seme youssef reda agamaglobulinemia congênita
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SEME YOUSSEF REDA AGAMAGLOBULINEMIA CONGÊNITA DENTRO DAS IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS EM CRIANÇAS PONTA GROSSA 2000 SEME YOUSSEF REDA AGAMAGLOBULINEMIA CONGÊNITA DENTRO DAS IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS EM CRIANÇAS Monografia apresentada como requisito à conclusão do curso de Especialização em Microbiologia e Imunologia, Universidade Estadual de Ponta Grossa, Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Orientador: Prof. MSC. Paulo Roberto Fávero. PONTA GROSSA 2000 Nome: Seme Youssef Reda Título da Monografia: Agamaglobulinemia Congênita Dentro das Imunodeficiências Primárias em Crianças Comissão Julgadora da Monografia para a obtenção do Grau de Especialista ___________________________________ Prof. Msc. Paulo Roberto Fávero Presidente e Orientador ___________________________________ Prof. Dr. Luís Antônio Esmerino Membro ___________________________________ Prof. Dr. Roberto Ferreira Artori Membro Ponta Grossa, 13 de Novembro de 2000 Ao anticorpo Atrás de sua aparência protéica e sem vida aos olhos dos céticos, vela-se a verdade: um anjo zeloso! Ao meu filho João Victor que na sua inocência de criança me inspirou fazer este trabalho À minha filha Nathália que no meu colo me fez companhia nos momentos solitários à frente do computador A ignorância é um demônio (Karl Marx) AGRADECIMENTOS Aos pediatras do Hospital Infantil João Vargas de Oliveira, com os quais aprendi muito através de seus exemplos. À Professora Dra. Elizabete Moro, por suas aulas enriquecedoras e por sua disponibilidade em todos os momentos. AGRADECIMENTOS ESPECIAIS Ao Prof. Msc. Paulo Roberto Fávero pela sua dedicação e paciência nos momentos cruciais deste trabalho. Ao médico e pesquisador Dr. Luís Carlos Pastorino, cuja ajuda foi inestimável à execução deste trabalho. Ao médico Ricardo Mussi, homem público que nas suas oratórias mais do que expor, postula. Um amigo sempre presente. À professora Dalila Sabedotti, que com extrema maestria, transmitiu-me seus conhecimentos de forma exímia. Meus agradecimentos àquela que foi uma grande mestra. SUMÁRIO LISTA DE FIGURAS...................................................................................................... ix LISTA DE ABREVIATURAS........................................................................................ x RESUMO.......................................................................................................................... xi INTRODUÇÃO............................................................................................................... 1 CAPÍTULO 1: CONSIDERAÇÕES SOBRE O SISTEMA IMUNOLÓGICO................ 3 1.1 O SISTEMA IMUNOLÓGICO......................................................................... 3 1.2 ÓRGÃOS LINFÓIDES..................................................................................... 4 1.3 CONSTITUIÇÃO DOS TECIDOS LINFÓIDES............................................. 8 1.4 CÉLULAS FAGOCÍTICAS DO SISTEMA IMUNE....................................... 11 1.5 ANTICORPOS: AS IMUNOGLOBULINAS DO SISTEMA IMUNE............ 14 1.6 CLASSIFICAÇÃO DAS IMUNOGLOBULINAS........................................... 16 1.7 DESENVOLVIMENTO FETAL DAS IMUNOGLOBULINAS..................... 18 1.8 NÍVEIS SÉRICOS DAS IMUNOGLOBULINAS........................................... 19 1.9 FUNÇÕES DO SISTEMA IMUNE.................................................................. 20 CAPÍTULO 2: IMUNODEFICIÊNCIAS......................................................................... 24 2.1 IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA................................................................ 24 2.2 IMUNODEFICIÊNCIA SECUDÁRIA............................................................. 25 2.3 IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA DE CÉLULAS B................................... 26 2.3.1 Classificação das doenças em que o defeito primário está nas células B.............................................................................................................. 26 2.3.2 AGAMAGLOBULINEMIA DE BRUTON OU XLA............................ 27 2.4 FISIOPATOLOGIA NA XLA.......................................................................... 28 2.4.1 Achados Clínicos Relacionados à XLA.................................................. 32 2.5 AVALIAÇÃO LABORATORIAL NA XLA................................................... 34 CAPÍTULO 3: DESCRIÇÃO DE CASOS PUBLICADOS............................................. 38 3.1 AGAMAGLOBULINEMIA CONGÊNITA: RELATO DE UM CASO.......... 38 3.2 ANORMALIDADES PULMONARES EM PACIENTES COM HIPOGAMAGLOBULINEMIA....................................................................... 39 3.3 NEUTROPENIA NA XLA............................................................................... 40 3.4 PATOLOGIA GASTRINTESTINAL EM PACIENTES COM IMUNODEFICIÊNCIA VARIÁVEL COMUM............................................... 41 3.5 UM CASO RARO DE INFECÇÃO REFRATÁRIA AO Camphylobacter jejuni EM UM PACIENTE COM XLA: TERAPIA COMBINADA, BEM SUCEDIDA, COM PLASMA MATERNO E CIPROFLOXACIN................. 42 3.6 MENINGOENCEFALITE ENTEROVIRAL CRÔNICA EM PACIENTES COM AGAMAGLOBULINEMIA................................................................... 43 3.7 NEUTROPENIA COMO MANISFESTAÇÃO PRECOCE DA XLA............. 44 3.8 MONO-ARTRITE PEDIÁTRICA COMO MANIFESTAÇÃO INICIAL DA XLA................................................................................................................... 45 3.9 AGAMAGLOBULINEMIA LIGADO AO CROMOSSOMO X SE APRESENTANDO COMO ARTRITE JUVENIL CRÔNICA........................ 45 3.10 ARTRITE CRÔNICA EM CRIANÇA PORTADORA DE AGAMAGLOBULINEMIA PRIMÁRIA......................................................... 46 3.11 DIABETES MELLITUS TIPO I E DÉFICIT DE HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (GH) EM PACIENTE COM AGAMAGLOBULINEMIA CONGÊNITA.................................................................................................... 47 3.12 PNEUMONIA CAUSADA POR S. pneumoniae EM CRIANÇAS DE 6 MESES COM AUSÊNCIA DE BTK................................................................ 47 DISCUSSÃO.................................................................................................................... 49 CONCLUSÃO.................................................................................................................. 52 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.......................................................................... 54 LISTA DE FIGURAS Figura 1 - Estrutura de um linfonodo em corte transversal............................................ 5 Figura 2 - Corte transversal de linfonodo visto de outra posição................................... 6 Figura 3 - Seqüência de maturação dos linfonodos nos órgãos centrais e periféricos...................................................................................................... 6 Figura 4 - Medula óssea.................................................................................................. 7 Figura 5 - Células germinativas que dão origem ao linfócito......................................... 8 Figura 6 - Neutrófilo....................................................................................................... 11 Figura 7 - Eosinófilo....................................................................................................... 12 Figura 8 - Monócitos...................................................................................................... 13 Figura 9 - Estrutura geral de um anticorpo..................................................................... 