V 0.7.1 - Centro de Genomas

Transcrição

V 0.7.1
MICROBIOLOGIA MOLECULAR
Examen
Material
Vol
Plazo
Almac. Metodología
(d. útiles)
Adenovírus
M-1001
.
LCR, aspirado nasofaríngeo, haste conjuntival,
urina
2 ml
13 Dias
-20ºC
Nested PCR
S.P. (EDTA), soro, LCR
2 ml
15 Dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA), aspirado, biópsia
2 ml
13 Dias
4ºC
Nested PCR
S.P. (EDTA), soro, urina, tecido
2 ml
05 dias
4ºC
Real Time PCR
Exsudado faríngeo
2 ml
13 Dias
4ºC
Nested PCR
S.P. (EDTA), LCR, líquido articular
2 ml
13 Dias
4ºC
Nested PCR
S.P (EDTA), LCR
2 ml
13 Dias
4ºC
Nested PCR
S.P. (EDTA), LCR, Biópsia
5 ml
15 Dias
4ºC
Seminested-PCR
13 Dias
4ºC
Nested PCR
13 dias
4ºC
Nested PCR
7 dias
4ºC
Nested PCR
Bactérias patógenas
M-1002
Bartonella henselae
M-1003
BK / JC poliomavírus c.v.
M-1004
Bordetella sp
M-1005
Borrelia
M-1006
Brucella
M-1007
Candida albicans
M-1061
Chlamydia pneumoniae
M-1008-1
Exsudado nasofaríngeo
Chlamydia psitacci
M-1008-2
S.P (EDTA)
2 ml
Chlamydia trachomatis
M-1008-3
Tampão em seco
Clamídia: sêmen
M-1008-4
Sêmen
5 ml
13 dias
4ºC
Nested PCR
S.P (EDTA), urina
2 ml
2 dias
4ºC
Real Time PCR
CMV c.v.
M-1009-1
CMV
M-1009-2
S.P (EDTA)
2 ml
5 dias
4ºC
Real Time PCR
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
Sequenciamento
Soro
5 ml
13 dias
-20 ºC
Nested PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
13 dias
4ºC
Nested PCR
LCR
2 ml
13 dias
4ºC
Nested PCR
16 dias
4ºC
Nested PCR
CMV Resistência
M-1009-3
Coxsackievírus A e B
M-1010
Coxiella
M-1011
Criptococcus
M-1012
Criptosporidium
M-1013
Fezes
EBV C.V.
M-1014
S.P (EDTA)
2 ml
5 dias
4ºC
Real Time PCR
Soro
5 ml
13 dias
-20ºC
Nested PCR
Soro
5 ml
2 dias
-20ºC
Nested PCR
Fezes, exsudado
5 dias
4ºC
PCR
Tampão em seco
15 dias
4ºC
Nested PCR
Echovírus
M-1015
Enterovírus
M-1016
Entamoeba histolytica
M-1062
Estudo Ginecológico
completo: HPV, HSV 2 e
Clamídia (EGC)
M-1017
Haemophilus influenza
M-1018
S.P (EDTA), LCR
2 ml
14 dias
4ºC
Nested PCR
Soro
2 ml
5 dias
-20ºC
Real Time PCR
Soro
2 ml
5 dias
-20°C
Nested PCR
Soro
2 ml
10 dias
-20°C
Nested PCR/ Sequenciamento
Soro
2 ml
15 dias
-20°C
Sequenciamento
Soro
2 ml
15 dias
-20°C
Sequenciamento
Soro
2 ml
5 dias
-20°C
Real Time PCR
Soro
2 ml
5 dias
-20°C
Nested PCR
Soro
2 ml
10 dias
-20°C
Sequenciamento
Soro
2 ml
10 dias
-20°C
Hibridação
Soro
2 ml
5 dias
-20ºC
Nested PCR
Tampão em seco, LCR, S.P. (EDTA)
2 ml
5 dias
4ºC
Nested PCR
HBV C.V.
M-1019-1
HBV
M-1019-2
HBV Genótipo
M-1019-3
HBV Resistência a
Lamivudina
M-1019-7
HBV Resistência a
Lamivudina,
Entecavir,Emtricitabina,
Adefovir e Telbivudina
M-1019-8
HCV C.V.
M-1020-1
HCV
M-1020-2
HCV Sequenciamento
M-1020-3
HCV Genotipificação
M-1020-4
HDV
M-1021
Herpes vírus I
M-1022-1
Herpes vírus II
M-1022-2
2 ml
5 dias
4ºC
Nested PCR
2 ml
3 dias
4ºC
Nested PCR
2 ml
13 dias
4ºC
PCR
2 ml
5 dias
4ºC
Nested PCR
S.P. (EDTA)
5 ml
15 dias
4ºC
Nested PCR
Soro
5 ml
15 dias
-20ºC
Nested PCR
Soro
5 ml
5 dias
-20ºC
Real Time PCR
S.P. (EDTA)
5 ml
5 dias
4ºC
Nested PCR
Soro
5 ml
15 dias
-20ºC
Sequenciamento
5 ml
25 dias
4ºC
Nested PCR
5 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
Sêmen
5 ml
12 dias
-20ºC
Nested PCR
Herpes vírus VI
M-1022-3
Herpes vírus VII
M-1022-4
Herpes vírus VIII
M-1022-5
HEV
M-1023
HGV
M-1024
HIV–1 C.V.
M-1025-1
HIV–1
M-1025-2
HIV Resistência a
inibidores
M-1025-5
Fungos patógenos
M-1026-1
Fungos patógenos
sequenciamento
M-1026-2
HSV Sêmen
M-1027-1
HSV 1-2
M-1027-2
S.P. (EDTA), LCR, Tampão em seco
2 ml
15 dias
4ºC
Nested PCR
16 dias
4ºC
Nested PCR
1 dias
4ºC
Real Time PCR
16 dias
4ºC
Nested PCR
Influenza A/B
M-1028
Influenza A (Gripe A/H1N1
de origem suína)
M-1028-1
Influenza A/B e
Parainfluenza 1, 2, 3
M-1059
LCMV
M-1029
Soro, LCR
5 ml
25 dias
4ºC
Nested PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
Nested PCR
S.P. (EDTA), M.O. (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Nested PCR
5 ml
15 dias
4ºC
Hibridação e Real Time PCR
5 ml
15 dias
4ºC
5 ml
15 dias
4°C
LCR, Urina, Escarro
5 ml
7 dias
4°C
Real Time PCR
Legionella pneumophila
M-1030
Leishmania sp
M-1031
Leptospira
M-1032
Listeria
M-1033
Micobacterium Avium
M-1034-1
M. Tuberculosis
M-1034-3
Meningococo
M-1035
S.P. (EDTA), LCR
2 ml
14 dias
4°C
Nested PCR
S.P. (EDTA), Tecido do pulmão
2 ml
15 dias
4°C
PCR
15 dias
4°C
PCR
Micoplasma
M-1036
Microsporidium
M-1037
Fezes
Mycobacterium spp.
M-1034-4
LCR, Urina, Escarro
2 ml
1``````5 dias
4°C
Hibridação
Urina
2 ml
5 dias
4°C
Nested PCR
S.P. (EDTA), LCR, Soro
2 ml
14 dias
4°C
Real Time PCR
S.P. (EDTA), LCR
2 ml
14 dias
4°C
Nested PCR
Tampão em seco
5 dias
4°C
Nested PCR/ RFLP/
Hibridação
Tampão em seco
15 dias
4°C
Sequenciamento
Tampão em seco
5 dias
4°C
Tampão em seco
5 dias
4°C
13 dias
4°C
Neisseria gonorrhoeae
M-1038-1
Neisseria meningitidis
M1038-2
Pneumococo
M-1039
Papiloma vírus detecção e
tipificação
M-1040-1
Papiloma vírus
sequenciamento
M-1040-2
Papiloma vírus detecção
M-1040-4
PCR
Papiloma vírus tipificação
M-1040-5
RFLP e/ou Sequenciamento
Parainfluenza 1, 2, 3
M-1041
Paramixovírus (papeiras)
Nested PCR
M-1042
Soro, LCR
5 ml
13 dias
-20°C
Nested PCR
Soro, LCR
5 ml
13 dias
-20°C
Nested PCR
S.P. (EDTA)
5 ml
15 dias
4°C
Nested PCR
S.P. (EDTA)
5 ml
13 dias
4°C
Nested PCR
Fezes, LCR
2 ml
25 dias
4°C
Nested PCR
S.P. (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Nested PCR
15 dias
4°C
RT-Nested PCR
Parvovírus B19
M-1043
Plasmodium ssp
M-1044
Pneumocystis carinii
M-1045
Proteus mirabilis
M-1046
Rickettsias
M-1047
Rotavírus
M-1048
Fezes
Rubéola
M-1049
S.P. (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Nested PCR
S.P. (EDTA), Fezes
5 ml
15 dias
4°C
Nested PCR
15 dias
4°C
Nested PCR
15 dias
4ºC
Nested PCR
13 dias
-20ºC
PCR/Sequenciamento
Salmonella Typhi
M-1050-1
Salmonella Typhimurium e
S. Enteriditis
M-1050-2
Fezes
Sarampo
M-1051
S.P. (EDTA), LCR, L. Amniótico
5 ml
Sequenciamento de DNA
ribossômico 16s
M-1052
DNA
Toxoplasma
M-1053
2 ml
05 dias
4ºC
Nested PCR
S.P. (EDTA), Soro
2 ml
13 dias
4ºC
Nested PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
13 dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
PCR
2 ml
5 dias
4ºC
Nested PCR
2 ml
13 dias
4ºC
Nested PCR
Treponema pallidum
M-1054
Tropheryma Whippelii
M-1055
Tripanosoma Cruzi
M-1056
Varicela
M-1057
Vírus Respiratório Sincicial
(RSVA e B)
M-1058
GENÉTICA MOLECULAR
1- DOENÇAS HEREDITÁRIAS
Síndrome 3M
G-1001
Sequenciamento do gene CUL7
S.P. (EDTA)
6 ml
100 dias
4°C
Sequenciamento
Polimorfismo I/D em intron 16
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
PCR-RFLP
Sequenciamento COL2A1
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Mutação G1138A
Mutação G1123T
S.P. (EDTA)
L.A.
3 ml
3 ml
15 dias
1 5 dias
4°C
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento
Sequenciamento de intron-exon gene ABCD1
S.P (EDTA)
5 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
ACE
G-1002
Acondrogênese
G-1003
Acondroplasia
G-1004
Adrenoleucodistrofia
G-1005
Síndrome de Aicardi-Goutieres
G-1255-1
Tipo I (Sequenciamento do gene TREX1)
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1255-2
Tipo II (Sequenciamento do gene RNASEH2B)
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1255-3
Tipo III (Sequenciamento do gene RNASEH2C)
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1255-4
Tipo IV (Sequenciamento do gene RNASEH2A)
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1006-1
Screening exons 1-6, 9, 12, 17, 20, 23 e 24 gene JAG1
S.P. (EDTA)
3ml
215 dias
4°C
Sequenciamento
G-1006-2
Sequenciamento intron-exon gene JAG1
S.P. (EDTA)
3 ml
415 dias
4°C
Sequenciamento
G-1007-1
Tipo I Sequenciamento intron-exon gene Tirosinase
S.P (EDTA)
2 ml
120 dias
4°C
Sequenciamento
G-1007-2
Tipo 2 OCA2 Deleção 2.7 kb
S.P (EDTA)
2 ml
120 dias
4°C
PCR
G-1007-3
Tipo 2 OCA2 Sequenciamento
S.P. (EDTA)
2 ml
115 dias
4°C
Sequenciamento
Mutações A149P e A174D
S.P (EDTA)
5 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
Variantes com diminuição moderada Z, S e leve, M2 e
M1 (Ala)
S.P (EDTA)
2 ml
30 dias
4ºC
Multiplex PCR
Sequenciamento exon-intron do gene COL4A5
S.P (EDTA)
5 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1011-1
Sequenciamento exons 4, 5, 6, 7 e intron 8 do gene PS1 S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1011-2
Sequenciamento exons 5, 6 e 8 do gene PS2.
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1011-3
Sequenciamento PS1 (ex 4-7, In8) e PS2 (ex 5, 6 e 8)
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1012
Apo-E, PS1, 2, APP16, 17, TAU
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1012-1
Apo-E, PS1, 2, APP16, 17
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1012-2
MAPT, CLU, PICALM, CR1
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1013-1
Sequenciamento exon-intron do gene TTR
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1013-2
Mutação pontual do gene TTR
S.P (EDTA)
3 ml
20 dias
4ºC
Sequenciamento
Síndrome de Alagille
Albinismo
Aldolase B
G-1008
Doença de Alexander
G-1256
Sequenciamento do gene GFAP
Alfa Antitripsina (AAT)
G-1009
Síndrome de Alport
G-1010
Alzheimer: Presenilina 1 e 2
Alzheimer
Amiloidose TTR
Análise de Vinculação.
G-1014
Estudo de ligação
CONSULTAR
Anemia de Diamond Blackfan
G-1015
Sequenciamento exon-intron do gene RPS19
S.P (EDTA)
5 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
Mutação p.Glu6Val gene HBB
S.P. (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
Sequenciamento
Anemia falciforme
G-1215
Síndrome de Angelman
G-1016
Sequenciamento gene UBE3A
S.P. (EDTA)
3 ml
45 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento gene PAX6
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1017-1
Arg3500Gln
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1017-2
Arg3500Gln, Arg3500Trp, His3543Tyr
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1017-3
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
6 ml
60 dias
4ºC
Sequenciamento
Genotipificação
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
RFLP
Sequenciamento. exons 16 e 17
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
Angiotensinógeno
G-1212
Aniridia
G-1240
Apo B
Apo E
G-1018
APP exon 16 e 17
G-1019
Aracnodactilia contratual congênita. Síndrome de Beals
G-1020-1
Sequenciamento exons 15. 22-33 e 35-36 gene FBN2
S.P. (EDTA)
6 ml
100 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1020-2
Sequenciamento restante de exons gene FBN2
S.P. (EDTA)
6 ml
3-6 meses
4ºC
Sequenciamento
G-1021-1
Tipo 1: TPM2 (R91G)
Tipo 2b: TNNI2 (166del, 175del, R156X, R174Q) TNNT3
(R63H)
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1021-3
Sequenciamento exon-intron do gene MYH3
S.P (EDTA)
2 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1021-4
Mutação pontual (Tipo 1: TPM2 (R91G))
Artrogripose Distal
AT1R Angiotensina II Tipo 1 Receptor
G-1022
Polimorfismo A1166C
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
Expansão CAA
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
GeneScan/TP-PCR
S.P (EDTA)
30 ml
Consultar
4ºC
Southern Blot
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
GeneScan
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
GeneScan
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
GeneScan
S.P. (EDTA)
3 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
GeneScan
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
GeneScan
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
GeneScan
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
GeneScan
Ataxia de Friedreich
G-1023
Ataxia cerebelar SCA 1
G-1024-1
Expansão CAG
G-1024-2
Expansão CAG
G-1024-3
Expansão CAG
G-1024-4
SCA4
G-1024-5
Expansão CAG
G-1024-6
Expansão CAG
G-1024-7
Expansão CAG
Ataxia episódica tipo I
G-1210
Sequenciamento gene KCNA1
Ataxias cerebelar SCA 10
G-1024-8
Expansão ATTCT
Ataxia com deficiência de vitamina E
G-1234-1
Screening mutação 744delA gene TTPA
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
G-1234-2
Sequenciamento gene TTPA
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
10 ml
6-7 meses
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Multiplex PCR/
GeneScan
Ataxia Telangiectasia- Síndrome de Luois-Bar
G-1235
Sequenciamento gene ATM
Atrofia Dentatorubral (DRPLA)
G-1025
Expansão CAG
Atrofia Muscular espinhal
G-1026
Estudo SMN1/2
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
MLPA/
GeneScan
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
GeneScan
Atrofia Muscular Bulbo-Espinhal (SBMA)
G-1027
Expansão CAG
Síndrome de Bartter, Tipo II e III
G-1028-1
Sequenciamento do exon 7 do gene CLCNKB e de 2
fragmentos solapantes correspondentes ao exon 2 do
gene KCNJ1
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1028-2
Sequenciamento intron-exon dos genes CLCNKB e KCNJ1 S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Síndrome de Batten. Ceroidolipofuscinose
G-1029-1
Deleção 1kb do gene CLN3
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
GeneScan
G-1029-2
Mutação R151X, PPT1
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Sequenciamento
G-1029-3
Sequenciamento gene CLN3
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Anormalidades de metilação no gene KCNQ1OT1,
S.P (EDTA)
H19DMR, KvDMR, CDKN1C e IGF2 Dissomia Uniparental
2 ml
35 dias
4°C
MLPA
2 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Beare-Stevenson Cutis Gyrata
G-1030
Estudo de 2 mutações gene FGFR2
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
G-1031
Síndrome de Berardinelli
G-1032
Sequenciamento completo intron-exon do gene AGPAT2 S.P. (EDTA)
Deficiência de Biotinidase
G-1033
G98:d7i3, 456Q H, 538R C, 444D H e 444D H:171A T
S.P (EDTA)
2 ml
30 dias
4°C
ARMS-PCR
Sequenciamento gene FOXL2
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Síndrome do Hiperestímulo Ovariano
Falência Ovariana Prematura
Síndrome do Ovário Policístico
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene SCN5A
S.P. (EDTA)
6 ml
100 dias
4°C
Sequenciamento
Mutação pontual D816V
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Mutação T280M do gene CD96
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1037-1
Sequenciamento exon 3 e 4 do gene Notch 3
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
G-1037-2
Sequenciamento exon 2, 5 e 11 do gene Notch 3
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1037-3
Sequenciamento exons restantes do gene Notch 3
S.P (EDTA)
2 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1253-1
Screening exon 4 do gene TGFB1
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1253-2
Sequenciamento intron-exon gene TGFB1
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G-1254-1
Screening de mutações gene ASPA
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1254-2
Sequenciamento gene ASPA
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Gene PRKAR1A
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
Blefarofimose
G-1034
Bmp 15
G-1035-1
G-1035-2
G-1035-3
Síndrome de Brugada
G-1036
C-KIT
G-1265
Síndrome C Opitz, (trigonocefalia)
G-1283
CADASIL
Camurati-Engelmann
Doença de Canavan
Síndrome de Carney
G-1038
Cavernomas cerebrais
G-1039-1
Mutações 1363C>T, dG699 e Q698X do gene KRIT1
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1039-2
Sequenciamento completo do gene KRIT1
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Mutação IVS6+389 C>T no gene CTDP1
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1040-1
Duplicação PMP 22
S.P (EDTA)
5 ml
15 dias
4°C
GeneScan
G-1040-2
Sequenciamento PMP 22
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Síndrome de CCFDN
G-1244
Charcot Marie-Tooth
G-1040-3
MPZ
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1040-4
Conexina 32
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Gene GADP1
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene CHD7
S.P. (EDTA)
6 ml
2-3 meses
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento do gene NLRP3 (CIAS1)
S.P (EDTA)
5 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
Charcot Marie-Tooth Recessivo
G-1041
Síndrome de Charge
G-1042
Síndrome de Cinca
G-1043
Deficiência de Cistationina Beta Sintase
G-1267-1
Screening mutações IIe278Thr e Gly307Ser gene CBS
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1267-2
Sequenciamento gene CBS
S.P. (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1044-1
Estudo do sequenciamento gênico e deleção CTNS
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento/
PCR
G-1044-2
Mutação pontual
Cistinose
Deficiência de Citrulina
G-1045-1
Mutação Arg360Stop gene SLC25A13
S.P. (EDTA)
5 ml
15 dias
4°C
Sequenciamento
G-1045-2
Screening gene SLC25A13
S.P. (EDTA)
5 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
G-1045-3
Sequenciamento gene SLC25A13
S.P. (EDTA)
5 ml
50 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene RPS6KA3
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
Screening
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
Polimorfismo em promotor
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
PCR
Síndrome de Coffin Lowry
G-1218
Síndrome de Cohen
G-1264-1
Colágeno 1
Colestase intra-hepática
G-1046
Gene ATP8B1. Mutação I661T
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
G-1046-1
Sequenciamento gene ABCB11
S.P. (EDTA)
5 ml
3 meses
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
PCR
COMT
G-1047
Polimorfismo Val158Met
Degeneração de Cones e Bastonetes, (Amaurose Congênita de Leber)
G-1048-1
Gene ABCA4. Dominante. Mutações 2888delG e R943Q
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1048-2
Gene CRX. Recessiva. Sequenciamento intron-exon
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1048-3
Screening 2. Mutações R1640W, N380K, L2060R e 5041
S.P. (EDTA)
do 15 pb
3 ml
25 dias
4°X
Sequenciamento
Sequenciamento gene HRAS
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento exon 7 do FGFR1, o exon 7 do FGFR2 e
S.P (EDTA)
os exons 6 e 8 do gene FGFR3
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Síndrome de Costello
G-1247
Craniossinostose
G-1049
Síndrome de Crigler-Najjar
G-1274
Sequenciamento gene UGT1A1
S.P. (EDTA)
3 ml
60 dias
4°C
Sequenciamento
G-1050
Polimorfismos R702W, G908R e 1007fs.
S.P. (EDTA)
2 ml
35 dias
4°C
PCR
G-1050-1
Sequenciamento gene NOD2/CARD15
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene FGFR2
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Síndrome de Crohn
Síndrome de Crouzon
G-1051
Síndrome de Currarino
G-1052
Sequenciamento exon-intron do gene HLXB9
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1053
Sequenciamento intron exon
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Deficiência de hormônio pituitário
G-1239-1
Sequenciamento gene PROP1
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G-1239-2
Sequenciamento gene POU1F1
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G1239-3
Sequenciamento gene HESX1
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G1239-4
Sequenciamento gene LHX3
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G1239-5
Sequenciamento gene LHX4
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
Deficiência de Hormônio do Crescimento
G-1209
Sequenciamento gene GH1
Demência frontotemporal
G-1054-1
Estudo deleções/duplicações MAPT-PGRN
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
MLPA
G-1054-2
Sequenciamento gene MAPT
S.P. (EDTA)
5 ml
45 dias
4°C
Sequenciamento
G-1054-3
Sequenciamento gene PGRN
S.P. (EDTA)
5 ml
50 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
5 ml
15 dias
4°C
GeneScan
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
45 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
45 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
45 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
45 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
45 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
45 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
5 ml
15 dias
4°C
GeneScan
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Síndrome de Di George
G-1055
Estudo deleção Catch22
Diabetes Insípida ligada ao cromossomo X
G-1056
Sequenciamento exons 2 e 3 do gene AVPR2.
Diabetes mellitus, MODY tipo 1
G-1057-1
Sequenciamento gene HNF4A
G-1057-2
Sequenciamento gene GCK
G-1057-3
Sequenciamento gene HNF1A
G-1057-4
Sequenciamento gene IPF1
G-1057-5
Sequenciamento gene HNF1B
G-1057-6
Sequenciamento gene NEUROD1
Dissomia Uniparental
G-1058
Disostose espondilocostal autossômica recessiva 1 (Síndrome de Jarcho-Levin)
G-1249
Sequenciamento gene DLL3
Displasia Ectodérmica ligada ao X
G-1059-1
MLPA gene EDA
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
MLPA
G-1059-2
Sequenciamento gene EDA
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
10 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
10 ml
70 dias
4°C
Southern blot
S.P (EDTA)
2 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
TP-PCR
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
PCR
Displasia Epifisária Múltipla
G-1060
Screening exons 8-14 do gene COMP e exon 2 do gene
MATN3
Displasia Tanatofórica
G-1231
Distonia mioclônica
Sequenciamento dos exons do 1 ao 7 e o 9 do gene
DYT11
Distonia Progressiva Hereditária DYT1
G-1061
G-1062
DYT1 (TOR1 GAG deleção)
Distonia Resistente a Dopamina
G-1063
Sequenciamento DYT5
Distrofia facioscapulohumeral
G-1064
Expansão região D4Z4 gene FSHD
Distrofia oculofaríngea
G-1065
Expansão GCG
Distrofia Miotônica (Steinert)
G-1066
Expansão gene DMPK
Distrofia miotônica tipo 2, DM2
G-1067
Distrofia muscular congênita
G-1260-1
Tipo 1C (Sequenciamento FKRP)
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G-1260-2
Tipo 2I (Sequenciamento FKRP)
S.P. (EDTA9)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Distrofia muscular congênita, deficiência de merosina Tipo1A (MDC1A)
G-1068
Sequenciamento gene LAMA2
S.P. (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
Distrofia Muscular de Duchenne/Becker
G-1069-1
Análise de deleções
S.P (EDTA)
15 ml
25 dias
4°C
Multiplex PCR
G-1069-2
Análise de Portadores
S.P (EDTA)
15 ml
25 dias
4°C
MLPA
G-1069-3
Sequenciamento gene DMD
S.P. (EDTA)
10 ml
4 meses
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
15 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
15 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
15 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
15 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene EMD
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
Screening exons 5-8 e 13-14 do gene TP63
S.P. (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene COL3A1
S.P. (EDTA)
9 ml
100 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
ARMS-PCR
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
S.P.(EDTA)
3 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
S.P.(EDTA)
6 ml
60 dias
4°C
Sequenciamento
S.P.(EDTA)
2 ml
30 dias
4°C
MLPA
Distrofia Muscular de Cinturas (LGMD 1A)
G-1070-1
Sequenciamento MYOT
Distrofia Muscular de Cinturas (LGMD 1B)
G-1070-2
Sequenciamento gene LMNA
Distrofia Muscular de Cinturas (LGMD 2A)
G-1070-3
Sequenciamento CAPN3
Distrofia Muscular de Cinturas (LGMD 2B)
G-1070-4
Sequenciamento DYSF
Distrofia Muscular de Cinturas (LGMD 2D)
G-1070-5
Sequenciamento SGCA
Distrofia Muscular Emery-Dreifuss, Autossômica dominante (EDMD2)
G-1071-1
Distrofia Muscular Emery-Dreifuss, Autossômica recessiva (EDMD3)
G-1071-2
Distrofia Muscular Emery-Dreifuss, Ligada ao X (EDMD)
G-1071-3
Ectrodactilia
G-1273
Ehlers-Danlos Tipo IV
G-1072
ELAM-1 Molécula de Adesão 1
G-1073
Polimorfismo Ser128Arg
Endocrinopatia múltipla auto-imune Tipo I
G-1074
Sequenciamento gene AIRE
Epidermólise bolhosa
G-1075-1
G-1075-2
G-1075-3
Autossômica dominante: Sequenciamento exons 73-76
gene Col7A
Autossômica dominante: Sequenciamento restante de
exons
Autossômica recessiva: Deleções/Duplicação gene
Col7A1
Epilepsia
G-1076-1
Análise de sequência completa Gene LGI1
S.P (EDTA)
2 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
G-1076-2
Mutação pontual
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene GABRG2
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene ARX
S.P.(EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P .(EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
Epilepsia generalizada com convulsões febris adicionais
G-1077
Epilepsia ligada ao X
G-1078
Epilepsia mioclônica severa (SCN1A)
G-1079
Análise de sequência completa Gene SCN1A
Epilepsia noturna do lóbulo frontal autossômica dominante
G-1266
Sequenciamento gene CHRNA4
Epilepsia que responde a piridoxina
G-1279
Mutações R307X e N273fs gene ALDH7A1
Esclerose lateral amiotrófica 4, Juvenil (ALS4)
G-1205-1
Sequenciamento gene SETX
Esclerose lateral amiotrófica (ALS)
G-1205-2
Sequenciamento gene SOD1
Esclerose lateral amiotrófica Familiar (FALS, ALS1)
G-1205-3
Sequenciamento gene ANG
Esclerose Tuberosa
G-1080-1
Análise de deleções TSC1 e TSC2
S.P (EDTA)
2 ml
30 dias
4ºC
MLPA
G-1080-2
Sequenciamento completo TSC1 e TSC2
S.P (EDTA)
2 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1080-3
Análise de deleções TSC1
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
MLPA
G-1080-4
Sequenciamento TSC1
S.P (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1080-5
Análise de deleções TSC2
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
MLPA
G-1080-6
Sequenciamento TSC2
S.P (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1080-7
Sequenciamento e análise de deleções TSC1 e TSC2
S.P (EDTA)
6 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento/
MLPA
Arg353Gln /deca nucleotídeo na posição 323
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
PCR
C46T
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
PCR
Val34Leu
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
PCR
G20210A
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
RealTime PCR
Exons 3-19
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
PCR
Estudo de deleções gene FMR2
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Análise de frag
Sequenciamento gene ASAH1
S.P. (EDTA)
5 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento gene GLA
S.P. (EDTA)
3 ml
50 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento exons 7, 8, 11 e 12
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1088-1
32 mutações + Poli T
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
GeneScan
G-1088-2
Doadores: 32 mutações
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
GeneScan
G-1088-3
F508
S.P (EDTA)
2 ml
14 dias
4ºC
PCR
G-1088-4
Sequenciamento completo
S.P (EDTA)
2 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1088-7
Screening de mutações em ACD
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
F VII
G-1081
F XII
G-1082
F XIII
G-1083
Fator II
G-1084
Fator von Willebrand
G-1085
Falência ovariana prematura
G-1250
Síndrome de Farber
G-1086
Doença de Farby
G-1276
Fenilcetonúria (PAH)
G-1087
Fibrose Cística
Febre Mediterrânea Familiar
G-1089-1
Sequenciamento exons 2,3,5,10
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1089-2
Mutações: E148Q, P369S, F479L, M680I(G/C),
M680I(G/A), I692del, M694V, M694I, K695R, V726A,
A744S, R761H.
S.P (EDTA)
2 ml
16 dias
4ºC
SSP-PCR
G-1089-3
Mutação pontual
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1089-4
Sequenciamento gene MEFV
S.P. (EDTA)
5 ml
45 dias
4ºC
Sequenciamento
Febre Periódica (TRAPS)
G-1090-1
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1090-2
Screening P46L, C55S, C70S, C70R, C70Y, R92Q
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento gene WNT7A
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4ºC
Sequenciamento
R506Q
S.P (EDTA)
2 ml
13 dias
4ºC
Real Time
G-1243-1
Mutação p.Gln188Arg
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1243-2
Screening de mutações
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1243-3
Sequenciamento gene GALT
S.P. (EDTA)
5 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
Síndrome de Furhmann
G-1216
F. Leiden F V-506
G-1091
Galactosemia
Galactosemia, variante Duarte
G-1243-4
Mutação p.Asn314Asp
Síndrome de Gaucher. Deficiência Glucocerebrosidase
G-1228
Detecção de mutações
S.P. (EDTA)
5 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
Genótipo TA
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
GeneScan
Sequenciamento gene SLC12A3
S.P. (EDTA)
5 ml
60 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento CYP1B1
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento myoc
S.P. (EDTA)
3ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
Polimorfismo T145M
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
PCR
G-1207-1
Mutações Arg83Cys e Gln347X do gene G6PC
S.P .(EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1207-2
Sequenciamento do gene G6PC
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1207-3
Mutações c.1042-1043 do CT e Gly339Cys
S.P. (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1207-4
Sequenciamento do gene SLC37A4
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
Gene AGL, estudo de mutações
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
Síndrome de Gilbert
G-1092
Síndrome de Gitelman
G-1232
Glaucoma
G-1093
Glaucoma juvenil autossômica dominante
G-1094
Glicoproteína GPIb
G-1095
Glicogenose Tipo Ia
Glicogenose Tipo Ib
Glicogenose Tipo 3
G-1096
Deficiência de Glicose 6-fosfato desidrogenase
G-1226
Sequenciamento intron-exon gene G6PD
Glud1 (Glutamato desidrogenase 1)
G-1097-1
Screening exons 6, 7, 11 e 12 gene GLUD1
S.P (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
G-1097-2
Sequenciamento exon-intron gene GLUD1
S.P (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento exon 10 do gene SCL2A1
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene PORCN
S.P (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento completo do gene PTCH1
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Leu33Pro
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4°C
PCR
Glut1
G-1098
Síndrome de Goltz. Hipoplasia dérmica focal
G-1269
Síndrome de Gorlin
G-1099
GPIIIa
G-1100
Doença granulomatosa crônica
G-1101-1
Sequenciamento gene CYBB
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
G-1101-2
Sequenciamento gene CYBA
S.P. (8EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Mutações C282Y, H63D, S65C
S.P (EDTA)
2 ml
13 dias
4°C
Real Time PCR
Mutação Y250X gene TFR2
S.P.(EDTA)
3 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
Inversão intron 22A/Inversão intron 1
S.P. (EDTA)
10 ml
70 dias
4°C
PCR
Sequenciamento completo intron-exon
S.P. (EDTA)
10 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Long PCR
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
Hemocromatose
G-1102
Hemocromatose hereditária tipo III
G-1103
Hemofilia A
G-1104
Hemofilia B
G-1105
Hidrocefalia ligada ao cromossomo X
G-1268
Sequenciamento gene L1CAM
Hiperaldosteronismo sensível a glicocorticóides
G-1251
Quimerismo CYP11B1 – CYP11B2
Hipercolesterolemia Familiar Dominante
G-1106
Sequenciamento LDLR
Hiperinsulinismo Familiar Tipo I
G-1261-1
Screening prévio mutações gene ABCC8
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
G-1261-2
Sequenciamento gene ABCC8
S.P. (EDTA9
3 ml
85 dias
4°C
Sequenciamento
Hiperplasia Supra-renal Congênita
G-1107-1
Gene CYP21: Grandes deleções, duplicações e
conversões gênicas. Sequenciamento mutações
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
MLPA/Secuenc
G-1107-2
Gene 11 hidroxilase: Sequenciamento do gene
S.P (EDTA)
5 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
G-1107-4
Deficiência de 3ß Hidroxiesteróide desidrogenase Tipo II
S.P. (EDTA)
(Sequenciamento gene HSD3B2)
5 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
Hipertensão pulmonar primária
G-1211-1
Estudo de deleções BMPR2
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
MLPA
G-1211-2
Sequenciamento gene BMPR2
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1108-1
Mutação R1086H gene CACNA1S
S.P.(EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1108-2
Sequenciamento exons 2 e do 6 ao 18 gene RYR1
S.P.(EDTA)
5 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G-1108-3
Sequenciamento exons 39 ao 48 gene RYR1
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G-1108-4
Sequenciamento exons 85 ao 104 gene RYR1
S.P. (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1110-1
Sequenciamento exons 9 e 15 do gene FGFR3
S.P (EDTA)
5 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
G-1110-2
Mutação N540K
S.P (EDTA)
5 ml
15 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene TRPM6
S.P (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene PTH
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene RET
S.P. (EDTA)
5 ml
60 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento completo gene PRF1
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene THRB
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento completo do gene IDS
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P (EDTA)
10 ml
25 dias
4ºC
TP-PCR
Sequenciamento gene TGM1
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
Estudo deleções
S.P. (EDTA)
3 ml
Consultar
4ºC
MLPA
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P (EDTA)
5 ml
3 meses
4ºC
Multiplex PCR
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
Hipertermia Maligna
Hipocondroplasia
Hipomagnesemia com hipocalcemia secundária
G-1206
Hipoparatireoidismo
G-1262
Síndrome de Hirschsprung
G-1229
Histiocitose Familiar
G-1111
Resistência de Hormônios tireóideos
G-1252
Doença de Hunter
G-1112
Doença de Huntington
G-1113
Expansão gene IT15
Ictiose congênita autossômica recessiva
G-1282
Ictiose ligada ao X
G-1114
Imunodeficiência severa combinada
G-1263
Sequenciamento gene IL7RA
Incontinência pigmentar
G-1115
Deleção exons 4-10 do gene NEMO
Síndrome de Insensibilidade Androgênica
G-1223
Sequenciamento intron-exon gene AR
Síndrome de Jackson-Weiss
G-1205
Síndrome de Kostmann
G-1116
Cornelia de Lange
Sequenciamento gene HAX 1
G-1222
Sequenciamento intron-exon gene NIPBL
S.P. (EDTA)
5 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
MLPA
Síndrome de Langer Giedion. Tricorrinofalangeana tipo II
G-1117
Estudo de deleções
Síndrome de Leri Weill – Haploinsuficiência SHOX
G-1118
S.P. (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
MLPA
G-1118-1
Sequenciamento gene SHOX
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
S.P.(EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
MLPA
Análise de deleções 17p13
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
MLPA
G-1123-1
Mutação G188E
S.P (EDTA)
5 ml
15 dias
4°C
Sequenciamento
G-1123-2
Sequenciamento exon-intron do gene LPL
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1123-3
Estudo promotor
S.P. (EDTA)
5 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento exon-intron do gene OCRL
S.P (EDTA)
5 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
G-1125-4
Estudo de deleções gene FBN1
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
MLPA
G-1125-1
Sequenciamento zona codificante do gene FBN1
S.P (EDTA)
6 ml
6 meses
4°C
Sequenciamento
G-1125-2
Sequenciamento zona codificante do gene TGFBR1
S.P (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1125-3
Sequenciamento zona codificante do gene TGFBR2
S.P (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene SIL1
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G-1126-1
Sequenciamento exon-intron do gene PYGM
S.P. (EDTA)
3 ml
50 dias
4°C
Sequenciamento
G-1126-2
Screening mutações: R49X, G204S, Y84X, W797R e
708/709del
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
Síndrome de Lesch-Nyhan
G-1119
Sequenciamento exon-intron gene HPRT1
Leucodistrofia Metacromática
G-1120
Sequenciamento do gene ARSA
Lissencefalia ligada ao X
G-1121
Sequenciamento gene DCX
Lissencefalia Miller-Dieker
G-1122
Lipoproteína-lipase
Síndrome de Lowe
G-1124
Síndrome de Marfan
Síndrome de Marinesco-Sjögren
G-1245
Doença de McARDLE
Síndrome de McCune-Albright
G-1238-1
Screening gene GNAS
Consultar
25 dias
Sequenciamento
G-1238-2
Sequenciamento gene GNAS
Consultar
40 dias
Sequenciamento
G-1127-1
Sequenciamento exon-intron do gene ATP7A
S.P (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1127-2
Mutação pontual
S.P (EDTA)
5 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
G-1128-1
Sequenciamento gene RFXAP
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1128-2
Sequenciamento gene RFXANK
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
G-1128-3
Sequenciamento gene RFX5
S.P. (EDTA)
3 ml
60 dias
4°C
Sequenciamento
G-1128-4
Sequenciamento gene CIITA
S.P. (EDTA)
3 ml
60 dias
4°C
Sequenciamento
G-1129-1
CHRNA1 (G153S), CHAT (I3055), RAPSN (N88K exon 2) e
S.P (EDTA)
CHRNE (1267delG exon 12 e 1293insG)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1129-2
Dok7
S.P. (EDTA)
5 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Multiplex PCR
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
9 ml
190 dias
4°C
Sequenciamento
Síndrome de Menkes
MHC II
Miastenia congênita
Microdeleções do Cromossomo Y
G-1130
(AZFa, AZFb, AZFc,DAZ)
Miocardiopatia Espongiforme
G-1219
Sequenciamento gene TAZ
Miocardiopatia Hipertrófica Familiar
G-1217
G-1217-1
Sequenciamento gene MYH7
S.P. (EDTA)
3 ml
50 dias
4°C
Sequenciamento
G-1217-2
Sequenciamento gene MYBPC3
S.P. (EDTA)
3 ml
45 dias
4°C
Sequenciamento
G-1217-3
Sequenciamento gene TNNT2
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
G1217-4
Sequenciamento gene TNNI3
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
G1217-4
Sequenciamento gene TPM1
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
MLPA
S.P (EDTA)
2 ml
13 dias
4°C
RealTime
S.P. (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
MLPA
Gene GLB1
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
Alelos *3, *4, *10, *11, *14, *15, *17, e *22
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
RealTime PCR
Alelos *5A (C481T), *6A (G590A), e *7A (G857A)
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
RealTime PCR
G-1138-1
Análise de Deleção (Homozigose)
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
PCR
G-1138-2
Sequenciamento NPHP1
S.P (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1138-3
Sequenciamento NPHP2
S.P. (EDTA)
3 ml
45 dias
4°C
Sequenciamento
Miopatia Miotubular Ligada ao X
G-1131
Sequenciamento intron-exon gene MTM1
Síndrome de Morsier. Displasia Septo-óptica
G-1132
Sequenciamento gene HESX1
Síndrome de Mowat-Wilson
G-1133
MTHFR (Homocisteinemia)
G-1134
Mutações C677T e A1298C
Síndrome de MEB (Muscular-Eye-Brain)
G-1135
Sequenciamento gene POMGnT1
Mutações R59H e 1622_1627insG
G-1278
NAT 1
G-1136
NAT 2
G-1137
Nefronoptise
Neurofibromatose Tipo I
G-1139-1
Sequenciamento intron-exon gene NF1
S.P (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1139-2
Estudo de deleções/duplicações
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
MLPA
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Neurofibromatose Tipo I like
G-1139-4
Sequenciamento gene SPRED1
Neurofibromatose Tipo II
G-1140-1
Sequenciamento intron-exon gene NFII
S.P (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1140-2
Estudo de deleções/duplicações
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
MLPA
Neuropatia Hereditária sensível à pressão (HNPP)
G-1141-1
Deleção PMP22
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4°C
GeneScan
G-1141-2
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Neutropenia Congênita Severa (SCN1 e SCN3)
G-1142
Sequenciamento intron-exon gene ELA-2 (SCN1)
S.P (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1142-1
Sequenciamento gene HAX1 (SCN3)
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento gene PTPN11
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
Síndrome de Noonan
G-1143
Síndrome de Ondine (Síndrome de Hipoventilação)
G-1144
Expansão Poli-Ala gene PHOX2B
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
GeneScan
G-1144-1
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1145-1
Estudo de deleções/duplicações gene EXT1
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
MLPA
G-1145-2
Sequenciamento exon-intron do gene EXT1
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1145-3
Estudo de deleções/duplicações gene EXT2
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
MLPA
G-1145-4
Sequenciamento exon-intron do gene EXT2
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
ER polimorfismos PvuII e XbaI
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
PCR
Osteocondromatose
Osteoartrite
G-1146
Osteogênese Imperfeita
G-1147-1
Sequenciamento exon-intron do gene Col 1A1
S.P (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1147-2
Sequenciamento exon-intron do gene Col 1A2
S.P (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
Osteopetrose autossômica recessiva
G-1272
Sequenciamento gene TCIRG1
S.P. (EDTA)
5 ml
65 dias
4ºC
Sequenciamento
Genótipo do COL1A1 Ss
S.P. (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
PCR
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento gene FLNA
S.P. (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
MLPA
Promotor 4G/5G
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
PCR
Mutação N34S do gene SPINK1
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Osteoporose
G-1148
Ornitina Carbamilase OTC
G-1149
Sequenciamento exon-intron do gene OTC
Síndrome de Otopalatodigital
G-1150
PAI 1
G-1151
Pancreatite crônica
G-1152
Pancreatite hereditária
G-1153
Mutação R122H do gene tripsinogênio catiônico
PANK2 (Síndrome HARP (hipobetalipoproteinemia, acantocitose, retinite pigmentosa e degeneração palidal)
G-1154
Sequenciamento exon-intron do gene PANK-2
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Paralisia periódica familiar
G-1155-1
Hipocalêmica: Sequenciamento exons 11 e 30 de
CACNA1S e sequenciamento exon 12 de SCN4A.
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1155-2
Sequenciamento intron-exon de SCN4A
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1155-3
Sequenciamento intron-exon de CACNA1S
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1155-4
Hipercalêmica: Mutação T704M
S.P (EDTA)
5 ml
3 dias
4°C
PCR
G-1155-5
Mutações L6891, I693T, T704M, A1156T, M1360V,
1495F, M1592V, F1490L+M1493I
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
G-1155-6
Sequenciamento exons 13,19,21-24
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
Paramiotonia congênita
G-1156
Sequenciamento gene SCN4A
Paraplegia Espástica Familiar
G-1157-1
Estudo da duplicação do gene PLP1
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
MLPA
G-1157-2
Sequenciamento exon-intron do gene SPG3
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1157-3
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1157-4
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1157-5
Pelizaeus-Merzbacher-Like Disease: Estudo de
deleções/duplicações GJA12
S.P (EDTA)
5 ml
50 dias
4°C
Southern Blot
G-1157-6
Sequenciamento exon-intron do gene GJA12
S.P (EDTA)
5 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
Estudo de mutações exon 31 e 41 do gene LRRK2 e exon
S.P. (EDTA)
4 do gene PINK1
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Parkinson
G-1158
Parkinson infantil autossômico recessivo (Deficiência de tirosina hidroxilase)
G-1236
Deficiência de tirosina hidroxilase
S.P (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
Exons 3 e 4 do gene alfa sinucleina
S.P (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
G-1159-1
Estudo de deleções/duplicações do gene Park-2
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
MLPA
G-1159-2
Sequenciamento exon-intron do gene Park-2
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1160-1
Screening mutações gene LRRK2
S.P. (EDTA)
3 ml
20 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1160-2
Sequenciamento intron-exon gene LRRK2
S.P. (EDTA)
6 ml
60 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento gene STK11
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento FGFR1 (exon 7) e GFR2 (exons
7,8,13,14 e 15)
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento gene CTSK
S.P. (EDTA)
3 ml
45 dias
4ºC
Sequenciamento
Park-1
G-1159-1
Park-2
Park-8
Síndrome de Peutz-Jeghers
G-1280
Síndrome de Pfeiffer
G-1161
Picnodisostose
G-1258
Deficiência de Piruvato Quinase
G-1248
Sequenciamento gene PKLR
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
PCR-RFLP
Polimorfismos de Rec. Estrogênicos
G-1162
Rim Policístico
G-1173-1
PKD1 e 2. Estudo indireto microssatélites
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Estudo indireto
G-1173-2
Sequenciamento intron-exon genes PKD1 e/ou PKD2
S.P (EDTA)
5 ml
4 meses
4ºC
Sequenciamento
G-1173-3
Sequenciamento intron-exon gene PKHD1
S.P (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1173-4
Sequenciamento exons 15, 22, 27, 50, 55 e 59 PKHD1
S.P (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1173-5
Sequenciamento exons 3, 5, 9, 16, 17, 18, 32, PKHD1 34,
S.P (EDTA)
36, 39, 57, 58 Y 61
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1173-8
Sequenciamento intron-exon gene PKD1
S.P. (EDTA)
5 ml
2 meses 4ºC
Sequenciamento
G-1173-9
Sequenciamento intron-exon gene PKD2
S.P. (EDTA)
5ml
2 meses 4ºC
Sequenciamento
G-1163-1
Screening mutações Arg854X, Asp645Glu e VS1-13 T>G
do gene GAA
S.P.(EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1163-2
Sequenciamento do gene GAA
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
Síndrome de Pompe
Síndrome de Prader/Willi
G-1164-1
Estudo de Metilação
S.P (EDTA)
5 ml
20 dias
4°C
PCR
G-1164-2
Dissomia Uniparental
S.P (EDTA)
5 ml
20 dias
4°C
GeneScan
Polimorfismo T786C
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
PCR-RFLP
G-1166-1
Screening exon 13 do gene COMP
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1166-2
Screening exons 8-14 e 15-19 do gene COMP
S.P (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
G-1166-3
Sequenciamento exon-intron do gene COMP
S.P (EDTA)
3 ml
50 dias
4°C
Sequenciamento
Promotor eNOS
G-1165
Pseudoacondroplasia
Pseudohipoaldosteronismo
G-1259-1
Tipo I autossômico dominante (NR3C2)
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G1259-2
Tipo I autossômico recessivo (SCNN1A)
S.P. (EDTA)
3 ml
70 dias
4°C
Sequenciamento
G1259-3
Tipo I autossômico recessivo (SCNN1B)
S.P. (EDTA)
3 ml
70 dias
4°C
Sequenciamento
G1259-4
Tipo I autossômico recessivo (SCNN1G)
S.P. (EDTA)
3 ml
70 dias
4°C
Sequenciamento
G-1167-1
Deleção 16.4Kb 23-29 mais sequenciamento exons 24 e
S.P (EDTA)
28
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1167-2
Sequenciamento gene ABCC6 intron-exon + deleção 16.4kb S.P (EDTA)
5 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene CHRNG
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene ADAMTS 13
S.P. (EDTA)
5 ml
60 dias
4°C
Sequenciamento
LQT1. Sequenciamento intron-exon do gene KCNQ1
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento exon 9 gene SH3BP2
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
5 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene RLBP1
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
G-1170-1
Análise de mutações (E72K, G74V, G109R)
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1170-2
Sequenciamento gene RS1
S.P (EDTA)
5 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene MECP2
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Estudo de regiões Subteloméricas
S.P (EDTA)
2 ml
20 dias
4°C
MLPA
Pseudoxantoma Elástico
Pterígio Múltiplo
G-1242
Púrpura trombocitopênica trombótica
G-1230
Síndrome QT largo
G-1168
Querubinismo
G-1224
Retinite pigmentosa dominante
G-1169
RHO
Retinitis punctata albescens
G-1271
Retinosquise
Síndrome de Rett
G-1171
Retardo mental
G-1172
G-1172-1
CGH arrays
S.P. (EDTA)
5-10 ml
40 dias
4°C
CGH arrays
G-1172-2
CGH arrays (diagnóstico pré-natal)
L.A. ADN
20 ml
40 dias
4°C
CGH arrays
S.P. (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
70 dias
4°C
Sequenciamento
Síndrome de Robinow
G-1225-1
Sequenciamento intron-exon gene ROR2
Síndrome de Rothmund-Thompson
G-1257
Sequenciamento gene RECQLA
Síndrome de Rubinstein-Taybi
G-1281-1
Sequenciamento gene CREBBP
S.P. (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
G-1281-2
Estudo deleções/duplicações gene CREBBP
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
MLPA
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
MLPA
Russel-Silver
G-1220
Síndrome de Saethre-Chotzen
G-1174-1
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G-1174-2
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G-1174-3
Sequenciamento gene TWIST
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene HEXB
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
Mutação 2101 A>G no gene ATR
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Polimorfismo F206L
S.P. (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
PCR
Doença de Sandhoff
G-1277
Síndrome de Seckel
G-1241
Selectina L
G-1175
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel
G-1176-1
Sequenciamento gene GPC3
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
G-1176-2
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
MLPA
G-1176-3
Sequenciamento e estudo de deleções
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento +
MLPA
Síndrome Nefrótica Congênita
G-1177-1
Sequenciamento região codificante do gene NPHS1
S.P (EDTA)
5 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
G-1177-2
Sequenciamento região codificante do gene NPHS2
S.P (EDTA)
5 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA)
3 ml
17 dias
4°C
MLPA
S.P. (EDTA)
3 ml
35 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento gene GLRA1
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4°C
Sequenciamento
G-1180-1
Estudo de mutações Conexina 26 e ADN mitocondrial
A1555G
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1180-2
Screening genes GJB2 GJB6 e OTOF
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento +
PCR
G-1180-3
Estudo de mutações ADN mitocondrial A1555G
S.P. (EDTA)
3 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
G-1180-6
Estudo de mutações Conexina 26, OTOF e ADN
mitocondrial
S.P. (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Mutações pontuais GJB2 / GJB6
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
G-1181-1
NSD1 Estudo de deleção
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
MLPA
G-1181-2
NSD1 Sequenciamento mutações NSD1
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Estudo de Deleção
S.P (EDTA)
5 ml
15 dias
4°C
Multiplex PCR
3.7, a4.2, a20.5, aSEA, aFIL e aMED,
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Multiplex PCR
G-1185
Sequenciamento do gene ß-globina
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1185-1
S.P. (EDTA9
3 ml
30 dias
4ºC
MLPA
Síndrome Velocardiofacial
G-1178
Estudo deleções 22q11
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
G-1179
DHCR7
Síndrome de Sobressalto. Hiperekplexia
G-1183
Surdez Hereditária
Surdez Hereditária AD
G-1180-4
Síndrome de Sotos
SRY
G-1182
Talassemia Alfa
G-1184
Talassemia Beta
Doença de Tay-Sachs - Gangliosidose GM2
G-1186
+TATC1278, +1IVC12, +1IVS9, G269S, R247W e R249W S.P (EDTA)
10 ml
25 dias
4ºC
ARMS-PCR
G-1186-1
Sequenciamento gene HEXA
S.P. (EDTA)
3 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento exônico com suas regiões flanqueantes
S.P (EDTA)
contendo IVS6-1 G>T, IVS7-6 T>G e IVS12+5G>A.
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (HHT1) (Síndrome de Rendu-Osler)
G-1187-1
Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (HHT2)
G-1187-2
Tirosinemia Ia
G-1188
Miotonia de Thomsen
G-1189-1
Sequenciamento exon-intron CLCN1
S.P (EDTA)
2 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-4489-2
Mutação pontual
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA9
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
1 mês
4ºC
PCR
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
RFLP
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento intron-exon gene IRF6
S.P. (EDTA)
5 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
BsmaI polimorfismo intron 7 Receptor Vitamina D
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
RFLP
Fokl polimorfismo 5´ Receptor Vitamina D
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
RFLP
Gene FZDA
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento intron-exon do gene VHL
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
MLPA
Síndrome de Townes Brocks
G-1233
Síndrome de Treacher-Collins
G-1190
Trimetilaminuria ou síndrome de odor do pescado
G-1270
Mutação R51G do gene FMO3
Toxicidade a 5-FU, Estudo Molecular
G-1237
Trombocitose Familiar (TPO)
G-1191
UMOD (uromodulin-associated kidney disease)
G-1192
Sequenciamento exons 4,5 e 6 do gene UMOD
Síndrome da Unha-Patela
G-1193
Sequenciamento intron-exon gene LMX1B
Síndrome de Vander Woude
G-1194
VDR
G-1195
VDR 2
G-1196
Vitreorretinopatia exsudativa familiar
G-1197-2
Von Hippel Lindau
G-1198
Síndrome de Waardenburg
G-1199
Síndrome de Walker-Warburg
G-1200
Sequenciamento do gene POMT1
Síndrome de Warburg micro 1
G-1246-1
Estudo mutações gene RAB3GAP1
S.P. (EDTA)
3 ml
40 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1246-2
Sequenciamento gene RAB3GAP1
S.P. (EDTA9
3 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
Estudo de deleção
S.P (EDTA)
5 ml
20 dias
4ºC
MLPA
G-1202-1
Sequenciamento exons 2, 14 e 18
S.P (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1202-2
Sequenciamento completo ATP7B
S.P (EDTA)
5 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
G-1202-3
1 Mutação de ATP7B
S.P. (EDTA)
5 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
Síndrome de Williams
G-1201
Síndrome de Wilson
Síndrome de Wolfram
G-1203
Síndrome X-Frágil
Sequenciamento exons do 2 ao 8
G-1204-1
Screening
S.P (EDTA)
10 ml
17 dias
4ºC
TP-PCR
G-1204-2
Southern Blot
S.P (EDTA)
15 ml
55 dias
4ºC
Southern blot
S.P. (EDTA)
5 ml
35 dias
4ºC
Sequenciamento
Xantomatose cerebrotendinosa
G-1221
Sequenciamento gene CYP27A1
Zigosidade
CONSULTAR
2.- ONCOLOGIA MOLECULAR
BRCA 1 e 2
O-1001-1
Sequenciamento intron-exon dos genes BRCA 1 e 2
10 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
O-1001-2
Screening 22 mutações BRCA-1 e BRCA-2: Mutações em
S.P (EDTA)
consenso em câncer hereditário em população espanhola
S.P. (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
O-1001-3
Estudo deleções/duplicações BRCA1
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
MLPA/GeneSc
O-1001-4
Estudo deleções/duplicações BRCA2
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
MLPA/GeneSc
O-1001-9
Perda alélica (LOH)
25 dias
4ºC
Microsatélites
O-1001-4
BRCA 1 (análise de sequência)
S.P (EDTA)+
biópsia S.P.(EDTA)
5 ml
60 dias
4ºC
Sequenciamento
O-1001-6
BRCA 2 (análise de sequência)
S.P.(EDTA)
5 ml
60 dias
4ºC
Sequenciamento
O-1001-7
BRCA 1 (screening mutações em consenso em câncer
hereditário em população espanhola)
S.P. (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
O-1001-8
BRCA 2 (screening mutações em consenso em câncer
hereditário em população espanhola)
3 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
55 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
Câncer de cólon Polipótico (APC)
O-1002-1
Sequenciamento completo exon 15 (90% das mutações) S.P. (EDTA)
10 ml
O-1002-2
Screening: Fragmento do exon 15 contendo I1307K e
E1317Q
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4ºC
Sequenciamento
O-1002-3
Mutação pontual
S.P. (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
Sequenciamento
Câncer de cólon não-polipótico
O-1003-1
Sequenciamento intron-exon do gene MLH 1
S.P (EDTA)
10 ml
100 dias
4ºC
Sequenciamento
O-1003-2
Sequenciamento Intron-exon do gene MSH 2
S.P (EDTA)
10 ml
100 dias
4ºC
Sequenciamento
O-1003-3
Sequenciamento Intron-exon do gene MSH 6
S.P (EDTA)
10 ml
10 dias
4ºC
Sequenciamento
O-1003-4
Instabilidade cromossômica em câncer de cólon: Estudo S.P (EDTA) +
microsatélites
Biópsia
25 dias
4ºC
GeneScan
O-1003-5
Mutação pontual
S.P. (EDTA)
2 ml
20 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
3 ml
30 dias
4ºC
Sequenciamento
20 dias
4ºC
Imunohistoquímica e
FISH
4ºC
Sequenciamento
Câncer gástrico familiar
O-1014
Sequenciamento gene CDH1
Cerb 2
O-1013
Tecido em parafina
C-Myc
O-1004
Sequenciamento completo Intron-exon
S.P. (EDTA)
2 ml
25 dias
Detecção de células metastáticas
O-1005-1
Citoqueratina 19 Carcinoma de mama metastático
S.P (EDTA)
10 ml
25 dias
4ºC
O-1005-2
Citoqueratina 20 Carcinoma de tireóide metastático
S.P (EDTA)
10 ml
25 dias
4ºC
Nested PCR
O-1005-3
PSA Câncer de Próstata metastático
S.P (EDTA)
5 ml
17 dias
4ºC
Nested PCR
O-1005-4
Tirosinase Melanoma metastático
S.P (EDTA)
2 ml
17 dias
4ºC
Nested PCR
Metilação do promotor (câncer de próstata)
Urina depois de
massagem
prostática
10 dias
4ºC
Metilação-PCR
Sequenciamento intron-exon do gene MEN1
S.P (EDTA)
2 ml
4ºC
Sequenciamento
Sequenciamento exons 10,11,13-16 do gene RET
S.P (EDTA)
2 ml
4ºC
Sequenciamento
Nested PCR
GSTP1 Metilação do promotor
O-1006
MEN-1
O-1007-1
25 dias
MEN-2
O-1007-2
25 dias
O-1007-3
Sequenciamento exons 10 e 11 do gene RET
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
Sequenciamento
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
4ºC
Melanoma Hereditário. Sequenciamento exon 1, 2 e 3
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Sequenciamento intron-exon
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
Perda alélica (LOH)
S.P (EDTA) +
biópsia
5 ml
25 dias
4°C
Microsatélites
S.P. (EDTA)
5 ml
30 dias
4°C
Sequenciamento
O-1012-1
Sequenciamento exon-intron do gene RB1
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
O-1012-2
Deleções/duplicações gene RB1
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
MLPA
S.P. EDTA), M.O.
(EDTA)
5 ml
15 dias
4°C
Real Time PCR
S.P (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Nested PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Nested PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
25 dias
4°C
Nested PCR
5 ml
15 dias
4°C
Real Time PCR
5 ml
10dias
4°C
RT-Nested/PCR
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested PCR
S.P (EDTA), M.O.
(EDTA)
5 ml
15 dias
4°C
Nested
PCR/RealTime
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested
PCR/RealTime
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested PCR
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested
PCR/RealTime
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested
PCR/RealTime
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested PCR
Mutações do gene K-ras
O-1008
Sequenciamento exon-intron do gene K-ras
Mutações do gene p16
O-1009
p53
O-1010-1
O-1010-2
PTEN
O-1011
Retinoblastoma
3.- HEMATOLOGIA MOLECULAR
AML inv (16) (p13a22): CBFB-MYH11
H-1001
Análise da expressão do Gene mdr1
H-1002
Multidrug resistance
Bcl-1
H-1003
Bcl-2
H-1004
Bcl-6
H-1006
Cromossomo Ph (BCR-ABL)
H-1007-1
Quantificação
H-1007-2
Detecção
S.P (EDTA), M.O.
(EDTA)
S.P (EDTA), M.O.
(EDTA)
Estudo do reordenamento t(11:18)
H-1008-1
Linfoma Marginal cutâneo
Estudo do reordenamento AML/ETO
H-1008-2
H-1008-12
Qualitativo
Quantitativo
Estudo do reordenamento CBFbeta MYH11
H-1008-3
Estudo do reordenamento DEK/CAN
H-1008-4
Estudo do reordenamento E2A/PBX
H-1008-5
H-1008-13
Qualitativo
Quantitativo
Estudo do reordenamento MLL/AF4
H-1008-6
Qualitativo
H-1008-14
Quantitativo
Estudo do reordenamento MYC/IgH
H-1008-7
Estudo do reordenamento NPM/ALK
H-1008-8
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested PCR
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested PCR
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested
PCR/RealTime
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested
PCR/RealTime
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested PCR
S.P (EDTA), M.O.
(EDTA)
2 ml
20 dias
4°C
Nested/PCR
S.P (EDTA)
2 ml
10 dias
4°C
Nested/PCR/R
S.P (EDTA)
2 ml
10dias
4°C
Nested/PCR/R
Estudo do reordenamento PLZF/RAR
H-1008-9
Qualitativo
H-1008-15
Quantitativo
Estudo do reordenamento PML/RAR
H-1008-10
H-1008-16
Qualitativo
Quantitativo
Estudo do reordenamento TEL/AML1
H-1008-11
H-1008-17
Qualitativo
Quantitativo
Hipereosinofilia :
H-1009
Leucemia Linfoblástica Aguda
H-1010
BCR-abl, TEL-AML1, E2A-PBX1, MLL-AF4
Qualitativa/Quantitativa
Linfoma B. Clonalidade
H-1011-1
Linfoma T. Clonalidade
H-1011-2
Policitemia Vera
H-1012-1
Gene BCR-X
S.P (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Nested PCR
H-1012-2
Jak2 (V617F)
S.P (EDTA)
2 ml
12 dias
4°C
Nested PCR
S.P. (EDTA)
5 ml
55 dias
4°C
Sequenciamento
S.P (EDTA), M.O.
(EDTA)
5 ml
30 dias
4°C
GeneScan
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
5 ml
20 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Sequenciamento
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4°C
Sequenciamento
Deleção 4977 pb no ADNmt
S.P. (EDTA)
6 ml
4ºC
(PCR / Southern
Blot)
Mutação T8993G
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
PCR
Mutação A8344G
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
Sequenciamento
Mutação T8993G
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
Sequenciamento
Porfiria aguda intermitente
H-1015
Sequenciamento gene HMBS
Testes de quimerismo (STR e VNTRs)
H-1013
4.- DOENÇAS MITOCONDRIAIS
Atrofia ótica de Leber
MT-1001
Mutações G3460A, G11778A e T14484C
Diabetes Mitocondrial t-RNA (Leu (UUR))
MT-1002
Mutação A3.243G
Encefalopatia Mitocondrial Melas
MT-1003
Mutações A3243, A3253, C3256, T3271 e T3291
Epilepsia Mioclônica MERRF
MT-1004
Mutações A8344G e T8356C
Síndrome de Kearns-Sayre
MT-1008
70 dias
Síndrome de Leigh
MT-1005
Síndrome de Madelung
MT-1006
Narp
MT-1007
5.- FORENSE
Identificação Gemelar
F-1001
S.P (EDTA),
5 ml
Tampão em seco,
25 dias
4ºC
GeneScan
S.P (EDTA),
5 ml
Tampão em seco,
25 dias
4ºC
GeneScan
S.P (EDTA),
5 ml
Tampão em seco,
35 dias
4ºC
GeneScan
S.P (EDTA),
2 ml
Tampão em seco,
25 dias
4ºC
GeneScan
S.P. (EDTA)
2 ml
12 dias
4ºC
PCR
S.P.(EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
7 dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA)
2 ml
15 dias
4ºC
PCR
S.P. (EDTA)
5 ml
55 dias
4ºC
Sequenciamento
Perfil Genético
F-1002
Teste de Maternidade
F-1003
Teste de Paternidade
F-1004
6.- IMUNOLOGIA
ESTUDO MOLECULAR HLA – B*5701
I-1001
ESTUDO MOLECULAR HLA – DQ2
I-1002
ESTUDO MOLECULAR HLA – DQ8
I-1003
ESTUDO MOLECULAR HLA – DQ2 E HLA-DQ8 ASSOCIADOS À DOENÇA CELÍACA
I-1004
ESTUDO DE TIPAJEM (B MOLECULAR HLA – DQ CLASSE II BAIXA RESOLUÇÃO)
I-1005
ESTUDO MOLECULAR HLA – DQ TIPAJEM
I-1006
ESTUDO MOLECULAR HLA – DR4
I-1007
ESTUDO MOLECULAR HLA – DRB1 ASSOCIADO À NARCOLEPSIA
I-1008
ESTUDO TIPAJEM (B MOLECULAR HLA – DRB1 CLASSE II BAIXA RESOLUÇÃO)
I-1009
ESTUDO MOLECULAR HLA-B27
I-1010
HLA CW TIPAJEM (BAIXA RESOLUÇÃO)
I-1011
Agamaglobulinemia ligada ao X (Agamaglobulinemia de Bruton)
I-1012
Sequenciamento gene BTK
8.-PERFIS GENÉTICOS
Para mais informações, solicite os catálogos específicos de PERFIS GENÉTICOS.
ANTIAGING
P-1004-5
Complet homem (69 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-6
Complet mulher (73 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-8
Basic (43/46 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-7
Basic 2 (25 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-14
Cardio-Profile (38 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-15
Osteo-Profile (7 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-16
Próstata-Profile (5 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-2
Complet (40 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-4
Basic (25 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
25 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-9
Complet (45 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
15 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-10
Basic (25 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
15 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-11
Cardio (21 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
15 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-12
Detox (23 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
15 dias
4ºC
Snapshot
P-1004-13
Morte súbita (12 SNPs)
S.P (EDTA)
3 ml
15 dias
4ºC
Snapshot
NUTRICH IP
SPORT-PROFILE
GENÉTICA MOLECULAR
1.-DOENÇAS HEREDITÁRIAS
SÍNDROME 3M
GENE: CUL7
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 6p21.1
MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva
A síndrome 3-M é caracterizada por um severo retardo do crescimento pré e pós-natal, dismorfismo facial e
inteligência normal. Características adicionais da síndrome 3-M incluem pescoço curto e largo, trapézios
proeminentes, esterno deformado, tórax curto, hiperlordose e calcanhares proeminentes. Homens com a síndrome 3M têm hipogonadismo e, ocasionalmente, hipospádia.
O CUL7 é o único gene conhecido associado com a síndrome 3-M; foram identificadas ao menos 25 mutações no gene
CUL7 em pessoas com essa síndrome. O gene CUL7 fornece instruções para produzir uma proteína chamada cullin-7.
Essa proteína desempenha um papel na fragmentação celular decompondo proteínas indesejadas, chamadas de
sistema ubiquitina-proteasoma.
3M, Síndrome
GEN: CUL7
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 6p21.1
HERENCIA: autosómica recesiva
El Síndrome 3M se caracteriza por un severo retraso del crecimiento pre y postnatal, dismorfismo facial e inteligencia
normal. Adicionalmente los individuos presentan cuello corto, trapecio prominente, esternón deforme, tórax corto,
hiperlordosis y talones prominentes. Los varones con el síndrome 3M presentan hipogonadismo y, ocasionalmente,
hipospadias.
CUL7 es el único gen asociado con el Síndrome 3M, en el cual se han identificado al menos 25 mutaciones diferentes
en individuos afectos. Este gen codifica una proteína llamada cullina-7, la cual desempeña un papel importante en la
degradación de las proteínas no deseadas en el sistema ubiquitina-proteasoma.
3M SYNDROME
GENE: CUL7
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 6p21.1
MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive
3-M syndrome is characterized by severe pre- and postnatal growth retardation, facial dysmorphism, and normal
intelligence. Additional features of 3-M syndrome include short broad neck, prominent trapezii, deformed sternum,
short thorax, hyperlordosis and prominent heels. Males with 3-M syndrome have hypogonadism and, occasionally,
hypospadias.
CUL7 is the only gene known to be associated with 3-M syndrome, at least 25 mutations in the CUL7 gene have been
identified in people with this syndrome. The CUL7 gene provides instructions for making a protein called cullin-7. This
protein plays a role in the cell machinery that breaks down (degrades) unwanted proteins, called the ubiquitinproteasome system.
ENZIMA DE CONVERSÃO DE ANGIOTENSINA: FATOR DE RISCO DE DOENÇA CARDIOVASCULAR
ACE
GENE: ACE
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q23
MODO DE HERANÇA: Ligado ao X
A enzima conversora de angiotensina (ACE) é uma metalopeptidase de zinco que converte angiotensina I (Ang I) para
o peptídeo vasoativo Ang II e inativa a bradicina. A sequência completa do aminoácido deduzida do cDNA contém
1,306 resíduos e a sequência de DNA contém um polimorfismo que consiste na presença ou ausência de um
fragmento de 250-bp. A ausência do segmento constitui uma deleção (D) e sua presença, uma inserção (I). O genótipo
I/D ACE foi estabelecido como um fator de risco cardiovascular em populações selecionadas, mas a associação com a
hipertensão essencial é controversa. O genótipo ACE DD foi associado com metade da variação nos níveis de ACE em
plasma e níveis elevados de Ang II poderiam desempenhar um papel no aprimoramento da resistência periférica.
ACE
GEN: ACE
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17q23
FORMA DE HERENCIA: Ligado al X
La enzima convertidora de angiotensina (ACE) es una metalopeptidasa de zinc que transforma angiotensina I (Ang I)
en el péptido vasoactivo Ang II e inactiva a la bradikinina. La secuencia completa del aminoácido deducida del cDNA
contiene 1306 residuos y la secuencia de DNA contiene un polimorfismo que consiste en la presencia o ausencia de un
fragmento de 250-pb. La ausencia de esta secuencia constituye una deleción (D), y su presencia, una inserción (I). El
genotipo I/D ACE ha sido establecido como un factor de riesgo cardiovascular en población seleccionada, pero la
relación con la hipertensión es controvertida. El genotipo ACE DD ha sido relacionado con la mitad de la variación de
los niveles de ACE en plasma e incremento en los niveles de Ang II podrían jugar un papel importante en el aumento
de la resistencia periférica.
ACE
GENE: ACE
CHROMOSOMAL LOCATION: 17q23
MODE OF INHERITANCE: X-linked
Angiotensin-converting enzyme (ACE) is a zinc metallopeptidase that converts angiotensin I (Ang I) into the vasoactive
peptide Ang II, and inactivates bradykinin. The complete amino acid sequence deduced from the cDNA contains 1,306
residues, and the DNA sequence contains a polymorphism consisting of the presence or absence of a 250-bp
fragment.The absence of the segment constitutes a deletion (D) and its presence, an insertion (I). The I/D ACE
genotype has been established as a cardiovascular risk factor in selected populations, but the association with
essential hypertension is controversial. ACE DD genotype has been associated with half the variance in ACE plasma
levels and increased levels of Ang II could play a role in enhancing peripheral resistance.
ACONDROGÊNESE
GENE: COL2A1
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12q13.11-q13.2
INCIDÊNCIA: 1:40.000 e 1:60.000
MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante
A acondrogênese é um grupo de transtornos graves que afetam o desenvolvimento de cartilagem e ossos. Essas
condições são caracterizadas por um corpo pequeno, membros curtos e outras anomalias esqueléticas. Como
resultado de problemas sérios de saúde, lactentes com acondrogênese geralmente morrem antes do nascimento,
nascem mortos ou morrem de insuficiência respiratória logo após o nascimento. Alguns lactentes, no entanto,
viveram por curto período de tempo com suporte médico intensivo.
A acondrogênese tipo 2 é um dos diversos transtornos esqueléticos resultantes de mutações no gene COL2A1. Esse
gene fornece instruções para produzir uma proteína que forma o colágeno tipo II. Esse tipo de colágeno é encontrado
na maioria das vezes em cartilagens e no gel transparente que preenche o globo ocular (vítreo). É essencial para o
desenvolvimento normal dos ossos e outros tecidos que formam a estrutura de sustentação do corpo (tecidos
conjuntivos). Mutações no gene COL2A1 interferem no agrupamento das moléculas de colágeno tipo II, o que impede
os ossos e outros tecidos conjuntivos de se desenvolverem adequadamente. Mutações nesse gene estão associadas à
acondrogênese, condrodisplasia, osteoartrite familiar de início prematuro, SED congênita, acondrogênese de LangerSaldino, displasia de Kniest, Síndrome de Stickler tipo I e displasia espondiloepimetafisária tipo Strudwick.
Acondrogénesis
GEN: COL2A1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 12q13.11-q13.2
INCIDENCIA: 1:40,000 – 1:60,000
MODO DE HERENCIA: Autosómica dominante
Acondrogénesis es un grupo de trastornos que afectan el desarrollo del cartílago y el hueso. Esta se caracteriza
porpequeña estatura, extremidades cortas, y otras anomalías esqueléticas. Ocasiona graves problemas de salud por
loque bebés con acondrogénesis generalmente mueren antes de nacer, nacen muertos, o mueren poco después
delnacimiento a causa de una insuficiencia respiratoria. En algunos casos, se ha conseguido una pequeña tasa
desupervivencia con intenso apoyo médico.Acondrogénesis tipo 2 es uno de trastornos que sufre el esqueleto como
consecuencia de mutaciones en el gen COL2A1. Este gen codifica para la proteína que forma el colágeno tipo II. Este
tipo de colágeno se encuentran principalmente en el cartílago y el líquido vítreo. Es esencial para el desarrollo normal
de los huesos y tejido conectivo.
Las mutaciones en este gen también se asocian con condrodisplasia, osteoartritis de inicio temprano familiar,
SEDcongénita, acondrogénesis de Langer-Saldino, displasia de Kniest, el síndrome de Stickler tipo I y displasia tipo S
Strudwick.
ACHONDROGENESIS
GENE: COL2A1
CHROMOSOMAL LOCATION: 12q13.11-q13.2
INCIDENCE: 1:40,000 and 1:60,000
MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant
Achondrogenesis is a group of severe disorders that affect cartilage and bone development. These conditions
arecharacterized by a small body, short limbs, and other skeletal abnormalities. As a result of serious health
problems,infants with achondrogenesis usually die before birth, are stillborn, or die soon after birth from respiratory
failure. Someinfants, however, have lived for a short time with intensive medical support.
Achondrogenesis type 2 is one of several skeletal disorders that result from mutations in the COL2A1 gene. This
geneprovides instructions for making a protein that forms type II collagen. This type of collagen is found mostly in
cartilageand in the clear gel that fills the eyeball (the vitreous). It is essential for the normal development of bones and
othertissues that form the body's supportive framework (connective tissues). Mutations in the COL2A1 gene interfere
with theassembly of type II collagen molecules, which prevents bones and other connective tissues from developing
properly.Mutations in this gene are associated with achondrogenesis, chondrodysplasia, early onset familial
osteoarthritis, SEDcongenita, Langer-Saldino achondrogenesis, Kniest dysplasia, Stickler syndrome type I, and
spondyloepimetaphysealdysplasia Strudwick type.
ACONDROPLASIA
GENE: FGFR3
A acondroplasia é caracterizada pelo crescimento anormal dos ossos que resulta em baixa estatura com braços e
pernas desproporcionalmente curtos e cabeça grande. Mais de 99% dos indivíduos com acondroplasia têm uma das
duas mutações em FGFR3. Em cerca de 98% dos indivíduos, a mutação é uma substituição do G380R, resultante de
uma mutação de ponto G para A no nucleotídeo 1138 do gene FGFR3. A acondroplasia é herdada de maneira
autossômica dominante. Mais de 80% dos indivíduos com acondroplasia têm pais com estatura normal e têm
acondroplasia como resultado de uma mutação de gene de novo.
ACONDROPLASIA
GEN: FGFR3
LOCALIZACIÓN CROMOSOMICA: 4p16.3
HERENCIA: autosomica dominante
La acondroplasia está caracterizada por un crecimiento óseo anormal que da lugar a una baja estatura con
unacortamiento desproporcionado de los huesos largos (brazos y piernas cortas), tamaño de tronco normal
ymacrocefalia, entre otras irregularidades.
Más del 99% de los individuos con acondroplasia tiene una de las dos mutaciones descritas en el gen que codifica parael
receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3). En cerca del 98%, la mutación es G380R.
Presenta una herencia autosómica dominante y aproximadamente el 80% de los casos es resultado de una mutación
de novo.
ACHONDROPLASIA
GEN: FGFR3
CHROMOSOMAL LOCATION: 4p16.3
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant
Achondroplasia is characterized by abnormal bone growth that results in short stature with disproportionately short
armsand legs, a large head. More than 99% of individuals with achondroplasia have one of two mutations in FGFR3. In
about 98% of individuals, the mutation is a G380R substitution, resulting from a G-to-A point mutation at nucleotide
1138 of the FGFR3 gene. Achondroplasia is inherited in an autosomal dominant manner. Over 80% of individuals with
achondroplasia have parents with normal stature and have achondroplasia as the result of a de novo gene mutation.
DRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AO X
GENE: ABCD1
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq28
INCIDÊNCIA: 1:20.000 e 1:50.000
MODO DE HERANÇA: Ligado ao X
A X-ALD é um transtorno que afeta a substância branca do sistema nervoso e o córtex adrenal. São vistos em homens
três fenótipos principais. A forma cerebral das crianças manifesta-se mais comumente entre quatro e oito anos.
Inicialmente assemelha-se ao transtorno do déficit de atenção ou hiperatividade; debilitação progressiva da cognição
e do comportamento. O segundo fenótipo é a adrenomieloneupatia. O terceiro fenótipo, “Doença de Addison”, se
apresenta como insuficiência adrenocortical primária. Aproximadamente 20% das mulheres portadoras desenvolvem
manifestações neurológicas que se assemelham à adrenomieloneuropatia, mas têm início mais tardio (aos 35 anos ou
mais) e a doença é mais moderada do que nos homens afetados. Nosso laboratório oferece sequenciamento de DNA e
análise de grandes deleções e reorganizações do gene ABCD1 com uma taxa de detecção de 98%.
Adrenoleucodistrofia
GEN: ABCD1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq28
INCIDENCIA: 1:20,000 - 1:50,000
MODO DE HERENCIA: Ligado al cromosoma X
X-ALD es un desorden que afecta a la materia blanca del sistema nervioso y la corteza suprarrenal. Se conocen 3 tiposde
fenotipos en hombres. La forma cerebral de los niños se desarrolla habitualmente entre los 4 y 8 años. Inicialmentese
asocia a un desorden de déficit de atención o hiperactividad; debilitación progresiva del aprendizaje. El
segundofenotipo, adrenomieloneuropatía. El tercer fenotipo, “enfermedad de Addison,” se presenta como
insuficienciaadrenocortical primaria. Aproximadamente en el 20 % de mujeres portadoras desarrollan estos procesos
que seasemejan a adrenomieloneuropatías, pero más tarde (a partir de los 35 años), y de una forma más suave que en
loshombres. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación de DNA y análisis de deleciones y reordenamientos del
genABCD1 con un límite de detección del 98%
X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROPHY
GENE: ABCD1
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq28
INCIDENCE: 1:20,000 and 1:50,000
X-ALD is a disorder that affects the nervous system white matter and the adrenal cortex. Three main phenotypes are
seen in males. The childhood cerebral form manifests most commonly between ages four and eight years. It initially
resembles attention deficit disorder or hyperactivity; progressive impairment of cognition, behaviour. The second
phenotype adrenomyeloneuropathy. The third phenotype, "Addison disease only," presents with primary
adrenocorticalinsufficiency. Approximately 20% of females who are carriers develop neurologic manifestations that
resembleadrenomyeloneuropathy, but have later onset (age 35 years or later) and milder disease than do affected
males. Ourlaboratory offers DNA sequencing and large deletions and rearrangements analysis of the ABCD1 gene with a
detectionrate of 98%.
AICARDI-GOUTIERES, SÍNDROME DE
A Síndrome de Aicardi-Goutieres (AGS) é uma encefalopatia geneticamente heterogênea caracterizada por atrofia
cerebral, leucodistrofia, calcificações intracranianas, linfocitose crônica do fluido cerebrospinal (CSF), alfa-interferon
(IFNA1) elevada no CSF e resultados sorológicos negativos para infecções pré-natais comuns. A AGS é fenotipicamente
similar à infecção viral intra-uterina. Disfunções neurológicas graves tornam-se clinicamente aparentes na infância e
se manifestam como microcefalia progressiva, espasticidade, postura distônica, retardo psicomotor profundo e
frequentemente morte na primeira infância. Fora do sistema nervoso, trombocitopenia, hepatosplenomegalia e
transaminases hepáticas elevadas juntamente com febre intermitente podem também erroneamente sugerir um
processo infectante.
A análise da sequência dos genes TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B e RNASEH2C detecta mutações em aproximadamente
83% dos indivíduos com descobertas clínicas e de MRI (alterações leucodistróficas) características de AGS. Os
indivíduos afetados são quase sempre homozigotos ou heterozigotos compostos para mutações dentro do mesmo
gene. Contudo, foram descritos alguns casos com doença resultante de uma mutação heterozigota de novo em TREX1.
Cerca de 17% dos indivíduos com AGS clinicamente típica não têm mutações capazes de serem identificadas nesses
quatro genes, o que sugere que existe ao menos um outro gene causador da doença, mas ainda é desconhecido.
A mortalidade está correlacionada com o genótipo; sabe-se que morreram 34,3% dos pacientes com mutações TREX1,
RNASEH2A e RNASEH2C contra 8,0% de pacientes com a mutação RNASEH2B.
Nosso laboratório oferece a análise de sequência completa desses quatro genes.
AICARDI-GOUTIERES TIPO I
GENE: TREX1
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p21.3-p21.2
MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva (raramente autossômica dominante de novo)
A forma neonatal de início prematuro do AGS é vista com mais frequência em associação com TREX1, RNASEH2A e
RNASEH2C. Diferentes mutações de sentido incorreto e sem sentido, bem como pequenas deleções e inserções no
gene TREX1 são responsáveis por cerca de 25% de todos os indivíduos afetados por AGS.
AICARDI-GOUTIERES TIPO II
GENE: RNASEH2B
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 13q14.1
A forma de início tardio do AGS, às vezes ocorrendo após vários meses de desenvolvimento normal e ocasionalmente
associada à função neurológica incrivelmente preservada, deve-se mais frequentemente a mutações do gene
RNASEH2B. Diferentes mutações de sentido incorreto, sem sentido e de junção, assim como pequenas deleções nesse
gene são responsáveis por cerca de 40% de todos os indivíduos afetados por AGS.
AICARDI-GOUTIERES TIPO III
GENE: RNASEH2C
Diferentes mutações sem sentido no gene que codifica a subunidade C da ribonuclease H2 (RNASEH2C) são
responsáveis por cerca de 14% de todos os indivíduos afetados por AGS.
AICARDI-GOUTIERES TIPO IV
GENE: RNASEH2A
Diferentes mutações sem sentido, bem como pequenas inserções no gene que codifica a subunidade A da
ribonuclease H2 (RNASEH2A) são responsáveis por cerca de 4% de todos os indivíduos afetados por AGS.
AICARDI-GOUTIERES, SÍNDROME DE
El síndrome de Aicardi-Goutieres (AGS) es una encefalopatía genéticamente heterogénea caracterizada por atrofia
cerebral, leucodistrofia, calcificación intracraneal, linfocitosis crónica del fluido cerebroespinal (CSF), elevados niveles
de alafa-interferón (IFNA1) en CSF, y resultado serológico negativo para infecciones prenatales. AGS es
fenotípicamente similar a una infección viral intrauterina. Durante la infancia, se presentan disfunciones neurológicas
severas, que se manifiestan como una microcefalia progresiva, espasticidad, distonía, profundo retraso psicomotor, y a
menudo muerte en la temprana infancia. Además, del sistema nervioso, la presencia de trombocitopenia,
hepatoesplenomegalia y elevados niveles de transaminasas junto con fiebre intermitente pueden sugerir
erróneamente un proceso infeccioso.
El análisis de secuencia de los genes TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, y RNASEH2C detecta mutaciones en
aproximadamente el 83% de los individuos que presentan rasgos clínicos de la enfermedad. La mayoría de los
individuos afectos presentan mutaciones en homocigosis o heterocigosis compuesta dentro de un mismo gen. No
obstante, en raras ocasiones se han presentado la enfermedad como resultado de una mutación de novo en
heterocigosis en el gen TREX1. El 17% restante de individuos con rasgos clásicos de AGS no presenta mutaciones
enninguno de los cuatro genes, lo que sugiere la existencia de algún otro gen relacionado con la enfermedad, aún
pordescubrir.
La mortalidad derivada de AGS puede correlacionarse con el genotipo, siendo aquel del 34% de pacientes
conmutaciones en los genes TREX1, RNASEH2A y RNASEH2C, frente al 8% en pacientes con mutaciones en el
genRNASEH2B.
Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa de los cuatro genes.
AICARDI-GOUTIERES TIPO I
GEN: TREX1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p21.3-p21.2
HERENCIA: autosómica recesiva (raramente autosómica dominante de novo)
La forma neonatal de aparición temprana de AGS está frecuentemente relacionada con mutaciones en los genes REX1,
RNASEH2A y RNASEH2C. Diferentes mutaciones missense y nonsense, así como pequeñas deleciones e inserciones en
el gen TREX1 pueden detectarse en el 25% de todos los casos de AGS.
AICARDI-GOUTIERES TIPO II
GEN: RNASEH2B
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 13q14.1
La forma tardía de AGS, que puede manifestarse tras varios meses de desarrollo normal y ocasionalmente asociada a
preservación de la función neurológica, es debida mayoritariamente a mutaciones en gen RNASEH2B. Diferentes
mutaciones missense, nonsense y de splicing, así como pequeñas deleciones en el gen TREX1 pueden detectarse en el
40% de todos los casos de AGS.
AICARDI-GOUTIERES TIPO III
GEN: RNASEH2C
Diferentes mutaciones missense en el gen que codifica para la subunidad C de la ribonucleasa H2 (RNASEH2C) se
detectan en el 14% de todos los casos de AGS.
AICARDI-GOUTIERES TIPO IV
GEN: RNASEH2A
Diferentes mutaciones missense, así como pequeñas inserciones en el gen que codifica para la subunidad A de la
ribonucleasa H2 (RNASEH2A) se detectan en el 4% de todos los casos de AGS.
AICARDI-GOUTIERES, SYNDROME
Aicardi-Goutieres syndrome (AGS) is a genetically heterogeneous encephalopathy characterized by cerebral atrophy,
leukodystrophy, intracranial calcifications, chronic cerebrospinal fluid (CSF) lymphocytosis, increased CSF alphainterferon (IFNA1), and negative serologic investigations for common prenatal infections. AGS is phenotypically similar
to in utero viral infection. Severe neurologic dysfunction becomes clinically apparent in infancy, and manifests as
progressive microcephaly, spasticity, dystonic posturing, profound psychomotor retardation, and often death in early
childhood. Outside the nervous system, thrombocytopenia, hepatosplenomegaly, and elevated hepatic transaminases
along with intermittent fever may also erroneously suggest an infective process. Sequence analysis of TREX1,
RNASEH2A, RNASEH2B, and RNASEH2C genes detects mutations in approximately 83% of individuals with
characteristic clinical and MRI (leukodystrophic changes) findings of AGS. Affected individuals are almost always
homozygotes or compound heterozygotes for mutations within the same gene. However, a few instances has been
described with disease resulting from a de novo heterozygous mutation in TREX1. About 17% of individuals with
clinically typical AGS have no mutations identifiable in these four genes, suggesting that at least one other diseasecausing gene exists, but remains unknown.
Mortality is correlated with genotype; 34.3% of patients with TREX1, RNASEH2A, and RNASEH2C mutations versus
8.0% of RNASEH2B mutation-positive patients are known to have died. Our laboratory offers the complete sequence
analysis of these four genes.
AICARDI-GOUTIERES TYPE I
GENE: TREX1
CHROMOSOMAL LOCATION: 3p21.3-p21.2
MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive (rarely de novo autosomal dominant)
The early-onset neonatal form of AGS is most frequently seen in association with TREX1, RNASEH2A, and RNASEH2C.
Different missense and nonsense mutations, as well as small deletions and insertions in the TREX1 gene account for
about 25% of all AGS affected individuals.
AICARDI-GOUTIERES TYPE II
GENE: RNASEH2B
CHROMOSOMAL LOCATION: 13q14.1
The later-onset form of AGS, sometimes occurring after several months of normal development and occasionally
associated with remarkably preserved neurologic function, is most frequently due to RNASEH2B mutations. Different
missense, nonsense and splicing mutations, as well as small deletions in this gene account for about 40% of all AGS
affected individuals.
AICARDI-GOUTIERES TYPE III
GENE: RNASEH2C
Different missense mutations in the gene encoding subunit C of ribonuclease H2 (RNASEH2C) account for about 14%
of all AGS affected individuals.
AICARDI-GOUTIERES TYPE IV
GENE: RNASEH2A
Different missense mutations, as well as small insertions in the gene encoding subunit A of ribonuclease H2
(RNASEH2A) account for about 4% of all AGS affected individuals.
SÍNDROME DE ALAGILLE
GENE: JAG1
A Síndrome de Alagille (AGS) é um transtorno multisistema complexo que envolve primariamente fígado, coração,
olhos, face e esqueleto. As características clínicas variam muito, mesmo dentro da mesma família. As principais
manifestações clínicas da AGS são colestase, caracterizada por pobreza de ductos colédocos na biopsia hepática;
defeitos cardíacos congênitos, envolvendo primariamente as artérias pulmonares; embrotoxo posterior nos olhos;
características faciais típicas e vértebras em borboleta. Também ocorrem anomalias nervosas centrais e renais. A
mortalidade é de aproximadamente 10%, com acidentes vasculares, doenças cardíacas e doenças do fígado sendo
responsáveis pela maioria das mortes.
