revisão de psoríase - International Psoriasis Council
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revisão de psoríase - International Psoriasis Council
D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N U M E R O 2 Saber mais | Cuidar melhor REVISÃO DE PSORÍASE RECURSOS O Conselho Internacional de Psoríase tem o prazer de levar a você novas oportunidades educativas para aprimorar seus conhecimentos sobre como tratar pacientes com psoríase. Nesta edição P1 P2 P6 P15 PRÓXIMOS EVENTOS DO CIP P33 7 de maio de 2013 IPC Scientific Workshop Edimburgo, Escócia International Investigative Dermatology 4 de julho de 2013 Encontro com especialistas do CIP Paris, França, 4º Congresso da Psoriasis International Network 8 a 13 de junho de 2015 Vancouver, Canadá, 23º Congresso Mundial de Dermatologia Revisão dos cinco principais artigos clínicos Carta do Presidente Continuando o diálogo: A psoríase no futuro Seção de educação médica continuada - Revisão do EADV - Progresso em escalas Notícias do CIP REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JANEIRO - JUNHO 2012 Drogas que agem na sinalização por IL-17 mostram bons resultados em estudos clínicos de fase 2 1. N Engl J Med. 2012; 366(13):1181-9. Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis. Papp KA, Leonardi C, Menter A, Ortonne JP, Krueger JG, Kricorian G, Aras G, Li J, Russell CB, Thompson EH, Baumgartner S. Resumo NOVOS PROGRAMAS DE EMC Webseminário: Encontro com especialistas em Huntington Beach, Califórnia Webseminário: Encontro com especialistas em Praga, República Tcheca Os webseminários estão disponíveis em nosso site no endereço www.psoriasiscouncil.org/resources/cme.htm Para mais informações, acesse nosso site em www.psoriasiscouncil.org O brodalumabe (AMG827) é um anticorpo monoclonal humano antagonista do receptor da interleucina 17 (IL-17). O artigo de Papp et al. apresenta os resultados de um estudo de fase 2 em 98 pacientes que investigou o potencial do brodalumabe no tratamento de psoríase em placas moderada a grave. Um subconjunto de células T-helper Th-17 vem sendo cada vez mais associado às manifestações inflamatórias da psoríase em placa. O brodalumabe se liga com elevada afinidade ao receptor da IL-17 humana, bloqueando a ação da IL-17A, da IL-17E e da IL-17F. O estudo foi controlado com placebo e avaliou doses de 70, 140 e 210 mg de brodalumabe administrado nas semanas 0, 1, 2, 4, 6, 8 e 10, com uma dose adicional de 280 mg nas semanas 0, 4 e 8. Na avaliação inicial na semana 12, a meta PASI 75 foi atingida em 33% (70 mg), 77% (140 mg) e 82% (210 mg) e 67% (280 mg divididos em 3 doses) dos pacientes, respectivamente. O resultado foi estatisticamente significativo em comparação com placebo para todas as doses. Além disso, 18% (70 mg), 72% (140 mg), 75% (210 mg) e 57% (280 mg divididos em 3 doses) dos pacientes atingiram PASI 90 e as taxas de PASI 100 foram 10% (70 mg), 38% (140 mg), 62% (210 mg) e 29% (280 mg divididos em três doses), respectivamente. Cont. página 3 1 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O Carta do presidente Prezados colegas, Em nome do Conselho Internacional de Psoríase (CIP) e dos coeditores deste número, a Drª. Marieke Seyger, da Universidade Radboud (Nijmegen, Países Baixos) e o Dr. Brian Kirby, do St. Vincent’s University Hospital (Dublin, Irlanda), tenho o prazer de apresentar a edição de dezembro de 2012 da Revisão de Psoríase do CIP. Neste número, o CIP apresenta uma revisão semestral dos cinco principais artigos clínicos e de pesquisa publicados na primeira metade de 2012. Para participar, os artigos tinham que ter sido publicados em forma impressa ou eletrônica (epub) entre 1º de janeiro e 30 de junho de 2012. Os conselheiros do CIP escolheram artigos relevantes e votaram naqueles que consideraram mais importantes para a literatura. A seleção deste número inclui dois artigos do New England Journal of Medicine sobre tratamentos que agem sobre a via da citoquina IL-17 (brodalumabe e ixekizumabe). Essas duas publicações mostram como a pesquisa em psoríase vem adquirindo importância junto à comunidade científica como um todo. Para demonstrar esse conceito, os conselheiros do CIP escolheram outros dois artigos publicados no American Journal of Human Genetics que descrevem duas variantes patogênicas de psoríase (CARD14), que contribuem para nossos conhecimentos sobre a base genética da doença. Nossa seleção final apresenta algumas evidências, observadas em um modelo de mimetismo molecular, de que a psoríase é iniciada e/ou exacerbada por um componente infeccioso relacionado a colonização estreptocócica da garganta. Esperamos que você goste de nossos resumos desses importantes artigos na literatura. Também neste número, apresentamos uma série de artigos de futuros líderes do CIP. 1. Caitriona Ryan fala sobre o Evento Pré-Congresso do CIP, realizado no 3o Congresso Mundial de Psoríase e Artrite Psoriática em 2012 em Estocolmo, na Suécia. 2. O Relatório Firas, editado por Firas Al Niaimi, tem como foco o 21º Congresso da Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia, realizado de 27 a 29 de setembro de 2012 em Praga, na República Tcheca. 3. Ivie Manalo e Benjamin Stoff apresentarão novos tratamentos que estão sendo desenvolvidos para psoríase. Durante todo o ano de 2012, o CIP promoveu um vigoroso programa para influenciar o tratamento da psoríase. Os Encontros com Especialistas do CIP foram realizados em Huntington Beach, Califórnia; Praga, na República Tcheca; Durban, na África do Sul; e Buenos Aires, na Argentina. Também apresentamos um simpósio no 3º Congresso Mundial de Psoríase e Artrite Psoriática em Estocolmo, na Suécia, e uma oficina de mecanismos da doença no 42ª Reunião Anual da ESDR em Veneza, Itália. Em novembro de 2012, o CIP realizou seu 3º “Think Tank” anual em Amsterdã, nos Países Baixos. O Think Tank foi criado para reunir os 2 Saber mais | Cuidar melhor membros do conselho para elaborarmos uma agenda eficaz para programas de pesquisa e tratamento da psoríase. A agenda deste ano é eclética e tem como foco a estratificação da psoríase, comorbidades cardiovasculares, necessidades educativas e terapêuticas não atendidas e diretrizes médicas. O ponto alto foi a Primeira Aula Anual do CIP, apresentada pelo Professor Enno Christophers. Tenho orgulho de dizer que foi um evento bastante produtivo, que destacou várias áreas que receberão atenção do CIP nos próximos anos. Em 2012, o CIP recebeu 17 novos membros de dez países diferentes. Os novos conselheiros são apresentados na seção de Notícias, no final deste número da Revisão de Psoríase. Para o CIP, é muito bom contar com a participação de líderes de opinião em psoríase do mundo inteiro. Esperamos que esta publicação traga informações relevantes e que os conhecimentos, experiências e insights de nossos membros ajudem você a tratar seus pacientes com psoríase. Para obter mais cópias da Revisão de Psoríase do CIP ou saber mais sobre o CIP, acesse www.psoriasiscouncil.org. Atenciosamente, Professor Peter van de Kerkhof, MD, PhD Presidente do Conselho Internacional de Psoríase Uma notícia de tom mais pessoal: é com grande pesar que comunico o falecimento de Karen Baxter Rodman, ex-CEO e Diretora Executiva do CIP, que faleceu em outubro. Karen liderou nossa associação com entusiasmo e dedicação de 2008 a 2012. Durante seu mandato, o CIP obteve muito mais recursos, a programação mais que dobrou e a organização ganhou reconhecimento internacional ao promover pesquisas, tratamento e educação em psoríase. Sentiremos muitas saudades de nossa colega, líder e amiga. 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JULHO A DEZEMBRO DE 2011 Cont. da capa Os resultados em pacientes que receberam doses mais elevadas indicam que o grupo que recebeu 70 mg apresentou relação dose-resposta. Os dados indicam incidência mais elevada de eventos adversos nos grupos tratados com brodalumabe. Houve dois casos de neutropenia grau 3 (0,5-1 × 109/L) assintomática. O mecanismo pelo qual o brodalumabe causa neutropenia ainda é desconhecido. Os eventos adversos descritos com mais frequência nos grupos tratados com brodalumabe foram nasofaringite (8%), infecção do trato respiratório superior (8%) e eritema no local de injeção (6%). Observou-se que o estudo não foi grande o suficiente para permitir uma avaliação válida do risco de infecção ou de eventos cardiovasculares em comparação com placebo. COMENTÁRIO Os resultados validaram o importante papel da IL-17, e presumivelmente das células Th-17, na patogênese da psoríase. O resultado mais impactante foi a curva de probabilidade cumulativa (ou curva populacional), que mostrou a resposta da coorte como um todo. A grande maioria dos pacientes apresentou acentuada supressão da psoríase. O brodalumabe mostrou-se altamente eficaz em pacientes com psoríase em placas moderada a grave e apresentou início rápido de ação. Deve-se proceder a uma avaliação mais detalhada em estudos de fase 3. Conselho Diretor do CIP Peter van de Kerkhof, Presidente, Países Baixos Alan Menter, Antecessor do Presidente, Estados Unidos Alexa B. Kimball, Vice Presidente, Estados Unidos Christopher E.M. Griffiths, Secretário e PresidenteEleito, Reino Unido Craig L. Leonardi, Tesoureiro, Estados Unidos Hervé Bachelez, França Jonathan Barker, Reino Unido Robert Holland III, Estados Unidos Wolfram Sterry, Alemanha Conselheiros do CIP África Gail Todd, África do Sul Ásia Murlidhar Rajagopalan, India Arnon D. Cohen, Israel Hidemi Nakagawa, Japão Vermén Verallo-Rowell, Filipinas Wai-Kwong Cheong, Cingapura Colin Theng, Cingapura Austrália Peter Foley, Austrália Europa Georg Stingl, Áustria Robert Strohal, Áustria Lars Iversen, Dinamarca Knud Kragballe, Dinamarca Claus Zachariae, Dinamarca J.P. Ortonne, França Carle Paul, França Saber mais | Cuidar melhor Matthias Augustin, Alemanha Ulrich Mrowietz, Alemanha Alexander Nast, Alemanha Jorge Prinz, Alemanha Kristian Reich, Alemanha Robert Sabat, Alemanha Diamant Thaçi, Alemanha Brian Kirby, Irlanda Sergio Chimenti, Itália Alberto Giannetti, Itália Giampiero Girolomoni, Itália Luigi Naldi, Itália Carlo Pincelli, Itália Menno Alexander de Rie, Países Baixos Elke MGJ de Jong, Países Baixos Errol Prens, Países Baixos Marieke B. Seyger, Países Baixos Esteban Dauden, Espanha 2. N Engl J Med. 2012; 366(13):1190-9. Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis. Leonardi C, Matheson R, Zachariae C, Cameron G, Li L, Edson-Heredia E, Braun D, Banerjee S. Resumo Os autores apresentaram os resultados de um estudo clínico de fase 2 em 142 pacientes, no qual o ixekinumabe (anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-17) para tratamento da psoríase. O estudo foi iniciado em razão do papel patogênico sugerido das células T tipo 17 na psoríase. A hipótese experimental fio que a inibição da interleucina A (IL-17A) melhoraria a inflamação causadora da psoríase. O estudo consistiu de um grupo placebo e quatro grupos tratados com ixekinumabe (10, 25, 75 ou 150 mg), administrado após 0, 2, 4, 8, 12 e 16 semanas. Na primeira avaliação, realizada após 12 semanas, os grupos tratados com 25, 75 e 150 mg apresentaram proporções maiores de pacientes que atingiram PASI 75, com diferença estatisticamente significativa; no grupo 10 mg, a diferença não foi significativa. Além disso, a porcentagem de pacientes com PASI 90 foi 150 mg (71,4%), 75 mg (58,6%) e 25 mg (50,0%). A meta PASI 100 foi atingida nos grupos tratados com 150 mg (39,3%) e 75 mg (37,9%). Os resultados observáveis foram descritos a partir da semana 1 e se mantiveram durante as 20 semanas do estudo. Foram Carlos Ferrandiz, Espanha Luis Puig Sanz, Espanha Mona Ståhle, Suécia Wolf-Henning Boehncke, Suíça Michel Gilliet, Suíça Jean-H. Saurat, Suíça Ian Bruce, Reino Unido Arthur David Burden, Reino Unido Robert Chalmers, Reino Unido Andrew Finlay, Reino Unido Ruth Murphy, Reino Unido Frank O. Nestle, Reino Unido Tony Ormerod, Reino Unido Nick Reynolds, Reino Unido Catherine Smith, Reino Unido Richard Warren, Reino Unido América do Norte Robert Bissonnette, Canadá Marc Bourcier, Canadá Wayne Gulliver, Canadá Charles W. Lynde, Canadá Richard Langley, Canadá Kim Papp, Canadá Yves Poulin, Canadá Ronald Vender, Canadá Andrew Blauvelt, Estados Unidos Kevin Cooper, Estados Unidos Charles Ellis, Estados Unidos Joel Gelfand, Estados Unidos Kenneth Gordon, Estados Unidos Alice Gottlieb, Estados Unidos Francisco “Pancho” Kerdel, Estados Unidos Gerald Krueger, Estados Unidos James Krueger, Estados Unidos Mark Lebwohl, Estados Unidos Amy S. Paller, Estados Unidos David Pariser, Estados Unidos Mark Pittelkow, Estados Unidos Bruce Strober, Estados Unidos América do Sul Edgardo Chouela, Argentina Fernando M. Stengel, Argentina Gladys Aires Martins, Brasil Ricardo Romiti, Brasil 3 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JULHO A DEZEMBRO DE 2011 observadas houve melhoras na psoríase ungueal e do escalpo nos grupos que receberam 75 e 150 mg. A dor articular apresentou melhora estatisticamente significativa no grupo tratado com ixekizumabe 150 mg. Não foram observados eventos adversos sérios nem eventos cardiovasculares graves. Também não houve eventos adversos evidentes relacionados à dose, incluindo infecções. COMENTÁRIO Os resultados deste estudo clínico de fase 2 indicam que a ação sobre a IL-17A poderá servir como uma nova estratégia terapêutica na psoríase. O ixekizumabe apresentou eficácia elevada, início de ação rápido e eficácia prolongada durante os estudos. Portanto, a ação do ixekizumabe sobre a IL-17 constitui um método mais específico de ação sobre a via IL-23. O estudo foi de boa qualidade, bem projetado e produziu resultados convincentes. Além de eficaz, o ixekizumabe também mostrou-se excepcionalmente seguro. Não houve nenhum EAS no estudo e apenas poucos pacientes apresentaram alguns sintomas constitucionais leves. Nenhum EACG foi relatado durante o estudo. Se este padrão for confirmado em estudos de fase III, o ixekizumabe se tornará uma nova opção terapêutica no arsenal dos dermatologistas. Gene CARD é possível base genética da psoríase 3. Am J Hum Genet. 2012; 90(5):784-95. Epub 2012 Apr 19. PSORS2 is due to mutations in CARD14. Jordan CT, Cao L, Roberson ED, Pierson KC, Yang CF, Joyce CE, Ryan C, Duan S, Helms CA, Liu Y, Chen Y, McBride AA, Hwu WL, Wu JY, Chen YT, Menter A, Goldbach-Mansky R, Lowes MA, Bowcock AM. 4. Am J Hum Genet. 