialmente, após
2-3 anos de tratamento inicial com tamoxifeno, permite um equilíbrio entre os efeitos laterais dos dois fármacos e demonstrou aumento da eficácia do tratamento comparativamente aos cinco anos de tamoxifeno. Outra alternativa, baseada no estudo BIG 1-98, é
alterar esta sequência e iniciar a terapêutica com IA
(especificamente letrozol) e após 2-3 anos de tratamento alterar para tamoxifeno até completar os cinco
anos de tratamento. Esta alteração da sequência baseia-se no facto de se esperar maior probabilidade de
recorrência nos primeiros anos após o diagnóstico pelo
que seria de utilizar o fármaco considerado mais eficaz
no início do tratamento. A opção por manter IA durante todo o período de tratamento de cinco anos fica
reservada para as doentes consideradas de «elevado
risco» (doentes com cancro da mama localmente avançado/inflamatório ao diagnóstico, com metastização
ganglionar extensa, muito elevado índice proliferativo). Apesar da evidência de benefício na sobrevivência
livre de doença (SLD) com IA, este benefício apenas
foi ligeiramente evidente ao nível da SG nos tumores
com metastização ganglionar. Desta forma, qualquer
uma das estratégias de inclusão de IA é aceitável. Nenhum dos IAs – anastrozol, letrozol ou exemestano –,
apresentou maior benefício comparativamente aos
restantes. Em doentes pós-menopáusicas com cancro
da mama luminal/HER2 negativo de «baixo risco» a
possibilidade de tratamento com tamoxifeno é também uma possibilidade, à semelhança das doentes
pré-menopáusicas.
QUAL A DURAÇÃO ÓTIMA DA
TERAPÊUTICA ENDÓCRINA
ADJUVANTE 5 OU 10 ANOS?
Está claramente estabelecido o benefício, com redução significativa da mortalidade por cancro da mama,
da TE adjuvante durante cinco anos. O estudo M-17
avaliou a possibilidade de manter o tratamento durante 10 anos, especificamente tamoxifeno durante cinco
anos e IA (letrozol) nos cinco anos seguintes. O beneficio da extensão da TE na SLP e na SG foi aparente no
subgrupo com maior risco de recorrência, especificamente nas doentes que apresentavam metastização
ganglionar axilar. Nas doentes que, sendo pré-menopáusicas ao diagnóstico, se encontravam em pós-menopausa após os cinco anos de tratamento com tamoxifeno, o benefício era aparente também nos casos
sem envolvimento ganglionar axilar. Mais recentemente foram apresentados os resultados do estudo Adjuvant Tamoxifen Long Against Shorter (ATLAS)6 e adjuvant Tamoxifen To offer more (aTTom)6 que incluíram
45
N. Afonso
em conjunto mais de 12.000 doentes e avaliaram a
extensão do tratamento com tamoxifeno durante 10
anos. O benefício, na SLD e na SG, era evidente 15
anos após o diagnóstico e era aparente para todos os
subgrupos de doentes. De momento não é possível
discriminar quais os doentes que irão beneficiar desta
extensão da TE, poupando os restantes a um prolongamento do tempo de tratamento com aumento do
risco de toxicidade sem impacto no prognóstico. No
subgrupo de doentes que iniciam tratamento com IA
não há, de momento, evidência de benefício nem de
segurança para manter o tratamento para além dos
cinco anos. A possibilidade de manter o IA durante
cinco anos após 2-3 anos de tamoxifeno, prolongando
a terapêutica endócrina para 7-8 anos foi considerada
na última atualização das guidelines da American Society of Clinical Oncology (ASCO) e tem por base a
evidência de benefício em prolongar o tratamento hormonal para além dos cinco anos e a segurança e benefício de manter o IA durante um período máximo de
cinco anos. Actualmente, a opção em prolongar a TE
para além dos 5 cinco anos deve ser individualizada,
tendo em conta o risco de recorrência previsível após
os cinco anos de TE e a potencial toxicidade decorrente do fármaco utilizado em extensão: IA (nomeadamente perda de massa óssea, alterações hormonais e
perturbações cognitivas) ou tamoxifeno (aumento do
risco de fenómenos tromboembólicos e de carcinoma
do endométrio).
TRATAMENTO DO CANCRO DA MAMA
METASTÁTICO LUMINAL/HER2
NEGATIVO
Que opções terapêuticas no
cancro da mama luminal/HER2 negativo
metastático?
A metastização do carcinoma luminal/HER2 negativo é mais frequente para o osso mas pode envolver
órgãos viscerais. A biópsia de uma das lesões suspeitas
é útil para confirmar a origem metastática, particularmente quando ocorre tardiamente, o que é frequente
neste tipo de cancro da mama. Por outro lado, permite a repetição da pesquisa na metástase de biomarcadores por imunocitoquímica, especificamente RH e
HER2. Pode ocorrer a negativação de RH, o que é mais
frequente para o RPg, e que sugere resistência à TE
apesar da heterogeneidade tumoral explicar a existência de diferentes clones tumorais. A alteração do fenótipo para HER2 positivo é menos frequente mas pode
associar-se a maior agressividade tumoral, e justifica a
associação de terapêutica anti-HER2. Nas doentes que
apresentam estas alterações de fenótipo na metástase, a opção de primeiro tratamento paliativo é a QT
46
associada a tratamento anti-HER2. Também para as
doentes que apresentam envolvimento visceral extenso
e/ou sintomático, geralmente designado por «crise visceral», em que se pretende um rápido controlo da
doença, a QT deve ser a primeira opção. No entanto,
na grande maioria das doentes, a opção para tratamento paliativo de 1.ª linha é a TE, dada a eficácia
neste tipo de tumores, hormonossensíveis, associada à
boa tolerância comparativamente à QT. A escolha do
fármaco depende do tratamento realizado em tratamento adjuvante e do tempo desde a sua suspensão,
caso já esteja concluído, e ainda do estado hormonal
da doente. Na doente em pós-menopausa a 1.ª opção
é o IA não-esteroide (anastrozol ou letrozol). No entanto, dado o cada vez maior número de doentes a realizar IA não-esteroide em contexto adjuvante, esta não
é opção para as doentes a quem é diagnosticada metastização durante o tratamento com este fármaco ou
no 1.º ano após a sua suspensão. Neste grupo, outros
fármacos, como o IA esteroide (exemestano), o fulvestrant ou o tamoxifeno, devem ser considerados. Nas
doentes pré-menopáusicas também o tratamento prévio deve ser considerado na decisão para escolha de
1.ª linha paliativa. A 1.ª opção poderá ser o tamoxifeno ou IA associado a análogo LHRH. Neste grupo de
doentes a opção por ooforectomia poderá ser considerada, dada a necessidade de manter o estado pós-menopausa para instituir terapêuticas hormonais posteriores. A apresentação recente dos resultados do estudo
de fase II Fulvestrant fIRst-line Study comparing endocrine Treatments (FIRST)7 sugerem a superioridade da
terapêutica endócrina com fulvestrant comparativamente ao IA não-esteroide (anastrozol) em 1.a linha de
TE, com melhoria significativa da sobrevivência livre de
progressão (SLP) e da SG7. A confirmarem-se esses
resultados num estudo de fase III poderá justificar-se a
revisão da 1.ª opção de tratamento paliativo em doentes hormonossensíveis.
QUAL A MELHOR SEQUÊNCIA
PARA A TERAPÊUTICA ENDÓCRINA
NO CANCRO DA MAMA LUMINAL/
HER2 NEGATIVO METASTÁTICO?
Após ocorrer progressão de doença sob TE de 1.ª
linha a possibilidade de alterar o tratamento para outro
agente hormonal é uma opção legítima, mas deve ter
em conta fatores semelhantes aos considerados na
escolha da 1.ª linha de tratamento, tais como a presença de «crise visceral» e o tempo desde o início da
TE e a progressão da doença8. A percepção clínica de
resistência à TE pode justificar a alteração do tratamento para QT. Mais frequentemente recomendada
é a manipulação da TE. Embora não esteja estabelecida a melhor sequência de tratamento, a frequente
utilização de IA não-esteroide em 1.ª linha condiciona
a escolha de IA esteroide ou fulvestrant em 2.ª linha, e
o outro fármaco numa futura progressão. Não se tendo
verificado superioridade de um destes tratamentos relativamente ao outro, não é possível estabelecer uma
sequência baseada na maior eficácia. O tamoxifeno e
o acetato de megestrol são também opções a considerar
numa TE posterior. O número de linhas de TE permitidas
previamente à alteração do tratamento para QT também
não está definido. Apesar de algumas guidelines3 sugerirem a realização de três linhas de TE antes da alteração para QT, recomenda-se a reavaliação da situação
clínica em cada ponto de progressão da doença para
decisão individualizada. A combinação de duas terapêuticas endócrinas – especificamente fulvestrant e anastrozol – revelou resultados dispares em dois estudos, pelo
que, de momento, não é recomendada, sendo preferível a utilização sequencial dos vários fármacos disponíveis. A associação de exemestano ao everolimus após
progressão sob anastrozol/letrozol revelou-se superior
ao exemestano em monoterapia relativamente à SLP e
já está estabelecida na prática clínica.
COMO DEFINIR A RESISTÊNCIA À
TERAPÊUTICA ENDÓCRINA NO
CANCRO DA MAMA LUMINAL/HER2
NEGATIVO?
Apesar da expressão de RH no cancro da mama,
algumas doentes não apresentam resposta à TE e as
restantes, após um período de resposta, mais ou menos longo, acabam por desenvolver resistência ao tratamento. Em termos práticos, define-se resistência
primária ou intrínseca como a que ocorre no 1.º ou,
dependendo da definição, até aos 2 anos, de TE adjuvante ou no 1.º ano após suspensão do tratamento ou
nos primeiros seis meses de TE paliativa, e resistência
secundária ou adquirida a que surge após estes períodos. A perda de expressão de RH na metástase (mais
frequentemente a perda do RPg) e vários mecanismos
moleculares têm sido envolvidos na resistência à TE
entre os quais: a concomitância de sobre-expressão
HER2, EGFR, IGFR, mutações do RE, e activação da via
PI3K/AKT/mTOR. Esta última particularmente importante por ter levado ao desenvolvimento de terapêuticas
dirigidas a alvos que permitem reverter a resistência à
TE, nomeadamente através da inibição mTOR. A resistência a uma TE específica não impede que haja resposta a um tratamento endócrino subsequente com
um novo fármaco, embora esta tenha tendência para
ser menos expressiva e/ou duradoira. Este facto justificou a investigação dos mecanismos de resistência à TE,
e paralelamente, ao desenvolvimento de fármacos que
restaurassem a sensibilidade à TE ou potenciassem a
sua eficácia.
QUE NOVOS FÁRMACOS NA PRÁTICA
CLÍNICA PARA DOENTES COM
CANCRO DA MAMA LUMINAL/HER2
NEGATIVO?
Recentemente foram introduzidos na prática clínica fármacos inibidores da via mTor com o objetivo de
«restaurar» a sensibilidade à TE. O estudo Horizon
falhou em demonstrar aumento do benefício com a
associação do inibidor mTOR, temsirolimus, ao letrozol
em 1.ª linha de tratamento paliativo. Posteriormente,
dois estudos com outro inibidor mTOR, everolimus, – o
TAMRAD, estudo de fase II em associação com o tamoxifeno, e o BOLERO-29, estudo de fase III em associação com o exemestano, ambos após progressão de
doença sob TE prévia com IA não-esteroide (anastrozol
ou letrozol) – demonstraram benefício da associação
ao everolimus em termos de SLP. O estudo TAMRAD
evidenciou também vantagem estatisticamente significativa na SG para a terapêutica combinada. A diferença entre os resultados em 1.ª linha e em linhas posteriores em doentes resistentes a TE prévia, poderá
dever-se à utilização, nos estudos, de diferentes fármacos inibidores do mTOR. Outra possibilidade é a inibição mTOR só ser benéfica para doentes que já apresentem resistência a TE prévia. Aguardam-se os
resultados do estudo BOLERO-4 que avalia a associação
do letrozol ao everolimus em 1.ª linha paliativa. Com
base nos resultados do estudo BOLERO-2 o everolimus
foi introduzido na prática clínica em associação ao
exemestano, em doentes que apresentam progressão
de doença após tratamento com anastrozol ou letrozol.
