Retomando o inibidor de calcineurina para o

Retomando o inibidor de
calcineurina para o tratamento
da dermatite atópica
Ariana Campos Yang
• Doutora em Ciências pela USP
• Coordenadora dos Ambulatórios de Dermatite Atópica e de Alergia
Alimentar do Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do HC-FMUSP
• Assistente do Serviço de Imunologia Clínica e Alergia da UNICAMP
Retomando o inibidor de
calcineurina para o tratamento
da dermatite atópica
Ariana Campos Yang
CRM-SP 95.235
A dermatite atópica (DA) é uma
doença inflamatória crônica
que se caracteriza por prurido e
lesões de eczema, cuja localização varia
conforme a idade, sendo predominante
na face e superfícies extensoras na primeira infância, e nas superfícies flexoras
posteriormente.
Esta patologia apresenta prevalência mundial estimada de 10 a 20% em
crianças e 1 a 3% nos adultos, sendo que
cerca de 60% dos casos remitem durante
a adolescência.
A etiologia desta patologia é multifatorial e provavelmente decorre da
interação entre causas genéticas e ambientais. A DA está associada à marcha
atópica, sendo fator de risco para o desenvolvimento de asma.
Quanto à sua fisiopatologia, a DA
está relacionada com a ativação de linfócitos Th 2, que leva ao aumento da produção de IL-4, promovendo a síntese de
imunoglobulina E (IgE).
A DA tem um impacto muito negativo na qualidade de vida do paciente
e de sua família. O prurido associado
à doença causa escoriações e liquenificação da pele, bem como distúrbios
do sono e sonolência diurna. Por outro
lado, a existência de lesões cutâneas visíveis desperta estigma social. Do ponto
de vista econômico, a DA implica um
maior número de visitas médicas e o uso
contínuo de emolientes e fármacos.
Os objetivos do tratamento consistem no controle do processo
inflamatório, na restauração da
barreira cutânea e no alívio do
prurido.
Além disso, sendo uma doença
multifatorial, busca-se também a identificação e afastamento dos fatores desencadeantes e/ou agravantes.
Durante vários anos o tratamento
farmacológico padrão para DA leve à
moderada baseou-se na utilização de
corticosteroides tópicos. Entretanto, sabe-se que quando sua utilização é prolongada os efeitos adversos cutâneos
aumentam, em especial atrofia, telangectasias, dermatite perioral, rosácea,
agravamento da acne e surgimento de
estrias. Alguns estudos referem também
efeitos sistêmicos, como alterações do
crescimento na criança, embora sem
evidência conclusiva.
Após décadas tendo os corticosteroides como única opção de tratamento, existem atualmente outros fármacos
imunossupressores, como os inibidores
da calcineurina, dentre os quais o tacrolimo e o pimecrolimo, que atuam inibindo uma proteína, a calcineurina, que, por
sua vez, está envolvida na ativação dos
linfócitos T, reduzindo assim a resposta
inflamatória. Os imunomoduladores tó-
2
picos têm mecanismo de ação diferente
dos corticosteroides e constituem uma
opção no tratamento da DA.
Eficácia do inibidor da
calcineurina em relação
ao corticosteroide
Os imunomoduladores tópicos,
inibidores da calcineurina, foram desenhados especificamente para a DA e sua
eficácia foi demonstrada em grandes
grupos de estudo com adultos. Foram
demonstrados resultados significativos
com a aplicação de tacrolimo 0,03% e
0,1% duas vezes ao dia, prolongando o
uso por uma semana até o desaparecimento das lesões ou por 12 semanas em
pacientes com grandes áreas de extensão e acometimento de face e pescoço.
A redução das lesões e sintomas ocorreu
após a primeira semana de tratamento.
Uma metanálise que avaliou oito
ensaios clínicos incluiu dois estudos que
compararam o uso dos inibidores da
calcineurina com corticosteroides, em
pacientes de 2 a 17 anos de idade, com
DA moderada à grave. Os resultados
mostraram que o uso de tacrolimo foi
mais eficaz quando comparado ao acetato de hidrocortisona a 1%, com melhora do escore de gravidade (EASI).