2012; 90(5):796-808. Epub 2012 Apr 19. Rare and common variants in CARD14, encoding an epidermal regulator of NF-kappaB, in psoriasis. Jordan CT, Cao L, Roberson ED, Duan S, Helms CA, Nair RP, Duffin KC, Stuart PE, Goldgar D, Hayashi G, Olfson EH, Feng BJ, Pullinger CR, Kane JP, Wise CA, Goldbach-Mansky R, Lowes MA, Peddle L, Chandran V, Liao W, Rahman P, Krueger GG, Gladman D, Elder JT, Menter A, Bowcock AM. 4 Saber mais | Cuidar melhor Resumo Jordan et al. publicaram, em uma edição exclusiva do American Journal of Human Genetics, informações sobre a base genética da psoríase e suas repercussões funcionais. O trabalho inicial identificou mutações do membro 14 da família CARD (caspase recruitment domain) no lócus cromossômico 17q25, que são responsáveis pelo lócus PSOR2, que finalmente foi identificado. Os autores identificaram mutações do CARD14 em duas famílias numerosas na Europa e em Taiwan. Em seguida, uma mutação esporádica (de novo) do CARD14 foi identificada em uma criança com psoríase pustulosa generalizada grave. O CARD14 codifica uma proteína com 1004 aminoácidos, expressa em queratinócitos e em células imunes. As mutações familiares e esporádicas foram mutações de ganho de função com características específicas, que produzem suprarregulação do NF-kB, um fator de transcrição com importantes efeitos sobre a inflamação e a apoptose, cuja expressão é exacerbada em pele psoriática. O grupo também mostrou que as mutações psoriática com ganho de função ativam a expressão de genes associados à doença em queratinócitos, incluindo as quimioquinas CCL20 e IL-8. Postula-se que este mecanismo induza o recrutamento inflamatório observado em pele psoriática e, enfim, ao ciclo vicioso associado à doença. Observou-se que o CARD14 localiza-se nas camadas basal e suprabasal da epiderme saudável, mas sua concentração é reduzida na camada basal e ocorre suprarregulação difusa nas camadas suprabasais da epiderme na pele psoriática. Na segunda publicação, os autores realizaram um estudo populacional de mutações CARD14. A análise abrangeu 7 coortes de pacientes com psoríase, com mais de 6.000 casos e mais de 4.000 controles. Foram identificadas variantes raras de CARD14, algumas das quais apresentavam efeitos patogênicos através de sua ação sobre o NF-kB. Algumas mutações do CARD14 não produziam efeitos ou eram apenas polimorfismos comuns. Portanto, algumas outras variantes raras do CARD14 também predispõem à psoríase. Em conjunto, uma meta-análise das principais variantes revelou uma associação entre psoríase e uma substituição de arginina por triptofano no gene CARD14, que aumenta o risco de psoríase na população geral. 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JULHO A DEZEMBRO DE 2011 COMENTÁRIO Identificar a base genética de uma doença é difícil, pois muitos polimorfismos neutros podem exercer pouco ou nenhum efeito funcional. Neste trabalho, os autores identificaram uma série de variantes patogênicas raras na psoríase, contribuindo para se compreender melhor as bases genéticas da doença. O estudo mostrou que as mutações causam a doença ao ativar uma proteína (NF-kB) que regula vários dos genes envolvidos na inflamação e proliferação. As mutações causam psoríase ao aumentar a ativação de NF-kB ou tornando-a mais sustentada. Neste mecanismo, um evento desencadeante (p.ex. uma lesão ou infecção da epiderme) poderia iniciar uma cascata inflamatória comandada por queratinócitos em indivíduos com determinadas alterações do CARD14, induzindo o ciclo característico de inflamação e regeneração da epiderme que é a característica fundamental da psoríase. Portanto, esses estudos contribuem para o conhecimento da base genética da psoríase e apresentam uma hipótese plausível para a patogênese da doença. Novos dados clínicos indicam que o mimetismo molecular pode ser um dos mecanismos patogênicos de iniciação e propagação da psoríase 5. J Immunol. 2012; 188(10):5160-5. Epub 2012 Apr 9. Improvement of psoriasis after tonsillectomy is associated with a decrease in the frequency of circulating T cells that recognize streptococcal determinants and homologous skin determinants. Thorleifsdottir RH, Sigurdardottir SL, Sigurgeirsson B, Olafsson JH, Sigurdsson MI, Petersen H, Arnadottir S, Gudjonsson JE, Johnston A, Valdimarsson H. Resumo Após analisar relatos de casos de associações entre infecções de garganta e exacerbação de psoríase e identificar células T específicas para proteínas M estreptocócicas e queratinas de pele, Thorleifsdottir et al. realizaram o primeiro estudo controlado prospectivo para avaliar os efeitos da tonsilectomia sobre a psoríase. De 29 pacientes com psoríase crônica, 13 apresentaram melhora prolongada após Saber mais | Cuidar melhor tonsilectomia, com melhora clínica entre 30% e 90%. Para medir a frequência de células T patogênicas, células mononucleares foram isoladas do sangue periférico e cultivadas com diversos peptídios sobrepostos derivados de citoqueratina 17 humana ou proteína estreptocócicas M6, que apresentam alto grau de homologia. Os resultados indicaram que a tonsilectomia foi associada a uma acentuada redução da frequência de células T específicas capazes de reconhecer citoqueratinas ou proteínas M estreptocócicas. Não se observou nenhum efeito em pacientes controle com psoríase que não foram submetidos a tonsilectomia. Ainda é preciso investigar se os pacientes nos quais não houve piora associada a infecções de garganta também melhorarão após tonsilectomia. Apesar disso, as células T efetoras encontradas nas tonsilas são capazes de reconhecer determinantes de queratina na pele e migrar para epiderme, coordenando assim o fenótipo da psoríase. COMENTÁRIO Os resultados indicam que agentes infecciosos podem causar ou contribuir para a psoríase. Estudos anteriores mostraram que a psoríase crônica em placas pode se exacerbar após infecções estreptocócicas da garganta causadas por estreptococos -hemolíticos A, C e G que expressam a proteína M em suas superfícies. O estudo aqui apresentado é o primeiro ensaio clínico prospectivo controlado a avaliar o impacto clínico e imunológico da tonsilectomia na psoríase crônica. Os autores também apresentaram dados indicando que as células T ativadas específicas para proteína M contribuem para a patogênese da psoríase, pois sua concentração diminui quando a atividade da doença cai para níveis mais brandos. Em conjunto, esses resultados apontam para novas possibilidades terapêuticas que poderão vir a ser desenvolvidas, como a imunoterapia específica para antígenos. Alguns desses tratamentos mostraram potencial curativo em modelos animais ou outras doenças autoimunes. 5 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O CONTINUANDO O DIÁLOGO: A PSORÍASE NO FUTURO O CIP apresentou um evento pré-congresso na 3ª Conferência Mundial de Psoríase e Artrite Psoriática de 2012, realizado em Estocolmo, na Suécia Caitriona Ryan, MB BAO BCh Departamento de Dermatologia, Baylor University Medical Center, Dallas, Texas, EUA Baylor Institute of Immunology Research, Dallas, Texas, EUA O CIP promoveu um evento pré-congresso na Conferência Mundial de Psoríase e Artrite Psoriática, realizada em Estocolmo, na Suécia, sob a direção de Peter van de Kerkhof em 27 de junho de 2012. Foi a terceira Conferência Mundial de Psoríase e Artrite Psoriática. O evento é realizado a cada três anos pela International Federation of Psoriasis Associations (IFPA) e conta com a participação de dermatologistas e reumatologistas conceituados do mundo inteiro. A conferência procura integrar dermatologistas e reumatologistas para promover o entendimento dos aspectos clínicos e científicos da doença. O tema da terceira edição do evento foi “Psoríase, um desafio de saúde global”. Alan Menter, que foi presidente do CIP, presidiu os trabalhos. A conferência concentrou-se nas perspectivas dos pacientes sobre a psoríase, especialmente o impacto psicossocial da doença sobre s qualidade de vida relacionada à doença. O CIP patrocinou um evento pré-congresso no qual foram realizados dois simpósios: um voltado para pacientes, intitulado “Diálogo entre pacientes e dermatologistas”, e outro científico voltado para pesquisa, intitulado “Continuando o diálogo: A psoríase no futuro.” Diálogo entre pacientes e dermatologistas O primeiro simpósio foi “Diálogo entre pacientes e dermatologistas” e contou com a participação de dermatologistas e representantes de associações de pacientes. O simpósio buscou promover a participação dos pacientes na tomada de decisões e obter feedback sobre 6 Saber mais | Cuidar melhor metas de tratamento e iniciativas para abordar o impacto psicossocial da doença. O painel deste simpósio incluiu três dermatologistas e três representantes de pacientes. 1. Metas do tratamento da psoríase Professor Ulrich Mrowietz, conselheiro do CIP, Alemanha Na primeira sessão, o Dr. Ulrich Mroweitz falou sobre a importância de determinar metas para se tratar eficazmente a psoríase. As expectativas dos pacientes às vezes são muito distantes daquilo que o dermatologista pode proporcionar em termos de controle da doença. Da mesma forma, as expectativas sobre o tratamento podem variar muito, mesmo entre pacientes com o mesmo nível de gravidade, dependendo dos efeitos do tratamento sobre a qualidade de vida. As metas de tratamento devem ser definidas claramente antes do início do tratamento para balizar expectativas e melhorar a relação entre o dermatologista e o paciente para o tratamento a longo prazo da doença, que é crônica e dura a vida inteira na maioria dos casos. Definir metas de tratamento pode ser difícil e depende da gravidade da doença, do impacto sobre a qualidade de vida e das comorbidades do paciente. Dermatologistas e psicólogos podem colaborar para otimizar o tratamento global da psoríase e reduzir o impacto da doença. O feedback dos pacientes é essencial para verificar se os pacientes estão satisfeitos com todos os aspectos do tratamento da doença e se suas necessidades são bem compreendidas. A identificação de metas de tratamento também é importante para garantir que sejam tomadas medidas apropriadas para melhorar o tratamento se essas metas não forem atendidas. A comunicação é essencial para esclarecer expectativas e limitações dos tratamentos. A falta de informação pode impedir que as metas do tratamento sejam atingidas. Deve-se explicar ao paciente quando a resposta ao tratamento deve ocorrer e mencionar outras opções disponíveis se o resultado ficar aquém do esperado. 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 CONTINUANDO O DIÁLOGO: A PSORÍASE NO FUTURO Muitos pacientes apresentam psoríase antes dos 18 aos de idade, e a doença pode causar impacto psicossocial significativo durante a maior parte da vida. Um artigo publicado recentemente mostrou uma relação direta entre a gravidade dos sintomas, o desconforto cutâneo e a estigmatização, mas a relação com a qualidade de vida relacionada à pela foi inversa.1 Em outro estudo recente, um grupo italiano avaliou 936 pacientes e constatou que mesmo pacientes com doença moderada segundo o Physician’s Global Assessment (PGA) apresentaram aumentos estatisticamente significativos de vergonha, preocupação, incômodo, raiva e interações pessoais.2 Na última década, houve grandes avanços nas opções de tratamento para psoríase. Há 25 anos atrás, as únicas opções de tratamento para doença moderada a grave eram etretinato, metotrexato, PUVA e, em alguns poucos casos, corticoides sistêmicos. Uma geração depois, surgiram novos agentes biológicos , como os inibidores de TNF-, o ustekinumabe, inibidor de IL-12/23, e, na Europa, os ésteres do ácido fumárico. Com o aumento dos conhecimentos sobre a imunopatogênese da psoríase, diversos novos tratamentos direcionados vêm sendo estudados, como os anticorpos anti-IL-23p19, anticorpos anti-IL-17A, antagonistas do receptor IL-17 e anticorpos anti-IL-22, o dimetilfumarato, inibidores da Janus quinase (tofacitinibe) e inibidores da fosfodiesterase 4 (apremilast). Como as opções de tratamento disponíveis no passado eram poucas e algumas delas produziam efeitos tóxicos com o uso crônico, nem sempre era possível manter a doença controlada. De modo geral, uma resposta PASI 75 era considerada um limiar aceitável para definir uma resposta aceitável ao tratamento. Agora que dispomos de tratamentos novos e mais eficazes e um leque mais amplo de opções, as metas de tratamento devem ser mudadas? Sabe-se atualmente que a psoríase está associada com inflamação sistêmica crônica, que acarreta aumento da morbimortalidade cardiovascular.3 Portanto, é possível que o tratamento eficaz da doença cutânea e articular reduza a inflamação sistêmica e a morbidade cardiovascular associada. Observou-se um efeito cardioprotetor em Saber mais | Cuidar melhor pacientes com artrite reumatoide tratados com inibidores de TNF- e metotrexato no registro CORRONA (2001-2006).4 São necessários mais estudos para verificar se isto também ocorre em pacientes com psoríase. Em seguida, o Prof. Mrowietz conduziu uma reunião de consenso com especialistas em psoríase de 19 países europeus para identificar metas de tratamento para psoríase moderada a grave.5 O grupo identificou várias metas de tratamento além das mencionadas nas diretrizes atuais e promoveu o uso de tratamentos orientados por metas. Primeiro, a psoríase em placas foi subdividida em apenas duas categorias: leve e moderada a grave. A doença leve foi definida como área de superfície corporal (ASC), PASI e DLQI todos iguais ou menores que dez. Este grau de psoríase geralmente pode ser controlado por agentes tópicos, adicionando-se fototerapia conforme necessário. A psoríase moderada a grave foi definida como BSA, PASI ou DLQI maiores que dez. A maioria desses pacientes requer tratamento sintomático. O grupo descreveu um sistema de “promoção”, onde algumas apresentações clínicas “promovem” formas leves da doença à categoria “moderada a grave”, com indicação de medicamentos sistêmicos ou agentes biológicos. Foram incluídas entre as apresentações envolvimento de áreas visíveis como a face ou áreas extensas do escalpo ou genitália, acometimento palmoplantar não pustuloso, onicólise ou onicodistrofia das unhas dos dedos, prurido intenso e debilitante ou placas recalcitrantes isoladas. O grupo de consenso também concordou que o momento de avaliação das metas de tratamento pode variar de acordo com o agente utilizado. A fase de indução, na qual se espera que o tratamento produza o efeito máximo, é geralmente definida como o período de tratamento até a semana 16 para agentes como infliximabe, adalimumabe e ustekinumabe. O grupo concordou que a “fase de indução” pode ser estendida até a semana 24, dependendo do agente em questão. Mostrou-se, por exemplo, que o metotrexato atinge eficácia máxima em torno de 20 semanas e que outros agentes também podem demorar mais a produzir a resposta máxima, incluindo o etanercepte, sobretudo 7 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O CONTINUANDO O DIÁLOGO: A PSORÍASE NO FUTURO quando usado em esquemas de doses baixas, e a acitretina. O período após a fase de indução foi classificado como fase de manutenção, durante a qual o dermatologista precisa garantir que a resposta ao tratamento se mantenha e monitorar o paciente para verificar a presença de efeitos adversos e toxicidade cumulativa. O Prof. Mrowietz salientou que é preciso agir quando as metas de tratamento não são atingidas em momentos predeterminados aumentando a dose ou reduzindo os intervalos, associando-se agentes tópicos ou outros tratamentos sistêmicos ou modificando a conduta se a estratégia falhar. Um algoritmo de tratamento foi proposto para ajudar a orientar metas de tratamento, incluindo o uso da avaliação subjetiva da resposta pelo paciente no processo decisório. Se o DLQI do paciente indicar baixa qualidade de vida, isto deve ser abordado e o tratamento deve ser modificado para atingir as metas. De modo geral, o consenso do grupo foi que o tratamento deve ser mantido se a resposta PASI 75 for atingida. Se a PASI 50 não for atingida ao final do período de indução do medicamento, deve-se iniciar outro plano de tratamento. Se a resposta objetivo ao tratamento estiver entre PASI 50 e PASI 75 mas o DLQI for inferior a 10, o tratamento deve ser mantido. Se o DLQI for igual ou maior que 10, indicando baixa qualidade de vida relacionada à doença, deve-se indicar outro esquema terapêutico. O Prof. Mrowietz concluiu que a definição de metas de tratamento e a colaboração entre dermatologistas e pacientes são essenciais para otimizar o tratamento da psoríase. 