Esta associação leva a um aumento da toxicidade comparativamente à TE isolada, destacando-se, pela gravidade: pneumonite, estomatite, alterações metabólicas
(hiperglicemia e dislipidemia). Desta forma, a opção
pela associação de everolimus ao exemestano, deve ter
em conta, não apenas o aumento do benefício, mas
também o potencial incremento de toxicidade. Um outro
fármaco utilizado em associação à TE introduzido recentemente na prática clínica é o palbociclib que leva
à inibição CDK4/6, citoquinas envolvidas na proliferação e sobrevivência celular. A associação em 1.ª linha
com letrozol, avaliada no estudo de fase II – PALOMA1/
TRIO 1810 – demonstrou aumento da SLP de forma
estatisticamente significativa o que levou à aprovação
condicionada pela Food and Drug Administration (FDA)
e pela European Medicines Agency (EMA), aguardando-se a confirmação dos resultados pelo estudo de fase
III na mesma população. Recentemente na ASCO 2015,
o estudo PALOMA3, no cancro da mama resistente à
TE, mostrou um aumento significativo da SLP (de 3,8
para 9,2 meses) com melhoria de qualidade de vida
com a associação fulvestrant/palbociclib comparativamente ao fulvestrant em monoterapia e é, assim, uma
47
N. Afonso
nova opção de tratamento para estes doentes11. O
palbociclib está associado a toxicidade como: alterações hematológicas e astenia. A associação destes fármacos a outras TE, em várias linhas de tratamento
paliativo e em contexto adjuvante, está a ser avaliada
em vários ensaios clínicos.
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[Epub ahead of print]
Capítulo 8
O osso como alvo no
tratamento do cancro
da mama
A.R. Ferreira, C. Pulido e L. Costa
QUAL O MECANISMO DE AÇÃO
DOS AGENTES MODIFICADORES
DA REMODELAÇÃO ÓSSEA?
Os agentes modificadores da remodelação óssea
(AMRO), isto é, os bifosfonatos (BP) e o denosumab,
atuam mediante a inibição da atividade osteoclástica,
desta forma reduzindo a reabsorção óssea e aumentando a mineralização da matriz (Fig. 1)1. Os BP são
análogos sintéticos do pirofosfato, em que um átomo
de carbono substitui o oxigénio central. As cadeias
laterais do carbono central, R1 e R2, conferem aos BP
a sua afinidade para a hidroxiapatite (o principal mineral ósseo) e a sua potência. Reconhecem-se duas classes de BP:
–Não-nitrogenados (clodronato, etidronato e tiludronato) – são metabolizados pelos osteoclastos a
compostos que substituem o pirofosfato da molécula de trifosfato de adenosina (ATP), competindo
assim com o ATP no metabolismo energético do
osteoclasto e desencadeando a sua apoptose; concomitantemente, comprometem a diferenciação e
a maturação do osteoclasto.
– Nitrogenados (alendronato, ibandronato, pamidronato, risendronato e zolendronato) – agem primariamente através da inibição da farnesil pirofosfato
sintase (FPPS), enzima principal da via do mevalonato. A sua inibição interrompe a prenilação proteica, promovendo alterações citoesqueléticas nos
osteoclastos e o seu destacamento do perímetro
ósseo.
Em modelos pré-clínicos, demonstrou-se que os BP
também influenciam os macrófagos, as células T gama
delta, os osteoblastos e as células tumorais, nomeadamente, podendo apresentar efeitos anti-tumorais e/ou
anti-angiogénicos, embora esta permaneça uma área
controversa2,3.
Já o denosumab é um anticorpo monoclonal sintético e totalmente humano, com afinidade para o
ligando do recetor ativador do fator nuclear kappa
(RANKL)4. O RANKL é secretado pelos osteoblastos e
ativa os precursores osteoclásticos e, consequentemente, a osteólise, promove a libertação de fatores de
crescimento derivados do osso, como o insulin-like
growth factor 1 (IGF-1) e o fator de crescimento transformador (TGF-b), e o aumento da calcemia (Fig. 1)5.
Pensa-se que a expressão de RANKL no osso possa
contribuir para o desenvolvimento de metástases ósseas por ligação ao recetor do RANK na superfície
das células tumorais6,7. Quando o denosumab se
liga ao RANKL, bloqueia a interação entre o RANKL
e o RANK, prevenindo a formação de osteoclastos,
levando à diminuição da absorção óssea e ao aumento da massa óssea.
QUAIS AS INDICAÇÕES
E QUANDO INICIAR
OS AGENTES MODIFICADORES
DA REMODELAÇÃO ÓSSEA
PARA REDUÇÃO DO RISCO
DE EVENTOS ÓSSEOS?
Os AMRO devem ser iniciados em doentes com
cancro da mama e evidência de metastização óssea. O
início da terapia deve ser aquando da identificação da
metastização óssea8.
Para documentar metastização óssea, é evidência
bastante a identificação de destruição óssea em cintigrafia óssea quando posteriormente confirmada radiograficamente, quer seja por tomografia computorizada
(TC), ressonância magnética (RM) ou radiografia simples. Alterações em radiografia não são, assim, essenciais para início de terapêutica. Por outro lado, em
doentes com alterações em cintigrafia que não apresentem tradução em radiografia, TC ou RM não é recomendado o início de AMRO fora do âmbito de ensaio clínico.
49
A.R. Ferreira, et al.
(3)
Mama
Denosumab
(2)
(A)
(1)
(4)
Osso
Célula tumoral
primária
Célula tumoral
metastática
Osteoclasto
RANK
Osteoblasto
RANKL
Osteócito
Bifosfonatos
(A) Células tumorais expressam moléculas que facilitam intravasão,
migração, invasão, angiogénese e adesão (por ex.: CXCR4; RANK;
integrina avβ3; metaloproteinases; catepsina K)
(1) Fatores de crescimento derivados das células tumorais estimulam
a reabsorção óssea (PTHrP; TGF-β; IL-1,6,8,11; PGE2; EGF; TNF-α)
(2) PTHrP estimula a produção de RANKL pelos osteoblastos
(3) Fatores derivados do tumor interferem com a formação óssea
(ET-1; PDGF; VEGF; DKKl; BMP; IGF)
(4) Fatores de crescimento derivados da matriz óssea estimulam
o crescimento das células tumorais (IGF; TGF-β; PDGF;
BMP; CXCL12)
Figura 1. Interação entre células tumorais e células do osso. Salientados os locais de ação dos BP e denosumab
(imagem gentilmente cedida por Irina Alho, PhD).
QUAL O PAPEL DOS AGENTES
MODIFICADORES DA REMODELAÇÃO
ÓSSEA NO CONTROLO DE SINTOMAS
EM DOENTES COM DOENÇA ÓSSEA
METASTÁTICA?
Os AMRO são agentes eficazes na abordagem multimodal da dor óssea associada à metastização óssea.
Os BP, quando comparados com placebo, demonstraram reduzir modestamente a dor secundária à metastização óssea, quando avaliada pela intensidade da dor
óssea reportada e pela analgesia consumida9-11. Adicionalmente, em ensaio clínico com doentes que à
inclusão não apresentavam dor ou apresentavam dor
ligeira, verificou-se um atraso de quatro meses na progressão para dor moderada/grave com a utilização de
denosumab quando comparado com ácido zoledrónico
(AZ)12. Além do mais, uma proporção menor de doentes a receber denosumab reportou agravamento clinicamente significativo da dor. Finalmente, uma proporção maior de doentes sob denosumab reportaram
melhorias na qualidade de vida, independentemente
do nível basal de dor13.
50
Por este motivo, os AMRO devem ser considerados
adjuvantes no tratamento padrão da dor, em associação a anti-inflamatórios não-esteroides, outros analgésicos não opioides e/ou opioides, corticosteroides, agentes
adjuvantes, radiofármacos e/ou procedimentos de intervenção, radioterapia e cirurgia8. O denosumab poderá
apresentar vantagens quando comparado com o AZ.
QUAL É A DOSE, FREQUÊNCIA E A
DURAÇÃO IDEAL DO TRATAMENTO
COM AGENTES MODIFICADORES DA
REMODELAÇÃO ÓSSEA EM
METÁSTASES ÓSSEAS?
Os principais ensaios com AMRO em doentes com
metástases ósseas estabeleceram as seguintes posologias:
– Ácido zoledrónico 4 mg IV (em pelo menos 15 min)
a cada 3-4 semanas.
– Denosumab 120 mg SC a cada 4 semanas.
– Pamidronato 90 mg IV (em pelo menos 2 h) a cada
3-4 semanas.
– Ibandronato 50 mg PO por dia.
No caso dos BP, o intervalo destas administrações
tem sido questionado, dado por um lado a ação prolongada destes fármacos que se acumulam na matriz
óssea, e por outro, o receio de efeitos adversos a
longo prazo (como por ex.: osteonecrose da mandíbula) em doentes que apresentam sobrevivências crescentes. Uma estratégia alternativa de dosagem passa pela
administração de AZ a cada 12 semanas após um ano
de terapia com posologia convencional. A este respeito, o estudo ZOOM, com um acompanhamento mediano de aproximadamente um ano demonstrou a
não-inferioridade do tratamento a cada 12 semanas
quando comparado com tratamento a cada quatro
semanas em doentes com cancro da mama já tratados
com posologia convencional por aproximadamente
um ano (taxa de morbilidade esquelética de 0,26 [IC
95%: 0,15-0,37] vs. 0,22 [IC 95%: 0,14-0,29] no grupo tratado a cada quatro semanas)14. Um segundo
estudo (OPTIMIZE-2) testou esta mesma estratégia,
demonstrando resultados semelhantes entre braços em
termos de taxa de eventos esqueléticos (23,2 vs. 22%
no grupo tratado a cada quatro semanas; p = 0,724)
e taxa de morbilidade esquelética (0,50 vs. 0,46 no
grupo tratado a cada quatro semanas; p = 0,854)15.
Em relação à duração total do tratamento, a maioria dos estudos apresentaram acompanhamentos de
dois a três anos. Porém, não há um fundamento claro
para a suspensão destas terapias após determinado
tempo de tratamento. A este respeito, normas de
orientação clínica recentes da European Society of Medical Oncology (ESMO) e American Society of Clinical
Oncology (ASCO) sugerem a manutenção da terapia
até declínio substancial do estado geral do doente ou
mesmo indefinidamente8,16.
QUAIS OS TRATAMENTOS
ADJUVANTES DO CANCRO DA MAMA
QUE LEVAM A REDUÇÃO DA
DENSIDADE MINERAL ÓSSEA?
As terapias adjuvantes do cancro da mama interferem frequentemente na densidade mineral óssea
(DMO), quer diretamente pelo uso de agentes anti-estrogénicos (inibidores da aromatase [IA], supressão/
ablação ovárica e tamoxifeno) quer pela falência ovárica após tratamento com quimioterapia. Adicionalmente, terapias de suporte, como corticoides, aumentam o risco de perda óssea. A perda mineral óssea está
associada em determinadas circunstâncias ao aumento do risco de fratura e, portanto, morbi-mortalidade,
perda de autonomia e custos em saúde. Mulheres
pré-menopáusicas com falência ovárica pós quimioterapia adjuvante têm perdas rápidas e significativas da
DMO, mais claras ao nível da coluna lombar: aos seis
meses –4,0% (variando de –10,4 a –1,0) e 12 meses
–3,7 (variando de –10,1 a –9,2)17. Nas mulheres pré-menopáusicas sem falência ovárica após quimioterapia
não é aparente risco aumentado de perda óssea por
si, porém o tratamento com tamoxifeno ou com agonistas da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH) leva a perdas ósseas significativas18-20.
No grupo específico de mulheres pós-menopáusicas,
o estudo observacional Women’s Health Initiative demonstrou um aumento de 15% do risco de fraturas
ósseas nas mulheres tratadas por cancro da mama19.
A quimioterapia e o tratamento com IA aparentam
estar associados a perdas ósseas significativas neste
grupo, mas a terapia com tamoxifeno, na pós-menopausa, pode conduzir a aumento da DMO21-23. Outros
fatores que agravam o risco de osteopénia/osteoporose são: idade avançada, sexo feminino, história de
fratura patológica (por ex.: fratura ao nível do rádio
distal, colo do fémur ou fratura de compressão), baixo
índice de massa corporal (IMC), tabagismo e consumo
de álcool.