15 Figura 10 - Etapas da maturação do linfócito B na MO................................................... 28 Figura 11 - Transmissão do caráter fenotípico da XLA................................................... 30 Figura 12 - Representação ilustrativa dos domínios do gene para a enzima Btk............. 31 ix LISTA DE ABREVIATURAS Ac Anticorpo Ag Antígeno Btk Tirosino Quinase de Bruton CD Clusters de Diferenciação CHP Complexo de Histocompatibilidade Principal CL Região constante do anticorpo DMID Diabetes Mellitus Insulino Dependente FAN Fator Antinúcleo FC Fração complemento GH Hormônio do Crescimento IDVC Imunodeficiência Variável Comum Ig Imunoglobulina MO Medula Óssea NK Linfócitos Natural Killer PCR Reação da Polimerase em Cadeia PFA Proteína de Fase Aguda RN Recém-nato SNC Sistema Nervoso Central UFC Unidade Formadora de Colônia VL Região variável do anticorpo XLA Agamaglobulinemia Ligada ao Cromossomo X x RESUMO A agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (XLA), é uma doença de caráter hereditário em que o defeito genético está no cromossomo X. Fundamentalmente, a XLA é transmitida de mãe para filho e se manifesta por volta doas 6 meses de idade. Sua ação nefasta incide sobre a maturação dos linfócitos pré-B na medula óssea (MO). Isto é devido a um defeito no gene que codifica a enzima tirosino quinase de Bruton (Btk), que está intrinsecamente envolvida na diferenciação dos linfócitos préB em linfócitos B na MO. O resultado é uma diminuição da síntese de anticorpos e da perda de sua funcionalidade. Os primeiros sinais clínicos começam com infecções recorrentes por patógenos comuns, evoluindo para bronquiectasia, meningoencefalite viral, artrite séptica e não-séptica, sepse e diminuição do ritmo de crescimento. Os exames laboratoriais revelam queda acentuada da concentração sérica de imunoglobulina G (IgG) e de linfócitos B; déficit de hormônio do crescimento (GH) e neutropenia nas infecções agudas. O estudo teve por objetivo, caracterizar a ação intrínseca que a XLA causa dentro do sistema imunológico e quais os exames laboratoriais necessários a sua detecção. Palavras-chave: XLA, agamaglobulinemia, agamaglobulinemia congênita, Btk. xi 1 INTRODUÇÃO A Agamaglobulinemia Congênita, que tem outros sinônimos como Agamaglobulinemia de Bruton ou Ligada ao Cromossomo X (XLA), é uma doença grave de caráter hereditário, que atinge cerca de 1 em 100.000 meninos nascidos vivos (PASTORINO et al.,1997; CHIN, 1999). Manifesta-se clinicamente como infecções repetitivas, principalmente nos pulmões, seios da face e ossos, iniciando visivelmente sua manifestação após os seis meses de idade quando os anticorpos maternos já desapareceram do organismo da criança. Os exames laboratoriais demonstram uma diminuição acentuada de Imunoglobulinas, principalmente de Imunoglobulina G (lgG) (HAUGHEY, 1999; PASTORINO et aI., 1997; CHIN, 1999; IDF, 1993; PUNK, 1993). Este é o primeiro sinal de que uma possível imunodeficiência pode estar ocorrendo (ABBAS et aI., 1998; TIMMERS, 1991). É uma doença que está ligada ao cromossomo X, recessiva, e que se manifesta apenas em crianças do sexo masculino. Portanto, os meninos manifestam a doença enquanto que as meninas serão .somente portadoras (PASTORINO et al.,1997; MERCK, 2000). O mecanismo de ação da XLA incide sobre a deficiência de maturação dos Linfócitos pré-B em Linfócitos B , devido à ausência da enzima tirosino quinase de Bruton (Btk), interrompendo com isso a síntese de Imunoglobulinas (ABBAS et aI., 1998; XLA, 2000). Algumas vezes pode ser demonstrado que o fato de crianças do sexo masculino apresentarem fragilidade imunológica grave diante de doenças que normalmente não causam gravidade, pode ter sua causa numa imunodeficiência específica, como a XLA (PASTORINO et aI., 1997; ABBAS et aI., 1998; CHIN, 1999; AARDA, 1999). Este trabalho fará uma revisão do sistema imunológico e descreverá a ação da XLA dentro deste sistema. Também abordará os aspectos clínicos e laboratoriais da doença, sendo apresentados, por pesquisadores em hospitais e universidades. fim, alguns casos publicados por CAPíTULO 1: CONSIDERAÇÕES SOBRE O SISTEMA IMUNOlÓGICO 1.1 O SISTEMA IMUNOlÓGICO O termo imunidade (dentro do estudo da imunologia humana), deriva da palavra latina immunitas, que historicamente significava "proteção de doença infecciosa" (ABBAS et aI., 1998). Assim, as células e moléculas responsáveis pela imunidade de um indivíduo, constituem o que se chama de sistema imune ou imunológico e sua resposta coletiva e coordenada à invasão de substâncias estranhas ao organismo é a resposta imune ou imunológica (ABBAS et aI., 1998; BIER, 1989; STITES,1992). Mas segundo MOTTA JR (1999), vários tecidos e órgãos representam papéis importantes na defesa do hospedeiro e funcionalmente são classificados como o sistema imune. Portanto, o sistema imune é composto por uma variedade de tecidos e órgãos linfóides, cada um contribuindo especificamente, de algum modo, para a função imunológica de um indivíduo (IDF4, 1993; STITES, 1992; BIER,1989). O sistema imune também mantém seu sistema particular de circulação constituído pelos vasos linfáticos com os quais permeia todos os órgãos do organismo com exceção do cérebro. Os vasos linfáticos contêm um fluido branco e espesso (linfa) formado de um líquido gorduroso e de células brancas do sangue (MERCK, 2000; BIER, 1989). Além dos vasos linfáticos, o sangue circulante também é o meio pelo qual as células de defesa atingem os diversos órgãos do organismo humano. 1.2 ÓRGÃOS LlNFÓIDES Podem ser classificados em: a) Primários ou Centrais b) Secundários ou Periféricos a) Órgãos linfóides primários ou centrais: são o Timo e a Medula Óssea (MO) nos mamíferos (Bursa de Fabricius nos pássaros). A MO é a origem da linhagem de células pluripotenciais, as quais se diferenciam em linfócitos, granulócitos, eritrócitos (hemácias) e populações de megacariócitos. Nos mamíferos, a MO também auxilia na diferenciação dos linfócitos (MOTTA JR, 1999; ABBAS et al.,1998; BIER, 1989, STITES, 1992). No homem, os Linfócitos T são maturados no Timo. Os linfócitos primordiais que posteriormente irão se diferenciar em Linfócito B passam do fígado fetal para a MO, onde se maturam (ANTUNES; MATOS, 1992; STITES, 1992; ABBAS et aI., 1998). b) Órgãos linfóides secundários ou periféricos: são os linfonodos (Figura 1 e Figura 2), o baço, os tecidos linfóides associados a mucosas e o sistema imune cutâneo (ABBAS et aI., 1998; BIER, 1989; STITES, 1992), que são conectados uns aos outros através do sangue e dos vasos linfáticos. Através destes vasos, linfócitos circulantes, respondem ao Antígeno (Ag) e difundem a reação específica desta exposição ao Ag, para todas as partes do sistema linfóide (MOTTA JR, 1999). São locais nos quais há geração de uma resposta imunológica específica aos antígenos ali concentrados. Os linfócitos T e B produzidos nos órgãos primários, após migrarem para os órgãos secundários, vão se localizar preferencialmente em determinadas regiões destes órgãos (ANTUNES; MATOS, 1992; ABBAS et aI., 1998; STITES, 1992). Figura 1 – Estrutura de um linfonodo (órgão periférico) em corte transversal (MOTTA JR, 1999, modificado). A Figura 2, ilustra a estrutura interna de um linfonodo cortado transversalmente. Da parte côncava (hilo) sai uma veia que drena o sangue dos linfonodos e um vaso linfático eferente. Os canais brancos (seios capsulares) representam o local onde circula a linfa, que drenam para os seios peritrabeculares (são os canais ao redor dos septos) correndo em direção à zona medular, onde se originam os vasos eferentes. Uma artéria também entra neste local para nutrir os tecidos dos linfonodos. Observa-se o aspecto reticular (trabecular) da zona medular e a pobreza de células linfóides. Na região cortical aparecem nódulos em aspecto tridimensional e à direita no alto da figura é mostrado de perto um nódulo separado, no qual se pode observar uma região mais escura periférica, e uma região mais clara (centro germinativo) no centro (MOTTA JR, 1999). Figura 2 – Corte transversal de linfonodo visto de outra posição (MOTTA JR, 1999, modificado). Figura 3 – Seqüência de maturação dos linfonodos nos órgãos centrais e periféricos (ABBAS et al., 1998, modificado). Figura 4 – Medula óssea (exemplo de órgão central) (MOTTA JR, 1999). 1.3 CONSTITUÍÇÃO DOS TECIDOS LlNFÓIDES Os tecidos linfóides e reticuloendoteliais compõem-se, primeiramente, por células epiteliais, fibras reticulares interligadas e por linfócitos, que se constitui no tipo celular predominante (ANTUNES; MATOS, 1992; ABBAS et aI., 1998). Os linfócitos, assim como todos os elementos do sangue, são derivados de uma população de células indiferenciadas, precursores hematolinfóides, denominados Unidade Formadora de Colônia (UFC). Estas se desenvolvem a partir de células mesenquimais nas ilhotas sangüíneas do saco vitelino do embrião. Posteriormente, há a colonização do fígado, baço e MO. Após o nascimento, a MO e o baço tornam-se locais de produção de UFC (Figura 5) (ANTUNES; MATOS, 1992; ABBAS et aI., 1998). Figura 5 – Células germinativas que dão origem ao linfócito (ABBAS et al., 1998, modificado). Os linfócitos circulam pelo organismo através dos vasos linfáticos (Figuras 3 e 4) (ANTUNES; MATOS, 1992; STITES, 1992). São responsáveis pelo reconhecimento específico inicial de um Ag (MOTTA JR, 1999). Consistem em subconjuntos distintos bem diferentes em suas funções e produtos protéicos, ainda que todos pareçam morfologicamente iguais (ABBAS et aI., 1998). Principal célula do sistema linfático, é relativamente pequena se comparada com os macrófagos e neutrófilos. Diferentes dos neutrófilos, os quais não vivem mais que 7 a 10 dias, os linfócitos podem viver por anos ou até décadas (MERCK, 2000). Eles estão divididos principalmente em linfócitos B (de Bursa) e linfócitos