Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after

Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after
Chemotherapy
Howard I. Scher, M.D., Karim Fizazi, M.D., Ph.D., Fred Saad, M.D.,
Mary-Ellen Taplin, M.D., Cora N. Sternberg, M.D., Kurt Miller, M.D., Ronald
de Wit, M.D., Peter Mulders, M.D., Ph.D., Kim N. Chi, M.D., Neal D. Shore,
M.D., Andrew J. Armstrong, M.D., Thomas W. Flaig, M.D., Aude Fléchon,
M.D., Ph.D., Paul Mainwaring, M.D., Mark Fleming, M.D., John D.
Hainsworth, M.D., Mohammad Hirmand, M.D., Bryan Selby, M.S., Lynn
Seely, M.D., and Johann S. de Bono, M.B., Ch.B., Ph.D. for the AFFIRM
Investigators
N Engl J Med 2012; 367:1187-1197 September 27, 2012DOI:
10.1056/NEJMoa1207506
A nossa resenha será sobre um artigo publicado na New England
Journal Medicine, em 15 de agosto de 2012: Aumento de Sobrevida com
Enzalutamida em pacientes com câncer de Próstata após Quimioterapia.
Primeiramente, vamos responder a seguinte pergunta: há uma
razão para estudar a Enzalutamida no câncer de próstata resistente à
castração?
Há inúmeras evidências demonstrando que as células do câncer de
próstata são sensíveis às terapias antiandrogênicas mesmo com níveis de
testosterona atingindo níveis de castração. Isto acontece devido a: uma
super-regulação do receptor de andrógeno na superfície das células
através de amplificação ou mutação gênica; ou a um aumento da
sensibilidade e produção intracelular de testosterona; ou a uma hiper-
expressão de enzimas essenciais na síntese extragonadal de andrógenos,
por exemplo: CYP 17. Logo, qualquer sinal mínimo androgênico
desencadeia o ciclo maligno celular culminando em proliferação,
angiogênese, inibição da apoptose e metástases. A Enzalutamida ( MDV
3100) é um inibidor receptor de andrógeno a nível celular impedindo sua
transmissão de sinais ao DNA. Ela difere dos antiandrógenos atualmente
disponíveis por inibir a translocação nuclear do receptor androgênico
ligando diretamente a seu DNA. Pela seletiva e forte afinidade com o
receptor, ela demonstrou resposta objetiva com diminuição do tamanho
tumoral, enquanto os demais antiandrógenos somente atrasavam seu
desenvolvimento sem resposta objetiva. Em estudos de fase 1 e 2 ela
confirmou a teoria pensada e demonstrou significativa atividade
antitumoral. Como até o inicio deste estudo não havia nenhuma terapia
aprovada com base em forte evidencia cientifica para tratar o câncer de
próstata após falha ao Docetaxel seria inteligente testar esta estratégia
nesta fase da doença.
Agora, vamos responder a um questionamento que no momento
atual da Oncologia baseada em evidência se faz pertinente: o estudo foi
bem desenhado?
Em minha opinião, a resposta é sim. O AFFIRM Trial foi um estudo
prospectivo, aleatório, de fase 3, duplo-cego, cujo braço controle foi um
placebo. Seu objetivo primário era provar que a Enzalutamida poderia
melhorar a sobrevida global em pacientes com câncer de próstata
castração resistente após falha ao Docetaxel. Os Objetivos secundários
incluíam: taxa de resposta ao PSA, respostas objetivas pelos critérios do
RECIST e escore de qualidade de vida ( FACT-P ), além de medidas de
progressão, tais como: tempo para progressão de PSA, sobrevida livre de
progressão radiográfica e tempo para primeiro evento ósseo. O desenho
seguiu as recomendações e parâmetros do PCWG2 ( Prostate Clinical Trial
Working Group 2 ) o que facilita
comparações com outros ensaios
similares. O ensaio recrutou entre setembro de 2009 a novembro de 2010
um total de 1199 pacientes. Este curto período de recrutamento é
favorável no que tange a manutenção dos dados atualizados. O modelo de
sortear o paciente foi de 2:1 o que é esperado para ensaios envolvendo
placebo. A Enzalutamida foi administrada na dose de 160mg dividida em 4
cápsulas, por via oral, tomada uma vez ao dia. O uso de prednisona ou
outro glicocorticoide foi permitido, mas não necessário. O estudo tinha
um poder de força de 90% para detectar o risco para morte de 0,76 no
grupo de Enzalutamida quando comparada ao placebo, usando para tal,
um teste bicaudal com erro tipo 1 de 0,05. Uma análise interina préplanejada foi realizada após 520 mortes, ou seja, 80% do total da amostra.