COMO PREVENIR A PERDA DE
DENSIDADE MINERAL ÓSSEA
ASSOCIADA À TERAPIA ADJUVANTE
DE CANCRO DA MAMA?
A perda da DMO pode ser combatida por medidas
não farmacológicas, como exercício físico com carga,
reforço dietético de cálcio e vitamina D, suspensão de
hábitos tabágicos e moderação de consumo de álcool; mas também por medidas farmacológicas,
como suplementação em cálcio e vitamina D (consumo alvo na dieta diária de 1.200 mg de cálcio elementar e 800 unidades internacionais de vitamina D)
e tratamento com AMRO (BP ou denosumab)24. Porém nem todas as mulheres carecem de terapia farmacológica.
Atualmente recomendam-se estratégias não farmacológicas e suplementação com cálcio e vitamina D
para todas as mulheres sob risco acrescido de perda
óssea associada ao tratamento do cancro8,24. Porém,
estudos recentes fora da área oncológica têm questionado o papel da suplementação com cálcio em doentes que têm uma dieta equilibrada, dado eventuais
riscos cardiovasculares acrescidos. Estratégias farmacológicas à base de BP ou denosumab devem ser reservadas para mulheres com: a) DMO avaliada por osteodensitometria como T-score ≤ –2,0 (coluna lombar, colo
do fémur ou bacia), b) risco de fratura aos 10 anos
(avaliado pelo score FRAX) do colo do fémur ≥ 3,0%
ou outras fraturas osteoporóticas major ≥ 20%, ou
c) associação de dois dos seguintes critérios: idade
> 65 anos, T-score < –1,5, tabagismo, IMC < 24,
história familiar de fratura da colo do fémur, história
de fratura patológica após 50 anos e tratamento com
51
corticoides por > 6 meses8,24. Além das regras anteriores,
quando a doente se encontra sob tratamento com IA,
todas aquelas com > 75 anos ou com T-score < −1,5 e
pelo menos um fator de risco clínico ou T-score < −1,0
e dois ou mais fatores de risco clínico deverão receber
terapia farmacológica25. As terapias farmacológicas
devem ser reavaliadas aos três a cinco anos ou assim
que o agressor seja suspenso. Os tratamentos recomendados são:
– Ácido zoledrónico 4 mg IV a cada seis meses.
–Alendronato 70 mg ou risedronato 35 mg oral
semanal.
– Ibandronato 150 mg oral mensal.
– Denosumab 60 mg SC a cada seis meses.
Após avaliação da DMO basal, está recomendada
a realização de densitometria óssea a cada dois anos
(ou um no caso de mudança major de fatores de risco).
A eficácia dos agentes selecionados está sustentada em alguns estudos que discutimos de seguida. Nos
estudos Z-FAST e ZO-FAST mulheres pós-menopáusicas
a receber IA como terapia adjuvante foram aleatorizadas para receber AZ 4 mg a cada seis meses desde o
início da terapia ou só aquando de fratura ou queda
significativa da DMO durante o estudo26,27. Após cinco
anos de acompanhamento, a variação média da DMO
ao nível da coluna lombar foi significativamente positiva no grupo sob AZ desde o início (+8,9% de diferença de médias de DMO no estudo Z-FAST e variação
de +4,3 vs. −5,4% no estudo ZO-FAST, ambas a favor
de introdução precoce de AZ). O estudo Z-FAST testou
ainda a frequência relativa de fraturas, não identificando diferenças significativas entre os grupos. Outros
estudos testaram BP orais (ibandronato, risedronato e
clodronato) em mulheres pós-menopáusicas sob hormonoterapia e com diferentes graus basais de DMO,
tendo-se registado aumentos consistentes da DMO28-30.
Também em doentes pós-menopáusicas sob hormonoterapia o tratamento com denosumab a cada seis meses daquelas com osteopénia trouxe um aumento da
DMO da coluna lombar aos 12 e 24 meses de 5,5 e
7,6%, respetivamente. Em mulheres pré-menopáusicas
o tratamento com AZ daquelas com falência ovárica
pós quimioterapia adjuvante também trouxe melhoria
da DMO (variação percentual média ao um ano +1,2 vs.
–6,7%), porém não é claro o benefício em termos de
fraturas31. Pelo contrário, o tratamento com risedronato independentemente do estado funcional ovárico
não aparenta trazer benefícios na DMO32.
QUAL O PAPEL DOS BIFOSFONATOS
NO TRATAMENTO ADJUVANTE DE
CANCRO DA MAMA?
Estudos pré-clínicos apontam para uma atividade
antitumoral dos BP. Alguns dos mecanismos propostos
52
passam quer por uma ação citotóxica direta nas células
tumorais quer por uma ação indireta, nomeadamente
anti-angiogénica ou por via da ativação do sistema
imune33. Clinicamente, a evidência de atividade antitumoral é menos clara, e aparenta restringir-se a doentes
com tumores hormonossensíveis num ambiente pobre
em estrogénios (pós-menopausa ou sob supressão ovárica) e tratadas com AZ34. De facto, as normas de
orientação clínica atualmente disponíveis não são consistentes face ao uso de BP integrando estratégias de
tratamento adjuvante de cancro da mama3,16,24,35. Porém, consensos mais recentes adotam uma posição
mais favorável35.
Alguns dos estudos que testaram esta questão são
discutidos de seguida. O estudo ABCSG-12 testou o
uso adjuvante de AZ (4 mg a cada seis meses por três
anos) em 1.803 mulheres pré-menopáusicas sob supressão ovárica associada a tamoxifeno ou anastrazol36,37. Na atualização mais recente deste estudo aproximadamente após oito anos de follow-up, o uso de
AZ reduziu o risco de recidiva (hazard-ratio [HR]: 0,77;
IC 95%: 0,60-0,99; p = 0,042) e mostrou uma tendência para reduzir o risco de morte (HR: 0,66; IC 95%:
0,43-1,02; p = 0,064). Este benefício foi mais claro em
doentes com mais de 40 anos, onde quer o risco de
recidiva quer de morte foi significativamente menor.
Posteriormente, os estudos ZO-FAST e Z-FAST em mulheres pós-menopáusicas (discutidos acima) mostraram
resultados discrepantes: enquanto no primeiro o grupo
a receber AZ desde o início retirou benefício em termos
de recidiva de doença, no segundo ambos os grupos
apresentaram desempenhos semelhantes neste outcome26,27. O estudo AZURE aleatorizou 3.360 mulheres
(independentemente do estado hormonal) para terapia
adjuvante com ou sem AZ (cada 3 a 4 semanas por
seis doses e posteriormente a cada 3 a 6 meses até
completar 5 anos)38. Neste estudo, após aproximadamente cinco anos de acompanhamento, só mulheres
pós-menopáusicas tardias (> 5 anos após menopausa)
retiraram benefício do tratamento: redução de 25% do
risco de doença invasiva ou morte (HR ajustado: 0,75;
IC 95% 0,59-0,96; p = 0,02) e de 26% do risco de
morte (HR ajustado: 0,74; IC 95%: 0,55-0,98; p = 0,04).
De salientar ainda, o estudo NSABP B-34, que testou o
papel de outro BP (clodronato). Neste estudo, que incluiu 3.323 mulheres, após um acompanhamento de
aproximadamente 7,5 anos, só aquelas com mais de
50 anos retiram benefício em termos de recidiva (óssea
e não óssea), sem um claro benefício em termos de
sobrevivência. Finalmente, uma metanálise recente
condensou dados ao nível do doente de 18.766 pacientes (mais de 50% pós-menopáusicas) que participaram em vários ensaios comparando tratamento com
ou sem BP (ensaios controlados por placebo ou abertos)34. Um benefício significativo de 18% em termos
de sobrevivência global (SG), 18% em termos de recidiva à distância e de 28% em termos de recidiva óssea
foi identificado exclusivamente no subgrupo de mulheres pós-menopáusicas.
QUAL O MODIFICADOR DA
REMODELAÇÃO ÓSSEA MAIS EFICAZ?
Quer os BP quer o denosumab são agentes eficazes na redução de eventos esqueléticos (EE), definidos como fratura patológica, síndrome de compressão medular, ou descontrolo sintomático com
necessidade de radioterapia ou cirurgia sobre o osso.
A eficácia dos BP foi sumarizada numa metanálise
por Wong e colegas39. Quando comparados com o
placebo, os BP reduziram significativamente o risco de
EE em 15% (rate-ratio [RR]: 0,85; IC 95%: 0,77-0,94).
Em todos os ensaios incluídos, a redução média de
EE foi de 28% (14-48%), associada a aumentos significativos no tempo médio até EE, melhoria da dor
óssea e melhoria da qualidade de vida, sem diferença na SG.
Ainda assim, ensaios clínicos aleatorizados mostraram consistentemente que o denosumab é mais efetivo que os BP na redução dos EE39,40. Nomeadamente,
Stopeck, et al.41, demonstraram num ensaio clínico
aleatorizado e duplamente cego comparando denosumab 120 mg subcutâneo (n = 1.026) com AZ 4 mg IV
(n = 10.120) em doentes com cancro da mama avançado, ambos a cada quatro semanas, que o denosumab foi superior a atrasar o primeiro evento esquelético (HR: 0,82; IC 95%: 0,71-0,95; p = 0,01). A
redução dos marcadores de remodelação óssea foi
também superior no braço tratado com denosumab. A
SG, taxa de eventos adversos e eventos adversos graves
não diferiu nos dois braços. Estes resultados foram
confirmados numa metanálise de 2012 que demonstrou que o tratamento com denosumab se relacionou
com uma maior redução do risco de EE (RR: 0,78; IC
95%: 0,72-0,85), uma maior redução da taxa de EE e
atraso dos EE, bem como um prolongamento do tempo até desenvolvimento de dor óssea em doentes sem
dor à entrada no estudo12. A SG foi equivalente com
denosumab ou AZ.
De mencionar ainda o ibandronato. Este agente
quando comparado com o AZ num ensaio clínico aleatorizado com 1.404 doentes não demonstrou não inferioridade na redução do risco global de EE (RR de EE
1,148; IC 95%: 0,967-1,362), mas apenas resultados
equivalentes no adiamento do primeiro evento e proporção de doentes com pelo menos um evento42. No
entanto, a conveniência decorrente da sua disponibilidade em formulação oral mantém-no como uma alternativa a considerar em doentes com dificuldades de
deslocamento ao hospital43.
Na prática, as questões de custo e reembolso dos
fármacos podem também influenciar a escolha do tratamento, uma vez que o denosumab é significativamente mais dispendioso que o AZ, particularmente
considerando a formulação genérica do último. Por
outro lado, o denosumab é administrado por via subcutânea e a generalidade do BP por via IV, podendo
por isso o denosumab ser mais atrativo, particularmente, para doentes que não estão a realizar outra terapêutica IV. Em contrapartida, a possível administração
do AZ a cada 12 semanas após um ano de terapia
convencional pode ser mais conveniente (ver discussão
abaixo). A opção deve levar ainda em consideração as
comorbilidades, fatores de risco para complicações e
preferências do doente.
Embora haja um corpo de evidência relevante a
comparar diferentes AMRO, a preferência relativa no
seu uso permanece em aberto. De facto, as normas de
orientação clínica mais recentes da ASCO afirmam que
a evidência existente atualmente é insuficiente para
recomendar um AMRO em detrimento do outro no
tratamento da neoplasia da mama com metastização
óssea16. Também a ESMO recomenda com um nível de
evidência IA a utilização indistinta de BP ou denosumab
no tratamento da neoplasia da mama com doença
óssea metastática, na medida em que todos os AMRO
atrasam as complicações, aliviam os sintomas e melhoram a qualidade de vida, embora reconhecendo que o
denosumab é mais eficaz que o AZ na prevenção da
morbilidade esquelética dos tumores sólidos (nível de
evidência IB)8.
QUAIS AS PREOCUPAÇÕES
DE SEGURANÇA MAIS IMPORTANTES
ANTES DO TRATAMENTO COM
AGENTES MODIFICADORES DA
REMODELAÇÃO ÓSSEA?
As preocupações de segurança mais importantes
no tratamento com AMRO prendem-se com os efeitos
adversos que mais frequentemente lhes são associados, nomeadamente a lesão renal, os distúrbios hidroeletrolíticos e a osteonecrose da mandíbula.
Os BP apresentam eliminação renal, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular proximal.