T (de Timo) (MOTTA JR, 1999). Os linfócitos T são derivados das células primordiais do sistema hematopoiético que entram no Timo, onde sofrem modificações e depois abandonam este órgão. Na glândula tímica, aprendem a diferenciar as estruturas protéicas estranhas ao organismo (MERCK, 2000; STITES, 1992). Ao saírem do Timo vão colonizar os órgãos linfóides periféricos (CARVALHO et al.,1998). A fase de maturação dos linfócitos no Timo envolve o aparecimento e desaparecimento de receptores e principalmente uma dicotomia dos linfócitos T. Esta dicotomia pode ser avaliada pela presença dos receptores CD4 E CD8, que Ihes são exclusivos (ANTUNES; MATOS, 1992). Portanto a presença de moléculas de superfície chamadas de Clusters de Diferenciação (CD) identificadas através de anticorpos monoclonais, tem possibilitado estabelecer um padrão evolutivo desses linfócitos. No sangue periférico, dos linfócitos T totais (CD3+), cerca de 65% expressam fenótipo CD3/CD4 e são denominados de "auxiliares/indutores" e os restantes são portadores dos CD3/CD8 e são denominados "supressores/citotóxicos", que não se maturam no Timo, mas na MO. Pequena porcentagem dos linfócitos circulantes, por não expressarem em sua superfície CD ou moléculas de Imunoglobulinas, são conhecidas como células nulas (não T, não B) . Atualmente ficou aparente que a maioria das células nulas são linfócitos grandes com numerosos grânulos citoplasmáticos capazes de destruir várias células tumorais e infectadas por vírus, sem prévia estimulação antigênica. Como resultado, estes linfócitos são chamados linfócitos granulares grandes ou células matadoras naturais (NK - Natural Killer) (STITES, 1992; MERCK, 2000; ANTUNES; MATOS, 1992). Os linfócitos T, participam da resposta celular a certos estímulos antigênicos e no recém-nato (RN), a maturidade da resposta celular é comprovada pelo sucesso da vacinação neonatal contra a tuberculose e varíola, bem como pela capacidade de rejeitar transplantes de pele homóloga. O número absoluto de linfócitos T no sangue periférico dos RN é maior que o de adultos (CARVALHO et aI., 1998). Os linfócitos T auxiliares e os citotóxicos têm uma especificidade incomum para antígenos: reconhecem somente os antígenos peptídeos ligados a proteínas codificadas no Complexo de Histocompatibilidade Principal (CHP) e expressas nas superfícies de outras células. Daí resulta que as células T reconhecem e respondem a antígenos associados à superfície celular, mas somente os antígenos não-solúveis, isto é, que não estão dissolvidos no plasma (ABBAS et aI., 1998). Os linfócitos B não possuem receptores CD2, CD4 nem CD8, porém apresentam receptores para componentes do Sistema Complemento, para a Fração complemento (Fc) de imunoglobulinas e imunoglobulinas na sua superfície. No homem, as células precursoras dos linfócitos B, parecem maturar na MO. Na sua evolução na MO, passam a apresentar na sua superfície a molécula IgM, terminando sua maturação, quando além da IgM, apresentam IgD ou IgG e IgA (ANTUNES; MATOS, 1992). 1.4 CÉLULAS FAGOCÍTICAS DO SISTEMA IMUNE São células responsáveis pela fagocitose de todas as partículas estranhas ao organismo e que possuem propriedades antigênicas. Características: Realizam sua maturidade na MO, circulam pelo sangue por um curto tempo, e penetram no espaço tecidual por diapedese através da parede capilar em resposta a um fator quimiotático liberado na inflamação (MOTTA JR, 1999). a) LEUCÓCITOS POLlMORFONUCLEARES OU NEUTRÓFILOS Originam-se na MO. Estas células circulam no sangue e tecidos, e sua função primária é também a fagocitose e destruição de partículas antigênicas (MOTTA JR, 1999; ABBAS et aI., 1998). Possuem núcleos multilobados, morfologicamente diversos (Figura 6), são os mais numerosos e respondem rapidamente a estímulos quimiotáticos (ABBAS et aI., 1998). Figura 6 – Neutrófilo (MOTTA JR, 1999). b) EOSINÓFILOS São freqüentemente encontrados em locais de inflamação ou locais de reações imunológicas (MOTI A JR, 1999; WINTROBE, 1998). Expressam receptores para uma classe de anticorpos chamados IgE e são capazes de se ligar avidamente a partículas revestidas por eles (ASBAS et al, 1998). Fazem fagocitose, mas destroem partículas invasoras com menor eficiência quando comparados com os neutrófilos. Além de ter uma função regulatória ou modulatória em vários tipos de inflamação, são as principais células envolvidas com a reação imunológica aos parasitos intestinais (MOTIA JR, 1999; WINTROBE, 1998). Figura 7 – Eosinófilo (MOTA JR, 1999). c) MONÓCITOS OU MACRÓFAGOS São as grandes células brancas do sangue, fagocitando prontamente qualquer Ag com os quais entrar em contato. Como antígeno entende-se qualquer substância que estimule uma resposta imunológica, como bactérias, por exemplo (MERCK, 2000; IDF, 1993). Os macrófagos e os monócitos, são a mesma célula embora em ambientes diferentes. Os monócitos circulam no sangue e os macrófagos estão em difusão nos tecidos. Eles têm a seguinte função: quimiotaxia, fagocitose, processamento e apresentação do Ag em uma forma imunogênica para os linfócitos. Os macrófagos (Figura 8), não têm especificidade antigênica como os linfócitos (MOTTA JR, 1999). Figura 8 – Monócitos (MOTTA JR, 1999). d) BASÓFILOS OU MASTÓCITOS Os basófilos são análogos aos mastócitos porém aqueles estão sempre circulando no sangue enquanto que os mastócitos são os basófilos que passaram para os tecidos. Basófilos e mastócitos expressam receptores de alta afinidade por IgE (ABBAS et aI., 1998). São os mediadores da hipersensibilidade imediata (como o que ocorre no choque anafilático) e tem um efeito significativo sobre o sistema vascular e sobre a resposta inflamatória (MOTT A JR, 1999). 1.5 ANTICORPOS: AS IMUNOGLOBULlNAS DO SISTEMA IMUNE O termo Anticorpo (Ac), foi usado pela primeira vez em 1890 por von Bhering e Kitazato, trata-se de proteínas com função de combater partículas estranhas ao organismo. Tiselius e Kabat em 1939, propuseram que os anticorpos pertenciam à fração gama do soro. Mais tarde verificou-se que sua distribuição eletroforética ia da fração gama até alfa, e desde então os termos "anticorpo" e "gamaglobulina" deixaram de ser sinônimos (apud ANTUNES; MATOS, 1992). Um outro nome comum para Ac é imunoglobulina (lg), referindo-se à porção gamaglobulina que confere imunidade ao indivíduo (ABBAS et aI., 1998). Quando estimulados por um Ag, os linfócitos B começam a produzir anticorpos (MERCK, 2000; ABBAS et aI., 1998; STITES, 1992). Após sensibilização, os linfócitos T e B continuam a colaborar na regulação dos linfócitos B com as subpopulações de células T CD8 agindo como células supressoras no papel essencial de interromper ou regular para baixo a síntese de Ig (FIREMAN; SLAVIN, 1998). Todos os anticorpos (Figura 9) têm uma estrutura central comum de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. As cadeias leves consistem de uma região variável na molécula (VL) e uma região constante (CL) (ROSKOSKI, 1996). Tanto as cadeias leves quanto as cadeias pesadas contêm uma série de unidades homólogas repetitivas, que se enovelam independentemente, chamadas de "domínio da imunoglobulina" (ABBAS et aI., 1998). As imunoglobulinas são um grupo de glicoproteínas presentes no soro e nos líquidos teciduais. Todos os seres humanos, exceto alguns poucos pacientes que manifestam uma síndrome de deficiência de Ig, produzem moléculas de imunoglobulinas capazes de atuar como anticorpos (FIREMAN; SLAVIN, 1998). Figura 9 – Estrutura geral de um Ac (MERCK, 2000, modificado). 