Exostose Múltipla Hereditária e Doença de Ollier

GETH
Newsletter
Volume 07 Número 08 13 de Abril de 2009
GETH Newsletter é uma
publicação semanal
Exostose Múltipla Hereditária e Doença
Ollier
de
distribuída aos sócios do
Grupo de
Estudos de
Fernanda Teresa de Lima
UNIFESP/Hospital Albert Einstein
Tumores Hereditários
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
E-mail
[email protected]
Site
http://www.geth.org.br
As osteocondrodisplasias podem ser classificadas em três grupos:
defeitos do crescimento de ossos longos e/ou coluna, anormalidades da
densidade e desenvolvimento desorganizado da cartilagem e componentes
fibrosos. No terceiro grupo entram as exostoses múltiplas.
Exostose Múltipla Hereditária
A exostose múltipla hereditária é uma doença autossômica
dominante caracterizada por tumores cartilaginosos múltiplos beningos,
Editores
Erika Maria Monteiro Santos
Ligia Petrolini de Oliveira
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Erika Maria Monteiro Santos
Diretor Científico
Gilles Landman
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Ligia Petrolini de Oliveira
Tesoureiro
Wilson Toshihiko Nakagawa
chamados osteocondromas ou exostoses. Tem uma prevalência de 1 em
50.000 e penetrância de 96%.
Inicia-se entre infância e puberdade, geralmente ao redor dos dois anos
de idade, como saliências ósseas em tíbia e escápula. O número de exostoses
sofre grande variação, mas normalmente o envolvimento é simétrico e as
lesões apresentam crescimento em tamanho e ossificação gradual com
o desenvolvimento esquelético. Depois da maturidade esquelética não
aparecem novas exostoses. Os ossos longos dos membros são os mais
afetados e existe uma associação com crescimento assimétrico. As lesões são justaepifisárias na origem e aparecem em qualquer
osso que sofre ossificação endocondral, poupando ossos de formação
intramembranosa. Podem ser sésseis ou pedunculadas, estas irritam mais
os tecidos adjacentes. A lesão inicial se dá como um crescimento assimétrico
do osso metafisário cortical imediatamente adjacente a placa de crescimento
e podem apresentar dois padrões de crescimento: crescimento justaepifisário
normal, a exostose parece migrar para a diáfise e um padrão irregular
de crescimento, com expansão da exostose na metáfise. Os padrões são
Exostose Múltipla Hereditária e Doença de Ollier
imprevisíveis e coexistem no mesmo osso.
No adulto, as lesões podem regredir, desaparecer
ou sofrer transformação maligna. Como
complicações
tem-se
deformidades
ósseas e cosméticas, redução do crescimento linear
do osso longo com assimetria de membros, baixa
estatura, fraturas ósseas, formação de bursa, danos
a estruturas adjacentes, compressão da medula
espinhal,
obstrução
urinária
e/ou
intestinal,
mau-posicionamento uterino em gestação. A
transformação maligna em condrossarcoma de
baixo grau ocorre m 5 a 10% dos casos e parecem
existir famílias mais predispostas. As malignizações
geralmente ocorrem nas exostoses da cintura pélvica,
geralmente ao redor dos 30 anos de idade, quando o
paciente passa a apresentar edema, dor e sintomas
neurológicos. O crescimento tumoral é lento e as
metástases são tardias.
Não existe tratamento específico para a exostose
múltipla hereditária. A cirurgia está indicada se dor,
alteração da função, deformidade ou suspeita de
malignização. Alguns autores referem a necessidade
As exostosinas apresentam atividade de
glicosiltransferase e estão envolvidas na biossíntese
de heparan sulfato. Distúrbios do heparan sulfato na
superfície celular interferem com a sinalização das
proteínas hedgehog, em especial a Indian hedgehog
- Ihh. A exostosina 1 é necessária para a difusão
apropriada de Ihh, que regula a diferenciação da
cartilagem. Quando esta diferenciação se completa,
silencia Ihh. Assim, mutações na exostosina 1
interferem com a regulação negativa de Ihh.
