Uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no diagnóstico

Uso da Tomografia por
Emissão de Pósitrons (PET) no
diagnóstico, estadiamento e
re-estadiamento dos cânceres
de mama
Brasília – DF
Julho/2009
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
Uso da tomografia por emissão de pósitrons (PET) no
diagnóstico, estadiamento e re-estadiamento dos
cânceres de mama
Brasília – DF
Julho/2009
2009 Ministério da Saúde.
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Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e
não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no
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Informações:
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Elaboração:
Revisão Técnica:
Cesar Augusto Orazem Favoreto
(UERJ)
Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes
(UERJ)
Cláudia Regina Garcia Bastos
(UERJ)
Fábio André Nanci Izidro Gonçalves
(UERJ)
Frances Valéria Costa e Silva
(UERJ)
Ione Ayala Gualandi de Oliveira
(UFRJ)
Rodolfo Rego Deusdará Rodrigues
(UERJ)
Rondineli Mendes da Silva
(UERJ)
Rosângela Caetano
(CEPESC/UERJ)
Resumo Executivo
Este parecer tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no diagnóstico,
estadiamento e re-estadiamento do câncer de mama.
Estas neoplasias são as mais incidentes no país entre as mulheres, após o câncer de pele do tipo não
melanoma, sendo esperados perto de 50.000 novos casos em 2009. Em termos de mortalidade, no período
2002-2006, estes cânceres responderam por cerca de 15,6% de todas as mortes por neoplasia, não tendo
havido redução significativa nesta proporção em relação a 1994-1998, em grande parte devido ao
diagnóstico tardio.
O diagnóstico precoce e um melhor seguimento das mulheres com essas neoplasias são importantes para
um manuseio clínico terapêutico mais eficiente, com possibilidade de impactar na sobrevida e na qualidade
de vida das pacientes bem como nos custos do sistema de saúde.
A PET é uma tecnologia da área de medicina nuclear, complexa e de alto custo, cujo uso vem sendo
proposto de forma complementar às técnicas de imagem anatômica como a ultrassonografia, tomografia
computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI). No câncer de mama, seu uso vem sendo indicado
na caracterização do tumor primário, estadiamento ganglionar e seguimento após cirurgia, quimioterapia e
/ou radioterapia externa. Não há consenso, contudo sobre seu papel e potenciais benefícios no manuseio
clínico-terapêutico deste tipo de cânceres.
Sua difusão é recente e ainda limitada no país, não constando das tabelas de reembolso do Sistema Único
de Saúde (SUS) ou do rol de procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS). Uma
potencial limitação para sua maior difusão em nosso meio foi removida com a queda do monopólio da União
na produção de radiofármacos, a partir de 2006. Pode ser esperado que isso desencadeie um movimento,
já em curso, de multiplicação de instalações de ciclótrons e de compras de tomógrafos PET, principalmente
pelo setor privado de saúde, produzindo aumento nas demandas e pressões pela sua incorporação às
tabelas, exigindo informações atualizadas e baseadas em evidências para apoiar os processos decisórios.
O trabalho buscou avaliar as evidências disponíveis quanto à acurácia e ao valor clínico da PET nesta
neoplasia em relação às seguintes indicações clínicas: (1) diagnóstico do câncer primário de mama; (2)
estadiamento ganglionar axilar; (3) avaliação de resposta ao tratamento; e (4) detecção de doença
recorrente e metastática à distância. Foram também investigadas sua influência nas decisões de manuseio
clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde.
A metodologia utilizada foi a das revisões rápidas de avaliação tecnológica em saúde (ATS), congregando
três estratégias complementares: (1) pesquisa de avaliações produzidas por agências de ATS, a partir da
base de dados da INAHTA; (2) levantamento de protocolos de prática relativos ao uso da PET no câncer de
mama, a partir das fontes: National Guideline Clearinghouse; National Library of Guidelines e projeto
Diretrizes da AMB/CFM; e (3) pesquisa bibliográfica de revisões sistemáticas (RS) e meta-análises nas
bases MEDLINE, COCHRANE, LILACS e SCIELO.
Foram identificadas 27 revisões produzidas por 13 diferentes agências de ATS (55% publicadas nos últimos
5 anos, 70% apoiadas em RS da literatura); 29 protocolos de prática relacionados a PET e câncer de mama
(69% publicados a partir de 2005); e 5 revisões sistemáticas, 80% das quais eram também meta-análises
(80 % publicadas a partir de 2005).
Problemas metodológicos diversos definem um nível de evidências ainda bastante imperfeito.
O exame dos diversos documentos indica que o corpo de evidências acerca da acurácia e utilidade da PET
no câncer de mama é significativamente frágil e inconclusivo. As evidências de performance diagnóstica são
insuficientes para indicar seu uso no rastreamento de massa, no diagnóstico de tumor primário e
diferenciação entre lesões benignas e malignas, e no estadiamento ganglionar exilar. Os resultados das
evidências são um pouco melhores, mas ainda assim frágeis, no que se refere à performance diagnóstica
da PET na detecção de recorrência ou de metástases à distância, e na avaliação da resposta ao
tratamento. Não há, ademais, evidências conclusivas que a utilização da PET impacte de forma significativa
nos desfechos em saúde ou que seja custo-efetiva para justificar sua
Esse parecer sugere que não se proceda à incorporação do reembolso dos procedimentos PET para as
diversas indicações no câncer de mama, aguardando-se o acúmulo de maiores evidências de acurácia e
custo-benefício.
Por outro lado, esses aspectos apontam para a necessidade do desenvolvimento de pesquisas, tanto de
efetividade quanto de custo-efetividade, que possam subsidiar decisões futuras quanto à incorporação da
tecnologia no SUS.
iii
Sumário
Lista de Abreviaturas e Siglas ..................................................................................................................v
1.
Contexto............................................................................................................................................. 6
2.
Questões Norteadoras...................................................................................................................... 6
3.
Introdução .......................................................................................................................................... 6
Câncer de mama – aspectos clínicos e epidemiológicos.................................................................. 6
Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons.................................................... 8
Tecnologias Concorrentes ou Complementares ...............................................................................10
Papel Potencial da PET no Câncer de Mama ...................................................................................12
Situação da Tecnologia PET no país .................................................................................................13
4.
Metodologia ......................................................................................................................................14
5.
Principais Resultados ......................................................................................................................15
Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica...............................15
Guidelines e Protocolos de prática.....................................................................................................18
Revisões Sistemáticas e Meta-análises.............................................................................................19
6.
Conclusões e Recomendações ......................................................................................................20
7.
Referências Bibliográficas ...............................................................................................................21
Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas...........................................................27
Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas......................28
Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica ....................................................................30
Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões
sistemáticas ..........................................................................................................................................32
Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama produzidas
por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde.................................................33
Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama
...............................................................................................................................................................46
Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET
no Cânceres de Mama ........................................................................................................................52
Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET nos
Cânceres de Mama..............................................................................................................................53
Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas..............60
iv
Lista de Abreviaturas e Siglas
ACR — Colégio Americano de Radiologia
ALND — Dissecção Ganglionar Axilar
AMB — Associação Médica Brasileira
ANS — Agência Nacional de Saúde Suplementar
ANVISA — Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ARS-Norte — Administração Regional de Saúde do Norte (ARS-Norte), de Portugal
ASCO — American Society of Clinical Oncology
ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde
AVP — Anos de Vida Perdidos
BI-RADS — Breast Imaging Reporting and Data System
BNS — Biópsia de nódulo sentinela
CBR — Colégio Brasileiro de Radiologia Colégio Brasileiro de Radiologia
CFM — Conselho Federal de Medicina
CNEN — Comissão Nacional de Energia Nuclear
CNES — Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde
curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC)
DARE — Database of Abstracts of Reviews of Effects
DATASUS — Departamento de Informática do SUS
DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia
ER — Receptor de Estrógeno
ECRI — ECRI Institute
ESMO — European Society for Medical Oncology
Esp — Especificidade
EUA — Estados Unidos
FDG — Fluordesoxiglicose
FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG
FEBRASGO — Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia
HTA — Health Technology Assessment Database
IEN — Instituto de Engenharia Nuclear
INAHTA — International Network of Agencies for Health Technology Assessment
INCA — Instituto Nacional de Câncer
INCor — Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IPEN — Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear
MA — Meta-análise
MDC — Métodos de Diagnóstico Convencional
MRI — Magnetic Resonance Imaging ou Ressonância Magnética Nuclear
NBCC — National Breast Cancer Centre
NCCN — National Comprehensive Cancer Network
NHS EED — NHS Economic Evaluation Database
NICE - National Institute for Clinical Excellence
PAAF — Punção Aspirativa por agulha fina
PAG — — Punção Aspirativa por agulha grossa
PET — Tomografia por emissão de pósitrons
PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada
PET-SPECT —PET associada com Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Únic o
PTC — Parecer Técnico Científico
QT — Quimioterapia
QUADAS — Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy
REFORSUS — Reforço à Reorganização do Sistema Único de Saúde
RS — Revisão sistemática
SCTIE — Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Sens — Sensibibilidade
SIGN — Scottish Intercollegiate Guidelines Network
SNM — Society of Nuclear Medicine
SPECT — Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único
SUS— Sistema Único de Saúde
SUV — Standardized Uptake Value
TC — Tomografia computadorizada
US — Ultra-sonografia
VA — Veterans Administration
VN — Verdadeiro negativo
VP — Verdadeiro positivo
VPN — Valor preditivo negativo
VPP — Valor preditivo positivo
v
1. Contexto
Este parecer técnico-científico (PTC) tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons
(PET) no diagnóstico, estadiamento e avaliação pós-tratamento do câncer de mama.
Ele objetiva contribuir para o debate e as decisões relacionadas à incorporação e uso dessa
tecnologia de imagem, ainda não presente na tabela de reembolso do sistema público de saúde
ou no rol de procedimentos da ANS, e cuja demanda e pressões para essa incorporação vêm se
intensificando nos últimos anos. Por outro lado, a acurácia e utilidade clínica do uso da PET em
algumas indicações nesta neoplasia ainda não estão plenamente definidos e existem dúvidas
quanto ao seu impacto nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e nos desfechos em saúde
destes pacientes.
2. Questões Norteadoras
Buscou-se avaliar as evidências acumuladas quanto à acurácia e ao valor clínico da PET nas
neoplasias de mama em relação às seguintes indicações clínicas específicas: (1) diagnóstico; (2)
estadiamento ganglionar axilar; (3) avaliação de resposta ao tratamento; e (4) detecção de doença
recorrente e metastática à distância.
Foram também investigadas as evidências acerca da influência de seu uso nas decisões de
manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde.
3. Introdução
Câncer de mama – aspectos clínicos e epidemiológicos
O câncer de mama é o segundo câncer, excluindo-se as neoplasias de pele, mais comumente
diagnosticado no mundo, sendo o primeiro entre as mulheres. A cada ano, cerca de 22% dos
casos novos de câncer em mulheres são de mama (INCA 2007). Sua incidência vem aumentando
continuamente na última década, como resultado de mudanças sócio-demográficas e de maior
acesso aos serviços de saúde. São cerca de um milhão de casos novos por ano, mais da metade
deles em países desenvolvidos. A Holanda é o país com maior incidência, com uma taxa de
incidência ajustada por idade de 90,2/100.000, enquanto nos Estados Unidos, a taxa é de
86,9/100.000 Taxas elevadas também são encontradas na Europa, Austrália, Nova Zelândia e no
sul da América do Sul, especialmente no Uruguai e na Argentina.
No Brasil, as estimativas para o ano de 2008, válidas também para 2009, apontam para 466.730
casos novos de câncer, sendo o câncer de mama o mais incidente após o câncer de pele do tipo
não melanoma. O número de casos novos esperados desta neoplasia é de 49.400, com um risco
estimado de 50,71 casos/100 mil mulheres (BRASIL, 2007). Na região Sudeste, é o mais incidente
entre as mulheres com um risco estimado de 68,12 casos novos/100.000 mulheres. Sem
considerar os tumores de pele não melanoma, esse tipo de câncer também é o mais freqüente
nas mulheres das regiões Sul (67,09/100.000), Centro-Oeste (38,17/100.000) e Nordeste
(28,38/100.000). Na região Norte, é o segundo tumor mais incidente (15,62/100.000).
Em 2005, de um total de 7,6 milhões de mortes por câncer ocorridas no mundo, o câncer de
mama foi responsável por cerca 502 mil (WHO, 2006 apud BRASIL, 2007). No Brasil, no período
2002-2006, estes cânceres responderam por cerca de 15,6% de todas as mortes por neoplasia,
não tendo havido redução significativa nesta proporção em relação a 1994-1998 (15,8%). As taxas
de mortalidade por câncer de mama, ajustadas por idade pela população brasileira do Censo
IBGE 2000, por 100.000 mulheres, entre 2000 e 2006, variaram entre 5,06/100.000 na região
Norte a 15,99/100.000 mulheres no Sudeste. Os estados com taxas mais elevadas são Rio de
Janeiro (14,39/100.000), Rio Grande do Sul (13,38). Distrito Federal (13,25) e São Paulo
(13,00/100.000). Para o mesmo período, o número médio de anos potenciais de vida perdidos
6
(AVP) por neoplasias de mama, por 1.000 habitantes (partindo da premissa do limite superior da
expectativa de vida de 80 anos) pode ser estimado em 1.292.521 anos; para 1000 mulheres1.
Fatores de risco para câncer de mama em mulheres incluem fatores ligados a vida reprodutiva
feminina (menarca precoce, nuliparidade, idade da primeira gestação a termo acima dos 30 anos,
uso de anticoncepcionais orais, menopausa tardia e terapia de reposição hormonal). A idade é
outro fator de risco, com a incidência aumentando com a idade e alcançando seu pico na faixa
etária de 65 a 70 anos. Estudos apontam para dois tipos de câncer de mama relacionados com a
idade. Um deles ocorre na pré-menopausa, tendo caráter mais agressivo e usualmente receptor
negativo para estrogênio (ER), enquanto o outro é mais comum pós-menopausa, tem
características indolentes e geralmente é ER positivo (INCA, 2007). Os genes BRCA1 e BRCA2
são responsáveis por cerca 5% de todos os casos que ocorrem na população feminina. Uso de
álcool e está associado a uma incidência aumentada, enquanto a atividade física regular parece
ser fator de proteção.
Segundo o documento de consenso sobre o controle do câncer de mama do Ministério da Saúde
(BRASIL, 2004), ainda que tenham sido identificados alguns fatores ambientais e
comportamentais associados a um maior risco para esta neoplasia, estudos epidemiológicos não
fornecem evidências conclusivas que justifiquem a recomendação de estratégias específicas de
prevenção. Ações de promoção à saúde como a prevenção do tabagismo, alcoolismo, obesidade
e sedentarismo podem contribuir para reduzir seu risco.
Seu prognóstico é relativamente bom se diagnosticado nos estádios iniciais. Estima-se que a
sobrevida média geral cumulativa após cinco anos seja de 65% (variando entrre 53 e 74%) nos
países desenvolvidos, e de 56% (49-51%) para os países em desenvolvimento. Na população
mundial, a sobrevida média após cinco anos é de 61% (INCA, 2007). No Brasil, as taxas de
mortalidade por este câncer continuam elevadas, muito provavelmente porque a doença ainda é
diagnosticada em estádios avançados. Tomando por base os dados dos registros de câncer de
base populacional, Thuler e Mendonça (2005) estimaram que, entre 1990-1994, cerca de 52,5%
dos casos era diagnosticada em estadios III e IV, passando esta proporção para 45,3%, no
período de 1995 a 2002.
Avanços tecnológicos têm sido direcionados majoritariamente para o diagnóstico e tratamento
precoces, no sentido de melhorar a sobrevida das pacientes. A rotina diagnóstica é iniciada com o
exame clínico, que deve contemplar inspeção estática e dinâmica, palpação das axilas e palpação
da mama com a paciente em decúbito dorsal. A ultra-sonografia (US) é o método de escolha para
avaliação por imagem das lesões palpáveis, em mulheres com menos de 35 anos. Naquelas com
idade igual ou superior, a mamografia é o método de eleição.
A mamografia usa raios-X para examinar a mama em busca de calcificações, massas ou outras
estruturas anormais. A maioria dos guidelines recomenda que mulheres acima de 50 anos
realizem rastreamento mamográfico anual, embora algumas organizações profissionais
recomendem que o screening de rotina comece mais precocemente (aos 40 anos), mesmo com a
mamografia sendo menos efetiva na mulher mais jovem. No Brasil, o Ministério da Saúde através
do Programa Viva Mulher recomenda para a detecção precoce do câncer de mama (BRASIL,
2004): (1) rastreamento por meio do exame clínico da mama, para as todas as mulheres a partir
de 40 anos de idade, realizado anualmente; (2) rastreamento por mamografia, para as mulheres
com idade entre 50 a 69 anos, com o máximo de dois anos entre os exames; (3) exame clínico da
mama e mamografia anual, a partir dos 35 anos, para as mulheres pertencentes a grupos
populacionais com risco elevado de desenvolver o câncer2; (4) garantia de acesso ao diagnóstico,
tratamento e seguimento para todas as mulheres com alterações nos exames realizados.
1
Dados obtidos a partir do Atlas de Mortalidade por Câncer do INCA, disponibilizado no endereço eletrônico
http://mortalidade.inca.gov.br/index.jsp.
2
São definidos como grupos populacionais com risco elevado para o desenvolvimento desta neoplasia: (a) mulheres
com história familiar de pelo menos um parente de primeiro grau (mãe, irmã ou filha) com diagnóstico de câncer de
mama, abaixo dos 50 anos de idade; (b) mulheres com história familiar de pelo menos um parente de primeiro grau
(mãe, irmã ou filha) com diagnóstico de câncer de mama bilateral ou câncer de ovário, em qualquer faixa etária; (c)
mulheres com história familiar de câncer de mama masculino; (4) mulheres com diagnóstico histopatológico de lesão
mamária proliferativa com atipia ou neoplasia lobular in situ. (BRASIL, 2004)
7
Ademais, o exame clínico da mama é compreendido como parte do atendimento integral à saúde
da mulher, devendo ser realizado em todas as consultas clínicas, independente da faixa etária.
As taxas de sobrevida para mulheres com câncer de mama dependem grandemente do estadio
da doença ao diagnóstico. A taxa de sobrevida em cinco anos é de 98% para o estadio zero
(carcinoma in situ), 93% para o estadio I, 70-85% para o estadio II e 53% para o estadio III; na
presença de metástases distantes (estadio IV) essa taxa de sobrevida cai para 18%. Determinar o
estadio da neoplasia requer a avaliação de três elementos: o grau com que o tumor invade o
tecido adjacente (T), grau de disseminação aos linfonodos locais (N) e a existência de metástases
à distância (M). O grau de disseminação é condição também para o delineamento adequado das
estratégias terapêuticas a ser utilizadas.
O câncer de mama deve ser abordado por uma equipe multidisplinar visando o tratamento integral
da paciente. As modalidades terapêuticas disponíveis atualmente são a cirúrgica e a radioterápica
para o tratamento loco-regional e a hormonioterapia3 e a quimioterapia4 para o tratamento
sistêmico. A indicação dos diferentes tipos de cirurgia depende do estadiamento clínico e do tipo
histológico, podendo ser conservadora (ressecção de um segmento da mama com retirada dos
gânglios axilares ou linfonodo sentinela) ou não conservadora (mastectomia).
Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons
A PET (do inglês Positron Emission Tomography) é uma técnica de diagnóstico por imagens do
campo da medicina nuclear desenvolvida no início dos anos 70, logo após a tomografia
computadorizada. Ela utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para
medir processos bioquímicos dentro dos tecidos. Diferentemente de outras tecnologias de imagem
voltadas predominantemente para definições anatômicas de doença — como os raios-X, a
tomografia computadorizada (TC) e a imagem por ressonância magnética (MRI) — a PET avalia a
perfusão e a atividade metabólica tissulares, podendo ser utilizada de forma complementar ou
mesmo substituta a estas modalidades. Porque as mudanças na fisiologia tumoral precedem as
alterações anatômicas e porque a PET fornece imagens da função e da bioquímica corporais, a
tecnologia é capaz de demonstrar as alterações bioquímicas mesmo onde não existe (ainda) uma
anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce (JONES, 1996; BLUE
CROSS e BLUE SHIELD, 2002).
A tecnologia utiliza derivados de compostos biologicamente ativos ou fármacos, marcados com
emissores de pósitrons e que são processados internamente de uma maneira virtualmente
idêntica às suas contrapartidas não-radioativas, fornecendo o mecanismo para registrar a
atividade metabólica in vivo. A distribuição desses compostos pode ser medida com um tomógrafo
PET, que produz imagens e índices quantitativos dos tecidos e órgãos corporais.
Em estudos na área de oncologia, um aumento na utilização da glicose pelas células cancerosas
é a racionalidade subjacente ao uso comum do 18F-fluoro-2-deoxiglicose (FDG), um análogo da
glicose, como um radiotraçador (ROHREN et al, 2004) As diferenças de metabolismo entre o
tecido normal e neoplásico conduzem a um grande contraste na captação do radiofármaco e a
estabilidade in vitro e meia vida prolongada do FDG (cerca de 110 min) permitem seu transporte
de centros com ciclotron, onde são produzidos, a outros com o tomógrafo PET.
A interpretação das imagens pode ser feita de forma qualitativa ou visual ou semiquantitativa,
usando índices de captação como o SUV (Standardized Uptake Value), que se define como o
quociente entre a captação do FDG na lesão e a captação média no resto do organismo. Seu
3
A hormonioterapia isolada — a ser adotada sempre que possível, por ser um tratamento eficaz e com menores
reações adversas — deve ser utilizada somente em tumores com receptor hormonal (estrogênio e/ou progesterona)
positivo.
4
Existem três tipos básicos de quimioterapia (QT) utilizados no câncer de mama. A QT Adjuvante segue-se ao
tratamento cirúrgico e tem por objetivo tratar doença micrometastática. Já a QT neoadjuvante está indicada nos tumores
localmente avançados, com intuito de torná-los operáveis ou como estratégia de cito-redução, com vistas ao tratamento
conservador. O tratamento hormonal de escolha na terapia neo/adjuvante é o Tamoxifeno. A QT neo/adjuvante é
baseada em antraciclinas. Quando ambos os tratamentos são utilizados, devem ser utilizados de forma seqüencial. Por
fim, existe ainda a QT paliativa, cujo objetivo é prolongar a sobrevida e/ou melhorar a qualidade de vida.
8
cálculo é influenciado por diversos fatores: dose injetada, peso do paciente, distribuição do FDG
no organismo, níveis endógenos de glicose, momento de aquisição do estudo, tamanho da lesão,
tamanho e localização da região de interesse, etc. O uso desse índice facilita a comparação entre
estudos evolutivos; é útil para avaliar a resposta terapêutica em um paciente individual e ajuda na
diferenciação entre lesões benignas e malignas (valor de corte usual em torno de 2,5-3,0);
entretanto, a forma mais frequentemente utilizada de avaliação das imagens é a comparação
qualitativa — e, portanto, mais subjetiva — entre as áreas (FONT, 2007).
A PET é uma tecnologia de imagem complexa, custosa e multicomponente. Diferentemente do TC
e da MRI, em que a tecnologia de imagem é constituída apenas pelo equipamento de imagem per
si (o tomógrafo ou scanner), no caso da PET os sistemas envolvem não apenas os aparelhos que
detectam a radiação resultante do decaimento do pósitron (que dará origem à imagem
reconstruída), mas ainda o conjunto de equipamentos relacionados à produção dos radionuclídeos
e sua posterior combinação a elementos biológicos (ciclotrons e geradores, e unidades de
síntese), para que venham a funcionar como um radiotraçador5.
O scanner PET é um equipamento similar, em aparência, ao tomógrafo computadorizado, que
detecta a radiação resultante da aniquilação do pósitron e do elétron combinados. Os vários tipos
de tomógrafos existentes diferenciam-se, fundamentalmente, em relação a duas variáveis  o
material e número dos detectores, e os diversos arranjos geométricos desses detectores nos
sistemas PET  que respondem por diferenças na resolução espacial, na sensibilidade e na
qualidade final das imagens obtidas. Na atualidade, existem quatro designs dominantes no
mercado: (1) tomográfos PET com anel completo, operando em duas ou três dimensões; (2)
tomógrafos PET com anel rotatório parcial; (3) gama-câmaras modificadas para imagem
coincidente; e (4) gama-câmaras modificadas com colimador de alta-energia para fótons de 511
keV. Cada um desses sistemas possui uma relação custo/performance diferente, relação esta que
precisa ser levada em conta nos estudos de acurácia diagnóstica desta tecnologia de imagem;
apenas os dois primeiros tipos de design — também chamados de sistemas PET dedicados —
são indicados para exames nos cânceres mamários.
A tomógrafo PET melhorou significativamente seu desempenho desde o início do seu
desenvolvimento6, com as unidades PET mais recentes apresentando resolução de 4 a 5mm.
FDG-PET e TC fornecem, respectivamente, informação funcional e anatômica; ainda que a PET
tenha uma grande resolução de contraste, sua resolução espacial é baixa, enquanto a TC possui
alta resolução espacial, permitindo um melhor reconhecimento anatômico e, quando utilizada com
contraste injetável, fornecendo informações sobre o fluxo vascular e permeabilidade tissular.
Mais recentemente, na tentativa de suprir as carências de uma tecnologia com os benefícios da
outra, surgiu o PET-TC. Integração das duas modalidades pode tomar três formas: (1) fusão visual
das imagens, com as imagens feitas pelas duas tecnologias sendo examinadas e comparadas
próximas umas das outras e a fusão tomando lugar na mente do examinador; (2) integração de
imagens obtidas em separado, realizada com um software de fusão de imagens; entretanto,
diferenças nas velocidades do leito e na posição do paciente e o movimento dos órgãos internos
apresentam-se com problemas e desafios a sua utilização; (3) equipamentos híbridos, tomógrafos
PET-TC, que registram simultaneamente as imagens anatômica e funcional em um único exame;
os dados da TC são empregados para corrigir a atenuação fotônica da dispersão da radiação e os
erros de volume parcial da imagem PET, se mostrando com maior acurácia de interpretação (von
SCHULTHESS et al, 2006; BLODGETT et al, 2007). Os primeiros protótipos destes equipamentos
híbridos datam de 1998 e os primeiros aparelhos começaram a ser comercializados em 2001;
todos os PET-TC atualmente comercializados usam tecnologia TC multi-slice.
A tecnologia é usualmente utilizada em base ambulatorial. Pelo fato de usar radioatividade de
meia-vida muito curta, a exposição à radiação é baixa e muito menor que nos procedimentos que
utilizam raios-X. Em termos de contra-indicações e riscos, a gravidez é citada como uma contraindicação ao uso porque a imagem de pósitrons requer a administração de um radiofármaco que
libera raios gama, expondo o feto à radiação. Mulheres em lactância devem suspender a
5
6
Para descrição mais detalhada da base técnica da PET e dos componentes da tecnologia, ver CAETANO et al, 2004.
Para maiores detalhes, ver CAETANO, 2002; CAETANO et al, 2004.
9
amamentação dos recém-nascidos 24h antes do procedimento, para reduzir concentração no
tecido mamário. Outras contra-indicações relativas incluem claustrofobia, incapacidade de
suportar a posição supina por pelo menos 1h ou de cooperação durante o exame. A PET pode ser
menos acurada nos diabéticos porque o FDG é um análogo da glicose; em pacientes com
glicemias elevadas (≥160-180mg/dL), devem ser tomadas as medidas necessárias para que haja
normalização da glicemia antes da realização do exame; nos demais, recomenda-se jejum de 4
horas precedendo o procedimento. Ainda como parte da preparação para o exame, se recomenda
evitar exercícios físicos prévios à exploração, indica-se período de repouso mínimo de 60 minutos,
e alguns ainda recomendam a administração, 15 minutos antes da injeção do radiofármaco, de um
miorrelaxante para diminuir a captação muscular fisiológica. Ingestão de líquidos, de modo a
prover adequada hidratação e eliminação do FDG, e esvaziamento vesical complementam os
procedimentos de preparação. Em crianças, pode ser necessário sedação ou uso de anestésicos,
devido à dificuldade de cooperação e imobilização. Não tem sido descritos fenômenos de
intolerância nem reações anafiláticas ao FDG (SCHELBERT et al, 1998; BOMBARDIERI et al,
2003; DELBEKE et al, 2007).
Tecnologias Concorrentes ou Complementares
As tecnologias concorrentes variam de acordo com a indicação.
Rastreamento e Diagnóstico
A mamografia usa raios-X para examinar a mama em busca de calcificações, massas ou outras
estruturas anormais. A maioria dos guidelines recomenda que mulheres acima de 50 anos
realizem rastreamento mamográfico anual, embora algumas organizações profissionais
recomendem que o screening de rotina comece mais precocemente (aos 40 anos), mesmo com a
mamografia sendo menos efetiva na mulher mais jovem.
Embora ela permaneça como padrão ouro, a mamografia não é um teste de rastreamento ideal
porque, mesmo quando realizada em condições ótimas, sua sensibilidade varia entre 69 e 90%