1.6 CLASSIFICAÇÃO DAS IMUNOGLOBULlNAS Há cinco classes de imunoglobulinas baseadas na estrutura da cadeia pesada: a) IgM, b) IgG, c) IgA, d) IgE e) IgD. a) IgM: é o Ac que é produzido sob exposição inicial a um Ag. Por exemplo, quando uma criança recebe sua primeira vacina antitetânica, anticorpos antitetânicos da classe IgM são produzidos 10 a 14 dias depois (MERCK, 2000). Esta Ig é incapaz de atravessar a barreira placentária (MOTTA JR, 1999), e assim não conferem proteção ao RN contra antígenos somáticos de bactérias Gram – negativas (Salmonela sp, Shigella sp, E. coli), por exemplo. Ao contrário das células B produtoras de IgG, as de IgM estão em número normal no RN e, quando adequadamente estimuladas in vitro, são capazes de sintetizar IgM (CARVALHO et aI., 1998). b) IgG: é o mais predominante tipo de Ac, produzido sob uma exposição subseqüente a um Ag. A IgG está presente tanto no sangue quanto nos tecidos. É o único Ac que é transferido por via transplacentária da mãe para o feto (MERCK, 2000; ABBAS et aI., 1998). A IgG corresponde a 80% das imunoglobulinas séricas e é a classe principal das defesas sorológicas de uma pessoa. Possui atividade antiviral, antibacteriana e antiprotozoário. Em condições de normalidade, a velocidade de síntese da IgG é de 35 mg/Kg/dia o que equivale a 2g/dia de IgG sintetizada por um adulto com peso de 70 Kg. A meia-vida plasmática da IgG é de 23 dias sendo a proteína de vida mais longa (CARVALHO et aI., 1998). A habilidade da IgG se difundir por todos os tecidos do organismo facilita a combinação e eficiente eliminação dos antígenos (MOTTA JR, 1999). c) IgA: é a principal Ig de toda a superfície mucosa e secreções exócrinas (MOTTA JR,1999), dos tratos respiratório e gastrointestinal (CARVALHO et aI., 1998). A IgA não atravessa a barreira placentária e está presente em pequena porção no sangue de cordão de RN normais. Embora a IgA seja encontrada em tecidos e no soro, sua principal função é a defesa das mucosas (MOTTA JR, 1999; CARVALHO et aI., 1998). d) IgE: é o Ac que causa uma reação alérgica imediata. A esse respeito, a IgE é única classe de Ac que aparentemente faz mais danos que bem. De qualquer forma a IgE pode ser importante na luta contra infecções parasitárias, como a esquistossomose (MERCK, 2000). Também não atravessa a placenta (CARVALHO et aI., 1998), e está normalmente presente em muito baixa concentração, embora níveis elevados são observados em doença atópica, por exemplo (MOTTA JR, 1999). e) IgD: é um Ac presente em baixa concentração na circulação sangüínea (MERCK, 2000) e representa apenas 0,2% do total de imunoglobulinas do soro (ANTUNES; MATOS, 1992). Sua função não está bem caracterizada e sua estrutura é similar aos das outras imunoglobulinas (MOTTA JR,1999). Sua concentração sérica é de 0,03 mg/ml. 1.7 DESENVOLVIMENTO FETAL DAS IMUNOGLOBULlNAS Os linfócitos B com receptores para IgM, IgE, IgA, IgD e IgG na membrana celular são demonstráveis no feto entre a 10a e 12a semanas de gestação e podem alcançar níveis de adulto por volta do final do segundo trimestre. Entretanto, a síntese de quantidades correspondentes de imunoglobulinas séricas geralmente só começa após o nascimento, a menos que o feto esteja infectado, ou que os antígenos tenham tido acesso as tecidos fetais. Nesses casos, as imunoglobulinas séricas (em geral, IgM e IgA) podem ser sintetizadas em quantidades apreciáveis antes do nascimento. Ao contrário da IgG materna, as IgE, IgM e IgA não cruzam a barreira placentária. Uma vez que a IgG é catabolizada, o nível sérico total de IgG do bebê diminui desde o nascimento até os 3 a 6 meses de idade. A partir desta fase seu organismo começa a sintetizar por si próprio (FIREMAN; SLAVIN, 1998). 1.8 NíVEIS SÉRICOS DAS IMUNOGLOBULlNAS O nível sérico normal de IgG em adultos é 10 mg/ml (FIREMAN; SLAVIN, 1998), embora BRUTON (1952) tenha publicado a concentração de 200 mg/dl para a IgG. Segundo FIREMAN e SLAVIN (1998), a concentração sérica de a IgA é 2,0 mg/ml, de IgM é 1,5 mg/ml e IgE é 0,0002 mg/ml. A concentração de cada Ig é determinada por sua taxa sintética e catabólica. A meia-vida biológica normal da IgG é de 23 dias, a mais longa das cinco imunoglobulinas. A IgE por sua vez possui a meia-vida biológica mais curta, em torno de 2,3 dias. IgG, IgA e IgE são distribuídas de forma quase igual entre os compartimentos intravascular e extravascular, enquanto a IgM e a IgD são encontradas basicamente no compartimento intravascular. 1.9 FUNÇÕES DO SISTEMA IMUNE Basicamente, a função do sistema imune é defender o organismo contra invasores, como microorganismos patogênicos (MERCK, 2000). Tecidos ou órgãos transplantados de outros indivíduos ou até mesmo alguns tumores, também são reconhecidos pelo sistema imune e igualmente combatidos (IDF5, 1993; MERCK, 2000). Em contrapartida, a deficiência ou disfunção do sistema imune, leva a uma variedade de doenças clínicas de expressão e severidade variadas. Desordens que vão da rinite alérgica à artrite reumatóide severa (MOTT A JR,1999; ABBAS et aI., 1998). Dentro das funções do sistema imune pode-se classificar a imunidade de uma pessoa em dois tipos básicos: a) Imunidade Não Específica ou Inata b) Imunidade Adaptativa, Adquirida ou Específica. a) Imunidade Não Específica ou Inata, é aquela em que os mecanismos de defesa estão presentes antes da exposição do organismo a agentes infecciosos ou macromoléculas estranhas (ABSAS et aI., 1998). Os componentes deste mecanismo reagem de modo semelhante a todas as substâncias estranhas, e o reconhecimento dos antígenos não varia de pessoa para pessoa (MERCK, 2000). É a primeira a ser ativada através dos fagócitos e permite excluir o agente agressor, sem que haja dano ao organismo na maioria das vezes. A maioria dos microorganismos é detectada e destruída em algumas horas por este sistema. Fazem parte desse mecanismo o Sistema Complemento (CARVALHO et aI., 1998), Proteínas de Fase Aguda (PFA), citoquinas (MERCK, 2000), assim como o sistema fagocítico (CARVALHO et aI., 1998), e as células Natural Killer (MERCK, 2000). O Sistema Complemento e o sistema fagocítico desenvolvem-se independentemente da presença de infecções e não são providos de especificidade para um determinado Ag (CARVALHO et aI., 1998). O sistema fagocítico é responsável por ingerir e digerir os microorganismos. Como integrantes do sistema fagocítico incluem-se os neutrófilos e monócitos (MERCK, 2000) , os eosinófilos no sangue circulante e os macrófagos nos tecidos (ABBAS et aI., 1998). As citoquinas são secretadas pelos monócitos e linfócitos em resposta à interação com um Ag específico (MERCK, 2000). Também como proteção contra os microorganismos, tem-se barreiras físicas, como superfície epitelial do corpo (ABBAS et aI., 1998). Quando os microorganismos conseguem transpor a pele, a infecção ocorre. Os RN, sobretudo os prematuros, por apresentarem um adelgaçamento da pele como um todo, estão mais propensos a apresentar piodermites, por exemplo (CARVALHO et aI., 1998). b) Imunidade Adaptativa, Adquirida ou Específica, é aquela em que os antígenos induzem o aparecimento de algum tipo de defesa por parte do organismo (ABBAS et aI., 1998). Esta defesa é constituída então pelos linfócitos B, produtores de anticorpos, e pelos linfócitos T (CARVALHO et aI., 1998). Ao nascimento, o sistema imune de uma pessoa não teve ainda contato com o mundo externo, entretanto começa a desenvolver memória imunológica. Mecanismo pelo qual, adquire a capacidade de "se lembrar" de algum Ag que já tenha entrado em contato anteriormente, o que leva a um rápido combate frente ao agressor. O sistema imune então aprende a responder a todos os novos antígenos aos quais entra em contato. A imunidade adaptativa é, então, específica para os antígenos contatados durante toda a vida da pessoa. Portanto, a grande característica da imunidade específica é sua habilidade para aprender, adaptar, e se lembrar (MERCK, 2000). Este sistema de defesa é sempre requerido quando o microorganismo, burlou primeiramente os mecanismos da imunidade não específica. Isto fará com que ocorra uma geração de células efetoras antígeno-específicas, que atuarão na prevenção do organismo da pessoa a infecções subseqüentes pelo mesmo agente (CARVALHO et aL, 1998). Existem dois tipos de Imunidade Específica: a imunidade ativa e a imunidade passiva. A imunidade ativa é a forma de imunidade pela qual o indivíduo é exposto previamente a um Ag qualquer e a imunidade passiva é a forma de imunidade conferida a um indivíduo quando a este se transfere células ou soro (anticorpos) de um outro indivíduo previamente imunizado (doador) contra um Ag específico, sem que o que recebeu a transferência (receptor) nunca tenha entrado em contato com o Ag em questão (ABBAS et al, 1998; STITES, 1992). Por exemplo, a proteção contra a poliomielite requer a existência de anticorpos a este vírus, já formados em um outro indivíduo, que atuarão neutralizando este agente, impedindo que ele atinja as terminações nervosas com conseqüente dano motor irreparável ao indivíduo receptor (CARVALHO et al, 1998). Com base nos componentes do sistema imune que medeiam a resposta específica, podemos também subclassificar esta resposta em dois tipos: 1) imunidade humoral, que é representada pelos anticorpos presentes no plasma ou no soro (MERCK, 2000; STITES, 1992). 2) imunidade celular, mediada por leucócitos (ABBAS et al, 1998; MERCK, 2000). Na falha ou deficiência de alguns desses sistemas de defesa, teremos maior freqüência a infecções, uma característica das imunodeficiências primárias e/ou secundárias (ibid). A suspeita de imunodeficiência se observada quando: a) ocorre maior suscetibilidade a infecções, como: - aumento da sua freqüência - maior gravidade - prolongamento do curso - complicações inesperadas - acometimento por germes de baixa patogenicidade b) ocorre fenômenos de auto-imunidade, destacando-se anemia auto-imune, Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), artrite reumatóide, tireoidite, anemia perniciosa, síndrome de Sjögren, Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), hepatite crônica ativa e miastenia grave; c) manifesta-se doenças malignas, cujo aparecimento supera em 10 a 200 vezes a freqüência normal da população geral; d) ocorrem processos alérgicos muito graves, freqüentemente associados à deficiência de IgA (CALlCH, 1989; FIREMAN; SLAVIN, 1998; MERCK, 2000; VIHINEM, 2000; RÚPULO, 2000). CAPITULO 2: IMUNODEFICIÊNCIAS As imunodeficiências podem ser classificadas em primárias e secundárias. 