O ensaio clínico de Arkwright et al
incluiu pacientes de 6 meses a 18 anos
de idade, com DA moderada/grave, e
comparou o uso de tacrolimo e corticosteroides tópicos aplicados simultaneamente na mesma criança, mas em lados diferentes do corpo. A utilização do
tacrolimo tópico foi mais eficaz do que o
uso dos corticosteroides tópicos em 77%
dos casos. A análise multivariada por
regressão logística das variáveis idade,
sexo, superfície de área afetada pré-tratamento e potência do corticosteroide
pré-ensaio, mostrou que o uso tópico de
corticosteroides de potência moderada
ou potentes foi o único fator que reduziu
a possibilidade de se observar um efeito
benéfico com o tacrolimo. Contudo, este
estudo não especifica qual a escala utilizada na classificação da potência dos
corticosteroides.
O tratamento com tacrolimo por períodos prolongados é efetivo, bem tolerado e seguro em pacientes adultos com DA
moderada à grave, resistente a esteroides.
Nos casos de DA com lesões somente na face, refratária a tratamento
com corticosteroides, a aplicação de tacrolimo é efetiva em comparação com
acometimento concomitante da face e
outras partes da superfície corporal não
tratadas, especialmente tronco, no qual
se recomenda o tratamento de todas as
áreas acometidas.
Ambas as concentrações de tacrolimo (0,1% e 0,03%) demonstraram ser
seguras e eficazes no tratamento de pacientes adultos e pediátricos com DA
grave, com lesões em face e pescoço,
com resultados na primeira semana de
tratamento.
Estudos com tratamentos por
períodos mais longos de tempo
(12 meses) mostraram que não
houve diminuição da eficácia
do tacrolimo com o tempo e não
aumentaram os efeitos adversos.
No entanto, observou-se uma redução da eficácia do tacrolimo tópico aplicado na face por um período de um ano.
Segurança do inibidor da
calcineurina em relação
ao corticosteroide
Entre suas propriedades farmacocinéticas, sabe-se que os inibidores da
calcineurina possuem um alto poder
lipofílico, o que favorece sua entrada
pela pele e, por sua vez, limita sua absorção, tornando sua entrada à circula-
Referências bibliográficas
6. SU, J.C. et al. Atopic eczema: its impact on the family and
financial cost. Arch Dis Child, v.76, n.2, p.159-62, 1997.
1. LEUNG, D.Y; BIEBER, T. Atopic dermatitis. Lancet,
v.361, p.9352, p.151-60, 2003.
7. FERENCE, J.D.; LAST, A.R. Choosing topical corticosteroids. Am Fam Physician, v.79, n.2, p.135-40, 2009.
2. KAY, J. et al. The prevalence of childhood atopic eczema
in a general population. J Am Acad Dermatol, v.30,
p.35-9, 1994.
8. WILLIAMS, H.C. Atopic eczema. BMJ, v.311, n.7015,
p.1241-2, 1995.
3. SPERGEL, J.M.; PALLER, A.S. Atopic dermatitis and
the atopic march. J Allergy Clin Immunol, v.112, n.6,
Suppl, p.S118-27, 2003.
4. LARSEN, F.S.; HANIFIN, J.M. Epidemiology of
atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am, v.22,
p.1–25, 2002.
5. BUYS, L.M. Treatment options for atopic dermatitis.
Am Fam Physician, v.75, n.4, p.523-8, 2007.
9. BERGMANN, R.L. et al. Atopic dermatitis in early
infancy predicts allergic airway disease at 5
years. Clin Exp Allergy, v.28, n.8, p.965-70, 1998.
10. NATIONAL COLLABORATING CENTRE FOR
WOMEN’S AND CHILDEN’S HEALTH. Atopic eczema
in children: management of atopic eczema in children
from birth up to the age of 12 years. London: RCOG Press,
2007. Disponível em: http://www.nice.org.uk/nicemedia/
live/11901/38559/38559.pdf. Acesso em Abril.2014.
3
ção sistêmica muito baixa. No caso de
pele danificada a absorção aumenta, ao
contrário a oclusão não provoca nenhuma modificação.
Os estudos mostram que os
inibidores da calcineurina não
estão associados ao risco de
efeitos colaterais conhecidos
pelo uso de corticosteroides.
Diferentemente dos corticosteroides, a aplicação tópica
de tacrolimo não produz
atrofia da pele, alteração na
síntese de colágeno, diferenciação dos queratinócitos ou
despigmentação.
Por outro lado, estão mais associados a efeitos adversos transitórios,
como prurido, eritema e ardor local,
que tendem a melhorar com o controle
da inflamação cutânea após as primeiras aplicações.
11. GARSIDE, R. et al. The effectiveness and
cost-effectiveness of pimecrolimus and tacrolimus
for atopic eczema: a systematic review and economic
evaluation. Health Technol Assess, v.9, n.29, p.iii,
xi-xiii,1-230, 2005.