O seu uso IV está associado a nefrotoxicidade, especificamente proteinúria nefrótica e insuficiência renal44,45. Lesão renal pré-existente, desidratação grave
e uso concomitante de diuréticos e outros nefrotóxicos
aumentam o risco de lesão renal. É fundamental, portanto, o ajuste posológico dos BP à taxa de filtração
glomerular (TFG) (Quadro 1).
A função renal deve ser subsequentemente vigiada. Os BP devem ser suspensos quando se verificar
elevação da creatininémia de pelo menos 0,5 mg/dl
53
acima de um valor basal normal ou pelo menos 1 mg/dl
acima de um valor basal já anómalo. O seu reinício deverá ser feito apenas quando a creatininémia retornar
a 10% acima do valor basal. Não existe evidência a
suportar uma abordagem particular quando a creatininémia não retorna ao valor basal, no entanto, é razoável substituir o BP por denosumab, por não possuir
nefrotoxicidade.
Já o denosumab é eliminado predominantemente
pelo sistema reticuloendotelial, pelo que não existe
indicação para monitorização da função renal ou redução da dose durante o tratamento com este agente.
No entanto, não foi formalmente estudado em doentes
com insuficiência renal grave, exceto num pequeno
ensaio com 55 doentes e disfunção renal variável, incluindo 17 doentes com uma taxa de filtração glomerular inferior a 30 ml/min ou necessitando de hemodiálise, que receberam 60 mg de denosumab
subcutâneo46; os efeitos adversos renais foram comparáveis àqueles observados nos braços de controlo de
ensaios prévios com BP, sem toxicidade renal adicional
associada47.
A osteonecrose da mandíbula associada aos AMRO
é uma forma de necrose avascular relativamente incomum mas potencialmente grave48. Deve ser considerada em doentes sem história de radioterapia sobre a
mandíbula ou metastização neste território, que se
apresentem com osso exposto ou acessível por fístula
extraoral na região maxilofacial a qual persista por mais
de oito semanas. O risco é inferior a 2% em doentes
tratados com AMRO, sendo ligeiramente mais alto com
o denosumab (1,9 vs. 1,3% com AZ nos três ensaios
principais; esta diferença não foi estatisticamente significativa)40. O risco aumenta com a duração do tratamento.
Considerando a sua elevada morbilidade e dificuldade de tratamento, as normas de orientação clínica de
referência enfatizam a prevenção. Todos os doentes com
indicação para tratamento com AMRO deverão ter8:
– Avaliação estomatológica completa e tratamentos
profiláticos, como extração preventiva de dentes
irrecuperáveis e otimização da saúde periodontal,
antes do início da terapêutica;
– Monitorização estomatológica e do estado de higiene oral durante o tratamento pelo oncologista
assistente;
– Evicção máxima de procedimentos dentários invasivos, incluindo extração de dentes e colocação de
implantes dentários. Contudo, outros procedimentos menos invasivos, como a limpeza dentária, a
reparação de cáries ou a colocação de coroas, podem ser realizados. Se uma extração dentária ou
outro procedimento invasivo for essencial, o tratamento com AMRO deve ser suspenso por pelo
menos 8 a 12 semanas, se possível, e reiniciado
54
apenas após observação da completa cicatrização
da mucosa.
A inibição da atividade osteoclástica pode resultar
ainda em hipocalcemia e hipofosfatémia. Este risco é
especialmente mais alto em doentes com paratiroidectomia prévia, deficiência de vitamina D, hipoparatireoidismo hipomagnesémico ou insuficiência renal49,50.
O risco de hipocalcemia associado ao denosumab é
superior àquele associado aos BP por ser um inibidor
mais potente da reabsorção óssea15. Todos os doentes
sob tratamento com AMRO devem ter avaliação basal
da calcemia e vitamina D. Quando detetados níveis
baixos devem realizar correção prévia ao início do tratamento com AMRO. A suplementação diária com
cálcio (1.000 mg, incluindo dieta e suplementação) e
vitamina D (800-1.200 UI) é indicada, exceto naqueles
doentes com hipercalcémia e litíase renal. A dose de
reposição farmacológica deve ser personalizada de acordo com os níveis basais, dieta, neoplasia subjacente (e
risco de hipercalcémia respetivo) e função renal. Recomenda-se monitorização periódica da calcemia, por
exemplo trimestralmente, bem como da magnesémia e
da fosfatémia a cada quatro meses. Em doentes sintomáticos e naqueles com insuficiência renal é necessária
monitorização mais frequente, eventualmente mensal.
Mais recentemente verificou-se uma associação
entre fraturas femorais atípicas, subtrocantéricas e diafisárias proximais, sem traumatismo associado ou na
sequência de traumatismo minor, primariamente em
mulheres pós-menopáusicas, e tratamento prolongado
com BP ou denosumab51. As fraturas foram atribuídas
à excessiva supressão da remodelação óssea, resultando em fragilidade esquelética. Outros efeitos adversos
associados ao tratamento com BP incluem síndrome
gripal ou reação de fase aguda40, conjuntivite, esclerite e inflamação orbitária, carecendo estes últimos de
avaliação oftalmológica pronta e suspensão definitiva
do BP envolvido52.
QUAL O PAPEL DOS MARCADORES DE
REMODELAÇÃO ÓSSEO NA AVALIAÇÃO
DO PROGNÓSTICO DE DOENTES COM
DOENÇA ÓSSEA METASTÁTICA?
Na atualidade, as normas de orientação clínica da
ESMO e ASCO não suportam o uso de marcadores de
remodelação óssea fora de estudos clínicos8,16. Porém,
os marcadores de remodelação óssea foram testados
como preditores de eventos esqueléticos, progressão
de doença óssea e morte53. Os marcadores mais estudados neste contexto são o telopéptido N-terminal do
colagénio tipo I (NTX) urinário (marcador de degradação óssea) e a fosfatase alcalina (FA) óssea sérica (marcador de formação óssea). Um estudo testou estes dois
marcadores em doentes com metastização óssea num
Quadro 1. Ajuste posológico do AZ à função renal
TFG (ml/min)
Posologia recomendada (mg)
> 60
4
50-60
3,5
40-49
3,3
30-39
3
< 30
Não recomendado
coorte de doentes com diferentes tipos de tumores
primários, incluindo também cancro da mama54.
Após um acompanhamento mediano de 17 meses,
os pacientes com NTX elevado (≥ 50 nmol por mmol
de creatinina) ao início do estudo (pré-terapia com
AZ ou pamidronato) apresentaram um risco duas a
quatro vezes superior de EE e progressão de doença
óssea, tal como um risco dois a quatro vezes superior
de morte durante o estudo em comparação com os
pacientes com níveis normais de NTX. De um modo
semelhante, os doentes com cancro da mama e valores elevados de FA (≥ 146 U/l) também apresentaram uma associação com desfechos de doença desfavoráveis.
Os marcadores de remodelação óssea também foram testados como indicadores para a correta titulação
dos BP. O estudo BISMARK testou a não-inferioridade
do tratamento com BP (AZ) em frequência convencional quando comparado com estratégia de tratamento
em função do controlo do controlo do NTX urinário55.
Embora o estudo não tenha atingido o alvo de recrutamento (limitando assim o seu poder), o braço com
administrações em função do controlo do NTX não
demonstrou ser não-inferior, apresentando de facto
uma maior frequência de EE (38 vs. 32%).
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Capítulo 9
Survivorship no cancro da
mama precoce e avançado
H. Gervásio, A.C. Pinto e E.C. Moser
QUAIS OS PRINCIPAIS
PROBLEMAS DOS
SOBREVIVENTES DE CANCRO
DA MAMA PRECOCE?
Segundo a International Agency of Research for
Cancer (IARC), em 2012 a incidência de cancro da
mama em todo o mundo foi de 1,38 milhões, enquanto que a prevalência se cifrou em cerca de 6 milhões1.
Após a conclusão do tratamento inicial, mais de 60%
dos doentes serão sobreviventes de longo prazo2, o
que pela definição do National Coalition for Cancer
Survivorship (NCCS) e do National Cancer Institute
(NCI), significa qualquer pessoa com o diagnóstico de
cancro que vive cinco ou mais anos após o diagnóstico
sem evidência de doença. No entanto, estes ganhos na
sobrevivência não são isentos de toxicidade, dado o
risco de desenvolvimento efeitos tardios dos tratamentos nomeadamente: neoplasias secundárias, aumento
da morbimortalidade por doenças cardiovasculares ou
ósseas, sequelas físicas tais como neuropatia periférica
e linfedema, bem como alterações psicológicas como
a angústia psicossocial que tem impacto no trabalho e
nas relações sociais. Adicionalmente, esta população
está em risco de recorrência do cancro da mama (que
é mais comum nos primeiros cinco anos, mas pode
ocorrer até décadas após o tratamento)3,4.
Por outro lado, os sobreviventes de cancro são um
grupo muito heterogéneo nas características sociodemográficas bem como nas comorbilidades pré-existentes, estádio ao diagnóstico, características biológicas
do cancro da mama e modalidades de tratamento que
vão desde cirurgia isolada ou em combinação com
radioterapia a quimioterapia (QT), terapia hormonal, e/
ou terapêuticas-alvo. Como tal, os problemas, riscos
e necessidades de cuidados nos sobreviventes de cancro são complexos e variáveis, contribuindo para o
desafio que são os cuidados de qualidade para essa
população crescente.
A prevenção da ocorrência da recidiva ou de um
segundo tumor e até mesmo de outras doenças
crónicas, cardíacas, diabetes e obesidade, pode ser,
pelo menos parcialmente, conseguida através da alteração do estilo de vida.
O aumento significativo do tratamento adjuvante
sistémico no cancro da mama está associado ao aparecimento de ganho no peso, de infertilidade e de
menopausa precoce.
Com efeito, muitas são as questões dos sobreviventes de cancro da mama relativamente ao plano de
cuidados a seguir após o diagnóstico e tratamentos.
Poderão prosseguir os seus hábitos de vida pregressos?
Quais os medos e quais as alterações ao plano de vida
que deverão fazer? Seguidamente abordaremos de
forma sumária as atualizações científicas sobre a menopausa precoce e o exercício físico/peso em sobreviventes de cancro da mama.
QUAL O IMPACTO DA MENOPAUSA
PRECOCE E COMO TRATAR?
Menopausa é o termo usado para designar o momento da última menstruação, após 12 meses de
ausência do período menstrual devido à falência da
atividade endócrina dos ovários, nomeadamente a
incapacidade de produção de estrogénios. Denomina-se menopausa precoce se ocorrer antes dos 40 anos.
A menopausa pode ser fisiológica/natural resultante
do envelhecimento de cada mulher ou iatrogénica/
artificial resultante de terapêutica cirúrgica (ooforectomia), medicamentosa (citostática) ou por radiações
(radioterapia). Enfatizando a menopausa iatrogénica
ou gonadotoxicidade os ovários das mulheres na
pré-menopausa submetidas a QT têm tipicamente
uma ligeira diminuição do número de folículos primordiais e uma maior diminuição no número de folículos em maturação com graus variáveis de falência
ovárica, explicando o porquê de algumas mulheres
57
H. Gervásio, et al.
desenvolverem um esgotamento folicular completo
com falência ovárica permanente durante a QT, enquanto outras podem sofrer de amenorreia durante
o tratamento, mas com posterior recuperação da função ovárica, ciclos menstruais, e da fertilidade, meses
ou anos após a interrupção da QT. Analiticamente, a
menopausa, pode classificar-se de acordo com o doseamento hormonal sérico, avaliando a hormona folicular stimulating hormone (FHS) > 40 mUl/ml e o
estradiol < 20-30 pg/ml.
Existem fatores de risco para a menopausa precoce, como a idade, o regime de QT usado ou uso subsequente de terapêuticas hormonais, bem como os
fatores genéticos individuais.
Salientando o fator de risco «idade», o risco de amenorreia é acrescido em mulheres com mais de 40 anos
de idade no início do tratamento e além disso, a falência
ovárica é menos frequentemente reversível em mulheres mais velhas6. Relativamente aos esquemas de QT
mais frequentemente associados a amenorreia são os
que contêm ciclofosfamida e doxorrubicina, sendo
também influenciada por doses mais elevadas, maior
duração, bem como a utilização de esquemas com
vários citostáticos7-9.