(ORTEGA et al, 2005) A especificidade também é baixa a moderada, dado que muitos processos
benignos cursam com calcificações teciduais, um dos parâmetros utilizados para o diagnóstico de
malignidade. O risco de radiação e a menor sensibilidade da técnica em mamas mais densas ou
com uso de próteses representam as principais desvantagens da mamografia, limitando sua
utilidade na mulher mais jovem de alto risco. Outras áreas clínicas nas quais é de uso restrito
incluem: detecção de câncer lobular e de carcinoma ductal in situ, investigação de mulheres que
apresentam massa axilar com câncer de origem primária desconhecida (geralmente lesões
pequenas de alto grau,alojadas em tecido mamário denso), câncer multifocal e caracterização de
câncer localmente avançado. Sua utilidade pode ser também menor em mamas submetidas à
radioterapia prévia (SMITH e ANDREOPOULOU, 2004).
O Colégio Americano de Radiologia criou um sistema padronizado para relato dos resultados de
mamografia, também recomendado pelo Colégio Brasileiro de Radiologia (CBR), em reunião de
Consenso em 1998: Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). Existem sete
categorias de avaliação e recomendação neste sistema: (0) a avaliação é incompleta e avaliação
adicional por imagem é necessária; (1) Negativo: não existe nenhuma anormalidade apreciável a
ser relatada; (2) Achados benignos (calcificações benignas, nódulos linfáticos intra-mamários e
fibroadenomas calcificados); (3) Achados provavelmente benignos: anormalidades que possuem
elevada probabilidade de serem benignas; (4) Anormalidade suspeita: biópsia deve ser
considerada; (5) Altamente sugestiva de malignidade: biópsia é fortemente recomendada; (6)
Diagnóstico confirmado de malignidade7.
Deve ser mencionado um progresso mais recente, a mamografia digital, que usa um sistema
eletrônico para registrar a imagem da mama que é armazenada em um computador, ao invés de
filmes radiológicos. Vantagens potenciais dessa técnica incluem melhor contraste de imagem,
particularmente útil para a detecção de lesões em mamas mais densas; manipulação post-facto
da imagem, evitando a necessidade de exposições repetidas devido a problemas técnicos;
7
®
A edição de 2003 do BI-RADS está disponível na internet na página do ACR: http://www.acr.org
10
eliminação de descarte de filmes; redução nos custos de manutenção de arquivos radiológicos, e
possibilidade de transmitir as imagens à longas distâncias, útil para telemedicina. Estudos têm
mostrado que esse tipo de mamografia reduz o número de resultados falso-positivos, e pode
aumentar a detecção de câncer de mama em estadios mais precoces (LEWIN et al,2002;
FISCHER et al, 2002).
Na diferenciação das lesões mamárias benignas de malignas, a confirmação do diagnóstico
pode ser citológica, por meio de punção aspirativa por agulha fina (PAAF), ou histológica, quando
o material for obtido por punção utilizando agulha grossa (PAG) ou biópsia cirúrgica convencional.
A PAAF é um procedimento ambulatorial, de baixo custo, de fácil execução, dispensa o uso de
anestesia e raramente apresenta complicações. A PAG ou core biopsy é também ambulatorial,
realizado sob anestesia local, e fornece material para diagnóstico histopatológico (por congelação,
quando disponível), permitindo inclusive a dosagem de receptores hormonais. A PAAF é um
procedimento menos invasivo, mas não tão acurado quanto à biópsia aberta (BOJIA et al, 2001;
VETRANI et al, 1996). Embora sejam procedimentos seguros, estão associados à ansiedade,
perdas temporárias de produtividade e a graus variados de trauma cirúrgico e alterações
cosméticas, além de representar custos para o sistema de saúde. Desse modo, tecnologias não
invasivas que reduzam o número de biópsias é desejável, mas estas precisam ser bastante
acuradas para evitar a perda de casos de câncer que podem retardar o diagnóstico e tratamentos,
com implicações para o prognóstico.
A ultrassonografia é um método de baixo custo, que não emprega radiação ionizante e que
serve diferenciar lesões mamárias sólidas das císticas, embora mais limitado para caracterizar as
massas sólidas. É particularmente útil em caracterizar lesões encontradas no rastreamento
mamográfico de mulheres com mamas densas. Não é recomendada como método primário de
rastreamento porque não permite detectar micro-calcificações, possui taxa de falso-negativos
altamente variável (0,3-47%) e sua eficiência é altamente dependente do operador, com
significativa variabilidade inter-observador (SKAANE, 1999).
A cintimamografia utiliza-se de uma gamacâmera, capaz de realizar tanto imagens planares (bidimensionais) quanto SPECT, e de um radiotraçador sendo o technetium-99m(99mTc)-sestamibi
o mais comumente usado para imagens mamárias. Apresenta sensibilidade e especifidade
bastante semelhantes (70-90%). Ainda que esteja claro que não é método adequado para o
rastreio do câncer, há escassa esperiência acumulada que pemita definir com mais precisão seu
valor na avaliação de lesões mamária suspeitas (MANKOFF e EUBANK, 2006).
A Ressonância Nuclear Magnetica (MRI) tem se mostrado capaz de detectar o câncer mamário
inicial com sensibilidades variando na faixa de 95-100%, com uma baixa taxa de falso-negativos.
A especificidade, entretanto é baixa: de 37-97%. Fibroadenomas benignos e doença fibrocística
respondem em grande parte por esses valores, e podem gerar biópsias desnecessárias para os
pacientes. Outras questões relacionadas à especificidade incluem estratégias e critérios diferentes
de interpretação; fatores relacionados aos pacientes e tumores que influenciam a interpretação;
ausência de protocolos de contraste padronizados e de uma definição unificada do que constitui
um reforço de imagem clinicamente importante (OREL e SCHNALL, 2001)
A Tomografia Computadorizada (TC) também fornece a informação anatômica tridimensional e a
adição de contraste intravenoso pode ajudar a determinar a vascularidade das massas mamárias,
mas seu desempenho é inferior à MRI.
Estadiamento
Uma vez que a mulher tenha o câncer mamário diagnosticado é necessária uma avaliação da
extensão da doença para um adequado planejamento terapêutico. Este câncer comumente
dissemina-se primeiro para os linfonodos axilares ( disseminação regional) e , subsequentemente,
para outras reguiões do corpo ( principalmente osso, fígado, pulmão e cérebro). O
comprometimento dos gânglios axilares é o melhor fator prognóstico isolado e a extensão da
doença axilar influencia a escolha da modalidade de tratamento.
A dissecção ganglionar axilar (ALND) geralmente envolve a remoção de 10 a 30 linfonodos para
exame patológico e é considerada o padrão-ouro para avaliação do comprometimento desse sítio.
Entretanto, é um procedimento invasivo e com considerável morbidade: até 20 % dos pacientes
11
experimentam eventos adversos, incluindo linfedema, parestesia e paresia/paralisia de membro
superior. Além disso, apenas 3 -20% dos pacientes com tumores mamários invasivos de 2 cm ou
menos tem metástases ganglionares, o que significa que a ALND é desnecessária na mioria dos
pacientes com tumores no estadio T1. Por fim, o procedimento não fornece vantagens em termo
de sobrevida quando os linfonodos são negativos (CRIPPA et al, 2004).
A biópsia de nódulo sentinela (BNS) é algumas vezes usada para esse propósito, ainda que não
tão acurada quanto à ALND em afastar a presença de metástases. Sua acurácia depende
fortemente da experiência do cirurgião que realiza o procedimento. Resultados falso-positivos
ocorrem em 0-15% dos casos e algumas cadeias ganglionares são mais difíceis de serem
biopsiadas como a mmária interna. Existe, também, preocupação com um aumento no estadio da
doença decorrente da conjugação de biópsia com exame patológico muito completo (análise
histoquímica e secção multicortes dos linfonodos), que pode detectar micrometástases, cuja
relevância clínica ainda não está bem estabelecida (CRIPPA et al, 2004).
Estadiamento sistêmico não é rotineiramente recomendado em pacientes com câncer de mama
em estadios iniciais, devido à baixa probabilidade de metástases distantes. Os guidelines, em sua
maioria, recomendam raios-X de tórax rotineiro apenas para pacientes em câncer em estadio
clinico I. Em pacientes com estadio II com linfonodos positivo e estadio III, as técnicas de imagem
consistem de cintigrafia óssea e TC ou MRI de tórax e abdomem (ROSEN et al, 2007).
Papel Potencial da PET no Câncer de Mama
Uma importante vantagem da imagem com FDG-PET em relação às tecnologias concorrentes é
sua capacidade de explorar o corpo inteiro em busca de recorrência, metástases ganglionares ou
à distância durante um único exame e usando apenas uma aplicação de radiofármaco. Outra é
que sua capacidade de detectar lesões em mamas mais densas ou naquelas com alterações
anatômicas produzidas por próteses, intervenções cosméticas ou pelos tratamentos, superando
algumas limitações das técnicas de imagem morfológica (ORTEGA et al, 2005; LIM et al, 2007).
Ainda que a PET permita detectar o aumento da atividade metabólica antes mesmo da presença
de mudanças anatômicas estruturais, ela geralmente não é indicada para rastreamento de rotina.
Na detecção de tumor primário de mama e diferenciação de doença maligna de benigna, os
resultados da PET têm sido encorajadores com sensibilidade de 80-86% e especificidade de 83100%. Entretanto os estudos também mostram que a capacidade da PET de detectar lesões
menores que 1 cm de diâmetro é restringida pela limitada resolução espacial. Da mesma forma
seu uso é limitado para identificar tumores histologicamente bem diferenciados, como carcinoma
ductal in situ, e cânceres de crescimento lento como carcinoma tubular (LIM et al, 2007)
Uma importante vantagem da FDG-PET no estadiamento ganglionar axilar é sua capacidade de
evidenciar malignidade em linfonodos que não parecem patologicamente aumentados a TC.
Embora uma alta sensibilidade e especificidade tenha sido por vezes relatada para essa
indicação, pequenas metástases são frequentemente perdidas pela PET devido a sua resolução
espacial limitada. Além disso, a captação de FDG pelos gânglios não é específica para
malignidade e pode estar presente em uma resposta inflamatória à infecção, biópsia recente ou
cirurgia.
A principal vantagem da tecnologia, comparada às outras modalidades de imagem, é sua
capacidade de detectar metástases distantes insuspeitas durante um exame de corpo inteiro, com
sensibilidade e especificidade que podem atingir, respectivamente, 86% e 90%, afetando o
manuseio clínico.
A tecnologia de imagem pode ter valor também no monitoramento nos efeitos da quimioterapia.
Exame clínico e mamografia são de uso limitado para monitorar a resposta ao tratamento devido à
dificuldade de distinguir fibrose de doença residual, restrição superada pela PET. Ela pode
identificar rapidamente tumores não responsivos por demonstrar mudanças no metabolismo
tumoral antes do surgimento de alterações morfológicas.
Após o tratamento, os exames de seguimento são necessários para a detecção precoce e
estadiamento acurado das recorrências. Porque a FDG fornece informação funcional, ela
12
frequentemente complementa modalidades de imagem convencional, mais dependentes de
mudanças anatômicas para o diagnóstico de recorrência da doença. É particularmente útil na
diferenciação entre tumor viável e alterações pós-terapia, como necrose e fibrose em pacientes
com resultados inconclusivos nos testes de imagem convencional. É também de valor naqueles
pacientes cuja única indicação de recorrência do câncer é um aumento dos níveis séricos de
marcadores tumorais, como o antígeno carcinoembrionário ou antígeno CA 15-3. Suas
desvantagens incluem uma taxa relativamente baixa de detecção de metástases ósseas,
especialmente do tipo osteoblástica, e uma taxa alta de falsos–positivos devido à captação de
FDG no músculo, em áreas de inflamação, em grandes vasos sanguíneos e no intestino.
Situação da Tecnologia PET no país
O equipamento PET de imagem é registrado como produto para a saúde pela ANVISA, havendo
cinco produtos registrados, de três empresas diferentes: Philips Medical Systems Ltda (Sistema
de Imagem C-PET PLUS e Sistema PET/CT GEMINI); Siemens Ltda (Equipamento de Tomografia
por Emissão de Pósitrons (PET) BIOGRAPH e Scanner de Tomografia por Emissão de Pósitrons
(PET) ECAT, marca CTI PET Systems, modelos ECAT EXACT e ECAT EXACT HR+) e GE
Medical Systems Ltda (Sistema de Diagnóstico PET ADVANCE).
Em relação ao radiofármaco, até recentemente, a produção e a comercialização de radionuclídeos
eram exclusividade da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), com duas instituições
produzindo o 18F-FDG no Brasil: o Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear (IPEN/CNEN), em
São Paulo (desde 1998), e o Instituto de Engenharia Nuclear (IEN/CNEN) no Rio de Janeiro
(desde 2004), limitando a difusão dessa modalidade de imagem a outras regiões do país. Em
8/2/2006, foi promulgada pelo Congresso Nacional a Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL,
2006), que excluiu do monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de
radioisótopos de meia-vida curta, para usos médicos, agrícolas e industriais, tornando possível a
produção de nuclídeos como o flúor18, o carbono11 e o oxigênio15 por instalações não
subordinadas à CNEN, mas dentro das normas por ela estabelecidas.
Quanto a sua distribuição no país, em final de 2002, com recursos do projeto REFORSUS, foi
instalado o primeiro tomógrafo PET-dedicado no Serviço de Radioisótopos do InCor, substituindo
o sistema PET/SPECT existente. Até o início de 2004, outros três sistemas, do tipo PET/TC
combinados, foram instalados na cidade de São Paulo, todos em hospitais privados. O número
preciso de equipamentos PET-dedicados e de PET/TC atualmente em atividade no país é
desconhecido. Não existem dados disponíveis no Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de
Saúde (CNES). Robillota (2006), em estudo em que discute a introdução desta modalidade de
imagem no país, menciona a existência de 12 equipamentos PET-dedicados naquela época,
concentrados basicamente nos estados do Sudeste por conta da disponibilidade do radiofármaco
ser dependente de dois centros localizados nessa área do país. Estima-se, contudo, que eles
tenderão a aumentar em um futuro próximo, com a possibilidade de instalação de cíclotrons para
a produção de FDG marcada com flúor18 possibilitada pela quebra do monopólio acima
mencionada.
Procedimentos com a tecnologia PET não fazem parte ainda das tabelas de reembolso do SUS,
nem se encontram incorporados ao rol de procedimentos da ANS. Eles já se encontram, contudo,
presentes na tabela de Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos, da
Associação Médica Brasileira (AMB, 2005), desde a 4ª edição de setembro de 2005 (Capítulo 4 Procedimentos Diagnósticos e Terapêuticos, PET dedicado oncológico e TC para PET dedicado
oncológico, respectivamente códigos 40708128 e 41001222). O valor de tabela na atual versão da
Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos da AMB (AMB, 2007) situa-se
em torno de R$ 743,44 (variando entre RS 594,75 e R$ 892,12, considerando as bandas de
variação de 20%) para o PET e de R$ 1.774, 35 (variação entre R$ 1.419,48 e R$ 2.129,22), para
o PET-TC, apenas incluindo os reembolsos com filme, porte e unidade de custo operacional. A
esse valor, devem ser acrescidos os custos da dose de radiofármaco (em torno de R$ 900,00) e
de transporte, variável segundo a distância entre o centro produtor e o local do equipamento PET.
13
4. Metodologia
Este parecer examinou o papel da PET no câncer de mama tomando por base três estratégias
complementares: (1) pesquisa de relatórios de avaliação produzidos por agências de avaliação
tecnológica em saúde (ATS) pertencentes à International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA); (2) guidelines e protocolos de prática relacionados as
indicações da PET neste conjunto de neoplasias; e, (3) busca de evidência na literatura científica,
publicada sob a forma de revisões sistemática e meta-análises.
As agências de ATS consultadas, com seus respectivos nomes e endereços, encontram-se no
anexo 1. Para a pesquisa da base de dados da INAHTA, utilizou-se a ferramenta de pesquisa
disponibilizada pela mesma na página do Centre for Reviews and Dissemination, do National
Institute for Health Research (http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/). Essa ferramenta permite acesso
simultâneo a três conjuntos de base: (1) DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects), de
revisões sistemáticas, incluindo revisões e protocolos da Colaboração Cochrane; (2) NHS EED
(NHS Economic Evaluation Database), de estudos de avaliação econômica; (3) HTA (Health
Technology Assessment Database), que inclui resumos e relatórios de avaliações de tecnologias
realizados ou em processo por membros da INAHTA em diversos países. Para a busca, foram
utilizados como unitermos: positron emission tomography; PET; FDG-PET e PET-CT, sem
especificação de período de publicação ou idioma em um primeiro momento. Todos os registros
obtidos foram examinados, utilizando-se como critério de seleção para exame de texto completo:
(1) publicações com foco no tema deste PTC (qual seja, câncer de mama, seja como objeto único,
seja como parte do exame da PET em diversas aplicações oncológicas); (2) textos disponíveis
nos seguintes idiomas: português, inglês, espanhol e francês, publicados a partir de 1999; (3)
sistemas PET dedicados ou PET-TC; (4) uso de FDG como radiofármaco.
No caso da pesquisa bibliográfica das evidências, foi realizada busca nas bases MEDLINE,
LILACS e SCIELO, usando uma combinação das chaves de busca, devidamente adaptadas para
cada base.
No caso do MEDLINE e pré-MEDLINE, utilizou-se a interface de pesquisa OVID (acesso a partir
dos Periódicos CAPES) e o emprego de estratégia de busca adaptada de estudo feito pelo Health
Technology Assessment Programme (FACEY et al, 2007), que investigou a efetividade clínica da
PET em oito neoplasias selecionadas. Como limites, a busca restringiu-se a trabalhos publicados
a partir de 1985 e aos idiomas já mencionados. A pesquisa concentrou-se na busca de evidências
baseadas em revisões sistemáticas (RS) e meta-análises (MA), que correspondem a
metodologias de síntese da literatura que utilizam métodos explícitos e reprodutíveis para
responder a questões clínicas específicas e fornecem o mais alto nível de evidência para guiar
decisões clínicas e informar protocolos de prática (BLETTNER et al, 1999). Revisões tradicionais
foram separadas e tiveram suas referências bibliográficas verificadas com vistas a recuperar
eventuais trabalhos de RS e MA que pudessem ter escapado às buscas.
Utilizou-se dois conjuntos de unitermos para PET (um mais básico e outro tomando por base
estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et
al (2004); um conjunto de unitermos para câncer/câncer de mama e um filtro específico para
revisões sistemáticas baseado em JADAD et al (1998), dispostos no anexo 2, combinados em
duas estratégias: (1) unitermos básicos para FDG-PET+ unitermos para câncer de mama,
aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/meta-análises; (2) unitermos de Mijnhout
para FDG-PET + unitermos para câncer de mama, aplicação dos limites + filtro para revisões
sistemáticas/meta-análises. Os resultados das buscas, por cada tipo de estratégia utilizada,
encontra-se no anexo 3.
A seleção inicial dos trabalhos baseou-se nos abstracts, excluindo-se referências duplicadas,
estudos que não empregavam FDG e revisões de trabalhos que estudavam outros cânceres
diferentes de mama. Critérios de inclusão utilizados na seleção foram: revisões sistemáticas, com
ou sem síntese quantitativa (meta-análises); estudos com equipamentos PET dedicados, usando
FDG como radiofármaco; evidência relacionada à acurácia no diagnóstico, estadiamento e reestadiamento; mudança no manuseio diagnóstico-terapêutico e impacto nos resultados clínicos
finalísticos.
14
A avaliação da qualidade das revisões sistemáticas utilizou como parâmetros o disposto na
segunda versão das diretrizes para PTC do Ministério da Saúde (BRASIL, 2008), os quais se
encontram sumarizados no anexo 4.
Para as bases LILACS e SCIELO, utilizou-se a interface de pesquisa disponível na página da
BIREME (www.bireme.br), aplicando-se os seguintes unitermos: Positron emission tomography,
Tomografia por Emissão de Pósitrons, Tomografia Computadorizada de Emissão, PET,
Fluordesoxiglucose F18. Como o número de publicações era muito pequeno, optou-se pelo exame
de todas as referências obtidas, sem aplicação em um primeiro momento de outros filtros e sem
restringir-se apenas a câncer de mama. As referências obtidas foram examinadas de forma
individual, buscando-se identificar revisões sistemáticas ou tradicionais de literatura e estudos
primários com foco em aplicações oncológicas da PET, oriundos do Brasil e países latinoamericanos. Foram excluídos desse exame relatos de casos, séries de casos, editoriais, cartas e
comentários. A única revisão sistemática obtida na busca dessas bases referia-se a aplicação da
PET no câncer de tireóide, fora portanto do escopo deste parecer. Os poucos trabalhos brasileiros
existentes correspondiam a revisões narrativas da literatura, séries de casos ou posicionamentos
autorais, na forma de editoriais.
Por fim, ainda com o objetivo de contextualizar as evidências e o uso já recomendado da PET nos
tumores malignos de mama, foram buscados guidelines e protocolos de prática relativos a esta
tecnologia que expressamente se relacionassem com seu uso na patologia sob exame. Foram
excluídos documentos que tratassem apenas de questões técnicas, como parâmetros e
normatizações na realização do procedimento ou com a obtenção das imagens, sem utilidade face
ao escopo deste PTC. Em complemento a identificação deste tipo de documento nas bases
bibliográficas já mencionadas, realizou-se uma busca assistemática contemplando ainda as
seguintes bases: (1) National Guideline Clearinghouse, uma fonte bastante abrangente de
guidelines baseados em evidências; (2) National Library of Guidelines, vinculada ao National
Health System inglês8; que possui uma área especifica em oncologia, (3) Projeto Diretrizes, da
AMB/CFM9, iniciativa que se pretende a um processo de construção de protocolos baseado em
evidências, em parceria com as sociedades profissionais e de especialidades médicas; (4) busca
manual específica nas páginas eletrônicas das seguintes sociedades profissionais e de
especialidades nacionais relacionadas com a temática tratada: Colégio Brasileiro de Radiologia;
Sociedade Brasileira de Cancerologia; Sociedade Brasileira de Oncologia; Sociedade Brasileira de
Mastologia e Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO).
5. Principais Resultados
Os resultados encontram-se sintetizados abaixo, obedecendo às três estratégias escolhidas para
levantamento das evidências. Um conjunto de tabelas, dispostas como anexos ao final desse
PTC, detalham os estudos incluídos em cada estratégia, trazendo informações mais minuciosas
sobre cada um dos estudos e documentos utilizados, metodologia empregada em cada um deles,
resultado e avaliação do tipo de evidência encontrado.
Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica
O uso da PET no câncer de mama tem sido foco de constante preocupação por parte das
agências de ATS: foram identificadas 27 revisões produzidas por 13 diferentes agências, de oito
países, publicadas a partir de 2000 e selecionadas obedecendo aos critérios explicitados na
metodologia. Algumas agências apresentam mais de um produto no intervalo temporal sob
exame, por atualizarem revisões prévias ao longo do tempo ou por abordarem diferentes
indicações do uso da PET na neoplasia em publicações diferentes; como exemplo do primeiro
caso, podem ser citadas as revisões do Institute for Clinical Evaluative Sciences (ICES), do
Canadá/Ontário, que apresentou seis estudos no período 2001-2004, e como exemplo do
segundo, os relatórios do ECRI Institute, com quatro estudos entre 2003 e 2006.
8
Disponível em: http://www.library.nhs.uk/GuidelinesFinder/
9
Disponível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/index.php
15
Mais da metade das revisões (55,5%) foram publicadas a partir de 2004, garantindo relativa
atualidade dos dados. A grande maioria das avaliações se amparou em revisões sistemáticas
(70,4%); entretanto, apenas três (11,1% do total) envolveram também síntese quantitativa/metaanálise, pela frequente e grande heterogeneidade de populações e estudos.
Além da alta prevalência de RS, o risco de viés foi minimizado pelo fato das buscas abrangerem
múltiplas bases, períodos de publicação extensos e pela relativa variedade de idiomas cobertos
além do inglês: espanhol e francês (4 revisões); alemão (3); holandês (2); italiano e português (1);
além de pesquisa sem restrição de idiomas em 5 revisões. A maioria dos relatórios refere o
emprego de algum método para a avaliação da qualidade dos estudos primários incluídos
(66,6%), sendo os mais frequentes o uso do QUADAS (Quality Assessment of Studies of
Diagnostic Accuracy), do sistema utilizado pela Administração dos Veteranos (VA) e do NHSR&D, sinalizando para certo rigor na realização dos procedimentos metodológicos, que deve ser
levado em conta na avaliação das conclusões apresentadas.
Apenas quatro revisões (14,8%), todas publicadas a partir de 2004, explicitavam que incluíram
PET-TC; é possível que outras agências, particularmente de períodos mais recentes, tenham
incluído estudos tanto com equipamentos PET isolados quanto associados com TC, mas os
resultados não se apresentaram desagregados.
Uma síntese dos resultados detalhado por revisão encontra-se disposto no anexo 5. De modo
geral, observa-se que o principal atributo avaliado refere-se à acurácia da FDG-PET nos cânceres
de mama, presente na maioria das avaliações. O impacto no manuseio clínico-terapêutico foi
avaliado em 8 revisões e impacto do uso nos desfechos em saúde e segurança do equipamento,
ambos em uma revisão.
Acurácia
Nesta situação, as principais indicações investigadas foram: (1) diagnóstico de tumor primário; (2)
estadiamento ganglionar inicial, em particular no que se refere a detecção de metástases axilares;
(3) detecção de metástases à distância, incluindo em especial as ósseas; (4) detecção de doença
recorrente; (5) monitoramento de resposta ao tratamento; (6) prognóstico.
Em termos da síntese dos resultados, é importante ser mencionado que a metodologia utilizada
por várias Agências implica no levantamento e descrição de relatórios prévios produzidos pelas
próprias e por outras Agências de ATS, em conjunto ou não com a realização/atualização de
revisões sistemáticas ou mesmo revisões de literatura onde não se consegue definir com precisão
se de natureza narrativas ou não. Desse modo, a síntese aqui realizada buscará, sobretudo,
indicar uma visão progressiva das novas informações sobre a acurácia da PET ao longo do
tempo, evitando o risco trazido por essas “duplicações” de evidências.
O papel da PET no diagnóstico de tumor primário de mama foi objeto de exame por diversas
Agências (KCE, 2009; UETS, 2007; NHS, 2007; ECRI, 2006; KCE 2005; ECRI, 2003; ICES, vários
relatórios em 2001, 2003 e 2004; California Technology Assessment Forum, 2003; AETS, 2001;
BCBS, 2001; AETMIS, 2001; AETSA, 2000). Um aspecto importante a ser destacado é que uma
parte significativa dos estudos elencados nas revisões desses diversos organismos envolvia
populações selecionadas e com alta prevalência de malignidade (indicação do exame mediada
por resultados anormais na mamografia e/ou exame clínico das mamas), podendo levar a superestimativas da sensibilidade da tecnologia. De modo geral, as Agências sinalizam para uma
evidência insuficiente da PET no diagnóstico primário de tumor de mama, em particular no que se
refere à lesões não palpáveis ou de pequeno tamanho, com níveis de acurácia que impedem a
recomendação de seu uso rotineiro em substituição à biópsia de mama, devido à taxa de falsonegativos. De forma comparativa, embora a sensibilidade em alguns estudos fosse superior à
mamografia, era em geral menor que a da MRI (KCE, 2009; UETS, 2007; NHS, 2007)
A acurácia da PET no estadiamento ganglionar axilar também foi examinado por um conjunto
significativo de Agências (KCE, 2009; UETS, 2007; NHS, 2007; ECRI, 2006; KCE 2005; AETS,
2004; ECRI, 2003; ICES, vários relatórios em 2001, 2003 e 2004; California Technology
Assessment Forum, 2003; HTBS, 2002; AETS, 2001; BCBS, 2001; AETSA, 2000). As medidas de
acurácia para essa indicação apresentam valores bastante díspares (sensibilidade da PET
variando de 20-100%), em função sobretudo das populações de estudo misturarem mulheres com
16
maior chance de extensão metastática para essa localização (linfonodos palpáveis), com outras
com exame axilar normal. A acurácia da PET parece estar diretamente relacionada ao tamanho
das metástases e ao número de gânglios comprometidos, com sensibilidade baixa para detecção
de metástases axilares ocultas e micrometástases. Via de regra, a acurácia da tecnologia é
inferior à da biópsia de nódulo sentinela, e inaceitavelmente baixa para recomendação de seu uso
rotineiro como alternativa à dissecção ganglionar axilar. Em função disso, a maioria das Agências
não recomenda a PET para essa indicação, nem considera que seu uso possa, de forma
confiável, evitar procedimentos cirúrgicos axilares.
No diagnóstico de recorrência ou metástases à distância, a evidência é limitada a poucos estudos,
embora o uso na indicação tenha sido objeto de revisão de várias Agências: KCE, 2009; ECRI,
2007; UETS, 2007; NHS, 2007; KCE, 2005; ICES, vários relatórios em 2001, 2003 e 2004; AETS,
2001, BCBS, 2001 e AETSA, 2000. Outro fato a destacar é que as revisões mais recentes são
mais cautelosas em afirmar sobre o valor da PET na detecção de recorrência locorregional ou
comprometimento distante, assinalando que os estudos são em pequeno número, com amostras
populacionais reduzidas e sem evidências claras de capacidade diagnóstica superior aos métodos
morfoestruturais e funcionais, tal como MRI e TC; nessas situações é recomendado que o uso da
PET seja individualizado. Especificamente no que se refere à detecção de metástases ósseas,
sejam iniciais ou de recidiva, não é possível afirmar com segurança a superioridade da PET em
relação à cintigrafia óssea, em particular pela sua menor acurácia na detecção de metástases
osteoblásticas e pelo número muito reduzido de populações estudadas.
A contribuição da PET como prova diagnóstica na avaliação da resposta ao tratamento foi
investigada pelas Agências AETSA, 2009; KCE, 2009; ECRI, 2007; UETS, 2007; NHS, 2007;
ICES, vários relatórios em 2001, 2003 e 2004; AETS, 2001 e BCBS, 2001. Elementos que
dificultam uma compreensão mais clara desse papel decorrem da heterogeneidade dos estudos
no que se refere: (a) protocolos de tratamentos, seja em relação à modalidade (terapia
neoadjuvante, hormonioterapia, etc.), seja em relação às doses; (b) medida de resultado da PET
(visual ou semiquantitativa), (c) tempo de seguimento dos pacientes, (d) critério de resposta
positiva (ponto de corte no SUV) e (e) momento da avaliação (resposta precoce ou ao final do
tratamento). Embora as evidências sejam, em sua maioria, consideradas insuficientes, dado aos
pequenos tamanhos de amostra e qualidade metodológica baixa dos estudos, a PET parece ter
maior acurácia na avaliação precoce da resposta à quimioterapia prévia à cirurgia e/ou
radioterapia em carcinoma de mama localmente avançado, diferenciando pacientes responsivos
de não responsivos, tanto no tratamento neoadjuvante quanto na doença metastática. Não foram
investigados os impactos dessa efetividade nos desfechos em saúde.
Mudança no Manuseio Clínico-Terapêutico
O estudo dessa categoria foi objeto de análise por algumas Agências, mas os resultados são
descritos de forma muito sumária e com alto grau de diversidade, face entre outros ao motivo de
indicação do exame PET. Todas as seis revisões do ICES, publicados de 2001 a 2004, buscaram