O diagnóstico da AGS é baseado essencialmente em descobertas clínicas. Os dois genes associados à AGS são JAG1 e
NOTCH2. A análise da sequência do JAG1 detecta mutações em mais de 88% dos indivíduos que atendem aos critérios
de diagnóstico clínico; Hibridização fluorescente in situ (FISH) detecta uma microdeleção do 20p12, incluindo todo o
gene JAG1, em aproximadamente 7% dos indivíduos afetados. Mutações em NOTCH2 são observadas em menos de
1% dos indivíduos com AGS. Nosso laboratório oferece sequenciamento de DNA do gene JAG1 com uma taxa de
detecção de 98%. A análise de sequência detecta mutações em cerca de 88% dos indivíduos com AGS. Dois terços das
mutações detectáveis são identificadas seqüenciando os exons 1-6, 9, 12, 17, 20, 23, 24.
Alagille, Síndrome de
GEN: JAG1
Dos genes han sido asociados con el síndrome de Alagille, JAG1 y NOTCH2. La secuenciación del gen JAG1
detectamutaciones en cerca del 88% de los individuos con diagnóstico clínico y mediante FISH se detecta
microdeleción de20p12 incluyendo el gen JAG1 completo en aproximadamente un 7% de los individuos afectos. Se
han observadomutaciones en el gen NOTCH2 en menos de un 1% de los individuos con síndrome de Alagille.Nuestro
laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen JAG1 así como un screening de los exones 1-6,9,12,17,20,23 y 24
del gen donde se localizan dos tercios de las mutaciones.
ALAGILLE SYNDROME
GENE: JAG1
Alagille syndrome (AGS) is a complex multisystem disorder involving primarily the liver, heart, eyes, face, and
skeleton.The clinical features are highly variable, even within families. The major clinical manifestations of AGS are
cholestasis,characterized by bile duct paucity on liver biopsy; congenital cardiac defects, primarily involving the
pulmonary arteries;posterior embryotoxon in the eye; typical facial features; and butterfly vertebrae. Renal and
central nervousabnormalities also occur. Mortality is approximately 10%, with vascular accidents, cardiac disease, and
liver diseaseaccounting for most of the deaths.
The diagnosis of AGS is primarily based on clinical findings. The two genes associated with AGS are JAG1 andNOTCH2.
Sequence analysis of JAG1 detects mutations in over 88% of individuals who meet clinical diagnostic
criteria;fluorescence in situ hybridization (FISH) detects a microdeletion of 20p12, including the entire JAG1 gene,
inapproximately 7% of affected individuals. Mutations in NOTCH2 are observed in fewer than 1% of individuals with
AGS.Our laboratory offers DNA sequencing of the JAG1 gene with a detection rate of 98%.Sequence analysis
detectsmutations in about 88% of individuals with AGS. Two-thirds of the detectable mutations are identified by
sequencingexons 1-6, 9, 12, 17, 20, 23, 24 .
ALBINISMO
Tipo I
GENE: TYR
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q
TYR é o único gene conhecido que está associado ao albinismo oculocutâneo tipo 1. Nosso laboratório oferece análise
da sequência do gene TYR, inclusive sequências de intron.
OCA2 (Albinismo oculocutâneo tipo 2)
GENE: OCA2
INCIDÊNCIA: 1 em 35.700
O albinismo oculocutâneo tipo 1 (OCA1) é caracterizado pela síntese reduzida de melanina na pele, cabelos e olhos,
associada a descobertas oculares de nistagmo, pigmento da íris reduzido com translucidez da íris, pigmento retinal
reduzido, hipoplasia foveal com acuidade visual significativamente reduzida geralmente na faixa de 20/100 para
20/400, e direcionamento incorreto dos nervos ópticos resultando em estrabismo alternante e visão estereoscópica
reduzida. Indivíduos com OCA1A têm cabelos brancos, pele branca que não bronzeia e íris completamente
transparentes que não escurecem com o envelhecimento. No nascimento, indivíduos com OCA1B têm cabelos
brancos ou loiros bem claros que escurecem com a idade, pele branca que, com o tempo desenvolvem alguns
pigmentos generalizados e podem se bronzear com a exposição ao sol, e íris azuis que mudam para verde/castanho
ou marrom/bronze com a idade. A acuidade visual pode ser 20/60 ou melhor em alguns indivíduos.
O albinismo oculocutâneo tipo 2 (OCA2) é caracterizado pela hipopigmentação da pele e dos cabelos e as alterações
oculares características encontradas em todos os tipos de albinismo, incluindo nistagmo, pigmento da íris reduzido
com translucidez da íris, pigmento retinal reduzido com visualização dos vasos sanguíneos coróides em exame
oftalmoscópico; hipoplasia foveal associada à redução da visão estereoscópica e um potencial evocado visual (VEP)
alterado. A maioria dos indivíduos de herança africana subsahara com OCA2 são homozigotos para uma deleção
comum de 2,7-kb.
Albinismo
Tipo I
GEN: TYR
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q
HERENCIA: Autosómica recesiva
TYR es el único gen conocido asociado al albinismo óculo cutáneo tipo I. En nuestro laboratorio ofrecemos la
secuenciación completa del gen Tirosinasa, responsable de esta patología.
Tipo II: OCA2
GEN: OCA2
INCIDENCIA: 1:35.700
El albinismo oculocutáneo se caracteriza por la hipopigmentación de la piel y el pelo y las características oculares
varían encontrándolas en todos los tipos de albinismo, nistagmus, reducción de la pigmentación del iris, reducción de la
pigmentación retinal, hipoplasia foveal asociada a reducción de la agudeza visual, reducción de la visión
estereoscópica.
Individuos con OCA1A tienen el pelo blanco, piel clara e iris translúcidos que no oscurecen con la edad. En el momento
del nacimiento, los individuos con OCA1B tienen el pelo blanco o amarillo claro que oscurece con la edad, piel blanca
que desarrolla al tiempo cierto grado de pigmentación e iris azul que cambia a gris o verdoso con el paso del tiempo.
La mayoría de la población subsahariana afecta de albinismo oculocutáneo tipo 2 presenta una deleción en
homocigosis de 2.7 kb en el gen OCA2.
ALBINISM
Type I
GEN: TYR
CHROMOSOMAL LOCATION: 11q
MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive
TYR is the only gene known to be associated with oculocutaneous albinism type 1 .Our lab offers sequence analysis of
TYR gene , including intron sequences.
OCA2 (Oculocutaneous albinism type 2)
GENE: OCA2
INCIDENCE: 1 in 35.700
Oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) is characterized by reduced synthesis of melanin in the skin, hair, and eyes,
associated with ocular findings of nystagmus, reduced iris pigment with iris translucency, reduced retinal pigment,
foveal hypoplasia with significantly reduced visual acuity usually in the range of 20/100 to 20/400, and misrouting of
the optic nerves resulting in alternating strabismus and reduced stereoscopic vision. Individuals with OCA1A have
white hair, white skin that does not tan, and fully translucent irises that do not darken with age. At birth, individuals
with OCA1B have white or very light yellow hair that darkens with age, white skin that over time develops some
generalized pigment and may tan with sun exposure, and blue irises that change to green/hazel or brown/tan with
age. Visual acuity may be 20/60 or better in some individuals
Oculocutaneous albinism type 2 (OCA2) is characterized by hypopigmentation of the skin and hair and the
characteristic ocular changes found in all types of albinism, including nystagmus; reduced iris pigment with iris
translucency; reduced retinal pigment with visualization of the choroidal blood vessels on ophthalmoscopic
examination; foveal hypoplasia associated with reduction in visual acuity; and misrouting of the optic nerves at the
chiasm associated with alternating strabismus, reduced stereoscopic vision, and an altered visual evoked potential
(VEP).The majority of individuals of sub-Saharan African heritage with OCA2 are homozygous for a common 2.7-kb
deletion.
ALDOLASE B
GENE: ALDOB, Aldolase B
A intolerância hereditária à frutose (HFI) é um transtorno metabólico autossômico recessivo causado pela aldolase
(frutose-disfosfato aldolase, deficiência B). Indivíduos afetados sofrem dor abdominal, vômito e hipoglicemia após a
ingestão de frutose, sacarose ou sorbitol. A ingestão contínua de açúcares nocivos causa lesões hepáticas e renais,
que com o tempo levam à cirrose do fígado e às vezes à morte, em especial em crianças pequenas. Uma vez clonada a
codificação do gene para a aldolase humana B (ALDOB), pelo menos 22 mutações diferentes associadas à HFI foram
descritas. Na Espanha, foram descobertas duas mutações principais: A149P e A174D. Outras mutações estão
disponíveis mediante solicitação.
Aldolasa B
GEN: ALDOB
La intolerancia hereditaria a la fructosa es una enfermedad metabólica autosómica recesiva causada por deficiencia de
la aldolasa B. Los individuos afectos sufren dolor abdominal, vómitos, hipoglucemia después de la ingesta de fructosa,
sacarosa o sorbitol. La ingesta continua de estos azúcares causa lesiones renales y hepáticas, las cuales eventualmente
derivan en cirrosis y algunas veces en muerte, particularmente en niños pequeños. En España se han descrito dos
mutaciones: A149P y A174D.
ALDOLASE B
GENE: ALDOB, Aldolase B
Hereditary fructose intolerance (HFI) is an autosomal recessive metabolic disorder caused by aldolase
(fructosediphosphate aldolase, B deficiency). Affected subjects suffer abdominal pain, vomiting, and hypoglycaemia
after the ingestion of fructose, sucrose, or sorbitol. Continued ingestion of noxious sugars causes hepatic and renal
injury, which eventually leads to liver cirrhosis and sometimes death, particularly in small infants. Since the gene
coding for human aldolase B (ALDOB) was cloned,2 at least 22 different mutations associated with HFI have been
described. In Spain, two major mutations have been found: A149P and A174D. Other mutations are available upon
request.
DOENÇA DE ALEXANDER
GENE: GFAP
A doença de Alexander é um transtorno da substância branca cortical que afeta predominantemente lactentes e
crianças e geralmente resulta em morte em um período de dez anos após o aparecimento. A maioria dos indivíduos
apresenta sinais e sintomas neurológicos não específicos. As duas formas mais comuns são a infantil (cerca de 63%
dos indivíduos afetados) e juvenil (cerca de 24%); entretanto, também são reconhecidas as formas neonatal e adulta.
A forma infantil apresenta-se inicialmente nos primeiros dois anos de vida. Indivíduos geralmente têm retardo
psicomotor progressivo com perda de marcos de desenvolvimento, megalocefalia, protuberância frontal, ataques,
hiperreflexia e sinais piramidais, ataxia, e hidrocéfalo secundário à estenose aquedutal. Crianças afetadas sobrevivem
de algumas semanas a vários anos. A forma juvenil geralmente aparece entre quatro e dez anos de idade,
ocasionalmente no meio da adolescência. A sobrevivência varia do início da adolescência aos 20-30 anos. Indivíduos
afetados podem apresentar sinais bulbares/pseudobulbares, ataxia, perda gradual da função intelectual, ataques,
megalocefalia e problemas de respiração.
O GFAP, que codifica a proteína glial fibrilar ácida, é o único gene conhecido até o momento que está associado à
doença de Alexander. A análise da sequência do gene GFAP identifica mutações em cerca de 94% dos indivíduos
afetados.
ALEXANDER, ENFERMEDAD DE
GEN: GFAP
HERENCIA: autosómica dominante
La enfermedad de Alexander es un desorden de la materia blanca cortical que afecta mayoritariamente a niños y que
frecuentemente tiene como consecuencia la muerte en un periodo diez años despues de la aparición de la enfermedad.
La mayoría de individuos presenta síntomas neurológicos inespecíficos. Las dos formas mas comunes de la
enfermedad son la infantil (alrededor del 63% de los individuos afectos) y juvenil (24% aprox.); sin embargo, también se
han reconocido las formas neonatal y adulta. La forma infantil hace su aparición en los dos primeros años de vida y los
rasgos clínicos mas frecuente son un progresivo retraso psicomotor, megaloencefalia y abombamiento frontal, ataques,
hiperreflexia y signos piramidales, ataxia, e hidrocéfalo secundario a estenosis acueductal. La esperanza de vida va
desde unas pocas semanas a varios años. La forma juvenil aparece en general entre los cuatro y los diez años de edad,
siendo la esperanza de vida variable, desde la adolescencia temprana hasta los 20-30 años. Los individuos afectos
presentan síntomas bulbares/pseudobulbares, ataxia, pérdida gradual de la función intelectual, ataques,
megaloencefalia y problemas de respiración.
El gen GFAP, que codifica para la proteína ácida fibrilar glial, es el único gen conocido asociado a la enfermedad. El
análisis de secuencia del gen GFAP detecta mutaciones en el 94% de los individuos afectos.
ALEXANDER DISEASE
GENE: GFAP
Alexander disease is a disorder of cortical white matter that predominantly affects infants and children and usually
results in death within ten years after onset. Most individuals present with nonspecific neurologic signs and
symptoms. The two most common forms are infantile (about 63% of affected individuals) and juvenile (about 24%);
however, neonatal and adult forms are also recognized. The infantile form initially presents in the first two years of life.
Individuals typically have progressive psychomotor retardation with loss of developmental milestones,
megalencephaly and frontal bossing, seizures, hyperreflexia and pyramidal signs, ataxia, and hydrocephalus secondary
to aqueductal stenosis. Affected children survive a few weeks to several years. The juvenile form usually presents
between four and ten years of age, occasionally in the mid-teens. Survival is variable, ranging from the early teens to
the 20s-30s. Affected individuals can present with bulbar/pseudobulbar signs, ataxia, gradual loss of intellectual
function, seizures, megalencephaly, and breathing problems.
GFAP, which encodes glial fibrillary acidic protein, is the only gene currently known to be associated with Alexander
disease. Sequence analysis of GFAP gene identifies mutations in about 94% of affected individuals.
EFICIÊNCIA DE ALFA – 1 –ANTITRIPSINA
GENE: inibidor de protease (PI ou SERPINA 1)
O diagnóstico da AATD consiste em demonstrar a baixa concentração de plasma de alfa-1-antitripsina (AAT) ou uma
observação de uma variante deficiente da proteína AAT por tipagem do inibidor de protease (PI) ou a detecção de
mutações em ambas as cópias do gene SERPINA 1, que codifica a AAT.A PI*Z é a mais comum deficiência alélica.
Noventa e cinco por cento da AATD resultam da presença de dois alelos Z. Nosso laboratório desenvolveu uma análise
de PCR para detecção dos alelos Z e S.
Alfa – 1 – antitripsina
GEN: INHIBIDOR DE PROTEASA (PI o SERPINA1)
MODO DE HERENCIA: Autosómico recesivo
El diagnóstico de AAT consiste en demostrar la baja concentración de AAT en plasma o la observación de una variante
deficiente de AAT por el inhibidor de proteasa (PI) o la detección de mutaciones en ambas copias del gen SERPINA1,
que codifica la AAT. La deficiencia alélica más común es PI*Z. El 95% AATD se debe a la presencia de los 2 alelos Z.
Nuestro laboratorio ha desarrollado un análisis por PCR para la detección de los alelos Z y S.
ALPHA-1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY
GENE: protease inhibitor (PI or SERPINA1)
The diagnosis of AATD relies on demonstration of low plasma concentration of alpha-1-antitrypsin (AAT) and either
observation of a deficient variant of the protein AAT by protease inhibitor (PI) typing or detection of mutations in both
copies of the gene SERPINA1, which encodes AAT. PI*Z is the most common deficiency allele. Ninety-five percent of
AATD results from the presence of two Z alleles. Our laboratory have been developed a PCR analysis for detection of Z
and S allele.
SÍNDROME DE ALPORT
GENE: COL4A5
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq22-26
INCIDÊNCIA: 1 em 10.000 (população geral)
MODO DE HERANÇA: Ligada ao X
A síndrome de Alport é caracterizada por envolvimento renal, coclear e ocular. A característica distintiva desta
síndrome é a hematúria microscópica (microhematúria). Homens com a síndrome de Alport ligada ao X (XLAS) têm
microhematúria persistente desde cedo. Mais de 90% das mulheres com XLAS têm hematúria microscópica.
Há dois métodos para testes clínicos: análise de sequência e deleção/duplicação. A análise da sequência do COL4A5
identifica mutações em cerca de 80% dos indivíduos afetados cujo histórico da família é consistente com a herança
ligada ao X. A análise de deleção/duplicação do COL4A5 identifica deleções (geralmente multi-exônicas) em cerca de
10% dos indivíduos afetados cujo histórico da família é consistente com a herança ligada ao X.
Alport, síndrome
GEN: COL4A5
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq22-26
INCIDENCIA: 1 POR 10000
MODO DE HERENCIA: Ligado al cromosoma X
El síndrome de Alport se caracteriza por tener afección renal, coclear y ocular. La principal señal de este síndrome es
la hematuria microscópica (microhematuria). Los hombres con el síndrome Alport ligado al cromosoma X (XLAS)
padecen microhematuria desde una edad muy temprana. Alrededor del 90% de mujeres con XLAS también la tienen.
Hay 2 métodos para el diagnóstico clínico: secuenciación y análisis de deleción/duplicación. El análisis de
secuenciación de COL4A5 identifica cerca del 80% de las mutaciones de individuos afectados con antecedentes
familiares en herencia ligada al X. El análisis de deleción/duplicación del gen COL4A5 identifica deleciones
(típicamente multiexónicas) cercanas al 10% de individuos afectados con antecedentes familiares ligada al X.
ALPORT SYNDROME
GENE: COL4A5
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq22-26
INCIDENCE: 1 per 10,000 (General population)
Alport syndrome is characterized by renal, cochlear, and ocular involvement. The hallmark of this syndrome is
microscopic hematuria (microhematuria). Males with X-linked Alport syndrome (XLAS) have persistent
microhematuria from early in life. Over 90% of females with XLAS have microscopic hematuria.
For clinical testing there are two methods: sequence and deletion/duplication analysis. COL4A5 sequence analysis
identifies mutations in about 80% of affected individuals whose family history is consistent with X-linked inheritance.
COL4A5 deletion/duplication analysis identifies deletions (typically multi-exonic) in about 10% of affected individuals
whose family history is consistent with X-linked inheritance.
ALZHEIMER
GENE: APOE, Apolipoproteína E
GENE: APP, Proteína precursora beta amilóide
GENE: PS1, Presenilina-1 (doença de Alzheimer 3)
GENE: PS2, Presenilina-2 (doença de Alzheimer 4)
A doença de Alzheimer (AD) caracteriza-se pela demência que geralmente começa com uma perda de memória sutil e
deficientemente reconhecida que se agrava lentamente e, com o tempo, incapacita o indivíduo. Outras descobertas
comuns incluem confusão, perda da capacidade de discernimento, distúrbios de linguagem, agitação, retraimento
social e alucinações. A duração clínica típica da doença é de oito a dez anos, variando de um a 25 anos. Cerca de 25%
de todos os doentes de Alzheimer são familiais dos quais cerca de 95% tem início tardio (após 60-65 anos) e 5% tem
início prematuro (antes dos 65 anos).
A associação do alelo APOE e4 com Alzheimer é significativa; no entanto, a genotipagem do APOE não é
completamente específica ou sensível. Embora a genotipagem do APOE possa ter um papel auxiliar no diagnóstico da
Alzheimer em indivíduos sintomáticos, ela não parece ter nenhum papel nesse momento em testes preditivos com
indivíduos assintomáticos. São reconhecidas três formas de Alzheimer familiar de início prematuro (EOFAD) causadas
por mutações em um dos três genes (APP, PSEN1 e PSEN2).
A associação mais forte entre o alelo APOE e4 e a Alzheimer, com relação à população controle normal, é com o
genótipo e4/e4. Esse genótipo ocorre em cerca de 1% da população controle normal e em quase 19% da população
familiar de Alzheimer. Em indivíduos que têm o diagnóstico clínico de Alzheimer, a probabilidade de Alzheimer ser o
diagnóstico correto é aumentada para cerca de 97% na presença do genótipo APOE e4/e4. Aproximadamente 42% das
pessoas com Alzheimer não têm um alelo APOE e4. Dessa forma, a genotipagem do APOE não é específica para
Alzheimer. A ausência de um alelo APOE e4 não anula o diagnóstico da doença.
Os três genes conhecidos associados com a doença de Alzheimer familiar de início prematuro:
PSEN1
Mutações em PSEN1 estão associadas à doença de Alzheimer tipo 3 (AD3).
A AD3 é responsável por 30-70% da EOFAD.
PSEN2
Mutações em PSEN2 estão associadas à doença de Alzheimer tipo 4 (AD4).
As mutações em PSEN2 são responsáveis por menos de 5% de toda a EOFAD.
APP
Mutações em APP estão associadas à doença de Alzheimer tipo 1 (AD1).
Alzheimer 1 é responsável por não mais que 10-15% da EOFAD.
Por Alzheimer ser geneticamente heterogênea, o aconselhamento genético de pessoas com Alzheimer e membros de
suas famílias deve ser adaptado às informações disponíveis para essa família.
Alzheimer
GEN: APOE, Apolipoproteína E
GEN: APP, Amyloid beta precursor protein
GEN: PS1, Presenilina-1 (Alzheimer disease 3)
GEN: PS2, Presenilina-2 (alzheimer disease 4)
La enfermedad del Alzheimer se caracteriza por la demencia que típicamente comienza con una sutil pérdida de
memoria y lentamente se hace más severa y, ocasionalmente, incapacita. Otros síntomas comunes son confusión,
perdida de juicio, lenguaje confuso, nerviosismo, retiro y alucinaciones. La duración clínica normal de la enfermedades
de 8 a 10 años, en un rango de 1 a 25 años. Sobre el 25% de todos los enfermos de Alzheimer familiar en los que el
95% de los casos la enfermedad se inicia después de los 65 años y sólo el 5% antes de esa edad.
La asociación de alelo APOE e4 con la enfermedad es significantiva; sin embargo el genotipo APOE no es totalmente
específico. Mientras que el genotipo de APOE puede tener un papel importante en el diagnóstico de la enfermedad en
enfermos sintomáticos, parece no tener capacidad de diagnóstico para pacientes que aún no han desarrollado la
enfermedad. Se reconocen tres formas de diagnóstico temprano de la enfermedad (EOFAD) causado por mutaciones
en uno de estos 3 genes (APP, PSEN1, PSEN2).
La fuerte relación entre el alelo APOE e4 y el Alzheimer, según el control normal de la población, es con el genotipo
e4/e4. Este genotipo aparece en el 1% del control normal de población y cercano al 19% los enfermos. En individuos
que han sido diagnosticados clínicamente, la probabilidad de que el enfermo sea correctamente diagnosticado se
incrementa hasta casi el 97% con la presencia del genotipo APOE e4/e4. Aproximadamente el 42% de personas con
Alzheimer no tienen un alelo APOE e4. Así, APOE e4 no es específico para el Alzheimer. La ausencia de un alelo APOE
e4 no anula el diagnóstico de la enfermedad. Los 3 genes conocidos que se asocian a EOFAD:
PSEN1
 Mutaciones en PSEN1 se asocian con el Alzheimer tipo 3 (AD3)
AD3 explica del 30 al 70% de EOFAD
PSEN2
 Mutaciones en este gen se asocian al tipo 4 (AD4)
 AD4 explica casi el 5% de todos los EOFAD
APP
 Mutaciones en este gen se asocian al tipo 1 (AD1)
 AD1 explica no más del 10-15% de las EOFAD
Debido a que el Alzheimer es genéticamente heterogéneo, el asesoramiento genético de personas con la enfermedad
y sus familias debería adaptarse a la información disponible para esa familia.
ALZHEIMER
GENE: APOE, Apolipoprotein E
GENE: APP, Amyloid beta precursor protein
GENE: PS1, Presenilin-1 (alzheimer disease 3)
GENE: PS2, Presenilin-2 (alzheimer disease 4)
Alzheimer disease (AD) is characterized by dementia that typically begins with subtle and poorly recognized failure of
memory and slowly becomes more severe and, eventually, incapacitating. Other common findings include confusion,
poor judgment, language disturbance, agitation, withdrawal, and hallucinations. The typical clinical duration of the
disease is eight to ten years, with a range from one to 25 years. About 25% of all AD is familial of which about 95% is
late-onset (after age 60-65 years) and 5% is early-onset (before age 65 years).
The association of the APOE e4 allele with AD is significant; however, APOE genotyping is neither fully specific nor
sensitive. While APOE genotyping may have an adjunct role in the diagnosis of AD in symptomatic individuals, it
appears to have no role at this time in predictive testing of asymptomatic individuals. Three forms of early-onset
familial AD (EOFAD) caused by mutations in one of three genes (APP, PSEN1, PSEN2) are recognized. The strongest
association between the APOE e4 allele and AD, relative to the normal control population, is with the e4/e4 genotype.
That genotype occurs in about 1% of the normal control population and in nearly 19% of the familial AD population. In
individuals who have the clinical diagnosis of AD, the probability that AD is the correct diagnosis is increased to about
97% in the presence of the APOE e4/e4 genotype. Approximately 42% of persons with AD do not have an APOE e4
allele. Thus, APOE genotyping is not specific for AD. The absence of an APOE e4 allele does not rule out the diagnosis
of AD
The three genes known to be associated with early-onset familial Alzheimer disease:
 PSEN1 Mutations in PSEN1 are associated with Alzheimer disease type 3 (AD3).
 AD3 accounts for 30%-70% of
EOFAD.
PSEN2
 Mutations in PSEN2 are associated with Alzheimer disease type 4 (AD4).
 Mutations in PSEN2 account for less than 5% of all
EOFAD.
APP
 Mutations in APP are associated with Alzheimer disease type 1 (AD1).
 AD1 accounts for no more than 10%-15% of EOFAD.
Because AD is genetically heterogeneous, genetic counseling of persons with AD and their family members must be
tailored to the information available for that family.
AMILOIDOSE
GENE: TTR (Transtiretina)
A amiloidose de transtiretina (TTR) é caracterizada por uma neuropatia sensomotora periférica de progressão lenta e
neuropatia autonômica assim como alterações não neuropáticas de nefropatia, miocardiopatia, opacidades vítreas e
amiloidose do sistema nervoso central. O aparecimento é geralmente aos trinta ou quarenta anos, mas pode aparecer
depois. Geralmente, a neuropatia sensorial começa nas extremidades inferiores como parestesia e hipestesia dos pés
seguida de neuropatia motora dentro de alguns anos. A análise da sequência de todo o gene TTR pode ser realizada
de maneira eficiente porque consiste em apenas quatro exons, e todas as mutações identificadas até agora estão
presentes nos exons 2, 3 ou 4. O sequenciamento direto detecta mais de 99% das mutações causadoras da doença
(amiloidogênicas).
Amiloidosis
GEN: TTR (Transthyretin)
FORMA DE HERENCIA: Autosómica dominante.
La amiloidosis se caracteriza por una lenta y progresiva neuropatía sensomotora periférica y neuropatía autosómica así
como cambios no neuropáticos de neuropatología, cardiomiopatía, opacidades vítreas y amiloidosis CNS. Aparece
entre los 30 o 40 años, pero puede aparecer a más edad. Típicamente, la neuropatología sensorial comienza en las
extremidades inferiores como parestesia e hipertesia de los pies seguida de una neuropatología motora con el paso
de los años. La secuenciación del gen completo de TTR se puede llevar a cabo con eficiencia ya que consiste solamente
en 4 exones, y todas las mutaciones hasta ahora identificadas están presentes en los exones 2, 3 ó 4. La secuenciación
directa detecta más del 99% de los enfermos que padecen esta enfermedad por causa de mutaciones.
AMYLOIDOSIS
GENE: TTR (Transthyretin)
Transthyretin (TTR) amyloidosis is characterized by a slowly progressive peripheral sensorimotor neuropathy and
autonomic neuropathy as well as non-neuropathic changes of nephropathy, cardiomyopathy, vitreous opacities, and
CNS amyloidosis. Onset is usually in the third or fourth decade, but may be later. Typically, sensory neuropathy starts in
the lower extremities as paresthesia and hypesthesia of the feet and is followed by motor neuropathy within a few
years.Sequence analysis of the entire TTR gene can be performed efficiently because it consists of only four exons, and
all the hitherto-identified mutations are present in exons 2, 3, or 4. Direct sequencing detects more than 99% of
disease-causing (amyloidogenic) mutations.
ANÁLISE DE VINCULAÇÃO
É importante notar que a análise de vinculação não é um teste de diagnóstico direto e, portanto não pode ser usada
para fazer ou confirmar um diagnóstico em um paciente sem um histórico da doença na família. A análise de
vinculação pode ser usada para fazer predições sobre o estado da doença (inclusive diagnóstico pré-natal) contanto
que haja um diagnóstico clínico da doença confirmado na família, e que haja um membro da família disponível para
testes. A certeza dos resultados a partir da análise de vinculação depende do grau de informabilidade da família, o
diagnóstico preciso da doença e a representação precisa das relações dos membros da família. Entre em contato para
discutir cada caso conosco antes da coleta de amostras para assegurar que sejam obtidas as amostras apropriadas. As
amostras podem incluir sangue, amniócitos, CVS, lâminas ou tecidos. Também solicitamos que sejam incluídos nas
amostras um heredograma e qualquer histórico clínico pertinente.
Análisis indirecto
Es importante aclarar que el análisis indirecto no permite un diagnóstico directo de la enfermedad y además no puede
ser utilizado para confirmar un diagnóstico en paciente sin una historia familiar de la enfermedad. El análisis indirecto
puede ser usado para hacer predicciones sobre el estado de la enfermedad (incluyendo diagnósitco prenatal), hacer
diagnóstico en casos familiares previamente estudiados. Las posibles muestras son: sangre, amniocitos, tejidos…
Adjunto se debe enviar el informe del estudio molecular previo y la historia clínica familiar.
LINKAGE ANALYSIS
It is important to note that linkage analysis is not a direct diagnostic test and therefore cannot be used to make or
confirm a diagnosis on a patient without a family history of the disease. Linkage analysis can be used to make
predictions about disease status (including prenatal diagnosis) as long as there is a confirmed clinical diagnosis of the
disease in the family, and that family member is available for testing. The certainty of results from linkage analysis is
dependent upon the degree of informativeness of the family, the accurate diagnosis of the disease, and the accurate
representation of relationships of the family members. Please call to discuss each case with us prior to sample
collection to ensure that the appropriate samples are obtained. Samples may include blood, amniocytes, CVS, slides, or
tissue. We also request that a pedigree and any pertinent clinical history be included with the samples.
ANEMIA DE DIAMOND-BLACKFAN
GENE: RPS19 (Proteína ribossômica S19)
INCIDÊNCIA: 5 a 10 a cada 1.000.000 de nascimentos
MODO DE HERANÇA: Na maioria dos casos, a DBA ocorre esporadicamente. Em gerações subsequentes o padrão de
herança é geralmente autossômico dominante.
A Anemia de Diamond Blackfan (DBA) é uma doença sanguínea causada por uma falha na medula óssea. É
caracterizada por uma ausência da capacidade de produzir glóbulos vermelhos (necessários para transportar oxigênio
pelo corpo). É geralmente diagnosticada antes dos dois anos de idade com a maioria dos casos descobertos antes dos
4 meses de idade.
A causa exata não está clara, mas o problema parece ser uma falha em um dos estágios iniciais da produção de
glóbulos vermelhos. Em até 25 por cento das crianças afetadas há uma falha no gene chamado RPS19.
Anemia de Diamond – Blackfan
GEN: RPS19 (Ribosomal protein S19)
LOCALIZACIÓN CROMOSOMICA: 19q13.2
INCIDENCIA: de 5 a 10 de cada 1.000.000 de nacimientos.
HERENCIA: En la mayoría de los casos de DBA suceden esporádicamente. En siguientes generaciones el modo de
herencia es autosómico dominante.
DBA es una enfermedad sanguínea por un fallo en la medula ósea. Se caracteriza por no tener capacidad de producir
glóbulos rojos (necesarias para transportar el oxígeno en el cuerpo). Se diagnostica en pacientes de dos años de edad,
aunque la mayoría de los casos se encuentran antes de los 4 meses. La verdadera causa no está clara, pero el
problema parece ser un fallo en los primeros pasos de producción de los glóbulos rojos. En más del 25% de niños
afectados hay un defecto en el gen RPS19.
DIAMOND-BLACKFAN ANEMIA
GENE: RPS19 (Ribosomal protein S19)
INCIDENCE: 5 to 10 in 1,000,000 births
MODE OF INHERITANCE: In most cases DBA occurs sporadically. In subsequent generations the pattern of inheritance
is typically autosomal dominant
Diamond Blackfan Anaemia (DBA) is a blood condition caused by a failure within the bone marrow. It is characterized
by an inability to produce red blood cells (necessary to transport oxygen around the body). It is typically diagnosed
before the patients 2nd birthday with the majority of cases found before 4 months old.
The exact cause is not clear, but the problem seems to be a fault in one of the early steps of red blood cell production.
In up to twenty-five per cent of affected children there is a fault within a gene called RPS19.
ANEMIA FALCIFORME
GENE: HBB
A doença de células falciformes (SCD) é caracterizada por graus variados de hemólise e episódios intermitentes de
oclusão vascular resultando em isquemia dos tecidos e disfunção crônica e aguda dos órgãos. Dor e/ou inchaço das
mãos ou pés são frequentemente as primeiras manifestações da doença de células falciformes e geralmente ocorrem
em lactentes e crianças pequenas.
As consequências da hemólise incluem anemia crônica, icterícia, pré-disposição para crise aplástica, colelitíase e
atraso do crescimento e da maturação sexual. A oclusão vascular e a isquemia dos tecidos podem resultar em lesões
agudas e crônicas em virtualmente qualquer órgão do corpo, mais significativamente no baço, cérebro, pulmões e
rins.
O termo doença de células falciformes abrange um grupo de transtornos sintomáticos associados a mutações no gene
HBB e definidas pela presença de hemoglobina S (Hb S). A anemia falciforme é a forma Hb SS. As outras formas da
doença de células falciformes resultam da co-herança de Hb S com outras variantes anormais da cadeia da globina
beta.
A hemoglobina falciforme (Hb S) resulta de uma mutação pontual (GLu6Val) na qual o códon que determina o
aminoácido na posição ß6 mudou de GAG de codificação do ácido glutâmico para GTG de codificação da valina. Hb S é
uma proteína heterotetramétrica composta de duas cadeias de hemoglobina alfa, duas cadeias de hemoglobina
falciforme-beta e quatro grupos hemo.
ANEMIA FALCIFORME
GEN: HBB
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 11p15.5
La enfermedad de células falciformes se caracteriza por un grado variable de hemólisis y episodios intermitentes de
oclusión vascular que dan como resultado isquemia tisular y disfunción crónica y aguda de los órganos. Dolor y/o
hinchazón de las manos o los pies son con frecuencia las primeras manifestaciones, y usualmente tiene lugar en niños
y bebes. Las consecuencias de la hemólisis incluyen anemia, ictericia, predisposición a crisis aplástica, coleolitiasis y
retraso en el crecimiento y la maduración sexual. La oclusión vascular y la isquemia tisular pueden generar en daño
crónico y agudo de virtualmente cualquier órgano del cuerpo, pero más significativamente el bazo, el cerebro, los
pulmones y los riñones.
El término enfermedad de células falciformes engloba un grupo de desórdenes sintomáticos asociados a mutaciones
en el gen HBB, que codifica para la cadena beta de la hemoglobina, y se define por la presencia de hemoglobina S (Hb
S). La anemia falciforme es la forma en la que están presentes dos alelos Hb S. Las otras formas de la enfermedad de
células falciformes son el resultado de heredar la Hb S junto a otra variante anormal de la globina b.
La hemoglobina falciforme (Hb S) es el resultado de una mutación puntual (Glu6Val) en la cual el codón que determina
la posición del aminoácido 6b cambia de GAG, que codifica para el ácido glutámico, a GTG, que codifica para la valina.
La Hb S es una proteína heterotetramérica compuesta por dos cadenas de hemoglobina alfa, dos cadenas de
hemoglobina falciforme y cuatro grupos hemo.
SICKLE CELL ANEMIA
GENE: HBB
Sickle cell disease (SCD) is characterized by variable degrees of hemolysis and intermittent episodes of vascular
occlusion resulting in tissue ischemia and acute and chronic organ dysfunction. Pain and/or swelling of the hands or feet
are often the earliest manifestations of sickle cell disease and usually occur in infants and young children.
Consequences of hemolysis include chronic anemia, jaundice, predisposition to aplastic crisis, cholelithiasis, and
delayed growth and sexual maturation. Vascular occlusion and tissue ischemia can result in acute and chronic injury to
virtually every organ of the body, most significantly the spleen, brain, lungs, and kidneys.
The term sickle cell disease encompasses a group of symptomatic disorders associated with mutations in the HBB gene
and defined by the presence of hemoglobin S (Hb S). Sickle cell anemia is the Hb SS form. The other forms of sickle cell
disease result from co-inheritance of Hb S with other abnormal globin beta chain variants.
Sickle hemoglobin (Hb S) results from a single point mutation (Glu6Val) in which the codon determining the amino acid
at position β6 has changed from GAG coding for glutamic acid to GTG coding for valine. Hb S is a heterotetrameric
protein made up of two hemoglobin alpha chains, two hemoglobin sickle-beta chains, and four heme moieties.
SÍNDROME DE ANGELMAN
GENE: UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A)
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 15q11-q13
MODO DE HERANÇA: deleção; disomia uniparental, impressão de defeitos, algumas reorganizações autossômicas
dominantes.
A síndrome de Angelman (AS) é caracterizada por atraso severo no desenvolvimento ou retardo mental, debilitação
severa de comunicação, marcha atáxica e um comportamento único que inclui rir e sorrir com frequência e
excitabilidade. Também são comuns microcefalia e ataques. A síndrome de Angelman é causada por uma deleção ou
rompimento da região do gene 15q11-q13 do cromossomo maternal. Nosso ensaio de sensibilidade à metilação
detecta deleções do cromossomo maternal 15, disomia uniparental do cromossomo paterno 15 e defeitos de
impressão. Aproximadamente 78% dos casos de síndrome de Angelman são detectáveis com a utilização desse ensaio.
Essa análise direta de DNA para a síndrome de Angelman é recomendada para a confirmação de um diagnóstico em
um paciente com ou sem um histórico da doença na família. O cariótipo dos pais de uma criança afetada e estudos de
metilação de um feto estão disponíveis para diagnóstico pré-natal. Estudos adicionais, incluindo análise de deleção
FISH e estudos de disomia uniparental (que requerem amostras de sangue dos pais), são recomendados após um
resultado positivo.
Angelman, síndrome
GEN: UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A)
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 15q11-q13
FORMA DE HERENCIA: deleción; disomia uniparental; impresión de defectos; algunas reordenamientos autosómicos
dominantes.
El síndrome de Angelman (AS) se caracteriza por un severo retraso del desarrollo o retraso mental, debilitación severa
de comunicación, ataxia y un comportamiento único como es la risa frecuente y excitabilidad. Microcefalia y ataques
son normales también. Nuestro ensayo de metilación detecta el cromosoma 15 materno, la disomía uniparental del
cromosoma 15 paterno y los defectos de impronta. Aproximadamente el 78% de los casos con síndrome de Angelman
se detectan mediante este análisis. Este análisis directo del DNA para los enfermos con este síndrome se recomienda
para confirmar el diagnóstico de pacientes con o sin antecedentes familiares. El cariotipo de unos padres de un hijo
afectado y los estudios de metilación de un feto son válidos para un diagnóstico prenatal. Otros estudios, incluyendo
análisis por deleciones FISH y estudios disómicos uniparentales (requieren muestras de sangre de los padres), se
recomiendan después de un positivo.
ANGELMAN SYNDROME
GENE: UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A)
CHROMOSOMAL LOCATION: 15q11-q13
MODE OF INHERITANCE: deletion; uniparental disomy; imprinting defects; some autosomal dominant rearrangements
Angelman syndrome (AS) is characterized by severe developmental delay or mental retardation, severe speech
impairment, gait ataxia, and a unique behavior that includes frequent laughing, smiling, and excitability. Microcephaly
and seizures are also common. Angelman syndrome is caused by a deletion or disruption of the maternal chromosome
15q11-q13 gene region. Our methylation-sensitive assay detects deletions of the maternal chromosome 15,
uniparental disomy of the paternal chromosome 15, and imprinting defects. Approximately 78% of Angelman
syndrome cases aredetectable using this assay. This direct DNA analysis for Angelman syndrome is recommended for
the confirmation of a diagnosis in a patient with or without a family history of the condition. Karyotyping parents of an
affected child and methylation studies of a fetus are available for prenatal diagnosis. Further studies, including FISH
deletion analysis and uniparental disomy studies (which require parental blood samples), are recommended following
a positive test result.
ANGIOTENSINÓGENO
GENE: AGT
A regulagem da pressão sanguínea arterial (BP) é complexa e está sob o controle de diferentes sistemas fisiológicos. O
sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) é um dos importantes sistemas reguladores. Genes que codificam
produtos do RAAS são genes plausíveis candidatos à modificação da pressão sanguínea. O gene angiotensina (AGT) é
um dos poucos candidatos que foi pesquisado a fundo e sua variante genética em exon 2 mostra uma transição
resultando em substituição da metionina por treonina na posição aminoácida 235 (M235T). Associações positivas
entre o polimorfismo M235T AGT, níveis plasmáticos de angiotensinogênio e hipertensão arterial essencial indicam
um caminho pelo qual o gene AGT determina a pressão sanguínea arterial.
ANGIOTENSINÓGENO
GEN: AGT
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 1q42.2
El gen AGT codifica para el angiotensinógeno, uno de los principales componentes del sistema renina-angiotensinaaldosterona el cual desempeña un papel fundamental en el control de la presión arterial. La relación entre las variantes
génicas del AGT y la hipertensión ha sido extensamente estudiada. Una de las variantes más estudiadas es el cambio
aminoacídico Met235Thr, que ha sido relacionado con niveles plasmáticos de angiotensinógeno más elevados y con
mayor riesgo de desarrollo de hipertensión.
ANGIOTENSINOGEN
GENE: AGT
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 1q42.2
The regulation of arterial blood pressure (BP) is complex and under the control of different physiological systems. The
renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) is one of the important regulatory systems. Genes encoding products of
the RAAS are plausible candidate genes for modifying blood pressure. The angiotensinogen gene (AGT) is one of the
few candidates that has been investigated extensively and its genetic variant in exon 2 shows a transition resulting in
replacement of methionine by threonine at amino-acid position 235 (M235T). Positive associations between the AGT
M235T polymorphism, plasma angiotensinogen levels, and essential arterial hypertension indicate a pathway by which
the AGT gene determines arterial BP.
ANIRIDIA
GENE: PAX6
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p13
A aniridia é caracterizada por hipoplasia completa ou parcial da iris com hipoplasia foveal associada resultando em
acuidade visual reduzida e nystagmus (movimentos oculares involuntários) que aparecem no início da infância.
Anormalidades oculares frequentemente associadas, muitas vezes de início tardio, incluem catarata, glaucoma e
vascularização e opacificação corneal. A aniridia pode ocorrer como uma anormalidade ocular isolada sem
envolvimento sistêmico, causada pela mutação do PAX6 ou deleção de uma região reguladora que controla sua
expressão, ou como parte da síndrome de WAGR (tumor de Wilms-aniridia- anomalias genitais-atraso), com uma
deleção do 11p13 envolvendo o lócus PAX6 (aniridia) e o lócus adjacente WT1 (tumor de Wilms). Indivíduos com
deleção de PAX6 e WT1 têm até 50% de risco de desenvolver o tumor de Wilms. A análise da sequência da região de
codificação do gene PAX6 detecta mutações em cerca de 55% dos probandos sem histórico de aniridia na família e em
62,5% daqueles com histórico positivo na família.
ANIRIDIA
GEN: PAX6
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 11p13
La aniridia se caracterizada por hipoplasia del iris completa o parcial con hipoplasia foveal asociada, dando como
resultado una agudeza visual reducida así como nystagmus (movimientos oculares involuntarios) en la primera
infancia. La anirida viene acompañada frecuentemente de otras anomalías oculares, de aparición más tardía, como
catarata, glaucoma, y opacidad y vascularización de la córnea. La aniridia puede manifestarse como una anomalía
ocular aislada sin implicaciones sistémicas, causada por mutaciones o deleciones del gen PAX6, o bien como parte del
síndrome WAGR (tumores de Wilms-aniridia-anomalías genitales-retraso), causado entonces por la deleción completa
de la región 11p13, incluyendo a los locus adyacentes PAX6 (aniridia) y WT1 (tumores de Wilms). Los individuos con
este tipo de deleción completa presentan un 50% de probabilidades de desarrollar tumores de Wilms. El análisis de
secuencia de la región codificante y las zonas intrónicas flanqueantes del gen PAX6 detecta mutaciones en
aproximadamente el 55% de los individuos sin antecedentes familiares de aniridia y en el 62.5% de aquellos con
historial familiar positivo. El análisis de grandes deleciones (MLPA, en general) por su parte, es capaz de detectar
deleciones de genes completos o de zonas de regulación de la expresión génica en el 22% de los individuos con
historial familiar negativo y en el 17% de pacientes con historial familiar positivo.
ANIRIDIA
GENE: PAX6
CHROMOSOMAL LOCATION: 11p13
Aniridia is characterized by complete or partial iris hypoplasia with associated foveal hypoplasia resulting in reduced
visual acuity and nystagmus (involuntary movements of the eyeballs) presenting in early infancy. Frequently
associated ocular abnormalities, often of later onset, include cataract, glaucoma, and corneal opacification and
vascularization. Aniridia may occur either as an isolated ocular abnormality without systemic involvement, caused by
mutation of PAX6 or deletion of a regulatory region controlling its expression, or as part of the Wilms tumor-aniridiagenital anomalies-retardation (WAGR) syndrome, with a deletion of 11p13 involving the PAX6 (aniridia) locus and the
adjacent WT1 (Wilms tumor) locus. Individuals with deletion of PAX6 and WT1 have up to 50% risk of developing
Wilms tumor. Sequence analysis of coding region of PAX6 gene detects mutations in about 55% of probands with no
family history of aniridia an in 62.5% of those with positive familiy history. Deletion testing (ususally MLPA), in turn,
detects exonic, whole-ge or control regions deletions in about 22% of probands with no family history of aniridia an in
17% of those with positive familiy history.
APOB
R3500Q
GENE: apoB
A apolipoproteína defeituosa familiar (apo) B 100 (FDB), junto com a hipercolesterolemia familiar (FH), pertencem ao
grupo de hiperlipidemia primária tipo II/a com base na classificação de Fredrickson. O FDB é um traço dominante
autossômico que resulta em hipercolesterolemia. Manifestações clínicas de FDB são explicadas pelo acúmulo de
plasma de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) carregando a apoB100 defeituosa. Essa alteração diminui a
afinidade da proteína para o receptor de LDL (LDLR) que é responsável por 80% de sua limpeza do plasma. As
consequências são hipercolesterolemia, xantoma tendinoso e aterosclerose prematura, que causa início prematuro de
doença cardio e cerebrovascular e morte prematura. A mutação mais comum é a G10699A, que resulta na
substituição de Arg por Gln (R3500Q). As partículas de LDL de portadores da mutação R3500Q possuem somente 32%
da média de afinidade de ligação para LDLR em fibroblastos cultivados. O FDB é um dos poucos problemas genéticos
que podem ser tratados fenotipicamente com medicamentos de redução de lipídios e dietas, portanto seu diagnóstico
precoce e tratamento são muito importantes.
Apo B
GEN: apoB
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2p24
La deficiencia familiar de apoB100 (FDB) junto con la hipercolesterolemia familiar pertenecen al tipo II/a de
hiperlipidemia primaria según la clasificación de Fredrickson. FDB es una enfermedad autosómica dominante que
resulta en hipercolesterolemia. Las manifestaciones clínicas son explicadas debido a la acumulación en plasma de LDL
debido a apoB100 defectuosa. Estos cambios en la apoB100 producen una menor afinidad por el receptor de LDL
(responsable en el 80% de los casos). Las consecuencias son hipercolesterolemia, xantoma tendinoso y arterosclerosis
prematura, la cual causa temprana enfermedad cardio y cerebrovascular y muerte temprana. La mutación más común
es la G10699A, la cual resulta en la sustitución de Arg por Gln (R3500Q). Los portadores de la mutación poseen sólo el
32% de la media de unión al receptor LDL en cultivo de fibroblastos. La FDB es uno de los problemas genéticos más
frecuentes que pueden ser tratados fenotípicamente mediante medicamentos que disminuyen los lípidos, dieta…
APO B
R3500Q
GENE: apoB
Familial defective apolipoprotein (apo) B 100 (FDB), together with familial hypercholesterolemia (FH), belong to the
type II/a primary hyperlipidemia group based on Fredrickson’s classification. FDB is an autosomal dominant trait
resulting in hypercholesterolemia. Clinical manifestations of FDB are explained by plasma accumulation of low density
lipoproteins (LDL) bearing defective apoB100. This change lowers the protein affinity for LDL receptor (LDLR) which is
responsible for 80% of its clearance from plasma. The consequences are hypercholesterolemia, tendinous xanthomata
and premature atherosclerosis, which cause early onset of cardio- and cerebrovascular disease and early death. The
most common mutation is G10699A, which results in substitution of Arg for Gln (R3500Q). The LDL particles from
carriers of the R3500Q mutation posses only 32% of the average binding affinity for the LDLR in cultured fibroblasts.
FDB is one of the few genetic problems which can be treated phenotypically by lipid lowering drugs and diet regimens,
and thus its early diagnosis and treatment is greatly valuable.
ARACNODACTILIA CONTRATUAL CONGÊNITA
GENE: FBN2
A aracnodactilia contratual congênita (CCA, Síndrome de Beals) é um transtorno do tecido conectivo de herança
autossômica dominante caracterizado por múltiplas contraturas de flexão, aracnodactilia, cifoescoliose grave, orelhas
anormais e hipoplasia muscular. Embora as características clínicas possam ser similares às da síndrome de Marfan
(MFS), múltiplas contraturas de juntas (especialmente cotovelos, joelhos e juntas dos dedos) e ouvidos enrrugados
são característicos da CCA e raramente encontrados em MFS. O gene FBN2 que codifica a matriz extracelular
microfibrila, fibrilina 2, é o único gene conhecido associado à CCA. A frequência de detecção de mutação por análise
de sequência em indivíduos afetados é de 27-75%.
Muitos indivíduos com CCA têm um pai afetado, embora um probando possa ter o transtorno como resultado de uma
mutação de gene de novo.
Aracnodactilia contractural congénita. Síndrome de Beals
GEN: FBN2
LOCALIZACION CROMOSOMICA: 5q23-q31
La aracnodactilia contractural congénita (CCA, síndrome de Beals) es un trastorno del tejido conectivo caracterizado
por contracturas de flexión múltiples, aracnodactilia, cifoscoliosis grave, pabellones auriculares anormales e hipoplasia
muscular. A pesar de que los signos clínicos son similares al síndrome de Marfan (MFS), las contracturas articulares
múltiples (especialmente del codo, la rodilla y los dedos) y las orejas arrugadas son característicos de la CCA y
raramente se observan en el MFS.
El único gen asociado con la CCA es el gen FBN2 que codifica para la fibrilina-2, una proteína de la matriz extracelular. La
frecuencia de detección de mutaciones en individuos afectos tras el análisis de la secuencia es del 27-75%, según
estudios.
Muchos individuos con CCA tienen un padre afecto aunque el desorden también puede aparecer como consecuencia
de una mutación de novo.
CONGENITAL CONTRACTURAL ARACHNODACTYLY
GENE: FBN2
Congenital contractural arachnodactyly (CCA, Beals syndrome) is an autosomal dominantly inherited connective tissue
disorder characterized by multiple flexion contractures, arachnodactyly, severe kyphoscoliosis, abnormal pinnae and
muscular hypoplasia. Although the clinical features can be similar to Marfan syndrome (MFS), multiple joint
contractures (especially elbow, knee and finger joints), and crumpled ears are characteristic of CCA and rarely found in
MFS. FBN2 gene encoding the extracellular matrix microfibril, fibrillin 2, is the only gene known to be associated with
CCA. Mutation detection frequency by sequence analysis in affected individuals is 27-75%.
Many individuals with CCA have an affected parent, although a proband may have the disorder as a result of a de novo
gene mutation.
ARTROGRIPOSE MÚLTIPLA CONGÊNITA DISTAL, TIPO I
GENES: TPM2, TNNI2, TNNT3 e MYH3
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9p13.2, 11p15.5, 11p15.5, 17p11
INCIDÊNCIA: 1:3000
As artrogriposes distais são um grupo de transtornos caracterizados por múltiplas contraturas congênitas dos
membros. Em geral, as artrogriposes distais são caracterizadas por contraturas congênitas não progressivas de duas
ou mais diferentes áreas do corpo sem doença muscular e/ou neurológica primária que afete a função dos membros.
Características comuns a todas as artrogriposes distais incluem um padrão consistente de envolvimento de junta
distal, envolvimento de junta proximal limitado, um padrão de herança autossômica dominante e expressividade
amplamente variável. Foram reconhecidos e classificados hierarquicamente dez tipos de artrogriposes distais
diferentes de acordo com a proporção das características que compartilham uns com os outros. A artrogripose distal
prototípica é a artrogripose distal tipo 1, que é primariamente caracterizada por camptodactilia e pé torto, embora os
ombros e quadris também possam ser afetados. Em nosso laboratório está disponível a detecção da mutação de
TNNI2, (166del, 175del, R156X, R174Q), TNNT3 (R63H) e TPM2 (R91G) como um primeiro exame, mas também a
análise de sequenciamento do gene MYH3 como segunda chance.
Artrogriposis distal tipo 1
genes: TPM2, TNNI2, TNNT3 y MYH3
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9p13.2, 11p15.5, 11p15.5, 17p11.
INCIDENCIA: 1:3000
La artrogriposis distal es un grupo de enfermedades caracterizada por múltiples contracturas en las extremidades. En
general la artrogriposis distal se caracteriza por ser no progresiva, presentar contracturas congénitas de dos o más
partes del cuerpo sin enfermedad muscular o neurológica principal que afecta a la función de las extremidades. La
característica común de las artrogriposis distales incluyen un consistente patrón de afectación distal, un limitado patrón
proximal, un patrón de herencia dominante y una amplia expresión fenotípica. Se han descrito 10 tipos distintos de
artrogriposis distal de acuerdo a las características que compartían unos y otros. El prototipo es la artrogriposis distal
tipo 1 que cursa con camptodactilia, deformidades en los pies aunque los hombros y cadera pueden estar también
afectos. En nuestro laboratorio se ofrece el análisis molecular de TNNI2 (166del, 175del, R156X, R174Q), TNNT3
(R63H) y TPM2 (R91G) como primer estudio pudiendo realizar la secuenciación completa de estos genes en caso de
obtener un resultado negativo en el estudio de mutaciones.
ARTHROGRYPOSIS MULTIPLEX CONGENITA, DISTAL, TYPE I
GENES: TPM2, TNNI2, TNNT3 and MYH3
CHROMOSOMAL LOCATION: 9p13.2, 11p15.5, 11p15.5, 17p11.
INCIDENCE: 1:3000
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant The distal arthrogryposes are a group of disorders characterized by
multiple congenital contractures of the limbs. In general, the distal arthrogryposes are characterized by
nonprogressive, congenital contractures of two or more different body areas without primary neurological and/or
muscle disease that affects limb function. Features common to all distal arthrogryposes include a consistent pattern of
distal joint involvement, limited proximal joint involvement, an autosomal dominant inheritance pattern, and widely
variable expressivity. Ten different distal arthrogryposes were recognized and classified hierarchically according to the
proportion of features they share with one another. The prototypic distal arthrogryposis is distal arthrogryposis type
1, which is primarily characterized by camptodactyly and clubfoot, although the shoulders and hips may also be
affected.In our laboratory is available mutation detection of TNNI2 (166del, 175del, R156X, R174Q), TNNT3 (R63H) y
TPM2 (R91G) as a first screening but also the sequencing analysis of MYH3 gene as a second chance.
ATAXIA DE FRIEDREICH
GENE: FRDA
FREQUÊNCIA DE PORTADORES: 1 em 120
A ataxia de Friedreich (FRDA) é caracterizada por ataxia lentamente progressiva com início geralmente antes dos 25
anos de idade. É geralmente associada à ausência de reflexos dos tendões, disartria, respostas de Babinski e perda dos
sentidos de posição e vibração. Uma estimativa de 96% dos casos de ataxia de Friedreich têm uma expansão
demonstrável das repetições de trinucleótidos (CAA) homozigóticos. A maioria dos portadores da ataxia de Friedreich
tem um alelo expandido e um alelo dentro dos limites normais. É recomendada a análise do DNA dos pacientes com
um histórico de ataxia de Friedreich na família para determinar o estado do portador. Diagnóstico pré-natal está
disponível para famílias nas quais a presença de uma expansão de repetição de trinucleótidos foi demonstrada. Cerca
de 1% dos alelos expandidos não são detectados pela análise de PCR, sendo assim Southern blot e/ou análise de TPPCR são usados para analisar amostras com apenas uma repetição de tamanho normal detectada por PCR.
Ataxia de Friedreich
GEN: FRDA
FRECUENCIA DE PORTADORES: 1 CADA 120
La ataxia de Friedreich (FRDA) se caracteriza por una lenta y progresiva ataxia que empieza a aparecer antes de los 25
años. Asociada genralmente a la ausencia de reflejos en los tendones, disartria, respuestas de Babinski y pérdida de
los sentidos de posición y vibración. Se estima que el 96% de los casos de esta ataxia tienen una repetición
demostrable de trinucleótidos (CAA) homocigóticos. La mayoría de los portadores de la ataxia de Friedriech presentan
un alelo expandido y otro dentro de los límites. En pacientes en los que el historial familiar presenta esta ataxia se
recomienda determinar el estado del portador. El diagnóstico prenatal es posible en familias en las que la presencia
de la repetición trinucleotídica ha sido demostrada. Alrededor de 1% de alelos expandidos no son detectables por
análisis de PCR, por lo tanto se usan las técnicas Southern Blot y/o TP-PCR; y la PCR sólo detectan muestras con un
tamaño normal.
FRIEDREICH ATAXIA
GENE: FRDA
CARRIER FREQUENCY: 1 in 120
Friedreich ataxia (FRDA) is characterized by slowly progressive ataxia with onset usually before the age of 25 years. It
is typically associated with depressed tendon reflexes, dysarthria, Babinski responses, and loss of position and vibration
senses. An estimated 96% of cases of Friedreich ataxia have a demonstrable homozygous trinucleotide repeat
expansion (CAA). Most carriers of Friedreich ataxia have one expanded allele and one allele within normal limits. DNA
analysis of patients with a family history of Friedreich ataxia is recommended to determine carrier status. Prenatal
diagnosis is available for families in which the presence of a trinucleotide repeat expansion has been demonstrated.
About 1% of expanded alleles are not detected by PCR analysis, therefore Southern blot and/or TP-PCR analysis is used
to analyze samples with only one size normal repeat detected by PCR.
PAINEL DE ATAXIAS
LOCALIZAÇÕES CROMOSSÔMICAS: 6p23 (SCA1), 12q24 (SCA2), 14q32.1 (Doença de Machado-Joseph, SCA3), 19p13
(SCA6), 3p21.1-p12 (SCA7), 13q21 (SCA8), 22q13 (SCA10), 5q31-33 (SCA12), 6q27 (SCA17), 9q13 (Ataxia de Friedreich),
12p13.31 (Atrofia Dentatorubral-Palidoluisiana, a.k.a. DRPLA)
MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante para todas menos Ataxia de Friedreich (recessiva)
As ataxias listadas acima têm as características comuns de instabilidade de marcha, falta de coordenação, disartria,
fala escandida e explosiva e hiperreflexia. Se houver suspeita de um transtorno específico, primeiro pode ser feita
uma análise do gene desse transtorno específico. Se for negativo, prossegue-se com o painel completo de ataxia.
Diagnóstico pré-natal está disponível para famílias nas quais a presença de uma expansão de repetição de
trinucleótidos foi demonstrada. É recomendada a análise direta de DNA dos genes da ataxia para pacientes
sintomáticos, com ou sem um histórico de ataxia na família. A análise do DNA de pacientes com um histórico de ataxia
de Friedreich na família é recomendada para determinar o estado do portador. Também é possível a análise do DNA
de pacientes assintomáticos com um histórico positivo de uma ataxia autossômica dominante na família. O teste
preditivo desses pacientes, incluindo diagnóstico pré-natal, introduz riscos e questões complexas. Por esse motivo
recomendamos aconselhamento genético ao longo do processo de testes.
Ataxia espinocerebelosa
LOCALIZACIONES CROMOSÓMICAS: 6p23 (SCA1), 12q24 (SCA2), 14q32.1 (Machado-Joseph Disease, SCA3), 19p13
(SCA6), 3p21.1-p12 (SCA7), 13q21 (SCA8), 22q13 (SCA10), 5q31-33 (SCA12), 6q27 (SCA17), 9q13 (Friedreich Ataxia),
12p13.31 (Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy, a.k.a. DRPLA)
MODO DE HERENCIA: autosómico dominante para todos, menos la ataxia de Friedreich que es recesiva. Las ataxias
descritas arriba tienen como característica común la inestabilidad en el paso, falta de coordinación, disartria, explosiva
habla hiperreflexia. Si se sospecha de un síntoma en particular, primero se puede analizar ese específico gen. Si es
negativo, se continuaría con el test completo de ataxia. Es posible el análisis prenatal para familias en las que se ha
demostrado la presencia de repeticiones trinucleotídicas. El análisis directo de DNA de los genes de la ataxia se
recomienda en pacientes que presenten los síntomas, con o sin historial familiar en ataxia. El análisis de pacientes con
historial familiar con el síndrome de ataxia de Friedreich se recomienda para determinar el estado del portador.
Incluso se puede realizar el análisis de pacientes asintomáticos y con un positivo en el historial familiar de un
autonómico dominante en ataxia. El test de predicción de estos pacientes, incluido el prenatal, incorpora problemas
complicados y riesgos. Por esta razón, recomendamos el asesoramiento genético a través de un proceso de pruebas.
ATAXIA PANEL
CHROMOSOMAL LOCATIONS: 6p23 (SCA1), 12q24 (SCA2), 14q32.1 (Machado-Joseph Disease, SCA3), 19p13 (SCA6),
3p21.1-p12 (SCA7), 13q21 (SCA8), 22q13 (SCA10), 5q31-33 (SCA12), 6q27 (SCA17), 9q13 (Friedreich Ataxia), 12p13.31
(Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy, a.k.a. DRPLA)
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant for all but Friedreich Ataxia (recessive)
The ataxias listed above have the common characteristics of wide-based unsteady gait, lack of coordination, dysarthria,
scanning and explosive speech, and hyperreflexia. If a particular disorder is suspected, gene analysis of that specific
disorder can be done first. If negative, the full ataxia panel will follow. Prenatal diagnosis is available for families in
which the presence of a trinucleotide repeat expansion has been demonstrated. Direct DNA analysis of the ataxia
genes is recommended for symptomatic patients, with or without a family history of ataxia. DNA analysis of patients
with a family history of Friedreich ataxia is recommended to determine carrier status. DNA analysis of asymptomatic
patients with a positive family history of an autosomal dominant ataxia is also possible. Predictive testing of these
patients, including prenatal diagnosis, introduces complex issues and risks. For this reason we recommend genetic
counseling throughout the testing process.
ATAXIA EPISÓDICA TIPO I
GENE: KCNA1
A ataxia episódica, um transtorno que afeta o cerebelo, é uma síndrome raramente herdada da ataxia intermitente.
Indivíduos afetados são normais entre os ataques, mas se tornam atáxicos sob situações estressantes e fadiga. Há
duas formas distintas, Ataxia Episódica tipo 1 e tipo 2, ambas com início prematuro dos sintomas e ataques episódicos
de ataxia em resposta à acetazolamida (AZM).
A Ataxia Episódica tipo 1 (EA1), um transtorno que envolve tanto o sistema nervoso central como o periférico, é
caracterizada por ataques de ataxia e mioquimia persistente, uma forma de movimento muscular involuntário.
Episódios de ataxia, com desequilíbrio da marcha e balbuceio na fala ocorrem espontaneamente ou podem ser
precipitados por movimento repentino, excitação ou exercício. Os ataques geralmente duram de segundos a vários
minutos por vez e podem ocorrer novamente diversas vezes por dia. A EA1 é causada por mutação no gene do canal
de potássio KCNA1.
ATAXIA EPISÓDICA TIPO 1
GEN: KCNA1
La ataxia episódica, un desorden que afecta al cerebelo, es un síndrome de ataxia intermitente hereditario raro. Los
individuos afectados son normales entre los ataques pero se vuelven atáxicos bajo condiciones estresantes y de
cansancio. Hay dos formas diferentes, Ataxias Episódicas tipo 1 y tipo 2, ambas con aparición temprana de los
síntomas y ataques episódicos de ataxia que responden a la acetazolamida (AZM).
La Ataxia Episódica tipo 1 (EA1), un desorden que implica tanto al sistema nervioso central como al periférico, se
caracteriza por ataques de ataxia y miokimia persistente, una forma de movimiento muscular involuntario. Los
episodios de ataxia, con balanceo al andar y balbuceo al hablar, ocurren de manera espontánea o pueden verse
provocados por un movimiento repentino, excitación o ejercicio. Los ataques generalmente duran desde unos
segundos hasta varios minutos, una o varias veces al día. La EA1 está causada por mutaciones en el gen KCNA1 que
codifica para un canal de potasio.
EPISODIC ATAXIA TYPE 1
GENE: KCNA1
Episodic ataxia, a disorder affecting the cerebellum, is a rare inherited syndrome of intermittent ataxia. Affected
individuals are normal between attacks but become ataxic under stressful conditions and with fatigue. There are two
distinct forms, Episodic Ataxia type 1 and type 2, both with an early onset of symptoms and episodic attacks of ataxia
responsive to acetazolamide (AZM).
Episodic Ataxia type 1 (EA1), a disorder involving both the central and the peripheral nervous system, is characterized
by attacks of ataxia and persistent myokymia, a form of involuntary muscular movement. Episodes of ataxia, with gait
imbalance and slurring of speech, occur spontaneously or can be precipitated by sudden movement, excitement, or
exercise. The attacks generally last from seconds to several minutes at a time and may recur many times a day. EA1 is
caused by mutation in the potassium channel gene KCNA1.
ATAXIA COM DÉFICIT DE VITAMINA E
GENE: TTPA
A ataxia com déficit de vitamina E (AVED) aparece na puberdade na maioria dos indivíduos; as características comuns
da doença incluem ataxia progressiva, falta de coordenação das mãos, perda de propriocepção e arreflexia. Outras
características observadas com frequência são disdiadococinesia, sinal positivo de Romberg, titubeio da cabeça,
acuidade visual reduzida, e sinal positivo de Babinski. O fenótipo e a gravidade da doença variam bastante entre
famílias com mutações diferentes; a idade de aparecimento e o curso da doença são mais uniformes dentro de uma
determinada família, mas os sintomas e a gravidade da doença podem variar mesmo entre irmãos.
Na maioria dos casos, a análise molecular de TTPA, o gene que codifica a proteína de transferência de α-tocoferol e o
único gene conhecido associado com AVED, permite a confirmação do diagnóstico demonstrando a presença de
mutações patogênicas. A sequenciação dos cinco exons e das regiões intrônicas flanqueantes do DNA genômico TTPA
detecta mutações em mais de 90% dos indivíduos com AVED. A mutação 744delA foi identificada em ~80% dos
indivíduos de descendência mediterrânea ou norte africana com AVED.
ATAXIA CON DÉFICIT DE VITAMINA E
GEN: TTPA
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 8q13.1-q13.3
Las características más comunes de la enfermedad incluyen ataxia progresiva, torpeza en las manos, pérdida de
propiocepción y arreflexia. Otras características observadas a menudo son disdiadocokinesia, signo de Romberg
positivo, titubeo de la cabeza, desceso de la agudeza visual y signo de Babinski positivo. El fenotipo y la severidad de la
enfermedad varian ampliamente entre familias con diferentes mutaciones; la edad de aparición y el curso de la
enfermedad son más uniformes dentro de una misma familia pero los síntomas pueden variar entre hermanos. En la
mayoría de los casos, el análisis molecular de TTPA, el gen que codifica para la proteína de tranferencia del atocoferol y único gen conocido asociado a la AVED, permite la confirmación del diagnóstico mediante el hallazgo de
mutaciones patogénicas. La secuenciación de los exones codificantes y las regiones intrónicas flanqueantes del gen
TTPA detecta mutaciones en más del 90% de los individuos con AVED. La mutación 744delA ha sido identificada en
aproximadamente el 80% de los individuos de origen mediterráneo o del norte de África que presentan AVED.
ATAXIA WITH VITAMIN E DEFICIENCY
GENE: TTPA
Most individuals with ataxia with vitamin E deficiency (AVED) present at puberty; common characteristics of the disease
include progressive ataxia, clumsiness of the hands, loss of proprioception, and areflexia. Other features often observed
are dysdiadochokinesia, positive Romberg sign, head titubation, decreased visual acuity, and positive Babinski sign.
The phenotype and disease severity vary widely among families with different mutations; age of onset and disease
course are more uniform within a given family, but symptoms and disease severity can vary even among sibs. In most
cases, molecular analysis of TTPA, the gene encoding α-tocopherol transfer protein and the only gene known to be
associated with AVED, allows confirmation of the diagnosis by demonstrating the presence of pathogenic mutations.
Sequencing the five exons and flanking intron sequences of TTPA genomic DNA detects mutations in more than 90% of
individuals with AVED. 744delA mutation has been identified in ~80% of individuals of Mediterranean or North African
descent with AVED.
ATAXIA-TELANGIECTASIA (SÍNDROME DE LOUIS-BAR)
GENE: ATM
A ataxia-telangiectasia (A-T) é caracterizada por ataxia cerebelar progressiva que aparece entre um e quatro anos de
idade, apraxia oculomotora, infecções frequentes, coreoatetose, telangiectasias da conjuntiva, imunodeficiência e um
risco elevado de malignidade, em especial leucemia e linfoma. Indivíduos com A-T são incomumente sensíveis à
radiação ionizante.
O ATM (ataxia-telangiectasia mutated) é o único gene conhecido associado com a ataxia-telangiectasia. O ATM
codifica uma proteína serina cinase que age como um sensor de dano ao DNA e regula o mecanismo de resposta a
danos do DNA. Também envolvido em transdução de sinal e controle do ciclo celular. A análise da sequência do gene
ATM detecta mutações em >95% dos indivíduos com A-T.
ATAXIA-TELANGIECTASIA (LOUIS-BAR, SÍNDROME DE)
GEN: ATM
La ataxia-telangiectasia (A-T) se caracteriza por ataxia cerebelar progresiva que comienza entre los 1-4 años de edad,
apraxia oculomotora, infecciones frecuentes, coreoatetosis, telangiectasias de la conjuntiva, inmunodeficiencia y un
riesgo incrementado de malignidad, particularmente leucemia y linfoma. Los individuos con A-T son inusualmente
sensitivos a la radiación ionizante.
ATM (ataxia-telangiectasia mutated) es el único gen que se conoce asociado a la A-T y codifica para una proteína
serina quinasa que detecta daños en el ADN y regula el mecanismo de respuesta a daños en el ADN, también está
implicada en la traducción de señales y el control del ciclo celular. El análisis de la secuencia del gen ATM detecta
mutaciones en >95% de los individuos con A-T.
ATAXIA-TELANGIECTASIA (LOUIS-BAR SYNDROME)
GENE: ATM
Ataxia-telangiectasia (A-T) is characterized by progressive cerebellar ataxia beginning between one and four years of
age, oculomotor apraxia, frequent infections, choreoathetosis, telangiectasias of the conjunctivae, immunodeficiency,
and an increased risk for malignancy, particularly leukemia and lymphoma. Individuals with A-T are unusually sensitive
to ionizing radiation.
ATM (ataxia-telangiectasia mutated) is the only gene known to be associated with ataxia-telangiectasia. ATM encodes a
serine protein kinase which acts as a DNA damage sensor and regulates DNA damage response mechanism. Also
involved in signal transduction and cell cycle control. Sequence analysis of ATM gene detects mutation in >95% of
individuals with A-T.
ATROFIA DENTATORUBRO PALIDOLUSIANA (DRPLA)
GENE: DRPLA
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12p
INCIDÊNCIA: < 1 em 100.000
MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante com antecipação
O DRPLA é um transtorno progressivo caracterizado por ataxia, mioclônus, epilepsia e deterioração intelectual
progressiva em crianças e ataxia, coreoatetose e demência ou alterações de caráter em adultos. A idade média de
aparecimento é 30 anos (faixa de idade de 1-62 anos). Tanto em casos familiares como em casos esporádicos de
DRPLA há uma expansão de repetição demonstrável de trinucleótidos (CAG) os quais se acredita que sejam o fator
causador da doença. A análise direta de DNA do gene DRPLA é recomendada para pacientes que apresentam
sintomas da doença, com ou sem um histórico de ataxia cerebelar e demência na família. Também é possível a análise
do DNA de pacientes com um histórico familiar positivo que não têm sinais ou sintomas de DRPLA. O teste preditivo
desses pacientes, incluindo diagnóstico pré-natal, introduz riscos e questões complexas. Por esse motivo,
recomendamos aconselhamento genético pré-teste para DRPLA.
Atrofia dentato–rubro–palidolusiana
GEN: DRPLA
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 12p
INCIDENCIA: MENOR A 1 POR 100,000
HERENCIA: Autosómico dominante con anticipación
DRPLA es una enfermedad progresiva caracterizada por ataxia, mioclono, epilepsia y un deterioro progresivo
intelectual en niños. Y en adultos, ataxia, coreoatetosis y demencia o cambios de carácter. La edad principal de
diagnóstico es a los 30 años (en un rango de edad de 1 a 62 años). Tanto en casos familiares o esporádicos de DRPLA
hay una repetición demostrable de trinucleótidos (CAG) que se cree que es la causa de esta enfermedad. El análisis
directo de DNA del gen DRPLA se recomienda en pacientes que presentan síntomas, con o sin historial familiar de
ataxia cerebelar y demencia. Hay análisis de DNA de pacientes con un historial familiar positivo que no presentan los
síntomas de DRPLA. La prueba para diagnosticar a estos pacientes, incluido el diagnóstico prenatal, introduce
complejas cuestiones y riesgos. Por esta razón recomendamos un asesoramiento genético anterior al test de DRPLA.
DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSIAN ATROPHY (DRPLA)
GENE: DRPLA
CHROMOSOMAL LOCATION: 12p
INCIDENCE: < 1 in 100,000
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant with anticipation
DRPLA is a progressive disorder characterized by ataxia, myoclonus, epilepsy, and progressive intellectual
deterioration in children, and ataxia, choreoathetosis, and dementia or character changes in adults. The mean age of
onset is 30 years (age range 1-62 years). In both familial and sporadic cases of DRPLA there is a demonstrable
trinucleotide repeat expansion (CAG) believed to be the causative factor of the condition. Direct DNA analysis of the
DRPLA gene is recommended for patients who show symptoms of the condition, with or without a family history of
cerebellar ataxia and dementia. DNA analysis of patients with a positive family history who do not have signs or
symptoms of DRPLA is also possible. Predictive testing of these patients, including prenatal diagnosis, introduces
complex issues and risks. For this reason we recommend pre-test genetic counseling for DRPLA.
ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL
GENE: SMN (sobrevivência do neurônio motor 1)
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5q11.2 -13.3
FREQUÊNCIA DE PORTADORES: 1 em 40 a 1 em 60
A atrofia muscular espinhal (SMA) é caracterizada por fraqueza muscular progressiva causada pela degeneração e
perda das células do corno anterior (i.e. menos neurônios motores) na medula espinhal e nos núcleos do tronco
cerebral. O aparecimento da fraqueza varia desde antes do nascimento até a adolescência ou início da idade adulta.
Em quase todos os casos de atrofia muscular espinhal há uma deleção homozigota demonstrável dos exons 7 e /ou 8
do gene SMN. Especificamente, 98% dos pacientes com SMA tipo I (Werdnig-Hoffman) têm a deleção; 92% dos
pacientes com SMA tipo II (intermediária) têm a deleção e 88% dos pacientes com SMA tipo III (Kugelberg-Welander)
têm a deleção. É recomendada a análise direta do DNA do gene SMN para confirmação de um diagnóstico, no lugar do
método mais invasivo de confirmação por biopsia muscular. Também está disponível teste de portador. O diagnóstico
pré-natal está disponível para famílias nas quais há confirmação de uma criança afetada com deleção homozigota.
Atrofia muscular espinal
GEN: SMN
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 5q11.2 -13.3
FRECUENCIA DE PORTADORES: 1:40 a 1:60
La atrofia muscular espinal (Spinal Muscular Atrophy o SMA) se caracteriza por una progresiva debilidad muscular
causada por la degeneración y pérdida de las células del asta anterior (menos neuronas motoras) en la espina dorsal y
en el cerebro. El comienzo de la debilidad va desde el nacimiento hasta la etapa adolescente o incluso adulta. En la
mayoría de los casos de atrofia muscular espinal existe una deleción de los exones 7 y/o 8 del gen SMN.
Específicamente la deleción se presenta en el 98% de los pacientes con SMA tipo I (Werdnig-Hoffman), el 92% de los
pacientes con SMA tipo II (intermedia) y el 88% de los pacientes con SMA III (Kugelberg-Welander). El análisis de la
deleción se realiza mediante la técnica de MLPA. Es posible realizar el estudio de portadores y el diagnóstico prenatal
en familias con casos previos de SMA.
SPINAL MUSCULAR ATROPHY
GENE: SMN (survival of motor neuron 1)
CHROMOSOMAL LOCATION: 5q11.2 -13.3
CARRIER FREQUENCY: 1 in 40 to 1 in 60
Spinal muscular atrophy (SMA) is characterized by progressive muscle weakness caused by degeneration and loss of
the anterior horn cells (i.e., lower motor neurons) in the spinal cord and the brain stem nuclei. The onset of weakness
ranges from before birth to adolescence or young adulthood. In almost all cases of spinal muscular atrophy there is a
demonstrable homozygous deletion of exons 7 and/or 8 of the SMN gene. Specifically, 98% of patients with SMA type
I (Werdnig-Hoffman) have the deletion; 92% of patients with SMA type II (intermediate) have the deletion, and 88% of
patients with SMA type III (Kugelberg-Welander) have the deletion. Direct DNA analysis of the SMN gene is
recommended for confirmation of a diagnosis, in place of the more invasive method of muscle biopsy confirmation.
Carrier testing is also available. Prenatal diagnosis is available for families in which there is an affected child confirmed
to have a homozygous deletion.
DOENÇA DE KENNEDY (SBMA)
GENE: Receptor de andrógeno
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq11-q12
INCIDÊNCIA: 1/50.000
A Doença de Kennedy, também conhecida como Atrofia Muscular Bulbar e Espinhal (SBMA), é um transtorno
neuromuscular degenerativo que afeta músculos proximais envolvidos em atividades voluntárias tais como caminhar,
controle do pescoço e da cabeça e engolir. A SBMA é um subtipo raro da Atrofia Muscular Espinhal de aparecimento
na idade adulta. Tanto casos familiares como casos esporádicos de SBMA exibem uma extensão de repetição
demonstrável de trinucleótidos (CAG) no exon 1. É recomendada a análise direta do DNA do gene SBMA para
pacientes sintomáticos com ou sem um histórico da doença na família. Também é possível a análise do DNA de
pacientes com um histórico positivo na família que não apresentam sinais ou sintomas de SBMA. O teste preditivo
desses pacientes, incluindo diagnóstico pré-natal, introduz riscos e questões complexas. Por esse motivo,
recomendamos aconselhamento genético pré-teste para SBMA.
Atrofia muscular espinobulbar
GEN: androgen receptor
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq11-q12
INCIDENCIA: 1/50,000
HERENCIA: Ligada al X
La enfermedad de Kennedy, también conocida como atrofia muscular y espinal (SBMA), es una enfermedad
degenerativa neuromuscular que afecta a músculos distales implicados en movimientos voluntarios como andar,
control de la cabeza o cuello y tragar, la SBMA es un raro tipo de atrofia muscular y espinal que aparece siendo el
paciente adulto. Tanto los casos familiares como esporádicos presentan una demostrable repetición expansión de
trinucleótidos (CAG) en el exón 1. Se recomienda el análisis de DNA en pacientes sintomáticos con o sin antecedentes
familiares. Se puede hacer el análisis de DNA en los que si tienen antecedentes, pero sin señales, ni síntomas de la
enfermedad. Las pruebas predictivas en estos pacientes, incluido el análisis prenatal, añade riesgos. Por esta razón, se
recomienda hacer un pre-test genético.
KENNEDY DISEASE (SBMA)
GENE: androgen receptor
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq11-q12
INCIDENCE: 1/50,000
Kennedy Disease, also known as Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (SBMA), is a degenerative neuromuscular
disorder that affects proximal muscles involved in voluntary activities such as walking, head and neck control and
swallowing. SBMA is a rare adult-onset subtype of Spinal Muscular Atrophy. Both familial and sporadic cases of SBMA
exhibit a demonstrable trinucleotide repeat expansion (CAG) in exon 1. Direct DNA analysis of the SBMA gene is now
recommended for symptomatic patients with or without a family history of the disorder. DNA analysis of patients with
a positive family history who do not have signs or symptoms of SBMA is also possible. Predictive testing of these
patients, including prenatal diagnosis, introduces complex issues and risks. For this reason we recommend pre-test
genetic counseling for SBMA.
SÍNDROME DE BARTTER TIPOS II e III
GENE: KCNJ1 e CLCNKB
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q21-25 e 1p36
INCIDÊNCIA: 1,7/100.000
Pacientes com síndrome de Bartter pré-natal apresentam com frequência poliidrâmnios e retardamento do
crescimento e nasceram prematuramente. A inabilidade dos túbulos dos rins de reter sal e água resulta em perda de
fluido urinário, então é comum poliúria. A depleção de volume resultante aumenta a sede e a resposta normal é o
aumento da ingestão de líquido. Se os pacientes não puderem receber sal e água suficientes, pode ocorrer
desidratação e estado mental alterado. Em casos graves da síndrome de Bartter, é comum vômito, produzindo ainda
mais depleção de volume. A inabilidade dos túbulos dos rins de reter potássio, cálcio ou magnésio pode levar a
fraqueza muscular, espasmos, tetania ou palpitações. Alguns pacientes com casos graves de síndrome de Bartter prénatal também tiveram retardamento mental.
Bartter síndrome tipo II y III
GENES: KCNJ1 y CLCNKB
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q21-25 y 1p36
INCIDENCIA: 1.7:100,000
Los pacientes con síndrome de Bartter prenatal presentan frecuentemente polihidroamnios, retraso del crecimiento y
suelen ser prematuros. En algunos casos, se ha descrito retraso mental. También es común la incapacidad de los
riñones para retener agua y sal originan una pérdida de fluido urinario, por lo que la poliuria es típica. La pérdida de
volumen incrementa la sed y la respuesta normal es el aumento de la ingesta de líquido. Si los pacientes no reciben
suficiente agua y sal, la deshidratación y la alteración del estado mental pueden presentarse. En los casos severos de
síndrome de Bartter, es probable la presentación de vómitos, la debilidad muscular debido a la incapacidad de los
riñones en retener potasio, calcio y magnesio, la aparición de palpitaciones, espasmos.
BARTTER SYNDROME TYPE II and III
GENE: KCNJ1 y CLCNKB
CHROMOSOMAL LOCATION: 11q21-25 y 1p36
INCIDENCE: 1.7:100,000
Patients with antenatal Bartter syndrome often present with polyhydramnios and growth retardation and were
delivered prematurely. The inability of the kidney tubules to retain salt and water results in urinary fluid loss, so
polyuria is common. The resulting volume depletion increases thirst, and the normal response is to increase fluid
intake. If patients cannot receive sufficient salt and water, dehydration and altered mental status can occur. In severe
cases of Bartter syndrome, vomiting is not uncommon, producing further volume depletion. Inability of the kidney
tubules to retain potassium, calcium, or magnesium can lead to muscle weakness, spasms, tetany, or palpitations. A
few patients with severe cases of antenatal Bartter syndrome have also had mental retardation.
SÍNDROME DE BARTTEN. LIPOFUSCINOSE CEROIDE
As lipofuscinoses ceróides neuronais (NCL; CLN) são um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de transtornos
neurodegenerativos caracterizados pelo acúmulo intracelular de material de armazenamento de lipopigmentos
autofluorescentes em diferentes padrões ultraestruturalmente. O curso clínico inclui demência progressiva, ataques e
deficiência visual progressiva.
GENE: CLN3
INCIDÊNCIA: 1:25.000
O aparecimento da JNCL (Síndrome de Batten) se dá geralmente entre quatro e dez anos de idade. O primeiro sinal
clínico é frequentemente a perda visual rapidamente progressiva resultando em cegueira total dentro de dois a
quatro anos. Epilepsia com ataques tônico-clônicos generalizados, ataques parciais complexos ou ataques mioclônicos
geralmente aparecem entre cinco e dezoito anos. A expectativa de vida varia do final da adolescência aos 30 anos de
idade. A mutação comum é uma deleção 1-kb que remove os exons 7-8.
GENE: PPT1
Foi demonstrado que as mutações no gene PPT1 estão relacionadas ao NCL, especialmente nas formas infantil, infantil
tardia e juvenil. Cerca de 60% dos indivíduos afetados por NCL apresentam uma mutação R151X no gene PPT1.
Batten, síndrome. Ceroidolipofuscinosis
Las ceroidolipofuscinosis neuronales son un conjunto de enfermedades clínica y genéticamente heterogéneas
caracterizadas por la acumulación intracelular de lipopigmentos autofluorescentes en diferentes patrones
ultraestructurales. El desarrollo de la enfermedad incluye demencia progresiva, ataques, y fallo visual progresivo.
GEN: CLN3
INCIDENCIA: 1:25,000
La ceroidolipofuscinosis neuronal juvenil (JNCL, síndrome de Batten) se manifiesta en sus inicios entre los 4 y los 10
años. La primera señal clínica es la rápida y progresiva pérdida de visión, resultando una completa ceguera de 2 a 4
años. Epilepsia con procesos generalizados tónico-clónicos o procesos mioclónicos, que aparecen de los 5 a los 18
años. La esperanza de vida varía desde la adolescencia hasta los treinta años. La mutación común es una deleción en
1-kb que elimina los exones 7-8.
GEN: PPT1
Se ha demostrado la implicación de ciertas mutaciones del gen PPT1 en diferentes tipos de ceroidolipofuscinosis
neuronal, especialmente en las formas infantil, infaltil-tardía y juvenil. Alrededor del 60% de los individuos afectos de
NCL presentan una mutación nonsense (R151X) en el gen PPT1.
BATTEN SYNDROME.CEROID-LIPOFUSCINOSES
The neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL; CLN) are a clinically and genetically heterogeneous group of
neurodegenerative disorders characterized by the intracellular accumulation of autofluorescent lipopigment storage
material in different patterns ultrastructurally. The clinical course includes progressive dementia, seizures, and
progressive visual failure.
GENE: CLN3
INCIDENCE: 1:25,000
The onset of JNCL (Batten syndrome) is usually between ages four and ten years. Rapidly progressing visual loss
resulting in total blindness within two to four years is often the first clinical sign. Epilepsy with generalized tonic-clonic
seizures, complex-partial seizures, or myoclonic seizures typically appears between ages five and 18 years. Life
expectancy ranges from the late teens to the 30's. The common mutation is a 1-kb deletion that removes exons 7-8.
GENE: PPT1
Mutations in PPT1 gene have been demonstrated to be NCL-related, especially in infantile, late infantile and juvenile
forms. About 60% of NCL affected individuals present a mutation R151X in PPT1 gene.
SÍNDROME DE BEARE-STEVENSON
GENE: FGFR2
A síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrata é um transtorno genético caracterizado por anomalias da pele e a fusão
prematura de determinados ossos do crânio (craniosinostose). Essa fusão prematura impede o crânio de crescer
normalmente e afeta a forma da cabeça e da face, também afeta o crescimento do cérebro, causando
desenvolvimento atrasado e incapacidade intelectual.
Uma anomalia da pele chamada cutis gyrata é também característica desse transtorno. A pele tem uma aparência
enrugada, especialmente na face, próximo aos ouvidos e nas palmas e solas dos pés.
A síndrome de Beare-Stevenson pode ser causada por uma das duas mutações FGFR2 (Tyr375Cys e Ser372Cys). Este
gene codifica o receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2.
BEARE-STEVENSON CUTIS GYRATA
GEN: FGFR2
El Síndrome Beare-Stevenson cutis gyrata se caracteriza por anormalidades de la piel y la fusión prematura de ciertos
huesos del cráneo (craneosinostosis). Esta fusión temprana impide el crecimiento normal del cráneo, afectando a la
forma de la cabeza y la cara. Esto también repercute en el crecimiento del cerebro, causando retraso intelectual y del
desarrollo.
El cutis gyrata, característico de este desorden, se presenta como un aspecto arrugado de la piel, en particular sobre la
cara, cerca de los oídos, y en las palmas y las plantas de los pies.
El síndrome de Beare-Stevenson puede estar causado por una o dos mutaciones del gen FGFR2 (Tyr375Cys y
Ser372Cys). Esta gen codifica el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2.
BEARE-STEVENSON syndrome
GENE: FGFR2
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 10q26
Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome is a genetic disorder characterized by skin abnormalities and the premature
fusion of certain bones of the skull (craniosynostosis). This early fusion prevents the skull from growing normally and
affects the shape of the head and face, also affects the growth of the brain, causing delayed development and
intellectual disability.
A skin abnormality called cutis gyrata is also characteristic of this disorder. The skin has a wrinkled appearance,
particularly on the face, near the ears, and on the palms and soles of the feet.