2.1 IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA É um espectro de defeitos primários envolvendo os anticorpos, e que são agrupados em grupos e subgrupos. A significância clínica de alguns subgrupos tem sido reconhecida só recentemente. Dentre alguns subgrupos pode-se citar a Imunodeficiência Variável Comum (IDVC) e a XLA, como exemplos (PIA4, 1993; XLA, 2000). Quando o defeito primário aparece em um ou mais componentes do sistema imune, ele pode ser dividido em quatro grupos principais: a) Deficiência primária de células B; b) Deficiência primária de células T; c) Deficiência primária de células fagocíticas; d) Deficiência primária de Sistema Complemento (MERCK, 2000; VIHINEN,2000; IDF7, 1993; ABBAS et aI., 1998). 2.2 IMUNODEFICIÊNCIA SECUNDÁRIA É um defeito do sistema imune que resulta em doença para uma pessoa previamente normal e é freqüentemente reversível. Este tipo de imunodeficiência é mais comum que a imunodeficiência primária e ocorre em muitos pacientes hospitalizados (MERCK, 2000; IDF6,1993; VINIHEN, 2000; ABBAS et al.,1998; ANTUNES; MATOS, 1992). Desenvolve-se em conseqüência à desnutrição, cânceres disseminados, tratamento com imunossupressores ou infecções das células imunocompetentes, mais notadamente pelo vírus da imunodeficiência humana (ABBAS et aI., 1998). 2.3 IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA DE CÉLULAS B A imunodeficiência de células B, é uma desordem que é restrita a função de Ac. Tampouco o desenvolvimento da célula B é prejudicado ou há sinais de falha na resposta das células B ou das células T (VIHINEN,2000). 2.3.1 Classificação das doenças em que o defeito primário está nas células B (PIA4, 1993; IDF1, 1993): - Agamaglobulinemia Ligada ao cromossomo X (XLA) - Imunodeficiência Variável Comum (IDVC) - Deficiência Seletiva de IgA - Imunodeficiência Combinada Severa (IDCS) - Síndrome de Wiskott-Aldrich - Ataxia-Telangiectasia 2.3.2 AGAMAGLOBULlNEMIA DE BRUTON OU XLA A Agamaglobulinemia Ligada ao Cromossomo X (XLA) é uma imunodeficiência primária que afeta, em média, 1 em 100.000 meninos (PASTORINO et al.,1997; SANDERS, 1999; CHIN,1999). A XLA é uma doença imune descrita primeiramente por Bruton em 1952 (AARDA, 1999; HAUGHEY, 1999; IDF, 1993). Esta doença chamada também de Agamaglobulinemia de Bruton ou Agamaglobulinemia Congênita, é uma doença herdada hereditariamente em que os pacientes não conseguem produzir anticorpos, têm nível sérico de linfócitos B muito baixo e os tecidos linfóides estão com ausência de centros germinativos, notada mente nos linfonodos (IDF, 1993; PASTORINO et al.,1997; HAUGHEY, 1999; CHIN, 1999; ABBAS et aI., 1998). A imunidade celular conserva-se normal (IDF4, 1993; XLA, 2000). Esta doença manifesta-se em meninos, os quais usualmente estão bem até os seis primeiros meses de vida em média e ainda os anticorpos maternos estão presentes no organismo da criança (MERCK, 2000; IDF7, 1993). A partir daí, começam a desenvolver infecções severas e recorrentes (IDF, 1993; CHIN 1999; HAUGHEY, 1999; PASTORINO et aI., 1997; SANDERS, 1999; AART, 1999). 2.4 FISIOPATOLOGIA NA XLA Na XLA há uma mutação do gene para a enzima Btk tirosina quinase localizado no braço longo do cromossomo X, no lócus Xq22 (CHIN, 1999; SANDERS, 1999; ABBAS et aI., 1998), que é a chave da regulação do desenvolvimento das células B (SANDERS, 1999; VÄLIAHO, 2000). A deficiência da tirosina quinase nas células B causa um bloqueio na maturação das células pré-B (ou pré-linfócitos B) em células B (Figura 10). Com isso, ocorre uma diminuição acentuada ou ausência completa de linfócitos B maduros no sangue periférico e órgãos linfóides, devido ao bloqueio no estágio pré-B, não havendo rearranjo dos genes para cadeias leves das imunoglobulinas. Há também diminuição ou ausência de imunoglobulinas de superfície nos linfócitos, mas as células pré-B são encontradas na MO em número normal (PASTORINO et aI., 1997; IDF,1993; CHIN, 1999; OCHS; SMITH, 1996; HAUGHEY, 1999). Figura 10 – Etapas da maturação do linfócito B na MO (ABBAS et al., 1998). O gene para a Btk, codifica para 19 exons, localizado no cromossomo X e é expresso em toda linhagem de células hamatopoiéticas, mas é seletivamente regulado para baixo nos linfócitos T (OCHS; SMITH, 1996; HAUGHEY, 1999; THOMAS, 1993; OHTA, 1994). O gene defeituoso é recessivo e causa efeitos danosos, somente em meninos. Isto porque estes possuem só um cromossomo X e invariavelmente desenvolverão a doença. Ao contrário das meninas que por possuírem dois cromossomos X, serão somente portadoras da doença, pois o outro cromossomo X normal, é dominante sobre o gene defeituoso, prevenindo meninas de desenvolverem a patologia (MERCK, 2000; CHIN,1999; SANDERS,1999; ABBAS et aI., 1988). Na Figura 11, é mostrada uma representação esquemática de como o caráter genético da doença é transmitido. No exemplo 1, tem-se o cruzamento genético de mãe normal com pai com cromossomo X recessivo defeituoso. Observa-se na descendência, meninas nascidas com um cromossomo X recessivo defeituoso e o outro cromossomo X dominante normal. Elas não manifestarão a doença mas carregarão o gene defeituoso: são portadoras do caractere da doença. Os meninos nascem normais pois seu único cromossomo X, é normal. No exemplo 2, tem-se o cruzamento genético de mãe portadora com pai normal. Na descendência observam-se meninas com os dois cromossomos X normais. Já os meninos nascem doentes pois seu único cromossomo X recessivo, é defeituoso (PIA1, 1993; MERCK, 2000). Exemplo 1: meninas afetadas meninos normais Exemplo 2: meninas normais meninos doentes Figura 11 – Transmissão do caráter fenotípico da XLA (MERCK, 2000, modificado). Como pode ser visto, o gene defeituoso codifica uma proteinoquinase citoplasmática, que é designada como tirosinoquinase de Bruton (Btk) (SANDERS, 1999; VINIHEN, 2000; CHIN, 1999; HAUGHEY, 1999). Os pacientes com XLA têm mutações ou deleções em pontos naquele gene, e, portanto não produzem uma forma funcional desta proteinoquinase (ABBAS et aI., 1998). O gene para esta tirosinoquinase consiste de cinco domínios estruturais (Figura 12): domínio PH, domínio TH, domínio SH2, domínio SH3 e um domínio Quinase. Nestes cinco domínios, diversos tipos de variações estão presentes. Aproximadamente, metade das mutações são localizadas no domínio quinase (SANDERS, 1999; VINIHEN,2000; CHIN,1999; HAUGHEY,1999). É, portanto, provável que a Btk esteja envolvida em sinalizar eventos essenciais para a expressão genética de cadeias leves (ABBAS et aI., 1998). PH TH SH3 SH2 QUINASE Figura 12 – Representação ilustrativa dos domínios do gene para a enzima Btk (MOTTA JR, 1999). PH: este domínio é importante na ativação da Btk. TH: mutações neste domínio causam XLA devido à inativação da enzima Btk. Isto é devido provavelmente, à aparente inabilidade da enzima em se autofosforilar. SH3: Existem alguns mecanismos de mutações estruturais descritas, entretanto as mutações mais comuns parecem romper o peptídeo fosfotirosina nos locais de ligação. Uma interessante deleção da estrutura do SH3 com 21 resíduos foi descrito, no qual a atividade normal da quinase está presente, mas ainda causa XLA. SH2: A maioria das mutações no domínio SH2 que causam XLA, alteram os locais de ligação para o peptídeo pY, modificando as interações entre a Btk e as proteínas contendo SH2. QUINASE: as mutações no domínio da quinase computam quase 50% de todas as mutações para a XLA identificadas. Dez por cento destas mutações estão contidas no lóbulo superior da quinase na qual estão conservados os resíduos de ligação de alta energia do ATP . Estas mutações induzem aos fenótipos mais severos da XLA. 2.4.1 Achados Clínicos Relacionados a XLA Os pacientes com XLA, são propensos a desenvolver infecções porque neles há falta de anticorpos. As infecções ocorrem principalmente perto da superfície corporal (membranas mucosas) e são repetitivas. Acometem com freqüência o trato respiratório, causando sinusites, otites, bronquites e pneumonia. As infecções sistêmicas como sepsis, osteomielite, meningite e artrite séptica, são também observadas (HAUGHEY, 1999; MERCK, 2000; PASTORINO et aI., 1997; ABBAS et aI., 1998; CENTRE FOR IMMUNO-ENERGY THERAPY, 1999; IDF5, 1993; ZENONE, 1996). Estas infecções podem não ser mais severas do que na população em geral, mas podem vir a ser crônicas e seguramente mais graves nestes pacientes (IDF, 1993; CHIN, 1999; PASTORINO