avaliar o impacto potencial da PET no processo de cuidado e consideraram que esta poderia vir a
reduzir a taxa de dissecção ganglionar em pacientes com imagem axilar negativa. Em relação à
avaliação da resposta à quimioterapia aplicada nos casos de câncer de mama localmente
avançado, a Agência considerou não ser possível afirmar se a informação trazida pela PET de
ausência ou baixa resposta ao tratamento poderia vir a produzir mudanças terapêuticas que
pudessem melhorar desfechos clínicos. Em 2001, revisão sistemática da Blue Cross e Blue Shield
(BCBS) considerou que o uso da PET em pacientes encaminhadas por mamografias suspeitas ou
massas mamárias palpáveis, considerando uma prevalência de doença de 50% (muito mais alta
que a usual na população em geral) poderia vir a produzir um risco de falso-negativos, retardando
o diagnóstico e tratamento em 5,5%; na perspectiva de um paciente individual com um teste PET
negativo conhecido, o risco de falso-negativo é maior que na população geral submetida a PET e ,
com a mesma prevalência de malignidade de 50%, o valor preditivo negativo seria de 8/7,9% e o
risco de falso-negativo de 12,1%, extremamente elevado. A mesma Agência também considerou
que, face à escassez de evidências, não seria possível determinar como a informação trazida pela
PET no estadiamento ganglionar axilar ou na detecção de recorrência/metástases à distancia
poderia influir nas decisões de manuseio ou nos resultados em saúde. Em termos da avaliação da
resposta ao final do tratamento, embora sinalizasse que evidência adicional era necessária para
17
avaliar se os resultados em saúde poderiam ser melhorados, a BCBS considerou que a baixa
sensibilidade apresentada pela PET poderia conduzir a um substancial não tratamento, se um
achado de PET negativo fosse usado para guiar a terapêutica (descontinuidade da terapia
quimioterápica em 10% e 17% dos casos). Mais recentemente, em 2006, o estudo da ECRI
(BRUENING at al, 2006) sobre a utilidade da PET no diagnóstico de câncer de mama em
mulheres com alto grau de suspeição (mamografia ou exame físico alterado) relatou que a
tecnologia de imagem poderia levar ao não diagnóstico de 76 mulheres em 1000 mulheres com
PET negativo, considerando um risco de câncer de mama de 20% nessa subpopulação feminina.
Essas estimativas foram consideradas como um risco inaceitável para a utilização do exame para
evitar a biópsia mamária. O estudo feito pelo NHS (FACEY et al, 2007), tomando por base um
inquérito para avaliação do impacto da PET no manuseio do câncer de mama e sem esse uso
especificado por indicação do exame, considerou que a PET elevou o estadio da doença em 28%
(14/50) e reduziu este em 8 (4/50); induziu a mudanças entre modalidades de tratamento em 14
pacientes (28%) e dentro da mesma modalidade em 15 mulheres (30%), mas deve ser ressaltado
que a taxa de resposta ao inquérito foi bastante baixa (31%).
Impacto nos Desfechos em Saúde
Impacto nos resultados em saúde não foi objeto de avaliação específica por nenhuma Agência.
Entretanto, duas delas mencionam (KCE, 2009 e ECRI, 2007), a respeito do valor prognóstico da
PET nas avaliações de monitoramento na resposta pós tratamento, que a mesma poderia vir a
predizer a sobrevida livre de doença no câncer localmente avançado e a sobrevida geral em
pacientes com câncer de mama metastático, mas com conseqüências clínicas ainda pouco claras.
Guidelines e Protocolos de prática
Em termos de guidelines e protocolos de prática relacionados a PET e câncer de mama, foram
identificados após busca não sistemática, 29 documentos, melhor detalhados no anexo 6. Estes
protocolos foram produzidos no período entre 2000 e 2009, sendo 69% deles publicados de 2005
em diante, sendo 6 deles deste ano de 2009 (21%). Os protocolos foram oriundos de oito países e
quatro deles tinha por abrangência toda a Europa (três deles da European Society for Medical
Oncology- ESMO e um do WHO Regional Office for the Eastern Mediterranean). Em termos dos
países, deve ser destacado os Estados Unidos, com 8 protocolos (28%). Quase metade destes
guidelines de prática foi oriunda de entidades ligadas à oncologia e 26% de entidades
encarregadas de ditar diretrizes para sistemas nacionais ou locais de saúde, como por exemplo,
National Institute for Clinical Excellence (NICE), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)
e Administração Regional de Saúde do Norte (ARS-Norte), de Portugal.
A metodologia de elaboração dos protocolos variou entre os diversos documentos, mas há
evidencias de que a experiência profissional foi complementada por algum tipo de levantamento
das evidencias presentes na literatura. Em 31% dos casos, é mencionada a realização prévia de
revisões sistemáticas ao painel de especialistas; em outros 65%, a formulação das
recomendações foi apoiada por revisões de literatura, sem afirmação do tipo mas com menção
explicita de aplicação de critérios de medicina baseada em evidências. Em um caso, a
metodologia é referida apenas como painel de especialistas.
Os protocolos apresentam-se relativamente consensuais tanto que se refere às indicações de
utilidade de uso da PET no câncer de mama, quanto no que tange a falta de evidências de
performance diagnóstica da tecnologia em outras indicações.
Em sua maioria, eles não indicam o uso rotineiro da PET em: (1) no rastreio de pacientes
assintomáticos (National Comprehensive Cancer Network-NCCN, 2007 e 2009; Society of Nuclear
Medicine-SNM, 2008; ARS-Norte, 2006); (2) no diagnóstico de tumor primário, para a
diferenciação entre lesões benignas e malignas, em particular em pacientes sem anormalidades
detectadas à mamografia e ao exame clínico (NCCN, 2007 e 2009; European Society for Medical
Oncology-ESMO, 2009; NICE, 2009; SNM, 2008; FNCLCC, 2003); (3) no estadiamento inicial, em
particular de linfonodos axilares, dada sua baixa sensibilidade para detecção de micrometástases
(NCCN, 2007 e 2009; NICE-2009; ESMO, 2008; SNM, 2008; FNCLCC, 2003 e 2006); (4) para o
18
seguimento pós-tratamento (NCCN, 2007 e 2009; ESMO, 2008 e 2009; NICE, 2009; SNM, 2008;
American Society of Clinical Oncology-ASCO, 2006; National Breast Cancer Centre-NBCC, 2004).
Quanto às recomendações de uso da PET, presentes em menor número, elas se concentram em:
(1) avaliação de recorrência, em especial quando os métodos de imagem convencionais são
inconclusivos ou apresentam resultados conflitantes (ESMO, 2009; NCCN, 2007 e 2009; SNM,
2008; FNCLCC, 2006); (2) avaliação de doença metastática, em particular nos casos com
diagnóstico inconclusivo (ESMO, 2009; NCCN, 2009; NICE, 2009; SNM, 2008; ARS-Norte, 2006;
FNCLCC, 2006); e (3) na avaliação da resposta ao tratamento (ESMO, 2009; FNCLCC, 2003).
Devem ser mencionadas duas diretrizes brasileiras produzidas pelo Conselho Federal de
Medicina e Associação Médica Brasileira, com foco na prevenção secundária, diagnóstico e
tratamento do câncer de mama; estas, entretanto, não incluem a PET entre suas recomendações,
talvez por serem relativamente antigas (2002 e 2001), quando a tecnologia sequer tinha sido
introduzida no país.
Revisões Sistemáticas e Meta-análises
Foram identificadas nas bases bibliográficas mencionadas, complementada pelo exame das
referências presentes nas avaliações das Agências de ATS e protocolos, apenas 5 revisões
sistemáticas (RS), das quais 80% (4) eram, também, meta-análises. O período de publicação
compreendeu de 2002-2009, sendo 80% publicadas a partir de 2005.
Nenhuma das revisões examinou a PET-TC, apenas PET isolada e PET combinada a TC.
A avaliação de qualidade das evidências destes estudos, obedecendo ao preconizado no
documento de Diretrizes de Pareceres Técnico-Científicos do Ministério da Saúde (BRASIL,
2008), encontra-se detalhada no anexo 7. Maior detalhamento acerca dos principais elementos
relacionados à validade interna e externa dos estudos incluídos em cada uma das revisões
sistemáticas também está presente na tabela de resultados (anexo 8).
A qualidade metodológica da maior parte das revisões é bastante precária. Embora todas as
revisões tenham sido conduzidas tomando por base uma pergunta clara e bem definida, em duas
(40%) a busca bibliográfica realizada teve restrições de idioma (inglês) ou utilizou apenas o
MEDLINE. Via de regra, os estudos primários incluídos apresentavam significativos problemas
metodológicos, sendo os principais apontados: populações reduzidas, proporção significativa de
estudos retrospectivos, espectro restrito de pacientes, viés de seleção dos pacientes (alta
freqüência de pacientes não consecutivos), viés de verificação (avaliação pelo teste de referência
não independente do conhecimento dos resultados PET), e problemas relacionados ao
ocultamento, seja da PET em relação ao teste de referência, seja deste em relação ao teste índice
e aos seus comparadores. Nenhuma revisão continha análises por subgrupos.
A baixa qualidade metodológica, associada à grande variabilidade de indicações abordadas
(praticamente uma revisão por indicação), praticamente impede quaisquer conclusões mais
definitivas, optando aqui por uma análise descritiva dos diversos estudos.
A revisão sistemática de Escalona et al (2009) abordou múltiplos focos: diagnóstico de tumor
primário (incluindo 16 estudos primários), estadiamento ganglionar axilar (22), detecção de
recorrência/metástases (23), e avaliação de resposta terapêutica (12). Qualidade metodológica
baixa e grande heterogeneidade dos estudos e resultados individuais, sem qualquer medida de
síntese. A PET não parece ser suficientemente acurada para ser usada de forma isolada em
afastar o diagnóstico de neoplasia mamária, apresentando sensibilidade que varia de 48 a 96% e
particularmente baixa em tumores menores e em doença menos avançada. Para o estadiamento
ganglionar axilar, a PET não parece ser suficientemente acurada para detectar metástases ocultas
(Sens=20%) ou micrometástases (Sens=50%), sendo necessária a confirmação com BNS. Na
detecção de metástases ósseas, a PET deve ser complementada com cintigrafia óssea ou
SPECT, em função de sua dificuldade em diagnosticar lesões osteoblásticas. Os estudos
examinado o desempenho da PET na avaliação da resposta ao tratamento eram de tal forma
heterogêneos, inclusive em termos de qualidade, que impedem quaisquer conclusões.
19
A meta-análise de Shie et al (2008) examinou o desempenho da PET, comparado a cintigrafia
óssea, na detecção de metástases ósseas, incluindo apenas 6 estudos, dos quais 3 usavam como
unidade de analise pacientes e a outra metade lesões. Existiu significativas diferenças nas
medidas de acurácia entre estas duas unidades de análise. Em termos da análise por pacientes
(n=184), a PET apresentou sensibilidade sumária de 81% e especificidade de 93%, enquanto a
cintigrafia óssea apresentou medidas resumo de, respectivamente, 78% e 79%. Com base em
lesões (n=1207), a sensibilidade da PET foi significativamente menor (69% versus 88%) e a
especificidade maior (98% versus 87%. As evidências de superioridade entre as duas técnicas
permanecem inconclusivas. A especificidade mais elevada da PET pode permitir que ela seja
utilizada como um melhor teste confirmatório, bem como pode potencialmente ser usada para
monitorar a terapia.
Sloka et al (2007), em sua meta-análise, avaliou a acurácia da PET no estadiamento ganglionar
axilar, frente à biópsia e disseção axilar (20 estudos). A grande variabilidade de desenho entre os
estudos tornava difícil a comparação e a agregação de seus resultados. Os autores apresentaram
as medidas sumárias segundo graus de qualidade metodológica dos estudos primários, mas
mesmo nessa situação persistia variabilidade considerável nas medidas de acurácia.
Considerando os estudos classificados como de melhor qualidade (nível A – 15% do total), a
sensibilidade sumária da PET foi de 78%, especificidade de 85%, VPP de 80% e VPN de 84%.
Em termos dos estudos de qualidade moderada (nível B – 20%), os respectivos valores foram de
67%, 89%, 82% e 78%. Embora a PET parece promissora no estadiamento axilar do câncer de
mama, existe uma grande variabilidade de acurácia entre os estudos; mais trabalhos, de melhor
qualidade metodológica, são necessários para conclusões mais definitivas.
A meta-análise de Isasi et al (2005) incluiu 18 estudos e teve como foco a recorrência e detecção
de metástases distantes pós tratamento. A qualidade metodológica de alguns estudos deixava a
desejar em particular ao que se referia ao cegamento aos resultados dos testes de referência
(histopatologia mais seguimento clínico em 55% dos casos e histologia em 17%. Tomando por
base a unidade de análise pacientes (n=808), a PET mostrou uma sensibilidade sumária de
90,3% (IC 95% 87,1-92,9%) e uma especificidade de 87,3 (IC 95% 83,6-90,5%) sinalizando para
uma alta acurácia diagnóstica na detecção de recorrências e lesões à distância. A taxa de falso
negativos de 10% é, contudo bastante relevante, porque a perda de uma lesão positiva pode ter
importantes efeitos nos desfechos dos pacientes. A análise de subgrupos — estudos com
correção de atenuação, com interpretação visual e com exame PET de corpo inteiro — não
mostraram diferenças significativas nas medidas de acurácia.
O estudo de Samson et al (2002), também uma meta-análise, se voltou a examinar a acurácia da
PET no diagnóstico diferencial de câncer e lesões benignas em pacientes com mamografias
alteradas e/ou tumorações palpáveis. Incluiu 13 estudos, 9 dos quais prospectivos, que utilizaram
como padrão-ouro histologia, aplicada a mais de 90% dos pacientes em 12 estudos. Usando
como unidade de análise pacientes (n=415) a sensibilidade sumária foi de 89% (IC 95% 84-93%)
e especificidade de 80% (IC 95% 70-87%). Embora a sensibilidade e especificidade da PET sejam
boas, as evidências não favorecem o seu uso para ajudar nas decisões sobre realização de
biópsia para diagnóstico diferencial em pacientes sintomáticas; os resultados de falso-negativos
são muito altos (12,1-29,2%), comparados aos benefícios de se evitar biópsia de lesões benignas.
Ademias os resultados não podem ser extrapolados para a população usual, dado que as
pacientes apresentavam sempre alteração prévia à mamografia e/ou lesões palpáveis, com alta
prevalência de malignidade em todos os estudos primários incluídos.
6. Conclusões e Recomendações
Diferentemente das outras neoplasias que vem sendo examinadas nesse conjunto de pareceres
sobre o uso da PET em oncologia, o corpo de evidências acerca da acurácia e utilidade da
tecnologia no câncer de mama é significativamente mais frágil e inconclusivo. Isso se mostra
presente mesmo que o número de relatórios produzidos por Agências de Avaliações Tecnológicas
e de protocolos de prática tenham sido substancialmente maiores que nos outros cânceres. No
que se refere à presença de estudos de síntese (revisões sistemáticas e meta-análises),
entretanto, estes são em pequeno número, limitados a um ou dois trabalhos por indicação e com
20
significativos problemas metodológicos, de modo que não melhoram o grau de incerteza sobre a
utilidade do uso da tecnologia.
Tomando por base o corpo de documentos examinados, pode-se afirmar que a PET não
apresenta evidências de acurácia suficientes para indicar seu uso no rastreamento de massa; no
diagnóstico de tumor primário e diferenciação entre lesões benignas e malignas; e, no
estadiamento ganglionar axilar, crucial para o planejamento terapêutico e prognóstico. Existe um
relativo consenso que a PET não tem papel clínico em detectar o câncer primário de mama nem
em excluir a neoplasia; a taxa elevada de falso-negativos, particularmente em mulheres sem
lesões palpáveis ou com massas tumorais de pequeno tamanho e lesões de baixo grau, impede
seu uso rotineiro em substituição à biópsia de mama, pelos riscos associados ao diagnóstico e
tratamento retardados. Já para o estadiamento das axilas, a sensibilidade da PET é baixa na
detecção de metástases ocultas e micrometástases, sendo via de regra inferior à biópsia de
nódulo sentinela, e inaceitavelmente para que se possa afirmar que seu uso possa vir a
evitar/substituir procedimentos cirúrgicos axilares.
Os resultados das evidências são um pouco melhores, mas ainda assim frágeis, no que se refere
à performance diagnóstica da PET na detecção de recorrência ou de metástases à distância, e na
avaliação da resposta ao tratamento. Embora os resultados sejam mais promissores, os estudos
são em pequeno número e tendem a indicar o uso, na primeira indicação, para os casos onde os
métodos de imagem convencional apresentem-se inconclusivos ou com diagnósticos conflitantes.
Em particular no que se refere ao desempenho da PET na detecção de metástases ósseas, as
evidências não permitem afirmar uma superioridade desta sobre a cintigrafia óssea. A PET parece
ter maior acurácia na avaliação precoce da resposta à quimioterapia e /ou radioterapia em
cânceres de mama localmente avançados, ajudando na diferenciação entre pacientes responsivos
e não responsivos, mas os impactos dessa efetividade nos desfechos em saúde não foram
investigados. Essas três indicações — avaliação de recorrência, detecção de doença metastática
e avaliação de resposta ao tratamento — compreendem exatamente aquelas que se encontram
de alguma forma presentes em alguns dos protocolos de prática examinados.
Embora a maior parte dos doscumentos examinados — tanto revisões de agências, protocolos ou
revisões sistemtáticas e meta-análises — sejam recentes, garantiando a atulidade das
informações obtidas, poucos trazem análises em separado ou evidências específicas para PETTC, ainda que existam estudos isolados na literatura mencionando uma acurácia superior da PETTC comparada a PET isolada. O significado clínico dessa potencial superioridade não está ainda
bem estabelecido e a ausência de evidências identificadas a esse respeito não permitem
afirmações mais conclusivas.
O impacto da PET no manuseio clínico-terapêutico e nos desfechos em saúde foi pouco avaliado
e, face às incertezas acima apontadas, não contribuem para afirmar da possibilidade de se evitar
procedimentos desnecessários, tais como biópsias mamárias para o diagnóstico ou dissecção
ganglionar axilar para avaliação da extensão a esse sítio.
Tendo em vista essas considerações, esse PTC sugere que não se proceda à incorporação do
reembolso dos procedimentos PET para as diversas indicações no câncer de mama, aguardandose o acúmulo de maiores evidências de acurácia e custo-benefício.
Por outro lado, esses aspectos apontam para a necessidade do desenvolvimento de pesquisas,
tanto de efetividade quanto de custo-efetividade, que possam subsidiar decisões futuras quanto à
incorporação da tecnologia no SUS.
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May 2003, 22p.
ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences. Health Technology Assessment of PET (Positron Emission Tomography)
in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health of Ontarians through research, Updated.
September 2003, 22p.
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in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health of Ontarians through research, Updated.
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26
Anexos
Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas
AETMIS - Agence d´Évaluation des Technologies et des Modes d´Intervention en Santé - http://www.aetmis.gouv.qc.ca
AETS - Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Instituto de Salud Carlos III) - http://www.isciii.es/aets/
AETSA - Andalusian Agency for Health Technology Assessment- http://www.juntadeandalucia.es/salud/aetsa
AHRQ - Agency for Healthcare Research and Quality - http://www.ahrq.gov/
Blue Cross and Blue Shield Association's Technology Evaluation Center (TEC) - http://www.bcbs.com/blueresources/tec/
CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – http://www.cadth.ca
CENETEC - Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud - http://www.cenetec.gob.mx
CRD - Centre for Reviews and Dissemination - http://www.york.ac.uk/inst/crd/
CTAF - California Technology Assessment Fórum - http://www.ctaf.org/
DACEHTA – Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment - http://www.dacehta.dk
ECRI - ECRI Institute - https://www.ecri.org
ETESA - Department of Quality and Patient Safety of the Ministry Health of Chile http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/page/minsalcl/g_conozcanos/g_subs_redes_asist/g_gabinete/calidadyseguridad.ht
m
FCLCC - Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - http://www.fnclcc.fr
HTBS - Health Technology Board for Scotland (na atualidade NHS QIS - Quality Improvement Scotland) http://www.nhshealthquality.org
ICES – Institute for Clinical Evaluative Sciences - http://www.ices.on.ca/webpage.cfm
IECS - Institute for Clinical Effectiveness and Health Policy - http://www.iecs.org.ar
INAHTA - International Network of Agencies for Health Technology Assessment - http://www.inahta.org/
KCE - Belgian Federal Health Care Knowledge Centre - http://kce.fgov.be
MSAC - Medical Service Advisory Committee - http://www.msac.gov.au/
NETSCC HTA - NIHR Coordinating Centre for Health Technology Assessment - http://www.hta.ac.uk
NHS QIS - Quality Improvement Scotland - http://www.nhshealthquality.org
NOKC - Norwegian Knowledge Centre for the Health Services - http://www.nokc.no
SBU - Swedish Council on Technology Assessment in Health Care - http://www.sbu.se
SMM - Norwegian Centre for Health Technology Assessment - http://www.kunnskapssenteret.no/
UETS - Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Agencia Laín Entralgo de Madrid http://www.madrid.org/cs/Satellite?c=CM_Actuaciones_FA&cid=1132046802845&idConsejeria=1109266187266&idListC
onsj=1109265444710&idOrganismo=1109266228196&language=es&pagename=ComunidadMadrid%2FEstructura&pid
=1109265444699&pv=1142497201090&sm=1109266100977#informes
VATAP - VA's Technology Assessment Program - http://www.va.gov/vatap/
27
Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas
MEDLINE
1. Para os unitermos relacionados a PET:
1.1 Unitermos básicos
Tomography, Emission-Computed/
(positron adj emission adj tom ography).ti,ab.
PET.ti,ab.
PET-FDG.ti,ab.
1 or 2 or 3 or 4
Fluorodeoxyglucose F18/
18f fluorodeoxyglucose.ti,ab.
18fdg.ti,ab.
2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab.
2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab.
18f-fdg.ti,ab.
fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab.
1.2 – Unitermos alternativos (baseados em estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e
MIJNHOUT et al (2004).
DEOXYGLUCOSE/
deoxyglucose.ti,ab.
desoxyglucose.ti,ab.
desoxy-glucose.ti,ab.
deoxy-d-glucose.ti,ab.
desoxy-d-glucose.ti,ab.
2deoxyglucose.ti,ab.
2deoxy-d-glucose.ti,ab.
fluorodeoxyglucose.ti,ab.
fluorodesoxyglucose.ti,ab.
fludeoxyglucose.ti,ab.
fluordeoxyglucose.ti,ab.
fluordesoxyglucose.ti,ab.
18fluorodeoxyglucose.ti,ab.
18fluorodesoxyglucose.ti,ab.
18fluordeoxyglucose.ti,ab.
fdg$.ti,ab.
18fdg$.ti,ab.
18f-dg$.ti,ab.
fluor.ti,ab.
2fluor$.ti,ab.
fluoro.ti,ab.
fluorodeoxy.ti,ab.
fludeoxy.ti,ab.
fluorine.ti,ab.
18f.ti,ab.
18flu$.ti,ab.
glucose.ti,ab.
pet.ti,ab.
petscan$.ti,ab.
Tomography, Emission-Computed/
pet ct.ti,ab.
emission.ti,ab.
tomograph.ti,ab.
tomographs.ti,ab.
tomographic$.ti,ab.
tomography.ti,ab.
tomographies.ti,ab.
2. Unitermos para a doença
exp Neoplasms
Neoplasm Staging
cancer$.ti,ab.
tumor$.ti,ab. or tumour$.ti,ab.
carcinom a$.ti,ab.
neoplasm$.ti,ab.
breast neoplasms.ti,ab.
breast neoplasms.mp. or exp Colorectal Neoplasms/
exp breast Neoplasms/ or exp breast cancer/ or exp Adenocarcinoma/ or breast adenocarcinoma.mp.
breast tumour .mp. or exp Rectal Neoplasms/ exp Rectal Diseases/ or exp Anus Neoplasms/ or exp Rectal Neoplasms/ or rectal anal
neoplasms.mp.
exp breast/
exp Carcinoma/
28
staging.ti,ab.
metastas$.ti,ab.
metastatic.ti,ab.
exp Neoplasm Metastasis/
exp neoplastic processes/
neoplastic process$.ti,ab.
3. Filtro para revisões sistemáticas
(integrative research review$ or research integration).ti,ab.
((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab.
((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab.
((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab.
(metaanal$ or meta anal$).ti,ab.
meta-analysis/
meta analysis.pt.
(pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab.
(peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab.
LILACS
Utilizou-se como unitermos <PET>, <tomografia de emissão de pósitrons>, <cancer> , <câncer de colon e reto>, <neoplasia de colon e
reto>, <câncer coloretal>, <carcinom a colon>,conjugados aos aspectos clínicos <diagnóstico>, <estadiamento>, <tratamento> e
<predição> e usando como limites <pesquisa em humanos>
BVS - Literatura Científico-Técnica: +id:(\"lil-366375\" OR \"lil-442335\" OR \"lil-457095\" OR \"lil-418594\" OR \"lil-434594\" OR \"lil461328\" OR \"lil-410619\" OR \"lil-408995\" OR \"lil-448907\" OR \"lil-464289\" OR \"lil-441028\" OR \"lil-458645\" OR \"lil-484493\" OR
\"lil-456625\" OR \"lil-348563\")
BIREME – PORTAL DE EVIDÊNCIAS
Usando o portal da Birem e, foram ainda investigadas as bases constituintes do Portal de Evidências em Saúde, usando os unitermos
<PET>, <positron emission tomography>, <Fluordesoxiglucose F18> e <cancer>, a partir de:
http://evidences.bvsalud.org/php/index.php?lang=pt
29
Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica
Estratégia 1
Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to June Week 3 2009>
Search Strategy:
-------------------------------------------------------------------------------1 Tomography, Emission-Computed/ (23849)
2 limit 1 to humans (21189)
3 (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (20921)
4 limit 3 to yr="1988" (241)
5 PET.ti,ab. (30726)
6 PET-FDG.ti,ab. (239)
7 PET-CT.ti,ab. (2612)
8 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or7.mp. [mp=title, original title, abstract, name of substance word, subject heading word] (45980)
9 Fluorodeoxyglucose F18/ (10941)
10 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1651)
11 18fdg.ti,ab. (505)
12 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (466)
13 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (115)
14 18f-fdg.ti,ab. (1776)
15 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (667)
16 9 or 12 or 14 or 11 or 10 or 13 or 15 (11772)
17 8 or 16 (47066)
18 exp Neoplasms/ (2043673)
19 Neoplasm Staging/ (84640)
20 cancer$.ti,ab. (703071)
21 tumor$.ti,ab. (694779)
22 tumour$.ti,ab. (155756)
23 carcinoma$.ti,ab. (355948)
24 neoplasm$.ti,ab. (75845)
25 breast cancer.ti,ab. (111972)
26 breast$.ti,ab. (207794)
27 breast NEOPLASMS.ti,ab. (606)
28 breast$ CARCINOMA.ti,ab. (15819)
29 breast adenocarcinoma.ti,ab. (831)
30 staging.ti,ab. (35225)
31 metastas$.ti,ab. (153155)
32 metastatic.ti,ab. (98815)
33 exp Neoplasm Metastasis/ (124225)
34 exp neoplastic processes/ (260597)
35 neoplastic process$.ti,ab. (1893)
36 accuracy.ti,ab. (132830)
37 35 or 33 or 32 or 21 or 26 or 22 or 18 or 30 or 23 or 29 or 25 or 27 or 28 or 36 or 20 or 34 or 24 or 19 or 31 (2446931)
38 37 and 17 (15865)
39 limit 38 to (humans and yr="1985 -Current") (14386)
40 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (62)
41 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3709)
42 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4619)
43 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (20318)
44 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (25495)
45 meta-analysis/ (21557)
46 meta analysis.pt. (21557)
47 42 or 46 or 40 or 45 or 43 or 44 or 41 (53591)
48 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3637)
49 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8427)
50 49 or 48 or 47 (61877)
51 (review-tutorial or review-academic or review).pt. (1459695)
52 50 and 51 (28749)
53 52 and 39 (84)
54 from 53 keep 1-84 (84)
Estratégia 2
Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to September Week 1 2009>
Search Strategy:
-------------------------------------------------------------------------------1 DEOXYGLUCOSE/ (9899)
2 deoxyglucose.ti,ab. (6994)
3 desoxyglucose.ti,ab. (31)
4 desoxy-glucose.ti,ab. (19)
5 deoxy-d-glucose.ti,ab. (4929)
6 desoxy-d-glucose.ti,ab. (47)
7 2deoxyglucose.ti,ab. (4)
8 2deoxy-d-glucose.ti,ab. (9)
9 fluorodeoxyglucose.ti,ab. (4905)
10 fluorodesoxyglucose.ti,ab. (21)
11 fludeoxyglucose.ti,ab. (80)
12 fluordeoxyglucose.ti,ab. (33)
30
13 fluordesoxyglucose.ti,ab. (3)
14 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. (74)
15 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. (2)
16 18fluordeoxyglucose.ti,ab. (1)
17 fdg$.ti,ab. (9639)
18 18fdg$.ti,ab. (518)
19 18f-dg$.ti,ab. (9)
20 11 or 7 or 17 or 2 or 1 or 18 or 16 or 13 or 6 or 3 or 9 or 12 or 14 or 15 or 8 or 4 or 19 or 10 or 5 (24539)
21 fluor.ti,ab. (936)
22 2fluor$.ti,ab. (18)
23 fluoro.ti,ab. (12212)
24 fluorodeoxy.ti,ab. (110)
25 fludeoxy.ti,ab. (3)
26 fluorine.ti,ab. (6166)
27 18f.ti,ab. (7356)
28 18flu$.ti,ab. (142)
29 27 or 25 or 28 or 21 or 26 or 22 or 24 or 23 (23220)
30 glucose.ti,ab. (244398)
31 pet.ti,ab. (31800)
32 petscan$.ti,ab. (5)
33 Tomography, Emission-Computed/ (23996)
34 pet ct.ti,ab. (2863)
35 emission.ti,ab. (63335)
36 tomograph.ti,ab. (1289)
37 tomographs.ti,ab. (359)
38 tomographic$.ti,ab. (25972)
39 tomography.ti,ab. (144802)
40 tomographies.ti,ab. (253)
41 38 or 39 or 40 or 36 or 37 (164900)
42 35 and 41 (32520)
43 42 or 33 or 32 or 34 or 31 (56104)
44 30 and 29 (4224)
45 44 or 20 (24930)
46 45 and 43 (12253)
47 exp Neoplasms/ (2076957)
48 Neoplasm Staging/ (86597)
49 cancer$.ti,ab. (719984)
50 tumor$.ti,ab. (709560)
51 tumour$.ti,ab. (158834)
52 carcinoma$.ti,ab. (361958)
53 neoplasm$.ti,ab. (77470)
54 breast cancer.ti,ab. (114485)
55 breast neoplasms.ti,ab. (611)
56 tumor*.ti,ab. (709560)
57 tumour*.ti,ab. (158834)
58 staging.ti,ab. (36005)
59 metastas$.ti,ab. (156427)
60 metastatic.ti,ab. (100930)
61 exp Neoplasm Metastasis/ (126082)
62 exp neoplastic processes/ (264983)
63 neoplastic process$.ti,ab. (1924)
64 63 or 53 or 48 or 55 or 50 or 57 or 61 or 51 or 58 or 47 or 52 or 59 or 60 or 49 or 56 or 62 or 54 (2339722)
65 limit 64 to yr="1990 -Current" (1462338)
66 limit 65 to humans (1312896)
67 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (63)
68 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3870)
69 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4735)
70 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (21651)
71 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (26807)
72 meta-analysis/ (22719)
73 metaanalysis.pt. (22719)
74 69 or 67 or 72 or 71 or 70 or 73 or 68 (56314)
75 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8711)
76 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3825)
77 46 and 66 (7057)
78 74 or 75 or 76 (64850)
79 77 and 78 (110)
31
Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões
sistemáticas
Parâmetros de avaliação
1. A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível?
2. A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa?
3. Os estudos primários apresentavam alta qualidade metodológica?
4. A avaliação dos estudos incluídos pode ser reproduzida?
5. Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo?
6. Qual a precisão dos resultados?
7. Todos os desfechos importantes foram considerados?
Fonte: MS, 2008: 49 (tomando por base adaptação de GUYATT G e RENNIE D. Diretrizes para Utilização de Literatura Médica –
Fundamentos para a Prática Clínica da Medicina Baseada em Evidências). Ed. Artmed, 1ª Ed., Porto Alegre, 2006.
32
Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama produzidas por Agências Internacionais de Avaliação
Tecnológica em Saúde
Referência
Autor, data, (País)
Agência
Foco, metodologia básica, principais achados e conclusões, e recomendações
Aguirre et al, 2009
(Espanha)
Agencia de
Evaluación de
Tecnologías
Sanitarias de
Andalucía (AETSA)
Vlayen et al, 2009
(Bélgica)
KCE
Objetivo:
(1) Avaliar as evidências disponíveis sobre a contribuição da PET-FDG como prova diagnóstica na valoração da resposta ao tratamento neoadjuvante em três neoplasias, incluindo o
câncer de mama, em termos de (a) acurácia diagnóstica; (b) utilidade clínica; (2) comparar a informação diagnóstica fornecida pela PET com a de outras tecnologias disponíveis e seu