Beare-Stevenson syndrome can be caused by one of two FGFR2 mutations (Tyr375Cys and Ser372Cys).
SÍNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN
GENE: KCNQ1OT1
A BWS é um transtorno de crescimento caracterizado por macrossomia (tamanho corporal grande), macroglossia,
visceromegalia, tumores embrionais (ex., tumor de Wilms, hepatoblastoma, neuroblastoma, rabdomiossarcoma),
omfalocele, hipoglicemia neonatal, dobras/orifícios nos ouvidos, citomegalia adrenocortical e anomalias renais. Os
testes de genética molecular disponíveis em nosso laboratório são:
(1) Perda de metilação observada em 50% dos indivíduos;
(2) Ganho de metilação observado em 2 – 7%;
(3) Disomia uniparental paternal observada em 10 – 20%.
Beckwith–Wiedemann, Síndrome de
GEN: KCNQ1OT1
LOCALIZACIÓN CROMOSOMICA: 11p15.5
INCIDENCIA: 1 in 13,700
FORMA DE HERENCIA:
BWS es un desorden del crecimiento caracterizado por la macrosomía (tamaño del cuerpo grande), macroglosía,
visceromegalia, tumores en embriones (por ejemplo tumor de Wilms, hepatoblastoma, neuroblastoma,
rabdomiosarcoma), onfalocele, hipoglicemia neonatal, pliegues/orificios de los oídos, citomegalia adrenocortical y
anormalidades en los riñones. Las pruebas genético moleculares de nuestro laboratorio permiten observar:
1) La pérdida de metilaciones observada en el 50% de los individuos.
2) El aumento de metilaciones observada del 2 al 7% de los individuos.
3) Disomía uniparental paterna observada en el 10-20%.
BECKWITH-WIEDEMANN SYNDROME
GENE: KCNQ1OT1
INCIDENCE: 1 in 13,700
BWS is a disorder of growth characterized by macrosomia (large body size), macroglossia, visceromegaly, embryonal
tumors (e.g., Wilms tumor, hepatoblastoma, neuroblastoma, rhabdomyosarcoma), omphalocele, neonatal
hypoglycemia, ear creases/pits, adrenocortical cytomegaly, and renal abnormalities. Molecular genetic testing
available in our laboratory are:
(1) loss of methylation observed in 50% of individuals;
(2) gain of methylation observed in 2 - 7%;
(3) paternal uniparental disomy observed in 10-20%.
(4)
SÍNDROME DE BERADINELLI-SEIP
GENE: AGPAT2
INCIDÊNCIA: 1 para 12 milhões nos EUA, 1 para um milhão na Noruega, 1 para 500.000 em Portugal.
A lipodistrofia congênita de Berardinelli-Seip (BSCL) é geralmente diagnosticada no nascimento ou logo após. Devido à
ausência de adipócitos funcionais, os lipídios são armazenados em outros tecidos, inclusive em músculos e no fígado.
Indivíduos afetados desenvolvem resistência à insulina. Hepatomegalia secundária a esteatose hepática ocorre
virtualmente em todos os indivíduos. A hipertrofia do músculo esquelético ocorre em todos os indivíduos afetados. A
miocardiopatia hipertrófica é relatada em 20-25% dos indivíduos afetados e é uma causa significativa de morbidez de
insuficiência cardíaca e mortalidade prematura. Está disponível em nosso laboratório a análise de sequenciamento do
gene AGPAT2.
Berardinelli, síndrome
GEN: AGPAT2
INCIDENCIA: 1 cada 12 millones en USA, 1 cada millón en Noruega, 1 cada 500,000 en Portugal
FORMA DE HERENCIA: autosómico recesivo
La lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip (BSCL) se diagnostica generalmente en el nacimiento o poco después,
debido a la ausencia de adipocitos funcionales, los lípidos se almacenan en otros tejidos, incluso en músculos e
hígado. Los individuos afectados desarrollan resistencia a insulina. Virtualmente todos los individuos presentan
hepatomegalia secundaria a esteatosis hepática. Todos estos pacientes presentan hipertrofia de los músculos
esqueléticos. En el 20-25% de los casos padecen hipertrofia cardiomiopática que es una importante causa de muerte
por fallos cardiacos y mortalidad temprana. En nuestro laboratorio podemos secuenciar el gen AGPAT2.
BERARDINELLI-SEIP CONGENITAL LIPODYSTROPHY
GENE: AGPAT2
INCIDENCE: 1 per 12 million in USA, 1 per million in Norway, 1 per 500,000 in Portugal
Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy (BSCL) is usually diagnosed at birth or soon thereafter. Because of the
absence of functional adipocytes, lipid is stored in other tissues, including muscle and liver. Affected individuals develop
insulin resistance. Hepatomegaly secondary to hepatic steatosis occurs in virtually all individuals. Skeletal muscle
hypertrophy occurs in all affected individuals. Hypertrophic cardiomyopathy is reported in 20-25% of affected
individuals and is a significant cause of morbidity from cardiac failure and early mortality. In our laboratory is avaible
the sequencing analysis of AGPAT2 gene.
DEFICIÊNCIA DA BIOTINIDASE
GENE: BTD
INCIDÊNCIA: 1:137.401 para BD profunda; 1:109.921 para BD parcial; e 1:61.067 para a incidência combinada de BD
profundo e parcial. A frequência de portadores na população geral é em torno de 1:120.
No estado não tratado, a deficiência da biotinidase profunda é geralmente caracterizada inicialmente por ataques,
hipotonia, ataxia, atraso no desenvolvimento, problemas de visão, perda da audição e anomalias cutâneas tais como
alopecia, erupção da pele e candidíase. Com a idade, ocorrem fraqueza dos membros motores, paresia espástica e
diminuição da acuidade visual. Indivíduos com deficiência da biotinidase parcial podem ter hipotonia, erupção da pele
e perda de cabelo, em especial durante momentos de estresse. Uma vez que ocorrem problemas de visão, perda da
audição e atraso do desenvolvimento, estes são geralmente irreversíveis, mesmo com terapia de biotina. Pode ser
usada ARMS PCR para identificar um painel de mutações comuns de BTD (G98del3ins, Q456H, R538C, D444H e a
mutação dupla A171T:D444H) com uma taxa de mutação de ~60%.
Biotinidasa deficiencia
GEN: BTD
INCIDENCIA: 1:137,401 en BD profunda; 1:109,921 en BD parcial; y 1:61,067 para la combinación de ambas. La
frecuencia de portadores es 1:120. HERENCIA: autosómica recesiva
En los casos sin tratamiento, la deficiencia de biotinidasa profunda presenta normalmente hipotonía, ataxia, retraso
en el desarrollo, problemas de visión, pérdida de audición y anormalidades cutáneas como alopecia, sarpullidos y
candidiasis. Con la edad, debilidad motora, parálisis espástica y disminución de la agudeza visual. Los individuos con
deficiencia parcial de biotinidasa pueden tener hipotonía, sarpullido y caída de pelo, particularmente en situaciones
de estrés. Los problemas de visión, de audición y de retraso del desarrollo no son reversibles cuando se comienza con
la terapia de biotina. Se utiliza la técnica de ARMS-PCR para detectar las mutaciones más comunes: G98del3ins, Q456H,
R538C, D444H, y la doble mutación A171T:D444H, con una tasa de mutación del 60%.
BIOTINIDASE DEFICIENCY, BD
GENE: BTD
INCIDENCE: 1:137,401 for profound BD; 1:109,921 for partial BD; and 1:61,067 for the combined incidence of profound
and partial BD. Carrier frequency in the general population is about 1:120.
In the untreated state, profound biotinidase deficiency is usually characterized initially by seizures, hypotonia, ataxia,
developmental delay, vision problems, hearing loss, and cutaneous abnormalities such as alopecia, skin rash, and
candidiasis. With age, motor limb weakness, spastic paresis, and decreased visual acuity occur. Individuals with partial
biotinidase deficiency may have hypotonia, skin rash, and hair loss, particularly during times of stress. Once vision
problems, hearing loss, and developmental delay occur, they are usually irreversible even with biotin therapy. ARMS
PCR can be used to identify a panel of common BTD mutations (G98del3ins, Q456H, R538C, D444H, and the double
mutation A171T:D444H) with a rate mutation of ~60%.
BLEFAROFIMOSE
GENE: FOXL2
A síndrome clássica da blefarofimose (BPES) é uma má-formação complexa das pálpebras invariavelmente
caracterizada por quatro características principais: blefarofimose, ptose, epicanto inverso e telecanto.
Foram descritos dois tipos da síndrome de blefarofimose: a BPES tipo I inclui as quatro características principais e
infertilidade da mulher causada por falência ovariana prematura (FOP); BPES tipo II inclui somente as quatro
características principais. O FOXL2 é o único gene conhecido atualmente associado à BPES. Em torno de 70% dos
indivíduos com BEPS têm uma mutação no único exon codificador de FOXL2. Ocasionalmente, indivíduos com BPES
têm reestruturações citogenéticas, tais como deleções intersticiais e translocações envolvendo 3q23. Mutações são
identificadas em aproximadamente 80% dos indivíduos afetados usando uma combinação de análise de sequência da
região de codificação (único exon) e teste de deleção usando métodos tais como multiplex ligation-dependent probe
amplification (MPLA). A proporção de casos causados por mutações de novo é estimada em mais de 50%.
BLEFAROFIMOSIS
GEN: FOXL2
LOCALIZACION CROMOSOMICA: 3q23
El síndrome clásico de blefarofimosis (BPES) es una malformación del párpado compleja invariablemente caracterizada
por cuatro rasgos principales: blefarofimosis, ptosis, epicanto inverso y telecanto.
Han sido descritos dos tipos de síndrome de blefarofimosis: BPES tipo I, incluye los cuatro rasgos principales y la
infertilidad femenina causada por el fallo ovárico prematuro (POF); y BPES tipo II que incluye sólo los cuatro rasgos
principales.
FOXL2 es el único gen asociado actualmente con BPES. Entorno al 70% de los afectos presentan mutaciones en el
único exón codificante del gen FOXL2. Ocasionalmente, los individuos con BPES presentan cambios citogenéticos
como deleciones intersticiales y translocaciones que afectan a la localización 3q23. Las mutaciones son identificadas
en aproximadamente el 80% de los individuos afectados mediante una combinación de varias técnicas: análisis de la
secuencia codificante y análisis de deleciones por MLPA. Más del 50% de los casos de BPES se estima que son
causados por mutaciones de novo.
BLEPHAROPHIMOSIS
GENE: FOXL2
Classic blepharophimosis syndrome (BPES) is a complex eyelid malformation invariably characterized by four major
features: blepharophimosis, ptosis, epicanthus inversus, and telecanthus.
Two types of blepharophimosis syndrome have been described: BPES type I includes the four major features and
female infertility caused by premature ovarian failure (POF); BPES type II includes only the four major features. FOXL2
is the only gene currently known to be associated with BPES. About 70% of individuals with BEPS have a mutation in
the single coding exon of FOXL2. Occasionally individuals with BPES have cytogenetic rearrangements, such as
interstitial deletions and translocations involving 3q23. Mutations are identified in approximately 80% of affected
individuals by using a combination of sequence analysis of the coding region (single exon) and deletion testing using
methods such as multiplex ligation-dependent probe amplification (MPLA). The proportion of cases caused by de novo
mutations is estimated to be more than 50%.
Bmp15
GENE: Bmp15
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp11.2
Foi recentemente mostrado que a proteína morfogenética óssea -15 (BMP-15), um fator de crescimento ovócito
pertencente à superfamília de fatores de crescimento transformadores, é necessária para a fertilidade feminina
normal. Demonstramos anteriormente que a BMP-15 regula a proliferação e a diferenciação da célula da granulosa
(GC); a saber, a BMP-15 promove a mitose da GC, suprime a expressão do receptor do hormônio estimulante do
folículo (FSH) e estimula a expressão do kit ligante. A proteína Bmp15 está ligada à Falência Ovariana Prematura (POF),
Síndrome do Hiperestímulo Ovariano (OHSS) e à Síndrome do Ovário Policístico (PCOS).
Bmp15
GEN: Bmp15
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp11.2
MODO DE HERENCIA: Ligada al cromosoma X
La proteína morfogenética de hueso-15 (BMP-15) es un factor de crecimiento de ovocito perteneciente a la
superfamilia de factores de crecimiento transformantes. Es una proteína necesaria para la fertilidad femenina ya que
regula la proliferación y diferenciación de las células de la granulosa (CG), promueve la mitosis de las CG, suprime la
expresión del receptor de la hormona estimulante del folículo (FSH) y estimula la expresión de su ligando. La proteína
BPM15 está relacionada con Fallo Ovárico Prematuro (POF), Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (OHSS) y
Síndrome de Ovario Poliquístico (PCOS).
Bmp15
GENE: Bmp15
CHROMOSOMAL LOCATION: Xp11.2
MODE OF INHERITANCE: X linked
Bone morphogenetic protein-15 (BMP-15), an oocyte growth factor belonging to the transforming growth factorsuperfamily, has recently been shown to be necessary for normal female fertility in mammals. We have previously
demonstrated that BMP-15 regulates granulosa cell (GC) proliferation and differentiation; namely, BMP-15 promotes
GC mitosis, suppresses follicle-stimulating hormone (FSH) receptor expression, and stimulates kit ligand expression.
Bmp15 protein is linked to Premature Ovarian Failure (POF), Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS) and
Polycytisc Ovary Syndrome (PCOS).
SÍNDROME DE BRUGADA
GENE: SCN5A
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3P21
A síndrome de Brugada é caracterizada por anomalias no segmento ST nas derivações V1-V3 no eletrocardiograma
(ECG) e um alto risco de arritmias ventriculares e morte súbita.
SCN5A, o gene que codifica a subunidade α do canal de sódio, é o único gene conhecido associado com a síndrome de
Brugada. O teste de genética molecular do SCN5A identifica mutações em aproximadamente 20-25% dos indivíduos
com a síndrome de Brugada. A proporção dos casos causados por mutações de novo é estimada em 1%.
Brugada, Síndrome de
GEN: SCN5A
LOCALIZACION CROMOSOMICA: 3p21
El Síndrome de Brugada se caracteriza por anormalidades en el segmento ST en las derivaciones V 1-V3 detectadas en el
electrocardiograma y un riesgo alto de arritmias ventriculares y muerte súbita.
SCN5A, el gen codificante de la subunidad a del canal de sodio, es el único gen asociado actualmente con dicho
síndrome. El estudio genético molecular de SCN5A identifica mutaciones en, aproximadamente, el 20-25% de los
individuos con el síndrome de Brugada. La proporción de casos debidos a una mutación de novo se estima que es el
1%.
BRUGADA SYNDROME
GENE: SCN5A
CHROMOSOMAL LOCATION:3P21
Brugada syndrome is characterized by ST-segment abnormalities in leads V1-V3 on ECG (electrocardiogram) and a high
risk of ventricular arrhythmias and sudden death.
SCN5A, the gene encoding the α-subunit of the sodium channel, is the only gene currently known to be associated
with Brugada syndrome. Molecular genetic testing of SCN5A identifies mutations in approximately 20-25% of
individuals with Brugada syndrome. The proportion of cases caused by de novo mutations is estimated at 1%.
C-KIT, MUTAÇÃO D816V
GENE: C-KIT
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4q11-12
O termo “mastocitose” denota um grupo heterogêneo de transtornos caracterizados por crescimento anormal e
acúmulo de mastócitos (MC) em um ou mais sistemas de órgãos (mastocitose sistêmica). Os sintomas são resultantes
da liberação do mediador químico dos MCs, da infiltração de MCs neoplásticos nos tecidos ou ambos.
MCs são células hematopoiéticas que residem em tecidos vascularizados chamados de tecidos conectivos. Várias
citocinas e o microambiente local são considerados contribuidores para a mastopoiese. Uma citocina crucial nesse
processo, o principal fator de crescimento dos MCs, é a Célula-Tronco (SFC) ou kit-ligante. Os efeitos da SFC no MC e
seus progenitores são mediados por meio de um receptor dos MCs – receptor transmembrana tirosina cinase, KIT ou
CD117. Este, por sua vez, é codificado pelo proto-oncogene c-kit. Portanto, “mutações de ganho de função” no gene ckit podem estar associadas ao aumento do crescimento e resistência à apoptose do MC e seus progenitores. Diversas
mutações c-kit foram identificadas, mas a mutação pontual somática D816V (Asp-816-Val) é a mais frequentemente
detectada (>80% de todos os pacientes com SM). Aparentemente, defeitos adicionais são necessários (moleculares,
genéticos e cromossômicos) para que ocorra um crescimento celular autônomo.
C-KIT, MUTACIÓN D816V
GEN: C-KIT
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 4q11-12
El término mastocitosis engloba un grupo heterogéneo de desórdenes caracterizados por un crecimiento y acumulación
anormales de mastocitos (MC) en uno o más órganos, en este último caso hablamos de mastocitosis sistémica. Los
síntomas son originados por la liberación de mediadores químicos de las MC, la infiltración patológica de MC
neoplásicas en los tejidos o por ambas.
Las MC son células hematopoyéticas que residen en los tejidos vascularizados (tejido conectivo). Diversas citoquinas y
el microambiente local se considera que contribuyen a la mastopoyesis. Una citoquina crucial en este proceso, el
principal factor de crecimiento de las MC, es el factor de células madre (SCF) o ligando c-kit. Los efectos del SCF sobre
los MC y sus progenitores están mediados a través de un receptor específico de los MC, el receptor transmembrana
tirosina quinasa KIT o CD117. Este receptor está codificado por el proto-oncogen c-kit. Por tanto, mutaciones de
ganancia de función en el gen c-kit podrían estar asociadas con el aumento del crecimiento y resistencia a apoptosis
de los MC y sus progenitores. Varias mutaciones en c-kit han sido identificadas pero la mutación puntual somática
D816V es la detectada más frecuentemente (>80% de todos los pacientes con mastocitosis sistémica). Parece ser que
son necesarios otros defectos adicionales (moleculares, genéticos y cromosómicos) para que tenga lugar un
crecimiento celular autónomo.
C-KIT, D816V MUTATION
GENE: C-KIT
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 4q11-12
The term “mastocytosis” denotes a heterogeneous group of disorders characterised by abnormal growth and
accumulation of mast cells (MC) in one or more organ systems (systemic mastocytosis). Symptoms result from MC
chemical mediator’s release, pathologic infiltration of neoplastic MC in tissues or both.
MC are haematopoietic cells that reside in vascularized tissues, namely the connective tissues. Several cytokines and
the local microenvironment are considered to contribute to mastopoiesis. A pivotal cytokine in this process, the
principle MC growth factor, is the Stem Cell (SCF) or kit-ligand. The effects of SCF on MC and their progenitors are
mediated through a specific MC’s receptor – transmembrane tyrosine kinase receptor, KIT or CD117. This is in turn
encoded by the c-kit proto-oncogene. Therefore, a “gain-of-function mutations” in the c-kit gene might be associated
to enhanced growth and resistance to apoptosis of MC and their progenitors. Several c-kit mutations have been
identified but the somatic point mutation D816V (Asp-816-Val) is the most frequently detected (> 80 % of all patients
with SM). Apparently additional defects are needed (molecular, genetic and chromosomal) in order for an
autonomous cellular growth to occur.
CADASIL
GENE: NOTCH3
A arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL) é uma
doença hereditária de pequenos vasos sanguíneos que causa ataques e demência. Essa doença causa repetidos
ataques isquêmicos e está relacionada a mutações no gene NOTCH3. Nosso laboratório oferece sequenciamento de
DNA para a identificação de mutações no terceiro e quarto exons do gene NOTCH3 com uma taxa de detecção de
aproximadamente 90%. O teste negativo deve ser seguido de sequenciamento dos exons 2, 5 e 11.
Cadasil
GEN: NOTCH3
MODO DE HERENCIA: Autosómica dominante. La arteriopatía autosómica dominante del cerebro con infartos
subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) es una enfermedad hereditaria de pequeños vasos sanguíneos que causa
apoplejía y demencia. Esta enfermedad causa repetidos ataques isquémicos y se relaciona a la mutación del gen
NOTCH3. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación de DNA para la identificación de mutaciones en el tercer y
cuarto exón del gen NOTCH3 con un índice de detección del 90% aproximadamente. En las pruebas negativas se
continúa el análisis con la secuenciación de los exones 2, 5 y 11.
CADASIL
GENE: NOTCH3
Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is an
inherited small vessel disease causing stroke and dementia. This condition causes repeated ischemic attacks and is
related to mutations in the NOTCH3 gene. Our laboratory offers DNA sequencing for the identification of mutations in
the third and fourth exón of NOTCH3 gene with a detection rate of approximately 90%. Negative test should be
followed of 2, 5 and 11 exons sequencing.
DOENÇA DE CAMURATI-ENGELMANN
GENE: TGFB1
A doença de Camurati-Engelmann (CED) é caracterizada por hiperostose dos ossos longos e do crânio, fraqueza
muscular proximal, dor severa nas extremidades, marcha gingante e contraturas nas juntas. Características faciais tais
como protuberâncias frontais, alargamento da mandíbula, proptose e compressão do nervo craniano resultando em
paralisia facial são vistos em indivíduos gravemente afetados em épocas tardias da vida. O diagnóstico da CED é
baseado no exame físico e descobertas radiográficas e pode ser confirmado por teste de genética molecular.
O TGFB1 é o único gene conhecido associado à CED. A análise de sequência identifica mutações no TGFB1 em cerca de
90% dos indivíduos afetados. A maior parte dessas mutações são mutações de sentido incorreto no exon 4 levando a
substituições de um único aminoácido na proteína codificada (Arg218Cys, Arg218His, His222Asp, Cys223Ser,
Cys223Arg, Cys223Gly e Cys225Arg). Se não forem encontradas mutações no exon 4, os exons remanescentes devem
ser sequenciados.
CAMURATI-ENGELMANN, ENFERMEDAD DE
GEN: TGFB1
La enfermedad de Camurati-Engelmann (CED) está caracterizada por hiperostosis de los huesos largos y del cráneo,
debilidad muscular proximal, dolor severo en las extremidades, balanceo al andar y contracturas en las articulaciones.
Rasgos faciales como abombamiento frontal, alargamiento de la mandíbula, proptosis y compresión del nervio craneal
resultante en parálisis facial pueden observarse en individuos afectos de forma severa en épocas tardías de la vida. El
diagnóstico de CED está basado en el examen físico y en los hallazgos radiográficos y debería ser confirmado por
análisis genético molecular.
El gen TGFB1 es el único gen conocido asociado a la enfermedad. El análisis de secuencia detecta mutaciones del gen
TGFB1 en el 90% de los individuos afectos. La mayoría de estas mutaciones son de cambio aminoacídico (missense) y
se encuentran localizadas en el exón 4 (Arg218Cys, Arg218His, His222Asp, Cys223Ser, Cys223Arg, Cys223Gly and
Cys225Arg) del gen. En caso de no encontrar mutaciones en el exón 4, se debe proceder a la secuenciación completa
del gen.
CAMURATI-ENGELMANN DISEASE
GENE: TGFB1
Camurati-Engelmann disease (CED) is characterized by hyperostosis of the long bones and the skull, proximal muscle
weakness, severe limb pain, a wide-based, waddling gait, and joint contractures. Facial features such as frontal
bossing, enlargement of the mandible, proptosis, and cranial nerve impingement resulting in facial palsy are seen in
severely affected individuals later in life. Diagnosis of CED is based on physical examination and radiographic findings
and can be confirmed by molecular genetics testing.
TGFB1 is the only gene known to be associated with CED. Sequence analysis identifies mutations in TGFB1 in about
90% of affected individuals. The majority of these mutations are missense mutations in exon 4 leading to single amino
acid substitutions in the encoded protein (Arg218Cys, Arg218His, His222Asp, Cys223Ser, Cys223Arg, Cys223Gly and
Cys225Arg). If no mutations are found in exon 4, the remaining exons should be sequenced.
DOENÇA DE CANAVAN
GENE: ASPA
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17pter-p13
A doença de Canavan é caracterizada por macrocefalia, falta de controle da cabeça e atrasos no desenvolvimento
entre 3 e 5 meses de idade, hipotonia severa e incapacidade de sentar, caminhar ou falar de forma independente.
Com o tempo, a hipotonia evolui para a espasticidade. Torna-se necessária assistência para a alimentação. A
expectativa de vida é geralmente até a adolescência. ASPA, o gene que codifica a enzima aspartoacilase, é o único
gene conhecido associado com a doença de Canavan. Três mutações comuns (E285A, Y231X e A305E) são
responsáveis por cerca de 99% dos alelos causadores da doença em pessoas de etnia judaica asquenazi e
aproximadamente 50-55% dos alelos causadores da doença em não judeus. Se essas mutações não forem
encontradas em probandos, os exons remanescentes do gene ASPA devem ser sequenciados.
CANAVAN, ENFERMEDAD DE
GEN: ASPA
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17pter-p13
La enfermedad de Canavan está caracterizada por macrocefalia, pérdida del control de la cabeza y retrasos en el
desarrollo normal desde los tres a los cinco meses de edad, hipotonía severa e incapacidad para sentarse, caminar o
hablar por sí mismos. La hipotonía puede en ocasiones dar paso a espasticidad. La alimentación asistida se hace
necesaria, y la esperanza de vida ronda en general la adolescencia. El gen ASPA, que codifica para la enzima
aspartoacilasa es el único gen conocido asociado a la enfermedad de Canavan. Tres mutaciones muy comunes en
dicho gen (E285A, Y231X and A305E) representan aproximadamente el 99% de las mutaciones presentes en individuos
afectos de etnia judía asquenazí, y el 50-55% de individuso afectos no judíos. Nuestro laboratoRio ofrece tanto el
screening de estas mutaciones frecuentes, como la secuenciación competa del gen ASPA.
CANAVAN DISEASE
GENE: ASPA
CHROMOSOMAL LOCATION: 17pter-p13
Canavan disease is characterized by macrocephaly, lack of head control, and developmental delays by the age of three
to five months, severe hypotonia, and failure to achieve independent sitting, ambulation, or speech. Hypotonia
eventually changes to spasticity. Assistance with feeding becomes necessary. Life expectancy is usually into the teens.
ASPA, the gene encoding the enzyme aspartoacylase, is the only gene known to be associated with Canavan disease.
Three common mutations (E285A, Y231X and A305E) account for about 99% of the disease-causing alleles in
Ashkenazi Jewish persons and approximately 50-55% of disease-causing alleles in non-Jewish persons. If these
mutations are not found in proband, the remaining exons of ASPA gene should be sequenced.
COMPLEXO DE CARNEY
GENE: PRKAR1A
O complexo de Carney (CNC) é uma síndrome autossômica dominante caracterizada por anomalias na pigmentação da
pele, mixomas, tumores endócrinos e hiperatividade e schwanomas.
O diagnóstico do CNC geralmente depende de critérios de diagnóstico clínico. Mutações em dois genes, PRKAR1A e
um gene desconhecido no lócus cromossômico 2p16 são as causas. A análise da sequência da região de codificação do
PRKAR1A tem uma taxa de detecção de mutações de aproximadamente 55%.
Aproximadamente 70% dos indivíduos diagnosticados com CNC têm pai ou mãe afetado; aproximadamente 30% têm
uma mutação de novo.
CARNEY, SÍNDROME DE
GEN: PRKAR1A
HERENCIA: Autosómica dominante
El síndrome o complejo de Carney (CNC) se caracteriza por anormalidades en la pigmentación de la piel, mixoma
(cardíaco, cutáneo, mamario), tumores endocrinos o hiperactividad, tumores testiculares y swannomas. La presencia
de manchas pigmentadas cutáneas es la característica representativa del CNC más común. El diagnóstico del CNC se
basa generalmente en los criterios clínicos de diagnóstico.
Mutaciones en el gen PRKAR1A, que codifica para la subunidad reguladora 1 alfa de la proteina quinasa A, y en el locus
cromosómico 2p16, han sido determinadas como causantes del CNC (tipos 1 y 2, respectivamente). El análisis de la
secuencia de la región codificante del gen PRKAR1A detecta entorno al 55% de las mutaciones. El análisis de
deleciones/duplicaciones localiza un 2% de las mutaciones del gen PRKAR1A. El CNC se hereda de manera autosómica
dominante. Aproximadamente el 30% de los individuos afectos poseen una mutación de novo.
CARNEY COMPLEX
GENE: PRKAR1A
The Carney complex (CNC) is an autosomal dominant syndrome characterized by skin pigmentary
abnormalities,myxomas, endocrine tumors or overactivity, and schwannomas.
The diagnosis of CNC usually relies on clinical diagnostic criteria. Mutations in two genes, PRKAR1A and an unknown
gene at chromosomal locus 2p16, are causative. Sequence analysis of the PRKAR1A coding region has a mutation
detection rate of approximately 55%.
Approximately 70% of individuals diagnosed with CNC have an affected parent; approximately 30% have a de novo
mutation.
MÁ-FORMAÇÃO CAVERNOSA CEREBRAL FAMILIAR
GENE: KRIT1
INCIDÊNCIA: 4-8:1000
Má-formações cavernosas cerebrais (CCMs) são má-formações vasculares que consistem em canais (cavernas)
capilares dilatados agrupados estreitamente com uma única camada de endotélio sem parênquima cerebral ou
elementos de parede de vasos maduros que têm intervenção normal. Os diâmetros variam de alguns milímetros a
vários centímetros. Os canais aumentam em tamanho e número com o tempo. Foram relatadas CCMs em lactentes e
crianças, mas a maioria dos indivíduos que apresentaram os sintomas está entre 20 e 50 anos. Até 25% dos indivíduos
com CCM permanecem livres dos sintomas ao longo de suas vidas. Aproximadamente 50-75% das pessoas com CCM
têm sintomas, incluindo ataques, déficits neurológicos focais, dores de cabeça não específicas e hemorragia cerebral.
A Má-formação cavernosa cerebral é definida como a ocorrência de CCMs em pelo menos dois membros de uma
família, e/ou a presença de uma mutação causadora da doença em um dos genes associados com a CCM e/ou a
presença de CCMs múltiplas. A falta de indivíduos homozigotos relatados para a mutação KRIT1 sugere a possibilidade
de letalidade homozigota.
Cavernomas cerebrales
GEN: KRIT1
INCIDENCIA: 4-8:1000
Los Cavernomas Cerebrales (CCMs de sus siglas en inglés, Cerebral Cavernous Malformation) son malformaciones
vasculares a modo de espacios vasculares dilatados, angiomas cavernosos cerebrales, que constan de una sola capa de
endotelio sin parénquima cerebral. El diámetro de estas dilataciones va de unos pocos milímetros hasta varios
centímetros incrementando el tamaño y el número con el tiempo. CCMs puede aparecer en los lactantes y en niños,
pero en la mayoría de los casos manifestación de los síntomas se produce entre la segunda y quinta décadas de vida.
Hasta el 25% de las personas con CCMs pueden permanecer asintomáticas durante toda su vida. Aproximadamente el
50-75% de las personas con CCMs tienen síntomas, incluyendo convulsiones, déficits neurológicos focales, dolores de
cabeza y hemorragia cerebral. Los Cavernomas Cerebrales Familiares se definen como la aparición de los propios
cavernomas en al menos dos miembros de la familia y/o la presencia de patologías causada por la mutación en uno de
los genes asociados con CCM y/o la presencia de múltiples CCM. La falta de estudios de individuos homocigotos para
la mutación KRIT1 sugiere la posibilidad de que la homocigosis sea letal.
CEREBRAL CAVERNOUS MALFORMATION FAMILIAL
GENE: KRIT1
INCIDENCE: 4-8:1000
Cerebral cavernous malformations (CCMs) are vascular malformations consisting of closely clustered enlarged capillary
channels (caverns) with a single layer of endothelium without normal intervening brain parenchyma or mature vessel
wall elements. The diameters range from a few millimeters to several centimeters. The channels increase in size and
number over time. CCMs have been reported in infants and children, but the majority of individuals present with
symptoms between the second and fifth decades. Up to 25% of individuals with CCM remain symptom free
throughout their lives. Approximately 50-75% of persons with CCM have symptoms, including seizures, focal
neurologic deficits, nonspecific headaches, and cerebral hemorrhage. Familial cerebral cavernous malformation is
defined as the occurrence of CCMs in at least two family members, and/or the presence of a disease-causing mutation
in one of the genes associated with CCM and/or the presence of multiple CCMs. The lack of reported individuals
homozygous for KRIT1 mutation suggests the possibility of homozygote lethality.
SÍNDROME DE CCFDN
GENE: CTDP1
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 18q23-qter (intervalo crítico de 115 Kb)
A síndrome das cataratas congênitas, dismorfismo facial e neuropatia (CCFDN) é um transtorno do desenvolvimento
autossômico recessivo que ocorre em um grupo endogâmico de Vlax Roma (Ciganos). A síndrome de CCFDN é
caracterizada por cataratas congênitas e microcórnea, proeminência central da face, engrossamento dos tecidos
periorais, dentição anterior direcionada para frente (dismorfismo facial) e hipognatismo. Uma neuropatia progressiva
distalmente acentuada, predominantemente motora periférica que afeta primeiramente os membros inferiores e
depois os membros superiores se desenvolve durante a infância e a adolescência e está associada a deformidades
esqueléticas. Estudos de condução motora e sensorial mostram diminuição para a faixa de desmielinização. A CCFDN
é causada pela substituição de um único nucleotídeo em um elemento Alu anti-sentido no intron 6 (IVS6+389 C>T) de
CTDP1 (codificando a proteína fosfatase FCP1, um componente essencial da maquinaria de transcrição eucariótica),
resultando em um raro mecanismo de junção aberrante e uma inserção Alu no mRNA processado. Assim, a CCFDN se
junta ao grupo de “síndromes de transcrição” e é o primeiro defeito “puramente” transcricional identificado que afeta
a expressão do gene mediado por polimerase.
CCFDN, SÍNDROME DE
GEN: CTDP1
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 18q23-qter (intervalo crírico de 115 Kb)
El síndrome de CCFDN (Cataratas Congénitas, Dismorfismo facial y Neuropatía) es una enfermedad autosómica
recesiva que aparece fundamentalmente en grupos endogámicos de etnia gitana (Vlax Roma).
Este síndrome está caracterizado por catarata congénita y microcórnea, rasgos varios de dismorfismo facial
(prominencia central de la cara, delgadez de los tejidos periorales, adelantamiento de la dentadura) e hipognatismo.
Durante la infancia y la adolescencia se desarrolla neuropatía motora periférica distal, afectando en principio a la
parte inferior de las extremidades para pasar luego a la parte superior. Los estudios de conducción motora y sensorial
arrojan datos cercanos a la desmielinización.
CCFDN está causado por una sustitución de un único nucleótido en el intrón 6 (IVS6+389 C>T) del gen CTDP1 (que
codifica para la proteína fosfatasa FCP1, indispensable en la maquinaria molecular de transcripción a ARNm). Esta
mutación de splicing implica la inserción de dicho elemento Alu en el tránscrito de ARNm. CCFDN es por tanto un
llamado síndrome transcripcional, siendo además el primero de ellos que afecta a la expresión génica mediada por la
polimerasa II.
CCFDN SYNDROME
GENE:CTDP1
CHROMOSOMAL LOCATION: 18q23-qter (115 Kb-critical interval)
Congenital cataracts and facial dysmorphism neuropathy (CCFDN) syndrome is an autosomal recessive developmental
disorder that occurs in an endogamous group of Vlax Roma (Gypsies). CCFDN syndrome is characterized by congenital
cataracts and microcornea, prominent midface, thickening of the perioral tissues, forwardly directed anterior
dentition (facial dysmorphism), and hypognathism. A progressive distally accentuated, predominantly motor
peripheral neuropathy affecting first the lower and then the upper limbs developes during childhood and adolescence
and is associated with skeletal deformities. Motor and sensory conduction studies show slowing into the
demyelinating range. CCFDN is caused by a single-nucleotide substitution in an antisense Alu element in intron 6
(IVS6+389 C>T) of CTDP1 (encoding the protein phosphatase FCP1, an essential component of the eukaryotic
transcription machinery), resulting in a rare mechanism of aberrant splicing and an Alu insertion in the processed
mRNA. CCFDN thus joins the group of 'transcription syndromes' and is the first 'purely' transcriptional defect identified
that affects polymeraseII-mediated gene expression
DOENÇA DE CHARCOT-MARIE-TOOTH
A doença de Charcot-Marie-Tooth é uma polineuropatia periférica sensorioneural. Afetando aproximadamente 1 em
2500 indivíduos, a CMT é o transtorno hereditário mais comum do sistema nervoso periférico. Foram identificadas
formas autossômicas dominantes, autossômicas recessivas e ligadas ao X.
CMT 1
Mutações pontuais de PMP22; menos de 5% de CMT1
A neuropatia Charcot-Marie-Tooth tipo 1 (CMT1) é uma neuropatia periférica desmielinizante caracterizada por
atrofia e fraqueza muscular distal, perda de sensibilidade e baixa velocidade de condução dos nervos. Geralmente tem
progressão lenta e é frequentemente associada com a deformidade dos pés (pes cavus) e bilateral foot drop. A CMT1A
representa 70-80% de toda CMT1 e envolve anomalias do gene PMP22. Todos os indivíduos com CMT1A têm uma
duplicação do PMP22. Aproximadamente 5-10% da CMT1 é do tipo 1B. Nosso laboratório oferece sequenciamento de
DNA de todos os exons de codificação no gene MPZ, que detecta >99% dos indivíduos com CMT1B.
CMT 2
MODO DE HERANÇA: Todos os tipos de CMT2 são herdados de maneira autossômica dominante com exceção dos
CMT2B1, CMT2B2, CMT2H e CMT2K, que são herdados de maneira autossômica recessiva. A maioria dos probandos
com tipos autossômicos dominantes de CMT2 herdaram a mutação causadora da doença de um dos pais afetados.
A CMT2 é clinicamente similar à CMT1, embora geralmente menos severa. Os nervos periféricos não são dilatados ou
hipertróficos. Os quinze subtipos de CMT2 são clinicamente similares e são diferenciados por descobertas de genética
molecular. Os genes conhecidos associados com os tipos CMT2 são KIF1B e MFN2 (CMT2A), RAB7 (CMT2B), LMNA
(CMT2B1), GARS (CMT2D), NEFL (CMT2E/1F), HSPB1 (CMT2F), MPZ (CMT2I/CMT2J) e GDAP1 (CMT2K). Nosso
laboratório oferece MPZ. Outros genes estão disponíveis mediante solicitação.
CMT X
MODO DE HERANÇA: ligada ao X
A neuropatia Charcot-Marie-Tooth X tipo 1 (CMTX1) é caracterizada por uma neuropatia motora e sensorial que varia
de moderada a severa em homens afetados e geralmente entre moderada a sem sintomas em mulheres portadoras.
Surdez sensorineural e sintomas do sistema nervoso central também ocorrem em algumas famílias. Teste de genética
molecular do gene GJB1 (Cx32) detecta cerca de 90% dos casos de CMTX1. Esse teste está clinicamente disponível.
Charcot–Marie–Tooth
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es una polineuropatología sensoneural periférica. Aproximadamente, afecta a
1 de cada 2500 individuos, la CMT es uno de los desórdenes del sistema nervioso heredables más comunes. Se han
reconocido las formas autosómica dominante, recesiva y ligada al X.
CMT 1
Modo de herencia: autosómica dominante
Las mutaciones puntuales de PMP22 aparecen en menos del 5% de los casos de CMT1
La neuropatía de tipo 1 de Charcot-Marie-Tooth (CMT1) es una neuropatía periférica desmielinizante caracterizada
por la debilidad del músculo distal y atrofia, pérdida de sensibilidad y lenta conducción nerviosa. Es normal que tenga
un progreso lento y a menudo se relaciona con la deformidad de los pies (pes cavus) y BILATERAL FOOT DROP. CMT1A
representa el 70-80% de todos los casos de CMT1 e implica anormalidades en el gen PMP22. Todas las personas con
CMT1A tienen una duplicación del gen PMP22. Y aproximadamente el 5-10% de los casos de CMT1 es de tipo 1B.
Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación del DNA de los 6 exones codificantes del gen MPZ, con lo que detectamos
>99% de los casos CMT1B.
CMT 2
Modo de herencia: Todos los tipos de CMT2 presentan una herencia autosómica dominante, con la excepción de
CMT2B1, CMT2B2, CMT2H y CMT2K, los que son autosómicos recesivos.
La mayoría de los tipos autosómicos dominantes CMT2 han heredado la enfermedad debido a mutaciones de uno de
los padres afectados. CMT2 es clínicamente igual que CMT1, aunque algo menos severa. Los nervios periféricos no
presentan alargamiento ni hipertrofia. Los 15 subtipos de CMT2 son similares clínicamente y sólo se pueden distinguir
por genética molecular. Los genes conocidos que se asocian con los tipos de CMT2 son el KIFI B y MFN2 (CMT2A),
RAB7 (CMT2B), LMNA (CMT2B1), GARS (CMT2D), NEFL (CMT2E/1F), HSPB1 (CMT2F), MPZ (CMT2I/CMT2J), y GDAP1
(CMT2K). Nuestro laboratorio ofrece MPZ. Otros genes están disponibles bajo petición.
CMT X
Modo de herencia: Ligado al X
La neuropatía X de tipo 1 de Charcot-Marie-Tooth (CMTX1) se caracteriza por que una neuropatía motora y sensorial
que va de moderada a severa que afecta a hombres y normalmente de leve a sin síntomas en mujeres. Algunas
familias presentan sordera. Pruebas genético-moleculares del gen GJB1 (Cx32) detecta sobre el 90% de los casos de
CMTX1. Estas pruebas están clínicamente disponibles.
CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE
Charcot-Marie-Tooth disease is a sensorineural peripheral polyneuropathy. Affecting approximately 1 in 2,500
individuals, CMT is the most common inherited disorder of the peripheral nervous system. Autosomal dominant,
autosomal recessive, and X-linked forms have been recognized
CMT 1
PMP22 point mutations; less than 5% of CMT1
Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1 (CMT1) is a demyelinating peripheral neuropathy characterized by distal
muscle weakness and atrophy, sensory loss, and slow nerve conduction velocity. It is usually slowly progressive and
often associated with pes cavus foot deformity and bilateral foot drop. CMT1A represents 70%-80% of all CMT1 and
involves abnormalities of the PMP22 gene. All individuals with CMT1A have a duplication of PMP22. Approximately 510% of CMT1 is type 1B. Our laboratory offers DNA sequencing of all six coding exons in the MPZ gene, which detects
>99% of individuals with CMT1B.
CMT 2
MODE OF INHERITANCE: All types of CMT2 are inherited in an autosomal dominant manner with the exception of
CMT2B1, CMT2B2, CMT2H, and CMT2K, which are inherited in an autosomal recessive manner. Most probands with
autosomal dominant types of CMT2 have inherited the disease-causing mutation from an affected parent.
CMT2 is clinically similar to CMT1, although typically less severe. Peripheral nerves are not enlarged or hypertrophic.
The fifteen subtypes of CMT2 are similar clinically and are distinguished by molecular genetic findings. The genes
known to be associated with the CMT2 types are KIF1B and MFN2 (CMT2A), RAB7 (CMT2B), LMNA (CMT2B1), GARS
(CMT2D), NEFL (CMT2E/1F), HSPB1 (CMT2F), MPZ (CMT2I/CMT2J), and GDAP1 (CMT2K). Our laboratory offers MPZ.
Other genes are available upon request.
CMT X
MODE OF INHERITANCE: X-linked manner
Charcot-Marie-Tooth neuropathy X type 1 (CMTX1) is characterized by a moderate to severe motor and sensory
neuropathy in affected males and usually mild to no symptoms in carrier females. Sensorineural deafness and central
nervous system symptoms also occur in some families. Molecular genetic testing of the GJB1 (Cx32) gene detects
about 90% of cases of CMTX1. Such testing is clinically available.
NEUROPATIA DE CHARCOT-MARIE-TOOTH TIPO 4
GENE: GDAP1
A neuropatia de Charcot-Marie-Tooth tipo 4 (CMT4) é um grupo de neuropatias desmielinizantes e axonais motoras e
sensoriais progressivas que se diferenciam de outras formas de CMT pela herança autossômica recessiva. Indivíduos
afetados têm o fenótipo CMT típico de fraqueza muscular e atrofia associadas com perda da sensibilidade.
Foram identificados os genes associados a oito subtipos de CMT4: GDAP1 (CMT4A), MTMR2 (CMT4B1), CMT4B2
(CMT4B2), SH3TC2 (KIAA1985) (CMT4C), NDRG1 (CMT4D), EGR2 (CMT4E), PRX (CMT4F), FGD4 (CMT4H) e FIG1
(CMT4J).
Cerca de 25% da CMT autossômica recessiva é atribuível a mutações no GDAP1.
No caso de resultado negativo, recomenda-se continuar o estudo mediante sequenciação do restante de
genes implicados.
Charcot–Marie–Tooth Recesivo
GEN: GDAP1
LOCALIZACION CROMOSOMICA: 8q21.11
HERENCIA: autosómico recesivo
El Charcot-Marie-Tooth tipo 4 (CMT4) comprende un grupo de neuropatías motoras y sensoriales progresivas que
incluyen variantes axonales y desmielinizantes que se caracteriza por un patrón de herencia autosómico recesivo. Los
individuos afectados tienen el fenotipo típico CMT, consistente en debilidad muscular y atrofia asociada con la pérdida
sensorial. Ha sido clasificado en ocho subtipos en los cuales intervienen distintos genes: GDAP1 (CMT4A), MTMR2
(CMT4B1), CMT4B2 (CMT4B2), SH3TC2 (KIAA1985) (CMT4C), NDRG1 (CMT4D), EGR2 (CMT4E), PRX (CMT4F), FGD4
(CMT4H) y FIG1 (CMT4).
Cerca del 25% de los casos de CMT4 han sido asociados con mutaciones en el gen GDPA1.
En caso de resultado negativo se recomienda continuar el estudio mediante secuenciación del resto de genes
implicados.
CHARCOT-MARIE-TOOTH NEUROPATHY TYPE 4
GENE: GDAP1
Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4 (CMT4) is a group of progressive motor and sensory axonal and
demyelinating neuropathies that are distinguished from other forms of CMT by autosomal recessive inheritance.
Affected individuals have the typical CMT phenotype of muscle weakness and atrophy associated with sensory loss.
The genes associated with eight CMT4 subtypes have been identified: GDAP1 (CMT4A), MTMR2 (CMT4B1), CMT4B2
(CMT4B2), SH3TC2 (KIAA1985) (CMT4C), NDRG1 (CMT4D), EGR2 (CMT4E), PRX (CMT4F), FGD4 (CMT4H), and FIG1
(CMT4J).
About 25% of autosomal recessive CMT is attributable to mutations in GDAP1
SÍNDROME DE CHARGE
GENE: CHD7
CHARGE é um mnemônico que significa coloboma, defeito cardíaco, atresia do cóano, crescimento e desenvolvimento
retardados, anomalia genital e anomalia dos ouvidos, que estão presentes com frequência em diversas combinações e
em graus variados em indivíduos com a síndrome de CHARGE.
O CHD7 que codifica a proteína com domínios cromo-helicase de ligação ao DNA é o gene atualmente conhecido
associado à síndrome de CHARGE. A análise de sequência/ varredura da mutação da região de codificação do CHD7
detecta mutações em aproximadamente 60-65% dos indivíduos diagnosticados com a síndrome de CHARGE. A maioria
dos indivíduos diagnosticados com a síndrome de CHARGE representa casos simples.
CHARGE, Síndrome de
GEN: CHD7
Los individuos afectos con síndrome de CHARGE presentan de modo general aunque en diferentes combinaciones y
distintos grados: coloboma, malformaciones cardiovasculares, atresia del coana, retraso en el crecimiento y en el
desarrollo, anomalías genitales y del oído.
El único gen asociado con el síndrome de CHARGE es el CHD7 (chromodomain helicase DNA binding protein 7). El
análisis de la secuencia de las regiones codificantes del gen CHD7 detecta mutaciones en aproximadamente el 60-65%
de los individuos diagnosticados con síndrome de CHARGE. La mayoría de los individuos diagnosticados con síndrome
de CHARGE se deben a mutaciones de novo.
CHARGE SYNDROME
GENE: CHD7
CHARGE is a mnemonic that stands for coloboma, heart defect, atresia choanae, retarded growth and development,
genital abnormality, and ear abnormality, which are frequently present in various combinations and to varying
degrees in individuals with CHARGE syndrome.
CHD7, encoding the chromodomain helicase DNA binding protein, is the gene currently known to be associated with
CHARGE syndrome. Sequence analysis/mutation scanning of the CHD7 coding region detects mutations in
approximately 60-65% of individuals diagnosed with CHARGE syndrome. Most individuals diagnosed with CHARGE
syndrome represent simplex cases.
SÍNDROME CRÔNICA INFANTIL NEUROLÓGICA CUTÂNEA E ARTICULAR
GENE: NLRP3
INCIDÊNCIA: Apesar de ser rara (foram relatados cerca de 100 casos no mundo todo)
A síndrome crônica infantil neurológica cutânea e articular (CINCA) também denominada NOMID (doença inflamatória
multi-sistêmica de início neonatal) foi recentemente reconhecida como uma entidade única que associa 3 sinais
cardinais: uma erupção cutânea urticariácea maculopapular que está presente com frequência no nascimento, mas
cuja presença varia com o tempo; sinais articulares de expressão variável incluindo tumefação temporária sem
sequelas entre crises ou anomalias imprevisíveis de crescimento de cartilagem sugerindo um pseudotumor, que, ao
sofrer biopsia, revela uma cartilagem desorganizada sem células inflamatórias; envolvimento do sistema nervoso
central com dores de cabeça. A punção lombar quase sempre fornece evidências de meningite crônica com
neutrófilos e às vezes eosinófilos. Geralmente, as crianças nascem prematuramente e dismaturas; uma anomalia da
placenta com inflamação foi observada em alguns casos. Testes de laboratório revelam sinais de uma síndrome
inflamatória não específica com anemia, leucocitose polinuclear, trombocitose, taxa elevada de sedimentação de
eritrócitos (ESR) e concentrações elevadas de proteínas inflamatórias. Não foram detectados auto-anticorpos ou
imunodeficiência.
A síndrome CINCA é uma doença rara pediátrica extraordinariamente rara multissistêmica, inflamatória e de duração
crônica. Caracteriza-se pela presença de una tríade característica: rash (erupção transitória que lembra a da
escarlatina, rubéola, ou púrpura, conforme os casos, no decorrer de determinadas doenças febris não eruptivas, ou
como reação de intolerância a um medicamento) cutânea, meningite (inflamação das meninges, membranas que
envolvem a medula espinhal e o cérebro) crônica (que tem uma duração prolongada por muito tempo) e artropatia
(nome genérico de doença articular). Apresenta dois nomes, CINCA, do acrônimo inglês de Articular e Cutâneo
Neurológico Infantil Crônico (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular) e NOMID nos EUA, do acrônimo
inglês de Doença Neonatal Multissistêmica Inflamatória (Neonatal Onset Multisystemic Inflammatory Disease), em
virtude do que é frequente encontrar a denominação CINCA/NOMID. Os pacientes têm uma morfologia característica:
baixa estatura, cabeça dilatada, nariz em sela de montar e extremidades curtas e grossas com dedos unidos. A grande
frequência de prematuridade associada faz pensar em uma infecção fetal, ainda que não foi possível encontrar
nenhum agente viral responsável e continua sendo uma doença de origem desconhecida.
Os primeiros sintomas aparecem geralmente no momento do nascimento, exceto em pouquíssimos pacientes nos
quais as primeiras manifestações aparecem mais tardiamente durante a amamentação. Em todos os casos, estão
fundamentalmente afetados o sistema nervoso, a pele e articulações. O primeiro sintoma a aparecer é o rash cutâneo,
que se caracteriza por ser uma urticária não pruriginosa (que produz coceira), que varia durante o dia. As articulações
mais comumente afetadas são joelhos, tornozelos e pés, enquanto que cotovelos, pulsos e mãos estão normais. As
manifestações neurológicas se devem à meningite crônica e são: cefaléias (dor de cabeça), convulsões e espasticidade
(contrações involuntárias persistentes de um músculo) de membros inferiores, sintomas que indicam a irritação
meníngea.
Muitos pacientes apresentam atrofia cerebral e baixo quociente intelectual. Com o tempo, vai surgindo a afetação dos
órgãos sensoriais: inflamação ocular com atrofia (diminuição de volume e peso de um órgão) ótica,
pseudopapiledema (inflamação anormal da papila de modo que aparece elevada), uveíte (inflamação da úvea, face
posterior pigmentada da íris) crônica, surdez e rouquidão. Acompanham a febre, linfadenopatias (inflamação dos
nódulos linfáticos) e hepatoesplenomegalia (fígado e baço anormalmente grandes). Radiograficamente, observam-se
modificações que afetam as epífises (extremos dos ossos compridos), metáfise (cartilagem de crescimento dos ossos
compridos) e cartilagens de crescimento, que assemelham tumorações ósseas, que provocam uma artropatia e
deformidade das grandes articulações. A biópsia (operação que consiste em extirpar no indivíduo vivo um fragmento
de órgão ou de tumor com o objetivo de submetê-lo a um exame microscópico) de pele caracteriza-se por hidradenite
neutrofílica das glândulas ecrinas (glândulas cujo canal excretor desemboca diretamente na superfície da pele).O
prognóstico a longo prazo não é bom, devido à surdez e afetação visual progressivas e à piora das manifestações
dependentes do sistema nervoso central (sistema formado pelo encéfalo e pela medula espinhal).
Cinca, Síndrome de
GEN: NLRP3
INCIDENCIA: 100 casos a nivel mundial
El síndrome CINCA es una enfermedad rara pediátrica extraordinariamente rara multisistémica, inflamatoria y de
curso crónico. Se caracteriza por la presencia de una triada característica: rash (erupción transitoria que recuerda la de
la escarlatina, rubéola, o púrpura según los casos, en el curso de ciertas enfermedades febriles no eruptivas, o como
reacción de intolerancia a un medicamento) cutáneo, meningitis (inflamación de las meninges, membranas que
envuelven la médula espinal y el cerebro) crónica (que tiene un curso prolongado por mucho tiempo) y artropatía
(nombre genérico de enfermedad articular). Presenta dos nombres, CINCA, del acrónimo inglés de Articular y Cutáneo
Neurológico Infantil Crónico (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular) y NOMID en EE.UU, del acrónimo
inglés de Enfermedad Neonatal Multisistémica Inflamatoria (Neonatal Onset Multisystemic Inflammatory Disease),
por lo que es frecuente encontrar la denominación CINCA/NOMID. Los pacientes tienen una morfología característica:
baja estatura, cabeza ensanchada, nariz en silla de montar y extremidades cortas y gruesas con dedos unidos. La gran
frecuencia de prematuridad asociada hace pensar en una infección fetal, aunque no ha sido posible encontrar ningún
agente viral responsable y sigue siendo una enfermedad de origen desconocido.
Los primeros síntomas se producen generalmente en el momento del nacimiento, excepto en unos pocos pacientes en
los que las primeras manifestaciones aparecen más tardíamente durante la lactancia. En todos los casos están
fundamentalmente afectados el sistema nervioso, la piel y articulaciones. El primer síntoma en aparecer es el rash
cutáneo, que se caracteriza por ser una urticaria no pruriginosa (que producen picor), que varía durante el día. Las
articulaciones más comúnmente afectadas son rodillas, tobillos y pies, mientras que codos, muñecas y manos están
normales. Las manifestaciones neurológicas se deben a la meningitis crónica y son: cefaleas (dolor de cabeza),
convulsiones y espasticidad (contracciones involuntarias persistentes de un músculo) de miembros inferiores, síntomas
que indican la irritación meníngea.
Muchos pacientes presentan atrofia cerebral y bajo cociente intelectual. Con el tiempo va apareciendo la afectación
de los órganos sensoriales: inflamación ocular con atrofia (disminución de volumen y peso de un órgano) óptica,
pseudopapiledema (inflamación anormal de la papila de modo que aparece elevada), uveítis (inflamación de la úvea,
cara posterior pigmentada del iris) crónica, sordera y ronquera. Se acompaña de fiebre, linfadenopatías (inflamación de
los nódulos linfáticos) y hepatoesplenomegalia (hígado y bazo anormalmente grandes). Radiográficamente se
observan modificaciones que afectan a las epífisis (extremos de los huesos largos), metáfisis (cartílago de crecimiento
de los huesos largos) y cartílagos de crecimiento, que asemejan tumoraciones óseas, que provocan una artropatía y
deformidad de las grandes articulaciones. La biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un
fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) de piel se caracteriza por
hidradenitis neutrofílica de las glándulas ecrinas (glándulas cuyo canal excretor desemboca directamente en la
superficie de la piel).El pronóstico a largo plazo no es bueno, debido a la sordera y afectación visual progresivas y al
empeoramiento de las manifestaciones dependientes del sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la
médula espinal).
CHRONIC INFANTILE NEUROLOGICAL CUTANEOUS AND ARTICULAR SYNDROME
GENE: NLRP3
INCIDENCE: Despite its rarity (about 100 caseshave been reporterd worldwide)
MODE OF INHERITANCE: autosomal dpminant
Chronic infantile neurological cutaneous and articular (CINCA) syndrome also referred to as NOMID (neonatal onset
multisystemic inflammatory disease), was recently recognized as a unique entity that associates 3 cardinal sings: a
maculopapular urticarial skin rash that is often present at birth but whose presence varies with time; a rtucular sings
of variable expression including transient swelling without sequelae between crises or unpredictable anomalies of
growth cartilage suggestive of a pseudo-tumor, wich, when biopsied, reveals disorganized cartilage with no
inflammatory cells; central nervous system involvement with headaches. Lumbar puncture almost always provides
evidence of chronic meningitis with neutrophils and sometimes eosinophils. Generally, the infants are born pretem
anddysmature; a placenta anormaly with inflammation was observed in some cases. Laboratory tests reveal signs of a
non-specific inflammatory syndrome with anemia, polynuclear leukocytosis, thrombocystosis, elevated erythrocyte
sedimentation rate (ESR) and elevated concentrations of inflammatory proteins. No autoantibodies or immune
deficiency are detected.
DEFICIÊNCIA DE CISTATIONINA BETA-SINTASE
GENE: CBS
A homocistinúria é um transtorno metabólico devido à deficiência de cistationina beta-sintase que provoca um
aumento da secreção urinária de homocistina e metionina. As principais manifestações clínicas envolvem os olhos
(lente ectópica e/ou miopia severa) e os sistemas nervoso central (atraso no desenvolvimento/retardo mental),
esquelético (altura e comprimento dos membros excessivos) e vascular (tromboembolismo).
CBS é o único gene conhecido associado à homocistinúria causada pela deficiência de cistationina beta-sintase. Foi
encontrado até o momento um grande número de mutações de sentido incorreto. Há apenas quatro mutações sem
sentido conhecidas e o restante são diversas deleções, inserções e mutações de junção. Globalmente, a maioria dos
indivíduos é de compostos heterozigotos com mutações privadas. Nosso laboratório oferece uma triagem das
mutações mais frequentes (I278T, G307S) bem como a análise completa da sequência do gene CBS.
CISTATIONINA BETA-SINTASA, DEFICIENCIA DE
GEN: CBS
La homocistinuria es un desorden metabólico causado por una defiencia de cistationina beta-sintasa, lo que provoca un
aumento de la excreción urinaria de homocisteína y metionina. Los principales rasgos clínicos implican a los ojos (lente
ectópica y/o miopía severa), el sistema nervioso central (retraso mental o en el desarrollo) esqueleto (longitud y peso
excesivos de las extrremidades) y el sistema circulatorio (tromboembolismo).
El gen CBS es el único gen conocido asociado a la homocistinuria causada por defiencia de cistationina beta-sintasa.
Un gran número de mutaciones missense y unas pocas nonsense han sido descritas hasta la fecha; el resto son
mutaciones de splicing, y deleciones e inserciones de diferentes tañanos. Globalmente, la mayoría de los individuos
afectos son heterocigotos compuestos con mutaciones privadas. Nuestro laboratorio ofrece tanto un screening de las
mutaciones mas frecuentes (I278T, G307S), como la secuenciación completa del gen CBS.
CYSTATHIONINE BETA-SYNTHASE DEFICIENCY
GENE: CBS
Homocystinuria is a metabolic disorder due to cystathionine beta-synthase deficiency producing increased urinary
homocystine and methionine. Major clinical manifestations involve the eyes (ectopia lentis and/or severe myopia) and
the central nervous (developmental delay/mental retardation), skeletal (excessive height and length of the limbs) and
vascular systems (thromboembolism).
CBS is the only gene known to be associated with homocystinuria caused by cystathionine beta-synthase deficiency. A
large number of missense mutations have been found to date. There are only four known nonsense mutations and the
remainder are various deletions, insertions, and splicing mutations Most individuals globally are compound
heterozygotes with private mutations. Our laboratory offers a screening of the most frequent mutations (I278T,
G307S) as well as the complete analysis sequence of the CBS gene.
CISTINOSE
GENE: CTNS
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17p
INCIDÊNCIA: entre 1 em 100.000 e 1 em 200.000
A cistinose nefropática é caracterizada por crescimento insatisfatório, síndrome de Fanconi renal tubular, raquitismo
hipofosfatêmico, disfunção glomerular e envolvimento de outros tecidos e órgãos. Em indivíduos não tratados, a falha
no crescimento é geralmente notada entre seis e nove meses de idade. Sinais da síndrome de Fanconi renal tubular
aparecem cedo, aos seis meses de idade, e incluem poliúria, polidipsia, desidratação e acidose. Cristais na córnea
podem estar presentes antes de um ano de idade e estão sempre presentes após 16 meses de idade, pelo menos em
indivíduos não tratados com cistinose nefropática. Em indivíduos não tratados, a função glomerular se deteriora
gradualmente, resultando em insuficiência renal aproximadamente aos dez anos de idade. A cistinose intermediária é
caracterizada por todos os tipos de manifestações iniciais da cistinose nefropática, mas em uma idade mais tardia. A
insuficiência renal glomerular ocorre em todos os indivíduos afetados, geralmente entre Mutações em CTNS causam
todos os três tipos de cistinose. Nos Estados Unidos e no norte da Europa, aproximadamente 40% dos indivíduos com
cistinose nefropática são homozigotos para uma deleção de 57 kb. Em indivíduos com cistinose intermediária e não
nefropática, a deleção pode estar presente no estado heterozigoto entre 15 e 25 anos de idade. A cistinose não
nefropática é caracterizada apenas por fotofobia.
Cistinosis
GEN: CTNS
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17p
INCIDENCIA: 1:100.000 y 1:200.000
La cistinosis nefropática se caracteriza por un pobre crecimiento, síndrome tubular renal de Fanconi, raquitismo
hipofosfatémico, disfunción glomerular, e implicación de otros tejidos y órganos. En individuos sin tratamiento, el
defecto en el crecimiento se hace notorio desde los 6 – 9 meses de edad. Los signos del síndrome tubular renal de
Fanconi se presentan a los 6 meses de edad incluyendo poliuria, polidipsia, deshidratación y acidosis. Cristales en la
córnea pueden aparecer al año de vida siendo presentes siempre después de los 16 meses. La cistinosis intermedia se
caracteriza por las típicas presentaciones fenotípicas de la cistinosis nefropatica pero a una edad más tardía. La
cistinosis no nefropática presenta sólo fotofobia. En el norte de Europa y EEUU aproximadamente el 40% de los
individuos con cistinosis nefropática son homocigotos para una deleción de 57 kb. En los individuos de 15 -25 años con
cistinosis intermedia y no nefropática, la deleción puede presentarse en heterocigosis.
CYSTINOSIS
GENE: CTNS
CHROMOSOMAL LOCATION: 17p
INCIDENCE: between 1 in 100.000 and 1 in 200.000
Nephropathic cystinosis is characterized by poor growth, renal tubular Fanconi syndrome, hypophosphatemic rickets,
impaired glomerular function, and involvement of other tissues and organ systems. In untreated individuals, growth
failure is generally noticed at six to nine months of age. Signs of renal tubular Fanconi syndrome appear as early as six
months of age and include polyuria, polydipsia, dehydration, and acidosis. Corneal crystals can be present before one
year of age, and are always present after 16 months of age, at least in untreated individuals with nephropathic
cystinosis. In untreated individuals, glomerular function gradually deteriorates, resulting in renal failure at
approximately ten years of age. Intermediate cystinosis is characterized by all the typical early manifestations of
nephropathic cystinosis, but at a later age. Renal glomerular failure occurs in all affected individuals, usually between
Mutations in CTNS cause all three types of cystinosis. In the United States and northern European populations,
approximately 40% of individuals with nephropathic cystinosis are homozygous for a 57-kb deletion. In individuals
with intermediate and non-nephropathic cystinosis, the deletion can be present in the heterozygous state15 and 25
years of age. Non-nephropathic cystinosis is characterized by photophobia only.
DEFICIÊNCIA DE CITRINA
GENE: SLC25A13
A citrina é uma proteína mitocondrial e tem um papel em diversas rotas metabólicas.
Os dois fenótipos da deficiência de citrina são a citrulinemia tipo II (CTLN2) e a colestase intra--hepática neonatal
causada pela deficiência de citrina (NICCD). A CTLN2 é caracterizada por início na fase adulta (geralmente entre 20 e
50 anos de idade), episódios recorrentes de hiperamonemia e sintomas neuropsiquiátricos associados. Crianças com
menos de um ano com NICCD têm colestase intra-hepática temporária e disfunção hepática variável.
SLC25A13 é o único gene conhecido associado à deficiência de citrina. A maioria das mutações do SLC25A13 causa
truncamento da proteína citrina. A análise da sequência dos exons e das regiões flanqueantes identifica variantes do
SLC25A13 em mais de 95% dos indivíduos suspeitos de terem a deficiência de citrina.
CITRULINA, DEFICIENCIA DE
GEN: SLC25A13
HERENCIA: Autosomica recesiva
La citrulina es una proteína mitocondrial que participa en diversas rutas metabólicas.
Los dos fenotipos de la deficiencia de citrulina son la citrulinemia tipo II (CTLN2), caracterizada por aparición en la edad
adulta, episodios recurrentes de hiperamonemia y síntomas neurosiquiatricos asociados; y la colestasis neonatal
intrahepática por deficiencia de citrulina (NICCD), caracterizada por colestasis neonatal transitoria y disfunción hepática
variable.
Se conoce un único gen, el SLC25A13 que codifica para la citrulina, asociado a la deficiencia de esta proteína. La
mayoría de las mutaciones en SLC25A13 dan lugar a una proteína truncada. El análisis de la secuencia de los exones y
las regiones flanqueantes identifica variaciones en SLC25A13 en más del 95% de los individuos en los que se sospecha
una deficiencia de citrulina.
CITRIN DEFICIENCY
GENE: SLC25A13
Citrin is a mitochondrial protein and plays a role in various methabolic pathways.
The two phenotypes of citrin deficiency are citrullinemia type II (CTLN2) and neonatal intrahepatic cholestasis caused
by citrin deficiency (NICCD). CTLN2 is characterized by adult-onset (usually between ages 20 and 50 years), recurring
episodes of hyperammonemia and associated neuropsychiatric symptoms. Children younger than age one year with
NICCD have transient intrahepatic cholestasis and variable hepatic dysfunction.
SLC25A13 is the only gene known to be associated with citrin deficiency. Most SLC25A13 mutations cause truncation
of the citrin protein. Sequence analysis of the exons and flanking regions identifies SLC25A13 variants in more than
95% of individuals suspected of having citrin deficiency.
SÍNDROME DE COFFIN LOWRY
GENE: RPS6KA3
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp22.2-p22.1
MODO DE HERANÇA: Dominante ligada ao X
A síndrome de Coffin-Lowry (CLS) é geralmente caracterizada por retardo mental severo a profundo em homens. A
variação intelectual vai de normal a retardo profundo em mulheres heterozigotas. O diagnóstico da CLS é estabelecido
em homens com atraso severo no desenvolvimento, descobertas características craniofaciais e das mãos e
descobertas radiográficas. Mulheres portadoras podem ser moderadamente afetadas.
O teste de genética molecular do RPS6KA3, o único gene anunciado até o momento associado à CLS, que codifica uma
serina/treonina quinase regulada por fator de crescimento, pode ser usado para confirmar, mas não excluir, o
diagnóstico da CLS típica.
A análise de sequência identifica mutações em aproximadamente 35-40% dos probandos.
A CLS é herdada de maneira dominante ligada ao X. Aproximadamente 70-80% dos probandos não têm histórico de
CLS na família.
COFFIN LOWRY, SÍNDROME DE
GEN: RPS6KA3
LOCALIZACION
CROMOSÓMICA:Xp22.2p22.1 HERENCIA: dominante ligada al X
El síndrome de Coffin-Lowry (CLS) está caracterizado por un retraso mental de severo a profundo en hombres. El
rango intelectual en mujeres con mutaciones en heterocigosis va desde la normalidad hasta un retraso profundo. El
diagnóstico de CLS en hombres se establece por distintos rasgos físicos y mentales propios de la patología: retraso del
desarrollo severo, características craneofaciales y en las manos, y hallazgos radiográficos. Las mujeres portadoras
podrían estar medianamente afectadas.
El estudio molecular del gen RPS6KA3, el único asociado hasta el momento a la patología, que codifica para una
serina/treonina quinasa, puede ser usado para confirmar el diagnóstico. Mediante secuenciación se identifican
mutaciones en el 35-40% de los pacientes.
El CLS presenta una herencia dominante ligada al cromosoma X. Entre el 70 y el 80% de los afectos no presentan
historia familiar previa.
COFFIN LOWRY SYNDROME
GENE:RPS6KA3
CHROMOSOMAL LOCALITATION: Xp22.2-p22.1
MODE OF INHERITANCE: X-linked dominant
Coffin-Lowry syndrome (CLS) is usually characterized by severe-to-profound mental retardation in male. Intellect ranges
from normal to profoundly retarded in heterozygous females. The diagnosis of CLS is established in males with severe
developmental delay, characteristic craniofacial and hand findings, and radiographic findings. Carrier females may be
mildly affected.
Molecular genetic testing of RPS6KA3, the only gene yet published to be associated with CLS, which encodes a growth
factor-regulated serine/threonine kinase, can be used to confirm but not to rule out the diagnosis of typical CLS.
Sequence analysis identifies mutations in approximately 35%-40% of probands.
CLS is inherited in an X-linked dominant manner. Approximately 70%-80% of probands have no family history of CLS.
SÍNDROME DE COHEN
GENE: COH1
A síndrome de Cohen é caracterizada por falha do desenvolvimento na lactância e na infância e obesidade troncular
na adolescência, hipotonia de início prematuro e atrasos no desenvolvimento, microcefalia em desenvolvimento
durante o primeiro ano, retardo psicomotor moderado a profundo, distrofia retinocoroidal e miopia progressivas,
neutropenia em muitos e infecções recorrentes e úlceras aftosas em alguns, boa disposição, hiperextensibilidade das
juntas e, frequentemente, características faciais peculiares (pálpebras arqueadas e altas ou em formato de onda,
depressão infranasal curta, cabelos espessos, e linha do cabelo baixa). O COH1 (também conhecido como VPS13B) é o
único gene conhecido associado à síndrome de Cohen. Nosso laboratório oferece um exame das mutações mais
comuns (c.3348_3349delCT, c.9258_9259insT, I2820T) e a análise da sequência do exon 23 do gene COH1. A taxa de
detecção de mutações varia de acordo com a etnia.
COHEN, SÍNDROME DE
GEN: COH1
El síndrome de Cohen está caracterizado por fallo en el desarrollo infantil y obesidad troncal en la adolescencia,
hipotonía de aparición temprana, microcefalia patente durante el primer año de vida, retraso psicomotor de moderado
a profundo, distrofia retinocoroidal y miopía progresivas, neutropenia en diferentes y recurrentes infecciones y úlcera
aftosa en ocasiones, hiperxtensibilidad de las articulaciones. Otros rasgos que puden presentarse son características
faciales particulares (párpados enarcados, cabello grueso), así como en general una actitud animosa y alegre. COH1
(tambiñen denominado VPS13B) es el único gen conocido asociado al síndrome de Cohen. Nuestro laboratorio ofrece
un screening de las mutaciones más comunes (c.3348_3349delCT, c.9258_9259insT, I2820T) y la secuenciación del
exón 23 del gen COH1. La tasa de detección de mutaciones por este método presenta variaciones étnicas.
COHEN, SYNDROME
GENE: COH1
Cohen syndrome is characterized by failure to thrive in infancy and childhood and truncal obesity in the teen years,
early-onset hypotonia and developmental delays, microcephaly developing during the first year, moderate to
profound psychomotor retardation, progressive retinochoroidal dystrophy and myopia, neutropenia in many and
recurrent infections and aphthous ulcers in some, a cheerful disposition, joint hyperextensibility, and often,
characteristic facial features (high-arched or wave-shaped eyelids, a short philtrum, thick hair, and low hairline). COH1
(also known as VPS13B) is the only gene known to be associated with Cohen syndrome. Our laboratory offers a
screening of the most common mutations (c.3348_3349delCT, c.9258_9259insT, I2820T) and the analysis sequence of
exon 23 of the COH1 gene. Muation detection rate varies by ethnicity.
Colestase Intra-hepática
GENE: ATP8B1
INCIDÊNCIA: 1/50.000-100.000
As alterações no gene ATP8B1, que codifica a família de colestase intra-hepática 1 (CIF1), foram associadas à síndrome
da colestase intra-hepática benigna recorrente (BRIC, seu acrônimo em inglês) caracterizada por múltiplos episódios
de coceira e icterícia. Aproximadamente 80% dos indivíduos de origem europeia afetados com a BRIC1 e alterações no
gene ATP8B1 têm a mutação I661T.
O quadro clínico é caracterizado por icterícia, esteatorréia, retardo do crescimento e uma atividade sérica diminuída
ou gama glutamil transpeptidase (GGT) normal apesar dos níveis aumentados de fosfatase alcalina (AFL).
Colestasis intrahepática
GEN: ATP8B1
INCIDENCIA: 1/50.000-100.000
Las alteraciones en el gen ATP8B1, que codifica la colestasis intrahepática familiar 1 (CIF1), han sido asociadas a
lacolestasis intrahepática benigna recurrente (BRIC, de sus siglas en inglés) síndrome caracterizado por múltiples
episodios de prurito e ictericia. Aproximadamente el 80% de los individuos afectos con BRIC1 de origen europeo con
alteraciones en el gen ATP8B1 presentan la mutación I661T.
El cuadro clínico se caracteriza por ictericia, esteatorrea, retardo del crecimiento, y una actividad sérica disminuída o
normal de gamaglutamiltranspeptidasa (GGT) a pesar de niveles aumentados de fosfatasa alcalina (FAL).
Intrahepatic Cholestasis
GENE: ATP8B1
INCIDENCE: 1/50.000-100.000
The alterations in the gene ATP8B1, coding for intrahepatic cholestasis family 1 (CIF1), have been associated with
benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC, its acronym in English) syndrome characterized by multiple episodes of
itching and jaundice. Approximately 80% of individuals affected with BRIC1 of European origin with alterations in the
gene ATP8B1 have the mutation I661T.
The clinical picture is characterized by jaundice, steatorrhea, growth retardation, and decreased serum activity or
normal gamaglutamiltranspeptidasa (GGT) despite increased levels of alkaline phosphatase (AFL).
Cones e bastões degeneração
GEN: ABCA4
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÕMICA: 1p22
GEN: CRX
As distrofias de cones e bastões (CRDs) são distrofias hereditárias da retina. São incluídas no grupo da retinite
pigmentosa, e, de forma mais geral, no das retinopatias pigmentárias. Como tais, caracterizam-se pela presença de
depósitos de pigmentos na retina, visíveis na exploração do fundus, que se localizam predominantemente na região da
mácula. Diferentemente das retinites pigmentosas típicas (também conhecidas como distrofias de bastão-cone,
RCDs), que são o resultado de uma perda primária de função dos fotorreceptores dos bastões, seguida por uma perda
secundária da função dos fotorreceptores dos cones; as CRDs refletem uma sequência de fatos totalmente oposta,
com uma implicação primária dos cones, ou com uma perda de função concomitante de cones e bastões. Isso explica
a natureza dos sintomas das CRDs, agudeza visual diminuída, defeitos na visão das cores, foto-aversão e diminuição da
sensibilidade no centro do campo visual, seguido por uma perda da visão periférica e cegueira noturna. Portanto, o
curso clínico das CRDs costuma ser mais grave e rápido que o das distrofias de bastão-cone. Provocam una cegueira
legal mais prematura (agudeza visual inferior a 20/200) e invalidez. Na etapa final, contudo, as CRDs não são
diferentes das RCDs. As CRDs não costumam ser sindrômicas, ainda que podem formar parte de diversas síndromes,
tais como a de Bardet-Bield e a ataxia cerebelar SCA7. As CRDs têm una prevalência estimada de 1/40000. As CRDs
não sindrômicas são geneticamente heterogêneas, com 10 genes clonados e três loci identificados. Continua não clara
a porcentagem de pacientes para a qual os genes clonados dão uma explicação. De todas as maneiras, entre os genes
já clonados foram identificados quatro genes principais para as CRDs: ABCA4, que provoca a doença de Stargardt,
além de 30 a 60% das CRDs autossômicas recessivas; CRX e GUCY2D, que são responsáveis por muitos casos de CRDs
autossômicas dominantes; e RPGR, que provoca cerca de 2 terços das RPs ligadas ao cromossomo X, além de uma
porcentagem não determinada das CRDs ligadas ao X. Portanto, há uma grande heterogeneidade nos genes
responsáveis e nos mecanismos implicados nas CRDs.
AMAUROSE CONGÊNITA DE LEBER
GENE: ABCA4
GENE: CRX (GENE CONTENDO CONES E BASTONETES HOMEOBOX)
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19Q13.3
Especificamente, o gene ABCA4 (transportador ABC específico de fotorreceptores 4) codifica uma proteína retinal
exclusivamente localizada nas bordas dos segmentos externos dos fotorreceptores de bastonetes ou cones. As
mutações no gene ABCA4 foram associadas à doença autossômica recessiva de Stargardt (STGD) e estiveram
implicadas em vários fenótipos retinianos, tais como retinite pigmentar (RP), distrofia dos cones-bastonetes (CRD),
fundus flavimaculatus (FFM) e distrofia macular relacionada à idade (AMD). Essas manifestações clínicas dependem da
natureza da mutação do ABCA4 e da atividade remanescente da proteína. Assim, foi proposto um sistema de
classificação que explica esses fenótipos: Duas mutações nulas levam à RP, duas mutações severas à arCRD, duas
mutações moderadas à STFG/FFM e uma mutação heterozigota mais branda à AMD.
Alguns pesquisadores descobriram que 50% das famílias de CRD com a mutação tiveram duas mudanças recorrentes
(2888delG e R943Q). Nosso laboratório oferece essas mutações, mas também sequenciamento completo de genes
mediante solicitação.
A amaurose congênita de Leber (LCA) é a forma mais prematura e severa de todas as distrofias retinianas hereditárias,
responsável pela cegueira congênita. Foram reportadas até agora mutações associadas à doença em sete genes. Esses
genes são todos expressos de preferência nas células fotorreceptoras ou no epitélio do pigmento retinal, mas estão
envolvidas em rotas fisiológicas visivelmente diferentes resultando em uma variedade fisiopatológica imprevisível.
Essa ampla heterogeneidade genética e fisiológica que pode aumentar bastante nos próximos anos atrapalha o
diagnóstico molecular em pacientes de LCA. Embora geralmente acredita-se que a LCA é herdada de maneira
autossômica recessiva, foram relatados alguns heredogramas autossômicos dominantes.
Conos y bastones degeneración
GEN: ABCA4
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:
1p22
GEN: CRX
Las distrofias de conos y bastones (CRDs) son distrofias hereditarias de la retina. Se incluyen en el grupo de la retinitis
pigmentosa, y, de forma más general, en el de las retinopatías pigmentarias. Como tal, se caracterizan por la presencia
de depósitos de pigmentos en la retina, visibles en la exploración del fundus, que se localizan predominantemente en la
región de la mácula. A diferencia de las retinitis pigmentosas típicas (también conocidas como distrofias de bastóncono, RCDs), que son el resultado de una pérdida primaria de función de los fotorreceptores de los bastones, seguida
por una pérdida secundaria de la función de los fotorreceptores de los conos; las CRDs reflejan una secuencia de
hechos totalmente opuesta, con una implicación primaria de los conos, o con una pérdida de función concomitante de
conos y bastones. Esto explica la naturaleza de los síntomas de las CRDs, agudeza visual disminuida, defectos en la
visión de los colores, fotoaversión y disminución de la sensibilidad en el centro del campo visual, seguido por una
pérdida de la visión periférica y ceguera nocturna. Por tanto, el curso clínico de las CRDs suele ser más grave y rápido
que el de las distrofias de bastón-cono. Provocan una ceguera legal más temprana (agudeza visual inferior a 20/200) e
invalidez. En la etapa final, sin embargo, las CRDs no son diferentes de las RCDs. Las CRDs no suelen ser sindrómicas,
aunque pueden formar parte de diversos síndromes, tales como el de Bardet-Bield y la ataxia cerebelar SCA7. Las
CRDs tienen una prevalencia estimada de 1/40000. Las CRDs no sindrómicas son genéticamente heterogéneas, con 10
genes clonados y tres loci identificados. Sigue sin estar claro el porcentaje de pacientes para el que los genes clonados
aportan una explicación. De todas maneras, entre los genes ya clonados se han identificado cuatro genes principales
para las CRDs: ABCA4, que provoca la enfermedad de Stargardt, además del 30 a 60% de las CRDs autosómicas
recesivas; CRX y GUCY2D, que son responsables de muchos casos de CRDs autosómicas dominantes; y RPGR, que
provoca cerca de 2 tercios de las RPs ligadas al cromosoma X, además de un porcentaje no determinado de las CRDs
ligadas al X. Por tanto, hay una gran heterogeneidad en los genes responsables y los mecanismos implicados en las
CRDs.
LEBER CONGENITAL AMAUROSIS
GENE: ABCA4
GENE: CRX (CONE-ROD HOMEOBOX-CONTAINING GENE)
CHROMOSOMAL LOCATION: 19Q13.3
Specifically, the ABCA4 (photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter 4) gene encodes for a retinal protein
exclusively localized at the rims of the outer segments of rod and cone photoreceptors. Mutations in the ABCA4 gene
have been associated with autosomal recessive Stargardt disease (STGD) and have been implicated in several retinal
phenotypes, such as retinitis pigmentosa (RP), cone–rod dystrophy (CRD), fundus flavimaculatus (FFM), and agerelated macular dystrophy (AMD). These clinical manifestations depend on the nature of the ABCA4 mutation and on
the remaining protein activity. Thus, a grading system explaining these phenotypes has been proposed: Two null
mutations lead to RP, two severe mutations to arCRD, two mild or moderate mutations to STGD/FFM and one milder
heterozygotic mutation to AMD.
Some investigators have found that 50% of the CRD families with the mutation had two recurrent changes (2888delG
and R943Q). Our lab offers those mutations but also complete gene sequencing upon request.
Leber congenital amaurosis (LCA) is the earliest and most severe form of all inherited retinal dystrophies, responsible
for congenital blindness. Disease-associated mutations have been hitherto reported in seven genes. These genes are
all expressed preferentially in the photoreceptor cells or the retinal pigment epithelium but they are involved in
strikingly different physiologic pathways resulting in an unforeseeable physiopathologic variety. This wide genetic and
physiologic heterogeneity that could largely increase in the coming years, hinders the molecular diagnosis in LCA
patients. Although LCA is generally thought to be inherited in an autosomal recessive fashion, some autosomal
dominant pedigrees have been reported.
SÍNDROME DE COSTELLO
GENE: HRAS
A síndrome de Costello é uma síndrome de uma anomalia congênita múltipla e de retardamento mental caracterizada
por falha no desenvolvimento na infância como resultado de dificuldades severas de alimentação pós-natal, baixa
estatura, características faciais grosseiras (lábios cheios, boca grande); pelos finos, encaracolados ou ralos, pele flácida
com dobras profundas nas palmas das mãos e nas plantas dos pés, papilomata da face da região perianal; hipotonia
difusa e laxidade das articulações com desvio ulnar dos pulsos e dedos; tendões de Aquiles estreitos; e envolvimento
cardíaco incluindo: hipertrofia cardíaca (geralmente miocardiopatia hipertrófica típica), defeito cardíaco congênito
(geralmente estenose pulmonar valvular) e arritmia. Indivíduos com a síndrome de Costello têm um risco de
aproximadamente 15% do seu tempo de vida de desenvolver tumores malignos incluindo rabdomiossarcoma e
neuroblastoma em crianças pequenas e carcinoma celular temporário da bexiga em adolescentes e adultos jovens.
O diagnóstico da síndrome de Costello é baseado em descobertas clínicas e é confirmado por teste de genética
molecular. A análise da sequência do HRAS, o único gene conhecido atualmente associado à síndrome de Costello,
detecta mutações de sentido incorreto (de novo na maioria) em 80-90% dos indivíduos com o diagnóstico clínico. O
diagnóstico clínico deve ser reconsiderado se nenhuma mutação HRAS for identificada, e outras síndromes da rota
Ras/MAPK devem ser consideradas como diagnósticos alternativos.
COSTELLO, SÍNDROME DE
GEN: HRAS
El síndrome de Costello es una desorden de anomalías congénitas múltiples y retraso mental caracterizado por fallo
en el desarrollo infantil como resultado de severas dificultades postantales en la alimentación, corta estatura, rasgos
faciales toscos (labios gruesos, boca grande), pelo fino rizado o ralo, piel flácida con profundas arrugas en las palmas
de las manos y plantas de los pies, papillomata en cara y zona perianal, hipotonía difusa y laxitud articular con
desviación cubital de muñecas y dedos, tendones de Aquiles estrechos, y problema cardiacos tales como hipertrofia
cardíaca, estenosis valvular pulmonar, y arritmia.
Los individuos afectos de síndrome de Costello tienen riesgo durante aproximadamente un 15% de su vida, de
desarrollar tumores malignos, incluyendo rabdomiosarcoma y neuroblastoma en niños, y cáncer de vejiga en
adolescentes y adultos jóvenes.
El diagnóstico del síndrome de Costello está basado en rasgos clínicos y debe ser confirmado por análisis genéticomolecular. El análisis de secuencia del gen HRAS, el único gen conocido asociado a la enfermedad, detecta mutaciones
missense (la mayoría de ellas, de novo) en el 80-90% de los individuos diagnosticados clínicamente. En caso de no
encontrar mutaciones en el gen HRAS, se recomienda reconsiderar el diagnóstico, teniendo en cuenta otros
síndromes de la vía Ras/MAPK como diagnóstico alternativo.
COSTELLO SYNDROME
GENE: HRAS
Costello syndrome is a multiple congenital anomaly and mental retardation syndrome characterized by failure to
thrive in infancy as a result of severe postnatal feeding difficulties; short stature, coarse facial features (full lips, large
mouth); curly or sparse, fine hair; loose, soft skin with deep palmar and plantar creases; papillomata of face and
perianal region; diffuse hypotonia and joint laxity with ulnar deviation of the wrists and fingers; tight Achilles tendons;
and cardiac involvement including: cardiac hypertrophy (usually typical hypertrophic cardiomyopathy), congenital
heart defect (usually valvular pulmonic stenosis), and arrhythmia. Individuals with Costello syndrome have an
approximately 15% lifetime risk for malignant tumors including rhabdomyosarcoma and neuroblastoma in young
children and transitional cell carcinoma of the bladder in adolescents and young adults.
Diagnosis of Costello syndrome is based on clinical findings and is confirmed by molecular genetics testing. Sequence
analysis of HRAS, the only gene currently known to be associated with Costello syndrome, detects missense mutations
(de novo in majority) in 80%-90% of individuals with the clinical diagnosis. The clinical diagnosis should be
reconsidered if no HRAS mutation is identified, and other syndromes of the Ras/MAPK pathway should be considered
as alternative diagnoses.
SÍNDROMES DE CRANIOSSINOSTOSE RELACIONADAS A FGFR
GENE: FGFR1, FGFR2, FGFR3
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: FGFR1: 8p11.2-p11.1; FGFR2: 10q26; FGFR3: 4p16.3
INCIDÊNCIA: 1/2000 – 1/2500 nascidos vivos
Os oito transtornos considerados como parte do espectro da craniossinostose relacionada a FGFR são a síndrome de
Pfeiffer, síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Beare-Stevenson, sinostose coronal isolada
relacionada a FGFR2, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Crouzon com acanthosis nigricans, e síndrome de
Muenke (sinostose coronal isolada relacionada a FGFR3). Todas menos a síndrome de Muenke e a sinostose coronal
isolada relacionada a FGFR2 são caracterizadas por craniossinostose bicoronal ou crânio em trevo, características
faciais singulares e achados variados das mãos e dos pés. A síndrome de Muenke e a sinostose coronal isolada
relacionada a FGFR2 são caracterizadas somente por craniossinostose uni ou bicoronal.
Craneosinostosis
GENES: FGFR1, FGFR2, FGFR3
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: FGFR1: 8p11.2-p11.1; FGFR2: 10q26; FGFR3: 4p16.3
INCIDENCIA: 1/2000-1/2500 de los nacimientos
MODO DE HERENCIA: autosómica dominante
Los ocho desórdenes considerados como parte del espectro de la craneosinostosis ligado al FGFR son los síndromes de
Pfeiffer, de Apert, de Crouzon, de Beare-Stevenson, sinostosis relacionada a FGFR2, de Jackson-Weiss, de Crouzon con
acantosis nigricans y de Muenke (sinostosis coronaria relacionada a FGFR3). Todos, excepto el síndrome de Muenke y la
sinostosis relacionada con FGFR2, se caracterizan por una craneosinostosis bicorona o cráneo en cloverleaf, distintas
características faciales, malformaciones en manos y pies; El síndrome de Muenke y la sinostosis relacionada con
FGFR2 se caracterizan por la craniosinostosis uni o bicorona.