2. As possibilidades que a internet oferece pra consultas sobre psoríase Dr. Chris Bundy, Manchester, Reino Unido A segunda sessão do simpósio voltado para pacientes foi conduzida pelo Dr. Chris Bundy, de Manchester, e discutiu a saúde online, ou e-health. As opiniões dos pacientes sobre essa nova tecnologia e seu papel no tratamento da psoríase foram discutidos. 8 Saber mais | Cuidar melhor Existem evidências significativas de que o estresse e níveis elevados de ansiedade podem desencadear exacerbações de psoríase. Sabe-se que a doença reduz significativamente a qualidade de vida relacionada à saúde, tanto quanto outras doenças crônicas como câncer, artrite, diabetes e depressão.6 O constrangimento social, o estigma e sentimentos de rejeição são comuns, e a doença influencia negativamente decisões sociais e pessoais, incluindo decisões sobre carreira, participação no mercado de trabalho e relacionamentos pessoais.7,8 A psoríase prejudica significativamente a função psicológica, emocional e social, e seus efeitos psicológicos podem ser mais importantes para a vida do paciente que os sintomas físicos. A psoríase está associada a altos níveis de morbidade psicológica, ansiedade, depressão e piora da ideação suicida.9 Pacientes com psoríase também apresentam altos níveis de alexitimia, que é a incapacidade de reconhecer ou discutir os próprios sentimentos ou estados emocionais. Existe uma escassez de profissionais treinados para cuidar de problemas psicossociais em ambulatórios e falta de conhecimentos específicos sobre dermatologia nos atuais serviços de saúde mental. O encaminhamento para serviços de saúde mental também pode ser estigmatizante para o paciente. Vários mecanismos, incluindo técnicas de relaxamento e terapias cognitivas, mostraram-se eficazes em reduzir a angústia associada à psoríase, mas sua eficácia em controlar os sintomas foi limitada.10 Entretanto, uma intervenção baseada em meditação e mentalização mostrou-se eficaz tanto contra os sintomas como para a angústia. A associação dessa técnica de meditação com fototerapia e PUVA foi mais eficaz que a fototerapia isolada.11 A internet pode ser um meio de dar apoio psicológico a pacientes com psoríase. O e-health tornou-se uma ferramenta complementar de tratamento de saúde, que é utilizada em muitas disciplinas e possui diversas vantagens, pois proporciona mais flexibilidade aos pacientes quanto à marcação de consultas e o nível de movimento, não requer deslocamento e custos e reduz o tempo e recursos necessários para consulta. As intervenções psicológicas 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 CONTINUANDO O DIÁLOGO: A PSORÍASE NO FUTURO também pode ajudar o paciente a enfrentar a ansiedade social e o evitamento. Entretanto, existem uma série de limitações, pois alguns pacientes não possuem acesso constante à internet e alguns acham a interação muito impessoal. A terapia cognitivo-comportamental é uma intervenção sistemática para identificar e modificar crenças básicas prejudiciais e modificar pensamentos automáticos específicos para determinadas situações. Algumas plataformas computadorizadas e baseadas na web vêm sendo utilizadas para diversos transtornos psicológicos, e a natureza estruturada dessa metodologia é facilmente adaptável a programas administrados por computador. O Dr. Bundy discutiu um estudo que avaliou um programa baseado na web para pacientes com psoríase leve a moderada. Os principais objetivos do estudo foram avaliar se o programa na web seria eficaz em reduzir a morbidade psicológica e melhorar a psoríase e determinar como os pacientes interagiriam com o programa interativo online. O estudo foi comunitário e controlado com 135 pacientes com psoríase em placas leve a moderada diagnosticada por médico e comparou tratamento interativo online imediato (n = 67) e retardado (n = 68). Os pacientes receberam seis módulos interativos sobre autocuidado, modificação de crenças ou modificação de comportamentos, incluindo informações gerais sobre psoríase, estresse e tensão (autocuidado), módulos para humor reduzido e formas de pensar depressivas (modificação de crenças) e módulos para ajudar a lidar com a doença e abordagem da autoestima (modificação comportamental).12 Cinco participantes saíram do estudo, houve um óbito no grupo experimental e cinco indivíduos do grupo controle não concluíram os procedimentos de acompanhamento. Após o método interativo, a escala Anxiety and Depression Scale (HADS) diminuiu (p < 0,01) mas os escores HADS de depressão não diminuíram (p = 0,92). Embora a psoríase tenha sido relatada pelos próprios pacientes em ambos os grupos, o grupo experimental não apresentou resposta melhor que o grupo controle segundo o Self Administered Psoriasis Area and Severity Index (SAPASI; p = 0,67) ou o DLQI (p = 0,92). São necessários estudos maiores para comprovar esses achados. Continuando o diálogo: A psoríase no futuro O segundo simpósio foi um evento exclusivo para convidados, intitulado “Continuando o diálogo: O futuro da psoríase”, do qual participaram conselheiros e membros do conselho do CIP e dermatologistas que haviam comparecido a um dos simpósios de 1,5 dia sobre psoríase promovidos pelo CIP. O simpósio promoveu um diálogo interativo entre as atividades atuais e planejadas do CIP, sobretudo quanto a programas genéticos e sobre doenças sistêmicas patrocinados pelo CIP. 1. Apresentação das atividades do CIP Professor Peter van de Kerkhof, Presidente do CIP, Países Baixos A primeira sessão foi apresentada pelo Professor Peter van de Kerkhof, atual presidente do CIP, que discutiu a missão, histórico e atividades propostas do CIP no presente e no futuro. O CIP foi fundado em 2004 como uma organização internacional sem fins lucrativos, dirigida por dermatologistas e dedicada à inovação em todos os aspectos da psoríase através da educação, pesquisa e tratamento. Sua direção consiste em um conselho com 10 diretores e 59 conselheiros (17 conselheiros foram adicionados em 2012), que são considerados líderes formadores de opinião na área de psoríase e representam 20 países do mundo inteiro. Os conselheiros do CIP são selecionados pelo Conselho Diretor do CIP em função de sua competência em psoríase. Os candidatos a conselheiro são Saber mais | Cuidar melhor 9 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O CONTINUANDO O DIÁLOGO: A PSORÍASE NO FUTURO nomeados e aprovados por um membro do conselho ou conselheiro do CIP, que devem ser de países diferentes. Os conselheiros participam de projetos, dão consultoria e atuam como embaixadores do CIP. O orçamento operacional da organização é de US$ 1 milhão. Os objetivos da organização são levar informações oportunas e relevantes à comunidade de dermatologia, ajudar os dermatologistas e melhorar o padrão de tratamento, criar um fórum para a colaboração de profissionais e compartilhamento das melhores práticas, obter mais conhecimentos sobre psoríase por meio de pesquisa e educação, documentação de reuniões de consenso, priorização de projetos de pesquisa direcionados, identificação de lacunas importantes em pesquisa e definição de padrões de excelência em pesquisa e conduta médica. A principal atividade do CIP é criar programas de suporte para que os dermatologistas atinjam e superem os padrões definidos pela organização. O CIP também interage com outras sociedades de dermatologia que atuam na área de psoríase, como a International League of Dermatological Societies (ILDS), European Dermatology Forum (EDF), European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), European Society of Dermatological Research e a Society of Investigative Dermatology; autoridades regulatórias e agências de saúde pública, sobretudo a FDA e a EMA; associações de pacientes com psoríase como a International Federation of Psoriasis Associations (IFPA), Europso e a National Psoriasis Foundation (NPF); e empresas que atuam na área de psoríase. As informações e recursos gerados pelo CIP são disponibilizadas a médicos responsáveis por tratar psoríase ou com interesse na doença, assistentes de médico, enfermeiras clínicas, enfermeiras, cientistas e biólogos que trabalham com pele, pacientes e todos aqueles que procuram informações imparciais e bem fundamentadas sobre psoríase. Um dos principais objetivos do CIP é a educação e pesquisa. Os simpósios são realizados em vários países para promover avanços no tratamento da doença no mundo inteiro. O simpósio CIP dura 1,5 dia e consiste em 10 Saber mais | Cuidar melhor treinamento intensivo sobre psoríase e seu tratamento, sob orientação de especialistas de renome mundial e projetados para levar aos dermatologistas as informações mais atualizadas sobre a doença e os tratamentos disponíveis. Neste ano, haverá eventos nas Filipinas, Califórnia, Veneza, Praga, Joanesburgo e Buenos Aires. Um dos principais recursos educativos fornecidos pelo CIP é o programa Encontro com especialistas, que aborda o tratamento de casos difíceis e complexos. O CIP publica uma newsletter semestral (junho e dezembro), onde apresenta os cinco principais artigos para promover o conhecimento sobre a psoríase. A publicação é traduzida para o espanhol e português e enviada a membros do CIP por e-mail e correio, distribuída em congressos e a grupos de psoríase e dermatologia. O CIP também acaba de lançar seu novo website, que está mais fácil de navegar e de acessar e contém recursos educativos sobre psoríase, como uma biblioteca de imagens, webcasts, vídeos e edições anteriores da Revisão de Psoríase do CIP. O website também serve como interface para promoção e divulgação de eventos sobre psoríase por outras organizações, além de disponibilizar acesso a materiais sobre encontros. Na próxima fase dessa iniciativa, criaremos uma comunidade online onde os conselheiros do CIP poderão interagir uns com os outros. O grupo de tratamentos sistêmicos do CIP é liderado pelo Prof. Jonathan Barker, Prof. Christopher Griffiths, Dr. Alan Menter e Dr. Bruce Strober. O grupo visa destacar a natureza sistêmica e a complexidade dos efeitos da psoríase sobre a saúde, definir a utilização apropriada de tratamentos sistêmicos tradicionais ou novos e melhorar a pesquisa clínica ao promover uma compreensão melhor da doença e desenvolver novos mecanismos de pesquisa. Em 2012, diversos programas foram realizados. Uma oficina de biossimilares da EMA foi realizada em 2011 e descrita na última publicação do CIP. A Drª. Amy Paller também organizou, com patrocínio do CIP, um banco de dados pediátrico para examinar os efeitos da psoríase pediátrica sobre o índice de massa corporal e outros fatores de risco para comorbidades na infância e para correlacioná- 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 CONTINUANDO O DIÁLOGO: A PSORÍASE NO FUTURO los com a gravidade da doença. O grupo de tratamento tópico é liderado pelo Prof. Peter van de Kerkhof, Prof. Knud Kragballe, Dr. Mark Lebwohl e Dr. Alan Menter. Seu principal objetivo é investigar inovações e desenvolver recomendações de tratamento envolvendo agentes tópicos, incluindo recomendações para tratamento de longo prazo da psoríase no escalpo e investigação de novos mecanismos de administração tópica. Outros projetos em andamento são o de padronização de estudos clínicos, dirigido pela Drª. Alexa Kimball, o projeto de suscetibilidade genética à psoríase, comandado pelo Prof. Jonathan Barker, e o projeto mecanismos da doença, do Prof. Hervé Bachelez. Os resultados e objetivos futuros da oficina de genética do CIP, que foi realizada em Montreal em outubro de 2011 e é descrita na próxima sessão, também serão discutidos. Outros projetos planejados para 2013 são o projeto de resultados clínicos, comorbidades e tratamento, dirigido pela Drª. Alexa Kimball. O CIP criou seu comitê científico em maio de 2010. Liderado pelo Prof. Jonathan Barker, o comitê é formado pelo Prof. Wolfram Sterry, Drª. Alexa Kimball e Dr. Paul Tebbey, diretor médico do CIP. Como especialistas de renome internacional, os membros do CIP estão bem posicionados para identificar lacunas em pesquisas e elaborar pareceres sobre os principais assuntos. O objetivo deste grupo de trabalho é coligir todas as informações sobre psoríase, documentar as opiniões de grupos de consenso e priorizar projetos de pesquisa direcionados para promover estratégias de prevenção e tratamento da doença. As maiores prioridades identificadas pelo grupo de trabalho são criar o mapa genético dos genes de suscetibilidade à psoríase, definir relações entre fenótipo e genótipo, desenvolver estudos epidemiológicos populacionais robustos e de longo prazo a fim de determinar a verdadeira prevalência e a história natural da psoríase, examinar os efeitos de intervenções agressivas e precoces sobre a história natural da doença, realizar estudos genéticos e epidemiológicos de variantes fenotípicas da doença, examinar os efeitos de fatores ambientais sobre o início e a exacerbação da doença e realizar estudos genéticos e epidemiológicos da psoríase em todos os grupos étnicos. Saber mais | Cuidar melhor Outro importante objetivo da comunidade científica é saber mais sobre os mecanismos da doença, incluindo a identificação de antígenos e autoantígenos de psoríase, identificação e validação de biomarcadores da gravidade da doença, resposta e toxicidade do tratamento, caracterização dos papéis de subpopulações de células inflamatórias, definição de vias moleculares e da biologia funcional da psoríase, determinação dos mecanismos entre a patogênese da psoríase cutânea e da artrite psoriática, definição dos principais mediadores e vias distais da patogênese da psoríase, elucidação de vias moleculares em outros fenótipos de psoríase e definição de alterações na barreira epidérmica da pele psoriática. O outro foco do comitê científico é a economia em saúde, terapêutica e comorbidades, que trata de questões como, como determinar o custo cumulativo da psoríase para o paciente, para o sistema de saúde e para a sociedade em geral, desenvolvimento de métricas melhores de resultados clínicos para mensurar a carga total da doença em termos de gravidade clínica, sintomas, qualidade de vida e do tratamento, implementação de objetivos, implementação e objetivos, descrição dos resultados de registros de pacientes, determinação da eficácia e segurança de vários novos tratamentos que estão em uso e desenvolvimento clínico e propostas de combinações de tratamentos. Outro importante tema é o acesso, cobertura e reembolso de tratamentos para psoríase no mundo inteiro, sobretudo em países mais pobres, a fim de otimizar o tratamento da doença no mundo inteiro. 