potencial impacto no manuseio clínico-terapêutico.
Metodologia:
Revisão sistemática conforme os princípios metodológicos da Veteran Health Administration-VHA (MDRC) e da Cochrane. Bases: COCHRANE, MEDLINE, EMBASE e CANCERLIT,
utilizando estratégia de pesquisa ampla (unitermos). Busca sem restrição de idiomas. Período de publicação: 1999 a agosto/2006. Os artigos foram avaliados segundo critérios de
qualidade, utilizando QUADAS, critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine
Principais Resultados:
Objetivo principal dos estudos foi determinar a utilidade da PET em predizer resposta histológica a QT neoadjuvante, de forma precoce durante a terapia ou ao fim do tratamento.
Incluídos 5 artigos, todos prospectivos, com N variando de 10-50 participantes, idade média 46-50 (31-76), totalizando 147 mulheres com câncer de mama, a maioria nos estadios II e III e
do tipo histológico ductal. Todas as pacientes receberam quimioterapia em diferentes esquemas, a maioria dos quais continha antraciclina.
Houve uma grande heterogeneidade em relação aos protocolos quimioterápicos utilizados e aos de preparação dos pacientes para os estudos de PET, bem como nas características
técnicas e de realização dos exames. O mesmo se verificou em relação aos critérios de análise e interpretação dos estudos com PET-FDG.
Não foi possível realizar meta-análise dos resultados obtidos.
Três estudos utilizaram método semiquantitativo (Kim et al, 2004; Schelling et al, 2000; Smith et al, 2000), um estudo a comparação visual (Burcombe et al, 2002) e outro avaliação
quantitativa exclusiva dos resultados PET.
Todos os estados realizaram PET pré-tratamento, para permitir comparação. Dois estudos examinaram a resposta ao final do tratamento (Burcombe et al, 2002; Kim et al, 2004) e três ao
final do 1º e 2º ciclos de QT
Resposta ao final do tratamento
Burcombe et al, 2002 – 10 pacientes com boa resposta clínica a QT neoadjuvante. No estudo anatomopatológico, uma paciente apresentou resposta completa e nove possuíam atividade
tumoral residual. Na análise visual, a PET foi negativa em todos os casos. De 5 pacientes com cirurgia axilar, 3 apresentavam infiltração tumoral e nenhuma teve captação de FDG. Neste
grupo, a PET pós-QT não identificou a paciente com resposta patológica completa, que poderia ter tido sua cirurgia evitada.
Kim et al, 2004 — 50 pacientes com câncer de mama localmente avançado (CMLA) — em uma análise semiquantitativa, a redução de SUV maior que 88% e 79% permite diferenciar entre
respondentes e não-respondentes a QT com uma sensibilidade de 100% e 85% e uma especificidade de 56% e 82%, respectivamente, permitindo concluir que a FDG-PET pode predizer
resposta anatomopatológica ao final da QT.
Resposta precoce durante o tratamento:
Schelling et al, 2000 — 22 pacientes com CMLA (T > 3cm) —:decréscimo de SUV superiores a 55% podiam predizer resposta histopatológica com uma precisão de 88% a 91%, depois do
1º e 2º ciclo de QT respectivamente.
Smith et al, 2000 — 30 mulheres com câncer primário e metástases, sendo realizados estudos PET dinâmicos após o 1º, 2º e 5º ciclos de QT e ao fim do tratamento — depois do 1º ciclo
de QT, diminuição do SUV no tumor primário maior que 10% e 20%, permitiu diferenciar respondentes e não respondentes com Sens de 82% e 90% e Esp de 67% e 74%
respectivamente.
Tseng et al, 2004 — estudo experimental, caracterizando a resposta biológica a QT comparando dois radiofármacos: FDG e 15O-água: Nos estudos pré tratamento, houve discordâncias
entre os padrões de captação dos radiofármacos, que tendem a desaparecer nos estudos pós-tratamento de pacientes respondentes ao tratamento QT, o que levou os autores a concluir
que a QT altera o metabolismo glicídico do CMLA e que as variações na perfusão e no metabolismo podem predizer o grau da resposta da QT neoadjuvante.
Rousseau et al, 2006 — 64 pacientes em estadios II e III, com estudos estudos PET realizados após 1º, 2º, 3º e 6º ciclo de QT— para uma diminuição do SUV de 40%, a Sens e Esp da
FDG-PET foi de 61% e 96% depois de um ciclo de QT, e de 89% e 95% depois de dois ciclos de QT, respectivamente. A PET-FDG foi superior a US e mamografia, que mostraram Sens
de 64% e de 31% e Esp de 43% e 56% respectivamente. Os autores consideraram que a FDG-PET podia predizer com bastante precisão a resposta histológica depois do 2º ciclo de QT
neoadjuvante.
Conclusões: Os resultados mostraram certa disparidade em relação à utilidade da PET-FDG na avaliação da resposta ao tratamento neoadjuvante em pacientes com CMLA.
Recomendações: Sugeriu-se a realização de um maior número de estudos prospectivos e a padronização dos métodos de medida da resposta tumoral, a fim de permitir comparabilidade
dos resultados obtidos.
Objetivos: Avaliar a acurácia e efetividade clínica da PET e PET-TC em diversos neoplasias, entre os quais o câncer de mama
Metodologia:
Atualizou relatório da mesma agência de 2005 (Clemput et al, 2005).
Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS. Bases: (1) MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, DARE, para revisões sistemáticas, meta-análises e para estudos primários publicados até
Jan/2009; (2) pesquisa na base de dados da INAHTA para revisões de agências de ATS publicadas até jan/2009; (3) pesquisa assistemática na base National Guideline Clearinghouse
para protocolos relativos ao manuseio de tumores sólidos produzidos até a mesma data. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol
Avaliação da qualidade: revisões das agências — checklist da INAHTA; revisões sistemáticas — checklist da Cochrane holandesa; estudos primários — QUADAS (Quality Assessment of
33
Studies of Diagnostic Accuracy).
Principais Resultados e Conclusões:
Diagnóstico de Câncer de Mama
Novas evidências desde última publicação referem-se a um relatório de Agência (NCCHTA, 2007), uma RS (Bourguet et al, 2006) e um estudo primário.
O relatório da agência inglesa faz parte deste PTC e não terá seus resultados transcritos aqui. O estudo primário com n=36 mulheres com lesões suspeitas a mamografia ou exame clínico
mostrou PET (Sens=76%, IC 95% 52-91%) com menor sensibilidade que MRI (Sens=95% IC 95% 74-99%) e especificidade similar (73% com IC 95% 45-91%); PET foi menos acurada
para lesões menores.
 Novas evidências confirmam as conclusões do relatório prévio quanto a não indicação de uso da PET para o diagnóstico do câncer de mama (nível 2)
Estadiamento Ganglionar Axilar
Novas evidências desde última publicação referem-se a um relatório de Agência (NCCHTA, 2007) e uma RS (Sloka et al, 2007), ambas incluídas neste PTC e, portanto, não sintetizadas
aqui, e quatro estudos primários.
Ueda et al (2008) – N=183 pacientes com câncer primário operável. Usando avaliação visual das imagens, PET-TC mostrou Sens=58% (IC 95% 44-70%) e Esp=95% (IC 95% 89-98%).
Com uso de SUV e ponto de corte de 1,8, Sens=36% (IC 95% 24-49%) e Esp=100% (IC95% 96-100%). US axilar mostrou Sens=54% (IC 95% 31-55%) e Esp=99% (IC 95% 95-100%).
Para a combinação das duas tecnologias (PET-TC (avaliação visual) e US axilar, Sens=64% (IC 95% 51-76%) e Esp=94% (IC 95% 88-97%)
Veronesi et al (2007) – N=236 pacientes, com exame axilar clinicamente negativo, 44% dos quais tinham metástases ganglionares axilares, comparando PET com BNS e Dissecção
ganglionar axilar. PET-TC — Sens=37% (IC 95% 28-47%) e Esp=96% (IC 91-99%). BNS — Sens=96% (IC 95% 90-99%) e Esp=100% (IC 95% 96-100%)
Gil-Rendo et al (2006) — N=275 mulheres, divididas em dois grupos: (1) 105 com DGA realizada independente da PET, com PET mostrando Sens=90% (IC 95% 83-97%) e Esp=98% (IC
95% 93-99%); e (2) 125 pacientes com exame axilar complementado por BNS quando PET negativa.
Kumar et al (2006) —N=80 pacientes com linfonodos axilares não palpáveis, 36% das quais tinham metástases. Sens da PET muito baixa (44%, IC 95% 28-62%) e especificidade boa
(95%, IC 95% 83-99%)
 Para o estadiamento ganglionar axilar, as novas evidências também mantêm as conclusões do anterior, isto é, a PET não é recomendada para esta indicação (nível 2).
Detecção de Metástases Ósseas
Uma RS que consta deste PTC (Shie et al, 2008) e que mostrou PET (unidade de análise paciente) com Sens sumária=81% (IC 95% 70-89%) e Esp sumária=93% (IC 95% 84-97%);
cintigrafia óssea – Sens sumária=78% (IC 95% 67-86%) e Esp sumária=79% (IC 95% 40-95%)
Um estudo primário (Nakai et al, 2005), que compara PET e cintigrafia óssea para avaliação de metástases osteoblásticas. PET — Sens=80% (IC 95% 67-86%) e Esp=79% (IC 95% 4095%); Cintigrafia — Sens=78% (IC 95% 64-88%) e Esp=82% (IC 95% 65-92%).
 Evidências inconclusivas sobre uso da PET na detecção de metástases ósseas (nível 2)
Reestadiamento e Detecção de recorrências:
 Para a detecção e estadiamento da recorrência, não foram identificadas novas evidências desde o relatório de 2005 (nível 2). Uma vez que a PET pode auxiliar manuseio posterior,
discussão em equipe multidisciplinar é necessária em casos individualizados.
Monitoramento da Resposta pós-tratamento:
 Novos estudos sobre o uso da PET na avaliação da resposta ao tratamento mostram resultados heterogêneos, que não permite conclusões mais definitivas (nível 2)
Prognóstico
Nenhuma RS. 2 estudos primários (Cachin et al, 2006 - n=47 pacientes com câncer de mama metastático; Emmering et al, 2008, N=40 pacientes com câncer de mama localmente
avançado)
 Existem evidências limitadas que a PET pode predizer a sobrevida livre de doença no câncer de mama localmente avançado. Além disso, existe também evidência limitada que a PET
pode predizer sobrevida em pacientes com câncer de mama metastático. Entretanto, as conseqüências clínicas de ambos são ainda pouco claras.
ECRI Health Reports,
2007
(EUA)
ECRI Institute Health
Technology Assessment
Information Service
Objetivos: Examinar o uso da PET na avaliação da resposta ao tratamento do câncer de mama e para detecção de recidiva do câncer de mama após o tratamento.
Metodologia:
Revisão sistemática. Busca em 16 bancos de dados, incluindo MEDLINE e EMBASE. Foram estabelecidos critérios de inclusão e somente aceitos artigos publicados em inglês.
Cinco perguntas nortearam a revisão: (1) Qual a acurácia da PET na avaliação da resposta do câncer de mama à terapia neoadjuvante; (2) Qual a acurácia da PET na avaliação da
resposta ao tratamento do câncer de mama primário, recorrente ou metastático; (3) Qual a acurácia da PET na detecção de recidivas locorregionais ou à distância; (4) Enquanto teste
diagnóstico, como a performance da PET se compara à dos testes convencionalmente utilizados em relação a avaliação da resposta do câncer de mama ao tratamento; (5) Como a
performance da PET se compara à dos testes convencionalmente utilizados na detecção de recidivas locorregionais ou à distância.
Principais Resultados:
Foram encontrados 261 trabalhos, dos quais foram incluídos 11 estudos: PET na avaliação da resposta da terapia neoadjuvante (7 estudos); avaliação da resposta ao tratamento (3);
detecção de recorrências (1).
Como resposta à pergunta (1) a PET realizada após um ciclo de quimioterapia neoadjuvante quando sensibilidade igual a 100%, a detecção de tumores responsivos ao tratamento
neoadjuvante, a especificidade é de 64,8% (IC 95% 53-76%).
Em relação à pergunta (2), pacientes com câncer de mama metastático, classificados como “responsivos ao tratamento” pela PET tiveram maior probabilidade de sobreviver por mais
tempo que os “não responsivos”, com força de evidência moderada.
Já sobre a pergunta (3), nenhum artigo foi encontrado avaliando a PET na pesquisa de recidivas à distância e somente um avaliando a PET na pesquisa de recidivas locorregionais (n+17
pacientes; Sens=90%, Esp=71,4%).
Para as perguntas (4) e (5), não foram encontradas evidências suficientes para formulação de recomendação.
34
Escalona, 2007
(Espanha)
UETS
Facey et al, 2007
(Reino Unido)
NHS
Conclusões: A PET pode identificar alguns pacientes com doença que não são responsivos ao tratamento neoadjuvante e pode ser capaz de diferenciar pacientes responsivos de não
responsivos ao tratamento de doença metastática, expressado pela maior sobrevida nos responsivos.
A evidência é insuficiente para avaliar o uso da PET na resposta do tratamento para tumor primário e recorrente de mama.
Também é insuficiente para determinar quando a PET é benéfica nos casos de detecção de doença recorrente locorregional ou sistêmica, após o término do tratamento.
Objetivos: Avaliar a efetividade e segurança da FDG-PET no câncer de mama, em comparação com outras técnicas de imagem, relacionando suas principias indicações.
Metodologia: Revisão sistemática de artigos, outras revisões sistemáticas/meta-análises e informes de agências de avaliação de tecnologia. Bases: CANCERLIT, EMBASE, MEDLINE,
COCHRANE Database, HTA Database e nas agencias de avaliação tecnológica em saúde. Realizada busca manual complementar a partir das referências dos estudos selecionados.
Idioma: sem restrição. Após a leitura dos textos selecionados, foi feita uma análise critica e síntese das evidências.
Principais Resultados:
Foram incluídos 75 estudos constituídos de séries prospectivas ou retrospectivas, com amostras de tamanho variável.
A FDG-PET forneceu suficiente precisão técnica isolada para a presença de tumor primário, mas a sensibilidade é menor e aumenta a presença de falsos negativos em tumores de menor
tamanho. Sua sensibilidade foi maior que a mamografia ou de exame físico, semelhante à SPECT e menor que a MRI. Em alguns estudos, a combinação PET+MRI permitiu mais exatidão
na localização de tumores que técnicas convencionais. Sua utilidade pode ser maior em mulheres na pré-menopausa que tenham mamas densas na mamografia.
Na identificação de envolvimento de gânglios axilares, sua precisão diagnóstica foi diretamente relacionada ao tamanho das metástases e ao número de gânglios envolvidos. A PET não
se mostrou acurada na detecção de metástases ocultas axilares ou micrometástases, quando comparada com a biópsia de linfonodo sentinela, especialmente nas fases iniciais do tumor.
Na identificação de metástases ou recorrência, a FDG-PET pode ser usada de forma complementar a testes como cintigrafia óssea ou SPECT na detecção de metástases ósseas, mas
tem limitações como exame único em virtude da incapacidade de detecção de metástases osteoblásticas. Em alguns casos, é capaz de detectar a doença metastática insuspeita, alterando
a conduta clínica.
Na avaliação do tratamento, os estudos são heterogêneos, com pequeno número de participantes, sem seguimento de longo prazo.
Não foram encontrados resultados que avaliam a segurança da tecnologia.
Conclusões:
A FDG-PET não mostrou sensibilidade suficiente para descartar tumores primários de pequeno tamanho, nem para substituir a biópsia de gânglios axilares pelo índice de falso-negativos;
pode ser possível evitar a biópsia de nódulo sentinela em pacientes FDG-PET axilares positivos, uma vez que seu VPP é elevado.
A FDG-PET foi mais sensível e específica que técnicas convencionais na detecção de metástases, teve sensibilidade comparável a outras técnicas não-invasivas e, quando combinada
com outras técnicas, teve seu poder diagnóstico potencializado.
Quanto à avaliação da resposta ao tratamento, não se pode garantir que uma resposta completa possa ser identificada através de FDG-PET .
Recomendações: Os autores acreditam ser necessários estudos comparativos de melhor qualidade para definir o papel da tecnologia na condução do câncer de mama.
Objetivos: (1) Avaliar efetividade clínica da FDG-PET em diversos cânceres, entre os quais o de mama; (2) avaliar a utilidade do uso da PET em orientar decisões de manuseio
relacionado ao diagnóstico, estadiamento e reestadiamento, recorrência e resposta ao tratamento.
Metodologia: pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS com foco em: (1) RS publicadas em inglês a partir de maio/2004 (atualizando revisão rápida, que cobriu até esse período: (2)
RS publicadas em outros idiomas a partir de 1966; (3) novos estudos primários publicados a partir de 2000. Bases: MEDLINE,EMBASE, COCHRANE, DARE e HTA, pesquisadas em
agosto de 2005 para revisões sistemáticas; para estudos primários, pesquisa na base de dados da COCHRANE, MEDLINE e EMBASE em agosto de 2005. Avaliação da qualidade:
STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) e QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy).
Principais resultados e conclusões:
Diagnóstico de tumor primário:
RS da agência AHRQ, com estudos incluindo pacientes com suspeita de câncer de mama indicados para biópsia, sem nódulos palpáveis, com a finalidade de usar a PET para evitar o
procedimento, nos casos de exames PET negativos. Uma curva sROC analisou 13 estudos e sumarizou PET — Sens= 89% e Esp= 80%. No entanto, o risco individual de falso-negativos
foi considerado tão alto quando o único benefício foi evitar biópsia, que era sobrepujado pelo risco de não receber um tratamento adequado nos FN. Por esta razão, a AHRQ sugere que a
PET possui uma acurácia insuficiente para ser recomendada para diagnóstico de câncer de mama.
Também é apresentado um estudo que avaliou 36 mulheres na Áustria com suspeita de lesões identificadas na mamografia ou no exame clínico sugestivo de cirurgia, para diagnóstico do
tumor primário. PET — Sens= 76%; MRI — Sens= 95%, Esp similar com ambos os métodos: 73%. Este estudo notou que PET parece ser menos capaz de detectar lesões menores.
Estadiamento:
RS (BCBS) que incluiu 8 estudos primários, com total de 337 pacientes; PET com baixa Sens (20-50%) para a detecção de metástases ganglionares nas axilas, quando BNS+Dissecção
ganglionar axilar (ALND) é usada como padrão de referência.
São apresentados 4 estudos adicionais com padrão-ouro ALND, BNS ou ambos combinados: PET mostrou Sens=20-84% e Esp= 80-98%.
Recorrência:
RS com 3 estudos primários (total de 142 pacientes com suspeita de recorrência) da BCBS (2003). Existe alguma evidência, porém a sensibilidade da PET é menor que TC/MRI para
detecção de recorrência regional, com especificidade similar.
Um novo estudo primário (N=32 mulheres) sugere que a PET pode ser mais sensível que MRI (100% x 79%), porém menos específica 72% x 94%.
Estadiamento/reestadiamento/recorrência:
Acurácia:
RS com 18 estudos primários, sendo 7 retrospectivos, 6 prospectivos e 5 deles não deixaram claro tipo de estudo. Os estudos apresentados incluem um mix de ensaios para
estadiamento, reestadiamento e recorrência. Mostrou Sens e Esp conjunta da PET em torno de 86% (curva sROC com 16 estudos). Poucas análises comparativas foram realizadas e
resultados por população não foram diferenciados.
35
Um pequeno estudo japonês (n=15) sugere que a PET é menos sensível (17%) que SPECT (85%) para detecção de metástases ósseas.
Mudança no manuseio clínico terapêutico: Há alguma evidência que a PET induz a mudanças no manuseio.
Resposta ao tratamento:
RS sem metanálise, com 8 estudos (n=5-28 pacientes), que avaliou o valor da PET em predizer resposta à quimioterapia no meio do tratamento para câncer de mama avançado. Como
existiram diferenças substanciais entre protocolos dos estudos, os resultados não foram combinados numa meta-análise. Os autores notaram que PET pode predizer resposta à
quimioterapia neoadjuvante em locais com câncer de mama avançado.
Um estudo primário adicional, com 50 mulheres na Coréia mostrou que mudanças no SUV pré e pós-terapia são capazes de diferenciar os responsivos dos não responsivos com
Sens=85% e Esp=83%. Dois pequenos estudos primários adicionais (9 e 11 pacientes) mostraram que a PET é capaz de predizer resposta clínica à quimioterapia em metástases de
câncer de mama. A agência considera que mais estudos são necessários para avaliar resposta em linfonodos.
Decisões de manuseio clínico:
Apresentado um estudo de 2001, realizado nos EUA, porém de difícil interpretação e com inúmeros vieses. Ele avaliou o impacto da PET em pacientes com câncer de mama através de
questionários para determinar as mudanças ocasionadas pelo uso da PET e identificar quais foram estas mudanças. Entre 1998-2000, 160 pacientes realizaram PET e PET-TC; foi obtido
retorno de 50 pacientes (31%) de 32 médicos (oncologistas, cirurgiões e GP). Principais razões para indicação do exame foram: re-estadiamento (52%), diagnóstico (16%), monitoramento
do curso da doença (14%) e monitoramento do tratamento (8%). Nesse grupo misto, a PET elevou o estadio da doença em 14 pacientes (28%) e reduziu em 4 (8%). Induziu a mudanças
intermodalidades de tratamento em 14 pacientes (28%) e intra-modalidades em 15 mulheres (30%).
PET-TC – Não foram identificados estudos publicados preenchendo critérios.
AETS, 2006
(Espanha)
AGENCIA DE
EVALUACIÓN DE
TECNOLOGÍAS
SANITARIAS
Instituto de Salud Carlos
III - Ministerio de
Sanidad y Consumo
Objetivo:
Avaliar as evidências disponíveis sobre a acurácia diagnóstica da PET ou PET-TC em outros processos oncológicos não contemplados em estudos de uso tutelado (UT), inclusive no
câncer de mama, analisando a repercussão no manejo terapêutico do paciente.
Metodologia:
Para determinar a utilidade da PET ou PET-TC no câncer de mama se utilizaram os pacientes da UT-PET afetados por esses tumores.
Busca sem restrição de idiomas, nas bases COCHRANE, MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT e SCI, utilizando estratégia de pesquisa ampla (unitermos). Incluíram artigos originais
publicados em revistas com revisão por pares que realizaram PET ou PET-TC em mais de 12 pacientes. Excluíram artigos duplicados ou com insuficiente informação. Avaliação da
qualidade metodológica dos estudos segundo critérios de MBE para provas diagnósticas.
Principais Resultados:
Foram apresentados apenas os resultados de efetividade diagnóstica
Havia resultados de 29 casos dos 33 pacientes os quais se realizou o estudo da PET no câncer de mama, mostrando Sens=88,9% (IC 95% 67,2-96,9%), Esp=90,9% (IC 95% 62,3-98,4%),
VPP=94,1% (IC 95% 73,0-99,0%), VPN=83,3% (IC 95% 55,2-95,3%), Proporção de falso-negativos=11,1% (IC 95% 3,1- 32,8%), Proporção de falso-positivos= 9,1% (IC95% 1,6- 37,7%),
acurácia=89,7% (IC 95% 73,6- 96,4%), Odds ratio= 80,00 (IC95%(6,39-1001,46).
Conclusões:
No caso do câncer de mama, os resultados foram favoráveis para PET, porém recomendou-se maiores estudos porque número de casos muito pequeno.
Bruening et al, 2006
(EUA)
ECRI Evidence-based
Practice Center
Objetivos: 1) identificar as evidências existentes sobre a acurácia diagnóstica de um conjunto de tecnologias diagnósticas, entre as quais a PET, no diagnóstico do câncer de mama em
mulheres com uma mamografia suspeita ou exame físico das mamas anormal. As tecnologias examinadas foram: PET, cintimamografia, MRI e US.
O estudo focou nas seguintes questões: (1) Qual a sensibilidade e especificidade do teste para o diagnóstico do câncer de mama em mulheres apresentando mamografia anormal ou
anormalidades mamária palpáveis? (2) Para mulheres com fatores de risco demográficos (por exemplo, idade e história familiar) ou clínicos (por exemplo, status BIRADS ou características
morfológicas da lesão) relevantes, qual o VPP e VPN dos testes?
Metodologia: Revisão sistemática+meta-análise. Bases: 17 bases, incluindo MEDLINE, EMBASE. Também revisadas bibliografias e lista de referência e literatura cinzenta (relatos e
estudos produzidos por agências governamentais locais americanas, organizações privadas e organizações educacionais), mas esta ultima não foi considerada para as evidencias
sintetizadas. Idioma: Inglês. Critérios de inclusão e exclusão claramente especificados. Avaliação de qualidade levou em conta instrumento desenvolvido pela ECRI, que considerava a
qualidade do estudo e a força da evidencia, em um escore cujo teste perfeito atingia máximo de 10.
Principais Resultados:
Incluídos 69 estudos, sendo 9 sobre a PET. A qualidade dos estudos foi moderada (escore médio de 7,9, variando de 7,4-8,8, em máximo de 10). Principais problemas metodológicos:
ledores dos testes eram cegos a informações sobre o paciente e aos resultados de outros testes; pop da maioria dos estudos pequena, com descrição incompleta das características
demográficas. Espectro de pacientes algo restrito: 2 estudos excluíam pacientes com lesões <2cm; pacientes consistiam principalmente de mulheres com lesões suspeitas, detectadas por
exame físico, mamografia ou US, que tinham sido encaminhadas para biópsia; faixa etária de 20-86, com idade média de 48,3-58,4, mais jovens que a população típica com câncer de
mama. Prevalência da doença na pop de estudo muito elevada (em torno de 70%, quando o risco de câncer de uma mulher com mamografia anormal que requer biópsia é de cerca de
20%)
Pacientes referidas para avaliação de lesões mamárias suspeitas: 6 estudos, 186 lesões. Dados relativamente homogêneos, combinados para produzir uma curva sROC
PET — Lesões Suspeitas em geral — Sens=82,2% e Esp=78,3%, LR- =0,33. VPN (para prevalência de 20%=92,4%). Não há dados que permitam estimar medidas de acurácia
separadamente para lesões não palpáveis ou palpáveis. Estabilidade da estimativa baixa.
MRI — Lesões Suspeitas em geral — Sens=92,5% e Esp=72,4%, LR- =0,16. VPN (para prevalência de 20%=96,2%). Não há dados que permitam estimar medidas de acurácia
separadamente para lesões não palpáveis ou palpáveis. Estabilidade da estimativa moderada
US — Lesões Suspeitas em geral — Sens=86,1% e Esp=66,4%, LR- =0,21. VPN (para prevalência de 20%=95%. Não há dados que permitam estimar medidas de acurácia
separadamente para lesões não palpáveis ou palpáveis. Estabilidade da estimativa moderada
Base de evidência de moderada qualidade, mas meta-análise cumulativa mostra que estabilidade da OR diagnóstica (e, portanto, da Sens, Esp, VPP e VPN) é baixa. Força da evidência
36
ECRI, 2006
(EUA)
ECRI Evidence-based
Practice Center
IECS, 2006
(Argentina)
Instituto de Efectividad
Clínica y Sanitaria
suportando conclusões é referida como baixa, indicando que a publicação de novas evidências pode alterar conclusões.
LR – (razão de chances negativa ou probabilidade de afastar a existência da doença ) com teste PET negativo de mulher referida para posterior avaliação de câncer de mama foi de 0,33,
o que significa que se uma mulher com lesão suspeita é diagnosticada como sem câncer pela PET, sua chance de ter câncer de mama cai de 20,1% para 7,6%:
Em termos comparativos:
Para cada mil mulheres com PET negativo (considerando risco de Câncer de mama de 20% em pop de mulheres com mamografia anormal requerendo biópsia), 924 mulheres poderiam
evitar a biópsia desnecessária, mas 76 mulheres teriam cânceres não diagnosticados.
Para cada 1000 mulheres com cintimamografia negativa, 907 poderiam evitar biópsia desnecessária, mas seriam perdidos 93 casos de câncer (números apenas para lesões não
pálpaveis; sem informações possíveis para cálculos para todas as lesões)
Para cada 1000 mulheres com MRI negativa, 962 poderiam evitar biópsia desnecessária, mas seriam perdidos 38 casos de câncer
Para cada 1000 mulheres com US negativa, 950 poderiam evitar biópsia desnecessária, mas seriam perdidos 50 casos de câncer
Se um risco de ter câncer com um teste negativo <2% é considerado um risco aceitável para um teste diagnóstico evitar biópsia, nenhum destes testes poderia acuradamente repor a
biópsia para mulheres de risco médio de câncer de mama.
Conclusões:
Não existem dados suficientes que permitam retirar conclusões sobre o uso da PET na avaliação de quaisquer subpopulaçôes de pacientes.
Baseados em dados para lesões mamárias não palpáveis (usualmente detectadas por mamografia), dados são insuficientes para estimar acurácia da PET, MRI ou US. Cintimamografia
não é suficientemente acurada para evitar biópsia em mulheres com um risco médio, se julgado como padrão de aceitabilidade um risco de câncer menor que 2% com teste negativo.
Baseados nos resultados para lesões mamárias palpáveis, dados são insuficientes para estimar de forma conclusiva a acurácia da PET, MRI, US ou Cintimamografia.
Objetivos: O relatório teve por foco o uso da PET para o diagnóstico inicial e estadiamento ganglionar axilar do câncer de mama.
O estudo focou nas seguintes questões: (1) Qual a acurácia da PET em diagnosticar câncer de mama primário?; (2) Qual a performance diagnóstica da PET em comparação aos testes
convencionalmente utilizados para diagnóstica essa situação?; (3) Qual a acurácia da PET no estadiamento ganglionar axilar inicial do câncer de mama primário?, e (4|) 2) Qual a
performance diagnóstica da PET em comparação aos testes convencionalmente utilizados para esse tipo de estadiamento inicial?
Metodologia: Revisão sistemática+meta-análise. Bases: 17 bases, incluindo MEDLINE, EMBASE. Também revisadas bibliografias e lista de referência e literatura cinzenta (relatos e
estudos produzidos por agências governamentais locais americanas, organizações privadas e organizações educacionais), mas esta ultima não foi considerada para as evidencias
sintetizadas. Idioma: Inglês. Critérios de inclusão e exclusão claramente especificados. Avaliação de qualidade levou em conta instrumento desenvolvido pela ECRI, que considerava a
qualidade do estudo e a força da evidencia, em um escore cujo teste perfeito atingia máximo de 10.
Principais Resultados:
Acurácia no Diagnóstico do Câncer de Mama: 5 estudos, n=242, Estudos de moderada qualidade — escore médio de qualidade=7,9 (variando de 6,9-8,9). Principais problemas
metodológicos: ausência de informação sobre fonte de financiamento, detalhes da captação de pacientes e extensão e tipo de cegamento. Prevalência da doença= 45,2%-95%.
Resultados da curva sROC mostraram PET com Sens sumária= 85,3% (IC 95% 80,3-90,2%), Esp sumária=79,2% (IC 95% 69,8-88,5%), VPP= 91,8% (IC 95% 87,8%-95,8%),
VPN=66,3% (IC 95% 56,3-76,3%). Estabilidade da estimativa baixa.
A conclusão foi que a PET não era suficientemente acurada para repor rotineiramente a biópsia para diagnosticar câncer de mama.
Performance comparativa da PET em relação aos testes convencionalmente utilizados no Diagnóstico de Câncer de Mama
Devido à insuficiência de dados, não foram estabelecidas evidências conclusivas sobre a performance comparativa da PET nesta indicação
Acurácia Diagnóstica no Estadiamento Ganglionar Axilar Inicial:
14 estudos, n=1231. Sens variou de 20% (IC95% 7,3-45,3%) a 100.0% (IC 95% 91,8-99,9%) e Esp variou de 65,6% (IC 95% 48,3-79,5%) a 100,0% (IC 95% 84,8-99,8%)
Devido a heterogeneidade inexplicável nos dados dos estudos incluídos, nenhuma estimativa quantitativa precisa da acurácia da PET pode ser obtida.
Foi estimada uma LR - usando modelo de efeitos randômicos, buscando identificar se a PET poderia ser suficientemente acurada para ser uma alternativa à dissecção axilar. A acurácia
da PET mostrou-se menor que a relatada para biópsia de nódulo sentinela.
Concluiu-se que a acurácia da PET para o estadiamento axilar mostrou-se inaceitavelmente baixa para seu uso rotineiro como uma alternativa a dissecção linfonodal axilar (assumindo um
VPN de 93% como mínimo aceitável). Força da evidência moderada.
Performance comparativa da PET em relação aos testes convencionalmente utilizados no Estadiamento ganglionar axilar do Câncer de Mama
Sete estudos de moderada qualidade compararam a PET ao exame clínico (n=491). Grau de heterogeneidade não foi significativamente significativo, permitindo meta-análise. Diferença
entre os dois DOR foi estatisticamente significante (p=0,000167), indicando que a PET é mais acurada que o exame clínico para o estadiamento axilar inicial.
Devido a dados insuficientes, não foram estabelecidas evidências conclusivas sobre a performance comparativa da PET aos outros testes utilizados nesta indicação (US, SPECT, biópsia
de nódulo axilar).
Conclusões:
Partindo de um limiar de prevalência mais próximo do possivelmente existente na prática clínica diária (prevalência de 20%), para cada 1000 mulheres examinadas pela PET, 38 possuindo
câncer poderiam ser diagnosticadas como não tendo neoplasia (falso-negativo) e 153 mulheres com lesões benignas poderiam ser diagnosticadas como câncer. Uma mulher com
mamografia anormal com um risco de câncer de 20% que tivesse resultado da PET negativa, teria uma chance de 5,5% de ter a neoplasia.