O impacto da menopausa precoce na mulher
traduz-se em sintomas mais exuberantes e infertilidade. De sublinhar que amenorreia não é sinónimo
de ausência de função ovárica e não deve ser considerado como falência definitiva dos ovários. Por
outro lado, o contrário também não se aplica, isto
é, o retorno dos ciclos menstruais não é um bom
marcador da função normal do ovário. Assim que,
as mulheres que pretendam preservar a fertilidade
durante e após a QT deverão comunicar e conversar
com o seu médico previamente ao início dos tratamentos de QT podendo após estes testar a reserva
ovárica disponível10.
Relativamente à prevenção e tratamento da menopausa precoce, as terapêuticas hormonais de
substituição devem ser consideradas caso a caso,
devido ao aumento do risco de recidiva. A toxicidade ovárica quimio-induzida poderá ser reduzida através da administração de análogos da hormona libertadora de gonadotrofina (GnRH) durante a QT, que
inibem a função ovárica conferindo alguma protecção11. Contudo, a medicina preventiva apoiada na
educação para uma dieta alimentar adequada, pobre
em gorduras, na suplementação de cálcio (1.000 a
1.200 g/d) e de vitamina D (700 a 800 UI/d), a não
ingestão de bebidas alcoólicas em excesso, a abolição do tabagismo, e o exercício físico regular são
medidas de carácter geral que poderão minimizar os
riscos dessa carência hormonal e, melhorar os índices de qualidade de vida das mulheres pós-menopáusicas.
58
QUAL O PAPEL DO CONTROLO
DO PESO E DA DIETA NAS
MULHERES COM CANCRO
DE MAMA?
A alteração do estilo de vida pode ser uma forma
eficaz de melhorar a saúde física e mental nos sobreviventes de cancro da mama. Alguns estudos observacionais sugerem que o exercício, a dieta, a prevenção
da obesidade e a redução do consumo de álcool estão
associados a uma diminuição do risco de recorrência
do cancro da mama em sobreviventes de cancro, podendo ter impacto na sobrevivência12,13.
A obesidade está associada a risco aumentado de
desenvolver determinados cancros, mais especificamente da mama, fundamentalmente após a menopausa, e endométrio, devido ao aumento de produção de
estrogénios, pelo tecido adiposo. Os obesos produzem
níveis elevados de insulina e insulin-like growth factor-1 (IGF-1), considerado atualmente como promotor
para estes cancros. As células gordas produzem hormonas, que podem estimular ou inibir o crescimento
celular e podem ter efeitos diretos ou indiretos em
fatores que regulam o crescimento tumoral, incluindo
a via mTOR e AMP-activated protein Kinase. Por outro
lado, a obesidade, o sedentarismo e a má qualidade
alimentar estão cada vez mais ligados à diminuição da
sobrevivência global (SG) associada ao cancro em indivíduos sobreviventes14.
Estudos têm demonstrado que um plano de cuidados nos sobreviventes de cancro que inclua orientações
para o controlo do peso e uma dieta equilibrada podem melhorar a qualidade de vida e minimizar os efeitos colaterais associados aos tratamentos nestes doentes. Apesar de os resultados serem preliminares, estes
sugerem que a mudança de estilo de vida também
pode ter impacto no prognóstico em indivíduos com
cancro em estádios iniciais12.
Os estudos existentes que avaliam o impacto da
dieta nas doenças crónicas têm contribuído para o
entendimento do papel da dieta na fisiopatologia dessas doenças extrapolando-se alguns resultados para o
cancro. O impacto dos padrões alimentares no prognóstico de doentes com cancro também tem sido amplamente estudado, e em particular no cancro da
mama, nomeadamente com a redução da ingestão de
gordura, a ingestão de fruta e vegetais versus uma
dieta rica em «comidas pré-fabricadas» e carnes vermelhas. Apesar dos dados não serem consistentes,
poderá existir relação entre a dieta e o risco de recorrência do cancro e morte em indivíduos com diagnóstico de cancro da mama em estádios iniciais. No
entanto, atualmente, indicações formais e uniformes
de alteração da dieta não são ainda passíveis de prescrever.
QUAL O IMPACTO DO EXERCÍCIO
FÍSICO NA QUALIDADE DE VIDA
DOS DOENTES COM CANCRO
DE MAMA?
No cancro da mama, vários estudos observacionais mostram que as mulheres que praticam actividade física moderada após o diagnóstico têm resultados
significativamente melhores em comparação com as
mulheres menos ativas, apesar de não existir um estudo robusto que analise o impacto da atividade física nos resultados do cancro da mama. De qualquer
modo, o exercício melhora a forma física aeróbica,
força, qualidade de vida, ansiedade, depressão, fadiga, imagem corporal, tamanho do corpo, e da composição corporal em sobreviventes de cancro da
mama13,14.
O aumento de peso pode ocorrer durante a QT
e aparentemente poderá relacionar-se com a perda
de tecido muscular, o que pode contribuir para uma
redução da capacidade funcional e uma redução do
metabolismo durante a QT adjuvante15. Apesar de
não haver um padrão na prescrição de exercícios,
uma equipa de reabilitação experiente pode prescrever um programa de exercícios para otimizar a saúde
de cada doente, individualmente. A American Cancer Society (ACS) e a American College of Sports
Medicine (ACSM) sugerem cerca de 30 minutos de
exercício físico moderado em cinco ou mais dias da
semana16.
Sublinha-se, em particular o risco de linfedema do
membro superior que constitui uma perturbação ou
obstrução na circulação linfática e que pode ocorrer
como complicação de cirurgia no cancro da mama
(mastectomia com esvaziamento ganglionar axilar).
Nestes casos os receios e dúvidas relativamente ao
exercício físico e retoma das atividades laborais são
comuns a todas as mulheres. Mais uma vez reforçamos
que deverá haver acompanhamento médico e de uma
equipa de fisiatria, mas eis algumas sugestões de autocuidados: evitar lesões cutâneas, quando possível o
braço deve ser elevado acima do nível do coração,
efetuar um programa domiciliário de exercícios como
os exercícios range of motion (ROM) ou exercícios de
mobilidade articular, exercícios e técnicas para melhorar a drenagem venosa, não esquecendo a importância
da drenagem gravitacional, os exercícios de resistência
estática e mudanças de posição devem ser incorporados nas atividades diárias, incluindo posicionamento
para dormir.
Em suma e de acordo a ACS e a ACSM as recomendações para o estilo de vida de sobreviventes de
cancro incluem:
– Dieta: adotar dieta saudável com consumo de pelo
menos cinco elementos de fruta e vegetais por dia,
limitando o consumo de comidas pré-fabricadas
e carnes vermelhas; evitando consumo excessivo
de álcool (não mais do que uma bebida alcoólica
por dia).
–Exercício físico: adoção de estilo de vida fisicamente ativa, com 30 minutos de exercício físico
moderado a vigoroso em cinco ou mais dias da
semana.
– Peso: manter peso saudável e iniciar programa de
perda de peso em caso de excesso de peso ou
obesidade16,18.
QUE TIPO DE TOXICIDADE CARDÍACA
É QUE OS DIVERSOS AGENTES
USADOS NO TRATAMENTO DO
CANCRO DA MAMA CAUSAM?
E COMO SE TRATA?
Em termos de toxicidade cardíaca é importante
distinguir dois tipos fisiopatológicos de disfunção cardíaca, a saber, a lesão tipo I – com morte miocitária,
dependente da dose cumulativa administrada, sendo
por isso irreversível, e a lesão tipo II – em que há disfunção dos miócitos mas não se documenta morte
celular e que é essencialmente reversível. A cardiotoxicidade pode manifestar-se sob a forma de insuficiência
cardíaca congestiva, diminuição da fração de ejeção
ventricular esquerda (FEVE), perturbações da condução
cardíaca, hipertensão e isquemia miocárdica.
A toxicidade induzida pelas antraciclinas é classificada de acordo com o momento do surgimento: aguda (incidência < 1%, ocorrendo pouco depois da infusão, traduzindo-se habitualmente como arritmias),
sub-aguda (incidência 1,6-2,1%, geralmente surge no
1.º ano pós-quimioterapia, mais comummente nos primeiros três meses) e tardia (incidência 1,6-5%, geralmente > 12 meses do fim do tratamento)19,20. As duas
últimas formas geralmente apresentam-se como cardiomiopatia dilatada e a sintomatologia pode surgir
10-20 anos após a terapêutica, dependendo da reserva cardíaca e de mecanismos compensatórios. O risco
aumenta com a dose cumulativa de antraciclina, tendo
os estudos revelado falência cardíaca na ordem dos
3-5% com 400 mg/m2 e 7-26% com 550 mg/m2. Estratégias para reduzir esta toxicidade incluem o uso da
epirrubicina ou da doxorrubicina peguilada, ambas
menos cardiotóxicas que a doxorrubicina clássica.
O 5-fluorouracilo (5-FU) está mais implicado em
perturbações do ritmo cardíaco, podendo conduzir a
angina de peito/enfarte do miocárdio ou até a morte
cardíaca súbita em 1,2-4,3% dos doentes20. O mecanismo envolvido parece ser a vasoconstrição e os regimes infusionais bem como a capecitabina (uma pró-droga do 5-FU) mostraram ser mais cardiotóxicos que
a administração em bólus20.
59
A cardiotoxicidade dos taxanos não é clinicamente
muito significativa, geralmente traduzindo-se por arritmias, como por exemplo a bradicardia sinusal assintomática (incidência de 30% com o paclitaxel)20.
A ciclofosfamida pode originar disfunção ventricular esquerda em cerca de 7-28% dos doentes19. Também foram descritos miopericardite e derrame pericárdico. Os efeitos estão também relacionados com a
dose cumulativa de agente alquilante.
A toxicidade do anticorpo monoclonal anti-recetor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) trastuzumab manifesta-se por queda assintomática na FEVE ou insuficiência cardíaca
(sintomática)19,20. Globalmente a incidência de eventos cardíacos graves (insuficiência cardíaca classes III
ou IV da New York Heart Association [NYHA]) nos
grandes ensaios adjuvantes com seguimentos longos
mostrou ser muito reduzida (entre 0-3,9%)20,21. Em
contexto neodjuvante os números são semelhantes,
enquanto nos doentes metastáticos são um pouco
superiores (doentes politratados e que geralmente receberam antraciclinas previamente)20. Devido à reduzida toxicidade e frequente reversibilidade da sintomatologia e da FEVE o trastuzumab é considerado
bastante seguro.
O pertuzumab é outro anticorpo monoclonal utilizado, cujo maior estudo realizado até ao momento,
CLEOPATRA (trastuzumab + docetaxel + pertuzumab/
placebo), em contexto metastático, revelou que o pertuzumab não acrescenta cardiotoxicidade quando usado em combinação com o trastuzumab22. A combinação de trastuzumab e pertuzumab em contexto
neodjuvante, juntamente com citostáticos, mostrou-se
igualmente segura em termos de cardiotoxicidade23.
Relativamente ao trastuzumab entamsina (T-DM1),
os eventos cardíacos observados em ensaios clínicos
fases II (sem casos de insuficiência cardíaca e praticamente sem casos de descida da FEVE)20 e no ensaio
de fase III EMILIA três doentes de ambos os braços
(T-DM1 vs. capecitabina + lapatinib) apresentaram
queda da FEVE do valor basal para menos de 40%.
Apenas um doente apresentou disfunção ventricular
esquerda grau III no braço do T-DM1 contra nenhum
no outro braço24.
A pequena molécula inibidora do recetor da tirosina cinase HER1/HER2 lapatinib apresenta valores de
toxicidade cardíacas inferiores à dos anticorpos monoclonais, tendo uma análise conjunta de cerca de
5.000 doentes com cancro da mama metastático
incluídos em 49 ensaios clínicos diferentes com a
molécula (em monoterapia ou combinada com citostáticos ou hormonoterapia) revelado uma taxa de
eventos cardíacos assintomáticos de somente 1,4%
e apenas 7 casos de insuficiência cardíaca graus III
ou IV reportados20.
60
O perfil de toxicidade dos agentes hormonais é
mais favorável que o dos citostáticos e das terapêuticas-alvo, sendo os eventos cardíacos desta terapêutica
sobretudo de tipo isquémico20. A evidência é escassa20.
Um estudo comparativo entre exemestano e tamoxifeno, revelou uma taxa de disfunção cardíaca de
4,9 versus 3,7%, respetivamente em cada grupo.