2. Novas iniciativas de genética do CIP Professor Hervé Bachelez, Membro do Conselho do CIP, França Na próxima sessão, o Prof. Hervé Bachelez apresentará a nova iniciativa de genética do CIP, que visa influenciar a educação, pesquisa e tratamento promovendo avanços na genética da psoríase. Esta iniciativa procura incentivar e desenvolver a colaboração internacional para concluir o mapa genético da psoríase. O fórum de genética foi realizado em Montreal em outubro de 2011 em parceria 11 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O CONTINUANDO O DIÁLOGO: A PSORÍASE NO FUTURO com o Congresso Internacional de Genética Humana, liderado por Gonçalo Abecasis (Ann Arbor) e Richard Trembath (Londres). Foi elaborada uma proposta para permitir a implementação de um projeto abrangente de consórcio. Os resultados foram publicados no British Journal of Dermatology e no JAAD, com conselheiros do CIP de várias partes do mundo como autores, o que demonstra a natureza global do tema. As técnicas GWAS (Genome-wide Association Scan) já haviam levado à identificação de mais de 20 regiões de suscetibilidade à psoríase, como o lócus HLA-C, que responde por mais de 50% do potencial hereditário da doença, lócus relacionados à ativação de Th-17 (IL-23R, IL-12B, IL-23A e TRAF3IP2), indução de interferon tipo I (IFIH1, RNF114 e TYK2), sinalização NF-kB (REL, NFKBIA, TNFAIP3 e TNIP1) e função de barreira da pela (cluster gênico LCE3 no cromossomo 1q21). O Psoriasis Immunochip Consortium foi um projeto multicêntrico, conduzido nos EUA e na UE, para validar lócus possivelmente associados á psoríase e identificar outras regiões de suscetibilidade à doença. A plataforma imunochip continha 200.000 polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) em 10.000 casos e 24.000 controles. Os resultados permitiram identificar 17 SNPs novos e independentes com associações significativas e mapeamento para diversas regiões do genoma. O próximo passo é o mapeamento de alta resolução dos vários sinais associados para identificar genes individuais. O PsA Genetics in Europe (PAGE) Consortium mostrou sinais de associações significativas em vários lócus de suscetibilidade à psoríase, com vários sinais de associação com a região MHC e com IL-12B. Mostrou-se que os marcadores de suscetibilidade para PsA são independentes da psoríase e que não existe um determinante genético específico para PsA. O fórum de genética também discutiu a possibilidade de modelos nocaute humanos com a identificação de indivíduos portadores de alelos de suscetibilidade raros, que poderiam permitir novas observações sobre a doença por meio da análise da função gênica (p.ex. mutações 12 Saber mais | Cuidar melhor de perda de função na psoríase pustulosa generalizada). A nova geração de tecnologias de sequenciamento deverá permitir a criação de redes de colaboração mais amplas, que poderão recrutar mais recursos entre pacientes e desenvolver métodos para análise de dados de sequenciamento de genomas inteiros. A proposta atual do CIP consiste em concluir o mapeamento genético da psoríase para identificar variantes raras e com repercussões proteicas entre 10.000 casos de psoríase e 10.000 controles. O chip de exoma Illumina (Illumina, CA) será utilizado para aumentar a cobertura de genes e regiões implicados em suscetibilidade à psoríase e examinar variações no exoma de genótipos em 10.000 casos de psoríase e 10.000 controles, permitindo uma avaliação sistemática da contribuição de variantes de codificação raras e sua contribuição para a suscetibilidade à doença em lócus previamente definidos e o estudo da contribuição de variantes de codificação raras e comuns à suscetibilidade à doença em todo o genoma para identificar novos lócus de suscetibilidade. A iniciativa utilizará técnicas novas e custo-eficientes de genotipagem para avaliar sistematicamente as contribuições de variantes que codificam proteínas raras. Dados de sequenciamento de mais de 12.000 indivíduos serão utilizados para analisar a maioria das variações existentes. O projeto deverá identificar genes em que uma ou mais variantes de codificação raras produzem nítido impacto funcional e estão associadas com psoríase trazendo novas perspectivas sobre mecanismos e suscetibilidade à doença. O compartilhamento e a publicação de dados serão realizados de acordo com políticas e diretrizes internacionais de ciência aberta (National Institutes of Health dos EUA, o MRC/Wellcome Trust do Reino Unido e o NRC canadense)13 a fim de promover a colaboração, o compartilhamento de dados e a disseminação de novos conhecimentos para promover o progresso científico, cumprir objetivos humanitários e maximizar o impacto da pesquisa. Os investigadores responsáveis também poderão publicar artigos primários e colocar a informação em domínio público imediatamente em um website de acesso irrestrito. 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 CONTINUANDO O DIÁLOGO: A PSORÍASE NO FUTURO 3. Psoríase e doença sistêmica Dr. James Krueger, Conselheiro do CIP, Estados Unidos A sessão de encerramento foi apresentada pelo Dr. James Kruger, um imunodermatologista de renome mundial, que discutiu a associação entre psoríase e inflamação sistêmica e os conhecimentos sobre a base imunológica dessa relação. Novas pesquisas clínicas vêm demonstrando que a psoríase está associada a diversas comorbidades, das quais a obesidade parece ser a mais comum, seguida da artrite psoriática. Outras associações significativas são diabetes melito, doença cardiovascular e aumento da mortalidade. O Dr. James Kruger sugeriu que as principais vias que podem explicar essa associação são duas: uma é a noção de que ambos os problemas estão associados com formas complexas de suscetibilidade genética , e a outra é que pode haver herança concomitante de genes associados à psoríase e dos genes associados à obesidade, diabetes e aterosclerose prematura. Entretanto, a análise dos genes de suscetibilidade publicados para essas doenças mostrou pouca sobreposição. Outra possibilidade é uma associação psicológica, em que a psoríase pode alterar a função de outros tecidos e subpopulações de células de fora da pele. A “marcha da psoríase” é mencionada frequentemente. Um modelo teórico sugere que a psoríase promove sobretudo desregulação metabólica, que promove dislipidemia e, com isso, aumenta o risco cardiovascular. O grupo de pesquisa do Dr. James Kruger vem propondo esta outra possibilidade. Segundo este modelo, a inflamação da pele pode influenciar de forma independente a função de outras células e órgãos e não ser causada por disfunção metabólica, mas por efeitos imunológicos diretos da psoríase. Também foi apresentado um longo artigo de revisão do Journal of Investigative Dermatology, que descreve as complexas vias moleculares que participam da complexa relação entre psoríase e comorbidade cardiovascular.14 Algumas possíveis relações entre inflamação cutânea e obesidade e doença cardiovascular também foram descritas. Saber mais | Cuidar melhor Os principais tipos de célula no tecido adiposo são os adipócitos e os macrófagos. Em pacientes obesos, a infiltração do tecido adiposo por macrófagos inflamatórios cria um microambiente inflamatório, estimulando a produção de mediadores inflamatórios por adipócitos, que mantém um estado inflamatório crônico em indivíduos obesos. Os adipócitos são proteínas produzidas pelo tecido adiposo. Quando o tecido adiposo inflama, pode haver liberação de adipoquinas na circulação, o que pode afetar outros tecidos. As adipoquinas desempenham um importante papel na patogênese da resistência à insulina e na síndrome metabólica ao agir no sistema monócito/ macrófago e produzir citoquinas pró-inflamatórias como a TNF-, que atenua a sinalização de receptores de insulina e induz um estado de hiperinsulinemia. As adipoquinas também podem afeta o endotélio vascular e aumentar a expressão de moléculas de adesão em células do endotélio vascular. Pacientes com psoríase grave apresentam níveis de TNF- mais elevados na circulação sistêmica. Isto sugere que o TNF- encontrado em lesões de psoríase cutânea pode extravasar para a circulação. Outra possibilidade é o infiltrado de macrófagos observado em lesões cutâneas se estender para a derme profunda, podendo chegar ao tecido adiposo subcutâneo. O infiltrado linfocitário é mais superficial e não alcança regiões profundas. O Dr. Krueger e seu grupo no Rockefeller Institute vêm conduzindo um projeto para definir o papel da psoríase na inflamação sistêmica. Como parte desta iniciativa, exames de PET-TC vêm sendo usados para obter imagens de placas psoriáticas ativas em pacientes com formas graves da doença e avaliar os efeitos do tratamento sistêmico sobre essa inflamação. Um estudo de um ano de duração vem acompanhando pacientes com psoríase moderada a grave nos quais foi iniciado tratamento com etanercepte. Os pacientes estão sendo avaliados com biópsias de pele e tecido adiposo no início e após vários intervalos de tempo, exames de função cardiovascular, PET-TC de lesões psoriáticas no início e após um ano e coleta de amostras de soro para ensaio de citoquinas e adipoquinas séricas. 13 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O CONTINUANDO O DIÁLOGO: A PSORÍASE NO FUTURO Outro conceito que vem sendo explorado é a associação entre psoríase e inflamação cardiovascular. O aumento do risco cardiovascular em pacientes com psoríase possui imunopatogênese complexa, que ainda não foi totalmente elucidada. Uma possibilidade é a liberação sistêmica de citoquinas de origem cutânea e mediadores inflamatórios de lesões psoriáticas e a suprarregulação de moléculas de adesão celular em leucócitos periféricos expostos a pele inflamada causar deslocamentos de células inflamatórias entre áreas da pele, sangue periférico e placas de ateroma em vasos coronários. O perfil pró-inflamatório das citoquinas em lesões psoriáticas é bastante semelhante ao observado em lesões ateroscleróticas, e um infiltrado de células inflamatórias contendo um padrão semelhante de células T, macrófagos e monócitos foi descrito em ambas as doenças.14 Ao analisar o perfil transcricional de lesões de pele, o Dr. James Kruger e seu grupo identificaram sobrexpressão de diversos produtos de transcrição gênica na pele de pacientes com psoríase. Esses produtos de transcrição podem participar dos mecanismos do aumento observado de inflamação cardiovascular. Os dados em questão ainda não foram publicados. Referências 1. Böhm D, Stock Gissendanner S, Bangemann K et al. “Perceived relationships between severity of psoriasis symptoms, gender, stigmatization and quality of life.” J Eur Acad Dermatol Venereol 2012. 2. Sampogna F, Tabolli S, Abeni D. “Living with psoriasis: prevalence of shame, anger, worry, and problems in daily activities and social life.” Acta Derm Venereol 2012; 92: 299-303. 3. Gelfand JM, Neimann AL, Shin DB et al. “Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis.” JAMA 2006; 296: 1735-41. 4. Greenberg JD, Kremer JM, Curtis JR et al. “Tumour necrosis factor antagonist use and associated risk reduction of cardiovascular events among patients with rheumatoid arthritis.” Ann Rheum Dis 2011; 70: 576-82. 5. Mrowietz U, Kragballe K, Nast A et al. “Strategies for improving the quality of care in psoriasis with the use of treatment goals--a report on an implementation meeting.” J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25 Suppl 3: 1-13. 6. de Korte J, Van Onselen J, Kownacki S et al. “Quality of care in patients with psoriasis: an initial clinical study of an international disease management programme.” J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 19: 35-41. 7. Koo J. “Population-based epidemiologic study of psoriasis with emphasis on quality of life assessment.” Dermatol Clin 1996; 14: 485-96. 14 Saber mais | Cuidar melhor 8. Ginsburg IH, Link BG. “Psychosocial consequences of rejection and stigma feelings in psoriasis patients.” Int J Dermatol 1993; 32: 587-91. 9. Kurd SK, Troxel AB, Crits-Christoph P et al. “The risk of depression, anxiety, and suicidality in patients with psoriasis: a population-based cohort study.” Arch Dermatol 2010; 146: 891-5. 10. Kabat-Zinn J, Wheeler E, Light T et al. “Influence of a mindfulness meditation-based stress reduction intervention on rates of skin clearing in patients with moderate to severe psoriasis undergoing phototherapy (UVB) and photochemotherapy (PUVA).” Psychosom Med 1998; 60: 625-32. 11. Fortune DG, Richards HL, Kirby B et al. “A cognitivebehavioural symptom management programme as an adjunct in psoriasis therapy.” Br J Dermatol 2002; 146: 458-65. 12. Ver URL: http://www.etips.org.uk/cb/about.asp; acessada pela última vez em 8 de julho de 2012. In. 13. Caulfield T, Harmon SH, Joly Y. “Open science versus commercialization: a modern research conflict?” Genome Med 2012; 4: 17. 14. Davidovici BB, Sattar N, Prinz JC et al. “Psoriasis and systemic inflammatory diseases: potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions.” J Invest Dermatol 2010; 130: 1785-96. 