12. EBELL, M.H. et al. Strength of recommendation taxonomy (SORT): a patient-centered approach to grading
evidence in the medical literature. Am Fam Physician,
v.69, n.3, p.548-56, 2004.
13. YAN, J. et al. Meta-analysis of tacrolimus ointment for
atopic dermatitis in pediatric patients. Pediatr Dermatol,
v.25, p.117-20, 2008.
14. ARKWRIGHT, P.D. et al. Blinded side-to-side comparison of topical corticosteroid and tacrolimus ointment
in children with moderate to severe atopic dermatitis. Clin
Exp Dermatol, v.32, n.2, p.145-7, 2007.
O MELHOR IMUNOMODULADOR.1
PARA MAIS PACIENTES.1,2
Chegou Tarfic. A segurança e todas as vantagens do melhor imunomodulador
por um preço até 44% menor por grama quando comparado com o concorrente.
Tarfic - tacrolimo monoidratado - 0,03% ou 0,1 % em bisnaga com 10 g e 30 g. - USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 2 ANOS DE IDADE) - Tarfic 0,03%. USO ADULTO (ACIMA DE 16 ANOS DE IDADE) Tarfic 0,1%. SOMENTE PARA USO DERMATOLÓGICO. NÃO DEVE SER UTILIZADA PARA USO OFTALMOLÓGICO. Indicações: tratamento de dermatite atópica em pacientes (≥ 2 anos de idade) que não possuem
uma boa resposta ou são intolerantes aos tratamentos convencionais; aliviando os sintomas e controlando os surtos. Também pode ser utilizado na manutenção do tratamento de dermatite atópica na prevenção de
surtos dos sintomas e na prolongação de intervalos livres de surtos em pacientes que possuem alta frequência de exacerbação da doença (≥ 4 vezes/ano) que tiveram uma resposta inicial a um tratamento máximo
de 6 semanas, 2 vezes ao dia, com tacrolimo pomada (lesões que desapareceram ou quase desapareceram ou áreas levemente afetadas). Contraindicações: em pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo, aos
macrolídeos em geral ou a qualquer um dos excipientes da formulação. Este medicamento é contraindicado para crianças menores de 2 anos de idade. Precauções e Advertências: não deve ser usado em pacientes
com imunodeficiência congênita ou adquirida, ou sob utilização de tratamento imunossupressor. Evitar fotoexposição (UVA/UVB) e usar protetor solar. Não deve ser aplicado em lesões potencialmente malignas ou prémalignas. Não aplicar emoliente na mesma área antes de 2 horas da aplicação de Tarfic. Atenção com relação a possíveis contaminações clínicas nos locais de aplicação; ou dermatites atópicas; desenvolvimento de
linfomas. Na ocorrência de linfodenopatia persistente, deve ser investigada sua etiologia, o tratamento deve ser descontinuado na presença de mononucleose infecciosa aguda ou se a etiologia desconhecida da sua
etiologia. Tarfic não deve ser usado sob oclusão. É recomendada cautela na presença de insuficiência hepática; e na aplicação em áreas extensas da pele e uso prolongado, especialmente em crianças. Não deve
ser usado na presença de síndrome de Netherton. A segurança de Tarfic não foi estabelecida em pacientes com eritroderma generalizado. Gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento
não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estão amamentando sem orientação médica ou do cirurgiãodentista. Dados com humanos demonstraram que, após administração sistêmica, tacrolimo é excretado no leite materno. Embora os dados clínicos tenham demonstrado que a exposição sistêmica a partir da aplicação
de tacrolimo é baixa, amamentação durante o tratamento com Tarfic não é recomendada. Interações com medicamentos, alimentos e álcool: a exposição sistêmica, a partir da aplicação tópica de tacrolimo pomada é
baixa (<1,0 ng/mL) e não se espera que seja afetada pelo uso concomitante de substâncias desconhecidas que sejam inibidoras de CYP3A4. Entretanto, a possibilidade de interações não pode ser determinada e a
administração sistêmica concomitante de inibidores da CYP3A4 conhecidos (tais como, eritromicina, itraconazol, cetoconazol e diltiazem) em pacientes com surtos e/ou doença eritrodérmica, deve ser feita com cautela.
Uma interação potencial entre vacinação e aplicação de Tarfic não foi investigada. Devido ao risco potencial de falha na vacinação, a vacina deve ser administrada antes do início do tratamento ou durante um intervalo
sem tratamento, com um período de 14 dias entre a última aplicação de Tarfic e a vacina. Em caso de vacina atenuada, este período deve ser de 28 dias, ou o uso de uma terapia alternativa deve ser considerado.