et al.,1997; ABBAS et al.,1998; PIA2, 1993), que também são susceptíveis a certas infecções virais, como a poliomielite e a parasitoses intestinais como a Giardíase (ABBAS et aI., 1998; CENTRE FOR IMMUNO-ENERGY THERAPY, 1999; PIA2, 1993). As bactérias mais comumente identificadas são: o S. pneumoniae, H. influenzae tipo B, Streptococcus sp e o Staphylococcus sp. O micoplasma pode também ser um importante patógeno naqueles pacientes com doença pulmonar crônica (IDF3, 1993; HAUGHEY, 1999; CHIN, 1999; PASTORINO et al.,1997; ABBAS et al.,1998; CENTRE FOR IMMUNOENERGY THERAPY, 1999). Assim, as infecções bacterianas são manifestações clínicas muito comuns, devido à falta de uma resposta imune humoral adequada. Ocasionalmente, estas crianças desenvolverão anemia hemolítica autoimune, glomerulonefrite e dermatomiosite. Alguns desenvolvem leucemia e/ou linfomas (CENTRE FOR IMMUNO-ENERGY THERAPY, 1999). E com menor freqüência, os pacientes podem apresentar alopecia totallis, glomerulonefrite, má absorção com deficiência de dissacaridase e amiloidose (CHIN, 1999). Vinte e um por cento dos pacientes com XLA, podem apresentar os primeiros sinais clínicos da doença, entre 3 a 5 anos de idade (ibid). O diagnóstico diferencial deve incluir estudo de hipogamaglobulinemia transitória da infância, enteropatia por perda de proteína e imunodeficiência comum variável em criança (ibid). 2.5 AVALIAÇÃO LABORATORIAL NA XLA Todas as vezes que há suspeita de imunodeficiência primária, baseado em achados sugestivos na história familiar e no exame físico do paciente, entram em ação os testes laboratoriais para documentar e delinear o defeito imunológico (IDF2, 1993). O diagnóstico pode ser fundamentado em estudos por análise de imunoglobulinas, para avaliação da imunidade humoral (IDF3, 1993). Assim, tem-se: 1) concentração de IgG que está em geral inferior a 200 mg/dl (2,0 g/ml). A IgA, IgM, IgD, e IgE estão usualmente em níveis baixos ou ausentes. A análise de linfócitos B por técnicas de imunoflorescência, detecta níveis muito baixos ou ausente daquelas células (CENTRE FOR IMMUNO-ENERGY THERAPY, 1999; FIREMAN; SLAVIN, 1998). A avaliação da resposta dos anticorpos a antígenos protéicos e hidrocarbonados em conjunto com a dosagem das subclasses da IgG e quantificação das subpopulações de linfócitos envolvidos na produção de anticorpos, isto é, linfócitos CD4, CD8, CD19, CD23, também é utilizado (PIA3, 1993); 2) anticorpogênese negativa (Reações Sorológicas); 3) neutrófilos pela contagem diferencial de leucócitos: diminuídos na infecção aguda; 4) a imunidade celular e Ig de superfície: ausentes ou diminuídas; 5) nível de células T normal. Segundo estudo publicado por PATORINO et al (1997), pela Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criança do Departamento de Pediatria, Serviço de Alergia e Imunopatologia da Faculdade de Medicina e Departamento de Imunologia da Universidade de São Paulo, na avaliação de nove pacientes matriculados na Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criança "Professor Pedro de Alcântara" no período de 1981 a 1996, com idade entre 11 meses e 7 anos e 2 meses, foi aplicado um protocolo de procedimentos para a avaliação deste pacientes para o diagnóstico da XLA. Dentre os procedimentos, constava dados de anamnese, exame físico e exames complementares em imunologia, como avaliação da imunidade humoral e celular, avaliação do sistema complemento além de outros exames que avaliaram quadros alérgicos ou auto-imunes. Foram igualmente avaliados a história familiar para imunodeficiências e o esquema vacinaI dos pacientes. A avaliação da imunidade humoral constituiu-se de : 1. dosagens de imunoglobulinas séricas por técnica de imunodifusão radial; 2. produção de anticorpos através de dosagem de iso-hemaglutininas; 3. reação de neutralização para anticorpos antipoliovírus; 4. inibição da hemaglutinação para sarampo; 5. teste de Schick para difteria; 6. dosagem das imunoglobulinas de superfície dos linfócitos B por imunoflorescência direta. A avaliação da imunidade celular constituiu-se de: 1) testes intradérmicos de leitura tardia como tuberculina, varidase, levedurina e tricofitina, considerando-se o teste positivo um diâmetro final maior que 5mm, em pelo menos um dos antígenos; 2) contagem de subpopulações de linfócitos T por imunoflorescência indireta; O Sistema Complemento foi avaliado através de ensaios hemolíticos para via clássica e alternativa. Nos pacientes com sintomas alérgicos ou doenças por causas auto-imunes foram realizados exames laboratoriais específicos: a) dosagem sérica de IgE; b) testes cutâneos de leitura imediata; c) pesquisa de Fator Antinúcleo (FAN); Conforme relatos publicados por DECKER (1999) e CURTIS et al (2000), o exame laboratorial para o diagnóstico conclusivo da XLA, é a Reação da Polimerase em Cadeia (PCR). Por esta técnica é possível detectar a Btk em MO. Outro estudo realizado pela IDF3 (1996), a avaliação laboratorial, constituiu em: a) teste da imunidade celular: - contagem e diferencial das células B; - proliferação linfocítica em resposta a antígenos mitogênicos; - quantificação dos linfócitos CD3, CD4 e CD8. b) teste da imunidade humoral: - análise quantitativa de IgG, IgA, IgM e IgE; - resposta à imunização; - níveis séricos de IgG e subclasses; - quantificação dos linfócitos B. c) teste da função fagocítica: - contagem de células B com diferencial - teste do azul de nitrotetrazólio d) teste do Sistema Complemento: - capacidade hemolítica - dosagem dos componentes do Sistema Complemento CAPíTULO 3: DESCRiÇÃO DE CASOS PUBLICADOS 3.1 AGAMAGlOBULlNEMIA CONGÊNITA: RELATO DE UM CASO Estudo realizado por MARANHÃO et al (1999), na disciplina de Alergia, Imunologia e Reumatologia do Departamento de Pediatria da UNIFESP-EPM; laboratório de Imunologia de Mucosas do Instituto de Ciências Biomédicas da USP; Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, BRASIL. Paciente: V.R.M. , menino, 13 anos. Aos cinco meses de vida apresentou a primeira infecção: uma pneumonia. Dos seis meses aos dois anos de idade apresentou diarréia crônica, herpes nasal, artrite no joelho esquerdo, abscessos cutâneos e uma pneumonia com derrame pleural. Aos três anos apresentou edema generalizado, endurecido, sendo diagnosticado uma miosite que respondeu ao uso de corticóide. Aos cindo anos apresentou quadro convulsivo seguido de hemiparesia, sendo diagnosticado meningoencefalite, com líquor asséptico. Aos sete anos foi diagnosticada deficiência de hormônio do crescimento (GH). Como seqüela da artrite, desenvolveu luxação no quadril. Houve comprometimento da função motora, com dificuldade progressiva para a deambulação e deterioração da função pulmonar. Aos 12 anos o quadro clínico do paciente era grave, com insuficiência respiratória restritiva, dificuldade de deambulação, desnutrição e crises de ausência. Nesta época foi diagnosticado siringomielia e realizada neurocirurgia, com melhora do nível de consciência do paciente. A descrição do caso deve-se à associação entre siringomielia e agamaglobulinemia congênita. 3.2 ANORMALIDADES PULMONARES EM PACIENTES COM HIPOGAMAGLOBULlNEMIA Estudo realizado por KAINULAINEN et al (1999), pelo Departamento de Pediatria do Hospital Universitário de Turku, em Turku, Finlândia. Complicações pulmonares são comuns em pacientes com hipogamaglobulinemia. Apesar do uso na terapia com Ig intravenosa reduzir a ocorrência de complicações pulmonares, elas ainda ocorrem. A proposta deste estudo foi avaliar anormalidades pulmonares em 22 pacientes com hipogamaglobulinemia primária, sendo que 18 tinham IDVC e 4 com XLA. Assim como, administrar por três anos seguidos, um estudo para avaliar a possível progressão de anormalidades pulmonares. Alterações pulmonares foram avaliadas com o uso de imagens pulmonares como: radiografia de tórax, tomografia computadorizada de alta resolução e testes de função pulmonar. A tomografia computadorizada de alta resolução revelou anormalidades pulmonares nos 21 pacientes. A Bronquiectasia foi uma destas anormalidades e esteve presente em 16 pacientes, enquanto que as radiografias de tórax revelaram somente em 3 pacientes. O teste de função pulmonar mostrou obstrução em 5 pacientes. Nos três anos seguintes, o estudo se baseou em 14 pacientes. O estudo mostrou uma progressão silenciosa da Bronquiectasia (5 dos 14 pacientes) em todos aqueles os quais receberam imunoglobulina intravenosa e tinham pré-infundido soro com concentração de IgG com 5g/l ou mais. 3.3 NEUTROPENIA NA XLA Estudo realizado por FARRAR (1996), pelo Departamento de Pediatria do Colégio de Medicina da Universidade do Tennessee, Memphis 38103, Estados Unidos. Uma revisão de registros médicos de pacientes nos quais tinham sido identificadas mutações em Btk, foi indicado que 13 de 50 (26%) pacientes do sexo masculino, tinham experimentado episódios de neutropenia profunda. Em 12 dos 13 pacientes, a neutropenia era parte de uma enfermidade aguda que precipitou uma avaliação para imunodeficiência. É provável que esses meninos tivessem menos de 1 ano de idade quando da época do diagnóstico e pouca probabilidade de terem uma história familiar de imunodeficiência. A neutropenia foi associada com septicemia por Estafilococo ou Pseudomonas em 6 dos pacientes. Sua duração foi variável mas foi freqüentemente mais que uma semana e não foi notada em qualquer paciente com XLA que estava sendo tratado com Ig intravenosa. Embora não tenha sido associada com qualquer mutação específica na Btk, a maioria das alterações neste gene nos pacientes com XLA e com neutropenia, resultaram em ausência da proteína Btk ou em substituições de aminoácidos em locais que se pensa ser crítica a função da Btk. A Btk pode não ser requisitada para a produção de neutrófilos sob condições normais mas pode representar alguma função na resposta ao problema. 