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA Esta seção da Revisão de Psoríase do CIP foi escrita especificamente para permitir a obtenção de até 1,0 crédito AMA PRA categoria 1 através do Annenberg Center for Health Sciences. Ao final desta seção, você encontrará perguntas e instruções sobre como enviar as respostas e receber crédito de EMC. Data de liberação: 31 de janeiro de 2013 Data de vencimento: 31 de janeiro de 2014 Destaques Científicos do 21º Congresso da EADV e Progresso em escalas Autores Declarações de conflito de interesse de cada autor Firas Al Niaimi, MD Especialista Salford Royal NHS Foundation Trust Manchester, Inglaterra, Reino Unido Firas Al-Niaimi, MD O Dr. Firas Al-Niaimi nunca atuou como palestrante ou consultor de nenhuma empresa farmacêutica. Brian Kirby, MD Dermatologista St. Vincent’s Hospital Dublin, Irlanda Iviensan F. Manalo, MS2 Estudante de Medicina Medical College of Georgia na Georgia Regents University Augusta, Georgia, EUA Marieke Seyger, MD Dermatologista Nijmegen Medical Center, Universidade Radboud Nijmegen, Países Baixos Benjamin K. Stoff, MD Professor Assistente de Dermatologia e Patologia Emory University School of Medicine Atlanta, Georgia, EUA Objetivos Didáticos Ao concluir esta atividade, os participantes serão capazes de: • Descrever e analisar as diferenças de risco e benefícios entre agentes terapêuticos aprovados para psoríase e incorporar os achados à prática clínica. • Discutir os mecanismos de ação relativos de tratamentos recém-aprovados ou em desenvolvimento. • Aplicar novos conhecimentos e aprender a utilizar técnicas para cuidar dos pacientes de forma mais eficaz e otimizada. Saber mais | Cuidar melhor Brian Kirby, MD O Professor Brian Kirby recebeu bolsas e verbas de pesquisa da Abbott Ltd, Pfizer e Janssen. atuou como consultor ou palestrante para a Pfizer, Abbott e Janssen e como membro de conselhos para a Pfizer e Janssen; e recebeu honorários da Abbott, Pfizer e Janssen. Iviensan F. Manalo, MS2 Iviensan F. Manalo nunca atuou como investigadora, palestrante ou consultora para nenhuma empresa farmacêutica. Marieke Seyger, MD A Professora Marieke Seyger recebeu verbas e apoio à pesquisa da Pfizer e da Leo Pharma e participou de conselhos consultivos como consultora ou palestrante para a Pfizer. Benjamin K. Stoff, MD O Dr. Benjamin K. Stoff nunca atuou como investigadora, palestrante ou consultora para nenhuma empresa farmacêutica. Declaração de acreditação médica Esta atividade foi planejada e implementada de acordo com as Essential Areas and Policies do Accreditation Council for Continuing Medical Education, com patrocínio conjunto do Annenberg Center for Health Sciences em Eisenhower e do Conselho Internacional de Psoríase. O Annenberg Center for Health Sciences em Eisenhower é acreditado pelo ACCME como fornecedor de educação médica continuada para médicos. 15 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA Público alvo Esta atividade foi projetada para atender necessidades educativas de dermatologistas, assistentes de médico e enfermeiras clinicas responsáveis por cuidar de pacientes com psoríase. Declaração sobre metas O principal objetivo destes materiais fixos é fornecer informação sobre como integrar o as informações mais recebes sobre tratamento da psoríase à prática clínica a fim de otimizar os resultados do tratamento de pacientes com psoríase. Atribuição de créditos O Annenberg Center for Health Sciences classificou estes materiais duráveis para um máximo de 1,0 AMA PRA Category 1 CreditTM. Os médicos devem reivindicar apenas o crédito proporcional á sua participação na atividade. Para receber créditos: • Assimile o conteúdo de todo o artigo, realize o pós-teste e obtenha nota 70%. • Termine a avaliação e solicite documentos de crédito, incluindo assinatura, validação do tempo gasto e data de preenchimento. • Envie todas as páginas ao Annenberg Center for Health Sciences em Eisenhower pelo fax 760.773.4550. Declaração de conflito de interesses Todos os responsáveis e indivíduos que participaram do planejamento e apresentação de atividades de educação continuada patrocinadas ou fornecidas pelo Annenberg Center for Health Sciences são obrigados a revelar ao público toda e qualquer afiliação comercial, real ou aparente, relacionada ao conteúdo de suas apresentações incluído neste material durável. A revelação de interesses comerciais deve ser encaminhada por escrito ao público antes do início da atividade. Os funcionários da Focus Medical Communications, do Conselho Internacional de Psoríase e do Annenberg Center for Health Sciences declaram não ter interesses a revelar. Declaração sobre indicações não aprovadas ou medicamentos experimentais Esta atividade educativa pode conter discussões sobre indicações publicadas ou experimentais que não foram aprovadas pelo FDA. Todas as opiniões expressas nesta atividade educativa são dos responsáveis pela atividade. Consulte as bulas oficiais de todos os produtos para obter informações sobre indicações aprovadas, contraindicações e advertências. Os participantes ou congressistas deverão avaliar as informações aqui apresentadas de forma crítica, e sugere-se que procurem fontes apropriadas sobre quaisquer produtos ou dispositivos mencionados neste programa. Termo de responsabilidade O conteúdo e as opiniões apresentados nesta atividade educativa são de seus autores e não correspondem necessariamente aos do Conselho Internacional de Psoríase ou dos patrocinadores desta monografia. Embora tenham sido preparados a partir de uma revisão de informações de diversas fontes, os materiais não esgotam o assunto. Portanto, profissionais de saúde e outros indivíduos devem analisar e considerar outras publicações e materiais sobre o tema antes de utilizar as informações contidas nesta atividade educativa. Acreditação: Annenberg Center for Health Sciences Patrocinador do programa: Conselho Internacional de Psoríase Este material recebeu apoio de uma verba educativa da Janssen Biotech Inc. 16 Saber mais | Cuidar melhor 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA Relatório Firas: Destaques científicos do 21o Congresso Anual da EADV, realizado em Praga, República Tcheca O autor Firas Al-Niaimi é formado pela Universidade de Amsterdam e concluiu residência em dermatologia em Manchester, no Reino Unido. É autor de mais de 50 publicações e trabalhou em alguns dos melhores centros de psoríase do mundo sob a supervisão do Professor Christopher Griffiths. Atualmente é fellow do St. John’s Institute of Dermatology em Londres. A Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia realizou sua 21ª reunião anual em Praga, uma bela cidade histórica, e capital da República Tcheca. A psoríase teve destaque na agenda, com vários palestrantes internacionais apresentando sus experiências e perspectivas sobre doença. Esta edição do relatório Firas resume os principais tópicos e últimas notícias do evento. Tratamentos imunobiológicos Imunogenicidade de tratamentos imunobiológicos Segurança dos tratamentos imunobiológicos A imunogenicidade dos tratamentos imunobiológicos recebeu grande destaque durante todo o congresso. Uma descoberta interessante foi que a resposta humoral contra o adalimumabe ocorre apenas em determinados idiotipos de anticorpo terapêutico. A especificidade para a região que se liga ao antígeno TNF- é uma possível explicação para a eficácia neutralizante desses anticorpos imunogênicos (van Schouwenburg PA, Ann Rheum Dis, 2012). Em um estudo, a formação de anticorpos contra o adalimumabe foi medida durante 24 semanas em que o medicamento foi administrado a 29 pacientes. Os anticorpos contra o adalimumabe foram encontrados em 45% dos pacientes e houve correlação direta entre o nadir da concentração de adalimumabe e o título de anticorpos. Portanto, a redução da eficácia do adalimumabe pode ser explicada pela formação de anticorpos neutralizantes que inibem os efeitos terapêuticos da droga induzindo sua degradação e retirada por fagocitose (Lecluse LL, Arch Derm, 2010). Dados de observações clínicas mostraram que a formação de anticorpos contra medicamento anti-TNF- tende a induzir o máximo de anticorpos durante o primeiro ano de exposição ao medicamento (Ducoureau E, Arthritis Res Ther, 2011). Portanto, o tratamento de pacientes durante este período crítico com monitoramento constante de anticorpos pode melhorar os resultados de longo prazo. Os tratamentos imunobiológicos vêm sendo comercializados já quase 15 anos e há cada vez mais dados disponíveis sobre segurança a longo prazo. Durante o congresso, várias apresentações indicaram que os agentes imunobiológicos disponíveis atualmente são seguros. Em geral, esses medicamentos parecem ser seguros, com baixas taxas de complicações quando usados em pacientes apropriados. Uma revisão recente sobre a segurança de agentes biológicos em pacientes com psoríase ou artrite psoriática mostrou ligeiro aumento da incidência de infecção e linfoma em pacientes tratados com os anticorpos monoclonais anti-TNF- infliximabe e adalimumabe que com etanercepte (Girolomoni G, Immunopharmacol Immunotoxicol, 2012). Ainda não se sabe se os agentes imunobiológicos anti-TNF- são os únicos responsáveis por esses efeitos ou se eles ocorrem porque os pacientes já receberam imunossupressores. Saber mais | Cuidar melhor Entretanto, o uso de imunobiológicos em pacientes com psoríase também mostrou outros efeitos benéficos além da erradicação da doença. Um grande estudo com 8.845 pacientes analisou a associação entre tratamento com inibidores de TNF- e risco de infarto. Após ajuste para fatores de risco relacionados a infarto do miocárdio, a coorte tratada com TNF- apresentou risco 17 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA significativamente menor de infarto do miocárdio que os pacientes que receberam tratamento tópico. A coorte que recebeu tratamento sistêmico apresentou incidência menor de infarto do miocárdio, mas a diferença não foi estatisticamente significativa. Os dados sugerem que os tratamentos anti-TNF- proporcionam redução global da inflamação sistêmica e do risco de infarto do miocárdio em pacientes com psoríase moderada a grave (Wu JJ, Arch Dermatol, 2012). 10 mg/kg e 30/10 mg/kg, mas não no grupo tratado com 3 mg/kg. Os perfis de segurança foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Os resultados mostram que a dose utilizada atualmente de 10 mg/kg (na artrite reumatoide) pode ser uma opção eficaz para tratamento da artrite psoriática. Nenhuma informação sobre a eficácia do abatacept contra o componente cutâneo da psoríase foi apresentada. Artrite psoriática Foram apresentados dados sobre técnicas de tratamento dessas formas graves e relativamente raras de psoríase. O primeiro estudo clínico de um agente imunobiológico contra psoríase eritrodérmica foi realizado com etanercepte. Desde então, vários outros agentes foram empregados para tratar essa forma da doença. Os resultados de um estudo retrospectivo e multicêntrico realizado em um único país do uso de imunobiológicos em pacientes com psoríase eritrodérmica na França foi apresentado. Ao todo, 28 pacientes e 42 exacerbações de psoríase eritrodérmica foram acompanhados. Os pacientes receberam adalimumabe, infliximabe, etanercepte, ustekinumabe ou efalizumabe. Os resultados mostraram melhora em torno de 50% entre os pacientes tratados com adalimumabe e infliximabe e 40% nos que receberam etanercepte. Ao total, os agentes imunobiológicos mostraram boa eficácia de curto prazo, mas houve muitas modificações do tratamento devido a eficácia insuficiente por períodos prolongados ou efeitos colaterais. Um ano após a primeira administração do medicamento, apenas um terço dos pacientes ainda estavam recebendo o mesmo medicamento. O problema de segurança mais significativo foram infecções graves (Viguier M, Br J Dermatol, 2012). A artrite psoriática é um importante componente da doença e vem recebendo muita atenção devido á importância do papel do dermatologista em identificar e tratar pacientes com artrite psoriática. A Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR, European League Against Rheumatism) publicou novas recomendações para tratamento da artrite psoriática. É a primeira diretriz que reconhece a importância da intervenção dermatológica no tratamento da doença (Gossec L, Ann Rheum Dis, 2012). Dados de estudos de fase II duplo-cegos e controlados com placebo do abatacept também foram apresentados (Mease P, Arthritis Rheum, 2011). O medicamento é usado atualmente para tratamento da artrite reumatoide juvenil e é um modulador seletivo da coestimulação de células T. Um grupo de 170 pacientes com psoríase que já havia recebido drogas antirreumáticas modificadoras da doença (incluindo bloqueadores do fator de necrose tumoral) foram randomizados para tratamento com placebo ou abatacept em doses de 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30/10 mg/kg (2 doses iniciais de 30 mg/kg seguidas de 10 mg/kg) nos dias 1, 15 e 29 e depois a cada 28 dias. O principal critério de avaliação foi o critério de 20% de melhora do American College of Rheumatology (ACR20 response) na semana 24. Outros critérios utilizados foram os escores em ressonância magnética (RM) de erosão articular, osteíte e sinovite. Os resultados mostraram que a proporção de pacientes que obtiveram resposta ACR20 foram 19% com placebo, 33% com abatacept 3 mg/kg, 48% com abatacept 10 mg/kg e 42% com abatacept 30/10 mg/kg. As melhoras foram significativamente mais acentuadas com abatacept que com placebo nos grupos que receberam 18 Saber mais | Cuidar melhor Psoríase eritrodérmica e pustulosa generalizada Os resultados no tratamento da psoríase pustulosa generalizada foram apresentados (ainda não publicados). Um total de 16 pacientes foram tratados com infliximabe 10 mg/kg, adalimumabe 3 mg/kg ou etanercepte 3 mg/kg. Três quartos dos pacientes responderam ao tratamento, com tempo médio de eliminação das pústulas de 6,5 dias, sendo que os resultados mais rápidos foram 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA observados no grupo do infliximabe (dois dias em média). A utilização de terapia anti-TNF também mostrou-se eficaz em prevenir exacerbações posteriores de psoríase pustulosa generalizada. Cerca de 80% dos pacientes não apresentaram novas exacerbações quando acompanhados por 11 meses após o primeiro tratamento. Esses dados mostram que o tratamento anti-TNF é eficaz contra a psoríase pustulosa generalizada. Ustekinumabe O ustekinumabe é um agente imunobiológico anti-IL-12/23 e foi muito debatido no congresso. Foram apresentados dados sobre a sua utilização em psoríase e em outras doenças como ptiríase rubra pilar, sarcoidose, hidradenite