Modulação da resposta do hospedeiro

Carlos Marcelo S Figueredo, PhD
Prof. Adjunto de Periodontia e Procientista da UERJ
Pesquisador bolsista da FAPERJ
PMN
Citoquinas
e prostaglandinas Destruição
Complemento
Antígeno
LPS
outros
Resposta do
hospedeiro
Anticorpos
MMP
Proteases
das fibras
de
colágeno,
matriz
extracelular
e osso
Alterações
clínicas
Fatores de risco ambientais e adquiridos
RLO
Fatores de risco genéticos
18/11/2010
2
Inflamação
 A inflamação é uma reação do tecido vivo vascularizado a
uma injuria local, ou seja, é o mecanismo de defesa do
organismo contra uma lesão tecidual causada por agentes
físicos (trauma mecânico, radiação, calor, frio), químicos
(substâncias irritantes, álcalis e outros) ou biológicos,
provocada por microorganismos tais como fungos,
bactérias, vírus ou protozoários.
4
Inflamação
 No processo inflamatório, células imunologicamente
competentes são acionadas e agem no sentido de inativar
ou destruir microrganismos invasores, remover
substâncias irritantes e proteínas antígenas, além de iniciar
a reparação tecidual.
 Quando o processo reparatório se completa, o processo
inflamatório e seus sinais desaparecem naturalmente.
Zanini & Oga,1994
5
Inflamação
 Muito embora este mecanismo de defesa seja geralmente
benéfico, efeitos maléficos indesejáveis são comuns.
 Uma resposta excessiva que pode causar lesão tecidual
progressiva, como por exemplo, no caso das artrites, onde
o processo inflamatório leva à destruição do osso e da
cartilagem.
 Em tais casos, fármacos antiinflamatórios ou
imunossupressivos podem ser necessários para modular o
processo antiinflamatório.
6
Quais substâncias poderiam causar “efeitos
maléficos” durante uma resposta inflamatória?
7
Citoquinas
Pró-inflamatórias
IL1β, IL-18, TNF-α
Anti-inflamatórias
IL-4, IL-10, IL-13, IL-1RA
8
Patógenos periodontais
Invasão bacteriana
Epitélio
Endotélio
Fibroblastos
Neutrófilos
Monócitos
Linfócitos
Sinais pró-inflamatórios
Proteases bacterianas
RLO
Proteases
MMP
IL-1 TNF
Ativação de osteoclastos
Destruição tecidual
10
Modulação da resposta
 Terapia mecânica apenas (indireta)
 Antibióticos (indireta)
 Anti-proteolíticos (direta)
 Anti-inflamatórios (direta)
 Drogas Anti-Reabsortivas (direta)
 Mediadores lipídicos (direta)
12
Bacteria
REPARO
DEGRADAÇÃO
Gingivite
Anders Gustafsson 2003
13
Periopatógenos
Reparo
Degradação
Gingivite
14
Fator genético
desconhecido
Periopatógenos
Periodontite
Destruição tecidual
15
Fator genético
desconhecido
Periopatógenos
Periodontite
Fumo
Diabetes
Destruição tecidual
16
Stress
Fator genético
desconhecido
Periopatógenos
Polimorfismo
de citoquinas
Periodontite
Fumo
Diabetes
Destruição tecidual
17
Stress
Fator genético
desconhecido
Periopatógenos
Tratamento
Periodontal
Cytokine-gene
polymorphism
Fumo
Diabetes
18
19
20
22
All samples day 0
E activity (mAbs)
1755 ( 957)
< 0.00001
All samples day
30 AT
715 ( 658)
Free elastase (mAbs)
1621( 946)
< 0.00001
572 ( 630)
Lactoferrin (ng)
558 ( 242)
NS
559 ( 360)
E-A2MG (mAbs)
134 ( 89)
NS
129 ( 51)
% free elastase
86 ( 19)
< 0.00001
53 ( 41)
MMP-8 (ng/mL)*
5.7 ( 5.3)
0.0003
1.9 ( 1.7)
< 0.00001
33384 ( 32273)
Collagenolytic
activity (A.U.)