Reações Adversas e alterações de exames laboratoriais: muito comum: queimação e prurido no local de aplicação, de leve a moderada, tendem a melhorar dentro de 1 semana após o início do tratamento. Comum:
aquecimento, eritema, dor, irritação, parestesia, erupção no local de aplicação; infecção local na pele independentemente da etiologia específica, incluindo, mas não limitado a eczema herpético, foliculite, herpes simples,
infecção com o vírus do herpes, erupção variceliforme de Kaposi; prurido; parestesia e disestesia (hiperestesia, sensação de queimação); intolerância ao álcool (rubor facial e irritação na pele após o consumo de bebida
alcoólica). Incomum: Acne. Em estudo do tratamento de manutenção, 2 vezes/semana, em adultos e crianças com dermatite atópica moderada a severa, ocorreram com maior frequência no grupo controle: impetigo
no local de aplicação (7,7% em crianças) e infecção no local de aplicação (6,4% em crianças e 6,3% em adultos). Experiência pós-comercialização: rosácea. Causa de malignância, incluindo a cutânea e outros tipos
de linfomas, e câncer de pele, foram relatadas. Posologia: aplicar uma fina camada nas áreas da pele afetadas ou comumente afetadas. Tarfic pode ser utilizado em qualquer parte do corpo, incluindo face, pescoço
e áreas curvas, com exceção das membranas mucosas. Tratamento: iniciar na primeira aparição de sinais e sintomas. Cada região afetada da pele deve ser tratada até que as lesões tenham desaparecido quase
desaparecido; ou as áreas estejam levemente afetadas. Reiniciar o tratamento nos primeiros sinais de recorrência da doença. Uso em criança (≥ 2 anos de idade): iniciar Tarfic 0,03%, 2 vezes/dia, até 3 semanas.
Posteriormente, a frequência de aplicação deve ser reduzida para 1 vez/dia até o desaparecimento da lesão. Uso em adultos (≥ 16 anos de idade): iniciar tratamento com Tarfic 0,1%, 2 vezes/dia, até o desaparecimento
da lesão. Se os sintomas reaparecerem, reiniciar o tratamento com Tarfic 0,1%, 2 vezes/dia; ou utilizar a concentração menor (Tarfic 0,03%), se possível. É verificada melhora dentro de 1 semana após o início do
tratamento. Se nenhum sinal de melhora for verificado após 2 semanas de tratamento, outras opções de tratamento devem ser consideradas. Manutenção: recomendado aos pacientes que respondem a um tratamento
de até 6 semanas, 2 vezes/dia (lesões que desapareceram, quase desapareceram ou áreas levemente afetadas). Aplicar 1 vez ao dia, 2 vezes/semana nas áreas comumente afetadas. Entre as aplicações deve
haver um período de 2-3 dias sem tratamento com Tarfic. Após 12 meses de manutenção do tratamento, avaliar a
necessidade de continuidade do tratamento. Em crianças, esta revisão deve incluir suspensão do tratamento para
avaliação da necessidade de continuar o regime e avaliação do curso da patologia. Reg. MS 1.0033.0160/Farm.
Resp.: Cintia Delphino de Andrade CRF-SP nº 25.125. LIBBS FARMACÊUTICA LTDA. CNPJ 61.230.314/0001-75
Rua Alberto Correia Francfort, 88. Embu-SP. Indústria brasileira. TARFIC-MB01-13 Serviço de Atendimento LIBBS:
08000-135044. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. A persistirem os sintomas, o médico deve ser consultado.
Documentação Científica e informações adicionais estão à disposição da classe médica, mediante solicitação.
Contraindicação: pacientes com
hipersensibilidade ao tacrolimo, aos macrolídeos
em geral ou a qualquer um dos excipientes
da formulação. Interações medicamentosas:
administração sistêmica concomitante de
inibidores da CYP 3A4.
Referências: 1.PALLER, A.S. et al. Tacrolimus Ointment Study Group. Tacrolimus ointment is more effective than pimecrolimus cream with a similar safety profile in the treatment of atopic dermatitis: results from 3 randomized, comparative
studies. J Am Acad Dermatol, v.52, n.5, p.810-22, 2005. 2.GUIA DA FARMÁCIA. São Paulo: Contento, v.20, n.251, 2013. Suplemento Lista de Preços. In press.