FGFR-RELATED CRANIOSYNOSTOSIS SYNDROMES
GENE: FGFR1, FGFR2, FGFR3
CHROMOSOMAL LOCATION: FGFR1: 8p11.2-p11.1; FGFR2: 10q26; FGFR3: 4p16.3
INCIDENCE: 1/2000-1/2500 live births
The eight disorders considered as part of the FGFR-related craniosynostosis spectrum are Pfeiffer syndrome, Apert
syndrome, Crouzon syndrome, Beare-Stevenson syndrome, FGFR2-related isolated coronal synostosis, Jackson-Weiss
syndrome, Crouzon syndrome with acanthosis nigricans, and Muenke syndrome (FGFR3-related isolated coronal
synostosis). All but Muenke syndrome and FGFR2-related isolated coronal synostosis are characterized by bicoronal
craniosynostosis or cloverleaf skull, distinctive facial features, and variable hand and foot findings; Muenke syndrome
and FGFR2-related isolated coronal synostosis are characterized only by uni- or bicoronal craniosynostosis.
SÍNDROME DE CROHN
GENE: CARD15/NOD2
INCIDÊNCIA: 6/100000
Acredita-se que a doença de Crohn (CD) seja resultado de efeitos combinados de agentes ambientais e um hospedeiro
geneticamente suscetível. Foi postulado um papel central para as respostas imunes inatas a antígenos discretos. Uma
perturbação na resposta imune às bactérias luminais leva à inflamação no trato gastrintestinal. A doença pode afetar
tanto crianças como adultos. O aparecimento precoce da doença nas primeiras décadas da vida apresenta morbidez e
mortalidade significativas. Acredita-se que um alto risco de complicações associadas ao aparecimento prematuro da
doença reflitam maior duração da doença e do uso de medicação durante o tempo de vida, efeitos da doença durante
períodos de crescimento e desenvolvimento e possivelmente um fenótipo mais severo da doença como resultado de
uma pré-disposição causada por um genótipo específico de aparecimento prematuro da doença. Três mutações
principais (R 702W, G908 R e 1007 frameshift) foram descritas na síndrome de Crohn e ligadas ao fenótipo da doença.
Crohn, síndrome
GEN: CARD15/NOD2
INCIDENCIA: 6/100000
La enfermedad de Crohn se piensa que es el resultado de varios efectos combinados, factores ambientales y
genéticos. La principal hipótesis postula que se debe a una respuesta innata inmune a antígenos discretos. Esta
alteración produce la inflamación del tracto gastrointestinal. Esta enfermedad afecta tanto a jóvenes como adultos,
así, una presentación temprana de la enfermedad conlleva un aumento de la morbilidad y mortalidad. Se han descrito
tres mutaciones principalmente: R702W, G908R, y 1007 frameshift ligadas a fenotipo de Crohn.
CROHN SYNDROME
GENE: CARD15/NOD2
INCIDENCE: 6/100000
Crohn’s disease (CD) is thought to result from combined effects of environmental agents and a genetically susceptible
host. A central role for the innate immune responses to discrete antigens has been postulated. A perturbation in the
immune response to luminal bacteria leads to inflammation in the gastrointestinal tract. The disease can affect both
children and adults. Early presentation of the disease in the first decades of life carries significant morbidity and
mortality. A high risk for complications associated with early onset of the disease is thought to reflect longer lifetime
duration of disease and medication use, effects of the disease during periods of growth and development, and
possibly a more severe phenotype of the disease as a result of a specific genotype-causing predisposition to early
onset of the disease. Three main mutations (R 702W, G908 R, and 1007 frameshift) have been described in CD and
have been linked to the phenotype of the disease.
SÍNDROME DE CROUZON
GENE: FGFR2
A síndrome de Crouzon é um transtorno genético caracterizado pela fusão prematura de determinados ossos
cranianos (craniossinostose). Essa fusão prematura impede o crânio de crescer normalmente e afeta o formato da
cabeça e da face.
Características clínicas da síndrome de Crouzon são hipertelorismo ocular, proptose significativa, estrabismo externo,
hipoplasia médio-facial e prognatismo mandibular. A gravidade desses sinais e sintomas varia entre as pessoas
afetadas. O risco de hipertensão intracraniana é alto. Pessoas com a síndrome de Crouzon geralmente possuem
inteligência normal.
Mutações no gene FGFR2 (receptor de fator de crescimento de fibroblasto 2) causam a síndrome de Crouzon. A
maioria das mutações de FGFR2 é de mutações de sentido incorreto.
CROUZON, SINDROME DE
GEN: FGFR2
El Síndrome de Crouzon es un desorden genético caracterizado la fusión prematura de algunos huesos del cráneo
(craneosinostosis), lo cual impide el crecimiento normal del mismo afectando, por tanto, a la forma de la cabeza y de la
cara. Como características generales los individuos afectos presentan hipertelorismo ocular, proptosis, estrabismo
externo, hipoplasia mediofacial y prognatismo mandibular. La severidad de estos signos varía entre los afectados. El
riesgo de hipertensión intracraneal es elevado. Los individuos con el síndrome Crouzon, por lo general, poseen una
inteligencia normal.
El síndrome de Crouzon está causado por mutaciones en el gen FGFR2, el cual codifica para el receptor del factor de
crecimiento de fibroblastos 2. La mayoría de las mutaciones son missense.
CROUZON SYNDROME
GENE: FGFR2
Crouzon syndrome is a genetic disorder characterized by by the premature fusion of certain skull bones
(craniosynostosis). This early fusion prevents the skull from growing normally and affects the shape of the head and
face.
Clinical features of Crouzon syndrome are ocular hypertelorism, significant proptosis, external strabismus, midface
hypoplasia and mandibular prognathism. The severity of these signs and symptoms varies among affected people.
Risk of intracranial hypertension is high. People with Crouzon syndrome are usually of normal intelligence.
Mutations in the FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2) gene cause Crouzon syndrome. Most FGFR2 mutations are
missense mutations.
SÍNDROME DE CURRARINO
GENE: Homeobox HB9 (HLXB9)
INCIDÊNCIA: 1,3:10.000 nascidos vivos
A tríade Currarino envolve a associação de agenesia sacral parcial com a primeira vértebra sacral intacta (sacro em
forma de foice), massa pré-sacral e má-formação anorretal (Currarino et al., 1981). A anomalia sacral específica é
diferente dessa síndrome. Ross et al. (1998) demonstraram mutações no gene homeobox HLXB9 como a causa da
síndrome de Currarino. Nas famílias estudadas, alguns indivíduos tinham o típico hemisacro em forma de cimitarra ou
foice, mas eram assintomáticos, enquanto outros tinham a síndrome completa de Currarino.
Currarino, síndrome
GEN: HLXB9
INCIDENCIA: 1,3:10.000
El síndrome de Currarino implica sacro en forma de hoz, masa presacral y malformaciones anorectales. Mutaciones en
el gen HLBX9 se relacionan con el Currarino.
CURRARINO SYNDROME
GENE: Homeobox HB9 (HLXB9)
INCIDENCE: 1,3:10.000 liveborns
The Currarino triad involves the association of partial sacral agenesis with intact first sacral vertebra ('sickle-shaped
sacrum'), a presacral mass, and anorectal malformation (Currarino et al., 1981). The specific sacral anomaly is distinct
to this syndrome. Ross et al. (1998) demonstrated mutations in the homeobox gene HLXB9 as the cause of the
Currarino syndrome. In the families they studied, some individuals had the typical scimitar, or sickle-shaped,
hemisacrum but were asymptomatic, whereas others had the full Currarino syndrome.
DEFICIÊNCIA HORMONAL PITUITÁRIA COMBINADA (CPHD)
A deficiência hormonal pituitária combinada (CPHD) é uma rara anomalia que pode ser causada por genes que
codificam fatores de transcrição necessários ao desenvolvimento pituitário. As características clínicas mais comuns
são baixa estatura proporcional, hipogonadismo e retardamento mental. Mutações que causam a deficiência
hormonal pituitária combinada foram descritas nos genes PROP1, POU1F1 (PIT1), HESX1, LHX3 e LHX4.
GENE: PROP1
O gene PROP1 possui tanto habilidade de ligação ao DNA quanto de ativação transcricional. Sua expressão leva à
ontogênese de gonadotropos pituitários bem como somatotropos, lactotropos e tirotrofos caudomediais. A inativação
de mutações no PROP1 resulta em deficiências do hormônio luteinizador (LH), hormônio folículo estimulante (FSH),
hormônio do crescimento (GH), prolactina (PRL) e o hormônio estimulante da tireoide (TSH), e então os indivíduos
afetados não entram na puberdade espontaneamente. Na infância, pode ser vista por meio de exame de MRI,
deficiência grave de crescimento a partir do nascimento assim como características faciais peculiares com testa
proeminente, marcada hipoplasia médio-facial com depressão da ponte nasal, olhos fundos e nariz curto com narinas
antevertidas e hipófise hipoplásica. Diferentes mutações de sentido incorreto, sem sentido e de junção, bem como
pequenas inserções e deleções no gene PROP1 foram relatadas como sendo mutações causadoras da doença.
GENE: POU1F1 (PIT)
MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva (ou autossômica dominante para mutações dominante-negativas)
As mutações do gene POU1F1 são responsáveis por deficiências do hormônio do crescimento, a prolactina, e do
hormônio estimulante da tireoide, enquanto a produção do hormônio adrenocorticotrófico, do hormônio luteinizante
(LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH) é preservada. Além de manifestações da deficiência de hormônios
pituitários, alguns casos apresentam retardamento mental grave juntamente com baixa estatura. Diferentes mutações
de sentido incorreto, sem sentido e de junção, bem como pequenas inserções e deleções no gene POU1F1 foram
relatadas como sendo mutações causadoras da doença.
GENE: HESX1
MODO DE HERANÇA: Não está claro
Além de manifestações da deficiência de hormônios pituitários, as mutações do HESX1 são associadas à deficiência
isolada do hormônio do crescimento e à displasia septo-óptica. Tanto mutações homozigotas como heterozigotas
foram detectadas em indivíduos afetados. Várias mutações de sentido incorreto e uma mutação de junção, bem como
pequenas inserções e deleções no gene HESX1 foram reportadas como sendo mutações causadoras da CPHD.
GENE: LHX3
O gene LHX3 foi identificado como a localização das mutações que causam uma síndrome de deficiência hormonal
pituitária combinada e vértebra cervical rígida. Diferentes mutações de sentido incorreto, sem sentido e de junção,
bem como pequenas inserções e deleções no gene LHX3 foram relatadas como sendo mutações causadoras da CPHD.
GENE: LHX4
O gene LHX4 é bem conservado na evolução e tem um papel importante como regulador transcricional do
desenvolvimento embrionário em organismos amplamente separados. Além de manifestações da deficiência de
hormônios pituitários, as mutações do LHX4 estão associadas a defeitos pituitários e cerebelares e à pequena sella
turcica. Diferentes mutações de sentido incorreto e de junção, e várias pequenas inserções no gene LHX4 foram
reportadas como sendo mutações causadoras da CPHD.
DEFICIENCIA DE HORMONA PITUITARIA
La deficiencia combinada de hormona pituitaria (CPHD) es una rara anomalía causada por mutaciones en los genes
encargados de codificar para los factores de transcripcion involucrados en el desarrollo de la glándula pituitaria. Entre
los rasgos clínicos mas comunes se encuentran una baja estatura proporcionada, hipogonadismo y retraso mental.
Han sido descritas mutaciones causantes de de esta deficiencia en los genes PROP1, POU1F1 (PIT1), HESX1, LHX3
yLHX4.
GEN: PROP1
La expresión del gen PROP1 promueve la ontogénesis en la pituitaria de hormonas gonadotrópicas, así como
somatotrópicas, lactotrópicas y tirotrópicas. Las mutaciones inactivantes en el gen PROP1 tienen como resultado
deficiencias de las hormonas luteinizante (LH), estimulante del folículo (FSH), del crecimiento (GH), prolactina (PRL) y
estimulante del tiroides (TSH), por lo que los individuos afectos no comienzan espontáneamente su etapa de
pubertad. En la infancia puede observarse un severo retraso en el crecimiento, así como rasgos faciales
característicos, incluyendo frente prominente, marcada hipoplasia mediofacial con depresión del puente nasal y ojos
hundidos. Diferentes mutaciones missense, nonsense y de splicing, así como pequeñas deleciones e inserciones en el
gen PROP1 han sido descritas como mutaciones causantes de este desorden.
GEN: POU1F1 (PIT1)
HERENCIA: autosómica recesiva (autosómica dominante para mutaciones de tipo dominante negativa)
Las mutaciones del gen POU1F1 son responsables de la deficiencia de las hormonas del crecimiento, prolactina y
hormona estimulante del tiroides, mientras que la la producción de hormonas adrenocorticotrópica, luteinizante (LH)
y estimulante del folículo (FSH) permanece inalterada. En algunos casos, junto a las manifestaciones clásicas de la
deficiencia de hormonas pituitarias, se presentan un severo retraso mental y una corta estatura. Diferentes
mutaciones missense, nonsense y de splicing, así como pequeñas inserciones y deleciones en el gen POU1F1 han sido
descritas como mutaciones causantes de este desorden.
GEN: HESX1
HERENCIA: (no claro)
Además de las manifestaciones clásicas de la deficiencia de hormonas pituitarias, las mutaciones del gen HESX1 están
asociadas a deficiencia aislada de hormona del crecimiento y a diplasia septo-óptica. Se han encontrado tanto
mutaciones en homocigosis como en heterocigosis en individuos afectos. Varias mutaciones missense y una mutación
de splicing, así como pequeñas deleciones e inserciones en el gen HESX1 han sido descritas como mutaciones
causantes de CPHD.
GEN: LHX3
Las mutaciones en el gen LHX3 han sido identificadas como responsables de un síndrome que incluye deficiencia
combinada de hormonas pituitarias y rigidez de la espina cervical. Diferentes mutaciones missense, nonsense y de
splicing, así como pequeñas inserciones y deleciones, y varias deleciones de gran tamaño en el gen LHX3, han sido
descritas como mutaciones causantes de CPHD.
GEN: LHX4
El gen LHX4 se ha conservado bien durante la evolución y juega un importante papel como regulador transcripcional
del desarrollo embrionario en organismos bastante separados evolutivamente. Además de las manifestaciones clásicas
de la deficiencia de hormonas pituitarias, las mutaciones del gen LHX4 están asociadas a defectos pituitarios y
cerebelosos y a un pequeño tamaño de la llamada “silla turca”. Diferentes mutaciones missense y de splicing, así como
pequeñas inserciones en el gen LHX4 han sido descritas como mutaciones causantes de CPHD.
COMBINED PITUITARY HORMONE DEFICIENCY (CPHD)
Combined pituitary hormone deficiency (CPHD) is a rare abnormality that can be caused by genes encoding
transcription factors necessary for pituitary development. The most common clinical features are proportioned short
stature, hypogonadism and mental retardation. Mutations causing combined pituitary hormone deficiency have been
described in the PROP1, POU1F1 (PIT1), HESX1, LHX3 and LHX4 genes.
GENE: PROP1
PROP1 gene has both DNA-binding and transcriptional activation ability. Its expression leads to ontogenesis of
pituitary gonadotropes, as well as somatotropes, lactotropes, and caudomedial thyrotropes. Inactivating mutations in
PROP1 result in deficiencies of luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), growth hormone (GH),
prolactin (PRL), and thyroid-stimulating hormone (TSH), and then the affected individuals do not enter puberty
spontaneously. In infancy, severe growth deficiency from birth as well as distinctive facial features with prominent
forehead, marked midfacial hypoplasia with depressed nasal bridge, deep-set eyes, and a short nose with anteverted
nostrils and hypoplastic pituitary gland by MRI examination can be seen. Different missense, nonsense and splicing
mutations mutations, as well as small insertions and deletions in PROP1 gene have been reported to be diseasecausing mutations.
GENE: POU1F1 (PIT1)
MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive (or autosomal dominant for dominant-negative mutations)
Mutations of the POU1F1 gene are responsible for deficiencies of growth hormone, prolactin, and thyroid-stimulating
hormone, while the production of adrenocorticotrophic hormone, luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating
hormone (FSH) are preserved. Some cases present, in addition to manifestations of the deficiency of pituitary
hormones, severe mental retardation along with short stature. Different missense, nonsense and splicing mutations,
as well as small insertions and deletions in POU1F1 gene have been reported to be disease-causing mutations.
GENE: HESX1
MODE OF INHERITANCE: not clear
In addition to manifestations of the deficiency of pituitary hormones, HESX1 mutations are associated with isolated
growth hormone deficiency and septo-optic dysplasia. Homozygous as well heterozygous mutations have been
detected in affected individuals. Several missense and one splicing mutations, as well as small insertions and deletions
in HESX1 gene have been reported to be CPHD-causing mutations.
GENE: LHX3
LHX3 gene has been identified as the site of mutations causing a syndrome of combined pituitary hormone deficiency
and rigid cervical spine. Different missense, nonsense and splicing mutations, as well as small insertion/deletions and
several gross deletions in LHX3 gene have been reported to be CPHD-causing mutations.
GENE: LHX4
LHX4 gene is well conserved in evolution and play an important role as transcriptional regulator of embryonic
development in organisms widely separated. In addition to manifestations of the deficiency of pituitary hormones,
LHX4 mutations are associated with pituitary and cerebellar defects and small sella turcica. Different missense and
splicing mutations, and several small insertions in LHX4 gene have been reported to be CPHD-causing mutations.
DEFICIÊNCIA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
GENE: GH1
MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva/dominante
O hormônio do crescimento (GH) é um hormônio multifuncional produzido na pituitária anterior que promove o
crescimento pós-natal dos tecidos esquelético e mole. A secreção e liberação do GH são fenômenos complexos que
dependem de vários fatores intrínsecos e extrínsecos. Qualquer transtorno genético ou adquirido que prejudique a
ação ou secreção do GH causa um fenótipo patológico caracterizado por baixa estatura harmônica com deficiência de
Gh isolada (IGHD) ou deficiência hormonal pituitária combinada (CPHD).
GH1, o gene codificador do GH, é o gene mais profundamente estudado na IGHD. Mutações no gene GH1 foram
detectadas em cerca de 12,5% da IGHD familiar e em cerca de 10% da IGHD esporádica. Essas mutações causam
diferentes tipos de IGHD classificados como IA, IB, II e III. A forma mais grave da IGHD (IGHD IA), caracterizada pela
ausência total de GH, é herdada de forma autossômica recessiva e os pacientes carregam grandes deleções que
removem todo o GH1 ou, em alguns casos, mutações sem sentido. As formas mais moderadas (caracterizadas por
uma bastante baixa, mas detectável, quantidade de GH) incluem IGHD IB, autossômica recessiva, (essa é a forma mais
comum) e IGHD II, autossômica dominante. Nessas formas os pacientes carregam substituições de nucleotídeos que
afetam a junção do mRNA. O IGHD III é herdado como um traço recessivo ligado ao X, mas sua base molecular é, até o
momento, desconhecida.
Na maioria dos pacientes de IGHD nenhuma mutação de GH1 é encontrada. Já que diversos fatores tomam parte na
secreção do GH, é provável que formas genéticas da deficiência de GH possam ser o resultado de mutações em outros
genes como GHRH, GHRHR, PIT-1, PROP-1, HESX1, LHX3 e LHX4.
Déficit de la hormona del crecimiento
GEN: GH1
HERENCIA: autosómica recesiva/dominante.
La hormona del crecimiento (GH) es una hormona multifuncional producida en la pituitaria anterior que promueve el
crecimiento postnatal del tejido esquelético y los tejidos blandos. La secreción y liberación de la GH son procesos
complejos dependientes de multitud de factores. Cualquier desorden tanto genético como adquirido que afecte a la
secreción de la GH o a su acción, da lugar a un fenotipo patológico caracterizado por una baja estatura proporcionada
y por deficiencia aislada de GH (IGHD) o por deficiencia combinada de hormonas pituitarias (CPHD).
El gen GH1, que codifica para la GH, es el gen más estudiado en los casos de IGHD. Se han detectado mutaciones en
alrededor del 12.5% de los casos familiares de IGHD y del 10% en los casos esporádicos. Estas mutaciones causan
diferentes tipos de IGHD clasificados como IA, IB, II y III. La forma más severa, la IGHD IA, se caracteriza por la total
ausencia de GH, se hereda de manera autosómica recesiva y los pacientes portan grandes deleciones que eliminan al
gen entero o, en un pequeño número de casos, mutaciones nonsense. Las formas menos severas, que se caracterizan
por niveles muy bajos pero detectables de GH, son la IGHD IB, autosómica recesiva (que es la forma más común), y la
IGHD II, autosómica dominante. En estas formas los pacientes portan sustituciones nucleotídicas que afectan al
splicing del ARNm. La IGHD III se hereda ligada al X pero la base molecular se desconoce.
En la mayoría de los afectados con IGHD no se detectan mutaciones en GH1. Ya que varios factores intervienen en la
secreción de GH, probablemente las formas genéticas de deficiencia de GH pueden resultar de mutaciones en otros
genes tales como GHRH, GHRHR, PIT-1, PROP-1, HESX1, LHX3 y LHX4.
GROWTH HORMONE DEFICIENCY
GENE: GH1
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 17q22-q24
MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive/dominant
Growth hormone (GH) is a multifunctional hormone produced in the anterior pituitary that promote postnatal growth
of skeletal and soft tissues. GH secretion and release are complex phenomena depending on several intrinsic and
extrinsic factors. Any genetic or acquired disorder that impairs GH secretion or action causes a pathological phenotype
characterized by harmonic short stature with isolated Gh deficiency (IGHD) or combined pituitary hormone deficiency
(CPHD).
GH1, the GH encoding gene, is the most extensively studied gene in IGHD. Mutations in the GH1 gene have been
detected in about 12.5% of familial and 10% of sporadic IGHD. These mutations cause different types of IGHD
classified as IA, IB, II and III. The most severe form of IGHD (IGHD IA), characterized by the total absence of GH, has an
autosomal recessive manner of inheritance and the patients carry gross deletions removing the entre GH1 or, in a few
cases, nonsense mutations. The milder forms (characterized by a very low but detectable amount of GH) include IGHD
IB, autosomal recessive, (that is the most common form) and IGHD II, autosomal dominant. In these forms patients
carry nucleotide substitutions affecting mRNA splicing. IGHD III is inherited as an X-linked recessive trait, but its
molecular basis is, to date, unknown.
In most IGHD patients no GH1 mutation is found. Since several factors take part in GH secretion, it is likely that genetic
forms of GH deficiency can result from mutations in other gene such as GHRH, GHRHR, PIT-1, PROP-1, HESX1, LHX3 and
LHX4.
DEMÊNCIA FRONTOTEMPORAL
GENE: MAPT, PGRN
A demência frontotemporal com parkinsonismo 17 (FTDP-17) é uma demência pré-senil que afeta o córtex temporal e
frontal e alguns núcleos subcorticais. A apresentação clínica é variável. Indivíduos podem apresentar alterações de
comportamento de progressão lenta (desinibição, perda de iniciativa, inquietação, comportamento obsessivocompulsivo, ilusões ou alucinações, agressividade verbal, hiperoralidade), distúrbios de linguagem (dificuldades em
encontrar as palavras e parafasias semânticas na fala, comprometimento da concentração e habilidade abstrata de
raciocínio e ecolalia que leva ao mutismo) e/ou sinais extrapiramidais (rigidez, bradicinesia, paralisia supranuclear e
transtornos de movimentação sacádica dos olhos). Os sintomas geralmente começam entre 40 e 60 anos de idade,
mas podem ocorrer mais cedo ou mais tarde. A duração da doença é geralmente de cinco a dez anos, mas
ocasionalmente pode chegar até 20-30 anos.
Cerca de 25-40% das famílias com demência frontotemporal autossômica dominante apresentam mutações no gene
MAPT, que codifica a proteína tau associada a microtúbulos. Por outro lado, defeitos no gene PGRN causam
degeneração lobar frontotemporal. Nosso laboratório oferece análise completa da sequência dos genes MAPT e
PGRN, assim como análise de deleções/duplicações (MLPA) para ambos os genes.
DEMENCIA FRONTOTEMPORAL
GEN: MAPT, PGRN
La demencia frontotemporal con parkinsonismo-17 (FTDP-17) es una demencia presenil que afecta a la corteza frontal
y temporal y a otros núcleos subcorticales. La manifestación clínica de la patología es variable. Los individuos afectos
pueden presentar cambios de comportamiento progresivos (desinhibición, pérdida de iniciativa, inquietud, transtorno
obsesivo-compulsivo, alucinaciones, agresividad verbal, hiperoralidad), transtornos del lenguaje (dificultad de
expresión, pérdidad de concentración y de capacidad para el razonamiento abstracto, ecolalia que degenera en
mutismo) y/o signos extrapiramidales (rigidez, bradiquinesia, parálisis supranuclear y desorden en el movimiento
ocular). Los síntomas suelen aparecer entre los 40 y los 60 años, y su duración es en general de entre cinco y diez
años, aunque puede alargarse por encima de 20-30 años.
Alrededor del 25-40% de las familias con demencia frontotemporal autosómica dominante presentan mutaciones en
el gen MAPT, que codifica para la proteína asociada a microtúbulos tau. Por otra parte, defectos en el gen PGRN son
causantes de la degeneración lobar frontotemporal. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa de los
genes MAPT y PGRN, así como el análisis de deleciones/duplicaciones (MLPA) de ambos genes.
FRONTOTEMPORAL DEMENTIA
GENES: MAPT, PGRN
Frontotemporal dementia with parkinsonism-17 (FTDP-17) is a presenile dementia affecting the frontal and temporal
cortex and some subcortical nuclei. Clinical presentation is variable. Individuals may present with slowly progressive
behavioral changes (disinhibition, loss of initiative, restlessness, obsessive-compulsive behavior, delusions or
hallucinations, verbal aggressiveness, hyperorality), language disturbances (word-finding difficulties and semantic
paraphasias in conversational speech, impairment of concentration and abstract reasoning ability, and echolalia
leading to mutism) and/or extrapyramidal signs (rigidity, bradykinesia, supranuclear palsy, and saccadic eye
movement disorders). Symptoms usually start between 40 and 60 years of age, but may occur earlier or later. Disease
duration is usually between five and ten years, but occasionally may be up to 20-30 years.
About 25-40% of families with autosomal dominant frontotemporal dementia show mutations in the MAPT gene,
which encodes for the microtubule-associated protein tau. On the other hand, defects in the PGRN gene cause
frontotemporal lobar degeneration. Our laboratory offers complete sequence analysis of MAPT and PGRN genes, as
well as deletions/duplications analysis (MLPA) for both genes.
SÍNDROME DE DIGEORGE
GENE: Região cromossômica DiGeorge (DGCR)
INCIDÊNCIA:
Indivíduos com a síndrome da deleção 22q11.2 (Del 22q11.2) têm uma variedade de achados, incluindo doença
cardíaca congênita (74% dos indivíduos), má-formações particularmente conotruncais (tetralogia ou Fallot, arcos
aórticos interrompidos, defeito septal ventricular e truncus arteriosus); anomalias palatais (69%), incompetência
particularmente velofaríngea (VPI), fenda palatina submucosa, e fenda palatina; características faciais peculiares
(presentes na maioria dos indivíduos brancos); e dificuldades de aprendizado (70-90%). Setenta e sete por cento dos
indivíduos têm uma imunodeficiência independente de sua apresentação clínica. Achados adicionais incluem:
hipocalcemia (50%), problemas significativos de alimentação (30%), anomalias renais (37%), perda da audição (tanto
condutiva como sensório-neural), anomalias laringeotraqueoesofágicas, deficiência do hormônio do crescimento,
transtornos auto-imunes, ataques (sem hipocalcemia) e anomalias esqueléticas.
DiGeorge, síndrome
GEN: Región cromosómica de DiGeorge (DGCR)
Las personas que presentan el síndrome de deleción de 22q11.2 pueden padecer un amplio rango de enfermedades
como problemas congénitos de corazón (74% de los enfermos); malformaciones (tetralogía de Fallot, arco aórtico
interrumpido, defectos ventriculares y del tronco arterioso); anormalidades palatales (69%); incompetencia
velofaríngea (VPI) y hendidura en el paladar; características faciales especiales (presentes en la mayoría de la
población caucásica); y dificultades de aprendizaje (70-90%). El 77% de los individuos tienen una inmunodeficiencia
además de los síntomas clínicos. Otros problemas que pueden presentar: hipocalcemia (50%); problemas de
alimentación (30%); anomalías renales (37%); sordera (ambos conductos y sensineural); anomalías en laringe, tráquea
y esófago; deficiencia de la hormona de crecimiento; desórdenes del sistema inmunológico y anormalidades en el
esqueleto.
DIGEORGE SYNDROME
GENE: DiGeorge chromosomal region (DGCR)
INCIDENCE:
MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant manner
Individuals with the 22q11.2 deletion syndrome (del 22q11.2) have a range of findings, including congenital
heartdisease (74% of individuals), particularly conotruncal malformations (tetralogy of Fallot, interrupted aortic arch,
ventricular septal defect, and truncus arteriosus); palatal abnormalities (69%), particularly velopharyngeal
incompetence (VPI), submucosal cleft palate, and cleft palate; characteristic facial features (present in the majority of
Caucasian individuals); and learning difficulties (70-90%). Seventy-seven percent of individuals have an immune
deficiency regardless of their clinical presentation. Additional findings include: hypocalcemia (50%), significant feeding
problems (30%), renal anomalies (37%), hearing loss (both conductive and sensorineural), laryngotracheoesophageal
anomalies, growth hormone deficiency, autoimmune disorders, seizures (without hypocalcemia), and skeletal
abnormalities.
DIABETES INSÍPIDO
GENE: AVPR2
INCIDÊNCIA: A exata prevalência da NDI é desconhecida, mas presume-se que seja rara
O diabetes insípido nefrogênico (NDI) é caracterizado pela inabilidade de concentrar a urina, o que resulta em poliúria
(produção excessiva de urina) e polidipsia (sede excessiva). Crianças afetadas não tratadas geralmente se alimentam
mal e apresentam falha no desenvolvimento e início rápido de desidratação grave com doença, ambiente quente ou a
retenção de água. São comuns em indivíduos não tratados baixa estatura e dilatação secundária dos ureteres e da
bexiga devido ao alto volume de urina. Cerca de 95% dos indivíduos com NDI ligada ao X têm uma mutação no gene
AVPR2; oferecemos o seqüenciamento completo desse gene.
Diabetes insípida
GEN: AVPR2
INCIDENCIA: Se desconoce prevalencia de NDI, pero se asume rara
MODO DE HERENCIA: Ligada al X
La diabetes insípida nefrogénica (NDI) se caracteriza por su incapacidad de concentrar la orina, lo que resulta en
poliuria y polidipsia. Los niños afectados sin tratar suelen tener una pobre alimentación y retraso en el crecimiento,
con una aparición temprana de deshidratación severa asociada a enfermedad, estatura corta y dilatación de uréteres
y vejiga. Cerca del 95% de los individuos con NDI ligada al X tienen una mutación en el gen AVPR2. Nuestro laboratorio
ofrece la secuenciación completa del gen.
DIABETES INSIPIDUS
GENE: AVPR2
INCIDENCE: The exact prevalence of NDI is not known but it is assumed to be rare
Nephrogenic diabetes insipidus (NDI) is characterized by inability to concentrate the urine, which results in polyuria
(excessive urine production) and polydipsia (excessive thirst). Affected untreated infants usually have poor feeding
and failure to thrive, and rapid onset of severe dehydration with illness, hot environment, or the withholding of water.
Short stature and secondary dilatation of the ureters and bladder from the high urine volume is common in untreated
individuals. About 95 % of individuals with X-linked NDI have a mutation in AVPR2 gene, we offer completed
sequencing of this gene.
Diabetes mellitus, tipo MODY
GENES: HNF4A, GCK, HNF1A, IPF1, HNF1B y NEUROD1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: HNF4A: 20q12-q13.1
GCK: 7p14-p13
HNF1A: 12q24.31
IPF1: 13q12.1
HNF1B: 17q12
NEUROD1:2q32
MODO DE HERANÇA: autossômica dominante
A diabetes tipo MODY (Maturity onset diabetes of the young) pertence a um subtipo monogênico de diabetes mellitus,
caracterizado por começo precoce, normalmente antes dos 25 anos, herança autossômica dominante e disfunção
primária da célula beta pancreática. O MODY supõe de 1 a 5% de todos os casos de diabetes nos países
industrializados. É devida a um defeito genético da secreção da insulina e a uma alteração na diferenciação e no
desenvolvimento da célula ß.
A diabetes tipo MODY é geneticamente heterogênea e resulta de mutações em estado heterozigoto em pelo menos
seis genes diferentes:
MODY tipo 1, o gene afetado é o HNF4A, o qual codifica um fator de transcrição identificado como o fator
hepatonuclear 4α.
MODY tipo 2, o gene afetado é o GCK, o qual codifica a enzima glicolítica, a glicocinase que intervém como sensor de
glicose na regulação da secreção de insulina.
MODY tipo 3, o gene afetado é o HNF1A, o qual codifica o fator de transcrição identificado como fator hepatonuclear
1α. Este gene também é conhecido como o fator de transcrição do hepatócito 1 (TCF1).
MODY tipo 4, o gene afetado é o IPF1, o qual codifica o fator promotor da insulina 1.
MODY tipo 5, o gene afetado é o HNF1B, o qual codifica o fator de transcrição identificado como fator hepatonuclear
1 β.
MODY tipo 6, o gene afetado é o NEUROD1/BETA2 que intervém no desenvolvimento pancreático e na transcrição do
gene da insulina.
A Maturity onset diabetes of the young é caracterizada por diabetes de início prematuro herdada em um padrão
autossômico dominante. A MODY clássica aparece antes dos 25 anos de idade, é não cetótica e geralmente não
requer insulina.
Mutações em cinco genes podem causar MODY. Esses genes codificam o fator nuclear 4 alfa de hepatócito (HNF-4
alfa, MODY1), glicocinase (MODY2), fator nuclear 1 alfa de hepatócito (HNF-1 alfa, MODY3), fator promotor de
insulina 1 (IPF-1, MODY4), fator nuclear 1 beta de hepatócito (HNF-1 beta, MODY5) e o gene NEUROD1, MODY6 (induz
o desenvolvimento neural).
Diabetes mellitus, tipo MODY
GENES: HNF4A, GCK, HNF1A, IPF1, HNF1B y NEUROD1 LOCALIZACIÓN
CROMOSÓMICA: HNF4A: 20q12-q13.1
GCK: 7p14-p13
HNF1A: 12q24.31
IPF1: 13q12.1
HNF1B: 17q12
NEUROD1:2q32
La diabetes tipo MODY (Maturity onset diabetes of the young) pertenece a un subtipo monogénico de diabetes mellitus,
caracterizado por comienzo precoz, habitualmente antes de los 25 años, herencia autosómica dominante y disfunción
primaria de la célula beta pancreática. El MODY supone del 1 al 5% de todos los casos de diabetes en los países
industrializados. Es debida a un defecto genético de la secreción de la insulina y a una alteración en la diferenciación y
en el desarrollo de la célula ß.
La diabetes tipo MODY es genéticamente heterogénea y resulta de mutaciones en estado heterocigoto en al menos
seis genes diferentes:
MODY tipo 1, el gen afectado es el HNF4A, el cual codifica un factor de transcripción identificado como el factor
hepatonuclear 4α.
MODY tipo 2, el gen afectado es el GCK, el cual codifica el enzima glicolítico, la glucoquinasa que interniene como
sensor de glucosa en la regulación de la secreción de insulina.
MODY tipo 3, el gen afectado es el HNF1A, el cual codifica el factor de transcripción identificado como factor
hepatonuclear 1α. Este gen también se conoce como el factor de transcripción del hepatocito 1 (TCF1).
MODY tipo 4, el gen afectado es el IPF1, el cual codifica el factor promotor de la insulina 1.
MODY tipo 5, el gen afectado es el HNF1B, el cual codifica el factor de trasncripción identificado como factor
hepatonuclear 1 β.
MODY tipo 6, el gen afectado es el NEUROD1/BETA2 que interviene en el desarrollo pancreático y en la transcripción
del gen de la insulina.
Diabetes mellitus, MODY
GENE: HNF4A, GCK, HNF1A, IPF1, HNF1B y NEUROD1 CHROMOSOMAL
LOCALITATION: HNF4A: 20q12-q13.1
GCK: 7p14-p13
HNF1A: 12q24.31
IPF1: 13q12.1
HNF1B: 17q12
NEUROD1:
2q32
Maturity onset diabetes of the young is characterized by early onset diabetes inherited in an autosomal dominant
pattern. Classic MODY presents before age 25, is nonketotic, and is generally not insulin-requiring. Mutations in five
genes can cause MODY. These genes encode hepatocyte nuclear factor-4 alpha (HNF-4 alpha, MODY1), glucokinase
(MODY2), hepatocyte nuclear factor-1 alpha (HNF-1 alpha, MODY3), insulin promoter factor-1 (IPF-1, MODY4),
hepatocyte nuclear factor-1 beta (HNF-1 beta, MODY5), and gene NEUROD1, MODY6 (It induces the neural
development).
DISSOMIA UNIPARENTAL
A dissomia uniparental (UPD) aparece quando um indivíduo herda duas cópias de um par de cromossomos de um
progenitor e nenhuma cópia do outro. Quando essa anomalia é herdada, pode levar a preocupações de saúde com a
criança. A UPD pode resultar em transtornos recessivos raros ou problemas no desenvolvimento em decorrência dos
problemas de impressão. A UPD também pode ocorrer sem nenhum impacto aparente na saúde e no
desenvolvimento do indivíduo. Nosso laboratório oferece teste de UPD para diversos cromossomos.
Disomía uniparental
La disomía uniparental se presenta cuando un individuo hereda dos copias de un par de cromosomas procedente de
un progenitor y ninguna copia del otro. La disomía uniparental puede ocurrir en enfermedades raras recesivas, o
problemas de desarrollo debido a los efectos del “imprinting”. Nuestro laboratorio ofrece el análisis de UDP para
varios cromosomas.
UNIPARENTAL DISOMY
Uniparental disomy (UPD) arises when an individual inherits two copies of a chromosome pair from one parent and no
copy from the other parent. When this abnormality is inherited, it may lead to health concerns in a child. UPD can
result in rare recessive disorders, or developmental problems due to the effects of imprinting. UPD may also occur
with no apparent impact on the health and development of and individual. Our laboratory offers UPD testing for
several chromosomes.
DISOSTOSE ESPONDILOCOSTAL AUTOSSÔMICA RECESSIVA 1 (SÍNDROME DE JARCHO-LEVIN)
GENE: DLL3
A disostose espondilocostal é um transtorno congênito caracterizado por anomalias vertebrais e costais incluindo
hemivértebras e vértebras em bloco acompanhadas de deformidade das costelas. Características adicionais incluem
função mental diminuída e processo odontoide incompleto.
A forma autossômica recessiva da disostose espondilocostal (síndrome de Jarcho-Levin) é causada por mutações no
gene DLL3 no cromossomo 19q13. Diferentes mutações de sentido incorreto (C309Y, G385D, G504D) e sem sentido
(C207X, R238X, C362X), bem como pequenas deleções e inserções no gene DLL3 foram relatadas como sendo
mutações causadoras da doença. Nosso laboratório oferece a análise completa da sequência do gene DLL3.
DISOSTOSIS ESPONDILOCOSTAL AUTOSÓMICA RECESIVA 1 (JARCHO-LEVIN, SÍNDROME DE)
GEN: DLL3
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 19q13
La disostosis espondilocostal es una enfermedad congénita caracterizada por anomalías vertebrales y costales tales
como la hemivértebra o fusión vertebral acompañadas de deformidad de las costillas. En ocasiones se pueden
presenta rasgos adicionales como funcines mentales reducidas ó proceso de formación dental incompleto.
La forma autosómica recesiva de la disostosis espondilocostal (síndrome de Jarcho-levin) está causada por mutaciones
en el gen DLL3, situado en el cromosoma 19q13. Diferentes mutaciones missense (C309Y, G385D, G504D), y nonsense
(C207X, R238X, C362X), así como pequeñas deleciones e inserciones en el gen DLL3 han sido descritas como
mutaciones causantes de la enfermedad. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen DLL3.
SPONDYLOCOSTAL DYSOSTOSIS, AUTOSOMAL RECESSIVE 1 (JARCHO-LEVIN SYNDROME)
GENE: DLL3
Spondylocostal dysostosis is a congenital disorder characterised by vertebral and costal anomalies including
hemivertebrae and block vertebrae accompanied by deformity of the ribs. Additional features include decreased
mental function and incompletely formed odontoid process.
The autosomal recessive form of spondylocostal dysostosis (Jarcho-Levin syndrome) is caused by mutations in the
DLL3 gene on chromosome 19q13. Different missense (C309Y, G385D, G504D) and nonsense (C207X, R238X, C362X)
mutations, as well as small deletions and insertions in DLL3 gene have been reported to be disease-causing mutations.
Our laboratory offers the complete sequence analysis of DLL3 gene.
DISTONIA MIOCLÔNICA
GENE: DYT11/SGCE
A distonia mioclônica (M-D) é um transtorno de movimentação caracterizado por uma combinação de contrações
musculares rápidas e breves (mioclonia) e/ou torção sustentada e movimentos repetitivos que resultam em posturas
anormais (distonia). Os movimentos abruptos mioclônicos típicos da M-D afetam com mais freqüência o pescoço,
tronco e membros superiores com envolvimento menos comum das pernas. Aproximadamente 50% dos indivíduos
afetados têm ainda distonia segmental ou focal, apresentada por distonia cervical e/ou câimbra do escritor. As
características não motoras mais proeminentes foram problemas psiquiátricos incluindo depressão, ansiedade,
transtorno obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbios de personalidade, vícios e ataques de pânico. O início dos sintomas
se dá geralmente na infância ou no início da adolescência, mas varia dos seis meses aos 38 anos. A maioria dos adultos
afetados relata uma redução dramática de mioclônus em resposta à ingestão de álcool. A doença é compatível com
uma vida ativa normal. Mutações no gene SGCE (lócus DYT11), que codifica a proteína épsilon-sarcoglicano, são
identificadas em muitos indivíduos com M-D familiar testados até o momento.
Distonía Mioclónica
GEN: DYT11/SGCE
La Distonía Mioclónica es un trastorno del movimiento caracterizado por una combinación rápidas y breves
contracciones musculares (mioclonía) y/o torsión sostenida y movimientos repetitivos que se traducen en posturas
anormales (distonía). Las contracciones mioclónicas típicas afectan con mayor frecuencia al cuello, tronco y
extremidades superiores con menos participación de las piernas. Aproximadamente el 50% de los individuos afectados
tienen distonía focal y segmentaria, apareciendo como la distonía cervical y/o calambre del escribiente. La otra
característica importante no motora son problemas psiquiátricos como la depresión, ansiedad, trastorno obsesivocompulsivo (OCD), los trastornos de la personalidad, adicciones, y ataques de pánico. La aparición de los síntomas se
produce generalmente en la niñez o la adolescencia temprana, pero oscila entre los seis meses de vida a los 38 años.
La mayoría de los adultos afectados presentan una reducción drástica de la mioclonía en respuesta a la ingesta de
alcohol. La enfermedad es compatible con una vida activa normal. Las mutaciones en el gen SGCE (locus DYT11), que
codifica la proteína épsilon-sarcoglicano, aparecen en la mayoría de los casos de Distonía Mioclínica familiar.
MYOCLONUS-DYSTONIA
GENE: DYT11/SGCE
Myoclonus-dystonia (M-D) is a movement disorder characterized by a combination of rapid, brief muscle contractions
(myoclonus) and/or sustained twisting and repetitive movements that result in abnormal postures (dystonia). The
myoclonic jerks typical of M-D most often affect the neck, trunk, and upper limbs with less common involvement of
the legs. Approximately 50% of affected individuals have additional focal or segmental dystonia, presenting as cervical
dystonia and/or writer's cramp. The most prominent non-motor features have been psychiatric problems including
depression, anxiety, obsessive-compulsive disorder (OCD), personality disorders, addiction, and panic attacks.
Symptom onset is usually in childhood or early adolescence but ranges from six months to 38 years. Most affected
adults report a dramatic reduction in myoclonus in response to alcohol ingestion. The disease is compatible with an
active life of normal span. Mutations in the SGCE gene (locus DYT11), which encodes the protein epsilon-sarcoglycan,
are identified in many individuals with familial M-D tested to date.
DISTONIA PRIMÁRIA DE INÍCIO PREMATURO (DYT1)
GENE: TOR1A
INCIDÊNCIA: 1/10.000 para 1/30.000
Contrações distônicas musculares causadas na postura dos pés, pernas ou braços são o sintoma mais comum
presente. A distonia fica aparente primeiramente com ações específicas, ex. escrever ou caminhar. Com o tempo, as
contrações freqüentes se tornam evidentes, mas não invariavelmente, com menos ações específicas e se espalham
para outras regiões do corpo. Não estão presentes outras anomalias neurológicas, com exceção de tremor postural
dos braços. A gravidade da doença varia consideravelmente mesmo dentro da mesma família. A câimbra do escritor
isolada pode ser o único sinal. A DYT1 é uma das distonias primárias de início prematuro mais comuns. A DYT1 é
diagnosticada através do teste de genética molecular do gene TOR1A que revela uma deleção 3 pares de base GAG na
maioria dos indivíduos afetados.
Distonía Progresiva Hereditaria (DYT1)
GEN: TOR1A
INCIDENCIA: 1/10,000 to 1/30,000
Las contracciones distónicas musculares causadas en la postura de pies, piernas y brazos son los síntomas comunes de
presentación. La distonía es el primer síntoma evidente con acciones específicas como son al escribir o al andar, con el
tiempo aparecen las contracciones de las distintas regiones del cuerpo. La severidad de la enfermedad varia dentro de
la misma familia. Calambres al escribir pueden ser un signo. DYT1 es una de las más comunes distonias de aparición
temprana que se diagnostica realizando el análisis molecular de la deleción de tres pares de bases (GAG) en el gen
TOR1A.
EARLY-ONSET PRIMARY DYSTONIA (DYT1)
GENE: TOR1A
INCIDENCE: 1/10,000 to 1/30,000
Dystonic muscle contractions causing posturing of a foot, leg, or arm are the most common presenting symptom.
Dystonia is usually first apparent with specific actions, e.g., writing or walking. Over time, the contractions frequently
(but not invariably) become evident with less specific actions and spread to other body regions. No other neurologic
abnormalities are present, except for postural arm tremor. Disease severity varies considerably even within the same
family. Isolated writer's cramp may be the only sign. DYT1 is one of the more common early-onset primary dystonias.
DYT1 is diagnosed by molecular genetic testing of the TOR1A gene revealing a 3-base pair GAG deletion in most
DISTONIA DOPA-RESPONSIVA COM DEFICIÊNCIA DE GTP CICLOHIDROLASE 1
GENE: DYT5/GCH1
INCIDÊNCIA: 1/1.000.000
A distonia dopa-responsiva de deficiência de gtp ciclohidrolase 1 (DRD com deficiência de GTPCH1) é caracterizada por
distonia de início na infância e uma resposta dramática e sustentada a baixas doses de administração oral de
levodopa. A idade média de aparecimento é aproximadamente 6 anos. O transtorno geralmente apresenta distúrbio
da marcha causado pela distonia dos pés, desenvolvimento posterior de parkinsonismo e flutuação diurna dos
sintomas. Os sintomas iniciais são geralmente dificuldades de marcha atribuíveis à inversão da flexão dos pés (postura
equinovária). Ocasionalmente, os sintomas iniciais são distonia dos braços, tremor postural das mãos ou lentidão dos
movimentos. Reflexos tendinosos profundos nas pernas, clônus do tornozelo e/ou dedo estriatal (extensão distônica
do dedão) estão presentes em muitos indivíduos afetados. Em geral, é observada a progressão gradual para a distonia
generalizada. Não há distúrbios intelectuais, cerebelares, sensoriais ou autonômicos.
Distonía Resistente a Dopamina
GEN: DYT5/GCH1
INCIDENCIA: 1:1,000,000
La Distonía Resistente a Dopamina (GTPCH1- resistente a DRD) se caracteriza por la aparición de distonía durante la
niñez y baja respuesta a dosis orales de levodopa. La edad media de inicio es aproximadamente de seis años. Este
trastorno generalmente presenta dificultad progresiva para caminar y, más tarde, desarrollo de parkinsonismo. Los
síntomas fluctúan durante el día, desde una movilidad relativa por la mañana hasta una incapacidad progresiva por la
tarde y en la noche, o después de hacer ejercicio. En ocasiones, los síntomas iniciales son distonía en el brazo, temblor
postural de la mano, o la lentitud de movimientos. En muchos individuos aparecen reflejos tendinosos en las piernas,
clonus de tobillo y/o el dedo del pie estriatal (extensión distónica del dedo gordo del pie). En general, se observa la
progresión gradual de distonía generalizada aunque no aparecen alteraciones ni intelectuales, del cerebelo,
sensoriales ni autonómicas.
GTP CYCLOHYDROLASE 1-DEFICIENT DOPA-RESPONSIVE DYSTONIA
GENE: DYT5/GCH1
INCIDENCE: 1:1,000,000
GTP cyclohydrolase 1-deficient dopa-responsive dystonia (GTPCH1-deficient DRD) is characterized by childhood-onset
dystonia and a dramatic and sustained response to low doses of oral administration of levodopa. The average age of
onset is approximately six years. This disorder typically presents with gait disturbance caused by foot dystonia, later
development of parkinsonism, and diurnal fluctuation of symptoms. Initial symptoms are often gait difficulties
attributable to flexion-inversion (equinovarus posture) of the foot. Occasionally, initial symptoms are arm dystonia,
postural tremor of the hand, or slowness of movements. Brisk deep-tendon reflexes in the legs, ankle clonus, and/or
the striatal toe (dystonic extension of the big toe) are present in many affected individuals. In general, gradual
progression to generalized dystonia is observed. Intellectual, cerebellar, sensory, or autonomic disturbances do not
occur.
Displasia Ectodérmica Hipohidrótica Ligada ao X
GENE: EDA
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq12-q13.1
MODO DE HERANÇA: Herança recessiva ligada ao X
A Displasia Ectodérmica Hipoidrótica (HED) é caracterizada pela hipotricose (escassez de couro cabeludo e pelos),
hipoidrose (habilidade reduzida de suar) e hipodontia (ausência congênita de dentes). Afeta comumente homens com
herança recessiva ligada ao X, embora existam variantes com padrões mendelianos autossômicos dominantes e
recessivos. O reconhecimento prematuro do transtorno é importante, uma vez que crianças podem apresentar
intolerância ao calor, febre, hipertemia grave e até mesmo morte súbita.
EDA é o único gene conhecido associado à HED ligada ao X. Noventa e cinco por cento dos indivíduos com HED
(displasia ectodérmica hipoidrótica) têm a forma ligada ao X.
Em homens com a HED ligada ao X, o seqüenciamento direto dos oito exons de ectodisplasina A usando DNA
genômico identifica cerca de 95% das mutações, incluindo deleções e mutações de sentido incorreto e sem sentido.
A análise da sequência do EDA não consegue detectar certos tipos de mutações de deleções em mulheres. Portanto,
são necessários testes especiais (teste de deleção) para identificar deleções se a mulher tiver achados clínicos que
sugiram que ela seja portadora.
As formas autossômicas dominante e recessiva da displasia ectodérmica hipohidrótica foram associadas a mutações
nos genes EDAR e EDARADD. Em 5% dos casos de HED são detectadas mutações nestes genes.
Displasia Ectodérmica ligada al X
GEN: EDA
LOCALIZACION CROMOSOMICA: Xq12-q13.1
HERENCIA: Recesivo ligado al X
La displasia ectodérmica hipohidrotica (HED) se caracteriza por hipotricosis (escasez de cuero cabelludo y pelos),
hipohidrosis (sudoración reducida), e hipodoncia (ausencia congénita de piezas dentales). Comúnmente afecta a
varones con una herencia recesiva ligada al X, aunque existen otras formas con herencia mendeliana autosómica
dominante y recesiva. Los pacientes afectos pueden presentar intolerancia al calor, fiebre, hipertermia grave e incluso
muerte súbita.
El gen EDA es el único gen asociado a la Displasia Ectodérmica ligada al X. El 95% de los individuos con HED presentan
la forma ligada al cromosoma X.
En varones con Displasia ectodérmica ligada al X, secuenciando los ocho exones que codifican la ectodisplasina-A, se
identifican alrededor de un 95% de las mutaciones, incluyendo las delecciones y mutaciones puntuales.
El análisis de la secuencia del gen EDA no detecta ciertos tipos de mutaciones en mujeres. Sin embargo, es necesario un
análisis especializado (análisis de delecciones por MLPA) si la mujer presenta síntoma clínicos que sugieran que es
portadora.
Las formas autosómicas dominante y recesiva de la displasia ectodérmica hipohidrótica han sido asociadas con
mutaciones en los genes EDAR y EDARADD. En un 5% de los casos de HED se detectan mutaciones en estos genes.
X-Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplaisa
GENE: EDA
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq12-q13.1
MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive inheritance
Hypohidrotic ectodermal dysplasia (HED) is characterized by hypotrichosis (sparseness of scalp and body hair),
hypohidrosis (reduced ability to sweat), and hypodontia (congenital absence of teeth). It commonly affects males with
an X-linked recessive inheritance, although variants exist with mendelian autosomal dominant and recessive patterns.
The early recognition of the disorder is important, since the children can present with heat intolerance, fever, severe
hyperthermia and even sudden death.
EDA is the only gene known to be associated with X-linked HED. Ninety-five percent of individuals with HED
(Hypohidrotic ectodermal dysplasia) have the X-linked form.
In males with X-linked HED, direct sequencing of the eight exons of ectodysplasin-A using genomic DNA identifies
about 95% of mutations, including missense and nonsense mutations and deletions.
Sequence analysis of EDA cannot detect certain types of deletion mutations in females. Therefore, specialized testing
(deletion testing) to identify a deletion is necessary if the female has clinical findings suggesting that she is a carrier.
DISPLASIA EPIFISÁRIA MÚLTIPLA
GENE: COMP e MATN3
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19p 12 (COMP), 2p 24-p23 (MATN3)
A displasia epifisária múltipla autossômica dominante (MED) aparece logo na infância, geralmente com dor nas coxas
e/ou joelhos após exercício. A altura adulta está na faixa mais baixa do normal ou é moderadamente baixa. Os
membros são relativamente curtos em relação ao tronco. Há progressão da dor e de deformidade nas articulações,
resultando em osteoartrite de início prematuro, em especial nas articulações que suportam maior quantidade de
peso.
A MED dominante é herdada de maneira autossômica dominante. Muitos indivíduos com a MED dominante herdaram
o alelo mutante de um dos pais.
Mutações em cinco genes mostraram-se causadoras da MED autossômica dominante: COMP, COL9A1, COL9A2,
COL9A3 e MATN3.
Mutações em COMP estão localizadas nos exons que codificam as repetições de tipo III (exons de 8 a 14) e domínio C
terminal (exons de 15 a 19).
Com uma exceção, todas as mutações causadoras de MED em MATN3 são mutações de sentido incorreto encontradas
no exon 2, que codifica o único domínio A da matrilina 3.
DISPLASIA EPIFISARIA MÚLTIPLE
GEN: COMP y MATN3
LOCALIZACIÓN CROMÓSOMICA: 19p 12 (COMP) 2p24-p23 (MATN3)
La displasia epifisaria múltiple (MED) aparece tempranamente (niñez), por lo general con dolor en las caderas y/o
rodillas después de la actividad física. La altura que alcanzan en la edad adulta, está por debajo del rango de
normalidad. Los miembros son relativamente cortos en comparación con el tronco. El dolor y el progreso de la
deformidad de las uniones, dan como resultado una osteoartritis de inicio temprano, en particular de las uniones
grandes que llevan el peso.
Presenta una herencia autosómica dominante. Muchos individuos con MED han heredado el alelo mutante de uno de
los padres.
La displasia epifisaria múltiple (MED) está causada por mutaciones en 5 genes: COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 y
MATN3.
Las mutaciones en COMP están localizadas en los exones 8-14 y en los exones 15-19.
Todas las mutaciones en MATN3 son mutaciones puntuales encontradas dentro del exón 2, el cual codifica el dominio-A
de la matrilina-3 (molécula de la matriz cartilaginosa)
MULTIPLE EPIPHYSELA DISPLASIA
GENE: COMP and MATN3
CHROMOSOMAL LOCATION: 19p 12 (COMP), 2p 24-p23 (MATN3)
Autosomal dominant multiple epiphyseal dysplasia (MED) presents early in childhood, usually with pain in the hips
and/or knees after exercise. Adult height is either in the lower range of normal or mildly shortened. The limbs are
relatively short in comparison to the trunk. Pain and joint deformity progress, resulting in early-onset osteoarthritis,
particularly of the large weight-bearing joints.
Dominant MED is inherited in an autosomal dominant manner. Many individuals with dominant MED have inherited the
mutant allele from one parent.
Mutations in five genes have been shown to cause autosomal dominant MED: COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 and
MATN3
Mutations in COMP are located in the exons encoding the type III repeats (exons 8-14) and C-terminal domain (exons
15-19)
With one exception, all MED-causing mutations in MATN3 are missense mutations found within exon 2, which encodes
the single A-domain of matrilin-3.
DISPLASIA TANATOFÓRICA
GENE: FGFR3
A displasia tanatofórica (TD) é uma síndrome de nanismo de membros curtos que é geralmente letal no período
perinatal. A TD é dividida em tipo I, caracterizado por micromelia com fêmures encurvados e, incomumente, a
presença de deformidade de crânio em trevo (kleeblattschaedel) de gravidade variante; e tipo II caracterizado por
micromelia com fêmures retos e presença uniforme da deformidade de crânio em trevo variando de moderada a
grave. A maioria dos lactentes afetados morre de insuficiência respiratória logo após o nascimento. Foram relatados
raros casos de sobreviventes de longo prazo.
FGFR3, que codifica o receptor do fator de crescimento de fibroblasto 3, é o único gene associado com a TD. Até 99%
das mutações causadoras de TD tipo I e mais de 90% das mutações causadoras de TD tipo II podem ser identificadas
por meio do teste de genética molecular do FGFR3. A maior parte dos probandos tem uma mutação de novo em
FGFR3.
DISPLASIA TANATOFÓRICA
GEN: FGFR3
La displasia tanatofórica (TD) es un síndrome dwarfismo de extremidades cortas que generalmente es letal en el
periodo perinatal. La TD se divide en tipo I, caracterizada por micromelia con fémures curvados y, poco
frecuentemente, por la presencia de la deformidad del cráneo en forma de hoja de trébol en diferentes grados; y el
tipo II, caracterizado por micromelia con fémures rectos y la presencia uniforme de deformidad del cráneo en forma
de hoja de trébol de moderada a severa. La mayoría de los niños afectos mueren de insuficiencia respiratoria poco
después del nacimiento. Pocos son los casos que sobreviven largo tiempo.
FGFR3, que codifica para el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3, es el único gen asociado con TD.
Hasta un 99% de mutaciones causantes de TD tipo I y más del 99% de las causantes dle tipo II pueden ser identificadas
por medio del estudio genético molecular de FGFR3. La mayoría de los probandos presentan una mutación de novo.
THANATOPHORIC DYSPLASIA
GENE: FGFR3
Thanatophoric dysplasia (TD) is a short-limb dwarfism syndrome that is usually lethal in the perinatal period. TD is
divided into type I, characterized by micromelia with bowed femurs and, uncommonly, the presence of cloverleaf skull
deformity (kleeblattschaedel) of varying severity; and type II, characterized by micromelia with straight femurs and
uniform presence of moderate-to-severe cloverleaf skull deformity. Most affected infants die of respiratory
insufficiency shortly after birth. Rare long-term survivors have been reported.
FGFR3, encoding the fibroblast growth factor receptor 3, is the only gene associated with TD. Up to 99% of mutations
causing TD type I and more than 99% of mutations causing TD type II can be identified through molecular genetic
testing of FGFR3. The majority of probands have a de novo mutation in FGFR3.
DISTROFIA MUSCULAR FACIOSCAPULOHUMERAL
GENE: D4Z4
INCIDÊNCIA: quatro e dez a cada 100.000
A distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD) aparece geralmente antes dos 20 anos com fraqueza dos músculos
faciais e os estabilizadores da escápula ou dorsiflexores dos pés. A gravidade varia bastante. A fraqueza progride
devagar e cerca de 20% dos indivíduos afetados cedo ou tarde precisam de cadeira de rodas. A expectativa de vida
não é abreviada. A FSHD é diagnosticada através de um teste de genética molecular que mostra uma deleção de
cópias integrais de uma repetição de DNA de 3,3 kb com tema de nome D4Z4. O teste de genética molecular detecta
cerca de 95% dos indivíduos afetados e está clinicamente disponível.
Distrofia facio–escapulo–humeral
GEN: D4Z4
INCIDENCIA: 4 ó 10/100,000
La distrofia facio-escapulo-humeral se presenta normalmente antes de los 20 años con debilidad en los músculos
faciales y estabilización de la escápula o de los dorsiflexores del pie. La severidad es muy variable. La debilidad aparece
lenta y progresivamente y en el 20% de los afectos eventualmente requieren silla de ruedas. El diagnóstico de FSHD se
realiza analizando la deleción de 3,3 Kb en el gen D4Z4 presente en el 95% de los casos de FSHD.
FACIOSCAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY
GENE: D4Z4
INCIDENCE: four and ten per 100,000
Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) typically presents before age 20 years with weakness of the facial
muscles and the stabilizers of the scapula or the dorsiflexors of the foot. Severity is highly variable. Weakness is slowly
progressive and about 20% of affected individuals eventually require a wheelchair. Life expectancy is not shortened.
FSHD is diagnosed by a molecular genetic test showing a deletion of integral copies of a 3.3-kb DNA repeat motif
named D4Z4. Molecular genetic testing detects about 95% of affected individuals and is clinically available.
DISTROFIA MUSCULAR OCULOFARÍNGEA
GENE: PABPN1 (Poli (A) proteína de ligação, nuclear 1)
INCIDÊNCIA: 1:10.000 autossômico recessivos
MODO DE HERANÇA: Ou autossômica dominante ou autossômica recessiva
A distrofia muscular oculofaríngea (OPMD) é de aparecimento tardio (geralmente após os 45 anos de idade) e é
caracterizada por pálpebras caídas, (ptose, definida pela separação vertical de pelo menos uma fissura palpebral
medindo menos de 8 mm em descanso), dificuldades de engolir (disfagia, definida como tempo para engolir superior a
sete segundos ao beber 80 mL de água gelada) e um histórico positivo na família com envolvimento de duas ou mais
gerações.
O diagnóstico da OPMD é baseado em critérios clínicos. A PABPN1, que codifica a proteína de ligação de poliadenilato
nuclear 1, é o único gene conhecido associado à OPMD.
DISTROFIA MUSCULAR OCULOFARÍNGEA
GEN: PABPN1
INCIDENCIA: 1:10,000 de la forma autosómica recesiva
HERENCIA: autosómica dominante y recesiva
La distrofia muscular oculo-faríngea es de aparición tardía (normalmente después de los 45). La clínica se presenta con
párpados caídos, dificultades para tragar e historia familiar con implicación de dos o más generaciones. El diagnóstico
molecular está basado en el análisis del número de repeticiones del triplete GCG en el gen PABPN1, donde los
individuos afectos presentan más de 6 repeticiones.
OCULOPHARYNGEAL MUSCULAR DYSTROPHY
GENE: PABPN1 (Poly(A) binding protein, nuclear 1) CHROMOSOMAL
LOCATION: 14q
INCIDENCE: 1:10,000 of autosomal-recessive
MODE OF INHERITANCE: In either an autosomal dominant or an autosomal recessive manner
Oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) is characterized by late-onset (usually after the age of 45 years) eyelid
drooping (ptosis, defined as either vertical separation of at least one palpebral fissure that measures less than 8 mm
at rest), swallowing difficulty (dysphagia, defined as swallowing time greater than seven seconds when drinking 80 mL
of ice-cold water), and a positive family history with involvement of two or more generations.
Diagnosis of OPMD is based on clinical criteria. PABPN1, encoding the polyadenylate binding protein nuclear 1, is the
only gene known to be associated with OPMD.
DISTROFIA MUSCULAR MIOTÔNICA
GENE: DMPK (proteinoquinase da distrofia miotônica)
MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante com antecipação
A distrofia miotônica tipo 1 (DM1) é um transtorno multissistêmico que afeta os músculos esquelético e liso, bem
como os olhos, coração, sistema endócrino e o sistema nervoso central. Os achados clínicos, que vão de moderados a
graves, foram categorizados em três fenótipos um tanto sobrepostos: moderado, clássico e congênito. Pelo menos
98% dos casos de distrofia miotônica apresentam uma expansão de repetição de trinucleotídeos (CTG) demonstrável.
A análise direta do DNA do gene da distrofia miotônica é agora recomendada para a confirmação de um diagnóstico
em pacientes com ou sem histórico da doença na família. O teste pré-sintomático de indivíduos com um histórico
confirmado na família também é possível, da mesma forma que o diagnóstico pré-natal de um feto de uma família
com uma expansão de repetição de trinucleotídeos conhecida. Recomenda-se aconselhamento genético antes do
teste em casos pré-sintomáticos.
Distrofia muscular miotónica (Steinert)
GEN: DMPK (dystrophia myotonica protein kinase)
INCIDENCIA: 1 en 8,000
MODO DE HERENCIA: autosómica dominante con anticipación
La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es un trastorno multisistémico que afecta al músculo esquelético y liso incluso al
ojo, corazón, sistema endocrino y sistema nervioso central. Los síntomas clínicos, que van desde leves a severos, han
sido clasificados en 3 fenotipos: leve, clásico y congénito. Al menos el 98% de casos DM1 presentan una repetición y
expansión demostrable de trinucleótidos (CTG). Se recomienda para la confirmación del diagnóstico del paciente con o
sin antecedentes familiares por medio del análisis de DNA del gen DMPK. Las pruebas presintomáticas de pacientes
con antecedentes son posibles, como en diagnóstico prenatal de fetos con familiares afectados. Se recomienda
consejo genético anteriormente a las pruebas de casos presintomáticos.
MYOTONIC MUSCULAR DYSTROPHY
GENE: DMPK (dystrophia myotonica protein kinase)
Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a multi-system disorder that affects skeletal and smooth muscle as well as the
eye, heart, endocrine system, and central nervous system. The clinical findings, which span a continuum from mild to
severe, have been categorized into three somewhat overlapping phenotypes: mild, classic, and congenital. At least
98% of cases of myotonic dystrophy exhibit a demonstrable trinucleotide repeat expansion (CTG). Direct DNA analysis
of the myotonic dystrophy gene is now recommended for the confirmation of a diagnosis in a patient with or without
a family history of the condition. Presymptomatic testing of individuals with a confirmed family history is also possible,
as is the prenatal diagnosis of a fetus from a family with a known trinucleotide repeat expansion. Genetic counseling is
recommended prior to testing in presymptomatic cases.
DISTROFIA MIOTÔNICA TIPO 2
GENE: ZNF9
A distrofia miotônica tipo 2 (DM2) é caracterizada por miotonia (90% dos indivíduos afetados) e disfunção muscular
(fraqueza, dor e rigidez) (82%) e, menos comumente, por defeitos na condução cardíaca, cataratas subcapsulares
posteriores iridescentes, diabete mellitus tipo 2 insensível à insulina e insuficiência testicular.
O CNBP (ZNF9) é o único gene que é conhecido por estar associado com distrofia miotônica tipo 2. O intron 1 de CNBP
contém um complexo motivo de repetição, (TG)n(TCTG)n(CCTG)n. A expansão da repetição de CCTG causa a DM2. O
número de repetições de CCTG em alelos expandidos varia de aproximadamente 75 para mais de 11.000, com uma
média de aproximadamente 5000 repetições. A taxa de detecção de uma expansão de CNBP de CCTG é mais de 99%
com a combinação de PCR de rotina, análise Southern blot e o "ensaio de PCR repetido". Mutações de novo não foram
relatadas.
DISTROFIA MIOTÓNICA TIPO 2
GEN: ZNF9
La distrofia miotónica tipo 2 (DM2) se caracteriza por miotonía en el 90% de las personas afectadas, disfunción
muscular (debilidad, dolor y rigidez) en el 82 % de los individuos, y menos comúnmente, por defectos en la conducción
cardíaca, cataratas subcapsulares posteriores iridiscentes, diabetes mellitus tipo 2 resistente a insulina y fallo
testicular.
CNBP (ZNF9) es el único gen asociado con la DM2. El intrón 1 del gen CNBP contiene un complejo de repeticiones, (TG)
n (TCTG) n (CCTG) n. La expansión de las repeticiones de CCTG causan la DM2. El número de repeticiones de CCTG en
los alelos expandidos oscila entre aproximadamente 75 a más de 11.000, con una media de aproximadamente 5.000
repeticiones. La tasa de detección de las expansiones CCTG en el gen CNBP es de más del 99% con la combinación de
PCR, Southern blot, y triple PCR (TP-PCR).
No se han detectado mutaciones de novo.
MYOTONIC DYSTROPHY TYPE 2
GENE: ZNF9
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 3q21.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant
Myotonic dystrophy type 2 (DM2) is characterized by myotonia (90% of affected individuals) and muscle dysfunction
(weakness, pain, and stiffness) (82%), and less commonly by cardiac conduction defects, iridescent posterior
subcapsular cataracts, insulin insensitive type 2 diabetes mellitus, and testicular failure.
CNBP (ZNF9) is the only gene known to be associated with myotonic dystrophy type 2. CNBP intron 1 contains a
complex repeat motif, (TG)n(TCTG)n(CCTG)n. Expansion of the CCTG repeat causes DM2. The number of CCTG repeats
in expanded alleles ranges from approximately 75 to more than 11,000, with a mean of approximately 5000 repeats.
The detection rate of a CNBP CCTG expansion is more than 99% with the combination of routine PCR, Southern blot
analysis, and the "PCR repeat assay." De novo mutations have not been reported.
DISTROFIA MUSCULAR CONGÊNITA
O termo distrofia muscular congênita (CMD) refere-se a um grupo de distúrbios hereditários em que a fraqueza
muscular está presente ao nascimento. Os lactentes afetados tipicamente aparentam estar "frouxos", com baixo
tônus muscular e contraturas. A fraqueza muscular tende a ser estável ao longo do tempo, mas as complicações da
distrofia tornam-se mais graves com o tempo.
DISTROFIA MUSCULAR CONGÊNITA TIPOS 1C E 2I
GENE: FKRP
MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva
A distrofia muscular congênita tipo 1C (MDC1C) é uma forma grave de CMD com deficiência parcial de merosina e
uma deficiência parcial de alfa distroglicano. Esta forma de CMD foi mapeada para o cromossomo 19q13.3, com
mutações homozigosas identificadas no gene FKRP.
As mutações neste gene também são a causa de LGMD2I (Distrofia Muscular de Membro e Cintura 2I), que, apesar de
um fenótipo variável, tem apresentação mais amena que a MDC1C. Embora tenha sido identificada uma mutação
comum em FKRP, esta mutação só foi observada em pessoas com LGMD2I, não sendo observada na MDC1C. Tanto o
tipo de mutação quanto a expressão de alfa distroglicano foram correlacionados com o fenótipo da doença.
Especificamente, pessoas com MDC1C apresentam, sistematicamente, uma grave deficiência de alfa distroglicano,
sendo heterozigotos compostos para uma mutação missense e uma mutação nonsense ou têm duas mutações
missense. Inversamente, indivíduos com LGMD2I têm a mutação comum (C826A) e uma mutação missense ou
nonsense e alfa distroglicano apenas levemente até moderadamente diminuído.
DISTROFIA MUSCULAR CONGÉNITA
El término Distrofia Muscular Congénita (CMD) se refiere a un grupo de trastornos hereditarios en los cuales la
debilidad muscular está presente desde el nacimiento. Los niños afectados presentan bajo tono muscular y
contracturas. La debilidad muscular tiende a ser estable en el tiempo, pero las complicaciones de la distrofia suelen
ser más graves con el tiempo.
DISTROFIA MUSCULAR CONGÉNITA TIPOS 1C y 2I
GEN: FKRP
La distrofia muscular congénita tipo 1C (MDC1C) es una forma severa de CMD con deficiencia parcial de merosina y de
alfa-distroglicano. Esta forma de CMD ha sido mapeada en el cromosoma 19q13.3, con mutaciones homocigotas en el
gen FKRP.
Mutaciones en este mismo gen son causantes también de la forma LGMD2I (distrofia muscular de miembros y
cinturas), que a pesar de presentar variedad de fenotipos, se manifiesta en general de forma mas suave que la forma
MDC1C. Aunque una mutación común ha sido identificada en el gen FKRP, dicha mutación sólo se encuentra en
individuos afectos por la forma 2I, no así en la forma 1C. Se han correlacionado el tipo de mutación y la expresión de
alfa-distroglicano con el fenotipo de la enfermedad. Concretamente, los pacientes con MDC1C muestran por un lado
una deficiencia severa de alfa-distroglicano y por otro, presentan una mutación missense y otra nonsense en estado
heterocigoto compuesto ó dos mutaciones missense. Del otro lado, los pacientes afectos por la forma LGMD2I
presentan la mutación común (C826A), bien en homocigosis, o bien en heterocigosis compuesta junto con otra
mutación missense o nonsense, mostrando deficiencia de alfa-distroglicano de suave a moderada.
CONGENITAL MUSCULAR DISTROPHY
The term congenital muscular dystrophy (CMD) refers to a group of inherited disorders in which muscle weakness is
present at birth. Affected infants typically appear "floppy" with low muscle tone and contractures. Muscle weakness
tends to be stable over time, but the complications of the dystrophy become more severe with time.
CONGENITAL MUSCULAR DISTROPHY TYPES 1C and 2I
GENE: FKRP
Congenital muscular distrophy type 1C (MDC1C) is a severe form of CMD with partial merosin deficiency and a partial
deficiency of alpha dystroglycan. This form of CMD has been mapped to chromosome 19q13.3, with homozygous
mutations identified in the FKRP gene.
Mutations in this gene is also the cause of LGMD2I (Limb-Girdle Muscualr Distrophy 2I), which, despite a variable
phenotype, is milder in presentation than MDC1C. While one common mutation has been identified in FKRP, this
mutation has only been observed in persons with LGMD2I and has not been seen in MDC1C. It has been correlated
both the mutation type and expression of alpha dystroglycan with the disease phenotype. Specifically, persons with
MDC1C consistently show a severe deficiency of alpha dystroglycan and are either compound heterozygotes for one
missense mutation and one nonsense mutation or have two missense mutations. Conversely, individuals with LGMD2I
have the common mutation (C826A) and either a missense or nonsense mutation and only mild to moderately
decreased alpha dystroglycan.
DISTROFIA MUSCULAR CONGÊNITA COM DEFICIÊNCIA DE MEROSINA
GENE: LAMA2
O termo distrofia muscular congênita (CMD) refere-se a um grupo de distúrbios hereditários em que a fraqueza
muscular está presente ao nascimento. Os lactentes afetados tipicamente aparentam estar "frouxos", com baixo
tônus muscular e contraturas. A fraqueza muscular tende a ser estável ao longo do tempo, mas as complicações da
distrofia tornam-se mais graves com o tempo.
Aproximadamente 50% dos casos de CMD é causado por deficiência completa de merosina, uma proteína da matriz
extracelular também chamada de laminina alfa-2. Esta deficiência é causada por mutações no gene LAMA2. O gene
LAMA2 possui 64 exons e as mutações são distribuídas por toda a grande sequência de codificação de 9.5 Kb.
Nenhuma mutação comum é observada em LAMA2.
DISTROFIA MUSCULAR CONGÉNITA, MEROSINA DEFICIENTE TIPO 1A (MDC1A)
GEN: LAMA2
El término Distrofia Muscular Congénita (CMD) se refiere a un grupo de trastornos hereditarios en los cuales la
debilidad muscular está presente desde el nacimiento. Los niños afectados presentan bajo tono muscular y
contracturas. La debilidad muscular tiende a ser estable en el tiempo, pero las complicaciones de la distrofia suelen
ser más graves con el tiempo.
Aproximadamente el 50% de las CMD están causadas por una deficiencia completa de una proteína de la matriz
extracelular, la merosina. Esta deficiencia está causada por mutaciones en el gen LAMA2 que codifica para merosina,
también denominada laminina alfa-2. El gen LAMA2 tiene 64 exones y las mutaciones se distribuyen a lo largo de toda
la secuencia codificante de 9,5 Kb. No se han observado mutaciones más frecuentes en este gen.
CONGENITAL MUSCULAR DYSTROPHY WITH MEROSIN DEFICIENCY
GENE: LAMA2
The term congenital muscular dystrophy (CMD) refers to a group of inherited disorders in which muscle weakness is
present at birth. Affected infants typically appear "floppy" with low muscle tone and contractures. Muscle weakness
tends to be stable over time, but the complications of the dystrophy become more severe with time.
Approximately 50% of CMD is caused by complete merosin deficiency, an extracellular matrix protein also called
laminin alpha2. This deficiency is caused by mutations in LAMA2 gene. The LAMA2 gene has 64 exons and mutations
are distributed throughout the very large coding sequence of 9.5 Kb. No common mutations are observed in LAMA2.
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE ou BECKER
GENE: Distrofina
FREQUÊNCIA PORTADORA: 1 em 1500 indivíduos do sexo feminino
INCIDÊNCIA: ~1 em 3.500 de meninos nascidos vivos (DMD); ~1 em 30.000 de meninos nascidos vivos (BMD)
MODO DE HERANÇA: ligada ao X recessiva
As distrofias musculares de Duchenne e Becker são doenças musculares progressivas afetando, primariamente, a
musculatura esquelética e cardíaca. A distrofia muscular de Duchenne (DMD) geralmente se apresenta na primeira
infância com marcos tardios e fraqueza muscular proximal. A DMD é rapidamente progressiva, com a maioria dos
indivíduos afetados se limitando ao uso de cadeira de rodas já na idade dos 12 anos. Poucos sobrevivem além da
terceira década, com complicações respiratórias e miocardiopatia sendo causas de morte comuns. A distrofia
muscular de Becker (BMD) é caracterizada por fraqueza da musculatura esquelética de princípio mais tardio, sendo
que os indivíduos continuam a deambular até seus 20 anos de idade ou mais. As mulheres portadoras de mutações da
DMD apresentam risco mais elevado para miocardiopatia dilatada e defeitos na condução cardíaca. Uma estimativa de
60-70% dos casos de distrofia muscular de Duchenne e de Becker tem uma deleção demonstrável de um ou mais
exons no gene distrofina. Recomenda-se a análise direta do DNA do gene da distrofia muscular de Duchenne/Becker
para a confirmação de um diagnóstico, ao invés do método mais invasivo de confirmação por biópsia de músculo. Os
testes de portador para as mulheres em risco também estão disponíveis. O diagnóstico pré-natal está disponível para
famílias em que foi demonstrada a presença de uma deleção.
Distrofia muscular de Duchenne/Becker
GEN: Dystrophin
FRECUENCIA DE PORTADORES: 1 CADA 1500 mujeres
INCIDENCIA: ~1:3,500 hombres (DMD); ~1:30,000 hombres (BMD)
HERENCIA: Recesivo ligado al cromosoma X
Las distrofias de Duchenne o Becker son enfermedades que afectan principalmente a los músculos esqueléticos y
cardiacos.
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) normalmente presenta en la temprana infancia retraso y debilidad
muscular. DMD tiene una rápida evolución, la mayoría de los enfermos deben usar silla de ruedas hasta la
edad de 12 años. Pocos sobreviven más de 30 años, como principales causas de muerte están las
complicaciones respiratorias y cardiopáticas.
La distrofia muscular de Becker (BMD) se caracteriza por una posterior debilidad muscular, y pueden andar
hasta los 20 años.
Las mujeres portadoras de la mutación DMD tienen un mayor riesgo de cardiomiopatía y problemas cardiovasculares.
Entre un 60-70% de estos casos tienen una deleción demostrable en uno a más exones del gen de la distrofina. Se
recomienda el análisis directo de DNA de los genes de DMD y BMD para confirmar el diagnóstico, en lugar de una
técnica tan invasiva como la biopsia muscular. También se puede realizar el test del portador para mujeres en riesgo.
El diagnóstico prenatal es posible en familias en las que se hayan demostrado la presencia de la deleción.
DUCHENNE or BECKER MUSCULAR DYSTROPHY
GENE: Dystrophin
CARRIER FREQUENCY: 1 in 1500 females
INCIDENCE: ~1 in 3,500 male live births (DMD); ~1 in 30,000 male live births (BMD)
MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive
Duchenne and Becker muscular dystrophies are progressive muscle diseases primarily affecting skeletal and cardiac
muscle. Duchenne muscular dystrophy (DMD) usually presents in early childhood with delayed milestones and
proximal muscle weakness. DMD is rapidly progressive, with most affected individuals being wheelchair bound by age
12. Few survive beyond the third decade, with respiratory complications and cardiomyopathy being common causes
of death. Becker muscular dystrophy (BMD) is characterized by later-onset skeletal muscle weakness, and individuals
remain ambulatory into their 20s. Carrier females of DMD mutations are at increased risk for dilated cardiomyopathy
and cardiac conduction defects. An estimated 60-70% of cases of Duchenne and Becker muscular dystrophy have a
demonstrable deletion of one or more exons in the dystrophin gene. Direct DNA analysis of the Duchenne/Becker
muscular dystrophy gene is recommended for confirmation of a diagnosis, in place of the more invasive method of
muscle biopsy confirmation. Carrier testing for at-risk females is also available. Prenatal diagnosis is available for
families in which the presence of a deletion has been demonstrated.
DISTROFIA MUSCULAR DE MEMBRO E CINTURA
A distrofia muscular de membro e cintura (LGMD) tem sido reconhecida há tempo como um termo puramente
descritivo, geralmente reservado para distrofias musculares de princípio na infância ou na idade adulta, que são
distintas das distrofinopatias ligadas ao X muito mais comuns. Os indivíduos com LGMD geralmente apresentam
fraqueza e definhamento restrito à musculatura do membro, em porção mais proximal que distal. Os músculos do
coração e bulbares parecem ser relativamente poupados na maioria dos indivíduos com LGMD, embora ocorram
exceções, dependendo do subtipo genético. O princípio, a progressão e a distribuição da fraqueza e do definhamento
variam consideravelmente dentre os indivíduos e os subtipos genéticos.
Em alguns casos, a demonstração de deficiências completas ou parciais para qualquer proteína em particular pode
então ser seguida de estudos de mutação do gene correspondente. Testes de genética molecular para MYOT, CAPN3,
LMNA e SGCA estão disponíveis à nível clínico. Além disso, estão disponíveis testes para DYSF para indivíduos de
descendência judia da Líbia.
LGMD1A
GENE: MYOT , Miotilina
Foram relatadas mutações em duas grandes genealogias. Os indivíduos apresentam fraqueza proximal da perna e
braço com uma idade média ao princípio de 27 anos, posteriormente progredindo para incluir fraqueza distal. A
miotilina é uma proteína sarcomérica e foi descrita como o gene causador na LGMD1A.
LGMD1B
GENE: LMNA, Lamina A/C
As mutações na LMNA resultam em pelo menos onze condições alélicas, incluindo LGMD1B, distrofia muscular de
Emery-Dreifuss autossômica dominante e autossômica recessiva, lipodistrofia parcial familiar tipo Dunnigan (FPLD),
displasia mandibuloacral e Charcot-Marie-Tooth tipo 2B1.
LGMD2A
GENE: CAPN3, Calpaina
A prova de proteínas por immunoblot não é altamente específico ou sensível; a calpaina 3 pode ser relativamente
instável no músculo, resultando em dificuldades na interpretação. Já foi feito diagnóstico com prova de mutação
direta ou análise immunoblot preliminar da proteína calpaina 3, seguida de detecção de mutação.
LGMD2B
GENE: DYSF, Disferlina
Os indivíduos afetados podem apresentar uma distribuição de fraqueza primariamente proximal ou primariamente
distal. A fraqueza distal é conhecida como "miopatia distal de Miyoshi". A fraqueza muscular pode ser leve e os
indivíduos podem apresentar inflamação significativa na biópsia de músculo, resultando na classificação errônea como
doença auto-imune. Os indivíduos com miosite que não respondem à terapia imuno-moduladora podem ser levados
em conta para a prova da disferlina.
LGMD2G
GENE: SGCA, Alfa-sarcoglicano
O diagnóstico molecular é realizado por detecção imunológica das proteínas sarcoglicanas na biópsia de músculo. A
mutação em qualquer gene sarcoglicanο único leva à deficiência bioquímica secundária de todas as proteínas
sarcoglicanas no músculo. Como exemplo, os indivíduos com mutações em alfa-sarcoglicanο apresentam deficiência
marcante ou ausência de alfa-, beta-, gama-, e delta-sarcoglicanο na imunocoloração de músculo.
Distrofia muscular de cinturas
La distrofia muscular de cintura (LGMD) ha sido reconocida como un termino descriptivo, reservado generalmente a
los niños o preadultos con distrofia muscular que se diferencian de las distrofinopatías ligadas al cromosoma X que
son mucho más comunes. Las personas con LGMD presentan debilidad y pérdida de musculatura mayor en la proximal
que en la distal. La mayoría de pacientes de LGMD presentan escaso músculo cardiaco y bulbar, aunque hay
excepciones dependiendo de subtipo genético. Inicialmente, la progresión y distribución de la debilidad y pérdida de
musculatura varían considerablemente entre los distintos pacientes y subtipos. En algunos casos, para demostrar la
total o parcial deficiencia de una proteína en particular puede seguirse mediante estudios de las mutaciones del
correspondiente gen. Pruebas genético moleculares para MYOT, CAPN3, LMNA y SGCA son posibles con bases clínicas.
Además, pruebas para BYSF se pueden llevar a cabo en individuos de ascendencia libio-judía.
LGMD1A
GEN: MYOT, Miotilina
Las mutaciones de dos grandes pedigríes han sido investigadas. Los pacientes presentan debilidad en los músculos
proximales de piernas y brazos a una edad principal de inicio de 27 años, posteriormente el progreso incluye a los
músculos distales. La miotilina es una proteína sarcomérica y ha sido descrita como la causante de esta patología (gen
LGMD1A).
LGMD1B
GEN: LMNA, Laminina A/C
Mutaciones en el gen LMNA dan lugar al menos a once condiciones alélicas diferentes entre las que se encuentran la
distrofia muscular de cinturas 1B(LGMD1B), las formas autosómicas dominante y recesiva de la distrofis muscular de
Emery-Dreifuss y el Charcot-Marie-Tooth tipo 2B1.
LGMD2A
GEN: CAPN3, Calpaína
La prueba de proteínas inmunoblot no es específica ni sensible, la proteína Calpaína 3 puede ser relativamente
inestable en el músculo,lo que dificulta la interpretación de los resultados. El diagnóstico se hace directamente por
pruebas de mutaciones o análisis preliminar de la proteína por inmunoblot, seguido de la detección de la mutación.
LGMD2B
GEN: DYSF, Disferlina
Los pacientes de esta enfermedad presentan debilidad primaria en músculos proximales y distales, la última se conoce
como Miopatía Distal de Miosina. La debilidad del músculo puede ser suave y los pacientes pueden presentar
importantes inflamaciones en la biopsia del músculo, resultando ser una enfermedad autoinmune. Éstos enfermos
que no responden a terapias inmuno-reguladoras se pueden diagnosticar por pruebas de disferlina.
LGMD2D
GEN: SGCA, Alfa-sarcoglicano
El diagnóstico molecular se logra por detección inmunológica de las proteínas α-sarcoglicano en biopsias musculares.
La mutación de un único gen de la α-sarcoglicano conlleva una deficiencia bioquímica secundaria de todas estas
proteínas del músculo. Por ejemplo, individuos con mutaciones en la proteína α-sarcoglicano presentan marcadas
deficiencias o ausencia de las proteínas alfa-, beta-, gamma- y delta-sarcoglicano del músculo.
LIMB-GIRDLE MUSCULAR DYSTROPHY
Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) has long been recognized as a purely descriptive term, generally reserved for
childhood- or adult-onset muscular dystrophies that are distinct from the much more common X-linked
dystrophinopathies. Individuals with LGMD generally show weakness and wasting restricted to the limb musculature,
proximal greater than distal. Most individuals with LGMD show relative sparing of the heart and bulbar muscles,
although exceptions occur, depending on the genetic subtype. Onset, progression, and distribution of the weakness
and wasting vary considerably among individuals and genetic subtypes
In some cases, demonstration of complete or partial deficiencies for any particular protein can then be followed by
mutation studies of the corresponding gene. Molecular genetic testing for MYOT, CAPN3, LMNA and SGCA is available
on a clinical basis. In addition, testing for DYSF is available for individuals of Libyan Jewish ancestry.
LGMD1A
GENE: MYOT , Myotilin
Mutations in two large pedigrees have been reported. Individuals show proximal leg and arm weakness with a mean
age of onset of 27 years, later progressing to include distal weakness. Myotilin is a sarcomeric protein and it has been
described as the causative gene in LGMD1A.
LGMD1B
GENE: LMNA, Lamin A/C
Mutations in LMNA result in at least eleven allelic conditions including LGMD1B, autosomal dominant and autosomal
recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy, Dunnigan-type familial partial lipodystrophy (FPLD), mandibuloacral
dysplasia, and Charcot-Marie-Tooth type 2B1.
LGMD2A
GENE: CAPN3, Calpain
The protein immunoblot test is not highly specific or sensitive; calpain 3 may be relatively unstable in muscle, leading
to difficulties in interpretation. Diagnosis has been made by direct mutation testing or preliminary immunoblot
analysis of calpain 3 protein, followed by mutation detection.
LGMD2B
GENE: DYSF, Disferlin
Affected individuals can show either a primarily proximal or primarily distal distribution of weakness; the latter is
known as "Miyoshi distal myopathy".The muscle weakness may be mild and individuals can show significant
inflammation on muscle biopsy, resulting in misclassification as autoimmune disease. Individuals with myositis who do
not respond to immuno-modulation therapy can be considered for dysferlin testing.