3.4 PATOLOGIA GASTRINTESTINAL EM PACIENTES COM IMUNODEFICIÊNCIA VARIÁVEL COMUM E COM XLA Estudo realizado por WASHINGTON et al (1996), pelo Departamento de Patologia do Centro Médico Universitário de Duke, Durham, Carolina do Norte, Estado Unidos. Uma revisão de registros médicos de 43 pacientes com IDVC e 23 pacientes com XLA revelaram uma alta incidência de reclamação por problemas gastrointestinais crônicos, precisamente diarréia em geral. Trinta e oito biópsias, ressecção de quatro pequenas amostras de intestino grosso, e uma autópsia de 10 pacientes com IDVC e uma de paciente com XLA, mostraram uma ampla escala de anormalidades. Uma forma que lembra uma doença aguda de rejeição a enxerto, com linfócitos em criptas, foram observados no estômago de 4 pacientes, no intestino grosso de três pacientes e no cólon de outros três pacientes. As amostras de intestino grosso de três pacientes com IDVC com máabsorção mostrou leve a severa atrofia das vilosidades. Em três pacientes verificouse Giárdia por ocasião da biópsia. Dois casos de linfoma de intestino grosso associados com hiperplasia nodular linfóide foram identificados em pacientes com IDVC. Paciente com XLA teve fissura recorrente com necrose de intestino grosso que se assemelha à doença de Crohn. Pacientes com IDVC e XLA manifestaram um espectro de anormalidades no trato gastrointestinal, doença inflamatória intestinal, e doença de Whipple, uma doença incomum, caracterizada clinicamente por anemia, pigmentação da pele, artralgia, artrite, perda de peso, diarréia e má absorção severa, com freqüente envolvimento da mucosa intestinal (MERCK, 2000). 3.5 UM CASO RARO DE INFECÇÃO REFRATÁRIA AO Camphylobacter jejuni EM UM PACIENTE COM XLA: TERAPIA COMBINADA, BEM SUCEDIDA, COM PLASMA MATERNO E CIPROFLOXACIN. Caso descrito por AUTENRIETH et al (1996), pelo Instituto para Higiene e Microbiologia da Universidade de Wurzburg, Alemanha. Uma cepa rara do Camphylobacter jejuni hipurato-negativo, causou uma infecção crônica refratária num paciente com XLA . Esta infecção persistiu por mais de 2 anos a despeito da terapia com vários antibióticos e imunoglobulinas. Para caracterizar o estado defensivo desse paciente, vários estudos in vitro, incluindo aqueles com células T e leucócitos polimorfonucleares, foram feitos. A resposta específica das células T para o C. jejuni foi apenas fraco neste paciente. Estudos de quimioluminescência e antibacterianos com polimorfonucleares revelou que a atividade bactericida dos polimorfonucleares contra o Camphylobacter foi herdada mais vigorosamente pelo plasma materno do que pela preparação comercial de Imunoglobulinas. Baseados nestes resultados, o tratamento combinado com ciprofloxacin e plasma materno foram iniciados, e a infecção com C. jejuni foi rapidamente debelada. O relato deste caso mostrou que in vitro a análise imunológica pode ser útil para a caracterização da função imune do paciente com infecção crônica ou refratária por C. jejuni, conduzindo assim a estratégia para o tratamento individual. 3.6 MENINGOENCEFALlTE ENTEROVIRAL CRÔNICA EM PACIENTES COM AGAMAGLOBULlNEMIA Estudo realizado por MCKINNEY JR et al (1987). Pacientes com agamaglobulinemia são particularmente susceptíveis a infecções enterovirais crônicas no Sistema Nervoso Central (SNC). Dados sobre 42 pacientes foram obtidos em revisão da literatura, em comunicações com outros médicos, e em experiências pessoais. Trinta e oito pacientes tinham imunodeficiências congênitas, mais freqüentemente XLA. A maioria dos pacientes que puderam ser avaliados, recebeu terapia de manutenção com gamaglobulina intramuscular antes da infecção enteroviral. Sete pacientes não tinham sido reconhecidos como agamaglobulêmicos antes do princípio da infecção. O patógeno mais comum encontrado foi o ecovírus. Assim, quatro pacientes tiveram infecções subseqüentes ou simultâneas com um segundo sorotipo de enterovírus. Como outras características da patologia foram relatadas, fraquezas, letargias ou comas, dor de cabeça, perda de audição, convulsões, ataxia e parestesias. Alguns pacientes tiveram também manifestações não neurológicas pela infecção crônica enteroviral, incluindo febre, síndrome da dermatomiosite, edema, e hepatite. O tratamento constituiu primeiramente de administração de anticorpos, em preparações intravenosas de imunoglobulinas ou em plasma imune. Vinte pacientes receberam imunoglobulina intraventricular através de dispositivos de reservatório. Seis de 12 pacientes melhoraram substancialmente, como pode ser julgado através de critério clínico. 3.7 NEUTROPENIA COMO MANIFESTAÇÃO PRECOCE DA XLA. Estudo realizado por RODRIGUEZ et al (1999), na Unidade de Imunologia, do Hospital Universitário de La Paz, Madri, Espanha. Determinou-se a freqüência da neutropenia associada a XLA e descreveramse as características clínicas da criança diagnosticada em nossa unidade. Foi executada uma revisão de registros e literaturas médicas durante um período de 28 anos (1970 - 1998), de acordo com o critério de diagnóstico da XLA. Foram incluídos no grupo de estudo, aqueles pacientes que manifestaram uma neutropenia. Foram feitos estudos imunológicos por técnicas padronizadas. Dos 37 pacientes que foram submetidos aos critérios de diagnóstico de XLA, 4 casos experimentaram episódios de neutropenia (10,81%). A freqüência de neutropenia dentro do grupo sem antecedentes familiares foi de 15% e dentro do grupo com antecedentes familiares foi de 5,88%. Em todos os casos, a neutropenia esteve presente durante uma séria doença infecciosa aguda. A neutropenia foi transitória e prontamente resolvida depois do ataque com terapia antibiótica em todos os pacientes. Nenhum dos pacientes manifestou neutropenia durante o tempo que estavam sob terapia com gamaglobulina intravenosa. 3.8 MONO-ARTRITE PEDIÁTRICA COMO MANIFESTAÇÃO INICIAL DA XLA. Estudo realizado por Ludwig e Rossier (1999). Existem diferentes causas para edema de articulação de joelho em crianças. Doenças reumáticas e artrite séptica hematogência são os mais importantes diagnósticos diferenciais. Menos conhecidas que síndromes imunodeficientes, podem causar monoartrite se rosa. Um menino com monoartrite de joelho apresentou através do exame de sangue e análise imunológica específica, XLA em alto grau. 3.9 AGAMAGLOBULlNEMIA LIGADO AO CROMOSSOMO X SE APRESENTANDO COMO ARTRITE JUVENIL CRÔNICA. FU et al (1999), afirmou que vinte por cento dos pacientes com XLA podem apresentar artrite. A artrite séptica pode ocorrer, mas há também uma forma de artrite que é similar à artrite reumatóide ou artrite juvenil crônica. Eles relataram um caso de XLA num menino com artrite crônica de joelho direito não-erosiva. Não havia evidência de artrite séptica. Terapia de substituição de gamaglobulina intravenosa regular e naproxeno oral resultaram em melhoria dramática na artrite. Este caso ilustra que a XLA deveria ser considerada como uma possível causa subjacente de artrite crônica juvenil em meninos. 3.10 ARTRITE CRÔNICA EM CRIANÇA PORTADORA DE AGAMAGLOBULlNEMIA PRIMÁRIA Estudo realizado por PEREIRA et al (1999), do Departamento de Pediatria do HCUFG e do Hospital da Criança, Goiânia - GO Foi relatado o caso de uma criança portadora de doença de Bruton que apresentava a incomum associação com artrite asséptica crônica, clinicamente indistinta de artrite reumatóide juvenil. O paciente, um lactente de um ano e quatro meses de idade, foi atendido no ambulatório de Reumatologia Pediátrica do Departamento de Pediatria do HC-UFG e no Hospital da Criança, Goiânia - (GO). Foram avaliadas as características clínicas e laboratoriais, inclusive a evolução do caso e a resposta à terapêutica. Esses dados foram então comparados com os relatos anteriormente publicados na literatura mundial, analisados a partir de levantamento utilizando o sistema MEDLlNE como base de dados. O paciente apresentava, desde os seis meses de idade, quadros infecciosos de repetição, que respondiam mal a antibioticoterapia. Com 40 dias de internação, havia se instalado artrite em joelho esquerdo. O diagnóstico de XLA foi ratificado com base na dosagem sérica de imunoglobulinas, resposta à reposição endovenosa com gamaglobulina e outros exames laboratoriais indiretos. 