73899 (  47939)
p
23
Effect of non-surgical treatment on chronic and
aggressive periodontitis: clinical, immunological and
microbiological findings
W Rosalem1, B Rescala1, R P Teles2, R G Fischer1, A Gustafsson3 and CM
Figueredo1, 3
24
25
26
27
28
GCP (n = 20)
GAgP (n = 14)
Baseline
3-month
Baseline
3-month
PD (mm)
2.4 ± 0.2
2.3 ± 0.1**
2.5 ± 0.2
2.4 ± 0.2
<4 mm
CAL (mm)
3.1 ± 0.7
3.1 ± 0.8
2.7 ± 0.3
2.6 ± 0.4
% BOP
54 ± 20
22 ± 14***
51 ± 21
14 ± 10**
PD (mm)
4.6 ± 0.2
3.3 ± 0.4***
4.6 ± 0.3
3.3 ± 0.5**
4-6 mm
CAL (mm)
5.0 ± 0.6
4.1 ± 0.8***
4.8 ± 0.4
3.5 ± 0.7**
% BOP
79 ± 22
38 ± 18***
86 ± 12
35 ± 19**
PD (mm)
7.7 ± 0.8
5.8 ± 1.3***
7.6 ± 0.5
4.9 ± 1.4**
>6 mm
CAL (mm)
7.9 ± 1.0
6.1 ± 1.7***
7.6 ± 0.6
5.2 ± 1.6**
% BOP
92 ± 17
50 ± 40**
96 ± 8
54 ± 34*
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 compared to Baseline using Wilcoxon rank sum test
BOP - bleeding on probing
PD - pocket depth
CAL - clinical attachment level
PD category
Parameter
29
GCP (n = 20)
GAgP (n = 14)
Baseline
3-month
Baseline
3-month
Elastase (Abs)
0.84 (1.49)
0.56 (0.73)
1.26 (1.81)
0.42 (1.15)*
IL-1β (pg/site)
1.31 (1.77)
1.96 (3.19)
3.85 (6.31)
1.46 (3.24)
IL-4 (pg/site)
0.08 (0.11)
0.08 (0.10)
0.10 (0.18)
0.15 (0.38)
<4 mm
IL-8 (pg/site)
61.9 (88.5)
65.6 (50.5)
83.1 (57.1)
67.5 (62.8)
INF-γ (pg/site)
0.00 (0.12)
0.02 (0.08)
0.0 (0.01)
0.18 (0.37)*
Elastase (Abs)
2.19 (1.89)
1.34 (1.20)*
3.12 (1.51)
0.72 (1.27)**
IL-1β (pg/site)
4.80 (6.91)
4.93 (13.7)
14.0 (14.3)
3.53 (2.12)
>4 mm
IL-4 (pg/site)
0.10 (0.12)
0.08 (0.12)
0.12 (0.23)
0.12 (0.26)
IL-8 (pg/site)
59.4 (69.2)
75.2 (34.2)
82.9 (49.3)
76.2 (61.9)
INF-γ (pg/site)
0.07 (0.30)
0.08 (0.18)
0.04 (0.32)
0.01 (0.15)
*p<0.05, **p<0.01 compared to Baseline using Wilcoxon rank sum test
PD category
Parameter
30
31
O que fazer?
X
X
X
33
BMJ-British Medical Journal
Public release date: 18-Sep-2008
 “Estamos enfrentando uma pandemia global de resistência
a antibióticos”, alertam os experts
 É necessária uma resposta coordenada em escala global
para enfrentar as crescentes taxas de bactérias resistentes
causadas pelo uso e abuso de antibióticos, ou “vamos
voltar à era pré-antibióticos”.
34
35
O futuro para o tratamento das
Periodontites severas?
PMN
Citoquinas
e prostaglandinas Destruição
Complemento
Antígeno
LPS
outros
Resposta do
hospedeiro
Anticorpos
MMP
Proteases
das fibras
de
colágeno,
matriz
extracelular
e osso
Alterações
clínicas
Fatores de risco ambientais e adquiridos
RLO
Fatores de risco genéticos
37
38
 “O objetivo primário do tratamento desses
pacientes é o controle da atividade da doença,
preservando-se os danos físicos, sociais e
emocionais, e minimizando-se as possíveis
seqüelas”.
Sztajnbok et al. 2001
39
Modulação direta
 Anti-proteolíticos
 Anti-inflamatórios
 Drogas Anti-Reabsortivas
 Mediadores lipídicos
40
Desafio microbiológico
AINEs
Prostaglandinas
Células do
hospedeiro
Inibidores
do ácido
nítrico
Acido nítrico
Citoquinas
Osteoclastos
Receptores
antagonistas
Tetraciclina nãoantimicrobiana
Destruição conjuntiva e
reab. óssea
Bifosfonatos
Liberação de
MMPs
Tetraciclina
nãoantimicrobiana
Inicio e progressão da doença
41
E seu impacto na terapia periodontal
Anti-protease
 São substâncias que inibem a ação de enzimas
proteolíticas.