LGMD2G
GENE: SGCA,Alpha-sarcoglycan
Molecular diagnosis is accomplished by immunological detection of the sarcoglycan proteins in muscle biopsy.
Mutation in any single sarcoglycan gene leads to secondary biochemical deficiency of all sarcoglycan proteins in
muscle. For example, individuals with mutations in alpha-sarcoglycan show marked deficiency or absence of alpha-,
beta-, gamma-, and delta-sarcoglycan on immunostaining of muscle.
DISTROFIA MUSCULAR DE ESMERIL-DREIFUSS
GENES: LMNA e EMD
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q21.2-q21.3 (LMNA), Xq28 (EMD)
MODO DE HERANÇA: autossômica dominante (EDMD2), autossômica recessiva (EDMD3) e ligada ao X (EDMD) é
caracterizada pela tríade clínica de contraturas articulares que começam na primeira infância, fraqueza muscular e
definhamento lentamente progressivos, inicialmente numa distribuição úmero-peroneal, que posteriormente se
estende para os músculos escapulares e da cintura pélvica, além de envolvimento cardíaco que pode se manifestar na
forma de palpitações, pré-síncope e síncope, baixa tolerância ao exercício e insuficiência cardíaca congestiva.
Os tipos de distrofia muscular de Emery-Dreifuss são distinguidos por seu modo de herança: EDMD ligada ao X (XLEDMD), EDMD autossômica dominante (EDMD2) e EDMD autossômica recessiva (EDMD3).
Os dois genes conhecidos por estarem associados com EDMD são o EMD, codificando a emerina e causando XL-EDMD
e o LMNA, causando laminas A e C e causando EDMD autossômica dominante (AD-EDMD) e EDMD autossômica
recessiva (AR-EDMD).
DISTROFIA MUSCULAR EMERY-DREIFUSS
GENES: LMNA y EMD
LOCALIZACION CROMOSOMICA: 1q21.2-q21.3 (LMNA), Xq28 (EMD)
HERENCIA: autosómica dominante (EDMD2), autosómica recesiva (EDMD3) y ligada al X (EDMD)
La Distrofia Muscular Emery-Dreifuss (EDMD) es un tipo de distrofia muscular que afecta principalmente al músculo
esquelético y al músculo cardíaco. La EDMD se caracteriza por contracturas en las articulaciones que comienzan al
inicio de la niñez; debilidad y atrofia muscular de progresión lenta (en un principio de distribución húmero-peroneal y
progresando posteriormente hacia las cinturas escapular y pélvica); y problemas cardíacos que pueden manifestarse
como palpitaciones, presíncope y síncope, baja tolerancia al ejercicio y paro cardíaco congestivo.
Los diferentes tipos de Distrofia Muscular Emery-Dreifuss se distinguen por su modelo de herencia:
Distrofia Muscular Emery-Dreifuss ligada al X (XL-EDMD). El gen asociado es EMD, que codifica para la emerina.
Distrofia Muscular Emery-Dreifuss Autosómica Dominante (EDMD2). El gen asociado es LMNA, que codifica para las
lamininas A y C de la lámina nuclear.
Distrofia Muscular Emery-Dreifuss Autosómica Recesiva (EDMD3). El gen LMNA también está asociado con este tipo
de EDMD.
EMERY-DREIFUSS MUSCULAR DYSTROPHY
GENES: LMNA and EMD
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 1q21.2-q21.3 (LMNA), Xq28 (EMD)
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant (EDMD2), autosomal recessive (EDMD3) and X-linked (EDMD)
Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD) is characterized by the clinical triad of joint contractures that begin in
early childhood, slowly progressive muscle weakness and wasting initially in a humero-peroneal distribution that later
extends to the scapular and pelvic girdle muscles, and cardiac involvement that may manifest as palpitations,
presyncope and syncope, poor exercise tolerance, and congestive heart failure.
The types of Emery-Dreifuss muscular dystrophy are distinguished by their pattern of inheritance: X-linked EDMD (XLEDMD); Autosomal dominant EDMD (EDMD2); and Autosomal recessive EDMD (EDMD3).
The two genes known to be associated with EDMD are EMD, encoding emerin and causing XL-EDMD, and LMNA,
encoding lamins A and C and causing autosomal dominant EDMD (AD-EDMD) and autosomal recessive EDMD (AREDMD).
ECTRODACTILIA
GENE: TP63 (TP73L)
As características da síndrome de EEC3 são ectrodactilia (ausência congênita de todo ou parte de um ou mais dedos
da mão ou do pé) das mãos e pés, displasia ectodérmica e lábio leporino e/ou fenda palatina. Foi encontrada grande
variabilidade nas manifestações clínicas da EEC. Foram detectadas anomalias genitourinárias específicas. Existem
evidências de que a EEC3 resulta de mutação no gene que codifica p63 (gene TP63). Nosso laboratório oferece uma
triagem dos exons 5-8 e 13-14 do gene TCIRG1.
ECTRODACTILIA
GEN: TP63 (TP73L)
Los rasgos clínicos típicos del síndrome EEC3 son ectrodactilia (ausencia congénita completa o parcial de uno o mas
dedos) de pies o manos, displasia ectodérmica y labio/paladar hendido. Se ha encontrado gran variabilidad en las
manifestaciones clínicas de EEC, pudiendo encontrarse anomalías genitourinarias específicas. Existen evidencias de
que el síndrome EEC3 está causado por mutaciones en el gen que codifica para p63 (gen TP63). Nuestro laboratorio
ofrece un screening de los exones 5-8 y 13-14 del gen TCIRG1.
ECTRODACTYLY
GENE: TP63 (TP73L)
The features of EEC3 syndrome are ectrodactyly (congenital absence of all or part of one or more fingers or toes) of
hands and feet, ectodermal dysplasia, and cleft lip/palate. It has been found great variability in the clinical
manifestations of EEC. Specific genitourinary anomalies have been found. There are evidences that EEC3 results from
mutation in the gene encoding p63 (TP63 gene). Our laboratory offers a screening of the exons 5-8 and 13-14 of the
TCIRG1 gene.
SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS IV
GENE: COL3A1
A síndrome de Ehlers-Danlos, tipo vascular (também conhecida como EDS IV), é caracterizada por pele fina e
translúcida, facilidade em se contundir, aparência facial característica e fragilidade arterial, intestinal e/ou uterina. A
ruptura arterial pode ser precedida de aneurisma, fístulas arteriovenosas ou dissecação. Os neonatos podem
apresentar pé torto e/ou deslocamento congênito dos quadris.
Na infância, hérnia inguinal, pneumotórax e deslocamento articular ou subluxação recorrente são comuns.
A gravidez para mulheres com o tipo vascular de EDS apresenta risco de até 12% de morte por ruptura arterial ou
ruptura uterina durante o parto.
Um quarto dos indivíduos com EDS tipo vascular apresenta um problema médico significativo até a idade dos 20 anos,
e mais de 80% até a idade dos 40 anos. A idade mediana para a morte é 48 anos.
O COL3A1 é o único gene associado à EDS tipo vascular. O gene COL3A1 codifica as cadeias do procolágeno tipo III, um
principal componente estrutural da pele, vasos sanguíneos e órgãos côncavos. A maioria das mutações identificadas
resulta em substituição de outros aminoácidos para resíduos de glicina nos ternos de [Gly-X-Y]343 do domínio triplo
helicoidal da molécula de colágeno tipo III.
O tipo vascular de EDS é hereditário de uma maneira autossômica dominante.
EHLERS-DANLOS TIPO IV
GEN: COL3A1
El Síndrome de Ehlers-Danlos tipo vascular (también conocido como EDS tipo IV) se caracteriza porque los individuos
que lo padecen presentan una piel delgada y translúcida en la cual aparecen moratones fácilmente, una apariencia
facial característica y fragilidad arterial, intestinal y uterina.
La ruptura arterial puede estar precedida por aneurisma, fístula arteriovenosa o disección.
Los recién nacidos pueden presentar pie zambo y/o luxación congénita en la cadera.
En la infancia son comunes la hernia inguinal, neumotorax y la dislocación recurrente o subluxación. Las mujeres
embarazadas con EDS tipo IV tienen un 12% de riesgo de muerte por ruptura arterial periparto o ruptura uterina.
Una cuarta parte de los individuos con EDS tipo IV experimenta importantes problemas de salud a los 20 años de edad
y más del 80 % a los 40 años de edad. La edad media a la cual se produce la muerte es de 48 años.
COL3A1 es el único gen asociado con EDS tipo vascular, codifica las cadenas de procolágeno tipo III, importante
componente estructural de la piel, vasos sanguíneos y órganos huecos.
La mayoría de las mutaciones identificadas son el resultado de la sustitución de otros aminoácidos por residuos de
glicina en los tripletes [Gly-X-Y]343 del dominio helicoidal triple del colágeno tipo III.
EHLERS-DANLOS SYNDROME IV
GENE: COL3A1
Ehlers-Danlos syndrome, vascular type (also known as EDS IV) is characterized by thin, translucent skin; easy bruising;
characteristic facial appearance; and arterial, intestinal, and/or uterine fragility. Arterial rupture may be preceded by
aneurysm, arteriovenous fistulae, or dissection. Neonates may present with clubfoot and/or congenital dislocation of
the hips.
In childhood, inguinal hernia, pneumothorax, and recurrent joint dislocation or subluxation are common.
Pregnancy for women with the vascular type of EDS has as much as a 12% risk for death from peripartum arterial
rupture or uterine rupture.
One-fourth of individuals with EDS, vascular type experience a significant medical problem by age 20 years and more
than 80% by age 40 years. The median age of death is age 48 years.
COL3A1 is the only gene associated with EDS, vascular type. The COL3A1 gene encodes the chains of type III
procollagen, a major structural component of skin, blood vessels, and hollow organs. The majority of identified
mutations result in substitution of other amino acids for glycine residues in the [Gly-X-Y]343 triplets of the triple helical
domain of the type III collagen molecule.
The vascular type of EDS is inherited in an autosomal dominant manner.
SÍNDROME DE POLIENDOCRINOPATIA AUTO-IMUNE TIPO I
GENE: AIRE
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 21q22,3
A síndrome da poliendocrinopatia auto-imune tipo 1 é um doença auto-imune. Na maioria dos casos, os sinais e
sintomas da síndrome poliglandular auto-imune tipo 1 iniciam na infância ou na adolescência. Esta condição é
caracterizada por três características específicas: candidíase mucocutânea (uma infecção fúngica que afeta a pele e
membranas mucosas), hipoparatireoidismo (um mau funcionamento das glândulas paratireóides) e doença de
Addison (um mau funcionamento das pequenas glândulas produtoras de hormônio por cima de cada rim, as glândulas
ad-renais). Os indivíduos afetados tipicamente apresentam pelo menos duas destas características, e muitos possuem
as três.
A doença pode causar fadiga, fraqueza muscular, perda de peso, baixa pressão arterial. As complicações deste
distúrbio podem afetar a pele e unhas, as gônadas (ovários e testículos), os olhos, a tireóide e o sistema digestivo.
As mutações no gene AIRE causam síndrome poliglandular auto-imune tipo 1.
O gene AIRE fornece instruções para produzir uma proteína chamada de regulador auto-imune. Especificamente, ele
ajuda o organismo a distinguir suas próprias proteínas e células daquelas de invasores estranhos (como bactérias e
vírus). Mais de 60 mutações no gene AIRE foram identificadas em indivíduos com síndrome da poliendocrinopatia
auto-imune tipo 1.
ENDOCRINOPATÍA MÚLTIPLE AUTOINMUNE TIPO I
GEN: AIRE
Los individuos afectos por endocrinopatía múltiple autoinmune tipo I , en la mayoría de los casos, presentan los
primeros síntomas en la niñez o en la adolescencia. Esta afección se caracterizada por tres rasgos específicos:
candidiasis cutaneomucosa (infección fúngica que afecta a la piel y mucosas), hipoparatiroidismo (mal funcionamiento
de la glándula paratiroides), y enfermedad de Addison (mal funcionamiento de las glándulas suprarrenales). Los
individuos afectos presentan, típicamente, al menos dos de estos rasgos, y muchos presentan los tres, manifestándose
como fatiga, debilidad muscular, pérdida de peso, hipotensión ….
Las complicaciones de este desorden afectan a la piel y las uñas, las gónadas (ovarios y testículos), los ojos, al tiroides,
y al sistema digestivo.
Esta causado por mutaciones en el gen AIRE, el cual codifica una proteína llamada regulador autoinmune. Esta
proteína ayuda al sistema inmunitario a distinguir las células y proteínas del cuerpo de los agentes invasores externos,
por tanto, las mutaciones en este gen desarrollan procesos autoinmunitarios.Han sido identificadas más de 60
mutaciones del gen AIRE que producen la Endocrinopatía múltiple autoinmune tipo I.
AUTOIMMUNE POLYENDOCRINOPATHY SYNDROME TYPE I
GENE: AIRE
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 21q22,3
Autoimmune polyendocrynopathy syndrome, type 1 is a autoimmune disease. In most cases, the signs and symptoms
of autoimmune polyglandular syndrome, type 1 begin in childhood or adolescence. This condition is characterized by
three specific features: mucocutaneous candidiasis (a fungal infection that affects the skin and mucous membranes),
hypoparathyroidism (a malfunction of the parathyroid glands), and Addison disease (a malfunction of the small
hormone-producing glands on top of each kidney (adrenal glands)). Affected individuals typically have at least two of
these features, and many have all three.
It disease can cause fatigue, muscle weakness, weight loss, low blood pressure....Complications of this disorder can
affect the skin and nails, the gonads (ovaries and testicles), the eyes, the thyroid, and the digestive system.
Mutations in the AIRE gene cause autoimmune polyglandular syndrome, type 1.
The AIRE gene provides instructions for making a protein called the autoimmune regulator. Specifically, it helps the
body distinguish its own proteins and cells from those of foreign invaders (such as bacteria and viruses).More than 60
mutations in the AIRE gene have been identified in individuals with autoimmune polyendocrynopathy syndrome, type
1.
DOENÇA DE TAY-SACHS
GENE: HEX A
INCIDÊNCIA: frequência portadora (entre 1/250 e 1/300).
A doença de Tay-Sachs (infantil aguda), a deficiência prototípica de hexosaminidase A, é caracterizada por fraqueza
progressiva, perda de habilidades motoras, atenção diminuída e resposta de surpresa aumentada, que inicia entre três
e seis meses de idade com evidências progressivas de neurodegeneração, inclusive convulsões, cegueira,
espasticidade, eventual incapacitação total e morte, normalmente antes da idade de quatro anos. O painel das seis
mutações mais comuns inclui: +TATC1278, +1IVC12, +1IVS9, G269S, R247W e R249W.
Enfermedad de Tay-Sachs-Gangliosidosis GM2
GEN: HEX A
INCIDENCIA: entre 1/250 y 1/300 para portadores
La enfermedad de Tay-Sachs, deficiencia de hexosaminidasa A, se caracteriza por una progresiva debilidad, pérdida de
destreza motora, disminución de la atención y sobresaltos. Estos síntomas comienzan entre los 3 y 6 meses de edad
con una progresiva evidencia de neurodegeneración, incluyendo ataques, ceguera, espasticidad, incapacidad total
eventual y muerte normalmente antes de los 4 años. El panel de las mutaciones más frecuentes es: +TATC1278,
+1IVC12, +1IVS9, G269S R247W y R249W.
TAY-SACHS DISEASE
GENE: HEX A
INCIDENCE: carrier frequency (between 1/250 and 1/300).
Tay-Sachs disease (acute infantile), the prototype hexosaminidase A deficiency, is characterized by progressive
weakness, loss of motor skills, decreased attentiveness, and increased startle response beginning between three and
six months of age with progressive evidence of neurodegeneration, including seizures, blindness, spasticity, eventual
total incapacitation, and death, usually before age four years. The panel of the six most common mutations comprises:
+TATC1278, +1IVC12, +1IVS9, G269S R247W and R249W.
EPIDERMÓLISE BULHOSA DISTRÓFICA
GENE: COL7A1
INCIDÊNCIA: 6,5 por milhão de nascidos vivos na população dos EUA. A frequência portadora: 1/370
MODO DE HERANÇA: A epidermólise bulhosa distrófica (DEB) inclui três subtipos: DEB recessiva, tipo HallopeauSiemens (RDEB-HS); DEB recessiva, tipo não Hallopeau-Siemens (não HS RDEB) e DEB dominante (DDEB).
Na RDEB-HS, a forma clássica de DEB grave, bolhas que afetam o corpo inteiro estão presentes no período neonatal. O
envolvimento oral pode levar à fusão da língua no soalho da boca e diminuição progressiva do tamanho da cavidade
oral. Erosões esofágicas podem levar a teias e estreitamentos que podem causar disfagia grave. Erosões corneanas
podem levar à escoriação e perda da visão. A formação de bolhas nas mãos e pés seguida de escoriação funde os
dedos em mãos e pés de "mitene", uma característica inconfundível deste distúrbio. O risco por toda a vida de surgir
carcinoma escamocelular agressivo é superior a 90%.
Em contrapartida, a formação de bolhas na não-HS RDEB é localizada nas mãos, pés, joelhos e cotovelos, com ou sem
o envolvimento das áreas de flexura e do tronco, e sem a grave escoriação mutiladora observada na RDEB-HS clássica.
O único gene conhecido por estar associado à DEB é o COL7A1. O sequenciamento dos exons 73, 74, e 75 de COL7A1
detecta mutações em 75% das famílias com DDEB. O sequenciamento de todos os exons que codificam detecta
mutações em aproximadamente 95% dos indivíduos seja com DDEB ou com RDEB. Usando métodos como MLPA, nós
analisamos deleções/ duplicações no gene COL7A1.
Na DDEB, a formação de bolhas é frequentemente leve e limitada às mãos, pés, joelhos e cotovelos, contudo, a cura
ocorre com escoriação. As unhas distróficas, especialmente as unhas dos dedos do pé, são comuns, podendo ser a
única manifestação da DDEB.
Epidermolisis bullosa
GEN: COL7A1
INCIDENCIA: 6.5/1000000 en población EEUU. La frecuencia de portadores: 1/370
HERENCIA: Hay tres subtipos: epidermolisis bullosa recesiva tipo Hallopeau-Siemens, epidermolisis bullosa recesiva
tipo no-Hallopeau-Siemens y epidermolisis bullosa dominante.
En la epidermolisis bullosa recesiva tipo Hallopeau-Siemens, forma clásica de epidermolisis bullosa, las ampollas están
presentes desde antes del nacimiento. Es posible que se produzca la fusión entre la lengua y la parte baja de la boca
ocasionando una disminución de la cavidad oral. La erosión esofágica puede causar disfagia. Las erosiones en las
córneas pueden conducir a la pérdida de visión. Las ampollas en manos y pies pueden generar cicatrices que fusionan
los dígitos en la parte media de las manos y pies. El riesgo de carcinoma de células escamosas está entorno al 90%. Por
el contrario, en la epidermolisis bullosa recesiva tipo no-Hallopeau-Siemens las ampollas están localizadas en manos,
pies, rodillas y codos, con o sin implicación de las áreas de flexión y el tronco, y sin la severidad que presenta la
epidermolisis bullosa recesiva tipo Hallopeau-Siemens.
En la epidermolisis bullosa dominante las ampollas son frecuentes en la mitad o límites de las manos, pies, rodillas y
codos. La distrofia en las uñas, especialmente en la del dedo gordo del pie, es una característica especial de este tipo
de epidermolisis bullosa. El gen implicado en los tres casos es el COL7A1. La secuenciación de los exones 73, 74 y 75 de
este gen detecta el 75% de los casos de epidermolisis bullosa dominante. La secuenciación completa del gen tiene una
tasa de detección del 95% de los casos de epidermolisis bullosa dominante y recesiva. Para el estudio de grandes
deleciones y duplicaciones se usa la técnica de MLPA.
DYSTROPHIC EPIDERMOLYSIS BULLOSA
GENE: COL7A1
INCIDENCE: 6.5 per million live births in the US population. The carrier frequency: 1/370
MODE OF INHERITANCE: Dystrophic epidermolysis bullosa (DEB) includes three subtypes: recessive DEB, HallopeauSiemens type (RDEB-HS); recessive DEB, non-Hallopeau-Siemens type (non-HS RDEB); and dominant DEB (DDEB).
In RDEB-HS, the classic severe form of DEB, blisters affecting the whole body are present in the neonatal period. Oral
involvement may lead to fusion of the tongue to the floor of the mouth and progressive diminution of the size of the
oral cavity. Esophageal erosions can lead to webs and strictures that can cause severe dysphagia. Corneal erosions can
lead to scarring and loss of vision. Blistering of the hands and feet followed by scarring fuses the digits into "mitten"
hands and feet, a hallmark of this disorder. The lifetime risk of aggressive squamous cell carcinoma is over 90%.
In contrast, the blistering in non-HS RDEB is localized to hands, feet, knees, and elbows with or without involvement of
flexural areas and the trunk, and without the severe, mutilating scarring seen in classic RDEB-HS.
The only gene known to be associated with DEB is COL7A1. Sequencing of exons 73, 74, and 75 of COL7A1 detects
mutations in 75% of families with DDEB; sequencing of all coding exons detects mutations in about 95% of individuals
with either DDEB or RDEB. Using methods such as MLPA, we analysed deletions/duplications in COL7A1 gene.
In DDEB, blistering is often mild and limited to hands, feet, knees, and elbows, but nonetheless heals with scarring.
Dystrophic nails, especially toenails, are common and may be the only manifestation of DDEB
EPILEPSIA (EPILEPSIA PARCIAL AUTOSSÔMICA DOMINANTE COM CARACTERÍSTICAS AUDITIVAS)
GENE: LGI1
INCIDÊNCIA: desconhecida, mas provável de ser muito baixa.
A ADPEAF é caracterizada por epilepsia relacionada com a localização, com sintomas auditivos e/ou afasia receptiva
como manifestações ictais proeminentes. Os sintomas auditivos mais comuns são sons informes simples, como
zunido, zumbido ou tinido. As formas menos comuns são distorções (por exemplo, mudanças de volume) ou sons
complexos (por exemplo, canções ou vozes específicas), estrondo, bem como afasia receptiva. Um total de 50% dos
casos de epilepsia está associado a mutações no gene LGI1.
EPILEPSIA
GEN: LGI1
INCIDENCIA: desconocida pero muy baja
Se caracteriza por cuadro de epilepsia, problemas auditivos como zumbidos, repiques, distorsión del sonido,
estruendo así como afasia receptiva. El 50% de los casos de epilepsia están asociados a mutaciones en el gen LGI1.
EPILEPSY (AUTOSOMAL DOMINANT PARTIAL EPILEPSY WITH AUDITORY FEATURES)
GENE: LGI1
INCIDENCE: unknown but likely to be very low
ADPEAF is characterized by localization-related epilepsy with auditory symptoms and/or receptive aphasia as
prominent ictal manifestations. The most common auditory symptoms are simple unformed sounds such as humming,
buzzing, or ringing; less common forms are distortions (e.g., volume changes) or complex sounds (e.g., specific songs
or voices).
EPILEPSIA GENERALIZADA COM CONVULSÕES FEBRIS PLUS
GENE: GABRG2
A epilepsia generalizada com convulsões febris plus (GEFS+) é uma síndrome de epilepsia familiar caracterizada por
heterogeneidade fenotípica e genética. Já foi associada com mutações no gene da subunidade neuronal do canal de
sódio dependente de voltagem (SCN1A, SCN2A, SCN1B) e nos genes dos receptores de ácido gama aminobutírico
dependentes de ligante (GABRG2, GABRD).
Crianças com convulsões febris, posteriormente desenvolvem epilepsia contínua com convulsões febris.
Estes genes foram confirmados como tendo um papel em famílias com GEFS+ autossômica dominante. Além disso, os
fenótipos dos membros afetados podem depender dos tipos e locais destas mutações gênicas.
A análise de sequenciamento de GABRG2 está disponível em nosso laboratório.
EPILEPSIA GENERALIZADA CON CONVULSIONES FEBRILES PLUS
GEN: GABRG2
La Epilepsia Generalizada con Convulsiones Febriles Plus (GEFSP) es una síndrome epiléptico familiar caracterizado por
la heterogeneidad genética y fenotípica.
Se asocia con mutaciones en los genes que codifican las subunidades de los canales de sodio neuronales regulados por
voltaje (SCN1A(GEFSP1), SCN2A(GEFSP4), SCN1B(GEFSP2)) y en los genes que codifican los receptores regulados por
ligando del ácido gamma aminobutírico o GABA (GABRG2(GEFSP3), GABRD)
Los niños afectos presentan convulsiones febriles que posteriormente evolucionan en una epilepsia con convulsiones
febriles.
Se ha confirmado que estos genes presentan un papel en la herencia autosómica dominante de la GEFSP familiar. Los
fenotipos de los miembros afectados pueden depender de los tipos y ubicaciones de estas mutaciones genéticas.
Nuestro laboratorio dispone del análisis de secuencia del gen GABRG2.
GENERALIZED EPILEPSY WITH FEBRILE SEIZURES PLUS
GENE: GABRG2
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 5q31.1-q33.1
Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) is a familial epilepsy syndrome characterized by phenotypic
and genetic heterogeneity. It was associated with mutations in the neuronal voltage-gated sodium channel subunit
gene (SCN1A, SCN2A, SCN1B) and ligand-gated gamma aminobutyric acid receptors genes (GABRG2, GABRD).
Children with febrile seizures that later develop ongoing epilepsy with a febrile seizures.
These genes have been confirmed as having a role in autosomal dominant GEFS+ families. In addition, the phenotypes
of the affected members may depend on the types and locations of these gene mutations.
Sequencing analysis of GABRG2 is available in our laboratory.
EPILEPSIA MIOCLÔNICA LIGADA A X
GENE: ARX
MODO DE HERANÇA: recessiva ligada a X
A epilepsia mioclônica ligada ao X com espasticidade generalizada e incapacidade intelectual (XMESID) é uma rara
forma de epilepsia mioclônica recessiva ligada ao X com espasticidade e incapacidade intelectual em meninos. É
encontrada hiperreflexia em mulheres portadoras. O XMESID está associado com uma mutação missense no ARX. Este
distúrbio é alélico com espasmos infantis ligados a X, onde as expansões de tratos de polialanina são o defeito
molecular comumente observado. As mutações de ARX são associadas com uma grande variedade de fenótipos. Os
estudos funcionais no futuro podem dar uma nova luz na neurobiologia das convulsões mioclônicas e espasmos
infantis.
Epilepsia ligada al X
GEN: ARX
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp21
HERENCIA: Recesiva ligada al X
La epilepsia mioclónica ligada al X asociada a discapacidad intelectual (XMESID) es una rara enfermedad recesiva
ligada al X relacionada con epilepsia mioclónica y discapacidad intelectual en los niños. XMESID se asocia con una
mutación en el gen ARX. Las mutaciones de ARX se asocian con una amplia gama de fenotipos; estudios funcionales en
el futuro puede aportar información sobre las convulsiones mioclónicas y espasmos infantiles.
X-LINKED MYOCLONIC EPILEPSY
GENE: ARX
MODE OF INHERITANCE:Recesive X linked
X-linked myoclonic epilepsy with generalized spaticity and intellectual disability (XMESID) is a rare X-linked recessive
myoclonic epilepsy with spasticity and intellectual disability in boys. Hyperreflexia is found in carrier women. XMESID
is associated with a missense mutation in ARX. This disorder is allelic with X-linked infantile spasms where polyalanine
tract expansions are the commonly observed molecular defect. Mutations of ARX are associated with a wide range of
phenotypes; functional studies in the future may lend insights to the neurobiology of myoclonic seizures and infantile
spasms.
DISTÚRBIOS CONVULSIVOS RELACIONADOS A SCN1A
GENE: SCN1A
INCIDÊNCIA: 1/20.000-1/40.000
A epilepsia mioclônica grave começa ao primeiro ano de vida. O desenvolvimento é normal antes do princípio das
convulsões. Os lactentes afetados desenvolvem convulsões clônicas generalizadas ou unilaterais sem sinais
prodrômicos. Espasmos mioclônicos e convulsões parciais geralmente surgem posteriormente. Retardo psicomotor e
outros déficits neurológicos ocorrem em crianças afetadas. A ocorrência de estado epiléptico é frequente, seja
convulsivo (frequentemente febril) ou como estado de obtusão. Este último consiste nuuma deterioração da
consciência, variável em intensidade, a presença de mioclonias irregulares fragmentárias e segmentárias, às vezes
associada com um leve aumento no tônus muscular. Os ataques convulsivos podem iniciar ou ocorrer durante ou
terminar estes estados. Eles são prolongados por várias horas ou dias. Em 2001, Claes e colegas encontraram novas
mutações no gene dos canais de sódio SCN1A nas 7 probandas estudadas com epilepsia mioclônica grave na infância.
Em nosso laboratório, o gene SCN1A é estudado por análise de sequenciamento.
A epilepsia mioclônica grave da infância (EMGI) ou síndrome de Dravet constitui uma das formas de epilepsia mais
graves da infância. Na maior parte dos casos, o quadro caracteriza-se por seu início no primeiro ano de vida, com
crises febris, desenvolvimento normal prévio ao início das crises, grande variedade na fenomenologia crítica ao longo
da evolução, resistência prematura ao tratamento, normalidade inicial do EEG e deterioração neurológica progressiva
com ataxia e piramidalismo.
A recente descrição, como provável responsável pelo processo, de uma mutação da subunidade a de um canal
neuronal de sódio dependente de voltagem (SCN1A) no cromossomo 2q24 vai permitir o crivado nas fases iniciais da
doença, bem como o estudo da correlação entre o fenótipo e o genótipo da síndrome. Em nosso laboratório realiza-se
a sequenciação completa do gene SCN1A.
Epilepsia mioclónica severa SCN1A
GEN: SCN1A
INCIDENCIA: 1/20.000-1/40.000 en la población general
La epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI) o síndrome de Dravet constituye una de las formas de epilepsia
más graves de la infancia. En la mayor parte de los casos el cuadro se caracteriza por su inicio en el primer año de vida,
con crisis febriles, desarrollo normal previo al inicio de las crisis, gran variedad en la fenomenología crítica a lo largo de
la evolución, resistencia temprana al tratamiento, normalidad inicial del EEG y deterioro neurológico progresivo con
ataxia y piramidalismo.
La reciente descripción, como probable responsable del proceso, de una mutación de la subunidad a de un canal
neuronal de sodio dependiente de voltaje (SCN1A) en el cromosoma 2q24 va a permitir el cribado en las fases iniciales
de la enfermedad, así como el estudio de la correlación entre el fenotipo y el genotipo del síndrome. En nuestro
laboratorio se realiza la secuenciación completa del gen SCN1A.
SCN1A-RELATED SEIZURE DISORDERS
GENE: SCN1A
INCIDENCE: 1/20.000-1/40.000
Severe myoclonic epilepsy begins during the first year of life. Development is normal prior to the onset of seizures.
Affected infants develop either generalized or unilateral clonic seizures without prodromal signs. Myoclonic jerks and
partial seizures usually appear later. Psychomotor retardation and other neurologic deficits occur in affected children.
The occurrence of status epilepticus is frequent, either convulsive (often febrile), or as obtundation status. The latter
consist of an impairment of consciousness, variable in intensity, the presence of fragmentary and segmental erratic
myoclonias, sometimes associated with a slight increase of the muscular tone. Convulsive seizures can either initiate
or occur during or terminate these status. They are prolonged for several hours or days. In 2001 Claes and colleagues
found new mutations in the sodium-channel gene SCN1A in all of the studied 7 probands with severe myoclonic
epilepsy in infancy. In our laboratory, SCN1A gen is studied by sequencing analysis.
EPILEPSIA NOTURNA DE LÓBULO FRONTAL, AUTOSSÔMICA DOMINANTE
GENE: CHRNA4
A epilepsia noturna de lóbulo frontal autossômica dominante (ADNFLE) é caracterizada por agrupamentos de
convulsões motoras noturnas, que são frequentemente estereotipadas e breves (duração de cinco segundos a cinco
minutos). Elas variam de simples despertares do sono até eventos hipercinéticos dramáticos, frequentemente
bizarros, com características tônicas ou distônicas. Os indivíduos afetados podem apresentar aura. A manutenção da
consciência durante as convulsões é comum. Uma minoria de indivíduos apresenta convulsões durante o dia. O
princípio varia desde a infância até a maioridade. Cerca de 80% dos indivíduos desenvolve ADNFLE nas primeiras duas
décadas de vida, com uma idade média de dez anos. O exame neurológico é normal e o intelecto geralmente está
preservado. Dentro de uma família, as manifestações do distúrbio podem variar consideravelmente. A ADNFLE é por
toda a vida, mas não é progressiva. Na medida em que um individual alcança a meia idade, os ataques podem se
tornar mais leves e menos frequentes. Diferentes mutações no gene que codifica a subunidade alfa-4 neuronal de
receptores nicotínicos de acetilcolina (gene CHRNA4) foram relatadas como mutações causadoras da doença.
EPILEPSIA NOCTURNA DEL LÓBULO FRONTAL AUTOSÓMICA DOMINANTE
GEN: CHRNA4
La eplilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante (ADNFLE) está caracterizada por breves ataques
nocturnos (de cinco segundos a cinco minutos de duración). Éstos pueden variar desde simples interrupciones del
sueño a dramáticos eventos hiperquinéticos con rasgos tónicos o distónicos. Los individuos afectos pueden
experimentar aura. La retención de la conciencia durante los ataques también es común. Una minoría de pacientes
sufren ataques diarios. La edad de aparición va desde la infancia a la edad adulta. Alrededor del 80% de los individuos
afectos desarrollan la enfermedad durante las primeras dos décadas de vida. Los exámenes neurológicos son
normales y las funciones intelectuales a menudo permanecen intactas. Dentro de una misma familia, las
manifestaciones de le enfermedad pueden ser muy variables. ADNFLE es una enfermedad crónica en la práctica, pero
no progresiva. A medida que el individuo alcanza la edad adulta, los ataques se vuelven mas suaves y menos
frecuentes.
Diferentes mutaciones en el gen que codifica para la subunidad alfa-4 del receptor neuronal nicotínico de acetilcolina
(gen CHRNA4) han sido descritas como mutaciones causantes de la enfermedad.
AUTOSOMAL DOMINANT NOCTURNAL FRONTAL LOBE EPILEPSY
GENE: CHRNA4
Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE) is characterized by clusters of nocturnal motor seizures,
which are often stereotyped and brief (five seconds to five minutes in duration). They vary from simple arousals from
sleep to dramatic, often bizarre, hyperkinetic events with tonic or dystonic features. Affected individuals may
experience aura. Retained awareness during seizures is common. A minority of individuals experience daytime
seizures. Onset ranges from infancy to adulthood. About 80% of individuals develop ADNFLE in the first two decades
of life, with a mean age of ten years. Neurologic examination is normal and intellect is usually preserved. Within a
family, the manifestations of the disorder may vary considerably. ADNFLE is lifelong but not progressive. As an
individual reaches middle age, attacks may become milder and less frequent. Different mutations in the gene
encoding the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha-4 subunit (CHRNA4 gene) have been reported to be
disease-causing mutations.
ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL
GENE: SETX, SOD1 e ANG
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34 (SETX), 21q22.1 (SOD1), 14q11.2 (ANG)
MODO DE HERANÇA: autossômica dominante e recessiva
A esclerose amiotrófica lateral (ALS) é uma doença neurodegenerativa progressiva envolvendo ambos os neurônios
motores superiores (UMN) e os neurônios motores inferiores (LMN).
Os indivíduos afetados tipicamente apresentam fraqueza assimétrica focal das extremidades, disartria e disfagia.
Os indivíduos com este distúrbio perdem sua força, a capacidade de caminhar e o uso de suas mãos e braços. A
respiração se torna difícil porque os músculos do sistema respiratório enfraquecem. A maioria das pessoas com
esclerose amiotrófica lateral morre de insuficiência respiratória.
A idade média de princípio da ALS em indivíduos sem histórico familiar conhecido é aos 56 anos e em indivíduos com
mais de um membro da família afetado (ALS ou FALS familiar) é aos 46 anos de idade. Cerca de 10 por cento das
pessoas com esclerose amiotrófica lateral tem uma forma familiar da condição, que é causada por uma mutação
genética hereditária.
Mutações nos genes ALS2, SETX, SOD1 e VAPB causam esclerose amiotrófica lateral.
Variações dos genes ANG, DCTN1, NEFH, PRPH, SMN1 e SMN2 aumentam o risco do desenvolvimento de esclerose
amiotrófica lateral.
Cerca de 90 por cento dos casos de esclerose amiotrófica lateral é esporádico e não é hereditário.
A ALS1 causada por mutações no gene SOD1 é tipicamente hereditária duma maneira autossômica dominante. A ALS2
é causada por mutações no gene ALS2 (autossômica recessiva). A ALS4 é causada por mutações no gene SETX
(autossômica dominante). A ALS4 é uma forma lentamente progressiva da doença que tipicamente afeta pessoas com
menos de 25 anos de idade. A ALS8 é causada por mutações no gene VAPB (autossômica dominante).
ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL
GENE: SOD1
HERANÇA: autossômica dominante
A ALS1 é causada por mutações no SOD1, que representa aproximadamente 20% de todos os casos de FALS (esclerose
amiotrófica lateral familiar) e aproximadamente 3% das ALS esporádicas.
ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL 4, JUVENIL (ALS4)
GENE: SETX
É uma forma de tornar a progressão da doença mais lenta que normalmente afeta indivíduos com menos de 25 anos
de idade, caracterizada por fraqueza distal e atrofia muscular.
A ALS4 é associada com mutações no gene SETX que codifica a proteína senataxina com um padrão autossômico
dominante.
ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL FAMILIAR (FALS,ALS1)
GENE: ANG
A esclerose amiotrófica lateral familiar (FALS) representa aproximadamente 10-15% de todos os casos diagnosticados
de ALS. Este gene está implicado na ocorrência de adultos com idade para FALS, de herança autossômica dominante,
cujas mutações estão presentes em mais de 1% dos pacientes. Portanto, este teste é particularmente importante para
pacientes com ALS que apresentaram resultado negativo para mutações de SOD1.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA
GEN: SETX, SOD1 y ANG
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q34 (SETX), 21q22.1 (SOD1), 14q11.2 (ANG)
HERENCIA: autosómica dominante y recesiva
La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las neuronas
motoras superiores (UMN) e inferiores (LMN).
Los individuos afectos presentan, típicamente, debilidad focal asimétrica de las extremidades, disartria y disfagia.
También presentan una perdida de la capacidad de caminar, de la fuerza y el uso de las manos y los brazos. La
respiración se vuelve difícil porque los músculos del sistema respiratorio se debilitan. La mayoría de las personas con
esclerosis lateral amiotrófica mueren de insuficiencia respiratoria.
La edad de inicio de ALS es de aproximadamente 56 años en los individuos sin historia familiar conocida y de 46 años
en individuos con más de un miembro de la familia afectado (ALS familiar o FALS). Aproximadamente un 10% de las
personas afectadas de Esclerosis Lateral Amiotrófica tienen una condición familiar, que es causada por una mutación
heredada.
Mutaciones en los genes ALS2,SETX, SOD1 y VAPB causan la Esclerosis Lateral Amiotrófica.
Variaciones en los genes ANG, DCTN1, NEFH, PRPH, SMN1 y SMN2 incrementa el riesgo de desarrollar dicha
enfermedad.
Cerca del 90 % de los casos de Esclerosis Lateral Amiotrófica son esporádicos y no hereditarios.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA
GEN: SOD1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:21q22.1
ALS1 está causada por mutaciones en SOD1, que representan aproximadamente el 20% de todos los casos de
FALS(Esclerosis Lateral Amiotrófica Familiar) y de aproximadamente el 3% de la ALS esporádica.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA 4, Juvenil (ALS4)
GEN: SETX
Es una forma de progresión lenta de la enfermedad que normalmente afecta a personas menores de 25 años,
caracterizado por debilidad distal y atrofia muscular.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA FAMILIAR, (FALS, ALS1)
GEN: ANG
HERENCIA: autosómica dominante.
La esclerosis lateral amiotrófica Familiar (FALS) representa aproximadamente el 10-15% de todos los casos
diagnosticados de ALS. Este gen está implicado en la aparición de FALS en edades adultas, de herencia autosómica
dominante, cuyas mutaciones están presentes en más de un 1% de los pacientes afectos. Por lo tanto, esta prueba es
especialmente importante para los pacientes de ALS que se han presentado resultados negativos para las mutaciones
SOD1.
AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
GENE: SETX, SOD1 y ANG
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 9q34 (SETX), 21q22.1 (SOD1), 14q11.2 (ANG)
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant and recessive
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease involving both the upper motor
neurons (UMN) and lower motor neurons (LMN).
Affected individuals typically present with asymmetric focal weakness of the extremities, dysarthria and dysphagia.
Individuals with this disorder lose their strength, the ability to walk, and use of their hands and arms. Breathing
becomes difficult because the muscles of the respiratory system weaken. Most people with amyotrophic lateral
sclerosis die from respiratory failure.
The mean age of onset of ALS in individuals with no known family history is 56 years and in individuals with more than
one affected family member (familial ALS or FALS) is age 46 years. About 10 percent of people with amyotrophic
lateral sclerosis have a familial form of the condition, which is caused by an inherited genetic mutation.
Mutations in the ALS2,SETX, SOD1 and VAPB genes cause amyotrophic lateral sclerosis.
Variations of the ANG, DCTN1, NEFH, PRPH, SMN1 and SMN2 genes increase the risk of developing amyotrophic
lateral sclerosis.
About 90 percent of amyotrophic lateral sclerosis cases are sporadic and are not inherited.
ALS1 caused by mutations in the SOD1 gene is typically inherited in an autosomal dominant manner. ALS2 caused by
mutations in the ALS2 gene (autosomal recessive). ALS4 caused by mutations in the SETX gene (autosomal dominant).
ALS4 is a slowly progressive form of the disease that typically affects people under age 25. ALS8 caused by mutations
in the VAPB (autosomal dominant).
AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
GEN: SOD1
CHROMOSOME LOCATION: 21q22.1
INHERITANCE: Autosomal dominant
ALS1 is caused by mutations in SOD1, which represent approximately 20% of all cases of FALS (Familiar amyotrophic
lateral sclerosis) and approximately 3% of sporadic ALS.
AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS 4,JUVENILE (ALS4)
GEN: SETX
CHROMOSOME LOCATION: 9q34
INHERITANCE: Autosomal dominant
It is a way to slow progression of the disease that usually affects individuals younger than 25 years, characterized by
distal weakness and muscle atrophy.
ALS4 is associated with mutations in the SETX gene that encodes the protein senataxin with an autosomal dominant
pattern.
FAMILIAR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (FALS,ALS1)
GEN: ANG
CHROMOSOME LOCATION: 14q11.2
INHERITANCE: Autosomal dominant.
Familiar amyotrophic lateral sclerosis (FALS) represents approximately 10-15% of all diagnosed cases of ALS. This gene
is implicated in the occurrence of fals-aged adults, autosomal dominant inheritance, whose mutations are present in
more than 1% of the patients. Therefore, this test is particularly important for ALS patients who have tested negative
for SOD1 mutations.
ESCLEROSE TUBEROSA
GENE: TSC1 e TSC2
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34 (TSC1) e 16p13.3 (TSC2)
O complexo de esclerose tuberosa (TSC) envolve anormalidades da pele (máculas hipomelanóticas, angiofibromas
faciais, placas de chagrém, placas faciais fibrosas, fibromas ungueais), cérebro (tubérculos corticais, nódulos
subependimais, convulsões, retardo mental/ desenvolvimento tardio), rim (angiomiolipomas, cistos) e coração
(rabdomiomas, arritmias). Dois terços dos indivíduos com TSC apresentam uma de novo mutação. Nosso laboratório
oferece sequenciamento das regiões inteiras de codificação para TSC1 e TSC2, o que produz uma taxa de detecção de
aproximadamente 80%, e para MLPA para detectar deleções/ duplicações de um ou mais exons dos genes TSC1/TSC2.
Esclerosis tuberosa
GENES: TSC1 y TSC2
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q34 (TSC1) y 16p13.3 (TSC2)
La esclerosis tuberosa se caracteriza por alteraciones en la piel (mácula hipomelanótica, angifibroma facial, placas
faciales fibrosas), cerebro (nódulos subependimales, apoplejía, retraso en el desarrollo y mental), riñón
(angiomiolipomas, quistes) y corazón (rabdomiomas y arritmias). Dos tercios de los individuos con TSC tienen una
mutación de novo. La distribución de mutaciones es del alrededor del 30% para el TSC1 y del 50% para TSC2 para los
casos familiares y del 15% y 70% para casos simples. Un pequeño porcentaje de casos presentan grandes deleciones,
bien parciales del gen, bien completos, como en el caso de Síndrome de genes contiguos.
Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa de ambos genes del 80% aproximadamente. También está
disponible el estudio de grandes deleciones/duplicaciones para TSC1 y TSC2.
TUBEROUS SCLEROSIS
GENE: TSC1 and TSC2
CHROMOSOMAL LOCATION: 9q34 (TSC1) and 16p13.3 (TSC2)
Tuberous sclerosis complex (TSC) involves abnormalities of the skin (hypomelanotic macules, facial angiofibromas,
shagreen patches, fibrous facial plaques, ungual fibromas), brain (cortical tubers, subependymal nodules, seizures,
mental retardation/developmental delay), kidney (angiomyolipomas, cysts), and heart (rhabdomyomas, arrhythmias).
Two-thirds of individuals with TSC have a di-novo mutation. Our laboratory offers sequencing of the entire coding
regions for TSC1 and TSC2 , which yields a detection rate of approximately 80%, and MLPA to detect
deletions/duplications of one or more exons of the TSC1/TSC2 genes.
PROTROMBINA
GENE DA PROTROMBINA: F2
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p11-q12
INCIDÊNCIA: 1-2% da população caucasiana
A protrombina é o precursor da trombina (a forma ativada do fator II) na cascata da coagulação. Uma mutação no
gene para protrombina causa uma elevação do nível de protrombina funcional no plasma, que está associada com um
risco mais elevado para trombose. As pessoas que estão em risco de ser portadoras da mutação da protrombina são
aquelas com um histórico familiar de ataque vascular cerebral de princípio precoce, trombose venosa profunda,
tromboembolismo, gravidez associada com trombose/ embolia, hiperhomocistinemia e aborto múltiplo. Os indivíduos
com a mutação estão em risco mais elevado de trombose em caso de uso de anticoncepcional oral, de trauma e de
cirurgia. A análise direta do DNA das mutações do Fator V (vide acima) e da protrombina está agora recomendada
para todos os pacientes em risco por causa da importância da terapia e profilaxia antitrombótica.
Factor II
GEN: F2
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11p11-q12
INCIDENCIA: 1-2% de la población caucásica
La protombina es el precursor de la trombina (la forma activa del factor II) en la cascada de coagulación. Una mutación
en el gen de la protombina produce una elevación de los niveles de protombina funcional en plasma, lo que se asocia
con un incremento en el riesgo de trombosis. Las personas con riesgo de portar la mutación en el gen de la
protombina son aquellas que tienen una historia familiar de temprana aparición de ataque, trombosis en las venas,
tromboembolismo, hiperhomocistinemia y abortos múltiples, además el riesgo de trombosis aumenta con el uso de
anticonceptivos orales, golpes o cirugía. Se recomienda realizar conjuntamente el estudio del factor II y V en los
pacientes con alto riesgo para comenzar lo antes posible el tratamiento antitrombótico.
PROTHROMBIN
PROTHROMBIN GENE: F2
CHROMOSOMAL LOCATION: 11p11-q12
INCIDENCE: 1-2% of the Caucasian population
Prothrombin is the precursor of thrombin (the activated form of factor II) in the clotting cascade. A mutation in the
gene for prothrombin causes an elevation of the level of functional prothrombin in plasma, which is associated with
an increased risk of thrombosis. Persons who are at risk to carry the prothrombin mutation are those with a family
history of early onset stroke, deep vein thrombosis, thromboembolism, pregnancy associated with
thrombosis/embolism, hyperhomocystinemia, and multiple miscarriage. Individuals with the mutation are at
increased risk of thrombosis in the setting of oral contraceptive use, trauma, and surgery. Direct DNA analysis of the
Factor V (see above) and prothrombin mutations are now recommended for at-risk patients because of the
importance of therapy and antithrombotic prophylaxis.
FATOR VON WILLEBRAND
GENE: vWF
INCIDÊNCIA: 1/100
MODO DE HERANÇA: autossômica dominante e tipo 3: autossômica recessive.
A vWD é a anormalidade hereditária da coagulação mais comum descrita em humanos, embora possa também ser
adquirida como resultado de outras condições médicas. Existem quatro tipos hereditários de vWD descritos - tipo 1,
tipo 2, tipo 3 e tipo plaquetário. A vWD tipo 1 (60-80% de todos os casos de vWD) é um defeito quantitativo, mas não
pode apresentar coagulação evidentemente prejudicada, sendo que a maioria dos pacientes geralmente acaba
levando uma vida quase normal. A vWD tipo 2 (20-30%) é um defeito qualitativo e a tendência de hemorragia pode
variar entre indivíduos. Existem níveis normais de vWF, mas os multímeros são estruturalmente anormais ou os
subgrupos de grandes ou pequenos multímeros estão ausentes. O tipo 3 é a forma mais grave de vWD (homozigótico
para o gene defeituoso) e o indivíduo pode apresentar hemorragia grave das mucosas, nenhum antígeno de vwf
detectável, podendo ter fator VIII suficientemente baixo para apresentar hemartroses ocasionais (hemorragia da
articulação), como em casos de hemofilia leve. A vWD tipo plaquetária é um tipo autossômico dominante de vWD
causado por ganho de mutações funcionais do receptor vWF em plaquetas. Especificamente, a cadeia alfa do receptor
da glicoproteína Ib (GPIb).
Nosso laboratório oferece o sequenciamento dos exons 3-19. Outros seqüenciamentos de exons estão disponíveis
mediante pedido.
Factor von Willebrand
GEN: vWF
INCIDENCIA: 1/100
HERENCIA: Tipos 1, 2 plaquetario: autosómica dominante, tipo 3: autosómica recesiva.
El factor von Willebrand es la alteración hereditaria de la coagulación más común descrita en humanos, aunque puede
ser adquirida como resultado de otras condiciones médicas. Hay cuatro tipos, el tipo 1 que representa 60-80% de los
casos de von Willebrand, es un defecto cuantitativo no teniendo claro el alcance de la enfermedad, el tipo 2 en el 2030% es un defecto cualitativo y la tendencia a sangrar varía de un individuo a otro. El tipo 3 es la forma más severa
con sangrado severo de la mucosa. No se detecta antígeno vWF y puede aparecer con valores muy bajos de factor VIII.
El tipo plaquetario está producido por ganancia de función de los receptores vWF.
Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación de los exones del 3 al 19 en un primer screening. Otros exones pueden
secuenciarse bajo petición expresa.
VON WILLEBRAND FACTOR
GENE: vWF
INCIDENCE: 1/100
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant and type 3: autosomal recessive.
vWD is the most common hereditary coagulation abnormality described in humans, although it can also be acquired
as a result of other medical conditions. There are four hereditary types of vWD described - type 1, type 2, type 3, and
platelet-type. Type 1 vWD (60-80% of all vWD cases) is a quantitative defect but may not have clearly impaired
clotting, most patients usually end up leading a nearly normal life. Type 2 vWD (20-30%) is a qualitative defect and the
bleeding tendency can vary between individuals. There are normal levels of vWF, but the multimers are structurally
abnormal, or subgroups of large or small multimers are absent. Type 3 is the most severe form of vWD (homozygous
for the defective gene) and may have severe mucosal bleeding, no detectable vWF antigen, and may have sufficiently
low factor VIII that they have occasional hemarthoses (joint bleeding), as in cases of mild hemophilia. Platelet-type
vWD is an autosomal dominant type of vWD caused by gain of function mutations of the vWF receptor on platelets;
specifically, the alpha chain of the glycoprotein Ib receptor (GPIb).
Our lab offers sequencing of exons 3-19 . Other exons sequencing are available under request.
INSUFICIÊNCIA OVARIANA PREMATURA (POF)
GENES: FMR1, BMP15, FMR2
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq27.3 (FMR1), Xp11.2 (BMP15), Xq28 (FMR2)
MODO DE HERANÇA: ligada ao X dominante
A insuficiência ovariana prematura (POF) é claramente um distúrbio heterogêneo em que uma amenorreia secundária
associada com níveis elevados de gonadotrofinas séricas ocorre bem antes da idade dos 40 anos. A insuficiência
ovariana prematura é normalmente idiopática, mas ocasionalmente pode ser devido a um distúrbio genético que está
associado com a atresia rápida de folículos, como variantes de Turner ou com formação de um pequeno número de
folículos, como na galactosemia. A destruição de células germinativas nas fases pré- ou pós-puberdade por infecções
virais, drogas (tabagismo, drogas antitumorais) ou radiação também pode ser responsável. A auto-imunidade parece
ser a base da POF em pacientes com anticorpos anti-ovarianos, na doença de Addison e na miastenia grave. Nosso
laboratório oferece o estudo dos três genes conhecidos relacionados à POF, o FMR1 (consulte também a síndrome do
X frágil), o BMP15 (consulte também a síndrome da hiperestimulação ovariana e a síndrome do ovário policístico) e o
FMR2 (estudo de deleções).
FALLO OVÁRICO PREMATURO
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq27.3 (FMR1), Xp11.2 (BMP15), Xq28 (FMR2)
HERENCIA: Ligada al X dominante
El fallo ovárico prematuro (POF) es claramente un desorden heterogéneo, caracterizado por amenorrea secundaria
acompañada de elevados niveles de gonadotropinas que aparecen en mujeres por debajo de los 40 años. Este
desorden se presenta a menudo con carácter idiopático, pero en ocasiones tiene causa genética asociada a una atresia
folicular, como ocurre en las variantes de Turner, o a la formación de un pequeño número de estos folículos, como en
la galactosemia.La destrucción de células germinales en la etapa pre- o pospuberal por infecciones virales, drogas
(tabaco) o fármacos (antitumorales) o por radiación también puede ser la responsable del fallo ovárico. La
autoinmunidad parece ser la base del fallo ovárico en pacientes con anticuerpos antiováricos, en la emfermedad de
Addison o en la miastenia grave. Nuestro laboratorio ofrece el estudio de los tres genes relacionados con el fallo
ovárico prematuro que se conocen, a saber, los genes FMR1 (ver también síndrome de X-frágil), BMP15 (ver también
síndrome de hiperestimulación ovárica y síndrome del ovario poliquístico) y FMR2 (estudio de deleciones).
PREMATURE OVARIAN FAILURE (POF)
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq27.3 (FMR1), Xp11.2 (BMP15), Xq28 (FMR2)
Premature ovarian failure (POF) is clearly a heterogeneous disorder in which secondary amenorrhea associated with
elevated levels of serum gonadotropins occurs long before the age of 40 years. Premature ovarian failure is usually
idiopathic but occasionally can be due to a genetic disorder that is associated with rapid atresia of follicles, such as
Turner variants or with formation of a small number of follicles, as in galactosemia. Destruction of germ cells in pre- or
postpubertal stages by viral infections, drugs (cigarette smoking, antitumor drugs), or radiation can also be
responsible. Autoimmunity appears to be the basis of POF in patients with antiovarian antibodies, in Addison disease
and in myasthenia gravis. Our laboratory offers the study of the three known POF-related genes, FMR1 (see also Xfragile syndrome), BMP15 (see also ovarian hyperstimulation syndrome and polycystic ovary syndrome) and FMR2
(study of deletions).
DOENÇA DE FARBER
GENE: ASAH1
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8p22-p21.3
A lipogranulomatose de Farber é uma condição hereditária rara envolvendo o quebra e uso de gorduras no corpo
(metabolismo lipídico). Em indivíduos afetados, quantidades prejudiciais de lipídios se acumulam em células e tecidos
por todo o organismo, particularmente em volta das articulações.
Três sinais clássicos são observados com a lipogranulomatose de Farber: voz rouca, pequenas porções de gordura
debaixo da pele e em outros tecidos (lipogranulomas) e articulações inchadas e doloridas. Outros problemas que
podem ocorrer incluem dificuldade respiratória, hepatoesplenomegalia e retardo mental.
Mutações no gene ASAH1 causam lipogranulomatose de Farber.
O gene ASAH1 fornece instruções para fazer uma enzima chamada ceramidase ácida. Esta enzima é encontrada nos
lisossomos.
O acúmulo de ceramida na lipogranulomatose de Farber resulta duma incapacidade de quebrar ceramidas nos
lisossomos. Mutações no gene ASAH1 levam a uma escassez de ceramidase ácida funcional, o que previne os
lisossomos de quebrar as ceramidas corretamente. Sem a atividade da ceramidase ácida, as ceramidas podem se
acumular nos lisossomos de células e tecidos no pulmão, fígado, cólon, músculos usados para movimento (músculos
esqueléticos), cartilagem e osso. Este acúmulo causa os sinais e sintomas da lipogranulomatose de Farber e a
gravidade da doença depende da quantidade de acúmulo de ceramidas.
Farber, Enfermedad de
GEN: ASAH1
LOCALIZACION CROMOSOMICA: 8p22-p21.3
Los individuos afectados por la enfermedad de Farber (lipogranulomatosis de Farber) acumulan cantidades dañinas de
lípidos en las células y tejidos de todo el cuerpo, en particular alrededor de las uniones.
Se caracteriza por la tríada: nódulos subcutáneos, artritis y afectación laríngea.
Está causada por mutaciones en el gen ASAH1. Dicho gen codifica la enzima ceramidasa ácida que se encuentra en los
lisosomas
Mutaciones en dicho gen provocan un déficit de esta ceramidasa ácida, lo cual impide a los lisosomas degradar la
ceramida correctamente. Esta ceramida se acumulara en los lisosomas de las células y de los tejidos del pulmón,
hígado, colon, músculos esqueléticos, cartílago, y hueso. La severidad de la enfermedad depende de la cantidad de
acumulación de ceramida.
FARBER, DISEASE
GENE: ASAH1
CHROMOSOMAL LOCATION: 8p22-p21.3
Farber lipogranulomatosis is a rare inherited condition involving the breakdown and use of fats in the body (lipid
metabolism). In affected individuals, harmful amounts of lipids accumulate in cells and tissues throughout the body,
particularly around the joints.
Three classic signs are seen with Farber lipogranulomatosis: a hoarse voice, small lumps of fat under the skin and in
other tissues (lipogranulomas), and swollen and painful joints. Other problems that can occur include difficulty
breathing, hepatosplenomegaly, and mental retardation.
Mutations in the ASAH1 gene cause Farber lipogranulomatosis.
The ASAH1 gene provides instructions for making an enzyme called acid ceramidase. This enzyme is found in the
lysosomes.
The ceramide accumulation in Farber lipogranulomatosis results from an inability to break down ceramides in the
lysosomes. Mutations in the ASAH1 gene lead to a shortage of functional acid ceramidase, which prevents lysosomes
from breaking down ceramides properly. Without the activity of acid ceramidase, ceramides can build up in the
lysosomes of cells and tissues in the lung, liver, colon, muscles used for movement (skeletal muscles), cartilage, and
bone. This buildup causes the signs and symptoms of Farber lipogranulomatosis, and the severity of the disease
depends on the amount of ceramide accumulation.
FENILCETONÚRIA
GENE: Fenilalanina hidroxilase (PAH)
FREQUËNCIA PORTADORA: 1 em 50 caucasianos
A fenilcetonúria (PKU) é causada por uma deficiência em fenilalanina hidroxilase (PAH) que resulta em intolerância ao
insumo na dieta do aminoácido essencial fenilalanina. Sem restrição dietética de fenilalanina, a maioria das crianças
com PKU desenvolvem retardo mental profundo e irreversível. Existem quatro pontos ativos (hot spots) no gene da
fenilalanina hidroxilase que são responsáveis por aproximadamente 30% de todos os alelos mutantes. Nosso
laboratório oferece provas moleculares diretas para estes quatro pontos ativos, inclusive o sequenciamento dos exons
7, 8, 11 e 12. A análise direta do DNA do gene da fenilalanina hidroxilase está disponível para a identificação de
portadores para pessoas com um histórico familiar de PKU, após identificação de mutação na probanda. Além disso, o
diagnóstico pré-natal está disponível depois de terem sido identificadas mutações de PKU na família.
Queira observar que ao ser testada uma pessoa que não possui um histórico familiar de PKU não muda
significativamente o risco de ser um portador da condição.
Fenilcetonuria
GEN: Fenilalanina hidroxilasa (PAH)
INCIDENCIA: frecuencia de portadores 1:50
La fenilcetonuria está causada por la deficiencia de la hidroxilasa fenilalanina que produce una intolerancia en la
ingesta de fenilalanina. Sin restricción en la dieta de fenilalanina, muchos niños con fenilcetonuria desarrollan
profundo e irreversible retraso mental. El 30% de los casos se produce por 4 mutaciones detectadas en los exones 7,
8, 11 y 12 del gen PAH.
PHENYLKETONURIA
GENE: phenylalanine hydroxylase (PAH)
CARRIER FREQUENCY: 1 in 50 Caucasians
Phenylketonuria (PKU) is caused by a deficiency in phenyalanine hydroxylase (PAH) which results in intolerance to the
dietary intake of the essential amino acid phenylalanine. Without dietary restriction of phenylalanine, most children
with PKU develop profound and irreversible mental retardation. There are four hot spots in the phenylalanine
hydroxylase gene account for approximately 30% of all mutant alleles. Our laboratory offers direct molecular testing
for these four hot spots, including 7, 8 11 and 12 exons sequencing. Direct DNA analysis of the phenylalanine
hydroxylase gene is available for the identification of carriers for persons with a family history of PKU, following
mutation identification in the proband. Furthermore, prenatal diagnosis is available when the PKU mutations have
been identified in the family.
Please note that testing a person who does not have a family history of PKU does not significantly change the risk to
be a carrier of the condition.
FIBROSE CÍSTICA
GENE: CFTR (regulador de condutância transmembrana de fibrose cística)
FREQUËNCIA PORTADORA: 1 em 25
A fibrose cística afeta o epitélio do trato respiratório, pâncreas exócrino, intestino, trato genital masculino, sistema
hepatobiliar e glândulas sudoríparas exócrinas, resultando em doença multissistêmica complexa. A doença pulmonar
é a causa principal de morbidez e mortalidade na CF. A maioria dos casos de fibrose cística tem uma mutação
demonstrável no gene CFTR. Especificamente, nosso painel de 32 mutações detecta até 90% das mutações na
população européia. Além disso, nós agora estudamos a sequência completa do gene CFTR. As taxas de detecção para
indivíduos de outras etnicidades variam. A análise direta do DNA do gene da fibrose cística é recomendada para a
confirmação de um diagnóstico num paciente com ou sem um histórico familiar de CF. O diagnóstico pré-natal está
disponível para uma família com um caso confirmado de fibrose cística, ou quando existir uma suspeita de que o feto
está afetado (ou seja, intestino ecogênico). Além disso, a Academia americana de obstetrícia e ginecologia (American
College of Obstetrics & Gynecology ou ACOG) recomenda a triagem de portador de CF para todos os casais em que
pelo menos uma das pessoas é caucasiana. A triagem de portador de fibrose cística também deve estar disponível
para os casais de outras origens étnicas.
Fibrosis quística
GEN: CFTR (regulador transmembrana de la fibrosis quística)
INCIDENCIA: portadores 1:25
MODO DE HERENCIA: Autosómica recesiva
La fibrosis quística afecta al epitelio del aparato respiratorio, páncreas, intestino, testículos, sistema hepatobiliar,
glándulas exocrinas resultando una enfermedad multisistémica. La mayor causa de muerte en enfermos de fibrosis
quística es por enfermedad pulmonar. La mayoría de los casos tienen una mutación en el gen CFTR. Específicamente,
nuestro panel de 32 mutaciones detecta más del 90% de mutaciones en la población europea. Ahora, además
completamos el estudio con la secuenciación completa del gen CFTR. El índice de detección varía en otras razas. El
análisis directo de DNA del gen de fibrosis quística se recomienda para la confirmación del diagnóstico de un paciente
con o sin precedentes familiares. El diagnóstico prenatal es posible para familias con casos confirmados de fibrosis, o
cuando hay sospecha de que el feto esté afectado (por ejemplo; intestino ecogénico). Además, el Colegio Americano
de Obstetricia y Ginecología (ACOG) recomienda a los portadores de FQ un screening con todas sus parejas cuando al
menos uno de ellos sea caucásico. Se puede realizar para personas de otras razas.
CYSTIC FIBROSIS
GENE: CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
Cystic fibrosis affects epithelia of the respiratory tract, exocrine pancreas, intestine, male genital tract, hepatobiliary
system, and exocrine sweat glands, resulting in complex multisystem disease. Pulmonary disease is the major cause of
morbidity and mortality in CF. The majority of cases of cystic fibrosis have a demonstrable mutation in the CFTR gene.
Specifically, our panel of 32 mutations detects up to 90% of mutations in the European population. Moreover, we now
study the complete sequence of CFTR gen. Detection rates for individuals of other ethnicities vary. Direct DNA analysis
of the cystic fibrosis gene is recommended for the confirmation of a diagnosis in a patient with or without a family
history of CF. Prenatal diagnosis is available for a family with a confirmed case of cystic fibrosis, or when there is a
suspicion that the fetus is affected (i.e. echogenic bowel). In addition, the American College of Obstetrics &
Gynecology (ACOG) recommends CF carrier screening to all couples in which at least one person is Caucasian. Cystic
fibrosis carrier screening should also be available to couples of other ethnic backgrounds.
FEBRE MEDITERRÂNEA FAMILIAL
GENE: MEFV
FREQUËNCIA PORTADORA: 1 em 7 (armênio, turco, árabe), 1 em 28 (judeu sefardim)
A febre mediterrânea familiar (FMF) é um distúrbio genético caracterizado por curtos surtos recorrentes de febre,
acompanhados de dor no abdômen, tórax ou articulações, e um eritema semelhante à erisipela. As doze mutações
mais comuns relatadas como causadoras de FMF e um polimorfismo/ mutação são responsáveis por
aproximadamente 85% dos alelos anormais em populações de armênios, judeus sefardim, árabes, ou turcos. A análise
do DNA é recomendada para pacientes que apresentam sinais ou sintomas sugestivos deste distúrbio para confirmar
o diagnóstico clínico. A análise direta do DNA do gene da doença de FMF também está recomendada para a triagem
de portador de casais em que pelo menos uma das pessoas está em alto risco. O sequenciamento dos exons 2, 3, 5 e
10 do gene da FMF está disponível e detecta uma estimativa de 97% de todas as mutações conhecidas.
Fiebre mediterránea familiar
GEN: MEFV (Pyrin)
INCIDENCIA: portadores 1:7 (armenios, turcos y árabes); 1:28 (Sefarditas)
La fiebre mediterránea (FMF) es una enfermedad genética que se caracteriza por ataques cortos y repetidos de fiebre,
acompañados de dolor abdominal, pecho, articulaciones y erupciones como eritemas. Las 12 principales mutaciones
que causan la FMF y un polimorfismo/mutación aparecen aproximadamente en el 85% de armenios, sefardíes, árabes
o turcos. El análisis de DNA se recomienda en pacientes con síntomas de esta enfermedad para confirmar el
diagnóstico. Incluso se recomienda el análisis de DNA en posibles portadores en parejas en las que al menos uno de
ellos tenga gran riesgo. Podemos secuenciar los exones 2, 3, 5 y 10 del gen FMF y detectar con una estimación del 97%
todas las mutaciones conocidas.
FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER
GENE: MEFV
CARRIER FREQUENCY: 1 in 7 (Armenian, Turkish, Arabic); 1 in 28 (Sephardic Jewish)
Familial Mediterranean Fever (FMF) is a genetic disorder characterized by short, recurrent bouts of fever,
accompanied by pain in the abdomen, chest, or joints, and an erysipelas-like erythema. The twelve most common
mutations reported to cause FMF and one polymorphism/mutation account for approximately 85% of abnormal
alleles in Armenian, Sephardic Jewish, Arabic, or Turkish populations. DNA analysis is recommended for patients who
have signs or symptoms suggestive of this disorder to confirm the clinical diagnosis. Direct DNA analysis of the FMF
disease gene is also recommended for carrier screening of couples in which at least one person is at high risk.
Sequencing of exons 2, 3, 5, and 10 of the FMF gene is available and detects an estimated 97% of all known mutations.
Febre Familiar da Hibérnia (TRAPS)
GENE: TNFRSF1A
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12p13,2
Este distúrbio normalmente se apresenta na infância e é caracterizado por febres periódicas que duram desde alguns
dias até várias semanas, sintomas abdominais (dor, diarreia/ constipação, ocasionalmente peritonite), pleurite,
artralgia, mialgia, conjuntivite/ edema periorbital e lesões cutâneas eritematosas dolorosas e migratórias. Os
pacientes com febre familiar da Hibérnia geralmente não respondem ao tratamento com colchicina, embora tenha
sido relatado alívio com tratamento corticosteróide.
Fiebre Periódica (TRAPS)
GEN:TNFRSF1A
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:12p13.2
El síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS) es una enfermedad que se engloba
dentro de los síndromes hereditarios de fiebre periódica, los cuales constituyen a su vez el principal subgrupo dentro
de las enfermedades autoinflamatorias sistémicas. El TRAPS se caracteriza por episodios inflamatorios prolongados,
recurrentes, en los que se objetiva fiebre y parámetros analíticos inflamatorios elevados que pueden acompañarse de
clínica articular, cutánea, ocular y abdominal.
TRAPS (Familial Hibernian Fever)
GENE: TNFRSF1A
CHROMOSOMAL LOCATION: 12p13,2
This disorder usually presents in childhood and is characterized by periodic fevers that last from a few days to several
weeks, abdominal symptoms (pain, diarrhea/constipation, occasionally peritonitis), pleuritis, arthralgia, myalgia,
conjunctivitis/periorbital edema, and tender, migratory, erythematous skin lesions. Patients with TRAPS generally do
not respond to treatment with colchicine, although relief with corticosteroid treatment has been reported.
SÍNDROME DE FUHRMANN
GENE: WNT7A
Esta síndrome é caracterizada por aplasia ou hipoplasia fibular, arqueamento femoral e poli-, sin- e oligodactilia. A
maioria dos pacientes apresenta também hipoplasia da pélvis, bem como anormalidades digitais variáveis e unhas
ausentes e/ou displásicas. Em alguns casos está presente deslocamento congênito dos quadris, ausência ou
coalescência de ossos tarsianos, ausência de vários metatarsianos, hipoplasia de dedos e unhas da mão e polidactilia
pós-axial.
É causada por mutações no gene WNT7A, que é crucial no desenvolvimento dos membros.
SÍNDROME DE FUHRMANN
GEN: WNT7A
Este síndrome se caracteriza principalmente por curvatura femoral, aplasia o hipoplasia de los peronés y poli-, oligo- y
sindactilia. La mayoría de los pacientes tenían también una pelvis hipoplásica, con dedos y uñas también hipoplásicos.
En algunos casos se presenta dislocación congénita de la cadera, ausencia o fusión de los tarsos, ausencia de varios
metatarsos e hipoplasia y aplasia de los dedos de los pies.
El síndrome está provocado por mutaciones en el gen WNT7A, que desarrolla un importante papel en el desarrollo de
las extremidades.
FUHRMANN SYNDROME
GENE:WNT7A
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 3p25
This syndrome is characterized by fibular aplasia or hypoplasia, femoral bowing and poly-, syn-, and oligodactyly. Most
patients also present hypoplasia of pelvis, as well as variable digital abnormalities, as well as absent/dysplastic nails. In
some cases congenital dislocation of hips, absence or coalescence of tarsal bones, absence of various metatarsals,
hypoplasia of fingers and fingernails, and postaxial polydactyly, are present.
It is caused by mutations in the WNT7A gene, which is crucial for limb development.
FATOR V LEIDEN
GENE: FV
INCIDÊNCIA: 2-8% da população caucasiana
O distúrbio hereditário da coagulação mais comum se deve a uma mutação específica no gene para o fator V chamada
de mutação de Leiden (Arg506Gln). As pessoas que são heterozigotas para a mutação de Leiden têm um risco 7 vezes
mais elevado para trombose e aqueles que são homozigotas tem um risco 80 vezes mais elevado para trombose. As
pessoas que estão em risco de ser portadoras da mutação do fator V são aquelas com um histórico familiar de ataque
vascular cerebral de princípio precoce, trombose venosa profunda, tromboembolismo, gravidez associada com
trombose/ embolia, hiperhomocistinemia e aborto múltiplo. Os indivíduos com a mutação estão em risco mais
elevado de trombose em caso de uso de anticoncepcional oral, de trauma e de cirurgia. A análise direta do DNA das
mutações do Fator V e da protrombina (vide acima) está agora recomendada para todos os pacientes em risco por
causa da importância da terapia e profilaxia antitrombótica.
Factor V Leiden
GEN: FV
LOCALIZACÍON CROMOSÓMICA: 1q21-25
INCIDENCIA: 2-8% de la población caucásica
La principal enfermedad hereditaria de coagulación se debe a una mutación específica en el gen del factor V llamado
mutación de Leiden (Arg506Gln). Las personas heterocigóticas para la mutación de Leiden tienen 7 veces más riesgo
de sufrir trombosis que las personas sanas y las homocigóticas, 80 veces más. Las personas en riesgo de portar la
mutación en el factor V son las que tienen historial familiar con diagnóstico temprano, sufren trombosis en vena,
trombo embolismos, embolias o trombosis en el embarazo, hiperhomocistenemia y aborto múltiple. Individuos con la
mutación incrementan el riesgo de trombosis con el uso de píldoras anticonceptivas, traumas y cirugías. Se
recomienda el análisis directo de DNA de las mutaciones del Factor V y la protrombina en pacientes en riesgo debido a
la importancia de la terapia y la profilaxis antitrombótica.
FACTOR V LEIDEN
GENE: FV
CHROMOSOMAL LOCATION: 1q21-25
INCIDENCE: 2-8% of the Caucasian population
The most common hereditary blood clotting disorder is due to a specific mutation in the gene for factor V called the
Leiden mutation (Arg506Gln). Persons who are heterozygous for the Leiden mutation have a 7-fold increased risk for
thrombosis, and those who are homozygous have an 80-fold increased risk for thrombosis. Persons who are at risk to
carry the factor V mutation are those with a family history of early onset stroke, deep vein thrombosis,
thromboembolism, pregnancy associated with thrombosis/embolism, hyperhomocystinemia, and multiple
miscarriage. Individuals with the mutation are at increased risk of thrombosis in the setting of oral contraceptive use,
trauma, and surgery. Direct DNA analysis of the Factor V and prothrombin (see below) mutations are now
recommended for at-risk patients because of the importance of therapy and antithrombotic prophylaxis.
GALACTOSEMIA
GENE: GALT
A galactosemia é um distúrbio do metabolismo da galactose que pode resultar em complicações com risco de morte,
inclusive problemas de alimentação, desenvolvimento insuficiente, dano hepatocelular, hemorragia e sepse em
crianças sem tratamento. Se for fornecida uma dieta com restrição de lactose/ galactose durante os primeiros dez dias
de vida, os sintomas neonatais somem rapidamente e as complicações de insuficiência hepática, sepse, morte
neonatal e retardo mental podem ser prevenidos. Apesar de tratamento adequado desde a infância, as crianças com
galactosemia permanecem em risco mais elevado para retardo no desenvolvimento, problemas de fala (chamada de
"dispraxia verbal"), e anormalidades da função motora. Uma menina com galactosemia está em risco mais elevado
para insuficiência ovariana prematura.
O GALT é o único gene conhecido por estar associado com os sinais clássicos da galactosemia. A análise de mutação
para as oito mutações de GALT (p.Gln188Arg, p.Ser135Leu, p.Lys285Asn, p.Leu195Pro, p.Tyr209Cys, p.Phe171Ser,
Δ5kb, IVS2-2A>G) está disponível em nosso laboratório. A também disponível mutação missense da variante Duarte
p.Asn314Asp tem um deleção de GTCA em sua região promotora (c.-116_-119delGTCA) que impede um domínio
regulador positivo. O alelo variante LA contém a mutação missense idêntica de p.Asn314Asp, mas não tem a deleção
do GTCA promotor.
GALACTOSEMIA
GEN: GALT
La galactosemia es un desorden del metabolimo de la galactosa que puede provocar complicaciones vitales como
problemas de alimentación, fallo en el desarrollo, daño hepatocelular, hemorragias y sepsis en niños no tratados. Una
dieta restringida en lactosa y galactosa durante los primeros diez días de vida puede resolver los síntomas neonatales
rápidamente y prevenir las complicaciones hepáticas, sepsis y retraso mental. No obstante, los niños con galactosemia
mantendrán un riesgo elevado de problemas en el desarrollo, del habla (dispraxia verbal), y de las funciones motoras.
Las mujeres con galactosemia tienen mayores probabilidades de sufrir fallo ovárico prermaturo.
El gen GALT es el único gen conocido asociado a galactosemia clásica. Nuestro laboratorio ofrece tanto la
secuenciación completa del gen como el screening de las ocho mutaciones mas frecuentes (p.Gln188Arg, p.Ser135Leu,
p.Lys285Asn, p.Leu195Pro, p.Tyr209Cys, p.Phe171Ser, Δ5kb, IVS2-2A>G). También ofrecemos la detección de la
mutación puntual p.Asn314Asp, presente en las variantes Duarte y Los Angeles de la galactosemia.
GALACTOSEMIA
GENE: GALT
Galactosemia is a disorder of galactose metabolism that can result in life-threatening complications including feeding
problems, failure to thrive, hepatocellular damage, bleeding, and sepsis in untreated infants. If a lactose-/galactoserestricted diet is provided during the first ten days of life, the neonatal symptoms quickly resolve and the
complications of liver failure, sepsis, neonatal death, and mental retardation can be prevented. Despite adequate
treatment from an early age, children with galactosemia remain at increased risk for developmental delays, speech
problems (termed "verbal dyspraxia"), and abnormalities of motor function. A female with galactosemia is at
increased risk for premature ovarian failure.
GALT is the only gene known to be associated with the classic signs of galactosemia. Mutation analysis for the eight
common GALT mutations (p.Gln188Arg, p.Ser135Leu, p.Lys285Asn, p.Leu195Pro, p.Tyr209Cys, p.Phe171Ser, Δ5kb,
IVS2-2A>G) is available on our laboratory. The also available Duarte variant p.Asn314Asp missense mutation has a
GTCA deletion in its promoter region (c.-116_-119delGTCA) that impairs a positive regulatory domain. The LA variant
allele contains the identical p.Asn314Asp missense mutation but does not have the GTCA promoter deletion.
DOENÇA DE GAUCHER
GENE: GBA
A doença de Gaucher disease (GD) é causada pela atividade deficiente da enzima lisossômica glucosilceramidase e o
acúmulo resultante de seu substrato não degradado, a glucosilceramida (GL1) e outros glicolipídios. A GD engloba
uma série contínua de achados clínicos, desde um distúrbio perinatal letal até uma forma assintomática. A
identificação de três subtipos clínicos principais (1, 2 e 3) e dois outros subtipos (perinatal letal e cardiovascular) é útil
em determinar o prognóstico e o controle. A GD tipo 1 é caracterizada pela presença de evidências clínicas ou
radiográficas de doença óssea (osteopenia, lesões focais líticas ou escleróticas e osteonecrose),
hepatoesplenomegalia, anemia e trombocitopenia, doença pulmonar e a ausência de doença primária do sistema
nervoso central. Os tipos 2 e 3 da GD são caracterizados pela presença de doença neurológica primária.
O diagnóstico da GD conta com a demonstração de atividade deficiente da enzima glucosilceramidase em leucócitos
do sangue periférico ou outras células nucleadas. A identificação de dois alelos causadores da doença no único gene
conhecido por estar associado com a GD, o GBA, que codifica a glucosilceramidase, fornece mais uma confirmação do
diagnóstico, mas não deve ser usado para o diagnóstico no lugar dos exames bioquímicos.
Quatro mutações (N370S, L444P, 84GG, IVS2+1) são responsáveis por aproximadamente 90% dos alelos causadores da
doença na população de judeus asquenaze. Em populações não judias, os mesmos quatro alelos são responsáveis por
aproximadamente 50%-60% dos alelos causadores da doença. Os indivíduos não judeus com GD tendem a ser
heterozigotos compostos com uma mutação comum e uma mutação 'rara’ *V394L, D409H, D409V, R463C, R463H,
R496H, deleção de 55-bp (exon 9)] ou uma mutação singular.
ENFERMEDAD DE GAUCHER
GEN: GBA
La enfermedad de Gaucher (GD) está causada por la deficiencia del enzima lisosomal glucosilceramidasa y la
consecuente acumulación de su sustrato no degradado, la glucosilceramida y otros glucolípidos. La GD engloba una
serie de hallazgos clínicos que van desde un desorden perinatal letal hasta una forma asintomática. La identificación
de los tres subtipos clínicos principales (1, 2 y 3) y otros dos subtipos (perinatal letal y cardiovascular) es útil a la hora
de determinar la prognosis y el tratamiento. La GD tipo 1 se caracteriza por la presencia de trastornos óseos,
hepatoesplenomegalia, anemia y trombocitopenia, enfermedad pulmonar y ausencia de afección primaria del sistema
nervioso central. En los tipos 2 y 3 sí existe la presencia de enfermedad neurológica primaria, lo cual los caracteriza.
El diagnóstico de la GD se basa en la demostración de la deficiencia de actividad enzimática glucosilceramidasa en
leucocitos de sangre periférica u otras células nucleadas. La identificación de dos alelos causantes de la enfermedad
en el único gen que se conoce asociado a la GD, el GBA, que codifica para la glucosilceramidasa, proporciona una
confirmación adicional del diagnóstico pero no debería ser usado en lugar del análisis bioquímico. Cuatro mutaciones
(N370S, L444P, 84GG, IVS2+1) justifican paroximadamente el 90% de los alelos causantes de la enfermedad en la
población de judíos asquenazíes. En los poblaciones no judías, los mismos cuatro alelos explican aproximadamente el
50-60% de los alelos causantes de la enfermedad. Los individuos no judíos con GD suelen ser heterocigotos
compuestos con una mutación común y otra “rara” (V394L, D409H, D409V, R463C, R463H, R496H, deleción 55-bp en
exón 9) o una mutación única.
GAUCHER DISEASE
GENE:GBA
Gaucher disease (GD) is caused by deficient activity of the lysosomal enzyme glucosylceramidase and the resultant
accumulation of its undegraded substrate, glucosylceramide (GL1) and other glycolipids. GD encompasses a
continuum of clinical findings from a perinatal lethal disorder to an asymptomatic form. The identification of three
major clinical subtypes (1, 2, and 3) and two other subtypes (perinatal lethal and cardiovascular) is useful in
determining prognosis and management. Type 1 GD is characterized by the presence of clinical or radiographic
evidence of bone disease (osteopenia, focal lytic or sclerotic lesions, and osteonecrosis), hepatosplenomegaly, anemia
and thrombocytopenia, lung disease, and the absence of primary central nervous system disease. Types 2 and 3 GD
are characterized by the presence of primary neurologic disease.
The diagnosis of GD relies on demonstration of deficient glucosylceramidase enzyme activity in peripheral blood
leukocytes or other nucleated cells. Identification of two disease-causing alleles in the only gene known to be
associated with GD, GBA, encoding glucosylceramidase, provides additional confirmation of the diagnosis but should
not be used for diagnosis in lieu of biochemical testing.
Four mutations (N370S, L444P, 84GG, IVS2+1) account for approximately 90% of the disease-causing alleles in the
Ashkenazi Jewish population . In non-Jewish populations, the same four alleles account for approximately 50%-60% of
disease-causing alleles. Non-Jewish individuals with GD tend to be compound heterozygotes with one common and
one 'rare' mutation (V394L, D409H, D409V, R463C, R463H, R496H, 55-bp deletion (exon 9)) or a unique mutation.
SÍNDROME DE GILBERT
GENE: UGT1A1
INCIDÊNCIA: 1 em 10
A síndrome de Gilbert é uma forma benigna de hiperbilirrubinemia não conjugada que há tempos tem sido
considerada uma manifestação de uma anormalidade da formação de glicuronídeos de bilirrubina e, em geral, não
apresenta sintomas, ainda que pode aparecer uma leve icterícia em condições de esforço excessivo, estresse, insônia,
cirurgias, jejum, quando há infecções ou após a ingestão de alguns medicamentos como o paracetamol, já que a
concentração de bilirrubina no sangue aumenta nestas situações. Recentemente, a variação homozigota A(TA)7TAA no
promoter do gene UGT1A1 foi encontrada estar associada com hiperbilirrubinemia neonatal. Este polimorfismo de
(TA)7, associado com a síndrome de Gilbert, é o único alelo encontrado até agora em populações brancas, enquanto
que duas outras variantes, (TA)5 e (TA)8, têm sido em populações negras. Recentemente, foram descritos vários casos
de sujeitos afetados pela síndrome do Gilbert que são heterozigotos para o alelo (TA)8 na região promotora do gene
UGT1A1. Este polimorfismo, bem como o polimorfismo de (TA)7, estão associados com um nível mais elevado de
bilirrubina e uma redução significativa da atividade de transcrição do gene UGT1A1.
Gilbert, síndrome
GEN: UGT1A1
INCIDENCIA: 1:10
El síndrome de Gilbert es una alteración hereditaria multifactorial asociada a un elevado nivel de bilirrubina
(hiperbilirrubinemia no conjugada) en sangre y por lo general no presenta síntomas, aunque puede aparecer una leve
ictericia en condiciones de esfuerzo excesivo, estrés, insomnio, cirugías, ayuno, cuando hay infecciones o tras la
ingesta de algunos medicamentos como el paracetamol, ya que la concentración de bilirrubina en la sangre aumenta
en estas situaciones. El síndrome cursa fatiga y depresión en algunos casos. El síndrome de Gilbert está asociado al
polimorfismo (TA)7 en el promotor del gen UGT1A1.
GILBERT SINDROME
GENE: UGT1A1
INCIDENCE: 1 in 10
Gilbert syndrome is a benign form of unconjugated hyperbilirubinemia that has long been regarded to be a
manifestation of an abnormality of bilirubin glucuronide formation. Recently, homozygous A(TA) 7TAA variation in
promoter of UGT1A1 gene was found to be associated with neonatal hyperbilirubinemia. This (TA) 7 polymorphism,
associated with Gilbert syndrome, is the only allele found up to now in white populations, while two other variants
(TA)5 and (TA)8 have been identified in black populations. Recently, it has been described several cases of subjects
affected by Gilbert’s syndrome who are heterozygous for the (TA)8 allele in the promoter region of the UGT1A1 gene.
This polymorphism, as well as the (TA)7 one, is associated with an increased level of bilirubin and a significant
reduction of transcription activity of the UGT1A1 gene.
SÍNDROME DE GITELMAN
GENE: SLC12A3
A síndrome de Gitelman (GS), também chamada de hipocalemia-hipomagnesemia familiar, é uma tubulopatia renal
perdedora de sal que é caracterizada por hipomagnesemia, hipocalciuria e aldosteronismo secundário, que é
responsável por hipocalemia e alcalose metabólica. É um dos distúrbios hereditários dos túbulos renais mais
frequentes. Na maioria dos casos, os sintomas não aparecem antes da idade dos seis anos e a doença é normalmente
diagnosticada durante a adolescência ou a maioridade. Períodos transitórios de fraqueza muscular e tetania, às vezes
acompanhadas de dor abdominal, vômitos e febre, são frequentemente observados em pacientes com GS.
Parestesias, especialmente na face, ocorrem frequentemente. Notavelmente, alguns pacientes são completamente
assintomáticos com a exceção do aparecimento na idade adulta de condrocalcinose. A pressão arterial é mais baixa
que aquela na população geral. Em geral, o crescimento é normal, mas pode estar retardado naqueles pacientes com
GS com hipocalemia e hipomagnesemia graves.
O diagnóstico é baseado nos sintomas clínicos e nas anormalidades bioquímicas.
Mutações no gene soluto portador família 12, membro 3, o SLC12A3, que codifica o co-transportador NaCl sensível às
tiazidas (NCC), são encontradas na maioria dos pacientes com GS. No momento, mais de 140 diferentes mutações de
NCC ao longo da proteína inteira foram identificadas. Numa pequena minoria de pacientes com GS, foram
identificadas mutações no gene CLCNKB, Que codifica o canal de cloreto ClC-Kb.
A síndrome de Bartter é o distúrbio genético mais importante a considerar no diagnóstico diferencial da GS.
Especialmente a síndrome de Bartter tipo III, que é causada por mutações no gene CLCNKB, se sobrepoe clínica e
bioquimicamente com a síndrome de Gitelman. Os outros tipos de síndrome de Bartter normalmente têm um
princípio mais precoce e um fenótipo mais grave.
GITELMAN, SÍNDROME DE
GEN: SLC12A3
El síndrome de Gitelman (GS), también conocido como hipokalemia-hipomagnesemia familiar, es una tubulopatía
renal de pérdida de sales que se caracteriza por hipomagnesemia, hipocalciuria y aldosteronismo secundario, el cual
es responsable de la hipokalemia y la alcalosis matabólica. Es uno de los desórdenes hereditarios de los túbulos
renales más frecuentes.
En la mayoría de los casos, los síntomas no aparecen antes de los seis años y la enfermedad es diagnosticada
generalmente durante la adolescencia o la edad adulta. En los pacientes con GS se observan con frecuencia períodos
transitorios de debilidad muscular y tetania, acompañada a veces de dolor abdominal, vómitos y fiebre.
Frecuentemente tiene lugar parestesia, especialmente en la cara. Cabe destacar que algunos pacientes son
completamente asintomáticos excepto por la aparición en la edad adulta de condrocalcinosis. La presión sanguínea es
más baja de lo normal. En general, el crecimiento es normal pero puede verse retardado en aquellos pacientes con GS
que presenten hipokalemia e hipomagnesemia graves.
El diagnóstico se basa en los síntomas clínicos y las anormalidades bioquímicas.