3.11 DIABETES MELLITUS TIPO I E DÉFICIT DE HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (GH) EM PACIENTE COM AGAMAGLOBULENEMIA CONGÊNITA. Estudo realizado por Naspitz et al (1994). NASPITZ et al (1994), estudando um menino com agamaglobulinemia congênita diagnosticada aos 12 meses de vida e que, na vigência de artrite séptica e septicemia, manifestou quadro de intolerância à glicose evoluindo para Diabetes mellitus tipo I ou insulino-dependente (DMID) aos 5 anos de vida. Tratado inicialmente com hipoglicemiante oral (Glipezida) e dieta, manteve-se bem por dois anos, quando iniciou insulina humana. Apesar de controlado, aos 6 anos desacelerou o seu ritmo de crescimento e foi diagnosticada deficiência de GH, de causa neurosecretória. A reposição com GH sintético promoveu um crescimento de 9 cm em um ano sem piorar o DMID. Além de níveis muito baixos de imunoglobulinas séricas e ausência de células B, não foram detectados anticorpos nas ilhotas do pâncreas e o peptídeo C estava ausente. 3.12 PNEUMONIA CAUSADA POR S. pneumoniae EM CRIANÇA DE 6 MESES COM AUSÊNCIA DE Btk. Caso relatado por DECKER (1999), pelo Departamento de Ciência Veterinária e Microbiológica do Arizona. Um bebê masculino, nasceu saudável com 3.600g de peso, era a quarta criança de um casal, sendo que 5 anos antes haviam perdido um menino que morreu de pneumonia na infância. Suas duas outras irmãs, tiveram somente uma gripe e transtornos estomacais. Seus pais trouxeram o bebê para a sala de emergência quando ele estava com seis meses e fizera nesta ocasião 40°C de febre com dispnéia. Seus nódulos linfáticos não estavam enfartados e ele só tinha sofrido previamente, de infecções respiratórias secundárias. Foi feita cultura de orofaringe e coletada amostra de sangue para análise de laboratório. O bebê foi internado e tratado com antibiótico de largo espectro e oxigenoterapia. A cultura de orofaringe deu positiva para S. pneumoniae. A contagem de leucócitos e proteínas totais, ficou ligeiramente abaixo do normal. A infecção respondeu aos antibióticos e a criança foi capaz de ir para casa depois de uma semana. A imunoeletroforese do plasma, revelou a quase completa ausência de anticorpos no soro. A IgG estava presente somente ao redor de 10% dos níveis normais. Amostras de sangue e medula óssea foram coletadas para análise fenotípica. Os granulócitos e monócitos estavam presentes em níveis normais. A análise pela Reação da Polimerase em Cadeia (PCR) revelou ausência na MO da Btk. O diagnóstico foi XLA e o tratamento preconizado foi feito com injeções de gamaglobulina humana, a qual o ajudou a lutar contra a infecção. DISCUSSÃO Neste trabalho foram apresentados 12 casos relatados de pacientes com XLA, que foi associada a siringomielia, uma doença que se caracteriza por apresentar uma cavidade cheia de líquido dentro da medula espinhal (MARANHÃO et aI., 1999; MERCK, 2000). O que mais chama atenção na clínica da doença, são intercorrências infecciosas que foi a causa principal que levou os pacientes a buscarem atendimento médico em primeiro lugar. As infecções começam a surgir por volta dos 6 meses de idade quando os anticorpos maternos são catabolizados pelo organismo da criança. Mas há relatos em que esta catabolização pode começar mesmo aos 2 meses de idade (PASTORINO et aI., 1997). Infecções por bactérias são as manifestações mais comuns nestes pacientes (KAINULAINEM, 1999), mas também são notadas infecções virais como a poliomielite e a meningoencefalite por enterovírus (ABBAS et aI., 1998; CENTRE FOR IMMUNO-ENERGY THERAPY, 1999; MCKINNEY JR et aI., 1987). As gastroenterites por giárdia são também um achado comum (ABBAS et aI., 1998; PASTORINO et aI., 1997). O desconforto gastrointestinal em pacientes portadores de XLA, é um relato quase certo aos médicos que tratam destes doentes. Em algumas ocasiões podem vir a apresentar uma fissura recorrente com necrose de intestino grosso parecido com a Doença de Crohn, uma doença inflamatória crônica e inespecífica que mais comumente afeta o íleo distal e o colo, mas pode ocorrer também em qualquer parte do trato gastrointestinal da boca ao ânus e região perianal (WASHINGTON,1996; MERCK,2000). As bactérias mais comumente isoladas foram o S. pneumoniae, H. influenzae tipo B, Streptococcus sp, Staphylococcus sp e o Micoplasma, este particularmente importante nas doenças pulmonares crônicas (PASTORINO et al.,1997; IDF6,1993; HAUGHEY, 1999; CHIN, 1999; ABBAS et aI., 1998). Dentro das doenças pulmonares um estudo conduzido por KAINULAINEM et al (1999), com 22 pacientes hipogamaglobulêmicos e 4 com XLA, mostrou que a bronquiectasia foi uma das principais anormalidades. Da mesma forma, outro estudo realizado por PASTORINO et al (1997), com 9 pacientes com XLA , foram diagnosticados 2 com bronquiectasia. Isto mostra a importância desta anormalidade dentro das doenças pulmonares no intercurso de uma hipogamaglobulinemia congênita. Outro achado importante foi a ocorrência de artrite reumatóide juvenil que segundo PASTORINO et al (1997), é uma sintomatologia rara como manifestação inicial. Mas para FU et al (1999), 20 % dos pacientes com XLA podem apresentar artrite reumatóide e que a XLA deveria ser considerada como uma possível causa subjacente de artrite crônica juvenil em meninos. Além da artrite reumatóide, a monoartrite também pode servir de alerta para XLA em meninos (LUDWIG; ROSSIER, 1999), com a articulação de joelho sendo a mais comumente afetada (PASTORINO et aI., 1997; LUDWIG; ROSSIER, 1999; FU et aI., 1999; PEREIRA, 1999). Infecções refratárias por patógenos incomuns como o Camphylobacter jejuni são consideradas raras mesmo para pacientes com XLA (AUTENRIETH et aI., 1996). A neutropenia pode ser considerada uma manifestação precoce da XLA, quando na vigência de uma infecção aguda (RODRIGUES, 1999; FARRAR, 1996; PLO, 1999), como mostra um estudo conduzido por FARRAR (1996), em que 26% de seus 52 pacientes investigados, em algum momento experimentaram fases com neutropenia profunda. Um achado que chama a atenção, é o fato da XLA causar em muitos pacientes, deficiência de GH (PASTORINO et aI., 1997). O mecanismo pelo qual isto acontece se deve a um defeito no gene regulador da produção de GH relacionado com a XLA. NASPITZ et al (1994), relatou um caso de paciente com diabete tipo I e déficit de GH. Apesar disso, não ficou evidente a associação da XLA com a diabete. O tratamento se deu por reposição de GH sintético quando detectada a deficiência neurosecretória deste hormônio nestes pacientes (PASTORINO et aI., 1997, NASPITZ et aI., 1994). CONCLUSÃO Em consideração ao estudo realizado, conclui-se que: 1) A XLA pode induzir a um certo relaxamento do seu diagnóstico, devido a sua raridade e sinais clínicos sutis. Portanto, deve-se estar atento às revelações clínicas e laboratoriais que são característicos da XLA em crianças do sexo masculino entre 6 meses e 9 anos de idade, em média. 2) As infecções do trato respiratório e gastrointestinal em meninos, glomerulonefrite e doenças auto-imunes, são sinais clínicos importantes. Sobre isso, destaca-se a bronquiectasia, a giardíase e a monoartrite em joelho, como um achado bem documentado. 3) A neutropenia nas infecções agudas é sinal característico, nos doentes agamaglobulêmicos acometidos pela XLA. 4) Os exames laboratoriais são decisivos para o diagnóstico final da XLA. Dentre os exames, o estudo dos níveis séricos das imunoglobulinas circulantes, principalmente da IgG com suas subclasses, deve ser imediatamente pedido, seguido da pesquisa dos níveis séricos da IgM, IgD, IgE, e IgA . A dosagem de subpopulações de linfócitos T e B, ensaios hemolíticos para a avaliação do Sistema Complemento, assim como a quantificação dos seus componentes individuais, são exames que também devem fazer parte do estudo, para o diagnóstico diferencial entre uma hipogamaglobulinemia congênita. transitória da infância e uma hipogamaglobulinemia 5) Por fim, tendo-se feito o diagnóstico prévio de imunodeficiência primária por deficiência de células B , recomenda-se a detecção da Btk medular pela técnica da polimerase em cadeia (PCR), como diagnóstico conclusivo para a diferenciação da agamaglobulinemia congênita, de outras doenças agamaglobulêmicas. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS AARDA (American Autoimmune Related Diseases Association). 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