PET mostrou-se mais acurada que o exame clínico das axilas na detecção de metástases ganglionares para este local. Entretanto, o uso da PET em substituição à dissecção ganglionar
axilar pode resultar em sub-estadiamento de uma percentagem significativa de casos de câncer, não estando indicada.
Objetivo: Avaliar a utilidade diagnóstica da PET e suas aplicações na prática clínica. Examina a aplicação da PET em vários cânceres, bem como indicações cardiológicas e neurológicas.
Metodologia: Pesquisa bibliográfica nas bases MEDLINE, COCHRANE, LILACS, DARE, NHS, NICE, EMBASE e Centre for Reviews and Dissemination, bem como nas páginas
eletrônicas das agências de ATS e financiadores de saúde, assim como repositários de guias de prática clínica e de políticas de cobertura de diversas instituições. São priorizadas
37
avaliações de tecnologias realizadas pelas agências e revisões sistemáticas e meta-análises atualizadas publicadas no período 2003-2006.
Não há outros detalhes que permitam afirmar se foi feita uma revisão sistemática.
Principais Resultados:
A avaliação da agência não traz nenhum resultado por câncer, nem tabelas de dados sumários que permitam identificar estudos examinados ou medidas de acurácia. Resultados são
divididos em três listagens de indicações: (1) aquelas onde existiria consenso que a PET possui utilidade clínica potencial; (2) indicações onde não existe uma diferença positiva que
favoreça seu uso; e (3) aplicações investigacionais.
Listou entre as indicações com maior consenso sobre a potencial utilidade clínica da PET o estadiamento do câncer de mama em pacientes com metástases à distância ou o reestadiamento de pacientes com recorrência locorregionais ou metástases.
Incluiu entre as situações onde a PET não agregou valor à conduta diagnóstico-terapêutica: (1) decisão sobre biopsiar ou não pacientes com mamografias sugestiva de possível patologia
neoplásica; e (2) estadiamento inicial do câncer de mama sem exploração axilar.
Não traz, contudo, quaisquer resultados numéricos seja sobre a sensibilidade e especificidade de PET, seja sobre o impacto no manuseio ou na morbimortalidade.
Conclusões e recomendações: Não são feitas recomendações expressas.
AETS, 2005
(Espanha)
AGENCIA DE
EVALUACIÓN DE
TECNOLOGÍAS
SANITARIAS
Instituto de Salud Carlos
III - Ministerio de
Sanidad y Consumo
Cleemput et al, 2005
(Bélgica)
KCE
Objetivo: Conhecer a eficácia e efetividade da 18FDG-PET em relação a procedimentos diagnósticos habituais (técnicas de imagem morfológicas e/ou funcionais), assim como avaliar sua
utilidade e impacto clínicos através de sua contribuição e influência no manejo clínico e terapêutico da pacientes em determinadas situações clínicas, incluindo câncer de mama.
Metodologia: Estudo multicêntrico de seguimento prospectivo de registro de uma série de casos de pacientes em determinadas situações clínicas oncológicas os quais se realizam
18FDG-PET, com as seguintes características: Médicos: podiam pertencer a qualquer serviço clínico de qualquer hospital do país. Pacientes: Pacientes oncológicos que cumpriram os
seguintes parâmetros de inclusão são candidatos a submeter-se em análise por PET. Período de inclusão: iniciou em 01 de junho de 2002. Duração do estudo: 02 anos. Como prova de
referência se utilizou a histopatologia. Medidas de resultado: utilidade dessa técnica e seu impacto clínico e terapêutico de pacientes em determinadas situações clínicas.
Principais Resultados:
Reestadiamento
Havia resultados de 29 casos dos 33 pacientes os quais se realizou o estudo da PET no câncer de mama. Sens=88,9% (IC95% 67,2-96,9%), Esp= 90,9% (IC95% 62,3- 98,4%),
VPP=94,1% (IC95% 73,0-99,0%), VPN=83,3% (IC95% 55,2- 95,3%), Proporção de falsos negativos=11,1% (IC95% 3,1- 32,8%), Proporção de falsos positivos=9,1% (IC95% 1,6- 37,7%),
acurácia=89,7% (IC95% 73,6-96,4%), Odds ratio= 80,0 (IC95% 6,39-1001,46).
Dos tumores que não estavam incluídos nos protocolos, destaca-se a efetividade da PET no câncer de mama com uma OR de 80.
Conclusões:
Sugere que seria muito conveniente, em vista dos resultados, a inclusão de outras indicações e situações clínicas entre as autorizadas de ser submetidas a PET, especialmente o câncer
de mama.
Objetivos: 1) Revisar a evidência existente sobre a acurácia diagnóstica, efetividade clínica e custo-efetividade da PET ou PET-TC em diversas aplicações clínicas, entre os quais o
câncer de mama; 2) descrever a situação da PET na Bélgica, incluindo sua regulação, freqüência de uso e custos para o serviço nacional de saúde; 3) formular recomendações para
organização dos serviços que utilizam a PET na Bélgica.
Metodologia: revisão da literatura em busca de publicações sobre PET, incluindo RS e estudos primários, através do uso de ferramentas de validação do estudo em função da qualidade
do seu desenho. Foi utilizada uma combinação de fontes de evidência que incluiu pesquisa de relatórios de agências e de revisões sistemáticas publicadas em periódicos. Em algumas
situações clínicas, que incluiu o câncer de mama, foi feita adicionalmente pesquisa de estudos primários; não se pode afirmar que estes foram objeto de uma revisão sistemática, embora
as características metodológicas descritas o sugiram.
Principais focos:
a) eficácia diagnóstica e efetividade clínica – busca inicial incluiu RS e publicações em ATS. Bases: MEDLINE, EMBASE, HTA Database, NHS Economic Evaluation Database, DARE.
Sites de agências de ATS: AETMIS, AETS, AETSA, AHRQ, AHFMR, CIHR, CAHTA, AATRM, CEDIT, Sundhedsstyrelsen, DACEHTA, NHS, NICE, FNCLCC, HAYES, HSTAT-NLM,
Minnesota DoH, NCCHTA, CRD, HTAi, ICES, ICSI, INAHTA, MSAC, NZHTA, OHPPR, RAND, SNHTA, Blue Cross Blue Shield, MIHSR, CCOHTA. Períodos de publicação: RS – 12/ 2001
a 04/2005; Agências de ATS –Estudos primários – 2002- 2005. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol. Avaliação de qualidade: QUADAS (estudos primários); checklist da
INAHTA (para avaliações das agências) e critérios da Cochrane holandesa (para as revisões sistemáticas)
b) custo-efetividade – pesquisa por avaliações econômicas s nas Bases: MEDLINE, EMBASE, ECONLIT, HTA database, DARE e NHSEED. Período de publicação: a partir de 2000, com
inclusão de dois trabalhos publicados antes de 2000, inseridos devido ao seu modelo de decisão. Avaliação da qualidade baseada em checklist de Drummond para avaliações
econômicas.
Principais Resultados:
Diagnóstico: são apresentados relatórios de agências. HTA-DACEHTA (2001): 6 estudos (N=14- 144); Sens e Esp > 80% em 5 estudos e Sens=80% e Esp= 76% no 6° estudo. HTA-BCBS
(2001): 13 estudos (n=16-144 pacientes, N total=606). A análise a partir da curva sROC com os 13 estudos mostrou PET com Sens= 89%, Esp= 80% e NPV= 88%. Para pacientes com
probabilidade de malignidade de 50%, o risco de falso negativo=12%; para prevalência de 75%, risco de falso negativo de 29%. Uma metanálise realizada com 10 estudos obteve Sens=
88% (IC 95% 83-92%) e Esp= 79% (IC 95% 71-85%).
Estadiamento: são apresentados relatórios de agências. HTA-DACEHTA (2001): 10 estudos (n=18-167), nove dos quais com medidas de acurácia. Sens> 88% em 7 estudos, 50% e 79%
nos outros. Esp> 90% em 6 estudos, 66%, 75% e 86% nos outros. HTA-BCBS (2003): 8 estudos (n=15-129, total= 337). Em seis destes estudos, pacientes não tinham gânglios palpáveis;
nos outros dois, proporção de gânglios não pálpaveis 71% e 94%.Os estudos que usaram ALND como padrão obtiveram: Sens= 40-93% e Esp= 87-%; NPV = 68-96%. Os estudos que
utilizaram ALND + SLNB com o padrão obtiveram: Sens= 20-50%, Esp= 82- 100%; NPV = 57- 80%. Dois estudos adicionais são apresentados pela KCE. Um é um estudo multicêntrico,
prospectivo, cego, de 2004, compara PET com histologia, obtendo PET — Sens= 61%; Esp= 80%, PPV=62% e NPV=79%. Um segundo estudo, também prospectivo e cego, de 2004,
comparou PET e ALND + SLNB e obteve: PET — Sens= 76,9%; Esp= 95,8%; VPP=95,2%; VPN=79,3% para pacientes com ausência de suspeita. Para pacientes que fizeram a
dissecção, os resultados foram Sens= 90,9%; Esp= 100%, VPP=100% e VPN=90%.
38
Reestadiamento: são apresentados relatórios de agências. HTA-DACEHTA (2001): apresenta 3 estudos (n=30-75). Sens= 73%, 93%, 91% e PET Esp= 96%, 79% e 96%. HTA-BCBS
(2003): são apresentados 3 estudos comparativos (N= 10-75 pacientes, N total=142). Um destes estudos era prospectivo com n=75 e apresentou: PET — Sens= 80% e Esp= 96%;
TC/MRI — Sens= 93% e Esp= 98%. Além disso, outros 10 estudos comparativos e com mix estadiamento/reestadiamento foram apresentados, quatro deles foram comparados. O primeiro
(n=50) obteve PET — Sens= 86% e Esp= 90%; MDC (métodos diagnósticos convencionais) — Sens= 57% e Esp= 81%. O segundo estudo (n=40, sendo 33 recorrentes) obteve: PET —
Sens= 85%, Esp= 90%, 90%; TC — Sens= 40%, 54% e Esp= 85%, 85%. O terceiro estudo (N= 54) obteve: PET — Sens= 86% e Esp= 73%; TC — Sens= 73% e Esp= 54%. O 4° estudo
(n= 39) obteve: PET — Sens= 94% e Esp= 50%; MDC — Sens= 18% e Esp= não estabelecido.
Conclusões:
Para diagnóstico de pacientes referidos para biópsia com mamografia alterada ou massa pálpável, não há acurácia definida.
Para estadiamento/reestadiamento, há evidência de acurácia diagnóstica, principalmente quando há suspeita de recorrência e suspeita clínica de metástases e esta parece suficiente para
indicar o uso da PET.
Para estadiamento de nódulos nas axilas em pacientes sem gânglios palpáveis, não há evidência de acurácia e os benefícios não parecem justificar os riscos de falso-negativos.
Para reestadiamento, recorrência e detecção regional, há acurácia definida, mas não é possível concluir sobre superioridade da PET em relação a TC/MRI.
Para avaliação de resposta ao tratamento, mais estudos são necessários.
AETS, 2004
(Espanha)
Agencia de Evaluación
de Tecnologías
Sanitarias (AETS)
Objetivo: Avaliar a acurácia diagnóstica da PET-TC em diferentes processos oncológicos, entre os quais o câncer de mama, bem como a contribuição relativa ao manuseio diagnósticoterapêutico.
Metodologia: RS, de acordo com os princípios metodológicos do Veteran Health Administration (VHA) e da Colaboração COCHRANE. Bases: COCHRANE, MEDLINE, EMBASE e
CANCERLIT. Busca sem restrição de idiomas ou período de publicação. Artigos avaliados para qualidade, utilizando critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e
recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine.
Principais Resultados:
Para o câncer de mama, não foi realizado meta-análise.
A Agência destaca que a PET teria um papel importante nas seguintes indicações:
Re-estadiamento: PET identifica corretamente 96% das lesões.
Detecção do tumor primário: Sens=93,3%, Esp= 90,9%, Acurácia=100%
Em relação a adenopatias axilares, Sens=80%, Esp=90% e Acurácia=86,7%. Possivelmente, outro papel da PET-TC nestas neoplasias seria na detecção de metástases linfonodais em
cadeia mamária interna e no planejamento da radioterapia.
Conclusões e Recomendações: Não são feitas recomendações expressas para o uso da PET no câncer de mama.
Caetano et al, 2004
(Brasil)
DECIT
Objetivo: Avaliar a efetividade diagnóstica da PET em diversas condições clínicas, entre as quais os cânceres de mama, de modo a subsidiar decisões quanto à incorporação nas tabelas
de reembolso do SUS.
Metodologia: Busca e síntese de revisões já produzidas por agências internacionais de ATS sobre o tema, tomando por base a INAHTA e Colaboração Cochrane.
Principais Resultados:
Oito agências internacionais de ATS produziram 12 revisões sobre a utilidade e performance da PET no câncer de mama durante o período de 1996-2004: AETMIS (2001); AETSA (2000);
Blue Cross and Blue Shield Association (2001); ECRI (2003); ICES (2001, 2003a, 2003b, 2004); NHSRD-HTA (1999); HTAC (1999); VATAP (1996, 1998). Essas revisões tiveram como
foco principal a acurácia das imagens PET e a influência da tecnologia no manuseio diagnóstico-terapêutico das pacientes com suspeita ou confirmação do câncer de mama. Os principais
usos investigados da tecnologia concentraram-se na avaliação de seu papel no diagnóstico inicial do câncer, no estadiamento de linfonodos axilares, na detecção de recidiva locoregional
ou metástases / recidivas à distância, e na avaliação de resposta ao tratamento.
→ As diversas agências abordadas na avaliação do DECIT estão mais bem detalhadas, de forma individualizada, neste PTC. Para ver metodologia e resultados, examiná-las nessa
mesma tabela, onde se encontram dispostas as várias agências.
Tendo em vista estas avaliações, as principais potenciais aplicações da PET na neoplasia de mama seriam:
 Detecção de tumor primário / diagnóstico inicial;
 Detecção / estadiamento de linfonodos axilares;
 Detecção de metástases / recorrência locorregionais ou à distância, em particular, metástases ósseas;
 Avaliação da resposta ao tratamento
Conclusões
As principais conclusões aferidas a partir das análises das ATS sobre PET no Câncer de mama foram que:
 PET é capaz de discriminar entre massas malignas e massas benignas e consegue detectar metástases em linfonodos axilares, mas não existem dados comparativos suficientes para
determinar se PET é superior a outros testes diagnósticos.
 As aplicações clínicas disponíveis provêem informação adicional que pode ser utilizada na seleção terapêutica, mas não está claro se PET pode substituir os procedimentos utilizados
atualmente;
 Para cirurgiões que realizam dissecção axilar de rotina, PET pode reduzir a taxa de dissecção axilar em pacientes com imagem negativas axilares na PET, mas não existem
comparações de imagem PET da axila com biópsia de linfonodos axilares;
 É possível que a PET seja mais acurada do que a cintigrafia para o diagnóstico de metástases ósseas, mas as evidências são baseadas apenas em um único pequeno estudo para que
se possa chegar a uma conclusão definitiva;
 Como não existem em dados suficientes de resultados clínicos para determinar se o uso de PET melhoraria o prognóstico de pacientes, não se pode afirmar que a informação da PET
sobre um prognóstico ruim ou pequena resposta à quimioterapia iria de fato mudar a terapêutica de forma a melhorar os resultados.
39
ICES, 2004
(Abril)
(Canadá (Ontário))
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
ICES, 2004
(Janeiro)
(Canadá/Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
ECRI, 2003
(EUA)
ECRI Institute
Objetivo e Metodologia: RS que atualiza revisão publicada em Janeiro de 2004.
Pesquisa bibliográfica fechada em Maio/2004. Bases e critérios de inclusão iguais.
Principais Resultados e conclusões: incorporou 2 novos artigos com grau A, além dos 9 estudos grau B.
Estadiamento:
 Estadiamento pré-operatório e Detecção de metástases em linfonodos axilares: além dos mesmos resultados da versão publicada em Janeiro de 2004, acrescentou informações dos
dois estudos mais recentes, ambos publicados em 2004, sugerindo que o FDG-PET não deve ser rotineiramente recomendado na detecção de metástases linfonodais axilares. Em estudo
realizado (n=308 exames de axilas), a PET-FDG demonstrou ter moderada acurácia, comparado à histopatologia do nódulo axilar para detecção de metástases ganglionares em 360
mulheres com diagnóstico recente de câncer de mama invasivo, com Sens=61%, Esp=80%, VPP=62% e VPN=79%. No outro estudo, uma série de 200 pacientes com câncer de mama
foram submetidas a exame com PET-FDG. 100 pacientes tinham sido submetidas à dissecção axilar (independentemente dos resultados da PET): Sens=90,9%, Esp e VPP=100%,
VPN=90%. O outro grupo de 100 pacientes tinha uma biópsia de linfonodo sentinela posterior (na ausência de suspeita de metástases axilares no PET scan), com Sens=76,9%,
Esp=95,8%, VPP=95,2% e VPN=79,3% para a PET.
Detecção de metástases ósseas: apresentaram os mesmos resultados da versão publicada em janeiro de 2004.
Avaliação precoce da resposta à quimioterapia: apresentaram os mesmos resultados da versão publicada em janeiro de 2004.
Impacto potencial do PET no processo de cuidado: A RS destaca que as aplicações clínicas da PET parecem fornecer informações adicionais que podem ser utilizadas na escolha da
terapia para o carcinoma da mama, mas não está claro se PET poderia substituir a utilização de quaisquer procedimentos de avaliação usados naquele momento.
Objetivo e Metodologia: RS que atualiza revisão publicada em setembro de 2003.
Pesquisa bibliográfica fechada em janeiro/2004. Bases e critérios de inclusão iguais.
Principais Resultados e conclusões: são iguais aos descritos na versão mais atualizada, de setembro de 2003.
No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
Objetivo: Revisar a evidência sobre a utilização da FDG-PET no diagnóstico e estadiamento do câncer de mama primário.
Metodologia: Revisão sistemática com meta-análise.
Bases: Cancerlit, ClinicalTrials.gov, CRISP, ECRI Health Devices Sourcebase, ECRI International Health Technology Assessment, ECRI Library Catalog, ECRI TARGET™, Medscape,
U.S. Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) W eb Site (formerly HCFA), U.S. National Guideline Clearinghouse™ (NGC™), U.S. National Institutes of Health (NIH) W eb site, U.S.
National Library of Medicine (NLM) LocatorPlus (período: fevereiro/2003); Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Registry of Clinical Trials, Cochrane Review Methodology
Database, Database of Reviews of Effectiveness (período: 2003); ECRI Health Devices Alerts (período: 1977 até fevereiro/2003); ECRI Healthcare Standards (período: 1975 até
fevereiro/2003); Embase (Excerpta Medica) (período: 1974 até fevereiro/2003); PubMed (including HealthSTAR and Medline) (período: 1966 até fevereiro/2003); TRIP, U.K. National Health
Service (NHS) Economic Evaluation Database, U.S. Food and Drug Administration (FDA) W eb site (período: setembro/2001).
Idioma: inglês.
Critérios de inclusão e exclusão claramente definidos
Não há descrição sobre a metodologia utilizada para avaliação da qualidade dos artigos selecionados
Principais Resultados: 31 trabalhos incluídos. 29 sobre FDG-PET, 01 sobre 11C-tyrosine e 01 sobre 18F-estradiol.
Avaliação da qualidade dos estudos: (i) 09 estudos foram prospectivos, 01 prospectivo não consecutivo, 04 retrospectivos, 16 não relataram e 01 não estava claro; (ii) em 06 estudos, a
interpretação das imagens da PET foram realizadas por um único médico, em 18 por múltiplos interpretadores, 04 não relataram como as imagens foram interpretadas ou quem as
interpretou, e em 03 a interpretação foi quantitativa; (iii) o padrão de referência utilizado pelos estudos foi a biópsia.
Considerações técnicas: (i) apesar dos trabalhos variarem a dose de administração do FDG de acordo com o peso do paciente, a dose utilizada geralmente ficou em 10 millicuries (mCi).
02 estudos utilizaram doses aproximadamente o dobro daquela empregada nos outros estudos, 01 utilizou metade da dose e outro usou somente 2 mCi; (ii) 02 trabalhos relataram dados
de sistema SPECT modificado em vez de PET dedicado; (iii) 01 estudo realizou comparação direta entre SPECT modificado e PET dedicado, sendo que somente os dados sobre o PET
dedicado foram incluídos nesta avaliação.
Como não há tendência óbvia nos resultados como função dos dispositivos de imagem utilizados, os resultados de todos dispositivos foram combinados no sumário da meta-análise.
Diagnóstico:
16 trabalhos incluídos, totalizando 661 pacientes.A meta-análise mostrou Sens agregada= 89,7% (IC 95%, 86,4-92,2%), Esp agregada= 81% (IC 95%, 75,7-85,3%). A prevalência média
de malignidade foi de 75%. Considerando esta prevalência média e a sensibilidade e especificidade calculadas pela meta-análise, um paciente com resultado positivo na PET possui
93,4% de chance de ter câncer de mama, enquanto que um resultado negativo possui 27,8% de chance.
Estadiamento: 23 estudos incluídos, totalizando 1029 pacientes, relataram dados sobre o FDG-PET para diagnóstico de metástases de linfonodos axilares. A meta-análise observou Sens
agregada= 78,2% (IC 95%, 74.2-81,7%), Esp agregada= 92,9% (IC 95%, 91,3-94,2%). A prevalência média de metástase foi de 42%. Considerando esta prevalência média e a
sensibilidade e especificidade calculadas pela meta-análise, um paciente com resultado positivo na PET possui 88,8% de chance de ter metástase para linfonodos, enquanto que um
resultado negativo possui 14,4% de chance.
Conclusões:
A FDG-PET pode diferenciar câncer primário de massa benigna da mama e detectar metástases nos linfonodos axilares. Existem dados insuficientes para permitir concluir sobre a
efetividade relativa da PET comparada a outras tecnologias concorrentes com emissores gama convencional.
Poucos estudos relataram imagem com FDG utilizando gama-câmeras modificadas, scanners SPECT ou dispositivos não-PET. A sensibilidade dessas modalidades de imagem parece ser
inferior, porém havia evidências insuficientes para concluir que esses dispositivos são menos efetivos do que o PET dedicado. Pequenos estudos têm relatado a utilização da PET no
câncer de mama usando outros radiofármacos que não o FDG. Mais estudos sobre esses radiofármacos são necessários antes que conclusões possam ser realizadas sobre sua
efetividade.
40
ICES, 2003
(Setembro)
(Canadá/Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
ICES, 2003
(Maio)
(Canadá/Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
ICES, 2003
(Fevereiro)
(Canadá/Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
Tice, 2003(a)
(EUA)
California Technology
Assessment Forum
Tice, 2003(b)
(EUA)
California Technology
Assessment Forum
Objetivo e Metodologia: RS que atualiza revisão publicada em maio de 2003.
Pesquisa bibliográfica fechada em setembro/2003. Bases e critérios de inclusão iguais.
Principais Resultados e conclusões: absolutamente iguais aos descritos na versão mais atualizada, de maio de 2003.
No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
Objetivo e Metodologia RS que atualiza revisão publicada em fevereiro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em maio de 2003. Bases e critérios de inclusão iguais.
Principais Resultados e conclusões: iguais aos descritos na versão mais atualizada de Fevereiro de 2003.
No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
Objetivo e Metodologia: RS que atualiza revisão publicada em maio de 2001. Busca fechada em outubro/2002. Bases e critérios de inclusão foram iguais.
Principais Resultados:
Incorporou novos artigos em relação à versão de 2001 (9 estudos grau B).
Estadiamento:
 Estadiamento pré-operatório: Estudo com 42 pacientes comparando PET com mamografia no diagnóstico e estadiamento da suspeita de câncer de mama (mediante confirmação pelo
exame histológico). No diagnóstico dos principais tumores, a Sens da PET foi de 93% e da mamografia de 100%. Para diagnóstico de tumor contralateral, ambas mostraram Sens=100%;
Esp mamografia=100%, Esp PET=97,5%.
 Detecção de metástases nos linfonodos axilares: Cinco estudos compararam os resultados da imagem de linfonodos axilares pela PET anterior à dissecação axilar, com o exame
histológico como padrão ouro. Sens=50-94%, Esp=86-100%, VPP=82-100% e VPN=69-95%. Em um estudo mais recente (70 pacientes) com câncer de mama primário operável, a PET
teve Sens=25% e Esp=97%. A sensibilidade da PET foi uma função da avidez do tumor primário ao FDG e a carga tumoral axilar.
Detecção de metástases ósseas: com as mesmas informações da versão de Maio de 2001.
Avaliação precoce da resposta à quimioterapia: com as mesmas informações da versão de Maio de 2001.
Impacto potencial do PET no processo de cuidado: iguais aos descrito na versão de Maio de 2001.
Conclusões: A PET foi mais efetiva do que os métodos convencionais e ligeiramente menos efetiva que mamografia no estadiamento pré-operatório de suspeita clínica de câncer de
mama, apesar das colocações do trabalho a respeito do impacto da PET no processo de cuidado.
Objetivo: Revisar as evidências acerca do uso da FDG-PET no diagnóstico de câncer de mama.
Metodologia:
Revisão sistemática. Dados de validação interna e externa foram considerados. Avaliação de qualidade tomou por base Irwig et al (1994) e COCHRANE (1996). Cita dificuldades em
avaliar a qualidade dos estudos por falta de descrição detalhada dos estudos primários. O Forum elegeu critérios para avaliar se a FDG-PET deveria ser indicada na avaliação do Câncer
de mama: (1) se a tecnologia tem a aprovação dos órgãos regulatórios; (2) as evidências científicas permitiam conclusões sobre a efetividade da tecnologia para os desfechos estudados;
(3) a tecnologia melhoraria os desfechos de saúde; (4) a tecnologia deveria ser tão benéfica quanto as já disponíveis; (5) os ganhos com a tecnologia devem ser obtidos também fora do
ambiente investigacional.
Principais Resultados:
Foram incluídos 16 estudos (N= 13-144 pacientes), com elevada prevalência da doença: entre 39-100% (≥70% em 13 estudos). A sensibilidade da FDG-PET variou entre 64-100% (≥80%
em 14 estudos) e a especificidade entre 50-100% (15 estudos, ≥80% em 11 estudos). Nível de evidencia para acurácia=3.
Não existiu evidência para avaliar utilidade da PET em pacientes que apresentavam lesões classificadas pela mamografia em BIRADS 3 ou 4 (prevalência de câncer de 3% e 23%
respectivamente)
Somente o critério (1) foi alcançado (a FDG PET é regulamentada). As demais perguntas não encontraram evidências suficientes para serem respondidas.
Conclusões: A FDG PET para a avaliação de lesões suspeitas de mama não preencheu os critérios estabelecidos pela California Technology Assessment Forum.
Objetivo: Revisar as evidências acerca do uso da FDG-PET no estadiamento dos linfonodos axilares, na presença de lesões de mama.
Metodologia:
Revisão sistemática+meta-análise. Dados de validação interna e externa foram considerados. Avaliação de qualidade tomou por base Irwig et al (1994) e COCHRANE (1996). Cita
dificuldades em avaliar a qualidade dos estudos por falta de descrição detalhada dos estudos primários. O Forum elegeu critérios para avaliar se a FDG PET deveria ser indicada na
avaliação do Câncer de mama: (1) se a tecnologia tem a aprovação dos órgãos regulatórios; (2) as evidências científicas permitiam conclusões sobre a efetividade da tecnologia para os
desfechos estudados; (3) a tecnologia melhoraria os desfechos de saúde; (4) a tecnologia deveria ser tão benéfica quanto as já disponíveis; (5) os ganhos com a tecnologia devem ser
obtidos também fora do ambiente investigacional.
Principais Resultados:
Foram incluídos 19 estudos (965 pacientes). Três estudos (Adler et al. 1997; Noh et al. 1998; Ohta et al. 2000) utilizavam região como unidade de análise (n=106 pacientes, 114 regiões)
e 16 estudos usavam pacientes como unidade de análise (n=859 pacientes). Desenho prospectivo em 14 estudos, retrospectivo em 3 e sem informação em 2.
Apenas 6 dos 19 estudos (Crowe et al. 1994; Smith et al. 1998; Greco et al. 2001; Ohta et al. 2001; Guller et al. 2002; Kelemen et al. 2002), incluíam informação sobre performance da PET
em pacientes sem linfonodos axilares palpáveis — 249 dos 965 pacientes. Entre estes pacientes, a sensibilidade da FDG-PET variou entre 20-93% e a especificidade entre 87-100%. A
sensibilidade sumária em uma meta-análise de efeitos randômicos foi 74% (IC 95% 56-94%) e a especificidade sumária foi 91% (IC 95% 86-95%).
Se todos os estudos fossem incluídos (incluindo pacientes com linfonodos axilares clinicamente palpáveis), a sensibilidade sumária da PET se elevava para 79% (IC 95% 70-84%) e Esp
sumária de 89% (IC 95% 83-93%).
Em termos de comparação, a BNS é a alternativa a dissecção axilar. Três dos estudos revisavam informações sobre pacientes submetidos a PET e BNS (Guller et al, 2002; Keleman et al,
2002; van der Hoeven et al, 2002) e, em todos, a sensibilidade da PET foi menor que 50% em comparação a BNS.
41
Bradbury et al, 2002
(Escócia)
Health Technology
Board for Scotland
AETS, 2001
(Espanha)
AGENCIA DE
EVALUACIÓN DE
TECNOLOGÍAS
SANITARIAS
Instituto de Salud Carlos
III - Ministerio de
Sanidad y Consumo
BlueCross e
BlueShield, 2001
(EUA)
Blue Cross e BlueShield
Association
A PET não mostrou melhorar os resultados em saúde.
Somente os critérios (1) e (2) foram alcançados, com nível de evidência 3. As demais perguntas não encontraram evidências suficientes para serem respondidas.
Conclusões: A FDG PET para o estadiamento linfonodal axilar na presença de lesões de mama não preencheu os critérios estabelecidos pela California Technology Assessment Forum.
Objetivos: (1) determinar o papel da PET na avaliação e condução clinica do câncer e sua custo-efetividade em termos de impacto na morbidade e mortalidade; e (2) avaliar a melhor
estratégia para disponibilizar a tecnologia na Escócia.
Metodologia: Revisão sistemática em neoplasmas selecionados, inclusive tumores de mama.
A descrição metodológica da revisão atende bem aos critérios de qualidade estabelecidos para avaliação de RS, sendo apresentada uma questão claramente definida para cada tipo de
neoplasma pesquisado. Bases: MEDLINE/Pre-MEDLINE e EMBASE. Período: até julho 2001. Foram elegíveis estudos primários publicados em inglês com critérios de inclusão claramente
definidos. A escassez de evidências de qualidade fez com que os autores se concentrassem apenas no câncer de pulmão e linfoma.
Principais Resultados:
Sobre o uso da PET no câncer de mama, os autores reproduzem texto da DACEHTA (2001), onde a PET parece um método promissor para detecção ou exclusão de metástases em
linfonodos axilares, mas os estudos existentes tem limitações metodológicos que agregam incertezas aos resultados obtidos.
Conclusões e Recomendações: Embora os resultados apontem um elevado VPN, a fragilidade das evidências disponíveis sinaliza para a necessidade de outros estudos que permitam
maior segurança sobre seus achados.
Objetivo: (1) Avaliar as evidências disponíveis sobre a contribuição da PET-FDG no manejo de pacientes oncológicos, incluindo o câncer de mama; (2) comparar a informação diagnóstica
fornecida pela PET com a de outras tecnologias disponíveis e seu potencial impacto no manuseio clínico-terapêutico.
Metodologia:
Revisão sistemática conforme os princípios metodológicos da Veteran Health Administration-VHA (MDRC) e da Cochrane. Bases: Cochrane, MEDLINE, EMBASE e CANCERLIT,
utilizando estratégia de pesquisa ampla (unitermos). Busca sem restrição de idiomas. Período de publicação: novembro/2001. Os artigos foram avaliados segundo critérios de qualidade,
utilizando critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine.
Principais Resultados:
11 artigos incluídos (N=16-117) participantes: 5 retrospectivos, 6 prospectivos, todos eles de eficácia diagnóstica. Em termos de qualidade metodológica: classe C —6 artigos; classe D —
5 artigos, sendo que todos, com exceção de um, tinham grupo controle.
Diagnóstico de tumor primário:
PET mostra uma maior capacidade diagnóstica (Sens=83-96%, Esp=75-100%, VPP=83-100%, VPN=75-91%, acurácia=PD 78-97%) que as demais técnicas diagnósticas — USG e
mamografia (Sens=67-89%, Esp=45-100%, VPP=67-100%, VPN=50-83%, acurácia=70-82%) (Palmedo, 1997; Scheidhauer, 1996).
Apesar do tamanho do tumor primário mamário ser um fator preditivo clínico da evolução e do prognóstico do paciente, o fator prognóstico mais importante foi a presença e o número de
gânglios linfáticos afetados pelo processo tumoral.
Estadiamento Ganglionar:
PET se apresenta como técnica não invasiva com capacidade diagnóstica superior aos demais métodos diagnósticos anatômicos (USG e mamografia) e funcionais (cintigrafia com 99mTcMIBI) no estudo de gânglios auxiliares.Neste sentido, sua utilização poderia reduzir o número de linfadenectomias desnecessárias, reduzindo a morbidade e o custo associado às mesmas.
Sensibilidade da PET na detecção de gânglios auxiliares é limitada nos de tamanho pequeno, dependendo da resolução espacial de cada câmara em particular.
Reestadiamento:
A PET permite realizar o reestadiamento de pacientes com câncer de mama, ao identificar a recorrência local, comprometimento ganglionar e metástases a distância, com mais freqüência
do que outras técnicas diagnósticas
Nos trabalhos analisados, se sugere a utilidade da PET nos estádios iniciais do reestadiamento.