 Na periodontite, são fundamentais para a redução do dano
tecidual causado pela hiper-resposta inflamatória.
 Os mais conhecidos são:
 Alpha – 1 – Antitripsina: A1AT
 Alpha – 2 – Macroglobulina: A2MG
 TIMP
 Tetraciclina de baixa dose
43
Como controlar ?
Proteases livres
Controle da destruição
tecidual.
Produção de inibidores
(A1AT e A2MG)
Formação de complexos
inibidores-proteases
44
®
Periostat www.periostat.com




Doxiciclina 20 mg em comprimidos.
Não possui atividade antibiótica.
Inibidor da metaloproteinase 8 (colagenase).
Posologia: 2 vezes ao dia durante 3 meses, porém é segura
em até 1 ano de uso contínuo.
45
46
47
O Objetivo
deste estudo foi avaliar o efeito da fase inicial do tratamento
periodontal e o efeito da doxiciclina nos parâmetros clínicos e nas
concentrações de MMPs 8, 9 e no TIMP-1 na saliva e no sangue
periférico de pacientes com Periodontite.
Resultados: A aplicação de 20mg de doxiciclina resultou numa melhora
clínica significante comparada com terapia convencional.
Doxiciclina não reduziu significantemente MMP-8 e 9 na saliva.
Foi observado o aumento de TIMP-1 no sangue e saliva após o uso da
doxiciclina.
Conclusão: O estudo confirmou o efeito modulador da doxiciclina na
resposta do hospedeiro de pacientes com periodontite crônica.
48
49
Bifosfonatos
 São utilizados no tratamento da osteoporose e outras
doenças associadas a reabsorção óssea.
 São absorvidos pelo osso e liberados localmente durante a
acidificação associada com a atividade osteoclástica.
 Inibem a reabsorção óssea por reduzirem a atividade
osteoclástica.
51
52
E sua aplicação na doença periodontal
Células inflamatórias
54
Anti-inflamatórios
 Esteróides
 Não-esteróides
55
Antiinflamatórios esteróides Corticosteróides
Efeitos úteis
 Inibição da ação dos linfócitos.
 Replicação clonal de linfócitos reduzida.
 Diminuição da produção de anticorpos.
 Diminuição da secreção de mediadores inflamatórios
como a histamina.
56
Antiinflamatórios esteróides Corticosteróides
Efeitos adversos:
 Susceptibilidade a infecções, mesmo por microorganismos
normalmente inócuos ou pouco agressivos.
 Reparação de ferimentos mais lenta.
 Maior probabilidade de surgirem ferimentos por
diminuição da atividade dos fibrócitos.
 Perda de massa óssea devido à inibição da função dos
osteoblastos.
 Hipercoagulabilidade do sangue.
 Desordens menstruais.
57
Antiinflamatórios esteróides Corticosteróides
 Hidrocortisona
 Cortisona
 Corticosterona
 Dexametasona
 BetametasonaPrednisona
 Metilprednisolona
 Budesonide
 Beclometasona
58
AINEs
 Desde o isolamento do ácido salicílico em 1828, os AINEs
tornaram-se uma parte importante do tratamento da febre e
da dor.
 Uma parte da sua popularidade deve-se a não causarem
dependência ou depressão respiratória, ao contrário dos
opióides.
 Ainda assim, não são desprovidos de efeitos secundários,
sendo os mais comuns em nível gastro-intestinal.
59
Mecanismo de ação
 Os AINEs são inibidores específicos da enzima
ciclooxigenase (COX).
 A COX possui duas formas ligeiramente diferentes,
designadas COX-1 e COX-2.
 Estas transformam o ácido araquidônico, uma substância
formada a partir de lípidos presentes na membrana celular
pela ação da fosfolípase A2, em dois tipos de compostos,
as prostaglandinas e os tromboxanos.
60
Efeitos adversos
 A maioria é devido à inibição da COX-1.
 Dispepsia (indigestão)
 Hemorragia gástrica
 Em administração prolongada, risco de úlcera gástrica
 Náuseas e vômitos
 Insuficiência renal reversível com a cessação da
medicação
 Nefropatia associada aos analgésicos
61
Inibidores não seletivos da COX-2
 Aspirina: ácido acetilssalicílico.