Nesse mesmo estudo, alterações disrítmicas foram
mais frequentes também no grupo do inibidor da aromatase do que com o tamoxifeno (7 vs. 2,7%)25. Há
menor incidência de doença coronária com tamoxifeno face aos inibidores da aromatase, contudo, os
fenómenos trombóticos são mais expressivos com o
primeiro20.
Para diagnóstico da cardiotoxicidade recorre-se geralmente a uma de duas modalidades para a determinação da FEVE: ecocardiograma ou cintigrafia cardíaca,
que são rotineiramente realizadas antes do início das
terapêuticas. Relativamente à vigilância durante e após
os tratamentos, não existem à data linhas de orientação únicas para adultos19, havendo no entanto indicação para avaliações seriadas sob trastuzumab19, existindo algoritmos estabelecidos de interrupção e
tratamento cardiológico perante descidas na FEVE19.
Em termos de biomarcadores de lesão cardíaca, o doseamento das troponinas parece identificar lesão precocemente19. O doseamento do péptido natriurético
tipo B (BNP) mostrou-me mais útil na aferição de insuficiência cardíaca19. O tratamento inclui agentes das
classes dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA), bem como os bloqueadores β (nomeadamente o carvedilol)19. Orientações sobre a prevenção,
diagnóstico, abordagem terapêutica e seguimento
podem ser consultadas em pormenor nas publicações
da Escola Europeia de Cardiologia e da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO)19,26.
QUAL O IMPACTO DOS
TRATAMENTOS NA SAÚDE SEXUAL?
A função e a satisfação sexuais podem ser afetadas
no decurso do percurso oncológico (diagnóstico, fase
de tratamento ativo, período de vigilância) e causar
grande sofrimento intra ou interpessoal27. As mulheres
com cancro da mama seguem a tendência da população não-oncológica nas queixas/áreas problemáticas
(dificuldades a nível do desejo/excitação e do orgasmo), contudo apresentam valores mais elevados de
transtorno de dor génito-pélvica/penetração (antigamente denominadas dispareunia e vaginismo), na ordem dos 35-38%28.
A literatura é vasta e controversa relativamente
ao tipo de procedimento cirúrgico (cirurgia conservadora e mastectomia) e ao seu impacto corporal e no
funcionamento sexual28,29. Resumidamente, poder-se-á dizer que as mulheres consideram possuir melhor
imagem corporal na cirurgia menos extensa, mas que
o fator preponderante na satisfação sexual relativamente ao corpo cirúrgico é o facto de a mulher poder
ter escolhido o tipo de cirurgia a efetuar28.
Os efeitos adversos da QT neste tipo de sintomatologia podem ser temporários ou permanentes dependendo dos agentes envolvidos, do esquema, dose e
duração do tratamento. Além da amenorreia induzida
pela QT e da falência ovárica, com depleção dos estrogénios circulantes, há também variações de peso, alopecia e alterações ungueais, que contribuem para uma
auto-imagem alterada e humor alterados, por vezes
levando a mais isolamento social e também a decréscimo das interações sexuais28. O hipoestrogenismo,
decorrente da QT e/ou da hormonoterapia, conduz
frequentemente a queda da libido e secura e atrofia
vaginais que dificultam a resposta sexual e condicionam dificuldades na penetração vaginal28.
Importa ressalvar que, nos doentes em situação
relacional, a qualidade dessa mesma relação é um fator
primordial e concordante do funcionamento sexual, de
maior peso que as alterações físicas enquanto determinante da saúde sexual29.
Mais investigação e soluções são prementes nesta
área30.
O QUE É O «ONCO‐BRAIN»?
O «cérebro oncológico» (antigamente denominado
«cérebro da quimioterapia» ou «nevoeiro da quimioterapia»), é a designação cunhada para abarcar as alterações cognitivas consequência do cancro e dos tratamentos utilizados para o combater.
A maioria dos estudos prospetivos de avaliação
neuropsicológica em cancro da mama mostra que cerca de 20-60% dos doentes sofrem declínio nas capacidades cognitivas após QT31. Essas alterações refletem-se estruturalmente a nível da matéria branca
cerebral sobretudo na aprendizagem, memória, velocidade de processamento de informação e funções
executivas32. Os estudos revelam que cerca de ¼ dos
doentes sente esses efeitos de forma persistente ao
longo do tempo (até 20 anos pós-tratamento). Pouco
se sabe atualmente acerca da etiologia e dos fatores
de risco (poderá estar relacionado com o hospedeiro,
com os tratamentos ou com citoquinas libertadas
pelo próprio tumor), mas há evidência de relação
dose-resposta, ou seja, esquemas de maior intensidade de dose provocam mais perturbações neurocognitivas31,32. Foram aventadas hipóteses de associação
com polimorfismos genéticos (apolipoproteína E e
catecol O-metiltransferase), mas os resultados não foram convincentes33.
O estradiol é uma hormona importante na neuroplasticidade cerebral e na performance cognitiva33.
As terapias endócrinas (moduladores seletivos dos recetores de estrogénio (RE), inibidores da aromatase)
também afetam áreas da cognição e comportamento,
sendo as doentes mais idosas particularmente sensíveis
a estes efeitos16. Os inibidores da aromatase parecem
ter um efeito menos negativo que agentes como o
tamoxifeno ou fulvestrant34.
Quanto aos novos agentes como, por exemplo, o
BKM120 e os pan-inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), já foram identificadas perturbações de
humor e depressão, que requerem estudos mais aprofundados35.
O tratamento farmacológico neste domínio é limitado, mas o metilfenidato e o modafinil têm-se mostrado promissores36. Vários programas de treino neuropsicológico e comportamental estão a ser avaliados
e mostraram algumas melhorias37.
QUAIS SÃO OS TUMORES
SECUNDÁRIOS MAIS FREQUENTES
NOS DOENTES COM CANCRO DE
MAMA, PORQUE SURGEM E QUEM
ESTÁ EM RISCO?
Os doentes oncológicos possuem um risco superior
ao da população geral para desenvolver segundos tumores malignos (novos tumores primários que podem
surgir noutras localizações ou inclusive no mesmo local
do tumor primário prévio) que se estima em cerca de
15-20%38. Os sobreviventes de cancro estão em risco
de desenvolver tumores subsequentes, motivado pelos
efeitos adversos das várias modalidades terapêuticas
utilizadas e/ou pela presença de fatores de risco ou
fatores etiológicos comuns para múltiplos tumores (incluindo predisposição genética)38,39.
Isto é particularmente verdadeiro no caso dos
doentes com cancro de mama, que são o grupo mais
numeroso de sobreviventes, talvez motivado pelo grande sucesso terapêutico com sobrevivências longas e
maior disponibilidade temporal para desenvolver novos
cancros38,39.
O grande estudo European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), que recrutou
mais de 350.000 mulheres e em que 10.045 desenvolveram cancro da mama ao longo de 10 anos de seguimento, estimou esse risco em 30%38. Entre os fatores
de risco para cancro da mama subsequente o EPIC
ressaltou como predisponentes idade mais jovem
aquando do tumor primário, índice de massa corporal
(IMC) elevado, e consumo tabágico ativo, enquanto
uma relação inversa foi encontrada entre nível de escolaridade, status pós-menopáusico e gravidez de termo
prévia38. O consumo de álcool, número de gravidezes
61
e uso de terapia hormonal de substituição não se mostraram associados ao risco de tumores subsequentes38.
As mulheres com tumores pT3 e maiores apresentam
um risco bastante mais elevado de desenvolver qualquer segundo cancro, exceto cancro da mama (razão de incidência HR: 10,99; IC 95%: 7,12-16,96)38.
À semelhança de outros estudos, o EPIC apontou
como segundos cancros frequentes os tumores do
endométrio, colorretais, do esófago, pulmão, tiróide
e melanoma38,40,41. Foi encontrada uma relação inversa entre ingestão de fibra e esses cancros subsequentes38.
Uma metanálise recente cifra o risco das sobreviventes de um cancro da mama face à população geral
para tumores malignos futuros entre 17-23%, consoante o modelo estatístico usado39. Este risco é sobretudo mais elevado em mulheres com tumores recetores
hormonais (RH) negativos e com história familiar de
cancro da mama39. Este estudo também confirma o
achado de que quando o tumor primário ocorre numa
mulher pós-menopáusica o risco de tumores subsequentes é menor do que nas mulheres pré-menopáusicas e ainda que as primeiras sofrem principalmente
de tumores endometriais (o que poderá dever-se a
vários fatores – uso de tamoxifeno como tratamento,
obesidade, ou ainda fatores de risco ambientais ou
genéticos)38,39. Contudo, vários destes estudos apresentam limitações e a nível comparativo existe uma
grande heterogeneidade entre eles (diferente idade das
mulheres envolvidas, diferente estadiamento tumoral,
recrutamento de sujeitos de épocas em que as modalidades terapêuticas para o cancro da mama eram diferentes)38-40.
QUAIS OS PROBLEMAS DE
SURVIVORSHIP MAIS FREQUENTES
NOS DOENTES COM CANCRO
DA MAMA AVANÇADO?
As necessidades de doentes a viver com cancro de
mama metastático são exigentes, às vezes prolongando-se por muitos anos, tendo também impacto nos
cuidadores desses mesmos doentes afetados – que são,
frequentemente, os cônjuges ou familiares próximos
– e devem merecer atenção não só em termos de
cuidados paliativos e apoio, mas também em relação
a preocupações de «sobrevivência». Por vezes os doentes sentem-se isolados (pela ansiedade a reações familiares e sociais) e a psicoterapia e grupos de apoio para
doentes metastáticos podem ser muito eficazes, ajudando estas pessoas a nível da motivação para continuar tratamentos e dando-lhes exemplos de como ultrapassar determinados obstáculos.
Uma abordagem multidisciplinar deverá iniciar-se
precocemente na história da doença e deverá incluir
62
não só os aspetos médicos, mas também os domínios
funcional, social, psicológico e espiritual42-46. É importante definir claramente o contexto da doença com os
doentes e familiares, abordando o conceito de incerteza e adequando a estratégia de tratamento de acordo
com as prioridades individuais e o status de doença47.
As necessidades psicossociais dos doentes jovens e
idosos também devem ser reconhecidas e apoiadas na
sua especificidade, ou seja, a nível de segurança social,
flexibilidade de emprego, reabilitação, imagem do corpo (incluindo sexualidade), cuidados domiciliários e
cuidados infantis.
COMO ABORDAR OS PROBLEMAS
DE SURVIVORSHIP NA POPULAÇÃO
COM CANCRO DA MAMA AVANÇADO?
Enquadrando o cancro da mama metastático como
uma doença crónica, a escolha da terapêutica de controlo da doença deve ser feita selecionando aquela que
permite obter a maior duração de resposta possível
com o mínimo de efeitos laterais. O tratamento hormonal deve ser favorecido (sempre que possível) face
à QT e a monoterapia sequencial aos regimes multidroga, sendo o que vem claramente indicado nas linhas de orientação para esta população de doentes43.
A poliquimioterapia deve ser reservada para doentes
com rápida progressão clínica, metástases viscerais potencialmente fatais, ou que precise de rápido controlo
sintomático e/ou da doença.
Os tratamentos locorregionais, como a cirurgia ou
radioterapia, podem prolongar os intervalos livre de
progressão em vários momentos da doença. Além disso podem ser utilizados para controlar sintomas álgicos, de compromisso neurológico e sintomas compressivos vários. A discussão multidisciplinar ao diagnóstico
e repetidamente nos momentos de avaliação de resposta é essencial face à complexidade desta doença,
aos múltiplos fatores que devem ser tidos em conta, à
falta de evidências de alto nível para diversas situações
clínicas e à existência de novas técnicas altamente especializadas disponíveis para controlo de locais metastáticos específicos – todas fortes razões para o tratamento destes doentes por uma equipa multidisciplinar
especializada, ao invés do tratamento por um oncologista isolado independentemente da sua habilidade ou
experiência42,43,48.
Apesar do aumento da sobrevivência dos doentes
com cancro de mama a que temos assistido nos últimos anos, um forte compromisso de todas as partes
envolvidas (academia, indústria farmacêutica, fontes de
financiamento independentes, grupos de defesa) para
o desenvolvimento de ensaios clínicos bem projetados
e de alta qualidade, continua a ser de importância
crítica. Muitas perguntas estão ainda sem resposta,
relacionadas com as estratégias de tratamento, uso
otimizado de drogas e tratamento individualizado (baseado em marcadores preditivos e eventualmente novas tecnologias visando melhor caracterização do tumor individual). É necessário ainda não descurar
estudos de tolerabilidade e qualidade de vida, não levando a cabo somente ensaios clínicos com objetivos
de eficácia, mas também avaliando a sobrevivência livre
de progressão.