Avaliação da Resposta ao tratamento:
A utilidade da PET na monitorização da resposta do câncer de mama localmente avançado na QT neoadjuvante, tanto a nível de tumor primário como das metástases axilares, mostrou
sensibilidade superior em relação as demais técnicas diagnósticas para o tumor primário e uma maior especificidade para as metástases ganglionares: PET — Sens=100%; USG — Sens=
87%; Mamografia — Sens=52% (Bassa, 1996),

Estadiamento ganglionar: No único estudo incluído sobre detecção de comprometimento mediastínico e de mamária interna (Eubank, 2001), a PET permite uma melhor
estadifiamento que a TC, estudando de forma não invasiva esses focos não acessíveis por outros métodos diagnósticos:PET: Sens 85%, Esp 90%, PD 88%; TAC: Sens 54%,
Esp 85%, PD 73%.

Estudos de metástases à distância, tanto óssea como pulmonares e hepáticas, a PET apresenta uma capacidade diagnóstica superior aos demais métodos morfoestruturais e
funcionais, com Sens, Esp, VPP e Acurácia superiores:

Para metástases ósseas: PET— Sens=78-100%, Esp=98%, VPP=88-94%, VPN=95-100%, Acurácia=88% (Schirrmeister, 2001); TC — Sens=46%, Esp=98%, VPP=86%,
VPN=88 % e Acurácia=87% (Ohta, 2000); Cintigrafia óssea — Sens=78%, Esp=79%, VPP=44%, VPN=94%, Acurácia=79% (Yutani, 2000)

Para metástases à distância: PET — Sens=83-100%, Esp=87-97%, VPP=50-71 %, VPN=99-100% , Acurácia=96-97% (Bender, 1997); TC — Sens=50-83%, Esp=95-96 %,
VPP=50-71%, VPN=95-98%, acurácia=91-95% (Hubner, 2000)
Conclusões:
PET pode ser útil ou complementar para outras técnicas de imagens na detecção de recorrências em pacientes previamente tratados e com suspeita clinica ou radiológica de recidiva
Objetivo: Avaliar as evidências sobre uso da PET no câncer de mama, levando em conta quatro situações clínicas: (1) diagnóstico inicial de Ca de mama; (2) Estadiamento ganglionar
axilar; (3) Detecção de recorrência locorregional e de recorrência/metástases à distância; (4) avaliação da resposta ao tratamento .
Metodologia:
42
Dussault et al, 2001
(Canadá/Quebec)
Agence d’Évaluation des
Technologies et des
Modes d’Intervention en
Santé
(AÉTMIS)
Revisão sistemática+Meta-análise, quando possível. Bases: MEDLINE e CANCERLIT. Período: jan/1966-março/2001). Idioma: inglês. Critérios de inclusão e exclusão descritos. Avaliação
de qualidade, tomando por bases guidelines para testes diagnósticos de Irwig et al. (1994) e Cochrane Methods Working Group on Systematic Review of Screening and Diagnostic Tests
(1996)
Principais Resultados: 32 estudos incluídos
1)
Diagnóstico Inicial de Câncer de Mama
Duas situações foram investigadas:
a)
Diagnóstico diferencial em pacientes encaminhadas por mamografias suspeitas ou massas mamárias palpáveis.
Uso da PET em pacientes referidos para biópsia, em que o teste negativo poderia evitar o procedimento e suas conseqüências. 13 estudos (N total=606), mas com prevalência de
malignidade elevada e não representativa da população geral (53-95%) e tamanho de tumor ao diagnóstico relativamente grandes (2-4cm).
Acurácia: Sens= 79-100% e Esp=50-100%. Meta-análise usando modelo de efeitos randômicos: Sens sumária=88% (IC 95% 83-92%) e Esp sumária= 79% (IC 95% 71-85%) Ponto da
curva sROC que reflete a performance média (Sens 89% e Esp 80%) correspondeu a 0,8757. Embora planejado uma subanálise apenas com estudos de melhor qualidade (prospectivo,
livre de viés de verificação e com interpretação cegada da PET, apenas um (n=40) preencheu critérios.
Efeitos nos resultados em saúde (assumindo sens 89% e Esp 80% e prevalência pré-teste de malignidade de 50-75%):
Na perspectiva de uma pop que é submetida ao exame mas não conhece os resultados da PET, com prev de 50%, 40% de todos os pacientes poderiam se beneficiar de evitar uma
biópsia negativa, mas o risco de FN, retardando diagnóstico e tratamento é de 5,5%. Com prev de 75%, 20% dos pacientes evitariam biópsia de lesão benigna e o risco de retardar
tratamento é de 8,25%.
Na perspectiva de um paciente individual com teste PET negativo conhecido, o risco de FN é maior que na pop geral submetida a PET. Com prev de malignidade de 50%, o VPN é de
87,9% e o risco de FN de 12,1%. Com prev de 75%, o risco de FN, retardando diagnóstico e tratamento é de 29,2%.
b)
Diagnóstico em pacientes com achados mamográficos de baixa suspeição, referidos para seguimento radiológico com curto intervalos: Nenhum estudo preencheu critérios
2)
Estadiamento ganglionar axilar
Acurácia: Literatura sobre performance diagnóstica da PET no estadiamento de pacientes sem adenopatia axilar é muito escasso. Apenas 4 estudos (N total=203).
Meta-análise mostrou Sens sumária=80% (IC 95% 46-95%) e Esp sumária= 89% (IC 95% 83-94%); IC 95% de sensibilidade extremamente amplo (>50 pontos).
Efeitos no manuseio clínico-terapêutico: na ausência de uma evidência adequada para estimar performance diagnóstica, resultados de usar a PET na decisão sobre realizar dissecção
ganglionar axilar não pode ser avaliados. Para propósito ilustrativo, foram feitas as seguintes estimativas:
Na perspectiva de um paciente individual com teste PET negativo conhecido e considerando uma prevalência de doença ganglionar de 30%, o VPN é de 92,1% e o risco de retardo no
tratamento de 7,9%. Com uma prev de doença nodal de 50%, o risco de FN se eleva para 16,7%. Subtratamento nesse caso pode estar associado a uma diferença absoluta na sobrevida
de 10 anos de 8,2%. Comparação das taxas médias de sobrevida indicam um aumento de vida em pacientes tratados com terapia neo-adjuvante sistêmica de 2 anos.
3)
Detecção de recorrência locorregional e de recorrência/metástases à distância (seja com uso da PET complementar, seja como substituto às tecnologias usuais)
Acurácia:
Evidência insuficiente para permitir conclusões da performance da PET na detecção de doença locorregional (que inclui recorrência em plexo braqueal) 2 estudos, com N total de 85pac.)
Um estudo com n=10 pacientes; o outro, maior (n=75) não traz suficientes detalhes sobre o padrão de referencia para determinar validade das estimativas de acurácia
Evidência insuficiente para permitir conclusões da performance da PET na detecção de recorrência ou metástases ósseas. Dois estudos, n=34 e 75. O estudo com 75 pacientes sem
detalhes sobre se e como um padrão histológico de referencia foi aplicado. O estudo menos sugeria que a PET podia repor a cintigrafia óssea mas n muito pequeno.
Poucos estudos, com n insignificantes, sobre uso da PET na detecção de recorrência ou metástase para sítios diferentes de osso
Efeitos no manuseio clínico-terapêutico: na ausência de uma evidência adequada para estimar performance diagnóstica, não é possível determinar como a informação pode influir nas
decisões de manuseio ou nos resultados em saúde.
4)
Avaliação da resposta ao final do tratamento
Acurácia:
4 estudos (N total=103), prospectivos, com tratamento sendo QT neo-adjuvante em 2, e quimiohormonioterapia e terapia hormonal em cada um dos dois restantes. Evidência disponível de
quantidade e qualidade limitadas e insuficiente para permitir conclusões sobre performance da PET.
Efeitos no manuseio clínico-terapêutico: Evidência adicional é necessária para avaliar se resultados em saúde podem ser melhorados com uso da PET. Dois dos estudos relatavam
sensibilidades que poderiam conduzir a substancial subtratamento, se um achado de não resposta na PET fosse usada para guiar terapia. Descontinuidade da terapia sistêmica poderia ter
ocorrido em 10% (n=30) das pacientes em um estudo e em 17% (n=22) em outro.
Conclusões:
PET não preencheu os critérios e não foi recomendada para o diagnóstico diferencial em pacientes com lesões mamárias suspeitas e ou achados inconclusivos ou de baixa suspeição à
mamografia, e em nenhuma das demais situações clínicas.
Objetivo: Identificar e atualizar evidências sobre a utilização clínica da PET nas áreas de oncologia, cardiologia e neurologia/psiquiatria e formular recomendações a partir dessas
evidências para o uso da PET em Québec.
Metodologia: Revisão sistemática. Busca de documentos publicados por agências de avaliação e os organismos formuladores das recomendações de reembolso de exames como a PET,
assim como de publicações posteriores a esses documentos para síntese das evidências sobre a eficácia clínica da PET. Busca por revisões: PUBMED (1999-2000), COCHRANE e
Internet. Busca por protocolos: PUBMED (dezembro/2000-fevereiro/2001), Cochrane e Internet. Critérios de inclusão e exclusão descritos, assim como avaliação de qualidade dos
trabalhos incluídos. Idiomas: inglês, francês. Trabalhos em espanhol e alemão foram selecionados e traduzidos para os idiomas citados.
Principais Resultados:
Foram incluídos 6 trabalhos originais sobre a PET no Ca de Mama, 4 protocolos, 4 documentos de agências de ATS e 3 documentos de agências de reembolso .
43
ICES, 2001
(maio)
(Canadá /Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
Lozano e la Blanca,
2000.
(Espanha)
Agencia de Evaluación
de Tecnologías
Sanitarias de Andalucía
(AETSA)
Detecção de metástases à distância, Sens= 84-85%; Esp=85-91%.
Na pesquisa de gânglios palpáveis, PET mostrou Sens= 92% e Esp=50%.
Na pesquisa de gânglios não palpáveis, PET mostrou Sens= 79% e Esp= 89% (CRIPPA et al, 1997).
Conclusões:
Sobre a utilização clínica da PET no câncer de mama, a utilidade clínica não é claramente estabelecida, mas há um potencial para:
 para avaliação de tumores primários e recidivantes;
 na detecção de metástases ganglionares axilares e mamárias internas
 na detecção de tumor primário na presença de avaliação inconclusiva;
 na monitorização de resposta terapêutica..
Objetivo: (1) avaliar a acurácia diagnóstica, efeitos nos resultados em saúde e custo-efetividade em diversas neoplasias, entre as quais o câncer de mama; (2) identificar as indicações
clínicas para as quais a PET é mais provável de ser demonstrada como acurada e custo-efetiva em futuro próximo.
Metodologia: Revisão sistemática. Bases: MEDLINE, HealthStar. CANCERLIT, Cochrane Library, além de literatura cinzenta e web. Período de publicação: até Dez 2000. Critérios de
inclusão: neoplasias selecionadas, idioma inglês e estudos com n > 12. Análise de qualidade feita pela adaptação de um sistema utilizado pela Administração dos Veteranos (VA) e do
NHS, apenas sendo selecionados estudos com escore A/B (melhor qualidade).
Principais Resultados e conclusões: Foram encontrados 5 trabalhos, todos com grau B, abordando diferentes cenários.
Acurácia
Estadiamento:
 Detecção de metástases em linfonodos axilares: 2 trabalhos, entre as quais um com 50 pacientes, comparando de imagens de PET com exame histológico dos linfonodos axilares
ressecados, onde a PET apresentou Sens=88%, Esp=97, VPP=95% e VPN=92%.
 Detecção de metástases ósseas: Um estudo de 34 pacientes comparando FDG-PET com cintigrafia óssea. A área sob a curva SROC foi de 1,00 para PET e 0,82 para a cintigrafia
óssea (p <0,05). A PET mudou a recomendação para o tratamento de 4 dos 34 pacientes, em comparação ao que teria sido recomendado se apenas as informações da cintigrafia
estivessem disponíveis.
 Avaliação precoce da resposta à quimioterapia: Um estudo de 30 pacientes que receberam QT neo-adjuvante ou primária de carcinoma de mama sofreu avaliação pela PET antes do 1º
curso e após o 2º e 5º ciclos de QT. Regressão de captação no tumor primário e linfonodos pela PET esteve relacionada com a evidência histológica de resposta à terapia.
Impacto potencial do PET no processo de cuidado:
 Não ficou claro se a PET poderia substituir a utilização de quaisquer procedimentos de avaliação utilizados à época.
 Na detecção de metástase para linfonodos axilares, em razão das variações na prática clínica, a PET poderia reduzir a taxa de dissecção axilar em pacientes com imagem axilar PETnegativa.
 Sobre o diagnóstico de metástases ósseas em pacientes recém diagnosticados e pacientes sendo seguidos após tratamento de câncer de mama, a PET parecia ser mais eficaz do que
a cintigrafia na detecção de metástases ósseas. Se a PET fosse utilizada em vez desta última, esta seria uma grande mudança na prática de medicina nuclear, porém conclusões
definitivas eram difíceis devido ao número relativamente pequeno de pacientes incluídos (34 pacientes).
 Em relação à avaliação precoce da resposta à quimioterapia prévia à cirurgia e/ou radioterapia, aplicada principalmente ao câncer da mama localmente avançado ─ um pequeno
subconjunto da população dos pacientes recém-diagnosticados — não ficou claro se a informação da PET de um prognóstico ruim ou de falta/baixa resposta à quimioterapia produziria
rápidas mudanças na terapia que pudessem melhorar desfechos clínicos.
Objetivo: Sintetizar informação de qualidade sobre a efetividade da PET em diversas condições clínicas, uma delas o câncer de mama, de modo a subsidiar decisões do Sistema Sanitário
Público de Andalucía/Espanha.
Metodologia: Revisão da literatura (não é possível afirmar que revisão sistemática, embora pareça abrangente e bem realizada). Busca na base de dados da INAHTA, Colaboração
COCHRANE, NHS CRD Economic Evaluation Database, não detalhando mais informações sobre as condições da busca para o câncer de mama. Estudos e informes foram avaliados em
termos da metodologia empregada e da validade de suas conclusões, a partir do nível de evidências, mas não há maiores detalhamentos sobre o método utilizado na avaliação destas.
Avaliação de qualidade usou critérios da VATAP (1998)
Principais Resultados:
A revisão da literatura aborda as indicações da PET para:
99m
Diagnóstico da doença primária desconhecida: o estudo da agência destacou apenas um trabalho de 1997, que comparou a PET com a Cintimamografia (SMM) e com
TC MIBI na
avaliação pré-operatória de 20 pacientes, com 22 lesões primárias suspeitas pelo exame clínico ou mamografia. O tamanho médio das lesões detectadas pela PET foi de 29mm (8-53);
apenas 3 pacientes possuíam lesões menores que 9mm. Embora alguns dados sugerissem que a PET fosse superior a cintigrafia axilar na detecção de nódulos, nenhum dos métodos
poderia determinar a extensão da doença e muitos outros fatores (idade, ciclo menstrual) alterariam a precisão dos resultados. Os valores preditivos e outras estimativas deveriam ser
interpretados com precaução.
Detecção de metástases linfonodais axilares: os dados disponíveis não suportavam o uso rotineiro da PET como teste inicial para selecionar pacientes para dissecção axilar. Os estudos
recentes mais amplos apresentavam vieses metodológicos e informações insuficientes, com baixa qualidade metodológica (C, D). O trabalho da Agência ressaltou um estudo que estaria
sendo realizado para avaliar papel da PET no estadiamento ganglionar axilar em pacientes em estadio N3, recomendando que se deveria aguardar seus resultados antes de incorporar a
PET na rotina clínica.
Detecção de recorrência e metástases à distância: A Agência destacou 2 estudos que apresentavam o melhor nível de evidência sobre o uso da PET nesta aplicação, sendo ambos séries
retrospectivas de pacientes com suspeita de recidiva ou metástase após diagnóstico convencional. A PET era usada como parte de uma bateria de testes, mas o valor marginal não foi
estabelecido, existindo, portanto, um risco de introdução de alta sensibilidade do teste sem saber quais os benefícios.
44
Por fim, o estudo da Agência dá ênfase sobre a necessidade de mais estudos sobre o impacto clínico da PET no manejo de recorrência e sua utilidade como um teste prognóstico.
Conclusões e recomendações: as evidências disponíveis não apoiavam o uso rotineiro do PET como teste para selecionar pacientes para dissecção axilar; esta poderia ser parte de
uma bateria de testes diagnósticos, mas seu valor não havia sido estabelecido, existindo a necessidade de mais estudos para avaliar o impacto da PET para o câncer de mama.
Legenda: ALND —dissecção linfática axilar; ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde; BIRADS — Breast Imaging Reporting and Data System;; curva SROC — curva do tipo summary receiver
operating characteristic (SROC);DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia/Ministério da Saúde; Esp — Especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose;; IC — Intervalo de Confiança 95; FP — FalsoPositivo; FN — Falso-negativo; LR — LR- — Likelihood ratio; LR- — Likelihood ratio negativa; MA — Meta-análise; MDC (métodos diagnósticos convencionais); MRI – Ressonância Magnética Nuclear; OR
— odds ratio;PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET- FDG-— PET com o radioisótopo FDG; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada; QUADAS — Quality Assessment of
Studies of Diagnostic Accuracy;RS — Revisão Sistemática Sens — Sensibibilidade; SPECT — Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único ;SMM — Cintimamografia; QT – Quimioterapia;
SUV —standard uptake value TC — Tomografia Computadorizada; US — Ultra-sonografia; VPN — valor preditivo negativo; VPP — valor preditivo positivo.
45
Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama
Referência
(Autor, data), País
Instituição
Recomendações
Bevers et al, 2009
(EUA)
NCCN - National
Comprehensive Cancer
Network
Foco: Recomendações da National Comprehensive Cancer Network sobre o rastreamento e diagnóstico do câncer de mama.
Metodologia: Não informada detalhadamente, contudo cita que se baseia em categorias de evidência. Guideline elaborado por um Painel de Especialistas, com 28 profissionais, formado
por oncologistas, cirurgiões oncológicos e reconstitutivos, radioterapeutas, hematologistas, etc.
Recomendações:

APET não se encontra incluída como teste de rastreamento, independente do nível de risco, ou para o diagnóstico de tumor primário de mama.
Cardoso et al, 2009
(Europa)
European Society for
Medical Oncology
Foco: Recomendações da European Society for Medical Oncology para o diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer de mama localmente recorrente ou metástático.
Metodologia: Não descrita com detalhes. Guidelines foram elaborados por um painel de especialistas, apoiados na busca e classificação das evidências, e com atualização anual.
Recomendações:
Recomenda uso da PET ou PET-TC nas seguintes aplicações:

Re-estadiamento e avaliação de recorrência:
 identificar o local da recorrência, particularmente quando os métodos de imagem convencionais são inconclusivos ou conflitantes;
 identificar uma lesão metastática isolada, dado que estes pacientes podem se beneficiar de uma abordagem terapêutica multidisciplinar mais agressiva.