 Ibuprofeno: Derivados dos ácidos propiônico, sendo
naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno,
fembufeno, indoprofeno, suprofeno e oxaprozin.
 Paracetamol: pouca atividade antiinflamatória, mas
alto poder analgésico. Atua por inibição da síntese das
prostaglandinas.
 Diclofenac: comercializado como Voltarem® e
Cataflam® entre outros
 Piroxicam: Inflamene ®
62
Inibidores seletivos da COX-2
 A maior vantagem do uso dos AINEs seletivos é a baixa
possibilidade de irritação de mucosa gástrica, uma vez que
não inibe substancialmente a COX-1 que originará a
PGE2, responsável pela muco-proteção gástrica, como
ocorre nos não seletivos.
 No entanto estudos têm demonstrado que a administração
dos seletivos em pacientes portadores de úlceras gástricas
ativas pode retardar a cicatrização destas, uma vez que a
inibição da atividade da COX-2 também influencia na
cicatrização das úlceras estomacais.
63
Inibidores seletivos da COX-2
Celecoxib:
nome comercial
Celebrex
Lumiracoxib:
nome comercial
Prexige,
Novartis
Etoricoxib:
nome comercial
Arcoxia
Rofecoxib:
retirado do
mercado, nome
comercial
Vioxx
64
65
67
O mais moderno nem sempre é o melhor
A decadência da mais recente
classe de antiinflamatórios
CELEBRA (celecoxibe)
Principais usos
Osteoartrite e cólicas menstruais
Efeitos adversos graves
Pode causar problemas cardíacos quando consumido em
doses diárias acima de 200 miligramas
Situação no Brasil
Está liberado. A Anvisa vai reavaliar o registro em agosto
PREXIGE (lumiracoxibe)
Principais usos
Osteoartrite, dores agudas, cólica menstrual
Efeitos adversos graves
Hepatite, hemorragias, insuficiência renal, infarto
Situação no Brasil
A Anvisa proibiu a venda dos comprimidos de 100
miligramas e suspendeu por 90 dias a venda dos de 400
miligramas
ARCOXIA (etoricoxibe)
Principais usos
Crises de gota, inflamação na coluna e nas articulações
Efeitos adversos graves
Eleva o risco de infarto e derrame, segundo alguns estudos
Situação no Brasil
Está liberado. A Anvisa vai reavaliar o registro em agosto
BEXTRA (parecoxibe)
Principais usos
Osteoartrite, cólicas menstruais
Efeitos adversos graves
Reações dermatológicas
Situação no Brasil
Apenas a versão injetável continua no mercado. A Anvisa
vai reavaliar essa autorização em agosto
VIOXX (rofecoxibe)
Principais usos
Cirurgias odontológicas, artrite reumatóide, tendinites
Efeitos adversos graves
Infarto, derrame e problemas renais
Situação no Brasil
68
Deixou de ser vendido em todos os países em 2004
The management of inflammation in periodontal
disease. Van Dyke, Journal of Periodontology,
2008, 1601-1608.
Mediadores lipídicos pró-resolução da inflamação:
 A principal idéia seria utilizar drogas que agiriam na
restauração da homeostasia e não apenas como antiinflamatórios.
LIPOXINA:
 Molécula endógena produzida a partir do acido
araquidônico.
 Age como agonista na fase aguda da inflamação e
promove cicatrização.
70
Moduladores lipídicos pró-resolução
Resolvina e protectina:
 Derivados do ácido graxo ômega-3, possuem propriedades
similares a lipoxina.
 São proteínas descobertas recentemente, e com grande
potencial na resolução da inflamação.
 Podem não possuir os efeitos co-laterais dos AINEs.
71
Moduladores lipídicos pró-resolução
Resolvina e protectina:
Mecanismos de ação:
 Limitação da migração de neutrófilos para o sítio da
inflamação
 Ativação de macrófagos sem a produção de superóxido.
 Estimulação da remoção de corpos apoptóticos de
neutrófilos por macrófagos.
72
Moduladores lipídicos pró-resolução
Resolvina e protectina:
 Um dos problemas dos inibidores de COX-2 seria a
consequente inibição de mediadores lipídicos, como a
PGE2, reduzindo a produção de lipoxinas necessárias para
a homeostasia tecidual.