supurativa e pioderma gangrenoso. Algumas apresentações mencionaram a utilização de esquemas de tratamento contendo ustekinumabe para diversas doenças. A combinação de metotrexato e ustekinumabe não pareceu proporcionar mais benefícios. Embora ainda não haja dados robustos sobre a associação de ciclosporina e ustekinumabe, alguns relatos sugerem que ela proporciona benefício adicional. Em geral, ainda não há dados sobre a segurança do tratamento prolongado com esquemas contendo ustekinumabe. Dados de segurança do ustekinumabe durante cinco anos obtidos nas fases de extensão dos estudos PHOENIX 1, PHOENIX 2 e ACCEPT (P965) foram apresentados. A análise incluiu 3117 pacientes (8998 pacientes-ano), dos quais 1482 (47,5%) foram tratados continuamente durante pelo menos quatro anos, sendo que 838 (26,9%) haviam recebido o medicamento por pelo menos 5 anos. As taxas globais de eventos adversos e infecções diminuíram de forma consistente ao longo do tempo entre o primeiro e o quinto ano. Ao mesmo tempo, as taxas de eventos adversos sérios ou com necessidade de interrupção do tratamento permaneceram estáveis ao longo do tempo. As taxas cumulativas de infecções graves por 100 pacientes-ano nos grupos tratados com ustekinumabe 45 mg ou 90 mg foram 0,98 (0,69 a 1,35) e 1,19 (0,91 a 1,52), respectivamente. As taxas cumulativas de câncer de pele não-melanoma por 100 pacientes-ano de ustekinumabe 45 mg ou 90 mg foram Saber mais | Cuidar melhor 0,64 (0,41 a 0,95) e 0,44 (0,28 a 0,66), respectivamente. Os investigadores descreveram taxas de eventos adversos cardiovasculares graves (EACG) por 100 pacientes-ano de ustekinumabe 45 mg ou 90 mg de 0,45 (0,26 a 0,72) e 0,31 (0,17 a 0,50), respectivamente. Não houve casos de tuberculose nem reações de hipersensibilidade graves. As taxas de infecções graves, malignidade e EACG permaneceram estáveis ao longo do tempo e foram compatíveis com taxas descritas anteriormente e com observações da população de pacientes com psoríase em geral. Os dados concluíram que a exposição contínua por até 5 anos com cerca de 9000 pacientes-anos não influenciou o perfil de segurança de longo prazo do ustekinumabe e foi consistente com relatos anteriores após quatro anos de tratamento. A IL-17 na patogênese da psoríase O papel da IL-17 na psoríase foi apresentado. A IL-17 é produzida por células Th-17 (sob influência do IL-23 produzido por células dendríticas ativas) e participa da migração de neutrófilos, angiogênese, proliferação de queratinócitos, erosão óssea e danos a cartilagem. Sabe-se atualmente que a psoríase é uma doença em que se observam altos níveis circulantes de células produtoras de Th-17 (Auriemma M, J Invest Dermatol, 2012). Portanto, o controle da IL-17 pode influenciar esses mecanismos patogênicos. Isso foi demonstrado com novos tratamentos que agem sobre essa citoquina. O uso de ciclosporina trouxe novas evidências da participação da IL-17 na psoríase. A droga mostrou-se capaz de reduzir os níveis de IL-17A (Lowes MA, J Invest Dermatol, 2008). Avanços terapêuticos recentes vêm focando receptores da IL-17, a IL-17A e a IL-17F. Até agora, estudos em camundongos mostraram que a IL-17A tem participação mais ativa na autoimunidade que a IL-17F e que a IL-17A se liga com muito mais afinidade do IL-17RA que ao IL-17F. Dados sobre um novo anticorpo monoclonal contra IL-17A (ixekizumabe) foram apresentados. Em um estudo duplo-cego de fase II e controlado com placebo, um total de 142 pacientes com psoríase em placas moderada a grave foram randomizados para tratamento com 19 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA injeções subcutâneas de ixekizumabe (10, 25, 75 ou 150 mg) ou placebo (Leonardi CL, N Engl J Med, 2012). Após 12 semanas, o porcentual de pacientes com diminuição do escore PASI em pelo menos 75% foi significativamente maior nos grupos tratados com ixekizumabe nas doses de 25 mg (76,7%), 75 mg (82,8%) ou 150 mg (82,1%) que com placebo (76,7, P < 0,001 para todas as comparações). Da mesma forma, uma redução de 100% do escore PASI foi obtida em um número significativamente maior de pacientes tratados com 150 mg (39,3%) ou 75 mg (37,9%) que com placebo (0%). Houve diferenças significativas a partir de uma semana, que se mantiveram durante 20 semanas. Os resultados de um estudo de fase 2 que avaliou o brodalumabe, uma nova droga em desenvolvimento, também foram apresentados (Papp KA, Br J Dermatol, 2012). O brodalumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado contra IL-17RA. O estudo contou com 198 pacientes, que foram randomizados para tratamento com placebo ou brodalumabe em doses de 70, 140 ou 210 mg no dia 1 e nas semanas 1, 2, 4, 6, 8 e 10, além de um grupo que recebeu 280 mg por mês. O principal critério de avaliação foi a porcentagem de melhora do escore PASI entre o início do tratamento e a semana 12. Após 12 semanas, os resultados mostraram melhora porcentual média dos escores PASI de 45% (70 mg), 85,9% (140 mg), 86,3% (210 mg), 76,0% (280 mg) contra 16,0% com placebo. Dois casos de neutropenia grau 3 foram descritos no grupo tratado com brodalumabe 210 mg. Os eventos adversos descritos com mais frequência nos grupos tratados com brodalumabe foram nasofaringite (8%), infecção do trato respiratório superior (8%) e eritema no local de injeção (6%). Outro tratamento que age sobre a IL-17A é o secukinumabe, que também mostrou-se promissor no tratamento de psoríase crônica em placas moderada a grave. O secukinumabe é um anticorpo neutralizante de IL-17A totalmente humanizado, que é aplicado por injeção subcutânea. Em um estudo fase II controlado com placebo em 404 pacientes randomizados para tratamento com 20 Saber mais | Cuidar melhor placebo ou secukinumabe em um dos seguintes esquemas: em “dose única” (semana 0), “precoce” (semanas 1, 2 e 4) ou “mensal” (semanas 0, 4 e 8), O principal endpoint foi o PASI 75 na semana 12. Depois de 12 semanas (período de indução), os respondedores que apresentaram PASI 75 foram randomizados em dois esquemas de manutenção: intervalos fixos (n = 65 recebendo secukinumabe 150 mg nas semanas 12 e 24) ou tratamento no início da recorrência (n = 67 recebendo secukinumabe 150 mg na consulta onde o início da recorrência foi observado). Na semana 12, os esquemas de indução precoce e mensal obtiveram respostas PASI 75 estatisticamente significativas em comparação com placebo (55% e 42% contra 2%). As respostas PASI 90 também foram significativamente mais frequentes nos grupos de tratamento precoce ou mensal que no grupo placebo (32% e 17% contra 2%). Após mais 12 semanas de tratamento no período de manutenção, 71% dos pacientes no grupo de tratamento em intervalos fixos apresentaram resposta PASI 75. Os resultados sugerem que o secukinumabe pode ser útil no tratamento da psoríase em placa. Novas drogas orais Alguns dados sobre futuros novos tratamentos com moléculas pequenas foram apresentados. Foram usadas moléculas que agem sobre as vias intracelulares de transdução de sinais. O tofacitinibe é um novo inibidor da Janus quinase (JAK) administrado por via oral que, segundo os dados, mostrou-se eficaz no tratamento da psoríase. Em um estudo de fase 2 de 12 semanas de duração com 197 pacientes, foram observadas respostas PASI 75 dose-dependentes, sendo que a dose mais elevada (15 mg) foi a mais eficaz (Papp KA, Br J Dermatol, 2012). O apremilast é um inibidor da fosfodiesterase 4 via oral. O estudo foi um ensaio multicêntrico de fase 2 randomizado e controlado com placebo com 89 pacientes tratados com 10 mg 2x/dia, 87 pacientes com 20 mg 2x/dia e 88 pacientes com 30 mg dia e 88 recebendo placebo. Na semana 16, o PASI 75 foi observado em cinco pacientes no grupo placebo, 10 no grupo de 10 mg, 25 no grupo de 20 mg e 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA 36 nos grupos de 20 mg. As diferenças em comparação com o placebo foram significativas tanto no grupo que recebeu 20 mg como no que recebeu 30 mg. A maioria dos eventos adversos foi leve a moderada e os parâmetros hematológicos e bioquímicos não foram afetados. Tratamentos sistêmicos tradicionais Metotrexato Uma pesquisa global sobre a utilização do metotrexato em psoríase foi apresentada. O estudo foi realizado entre abril e agosto de 2012 e contou com a participação de 481 dermatologistas dos cinco continentes. Quando perguntados se consideram o metotrexato um tratamento sistêmico contra a psoríase, mais de 80% dos entrevistados responderam que sim. Houve uma nítida variação da dose empregada em cada continente. Na América do Norte, a maioria dos dermatologistas inicia o tratamento com 2,5 mg, enquanto na América do Sul a dose inicial varia de 7,5 a 10 mg. Outro dado interessante foi que 25% dos entrevistados no mundo inteiro inicial com uma dose de 12,5 a 15 mg. No total, a maioria dos dermatologistas converge para uma dose de 12,5 a 15 mg na semana 4. Os dermatologistas homens tendem a iniciar com doses maiores e a aumentar a dose em intervalos mais frequentes. Quando a dose de manutenção é usada por períodos prolongados, os resultados parecem ser bastante semelhantes aos observados após quatro semanas. Constatou-se também que os dermatologistas asiáticos tendem a usar doses de manutenção menores, às vezes inferiores a 10 mg. Quanto à dose máxima utilizada, a Saber mais | Cuidar melhor maioria dos participantes respondeu que não utilizaria doses maiores que 25 mg. No mundo, cerca de 20% dos dermatologistas não utilizariam doses maiores que 15 mg. Quanto à via de administração, a maioria utiliza a via oral. Na África, porém, a via intramuscular é preferida em cerca de 25% dos casos. O metotrexato subcutâneo é usado principalmente na Europa continental, mas a porcentagem é baixa. O momento da avaliação de eficácia do tratamento varia entre as semanas 8 e 12. Na Europa e na América do Norte, a tendência é avaliar após doze semanas, enquanto na África e em um subgrupo de entrevistados na Ásia o período era de oito semanas. Na maioria dos casos, o PASI 75 era considerado indicador de tratamento bem-sucedido, mas na Ásia a maioria considera PASI 50 um bom resultado. Quanto à avaliação clínico-laboratorial antes do uso do metotrexato, quase todos os dermatologistas pediram exames de hematologia e provas de função hepática, seguidos de eletrólitos e sorologia para hepatite. Para monitoramento prolongado de patologia hepática, a maioria dos dermatologistas emprega exames de bioquímica para avaliação da função hepática. Ainda segundo a pesquisa, a biópsia de fígado ainda é bastante utilizada, e a utilização de exames de pró-colágeno e fibroscan é mais elevada entre dermatologistas europeus. Por outro lado, cerca de um terço dos dermatologistas norte-americanos realiza biópsias hepáticas seriadas para detectar alterações hepáticas induzidas pelo metotrexato. 21 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA Progresso em escalas: Novidades no tratamento da psoríase Por Iviensan F. Manalo and Benjamin K. Stoff, MD Iviensan F. Manalo, MS2 (estudante do 2º ano de medicina) Medical College of Georgia da Georgia Regents University Augusta, Georgia, EUA [email protected] Apremilast, inibidor via oral da PDE-4 O apremilast (CC-10004) é um inibidor específico da fosfodiesterase 4 (PDE-4) administrado por via oral. A PDE-4 é uma das principais enzimas que degradam o cAMP, criando um ambiente pró-inflamatório entre células epiteliais, células T e outros tipos de célula. O mecanismo pelo qual o apremilast inibe a PDE-4 aumenta a concentração intracelular de cAMP, diminuindo seletivamente a produção de citoquinas pró-inflamatórias (p.ex. TNF- e IL-23) que normalmente são encontradas em níveis elevados em tecido psoriático. O apremilast também promove a expressão de mediadores antiinflamatórios (p.ex. IL-10) (Schafer P). A droga possui várias características que contribuem para um perfil de efeitos colaterais mais favorável que o do cilolimast e outros compostos inibidores da PDE-4. Por exemplo, o apremilast não é tão seletivo quanto o cilolimast para a subfamília PDE-4D, que está associada a êmese em camundongos. Isso provavelmente explica por que a tolerância gastrointestinal ao apremilast foi melhor que a de outros inibidores de PDE-4 em estudos clínicos. (Schafer P, Parton A, et al.; Robichaud A). Um estudo de fase 2, duplo cego e controlado com placebo mostrou aumento estatisticamente significativo do número de pacientes que atingiram PASI 74 no grupo tratado com apremilast 20 mg 2x/dia, sendo que 24,4% dos pacientes desse grupo apresentaram melhora de pelo menos 75% em relação ao escore PASI após 12 semanas 22 Saber mais | Cuidar melhor Benjamin K. Stoff, MD Professor Assistente de Dermatology e Pathology Emory University School of Medicine 101 Woodruff Circle, Suite 5001 Atlanta, Georgia [email protected] (contra 10,3% no grupo placebo) e 57% dos pacientes no grupo tratado com apremilast obtiveram melhora de pelo menos 50% em relação ao PASI inicial (contra 23% no grupo placebo) (Papp K, Zeldis JB, et al.). Um estudo de fase 2b, duplo cego e controlado com placebo de identificação de dose em pacientes com psoríase moderada a grave mostrou que 11,2%, 28,7% e 40,9% dos pacientes tratados com apremilast 10, 20 ou 30 mg 2x/dia obteve PASI 75 ou melhor, contra 5,7% no grupo placebo (Papp K, Hu A, Day RM). Os pacientes com psoríase e artrite psoriática apresentaram eventos adversos como náusea, infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, diarreia e cefaleia. Nenhum desses eventos necessitou de redução de dose ou retirada do tratamento. Atualmente o apremilast está em estudos clínicos de fase 3. foram iniciados seis estudos clínicos multicêntricos internacionais para psoríase e artrite psoriática e estudos de fase 2 para artrite reumatoide e espondilite anquilosante (Celgene Corporation; Schafer P). Devido à sua eficácia clínica, tolerabilidade e segurança dentro das metas com poucos efeitos colaterais, drogas como o apremilast poderão complementar ou até substituir alguns agentes sistêmicos. O inibidor de fosfodiesterase 4 AN-2728 O AN-2728 é um novo anti-inflamatório tópico que mostrou-se seguro e eficaz em sete estudos clínicos de psoríase (3 de fase 1b e 4 de fase 2). A droga inibe a fosfodiesterase 4, inibindo a liberação de citoquinas como TNF-, IL-12 e IL-23, que são os principais promotores de 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA inflamação na psoríase e alvos de agentes sistêmicos (Nazarian R). O AN-2728 parece não causar efeitos adversos bem definidos observados com outros tratamentos tópicos disponíveis atualmente para psoríase, tais como a atrofia de pele observada com corticoides tópicos potentes e irritação de pele com derivados