Avaliação da resposta ao tratamento:
 As investigações recomendadas são: avaliação clínica, avaliação subjetiva dos sintomas, testes sanguíneos e repetição dos exames radiológicos inicialmente anormais, com
medidas comparativas.
 O papel da PET/PET-TC é considerado ainda sob investigação, mas o teste deve ser realizado quando já executado no estadiamento e inicialmente anormal.
 Nestas situações, a avaliação é recomendada após 3meses de tratamento endócrino ou após 2 a 3 ciclos de quimioterapia.
Carlson et al, 2009
(EUA)
NCCN - National
Comprehensive Cancer
Network
Foco: Recomendações da National Comprehensive Cancer Network para o diagnóstico, estadiamento, tratamento e seguimento do câncer de mama invasivo, não-invasivo, tumor da
filóide, doença de Paget, câncer de mama durante a gravidez e câncer de mama inflamatório.
Metodologia: Não informada detalhadamente, contudo cita que se baseia em categorias de evidência. Guideline elaborado por um Painel de Especialistas, com 28 profissionais, formado
por oncologistas, cirurgiões oncológicos e reconstitutivos, radioterapeutas, hematologistas, etc.
Recomendações:
Recomenda o uso da PET:
 No estadiamento do tumor invasivo, onde os outros testes de estadiamento usuais sejam inconclusivos ou suspeitos, mas coloca com uso ainda desanimador.
 Na doença recorrente, caso os estudos de estadiamento usuais sejam inconclusivos.
Não recomenda o uso rotineiro para:
 No tumor invasivo para o estadiamento clínico e na quimioterapia pré-operatória nos estágios I, II ou no câncer de mama operável III.
 Nos estudos de follow-up e de vigilância pós-terapia, indicando que não existem evidências e vantagens.
Kataja et al, 2009
(Europa)
European Society
Medical Oncology.
Foco: Recomendações da European Society for Medical Oncology para o diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer primário de mama.
Metodologia: Não descrita com detalhes. Guidelines foram elaborados por um painel de especialistas, apoiados na busca e classificação das evidências, e com atualização anual.
Recomendações:
 PET não está incluída entre os exames indicados para o diagnóstico, estadiamento pré-operatório e nem para o seguimento pós-tratamento dos cânceres de primários de mama.
for
Smallwood
2009
(Inglaterra)
et
al,
National
Clinical
(NICE)
Institute for
Excellence
Foco: Recomendações do protocolo da NICE para diagnóstico, estadiamento e tratamento do câncer de mama precoce e localmente avançado.
Metodologia: Revisão sistemática da literatura científica e estabelecimento de recomendações por grupo de trabalho multidisciplinar composto por cirurgiões, oncologistas, patologistas,
radiologista, clínicos gerais, entre outros. A busca da literatura foi realizada no The Cochrane Library, Medline and Premedline a partir de 1950, Excerpta Medica (Embase) a partir de 1980,
Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (Cinahl) a partir de 1982, Allied & Complementary Medicine (AMED) a partir de 1985, British Nursing Index (BNI) a partir de 1994,
Psychinfo a partir de 1806, Web of Science a partir de 1970 [specifically Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED) and Social Sciences Citation Index (SSCI)], System for
Information on Grey Literature In Europe (SIGLE) entre 1980 e 2005, Biomed Central a partir de 1997, National Research Register (NRR), Current Controlled Trials, Medline a partir de
1966, Embase a partir de 1980, NHS Economic Evaluations Database (NHS EED), EconLit a partir de 1969.
Recomendações:
 A PET não esta incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para diagnóstico do câncer de mama precoce e localmente avançado.
 Não há evidências que achados na região axilar somente em métodos de imagem (ultrasonografia, TC, cintilografia, MRI ou PET) podem ser utilizados como base para o tratamento,
devido a resultados falso-negativos e falso-positivos significativos.
Winstanley
2009
(Inglaterra)
et
al,
National
Clinical
(NICE)
Institute for
Excellence
Foco: Recomendações do protocolo da NICE para diagnóstico, estadiamento e tratamento do câncer de mama avançado. População abrangida: mulheres e homens com adenocarcinoma
invasivo da mama com estadio clínico 4. População não abrangida: (i) mulheres e homens com adenocarcinoma invasivo da mama com estadio clínico 1, 2 e 3; (ii) mulheres e homens
com metástase na mama de outros tumores primários; (iii) mulheres e homens com tumores raros da mama (exemplo: angiosarcoma) e (iv) mulheres e homens com tumores benignos da
mama (exemplo: fibroadenoma, tumor filóide benigno).
Metodologia: Revisão sistemática da literatura científica e estabelecimento de recomendações por grupo de trabalho multidisciplinar composto por cirurgião, radioterapeuta, oncologistas,
46
epidemiologista, radiologistas, clínico geral, entre outros. A busca da literatura foi realizada no The Cochrane Library, Medline and Premedline a partir de 1950, Excerpta Medica (Embase)
a partir de 1980, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (Cinahl) a partir de 1982, Allied & Complementary Medicine (AMED) a partir de 1985, British Nursing Index (BNI) a
partir de 1994, Psychinfo a partir de 1806, Web of Science a partir de 1970 [specifically Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED) and Social Sciences Citation Index (SSCI)],
System for Information on Grey Literature In Europe (SIGLE) entre 1980 e 2005, Biomed Central a partir de 1997, National Research Register (NRR), Current Controlled Trials, Medline a
partir de 1966, Embase a partir de 1980, NHS Economic Evaluations Database (NHS EED), EconLit a partir de 1969.
Recomendações:

A PET-TC somente deve ser utilizada, para realizar novo diagnóstico de metástases, em pacientes com câncer de mama cuja imagem é suspeita, porém não diagnóstica de doença
metastática.

Não utilizar a PET-TC para monitorar o câncer de mama avançado.
Fletcher et al, 2008
(EUA)
Society of Nuclear
Medicine
Guidelines elaboradas por um painel de especialistas constituído pela Society Nuclear Medicine americana.
Foco: Desenvolver e recomendações acerca do papel e indicações da PET com FDG em oncologia, incluindo entre suas aplicações o uso nos cânceres de mama
Metodologia: Revisão da literatura (com foco em revisões sistemáticas e ECCR) e painel de especialistas (radiologistas e especialistas, em medicina nuclear, com experiência em PET;
oncologistas; hematologistas; pesquisadores em serviços de saúde com experiência no uso de medicina baseada em evidências).
Qualidade da evidência sobre uso da PET nestes cânceres foi avaliada como apenas moderada.
Recomendações:
Recomenda o uso da PET em:

Detecção de câncer de mama recorrente e doença metastática à distância
 A PET deve ser rotineiramente adicionada a investigação convencional na detecção de pacientes clinicamente suspeitos de metástases ou recorrência devido a evidencias
moderadas que a PET pode melhorar os resultados em saúde e evitar cirurgias desnecessárias.
Não recomenda o uso rotineiro para:

Rastreamento — PET não foi considerada útil para essa aplicação

Diagnóstico, para a diferenciação entre câncer e lesões mamográficas benignas
 O painel concluiu que a possibilidade de perder lesões em estágios precoces e o alto risco de resultados FN podem ser prejudiciais; entretanto o painel considerou que, em
situações clínicas específicas e casos seletivos (pacientes de alto risco com massas ≥2cm ou malignidade agressiva e elevação de marcadores séricos), os médicos podem
decidir por mudar essa recomendação;

Estadiamento ganglionar axilar
 O painel encontrou evidências moderadas que o uso da PET pode classificar equivocadamente a extensão do câncer de mama e concluiu que a PET pode não ser benéfica,
principalmente pela falha em conduzir ao tratamento apropriado.

Seguimento — PET não foi considerada útil nem recomendada no follow-up de pacientes assintomáticos
Kataja e Castiglione,
2008
(Europa)
European Society
Medical Oncology.
Aintoine et al, 2007
(França)
Fédération Nationale
des Centres
de Lutte Contre le
Cancer (FNCLCC)
Objetivo:
Formular recomendações para melhorar a qualidade do manejo do câncer de mama, abrangendo tratamento adjuvante, tratamento específico, terapia conservadora, triagem nas mulheres
com risco e tratamento de doença metastática.
Metodologia:
Elaborado pela FNCLCC) em colaboração com outras entidades médicas. Metodologia tomou por base uma revisão sistemática com busca na base Medline, para o período de 2003 a
2006. Idiomas: inglês e francês. Critérios de inclusão pouco definidos e excluídos cartas, editoriais, comunicações, artigos sem resumo e pesquisas em animais.
Resultados: Foram encontradas 370 referências.
Recomendações:
 Considera que não há evidência disponível na literatura para indicar a PET na avaliação da extensão do câncer de mama.
Podoloff et al, 2007
(EUA)
National Comprehensive
Cancer
Network (NCCN)
Foco: Avaliação e recomendações sobre o uso da PET-TC em várias neoplasias, entre as quais o câncer de mama. Nesta neoplasia, foi abordado o papel da tecnologia no diagnóstico,
estadiamento inicial, seguimento e resposta ao tratamento
Metodologia: Revisão da literatura e desenvolvimento de recomendações clínicas por painel de especialistas composto por radiologistas, cirurgiões, radioterapeutas, médicos nucleares,
oncologistas e clínicos gerais.
Recomendações:
A PET não está indicada para:

Detecção e rastreamento de câncer primário da mama;

Estadiamento de tumor primário, linfonodos axilares e doença metastática em pacientes com doença em estágio clínico precoce;

Vigilância da doença pós-tratamento
PET apresenta resultados promissores, que necessitam ser confirmados por mais estudos em:
for
Foco: Recomendações da European Society for Medical Oncology para o diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer de mama localmente recorrente ou metástático.
Metodologia: Não descrita com detalhes. Guidelines foram elaborados por um painel de especialistas, apoiados na busca e classificação das evidências, e com atualização anual.
Recomendações:
 Não inclui o uso da PET ou PET/TC no estadiamento, seguimento e na avaliação da resposta ao tratamento.
47

Estadiamento locorregional de câncer de mama localmente avançado;

Avaliação da resposta precoce a terapia sistêmica, tanto neo-adjuvante como tratamento para doença metastática;

Avaliação da resposta ao tratamento na doença metastática, em particular na doença óssea.
PET é recomendada:

de forma complementar a outras técnicas de imagem (TC, MRI e cintigrafia óssea) na avaliação inicial de doença recorrente ou metastática

quando clinicamente indicado por resultados inconclusivos de outros estudos de imagem (avaliação de plexopatia braquial ou doença óssea metastática)
ACR, 2006
(EUA)
American College of
Radiology
(ACR)
Foco: Guideline voltado a promover a adequação do uso da avaliação por imagem no câncer de mama em estadio I, particularmente no tocante a detecção de doença metastática
insuspeita.
Metodologia: Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações por painel de especialistas (Delphi).
Recomendações:
Os resultados das diversas tecnologias de imagem são apresentados dispostos por tipo de metástases e incluem o escore de adequação da tecnologia — classificados de 1 a 9, com 1
correspondendo ao menos adequado) — e o nível relativo de exposição a radiação (RRL), de acordo com seguinte nível: nenhum=0; mínimo= <0,1mSv; baixo= 0,1-1mSv; médio= 110mSv; alto= 10-100mSv.
 Detecção de metástases ósseas — Não há evidências conclusivas que a PET/TC ofereça vantagens em relação aos métodos convencionalmente utilizados
escore da PET=2; RRL=alto; escore igual a cintigrafia óssea, MRI e Raios-X de corpo inteiro (mas com RRL respectivamente de médio / nenhum e médio)
 Detecção de metástases torácicas — Não há evidências conclusivas que a PET/TC ofereça vantagens em relação aos métodos convencionalmente utilizados
escore da PET=2; RRL=alto; escore igual a Raios-X de tórax e TC de tórax (mas com RRL respectivamente de mínimo e médio)
 Detecção de metástases hepáticas — Não há evidências conclusivas que a PET/TC ofereça vantagens em relação aos métodos convencionalmente utilizados
escore da PET=2; RRL=alto; escore igual a TC hepática, cintigrafia hepática, US e MRI (mas com RRL respectivamente de médio / nenhum / nenhum e nenhum)
 Detecção de metástases cerebrais — Não há evidências conclusivas que a PET/TC ofereça vantagens em relação aos métodos convencionalmente utilizados
escore da PET=2; RRL=alto; escore igual a MRI cerebral, TC cerebral, cintigrafia cerebral (mas com RRL respectivamente de nenhum / médio e médio)
Alves et al, 2006
(Portugal)
Administração Regional
de Saúde do Norte
(ARS-Norte)
Objetivos: Avaliar as atuais aplicações clínicas da PET nas áreas da Oncologia, Neurologia e Cardiologia, avaliar custo benefício e impacto dos ganhos em saúde.
Metodologia:
Guia desenvolvido por grupo de trabalho. Não define o tipo de busca de informações, mas disponibiliza a bibliografia completa. Classifica as indicações de utilização e o nível de evidência
para as várias indicações, usando o NHS Executive Clinical Guidelines.
Recomendações:
A PET é indicada em:

avaliação e localização de lesões do plexo braquial (efeito da Radioterapia versus infiltração maligna) [nível de evidência C]

avaliação da extensão da metastização do carcinoma da mama [nível de evidência C].
PET não é indicada de rotina mas pode ser útil em:

Avaliação do status dos gânglios axilares, especialmente quando há contra-indicação relativa para dissecção ganglionar [nível de evidência C]

avaliação de doença multifocal em mama densa ou com radiologia equívoca [nível de evidência C]

suspeita de recorrência local [nível de evidência C]

avaliação de resposta à quimioterapia [nível de evidência C]
PET não é indicada para

avaliação de rotina de carcinoma primário da mama [nível de evidência C]
Bourguet et al, 2006
(França)
Fédération Nationale
des Centres
de Lutte Contre le
Cancer (FNCLCC)
Objetivo: Identificar informações com potencial de modificar as recomendações já estabelecidas, analisar o seu impacto sobre essas recomendações e informar ao usuário a validade das
recomendações antigas considerando as novidades científicas.
Metodologia:
Busca bibliográfica na base Medline, restrita aos idiomas francês e inglês e ao período 2003-2005, comparação das novas e antigas evidências e, finalmente, análise crítica das evidências
com potencial de modificar as recomendações.
Resultados: Foram encontradas 20 referências, entre as quais: uma revisão de literatura, 13 estudos prospectivos e 6 estudos retrospectivos.
Recomendações:
A PET foi considerada útil nas seguintes situações:

avaliação da extensão de invasão locorregional ou metastática de doença invasiva quando na avaliação inicial de tumor de mama

diagnóstico de recidiva local ou metastática
A PET não foi recomendada para:

definição de malignidade de lesão mamária

diagnóstico de doença microscópica ganglionar.
São necessários mais estudos de boa qualidade metodológica para definir o papel da PET em relação à avaliação de resposta à quimioterapia neoadjuvante.
Green et al, 2006
American College Of
Foco: Desenvolvimento de critérios para detetrminar a técnica de imagem apropriada para o diagnóstico de recorrência locorregional do câncer de mama.
48
(EUA)
Radiology
Metodologia: Não detalhada. A leitura do texto sugere a existência de revisão bibliográfica associada a discussão de casos específicos por um, painel de especialistas.
Recomendações:
 Sobre a PET: Não há referência ao uso da tecnologia.
Khatcheressian et
al, 2006
(EUA)
ASCO American Society
of Clinical Oncology
Foco: Atualização de guideline de 1999, da American Society of Clinical Oncology (ASCO), com foco no seguimento e manuseio pós-terapêutica.
Metodologia: revisão bibliográfica nas bases de dados MEDLINE e Cochrane Collaboration Library relativa ao periodo 1998-março 2006, com recomendações consolidadas por um painel
de especialistas. Os estudos analisados limitaram-se a ensaios com humanos e maior valor foi dado a estudos randomizados, meta-análises protocolos práticos, revisões da literatura e
revisões sistemáticas.
Recomendações:
 Não recomenda o uso da PET para vigilância de rotina no câncer de mama. Os autores sinalizam que, apesar da PET ser mais sensível que outras modalidades de imagem, não há
evidência de impacto na sobrevivência, na qualidade de vida e no custo-efetividade.
 Os estudos apresentados demonstram que o uso da PET parece ser útil na recorrência do câncer de mama, no entanto não existem dados que reforcem o seu papel na vigilância de
rotina para pacientes assintomáticos.
Myers et al, 2006
(Canadá)
Cancer Care Ontario
Simpson et al, 2006
(EUA)
American College of
Radiology
Foco: Estadiamento da doença por exame de imagem
Metodologia: Painel de especialistas composto por oncologistas, radiologistas e metodologistas com pesquisa na literatura por textos de 1980 a 2004.
Recomendações:
Não considera o uso do PET porque não existe em Ontário.
Foco: Avaliar a adequação dos procedimentos para follow-up e retratamento de pacientes com metástases cerebrais de câncer de mama.
Metodologia:
Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações por painel de especialistas (Delphi).
Recomendações:
Os resultados são dispostos segundo um conjunto de casos clínicos de referência, onde as intervenções diagnósticas e terapêuticas são classificadas segundo um escore de adequação
de 1 a 9, com 1 correspondendo ao menos adequado.
Uso da PET é mencionado na seguinte situação clínica:
Em combinação com exame físico, para o seguimento pós-tratamento de metástases cerebrais,
 FDG-PET apenas se resultado da MRI ou TC sugere recorrência após radiocirugia ou irradiação de corpo inteiro — escore=6
 Follow-up intensivo com FDG-PET a cada 3 ou 4 meses — escore=2
 Follow-up intensivo com MRI é a intervenção diagnóstica melhor pontuada, com escore=7, sendo considerado o teste mais indicado
WHO Regional
Office for the
Eastern
Mediterranean, 2006
(Europa)
WHO Regional Office
for the Eastern
Mediterranean
Foco: Guideline com foco no diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer de mama, dirigido a oncologistas, internistas, hospitais secundários e terciários e aos tomadores de decisão
ao nível dos ministérios da saúde, com o propósito de auxiliar nas decisões de manuseio da neoplasia, promovendo intervenções baseadas em evidências e custo-efetivas.
Metodologia:
Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações por painel de especialistas do Regional Office for the Eastern Mediterranean da OMS.
Recomendações:
 O protocolo lista a PET como um teste opcional na avaliação por métodos complementares no diagnóstico do câncer de mama.
BC Cancer Agency,
2005
(Canadá)
British Columbia Cancer
Agency
Foco: Guideline com recomendações sobre o screening/detecção precoce, diagnóstico, estadiamento, manuseio e seguimento do câncer de mama em British Columbia, Canadá.
Metodologia:
Recomendações desenvolvidas por um grupo multidisciplinar incluindo oncologistas, radiologistas, patologistas, enfermeiras oncológicas, farmacêuticos e médicos. Não há outros detalhes
disponíveis.
Recomendações:
Não menciona o uso do FDG-PET para nenhuma aplicação no câncer de mama.
Scottish
Intercollegiate
Guidelines Network,
2005
(Escócia)
Scottish Intercollegiate
Guidelines Network
(SIGN)
Foco: Atualização do guideline 29 de 1998 da Scottish Intercollegiate Guidelines Network, considerando diagnóstico, tratamento, seguimento, cuidado psicológico.
Metodologia: Grupo multidisciplinar de clínicos e revisão da literatura de 1998 a 2003.
Recomendações:
 Não menciona o uso do FDG-PET para nenhuma aplicação no câncer de mama.
Cutili et al, 2004.
(França)
Fédération Nationale
des Centres
de Lutte Contre le
Cancer (FNCLCC),
2004
Objetivo: Formular recomendações sobre o manejo dos carcinomas caniculares in situ de mama.
Metodologia: Revisão sistemática da literatura e leitura crítica dos protocolos já existentes por uma equipe pluridisciplinar de especialistas. No caso da RS, busca feita através da EMBASE
e Medline, para o período de 1996 e 2003. Busca manual trouxe artigos de 2004. Critérios de inclusão e exclusão bem definidos.
Resultados: Não explicitados com detalhes, mas não há menção à FDG-PET neste documento.
National Breast
Cancer Centre,
2004
National Breast Cancer
Centre (NBCC)
Foco: Seguimento clínico de pacientes jovens com câncer de mama.
Metodologia: Elaboração por grupo multidisciplinar composto por consumidores, cirurgiões, psiquiatras, oncologistas, enfermeiras, psicólogos e representante de serviços de auxílio a
paciente com câncer, precedida de revisão de literatura nas bases MedLine e PsycInfo, cujas força das evidências foram avaliadas usando sistema recomendado pelo NHMRC na
49
(Austrália)
publicação A Guide to the Development, Implementation and Evaluation of Clinical Practice Guidelines (1999). Guideline elaborada foi então submetida a um Consenso de especialistas
usando método Delphi e à consulta pública.
Recomendações:
 Não há evidências de que o uso da FDG-PET no seguimento dos pacientes, a procura de recorrência da doença, melhore a sobrevida ou a qualidade de vida (Nível de evidência II).
Bourguet et al, 2003
(França)
Fédération Nationale
des Centres
de Lutte Contre le
Cancer (FNCLCC
Objetivo: Atualizar as recomendações acerca da utilização da FDG-PET nos diversos cânceres, incluindo o de mama.
Metodologia: Revisão sistemática da literatura e leitura crítica dos protocolos já existentes por uma equipe pluridisciplinar de especialistas.
Resultados: Em relação às recomendações publicadas pelo mesmo grupo em 2002, houve mudança no nível de evidência de uma recomendação e a confirmação de uma nova indicação.
Recomendações:
 A maioria dos especialistas concorda que a PET é útil na avaliação da extensão do câncer de mama com invasão locorregional ou metastático ou na suspeita de tumor recidivante
metastático ou local (nível de evidência B2).
 A PET está indicada na avaliação da resposta à quimioterapia neoadjuvante (nível de evidência D) e na avaliação da doença residual (nível de evidência C).
 Pode ser útil na redução de procedimentos cirúrgicos para diagnóstico de lesões não palpáveis e pouco acessíveis.
 Também pode auxiliar na triagem de mulheres com alto risco genético para câncer de mama.
 Está contra-indicada no diagnóstico de malignidade dos tumores mamários (nível de evidência A) e na detecção de micrometástases ganglionares (nível de evidência B2).
Andre et al, 2002
(Brasil)
Associação
Médica
Brasileira e Conselho
Federal de Medicina
Foco: Prevenção secundária e Diagnóstico do câncer de mama
Metodologia: Revisão bibliográfica de artigos científicos, recomendações e consensos de especialistas, incluindo as Sociedades Brasileiras de Mastologia, Cancerologia, Patologia e
Ginecologia e Obstetrícia
Recomendações: Não menciona o uso do FDG-PET.
Barros et al, 2001
(Brasil)
Associação
Médica
Brasileira e Conselho
Federal de Medicina
Foco: Diagnóstico e tratamento do câncer de mama
Metodologia: Revisão bibliográfica de artigos científicos, recomendações e consensos de especialistas, incluindo as Sociedades Brasileiras de Mastologia, Cancerologia, Patologia e
Ginecologia e Obstetrícia
Recomendações: Não menciona o uso do FDG-PET.
NHMRC, 2001 (a)
(Austrália)
National Health &
Medical Research
Council (NHMRC)
Foco: Subsidiar médicos e pacientes na tomada de decisão sobre condutas diante de tumores de câncer de mama avançados; capacitar todos os envolvidos no processo de cuidado de
mulheres com câncer de mama avançado; avaliar e assegurar cuidado de qualidade, reduzindo o risco de danos e responsabilização legal, além de obter um tratamento mais custo-efetivo
para o sistema público de saúde da Austrália.
Metodologia: Um painel multidiciplinar de experts revisou as evidências sobre a temática. O processo foi desenvolvido em cinco etapas: 1) identificação de problemas clínicos e incertezas
em cada área de conehecimento envolvida no tratamento do câncer de mama avançado; 2) Coleta e revisão de evidências científicas identificando a intervenção mais apropriada no
tratamento do câncer avançado; 3) Discussão entre subgrupos para rever e apresentar questões relevantes ao grupo de trabalho completo; 4) Desenvolvimento de um glossário de termos
técnicos sobre câncer de mama e 5) Revisão das informações e submissão das mesmas a consulta pública.
Principais Resultados e recomendações:
Destaque: Para mulheres que foram tratadas precocemente para tumores de mama, testes de imagem regulares não melhoram a duração ou a qualidade de vida (evidência nível II)
Sobre a PET: Não há referência a seu uso. A única citação da tecnologia aparece no glossário.
NHMRC, 2001 (b)
(Austrália)
National Health &
Medical Research
Council (NHMRC)
Foco: Subsidiar médicos e pacientes australianos na tomada de decisão sobre condutas diante de tumores de câncer de mama em estadio inicial.
Metodologia:
Um painel multidiciplinar de experts revisou as evidências sobre a temática. O processo foi desenvolvido em cinco etapas: 1) identificação de problemas clínicos e incertezas em cada área
de conehecimento envolvida no tratamento do câncer de mama avançado; 2) Coleta e revisão de evidências científicas identificando a intervenção mais apropriada no tratamento do
câncer avançado; 3) Discussão entre subgrupos para rever e apresentar questões relevantes ao grupo de trabalho completo; 4) Desenvolvimento de um glossário de termos técnicos sobre
câncer de mama e 5) Revisão das informações e submissão das mesmas a consulta pública.
Principais Resultados e recomendações:
Não há referência ao uso da PET. A única citação da tecnologia aparece no glossário.
Reeve et al, 2001
(Austrália)
National
Health
&
Medical
Research
Council (NHMRC)
Foco: Recomendações do protocolo da NHMRC para manuseio do câncer de mama em estadio precoce .
Metodologia: Revisão da literatura científica e estabelecimento de recomendações (com nível de evidências) por grupo de trabalho multidisciplinar composto por radioterapeutas,
cirurgiões, oncologistas, consumidores, psiquiatras, patologista, radiologista, psicólogo, epidemiologistas, enfermeiros, clínicos, entre outros.
Recomendações:
 A PET não está incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para manuseio do câncer de mama em estadio precoce.
Reske et al, 2000
(Alemanha)
3rd German
Interdisciplinary
Consensus
Conference
1
Foco: Uso clínico da FDG-PET em Oncologia, incluindo o câncer de mama entre suas indicações
Metodologia:
Consenso de especialistas precedido de busca sistemática na literatura médica. Utilizou-se um questionário de 24 itens, baseado nos critérios MBE e 533 papers foram selecionados por
um painel interdisciplinar de 58 especialistas de oncologia, radiologia e medicina nuclear.
O uso clínico foi julgado baseado no seguinte esquema: (1a) Uso clínico estabelecido; (1b) Uso clínico provável; (2) Útil em casos individualizados; (3) Não avaliado devido a dados
incompletos ou perda; (4-) Uso clínico raro. Do total, 122 referências contendo 7.092 pacientes preencheram totalmente os critérios MBE.
Recomendações:
50
Para o câncer de mama, o uso da FDG-PET foi considerado como com indicação clínica estabelecida (evidência 1b), sendo recomendado em:
 Estadiamento ganglionar axilar, a partir da conclusão que a FDG-PET possuía performance melhor que os métodos clínicos e de imagem tradicionalmente utilizados. Conclusão esteve
baseada em uma análise que relatava sensibilidade da PET em corretamente estagiar linfonodos axilares variando de 84-100% e especificidade de 66-100%.
Foi considerado que não havia evidências para indicar um uso estabelecido, mas que a FDG-PET poderia ser útil para casos individuais (evidência 2) de:
 Diagnóstico tumoral primário, no caso pelos efeitos deletérios associados aos falso-negativos e a facilidade de se obter diagnóstico histológico.
→ Importante atentar para o fato de que o guideline já tem 9 anos, podendo estar desatualizado.
Legenda: ECCR — estudos clínicos controlados randomizados; FP — Falso-Positivo; FN — Falso-negativo; FDG — Fluordesoxiglicose; MRI — Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC
— PET associada com Tomografia Computadorizada; RRL — nível relativo de exposição a radiação; RS — revisão sistemática TC —Tomografia Computadorizada; US – ultra-sonografia; OMS — Organização Mundial da Saúde.
Observações: 1 — Definido como tumores não maiores que 05 (cinco) cm de diâmetro, com linfonodos, palpáveis ou impalpáveis, não fixados e sem evidência de metástases a distância. Essa descrição corresponde a tumores T1-2,
N0-1, M0, definidos atualmente pela International Union Against Cancer (UICC).
51
Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET no Cânceres de Mama
Parâmetros
(1)
Pergunta
(2)
Busca
(3)
Qualidade dos
estudos primários
Escalona et al, 2009
S
S
P
Shie et al, 2008
S
S
P
Sloka et al, 2007
S
S
P
Isasi et al, 2005
S
P
Samson et al, 2002
S
P
Estudos
(4)
Reprodutibilidade
(5)
Homogeneidade
dos estudos
1
S
N
4
P
5
N
4
S
N
12
S
P
13
S
15
S
ND
S
11
P
14
P
(6)
Precisão dos
resultados
2
N
6
N
9
N
(7)
Inclusão de desfechos relevantes
3
Acurácia
7
Acurácia
10
Acurácia
Acurácia
Acurácia, Impacto no manuseio clínico-terapêutico
Abreviaturas: S – Sim; N – Não; P – Parcial; NA– Não se aplica; ND– Não disponível (sem informações que permitam avaliação)
Observações:
1 — Embora os autores mencionem que fizeram uma avaliação da qualidade metodológica e que os estudos apresentavam significativas limitações não há detalhamento
2 — Há uma grande heterogeneidade entre os estudos, que impediu a obtenção de medidas de síntese e conduziu a uma revisão de caráter descritivo
3 — As medidas de acurácia não possuem IC 95%
4 — Não há informações detalhadas sobre nenhum aspecto relacionado a qualidade, ainda que haja menção desses terem sido extraídos. Ausência de um padrão ouro aceitável, que termina por consistir de um mix de modalidades de
imagem e do seguimento clínico; apenas um subconjunto de pacientes sofre biópsia e confirmação histológica e nem todas as lesões tem seu estado confirmado
5 — Não são mencionados critérios de avaliação de qualidade. O artigo traz tabelas dos estudos com informações individualizadas.
6 — Os autores informam que existe significativa heterogeneidade entre os estudos. Os dados são apresentados em separado para as duas unidades de análise: pacientes e lesões
7 — As medidas de acurácia não possuem IC 95%
8 — Baixa qualidade de parte dos estudos incluídos (N pequenos, espectro restrito de pacientes, estudos retrospectivos, resultado do teste ou determinação do diagnóstico final não independente, etc.)
9 — Grande variabilidade dos estudos no que se refere ao desenho de estudo, protocolo de imagem PET e heterogeneidade clínica.
10 — Medidas informadas não incluíam IC 95%, elemento importante dado os pequenos n de diversos estudos.
11 — Busca restrita a base MEDLINE, o que pode ter conduzido a viés de seleção, embora não tenha havido restrição de idioma
12 — Critérios adaptados de Gould et al (2003) e da Society of Nuclear Medicine Guidelines (Schelbert et al, 1998); 38,9% dos estudos retrospectivos e 27,8% sem informação; definição de teste PET positivo em 72,2% dos casos
13 — Heterogeneidade que desapareceu após exclusão do estudo com sensibilidade muito baixa; resultados não foram sensíveis ao uso de correção de atenuação; interpretação visual dos testes PET e exames de corpo inteiro.
14 — Idioma restrito ao inglês e apenas duas bases (MEDLINE e CANCERLIT). Possibilidade de viés de seleção
15 — Quase 30% dos estudos retrospectivo ou sem informação, 76,9% sem informação sobre viés de verificação; 0% dos estudos com relato de teste de referencia sem cegamento aos resultados da PET; prevalência de doença
muito elevada e superior ao habitual na população (53-95%)
52
Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama
Estudo
Foco da aplicação
Tipo de Estudo
Características da
População e do Desenho
de Estudo
Desfechos
Resultados
Limitações
Principais Conclusões
Escalona et al,
2009
Diagnóstico
Estadiamento
ganglionar axilar
Detecção de
recorrência/metástase
à distância
Avaliação de resposta
terapêutica
RS
Intervenção: PET
Bases:
MEDLINE/PREMEDLINE,
EMBASE, CANCERLIT,
CINAHL, PASCAL BIOMED,
DARE e COCHRANE, HTA
Database
Período de busca:
até Fev/2007
Idiomas: sem restrição
Pesquisa manual das
referências
Critérios de inclusão e exclusão
bem explicitados.
Não faz recálculo das medidas
Avaliação de Qualidade:
critérios adaptados de
1
Jaeschker et al, 1994
73 estudos, assim
distribuídos:
Diagnóstico — 16 estudos
(N=15-144)
todos validados por
Histopatologia)
Estadiamento ganglionar
axilar — 22 estudos (N=10360)
Detecção de recorrência
/metástases à distância —
23 estudos (N=15-133)
Avaliação de resposta
terapêutica — 12 estudos
(N=sem inf.)
Qualidade metodológica —
sem maiores
detalhamentos. Informa
apenas:
Populações pequenas,
tanto em estudos
prospectivos e
retrospectivos
Qualidade metodológica
limitada: ausência de
cegamento aos resultados
PET, quando da execução
do padrão ouro; estudos
usando mais de um
equipamento PET, com
resultados sem
desagregação por
equipamento; mix de
pacientes com diferentes
estadios, sem possibilidade
de desagregar por grau de
extensão da doença
Acurácia
 Sens
 Esp
 Acur
Acurácia
Diagnóstico de Tumor
primário
 Sens=48-95,7%
 Sens menor nos tumores
pequenos (< 10mm) – 0% (2
estudos); 48% (1 estudo);
76,2% (1 estudo)
 Sens maior nos estadios
mais avançados —90,5%
(III/IV) vs 83,3% (I/II) (2
estudos)
Comparação com outras
técnicas:
(a) mamografia, exame físico e
2
USG (5 estudos)
 maior sensibilidade da PET
(b) Mamografia por RM (2
estudos)
 Sens = 89-100%
 Esp=74%
PET
 Sens = 63-93%
 Esp=91%
PET+MRM
 Sens=95%
 Esp=70%
c) Cintimamografia (1 estudo)
 sensibilidade e
especificidade similar
(d) MRI (1 estudo)
 Sens = 95,2%
 Esp=73,3%
PET
 Sens = 76,2%%
 Esp=73,3%%
Estadiamento ganglionar
axilar
Sens da PET diretamente
relacionada ao tamanho das
metástases e nº gânglios
envolvidos — menor Sens com
micrometástases,
comprometimento de um único
gânglio, tumor primário <5mm
Comparação com outras
técnicas:
(a) USG
É uma revisão sistemática
de caráter descritivoqualitativo, que abrangeu
amplas indicações da PET
mas com uma grande
heterogeneidade dos
estudos e problemas
metodológicos que
impedem conclusões mais
afirmativas.Não há medidas
de síntese e a
comparabilidade entre os
estudos é muito difícil face a
diversidade apresentada.
Embora os autores
mencionem que fizeram
uma avaliação da qualidade
metodológica e que os
estudos apresentavam
significativas limitações não
há detalhamento que
permita melhor
compreender esse aspecto.
A PET não parece ser
suficientemente acurada para
ser usadoa de forma isolada
em afastar o diagnóstico de
neoplasia mamária.
No estadiamento ganglionar
axilar a PET não parece ser
suficientemente acurada para
detectar metástases axilares
ocultas (Sens=20%) ou
micrometástases
(Sens=50%); é necessário
confirmação com BNS.
Na detecção de metástases
ósseas, a PET deve ser
complementada com
cintigrafia óssea ou SPECT.
53
Sens = 65% / Esp=100% /
Acur=79%
PET
 Sens = 70% / Esp=100% /
Acur=82%
PET+USG
 Sens = 75% / Esp=100%
(b) TC
 Sens = 54% / Esp=85% /
Acur=73%
PET
 Sens = 85% / Esp=90% /
Acur=88%
(c) MRI USPIO
 Sens = 100% / Esp=80% /
Acur=73%
PET
 Sens = 80% / Esp=100%
(d) BNS
 Sens = 83-97% /Esp=100%
PET
 Sens = 44-50% / Esp=95100%
Detecção de recorrência e
metástases à distância
PET — maior acurácia que
mamografia ou US na detecção
de metástases e doença
localmente recorrente
Resultados comparáveis aos
obtidos com TC, PET-TC, MRI.
Sens na detecção de
metástases e doença recorrente
local e regional melhorada pela
combinação PET+MRI
Acurácia diagnóstica na
detecção de metástases ósseas
pode ser melhorada pela
combinação com SPECT ou
cintigrafia óssea; não deve ser
usada de forma isolada
A detecção pela PET de doença
recorrente ou metastática
insuspeita conduziu a mudança
do manuseio entre 10,2-48%
dos pacientes (6 estudos).
Avaliação de resposta
terapêutica a QT
Não existe um critério uniforme
para estabelecer um SUV de
FDG que permita separar
respondentes e não
respondentes. Os estudos que
avaliam a resposta ao
tratamento são muito