En la mayoría de los pacientes con GS se encuentran mutaciones en el gen SLC12A3 (solute carrier family 12, member
3) que codifica para el cotransportador de NaCl sensible a tiazidas (NCC). Hasta la fecha se han identificado más de
140 mutaciones a lo largo de la proteína completa. En una minoría de pacientes con GS se han identificado
mutaciones en el gen CLCNKB, que codifica para el canal de cloro CIC-Kb.
En el diagnóstico diferencial del GS, el desorden genético más importante a tener en consideración es el síndrome de
Bartter. Especialmente, el síndrome de Bartter tipo III que es causado por mutaciones en el gen CLCNKB, y solapa
clínica y bioquímicamente con el GS. Los demás tipos de síndrome de Bartter presentan una aparición más temprana y
un fenotipo más severo.
GITELMAN SYNDROME
GENE: SLC12A3
Gitelman syndrome (GS), also referred to as familial hypokalemia-hypomagnesemia, is a salt-losing renal tubulopathy
that is characterized by hypomagnesemia, hypocalciuria and secondary aldosteronism, which is responsible for
hypokalemia and metabolic alkalosis. It is one of the most frequent inherited renal tubular disorders. In the majority
of cases, symptoms do not appear before the age of six years and the disease is usually diagnosed during adolescence
or adulthood. Transient periods of muscle weakness and tetany, sometimes accompanied by abdominal pain, vomiting
and fever are often seen in GS patients. Paresthesias, especially in the face, frequently occur. Remarkably, some
patients are completely asymptomatic except for the appearance at adult age of chondrocalcinosis. Blood pressure is
lower than that in the general population. In general, growth is normal but can be delayed in those GS patients with
severe hypokalemia and hypomagnesemia.
Diagnosis is based on the clinical symptoms and biochemical abnormalities.
Mutations in the solute carrier family12, member 3 gene, SLC12A3, which encodes the thiazide-sensitive NaCl
cotransporter (NCC), are found in the majority of GS patients. At present, more than 140 different NCC mutations
throughout the whole protein have been identified. In a small minority of GS patients, mutations in the CLCNKB gene,
encoding the chloride channel ClC-Kb have been identified.
Bartter syndrome is the most important genetic disorder to consider in the differential diagnosis of GS. Especially type
III Bartter syndrome, which is caused by mutations in the CLCNKB gene, is clinically and biochemically overlapping with
Gitelman syndrome. The other types of Bartter syndrome usually have an earlier onset and a more severe phenotype.
GLAUCOMA CONGÊNITO PRIMÁRIO[MARIA 2]
GENE: CYP1B1
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2p22-p21
INCIDÊNCIA: 1/5.000-22.000 dos recém-nascidos em países ocidentais, 1/2500 no Oriente Médio
O glaucoma congênito primário é caracterizado por elevada pressão intra-ocular (PIO), aumento de volume do globo
ocular (buftalmia), edema e opacificação da córnea com ruptura de membrana de Descemet, adelgaçamento da
esclera anterior e atrofia da íris, câmara anterior anormalmente profunda, segmento posterior estruturalmente
normal com exceção de atrofia óptica progressiva, além de fotofobia, blefarospasmo e lacrimejar excessivo
(hiperlacrimação). Tipicamente, o diagnóstico é feito no primeiro ano de vida. Dependendo de quando o tratamento é
instituído, a acuidade visual pode ser reduzida e/ou os campos visuais pode ser restringidos. Em casos sem
tratamento, ocorre invariavelmente cegueira. A análise de sequenciamento dos dois exons de codificação do CYP1B1
está disponível em nosso laboratório.
Glaucoma
GEN: CYP1B1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2p22-p21
INCIDENCIA: 1/5,000-22,000 en los paises occidentales, 1/2500 paises orientales
El glaucoma primario congénito se caracteriza por una elevada presión intraocular, aumento del globo ocular, edema
y opacificación corneal con ruptura de la membrana de Descemet, disminución de la esclera anterior y atrofia del iris,
fotofobia, blefaroespasmo y lagrimeo. El diagnóstico se realiza en el primer año de vida. Según cuando se comienza el
tratamiento la agudeza visual se puede reducir. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del CYP1B1.
PRIMARY CONGENITAL GLAUCOMA
GENE: CYP1B1
CHROMOSOMAL LOCATION: 2p22-p21
INCIDENCE: 1/5,000-22,000 newborns in western countries, 1/2500 in the Middle East
Primary congenital glaucoma is characterized by elevated intraocular pressure (IOP), enlargement of the globe
(buphthalmos), edema, and opacification of the cornea with rupture of Descemet's membrane, thinning of the
anterior sclera and atrophy of the iris, anomalously deep anterior chamber, structurally normal posterior segment
except for progressive optic atrophy, and photophobia, blepharospasm, and excessive tearing (hyperlacrimation).
Typically, the diagnosis is made in the first year of life. Depending on when treatment is instituted, visual acuity may
be reduced and/or visual fields may be restricted. In untreated cases, blindness invariably occurs. Sequence analysis of
the two coding exons of CYP1B1 is available in our laboratory.
GLAUCOMA, DOMINANTE (PRINCÍPIO JUVENIL)
GENE: MYOC
INCIDÊNCIA: 1:12500
O gene MYOC codifica uma glicoproteína extracelular chamada miocilina. É expressa em diferentes órgãos, inclusive o
olho humano. Certas mutações deste gene originaram glaucoma, neuropatia óptica causada por apoptose de células
ganglionares retinianas. O glaucoma dominante aparece entre a idade de dez anos e até a terceira ou quarta década
de vida. É caracterizada por um aumento na pressão intra-ocular que pode levar à cegueira.
Glaucoma juvenil autosómico dominante
GEN: MYOC
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:1q23-q24
INCIDENCIA:1:12500
HERENCIA:Autosómica dominante
El gen MYOC codifica una glicoproteína extracelular denominada miocilina. Se expresa en distintos órganos humanos
incluido el ojo. Determinadas mutaciones de este gen originan glaucoma, una neuropatía óptica producida por
apoptosis de las células ganglionares de la retina. El glaucoma juvenil autosómico dominante aparece entre los diez
años de edad y antes de la tercera o cuarta década de la vida. Se caracteriza de un aumento de la presión intraocular
que puede derivar en ceguera.
GLAUCOMA, DOMINANT (JUVENIL ONSET)
GENE: MYOC
INCIDENCE: 1:12500
The MYOC gene encodes a extracellular glycoprotein called miocilina. It is expressed in different organs including the
human eye. Certain mutations of this gene originated glaucoma, optic neuropathy caused by apoptosis of retinal
ganglion cells. Glaucoma dominant appears between the age of ten and by the third or fourth decade of life. It is
characterized by an increase in intraocular pressure which can lead to blindness.
DOENÇA DE ARMAZENAMENTO DE GLICOGÊNIO TIPO I
A doença de armazenamento de glicogênio tipo I (GSDI) é caracterizada pelo acúmulo de glicogênio e gordura no
fígado e rins, resultando em hepatomegalia e renomegalia.
O diagnóstico da GSDI é baseado na apresentação clínica, nas concentrações anormais no sangue/ plasma de glicose,
lactato, ácido úrico, triglicerídeos e lipídios e em provas de genética molecular. Mutações no G6PC (GSDIa) são
responsáveis por 80% da GSD1 e mutações no SLC37A4 (GSDIb) são responsáveis por 20% da GSD1. Provas
moleculares estão clinicamente disponíveis para ambos os genes.
Doença de armazenamento de glicogênio tipo Ia (GSDIa)
GENE: G6PC
Mutações no G6PC (GSDIa) são responsáveis por 80% da GSD1. A análise de sequenciamento do G6PC detecta
mutações em até 100% dos indivíduos afetados em algumas populações homogêneas, mas em populações mistas (por
exemplo, nos EUA) a taxa de detecção é de aproximadamente 94%, porque ambas as mutações não podem ser
detectadas em alguns indivíduos com GSDIa clínica e enzimaticamente confirmada.
A análise de mutação alvo: p.Arg83Cys (caucasianos 32%, judios 93%-100%) e p.Gln347X (caucasianos 21%) e a análise
de sequenciamento estão disponíveis em nosso laboratório.
Doença de armazenamento de glicogênio tipo Ib (GSDIb) SLC37A4
As mutações no SLC37A4 (GSDIb) são responsáveis por 20% da GSD1. A análise de mutação alvo: c.1042_1043delCT e
p.Gly339Cys (caucasianos 50%) e a análise de sequenciamento estão disponíveis em nosso laboratório.
GLUCOGENOSIS TIPO I
La glucogenosis tipo I (GSDI) se caracteriza por la acumulación de glucógeno y grasa en el hígado y los riñones, dando
lugar a hepatomegalia y renomegalia.
El diagnóstico de GSDI está basado en hallazgos clínicos, concentraciones anormales en sangre/plasma de
glucosa,lactato, ácido úrico, triglicéridos y lípidos, y análisis moleculares.
Las mutaciones en el gen G6PC(GSDIa) son responsables del 80% de las GSDI y las del gen SLC37A4 (GSDIb) lo son del
otro 20%. Nuestro laboratorio dispone de pruebas genéticas para ambos genes.
Glucogenosis Tipo Ia (GSDIa)
GEN: G6PC
Mutaciones en el gen G6PC se dan en cerca del 80% de los casos de glucogenosis tipo I. Mediante secuenciación se
detectan mutaciones en casi el 100% de los individuos en algunos grupos étnicos homogéneos mientras que en
poblaciones más heterogéneas esta tasa baja al 94% ya que ambas mutaciones podrían no ser detectadas en algunos
individuos con GSDIa clínica y enzimáticamente confirmada. Nuestro laboratorio dispone de un screening de las
mutaciones más frecuentes: pArg83Cys (32% de la población caucásica con GSDIa y en el 93-100% de los judíos) y
p.Gln347X (21% de los caucásicos afectos), así como el estudio de toda la secuencia codificante del gen G6PC.
Glucogenosis Tipo Ib (GSDIb)
GEN: SLC37A4
LOCALIZACION CROMOSOMICA: 11q23.3
Mutaciones en el gen SLC37A4 se dan en cerca del 20% de los casos de glucogenosis tipo I. Nuestro laboratorio
dispone de un screening de las mutaciones más frecuentes en la población caucásica: c.1042_1043delCT y
p.Gly339Cys , así como el estudio de toda la secuencia codificante del gen SLC37A4.
GLYCOGEN STORAGE DISEASE TYPE I
Glycogen storage disease type I (GSDI) is characterized by accumulation of glycogen and fat in the liver and kidneys,
resulting in hepatomegaly and renomegaly.
The diagnosis of GSDI is based on clinical presentation, abnormal blood/plasma concentrations of glucose, lactate, uric
acid, triglycerides, and lipids, and molecular genetic testing. Mutations in G6PC (GSDIa) are responsible for 80% of
GSD1 and mutations in SLC37A4 (GSDIb) are responsible for 20% of GSD1. Molecular testing is clinically available for
both genes.
Glycogen storage disease type Ia (GSDIa)
GENE: G6PC
Mutations in G6PC (GSDIa) are responsible for 80% of GSD1.Sequence analysis of G6PC detects mutations in up to
100% of affected individuals in some homogeneous populations , but in mixed populations (e.g., in the US) detection
rate is approximately 94% because both mutations could not be detected in some individuals with clinically and
enzymatically confirmed GSDIa. Targeted mutation analysis:p.Arg83Cys (Caucasian 32%, Jewish 93%-100%) and
p.Gln347X (Caucasian 21%) and sequencing analysis is available in our laboratory.
Glycogen storage disease type Ib (GSDIb)
GENE: SLC37A4
Mutations in SLC37A4 (GSDIb) are responsible for 20% of GSD1. Targeted mutation analysis: c.1042_1043delCT and
p.Gly339Cys (Caucasian 50%) and sequencing analysis is available in our laboratory.
DOENÇA DE ARMAZENAMENTO DE GLICOGÊNIO TIPO III
GENE: AGL
INCIDÊNCIA: rara
A GSD-III, que também é chamada de doença de Forbes e doença de Cori, é causada por uma deficiência enzima
desramificadora de glicogênio. A falta de atividade desta enzima resulta num quebra incompleta do glicogênio e o
glicogênio se acumula. Por causa de o armazenamento do glicogênio ter cadeias externas muito pequenas, como
numa dextrina fosforilase limite, a GSD-III também é chamada de “dextrinose limite”. Clinicamente, a GSD-III é
caracterizada por hepatomegalia e hipoglicemia, e os pacientes tipicamente são de estatura baixa. Adicionalmente, a
maioria dos pacientes têm doença envolvendo tanto o fígado quanto o músculo, que é chamada de doença tipo IIIa.
Entretanto, em aproximadamente 15% dos pacientes, a GSD-III parece envolver só o fígado, que é classificada como
doença tipo IIIb. Além disso, durante a infância, a hepatomegalia, a hipoglicemia, a hiperlipidemia e a estatura baixa
são características predominantes. Os sintomas relacionados com o fígado na maioria dos pacientes com GSD-III
melhoram com a idade e geralmente se resolvem depois da puberdade. Em pacientes tendo envolvimento muscular,
pode ocorrer fraqueza muscular, com gravidade que varia de não aparente ou muito mínima durante a primeira
infância até grave depois da terceira ou quarta década de vida. O nível sérico de creatina quinase do paciente pode ser
usada para determinar o envolvimento muscular. Porém, um nível normal não exclui a presença de deficiência de
enzima no músculo.
Glucogenosis tipo III
GEN: AGL
INCIDENCIA: rara
La glucogenosis tipo III también llamada enfermedad de Forbes y Cori está causada por una deficiencia de la enzima
ramificadora del glucógeno. El mal funcionamiento de la enzima conlleva una acumulación de glucógeno.
Clínicamente la GDD-III se caracteriza por hepatomegalia e hipoglucemia y los pacientes normalmente presentan una
estatura corta.
Los pacientes con alteraciones en hígado y músculo presentan GSD tipo IIIa y entorno al 15% de los casos con sólo
alteración en hígado se clasifica como GSD tipo IIIb.
GLYCOGEN STORAGE DISEASE TYPE III
GENE: AGL
INCIDENCE: rare
GSD-III, which is also called Forbes’ disease and Cori’s disease, is caused by a deficiency of the glycogen debranching
enzyme. The lack of activity of this enzyme results in an incomplete breakdown of glycogen and glycogen accumulates.
Because stored glycogen has very short outer chains, as in a phosphorylase limit dextrin, GSD-III is also called “limit
dextrinosis.” Clinically, GSD-III is characterized by hepatomegaly and hypoglycemia, and patients typically are short in
stature. Additionally, most patients have disease involving both liver and muscle, which is termed type IIIa disease.
However, in about 15% of the patients, GSD-III appears to involve only the liver, which is classified as type IIIb disease.
Furthermore, during infancy and childhood, hepatomegaly, hypoglycemia, hyperlipidemia, and short stature are
predominant features. The liver-related symptoms in most GSD-III patients improve with age and are usually resolved
after puberty. In patients having muscular involvement, muscle weakness can occur, ranging in severity from not
apparent or very minimal during early childhood to severe after the third or fourth decade of life. The patient’s serum
creatine kinase level can be used to determine muscle involvement; however, a normal level does not rule out the
presence of muscle enzyme deficiency.
SÍNDROME DE DEFICIÊNCIA DE TRANSPORTADOR TIPO 1 DE GLICOSE
GENE: SCL2A1
INCIDÊNCIA: desconhecida
A síndrome de deficiência de transportador tipo 1 de glicose (Glut1-DS) é caracterizada por convulsões infantis
refratárias a anticonvulsivantes, seguida de desaceleração do crescimento da cabeça, retardos no desenvolvimento
mental e motor, espasticidade, ataxia, disartria, opsoclonia e outros fenômenos neurológicos paroxísmicos,
frequentemente ocorrendo antes das refeições. Os lactentes afetados parecem normais ao nascimento após uma
gravidez e parto calmos. O peso ao nascimento e os escores de Apgar são normais. As convulsões normalmente
começam na idade de uma e quatro meses. Episódios de apneia e movimentos do olho anormais episódicos
simulando opsoclonia podem preceder o princípio de convulsões por vários meses. Ocorrem cinco tipos de
convulsões: generalizada tônica ou clônica, mioclônica, ausência atípica, atônica e não classificada. A frequência das
convulsões varia entre os indivíduos afetados. Graus variados de comprometimento cognitivo, variando de
incapacidade no aprendizado até retardo mental grave, são característicos. O SLC2A1 é o único gene conhecido por
estar associado com a Glut1-DS. A análise de sequenciamento do exon 10 está disponível em nosso laboratório.
Glut1
GEN: SCL2A1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1p35-p31.3
INCIDENCIA: desconocida
La deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 se caracteriza por ataques infantiles anticonvulsionante seguido de
una desaceleración del crecimento de la cabeza, retraso en el crecimiento motor y mental, espasticidad, ataxia,
opsoclonus, disartria. Los niños afectos son normales en el nacimiento, peso e índice Apgar normal. Los ataques
normalmente comienzan a los 1-4 meses. Los ataques ocurren de 5 maneras diferentes: tónico o clónico generalizado,
mioclónico, ausencia atípica, atónica y sin clasificar. La secuenciación del exón 10 del gen SLC2A1 está disponible en
nuestro laboratorio.
GLUCOSE TRANSPORTER TYPE 1 DEFICIENCY SYNDROME
GENE: SCL2A1
INCIDENCE: unknown
Glucose transporter type 1 deficiency syndrome (Glut1-DS) is characterized by infantile seizures refractory to
anticonvulsants, followed by deceleration of head growth, delays in mental and motor development, spasticity, ataxia,
dysarthria, opsoclonus, and other paroxysmal neurologic phenomena, often occurring prior to meals. Affected infants
appear normal at birth following an uneventful pregnancy and delivery. Birth weight and Apgar scores are normal.
Seizures usually begin between age one and four months. Apneic episodes and abnormal episodic eye movements
simulating opsoclonus may precede the onset of seizures by several months. Five seizure types occur: generalized
tonic or clonic, myoclonic, atypical absence, atonic, and unclassified. The frequency of seizures varies among affected
individuals. Varying degrees of cognitive impairment, ranging from learning disabilities to severe mental retardation,
are characteristic. SLC2A1 is the only gene known to be associated with Glut1-DS. Sequence analysis of exon 10 is
available in our laboratory.
SÍNDROME DE GOLTZ HIPOPLASIA DÉRMICA FOCAL (FDH)
GENE: PORCN
A hipoplasia dérmica focal (FDH) é um distúrbio multissistêmico caracterizado primariamente por envolvimento da
pele, sistema esquelético, olhos e face. Manifestações cutâneas presentes ao nascimento incluem áreas da pele
atróficas e hipoplásicas, aplasia cutânea, nódulos de gordura na derme manifestando-se como nódulos cutâneos
moles amarelo-róseos e alterações pigmentares. Papilomas verrucóides da pele e membranas mucosas podem surgir
posteriormente. As unhas podem estar sulcadas, displásicas ou hipoplásicas. O cabelo pode ser escasso ou ausente.
Malformações nos membros incluem oligo e/ou sindactilia e mão/pé fendido. As anormalidades no desenvolvimento
do olho podem incluir anoftalmia/ microftalmia, coloboma da íris e coriorretiniano e anormalidades nos tubos
lacrimais. Achados craniofaciais podem incluir assimetria facial, narinas evertidas, lábio leporino e fenda palatina e
queixo pontudo. Achados ocasionais incluam anormalidades dentárias, defeitos da parede abdominal, hérnia
diafragmática e anormalidades renais. O desenvolvimento psicomotor é geralmente normal. Alguns indivíduos
apresentam comprometimento cognitivo. A hipoplasia dérmica focal é hereditária como um dominante ligado ao X
com letalidade in utero nos do sexo masculino. O PORCN é o único gene conhecido por causar hipoplasia dérmica
focal. Cerca de 80% dos indivíduos afetados com achados clínicos têm mutações no gene PORCN. As do sexo feminino
afetadas são heterozigotas para uma mutação do PORCN ou têm mosaicismo somático para uma mutação do PORCN.
Os do sexo masculino afetados têm mosaicismo somático para mutações do PORCN. O pai de um menino afetado não
terá a doença, nem será um portador da mutação.
GOLTZ, SÍNDROME DE. HIPOPLASIA DÉRMICA FOCAL
GEN: PORCN
La hipoplasia dérmica focal (FDH) es un desorden multisistémico caracterizado fundamentalmente por envolver a la
piel, esqueleto, ojos y cara. Las manifestaciones cutáneas presentes al nacimiento incluyen áreas atróficas e
hipoplásicas de la piel, aplasia del cutis, granos, y cambios de pigmentación. Mas adelante pueden aparecer papilomas
verrucoides en piel y membranas mucosas. Las uñas pueden ser estriadas, displásicas o hipoplásicas; el pelo puede ser
ralo o ausente. Las malformaciones de las extremidades incluyen oligo/sindactilia y asimetría en manos o pies. Pueden
darse anomalías oculares como anoftalmia/microftalmia, coloboma del iris y corioretinal, y anomalías en el conducto
lacrimal. Los rasgos craneofaciales mas comunes son asimetría facial, labio y paladar hendido, y barbilla prominente.
Otros rasgos adicionales pueden ser anomalías dentales, defectos abdominales, hernia de diafragma y problemas
renales. El desarrollo psicomotor es en general normal, aunque algunos individuos presentan deterioro de las
funciones congnitivas. La hipoplasia dérmica focal es heredada en forma ligada al X dominante, siendo una condicion
letal para hombres ya en el útero. El gen PORCN es el único gen conocido asociado a la enfermedad. Alrededor del
80% de los individuos diagnosticados clínicamente presentan mutaciones en dicho gen. Las mujeres afectas son
heterocigotos o tienen mosaicismo somático para alguna mutación en el gen PORCN. Los hombres afectos tendrán
mosaicismo somático para alguna mutación el gen PORCN. El padre de un hombre afecto no tendrá la enfermedad ni
será portador de la misma.
GOLTZ SYNDROME. FOCAL DERMAL HYPOPLASIA (FDH)
GENE: PORCN
Focal dermal hypoplasia (FDH) is a multisystem disorder characterized primarily by involvement of the skin, skeletal
system, eyes, and face. Skin manifestations present at birth include atrophic and hypoplastic areas of skin; cutis
aplasia; fat nodules in the dermis manifesting as soft, yellow-pink cutaneous nodules; and pigmentary changes.
Verrucoid papillomas of the skin and mucous membranes may appear later. The nails can be ridged, dysplastic, or
hypoplastic; hair can be sparse or absent. Limb malformations include oligo/syndactyly and split hand/foot.
Developmental abnormalities of the eye can include anophthalmia/microphthalmia, iris and chorioretinal coloboma,
and lacrimal duct abnormalities. Craniofacial findings can include facial asymmetry, notched alae nasi, cleft lip and
palate, and pointed chin. Occasional findings include dental anomalies, abdominal wall defects, diaphragmatic hernia,
and renal anomalies. Psychomotor development is usually normal; some individuals have cognitive impairment. Focal
dermal hypoplasia is inherited as an X-linked dominant with in utero lethality in males. PORCN is the only gene known
to cause focal dermal hypoplasia. About 80% of affected individuals with clinical findings have mutations in PORCN
gene. Affected females are heterozygous for a PORCN mutation or have somatic mosaicism for a PORCN mutation.
Affected males have somatic mosaicism for PORCN mutations. The father of an affected male will not have the disease
nor will he be a carrier of the mutation.
SÍNDROME DE GORLIN, SÍNDROME DO NEVO BASOCELULAR:
GENE: PTCH1
A síndrome do carcinoma basocelular nevóide (NBCCS) é caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos
queratocistos mandibulares, frequentemente iniciando na segunda década de vida e/ou carcinomas basocelulares
(BCCs) geralmente da terceira década para frente. Aproximadamente 60% dos indivíduos têm uma aparência
reconhecível com macrocefalia, elevação da fronte, características faciais grosseiras e espinhas faciais. A maioria dos
indivíduos tem anormalidades esqueléticas (por exemplo, costelas bífidas, vértebras em forma de cunha). Calcificação
ectópica, particularmente no falx, está presente em mais de 90% dos indivíduos afetados até a idade de 20 anos.
Fibromas cardíacos e ovarianos ocorrem em aproximadamente 2% e 20% dos indivíduos, respectivamente.
Aproximadamente 5% das crianças com NBCCS desenvolvem meduloblastoma (tumor neuroectodérmico primitivo ou
PNET), geralmente o subtipo desmoplásico. A incidência de pico é aos dois anos. A expectativa de vida na NBCCS não é
significativamente diferente da média.
Gorlin, Síndrome de
GEN: PTCH1
El síndrome de Nevus de Células Basales (SNCB) es un desorden en el que aparecen múltiples alteraciones, las más
frecuentes son la presencia de carcinomas de células basales nevoides en la piel, por lo general a partir de la tercera
década de vida en adelante, queratoquistes odontogénicos en los huesos maxilares, a partir de la segunda década de
vida, y otras alteraciones óseas. Aproximadamente el 60% de las personas tienen un aspecto reconocible con
macrocefalia, prognatismo y amplia raíz nasal. La mayoría de las personas tienen anomalías esqueléticas (por ejemplo,
cifosis, espina bífida, vértebras en forma de cuña). El 90% de los individuos afectados presentan calcificación ectópica,
en la hoz del cerebro en particular. Aparecen fibromas ováricos y cardíacos en aproximadamente el 2% y el 20% de los
individuos, respectivamente. El 5% de los niños SNCB desarrollan meduloblastoma (tumor neuroectodérmico
primitivo [PNET]), generalmente del subtipo desmoplásico. El pico de incidencia es a los dos años de vida sin que la
esperanza de vida, en sí, sea significativamente diferente de la media.
GORLIN SYNDROME, BASAL CELL NEVUS SYNDROME
GENE: PTCH1
Nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS) is characterized by the development of multiple jaw keratocysts,
frequently beginning in the second decade of life, and/or basal cell carcinomas (BCCs) usually from the third decade
onward. Approximately 60% of individuals have a recognizable appearance with macrocephaly, bossing of the
forehead, coarse facial features, and facial milia. Most individuals have skeletal anomalies (e.g., bifid ribs, wedgeshaped vertebrae). Ectopic calcification, particularly in the falx, is present in more than 90% of affected individuals by
age 20 years. Cardiac and ovarian fibromas occur in approximately 2% and 20% of individuals respectively.
Approximately 5% of children with NBCCS develop medulloblastoma (primitive neuroectodermal tumor [PNET]),
generally the desmoplastic subtype. Peak incidence is at age two years. Life expectancy in NBCCS is not significantly
different from average.
DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA
GENE: CYBB
MODO DE HERANÇA: 50-60% ligada ao X recessiva
40-50% autossômica recessiva
A deficiência de CYBB está associada com a doença granulomatosa crônica (CGD). Neste distúrbio, existe atividade
diminuída da NADPH oxidase de fagócitos. Os neutrófilos podem fagocitar bactérias, mas não podem matá-las nos
vacúolos fagocitários. A causa do defeito mortal é uma inabilidade de aumentar a respiração da célula e consequente
insucesso em entregar oxigênio ativado no vacúolo fagocitário.
Granulomatosa Crónica, Enfermedad de
GEN: CYBB
INCIDENCIA: 1/250.000
HERENCIA: Recesivo ligado al X
Autosómica recesiva 40-50% La deficiencia del gen CYBB está asociada con la Enfermedad Granulomatosa Crónica. En
esta enfermedad se produce un decrecimiento de la actividad NADPH oxidasa de las células fagocíticas; los neutrófilos
pueden fagocitar bacterias al interior de sus vacuolas pero no matarlas. Esto provoca una mayor susceptibilidad a
infecciones bacterianas graves, junto con la formación de abscesos y granulomas.
CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE
GENE: CYBB
CHROMOSOMAL LOCATION:Xp21.1
INCIDENCE: 1/250.000
MODE OF INHERITANCE: 50-60% X-linked recessive
40-50% Autosomal recessive CYBB deficiency is associated with chronic granulomatous disease (CGD). In this disorder,
there is decreased activity of phagocyte NADPH oxidase; neutrophils are able to phagocytize bacteria but cannot kill
them in the phagocytic vacuoles. The cause of the killing defect is an inability to increase the cell's respiration and
consequent failure to deliver activated oxygen into the phagocytic vacuole.
DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA
GENE: CYBA
A doença granulomatosa crônica (CGD) é um raro distúrbio hereditário causado por produção inexistente ou
gravemente diminuída de superóxido dos fagócitos, que resulta num defeito grave na defesa do hospedeiro e
consequente predisposição à infecção microbiana. A enzima responsável por gerar o superóxido, a NADPH oxidase,
envolve pelo menos 5 componentes protéicos. A ausência de, ou um defeito em qualquer 1 destas 4 proteínas
(p22phox, p47phox, p67phox ou gp91phox) ocasiona os tipos conhecidos de doença granulomatosa crônica.
Uma das formas mais raras da doença é devido a defeitos no gene CYBA que codifica a p22phox, que junto com
gp91phox forma flavocitocromo b558, o nçucleo catalítico da NADPH oxidase. A forma da CGD causada por mutação
no gene CYBA representa cerca de 5% de todos os casos de CGD.
Deleções, inserções, mutações missense e nonsense e splicing no gene CYBA foram relatadas estar associadas com a
doença granulomatosa crônica. Portanto, a análise do gene CYBA envolve seu sequenciamento completo, dada a
distribuição das mutações associadas com a CGD.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA
GEN: CYBA
La enfermedad granulomatosa crónica es un raro desorden hereditario causado por la total ausencia o un importante
descenso en la producción de superóxido en los fagocitos, lo que da lugar a un grave defecto en la defensa y la
consecuente predisposición a infecciones microbianas. El enzima responsable de la generación de superóxido, la
NADPH oxidasa, está formado por al menos 5 componentes. La ausencia de, o un defecto en, al menos una de cuatro
de estas proteínas (p22phox, p47phox, p67phox, o gp91phox) da lugar a los tipo conocidos de granulomatosis crónica.
Una de las formas más raras de la enfermedad es debida a defectos en el gen CYBA que codifica para la p22phox, el
cual junto con gp91phox forma el flavocitocromo b558, el centro catalítico de la NADPH oxidasa. La forma de
enfermedad granulomatosa crónica causada por mutaciones en el gen CYBA representa entorno al 5% de todos los
casos de granulomatosis crónica.
Deleciones, inserciones, mutaciones missense, nonsense y de splicing han sido descritas asociadas a la enfermedad
granulomatosa crónica. Por tanto, el análisis del gen CYBA implica su secuenciación completa, dada la distribución de
las mutaciones.
CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE
GENE:CYBA
Chronic granulomatous disease (CGD) is a rare inherited disorder caused by nonexistent or severely decreased
phagocyte superoxide production that results in a severe defect in host defense and consequent predisposition to
microbial infection. The enzyme responsible for generating the superoxide, NADPH oxidase, involves at least 5 protein
components. The absence of, or a defect in, any 1 of 4 of these proteins (p22phox, p47phox, p67phox, or gp91phox)
gives rise to the known types of chronic granulomatous disease.
One of the rarest forms of the disease is due to defects in the CYBA gene encoding p22phox, which together with
gp91phox forms flavocytochrome b558, the catalytic core of NADPH oxidase. The form of CGD caused by mutation in
the CYBA gene represents about 5% of all CGD cases.
Deletions, insertions, missense, nonsense and splicing mutations in the CYBA gene have been reported to be
associated with chronic granulomatous disease. Therefore, analysis of CYBA gene involves its complete sequencing,
given the distribution of mutations associated with CGD.
HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA
GENE: HFE
INCIDÊNCIA: 1 em 200 até 1 em 400
FREQUËNCIA PORTADORA: 1/7 em 1/10 caucasianos
A hemocromatose é caracterizada por absorção inadequadamente alta de ferro pela mucosa gastrointestinal,
resultando em armazenamento excessivo de ferro, particularmente no fígado, pele, pâncreas, coração, articulações e
testículos. Dor abdominal, fraqueza, letargia e perda de peso são os primeiros sintomas . A hemocromatose
hereditária (HHC) pode ser detectada usando análise direta de DNA. Uma mutação (C282Y) e dois polimorfismos
(H63D, S65C) são responsáveis por aproximadamente 95% de todos os alelos da hemocromatose. A prova para HHC
está disponível para a detecção de pessoas afetadas com ou sem um histórico familiar desta condição. A detecção
precoce e o diagnóstico pré-sintomático são importantes para a intervenção terapêutica prevenir o dano a múltiplos
órgãos da sobrecarga de ferro. A análise de mutação do DNA é o único método confiável de detecção de portador
para a HHC.
Hemocromatosis
GEN: HFE
INCIDENCIA:1:200 a 1:400
FRECUENCIA DE PORTADORES: 1/7 A 1/10 de los caucásicos
La hemocromatosis se caracteriza por una alta e inapropiada absorción de hierro en la mucosa gastrointestinal,
resultando un excesivo almacenamiento de hierro, particularmente en el hígado, piel, páncreas, corazón,
articulaciones y testículos. Los síntomas iniciales son dolor abdominal, debilidad, letargo y pérdida de peso. La
hemocromatosis hereditaria (HCC) se puede detectar por análisis de DNA. Aproximadamente el 95% de todos los
alelos de hemacromatosis presentan una mutación (C282Y) y dos polimorfismos (H63D, S65C). La prueba de HHC se
puede realizar tanto a personas con o sin antecedentes familiares. La detección y el diagnóstico temprano es
importante para tratar la enfermedad y prevenir daños multiorgánicos debido al acumulo de hierro. El análisis de
mutaciones de DNA es el único método fiable para el diagnóstico de portadores de HHC.
HEREDITARY HEMOCHROMATOSIS
GENE: HFE
INCIDENCE: 1 in 200 to 1 in 400
CARRIER FREQUENCY: 1/7 to 1/10 Caucasians
Hemochromatosis is characterized by inappropriately high absorption of iron by the gastrointestinal mucosa, resulting
in excessive storage of iron, particularly in the liver, skin, pancreas, heart, joints, and testes. Abdominal pain,
weakness, lethargy, and weight loss are early symptoms. Hereditary hemochromatosis (HHC) may be detected using
direct DNA analysis. One mutation (C282Y) and two polymorphisms (H63D, S65C) account for approximately 95% of all
hemochromatosis alleles. Testing for HHC is available for the detection of affected persons with or without a family
history of this condition. Early detection and presymptomatic diagnosis is important for therapeutic intervention to
prevent multi-organ damage from iron overload. DNA mutation analysis is the only reliable method of carrier
detection for HHC.
HEMOCROMATOSE, TIPO 3
GENE: TFR2
A hemocromatose hereditária relacionada com o TFR2 (TFR2-HHC) é caracterizada pela absorção aumentada de ferro
pelo intestino associada com a TFR2-HHC que causa acumulação de ferro no fígado, no coração, no pâncreas e nos
órgãos endócrinos.
Uma análise de mutação alvo (p.Arg30ProfsX31, p.Met172Lys, p.Tyr250X, p.Ala621_Gln624del no TFR2) identifica
mutações em 50% dos indivíduos conhecidos por terem TFR2-HHC.
O único gene associado a TFR2-HHC é o TFR2 que codifica para o receptor da transferrina-2. A análise de mutações
concretas (p.Arg30ProfsX31, p.Met172Lys, p.Tyr250X, p.Ala621_Gln624del in TFR2) permite identificar mutações em
cerca de 50% dos indivíduos com TFR2-HHC.
Hemocromatosis hereditaria tipo III
GEN: TFR2
HERENCIA: autosomica recesiva
La hemocromatosis hereditaria relacionada a TFR2 (TFR2-HHC) se caracteriza por una absorción de hierro intestinal
aumentada que causa acumulación de hierro en el hígado, el corazón, el páncreas y los órganos endocrinos.
mutaciones en cerca del 50% de los individuos con TFR2-HHC. resulting in iron accumulation in the liver, heart,
pancreas, and endocrine organs.
TFR2-HHC is inherited in an autosomal recessive manner. TFR2 (it codifies tranferrin receptor 2) is the only gene
El único gen asociado a TFR2-HHC es el TFR2 que codifica para el receptor de la transferrina-2. El análisis de
mutaciones puntuales (p.Arg30ProfsX31, p.Met172Lys, p.Tyr250X, p.Ala621_Gln624del in TFR2) permite identificar
HEMOCHROMATOSIS, TYPE 3
GENE: TFR2
TFR2-related hereditary hemochromatosis (TFR2-HHC) is characterized by increased intestinal iron absorption
associated with TFR2-HHC.
A targeted mutation analysis (p.Arg30ProfsX31, p.Met172Lys, p.Tyr250X, p.Ala621_Gln624del in TFR2) identifies
mutations in 50% of individuals known to have TFR2-HHC.
HEMOFILIA A
GENE: F8
INCIDÊNCIA: 1/4.000 de meninos nascidos vivos mundialmente
A hemofilia A é caracterizada por deficiência no fator VIII, que resulta em exsudação prolongada após ferimentos,
extrações dentárias ou cirurgia, nova hemorragia depois da hemorragia inicial ter parado e hemorragia tardia. Na
hemofilia A grave, a hemorragia articular espontânea é o sintoma mais frequente. A idade de diagnóstico e a
frequência de episódios de hemorragia estão relacionadas com a atividade de coagulação do fator VIII. Provas
genéticas moleculares do gene do fator VIII (F8) identificam uma inversão de gene intrón 22-A que é responsável por
45% da hemofilia A grave. Tais prova estão disponíveis em nosso laboratório.
Hemofilia A
GEN: F8
INCIDENCIA: 1/4,000 hombres
HERENCIA: recesiva ligada al X
La hemofilia A se caracteriza por la deficiencia de factor VIII, el cual resulta en un prolongado sangrado tras
extracciones de sangre, de dientes, cirugías. El análisis molecular del factor VIII detecta la invensión 22-A presente en
el 45% de los casos de hemofilia A.
HEMOPHILIA A
GENE: F8
INCIDENCE: 1/4,000 live male births worldwide
Hemophilia A is characterized by deficiency in factor VIII, which results in prolonged oozing after injuries, tooth
extractions, or surgery, renewed bleeding after initial bleeding has stopped, and delayed bleeding. In severe
hemophilia A, spontaneous joint bleeding is the most frequent symptom. The age of diagnosis and frequency of
bleeding episodes are related to the factor VIII clotting activity. Molecular genetic testing of the factor VIII (F8) gene
identifies a intrón 22-A gene inversion accounts for 45% of severe hemophilia A. Such testing is available in our
laboratory.
HEMOFILIA B
GENE: F9
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq27.1-q27.2
INCIDÊNCIA: 1/20.000 de meninos nascidos vivos mundialmente
MODO DE HERANÇA: ligada a X
A hemofilia B é caracterizada por deficiência no fator K, que resulta em exsudação prolongada após ferimentos,
extrações dentárias ou cirurgia, nova hemorragia depois da hemorragia inicial ter parado e hemorragia tardia. Na
hemofilia B grave, a hemorragia articular espontânea é o sintoma mais frequente. A idade de diagnóstico e a
frequência de episódios de hemorragia estão relacionadas com a atividade de coagulação do fator IX. As provas
genéticas moleculares do gene do fator IX (F9) identificam mutações causadoras da doença em mais de 99% dos
indivíduos com hemofilia B.
Hemofilia B
GEN: F9
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq27.1-q27.2
INCIDENCIA: 1/20,000 hombres
HERENCIA: ligada al X
La hemofilia B se caracteriza por la deficiencia del factor IX el cual resulta en un prolongado sangrado tras extracciones
de sangre, de dientes, cirugías. El análisis molecular del factor IX detecta posibles mutaciones en el 99% de los casos
de hemofilia B.
HEMOPHILIA B
GENE: F9
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq27.1-q27.2
INCIDENCE: 1/20,000 live male births worldwide
Hemophilia B is characterized by deficiency in factor IX, which results in prolonged oozing after injuries, tooth
extractions, or surgery, renewed bleeding after initial bleeding has stopped, and delayed bleeding. In severe
hemophilia B, spontaneous joint bleeding is the most frequent symptom. The age of diagnosis and frequency of
bleeding episodes are related to the factor IX clotting activity. Molecular genetic testing of the factor IX (F9) gene
identifies disease-causing mutations in more than 99% of individuals with hemophilia B.
HIDROCEFALIA LIGADA AO X
GENE: L1CAM
A forma ligada ao X recessiva da hidrocefalia congênita (HSAS), devido à estenose congênita do aqueduto de Sylvius, é
a mais comum das formas hereditárias de hidrocefalia. O fenótipo consiste em ventrículos cerebrais aumentados de
volume e retardo mental aumentado, e frequentemente inclui paraparesia espástica e dedos polegares aduzidos. Os
casos mais graves morrem no pré- ou perinatal com hidrocefalia macroscópica e circunferência da cabeça aumentada.
Esta forma de hidrocefalia é causada por mutações no gene que codifica a molécula de adesão celular L1 (gene
L1CAM). Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo do gene L1CAM.
HIDROCEFALIA LIGADA AL CROMOSOMA X
GEN: L1CAM
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq28 HERENCIA: Ligada al X recesiva
La forma ligada al X de la hidrocefalia congénita (HSAS), debida a estenosis congénita del acueducto de Silvio, es la
más común de las formas hereditarias de hidrocefalia. El fenotipo consiste en ventrículos cerebrales agrandados,
retraso mental, y a menudo incluye paraparesia espástica y pulgares abducidos. Los casos mas severos mueren pre- o
perinatalmente con engrosamiento hidrocefálico y agrandamiento del perímetro craneal. La hidrocefalia ligada al X
está causada por mutaciones en el gen que codifica para la molécula L1 de adhesión de célula neural (gen L1CAM).
Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen L1CAM.
X-LINKED HYDROCEPHALUS
GENE: L1CAM
The X-linked recessive form of congenital hydrocephalus (HSAS), due to congenital stenosis of acueduct of Sylvius, is
the most common of the inherited forms of hydrocephalus. The phenotype consists of enlarged cerebral ventricles
and mental retardation, and often includes spastic paraparesis and adducted thumbs. The most severe cases die preor perinatally with gross hydrocephalus and enlarged head circumference. This form of hydrocephalus is caused by
mutations in the gene encoding the L1 cell adhesion molecule (L1CAM gene). Our laboratory offers the complete
analysis sequence of L1CAM gene.
HIPERALDOSTERONISMO SUPRESSÍVEL COM GLICOCORTICÓIDES (GSH)
GENES: CYP11B1, CYP11B2
O hiperaldosteronismo supressível com glicocorticóides é um distúrbio autossômico dominante caracterizado por
hipertensão, hiperaldosteronismo variável, e produção anormal de esteróide ad-renal, inclusive de 18-oxocortisol e
18-hidroxicortisol. Existe heterogeneidade fenotípica significativa, e alguns indivíduos nunca desenvolvem
hipertensão, enquanto que outros apresentam múltiplos adenomas adrenocorticais.
Em membros afetados com GSH, foi identificado um gene quimérico no qual as sequências reguladoras 5-prime do
gene CYP11B1 foram fundidas com a região de codificação do gene CYP11B2, resultando em expressão ectópica da
aldosterona sintase.
HIPERALDOSTERONISMO SENSIBLE A GLUCOCORTICOIDES
El hiperaldosteronismo sensible a glucocorticoides es un desorden autosómico dominante caracterizado por
hipertensión, hiperaldosteronismo variable, y una anormal producción adrenal de esteroides, especialmente de 18oxocortisol y 18-hidroxicortisol. Hay una gran variabilidad de fenotipos, de forma que algunos individuos nunca
desarrollan hipertensión, mientras que otros pueden presentar múltiples adenomas adrenocorticales. En los
individuos afectados de GSH ha sido indentificado un gen quimérico en el que la región 5´-UTR del gen CYP11B1 se
encuentra fusionada a la región codificante del gen CYP11B2, resultando esto en una expresión ectópica de la
aldosterona sintasa.
GLUCOCORTICOID-SUPRESSIBLE HYPERALDOSTERONISM (GSH)
Glucocorticoid-supressible aldosteronism is an autosomal dominant disorder characterized by hypertension, variable
hyperaldosteronism, and abnormal adrenal steroid production, including 18-oxocortisol and 18-hydroxycortisol. There
is significant phenotypic heterogeneity, and some individuals never develop hypertension, while other presents
multiple adrenocortical adenomas.
In affected members of GSH, have been identified a chimeric gene in which the 5-prime regulatory sequences of the
CYP11B1 gene were fused to the coding region of the CYP11B2 gene, resulting in ectopic expression of aldosterone
synthase.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
GENE: LDLR
INCIDÊNCIA: Homozigoto 1:1.000.000
Heterozigoto 1:500
A hipercolesterolemia familiar (FH) é uma doença autossômica dominante definida no nível molecular pela presença
de mutações no gene do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) e caracterizada por níveis de colesterol
de lipoproteína de alta densidade (LDLc), xantoma tendíneo e risco mais elevado para doença cardíaca coronariana
(CHD). A FH mostra grande variabilidade na expressão fenotípica, que pode ser influenciada por fatores como idade,
sexo, dieta, tipo de mutações de LDLR ou de outros genes.
Hipercolesterolemia Familiar Dominante
GEN: LDLR
INCIDENCIA: Homocigoto 1:1,000,000
Heterocigoto 1:500
Hipercolesterolemia familiar (FH) es una enfermedad autosómica dominante se define a nivel molecular por la
presencia de mutaciones en el gen LDLR que codifica los receptores de lipoproteínas de baja densidad y se caracteriza
por el aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol transportado en las lipoproteínas de baja densidad
(c-LDL), asociado al depósito de colesterol en los tendones y al aumento de riesgo de cardiopatías prematuras,
especialmente cardiopatía isquémica, FH muestra una gran variabilidad en la expresión fenotípica, que puede verse
influida por factores como la edad, sexo, dieta, el tipo de mutaciones en LDLR u otros genes.
FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA
GENE: LDLR
CHROMOSOMAL LOCATION:19p13.3 INCIDENCE: Homocygous 1:1,000,000
Heterocygous 1:500
Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disease defined at the molecular level by the presence
of mutations in the low-density lipoprotein receptor (LDLR) gene and characterized by markedly elevated low-density
lipoprotein cholesterol (LDLc) levels, tendon xanthomata and increased risk of coronary heart disease (CHD). FH shows
great variability in phenotypic expression, which may be influenced by factors such as age, gender, diet, type of LDLR
mutations or other genes.
HIPERINSULINISMO FAMILIAR TIPO I
GENE: ABCC8
O hiperinsulinismo familiar (FHI), também chamado de nesidioblastose, é a causa mais comum de hipoglicemia
persistente na infância e se deve a retro-regulação negativa defeituosa da secreção de insulina por baixos níveis de
glicose. A menos que seja instituída intervenção agressiva cedo, pode ocorrer dano cerebral de episódios recorrentes
de hipoglicemia. O hiperinsulinismo familiar é caracterizado por hipoglicemia, que varia de doença grave de princípio
em idade neonatal e de difícil controle até doença de princípio na infância com sintomas leves e hipoglicemia de difícil
diagnóstico. A doença com princípio em idade neonatal se manifesta dentro de horas até 1-2 dias depois do
nascimento. A doença com princípio na infância se manifesta durante os primeiros meses ou anos de vida. No período
de recém-nascido, os sintomas apresentados podem ser inespecíficos, incluindo convulsões, hipotonia, pouca
alimentação e apneia. Em casos graves, tipicamente, as concentrações séricas de glicose são extremamente baixas e,
deste modo, facilmente reconhecidas, enquanto que em casos mais leves, a hipoglicemia variável e leve pode tornar o
diagnóstico mais difícil. Mesmo dentro da mesma família, as manifestações da doença podem variar de leves até
graves.
Cerca de 45% dos indivíduos afetados com hiperinsulinismo familiar têm mutações no gene ABCC8. Nosso laboratório
oferece uma triagem das mutações mais comuns (V187D, del F 1388, 3992-9 G>A), bem como a análise de
sequenciamento completo do gene ABCC8.
HIPERINSULINISMO FAMILIAR TIPO I
GEN: ABCC8
El hiperinsulinismo familiar (FHI), también denominado nesidioblastosis, es la causa más común de hipoglicemia
hiperinsulinémica persistente en la infancia, y es debida a una retroalimentación negativa en la regulación de la
secreción de insulina cuando se dan bajos niveles de glucosa en sangre. A menos que se realiza intervención
temprana, los daños cerebrales por episodios recurrentes de hipoglicemia pueden producirse. El hiperinsulinismo
familiar está caracterizado por hipoglicemia en diferente grado, que va de severa (aparición neonatal, dificultad para
el diagnóstico de la enfermedad), a media (aparición en la infancia, dificultad para diagnosticar hipoglicemia). La
forma de aparición temprana (neonatal) hace su aparición desde varias horas a 1-2 días despues del nacimiento,
mientras que la forma infantil se manifiesta durante los primeros meses o años de vida. Los síntomas neonatales
pueden ser inespecíficos, incluyendo ataques, hipotonía y apnea. Los casos agudos, en los que la concentración sérica
de glucosa es extremadamente baja, son por tanto fácilmente reconocibles, mientras que en los mas suaves, la
hipoglicemia variable hace mas dificil el diagnóstico. Dentro de una misma familia, las manifestaciones de la
enfermedad pueden variar desde suaves a graves.
Aproximadamente el 45% de los individuos afectos de hiperinsulinismo familiar presentan mutaciones recesivas en el
gen ABCC8. Nuestro laboratorio ofrece tanto un screening de las mutaciones más comunes (V187D, del F 1388, 3992-9
G>A), como la secuenciación completa del gen ABCC8.
FAMILIAL HYPERINSULINISN TYPE I
GENE: ABCC8
Familial hyperinsulinism (FHI), also referred to as nesidioblastosis, is the most common cause of persistent
hypoglycemia in infancy and is due to defective negative feedback regulation of insulin secretion by low glucose levels.
Unless early and aggressive intervention is undertaken, brain damage from recurrent episodes of hypoglycemia may
occur. Familial hyperinsulinism is characterized by hypoglycemia, which ranges from severe neonatal-onset, difficult-
to-manage disease to childhood-onset disease with mild symptoms and difficult-to-diagnose hypoglycemia. Neonatalonset disease manifests within hours to 1-2 days after birth. Childhood-onset disease manifests during the first
months or years of life. In the newborn period, presenting symptoms may be nonspecific, including seizures,
hypotonia, poor feeding, and apnea. In severe cases, serum glucose concentrations are typically extremely low and
thus easily recognized, whereas in milder cases, variable and mild hypoglycemia may make the diagnosis more
difficult. Even within the same family, disease manifestations can range from mild to severe.
About 45% of familial hyperinsulinism affected individuals have mutations in ABCC8 gene. Our laboratory offers a
screening of the most common mutations (V187D, del F 1388, 3992-9 G>A), as well as the complete sequence anlysis
of ABCC8 gene.
HIPERPLASIA AD-RENAL CONGÊNITA
DEFICIENTE EM 21-HIDROXILASE
GENE: CYP21A2
INCIDÊNCIA: 1:15.000 dos meninos nascidos vivos para a forma clássica
Na 21-OHD CAH, a biossíntese excessiva de andrógeno ad-renal resulta em virilização em todos os indivíduos e perda
de sal em alguns indivíduos. Uma forma clássica com grave deficiência enzimática e princípio em idade pré-natal é
distinguida de uma forma não clássica com deficiência enzimática moderada e princípio em idade pós-natal. A forma
clássica é ainda dividida na forma virilizante simples (~25% dos indivíduos afetados) e a forma de perda de sal, em que
a produção de aldosterona é inadequada (>75% dos indivíduos). Os recém-nascidos com 21-OHD CAH com perda de
sal estão em risco de morte por crises de perda de sal. Os indivíduos com a forma não clássica de 21-OHD CAH têm
apenas deficiência enzimática moderada e no pós-natal apresentam sinais de hiperandrogenismo. Os indivíduos do
sexo feminino com a forma não clássica não são virilizados ao nascimento. As provas genéticas moleculares do
CYP21A2 para um painel de nove mutações comuns detecta cerca de 80%-98% dos alelos causadores da doença em
indivíduos afetados e portadores. O sequenciamento completo pode detectar mutações mais raras em indivíduos
afetados em quem as mutações não são identificadas por análise de mutação alvo ou análise de deleção/ duplicação.
DEFICIENTE EM 11–b–HIDROXILASE
GENE: CYP11B
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q21–22
INCIDÊNCIA: 1/200.000 na população caucasiana geral
Embora >90% dos casos de CAH sejam causados por deficiência de 21-hidroxilase, a deficiência de esteróide 11bhidroxilase é responsável por 5–8% dos casos. Na deficiência clássica de 11b-hidroxilase, a diminuição ou ausência de
secreção de cortisol estimula a secreção de ACTH que, por sua vez, leva ao acúmulo de precursores esteróides que são
desviados para a via da síntese de andrógeno. Sinais típicos de excesso de andrógeno incluem masculinização dos
órgãos genitais externos de indivíduos do sexo feminino e pseudo-puberdade precoce em ambos os sexos. Uma forma
não clássica de deficiência de 11b-hidroxilase foi relatada, que causa excesso de andrógeno mais leve que a forma
clássica. Isso pode produzir anormalidades no ciclo menstrual, hirsutismo e acne em mulheres previamente
assintomáticas. Estes problemas se assemelham àqueles encontrados em mulheres que sofrem de síndrome de ovário
policístico. Embora a frequência da deficiência não clássica de 11b- hidroxilase não seja conhecida, existe a hipótese
de que algumas mulheres consideradas terem síndrome de ovário policístico poderiam, de fato, ter deficiência não
clássica de 11b-hidroxilase.
O sequenciamento gênico completo pode detectar mutações no gene CYP11B.
DEFICIÊNCIA DE 3-BETA-HIDROXIESTERÓIDE DESIDROGENASE TIPO II
GENE: HSD3B2
A virilização é muito menos marcante ou não ocorre neste tipo, sugerindo que o defeito determinado pelo gene
envolve os testículos, bem como a ad-renal. Os indivíduos do sexo masculino com o defeito têm hipospádia. De fato,
esta forma de hiperplasia ad-renal pode provocar pseudo-hermafroditismo masculino. A perda de sal é uma causa
frequente de morte. A morte pode ocorrer mesmo com terapia adequada de reposição ad-renal, talvez por causa da
deficiência enzimática em outros órgãos. Vários autores têm concluído que a reposição de estrógeno (numa idade
óssea de cerca de 12 anos) é necessária por causa do envolvimento dos ovários, bem como da ad-renal. Eles
concluíram que o fenótipo HSDB3 comprometido em indivíduos hiperandrogênicos do sexo feminino está associado
com uma variante de síndrome do ovário policístico resistente à insulina (PCOS). Diferentes mutações nonsense
(R249X, X373C) e missense (V248N, A10E, E142K, P222T, T259M, P341L), bem como pequenas deleções (867delG) e
inserções (186insC) no gene HSD3B2, têm sido relatadas como mutações causadoras da doença. Nosso laboratório
oferece a análise de sequenciamento completo do gene HSD3B2.
Hiperplasia suprarrenal congénita
21-HIDROXILASA
GEN: CYP21A2
El defecto en la biosíntesis de andrógeno adrenal resulta en la virilización en todos los individuos y pérdida de sal en
algunos casos. En la forma clásica con deficiencia severa y aparición prenatal se distingue de la forma no clásica por la
presentación moderada y aparición postnatal. Los recien nacidos que nacen con este defecto sufren el riesgo
constante de crisis de pérdidas de sal. Los afectos de la forma no clásica presentan signos de hiperandrogenismo. La
detección de las nueve mutaciones y deleciones más frecuentes están presentes en el 80-98% de los casos.
11 – b – HIDROXILASA
GEN: CYP11B
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8q21–22
INCIDENCIA: 1/200 000
Mientras que más del 90% de los casos son originados por la deficiencia de 21-hidroxilasa, el 5-8% está relacionados
con alteraciones en la 11-b-hidroxilasa. En la forma clásica de la enfermedad se produce una disminución o ausencia
de secreción de cortisol estimulando la secreción de ACTH la cual produce una acumulación de precursores de
esteroides que produce un mal funcionamiento de la ruta de síntesis de los andrógenos. Los signos típicos son
maculinización de mujeres. En la forma no clásica se producen ciclos menstruales anormales, hirsutismo y acné.
3-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA TIPO II, DEFICIENCIA DE
GEN: HSD3B2
La masculinización es mucho mas leve o no se manifiesta en esta variante de hiperplasia suparrenal congénita,
sugiriendo ésto que el defecto congénito en cuestión envuelve tanto a las glándulas suprarrenales como a los
testículos. Los varones con este defecto congénito presentan por lo general hipospadias. Más aún, esta forma de
hiperplasia suprarrenal congénita puede causar pseudohermafroditismo en varones. La pérdida de sal se presenta
frecuentemente como causa de muerte, que puede sobrevenir incluso tras el correspondiente transplante
suprarrenal, debido quizá a la deficiencia de la enzima en otros órganos. Varios autores han puesto de manifiesto por
otra parte que el reemplazamiento de estrógenos en mujeres (a la edad ósea de 12 años) es necesario debido a la
implicación de los ovarios en la enfermedad. También se ha constatado que un fenotipo comprometido com esta
patología en mujeres hiperandrogénicas está asciado frecuentemente con una variante insulinorresistente del
síndrome del ovario poliquístico (PCOS).
Diferentes mutaciones nonsense (R249X, X373C) y missense (V248N, A10E, E142K, P222T, T259M, P341L), así como
pequeñas deleciones (867delG) o inserciones (186insC) en el gen HSD3B2 han sido descritas como mutaciones
causantes de la enfermedad. En nuestro laboratorio realizamos la secuenciación completa del gen HSD3B2.
CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA
21-HYDROXYLASE-DEFICIENT
GENE: CYP21A2
INCIDENCE: 1:15,000 live births for the classic form
In 21-OHD CAH, excessive adrenal androgen biosynthesis results in virilization in all individuals and salt wasting in
some individuals. A classic form with severe enzyme deficiency and prenatal onset is distinguished from a nonclassic
form with moderate enzyme deficiency and postnatal onset. The classic form is further divided into the simple
virilizing form (~25% of affected individuals) and the salt-wasting form, in which aldosterone production is inadequate
(>75% of individuals). Newborns with salt-wasting 21-OHD CAH are at risk for life-threatening salt-wasting crises.
Individuals with the nonclassic form of 21-OHD CAH have only moderate enzyme deficiency and present postnatally
with signs of hyperandrogenism; females with the nonclassic form are not virilized at birth. Molecular genetic testing
of the CYP21A2 for a panel of nine common mutations detects about 80%-98% of disease-causing alleles in affected
individuals and carriers. Entire sequence may detect mutations rarer in affected individuals in whom the mutations
are not identified by targeted mutation analysis or deletion/duplication analysis.
11–b–HYDROXYLASE–DEFICIENT
GENE: CYP11B
CHROMOSOMAL LOCATION: 8q21–22
INCIDENCE: 1/200 000 in the general Caucasian population
Whereas >90% of cases of CAH are caused by 21-hydroxylase deficiency, steroid 11b-hydroxylase deficiency accounts
for 5–8% of cases. In classic 11b-hydroxylase deficiency decreased or absent cortisol secretion stimulates ACTH
secretion which, in turn, leads to accumulation of steroid precursors that are shunted into the androgen synthesis
pathway. Typical signs of androgen excess include masculinization of female external genitalia and precocious
pseudopuberty in both sexes. A non-classic form of 11b-hydroxylase deficiency has been reported that causes milder
androgen excess than the classic form. This may produce menstrual cycle abnormalities, hirsutism and acne in
previously asymptomatic women. These problems resemble those found in women suffering from polycystic ovary
syndrome. Whereas the frequency of non-classic 11b- hydroxylase deficiency is not known, it has been hypothesized
that some women thought to have polycystic ovary syndrome might in fact have non-classic 11b-hydroxylase
deficiency.
Entire gene sequencing may detect mutations in CYP11B gene.
3-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE II, DEFICIENCY OF
GENE: HSD3B2
Virilization is much less marked or does not occur in this type, suggesting that the gene-determined defect involves
the testis as well as the adrenal. Males with the defect have hypospadias. Indeed, this form of adrenal hyperplasia can
cause male pseudohermaphroditism. Salt loss is a frequent cause of death. Death may occur even with adequate
adrenal replacement therapy, perhaps because of the enzyme deficiency in other organs. Several authors have been
concluded that estrogen replacement (at a bone age of about 12 years) is required because of the involvement of the
ovaries as well as the adrenal. They concluded that the compromised HSDB3 phenotype in hyperandrogenic females is
associated with a variant of insulin-resistant polycystic ovary syndrome (PCOS). Different nonsense (R249X, X373C)
and missense (V248N, A10E, E142K, P222T, T259M, P341L) mutations as well as small deletions (867delG) and
insertions (186insC) in HSD3B2 gene have been reported to be disease-causing mutations. Our laboratory offers the
complete sequence analysis of HSD3B2 gene.
Hipertensão arterial pulmonar relacionada ao BMPR2
GENE: BMPR2
A hipertensão arterial pulmonar relacionada ao BMPR2 (PAH) causada por mutações no gene BMPR2 é caracterizada
por obstrução difundida e obliteração das menores artérias pulmonares. Quando um número suficiente de vasos é
ocluído, a resistência ao fluxo sanguíneo através dos pulmões aumenta e o ventrículo direito tenta compensar ao
gerar pressão mais alta para manter o fluxo sanguíneo pulmonar. Quando o ventrículo direito não consegue mais
compensar pela resistência aumentada, inicia-se a insuficiência cardíaca progressiva. A idade média de diagnóstico é
36 anos. A sobrevivência média após o diagnóstico é de 2,8 anos. Os indivíduos que apresentam PAH relacionada ao
BMPR2 têm sintomas, sinais e curso clínico idênticos como aqueles com PAH idiopática.
O diagnóstico da PAH pode ser clinicamente estabelecido confirmando a presença de hipertensão arterial pulmonar
(isto é, pressão arterial pulmonar média de >25 mmHg em repouso ou >30 mmHg durante o exercício) e excluindo
outras causas conhecidas de hipertensão pulmonar (PH). A presença de uma mutação do BMPR2 num indivíduo com
PAH confirma o diagnóstico de PAH relacionada ao BMPR2.
As mutações de BMPR2 são detectadas em aproximadamente 80% dos indivíduos com PAH familial. Dessas mutações
detectadas, 37% são mutações pontuais na região de codificação e 48% são deleções/ duplicações intragênicas
detectadas por MLPA ou outros métodos comparáveis. Portanto, entre todos os indivíduos com PAH familial, uma
estimativa de 30% das mutações são detectáveis por análise de sequenciamento e 34% por análise de
deleção/duplicação.
Hipertensión arterial pulmonar
GEN: BMPR2
La hipertensión arterial pulmonar (PAH) relacionada con el gen BMPR2 se caracteriza por obstrucción y obliteración de
las pequeñas arterias pulmonares. Cuando un número suficiente de vasos se encuentran ocluidos, la resistencia al
flujo de sangre de los pulmones aumenta, y el ventrículo derecho trata de compensarlo generando un aumento de
presión para mantener el flujo de sangre pulmonar. Cuando el ventrículo derecho no puede compensarlo debido al
incremento de la resistencia se acaban produciendo daños cardíacos progresivos. La edad a la que se suele
diagnosticar ronda los 36 años y la supervivencia tras el diagnóstico ronda los 2.8 años.
Los individuos con hipertensión arterial pulmonar relacionada con el gen BMPR2 tienen idénticos síntomas, signos y
pronóstico clínico que aquellos diagnosticados de PAH idiopática.
Las mutaciones en el gen BMPR2 en individuos con PAH confirman el diagnóstico establecido por hallazgos clínicos.
En cerca del 80% de los individuos con PAH familiar aparecen mutaciones en el gen BMPR2, de las cuales, el 37% son
mutaciones puntuales en la región codificante y cerca del 48% son deleciones/duplicaciones intragénicas detectadas
por MLPA u otros métodos similares. Por lo tanto, entre los individuos con PAH familiar, cerca del 30% de las
mutaciones son detectables por secuenciación y aproximadamente el 34% por análisis de deleciones/duplicaciones.
Ambas pruebas están disponibles en nuestro laboratorio.
BMPR2-related pulmonary arterial hypertension GENE: BMPR2
BMPR2-related pulmonary arterial hypertension (PAH) caused by mutations in the gene BMPR2, is characterized by
widespread obstruction and obliteration of the smallest pulmonary arteries. When a sufficient number of vessels are
occluded, the resistance to blood flow through the lungs increases, and the right ventricle attempts to compensate by
generating higher pressure to maintain pulmonary blood flow. When the right ventricle can no longer compensate for
the increased resistance, progressive heart failure ensues. The mean age at diagnosis is 36 years. Mean survival after
diagnosis is 2.8 years. Individuals who have BMPR2-related PAH have identical symptoms, signs, and clinical course as
those with idiopathic PAH.
The diagnosis of PAH can be established clinically by confirming the presence of pulmonary arterial hypertension (i.e.,
mean pulmonary artery pressure >25 mmHg at rest or >30 mmHg during exercise) and excluding other known causes
of pulmonary hypertension (PH). The presence of a BMPR2 mutation in an individual with PAH confirms the diagnosis
of BMPR2-related PAH.
BMPR2 mutations are detected in about 80% of individuals with familial PAH. Of those mutations detected, 37% were
point mutations in the coding region and 48% were intragenic deletion/duplications detected by MLPA or other
comparable methods. Therefore, among all individuals with familial PAH, an estimated 30% of mutations are
detectable by sequence analysis and 34% by deletion/duplication analysis.
SUSCETIBILIDADE PARA HIPERTERMIA MALIGNA
GENE: CACNA1S e RYR1
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q32 (CACNA1S) , 19q13.1(RYR1)
A suscetibilidade para hipertermia maligna (MHS) é um distúrbio farmacogenético da regulação do cálcio da
musculatura esquelética resultando em hipermetabolismo descontrolado da musculatura esquelética. Manifestações
de hipertermia maligna (MH) são causadas por certos anestésicos voláteis (isto é, halotano, isofluorano, sevofluorano,
desfluorano, enfluorano), seja em monoterapia ou junto com relaxantes musculares despolarizantes (succinilcolina).
Até a presente data, foram identificados três genes da MHS. A MHS1 está associada com mutações no gene RYR1 que
codifica o receptor de rianodina tipo 1. Uma prova genética molecular detectou mutações em 25-70% das famílias
com MHS. A MHS3 está associada com mutações no gene CACNA2D1 que codifica subunidades alfa-2/ delta dos
canais de cálcio sensíveis à diidropiridina tipo L. Muito poucos indivíduos foram relatados com esta mutação. A MHS5
está associada com mutações no gene CACNA1S; as mutações no gene CACNA1S São responsáveis por 1% de todas as
MHS (mutação R1086H).
A maioria dos indivíduos diagnosticados com MHS tem um dos pais com MHS; entretanto o pai pode não ter
apresentado um episódio de MH. A proporção de indivíduos com MHS causada por de novo mutações é desconhecida.
HIPERTERMIA MALIGNA
GEN: CACNA1S y RYR1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q32 (CACNA1S) , 19q13.1(RYR1)
La susceptibilidad a hipertermia maligna (MHS) es un desorden farmacogenético de regulación del calcio del músculo
esquelético que da lugar al hipermetabolismo incontrolado de dicho músculo. Las manifestaciones de la hipertermia
maligna (MH) son provocadas por ciertos anestésicos volátiles (ej. halotane, isoflurano, sevoflurano, desflurano,
enflurano) solos o en conjunción con relajantes musculares despolarizantes (succinilcolina).
Hasta la fecha, tres genes han sido relacionados con la MHS. La MHS1 ha sido asociada con mutaciones en el gen
RYR1, el cual codifica para el receptor de rianodina tipo 1; mutaciones en este gen son detectadas hasta en un 70% de
familias con MHS. La MHS3 ha sido asociada con mutaciones en el gen CACNA2D1, el cual codifica para las
subunidades alfa-2/delta del canal de calcio tipo L sensible a dihidropiridina; mutaciones en este gen han sido
detectadas en muy pocos individuos. La MHS5 ha sido asociada con mutaciones en el gen CACNA1S que codifica para
un canal de calcio del músculo esquelético; las mutaciones en dicho gen suponen un 1% de todas las MHS, siendo
R1086H la mutación más común en este gen.
La mayoría de los individuos diagnosticados para MHS tiene un padre con MHS, sin embargo, el padre puede no haber
experimentado un episodio de MH. La proporción de individuos con MHS causada por una mutación de novo no se
conoce.
MALIGNANT HYPERTHERMIA SUSCEPTIBILITY
GENE: CACNA1S and RYR1
CHROMOSOMAL LOCATION: 1q32 (CACNA1S) , 19q13.1(RYR1)
Malignant hyperthermia susceptibility (MHS) is a pharmacogenetic disorder of skeletal muscle calcium regulation
resulting in uncontrolled skeletal muscle hypermetabolism. Manifestations of malignant hyperthermia (MH) are
triggered by certain volatile anesthetics (i.e., halothane, isoflurane, sevoflurane, desflurane, enflurane) either alone or
in conjunction with depolarizing muscle relaxants (succinylcholine).
To date, three MHS genes have been identified. MHS1 is associated with mutations in the gene RYR1 encoding
ryanodine receptor type 1; molecular genetic testing detected mutations in 25-70% of families with MHS. MHS3 is
associated with mutations in the gene CACNA2D1 encoding dihydropyridine-sensitive L-type, calcium channel alpha2/delta subunits; very few individuals have been reported with this mutation. MHS5 is associated with mutations in
the gene CACNA1S; mutations in the CACNA1S gene account for 1% of all MHS (mutation R1086H).
Most individual diagnosed with MHS have a parent with MHS; however the parent may not have experienced an
episode of MH. The proportion of individuals with MHS caused by de novo mutations is unknown.
HIPOCONDROPLASIA
GENE: FGFR3
INCIDÊNCIA: 1:15,000 - 40,000
A hipocondroplasia é uma displasia esquelética caracterizada por estrutura curta; sólida; disproporção nos braços e
pernas; pés e mãos pequenas; macrocefalia e frouxidão da articulação média. Duas mutações FGFR3 (C1620A e
C1620G) resultam em uma substituição da lisina por asparagina no codon 540 (N540K) no exon 10 e demonstrou
causar hipocondroplasia. Nosso laboratório analisou as mutações C1620A e C1620G com uma frequência relativa de
70% e 30%, respectivamente. A análise da sequência do FGFR3 exons 9 e 15 detecta outra mutação rara do FGFR3 que
é responsável por menos do que 2% das mutações de FGFR3 associadas com a hipocondroplasia.
Hipoacondroplasia
GEN: FGFR3
INCIDENCIA: 1:15,000 - 40,000
La hipoacondroplasia es un displasia esquelética caracterizada por corta estatura, desproporción en brazos y piernas,
manos y pies pequeños, laxitud media y macroencefalia. Dos mutaciones (C1620A y C1620G) en el exón 10 del gen
FGFR3 parecen ser la causa de la hipoancondroplasia. Nuestro laboratorio ofrece el análisis de estas mutaciones
responsables del 70% y el 30% de los casos así como la secuenciación de los exones 9 y 15 para detectar la presencia
de mutaciones raras encontradas en menos del 2% de los casos.
HYPOCHONDROPLASIA
GENE: FGFR3
INCIDENCE: one in 15,000 - 40,000
Hypochondroplasia is a skeletal dysplasia characterized by short stature; stocky build; disproportionately short arms
and legs; broad, short hands and feet; mild joint laxity; and macrocephaly. Two FGFR3 mutations (C1620A and
C1620G) result in a lysine-for-asparagine substitution at codon 540 (N540K) in exon 10 and have been shown to cause
hypochondroplasia Our laboratory analysed C1620A and C1620G mutations with a relative frequencies of 70% and
30%, respectively. Sequence analysis of FGFR3 exons 9 and 15 detects other rare FGFR3 mutations that account for
fewer than 2% of FGFR3 mutations associated with hypochondroplasia.
HIPOMAGNESIA COM HIPOCALCEMIA SECUNDÁRIA
GENE: TRPM6
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q12-q22.2
A hipomagnesia com hipocalcemia secundária é causada pela mutação no gene TRPM6. Este distúrbio é herdado de
forma autossômica recessiva.
A proteína TRPM6 é um membro da família do canal potencial de receptor transitório longo (TRPM). O TRPM6 é
expresso no epitélio intestinal e nas células renais. O TRPM6 é crucial para a homeostase do magnésio.
Os baixos níveis de magnésio sérico ocorreram provavelmente devido a um defeito na reabsorção intestinal do
magnésio. A secreção renal do magnésio era normal. Eles comentaram que a hipocalcemia deve ser esperada uma vez
que se desenvolve em instâncias de qualquer estado hipomagnésico severo, como um resultado da não resposta ao
hormônio da carótida.
Hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria
GEN: TRPM6
LOCALIZACION CROMOSOMICA: 9q12-q22.2
HERENCIA: autosomica recesiva
La Hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria está causada por mutaciones en el gen TRPM6.
La proteina TRPM6 es miembro de la familia de los canales ionicos de transición (transient receptor potential cation
channel, subfamily M, member 6). Se expresa en el epitelio intestinal o en las células del riñón. Es crucial para la
homeostasis del magnesio.
Los bajos niveles de magnesio séricos son probablemente debidos a un defecto en la reabsorcion intestinal de
magnesio. La secrecion renal de magnesio es normal.
La hipocalcemia se desarrolla en los casos de hipomagnesemia grave como consecuencia de una actividad ineficaz de
la hormona paratiroidea.
HYPOMAGNESEMIA WITH SECONDARY HYPOCALCEMIA
GENE: TRPM6
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 9q12-q22.2
Hypomagnesemia with secondary hypocalcemia is caused by mutation in the TRPM6 gene. This disorder is inherited in
an autosomal recessive manner.
The TRPM6 protein is a member of the long transient receptor potential channel (TRPM) family. TRPM6 is expressed in
intestinal epithelia and kidney cells. TRPM6 is crucial for magnesium homeostasis.
The low levels of serum magnesium were probably due to a defect in the intestinal reabsorption of magnesium. Renal
magnesium secretion was normal. They commented that the hypocalcemia is to be expected since it develops in
instances of any severe hypomagnesemic state, as a result of unresponsiveness to parathyroid hormone.
HIPOPARATIROIDISMO FAMILIAR
GENE: PTH
MODO DE HERANÇA: autossômica dominante ou recessiva
O hipoparatiroidismo é uma doença clínica caracterizada pela hipocalcemia e hipofosfatemia. Ele se manifesta quando
o hormônio da glândula parótida (PTH) é insuficiente para manter as concentrações normais de cálcio fluído
extracelular, ou menos comumente, quando o PTH é incapaz de funcionar de forma ideal nos tecidos alvo, apesar dos
níveis adequados de circulação. As manifestações clínicas predominantes do hipoparatiroidismo são aquelas
relacionadas à hipocalcemia. No quadro agudo, a irritabilidade neuromuscular, incluindo a parestesia perional,
formigamento dos dedos das mãos e dos pés e tetania latente com ataques da “grand mal” e espasmos da laringe
podem ser evidentes. Alternativamente, pode se manifestar com irritabilidade neuromuscular leve, clacuficação das
glânduas basais, distúrbios extrapiramidais, catarata, alopecia, dentição anormal, cabelo áspero e frágil, retardo
mental ou distúrbios de personalidade.
As mutações nos genes CASR, PTH e GCM2 são conhecidas como sendo associadas ao hipoparatiroidismo. Nosso
laboratório oferece a análise da sequência completa do gene do PTH.
HIPOPARATIROIDISMO
GEN: PTH
HERENCIA: autosómica dominante o recesiva
El hipoparatirodismo es un desorden clínico caracterizado por hipocalcemia e hiperfosfatemia. La enfermedad se
manifiesta cuando la cantidad de hormona paratiroidea (PTH) segregada por el tiroides es insufiente para mantener
los niveles de calcio extracelular ó, mas raramente, cuando dicha hormona no tiene un funcionamiento óptimo en
determinados tejidos, aún cuando los niveles de ésta sean normales. Las manifestaciones clínicas predominantes del
hipoparatiroidismo son las relacionadas con la hipocalcemia. En la forma aguda pueden presentarse irritabilidad
neuromuscular, incluyendo parestesia perioral, hormigueo en dedos de pies y manos, y tetania espontánea o latente
acompañada de ataques “grand mal” y espasmos laríngeos. Otros rasgos adicionales pueden ser calcificación de
ganglios basales, desórdenes extrapiramidales, cataratas, alopecia, dentición anormal, cabello áspero y frágil, retraso
mental y desórdenes de la personalidad.
Diferentes mutaciones en los genes CASR, PTH y GCM2 han sido descritas como causantes de la enfermedad. Nuestro
laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen PTH.
FAMILIAL HYPOPARATHYROIDISM
GENE: PTH
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant or recessive
Hypoparathyroidism is a clinical disorder characterized by hypocalcemia and hyperphosphatemia. It manifests when
parathyroid hormone (PTH) secreted from the parathyroid glands is insufficient to maintain normal extracellular fluid
calcium concentrations or, less commonly, when PTH is unable to function optimally in target tissues, despite
adequate circulating levels. The predominant clinical manifestations of hypoparathyroidism are those related to
hypocalcemia. In the acute setting, neuromuscular irritability, including perioral paresthesias, tingling of the fingers
and toes, and spontaneous or latent tetany with grand mal seizures and laryngeal spasm can be evident. Alternatively,
it can manifest with mild neuromuscular irritability, calcification of the basal ganglia, extrapyramidal disorders,
cataracts, alopecia, abnormal dentition, coarse brittle hair, mental retardation, or personality disorders.
Mutations in CASR, PTH and GCM2 genes are known to be associated with hypoparathyroidism. Our laboratory offers
the complete sequence anlysis of PTH gene.
DOENÇA DE HIRSCHSPRUNG
GENE: RET
MODO DE HERANÇA: autossômico dominante
A doença de Hirschsprung (HSCR), ou aganglionose intestinal congênita, é um defeito de nascença caracterizado pela
ausência completa das células gangliônicas neuronais de uma parte do trato intestinal. Em 80% dos indivíduos a
aganglionose é restrita ao cólon retossigmóide. A HSCR é considerada um distúrbio das células e tecidos derivados da
crista neural e pode ocorrer como uma descoberta isolada ou como parte de um distúrbio de múltiplos sistemas. As
crianças afetadas freqüentemente apresentam nos dois primeiros meses de de vida sintomas de mobilidade intestinal
prejudicada.
O diagnóstico de HSCR exige demonstração histopatológica da ausência de células gangliônicas entéricas no reto distal.
A HSCR isolada é um distúrbio multigene que foi associado com mutações em pelo menos seis genes diferentes: RET e
seus ligandos; e EDNRB e seus genes relacionados.
-Causas de Gene Único:
· HSCR Não Sindrômica: Mutsções no RET parecem ser mutações dominantes de perda da função com penetração
incompleta e expressividade variável. Estima-se que as mutações do RET sozinhas sejam responsáveis por 7%-41% de
todos os indivíduos com HSCR. As mutações de RET homozigóticas foram associadas com aganglionosecolônica total
nos mesmos indivíduos.
· HSCR Sindrômica: Neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2). Em algumas famílias com mutações no RE, MEN 2A ou
FMTC está associado com HSCR.
A del10q11.2 (RET) também se encontra entre as causas da HSCR.
SÍNDROME DE HIRSCHSPRUNG
GEN: RET
La enfermedad de Hirschsprung (HSCR), o aganglionosis intestinal congénita, es un defecto de nacimiento que se
caracteriza por la completa ausencia de células ganglionares en una porción del tracto intestinal. En el 80% de los
individuos, la aganglionosis se restringe al colon rectosigmoideo. La HSCR está considerada un desorden de las células
y tejidos derivados de la cresta neural, y puede ocurrir de manera aislada o como parte de un desorden
multisistémico. Frecuentemente los niños afectos presentan síntomas de motilidad intestinal dañada en los primeros
dos meses de vida. Sin embargo, debido a que el diagnóstico inicial de HSCR puede retrasarse hasta la niñez avanzada
o la edad adulta, el HSCR debe considerarse en cualquier individuo que presente constipación severa durante toda la
vida.
El diagnóstico de la HSCR requiere de una demostración histopatológica de ausencia de células ganglionares entéricas
en el recto distal.
La enfermedad de HSCR aislada es un desorden multigénico que ha sido asociado con mutaciones en al menos seis
genes diferentes que se dividen en dos grupos principales: genes que codifican para RET y sus ligandos; y EDNRB y
genes relacionados.
También existen diferentes síndromes asociados con la HSCR.
La mutaciones en el gen RET (proto-oncogen, receptor tirosina quinasa) parecen ser mutaciones dominantes de
pérdida de función con penetrancia incompleta y expresividad variable. Se ha estimado que las mutaciones en RET
justifican el 7-41% de todos los individuos con la HSCR. Mutaciones en homocigosis en RET han sido asociadas con
agangliosis total del colon en algunos individuos.
La del10q11.2 (RET) también se encuentra entre las causas de la HSCR.
Entre los síndromes asociados con la HSCR está el MEN2 (Neoplasia endocrina múltiple tipo 2) en la que en algunos
casos con mutaciones en RET , MEN 2A o FMTC se han asociado a la HSCR.
HIRSCHSPRUNG DISEASE
GENE: RET
Hirschsprung disease (HSCR), or congenital intestinal aganglionosis, is a birth defect characterized by complete
absence of neuronal ganglion cells from a portion of the intestinal tract. In 80% of individuals, aganglionosis is
restricted to the rectosigmoid colon. HSCR is considered a disorder of cells and tissues derived from the neural crest,
and may occur as an isolated finding or as part of a multisystem disorder. Affected infants frequently present in the
first two months of life with symptoms of impaired intestinal motility.
The diagnosis of HSCR requires histopathologic demonstration of absence of enteric ganglion cells in the distal rectum.
Isolated HSCR is a multigene disorder that has been associated with mutations in at least six different genes: RET and
its ligands; and EDNRB and related genes.
-Single-Gene Causes:
Nonsyndromic HSCR: Mutations in RET appear to be dominant loss-of-function mutations with incomplete penetrance
and variable expressivity. RET mutations alone are estimated to account for 7%-41% of all individuals with HSCR.
Homozygous RET mutations have been associated with total colonic aganglionosis in some individuals.
Syndromic HSCR : Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2). In some families with RET mutations, MEN 2A or
FMTC is associated with HSCR.
LINFOHISTIOCITOSE HEMOFAGOCÍTICA FAMILIAR
GENE: PRF1
INCIDÊNCIA: 1/ 50,000 nascimentos
A linfohistiocitose hemofagocítica familiar (FHLH) é caracterizada pela proliferação e infiltração de macrófagos
hiperativados e linfocitose T. A FHLH é caracterizada por doença aguda com febre prolongada e hepatosplenomegalia,
geralmente dentro dos primeiros meses de vida ou de vez enquanto no útero. Anormalidades neurológicas podem
estar presentes inicialmente ou podem se desenvolver mais tarde. Isto pode incluir pressão intracraniana elevada,
irritabilidade, rigidez do pescoço, hipotonia, hipertonia, convulsões, paralisia do nervo craniano, ataxia, hemiplegia,
quadriplegia, cegueira e coma. Todo o seqüenciamento do gene PRF1 está disponível em nosso laboratório.
Histiocitosis Familiar
GEN: PRF1
INCIDENCIA: 1/ 50,000
La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar se caracteriza por la proliferación e infiltración de macrófagos
hiperactivados y linfocitos T. Es una enfermedad aguda con fiebre prolongada y hepatoesplenomegalia, normalmente
dentro de los primeros años de vida y ocasionalmente en el útero. Se pueden presentar inicalmente alteraciones
neurológicas o aparecer más tarde. Estas incluyen aumento de la presión intracraneal, irritabilidad, rigidez de cuello,
hipotonía, convulsiones, ataxia, hemiplejia y coma. Es posible realizar la secuenciación completa del gen PRF1 para
detectar posibles mutaciones causantes de la enfermedad.
HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS, FAMILIAL
GENE: PRF1
INCIDENCE: 1/ 50,000 births
Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHLH) is characterized by proliferation and infiltration of hyperactivated
macrophages and T-lymphocytes. FHLH is characterized by acute illness with prolonged fever and
hepatosplenomegaly, usually within the first few months of life and on occasion in utero. Neurologic abnormalities
may be present initially or may develop later. These may include increased intracranial pressure, irritability, neck
stiffness, hypotonia, hypertonia, convulsions, cranial nerve palsies, ataxia, hemiplegia, quadriplegia, blindness, and
coma. Entire gene sequencing of PRF1 gene is avaible in our laboratory.
RESISTÊNCIA AOS HORMÔNIOS DA TIREÓIDE
GENE: THRB
MODO DE HERANÇA: autossômica dominante ou recessive (dois formatos)
A resistência aos hormônios da tireóide é um distúrbio caracterizado pela síndrome eutireóidea, bócio e aumento
marcante nos níveis séricos do hormônio da tireóide. Isto é, então, uma forma de hipertiroxenemia eutireóidea
familiar não devido à anormalidade nas proteínas ligantes, albumina (“hipertiroxinemia disalbuminemica”) ou préalbumina. A resistência aos hormônios da tireóide é herdada de duas formas; a forma dominante autossômica é
causada pela mutação no gene receptor do hormônio da tireóide (THRB). A forma recessiva autossômica do distúrbio é
causada por mutações no mesmo gene, assim como a resistência pituitária seletiva ao hormônio da tireóide. Nosso
laboratório oferece a análise completa da sequência do gene THRB.
HORMONAS TIROIDEAS, RESISTENCIA
GEN: THRB
HERENCIA: autosómica dominante o recesiva (dos formas)
La resistencia a hormonas tiroideas es un desorden caracterizado por síndrome eutiroideo (valores séricos de las
hormonas tiroideas alterados, en ausencia de enfermedad tiroidea), bocio y un notable aumento de los niveles séricos
de hormonas tiroideas. Es, en definitiva, una forma de hipertirosinemia eutiroidea familiar no debida a anomalías en
las proteínas receptoras, albúmina (“hipertirosinemia disalbuminémica”) o prealbúmina. La resistencia a hormonas
tiroideas se hereda en dos formas diferentes; la forma autosómica dominante es debida a una mutación en el gen que
codifica para el receptor de hormona tiroidea (THRB), mientras que la forma autosómica recesiva es debida a
mutaciones en el mismo gen, expresada por ejemplo como resistencia selectiva pituitaria a hormonas tiroideas.
Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen THRB.
THYROID HORMONES RESISTANCE
GENE: THRB
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant or recessive (two forms)
Thyroid hormones resistance is a disorder characterized by euthyroid syndrome, goiter and markedly increased serum
thyroid hormone levels. This is, then, a form of familial euthyroid hyperthyroxinemia not due to abnormality in the
binding proteins, albumin (“dysalbuminemic hyperthyroxinemia”) or prealbumin. Thyroid hormones resistance is
inherited in two forms; the autosomal dominant form is caused by mutation in the thyroid hormone receptor gene
(THRB). The autosomal recessive form of the disorder is caused by mutations in the same gene, as is selective pituitary
resistance to thyroid hormone. Our laboratory offers the complete sequence analysis of THRB gene.
DOENÇA DE HUNTER
GENE: IDS
INCIDÊNCIA: 1/150000
MODO DE HERANÇA: Relacionada ao cromossomo X-linked
A síndrome de Hunter, também conhecida como mucopolisacaridose II, é um erro congênito raro do metabolismo
caracterizado pela produção inadequada de uma enzima conhecida como sulfatase de iduronato, que é necessária
para quebrar os açúcares complexos produzidos no corpo. Os sintomas incluem retardo do crescimento, rigidez das
articulações e aspereza das características faciais. Nos casos graves, os pacientes apresentam problemas respiratórios
e cardíacos, aumento do fígado e baço e déficit neurológico. O distúrbio pode resultar na morte prematura em
diversos casos. O seqüenciamento complete do gene IDS está disponível.
Hunter enfermedad
GEN: IDS
INCIDENCIA: 1/150000
La enfermedad de Hunter, también conocida como mucopolisacaridosis tipo II, es una enfermedad rara del
metabolismo caracterizada por una inadecuada producción de enzima iduronato sulfatasa, la cual es necesaria para la
ruptura de azúcares complejos producidos en el cuerpo. Los síntomas incluyen retraso en el crecimiento, rigidez en las
articulaciones, rasgos faciales muy marcados. En los casos severos, los pacientes experimentan problemas cardiacos y
respiratorios, agrandamiento de hígado y bazo, y déficit neurológicos. Puede producirse la muerte prematura en estos
casos severos. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen IDS.
HUNTER DISEASE
GENE: IDS
INCIDENCE: 1/150000
Hunter syndrome, also known as mucopolysaccharidosis II, is a rare inborn error of metabolism characterized by
inadequate production of an enzyme known as iduronate sulfatase, which is needed to break down complex sugars
produced in the body. Symptoms include growth delay, joint stiffness, and coarsening of facial features. In severe
cases, patients experience respiratory and cardiac problems, enlargement of the liver and spleen, and neurological
deficits. The disorder can lead to premature death in severe cases. Sequencing of complete IDS gene is available.
DOENÇA DE HUNTINGTON
GENE: huntingtin
INCIDÊNCIA: 3-7 por 100,000 (descendente de europeu ocidental)
MODO DE HERANÇA: autossômica dominante com antecipação
A doença de Huntington (HD) é uma doença progressiva de distúrbios motores, cognitivos e psiquiátricos. A idade
média de aparecimento é 35 a 44 anos e a sobrevivência media é 15 a 18 anos após o aparecimento. Pelo menos 98%
dos casos familiares e esporádicos de HD apresentam uma expansão repetida de trinucleotídeo demonstrável (CAG). A
análise de DNA direta do gene da doença de Huntington agora é recomendada para os pacientes sem histórico familiar
de HD que apresentam sinais ou sintomas sugestivos deste distúrbio. O teste preditivo para pacientes pré-sintomáticos
introduz problemas e riscos complexos. Por este motivo, o aconselhamento genético pré-teste e avaliação neurológica
são amplamente recomendados na HD. Um consentimento assinado é exigido para acompanhar qualquer amostra
para teste preditivo.
Huntington, Síndrome de
GEN: huntingtin
INCIDENCIA: 3-7 por 100,000 (de los descendientes de Europa occidental)
HERENCIA: Autosómico dominante con anticipación
La enfermedad de Huntington (HD) afecta progresivamente al sistema motor, cognitivo y problemas psiquiátricos.