(Levy et al. 2001)
 Uma inflamação de baixa intensidade resultante da
inibição poderia explicar um aumento do risco de infarto
do miocardio em pacientes recebendo inibidores de COX2 por longo períodos.
(FitzGerald et al. 2007)
73
Moduladores lipídicos pró-resolução
Resolvina E1 (RvE1):
 Foi testada em modelo experimental em coelhos,
mostrando que o uso tópico possui uma eficácia
significante na prevenção e tratamento da periodontite
induzida por P. gingivalis.
 Sendo assim, agentes que estimulam a resolução da
inflamação podem oferecer alguma vantagem terapêutica
no tratamento da periodontite em comparação a
intervenções farmacológicas mais tradicionais.
74
Moduladores lipídicos pró-resolução
Resolvina e protectina:
 A administração de aspirina aumenta a estabilidade e
duração da ação de resolvinas e protectinas.
75
76
77
78
79
80
81
OMEGA-3 SOURCE
ANTI-INFLAMMATORY VALUE
MOXXOR Mussel Oil
79.0 Potency
Fish Oil
0.50 Potency
Salmon Oil
0.32 Potency
Evening Primrose Oil
0.25 Potency
Flax Oil
0.2 Potency
MOXXOR MUSSEL OIL HAS AN ANTI-INFLAMMATORY VALUE THAT IS
158 times more effective than Fish Oil
247 times more effective than Salmon Oil
316 times more effective than Evening Primrose Oil
395 times more effective than Flax Oil
82
Oxidantes x anti-oxidantes
83
MonaVie Original é uma bebida
premium, elaborada com uma forma
exclusiva de açaí (o pó de açaí
desidratado por congelamento) e
outras 18 frutas, como cupuaçu,
acerola, romã, cranberry e blueberries.
Possui antioxidante Vitamina C e não
contém adição de açúcar, sendo
perfeita para uma dieta balanceada.
Fabricada e engarrafada no Brasil,
garante benefícios econômicos, por
meio de uma colheita sustentável e da
preservação da floresta amazônica. É
uma
maneira
conveniente
e
deliciosamente saudável de desfrutar
o sabor da Amazônia.
84
SUPERFRUITS - 1 Gram
ORAC VALUE
MOXXOR Grape Seed Husk Extract
12,000 units/g
Acai Berry
3,800 units/g*
Mangosteen
3120 units/g*
Goji Berry
253 units/g*
Pomegranate
105 units/g*
MOXXOR GRAPE SEED HUSK EXTRACT HAS AN ORAC VALUE THAT IS
3 times more effective than Acai Berry
4 times more effective than Mangosteen
47 times more effective than Goji Berry
114 times more effective than Pomegranate
85
Usar ou não os moduladores?
Qual é o melhor?
1. O objetivo dessa revisão foi acessar o eficácia adjunta de antiproteolíticos,
anti-inflamatórios e mediadores ósseos no tratamento da gengivite,
periodontite crônica e Agressiva.
Principal pergunta:
1. Em pacientes com doença periodontal, qual o efeito de agentes moduladores do
Hospedeiro comparados com terapia convencional?
87
Principais resultados:
1. Os estudos reportam benefícios estatisticamente significantes no nível de
inserção e na profundidade de bolsa após administração de subdoses de
doxiciclina como adjunto a raspagem e alisamento radicular.
2. Os AINEs se mostraram promissores para reduzir a progressão da doença
periodontal.
3. Os resultados preliminares com o uso de Bifosfonatos mostraram possuir um
papel potencial no manejo da periodontite.
88
Conclusões:
1. Trabalhos multicentros maiores são necessários para avaliar o papel dos agentes
moduladores do hospedeiro no tratamento da periodontite.
2. AINEs e bifosfonatos podem ter um papel adjunto potencial na terapia
periodontal.
3. O uso adjunto de tetraciclina de baixa dose com raspagem e alisamento
radicular é significantemente mais efetivo do que a raspagem sozinha em reduzir
PD e ganho de inserção clínica.
89
90
91
A crescente preocupação em estar atento a inflamação e seu
controle durante o tratamento periodontal realça a importância
de se conhecer os caminhos da inflamação e sua resolução,
para então explorar possíveis mecanismos de resolução.
Uma nova era de descobrimento de drogas e terapias está por
vir na periodontia.
92
vou comprar um laser de alta
intensidade ou procurar outra especialidade!!!
Até
Conclusãoa Próxima!!
 Não leve a vida tão a
sério!!!!!
94