54
Shie et al, 2008
Estadiamento
(metástases ósseas)
RS+meta-análise
Intervenção: PET
Bases: MEDLINE, CINAHL,
EBM Review
Período de busca:
Jan/1995 a Nov/2006
Idiomas: sem restrição
Pesquisa manual das
referências
Critérios de inclusão e exclusão
bem explicitados.
Razões de exclusão dos
estudos descritas
Recálculo das medidas
informado
Avaliação de Qualidade:
critérios adaptados de Flynn e
Adams
Nº estudos incluídos =6
Nº participantes = 15-89,
>40 indivíduos em 80% dos
estudos
Faixa etária=28-83 anos
Padrão de referência: TC,
MRI ou biópsia óssea com
seguimento clínico >6m
Comparador: cintigrafia
óssea
Condição de inclusão dos
estudos: duas modalidades
de imagem realizadas com
intervalo <3meses
Unidade de análise:
 Pacientes — 2 estudos
 Lesão — 3 estudos
 Pacientes e Lesões — 1
estudo
Características dos estudos
Desenho de estudo:
 Prospectivo — 4
 Retrospectivo — 2
Comparação entre PET e
Cint. Óssea:
 Direta — 5 estudos
 parte de subanálise de
MCI — 1 estudo
Qualidade metodológica
dos estudos
 Não há informações
detalhadas sobre
nenhum aspecto
relacionado a qualidade,
ainda que haja menção
desses terem sido
extraídos
Medidas de acurácia (IC
95%)
 Sensibilidade e
sensibilidade sumária
 Especificidade e
especificidade sumária
 Curva sROC
Sloka et al, 2007
Estadiamento
(metástases
ganglionares axilares)
RS+meta-análise
Intervenção: PET
Bases: MEDLINE, EMBASE,
Current Contents
Período de busca:
Até dezembro/2005
Idiomas: inglês, francês e
espanhol
Nº estudos incluídos =20
Nº participantes = 11-308
(≥100 — 4 estudos)
Idade média=40-65 anos
Padrão de referência:
biópsia ou dissecção de
linfonodos axilares
 Histologia=10 estudos
Medidas de acurácia
 Sensibilidade e
sensibilidade sumária
 Especificidade e
especificidade sumária
 VPP e VPP sumária
 VPN e VPN sumária
heterogêneos em termos das
terapias prescritas, da
interpretação dos resultados da
PET e das variáveis analisadas,
impedindo conclusões
confiáveis.
Acurácia
Meta-análise:
 Pacientes — N=184
 Lesões — N=1207
Unidade de análise Pacientes
PET
 Sens=77,7-100%
 Sens sumária=81%
 Esp=88,2-97,6%
 Esp sumária=93%
 Acurácia=88,3-97,7%
 Área curva SROC
weighted=0,95
Cintigrafia óssea
 Sens=77,7-78,6%
 Sens sumária=78%
 Esp=80,9-100%
 Esp sumária=79%
 Acurácia=79,8-93,2%
 Área curva SROC
weighted=0,78
Unidade de análise Lesões
PET
 Sens=17,0-95,2%
 Sens sumária=69%
 Esp=88,9-100%
 Esp sumária=98%
 Acurácia=63,0-95,2%
 Área curva SROC
weighted=0,94
Cintigrafia óssea
 Sens=80,0-93,3%
 Sens sumária=88%
 Esp=9,1-98,6%
 Esp sumária=87%
 Acurácia=78,7-96,0%
 Área curva SROC
weighted=0,91
Acurácia global
Por grau de qualidade
metodológica dos estudos
Grau A
 Sens=61-94%
 Sens sumária=78%
 Esp=80-98%
Diferenças de sensibilidade
na análise com base em
lesões pode ser devida ao
fato que o campo de
imagem da PET se estende
das órbitas até metade dos
Membros.inferiores,
comparada a avaliação de
todo o esqueleto com a
cintigrafia (cerca de 30%
das metástases ósseas
precoces localizam-se no
crânio)
Ausência de um padrão
ouro aceitável, que termina
por consistir de um mix de
modalidades de imagem e
do seguimento clínico;
apenas um subconjunto de
pacientes sofre biópsia e
confirmação histológica e
nem todas as lesões tem
seu estado confirmado
Existe significativa
heterogeneidade entre os
estudos; estadio da doença
desconhecido dificulta
comparabilidade e
generabilidade dos
resultados
Dois estudos empregavam
SPECT+Cintigrafia (SPECT
detecta de 20 a 50% mais
lesões)
Presenças de vieses de
verificação e de
investigação não podem ser
respondidas pela MA
Existem significativas
diferenças nas medidas de
acurácia baseadas nas
unidades de análise
pacientes e lesões. A
sensibilidade é similar entre
as duas técnicas com base
em análise pacientes, mas a
Sens da PET é menor com
base nas lesões.
As evidências de
superioridade entre as duas
técnicas — PET e cintigrafia
óssea —permanecem
inconclusivas
FDG-PET possui uma
especificidade mais elevada
e pode servir como um
melhor teste confirmatório
que a cintigrafia óssea, bem
como pode potencialmente
ser usada para monitorar a
terapia
Potencial viés de
publicação, pela restrição
dos idiomas (um artigo em
alemão foi identificado, mas
não foi incluído pela
inabilidade dos autores com
o idioma) e pela inclusão de
abstracts não publicados
Embora a PET parece
promissora no estadiamento
axilar do câncer de mama,
existe uma grande
variabilidade de acurácia
entre os estudos e resultados
baseiam em estudos com
baixa qualidade
55
Pesquisa manual das
referências
Critérios de inclusão e exclusão
bem explicitados.
Razões de exclusão dos
estudos descritas
Recálculo das medidas
informado
Avaliação de Qualidade:
critérios adaptados de Flynn e
Adams
Isasi et al, 2005
Recorrência e
detecção de
metástases distantes
pós-tratamento
RS+meta-análise
Intervenção: PET
Bases: MEDLINE
Período de busca:
1995-junho/2004
Idiomas: sem restrição
Pesquisa manual das
referências
Critérios de inclusão e exclusão
bem explicitados.
Razões de exclusão dos
estudos descritas
Recálculo das medidas
(50%)
Biópsia de nódulo
sentinela (BNS)=1
estudo (5%)
 Histologia+dissecção de
linfonodos axilares
(DLA)=5 estudos (25%)
 Histologia+BNS=4
estudos (20%)
Comparador: nenhum
Características dos estudos
Interpretação resultados
PET:
 Interpretação visual=11
estudos (55%)
 SUV=3 estudos (15%)
 DUR+ interpretação
visual=1 estudo (5%)
 SUV+ interpretação
visual=3 estudos (15%)
 TNT=1 estudo (5%)
 Sem inf=1 estudo (5%)
Aquisição PET:
 2D=4 estudos
 Sem inf=16 estudos
Desenho do estudo:
 Retrospectivo=4 estudos
(20%)
 Prospectivo=16 estudos
(80%)
Avaliação de qualidade
metodológica:
 Grau A — 3 estudos
(15%)
 Grau B — 4 estudos
(20%)
 Grau C — 5 estudos
(25%)
 Grau D — 8 estudos
(40%)
Nº estudos incluídos =18
Nº participantes = 10-75
(mediana 50)
Faixa etária=14-89 anos
Indicações da PET:
 Suspeita clínica de
recorrência/metástases=
14 estudos
 Trial clínico= 1 estudo
 Sem informação=3
estudos
Padrão de referência:
 histopatologia= 3

Medidas de acurácia (IC
95%)
 Sensibilidade e Sens
sumária
 Especificidade e
Espsumária
 Taxa de Falso-positivos
e FP sumária
 curva sROC
4
 Valor Q* ( )
Avaliação
Heterogeneidade:
 Teste qui-quadrado
 Esp sumária=85%
 VPP=62-98%
 VPP sumária=80%
 VPN=79-95%
 VPN sumária=84%
Grau B
 Sens=25-95%
 Sens sumária=67%
 Esp=66-97%
 Esp sumária=89%
 VPP=63-95%
 VPP sumária=82%
 VPN=61-95%
 VPN sumária=78%
Grau C
 Sens=80-100%
 Sens sumária=96%
 Esp=75-100%
 Esp sumária=84%
 VPP=69-100%
 VPP sumária=78%
 VPN=91-100%
 VPN sumária=97%
Grau D
 Sens=20-100%
 Sens sumária=78%
 Esp=93-100%
 Esp sumária=99%
 VPP=67-100%
 VPP sumária=99%
 VPN=62-100%
 VPN sumária=76%
Grande variabilidade dos
estudos no que se refere ao
desenho de estudo e
protocolo de imagem PET
(algoritmo de reconstrução
da imagem, resolução do
equipamento, protocolo de
aquisição, análise do
resultado PET
Processo de seleção inclui
estudos que não
apresentavam cegamento
dos resultados da PET e de
outras tecnologias, podendo
ter levado a viés de seleção
e a uma sobreestimativa da
Sens e subestimativa da
Esp
65% dos estudos possuíam
qualidade metodológica de
ruim a muito ruim (N
pequenos, espectro restrito
de pacientes, estudos
retrospectivos, resultado do
teste ou determinação do
diagnóstico final não
independente, etc.)
Medidas informadas não
incluíam IC 95%, elemento
importante dado os
pequenos n de diversos
estudos
metodológica.
Valores de acurácia da PET
tendem a ser mais elevados
nos estudos com pior escore
metodológico. Considerando
apenas estudos de melhor
qualidade metodológica,
Sens apenas moderada e
Esp de moderada a boa
Houve grande variabilidade
nas medidas de acurácia,
mesmo com qualidade
similar.
São necessários estudos que
avaliem impacto nas medidas
relacionadas a: posição do
paciente, tempo de aquisição,
uso de correção de
atenuação, estado de jejum,
interpretação dos resultados
PET
Acurácia
Meta-análise:
 Pacientes — N=808
 Lesões — N =1013
Unidade de análise Pacientes
 Sens=56-100%
 Sens média=92,7%
 Sens sumária=90,3% (87,192,9)
 Esp=0-100%
 Esp média=81,6%
 Esp sumária=87,3% (83,690,5)
Problemas de qualidade
metodológica com alguns
estudos, em particular no
que se refere ao cegamento
dos resultados do teste de
referência
Presença de
heterogeneidade clínica,
originária da inclusão de
pacientes com diferentes
estádios da doença e de
outras características
clínicas, afeta a
generalização dos
FDG-PET possui alta
acurácia diagnóstica para a
detecção de recorrência e de
metástases à distância, com
uma sensibilidade sumária de
90% e com especificidade de
88%, após a exclusão dos
estudos outliners.
A taxa de FN de 10% é muito
relevante porque a perda de
uma lesão positiva pode ter
importantes efeitos nos
desfechos dos pacientes.
Uso de lesões como unidade
56
informado
Avaliação de Qualidade:
critérios adaptados de Gould et
al (2003) e da Society of
Nuclear Medicine Guidelines
3
(Schelbert et al, 1998)
estudos
seguimento clínico= 5
estudos
 histopatologia +
seguimento clínico= 10
estudos (%
histologia=20-53%)
Tempo de seguimento=560m
Comparador: nenhum
Unidade de análise:
 Pacientes — 16 estudos
 Lesão — 2 estudos
 Pacientes e Lesões — 5
estudos
Aval. Qualidade:
Tipo de estudo:
 Retrospectivo= 7
(38,9%)
 Prospectivo=6 (33,3%)
 Sem inf=5 (27,8%)
Correção atenuação=13
(72,2%)
Correção de atenuação
para corpo inteiro=9 (50%)
Cegamento em relação ao
teste de referência:
 Sim= 8 estudos (44,4%)
 não=2 estudos (11,1%)
 sem inf.=6 estudos
(33,3%)
Definição teste PET+=13
estudos (72,2%)
Interpretação resultados
PET:
 Interpretação visual=13
estudos
 Qualiquantitativo=4
estudos
 Sem inf=1 estudo
Impacto da PET no
manuseio terapêutico=4
estudos

Análise de subgrupos:
 Uso de correção de
atenuação
 Interpretação visual dos
testes PET
 Exame de corpo inteiro
 Q*=86,2% (82,8-89,7)
Avaliação Heterogeneidade:
Heterogeneidade estatística
(p<0,05)
Exclusão de estudos com Esp
muito baixa (0% e 50%) não
afetou acurácia diagnóstica ou
heterogeneidade estatística
Exclusão do estudo com Sens
baixa (56%) aumentou a Esp
máxima conjunta de 86% para
88% e reduziu a
heterogeneidade a um nível sem
significância (p>0.05)
Análise de subrupos:
Estudos com correção de
atenuação:
 Sens sumária=90,9% (87,593,7)
 Esp sumária=88% (83,691,5)
 Q*=87,8% (85,2-90,5)
Estudos com interpretação
visual:
 Sens sumária=90,6% (86,893,6)
 Esp sumária=87,6% (83,391,1)
 Q*=87,0% (82,5-91,6)
Estudos com exame de corpo
inteiro:
 Sens sumária=90,3% (86,993,0)
 Esp sumária=86,6% (82,689,9)
 Q*=85,8% (82,1-89,5)
Unidade de análise Lesões
 Sens=57-97%
 Sens média=91,7%
 Sens sumária=85,1%
 Esp=79-96%
 Esp média=88,9%
 Esp sumária=93,1%
 Valor Q*=89,1%
Heterogeneidade estatística
(p<0,05)
Exclusão do estudo com
sensibilidade baixa (56%)
aumentou a sensibilidade
sumária de 85% para 93%, a
sensibilidade e especificidade
máxima conjunta de 85% para
91% e a heterogeneidade
desapareceu
resultados
Viés de verificação
potencialmente presente
nos estudos primários não
pode ser resolvida por uma
meta-análise
de análise tende a enviesar
as estimativas de acurácia,
elevando a sensibilidade
sumária, a taxa de falsopositivos e a sensibilidade e
especificidade máxima
conjuntas. Dados baseados
na unidade de análise
pacientes são mais
relevantes porque as
decisões de tratamento
geralmente são feitas
levando em consideração a
presença de doença
recorrente ou metastática ,
mais que o número de lesões
envolvidas
Os autores sugerem que a
PET seja incorporada ao
follow-up dos pacientes com
câncer de mama
57
Samson et al,
2002
Diagnóstico
(diagnóstico
diferencial com lesões
benignas em
mamografias
alteradas ou tumor
palpável)
RS+meta-análise
Intervenção: PET
Bases: MEDLINE, CANCERLIT
Período de busca:
Jan/1966-março/2001
Idiomas: inglês
Pesquisa manual das
referências, busca das ref no
CURRENT CONTENTS
Critérios de inclusão e exclusão
bem explicitados.
Razões de exclusão dos
estudos não descritas
Recálculo das medidas
informado
Avaliação de Qualidade:
critérios adaptados de
Cochrane Methods Working
Group on Systematic Review of
Screening and Diagnostic Tests
(1996) e Irving et al (1994)
13 estudos — N total=606
(n=13-117)
Padrão ouro – histologia
 ≥ 90% pac. com
histologia – 12 estudos
 86% pac. com biópsia –
1 estudos
Unidade de análise:
 Lesões — 3 estudos
(N=191 pac./238 lesões)
 Pacientes — 10 estudos
(N=415)
Aval. Qualidade
Metodológica
Desenho do estudo:
 Prospectivo — 9
estudos (69,2%)
 Retrospectivo — 3
(23,1%)
 Sem inf. — 1 (7,7%)
Viés de verificação:
 Livres — 3 estudos
(23,15)
 sem inf. — 10 estudos
(76,9%)
Cegamento aos resultados
do padrão-ouro — 7
estudos (53,5%)
Cegamento aos resultados
da PET — 0 estudos (0%)
Interpretação da PET:
 Qualitativo — 8 estudos
(61,5%)
 Quantitativo – 1 (7,7%)
 Quali/Semi-quantitativo
– 1 (7,7%)
 Quali/quantitativo –
 1 (7,7%)
 Sem informação – 2
(14,4%)
Correção de atenuação:
63% dos pacientes
 Todos pacientes — 8
estudos
Acurácia (IC 95%)
 Sens e sensibilidade
sumária
 Esp e especificidade
sumária
 Curva sROC
Impacto no manuseio
clínico-terapêutico
 Trade off BenefíciosRiscos (prevalência X
decisão de biópsia com
resultados PET)
 FN
 VPN
Comparação da PET com outras
modalidades de imagem — 8
estudos —vantagem relativa:
 MRI — 1 estudo — PET com
maior Sens e menor Esp
 TC — 2 estudos — PET com
maior Sens e Esp
 MCI — 2 estudos — PET
com maior Sens e Esp
Acurácia
Unidade de análise Pacientes
(n=415)
 Sens=79-100%
 Sens sumária=89% (84-93%)
 Esp=75-100%
 Esp sumária=80% (70-87%)
Unidade de análise Lesões
(n=191)
 Sens=80-100%
 Esp=75-89%
Todos os estudos,
independente unidade de
análise (n=606)
 Sens=79-100%
 Sens sumária=88% (83-92%)
 Esp=50-100%
 Esp sumária=79% (71-85%)
Área sob a curva sROC:
 Sem peso = 0,9303
 Pesada = 0,8757
Impacto no manuseio clínicoterapêutico
Trade off Beneficios-Riscos
(prevalência X decisão de
biópsia com resultados PET)
 Prevalência de malignidade
50%
 40% dos pacientes
poderão ser beneficiados
de realizar biopsia, quando
resultados Verdadeiro
negativos da PET
 risco de falso negativos
levando a retardo do
diagnóstico
/tratamento=5,5%
 Prevalência de malignidade
75%
 20% dos pacientes
poderão ser beneficiados
de realizar biopsia, quando
resultados Verdadeiro
negativos da PET
 risco de falso negativos
Espectro de pacientes
restrito:
 População dos estudos
com prevalência de
doença muito elevada e
tamanho tumoral grande
(2-4cm)
 Não examinada
população com
mamografia inconclusiva
e lesões pequenas, não
palpáveis
Qualidade metodológica
limitada dos estudos
As evidências não favorecem
o uso da FDG-PET para
ajudar decisões sobre
realização de biópsia para
diagnóstico diferencial entre
lesões benignas e câncer.
Embora sensibilidade e
especificidade da PET boas,
o risco de resultados de FN é
muito alto (12,1-29,2%),
comparado aos benefícios de
se evitar biópsia de lesões
benignas
Resultados não podem ser
extrapolados para população
usual, porque espectro de
pacientes muito restrito
(alterações à mamografia
prévia e/ou lesões palpáveis;
alta prevalência de
malignidade)
58
 ≥ 50% — 2 estudos
Prevalência da doença
(confirmada por Histo)= 5395%
levando a retardo do
diagnóstico
/tratamento=8,3%
Prevalência X VPN
 Prevalência de malignidade
50%
 VPN=87,9%
 FN=12,1%
 Prevalência de malignidade
60%
 VPN=82,9%
 FN=17,1%
 Prevalência de malignidade
75%
 VPN=70,8%
 FN=29,2%
Legenda:Acur — Acurácia; BNS — biópsia de nódulo sentinela; curva sROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (sROC);DLA — Dissecção de Linfonodos Axilares;DUR — differential uptake ratios; Esp —
especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose; FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; FP — Falso-Positivo; FN — Falso-negativo;; IC 95% — Intervalo de Confiança 95%; MCI — mamografia, US, TC, MRI e cintigrafia óssea; MA —
Meta-análise ; MRI – imagem por ressonância magnética; MRM — Mamografia por RM; PET — tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — sistema híbrido combinando PET e tomografia computadorizada; Q* — maior valor
comum de sensibilidade e especificidade; QT — quimioterapia;RS — Revisão sistemática; Sens — sensibilidade; SPECT — Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único; SUV — Standardized Uptake Value; TC —
tomografia computadorizada;TNT — Triple negative breast cancer trial ; US — ultrassonografia; USPIO-MRI —MRI com ultra small super paramagnetic iron oxide; VPN — Valor preditivo Negativo; VPP — Valor preditivo positivo
Observações:
1 — Critérios de qualidade baseados em Jaeschke R, Gordon H, Guyatt G & Sackett DL. Users' guides to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. A. are the results studies valid? Evidence-Based
Medicine W orking Group. JAMA 1994; 271(5): 389-91.
2 — Schirrmeister et al, 2001: PET — Sens=63%, Esp=96%, Acur=85%; Mamografia/USG/Palpação — Sens=32%, Esp=93%, Acur=75%; Bruce et al, 1995 (ø =5,8cm): PET — Sens=93%, VPP=100%; Mamografia — Sens=60%,
VPP=100%; Noh et al, 1998 (ø =2,08cm): PET — Sens=95,7%, Esp=100%, Acur=96,8%; Mamografia — Sens=78,9%, Esp=25%, Acur=62,9%; Rostom et al, 1999: PET —Acur=89,5%; Mamografia —Acur=72,1%.
Mamografia/USG/Palpação — Sens=32%
3 — Critérios de qualidade aplicados tomando por base o estudo de Gold et al (2003) e os padrões da Society of Nuclear Medicine Guidelines para estudos de PET (Schelbert et al, 1998), levando em conta os seguintes itens: (a)
qualidade técnica da FDG-PET; (b) qualidade técnica e aplicação do teste(s) de referência; (c) independência da interpretação dos testes índice e de referência; (d) características clínicas dos estudos descritos; características da
coorte estudada (pacientes consecutivos, unidade de análise pacientes)
4 — Valor Q* (sensibilidade e especificidade máximas conjunta) — ponto da curva sROC na qual a sensibilidade e especificidade são iguais —tem interpretação similar a área sob a curva ROC, variando de 0,5 (sem valor diagnóstico)
a 1,0 (teste perfeito).
59
Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas
Escalona et al, 2009
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
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