A discussão multidisciplinar e implementação das
orientações cuidadosamente desenvolvidas na abordagem do doente, melhorará substancialmente os resultados de muitos doentes a longo prazo42,43,48.
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2014.03.011
Capítulo 10
Papel crucial da psico-oncologia
e da enfermagem oncológica
S. Pedro e L. Travado
O QUE É O DISTRESS
OU SOFRIMENTO PSICOLÓGICO
ASSOCIADO AO CANCRO?
Um diagnóstico de cancro constitui uma ameaça à
vida da pessoa, o que a leva a confrontar-se com a sua
mortalidade e a tentar encontrar formas de gerir a
incerteza relacionada com a vida, a doença e o tratamento1. O confronto com esta nova realidade e com
os tratamentos necessários para tratar a doença envolve uma série de desafios e alterações consideráveis na
vida da pessoa que afetam sobretudo as dimensões
física (por ex., dores, fadiga, insónia) psicológica (por
ex., medo, tristeza, preocupações, problemas de auto-imagem), familiar e social (por ex., papéis, tarefas,
dependência), espiritual e existencial (por ex., confronto com mortalidade), profissional e financeira, que interferem frequentemente com o seu bem-estar e qualidade de vida, levando a que muitos pacientes
desenvolvam sintomas de sofrimento psíquico2,3.
O distress, traduzido para português por «sofrimento psicológico», foi definido como «uma experiência emocional desagradável multifatorial de natureza
psicológica (cognitiva, comportamental, emocional)
social e/ou espiritual que pode interferir com a capacidade de lidar com o cancro, com os seus sintomas físicos e tratamento. O sofrimento psicológico estende-se ao longo de um continuum, variando de
sentimentos normais comuns de vulnerabilidade, tristeza e medos para alterações emocionais que podem
tornar-se incapacitantes tais como depressão, ansiedade, pânico, isolamento social e crise espiritual»4. Embora muitos doentes consigam adaptar-se à experiência da doença e ao fim de algum tempo alguns até
encontrem um sentido construtivo para a mesma,
dando à sua vida novos significados mais positivos
(i.e., o crescimento pessoal pós-traumático)5, o facto
é que para a maioria dos doentes, a experiência inicial
da doença e dos seus tratamentos é assustadora e
dramática e pode ter consequências devastadoras para
o seu equilíbrio psicológico e qualidade de vida6.
Este sofrimento psicológico excessivo associado à
doença, também designado de morbilidade psicológica, é considerado nefasto e patológico e como tal é
importante que seja identificado precocemente7 para
ser incluído no plano de tratamento do doente, através
de acompanhamento psico-oncológico especializado8.
COMO SE AVALIA O SOFRIMENTO
PSICOLÓGICO ASSOCIADO AO
CANCRO?
Existem vários questionários para avaliar as alterações emocionais, nomeadamente a ansiedade e a depressão. No entanto, o termo distress ou sofrimento
psicológico foi cunhado pela National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) para desestigmatizar o sofrimento psicológico observado nos doentes oncológicos
e assim distinguir e afastar este tipo de sofrimento das
nosologias e diagnósticos psicopatológicos da saúde
mental. Assim, para melhor identificar o sofrimento
psicológico dos doentes oncológicos associado à doença e aos seus tratamentos, a NCCN desenvolveu em
1997 um instrumento específico denominado termómetro do sofrimento psicológico, que é revisto regularmente4. Este instrumento de auto-avaliação consiste
numa simples folha com duas partes: (i) uma escala
analógica visual simples de 0 a 10 pontos, que se
apresenta como um termómetro, semelhante ao da
avaliação da dor, em que é pedido aos doentes para
indicar «qual o seu grau de sofrimento psicológico
na última semana» de 0 = ausência de sofrimento,
a 10 = sofrimento psicológico máximo; (ii) uma lista
associada de situações e sintomas para os quais os
doentes são convidados a «indicar quais destas situações constituíram um problema para si na última semana», assinalando com um «sim» ou um «não». Esta
lista contém 35 itens que incluem problemas de ordem
65
S. Pedro, L. Travado
prática (por ex., cuidar dos filhos, tarefas domésticas), problemas familiares (por ex., cônjuge/companheiro), problemas emocionais (por ex., depressão,
medos), preocupações espirituais/religiosas, e problemas físicos (por ex., fadiga, dores, memória, alterações de sono). Este instrumento é simples e pode ser
usado em qualquer lugar na clínica (por ex., sala de
espera), é fácil de entender e preencher e permite
uma triagem do sofrimento psicológico e necessidades psicossociais para uma melhor integração destas
dimensões no tratamento dos doentes. Este instrumento está validado em vários países9, incluindo em
Portugal, tendo sido identificado o valor de significado clínico acima de 410, a partir do qual os doentes devem ser referenciados ao serviço de psico-oncologia.
É recomendado que o sofrimento psicológico seja
considerado como o sexto sinal vital (a seguir à pressão
arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória,
temperatural e dor) em oncologia, para que possa ser
avaliado regularmente e identificado nos pacientes oncológicos7,11.
QUAL A PREVALÊNCIA
DO SOFRIMENTO PSICOLÓGICO
EM DOENTES COM CANCRO
E QUAIS AS SUAS CONSEQUÊNCIAS?
Os níveis de sofrimento psicológico excessivo ou
morbilidade psicológica em doentes com cancro têm
sido avaliados em vários países. Num estudo emblemático no qual foram avaliados 4.496 pacientes com
cancro, a taxa média de prevalência de sofrimento
psicológico foi de 35,1%, variando entre 43,4% em
doentes com cancro do pulmão e 29,6% no cancro
ginecológico, sendo de 32,8% para doentes com cancro de mama12. Contudo o sofrimento psicológico
aumenta quando a doença entra em fase de progressão subindo para 42% em doentes com cancro da
mama avançado13.
O Estudo Sul-Europeu de Psico-Oncologia realizado
em Portugal, Itália e Espanha, identificou que cerca de
um terço dos doentes oncológicos tinham níveis clinicamente significativos de ansiedade (33,08%) e cerca de um quarto de depressão (24,81%)14. Em Portugal num estudo realizado com 110 mulheres
tratadas a cancro da mama, com uma média de idade de 58,1 anos (±10,8 DP), verificaram-se percentagens relativamente semelhantes embora um pouco
mais elevadas quer para a ansiedade (39,1%) quer
para a depressão (29,1%)15.
A morbilidade psicológica tem importantes consequências negativas para os doentes, afetando a sua qualidade de vida e os resultados clínicos do tratamento. Tem
sido relatado em vários estudos que diminui a adesão ao
66
tratamento16,17, reduz a eficácia da quimioterapia18,
reduz o tempo de sobrevivência19, aumenta as queixas
físicas e diminui a capacidade funcional20, aumenta o
tempo de internamento21, e o risco de suicídio22. As
variáveis psicossociais desempenham um papel independente no tratamento do cancro, que podem facilitar ou interferir com os resultados clínicos desejáveis.
Por este motivo para se otimizar os resultados dos
tratamentos oncológicos é importante integrar as necessidades psicossociais dos doentes, e incluí-las no
plano de tratamento. É isso que preconizam as recomendações europeias e internacionais para a qualidade
dos cuidados oncológicos2,23-26.
COMO SE PODE REDUZIR
O SOFRIMENTO PSICOLÓGICO
ASSOCIADO AO CANCRO
E MELHORAR A QUALIDADE
DE VIDA DOS DOENTES?
Hoje em dia há um amplo repertório de intervenções psico-oncológicas desenvolvidas e validadas para
reduzir as alterações emocionais e as necessidades psicossociais associadas ao cancro e aos seus tratamentos,
incluindo o sofrimento psicológico, ansiedade, depressão, problemas de adaptação e qualidade de vida, e
outros. As intervenções mais utilizadas são: (i) as intervenções psico-educacionais, de tipo didático, em formato individual ou grupal, que visam ajudar o doente
a conhecer e compreender o processo da doença, dar-lhe recursos sobre como lidar com a doença, navegar
pelo sistema de saúde e utilizar os recursos disponíveis,
contribuindo para reduzir a incerteza e aumentando o
bem-estar psicológico27,28; (ii) a psicoterapia individual,
que é dirigida à redução das emoções negativas e à
melhoria da auto-eficácia e auto-estima, aumentando
o bem-estar emocional e funcional29; (iii) a terapia
cognitivo-comportamental (CBT), que tem como alvo
os pensamentos disfuncionais, as emoções e comportamentos que contribuem para os sintomas, é muito
eficaz na redução da depressão e ansiedade30, e inclui
o treino de relaxamento31; (iiii) as intervenções de terapia grupal beneficiam do apoio dos pares na redução
do isolamento e da estigmatização social, focam-se na
comunicação, na esperança e significado da vida, e são
bastante utilizadas em fase avançada de doença (por
ex., Terapia expressiva de apoio32,33, terapia cognitivo-existencial34, psicoterapia centrada no significado35).
Estas intervenções foram sujeitas a ensaios clínicos randomizados, que comprovaram a sua eficácia, e as metanálises estabeleceram altos níveis de evidência científica (I e II) e indicações específicas para o uso das
diversas intervenções36,37, constituindo hoje em dia
modelos de prática clínica baseada na evidência em
psico-oncologia.
A par do evidente benefício das intervenções psico-oncológicas elas têm também provado o seu custo-efetividade38,39.
Em resumo, as intervenções psico-oncológicas provaram o seu valor científico e utilidade na prevenção e
redução da morbilidade psicológica associada ao cancro, facilitando a adaptação dos doentes à sua doença
e tratamentos e otimizando os seus resultados clínicos
e qualidade de vida, contribuindo para uma reabilitação psicossocial do doente oncológico, reduzindo não
só o impacto pessoal mas também o social e económico. Por este motivo a sua integração nos cuidados
oncológicos de rotina faz parte dos requisitos internacionais de acreditação das Unidades de Mama40.
QUAL A IMPORTÂNCIA DO
ENFERMEIRO NA EQUIPA
MULTIDISCIPLINAR DE
UMA UNIDADE DE MAMA?
Em países como a Inglaterra, Estados Unidos da
América (EUA) ou Austrália, ao contrário do que acontece em Portugal e em outros países europeus, existem
Breast care nurses, enfermeiros dedicados e especializados no cuidado a doentes com cancro da mama. Esta
realidade levou o grupo de cancro da mama do parlamento europeu e a European Society of Breast Cancer
Specialists (EUSOMA) a constatarem a necessidade de
serem criadas recomendações para o curriculum de
pós-graduação de enfermeiros dedicados ao cancro da
mama na Europa. Assim, a The European Oncology
Nursing Society (EONS) construiu o curriculum, definiu
o papel e os diferentes níveis de especialização dos
enfermeiros e considera que o treino de enfermeiros
de cancro da mama deve ser obrigatório nos países
europeus41.
O Breast care nurse dedica-se exclusivamente a
pessoas afetadas com cancro da mama e «é conhecedor da condição física e psicossocial das pessoas com
cancro da mama, em relação ao diagnóstico, tratamento, follow-up e através da trajetória de doença, para
avaliar, encaminhar e intervir adequadamente; fornecer
educação e informação às pessoas afetadas por cancro
da mama e aos seus familiares e agir como parte integrante da equipa multidisciplinar, assumindo um papel
preponderante na coordenação dos cuidados»41. Existe
evidência científica que a intervenção de um breast
care nurse tem benefício na diminuição dos níveis de
distress, ansiedade e depressão dos doentes com cancro da mama assim como no aumento do seu bem
estar físico e social41, na qualidade de cuidados e consequentemente na qualidade de vida dos doentes.
O breast care nurse, ou na ausência deste, o enfermeiro especialista em oncologia, deve assumir o
papel de patient navigator constituindo um elemento
facilitador que ajuda o doente a «navegar» através do
complexo sistema de saúde, auxiliando no processo de
decisão ativa e informada, fornecendo apoio e informação sobre a doença e a gestão dos tratamentos,
aumentando a qualidade dos cuidados prestados42.
É IMPORTANTE QUE
A CONSULTA DE ENFERMAGEM
ESTEJA IMPLEMENTADA NAS
UNIDADES DE MAMA?