da vitamina D e retinoides. Em todos os 12 estudos de fase 1 e 2 concluídos para psoríase e dermatite atópica, o AN-2728 mostrou-se bem tolerado e não foram observados eventos adversos graves (Anacor Pharmaceuticals, Inc). Em junho de 2011, foram descritos do segundo estudo de fase 2b do AN-2728, que será o último dessa fase, em que 145 pacientes adultos com psoríase em placas leve a moderada receberam tratamento para determinar a segurança e eficácia de vários esquemas terapêuticos. Dos quatro esquemas testados, o AN-2728 em pomada a 2% proporcionou o maior benefício terapêutico, sendo que 54,1% do grupo de tratamento obteve melhora do Escore Global de Gravidade nas Placas Tratadas (Overall Target Plaque Severity Score) a partir do início do estudo. O OTPSS mede a gravidade das placas em uma escala de 0 a 9, onde 0 significa ausência de doença e 8 significa doença muito grave, contra 2,7% no grupo que recebeu apenas veículo. O AN-2728 parece ser seguro e bem tolerado em pacientes adultos com psoríase em placas leve a moderada. O grupo tratado apresentou apenas efeitos colaterais leves como prurido, dermatite de contato e resfriado comum. A maioria desses eventos foi classificada como não relacionada com o medicamento do estudo (Zane LT). Além disso, estudos de toxicidade reprodutiva e sobre o desenvolvimento de ratos e coelhos sugerem que o AN-2728 não é teratogênico (Chen CW). A Anacor acaba de concluir as discussões de conclusão da fase 2 com o FDA e foi autorizada a realizar estudos clínicos de fase 3. O CT-327 não é apenas mais um JAK Outro novo tratamento que vem sendo desenvolvido é o CT-327, um inibidor de tirosina quinase para pacientes com psoríase vulgar e dermatite atópica. O CT-327 concluiu um estudo clínico de fase 2a para tratamento de psoríase vulgar e estão sendo recrutados pacientes para um estudo Saber mais | Cuidar melhor de fase 2b. os resultados do estudo de fase 2a concluído mostraram que o CT-327 em creme a 0,1% aplicado duas vezes por dia produz boas respostas em endpoints como o Physician Global Assessment (PGA). A análise de PGA mostrou que a porcentagem de pacientes com doença controlada aumentou de 8% no início do estudo para 33% ao final do período de tratamento de 8 semanas. No grupo placebo, esses números foram 6% e 7%. O número de pacientes com doença grave ou muito grave também diminuiu em 50% durante o período de tratamento. O CT-327 também é bem tolerado e não houve relatos de problemas no local de aplicação (Creabilis SA). O mecanismo de ação da droga não é o mesmo que o dos outros inibidor de JAK tópicos. Em vez disso, ela age ao nível dos queratinócitos, prevenindo a hiperproliferação através da inibição da tirosina quinase A especificamente associada ao receptor do fato de crescimento neural. O fator de crescimento neural (NGF) é sintetizado e liberado por queratinócitos humanos e atua como substância neurotrófica, estimulando o crescimento de fibras nervosas e a síntese de neuropeptídios. O NGF participa da inflamação neurogênica em várias dermatoses, incluindo a psoríase. Foram descritos níveis mais elevados em pele psoriática (Pincelli; Wickramasinghe, Traversa e Roblin; Creabilis, SA). O CT-327 também foi desenvolvido utilizando-se a tecnologia Low Systemic Exposure (LSE), que é propriedade da Creabilis, que consiste em conjugar moléculas e polioxietileno de baixo peso molecular para aumentar as concentrações locais e reduzir a exposição sistêmica. A via tópica otimizada teve sua eficácia confirmada no estudo de fase 2a, em que a análise farmacocinética não conseguiu detectar CT-327 no plasma. O estudo fase 2b de determinação de dose começou no início deste ano e avaliará a eficácia e a segurança do CT-327 em uma nova formulação em pomada (0,05%, 0,1% ou 0,5%) administrada por até oito semanas. Os resultados deverão ser publicados até o final de 2012 (Creabilis SA). 23 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA O tofacitinibe (CP-690550) é um inibidor de JAK quinase administrado por via oral O CP-690550 (tofacitinibe) é um novo medicamento oral para tratamento da psoríase. Muitos efeitos adversos dos tratamentos comuns para psoríase devem-se a imunossupressão não seletiva. O CP-690550 possui uma mecanismo mais direcionado, pois inibe seletivamente a JAK3 quinase. Comparada com outros membros da família JAK (JAK1, JAK2, tirosina quinase 2), a JAK3 quinase é geralmente expressa apenas em células hematopoiéticas, sobretudo células T e NK, e associa-se especificamente com as cadeias gama compartilhadas por receptores teciduais das interleucinas 2, 4, 7, 9, 15 e 21. A ausência genética ou mutação da JAK3 produz um fenótipo de imunodeficiência combinada grave (SCID), o que demonstra que a enzima é uma peça centra da imunidade (West; Vincenti F). Embora o mecanismo exato seja desconhecido, acredita-se que a inibição potente da JAK3 quinase com o CP-690550 suprime a transmissão de sinais intracelulares gerados pelos receptores de cadeia gama acionados pelas interleucinas 2, 4, 7, 9, 15 ou 21, desacoplando a sinalização mediada por receptores de células T em uma etapa precoce e bloqueando eventos pró-inflamatórios mais distais (Borie DC). Portanto, o CP-690550 é capaz de suprimir seletivamente as células T com um mínimo de imunossupressão global (Boy MG). Atualmente, apenas um estudo clínico de fase 2 de avaliação do uso de tofacitinibe para psoríase foi concluído. Dele participaram 197 adultos com psoríase em placas moderada a grave. Os resultados mostraram uma proporção maior de pacientes com PASI 75 na semana 12 em todas as doses em comparação com placebo. Mais especificamente, o tofacitinibe 2, 5 e 15 mg 2x/dia proporcionou PASI 75 e 25%, 40,8% e 66,7%, respectivamente, contra apenas 2% com placebo. Os eventos adversos relacionados ao tratamento descritos mais frequentemente foram infecção do trato respiratório superior e cefaleia. Três pacientes comunicaram um total de cinco eventos adversos. Também foram observadas diminuições ligeiras e dose-dependentes na contagem média de neutrófilos e hemoglobinemia, aumentos da 24 Saber mais | Cuidar melhor LDL-C, HDL-C e colesterol médios (Tofacitinib; Pfizer, Inc.). Pelo menos seis estudos clínicos de fase 3 estão avaliando os efeitos do tofacitinibe oral sobre a psoríase em placas crônica moderada a grave. Quatro dos estudos deverão ser concluídos até o início ou meados de 2013, incluindo um estudo de avaliação da eficácia, retirada do tratamento e retratamento de 660 pacientes com psoríase. Os outros dois estudos de fase 3 vêm avaliando a eficácia a longo prazo do tofacitinibe em pacientes com psoríase em placas moderada a grave e/ou artrite psoriática. Tratamentos orais em desenvolvimento e seus possíveis benefícios cardiovasculares: o VBL-201 O VB-201 é um análogo oxidado de fosfolipídios, desenvolvido a partir de moléculas de anti-inflamatórios orais da classe lecinoxoide. O mecanismo de ação do VB-201 é diferente da inibição da JAK3 pelo tofacitinibe e inclui inibição da produção de IL-12/23p40 (uma subunidade encontrada na IL-12 e na IL-23) por células dendríticas e macrófagos. Essa subunidade está fortemente implicada na patogênese da psoríase, conforme demonstrado pelo sucesso do agente injetável ustekinumabe (Elliot M; Business Wire; Kurjeza M). A VBL Therapeutics concluiu quatro estudos de fase 1 bem-sucedidos, em que o medicamento foi tão seguro e bem tolerado quando o placebo e não houve eventos adversos graves relacionados ao tratamento. A empresa também completou recentemente um estudo de fase 2 em que os pacientes receberam o agente uma vez por dia por 12 semanas. O estudo avaliou o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave e aterosclerose, e o VB-201 apresentou efeitos anti-inflamatórios em ambas essas doenças. Com a doença cardiovascular aterosclerótica é reconhecidamente uma importante causa de morbimortalidade em pacientes com psoríase, este novo tratamento pode ser eficaz para ambos (Horn). Todos os cinco grupos tratados com VB-201 apresentaram aumentos estatisticamente significativos (p = 0,019) nas escalas Physician Global Assessment e Patient Global Assessment de psoríase, e houve relação dose-resposta significativa em todos os grupos tratados com VB-201 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA (p = 0,04). No 70º congresso da Academia Americana de Dermatologia, a empresa comunicou resultados positivos para aterosclerose nos estudos de fase 2 de segurança e eficácia em pacientes com psoríase moderada a grave. O VB-201 80 mg/dia produziu redução média estatisticamente significativa de 12,7% na inflamação associada a lesões vasculares endoteliais, medida por exames de PET-TC, durante um período de administração de 12 semanas. Yael Cohen, MD, vice-presidente de desenvolvimento clínico da VBL, anunciou um novo estudo com doses mais elevadas e mais prolongado (VBL Therapeutics; Business Wire). Por que agir sobre a IL-17 pode não ser o mesmo que agir sobre a IL-23 Estudos mostraram que a administração de IL-23, uma importante citoquina que induz células T indiferenciadas a se diferenciarem em células Th-17, produz um meio inflamatório semelhante ao observado em lesões psoriáticas. A subunidade p40 da IL-23 também se mostrou um alvo interessante para o tratamento da psoríase. Segundo um editorial recente no New England Journal of Medicine, agir sobre a IL-17, que é o produto das células Th-17, pode ser ainda mais eficaz contra a psoríase que agir contra a IL-23 (Waisman), pois a IL-23 parece participar de diversos processos inflamatórios, da angiogênese à quimiotaxia de neutrófilos à tumorigênese (Langowski, Zhang e Wu). Portanto, os novos agentes que agem sobre IL-17 podem reduzir os efeitos indesejados sobre processos imunes essenciais. Secukinumabe (AIN457), um bloqueador de IL-17 injetável A Novartis está desenvolvendo o secukinumabe (AIN457), um bloqueador injetável da IL-17A, para tratamento da psoríase e de outras doenças inflamatórias como a artrite psoriática, artrite reumatoide e uveíte. O secukinumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado contra a IL-17A, uma citoquina pró-inflamatória importante na patogênese da psoríase e da artrite psoriática (Kurjeza M). Saber mais | Cuidar melhor A Novartis concluiu cinco estudos clínicos de fase 2 com o secukinumabe para tratamento de psoríase moderada a grave e está realizando sete outros estudos. Em outubro de 2011, os resultados de três estudos de fase 2 concluídos foram anunciados no congresso anual da Academia de Dermatologia e Venereologia. Os três estudos clínicos mostraram que o secukinumabe foi mais eficaz que o placebo em produzir melhora de 50% ou 75% no escore PASI em 12 semanas (Sivamani RK; Hueber W). A porcentagem de pacientes com melhora de pelo menos 75% do escore PASI na semana 12 foi de 81% entre os pacientes que receberam AIN457 150 mg subcutâneo (contra 9% com placebo), 83% para pacientes que receberam AIN457 intravenoso no mesmo período (contra 10% com placebo) e 55% em pacientes que receberam AIN457 150 mg subcutâneo apenas no primeiro mês (contra 2% com placebo). Em todos os três estudos, a incidência de eventos adversos no grupo de tratamento foi semelhante ao placebo nos três grupos (60% no grupo secukinumabe e 61% no grupo placebo), e os efeitos adversos mais comuns foram infecções e cefaleia (Novartis International AG; Papp KA; Rich PA; Papp; Waisman). Em outro pequeno estudo clínico, a eficácia e a segurança do secukinumabe foram investigadas em pacientes com distúrbios inflamatórios, inclusive envolvendo a pele e outros órgãos. A infusão de secukinumabe proporcionou melhora média de 63% do PASI em relação ao início, contra apenas 9% com placebo. O secukinumabe também melhorou os sintomas de pacientes com artrite reumatoide e uveíte. Nenhuma infecção grave foi observada, e as incidências de eventos adversos no grupo AIN457 foram semelhantes às observadas no grupo placebo (Hueber W). A Novartis já começou estudos de fase 3 em pacientes com psoríase em placas moderada a grave. Além disso, três outros estudos de fase 2/3 estão sendo realizados para investigar a eficácia e a segurança do secukinumabe no tratamento da artrite psoriática a curto e a longo prazo. 25 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA Referências Anacor Pharmaceuticals, Inc. “Anacor’s topical antiinflammatory indication, AN-2728, currently being evaluated for the topical treatment of psoriasis.” <http:// www.anacor.com/an2728.php>. 2012. Borie DC, O’Shea JJ, Changelian PS. “JAK3 inhibition, a viable new modality of immunosuppression for solid organ transplants.” Trends Mol Med (2004): 10:532-541. Boy MG, Wang C, Wilkinson BE, Chow VF, Clucas AT, Krueger JG, Gaweco AS, Zwillich SH, Changelian PS, Chan G. “Double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacologic effect of CP-690,550 in patients with psoriasis.” J Invest Dermatol (2009): 129(9):2299-302. Business Wire. 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Press Release. 10 Mar 2011. “Creabilis Announces Start of Phase IIb Trial of TrkA Kinase Inhibitor CT327 in Psoriasis.” http://www.creabilis-sa.com/ news.php?id=28. 29 Feb 2012. 26 Saber mais | Cuidar melhor Elliot M, Benson J, Blank M, Brodmerkel C, Baker D, et al. “Ustekinumab: lessons learned from targeting interleukin12/23p40 in immune-mediated diseases.” Ann N Y Acad Sci 1182 (2009): 97-110. Horn, E. “Psoriasis and Atherosclerosis.” Medscape Education Dermatology (2009). Hueber W, Patel DD, Dryja T, Wright AM, Koroleva I, Bruin G, Antoni C, et al. “Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis.” Sci Transl Med (2010): 2(52):52-72. Kurjeza M, Rudnicka L, Olszewska M. “New interleukin-23 pathway inhibitors in dermatology: ustekinumab, briakinumab, and secukinumab.” Am J Clin Dermatol (2011): 12(2):113-25. Langowski, JL, et al. “IL-23 promotes tumour incidence and growth.” Nature 442.7101 (2006): 461-5. 