Se o ensaio foi bem desenhado e conduzido os resultados favoráveis
podem ser considerados ?
Em minha opinião, sim. Neste ensaio, a sobrevida média foi de 18,4
meses para os pacientes que receberam Enzalutamida vs 13,6 meses para
os pacientes que receberam placebo. A Enzalutamida resultou numa
diminuição de 37% no risco de morte ( HR 0,63; CI 0,53 a 0,75 ; p < 0,001)
na analise pré-planejada. U comitê independente recomendou suspender
o ensaio e exteriorizar os resultados permitindo que os pacientes que
estivessem usando placebo usassem Enzalutamida. O beneficio em
sobrevida global foi consistente para todos os grupos estudados,
incluindo: idade, dor, região geográfica, tipo de apresentação de doença,
ECOG etc... A superioridade da Enzalutamida sobre o placebo também se
confirmou nos objetivos secundários: taxa de resposta ao PSA ( 54% vs 2%
p<0,001), RECIST ( 29% vs 4% p < 0,001), FACT-P ( 43% vs 18% p < 0,001),
tempo para progressão de PSA ( 8,3 vs 3 meses , p < 0,001), sobrevida
livre de progressão radiográfica ( 8,3 vs 2,9 meses p < 0,001) e tempo para
primeiro evento ósseo ( 16,7 vs 13,3 meses , p < 0,001). A taxa de eventos
adversos foi similar para os dois grupos e para nossa surpresa, os
pacientes que tomaram Enzalutamida tiveram menos eventos adversos
grau 4 ou mais. Provavelmente, isto ocorreu devido à sobreposição de
eventos relacionados à progressão ou não controle da doença nos
pacientes que fizeram uso do placebo. Mas, houve maior incidência de
fadiga, diarreia, “hot flushes”, dores músculo-esqueléticas e cefaleia nos
pacientes que usaram Enzalutamida. Também foi notada maior taxa de
hipertensão ( 6,6 vs 3,3% ). Não houve diferença em relação à
hiperglicemia, ganho de peso, dislipidemia e intolerância à glicose. Não
houve nenhuma síndrome metabólica e alteração eletrocardiográfica nos
pacientes que tomaram a droga em estudo. Crises convulsivas foram
vistas em 0,6% dos pacientes; no entanto, os pacientes tinha fatores de
riscos como metástases cerebrais. Nos pacientes com historia prévia de
lesão cerebral subjacente, acidente vascular cerebral, metástases
cerebrais, alcoolismo, ou tratamento concomitante com medicamentos
que podem diminuir o limiar de convulsão, devem ter a indicação da droga
avaliada com cautela.
Baseando nestes resultados estamos diante de mais um arsenal
terapêutico para o câncer de próstata resistente à castração?
Em minha opinião sim. Os dados corroboram com a ideia de que a
sinalização celular via receptor de andrógeno contribui para progressão de
doença nos pacientes castrados independente do uso de outras linhas
anti-androgênicas. O uso do placebo no braço controle não atrapalha a
interpretação dos dados, visto que, na oportunidade, inicio do ensaio,
nenhuma terapia padrão tinha sido aprovada para o tratamento do câncer
de próstata resistente à castração. No entanto, durante o estudo, duas
novas terapias mostraram-se benéfica neste cenário: Cabazitaxel e a
Abiraterona. O Cabazitaxel, um quimioterápico por excelência, um agente
anti-microtúbulo que mostrou superioridade à Mitoxantrona em um
ensaio de fase 3 atingindo uma sobrevida global de 15,1 meses. O
Cabazitaxel é uma quimioterapia intravenosa, aplicada na dose de
25mg/m² a cada três semanas. Tem como eventos adversos diarreia e
neutropenia significativas com possibilidade do uso de G-CSF. A
Abiraterona, também corrobora com a ideia de que indivíduos
considerados resistentes à castração podem responder a tratamentos cuja
ideia é o bloqueio da via androgênica. Também uma droga oral, usada na
dose 1000mg, dividida em 4 cápsulas, de tomada única e com estomago
vazio. É muito bem tolerada com eventos adversos associados à atividade
mineralocorticoide: hipertensão, edema e hiperglicemia. Este efeito pode
ser amenizado com a adição da prednisona. Foi comparado ao placebo em
ensaio prospectivo e sorteado de fase 3 atingindo uma sobrevida global de
14,8 meses ( 15,4 meses em pacientes que receberam somente um
regime de quimioterapia). Ambos os tratamentos estão aprovados para
pacientes com câncer de próstata resistentes à castração após falha ao
Docetaxel.