Para se prestarem cuidados de qualidade a um
doente oncológico é fundamental que lhes seja dispensado tempo e atenção43. A consulta de enfermagem é
definida como uma intervenção que visa a realização
de uma avaliação global da situação do doente, a
instituição de um plano de enfermagem, com o objetivo de o ajudar a atingir a máxima capacidade de
autocuidado44. Esta permite ao enfermeiro reunir as
condições necessárias para acolher o doente e a família, escutar, avaliar problemas a nível físico, psicossocial
e espiritual e implementar um plano de cuidados personalizados, priorizando os problemas que o doente
considera mais importantes, para que sejam efetuadas
tentativas de resolução dos mesmos 45,46.
Algumas pessoas têm questões a nível de sexualidade47, fertilidade48, espiritualidade49 ou outras, e podem sentir-se constrangidas em abordá-las. O enfermeiro precisa de ter competências comunicacionais
que lhe permita discutir estes temas e ir ao encontro
das verdadeiras necessidades do doente e da família,
adequando e personalizando o aconselhamento.
A consulta de enfermagem é também um momento privilegiado para discutir com o doente os tratamentos propostos, capacitando-o para o autocuidado e
promovendo a adesão à terapêutica50.
O ENFERMEIRO EXERCE
UM PAPEL TRANSVERSAL
DESDE O DIAGNÓSTICO ATÉ
AO FINAL DE VIDA?
Sim, o cancro da mama tem um profundo impacto
na vida dos doentes e das suas famílias51 e o enfermeiro está presente ao longo de todo o processo de doença ajudando na adaptação à doença, fornecendo informação e apoio emocional, controlando sintomas,
cuidando desde o diagnóstico até ao final de vida.
O alvo de cuidados é não só o doente, mas também a sua família. Esta constitui a principal fonte de
apoio para o doente52, mas também ela necessita de
ser cuidada53 e deve ser incluída precocemente no
plano de cuidados de enfermagem.
Pessoas a quem foi diagnosticado cancro da
mama devem ser atendidas em Unidades de Mama
67
especializadas, por uma equipa multidisciplinar com
conhecimentos e competências adequadas para darem resposta às inquietações e medos associados a
esta doença e dispensarem cuidados e tratamento de
qualidade54. O breast care nurse/enfermeiro especialista em oncologia é parte integrante desta equipa, a
sua intervenção inicia-se no momento do diagnóstico
e representa uma importante fonte de apoio e de informação para o doente55, constituindo um elo de ligação entre o doente e a equipa multidisciplinar. O seu
papel é o de acolher o doente e a sua família, centrar
os cuidados nos seus problemas e necessidades, mostrar disponibilidade para escutar, informar sobre a
doença e os tratamentos e fornecer apoio emocional,
apoiando-se numa comunicação eficaz baseada na empatia e escuta ativa, na exploração dos problemas e na
validação dos seus sentimentos e emoções.
Os doentes necessitam de ter um elemento de
referência dentro da equipa de saúde a quem possam
aceder com facilidade, colocarem questões e terem a
garantia que na presença de novos sintomas, complicações ou toxicidades é feita uma correta avaliação,
aconselhamento ou referenciação para o médico assistente, psicólogo, dietista, assistente social, fisioterapeuta ou outro elemento da equipa multidisciplinar.
QUAL O PAPEL DO ENFERMEIRO
DURANTE O TRATAMENTO
LOCORREGIONAL NO CANCRO
DA MAMA PRECOCE?
A cirurgia é o tratamento de eleição do cancro da
mama e as intervenções de enfermagem nos períodos
pré e pós-cirúrgico visam promover a adaptação do
doente, nivelando as suas expectativas em relação à
cirurgia e à recuperação56.
Na consulta o enfermeiro informa o doente e família sobre as recomendações pré-cirúrgicas e os procedimentos peri e pós-operatórios. Ao antecipar o que
é expectável que aconteça durante estes períodos o
enfermeiro ajuda o doente compreender todo o processo e permite que este se prepare para a cirurgia, em
internamento ou em ambulatório. Este esclarecimento
promove a colocação de dúvidas, incentiva a expressão
de preocupações e a partir da exploração dos problemas identificados permite ao enfermeiro construir um
plano de intervenção, em parceria com o doente e a
sua família. Durante a consulta são abordadas questões
como a necessidade de jejum e a interrupção da medicação anti-agregante e dá-se resposta a questões
práticas, tais como, qual o vestuário mais adequado, o
método de administração da anestesia, o tempo previsto de cirurgia, a possibilidade de acordar com drenos, soro ou oxigénio, de sentir dor/desconforto e/ou
náusea, quanto tempo depois retomará a ingestão de
68
alimentos, como são prestados os cuidados de higiene,
qual a previsão para o primeiro levante, o horário das
visitas e a previsão de dias de internamento. É ainda
no período pré-operatório que se começa a planear a
alta hospitalar fornecendo orientações para o doente
se autocuidar no domicílio, agendando a próxima
consulta médica e de enfermagem, ensinando quais
os sinais de complicações precoces a que deve estar
atento. Esta informação é reforçada com a entrega de
recomendações pré e pós-cirúrgicas escritas.
Após a alta o enfermeiro dá continuidade às intervenções realizadas em internamento, avalia a ferida
cirúrgica, despista sinais de complicações (infeção, hematoma, deiscência da sutura, seroma, linfedema)
e avalia o impacto que a cirurgia teve no bem-estar e
auto-imagem do doente. O pós-operatório é também
o momento para o enfermeiro abordar os tratamentos
futuros, dando espaço para o doente questionar, falar
das suas expectativas, receios e esperanças.
A radioterapia complementa a cirurgia conservadora e nalguns casos a mastectomia e também não é
isenta de toxicidades precoces e tardias, como a radiodermite57, a fadiga58, a toxicidade cardíaca e pulmonar.
O doente é avaliado e cuidado pelo enfermeiro antes58,
durante e após o período de radioterapia58, sendo
esclarecido sobre o procedimento e os cuidados a ter.
É fundamental que sejam abordados assuntos como a
higiene da pele, a hidratação adequada, a proteção
solar, a cessação tabágica, e as estratégias mais indicadas para controlar a fadiga59.
Como em qualquer fase do processo de doença, o
fornecimento de informação e o apoio emocional são
essenciais para ajudar o doente a encontrar o seu
equilíbrio e bem-estar.
COMO É QUE O ENFERMEIRO
APOIA O DOENTE E FAMÍLIA DURANTE
O TRATAMENTO SISTÉMICO NO
CANCRO DA MAMA PRECOCE?
Após o choque do diagnóstico, o doente tem
pela frente o desafio do tratamento sistémico, em
adjuvante ou neoadjuvante, com quimioterapia e/ou
hormonoterapia. Em qualquer dos casos o doente
necessita de informação que o ajude na tomada de
decisão esclarecida60 e promotora da adesão ao tratamento.
A quimioterapia é o tratamento mais assustador
para o doente com cancro da mama que frequentemente o relaciona com doenças mais agressivas e de
pior prognóstico e que está associada a sofrimento
físico e emocional. Os esquemas de quimioterapia, no
tratamento do cancro da mama precoce, incluem habitualmente um esquema sequencial de antraciclinas e
taxanos. Enquanto as primeiras são conhecidas pelo
seu elevado potencial emetizante quando associadas à
ciclofosfamida61, os segundos têm como efeitos secundários esperados a neuropatia periférica62, as dores
osteoarticulares, as mialgias e a onicólise. Efeitos secundários comuns aos dois esquemas são o risco de
neutropenia febril63, a possibilidade ocorrência de alopecia, mucosite, ou fadiga.
Na consulta de enfermagem, o enfermeiro informa
sobre o esquema terapêutico proposto, discute com o
doente os cuidados a ter relativamente à alimentação,
hidratação, higiene, anticonceção, gestão dos efeitos
secundários e à toma de medicação no domicílio. A
utilização de um plano educacional estruturado tem
um efeito positivo no controlo de sintomas associados
à quimioterapia64, aumenta as atividades de autocuidado e reduz a ansiedade dos doentes65.
Relativamente ao tratamento hormonal, a principal
questão que se coloca é a adesão ao tratamento,
visto tratar-se de uma terapêutica mantida durante
vários anos e com efeitos secundários que podem
condicionar o bem-estar e a qualidade de vida dos
doentes, tais como os afrontamentos, alteração da
função sexual66, alterações do sono e/ou do humor,
artralgias e fadiga. O fornecimento de informação
sobre o mecanismo de ação e os potenciais efeitos
secundários promovem a autonomia e previnem a rutura na adesão ao tratamento67.
O momento de realização da consulta de enfermagem de preparação para tratamento, não deve ser rígido pois enquanto alguns doentes estão recetivos
para esta, após a consulta médica, em que é discutido
o plano de tratamento, outros precisam de mais tempo
para gerir a informação que receberam. O enfermeiro
tem um papel crucial no fornecimento de informação
sobre o tratamento, no aconselhamento de estratégias
para lidar os efeitos secundários e na promoção do
bem-estar físico, emocional e social.
Após a fase de tratamentos adjuvantes o doente com cancro da mama precoce entra num período
de follow-up e, ao contrário do que seria expectável, a diminuição do contacto com a equipa de
saúde, o maior espaçamento nas consultas e nos
exames podem ser causadores de distress nos primeiros meses após término dos tratamentos68. A
incerteza no futuro e o medo da recidiva69 podem
ser avassaladores e é necessário que continuem a
ter um elemento de referência dentro da equipa a
quem possam recorrer.
QUAL É O PAPEL DO ENFERMEIRO
NO APOIO À PESSOA COM DOENÇA
AVANÇADA E EM FINAL DE VIDA?
A recidiva é o maior medo dos doentes com cancro
e quando esta é confirmada o choque provocado pela
má notícia suplanta em muito o impacto do diagnóstico inicial. No caso dos doentes em que a doença
recidiva ou que já foi diagnosticada em estádio IV a
intervenção de enfermagem é extremamente complexa
e deve ser planeada, avaliada e reavaliada sistematicamente. A suspeita/confirmação de doença metastática
pode surgir durante o exame físico, os exames de rotina ou quando o doente refere sintomas persistentes,
tais como, dor, sintomas respiratórios, digestivos ou
neurológicos.
O cancro da mama metastático é incurável mas
tratável e pode ser controlado por períodos maiores
ou menores de tempo pois o tratamento paliativo
além do controlo sintomático pode atrasar temporariamente a evolução da doença. Estes doentes podem
viver por bastante tempo com boa qualidade de vida
contudo podem manifestar tristeza, desesperança e
apreensão relativa à doença e existe um subgrupo que
apresenta ansiedade ou depressão70. Pela forte possibilidade dos doentes experienciarem sofrimento psicológico ao longo do seu processo de doença é imprescindível que este seja avaliado desde o momento do
diagnóstico e em alturas chave como a fase de tratamento ativo, aquando da progressão da doença e em
fim de vida. O papel do enfermeiro é não só avaliar
mas fornecer suporte emocional e referenciar à psico-oncologia, se o doente concordar, quando o sofrimento psicológico for clinicamente significativo. A
articulação com a equipa de cuidados paliativos, numa
fase inicial da doença avançada, é também essencial,
sendo promotora da continuidade de cuidados e da
satisfação dos doentes. Estes visam sobretudo o controlo sintomático e a promoção da qualidade de vida
do doente. É fundamental que este saiba que a equipa não o abandonará e que tudo fará para que mantenha o máximo de qualidade de vida durante o tempo que lhe restar.
Promover a comunicação entre o doente e família
é essencial, a capacidade de cada elemento da família
expressar preocupações e emoções permite que questões fundamentais sejam abordadas, fortalecendo laços entre os elementos da família e permitindo que os
diferentes elementos possam apoiar e receber apoio.
Cuidar de um doente com cancro da mama avançado implica um esforço multidisciplinar, olhar para a
pessoa de forma holística, identificar o que é uma
fonte de sofrimento e procurar dar uma resposta integral às suas necessidades físicas, psicossociais e espirituais. O papel do enfermeiro é coordenar os cuidados
prestados, estar presente, acompanhar, cuidar, contribuir para o controlo sintomático e apoiar emocionalmente o doente e família em qualquer contexto de
cuidados, seja no internamento ou no domicílio, contribuindo para o máximo de qualidade de vida possível
e para uma morte digna e tranquila.
69
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