Como diagnóstico diferencial, inclui-se a
metacondromatose, doença autossômica dominante
nas quais as exostoses apontam para articulações,
podem regredir espontaneamente e não resultam
em encurvamento; síndrome de Langer-Giedion,
síndrome de genes contíguos, com deleção dos genes
EXT1 e TRPS1, cursando com exostoses, retardo
mental, anormalidades craniofaciais e anomalias
digitais e a síndrome de Potocki-Shaffer, também
síndrome de genes contíguos, com deleção dos genes
EXT2 e ALX4, com exostoses, defeito da ossificação
do crânio, disostose craniofacial e retardo mental.
de radiografias anuais dos sítios axiais e pélvicos e a
monitorização do tamanho das exostoses no adulto,
especialmente as pélvicas, por risco de malignização.
A doença é causada por alterações genéticas
Doença de Ollier
Também é chamada de encondromatose,
em três loci: EXT1, em 8q23-q24, com 11 éxons,
discondroplasia,
EXT2, em 11p11-p12, com 16 éxons e um terceiro
interna. Inicia-se na infância, com encondromas
lócus, EXT3, em 19p. Perda de heterozigosidade
múltiplos,
nos três loci foi identificada em condrossarcomas
benignos. Tem uma prevalência de 1 em 100.000
sindrômicos ou isolados, portanto estes genes foram
indivíduos.
referidos como supressores de tumor. encondromatose
tumores
assimétricos
múltipla
ou
intra-ósseos,
Os encondromas são tumores cartilaginosos
A maior parte das mutações encontra-se em
comuns nas epífises ou metáfises, que podem
EXT1, espalhadas por todo o gene, e geram uma
ser isolados ou múltiplos, com predominância
proteína truncada.
unilateral, e associado a redução assimétrica do
A doença parece ser mais grave nos pacientes
com mutações em EXT1, que apresentam baixa
estatura,
deformidades,
encurvamentos,
com
diminuição da amplitude de movimentos e aumento
do risco de condrossarcomas.
membro e deformações e não associados a fraturas. As deformidades incluem encurtamento por falta
de crescimento epifisário, alargamento de metáfises
e encurvamento dos ossos longos. Resultam em
anomalias graves do crescimento. Geralmente afetam
GETH Newsletter 2009 Volume 07 Número 08
Exostose Múltipla Hereditária e Doença de Ollier
as extremidades em crescimento dos ossos longos,
O diagnóstico diferencial se dá com os
iniciam-se na infância e podem regredir depois da
osteocondromas, que aparecem na superfície óssea,
puberdade. Inicialmente são localizados próximos
ao contrário dos encondromas que são tumores no
à placa de crescimento e migram progressivamente
centro do osso.
em direção à diáfise. O risco de malignização em
condrossarcomas é de 20% a 50%, mais comuns na
síndrome de Maffucci.
A doença não requer tratamento e as
cirurgias estão restritas à complicações. Sugere-se
a revisão anual dos encondromas e rastreamento
A síndrome de Maffucci associa encondromas
periódico do crânio e abdome.
múltiplos, hemangiomas de membros e vísceras e
linfangiomatose. Pode cursar ainda com vitiligo,
hiperpigmentação e nevi. Apresenta uma alta
predisposição a neoplasias, que incluem sarcomas,
hamartomas,
fibrossarcomas,
carcinomas
e
Bibliografia
Pannier S, Legai-Mallet L. Hereditary multiple exostoses
and enchondromatosis. Best Pract & Res Clin Rheumatol
2008;22:45-54
leucemias. Sua etiologia é desconhecida, mas há
Horton. Abnormalities of bone structure. In: Rimoin,
relatos de afetados com filhos normais.
connor, Pyeritz, Korf. Emery & Rimoin´s Principles
A etiologia da doença de Ollier também é
and Practice of Medical Genetics. 5th ed, USA: Churchil
Linvingstone Elsevier, 2007. Vol 3, p.3754-65.
desconhecida. Geralmente é esporádica, mais comum
McCormick, Duncan & Tufaro. New perspectives on the
em homens, mas existem relatos de transmissão
molecular basis of hereditary bone tumors. Mol Med Tod
autossômica dominante. Mutação no gene PTHR1
foi descrita em dois pacientes, mas foi ausente em
outros 31 estudados.
1999;5:481-6.
Boveé. Multiple osteochondromas. Orphanet J Rare Dis
2008; 3:3.
GETH Newsletter 2009 Volume 07 Número 08