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Segundo observações clínicas, a formação de anticorpos contra medicamentos anti-TNF- tende a atingir concentrações máximas em qual fase da exposição ao medicamento? a. Fase de indução b. Primeira dose c. Primeiro ano d. Fase de manutenção Quais dos agentes a seguir mostraram-se eficazes no tratamento da psoríase pustulosa generalizada em estudos clínicos de pequeno porte [assinale todas as opções válidas]? a. Adalimumabe b. Infliximabe c. Ustekinumabe d. Etanercepte 3. Qual dos agentes biológicos a seguir NÃO AGE diretamente sobre a via da IL-17? a. Brodalumabe b. Ixekizumabe c. Secukinumabe d. Tofacitinibe 4. O mecanismo de ação de qual das drogas a seguir envolve inibição dos efeitos do fator de crescimento neural sobre a tirosina quinase A? a. CT-327, um tratamento tópico b. AN-2728, um tratamento tópico c. Apremilast, um tratamento oral d. VBL-201, um tratamento oral Este material recebeu apoio de uma verba educacional da Janssen Biotech, Inc. Número do projeto: ACHS 5046 Saber mais | Cuidar melhor 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 POST-TEST 5. Qual dos tratamentos a seguir mostrou efeitos anti-inflamatórios tanto na psoríase como na aterosclerose? a. AN-2728 b. Secukinumabe c. Tofacitinibe d. VBL-201 6. Qual a diferença entre o apremilast e o cilolimast? a. O apremilast produz mais efeitos adversos gastrointestinais que o cilolimast b. O apremilast é mais seletivo para a subfamília PDE-4D que o cilolimast c. O apremilast é menos seletivo para a subfamília PDE-4D que o cilolimast d. O apremilast possui um perfil de eventos adversos menos favorável que o cilolimast 7. Qual dos estudos a seguir não empregou o agente imunobiológico ustekinumabe? a. REVEAL b. PHOENIX I c. CADMUS d. ACCEPT 8. O tofacitinibe (CP-690550) é uma droga oral que age seletivamente sobre qual dos seguintes? a. Tirosina quinase b. Janus quinase 3 c. Fosfodiesterase 4 d. Interleucina 17 Acreditado por: Annenberg Center for Health Sciences em Eisenhower 31 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O EVALUATION Destaques científicos do 21º congresso da EADV e progresso em escalas Este material recebeu apoio de uma verba educacional da Janssen Biotech, Inc. Número do projeto: ACHS 5046 32 Saber Advancing maisKnowledge | Cuidar melhor | Enhancing Care Acreditado por: Annenberg Center for Health Sciences em Eisenhower 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 NOTÍCIAS DO CIP Educação e alcance Programa encontro com especialistas Huntington Beach, Califórnia A 64ª Reunião Anual da Pacific Dermatological Association foi realizada em 24 de agosto de 2012. Neste evento, o CIP apresentou o encontro com especialistas: Discussão didática de casos. Os Drs. Alan Menter, MD, Texas; Andrew Blauvelt, MD, Oregon; Kevin Cooper, MD, Ohio; and Amy Paller, MD, Illinois compareceram. Cada um deles apresentou um caso difícil de psoríase para discussão no grupo e convidou a plateia a participar. Os tópicos abordados foram psoríase eritrodérmica, efeitos cardiovasculares de agentes imunobiológicos, obesidade e psoríase e psoríase pediátrica. O fórum interativo foi gravado e o webcast está disponível em nosso website. Praga, República Tcheca Em 29 de setembro de 2012, o CIP realizou o evento Encontro com Especialistas: Discussão Didática de Casos no 21º Congresso Anual da Sociedade Europeia de Dermatologia e Venereologia, realizado em Praga, na República Tcheca. O painel de apresentadores contou com Christopher Griffiths, MD, do Reino Unido; Hervé Bachelez, MD, da França; Paul Carle, MD, PhD, da França; e Lluis Puig, MD, PhD, da Espanha. Vários casos foram apresentados a uma plateia de mais de 200 médicos, incluindo casos de impetigo herpetiforme, anomalias em provas de função hepática na psoríase em placas e otimização dos efeitos de agentes sistêmicos na psoríase. Litus, MD, PhD, da Ucrânia. Os tópicos discutidos foram agentes biológicos e sistemas clássicos, pacientes obesos com psoríase, psoríase pediátrica e agentes sistêmicos em crianças. Com mais de 400 médicos na plateia, este foi nosso programa com maior público até agora. Buenos Aires, Argentina Em novembro, o CIP aproveitou a oportunidade de compartilhar o programa Encontro com Especialistas no 1º Congresso da Solapso, realizado em Buenos Aires, Argentina. Entre os apresentadores estavam Alan Menter, MD, do Texas; Craig Leonardi, MD, do Missouri; Claudia de la Cruz, MD, do Chile; e Edgardo Chouela, MD, da Argentina. Cada um apresentou tópicos para discussão, incluindo psoríase em pacientes obesos, psoríase e ciclite, psoríase eritrodérmica e pneumonite intersticial associada ao infliximabe. Novos conselheiros nomeados Em seu último Think Tank, o conselho diretor do CIP nomeou sete novos conselheiros. Os conselheiros do CIP desempenham um importante papel na organização. Os conselheiros atual como consultores e oferecem conhecimentos sobre pesquisa, educação e tratamento em psoríase, visando suportar todos os programas, eventos e iniciativas do CIP. Os conselheiros são consultores qualificados sobre temas relacionados a psoríase e pesquisa, participam de mesas-redondas, enviam manuscritos para revistas científicas de primeira linha e fazem apresentações em congressos importantes no mundo inteiro. Os novos Conselheiros são: Durban, África do Sul Michel Gilliet - Suíça No dia 24 de outubro de 2012, o CIP teve outra excelente oportunidade de compartilhar o programa Encontro com Especialistas: Discussão didática de casos com médicos do mundo inteiro ao participar do 3º Congresso Continental de Dermatologia em Durban, na África do Sul. O evento foi apresentado por Peter van de Kerkhof, MD, PhD, o Presidente do CIP, dos Países Baixos; Alan Menter, MD, do Texas; Gail Todd, MD, da África do Sul; e Aleksandr Diamant Thaçi - Alemanha Saber mais | Cuidar melhor Robert Bissonnette - Canadá Robert Strohal - Áustria Menno Alexander de Rie - Países Baixos Peter Foley - Austrália Vermén Verallo-Rowell - Filipinas 33 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O NOTÍCIAS DO CIP Pesquisa O CIP publicou recentemente os seguintes artigos: Association of Pediatric Psoriasis Severity With Excess and Central Adiposity: An International Cross-Sectional Study. Paller AS, Mercy K, Kwasny MJ, Choon SE, Cordoro KM, Girolomoni G, Menter A, Tom WL, Mahoney AM, Oostveen AM, Seyger MM. Arch Dermatol. 2012 Nov 19:1-11. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.1078. [Epub ahead of print] Resumo OBJETIVO Investigar a relação entre adiposidade central e excessiva com a gravidade da psoríase pediátrica. PROJETO, LOCAL E PARTICIPANTES Estudo transversal multicêntrico em 409 crianças com psoríase. A psoríase foi classificada em leve (pior escore no Physician’s Global Assessment ≤3 e envolvendo ≤10% da área corporal) ou grave (pior escore no Physician’s Global Assessment ≥3 e envolvendo ≥10% da área corporal). Foram inscritas crianças de nove países entre 19 de junho de 2009 e 2 de dezembro de 2011. PRINCIPAIS MEDIDAS DO RESULTADO Excesso de adiposidade (percentil do índice de massa corporal) e adiposidade central (percentil da circunferência do quadril e da relação cintura/altura). RESULTADOS O excesso de adiposidade (índice de massa corporal ≥85º percentil) ocorreu em 37,9% das crianças com psoríase (n = 155), contra 20,5% dos controles (n = 42), mas não se observou relação com a gravidade da doença. A razão de chances (IC 95%) de obesidade (índice de massa corporal ≥95º percentil) de crianças com psoríase e em controles é de 4,29 (1,96-9,39). O valor foi maior em psoríase grave (4,92; 2,20-10,99) que em formas leves da doença (3,60; 1,56-8,30), principalmente nos Estados Unidos (7,60; 2,47-23,34 e 4,72; 1,43-15,56, respectivamente). A circunferência do quadril estava acima do 90º percentil em 9,3% dos controles (n = 19), 14,0% dos casos de psoríase leve (27%) e psoríase grave (n = 43) e talvez no mundo inteiro. A incidência foi mais elevada nos Estados Unidos (12,0% [n = 13], 20,8% [16] e 31,1% [32], respectivamente). Em crianças, a relação cintura/peso foi significativamente em pacientes com psoríase (0,48) que em controles (0,46). A gravidade da doença não causou 34 Saber mais | Cuidar melhor nenhum efeito. Crianças com história de psoríase e formas leves no lugar da inscrição não apresentaram diferenças significativas no excesso de adiposidade ou na adiposidade central em relação a crianças que continuaram apresentando psoríase grave. CONCLUSÕES Em resumo, as crianças com psoríase apresentam excesso de adiposidade e aumento da adiposidade central, independentemente da gravidade da psoríase. O aumento dos riscos metabólicos associados ao excesso de adiposidade e à adiposidade central requerem monitoramento precoce e modificação do estilo de vida. REGISTRO DO ESTUDO Identificador clinicaltrials.gov: NCT00879944. Long term management of scalp psoriasis: perspectives from the international psoriasis council. Knud Kragballe, Alan Menter, Mark Lebwohl, Paul W. Tebbey, Peter C. M. van de Kerkhof & International Psoriasis Council. J Dermatolog Treat. 2012 Jun 5. [Epub ahead of print] Resumo O escalpo é um local frequentemente acometido pela psoríase. Os dados epidemiológicos sobre as várias manifestações de psoríase no escalpo e o tratamento dessa complicação ainda são poucos. Compreender a evolução natural da psoríase no escalpo é importante para o tratamento dessa complicação. Em mais de 25% dos pacientes, a psoríase no escalpo é o primeiro sinal dessa complicação. Entretanto, poucos dos tratamentos utilizados para a psoríase no escalpo tiveram sua eficácia avaliada em estudos clínicos bem projetados e bem controlados. A falta de dados comparativos dificulta a interpretação dos resultados de estudos sobre a psoríase do escalpo. Ainda são poucos os estudos de longo prazo sobre a eficácia e a segurança dos tratamentos para doença do escalpo, e os estudos clínicos geralmente não avaliam os efeitos sobre a qualidade de vida ou mecanismos para promover a adesão ao tratamento, dificultando o tratamento do paciente a longo prazo. Portanto, esta publicação analisará os dados disponíveis e fatores associados que devem ser considerados no desenvolvimento de um paradigma de tratamento para orientar a conduta a longo prazo em pacientes com psoríase no escalpo. 2 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 2 NOTÍCIAS DO CIP Projeto de genética Mecanismos da doença O CIP iniciou um projeto para esclarecer a arquitetura genética da psoríase, o que poderá ajudar adesenvolver tratamentos direcionados, identificar marcadores da progressão da doença e da resposta a medicamentos. Com isso, será possível ajudar muitos pacientes que sofrem da doença. O projeto surgiu em uma oficina e publicação na edição de junho do British Journal of Dermatology, que destacou o esforço do CIP em promover a colaboração entre geneticistas líderes do ramo e dermatologistas a fim de promover um entendimento melhor da base genética da psoríase. “The quest for psoriasis susceptibility genes in the postgenome-wide association studies era: charting the road ahead.” Dra. Francesca Capon, Division of Genetics and Molecular Medicine, King’s College, London, UK and Professor Jonathan Barker of St. Johns Institute of Dermatology, King’s College, London, UK (Br J Dermatol, 2012 Jun;166(6):1173-5). Este resumo descreveu o notável progresso obtido com a implementação de estudos de associação no genoma inteiro, que destacaram as principais vias patogênicas relacionadas à psoríase. O CIP agora pretende usar esses conhecimentos para implementar um estudo conjunto, com componentes científicos, laboratoriais e clínicos, para definir melhor a arquitetura genética da psoríase. Participaram do estudo pesquisadores de laboratórios de pesquisa em genética dos Professores Gonçalo Abecais (Universidade de Michigan, USA); Richard Trembath (King’s College, London, Reino Unido); J.T. Elder (Universidade de Michigan, USA); Andre Reis (Universidade de Erlangen-Nuremburg, Alemanha); Andre Franke (Universidade Christian-Albrechts, Kiel, Alemanha); e Anne Bowcock (Universidade de Washington, St Louis, EUA). Esta parceria deverá criar as bases para abordagens inovadoras e novas estratégias de tratamento, além de definir como cada paciente responderá ao tratamento, criando uma ponte entre o genótipo e o fenótipo da doença. Em setembro de 2012, o CIP promoveu uma oficina de mecanismos da doença na 42ª Reunião Anual da ESDR, realizada em Veneza, Itália. O objetivo foi reunir dermatologistas e imunologistas conceituados para avaliar a situação atual da ciência por trás dos mecanismos subjacentes ao estado inflamatório da psoríase. Ao definir novas perspectivas e reavaliar os conhecimentos disponíveis atualmente, espera-se identificar novas linhas de pesquisa, que levarão a novos agentes terapêuticos. O objetivo de cada uma das apresentações é promover a discussão entre os especialistas participantes. Moderada por Hervé Bachelez (Paris, França) e Frank Nestle (Londres, Reino Unido), a agenda inclui temas como a contribuição da família IL-1 para a inflamação na psoríase (Hervé Bachelez), o eixo IL-23/Th-17 na psoríase (Frank Nestle), métodos de análise do transcriptoma para estudo da psoríase (Michele Lowes, Nova York, EUA) e vias de sinalização que participam da desregulação da homeostase epidérmica e sua interação com o sistema imune na psoríase (Antonio Costanzo, Roma, Itália). Um resumo está sendo elaborado e será publicado. Saber mais | Cuidar melhor 35 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E D E Z E M B R O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O AGRADECIMENTOS E PATROCINADORES Saber mais | Cuidar melhor O Conselho Internacional de Psoríase é uma organização global dirigida por dermatologistas e dedicada a inovação em todos os aspectos da psoríase através da educação, pesquisa e tratamento. Nossa visão é promover o conhecimento científico e levar o melhor tratamento a todos os pacientes com psoríase . REVISÃO DE PSORÍASE DO CIP AGRADECIMENTOS Coeditores Professora Marieke Seyger, Nijmegen, the Netherlands Professor Brian Kirby, Dublin, Ireland O CIP gostaria de agradecer os coeditores Professora Marieke Seyger de Nijmegen (Países Baixos) e o Professor Brian Kirby (Dublin, Irlanda) por suas contribuições para o número de dezembro de 2012 da Revisão de Psoríase do CIP. Autores Paul Tebbey, PhD, MBA Firas Al-Niaimi, MSc, MRCP Iviensan F. Manalo Benjamin K. Stoff, MD Caitriona Ryan, MB, BAO, BCh DECLARAÇÕES DOS EDITORES MEMBROS CORPORATIVOS EM 2012 Chairman’s Council Abbott Trustee’s Council Amgen Celgene Corporation Eli Lilly and Company Galderma President’s Council Novartis Pfizer Stiefel, a GSK company Os membros corporativos oferecem verba sem impor condições para apoio à missão do CIP. Conselho Internacional de Psoríase 1034 S. Brentwood Blvd., Suite 600 St. Louis, MO 63117 Tel 972.8 61.0503 Fax 214.242.3391 www.psoriasiscouncil.org Marieke Seyger, MD, PhD A Professora Marieke Seyger recebeu verbas e apoio à pesquisa da Pfizer e da Leo Pharma e participou de conselhos consultivos como consultora ou palestrante para a Pfizer. Brian Kirby, MD O Professor Kirby recebeu bolsas e verbas de pesquisa da Abbott Ltd, Pfizer e Janssen; atuou como consultor ou palestrante para a Pfizer, Abbott e Janssen e como membro de conselhos para a Pfizer e Janssen; e recebeu honorários da Abbott, Pfizer e Janssen. 2