O beneficio robusto e estatístico em sobrevida global aliado aos
baixos índices de eventos adversos, melhoria nos escores de qualidade de
vida, além de boa aderência posológica, tornam a Enzalutamida uma
opção atrativa neste cenário.
Considerando, que os três ensaios conferem nível de evidencia 1
grau de recomendação A como fazemos a escolha da terapia neste
cenário?
Em minha opinião, considerando que a grande maioria de nossos
pacientes são idosos, estão com doença metastática ( incurável ) e por
vezes sintomática; considerando que eles estão vindo de uma linha
anterior de quimioterapia com Docetaxel e
que um tratamento
quimioterápico genuíno como é o Cabazitaxel poderia levar mais eventos
adversos que uma terapia alvo anti-androgênica; considerando que a
eficácia entre os tratamentos supra-citados são similares; eu optaria por
iniciar o tratamento neste cenário com Abiraterona ou Enzalutamida; e
deixaria o Cabazitaxel para os pacientes que durante sua história natural
se mostraram menos responsivos às manipulações anti-androgênicas com
a doença progredindo rapidamente na vigência desta modalidade de
tratamento.
Geralmente,
estes
pacientes
são
jovens,
possuem
adenocarcinoma com alto escore de gleason ( acima de 8) e níveis de PSA
baixo. A escolha entre Enzalutamida e Abiraterona recai sobre o custo e o
manejo dos eventos adversos. Como a experiência com estas drogas ainda
é pequena em nosso meio, este aspecto para mim não possui relevância
para a escolha atualmente.
Considerando agora o custo destas drogas, num cenário de saúde
onde mais de 70% dos pacientes com câncer tem seu tratamento
garantido pelo SUS, poderíamos incorporar estas tecnologias como
política nacional de tratamento ao paciente com câncer de próstata
resistente à castração que progridem após Docetaxel ?
A discussão do custo-benefício de uma determinada terapia e a
incorporação de novas tecnologias em um cenário de saúde publica é um
tema fascinante, complexo e atual. Se por um lado, a indústria
farmacêutica que gasta bilhões de dólares desenvolvendo drogas e
patrocinando os ensaios clínicos defende a proteção aos seus produtos e
justificando o alto preço praticado como a única forma de garantir o
desenvolvimento de novas terapias e avanço da medicina; os gestores de
saúde defendem que se não houver uma mudança no modelo de
pagamento é impossível incorporar estas novas tecnologias na pratica
clinica e garantir a toda população acesso a esses novos tratamentos.
Penso que deveria existir um meio termo entre os gestores de saúde e a
indústria farmacêutica; um preço que mantivesse a pesquisa e que ao se
descobrir novas tecnologias elas pudessem ser incorporadas com garantia
de acesso a todos. Isto é possível?
Todavia, é possível que os gestores passem a investir também no
financiamento de pesquisa clinica e na confecção de novas tecnologias em
saúde, assim, provavelmente diminuiriam o monopólio que as indústrias
farmacêuticas possuem sobre a pesquisa e o mercado como um todo. Em
relação ao custo dos tratamentos disponíveis para os pacientes câncer de
próstata resistentes à castração após falharem ao Docetaxel, os preços
são exorbitantes e fora da realidade para avassaladora maioria da
população brasileira. Este preço é hostil mesmo para as operadoras de
saúde. O Cabazitaxel ( Jevtana) é apresentando como frasco de 60mg e
seu preço “fábrica” é de $ 14,468,61 reais. Vale ressaltar, que sua dose é
de 25mg/m² e que na maioria dos pacientes a dose não excederá 45mg. A
Abiraterona ( Zytiga ) é apresentado como 250mg cada cápsula e a caixa
contem 120 cápsulas. O preço “fábrica” deste produto é de $ 8554,03
reais. A Enzalutamida ( Xtandi ), ainda não possui preço disponível em
nosso mercado. A previsão é de que custe nos Estados Unidos $ 7450,00
dólares, cerca de $ 14,200,00 reais. Considerando que este custo seria
mensal e que a sobrevida média seria de 15 meses, não é necessário ser
um “expert” em farmacoeconomia para concluir que os preços praticados
impedem que os tratamentos sejam padronizados como tratamento de
segunda linha em pacientes com câncer de próstata resistentes à
castração que progrediram ao Docetaxel no âmbito do Sistema Único de
Saúde.