Aparece principalmente entre los 35 y 44 años y la media de supervivencia es de 15-18 años. Al menos el 98% de los
casos presentan una demostrable repetición de trinucleótidos (CAG). Para pacientes sin antecedentes familiares se
recomienda el análisis directo de DNA. El diagnóstico predictivo en pacientes presintomáticos añade riesgos. Por esta
razón, se recomienda una prueba inicial genética y una evaluación neurológica. Se requiere un consentimiento
firmado antes de realizar las pruebas.
HUNTINGTON DISEASE
GENE: huntingtin
INCIDENCE: 3-7 per 100,000 (Western European descent)
Huntington disease (HD) is a progressive disorder of motor, cognitive, and psychiatric disturbances. The mean age of
onset is 35 to 44 years and the median survival is 15 to 18 years after onset. At least 98% of both familial and sporadic
cases of HD have a demonstrable trinucleotide repeat expansion (CAG). Direct DNA analysis of the Huntington disease
gene is now recommended for patients without a family history of HD who have signs or symptoms suggestive of this
disorder. Predictive testing for presymptomatic patients introduces complex issues and risks. For this reason, pre-test
genetic counseling and neurological evaluation are strongly recommended in HD. A signed consent is required to
accompany any samples for predictive testing.
Ictiose relacionada ao cromossomo X
GENE: ARSC1/STS
INCIDÊNCIA: "rara" ou "incomum”
MODO DE HERANÇA: relacionada ao cromossomo X
A proteína codificada por esse gene catalisa a conversão esteróide precursor sulfatado em estrógeno durante a
gravidez. A proteína codificada é encontrada no retículo endoplásmico, onde atua como homodímero. As mutações
neste gene são conhecidas por causar ictiose relacionada ao cromossomo X (XLI).
A ictiose relacionada ao cromossomo X é uma doença hereditária rara da pele, que afeta somente os homens. Aqueles
afetados apresentam escamas grandes, escuras e finas principalmente no pescoço e tronco.
As mulheres grávidas de bebês com ictiose relacionada ao cromossomo X apresentam uma maior incidência de
complicações obstétricas e mortalidade perinatal. Diversas associações foram descritas, incluindo alterações no
sistema nervosa central, olhos, genitais e condrodisplasia punctata, mas a maioria dos pacientes não apresenta
nenhuma delas e possuem expectativa de vida normal.
Ictiosis ligada al X
GEN: ARSC1/STS
INCIDENCIA:rara
La proteína codificada por este gen cataliza la conversión de los precursores de esteroides sulfatados a los estrógenos
durante el embarazo. Esta proteína se encuentra en el retículo endoplasmático, donde actúa como un homodímero.
Las mutaciones en este gen causan Ictiosis ligada al X.
La ictiosis ligada al cromosoma X es una enfermedad hereditaria rara de la piel, que afecta a varones. Se forman
escamas de gran tamaño, oscuras y finas y se localizan preferentemente en cuello y tronco.
Las mujeres embarazadas de fetos con ictiosis ligada a X tienen una incidencia elevada de complicaciones obstétricas y
mortalidad perinatal. Se han descrito diversas asociaciones, entre las que se incluyen alteraciones del sistema nervioso
central, oculares, genitales y condrodisplasia punctata, pero la gran mayoría de los pacientes no presentan ninguna de
ellas y su esperanza de vida es normal.
X-linked Icthyosis
GENE: ARSC1/STS
INCIDENCE: "rare" or "uncommon”
The protein encoded by this gene catalyzes the conversion of sulfated steroid precursors to estrogens during
pregnancy. The encoded protein is found in the endoplasmic reticulum, where it acts as a homodimer. Mutations in
this gene are known to cause X-linked ichthyosis (XLI).
X-linked ichthyosis is a rare hereditary disease of the skin, which affects men only. Those affected have larges, darks
and thin scaled primarily in the neck and trunk.
Pregnant women of X-linked ichthyosis babies have a high incidence of obstetric complications and perinatal
mortality. Various associations have been described, including alterations in the central nervous system, eyes, genitals
and chondrodysplasia punctata, but the majority of patients do not exhibit any of them and their life expectancy is
normal.
IMUNODEFICIÊNCIA SEVERA COMBINADA
GENE: IL7RA
INCIDÊNCIA: 1 em 75000 nascimentos
A imunodeficiência severa combinada (SCID) se refere a grupos genética e clinicamente heterogêneos de doenças com
função imune celular e humoral. Os pacientes com SCID apresentam na infância infecções recorrentes e persistentes
por organismos oportunistas, incluindo Candida albicans, Pneumocystis carinii, e citomegalovírus, entre muitos
outros. A análise laboratorial demonstra lipopenia profunda com imunoglobulinas diminuídas ou ausentes. A
característica comum de todos os tipos de SCID é a ausência da imunidade cellular mediada pela célula T devido a um
defeito no desenvolvimento da célula T. Sem tratamento, os pacientes geralmente morrem durante o primeiro ano de
vida. O predomínio geral de todos os tipos de SCID é aproximadamente 1 em 75.000 nascimentos.
SCID pode ser dividida em 2 classes principais: aqueles com linfócito B (B+ SCID) e aqueles sem (B- SCID). A presença
ou ausência das células NK é variáveis dentro destes grupos. A SCID autossômica recessiva inclui, entre outros tipos, a
forma de SCID T-, B+, NK+ (célula T negativa, célula B positiva e célula NK positiva), causada pelas mutações no gene
IL7R, no gene CD45 ou no gene CD3D.
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA
GEN: IL7RA
INCIDENCIA: 1 de cada 75000 nacimientos
La inmunodeficiencia combinada severa (SCID) es un grupo de enfermedades clínica y genéticamente heterogéneas
que cursan con defecto de la función inmune a nivel celular y humoral. Los pacientes con SCID sufren desde la infancia
recurrentes y persistentes infecciones por diferentes organismos, como pueden ser Candida albicans, Pneumocystis
carinii y citomegalovirus, entre otros. Los análisis muestran una profunda linfopenia con ausencia parcial o total de
inmunoglobulinas. La característica común a todos los tipos de SCID es la ausencia de inmunidad mediada por células
T debido a un defecto en en el desarrollo de dichas células. Si no reciben tratamiento, los individuos afectos suelen
morir en los primeros días de vida. La prevalencia global de todos los tipos de SCID es de aproximadamente 1 por cada
75000 nacimientos. La inmunodeficiencia combinada severa puede clasificarse en dos grandes grupos: formas con
linfocitos B (B+ SCID) y formas sin linfocitos B (B- SCID). Dentro de ambos grupos, la presencia o ausencia de células NK
puede variar. La forma autosómica recesiva de SCID comprende, entre otros tipos, la forma T-, B+, NK+ (células Tnegativo, células B-positivo, células NK-negativo), causada por mutaciones en el gen IL7R, el gen CD45 o el gen CD3D.
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY
GENE: IL7RA
INCIDENCE: 1 in 75000 births
Severe combined immunodeficiency (SCID) refers to a genetically and clinically heterogeneous group of disorders with
defective cellular and humoral immune function. Patients with SCID present in infancy with recurrent, persistent
infections by opportunistic organisms, including Candida albicans, Pneumocystis carinii, and cytomegalovirus, among
many others. Laboratory analysis shows profound lymphopenia with diminished or absent immunoglobulins. The
common characteristic of all types of SCID is absence of T cell-mediated cellular immunity due to a defect in T-cell
development. Without treatment, patients usually die within the first year of life. The overall prevalence of all types of
SCID is approximately 1 in 75,000 births.
SCID can be divided into 2 main classes: those with B lymphocytes (B+ SCID) and those without (B- SCID). Presence or
absence of NK cells is variable within these groups. Autosomal recessive SCID includes, among other types, the T-, B+,
NK+ SCID form (T cell-negative, B cell-positive and NK cell-positive), caused by mutations in the IL7R gene, the CD45
gene, or the CD3D gene.
INCONTINÊNCIA PIGMENTAR
GENE: NEMO
INCIDÊNCIA: "rara" ou "incomum”
A IP é um distúrbio que afeta a pele, cabelos, dentes e unhas. As lesões cutâneas características evoluem através de
quarto estágios: (1) formação de bolhas (do nascimento até quatro meses de idade), (2) uma erupção cutânea similar
a uma verruga (por alguns meses), (3) hiperpigmentação macular em redemoinho (a partir de cerca de seis meses de
idade até a vida adulta), seguida por (4) hipopigmentação linear. Alopecia, hipodontia, formato dentário anormal e
unhas distróficas são observados. Alguns indivíduos com IP apresentam anormalidades vasculares retinais
predispondo para descolamento da retina no início da infância. Atrasos cognitivos/ retardo mental são
ocasionalmente observados. A exclusão dos exons 4-10 do gene NEMO conduzidos por PCR.
Incontinencia pigmenti
GEN: NEMO
INCIDENCIA: rara
La incontinencia pigmenti afecta a la piel, el pelo, los dientes y las uñas. Se caracteriza por lesiones en la piel
desarrolladas en cuatro etapas: 1) ampollas (desde el nacimiento a los 4 meses), 2) brote de “verrugas” (durante unos
meses), 3) hiperpigmentación macular en forma de remolino (desde los 6 meses a la adolescencia) seguida de 4)
hipopigmentación lineal. La alopecia, hipodontia, forma anormal de los dientes, y distrofia en las uñas son otros de los
síntomas observados. Algunos pacientes presentan defecto vascular en la retina, retraso cognitivo y mental pueden
aparecer ocasionalmente. Se ha descrito la deleción de los exones 4-10 en el gen NEMO como causante de la
patología.
INCONTINENTIA PIGMENTI
GENE: NEMO
INCIDENCE: "rare" or "uncommon”
IP is a disorder that affects the skin, hair, teeth, and nails. Characteristic skin lesions evolve through four stages: (1)
blistering (from birth to about four months of age), (2) a wart-like rash (for several months), (3) swirling macular
hyperpigmentation (from about six months of age into adulthood), followed by (4) linear hypopigmentation. Alopecia,
hypodontia, abnormal tooth shape, and dystrophic nails are observed. Some individuals with IP have retinal vascular
abnormalities predisposing to retinal detachment in early childhood. Cognitive delays/mental retardation are
occasionally seen. Deletion 4-10 exons of NEMO gene carried out by PCR.
SÍNDROME DA INSENSIBILIDADE AOS ANDRÓGENOS
GENE:AR
MODO DE HERANÇA: recessivo relacionada ao cromossomo X
A síndrome da insensibilidade aos andrógenos (AIS) é tipicamente caracterizada pela evidência de feminização (isto é,
sub-masculinização) dos genitais externos no nascimento, desenvolvimento sexual secundário anormal na puberdade e
infertilidade nos indivíduos com um cariótipo 46,XY. A AIS representa um espectro de defeitos na ação andrógena e
pode ser sub-dividida em três fenótipos amplos: síndrome de insensibilidade aos andrógenos completa (CAIS), com
genitais típicos femininos; síndrome de insensibilidade aos andrógenos parcial (PAIS) com genital predominantemente
feminino, predominantemente masculino ou genital ambíguo; e síndrome de insensibilidade aos andrógenos leve
(MAIS) com genital masculino típico.
O teste genético molecular do gene AR (receptor androgênico), o único gene conhecido como sendo associado à
síndrome de insensibilidade aos andrógenos, detecta as mutações em mais de 95% dos probandos com
insensibilidade completa aos andrógenos. Sua produção nos indivíduos com formas parciais ou leves de AIS é
desconhecida; entretanto, é menor que 50% para PAIS e ainda menos para MAIS.
SÍNDROME DE INSENSIBILIDAD ANDROGÉNICA
GEN: AR
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: Xq11-q12
HERENCIA: recesiva ligada al X
El síndrome de insensibilidad androgénica (AIS) se caracteriza típicamente por la evidencia de feminización de los
genitales externos al nacer, desarrollo sexual secundario anormal durante la pubertad y esterilidad en individuos con
cariotipo 46, XY. El AIS representa un espectro de defectos en la acción de los andrógenos y puede ser subdividido en
tres amplios fenotipos: el síndrome de insensibilidad androgénica completa (CAIS), con genitales femeninos típicos; el
síndrome de insensibilidad androgénica parcial (PAIS), con genitales predominantemente femeninos,
predominantemente masculinos o ambiguos; y el síndrome de insensibilidad androgénica moderado (MAIS), con
genitales masculinos típicos.
El análisis molecular del gen AR, que codifica para el receptor androgénico, el único gen conocido asociado al
síndrome de insensibilidad androgénica, detecta mutaciones en más del 95% de los probandos con insensibilidad
androgénica completa (CAIS). No se conoce su rendimiento en individuos con formas parciales o moderadas de AIS, sin
embargo, es menor del 50% para PAIS y menor aún para MAIS.
ANDROGEN INSENSITIVITY SYNDROME
GENE:AR
CHROMOSOMAL LOCALITATION: Xq11-q12
Androgen insensitivity syndrome (AIS) is typically characterized by evidence of feminization (i.e., undermasculinization)
of the external genitalia at birth, abnormal secondary sexual development in puberty, and infertility in individuals with a
46,XY karyotype. AIS represents a spectrum of defects in androgen action and can be subdivided into three broad
phenotypes: complete androgen insensitivity syndrome (CAIS), with typical female genitalia; partial androgen
insensitivity syndrome (PAIS) with predominantly female, predominantly male, or ambiguous genitalia; and mild
androgen insensitivity syndrome (MAIS) with typical male genitalia.
Molecular genetic testing of the AR (androgen receptor) gene, the only gene known to be associated with androgen
insensitivity syndrome, detects mutations in more than 95% of probands with complete androgen insensitivity. Its
yield in individuals with partial or mild forms of AIS is unknown; however, it is less than 50% for PAIS and even less for
MAIS.
SÍNDROME DE JACKSON-WEISS
GENE: FGFR2
A síndrome de Jackson-Weiss é um distúrbio genético caracterizado por anormalidades dos pés e a fusão prematura
de certos ossos do crânio (craniossinostose). Esta fusão prematura evita que o crânio cresça normalmente e afeta o
formado da cabeça e da face. O crescimento anormal destes ossos resulta em crânio deformado, olhos muito
afastados, uma testa protuberante e hipoplasia do meio do rosto.
As pessoas com síndrome de Jackson-Weiss geralmente apresentam inteligência normal e uma expectativa de vida
normal.
A síndrome de Jackson-Weiss é causada por mutações no gene FGFR2.
JACKSON-WEISS, SINDROME
GEN: FGFR2
El Síndrome de Jackson-Weiss es un trastorno genético caracterizado por la fusión prematura de algunos huesos del
cráneo (craneosinostosis) y anormalidades en los pies. Esta fusión prematura impide el normal crecimiento del cráneo
afectando, por tanto, a la forma de la cabeza y la cara; como características generales los individuos afectos presentan
un cráneo deforme con acroturricefalia, hipertelorismo con exoftalmos, frente abombada e hipoplasia facial media.
Las personas con el Síndrome de Jackson-Weiss poseen usualmente una inteligencia y vida normales.
Este síndrome está causado por mutaciones en el gen FGFR2.
JACKSON-WEISS SYNDROME
GENE: FGFR2
Jackson-Weiss syndrome is a genetic disorder characterized by foot abnormalities and the premature fusion of certain
skull bones (craniosynostosis). This early fusion prevents the skull from growing normally and affects the shape of the
head and face. Abnormal growth of these bones leads to a misshapen skull, widely spaced eyes, a bulging forehead,
and midface hypoplasia.
People with Jackson-Weiss syndrome usually have normal intelligence and a normal life span.
Jackson-Weiss syndrome is caused by mutations in the FGFR2 gene.
SÍNDROME DE KOSTMANN (NEUROPENIA CONGÊNITA SEVERA SCN3)
GENE: HAX1
A síndrome de Kostmann, ou netropenia congênita severa (SCN3), é caracterizada por neutropenia e infecções severas
devido a um mielóide com anormalidade do desenvolvimento. É uma doença autossômica recessiva que se apresenta
com infecções recorrentes e imunodeficiência causada por um distúrbio de desenvolvimento reprimido da produção
neutrofílica no estágio de mielócito promielócito e neutropenia menos de 200/mm3
Kostmann, Síndrome de (Neutropenia congénita severa SCN3)
GEN: HAX1
La agranulocitosis genética infantil o neutropenia congénita severa SCN3 (enfermedad de Kostmann) se caracteriza
por infecciones severas y neutropenia debida a una alteración del desarrollo mieloide. Es una enfermedad autosómica
recesiva que cursa con infecciones recurrentes e inmunodeficiencia producida por un defecto en la maduración de los
neutrófilos, con detención del desarrollo a nivel del estadío promielocito-mielocito y neutropenia de menos de
200/mm3.
KOSTMANN SYNDROME (SEVERE CONGENITAL NEUROPENIA SCN3)
GENE: HAX1
MODE OF INHERITANCE: Autossomal recesssive
Kostmann syndrome, or severe congenital neutropenia (SCN3), is characterized by neuropenia and severe infections
due to a developmental abnormality myeloid. It is an autosomal recessive disease that presents with recurrent
infections and inmunodeficiency caused by a disorder of neutrophil production arrested development at the stage
promielocito mielocito and neutropenia less than 200/mm3.
SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGE
GENE:NIPBL
A síndrome de Cornelia de Lange (CdLS) é caracterizada por características faciais distintivas, retardo do crescimento
(início pré-natal; <5º centilo durante toda vida), retardo mental, hirsutismo defeitos de redução dos membros
superiores que variam de anormalidades falangeais sutís a oligodactilia.
NIPBL, que codifica a proteína Nipped B-Like, é um dos dois genes atualmente conhecidos a serem associados com a
CdLS.
As mutações na NIPBL são identificadas em 50% dos indivíduos com CdLS. A grande maioria dos indivíduos afetados
apresenta uma mutação de novo; menos de 1% dos indivíduos diagnosticados com CdLS relacionada ao NIPBL
possuem um pai ou mãe afetado.
O outro gene associado com a CdLS é o SMC1L1 (SMC1A), que codifica a manutenção estrutural da proteína do
cromossomo 1-like 1. As mutações no SMC1L1 são identificadas em uma pequena porcentagem de indivíduos com um
diagnóstico clínico de CdLS; neste caso, a CdLS é herdada de uma forma relacionada ao cromossomo X.
CORNELIA DE LANGE
GEN: NIPBL
El síndrome Cornelia de Lange (CdLS) se caracteriza por características faciales distintivas, retraso en el crecimiento,
retraso mental, hirsutismo y defectos de reducción de las extremidades superiores que varían desde anormalidades
sutiles de las falanges hasta oligodactilia.
NIPBL, que codifica para la proteína Nipped B-Like, es uno de los dos genes que actualmente se conocen asociados al
CdLS. Mutaciones en NIPBL han sido identidficadas en el 50% de los individuos con CdLS. La gran mayoría de los
afectos tiene una mutación de novo; menos del 1% de los individuos diagnosticados con CdLS relacionado con NIPBL
tienen un padre afecto.
El otro gen asociado con el CdLS es SMC1L1 (SMC1A). Mutaciones en este gen han sido identificadas en un pequeño
porcentaje de individuos diagnosticados con el CdLS; en este caso el CdLS se hereda ligado al X.
CORNELIA DE LANGE SYNDROME
GENE:NIPBL
Cornelia de Lange syndrome (CdLS) is characterized by distinctive facial features, growth retardation (prenatal onset;
<5th centile throughout life), mental retardation, hirsutism, and upper limb reduction defects that range from subtle
phalangeal abnormalities to oligodactyly.
NIPBL, encoding the Nipped B-Like protein, is one of the two genes currently known to be associated with CdLS.
Mutations in NIPBL are identified in 50% of individuals with CdLS. The vast majority of affected individuals have a de
novo mutation; fewer than 1% of individuals diagnosed with NIPBL-related CdLS have an affected parent.
The other gene associated with CdLS is SMC1L1 (SMC1A), encoding the Structural maintenance of chromosome 1-like
1 protein. Mutations in SMC1L1 are identified in a small percentage of individuals with a clinical diagnosis of CdLS; in
this case, CdLS is inherited in an X-linked manner.
SÍNDROME DE LANGER GIEDION
GENE: TRPS1 e EXT1
A síndrome de Langer-Giedion, às vezes mencionada como síndrome tricorrinofalangeana tipo II (TRPS2), é
geralmente descrita como uma síndrome de exclusão do gene contíguo uma vez que resulta da perda de diversos
genes que são juntos no cromossomo 8, envolvendo perda das cópias funcionais dos genes TRPS1 e EXT1. A TRPS2
combina as características clínicas da síndrome tricorrinofalangeana tipo I e exostose múltipla tipo I, que são causadas
por mutações nos genes TRPS1 e EXT1, respectivamente.
Além da exostose múltipla, as pessoas com a Síndrome de Larger Giedion apresentam características faciais distintivas
que incluem couro cabeludo esparso, um nariz arredondado, uma área plana entre o nariz e o lábio superior
(philtrum), e um lábio superior fino. Os indivíduos afetados também possuem baixa estatura, as extremidades de seus
ossos compridos (epífise) possuem forma de cone e retardo mental.
A análise de eliminações é realizada por MLPA.
LANGER GIEDION, Síndrome de
GEN: TRPS1 y EXT1
El síndrome de Langer-Giedion, también conocido como síndrome Tricorrineofalángico tipo II, se describe como un
síndrome genético de deleción ya que es el resultado de la pérdida de al menos dos genes: TRPS1 y EXT1, situados
próximos en el cromosoma 8. Combina las características clínicas del síndrome Tricorrineofalángico tipo I y la exostosis
múltiple tipo I, que son causadas por mutaciones en los genes TRPS1 y EXT1, respectivamente.
Los individuos con Síndrome de Langer Giedion, además de la exostosis múltiple, presentan rasgos faciales muy
característicos que engloban una cabellera escasa, una nariz bulbosa con un septum grueso, un filtrum prominente y
un labio superior muy fino. Las personas afectadas también presentan una baja estatura, las epífisis de los huesos
largos de forma cónica y, en ocasiones, retraso mental.
El análisis de deleciones se realiza por MLPA.
LANGER GIEDION SYNDROME
GENE: TRPS1 and EXT1
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 8q24.11-q24.13
Langer-Giedion syndrome, sometimes referred to as trichorhinophalangeal syndrome type II (TRPS2), is often
described as a contiguous gene deletion syndrome because it results from the loss of several genes that are close
together on chromosome 8, involving loss of functional copies of the TRPS1 and EXT1 genes. TRPS2 combines the
clinical features of trichorhinophalangeal syndrome type I and multiple exostoses type I, which are caused by
mutations in the TRPS1 and EXT1 genes, respectively.
In addition to multiple exostoses, people with Larger Giedion Syndrome have distinctive facial features that include
sparse scalp hair, a rounded nose, a long flat area between the nose and the upper lip (philtrum), and a thin upper lip.
Affected individuals also have short stature, the ends of their long bones (epiphyses) are cone-shaped and mental
retardation.
DISTÚRBIO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA RELACIONADA AO SHOX
GENE: SHOX e SHOXY
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xpter p22.32 and Ypter-p11.2
INCIDÊNCIA: 1:4000
MODO DE HERANÇA: forma pseudoautossômica dominante
Os distúrbios de haploinsuficiência relacionados ao homeobox na estatura baixa (SHOX) variam de discondrosteose de
Leri-Weill (LWD) em uma extremidade mais severa do espectro da estatura baixa relacionada ao SHOX na extremidade
leve do espectro. A tríade clínica clássica no LWD é estrutura baixa, mesomelia e deformidade de Madelung. A
mesomelia, na qual a porção media de um membro é menor em relação à porção proximal, é a descoberta clínica
mais freqüente. A deformidade de Madelung inclui alinhamento anormal do osso radio, ulna e carpal no pulso;
geralmente se desenvolve do meio para o final da infância e é mais comum e severa nas mulheres. Os indivíduos com
estatura baixa relacionada ao SHOX apresentam estatura baixa desproporcional e/ou anormalidade no pulso
consistente com aquelas descritas na deformidade de Madelung. O gene SHOX localizado nas regiões
pseudoautossomais dos cromossomos X e Y é o único gene conhecido como sendo associado à haploinsuficiência
relacionada ao SHOX. O teste genético molecular detecta deleções/ mutações do SHOX em 100% dos indivíduos com
haploinsuficiência relacionada ao SHOXe em cerca de 70% dos indivíduos com características de LWD.
Leri – Weill síndrome
GEN: SHOX y SHOXY
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xpter-p22.32 y Ypter-p11.2
INCIDENCIA: 1:4000
HERENCIA: pseudoautosomal dominante
La haploinsuficiencia ligada a SHOX comprende desde la discondrosteosis Leri-Weill a las formas más severas de
discondrosteosis. La forma clásica cursa con corta estatura, mesomelia, deformidad tipo Madelung. El gen SHOX se
localiza en la región psedoautosomal de los cromosomas X e Y. El 100 % de los casos de haploinsuficiencia de SHOX
muestra deleciones o mutaciones en este gen así como el 70% de los casos LWD.
SHOX-RELATED HAPLOINSUFFICIENCY DISORDERS
GENE: SHOX and SHOXY
CHROMOSOMAL LOCATION: Xpter-p22.32 and Ypter-p11.2
INCIDENCE: 1:4000
MODE OF INHERITANCE: pseudoautosomal dominant manner
Short stature homeobox (SHOX)-related haploinsufficiency disorders range from Leri-Weill dyschondrosteosis (LWD)
at the more severe end of the spectrum to SHOX-related short stature at the mild end of spectrum. The classic clinical
triad in LWD is short stature, mesomelia, and Madelung deformity. Mesomelia, in which the middle portion of a limb
is shorted in relation to the proximal portion, is the most frequent clinical finding. Madelung deformity includes
abnormal alignment of the radius, ulna, and carpal bones at the wrist; it typically develops in mid-to-late childhood
and is more common and severe in females. Individuals with SHOX-related short stature have disproportionate short
stature and/or wrist abnormalities consistent with those described in Madelung deformity. The SHOX genes located
on the pseudoautosomal regions of the X and Y chromosomes are the only genes known to be associated with SHOXrelated haploinsufficiency. Molecular genetic testing detects SHOX deletions/mutations in 100% of individuals with
SHOX-related haploinsufficiency and in about 70% of individuals with features of LWD.
SÍNDROME DE LESCH-NYHAN
GENE: HPRT1 (Hipoxantina fosforibosiltransferase 1)
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq
INCIDÊNCIA: 1 por 380.000
MODO DE HERANÇA: relacionado ao cromossomo X
A síndrome de Lesch-Nyhan é caracterizada por disfunção motora que lembra uma paralisia cerebral, distúrbios
cognitivos e comportamentais e super produção de ácido úrico (hiperuricemia). As características mais comuns que se
apresentam são hipotonia e atraso de desenvolvimento, que são evidentes com três a seis meses de idade. Os
indivíduos afetados demoram a sentar e quase nunca andam. Dentro dos primeiros anos de vida, o envolvimento
extrapiramidal (por exemplo, distonia, coreoatetose, opistótomo) e envolvimento piramidal (por exemplo,
espasticidade, hiperreflexia e reflexos plantares extensores) se tornam evidentes.
Lesch – Nyhan síndrome
GEN: HPRT1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq
El síndrome de Lesch-Nyhan se caracteriza por una disfunción motora que parece parálisis cerebral, alteración del
comportamiento y cognitivo, superproducción de ácido úrico, hipotonía, y retraso del desarrollo, el cual se hace
evidente desde los 3 a los 6 meses. La mayoría de los individuos afectos no camina.
LESCH-NYHAN SYNDROME
GENE: HPRT1 (Hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1)
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq
INCIDENCE: 1 per 380.000
Lesch-Nyhan syndrome is characterized by motor dysfunction that resembles cerebral palsy, cognitive and behavioral
disturbances, and uric acid overproduction (hyperuricemia). The most common presenting features are hypotonia and
developmental delay, which are evident by three to six months of age. Affected individuals are delayed in sitting, and
most never walk. Within the first few years, extrapyramidal involvement (e.g., dystonia, choreoathetosis,
opisthotonus) and pyramidal involvement (e.g., spasticity, hyperreflexia, and extensor plantar reflexes) become
evident
LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA
GENE: ARSA
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 22q13,33
INCIDÊNCIA: entre um em 40,000 e um em 160,000
A deficiência de arilsulfatase A (leucodistrofia metacromática ou MLD) é um distúrbio da quebra prejudicada dos
sulfatídeos que ocorrem em todo o corpo, mas são encontrados em maior abundância no tecido nervosa, rins e
testículos. Os três sub-tipos clínicos de MLD incluem MLD da infância tardia, compondo 50-60% dos casos; MLD
juvenil, compondo cerca de 20-30%; e MLD adulta, compondo cerca de 15-20%. A idade de início em uma família é
geralmente similar. Todos os indivíduos eventualmente perdem as funções motoras e intelectuais. O curso da doença
pode ser de três a dez ou mais anos na forma de início na infância tardia e até 20 anos ou mais nas formas de início na
juventude ou vida adulta. A morte ocorre mais comumente de pneumonia e outras infecções.
Leucodistrofia Metacromática
GENES: ARSA
INCIDENCIA: entre 1:40,000 y 1:160,000
La deficiencia de Arilsulfatasa A (Leucodistrofia Metacromática o MLD) es un trastorno que afecta a la ruptura de
compuestos sulfatados afectando principalmente al tejido nervioso, los riñones y testículos. Los tres subtipos clínicos
de MLD son MLD-infantil, que comprende el 50-60% de los casos; menores MLD, que comprende alrededor de 20-30%
y MLD-adultos, que comprende alrededor de 15-20%. La edad de comienzo dentro de una familia suele ser similar.
Todas las personas pierden las funciones intelectuales y motoras. La muerte está causada en la mayoría de los casos
por neumonía u otras infecciones.
METACHROMATIC LEUCODYSTROPHY
GENE: ARSA
CHROMOSOMAL LOCATION: 22q13,33
INCIDENCE: between one in 40,000 and one in 160,000
Arylsulfatase A deficiency (metachromatic leukodystrophy or MLD) is a disorder of impaired breakdown of sulfatides
that occur throughout the body, but are found in greatest abundance in nervous tissue, kidneys, and testes. The three
clinical subtypes of MLD include late-infantile MLD, comprising 50-60% of cases; juvenile MLD, comprising about 2030%; and adult MLD, comprising about 15-20%. Age of onset within a family is usually similar. All individuals eventually
lose motor and intellectual functions. The disease course may be from three to ten or more years in the late infantileonset form and up to 20 years or more in the juvenile- and adult-onset forms. Death most commonly results from
pneumonia or other infection.
SÍNDROME DO CÓRTEX DUPLO, LISSENCEFALIA RELACIONADA AO CROMOSSOMO X
GENES: DCX
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq22.3-q23
A lissencefalia é uma má formação do cérebro causada por mula migração neuronal defectiva e caracterizada por
epilepsia e retardo psicomotor severo, com alta mortalidade. Quando a rompimento ocorre no cromossomo X, o gene
pode ser envolvido XLIS, também chamado DCX ou gene ARX. A alteração do gene é XLIS herdado na forma
dominante, com um fenótipo leve nas mulheres (pode observar crosta dupla), que é compatível com um
desenvolvimento intelectual normal ou limitado e se manifesta em humanos com lissencefalia severa como retardo
mental e ataques. A má formação é maior no território anterior ou frontal sem comprometimento de outras
estruturas celebrais ou dismorfias.
Lisencefalia Ligada al cromosoma X
GENES: DCX
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq22.3-q23
HERENCIA: Ligada al cromosoma X
Lisencefalias son malformaciones cerebrales causadas por una alteración de la migración neuronal, que se manifiestan
como síndromes epilépticos y trastornos motores graves con alta mortalidad. Cuando la alteración se produce en el
cromosoma X, se puede afectar el gen XLIS, también llamado DCX o el gen ARX. La alteración del gen XLIS se hereda en
forma dominante, con un fenotipo leve en la mujer (se puede observar doble corteza), compatible con un desarrollo
intelectual normal o límite; y en el hombre se manifiesta con lisencefalia grave, retardo mental y convulsiones. La
malformación es mayor en el territorio anterior o frontal, sin compromiso de otras estructuras cerebrales ni
dismorfias.
DOUBLE CORTEX SYNDROME, X-LINKED LISSENCEPHALY
GENES: DCX
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq22.3-q23
Lissencephaly is a brain malformation caused by defective neuronal migration and characterized by epilepsy and
severe psychomotor retardation, with high mortality. When disruption occurs on the X chromosome, the gene may be
involved XLIS, also called DCX or the ARX gene. The alteration of the gene is inherited XLIS in dominant form, with a
mild phenotype in women (can be seen double crust), which is compatible with a normal or limit intellectual
development and manifests itself in humans with lissencephaly severe mental retardation and seizures. The
malformation is higher in the territory earlier or frontal without commitment from other brain structures or
dismorfias.
LISENCEFALIA DE MILLER-DIEKER
GENES: LIS1
A lisencefalia, que literalmente significa “cérebro liso”, é uma malformação cerebral, rara, ligada ao gene,
caracterizada pela ausência de convoluções (dobras) normais no córtex cerebral e uma cabeça anormalmente
pequena (microcefalia). É causada durante o desenvolvimento embrionário através da migração neuronal defeituosa, o
processo no qual as células nervosas se movimentam de seu local de origem para o seu local permanente. Os sintomas
do distúrbio podem incluir aparência facial incomum, dificuldade para engolir, deficiência de crescimento, espasmos
musculares, convulsões e retardamento psicomotor severo. As mãos, os dedos das mãos ou dos pés podem ser
deformados. A lisencefalia pode estar associada com outras doenças, incluindo a sequência lisencefálica isolada,
síndrome de Miller-Dieker e síndrome de Walker-Warburg.
Esse ensaio foi desenhado para detectar deleções/duplicações de um ou mais exons dos genes causadores da
Lisencefalia, como o LIS1A (PAFAH1B1, lisencefalia clássica tipo 1, síndrome de Miller-Dieker), DCX (Síndrome do
córtex duplo, lisencefalia ligada ao X), POMT1 (Síndrome de Walker/Warburg), POMGnT1 (Doença de Músculo-OlhosCérebro) e FLNA (heterotopia nodular periventricular, displasia frontometafiseal e síndrome otopalatodigital).
Lisencefalia Miller-Diekerç
GENES: LIS1
La lisencefalia es una malformación cerebral rara caracterizada por la ausencia de las circunvoluciones cerebrales
normales en el cortex cerebral y microcefalia. Está causado por un defecto en la migración neuronal durante el
desarrollo embrionario. Los síntomas de la enfermedad puede incluir apariencia facial inusual, espasmo muscular,
retardo severo psicomotor. Manos y dedos pueden estar deformados. La lisencefalía puede estar asociada con otras
patologías como el síndrome de Miller-Dieker y el Walker-Warburg.
El test realizado en nuestro laboratorio detecta deleciones/duplicaciones de varios exones en los genes implicados en
la lisencefalia, incluyendo a LIS1 (PAFAH1B1, Lisencefalia clásica tipo 1 y Síndrome de Miller-Dieker), DCX (Síndrome
del doble córtex y Lisencefalia ligada al X), POMT1 (Síndrome de Walker/Warburg), POMGnT1 (Enfermedad músculoojo-cerebro) y FLNA (heterotopia nodular periventricular y síndrome otopalatodigital).
MILLER-DIEKER LISSENCEPHALY
GENES: LIS1
Lissencenphaly, which literally means "smooth brain," is a rare, gene-linked brain malformation characterized by the
absence of normal convolutions (folds) in the cerebral cortex and an abnormally small head (microcephaly). It is caused
during embryonic development by defective neuronal migration, the process in which nerve cells move from their
place of origin to their permanent location. Symptoms of the disorder may include unusual facial appearance,
difficulty swallowing, failure to thrive, muscle spasms, seizures, and severe psychomotor retardation. Hands, fingers, or
toes may be deformed. Lissencephaly may be associated with other diseases including isolated lissencephaly
sequence, Miller-Dieker syndrome, and Walker-Warburg syndrome.
This assay is designed to detect deletions/duplications of one or more exons of the Lissencephaly genes, such as LIS1
(PAFAH1B1, classical type 1 lissencephaly, Miller-Dieker syndrome), DCX (Double cortex syndrome, X-linked
lissencephaly), POMT1 (Walker/Warburg Syndrome), POMGnT1 (Muscle-Eye-Brain disease) and FLNA (periventricular
nodular heterotopia, frontometaphyseal dysplasia and otopalatodigital syndrome).
DEFICIÊNCIA DE LIPOPROTEÍNA LIPASE FAMILIAR
GENE: LPL
INCIDÊNCIA: 1/1,000,000
A deficiência de lipoproteína lipase (LPL) familiar geralmente se apresenta na infância e é caracterizada por
hipertrigliceridemia com episódios de dor abdominal, pancreatite aguda recorrente, xantoma cutâneo eruptivo e
hepatosplenomegalia. O clearance dos quilomícrons do plasma é afetado, fazendo com que o triglicérides acumule no
plasma e o plasma apresente uma aparência leitosa (“lactescente” ou “lipemíca”). Os sintomas se resolvem com uma
dieta de gordura de 20 gramas/dia ou menos. O teste molecular disponível é a mutação do gene G188E e o
seqüenciamento do gene LPL.
Lipoproteinlipasa
GEN: LPL
INCIDENCIA: 1/1,000,000
La deficiencia de lipoprotein-lipasa normalmente se presenta en la juventud y es caracterizada por hipertriglicemia
con episodios de dolor abdominal, pancreatitis aguda, erupciones cutáneas y hepatoesplenomegalia. Los síntomas se
resuelven con una restricción en la dieta de las grasa 20gr/día o menos. El análsis de la mutación G188E en el gen LPL
está disponible en nuestro laboratorio.
FAMILIAL LIPOPROTEIN LIPASE DEFICIENCY
GENE: LPL
INCIDENCE: 1/1,000,000
Familial lipoprotein lipase (LPL) deficiency usually presents in childhood and is characterized by hypertriglyceridemia
with episodes of abdominal pain, recurrent acute pancreatitis, eruptive cutaneous xanthomata, and
hepatosplenomegaly. Clearance of chylomicrons from the plasma is impaired, causing triglycerides to accumulate in
plasma and the plasma to have a milky ("lactescent" or "lipemic") appearance. Symptoms resolve with restriction of
dietary fat to 20 grams/day or less. The molecular testing avaible are G188E mutation and sequencing of LPL gene.
SÍNDROME DE LOWE
GENE: OCRL (enzima polifosfato inositol–5-fosfatase OCRL-1)
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq
MODO DE HERANÇA: forma recessiva relacionada ao cromossomo X
A síndrome de Lowe (síndrome oculocerebrorrenal) é caracterizada pelo envolvimento dos olhos, sistema nervoso
central e rins. Cataratas congênitas densas são encontradas em todos os meninos afetados e glaucoma infantile em
cerca de 50%. Todos os meninos apresentam visão prejudicada; a acuidade corrigida é raramente melhor do que
20/100. A hipotonia generalizada é observada no nascimento e é de origem central (cérebro). Os reflexos do tendão
profundo estão geralmente ausentes. A hipotonia pode melhorar lentamente com a idade, mas o tônus motor normal
e a força nunca mais são alcançadas. Os marcos motores são retardados. A síndrome de Lowe é causada por atividade
marcadamente reduzida da enzima polifosfato inositol–5-fosfatase OCRL-1, que é codificada pelo gene OCRL.
O diagnóstico é estabelecido em indivíduos afetados pela demonstração da atividade reduzida (<10% do normal) da
polifosfato inositol–5-fosfatase OCRL-1 nos fibroblastos cutâneos em cultura.
Lowe, síndrome
GEN: OCRL
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq
HERENCIA: Ligada al X recesiva
El síndrome de Lowe o síndrome oculocerebrorenal se caracteriza por la implicación del sistema nervioso central, ojos
y riñones. Las cataratas aparecen en los niños afectos y en el 50% de los casos se desarrolla glaucoma. La hipotonía
generalizada tiene un origen central (cerebro) y se da desde el nacimiento. Este síndrome está causado la deficiencia
de actividad de la enzima polifosfato 5-fosfatasa OCRL-1 que codifica el gen OCRL. La detección de las mutaciones
causantes de este gen se realiza mediante secuenciación del gen OCRL.
LOWE SYNDROME
GENE: OCRL (enzyme inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL-1)
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq
MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive manner
Lowe syndrome (oculocerebrorenal syndrome) is characterized by involvement of the eyes, central nervous system,
and kidneys. Dense congenital cataracts are found in all affected boys and infantile glaucoma in about 50%. All boys
have impaired vision; corrected acuity is rarely better than 20/100. Generalized hypotonia is noted at birth and is of
central (brain) origin. Deep tendon reflexes are usually absent. Hypotonia may slowly improve with age, but normal
motor tone and strength are never achieved. Motor milestones are delayed. Lowe syndrome is caused by markedly
reduced activity of the enzyme inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL-1, which is encoded by the gene OCRL.
The diagnosis is established in affected individuals by demonstrating reduced (<10% of normal) activity of inositol
polyphosphate 5-phosphatase OCRL-1 in cultured skin fibroblasts.
SÍNDROME DE MARFAN
GENE: Fibrilina 1 (FBN1)
MODO DE HERANÇA: forma autossômica dominante
A síndrome de Marfan é um distúrbio sistêmico do tecido conectivo com um alto grau de variabilidade clínica. As
manifestações cardiais envolvem os sistemas ocular, esquelético e cardiovascular. As mutações do FBN1 associadas
com um continuum fenotípico amplo, variando de características isoladas da síndrome de Marfan à apresentação
neonatal de doença severa e rapidamente progressiva em sistemas múltiplos de órgãos. Cerca de 75% dos indivíduos
diagnosticados com a síndrome de Marfan apresentam um pai ou mãe afetado. Cerca de 25% probantes de prova com
síndrome de Marfan como o resultado de uma mutação genética de novo. O teste genético molecular do gene FBN1
detecta 70-93% das mutações e está disponível em nosso laboratório clínico.
GENE: Fator de crescimento transformador, receptor beta I (receptor de activina A tipo II quinase, 53kDa) TGFBR1
GENE: Fator de crescimento transformador, receptor beta 2 (70-80 kDa) TGFBR2
Uma vez que a sinalização TGF-beta apresenta um papel proeminente no desenvolvimento vascular e crânio-facial nos
modeles de camundongo (Sanford et al., 1997; Azhar et al., 2003) e uma vez que o nocaute condicional do TGFBR2 nas
células da crista neutral causa palato fissurado e defeitos da calvária (Ito et al., 2003), Loeys et al. (2005) considerou o
TGFBR2 como um gene candidate na LDS. Eles seqüenciaram todos os exons do gene TGFBR2 e identificaram as
mutações heterozigóticas em 6 das 10 famílias com LDS. Nenhuma mutação no TGFBR2 foi encontrada nas outras 4
famílias com um fenótipo clinicamente indistinguível. Portanto, Loeys et al. (2005) seqüenciou todos os exons do gene
TGFBR1 e encontrou uma única mutação missense em cada família. Indivíduos com síndrome de Marfan e mutações
no TGFBR2 ou TGFBR1 são designados síndrome Marfan tipo II. O teste genético molecular dos genes TGFBR1 e
TGFBR2 está disponível em nosso laboratório clínico.
Marfan, síndrome
GEN: FBN1
El síndrome de Marfan es una enfermedad sistémica que afecta a los tejidos con una variabilidad clínica muy elevada.
Los principales síntomas afectan a los ojos, esqueletos y sistema cardiovascular. Las mutaciones en el gen FBN1 están
asociadas a una amplia gama de fenotipos, desde características aisladas del síndrome a severa y progresiva
enfermedad en varios órganos en recién nacidos. El 75% de los enfermos tienen un padre afecto. Alrededor del 25%
de los afectados sufren la enfermedad como resultado de una mutación de novo en el gen. Pruebas genéticas del gen
FBN1 detectan mtaciones en el 70-93% de los individuos afectos.Nuestro laboratorio dispone tanto del análisis de
secuencia como el estudio de deleciones/duplicaciones del gen FBN1.
GEN: TGFBR1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q33-34
GEN: TGFBR2
Mutaciones en los genes TGFBR1 y TGFBR2 han sido detectadas en individuos con características propias del síndrome
de Marfan. Esta patología ha sido denominada Síndrome de Marfan Tipo II.Nuestro laboratorio dispone del análisis de
secuencia de ambos genes.
MARFAN SYNDROME
GENE: Fibrillin 1 (FBN1)
MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant manner
Marfan syndrome is a systemic disorder of connective tissue with a high degree of clinical variability. Cardinal
manifestations involve the ocular, skeletal, and cardiovascular systems. FBN1 mutations associate with a broad
phenotypic continuum, ranging from isolated features of Marfan syndrome to neonatal presentation of severe and
rapidly progressive disease in multiple organ systems. About 75% of individuals diagnosed with Marfan syndrome
have an affected parent. About 25% of probands with Marfan syndrome have the disorder as the result of a de novo
gene mutation. Molecular genetic testing of the FBN1 gene detects 70-93% of mutations and is available in our clinical
laboratory.
GENE: Transforming growth factor, beta receptor I (activin A receptor type II-like kinase, 53kDa) TGFBR1
CHROMOSOMAL LOCATION: 9q33-34
GENE: Transforming growth factor, beta receptor 2 (70-80 kDa)
TGFBR2 CHROMOSOMAL LOCATION: 3p22
Because TGF-beta signaling has a prominent role in vascular and craniofacial development in mouse models (Sanford
et al., 1997; Azhar et al., 2003) and because conditional knockout of TGFBR2 in neural crest cells causes cleft palate
and defects of the calvaria (Ito et al., 2003), Loeys et al. (2005) considered TGFBR2 as a candidate gene in LDS. They
sequenced all exons of the TGFBR2 gene and identified heterozygous mutations in 6 of the 10 families with LDS. No
mutations in TGFBR2 were found in the 4 other families with a clinically indistinguishable phenotype. Therefore Loeys
et al. (2005) sequenced all exons of the TGFBR1 gene and found a unique missense mutation in each family.
Individuals with Marfan syndrome and mutations in TGFBR2 or TGFBR1 are designated Marfan syndrome type
II.Molecular genetic testing of the TGFBR1 and TGFBR2 genes are available in our clinical laboratory.
SÍNDROME DE MARINESCO-SJÖGREN
GENE: SIL1
A síndrome de Marinesco-Sjögren (MSS) é caracterizada pela ataxia cerebelar com atrófica cerebelar, catarata com
início prematuro (não necessariamente congênita), retardo mental de leve a severo, hipotonia e enfraquecimento dos
músculos. Características adicionais incluem estatura baixa e diversas anormalidades esqueléticas incluindo escoliose.
As crianças com MSS geralmente apresentam hipotonia muscular no início da infância; fraqueza muscular distal e
proximal é observada durante a primeira década de vida. Mais tarde, descobertas cerebelais de ataxia truncal,
disdiadococinésia e disartria se tornam aparentes. A função motora piora progressivamente por alguns anos, então
estabiliza em uma idade e grau de gravidade imprevisíveis. A catarata podem se desenvolver de forma rápida e típica
exigindo a extração das lentes na primeira década de vida. Embora vários adultos apresentem desvantagens severas, a
expectativa de vida na MSS parecer quase normal.
SIL1 é o único gene conhecido como associado à síndrome de Marinesco-Sjögren. O seqüenciamento direto da região
de codificação do SIL1 e as fronteiras de exon-intrón detectam mutações em aproximadamente 50-60% dos indivíduos
que satisfazem o critério de diagnóstico.
MARINESCO-SJÖGREN, SÍNDROME DE
GEN: SIL1
El síndrome de Marinesco-Sjögren (MSS) está caracterizado por ataxia cerebelosa acompañada de atrofia, aparición
temprana (no necesariamente congénita) de cataratas, retraso mental de suave a severo, hipotonía y debilidad
muscular. Otros rasgos adicionales incluyen corta estatura y deformidades esqueléticas tales como escoliosis. Los
niños con MSS presentan hipotonía muscular en la temprana infancia, mostrando debilidad muscular distal y proximal
durante la primera década de vida. Mas tarde pueden manifiestarse indicios cerebelares de ataxia troncal,
disdiadocoquinesia y disartria. Las funciones motoras empeoran progresivamente durante varios años, para luego
estabilizarse a una edad y grado de severidad impredecible. Las cataratas pueden desarrollarse rápidamente y requerir
cirugía en la primera década de vida. Aunque muchos adultos afectos de MSS presentan severas limitaciones, la
esperanza de vida parece ser en general cernana a la normal.
SIL1 es el único gen conocido asociado al síndrome de Marinesco-Sjögren. El análisis de secuencia de la región
codificante y zonas intrónicas flanqueantes del gen SIL1 detecta mutaciones en aproximadamente el 50-60% de los
individuos que presentan rasgos clínicos de la enfermedad.
MARINESCO-SJÖGREN SYNDROME
GENE: SIL1
Marinesco-Sjögren syndrome (MSS) is characterized by cerebellar ataxia with cerebellar atrophy, early-onset (not
necessarily congenital) cataracts, mild to severe mental retardation, hypotonia, and muscle weakness. Additional
features include short stature and various skeletal abnormalities including scoliosis. Children with MSS usually present
muscular hypotonia in early infancy; distal and proximal muscular weakness is noticed during the first decade of life.
Later, cerebellar findings of truncal ataxia, dysdiadochokinesia, and dysarthria become apparent. Motor function
worsens progressively for some years, then stabilizes at an unpredictable age and degree of severity. Cataracts can
develop rapidly and typically require lens extraction in the first decade of life. Although many adults are severely
handicapped, life span in MSS seems to be near normal.
SIL1 is the only gene known to be associated with Marinesco-Sjögren syndrome. Direct sequencing of the SIL1 coding
region and exon-intron boundaries detects mutations in approximately 50-60% of individuals fulfilling diagnostic
criteria.
DOENÇA DE McARDLE
GENE: PYGM
MODO DE HERANÇA: forma autossômica recessiva
A doença de armazenamento de glicogênio tipo V (GSDV, doença de McArdle) é uma miopatia metabólica
caracterizada por intolerância a exercícios manifestada por fadiga rápida, mialgia e câimbra nos músculos sendo
exercitados e, em cerca de 50% dos indivíduos, episódios de mioglobinúria que podem resultar em insuficiência renal
aguda. Os sintomas geralmente são precipitados por exercício isométrico e exercício aeróbico sustentado. A maioria
dos indivíduos aprende a melhorar sua tolerância a exercícios explorando o fenômeno do “segundo fôlego” com alívio
da mialgia e fadiga após alguns minutos de descanso. Ao início da GSDV geralmente ocorre na segunda ou terceira
década de vida. Os indivíduos podem apresentar intolerância ao exercício; insuficiência renal aguda; hiper-CK-emia;
ou desajeitamento, letargia, movimentos lentos ou preguiça na pré-adolescência. A variabilidade clínica existe; alguns
indivíduos apresentam sintomas leves se manifestando como cansaço ou resistência insatisfatória sem câimbras.
PYGM, o gene codificando a miofosforilase, é o único gene associados à GSDV. A análise da mutação objetivada das
mutações mais comuns (R49X,G204S,Y84X,W797R e 708/709del) e a análise da sequência de toda a região
codificadora estão disponíveis em nosso laboratório.
McARDLE, Enfermedad de
GEN: PYGM
HERENCIA:Autosómica recesiva
La enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo V, ‘también conocida como deficiencia de glucógeno
fosforilasa en los músculos o enfermedad de McArdle, es una miopatía metabólica caracterizada por intolerancia al
ejercicio que se manifiesta por fatiga rápida, mialgia y calambres en los músculos ejercitados, además, en
aproximadamente el 50% de los individuos cursa con episodios de mioglobinuria que puede resultar en un fallo renal
agudo. El único gen asociado con GSDV (Glycogen Storage Disease Type V) es el PYGM. En nuestro laboratorio está
disponible tanto el análisis de las mutaciones más frecuentes halladas en este gen (R49X,G204S,Y84X,W797R y
708/709del) como la secuenciación completa del mismo.
McARDLE disease
GENE: PYGM
MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive manner
Glycogen storage disease type V (GSDV, McArdle disease) is a metabolic myopathy characterized by exercise
intolerance manifested by rapid fatigue, myalgia, and cramps in exercising muscles, and, in about 50% of individuals,
episodes of myoglobinuria that can result in acute renal failure. Symptoms usually are precipitated by isometric exercise
and sustained aerobic exercise. Most individuals learn to improve their exercise tolerance exploiting the "second
wind" phenomenon with relief of myalgia and fatigue after a few minutes of rest. Onset of GSDV typically occurs in the
second to third decade of life. Individuals may present with exercise intolerance; acute renal failure; hyper-CK-emia;
or clumsiness, lethargy, slow movement, or laziness in pre-adolescents. Clinical variability exists; some individuals
have mild symptoms manifesting as tiredness or poor stamina without cramps. PYGM, the gene encoding
myophosphorylase, is the only gene associated with GSDV. Targeted mutation analysis of the most common
mutations (R49X,G204S,Y84X,W797R and 708/709del) and sequence analysis of the entire coding region are available
on our laboratory.
SÍNDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT (MAS)
GENE: GNAS1
As mutações de GNAS1 ativadora ou de ganho de função em pacientes com síndrome de McCune-Albright estão
presentes em um estado mosaico, resultando da mutação somática pós-zigótica surgindo prematuramente no curso
do desenvolvimento que produz uma população monoclonal de células mutadas dentro dos diversos tecidos afetados.
O estado não-mosáico para a maioria das mutações ativadoras é presumivelmente letal ao embrião. O distúrbio é
caracterizado clinicamente pela tríade clássica de displasia fibrosa poliostóticas, pigmentação cutânea “café com leite”
e puberdade precoce periférica. Entretanto, o distúrbio é clinicamente heterogêneo e pode incluir diversas outras
anormalidades endocrinológicas tais como tireotoxicose, gigantismo pituitário e síndrome de Cushing. As
características predominantes da MAS ocorrem em três áreas: o esqueleto ósseo (forte tendência de assimetria), na
pele (grandes manchas “café com leite” com margens irregulares, maiores que na neurofibromatose), e no sistema
endócrino (puberdade precoce, hipertireoidismo, secreção excessiva do hormônio de crescimento GH1 com
gigantismo) . Em todos os 3 sistemas, a extensão da anormalidade e, no caso do sistema endócrino, a natureza da
anormalidade, são amplamente variáveis de caso a caso, dependendo dos tecidos específicos envolvidos no
mosaicismo e na extensão do envolvimento.
A etiologia molecular da MAS é pós-zigótica ativando mutações do produto do gene GNAS1, a sub-unidade alfa da
proteína Gs. A mutação do códon Arg201 foi identificada em 43% dos pacientes. Quanto um tecido infectado estava
disponível, a mutação foi encontrada em mais de 90% dos pacientes, o que é de acordo com o estado mosaico.
McCUNE-ALBRIGHT, SÍNDROME DE (MAS)
GEN: GNAS1
La activación o incremento de la función GNAS1 es la causa del síndrome de McCune-Albright. Las mutaciones en
GNAS1 se presentan en mosaicismo, como resultado de una mutación somática postcigótica de ocurrencia temprana
durante el desarrollo embrionario que conduce a una población monoclonal de células mutadas, afectando a
diferentes tejidos. El estado de no mosaicismo para estas mutaciones activantes es presumiblemente letal para el
embrión. Este síndrome está caracterizado clínicamente por la clásica triada de displasia fibrosa poliostótica (POFD),
manchas “café con leche” epidérmicas y pubertad periférica precoz. No obstante, la enfermedad es clínicamente
heterogénea y puede incluir otros anomalías endocrinológicas, tales como tirotoxicosis, gigantismo pituitario y
síndrome de Cushing. Los rasgos predominantes de MAS se manifiestan en 3 áreas: esqueleto óseo, (fuerte tendencia
a la asimetría), piel (manchas “café con leche”, mayores que en neurofibromatosis) y sistema endocrino (pubertad
precoz, hipertiroidismo, secreción excesiva de hormona del crecimiento-GH1- con gigantismo). En los 3 sistemas, la
magnitud de las anomalías y , en el caso del endocrino, la naturaleza de estas, es muy variable y depende en gran
medida de los tejidos involucrados en el mosaicismo y la extensión del mismo.
La etiología molecular de MAS consiste en la activación postcigótica de mutaciones que afectan a la subunidad alfa de
la proteína Gs, codificada por el gen GNAS1. La mutación del codón Arg201 ha sido detectada en el 43% de los
pacientes. Cuando el análisis se ha realizado sobre tejido afectado, dicha mutación se ha encontrado en el 90% de los
casos, lo que está en concordancia con el mosaicismo.
McCUNE-ALBRIGHT SYNDROME (MAS)
GENE: GNAS1
Activating or gain-of-function GNAS1 mutations in patients with the McCune-Albright syndrome are present in the
mosaic state, resulting from a postzygotic somatic mutation appearing early in the course of development which yields
a monoclonal population of mutated cells within variously affected tissues. The nonmosaic state for most activating
mutations is presumably lethal to the embryo. The disorder is characterized clinically by the classic triad of polyostotic
fibrous dysplasia (POFD), “cafe-au-lait” skin pigmentation, and peripheral precocious puberty. However, the disorder
is clinically heterogeneous and can include various other endocrinologic anomalies such as thyrotoxicosis, pituitary
gigantism, and Cushing syndrome. The predominant features of MAS occur in 3 areas: the bony skeleton (strong
tendency to asymmetry), the skin (large “cafe-au-lait” spots with irregular margins, lager than in neurofibromatosis),
and the endocrine system (precocious puberty, hyperthyroidism, excessive secretion of growth hormone-GH1- with
gigantism) . In all 3 systems, the extent of the abnormality and, in the case of the endocrine system, the nature of the
abnormality, are highly variable from case to case, depending on the specific tissues involved in the mosaicism and the
extent of involvement.
The molecular etiology of MAS is postzygotic activating mutations of the GNAS1 gene product, the alpha subunit of
the Gs protein . Mutation of the Arg201 codon has been identified in 43% of the patients. When an affected tissue
was available, the mutation was found in more than 90% of the patients, which is according with the mosaic state.
DOENÇA DE MENKES
GENE: ATP7A
INCIDÊNCIA: 1/100,000
MODO DE HERANÇA: recessiva relacionada ao cromossomo X
A doença de Menkes e OHS são caracterizadas por baixas concentrações de cobre em alguns tecidos como resultado
da absorção intestinal de cobre prejudicada, o acúmulo de cobre em outros tecidos e a atividades reduzidas das
enzimas dependentes do cobre tais como a dopamina beta-hidroxilase (DBH) e lisil oxidase. As crianças com doença
de Menkes clássica parecem saudáveis até a idade de dois a três meses, quando a perda de marcos do
desenvolvimento, hipotonia, ataques e falha em prosperar ocorrem. O diagnóstico é geralmente suspeito quando as
crianças apresentam alterações neurológicas típicas e alterações concomitantes características do cabelo (curtos,
esparsos, grossos, encaracolados, geralmente levemente pigmentado). Instabilidade da temperatura e hipoglicemia
podem estar presentes no período neonatal. A morte geralmente ocorre aos três anos de idade. A análise da
sequência direta da região de codificação do ATP7A e os flanking intron estão disponíveis em nosso laboratório.
Menkes, enfermedad
GEN: ATP7A
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq12-q13
HERENCIA: ligada al X recesiva
La enfermedad de Menkes se caracteriza por una baja concentración de cobre en algunos tejidos como resultado de la
mala absorción intestinal, la acumulación de cobre en otros tejidos y la déficit de actividad de las enzimas dependientes
de cobre como la dopamina beta hidroxilasa y la lisil oxidasa. Los niños con forma clásica de Menkes aparentemente
son sanos hasta los 2 o 3 meses de vida, cuando le aparece la hipotonía, ataques y no progresan en el crecimiento. El
diagnóstico se realiza cuando los niños afectos sufren cambios neurológicos y en el pelo (baja pigmentación,
acortamiento, escasez, áspero y retorcido). En el periodo neonatal puede aparecer hipoglucemia, inestabilidad en la
temperatura corporal y la muerte ocurre a los 3 años de edad. La secuenciación del gen ATP7A permite detectar las
mutaciones responsables de la enfermedad.
MENKES DISEASE
GENE: ATP7A
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq12-q13
INCIDENCE: 1/100,000
Menkes disease and OHS are characterized by low concentrations of copper in some tissues as a result of impaired
intestinal copper absorption, accumulation of copper in other tissues, and reduced activity of copper-dependent
enzymes such as dopamine beta hydroxylase (DBH) and lysyl oxidase. Infants with classic Menkes disease appear
healthy until age two to three months, when loss of developmental milestones, hypotonia, seizures, and failure to
thrive occur. The diagnosis is usually suspected when infants exhibit typical neurologic changes and concomitant
characteristic changes of the hair (short, sparse, coarse, twisted, often lightly pigmented). Temperature instability and
hypoglycemia may be present in the neonatal period. Death usually occurs by three years of age. Direct sequence
analysis of the ATP7A coding region and flanking intron is available in our laboratory.
MIASTENIA CONGÊNITA
GENE: CHRN1
GENE: CHAT
GENE: RAPSN
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p11.2-q11.1
GENE: CHRNE
GENE: Dok7
MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva, ou, menos freqüentemente, autossômica dominante
Distúrbio que causa enfraquecimento do músculo que afeta a junção neuromuscular. Em alguns tipos de síndrome
miastênica congênita, os sintomas miastênicos podem ser leves, mas repentinamente exacerbações severas de
fraqueza ou até mesmo episódios de insuficiência respiratória podem ocorrer. Eles podem ser precipitados por febre,
infecções ou irritação e são mais freqüentemente observados em indivíduos com CMS com apnéia episódica (CMS-EA)
ou deficiência da rapsina endplate (deficiência da rapsina EP).
Miastenia congénita
GEN: CHRNA1
GEN: CHAT
GEN: RAPSN
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:11p11.2-p11.1
GEN:CHRNE
GEN: Dok7
HERENCIA: Autosómica recesiva o, en algunos casos, autosómica dominante
Desorden que causa debilidad muscular que afectar a la unión neuromuscular. En algunos tipos de miastenia
congénita los síntomas pueden ser leves, pero puede aparecer debilidad repentina o incluso episodios de insuficiencia
respiratoria.
CONGENITAL MYASTHENIC
GENE: CHRN1
GENE: CHAT
GENE: RAPSN
CHROMOSOMAL LOCATION: 11p11.2-q11.1
GENE: CHRNE
GENE: Dok7
MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive, or, less frequently, autosomal dominant manner
Disorder that causes muscle weakness that affect the neuromuscular junction. In some types of congenital myasthenic
syndrome, myasthenic symptoms may be mild, but sudden severe exacerbations of weakness or even sudden episodes
of respiratory insufficiency may occur. They may be precipitated by fever, infections, or excitement and are most
frequently seen in individuals with CMS with episodic apnea (CMS-EA) or endplate rapsyn deficiency (EP rapsyn
deficiency).
MHC II
GENE: RFXAP
GENE: RFXANK
GENE: RFX5
GENe: CIITA
A principal deficiência de histocompatibilidade complexa de classe II é uma imunodeficiência combinada primária
autossômica recessiva.
O diagnóstico prematuro é essencial devido à alta mortalidade nos primeiros 2 anos de vida e a possibilidade de
transplante de medula óssea. Consiste na falta de moléculas MHC-II na superfície das células que geralmente as
expressam, conferindo uma imunodeficiência celular e humoral severa, extremamente suscetível a infecções
bacterianas, virais, fúngicas e protozoárias. Os genes envolvidos não são exatamente aqueles que codificam as
moléculas do MHC-II, mas aqueles relacionados com as proteínas que promovem a transcrição destas moléculas. A
alteração pode ser o produto final da mutação de 4 grupos de genes diferentes, dando origem aos 4 grupos
atualmente descritos para esta doença, que são chamados grupo A (gene CIITA), B (gene RFX5), C (gene RFXAP) ou D
(gene RFXANK).
MHC II
GEN: RFXAP
GEN: RFXANK
GEN: RFX5
GEN: CIITA
El déficit de expresión de moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad es una inmunodeficiencia
primaria combinada de herencia autosómica recesiva. La precocidad en el diagnóstico es vital, dada su elevada
letalidad en los primeros 2 años de vida, así como su potencial tratamiento mediante trasplante de progenitores
hematopoyéticos. Consiste en una ausencia de moléculas MHC-II en la superficie de las células que habitualmente las
expresan, confiriendo una inmunodeficiencia grave celular y humoral, con susceptibilidad extrema a infecciones
bacterianas, virales, fúngicas y protozoarias. Los genes afectados no son exactamente los que codifican a las moléculas
del MHC-II, sino aquéllos relacionados con las proteínas que promueven la transcripción de dichas moléculas. La
alteración final puede ser el producto de la mutación de 4 grupos de genes diferentes, dando lugar a los 4 grupos
actualmente descritos para esta enfermedad, que se denominan grupo A (gen CIITA ), B (gen RFX5 ), C (gen RFXAP ) o
D (gen RFXANK ).
MHC II
GENE: RFXAP
GENE: RFXANK
CHROMOSOMAL LOCATON: 19p12
GENE: RFX5
GENe: CIITA
Major histocompatibility complex class II deficiency is an autosomal recessive primary combined immunodeficiency.
Early diagnosis is essential due to high mortality in the first 2 years of life and the possibility of bone marrow
transplantation. It consists of a lack of MHC-II molecules on the surface of cells that usually express, conferring a
cellular and humoral immune severe, extreme susceptibility to bacterial, viral, fungal and protozoal infections. The
genes involved are not exactly the ones that encode molecules of the MHC-II, but those related proteins that promote
transcription of these molecules. The alteration may be the end product of the mutation of 4 groups of different
genes, giving rise to the 4 groups currently described for this disease, which is called group A (gene CIITA), B (RFX5
gene), C (gene RFXAP) or D (RFXANK gene).
ENSAIO DE DNA DO CROMOSSOMO Y PARA MICRODELEÇÕES
As microeliminações do cromossomo Y em pacientes com infertilidade encontram-se entre 3,5 % e 55 % dos casos,
ainda que a maioria dos estudos as informa abaixo de 15 %. Em homens oligozoospérmicos não selecionados, a
frequência de eliminações está em 2,9 %, e aumenta para 11,6 % no oligozoospermatimo idiopático, chegando a 14,3
6
% quando também se restringe ao oligozoospermatimo grave (<5x10 /ml). Em homens azoospérmicos não obstrutivos
a frequência de eliminações é de 10,5 %, porém aumenta para 18 % se forem levados em conta os casos idiopáticos.
Quatro diferentes loci conhecidos como “azoospermia fator”, AZF (regiões AZFa, b, c e d) foram mapeados no
cromossomo Y como reguladores da espermatogênese. As eliminações nestas regiões afetam genes candidatos como
DBY, RBMY, DAZ e USP9Y, originando testiculopatia grave no homem infértil. As microeliminações mais frequentes
ocorrem na região AZFc com 59,6 % e os casos, seguida da região AZFb com 15,8 %. As eliminações amplas que afetam
duas ou três regiões AZF encontram-se em 13,6 % dos casos, e em 6 % localizam-se fora dos intervalos AZF. A análise é
realizada mediante dois multiplex PCR das regiões AZF: AZFc: sY277, sY283, o gene SRY: sY14, AZFa: sY84, AZFb: sY143
e AZFc: sY254.
Quase 30% dos homens com espermatogênese prejudicada apresentem uma microdeleção de Yq. Nosso laboratório
testa 8 microdeleções diferentes do cromossomo Y, qualquer um deles poderia interferir com a espermatogênese ou
causar impedimento espermatogênico. Testamos a presença de um marcador (Sy277) com o gene DAZ (Excluído em
AZoospermia), quatro marcadores (Sy127, Sy1227, Sy85, e Sy243) no gene AZF (Fator de AZoospermia), mais SRY,
Amelogenina Y (Sy276), e ZFY(Sy238). Este ensaio poderia ser realizado junto com estudos cromossômicos de rotina
para a avaliação da infertilidade masculina.
Microdeleciones del cromosoma Y
Las microdeleciones del cromosoma Y en pacientes con infertilidad se encuentran entre el 3,5 % y el 55 % de los casos
aunque la mayoría de los estudios las informan por debajo del 15 %. En hombres oligozoospérmicos no seleccionados
la frecuencia de deleciones está en el 2,9 %, y aumenta al 11,6 % en la oligozoospermia idiopática, llegando al 14,3 %
6
cuando además se restringe a oligozoospermia severa (<5x10 /ml). En hombres azoospérmicos no obstructivos la
frecuencia de deleciones es de 10,5 %, pero aumenta al 18 % si sólo se tienen en cuenta los casos idiopáticos. Cuatro
diferentes loci conocidos como “azoospermia factor”, AZF (regiones AZFa, b, c y d) han sido mapeados en el
cromosoma Y como reguladores de la espermatogénesis. Las deleciones en estas regiones afectan genes candidatos
como DBY, RBMY, DAZ y USP9Y, originando testiculopatía severa en el hombre infértil. Las microdeleciones más
frecuentes se dan en la región AZFc con el 59,6 % e los casos, seguida de la región AZFb con el 15,8 %. Las deleciones
amplias que afectan dos o tres regiones AZF se encuentran en el 13,6 % de los casos, y en el 6 % se localizan fuera de
los intervalos AZF. El análisis se realiza mediante dos multiplex PCR de las regiones AZF: AZFc: sY277, sY283, el gen
SRY: sY14, AZFa: sY84, AZFb: sY143 y AZFc: sY254
Y-CHROMOSOME DNA ASSAY FOR MICRODELETIONS
Almost 30% of males with impaired spermatogenesis have a Yq microdeletion. Our laboratory tests for 8 different
microdeletions of the Y-chromosome, any one of which could interfere with spermatogenesis or cause spermatogenic
arrest. We test for the presence of one marker (Sy277) within the DAZ (Deleted in AZoospermia) gene, four markers
(Sy127, Sy1227, Sy85, and Sy243) within the AZF (AZoospermia Factor) gene, plus SRY, Amelogenin Y (Sy276), and
ZFY(Sy238). This assay should be performed in conjunction with routine chromosome studies for evaluation of male
infertility.
MIOCARDIOPATIA ESPONGIFORME
GENE: TAZ
A não-compactação ventricular esquerda, também conhecida como miocárdio espongiforme ou miocardiopatia
espongiforme, é uma doença congênita causada por uma parada da embriogênese micárdica ventricular esquerda que
faz com que a parede ventricular continue espessa com múltiplas formações trabeculares e recessos sinusoidais
profundos. É clinicamente caracterizada por insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca e eventos embólicos sistêmicos. A
maioria dos indivíduos afetados é detectada durante a infância ou a adolescência.
A miocardiopatia espongiforme tem sido ligada às mutações do gene TAZ, que codifica a tafazina, uma proteína
envolvida no metabolismo da cardiolipina.
MIOCARDIOPATÍA ESPONGIFORME
GEN: TAZ
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: Xq28
La miocardiopatía espongiforme (no compactación del miocardio ventricular izquierdo) es una miocardiopatía
congénita resultado de la interrupción del desarrollo embrionario endomiocárdico normal, que se caracteriza por la
presencia de prominentes trabeculaciones y espacios intratrabeculares profundos en la pared ventricular. Las
manifestaciones clínicas varían entre fallo cardíaco, arritmias y tromboembolismo sistémico. La mayoría de los
afectados son detectados en la infancia o la adolescencia.
Mutaciones en el gen TAZ que codifica para la tafazzina, una proteína implicada en el metabolismo de la cardiolipina,
han sido relacionadas con la miocardiopatía espongiforme.
SPONGY CARDIOMYOPATHY
GENE:TAZ
CHROMOSOMAL LOCALITATION: Xq28
Isolated left ventricular noncompaction, also known as spongy myocardium or spongy cardiomyopathy, is a congenital
disease caused by an arrest in the left ventricular myocardial embriogenesis that makes the ventricular wall to persist
thickened with multiple trabecular formations and deep sinusoidal recesses. It is clinically characterized by heart failure,
cardiac arrhythmia and systemic embolic events. Most of the affected subjects are detected during childhood or
adolescence.
It has been linked to mutations in the TAZ gene, which encodes tafazzin, a protein involved in the metabolism of
cardiolipin.
MIOCARDIOPATIA HIPERTRÓFICA FAMILIAR
GENES: MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 14p12, 11p11.2, 1q32, 19q13.4, 15q22.1
A miocardiopatia hipertrófica (CMH), causada pela mutação de um dos genes atualmente conhecidos por codificar
diferentes componentes do sarcômero, é caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) na ausência de
condições cardíacas predisponentes (por exemplo, estenose aórtica) ou condições cardiovasculares (por exemplo,
hipertrofia duradoura). As manifestações clínicas da CMH variam de assintomáticas à insuficiência cardíaca
progressiva e variam de indivíduo para indivíduo mesmo dentro da mesma família. Sintomas comuns incluem a falta
de ar (principalmente com o esforço), dor torácica, palpitações, ortostase, pré-síncope e síncope. Mais
frequentemente, a HVE característica da CMH torna-se aparente durante a adolescência ou no início da fase adulta,
embora também possa se desenvolver tardiamente, na primeira infância ou na infância.
O diagnóstico de CMH é mais frequentemente estabelecido quando a ecocardiografia bidimensional detecta a HVE em
um ventrículo não dilatado; esse diagnóstico também pode ser estabelecido por descobertas histopatológicas
patognomônicas no tecido cardíaco. A HCM familiar sem envolvimento de múltiplos sistemas é diagnosticada pelo
histórico familiar e pelo teste genético molecular de quaisquer dos 12 genes atualmente conhecidos por codificar
diferentes componentes do sarcômero: MYH7 (Cadeia pesada da miosina, isoforma beta do músculo cardíaco),
MYBPC3 (Proteína C de ligação à miosina, tipo cardíaco),TNNT2 (Troponina T, músculo cardíaco), TNNI3 (Troponina I,
músculo cardíaco), TPM1 (cadeia da alfa-tropomiosina 1), MYL2 (Cadeia leve da miosina reguladora 2, isoforma do
músculo ventricular/cardíaco), MYL3 (Polipeptídeo leve da miosina 3), ACTC1 (Actina alfa 1, músculo cardíaco), CSRP3
(Proteína 3 rica em cisteína e glicina, proteína muscular LIM), TTN (Titina), MYH6 (Cadeia pesada da miosina, isoforma
alfa do músculo cardíaco), e TCAP (Telotonina). Os principais genes são o MYH7 (40% de CMH causada por mutações
desse gene), MYBPC3 (40%), TNNT2 (5%), TNNI3 (5%) e TPM1 (2%).
MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA FAMILIAR
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 14q12, 11p11.2, 1q32, 19q13.4, 15q22.1
La miocardiopatía hipertrófica (HCM), causada por mutación en uno de los genes actualmente conocidos que
codifican para los diferentes componentes del sarcómero, se caracteriza por hipertrofia del ventrículo izquierdo (LVH)
en ausencia de afecciones cardiacas o cardiovasculares que predispongan a ello. Las manifestaciones clínicas de la HCM
varían desde asintomáticas hasta fallo cardiaco progresivo, y varian entre individuos incluso dentro de la misma familia.
Los síntomas comunes incluyen acortamiento de la respiración (particularmente con esfuerzo), dolor en el pecho,
palpitaciones, ortostasis, presíncope y síncope. Con mayor frecuencia el LVH de la HCM se hace aparente durante la
adolescencia o en adultos jóvenes, aunque puede desarrollarse en etapas más tardías de la vida, la primera infancia o
la niñez.
El diagnóstico de la HCM se establece muy frecuentemente cuando la ecocardiografía bidimensional detecta LVH en
un ventrículo no dilatado; también puede ser establecido por hallazgos patológicos patognomónicos en el tejido
cardiaco. La HCM familiar sin implicaciones multisistémicas se diagnostica por la historia familiar y análisis genético
molecular de los doce genes que se conocen actualmente que codifican para diferentes componentes del sarcómero:
MYH7 (isoforma beta de la cadena pesada de la miosina, músculo cardiaco), MYBPC3 (proteína C de unión a miosina,
tipo cardiaco), TNNT2 (troponina T, músculo cardiaco), TNNI3 (troponina I, músculo cardiaco), TPM1 (cadena alfa de la
tropomiosina 1), MYL2 (cadena ligera reguladora de la miosina 2, isoforma músculo cardiaco/ventricular), MYL3
(polipéptido ligero de la miosina 3), ACTC1 (actina alfa de músculo cardiaco 1), CSRP3 (Cysteine and glycine-rich
protein 3, muscle LIM protein), TTN (Titina), MYH6 (isoforma alfa de músculo cardiaco de la cadena pesada de la
miosina), and TCAP (telotonina). De estos 12 genes, los principalmente implicados son MYH7 (40% de los casos de
HCM son debidos a mutaciones en este gen), MYBPC3 (40%), TNNT2 (5%), TNNI3 (5%) y TPM1 (2%).
FAMILIAL HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 14p12, 11p11.2, 1q32, 19q13.4, 15q22.1
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM), caused by mutation in one of the genes currently known to encode different
components of the sarcomere, is characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) in the absence of predisposing
cardiac conditions (e.g., aortic stenosis) or cardiovascular conditions (e.g., long-standing hypertension). The clinical
manifestations of HCM range from asymptomatic to progressive heart failure and vary from individual to individual
even within the same family. Common symptoms include shortness of breath (particularly with exertion), chest pain,
palpitations, orthostasis, presyncope, and syncope. Most often the LVH of HCM becomes apparent during adolescence
or young adulthood, although it may also develop late in life, in infancy, or in childhood.
The diagnosis of HCM is most often established when two-dimensional echocardiography detects LVH in a nondilated
ventricle; it can also be established by pathognomonic histopathologic findings in cardiac tissue. Familial HCM without
multisystem involvement is diagnosed by family history and molecular genetic testing of any of the 12 genes currently
known to encode different components of the sarcomere: MYH7 (Myosin heavy chain, cardiac muscle beta isoform),
MYBPC3 (Myosin-binding protein C, cardiac-type), TNNT2 (Troponin T, cardiac muscle), TNNI3 (Troponin I, cardiac
muscle), TPM1 (Tropomyosin 1 alpha chain), MYL2 (Myosin regulatory light chain 2, ventricular/cardiac muscle
isoform), MYL3 (Myosin light polypeptide 3), ACTC1 (Actin, alpha cardiac muscle 1), CSRP3 (Cysteine and glycine-rich
protein 3, muscle LIM protein), TTN (Titin), MYH6 (Myosin heavy chain, cardiac muscle alpha isoform), and TCAP
(Telothonin). Main genes are MYH7 (40% HCM caused by mutations in this gene), MYBPC3 (40%), TNNT2 (5%), TNNI3
(5%) y TPM1 (2%).
MIOPATIA MIOTUBULAR LIGADA AO X
GENE: MTM1
A miopatia miotubular ligada ao (XLMTM) é caracterizada por fraqueza muscular que varia de severa a leve. A XLMTM
severa (clássica) ocorre pré-natalmente com poli-hidrâmnios e diminuição do movimento fetal em recém-nascidos
com hipotonia e desconforto respiratório. Os homens afetados apresentam dependência ventilatória crônica e marcos
motores grosseiramente atrasados; eles frequentemente apresentam falhas para caminhar. A morte infantil é comum.
Homens com XLMTM moderada alcançam marcos motores mais rapidamente do que os homens com a forma severa;
aproximadamente 40% não precisam de assistência ventilatória ou suporte intermitente. Homens com XLMTM leve
podem precisar de suporte ventilatório somente no período neonatal; eles apresentam marcos motores
minimamente atrasados, são capazes de caminhar, e apresentam falta de expressões faciais miopáticas. A doença
muscular de XLMTM não é progressiva; a força muscular melhora lentamente ao longo do tempo. Mulheres
portadoras de XLMTM são, geralmente, assintomáticas, embora tenahm sido descritos raros heterozigotos
manifestos.
Miopatía Miotubular Ligada al X
GEN: MTM1
HERENCIA: Ligada al cromosoma X
La miopatía miotubular ligada al X (XLMTM) se caracteriza por debilidad muscular que varía de leve a grave. La XLMTM
severa (clásica) se presenta prenatalmente con polihidramnio, demasiado líquido amniótico, y disminución del
movimiento fetal y en los recién nacidos se caracteriza por hipotonía y dificultad respiratoria. Los hombres afectados
tpresentan dependencia crónica de ventilación y problemas motores, es bastante frecuente que no puedan caminar. La
muerte en la infancia es común como consecuencia de la afectación severa de la musculatura respiratoria. Los
hombres con casos moderados de XLMTM presentan menores anomalías motoras que los casos graves; alrededor del
40% no requieren ventilación de apoyo. Los casos de XLMTM leves pueden requerir soporte ventilatorio sólo en el
período neonatal, son capaces de caminar y presentan menos casos de facies miopáticas. Las enfermedades
musculares de XLMTM no son progresivas; la fuerza muscular mejora lentamente con el tiempo. Mujeres portadoras de
XLMTM son por lo general asintomática, aunque se han descritos muy pocos casos de heterocigotos.
X-LINKED MYOTUBULAR MYOPATHY
GENE: MTM1
X-linked myotubular myopathy (XLMTM) is characterized by muscle weakness that ranges from severe to mild. Severe
(classic) XLMTM presents prenatally with polyhydramnios and decreased fetal movement and in newborns with
hypotonia and respiratory distress. Affected males have chronic ventilator dependence and grossly delayed motor
milestones; they often fail to walk. Death in infancy is common. Males with moderate XLMTM achieve motor
milestones more quickly than males with the severe form; about 40% require no ventilator support or intermittent
support. Males with mild XLMTM may require ventilatory support only in the newborn period; they have minimally
delayed motor milestones, are able to walk, and lack myopathic facies. The muscle disease of XLMTM is not
progressive; muscle strength improves slowly over time. Female carriers of XLMTM are generally asymptomatic,
although rare manifesting heterozygotes have been described.
DISPLASIA SEPTO-ÓPTICA (SÍNDROME DE MORSIER)
GENE: HESX1
A displasia septo-óptica (DSO), também conhecida como Síndrome de Morsier, é uma condição altamente
heterogênea que envolve um fenótipo variável de hipoplasia do nervo óptico, anormalidades da linha mediana
cerebral, incluindo a ausência de corpo caloso e septo pelúcido, e hipoplasia pituitária com déficits endócrinos
consequentes. A maioria dos casos é esporádica e sugeriu-se que diversas etiologias são responsáveis pela patogênese
da condição. Entretanto, foram descritos diversos casos familiares e a identificação de mutações em importantes
genes desenvolvimentais, incluindo HESX1, SOX2 e SOX3, em pacientes com DSO e fenótipos associados sugere que é
provável uma causa genética nos casos esporádicos mais comuns da condição. A etiologia precisa da DSO é mais
provavelmente fatorial, envolvendo contribuições de fatores ambientais além de um importante papel de genes
desenvolvimentais cruciais. A variabilidade da penetração e os fenótipos dentro de uma única linhagem de DSO
também podem sugerir uma interação complexa entre a genética e o ambiente e, atualmente, a compreensão dessas
interações é rudimentar. O estudo adicional desses fatores importantes pode refletir a etiologia desse distúrbio
complexo.
DISPLASIA SEPTO-ÓPTICA (SÍNDROME DE MORSIER)
GEN: HESX1
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 3p21.2-p21.1
El síndrome de Morsier o displasia septo-óptica (SOD) es un desorden clínicamente heterogéneo definido por la
combinación de hipoplasia del nervio óptico, hipoplasia de la glándula pituitaria y, con frecuencia, anormalidades de la
línea media del cerebro, incluyendo ausencia del cuerpo calloso y septum pellucidum. La etiología de la SOD no se
conoce completamente. La mayoría de los casos son esporádicos y diferentes factores han sido sugeridos como su
causa. También han sido descritos casos familiares. La etiología precisa de la SOD es muy probablemente
multifactorial, compuesta por la contribución de factores ambientales junto al importante papel de genes cruciales en
el desarrollo como HESX1, SOX2 y SOX3, donde se han sido identificadas mutaciones en pacientes con SOD.
SEPTO-OPTIC DYSPLASIA (MORSIER SYNDROME)
GENE: HESX1
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 3p21.2-p21.1
Septo-optic dysplasia (SOD), also known as Morsier Syndrome, is a highly heterogeneous condition comprising a
variable phenotype of optic nerve hypoplasia, midline brain abnormalities including absence of the corpus callosum and
septum pellucidum, and pituitary hypoplasia with consequent endocrine deficits. The majority of cases are sporadic and
several aetiologies have been suggested to account for the pathogenesis of the condition. However, a number of
familial cases have been described and the identification of mutations in key developmental genes including HESX1 ,
SOX2 and SOX3 in patients with SOD and associated phenotypes suggests that a genetic causation is likely in the more
common sporadic cases of the condition. The precise aetiology of SOD is most likely multifactorial involving
contributions from environmental factors in addition to an important role for crucial developmental genes. The
variability of the penetrance and phenotypes within a single SOD pedigree may also suggest a complex interaction
between genetics and the environment, and at present, the understanding of these interactions is rudimentary.
Further study of these critical factors may shed light on the aetiology of this complex disorder.
SÍNDROME DE MOWAT-WILSON
GENE: ZEB2
A síndrome de Mowat-Wilson (MWS) é caracterizada por características faciais distintivas; anomalias estruturais,
incluindo a doença de Hirschsprung, anomalias geniturinárias (principalmente hipospádias em homens), defeitos
cardíacos congênitos (anormalidades das artérias e/ou válvulas pulmonares), defeitos oculares (microftalmia e
anomalia de Axenfeld); e diferenças funcionais, incluindo o retardamento mental moderado a severo, convulsões e
retardamento do crescimento com microcefalia.
Mutações e eliminações do gene ZEB2 causam MWS. A proteína codificada por esse gene, ZEB2 (Zing finger E-box
Binding homeobox 2), representa um papel importante no desenvolvimento da crista neural.
O sequenciamento de todos os exons codificadores, junções de emenda, e regiões intrônicas imediatas do gene ZEB2
detecta mutações em aproximadamente 81% dos indivíduos com diagnóstico clínico de MWS. 2% das pessoas
apresentam exclusões intermediárias que podem ser detectadas por MLPA.
A síndrome de Mowat-Wilson é, tipicamente, o resultado de uma nova mutação dominante.
MOWAT WILSON, Síndrome de
GEN: ZEB2
El Síndrome de Mowat-Wilson (MWS) se caracteriza por unos rasgos faciales distintivos, anomalías estructurales
incluyendo la enfermedad de Hirschsprung, anomalías genitourinarias (en particular hipospadias en el hombre),
defectos congénitos del corazón que afectan a las arterias pulmonares y/o válvulas, defectos del ojo (microftalmia y la
anomalía de Axenfeld) y diferencias funcionales que incluyen retraso mental de moderado a severo, retraso del
crecimiento con microcefalia y convulsiones.
El MWS está causado por mutaciones y deleciones en el gen ZEB2, que codifica para la proteína ZEB2 (Zing finger E-box
Binding homeobox 2), la cual desempeña un importante papel en el desarrollo de la cresta neural.
El análisis de la secuencia de los 9 exones codificantes, splice junctions y de las regiones intrónicas flanqueantes del
gen ZEB2 permite detectar las mutaciones en aproximadamente un 81% de los individuos con un diagnóstico clínico de
MWS. Un 2% de los individuos presentan deleciones de tamaño intermedio que pueden ser detectadas por MLPA.
El síndrome de Mowat-Wilson es típicamente el resultado de una mutación dominante de novo.
MOWAT WILSON, SYNDROME
GENE: ZEB2
Mowat-Wilson syndrome (MWS) is characterized by distinctive facial features; structural anomalies including
Hirschsprung disease, genitourinary anomalies (particularly hypospadias in males), congenital heart defects
(abnormalities of the pulmonary arteries and/or valves), eye defects (microphthalmia and Axenfeld anomaly); and
functional differences including moderate to severe mental retardation, seizures, and growth retardation with
microcephaly.
Mutations and deletions in the gene ZEB2 cause MWS. The protein encoded by this gene, ZEB2 (Zing finger E-box
Binding homeobox 2), plays an important role in the development of the neural crest.
Sequencing of all nine coding exons, splice junctions, and immediate intronic flanking regions of the ZEB2 gene detects
mutations in approximately 81% of individuals with a clinical diagnosis of MWS. An 2% of persons have intermediatesized deletions that can be detected by MLPA.
Mowat-Wilson syndrome is typically the result of a de novo dominant mutation.
METILENOTETRAHIDRATOFOLATO REDUCTASE (MTHFR)
GENE: metilenotetrahidrofolato reductase
Fatores de risco genéticos estão envolvidos na predisposição de indivíduos à trombose venosa. Estes incluem o
aumento dos níveis plasmáticos de homocisteína, que estão associados com duas variantes nucleotídicas no gene da
metilenotetrahidrofolato reductase (MTHFR). Os resultados da variante termolábil da MTHFR 677C>T em uma
diminuição da utilização do folato, que é um cofator necessário para a remetilação da homocisteína. A
homozigosidade da variante da MTHFR 677C>T está associada com a hiperhomocisteinemia leve a moderada. O risco
trombofílico atribuído pela heterozigosidade ou homozigosidade da variante termolábil da MTHFR 677C>T continua
pendente de definição. A outra variante, A1298C, está envolvida no risco trombofílico também.
A análise direta do DNA do gene da MTHFR é recomendada para todos os indivíduos com histórico familiar de
trombose venosa ou de uma variante conhecida da MTHFR.
MTHFR
GEN: metilenotetrahidrofolato reductasa
Hay factores genéticos de riesgo que involucran a la predisposición de individuos a sufrir trombosis. Éstos incrementan
los niveles de homocisteína en plasma, que se asocia con la variante de 2 nucleótidos en el gen de la MTHFR. La
variante termolábil de MTHFR 677C>T provoca un consumo de fólico, que es un cofactor requerido para la remetilación
de homocisteína. Homocigóticos de la variante de MTHFR 677C>T se asocian desde una leve a moderada
hiperhomocisteinemia. El riesgo de los trombofílicos se otorga en heterocigotos o homocigotos de la variante
termolábil de MTFHT 677C>T. En otras variantes también son causas de riesgo de sufrir trombosis. El análisis de DNA
del gen MTHFR se recomienda en todos los individuos con antecedentes de trombosis o variante conocida de MTHFR.
METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE (MTHFR)
GENE: methylenetetrahydrofolate reductase
Genetic risk factors are involved in the predisposition of individuals to venous thrombosis. These include increased
plasma homocysteine levels, which are associated with two nucleotide variants in the methylenetetrahydrofolate
reductase (MTHFR) gene. The MTHFR 677C>T thermolabile variant results in a decreased utilization of folate, which is
a cofactor required for homocysteine remethylation. Homozygocity for the MTHFR 677C>T variant is associated with
mild to moderate hyperhomocysteinemia. The thrombophilic risk conferred by heterozygosity or homozygosity for the
MTHFR 677C>T thermolabile variant remains to be defined. The other variant, A1298C, is involved on thrombophilic
risk as well.
Direct DNA analysis of the MTHFR gene is recommended for all individuals with a family history of venous thrombosis
or a known MTHFR variant.
Síndrome MEB
GENE: PMGnT1
A anormalidade genética causadora da síndrome SEM (Doença de Músculo-Olhos-Cerebro) é a mutação que ocorre no
gene da POMGnT1 que codifica uma enzina envolvida na transformação das proteínas em glicoproteínas para ligá-las
com um açúcar específico (OR-manose). Essa O-glicosilação com transformação em manose é uma proteína rara
observada apenas em determinadas glicoproteínas do cérebro, dos nervos e do músculo esquelético.
MEB, Síndrome
GEN: POMGnT1
La anomalía genética causante del síndrome MEB (Muscle-Eye-Brain) se trata de mutaciones en el gen de la
POMGnT1, el cual codifica a una enzima que interviene en la transformación de proteínas en glicoproteínas al unirlas
con un azúcar específico (O-manosa). Esta O-glicosilación con manosa es una rara transformación proteica que sólo se
observa para algunas glicoproteínas del cerebro, del nervio y del músculo esquelético.
MEB Syndrome
GENE: PMGnT1
The genetic abnormality causing the syndrome SEM (Muscle-Eye-Brain Disease) is mutations in the gene of POMGnT1
which encodes an enzyme involved in the transformation of proteins in glycoproteins to link them with a specific
sugar (OR-mannose). This O-glycosylation with mannose transformation is a rare protein that is observed only for
certain glycoproteins of the brain, nerve and skeletal muscle.
NAT
GENE: N-ACETILTRANSFERASE 1 e 2
Diversos estudos epidemiológicos sugerem que a variação genética na N-acetilação de aminas aromáticas pode supor
uma predisposição a diversos cânceres relacionados à carcinógenos da amina aromática. Embora o polimorfismo
genético da N-acetiltransferase NAT2 tenha sido bem estabelecido nas bases fenotípicas e genéticas como a base da
acetilação rápida, intermediária e lenta, um polimorfismo genético da NAT1 foi descoberto primeiramente. Oito
diferentes alelos humanos de NAT1 foram identificados: NAT1*3, -*4, -*5, -*10, -*11, -*14, -*15, e -*16. O alelo
NAT1*10 foi associado com o aumento do risco de cânceres de cólon e da bexiga urinária e com níveis mais elevados
de atividade da N-acetiltransferase e adutos de DNA em órgãos-alvo de tumores causados pela amina aromática como
o cólon e a bexiga urinária.
A N-Acetiltransferase 2 (NAT2) codificada pelo gene NAT2 está envolvida nas reações de ativação/inativação de
diversos xenobióticos, incluindo aminas aromáticas, aminas heterocíclicas e diversas medicações farmacêuticas.
Diversas variantes alélicas de NAT2 são responsáveis pela diminuição dos níveis enzimáticos de NAT2 e relatados
como sendo associados com o aumento de risco de diversos cânceres e reações medicamentosas adversas.
NAT
GEN: N-ACETYLTRANSFERASA 1 y 2
Diferentes estudios epidemiológicos sugieren que las variaciones en la N-acetilación de las aminas aromáticas
intervienen en la predisposición a varios tipos de cáncer relacionados con los carcinógenos aromáticos. Ocho
polimorfismos de NAT1 se han identificado, estando el alelo 10* relacionado con incremento del riesgo de cáncer de
colon y vejiga. NAT2 está relacionado con reacciones de activación/inactivación de numerosos xenobióticos,
incluyendo aminas aromáticas, heterocíclicas y numerosas drogas farmacéuticas. Algunas variantes alélicas de NAT2
son las responsables de descenso en los niveles enzimáticos de NAT2 y están asociados a incremento en el riesgo de
determinados tipos de cáncer y reacciones adversas a medicamentos.
NAT
GENE: N-ACETYLTRANSFERASE 1 and 2
A number of epidemiologic studies suggest that genetic variation in the N-acetylation of aromatic amines may infer
predisposition to various cancers related to aromatic amine carcinogens. Although genetic polymorphism for the
NAT2 N-acetyltransferase has been well established on phenotypic and genetic grounds as the basis of rapid,
intermediate, and slow acetylation, a genetic polymorphism for NAT1 was first discovered. Eight different human
NAT1 alleles were identified: NAT1*3, -*4, -*5, -*10, -*11, -*14, -*15, and -*16. The NAT1*10 allele has been
associated with increased risk of colon and urinary bladder cancers and with higher levels of N-acetyltransferase
activity and DNA adducts in aromatic amine tumor target organs such as colon and urinary bladder.
N-Acetyltransferase 2 (NAT2) encoded by the NAT2 gene is involved in activation/inactivation reactions of numerous
xenobiotics, including aromatic amines, heterocyclic amines, and numerous pharmaceutical drugs. Several allelic
variants of NAT2 are responsible for decreased NAT2 enzyme levels and are reported to be associated with increased
risk for several cancers and adverse drug reactions.
NEFRONOPTISE JUVENIL (NEFRONOPTISE TIPO I)
GENE: NPHP1
Uma deleção homozigótica de ~290-kb de NPHP1 é o defeito molecular causador em aproximadamente 30% dos
indivíduos com nefronoptise juvenil. A nefronoptise juvenil é caracterizada pela atrofia tubular e fibrose intersticial
progressiva com desenvolvimento posterior de cistos medulares. Alguns indivíduos com nefronoptise juvenil e
deleções de NPHP1 apresentam o sinal do dente molar na imagem craniana. O número de indivíduos com essa
característica na ausência de outras descobertas da síndrome de Joubert (por exemplo, hipotonia, atraso de
desenvolvimento e anormalidades dos movimentos dos olhos), embora ainda não tenha sido determinado é,
provavelmente, baixo.
Alguns indivíduos com defeitos moleculares da NPHP1 apresentam distrofia retinal em combinação com nefronoptise,
chamada de síndrome de Senior-Løken.
Nefronoptisis Juvenil (tipo I)
GEN: NPHP1
La nefronoptisis juvenil (nefronoptisis tipo I) se caracteriza por atrofia tubular renal y fibrosis intersticial progresiva.
Algunos individuos afectos presentan signos craneofaciales de los molares, aunque el número de pacientes con este
rasgo en ausencia de otros indicios típicos de síndrome de Joubert (hipotonía, retraso en el desarrollo, anomalías enel
movimiento ocular,..) aún no ha sido determinado, estimándose bajo en cualquier caso. En otros casos, la nefronoptisis
se presenta en combinación con distrofia retinal, bajo el fenotipo denominado síndrome de Senior-Loken.
Actualmente existen mas de 24 mutaciones descritas a lo largo del gen. En el 30% de los casos de los individuos con
nefroneptosis juvenil, se ha identificado una deleción de 290kb. En nuestro laboratorio recomendamos el estudio de
deleción como técnica de screening y secuenciación del gen tras resultado negativo de la deleción.
JUVENILE NEPHRONOPHTISIS (NEPHRONOPHTISIS TYPE I)
GENE: NPHP1
A homozygous ~290-kb deletion of NPHP1 is the causative molecular defect in approximately 30% of individuals with
juvenile nephronophthisis. Juvenile nephronophthisis is characterized by renal tubular atrophy and progressive
interstitial fibrosis with later development of medullary cysts. Some individuals with juvenile nephronophthisis and
NPHP1 deletions have the molar tooth sign on cranial imaging. The number of individuals with this feature in the
absence of other findings of Joubert syndrome (e.g., hypotonia, developmental delay, and eye movement
abnormalities), though it has not been determined, is likely to be low.
Some individuals with NPHP1 molecular defects have retinal dystrophy in combination with juvenile
nephronophthisis, termed Senior-Løken syndrome.
NEUROFIBROMATOSE TIPO 1
GENE: NF1
INCIDÊNCIA: 1 em 3000 a 1 em 4000
A NF1 é caracterizada por múltiplas manchas café-com-leite, sardas axilares e inguinais, múltiplos neurofibromas
cutâneos discretos, nódulos de Lisch na íris, e problemas de aprendizado. Manifestações menos comuns, mas
potencialmente mais sérias incluem neurofibromas plexiformes e gliomas ópticos. A maioria dos casos de
Neurofibromatose tipo 1 (NF-1) representam novas mutações. Casos familiares de NF-1 tendem a apresentar uma
única mutação no gene da NF1. Por esses motivos, nosso laboratório oferece análise de ligação, mas também, análise
de sequenciamento e deleções para o diagnóstico da NF-1.
Neurofibromatosis tipo 1
GEN: NF1
INCIDENCIA: 1 en 3000 - 1 en 4000
MODO DE HERENCIA: autosómica dominante
NF1 se caracteriza por la aparición de manchas café con leche, neurofibromas múltiples dérmicos y problemas de
apredizaje. Menos común pero potencialmente más serias son las manifestaciones que incluyen neurofibromas
plexiformes y gliomas ópticos. La mayoría de los casos de NF1 presentan nuevas mutaciones. Los casos familiares
tienden a tener una única mutación en el gen NF1. Por esta razón nuestro laboratorio ofrece análisis de unión, pero
también secuenciación génica completa y análisis de deleciones en el gen.
NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1
GENE: NF1
INCIDENCE: 1 in 3000 to 1 in 4000
NF1 is characterized by multiple cafe au lait spots, axillary and inguinal freckling, multiple discrete dermal
neurofibromas, iris Lisch nodules, and learning disabilities. Less common but potentially more serious manifestations
include plexiform neurofibromas and optic gliomas. The majority of cases of Neurofibromatosis type 1 (NF-1)
represent new mutations. Familial cases of NF-1 tend to each have a unique mutation in the NF1 gene. For these
reasons, our laboratory offers linkage analysis but also sequencing and deletions analysis for the diagnosis of NF-1.
SÍNDROME SIMILAR A NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 (NFLS)
GENE: SPRED1
A síndrome similar a neurofibromatose tipo 1 é um traço autossômico dominante que consiste de múltiplas manchas
café-com-leite, sardas axilares, macrocefalia, e um dismorfismo facial parecido com Noonan em alguns indivíduos.
Alguns pacientes apresentam dificuldade de aprendizagem ou hiperatividade. Apesar das semelhanças fenotípicas
com a neurofibromatose tipo 1 (NF1), os pacientes não apresentam mutações no gene da neurofibromina. Embora os
pacientes raramente apresentem neurofibromas ou tumores do sistema nervoso central, não é infrequente o
desenvolivmento de outros tipos de tumores (câncer pulmonar, câncer renal infantil e adenoma do cólon). O SPRED1
é um gene único conhecido por sua associação com essa síndrome.
NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1, SÍNDROME SIMILAR A
GEN: SPRED1
El síndrome “similar a” la neurofibromatosis tipo 1 es un desorden autosómico dominante consistente en la aparición
de múltiples manchas “café con leche”, pecas axilares, macrocefalia y dismorfismo facial “tipo Noonan” en ciertos
individuos. En ocasiones se se presenta también dificultades de aprendizaje o hiperactividad. A pesar de los rasgos
fenotípicos comunes con la neurofibromatosis tipo 1, los pacientes afectos de este síndrome no presentan mutaciones
en el gen NF1. Tampoco se suelen presentar neurofibromas ni tumores del sistema nervioso central, aunque sí se dan
en ocasiones otro tipo de tumores (cáncer de pulmón, cáncer de riñón infantil y colonoadenoma). El gen SPRED1 es el
único gen conocido asociado a este síndrome.
NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1-LIKE SYNDROME (NFLS)
GENE: SPRED1
Neurofibromatosis type 1-like syndrome is an autosomal dominant trait consisting of multiple cafe-au-lait spots,
axillary freckling, macrocephaly, and a Noonan-like facial dysmorphism in some individuals. Some patients present
learning difficulties or hyperactivity. Despite the phenotypic similarities to neurofibromatosis type 1 (NF1) the patients
have no mutations in the neurofibromin gene. Although the patients rarely have neurofibromas or central nervous
system tumors, it is not infrequent the development of other kind of tumors (lung cancer, childhood renal cancer, and
colonadenoma). SPRED1 is the unique gene known to be associated with this syndrome.
NEUROFIBROMATOSE TIPO II
GENE: NF2
INCIDÊNCIA 1: 33,000-40,000
A NF2 é caracterizada schwanomas vestibulares bilateriais com sintomas associados de tinido, perda da audição e
disfunção do equilíbrio. A média de idade do início é de 18 a 24 anos. Os indivíduos afetados também podem
desenvolver schwanomas de outros nervos cranianos e periféricos, meningiomas e, raramente, ependimomas e
astrocitomas. Opacidades das lentes subcapsulares posteriores que raramente progridem para uma catarata
visualmente significativa são as descobertas oculares mais comuns. A mononeuropatia que ocorre na infância é uma
descoberta cada vez mais reconhecida; ela frequentemente se apresenta como uma paralisia facial persistente,
estrabismo (paralisia do terceiro nervo), ou maior sensibilidade dos nervos radial/fibular. Por esses motivos, nosso
laboratório oferece análise de ligação, mas também, análise de sequenciamento e deleções para o diagnóstico da NF2.
Neurofibromatosis tipo 2
GEN: NF2
INCIDENCIA 1:33,000-40,000
La neurofibromatosis tipo 2 se caracteriza por tumores de las células de Schwann en la región vestibular bilateral con
síntomas asociados de pérdida de audición, tinitus y disfunción en el equilibrio. La edad de aparición es de los 18 a 24
años. Los individuos afectos desarrollan schwannomas en los nervios craneales y periféricos, meningiomas,
astrocitomas, ependitomas. Nuestro laboratorio ofrece el análisis de mutaciones y deleciones del gen NF2 causantes
de la enfermedad.
NEUROFIBROMATOSIS TYPE II
GENE: NF2
INCIDENCE 1:33,000-40,000
NF2 is characterized by bilateral vestibular schwannomas with associated symptoms of tinnitus, hearing loss, and
balance dysfunction. The average age of onset is 18 to 24 years. Affected indivduals may also develop schwannomas
of other cranial and peripheral nerves, meningiomas, and rarely, ependymomas and astrocytomas. Posterior
subcapsular lens opacities that rarely progress to a visually significant cataract are the most common ocular findings.
Mononeuropathy that occurs in childhood is an increasingly recognized finding; it frequently presents as a persistent
facial palsy, a squint (third nerve palsy), or hand/foot drop. For these reasons, our laboratory offers linkage analysis
but also sequencing and deletions analysis for the diagnosis of NF2.
NEUROPATIA HEREDITÁRIA COM SUSCEPTIBILIDADE À PARALISIA POR PRESSÃO
GENE: PMP22
A HNPP é caracterizada por neuropatias focais por pressão repetidas como a síndrome do túnel carpal e a paralisia
peroneal com maior sensibilidade do nervo fibular. O primeiro ataque geralmente ocorre na segunda ou na terceira
década. A recuperação da neuropatia aguda é, frequentemente, completa; quando a recuperação não é completa, a
incapacidade resultante é, geralmente, leve. Alguns indivíduos afetados também apresentam sinais de uma
neuropatia periférica leve à moderada. O teste genético molecular para uma deleção genética contígua do
cromossomo 17p11.2 que inclui o gene PMP22 detecta aproximadamente 80% dos indivíduos afetados. Os 20%
restantes de indivíduos afetados apresentam uma variedade de mutações pontuais no PMP22, que pode levar ao
deslocamento do quadro de leitura ou a outras mudanças funcionais na proteína.
Neuropatía hereditaria sensible a la presión
GEN: PMP22
La neuropatía hereditaria sensible a la presión presenta parálisis perineal. El primer ataque normalmente ocurre
entre la 2ª y 3ª década de vida. La recuperación de la neuropatía aguda es prácticamente completa, si no es así, el
resultado es la inestabilidad normalmente de la zona media. Algunos pacientes tienen afectación media-moderada.
Esta patología se produce por la deleción del gen PMP22 detectándose en el 80% de los casos, el 20% restante sufre
mutaciones puntuales en este gen.
HEREDITARY NEUROPATHY WITH LIABILITY TO PRESSURE PALSIES
GENE: PMP22
HNPP is characterized by repeated focal pressure neuropathies such as carpal tunnel syndrome and peroneal palsy
with foot drop. The first attack usually occurs in the second or third decade. Recovery from acute neuropathy is often
complete; when recovery is not complete, the resulting disability is usually mild. Some affected individuals also have
signs of a mild-to-moderate peripheral neuropathy. Molecular genetic testing for a contiguous gene deletion of
chromosome 17p11.2 that includes the PMP22 gene detects about 80% of affected individuals. The remaining 20% of
affected individuals have a variety of point mutations in PMP22 that may lead to frameshifts or other functional
changes in the protein.
NEUTROPENIA CONGÊNITA SEVERA (SCN1 e SCN3)
SCN1
GENE: ELA2
A neutropenia relacionada ao ELA2 (SCN1) inclui a neutropenia congênita e a neutropenia cíclica, sendo ambos
distúrbios hematolóticos primários caracterizados por febre recorrente, inflamação cutânea e orofaríngea, e
adenopatia cervical. O teste molecular do gene ELA2, o único gene conhecido como sendo associado com a
neutropenia relacionada ao ELA2, está disponível clinicamente. Para indivíduos com neutropenia cíclica bem
documentada e familiares afetados conhecidos, a taxa de detecção da mutação é de 100%. Para indivíduos com
neutropenia congênita, a taxa de detecção da mutação é de 80%. A neutropenia relacionada ao ELA2 é herdada de
forma autossômica dominante. Espera-se que um pai de um caso de referência seja afetado. Também foram
identificadas mutações novas; sua frequência é desconhecida. Cada criança de um indivíduo com uma mutação do
ELA2 apresenta 50% de chance de herdar a mutação.
SCN3
GENE: HAX1
MODO DE HERANÇA: autossômico recessivo
A neutropenia congênita severa (SCN3) autossômica recessiva constitui uma síndrome da imunodeficiência primária
associada com aumento da apoptose em células mieloides. Também chamada de agranulocitose infantil (doença de
Kostmann), a doença consiste de neutropenia com graus variáveis de monocitose, eosinofilia, hipergamaglobulinemia
e trombocitose. Características neurológicas adicionais incluem atrado de desenvolvimento, retardamento psicomotor
e diminuição da função cognitiva. Diferentes mutações absurdas, bem como pequenas deleções ou inserções no gene
HAX1 foram relatadas como sendo mutações causadoras da doença.
Neutropenia congénita severa (SCN1 y SCN3)
SCN1
GEN: ELA2
La neutropenia relacionada con ELA2 (SCN1) incluye neutropenia congénita y neutropenia cíclica ambos son
enfermedades hematológicas primarias caracterizadas por fiebre recurrente, inflamación de la piel y la zona
orofaríngea y adenopatía cervical. La tasa de detección de mutación en el gen ELA2 es del 100% en la neutropenia
cíclica y del 80% en la neutropenia congénita.
SCN3
GEN: HAX1
La neutropenia congénita severa autosómica recesiva (SCN3) constituye un síndrome de inmunodeficiencia primaria
asociado a un incremento de la apoptosis en células mieloides. También llamada agranulocitosis infantil (enfermedad
de Kostmann), la enfermedad consiste en una neutropenia con grados variables de monocitosis, eosinofilia,
hipergammaglobulinemia y trombocitosis. Otro tipo de rasgos clínicos son de orden neurológico, en general
relacionados con retraso en el desarrollo psicomotor y reducción de las funciones cognitivas. Diferentes mutaciones
nonsense, así como pequeñas deleciones o inserciones del gen HAX1 han sido descritas como mutaciones causantes
de la enfermedad.
SEVERE CONGENITAL NEUTROPENIA (SCN1 and SCN3)
SCN1
GENE: ELA2
ELA2-related neutropenia (SCN1) includes congenital neutropenia and cyclic neutropenia, both of which are primary
hematologic disorders characterized by recurrent fever, skin and oropharyngeal inflammation, and cervical
adenopathy. Molecular testing of the ELA2 gene, the only gene known to be associated with ELA2-related
neutropenia, is available on a clinical basis. For individuals with well-documented cyclic neutropenia and known
affected family members, the mutation detection rate is as high as 100%. For individuals with congenital neutropenia,
the mutation detection rate is as high as 80%. ELA2-related neutropenia is inherited in an autosomal dominant
manner. One parent of a proband is expected to be affected. De novo mutations have also been identified; their
frequency is unknown. Each child of an individual with an ELA2 mutation has a 50% chance of inheriting the mutation.
SCN3
GENE: HAX1
Autosomal recessive severe congenital neutropenia (SCN3) constitutes a primary immunodeficiency syndrome
associated with increased apoptosis in myeloid cells. Also termed infantile agranulocytosis (Kostmann disease), the
disease consists on neutropenia with variable degrees of monocytosis, eosinophilia, hypergammaglobulinemia, and
thrombocytosis. Additional neurological features include developmental delay, psychomotor retardation and
decreased cognitive function. Differente nonsense mutations, as well as small deletions or insertions in HAX1 gene
have been reported to be disease-causing mutations.
SÍNDROME DE NOONAN
GENE: PTPN11
A síndrome de Noonan (SN) é caracterizada por baixa estatura; defeito cardíaco congênito; pescoço amplo ou alado;
tórax com formato incomum com pectus carinatum superior, pextus excavatum inferior, e mamilos de implantação
aparentemente baixa; atraso desenvolvimental de grau variável; criptorquidismo; e expressão facial característica.
Defeitos de coagulação variados e displasias linfáticas são observados frequentemente. A doença cardíaca congênita
ocorre em 50-80% dos indivíduos. A estenose da válvula pulmonar, frequentemente com displasia, é o defeito
cardíaco mais comum e é encontrado em 20-50% dos indivíduos. A miocardiopatia hipertrófica, encontrada em 2030% dos indivíduos, pode estar presente à nascença ou aparecer na primeira infância ou na infância. Outros defeitos
estruturais frequentemente observados incluem defeitos septais atriais e ventriculares, estenose dos ramos da artéria
pulmonar e tetralogia de Fallot. Geralmente, o comprimento à nascença é normal. A altura final adulta se aproxima do
limite mínimo do normal. Retardamento mental leve é observado em até um terço dos indivíduos. Anormalidades
oculares, incluindo o estrabismo, erros de refracção, ambliopia e nistagmo, ocorrem em até 95% dos indivíduos.
PTPN11, KRAS, SOS1 e RAF1 são os únicos genes conhecidos como associados com a síndrome de Noonan. O teste
genético molecular identifica mutações no gene PTPN11 em 50% dos indivíduos afetados e está disponível
clinicamente. O teste genético molecular identifica mutações no gene RAF1 em 3%-17% dos indivíduos afetados e está
disponível clinicamente. O teste genético molecular identifica mutações no gene KRAS em menos de 5% dos indivíduos
afetados e está disponível clinicamente. O teste genético molecular identifica mutações no gene SOS1 em
aproximadamente 10% dos indivíduos com a síndrome de Noonan e está disponível clinicamente.
Noonan, Síndrome de
GEN: PTPN11
Síndrome de Noonan (SN) se caracteriza por baja estatura; defectos congénitos del corazón; cuello con pliegues,
forma inusual del tórax (pectus excavatum), retraso mental de grado variable, rasgos faciales característicos (ojos de
base amplia o inclinados hacia abajo, orejas de implantación baja o de forma anormal...). Frecuentemente se
observan varios tipos de defectos de coagulación y displasias linfáticas. En el 50-80% de las personas afectadas por
este síndrome aparecen cardiopatías congénitas. La estenosis de válvula pulmonar, junto a la displasia, es el defecto
más común del corazón y aparece en 20-50% de las personas. La cardiomiopatía hipertrófica, que se encuentra en el
20-30% de las personas, pueden estar presentes desde el momento del nacimiento o aparecer ya en la infancia o
niñez. Otros defectos estructurales observado con frecuencia incluyen defectos en los septos auricular y ventricular,
rama estenosis de la arteria pulmonar y tetralogía de Fallot. La longitud al nacer suele ser normal aunque ya de adultos
se acerca al límite inferior de lo normal. Leve retraso mental se ve en hasta un tercio de las personas. También pueden
aparecer hasta en un 95% de los afectos anomalías oculares, incluyendo estrabismo, los defectos de refracción,
ambliopía y nistagmo.
Son varios los genes que han sido asociados con el síndrome de Noonan como son PTPN11, KRAS, SOS1 y RAF1.
Aproximadamente el 50% de los individuos afectos presentan mutaciones en el gen PTPN11, entre un 3-17% en el gen
RAF1, un 10% en el gen SOS1 y menos del 5% en el gen KRAS. Los defectos en estos genes hacen que ciertas
proteínas involucradas en el crecimiento y desarrollo se vuelvan hiperactivas.
NOONAN SYNDROME
GENE: PTPN11
Noonan syndrome (NS) is characterized by short stature; congenital heart defect; broad or webbed neck; unusual chest
shape with superior pectus carinatum, inferior pectus excavatum, and apparently low-set nipples; developmental
delay of variable degree; cryptorchidism; and characteristic facies. Varied coagulation defects and lymphatic
dysplasias are frequently observed. Congenital heart disease occurs in 50-80% of individuals. Pulmonary valve
stenosis, often with dysplasia, is the most common heart defect and is found in 20-50% of individuals. Hypertrophic
cardiomyopathy, found in 20-30% of individuals, may be present at birth or appear in infancy or childhood. Other
structural defects frequently observed include atrial and ventricular septal defects, branch pulmonary artery stenosis,
and tetralogy of Fallot. Length at birth is usually normal. Final adult height approaches the lower limit of normal. Mild
mental retardation is seen in up to one-third of individuals. Ocular abnormalities, including strabismus, refractive
errors, amblyopia, and nystagmus, occur in up to 95% of individuals.
PTPN11, KRAS, SOS1 and RAF1 are the only genes known to be associated with Noonan syndrome. Molecular genetics
testing identifies mutations in the PTPN11 gene in 50% of affected individuals and is available on a clinical basis.
Molecular genetic testing identifies mutations in the RAF1 gene in 3%-17% of affected individuals and is available on a
clinical basis. Molecular genetic testing identifies mutations in the KRAS gene in fewer than 5% of affected individuals
and is available on a clinical basis. Molecular genetic testing identifies mutation in the SOS1 gene in about 10% of
individuals with Noonan syndrome and is available on a clinical basis.
SÍNDROME DE ONDINE
GENE: PHOX2B
A síndrome da hipoventilação central congênita (CCHS) é caracterizada pela ventilação adequada enquanto o indivíduo
afetado está acordado e por hipoventilação com frequências respiratórias normais e respiração superficial durante o
sono; indivíduos mais severamente afetados hipoventilam tanto acordados como no sono. Ambos os fenótipos se
apresentam no período neonatal. Crianças com CCHS apresentam manifestações fisiológicas e anatômicas frequentes
de uma disfunção/desregulação generalizado do sistema nervoso autônomo (ANSD). Recentemente, reconheceu-se
que alguns indivíduos com hipoventilação alveolar noturna, características de ANSD, e uma mutação de expansão de
sequências de polialanina no PHOX2B, característica da CCHS, não se apresenta até a infância ou a fase adulta.
O diagnóstico da CCHS é estabelecido por descobertas clínicas e teste genético molecular confirmatório. Todos os
indivíduos com o fenótipo compreensivo da CCHS são heterozigotos para uma mutação do gene PHOX2B, codificando a
proteína homeobox mesodermal pareada 2B. Não se sabe se as mutações genéticas, exceto a PHOX2B são
patogênicas. A expansão de repetições de polialanina do PHOX2B de 25-33 se repete no alelo afetado,
correspondendo a 92% dos casos. A análise sequencial de toda a região codificadora e dos limites intron-exon do
PHOX2B podem detectar mutações em 8% dos indivíduos com fenótipo da CCHS que não apresentam uma mutação de
expansão. A maioria dos indivíduos com CCHS é heterozigota para novas expansões repetidas no PHOX2B.
Ondine, Síndrome
GEN: PHOX2B
El síndrome de Ondine es un síndrome de hipoventilación central congénito (CCHS) en el cual el control autónomo de
la respiración está ausente o se encuentra deteriorado en ausencia de una enfermedad primaria que lo justifique; se
caracteriza por una adecuada ventilación mientras que el individuo afecto está despierto y por una hipoventilación
con ritmo respiratorio normal y respiración superficial durante el sueño; los individuos más severamente afectados
hipoventilan tanto despiertos como dormidos. Ambos fenotipos se presentan en recien nacidos. Los niños con CCHS a
menudo presentan características anatómicas y fisiológicas de una disfunción/desregulación generalizada del sistema
nervioso autónomo (ANSD). Recientemente se han detectado algunos individuos con hipoventilación alveolar nocturna,
características de ANSD y una mutación de expansión de polialanina en PHOXB2 característica del CCHS, que no
aparece hasta la niñez o la edad adulta.
La diagnosis del CCHS se establece por los hallazgos clínicos y un análisis genético molecular confirmatorio. Todos los
individuos con el fenotipo global de CCHS son heterocigotos para una mutación en el gen PHOXB2 (que codifica para la
proteína paired mesoderm homeobox protein 2B). No se conocen mutaciones patogénicas en otros genes. La
expansión de polialanina de 25-33 repeticiones en el alelo afectado del gen PHOXB2 explica el 92% de los casos. La
secuenciación completa de la región codificante y las zonas intrónicas flanqueantes del gen PHOXB2 puede detectar
mutaciones en el 8% de los individuos con el fenotipo del CCHS que no poseen una mutación de expansión. La mayoría
de los individuos con CCHS son heterocigotos para una expansión de novo en PHOXB2.
ONDINE SYNDROME
GENE:PHOX2B
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 4p12
Classic congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) is characterized by adequate ventilation while the affected
individual is awake and by hypoventilation with normal respiratory rates and shallow breathing during sleep; more
severely affected individuals hypoventilate when both awake and asleep. Both phenotypes present in the newborn
period. Children with CCHS often have physiologic and anatomic manifestations of a generalized autonomic nervous
system dysfunction/dysregulation (ANSD). Recently, it has been recognized that some individuals with nocturnal
alveolar hypoventilation, features of ANSD, and a polyalanine expansion mutation in PHOX2B characteristic of CCHS
do not present until childhood or adulthood.
Diagnosis of CCHS is established by clinical findings and confirmatory molecular genetic testing. All individuals with the
comprehensive CCHS phenotype are heterozygous for a mutation in the PHOX2B gene, encoding the paired
mesoderm homeobox protein 2B. Whether mutations in genes other than PHOX2B are pathogenic is unknown. The
PHOX2B polyalanine repeat expansion of 25-33 repeats on the affected allele, accounting for 92% of cases. Sequence
analysis of the entire coding region and intron-exon boundaries of PHOX2B can detect mutations in the 8% of
individuals with the CCHS phenotype who do not have an expansion mutation. Most individuals with CCHS are
heterozygous for de novo repeat expansions in PHOX2B.
EXOSTOSE MÚLTIPLA HEREDITÁRIA
GENE: EXT1 e EXT2
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q24.11-q24.13 e 11p12-p11
INCIDÊNCIA: uma em 100.000
MODO DE HERANÇA: autossômico dominante. A penetração é de 95%
A HME é caracterizada pelo crescimento de exostoses múltiplas, tumores ósseos benignos cobertos por uma capa de
cartilagem que cresce fora das metáfises de ossos longos. As exostoses podem ser associadas com uma redução do
crescimento esquelético, deformidade óssea, movimento restrito das articulações, baixa estatura, osteoartrose
prematura e compressão de nervos periféricos. A média de idade do diagnóstico é de três anos; aproximadamente
todos os indivíduos afetados são diagnosticados por volta dos doze anos de idade. O risco de degeneração maligna
para osteocondrosarcoma aumenta com a idade, embora o risco de degeneração maligna ao longo da vida seja baixo
(~1%). A análise sequencial dos genes EXT1 e EXT2 está disponível em nosso laboratório.
Osteocondromatosis
GEN: EXT1 y EXT2
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8q24.11-q24.13 y 11p12-p11
HERENCIA: autosómica dominante. Penetrancia del 95%
La exostosis multiple hereditaria se caracteriza por el crecimiento de múltiples osteomas (tumor benigno derivado del
tejido óseo) el cual se puede producir en cualquier hueso aunque con mayor incidencia en cadera y rodilla. La
exostosis se puede asociar a una reducción en el crecimiento esquelético, deformidad oséa, restricción del
movimiento de las articulaciones, acortamiento de la estatura y prematura osteoartrosis. La enfermedad se
diagnostica entorno a los 12 años y el riesgo de aparición de osteosarcoma aumenta con la edad. Para el diagnóstico
molecular de exostosis se realiza la secuenciación de los genes EXT1 y EXT2.
HEREDITARY MULTIPLE EXOSTOSES
GENE: EXT1 and EXT2
CHROMOSOMAL LOCATION: 8q24.11-q24.13 and 11p12-p11
INCIDENCE: one in 100,000
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant. Penetrance is 95%
HME is characterized by growths of multiple exostoses, benign cartilage-capped bone tumors that grow outward from
the metaphyses of long bones. Exostoses can be associated with a reduction in skeletal growth, bony deformity,
restricted motion of joints, shortened stature, premature osteoarthrosis, and compression of peripheral nerves. The
median age of diagnosis is three years; nearly all affected individuals are diagnosed by twelve years of age. The risk for
malignant degeneration to osteochondrosarcoma increases with age, although the lifetime risk of malignant
degeneration is low (~1%). Sequence analysis of the EXT1 and EXT2 genes is available in our laboratory.
OSTEOGÊNESE IMPERFEITA RELACIONADA AO COL1A1/2
GENE: COL1A1 e COL1A2
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q21.3-q22 e 7q22.1
INCIDÊNCIA: 6-7/100,000
MODO DE HERANÇA: OI tipos I-V são herdados de forma autossômica dominante
A OI é um grupo de distúrbios caracterizados por fraturas com trauma mínimo ou ausente, dentinogênese imperfeita
(DI) e, na fase adulta, perda da audição. As características clínicas da OI representam uma sequência contínua
variando da letalidade perinatal a indivíduos com deformidades esqueléticas severas, deteriorações da mobilidade e
estatura muito baixa a indivíduos quase assintomáticos com uma leve predisposição a fraturas, estatura normal e
expectativa de vida normal. Podem ocorrer fraturas em qualquer osso, mas são mais comuns nas extremidades. A DI é
caracterizada por dentes acinzentados ou marrons que podem parecer transparentes e desgastados e que quebram
facilmente. A análise de sequência de DNA genômico está disponível em nosso laboratório.
Osteogenesis imperfecta
GEN: COL1A1 y COL1A2
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17q21.3-q22 y 7q22.1
INCIDENCIA: 6-7/100,000
La osteogénesis imperfecta es un grupo de enfermedades caracterizadas por la aparición de fracturas con mínima o
ausente trauma, dentinogénesis imperfecta y en el adulto, pérdida de audición. Las características clínicas tienen un
amplio rango que va desde la letalidad perinatal a individuos con severas deformidades en los huesos, incapacidad de
movimiento y corta estatura a individuos prácticamente asintomáticos con una predisposición media a las fracturas y
estatura normal. Las fracturas aparecen en todos los huesos pero son más frecuentes en las extremidades. La
dentinogénesis imperfecta se caracteriza por presentar dientes negros o marrones y de fácil ruptura. La secuenciación
completa de los genes COL1A1 y COL1A2 se realiza en nuestro laboratorio.
COL1A1/2-RELATED OSTEOGENESIS IMPERFECTA
GENE: COL1A1 and COL1A2
CHROMOSOMAL LOCATION: 17q21.3-q22 and 7q22.1
INCIDENCE: 6-7/100,000
MODE OF INHERITANCE: OI types I-V are inherited in an autosomal dominant manner
OI is a group of disorders characterized by fractures with minimal or absent trauma, dentinogenesis imperfecta (DI),
and, in adult years, hearing loss. The clinical features of OI represent a continuum ranging from perinatal lethality to
individuals with severe skeletal deformities, mobility impairments, and very short stature to nearly asymptomatic
individuals with a mild predisposition to fractures, normal stature, and normal lifespan. Fractures can occur in any
bone, but are most common in the extremities. DI is characterized by grey or brown teeth that may appear
translucent and wear down and break easily. Genomic DNA sequence analysis is avaible in our laboratory.
OSTEOPETROSE AUTOSSÔMICA RECESSIVA
GENE: TCIRG1
MODO DE HERANÇA: autossômico recessivo
Pacientes com osteopetrose apresentam macrocefalia, surdez e cegueira progressiva, hepatoesplenomegalia e
anemia severa com início na primeira infância ou na vida fetal. Geralmente, acredita-se que a surdez e a cegueira
representem os efeitos da pressão sobre os nervos. A anemia é causada pela intrusão do osso na medula, resultado
em obliteração, e a hepatoesplenomegalia é causada pela hematopoiese extramedular compensatória. A condição
resulta da reabsorção defeituosa do osso imaturo. A osteopetrose recessiva autossômica é causada pela mutação da
subunidade TCIRG1 da bomba de prótons vacuolar. Nosso laboratório oferece a análise da sequência completa do
gene TCIRG1.
OSTEOPETROSIS AUTOSÓMICA RECESIVA
GEN: TCIRG1
Los individuos afectos de osteopetrosis presentan macrocefalia, sordera y ceguera progresivas, hepatoesplenomegalia
y anemia severa de aparición en la temprana infancia o durante el desarrollo fetal. La ceguera y sordera se interpretan
como efectos de la presión en los nervios. La anemia es causada por intrusión del hueso en la médula, con resultado
de obliteración, y la hepatoesplenomegalia es causada por una hematopoyesis extramedular compensatoria. La
osteopetrosis resulta finalmente de un defecto de resorción en el hueso inmaduro. La osteopetrosis autosómica
recesiva tiene su origen en mutaciones del gen TCIRG1, que codifica para la subunidad TCIRG1de la bomba de
protones vacuolar. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen TCIRG1.
OSTEOPETROSIS, AUTOSOMAL RECESSIVE
GENE: TCIRG1
Patients with osteopetrosis display macrocephaly, progressive deafness and blindness, hepatosplenomegaly, and
severe anemia beginning in early infancy or in fetal life. Deafness and blindness are generally thought to represent
effects of pressure on nerves. The anemia is caused by encroachment of bone on marrow, resulting in obliteration,
and the hepatosplenomegaly is caused by compensatory extramedullary hematopoiesis. The condition results from
defective resorption of immature bone. Autosomal recessive osteopetrosis is caused by mutation in the TCIRG1
subunit of the vacuolar proton pump. Our laboratory offers the complete sequence analysis of the TCIRG1 gene.
OTC ORNITINA CARBAMILASE
GENE: OTC
Os distúrbios do ciclo da uréia (UCD) resultam de defeito no metabolismo do nitrogênio extra produzido pela quebra
da proteína e de outras moléculas contendo nitrogênio. A ausência de atividade do OTC em homens é tão severa
quanto a deficiência de CPSI. Aproximadamente 15% das mulheres portadoras desenvolvem hiperamonemia durante
o seu período de vida e muitas precisam de controle médico crônico. Deve-se obter um histórico familiar de três
gerações com atenção a outros parentes (principalmente as crianças) com sinais neurológicos e sintomas sugestivos
de UCD. A documentação de descobertas relevantes em parentes pode ser realizada através do exame direto
daqueles indivíduos ou pela revisão de seus registros médicos, incluindo os resultados de testes bioquímicos, teste
genético molecular e exame de autópsia. Um histórico familiar consistente com herança ligada ao X sugere deficiência
de OTC.
OTC
GEN: OTC
Las enfermedades relacionadas con el ciclo de la urea son producidas por defectos en el metabolismo del nitrógeno.
Las mujeres portadoras de la enfermedad desarrollan hiperamonemia durante su vida y necesitan tratamiento
crónico. La aparición de síntomas neurológicos podrían sugerir una enfermedad relacionada con el ciclo de la urea así
como una historia familiar dado el tipo de herencia que presenta.
OTC ORNITIN CARBAMILASE
GENE: OTC
The urea cycle disorders (UCD) result from defects in the metabolism of the extra nitrogen produced by the
breakdown of protein and other nitrogen-containing molecules. Absence of OTC activity in males is as severe as CPSI
deficiency. Approximately 15% of carrier females develop hyperammonemia during their lifetime and many require
chronic medical management. A three-generation family history with attention to other relatives (particularly
children) with neurologic signs and symptoms suggestive of UCD should be obtained. Documentation of relevant
findings in relatives can be accomplished either through direct examination of those individuals or review of their
medical records including the results of biochemical testing, molecular genetic testing and autopsy examination. A
family history consistent with X-linked inheritance suggests OTC deficiency.
HETEROTOPIA NODULAR PERIVENTRICULAR, DISPLASIA FRONTOMETAFISEAL, SÍNDROME OTOPALATODIGITAL
GENE: FLNA
Os distúrbios do espectro otopalatodigital, caracterizados principalmente por displasia esquelética, incluem a síndrome
otopalatodigital tipo I (OPD1), a síndrome otopalatodigital tipo II (OPD2), a displasia frontometafiseal (FMD) e a
síndrome de Melnick-Needles (MNS). Em homens, a severidade varia de manifestações leve na OPD1 a apresentações
mais severas na FMD e na OPD2; a letalidade pré-natal é mais comum em homens com MNS. As mulheres exibem
expressividade variável. Na OPD1, a maioria das manifestações se apresenta à nascença e as mulheres podem
apresentar severidade semelhante à dos homens afetados, mas algumas apresentam apenas manifestações leves. Na
OPD2 e na FMD, as mulheres são menos severamente afetadas do que os homens afetados relacionados. A maioria dos
homens com OPD2 morrem durante o primeiro ano de vida, geralmente devido à hipoplasia torácica que resulta na
insuficiência pulmonar. Os homens que vivem além do primeiro ano de vida são, geralmente, atrasados em termos de
desenvolvimento e precisam de assistência para se alimentar e suporte respiratório. Na FMD, os homens não
apresentam progressão da displasia esquelética, mas podem apresentar contraturas articulares e malformações dos
pés e das mãos. Observa-se escoliose progressiva tanto em homens como em mulheres. Na MNS, observa-se ampla
variabilidade fenotípica; alguns indivíduos são diagnosticados na idade adulta, enquanto outros precisam de suporte
respiratório e apresentam longevidade reduzida.
OTOPALATODIGITAL, Síndrome
GEN:FLNA
El Síndrome otopalatodigital se caracteriza principalmente por una displasia esquelética e incluye el síndrome
otopalatodigital tipo I (OPD1), el síndrome otopalatodigital tipo II (OPD2), frontometaphyseal displasia (FA), y el
síndrome de Melnick-Needles (MNS). En hombres, los síntomas más leves se presentan en OPD1 y, los más graves, en
FMD y OPD2; la letalidad prenatal es más común en hombres con el SNM. Las mujeres muestran expresividad
variable. En OPD1, la mayoría de las manifestaciones están presentes en el momento del nacimiento y las mujeres
pueden presentar una gravedad similar a los varones afectados, pero algunos sólo tienen leves manifestaciones. Hay
menos mujeres afectadas por OPD2 y FMD que hombres. La mayoría de los hombres con OPD2 mueren durante el
primer año de vida, por lo general la hipoplasia torácica se traduce en insuficiencia pulmonar. Los hombres que
sobreviven al primer año de vida presentan, por lo general, retrasos de desarrollo y necesitan ayuda para alimentarse y
asistencia respiratoria. En FMD los hombres no experimentan progresión de la displasia esquelética, pero pueden tener
contracturas articulares y malformaciones en pies y manos. Se observa escoliosis progresiva tanto en hombres como
mujeres. En MNS, se observa una amplia variabilidad fenotípica, algunos individuos son diagnosticados en la edad
adulta, mientras que otros requieren asistencia respiratoria y ven reducida su longevidad.
PERIVENTRICULAR NODULAR HETEROTROPIA, FRONTOMETA PHYSEAL DYSPLASIA, OTOPALATODIGITAL SYNDROME
GENE: FLNA
The otopalatodigital spectrum disorders, characterized primarily by skeletal dysplasia, include otopalatodigital
syndrome type I (OPD1), otopalatodigital syndrome type II (OPD2), frontometaphyseal dysplasia (FMD), and MelnickNeedles syndrome (MNS). In males, severity ranges from mild manifestations in OPD1 to more severe presentations in
FMD and OPD2; prenatal lethality is most common in males with MNS. Females exhibit variable expressivity. In OPD1,
most manifestations are present at birth and females can present with severity similar to affected males, but some
have only mild manifestations. In OPD2 and FMD, females are less severely affected than related affected males. Most
males with OPD2 die during the first year of life, usually from thoracic hypoplasia that results in pulmonary
insufficiency. Males who live beyond the first year of life are usually developmentally delayed and require assistance
with feeding and respiratory support. In FMD, males do not experience progression of skeletal dysplasia but may have
joint contractures and hand and feet malformations. Progressive scoliosis is observed in both males and females. In
MNS, wide phenotypic variability is observed; some individuals are diagnosed in adulthood, while others require
respiratory support and have reduced longevity.
POLIMORFISMO GENÉTICO DO INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO 1 (PAI-1)
GENE: PAI-1
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q21.3-q22
O PAI-1 inibe o plasminogênio tecidual, cujo aumento da concentração demonstrou estar independentemente
associado com infarto do miocárdio. O polimorfismo 4G/5G foi associado com concentrações plasmáticas do PAI-1. O
alelo 4G está associado com concentrações significativamente mais elevadas de PAI-1 do que o alelo 5G,
principalmente na presença de valores elevados de triglicerídeos. O alelo 4G foi associado a um aumento do risco de
infarto do miocárdio em um pequeno grupo de homens suecos jovens. Entretanto, outros estudos falharam em revelar
uma associação do alelo 4G com o infarto do miocárdio.
PAI 1
GEN: PAI-1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q21.3-q22
PAI-1 inhibe el plasminógeno tisular. El polimorfismo 4G/5G está relacionado con variaciones en la concentración en
plasma de PAI-1. El alelo 4G está asociado con un nivel significativamente más alto de concentraciones de PAI-1 que el
alelo 5G, especialmente en presencia de valores elevados de triglicéridos. Varios estudios en población masculina
sueca han asociado este alelo a un incremento en el riesgo de infarto de miocardio. Sin embargo, otros estudios no
han ratificado esta asociación.
PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR 1 (PAI-1) GENE POLYMORPHISM
GENE: PAI-1
CHROMOSOMAL LOCATION: 7q21.3-q22
PAI-1 inhibits tissue plasminogen, increased concentrations of which have been shown to be independently associated
with myocardial infarction. The 4G/5G polymorphism has been linked with plasma concentrations of PAI-1. The 4G
allele is associated with significantly higher concentrations of PAI-1 than the 5G allele, especially in the presence of
raised triglyceride values. The 4G allele has been linked to an increased risk of myocardial infarction in a small group of
young Swedish men. However, other studies have failed to reveal an association of the 4G allele with myocardial
infarction.
PANCREATITE CRÔNICA IDIOPÁTICA
GENE: SPINK1 (Inibidor da serina protease)
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5
MODO DE HERANÇA: Autossômico dominante
Muitas famílias com uma frequência elevada de pancreatite, consistente com um modo de herança autossômico, não
carregam mutação no PRSS1. Aproximadamente um terço de todos os pacientes não apresenta fator etiológico
contributivo com o desenvolvimento de pancreatite crônica e diz-se que têm pancreatite crônica idiopática (ICP).
Recentemente, relatou-se uma forte associação entre as mutações em um gene que codifica o inibidor da serina
protease, Kazal tipo 1 (SPINK1) e a ICP. O gene humano tem quatro exons e está localizado no cromossomo 5. A
mutação N34S está presente em um percentual elevado de pacientes que não carregam quaisquer das mutações do
PRSS1.
Pancreatitis crónica idopática
GEN: SPINK1
Algunas familias con una alta tasa de pancreatitis no tienen mutaciones el gen PRSS1 y aproximadamente un tercio de
los pacientes presentan una pancreatitis crónica idiopática con mutaciones en el gen SPINK1. La mutación más
frecuentemente encontrada en pacientes con ICP es la N34S.
IDIOPATHIC CHRONIC PANCREATITIS
GENE: SPINK1 (Serine protease inhibitor)
CHROMOSOMAL LOCATION: 5
Many families with a high frequency of pancreatitis, consistent with an autosomal mode of inheritance, carry no
mutation in PRSS1. Approximately one third of all patients have no aetiological factor contributing to the development
of chronic pancreatitis and are said to have idiopathic chronic pancreatitis (ICP). Recently it has been reported a strong
association between mutations in a gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 (SPINK1) and ICP. The
human gene has four exons and is located on chromosome 5. The N34S mutation is present in a high percent of
patients who do not carry any of the PRSS1 mutations.
PANCREATITE HEREDITÁRIA
GENE: PRSS1 (Tripsinogênio catiônico)
PENETRÂNCIA: 80%
A pancreatite hereditária (HP) é caracterizada por ataques recorrentes de pancreatite aguda dolorosa desde uma
idade tenra que eventualmente resulta em pancreatite crônica, com perda da função pancreática exócrina e
endócrina. A HP é uma condição autossômica dominante com um penetrância de aproximadamente 80%. Mutações
causadoras foram identificadas no gene PRSS1 (PRoteaSe Serine 1 ou serina protease 1) que codifica o tripsinogênio
catiônico.
As duas mutações mais frequentemente identificadas são a mutação de N29I, que pode aumentar indiretamente a
frequência de auto-ativação, e a mutação de R122H, que é considerada alterar um sítio de hidrólise sensível à tripsina
e, portanto, estabilizar a tripsina uma vez ativada. Uma terceira mutação menos comum (A16V) com uma penetrância
mais baixa fica pouco acima do peptídeo sinalizador e pode afetar o transporte do tripsinogênio. Outras mutações
raras de PRSS1 incluem R122C, N29T, D22G e K23R, todos os quais estão associados com a HP.
A Genetaq oferece a mutação de R122H como prova de triagem de HP. Outras mutações são testadas mediante
pedido.
Pancreatitis hereditaria
GEN: PRSS1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q PENETRANCIA: 80%
La pancreatitis hereditaria se caracteriza por frecuentes ataques de pancreatitis aguda que eventualmente resulta en
una pancreatitis aguda con pérdida de función exocrina y endocrina del páncreas. Se ha encontrado que las
mutaciones causantes de la enfermedad se dan en el gen PRSS1, dos de las mutaciones más frecuentes son N29I y
R122H, otras que también aparecen pero con menor frecuencia son A16V y K23R. Nuestro laboratorio estudia de
rutina la mutación R122H aunque el resto de mutaciones también pueden ser solicitadas.
HEREDITARY PANCREATITIS
GENE: PRSS1 (Cationic Tripsinogen)
PENETRANCE: 80%
Hereditary pancreatitis (HP) is characterised by recurrent attacks of painful acute pancreatitis from an early age
eventually resulting in chronic pancreatitis, with loss of pancreatic exocrine and endocrine function. HP is an
autosomal dominant condition with a penetrance of approximately 80%. Causative mutations have been identified in
the PRSS1 (PRoteaSe Serine 1) gene which encodes cationic trypsinogen.
The two mutations most frequently identified are the N29I mutation, which may indirectly increase the frequency of
autoactivation, and the R122H mutation, which is thought to alter a trypsin sensitive hydrolysis site and so stabilise
trypsin once activated. A third less common mutation (A16V) with a lower penetrance lies just beyond the signal
peptide and may affect trypsinogen transportation. Other rare PRSS1 mutations include R122C, N29T, D22G, and
K23R, all of which are associated with HP.
Genetaq offers R122H mutation as HP screening test. Others mutations are tested upon request.
Neurodegeneração associada à pantotenato quinase (PANK2)
GENE: PANK2
PENETRÂNCIA: 1-3: 1.000.000
A neurodegeneração associada à pantotenato quinase (PKAN) é uma forma de neurodegeneração com acúmulo
cerebral de ferro, ou NBIA (antigamente chamada de síndrome de Hallervorden-Spatz). A PKAN é caracterizada por
distonia progressiva e deposição de ferro em gânglios basais com princípio que normalmente ocorre antes da idade de
dez anos. As características comumente associadas incluem disartria, rigidez, e retinopatia pigmentar. Cerca de 25%
dos indivíduos afetados têm apresentação 'atípica' com princípio mais tardio (idade >10 anos), defeitos proeminentes
na fala, transtornos psiquiátricos e progressão mais gradual da doença. O PANK2 é o único gene atualmente
conhecido por estar associado com a PKAN. O diagnostico por imagem de ressonância magnética (MRI) do cérebro
revela o sinal de 'olho do tigre'.
PANK2 (HARP síndrome (hipoprebetalipoproteinemia, acantocitosis, retinitis pigmentosa y degeneración pálida)
GEN: PANK2
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 20p13-p12.3
INCIDENCIA: 1-3: 1,000,000
La neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa es una forma de neurodegeneración con acumulación de
hierro en el cerebro o también llamada síndrome de Hallervorden-Spatz. El PKAN se caracteriza por distonía
progresiva y depósitos de hierro con aparición normalmente antes de los 10 años. Algunos de los síntomas son
disartria, rigidez y retinopatía pigmentaria. Entorno al 25% de los individuos afectos tienen edad de presentación
superior a los 10 años, defectos en el habla, episodios psiquiátricos y progresión más gradual de la enfermedad. Un
signo típico de los pacientes de PKAN se presenta en MRI y se conoce como ojos de tigre.
PANK2
GENE: PANK2
PENETRANCE:1-3: 1,000,000
Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) is a form of neurodegeneration with brain iron
accumulation, or NBIA (formerly called Hallervorden-Spatz syndrome). PKAN is characterized by progressive dystonia
and basal ganglia iron deposition with onset that usually occurs before age ten years. Commonly associated features
include dysarthria, rigidity, and pigmentary retinopathy. About 25% of affected individuals have an 'atypical'
presentation with later onset (age >10 years), prominent speech defects, psychiatric disturbances, and more gradual
progression of disease. PANK2 is the only gene currently known to be associated with PKAN. Brain magnetic
resonance imaging (MRI) reveals the 'eye of the tiger' sign.
PARALISIA HIPOCALÊMICA PERIÓDICA
GENE: CACNA1S e SCN4A
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q32 e 17q23.1-q25.3
MODO DE HERANÇA: : autossômica dominante
A paralisia hipocalêmica periódica (HOKPP) é caracterizada por duas formas diferentes: uma forma paralítica e uma
forma miopática. A forma paralítica é caracterizada por ataques de paralisia flácida reversível com hipocalemia
concomitante, geralmente levando à paraparesia ou tetraparesia, mas poupando os músculos respiratórios e
cardíacos. Crises paralíticas agudas geralmente têm duração de pelo menos várias horas e às vezes dias. Alguns
indivíduos têm apenas um episódio em toda a vida, mas mais comumente, as crises ocorrem repetidamente: com
frequência diária, semanal, mensal ou com menos frequência. Os principais fatores ativadores são refeições ricas em
carboidratos e repouso após exercício. Raramente, tem sido relatada paralisia hipocalêmica induzida pelo frio. O
intervalo entre crises pode variar e pode ser prolongado pelo tratamento preventivo com sais de potássio ou
acetazolamida. A idade de princípio do primeiro ataque varia desde a idade de um ano até 20 anos. A frequência dos
ataques é mais alta entre as idades de 15 e 35 e então diminui com a idade. Provas genéticas moleculares identificam
mutações causadoras da doença em CACNA1S ou SCN4A em 80% dos indivíduos que atendem aos critérios de
diagnóstico clínico. De todos os indivíduos com HOKPP, cerca de 55-70% têm mutações no CACNA1S e cerca de 8-10%
no SCN4A.
PARALISIA HIPERCALÊMICA PERIÓDICA
GENE: SCN4A
A paralisia hipercalêmica periódica tipo 1 (hyperPP1) é caracterizada por ataques de fraqueza flácida de membro (que
pode também incluir fraqueza dos músculos dos olhos, garganta e tronco), hipercalemia (concentração sérica de
potássio >5 mmol/L) ou um aumento na concentração sérica de potássio de pelo menos 1,5 mmol/L durante um
ataque de fraqueza e/ou provocação/ agravamento de um ataque por ingestão oral de potássio, potássio sérico e
força muscular normais entre ataques, princípio antes dos 20 anos de idade e ausência de paramiotonia (rigidez
muscular agravada pelo frio e exercício). Os ataques de fraqueza flácida muscular normalmente começam na primeira
década de vida. Inicialmente infrequentes, os ataques então aumentam em frequência e gravidade com o passar do
tempo, até a idade de cerca de 50 anos, sendo que depois disso a frequência dos ataques diminui consideravelmente.
Uma refeição rica em potássio ou depois do exercício pode precipitar um ataque. Um ambiente frio, tensão
emocional, glicocorticóides e gravidez provocam ou agravam os ataques. Um ataque espontâneo comumente se inicia
pela manhã antes do café da manhã, dura 15 minutos até uma hora e então desaparece. Geralmente não ocorre
arritmia cardíaca ou insuficiência respiratória durante os ataques. Entre ataques, a hyperPP1 está normalmente
associada com leve miotonia (rigidez muscular) que não impede movimentos voluntários. Muitos indivíduos mais
velhos afetados desenvolvem uma miopatia crônica progressiva. Provas genéticas moleculares para oito mutações
(L6891, I693T, T704M, A1156T, M1360V, I1495F, M1592V, F1490L+M1493I) detectam uma mutação em
aproximadamente 55% dos indivíduos afetados com hyperPP1. Estas análises de mutação e a análise de
sequenciamento dos exons 13, 19 e 21-24 do SCN4A podem ser realizadas em nosso laboratório.
Parálisis períodica familiar
PARÁLISIS PERIÓDICA HIPOCALÉMICA GEN: CACNA1S y SCN4A
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q32 y 17q23.1-q25.3
INCIDENCIA: 1/100,000 HERENCIA: autosómica dominante
La parálisis periódica hipocalémica se caracteriza por dos formas diferentes: paralítica y miopática. La primera cursa
con parálisis y flacidez reversible con hipokalemia. Los intervalos entre crisis pueden variar y ser más prolongados. Un
tratamiento preventivo es la sal de potasio o acetazolamida. La edad de aparición de los primero ataques está entorno
a los 20 años, siendo la frecuencia mayor entre los 15 y 35 años. El 55-70% de los casos de parálisis periódica
hipocalémica presenta mutaciones en el gen CACNA1S y el 8-10% en SCN4A.
PARÁLISIS PERIÓDICA HIPERCALÉMICA
GEN: SCN4A
La paralisis periódica hipercalémica tipo 1 se caracteriza por ataques de debilidad en los músculos de ojos, garganta y
nariz, hipercalemia o incremento del potasio en suero. Estos ataques comienzan en la primera década de vida
aumentando su severidad hasta los 50 años. Las dietas ricas en potasio y el descanso después del ejercicio pueden
precipitar los ataques que pueden durar de unos 15 minutos a 1 hora y entonces desaparecer. Son varias las
mutaciones asociadas a esta patología que se detectan en el 55% de los casos, estas mutaciones son: L6891, I693T,
T704M, A1156T, M1360V, I1495F, M1592V, F1490L+M1493I.
HYPOKALEMIC PERIODIC PARALYSIS
GENE: CACNA1S and SCN4A
CHROMOSOMAL LOCATION: 1q32 and 17q23.1-q25.3
Hypokalemic periodic paralysis (HOKPP) is characterized by two different forms: a paralytic form and a myopathic
form. The paralytic form is characterized by attacks of reversible flaccid paralysis with concomitant hypokalemia,
usually leading to paraparesis or tetraparesis but sparing the respiratory muscles and heart. Acute paralytic crises
usually last at least several hours and sometimes days. Some individuals have only one episode in a lifetime; more
commonly, crises occur repeatedly: daily, weekly, monthly, or less often. The major triggering factors are
carbohydrate-rich meals and rest after exercise; rarely, cold-induced hypokalemic paralysis has been reported. The
interval between crises may vary and may be prolonged by preventive treatment with potassium salts or
acetazolamide. The age of onset of the first attack ranges from age one to 20 years; the frequency of attacks is highest
between ages 15 and 35 and then decreases with age. Molecular genetic testing identifies disease-causing mutations
in CACNA1S or SCN4A in 80% of individuals meeting clinical diagnostic criteria. Of all individuals with HOKPP, about 5570% have mutations in CACNA1S and about 8-10% in SCN4A.
HYPERKALEMIC PERIODIC PARALYSIS
GENE: SCN4A
Hyperkalemic periodic paralysis type 1 (hyperPP1) is characterized by attacks of flaccid limb weakness (which may also
include weakness of the muscles of the eyes, throat, and trunk); hyperkalemia (serum potassium concentration >5
mmol/L) or an increase of serum potassium concentration of at least 1.5 mmol/L during an attack of weakness and/or
provoking/worsening of an attack by oral potassium intake; normal serum potassium and muscle strength between
attacks; onset before age 20 years; and absence of paramyotonia (muscle stiffness aggravated by cold and exercise).
The attacks of flaccid muscle weakness usually begin in the first decade of life. Initially infrequent, the attacks then
increase in frequency and severity over time until about the age of 50 years, after which the frequency of attacks
declines considerably. Potassium-rich food or rest after exercise may precipitate an attack. A cold environment,
emotional stress, glucocorticoids, and pregnancy provoke or worsen the attacks. A spontaneous attack commonly
starts in the morning before breakfast, lasts for 15 minutes to one hour, and then disappears. Usually, cardiac
arrhythmia or respiratory insufficiency does not occur during the attacks. Between attacks, hyperPP1 is usually
associated with mild myotonia (muscle stiffness) that does not impede voluntary movements. Many older affected
individuals develop a chronic progressive myopathy. Molecular genetic testing for eight mutations (L6891, I693T,
T704M, A1156T, M1360V, I1495F, M1592V, F1490L+M1493I) detects a mutation in approximately 55% of individuals
affected with hyperPP1. These mutation and SCN4A sequence analysis of exons 13, 19, and 21-24 can be performed in
our laboratory.
PARAMIOTONIA CONGÊNITA
GENE: SCN4A
A paramiotonia congênita é um distúrbio que afeta músculos usados para o movimento (músculos esqueléticos). Com
início na infância ou primeira infância, as pessoas com esta condição apresentam surtos de tensão muscular
sustentada (miotonia) que impede os músculos de relaxarem normalmente. A miotonia causa rigidez muscular que
tipicamente surge depois do exercício e pode ser induzida por esfriamento muscular. Esta rigidez primariamente afeta
os músculos da face, pescoço, braços e mãos. Diferentemente de muitas outras formas de miotonia, a rigidez
muscular associada com a paramiotonia congênita tende a piorar com movimentos repetidos.
As mutações no gene SCN4A alteram a estrutura e a função habitual dos canais de sódio. Os canais alterados não
podem regular corretamente o fluxo dos íons de sódio nas células da musculatura esquelética. O aumento resultante
no fluxo de íons interfere com a contração e relaxamento normais do músculo, levando a episódios de miotonia ou
fraqueza muscular.
Paramiotonía congénita (PMC)
GEN: SCN4A
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:17q23-q25.3
La paramiotonia congénita es un trastorno que afecta a los músculos esqueléticos. Aparece a partir de la infancia o la
primera infancia, las personas afectas experimentan rachas sostenidas de tensión muscular (miotonía) lo que impide
la relajación muscular con normalidad. Las miotonías causan rigidez muscular normalmente después del ejercicio
físico que puede estar inducida por el enfriamiento muscular. Esto provoca principalmente rigidez en los músculos de
la cara, el cuello, los brazos y las manos. A diferencia de muchas otras formas de miotonía, la rigidez muscular
congénita asociada a paramiotonia tiende a empeorar con movimientos repetitivos.
Las mutaciones en el gen SCN4A alteran la estructura y la función de los canales de sodio en el tejido muscular. Las
alteraciones en estos canales impiden la correcta regulación del flujo de iones sodio en las células del músculo
esquelético. El aumento resultante en el flujo de iones interfiere con la contracción muscular y la relajación, dando
lugar a los episodios de debilidad muscular o miotonía.
PARAMYOTONIA CONGENITA
GENE: SCN4A
CHROMOMAL LOCATION: 17q23-q25.3
MODE OF INHERITANCE: Atosomal dominant
Paramyotonia congenita is a disorder that affects muscles used for movement (skeletal muscles). Beginning in infancy
or early childhood, people with this condition experience bouts of sustained muscle tensing (myotonia) that prevent
muscles from relaxing normally. Myotonia causes muscle stiffness that typically appears after exercise and can be
induced by muscle cooling. This stiffness chiefly affects muscles in the face, neck, arms, and hands. Unlike many other
forms of myotonia, the muscle stiffness associated with paramyotonia congenita tends to worsen with repeated
movements.
Mutations in the SCN4A gene alter the usual structure and function of sodium channels. The altered channels cannot
properly regulate the flow of sodium ions into skeletal muscle cells. The resulting increase in ion flow interferes with
normal muscle contraction and relaxation, leading to episodes of myotonia or muscle weakness.
PARAPLEGIA ESPÁSTICA HEREDITÁRIA
A paraplegia espástica hereditária (HSP) é caracterizada por fraqueza e espasticidade insidiosamente progressivas de
membro inferior. A HSP é classificada como "descomplicada" ou "pura" quando o comprometimento neurológico é
limitado à fraqueza espástica progressiva de membro inferior, transtorno de bexiga urinária hipertônica, leve
diminuição da sensação de vibração do membro inferior e, ocasionalmente, sensação de posição de articulação. A HSP
é classificada como "complicada" ("complexa") se o comprometimento presente na HSP descomplicada for
acompanhado de envolvimento de outro sistema ou outros achados neurológicos, como convulsões, demência,
amiotrofia, transtorno extrapiramidal ou neuropatia periférica, na ausência de outros distúrbios como diabete
mellitus.
SPG2
GENE: PLP1, Proteína proteolipídica de mielina
MODO DE HERANÇA: ligada ao X HSP complicada
Mutações no gene PLP1 que codifica a proteína proteolipídica de mielina causam fenótipos em indivíduos do sexo
masculino que variam de doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) até SPG2. A PMD tipicamente se manifesta na
infância ou na primeira infância com nistagmo, hipotonia e deterioração cognitiva. Os achados progridem para
espasticidade grave e ataxia. A expectativa de vida é encurtada. A SPG2 se manifesta como paraparesia espástica que
é altamente semelhante à HSP prototípica descomplicada autossômica dominante. Evidência por diagnostico de MRI
de distúrbio da matéria branca pode ou não estar presente. A expectativa de vida é geralmente normal. As portadoras
do sexo feminino podem manifestar sinais leves a moderados da doença. Uma grande variedade de gravidade foi
observada entre membros de família que compartilham a mesma mutação do gene PLP1.
As classes de mutações que causam distúrbios relacionados ao PLP1 são duplicações, mutações pontuais e deleções. A
triplicação e a quintuplicação do gene PLP1 também ocorrem. As duplicações são encontradas em pelo menos 50-75%
dos indivíduos do sexo masculino com distúrbios relacionados ao PLP1. Elas são tipicamente duplicações tandem que
ocorrem em Xq22, o que inclui o gene PLP1 inteiro. As mutações pontuais, que são responsáveis por
aproximadamente 15%-20% das mutações de PLP1 identificadas, podem ser identificadas por sequenciamento gênico.
Em nosso laboratório, as duplicações de PLP1 são estudadas por MLPA.
SPG3, SPG4
GENE: SPG3, Atlastina. SPG4, Espastina
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 14q11. 2p22
HSP descomplicada
Os indivíduos com paraplegia espástica hereditária, tipo espastina (SPG4), a forma mais comum de HSP autossômica
dominante, apresentam paraplegia espástica descomplicada com princípio na infância até senescência (idade média
de princípio aos 26-35 anos). A SPG4 não pode ser confiantemente distinguida de outras formas de HSP herdadas
dominantemente pelos achados clínicos apenas. Transtorno cognitivo e demência têm sido relatados em alguns
parentes com SPG4.
Os outros tipos genéticos de HSP descomplicada autossômica dominante são clinicamente bem parecidos. Isto reflete,
em parte, os critérios de diagnóstico para a HSP descomplicada, na qual os sintomas se limitam à fraqueza espástica
bilateral de membro inferior, frequentemente associada com transtorno da bexiga urinária e ocasionalmente com
parestesia de membro inferior. Em contrapartida, a idade de princípio dos sintomas e o grau de gravidade são
frequentemente bastante variáveis dentro de um dado parentesco, entre parentes ligados ao mesmo loco genético e
entre diferentes tipos genéticos de HSP. Em geral, entretanto, os sintomas iniciam mais cedo (idade menor que 11
anos, em média) nas SPG3, SPG10 e SPG12 que nas SPG4, SPG6, SPG8 e SPG13 (depois dos 20 anos de idade, em
média). Entretanto, no momento, não é possível distinguir um tipo genético de HSP descomplicada herdada
dominantemente de outro usando apenas os achados clínicos.
SPG7
GENE: SPG7, Paraplegina
HSP complicada
Foi detectada fraqueza progressiva, espasticidade e hiperreflexia de membro inferior e anormalidades neurológicas,
incluindo disartria, disfagia, palidez de disco óptico, neuropatia axonal e evidências de "lesões vasculares" ao
diagnóstico por MRI do crânio na HSP complicada autossômica recessiva. A idade média de princípio é aos 25 anos
com uma faixa de 25-42 anos. Os indivíduos num segundo parentesco apresentaram atrofia óptica e atrofia cortical e
cerebelar.
A SPG7, que codifica a proteína paraplegina no loco SPG7 apresenta mutações específicas da doença em indivíduos
afetados de dois parentes sem relação.
Embora a função primária da paraplegina não seja bem compreendida, Casari e colaboradores demonstraram que a
paraplegina é uma proteína mitocondrial codificada no núcleo e que alguns indivíduos com mutações no gene SPG7
têm evidências histológicas (fibras vermelhas rotas) e evidências histoquímicas (nenhuma reação à citocromo C
oxidase) de distúrbio mitocondrial à biópsia de músculo esquelético. As anormalidades mitocondriais não parecem ser
características comuns de todos os tipos de paraplegia espástica hereditária. A análise histológica e histoquímica de
amostras de biópsia de músculo esquelético de indivíduos com SPG3, SPG6 e SPG8 não mostra nenhuma evidência de
fibras vermelhas rotas e nenhuma evidência histoquímica de comprometimento da oxidação-fosforilação.
Doença de Pelizaeus-Merzbacher
GENE: GJA12, Proteína de junção tipo gap, alfa
HSP complicada
O nistagmo característico e as alterações os diagnóstico por MRI deve sugerir o diagnóstico de PMD/SPG2,
especialmente se o histórico familiar for consistente com hereditariedade ligada a X. Uma síndrome autossômica
recessiva caracterizada por princípio precoce de nistagmo, marcos miliários motores retardados, ataxia, espasticidade
progressiva, convulsões parciais, leve neuropatia periférica e leucodistrofia difusa ao diagnóstico por MRI foram
encontrados serem causados por mutações no gene GJA12 que codifica a connexina 46,6.
Paraplejia espástica familiar
La paraplejia espástica hereditaria se caracteriza por debilidad en las extremidades y espasticidad. Encontramos dos
formas: pura con discapacidad neurológica limitada con debilidad espástica,demencia, amiotrofia, neuropatía
periférica, alteraciones hipertónicas de la vejiga y ocasionalmente sensación de quedarse encajado. La forma compleja
cuando no es pura.
SPG2
GEN: PLP1
HERENCIA: Ligada al X. Forma complicada
La paraplejía espástica ligada a este gen se cononce con el nombre de enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Los
individuos afectados presentan nistagmus, hipotonía, discapacidad cognitiva, ataxia y severa espasticidad. En el 5075% de los hombres afectados presentan duplicación, triplicación y quintuplicación del gen PLP1, el resto de casos
cursa con mutaciones puntuales en ese gen.
En nuestro laboratorio se estudia el número de copias del gen PLP1 mediante la técnica del MLPA.
SPG3, SPG4
GEN: SPG3 y SPG4
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 14q11 y 2p22
HERENCIA: Autosómica dominante. Forma pura
Los individuos afectos presentan una la clínica de la paraplejía espástica pura, la edad de aparición está en los 26-35
años.
SPG7
GEN: SPG7
HERENCIA: Autosómica recesiva. Forma compleja
Los síntomas son debilidad progresiva de las extremidades, hiperreflexia, disartria, disfagia, neuropatía axonal y
evidencias de lesiones vasculares en MRI craneal. La edad de aparición está en los 25-42 años.
TRASTORNO SIMILAR A LA ENFERMEDAD DE PELIZAEUS-MERZBACHER
GEN: GJA12
HERENCIA: Autosómica recesiva. Forma compleja
Se caracteriza por nistagmus, ataxia, espasticidad progresiva, apoplejía parcial, neuropatía periférica media y
leucodistrofia difusa en MRI.
HEREDITARY SPASTIC PARAPLEGIA
Hereditary spastic paraplegia (HSP) is characterized by insidiously progressive lower extremity weakness and
spasticity. HSP is classified as "uncomplicated" or "pure" if neurologic impairment is limited to progressive lower
extremity spastic weakness, hypertonic urinary bladder disturbance, mild diminution of lower extremity vibration
sensation and, occasionally, joint position sensation. HSP is classified as "complicated" ("complex") if the impairment
present in uncomplicated HSP is accompanied by other system involvement or other neurologic findings such as
seizures, dementia, amyotrophy, extrapyramidal disturbance, or peripheral neuropathy, in the absence of other
disorders such as diabetes mellitus.
SPG2
GENE: PLP1, Myelin proteolipid protein
MODE OF INHERITANCE: X-linked Complicated HSP
Mutations in the PLP1 gene encoding myelin proteolipid protein cause phenotypes in males that range from PelizaeusMerzbacher disease (PMD) to SPG2 . PMD typically manifests in infancy or early childhood with nystagmus, hypotonia,
and cognitive impairment; the findings progress to severe spasticity and ataxia. Lifespan is shortened. SPG2 manifests
as spastic paraparesis that is highly similar to prototypical uncomplicated autosomal dominant HSP; MRI evidence of
white matter disturbance may or may not be present. Lifespan is usually normal. Female carriers may manifest mildto-moderate signs of the disease. A wide range of severity has been observed even among family members who share
the same PLP1 gene mutation.
The classes of mutations that cause PLP1-related disorders are duplications, point mutations, and deletions.
Triplication and quintuplication of the PLP1 gene also occur. Duplications are found in at least 50-75% of males with
PLP1-related disorders; they are typically tandem duplications occurring in Xq22, which includes the entire PLP1 gene.
Point mutations, which account for approximately 15%-20% of identified PLP1 mutations, can be identified by gene
sequencing.
PLP1 duplications are studied by MLPA in our laboratory.
SPG3, SPG4
GENE: SPG3, Atlastin. SPG4, Spastin
CHROMOSOMAL LOCATION: 14q11. 2p22
MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Uncomplicated HSP
Individuals with hereditaryspastic paraplegia, spastin type (SPG4), the most common form of autosomal dominant
HSP, exhibit uncomplicated spastic paraplegia with onset from childhood to senescence (average age of onset is 26-35
years). SPG4 cannot be distinguished reliably from other dominantly inherited forms of HSP by clinical findings alone.
Cognitive disturbance and dementia have been reported in some kindreds with SPG4.
The other genetic types of autosomal dominant, uncomplicated HSP are clinically very similar. This in part reflects the
diagnostic criteria for uncomplicated HSP in which symptoms are limited to bilateral lower extremity spastic weakness
associated often with urinary bladder disturbance and occasionally with lower extremity paresthesia. In contrast, age
of symptom onset and degree of severity are often quite variable within a given kindred, between kindreds linked to
the same genetic locus, and between different genetic types of HSP. In general, however, symptoms begin earlier (less
than age 11 years, on average) in SPG3, SPG10, and SPG12 than in SPG4, SPG6, SPG8, and SPG13 (after age 20 years,
on average). But, at present, it is not possible to distinguish one genetic type of uncomplicated, dominantly inherited
HSP from another using clinical findings alone.
SPG7
GENE: SPG7, Paraplegin
MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Complicated HSP
Progressive lower extremity weakness, spasticity, and hyperreflexia, and neurologic abnormalities including
dysarthria, dysphagia, optic disc pallor, axonal neuropathy, and evidence of "vascular lesions" on cranial MRI have
been detected in autosomal recessive complicated HSP. Mean age of onset was 25 years with a range of 25-42 years.
Individuals in a second kindred had optic atrophy and cortical and cerebellar atrophy .
SPG7, encoding the protein paraplegin at the SPG7 locus present disease-specific mutations in affected individuals
from two unrelated kindreds.
Although the primary function of paraplegin is not well understood, Casari et al showed that paraplegin is a nuclearencoded, mitochondrial protein and that some individuals with SPG7 gene mutations have histologic evidence (ragged
red fibers) and histochemical evidence (no reaction to cytochrome C oxidase) of mitochondrial disturbance in skeletal
muscle biopsy. Mitochondrial abnormalities do not appear to be common features of all types of hereditary spastic
paraplegia. Histologic and histochemical analysis of skeletal muscle biopsies from individuals with SPG3, SPG6, and
SPG8 show no evidence of ragged red fibers and no histochemical evidence of oxidation-phosphorylation impairment.
Pelizaeus-Merzbacher-Like Disease
GENE: GJA12, Gap junction protein, alpha
MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Complicated HSP
The characteristic nystagmus and MRI changes should suggest the diagnosis of PMD/SPG2 especially if family history is
consistent with X-linked inheritance. An autosomal recessive syndrome characterized by early-onset nystagmus,
delayed motor milestones, ataxia, progressive spasticity, partial seizures, mild peripheral neuropathy, and diffuse
leukodystrophy on MRI was found to be caused by mutations in the GJA12 gene that encodes connexin 46.6.
DOENÇA DE PARKINSON
PARK8
GENE: LRRK2
PARK6
GENE: PINK1
O parkinsonismo se refere a todos os estados clínicos caracterizados por tremores, rigidez muscular e movimento
desacelerado (bradiquinesia). A doença de Parkinson é a forma primária e mais comum do parkinsonismo.
Manifestações psiquiátricas, que incluam depressão e alucinações visuais, são comuns, mas não presentes
uniformemente. Eventualmente ocorre demência em pelo menos 20% dos casos. Geralmente, os indivíduos com
princípio antes dos 20 anos de idade são considerados terem doença de Parkinson de princípio juvenil, aqueles com
princípio antes dos 50 anos de idade são classificados como tendo doença de Parkinson de princípio precoce e aqueles
com princípio depois dos 50 anos de idade são considerados terem doença de Parkinson de princípio tardio.
Parkinson
PARK8
GEN: LRRK2
PARK6
GEN: PINK1
La enfermedad de Parkinson se refiere a todos los estados clínicos caracterizados por temblor, rigidez muscular y
movimiento más lento (bradiquinesia). Pueden ser frecuentes manifestaciones psiquiátricas, que incluyen la depresión
y alucinaciones visuales. La demencia ocurre en el 20% de los casos. Cuando aparece antes de los 20 años, hablamos
de Parkinson juvenil, si aparece antes de los 50 años, son clasificados como Parkinson de aparición temprana y,
cuando la aparición es después de los 50 años de edad, hablamos de Parkinson de aparición tardía.
PARKINSON DISEASE
PARK8
GENE: LRRK2
PARK6
GENE: PINK1
Parkinsonism refers to all clinical states characterized by tremor, muscle rigidity, and slowed movement
(bradykinesia). Parkinson disease is the primary and most common form of parkinsonism. Psychiatric manifestations,
which include depression and visual hallucinations, are common but not uniformly present. Dementia eventually
occurs in at least 20% of cases. Generally, individuals with onset before age 20 years are considered to have juvenile-
onset Parkinson disease, those with onset before age 50 years are classified as having early-onset Parkinson disease,
and those with onset after age 50 years are considered to have late-onset Parkinson disease.
DEFICIÊNCIA DE TIROSINA HIDROXILASE (Síndrome de Segawa; Parkinsonismo infantil autossômico recessivo)
GENE: TH
INCIDÊNCIA: incerta
A deficiência de tirosina hidroxilase (TH) está associada com um amplo espectro fenotípico variando de distonia
deficiente em TH responsiva à dopa (DRD) na extremidade leve até um parkinsonismo infantil não responsivo à
levodopa ou fenótipo de encefalopatia progressiva infantil na extremidade grave. Os achados nos casos leves podem
ser inicialmente limitados até distonia unilateral ou assimétrica de membros, tremor postural ou "incoordenação" na
marcha. Entretanto, a progressão com o passar do tempo pode resultar no distúrbio clássico distônico da marcha,
responsivo à dopa. As crianças na extremidade grave do espectro são profundamente incapacitadas desde a primeira
infância com retardo no desenvolvimento motor, hipotonia do tronco, rigidez de membro e hipocinesia. Ptose e/ou
crises oculogíricas são comuns. Estas crianças são mais difíceis de tratar e extraordinariamente propensas a efeitos
colaterais (discinesias e efeitos colaterais gastrointestinais) da terapia com levodopa.
Todos os indivíduos relatados com deficiência de TH recessivamente herdada têm sido homozigotos ou heterozigotos
compostos para mutações de TH. A maior parte das mutações têm sido únicas substituições de nucleotídeos, mas
foram também relatadas únicas deleções de nucleotídeos que resultam em mutação frameshift e truncamento
protéico. Deleções do gene inteiro também foram relatadas. Mais de 20 mutações patológicas (inclusive mutações
pontuais no elemento de resposta cAMP (CRE) dentro do TH promotor) foram relatadas em indivíduos com deficiência
de TH. Uma delas, a Arg233His, foi encontrada repetidamente em famílias sem relação.
PARKINSON INFANTIL AUTOSÓMICO RECESIVO (Déficit de tirosinhidroxilasa)
GEN: TH
INCIDENCIA: No clara
MODO DE HERENCIA: Autosómica recesiva
La deficiencia de tirosinhidroxilasa (TH) está relacionada con un amplio espectro de fenotipos, desde distonía THdeficiente con respuesta a dopa (DRD) a formas leves de parkinson infantil sin respuesta a dopa ó encefalopatía
progresiva infantil severa. Las formas leves se caracterizan inicialmente por distonía primaria unilateral o asimétrica,
temblor o descoordinación al andar; sin embargo, la progresión en el tiempo puede conducir a la clásica distonía con
respuesta a dopa. Los niños afectados de formas mas graves presentan un fuerte decaimiento de las funciones
motoras, hipotonía troncal, rigidez en los miembros e hipoquinesia. También se han descrito en estos casos ptosis y/o
crisis oculogíricas. Estos pacientes presentan mayores dificultades de tratamiento y una propensión inusual a padecer
efectos secundarios derivados de la administración de levodopa.
Todos los casos descritos de TH-deficiencia autosómica recesiva presentan mutaciones en el gen TH, en homocigosis o
heterocigosis compuesta. La mayoría de estas mutaciones son cambios de un sólo nucleótido (missense/nonsense),
pero también se han descrito deleciones de un nucleótido que conducen a cambios en el marco de lectura
(frameshift), resultando una proteína truncada. También han sido descritas deleciones del gen TH completo. Se han
descrito mas de 20 mutaciones (incluidas mutaciones puntuales en el elemento de respuesta a AMPc (CRE) dentro del
promotor TH) en individuos con TH-deficiencia. Una de estas mutaciones, Arg233His, ha sido encontrada repetidas
veces en familias no relacionadas.
TYROSINE HYDROXYLASE DEFICIENCY (Segawa syndrome; Autosomal Recessive Infantil Parkinsonism)
GENE: TH
INCIDENCE: Unclear
Tyrosine hydroxylase (TH) deficiency is associated with a broad phenotypic spectrum ranging from TH-deficient doparesponsive dystonia (DRD) at the mild end to a levodopa-unresponsive infantile parkinsonism or progressive infantile
encephalopathy phenotype at the severe end. Findings in mild cases can be limited initially to unilateral or asymmetric
limb dystonia, postural tremor, or gait "incoordination;" however, progression over time may result in the classic
dopa-responsive dystonic gait disorder. Children at the severe end of the spectrum are profoundly disabled from early
infancy with developmental motor delay, truncal hypotonia, limb rigidity, and hypokinesia. Ptosis and/or oculogyric
crises are common. These infants are more difficult to treat and unusually prone to side effects (dyskinesias and
gastrointestinal side effects) of levodopa therapy.
All reported individuals with recessively inherited TH deficiency have been homozygotes or compound heterozygotes
for TH mutations. Most mutations have been single nucleotide substitutions, but single nucleotide deletions resulting
in frameshift and protein truncation have also been reported. Whole-gene deletions have also been reported. More
than 20 pathologic mutations (including point mutations in the cAMP response element (CRE) within the TH promoter)
have been reported in individuals with TH deficiency. One of them, Arg233His, has been found repeatedly in unrelated
families.
PARK-1
GENE: SNCA
Esta forma de doença de Parkinson é causada por mutações no gene alfa-sinucleína (SNCA). É herdado de forma
autossômica dominante. A Ala30Pro no exon 3 e a Ala53Thr no exon 4 do gene PARK1(alfa-sinucleína) são as
mutações mais comuns na população caucasiana. As mutações neste exons representam aproximadamente 70% das
alterações detectadas neste gene.
PARK-1
GEN: SNCA
Esta forma de la enfermedad del Parkinson esta causada por mutaciones en el gen alfa sinucleina (SNCA) y se hereda
de manera autosómica dominante. Las mutaciones Ala30Pro en el exón 3 y Ala53Thr del exón 4 del gen PARK-1 (alfasinucleína) representan dos de los cambios mas frecuentes en PARK-1 en la población caucásica. Las mutaciones a lo
largo de los exones 3 y 4 representan más del 70% de los cambios observados en este gen.
PARK-1
GENE: SNCA
This form of Parkinson disease is caused by mutations in the alpha-synuclein gene (SNCA). It is inherited in an
autosomal dominant manner.Ala30Pro in exon 3 and Ala53Thr in exon 4 of the gene PARK1( alpha-synuclein) are the
most common mutations in caucasian population. Mutations in this exons represents approximately 70% of changes
detected in this gene.
DOENÇA DE PARKINSON JUVENIL TIPO PARKINA
GENE: PARK-2
O diagnóstico de doença de Parkinson juvenil tipo parkina é considerado primário em indivíduos com parkinsonismo
de princípio precoce (<40 anos de idade), particularmente se houver suspeita de herança autossômica recessiva. O
PARK2, o gene que codifica a proteína parkina, é o único gene conhecido por estar associado com a doença de
Parkinson juvenil tipo parkina. A frequência de detecção de mutação varia de acordo com o histórico familiar e a idade
de princípio. A ausência de uma mutação na PARK2 em um ou ambos os alelos não pode completamente excluir o
diagnóstico de doença de Parkinson juvenil tipo parkina.
No caso de um resultado negativo, nós recomendamos a prova de mutação do gene PINK1 (PARK6), relacionado com
doença de Parkinson autossômica recessiva de princípio precoce. Se houver suspeita de herança autossômica
dominante, então propomos a análise de mutação dos genes SNCA (PARK1) e LRRK2 (PARK8).
ENFERMEDAD DE PARKINSON JUVENIL
GEN: PARK-2
LOCALIZACIÓN CROMÓSOMICA: 6q25.2-q27
Mutaciones en el gen PARK2, que codifica para la proteína parkina, son uno de los factores predominantes causantes
de la enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva. El diagnóstico de esta enfermedad se considera ante todo
en individuos que presenten una aparición temprana de parkinsonismo (menores de 40 años), particularmente si se
sospecha una herencia autosómica recesiva. La frecuencia de detección de mutaciones varía en función de la historia
familiar y la edad de aparición de la enfermedad. La ausencia de mutaciones en el gen PARK2 no puede excluir el
diagnóstico de la enfermedad de parkinson juvenil tipo parkina.
En caso de resultado negativo, se recomienda el estudio de mutaciones del gen PINK1 (PARK6), relacionado con la
enfermedad de Parkinson de aparición temprana autosómica recesiva. Si pudiera tratarse de herencia autosómica
dominante, se recomienda el estudio de mutaciones de los genes SNCA (PARK1) y LRRK2 (PARK8).
PARKIN TYPE OF JUVENILE PARKINSON DISEASE
GENE: PARK-2
The diagnosis of parkin type of juvenile Parkinson disease is considered primary in individuals with early-onset
parkinsonism (age <40 years), particularly if autosomal recessive inheritance is suspected. PARK2, the gene encoding
the protein parkin, is the only gene known to be associated with parkin type of juvenile Parkinson disease. Mutation
detection frequency varies by family history and age of onset. The absence of a PARK2 mutation in one or both alleles
cannot completely exclude the diagnosis of parkin type of juvenile Parkinson disease.
In case of a negative result, we recommend the mutation test of PINK1 (PARK6) gene , related to autosomal recessive
early-onset Parkinson disease. If autosomal dominant inheritance is suspected, then we propose the mutation analysis
of SNCA (PARK1) and LRRK2 (PARK8) genes.
PARK-8
GENE: LRRK2
A doença de Parkinson (PD) relacionada ao LRRK2 é caracterizada por características consistentes com PD idiopática:
características motoras iniciais de tremor assimétrico lentamente progressivo em repouso e/ou bradiquinesia, rigidez
muscular tipo roda dentada, instabilidade postural e anormalidades da marcha, incluindo festinação e congelamento.
O princípio ocorre tipicamente depois dos 50 anos de idade.
O LRRK2, que codifica a proteína rica em leucina serina-treonina quinase 2 repetida (dardarina), é o único gene
associado com PD relacionada ao LRRK2. O gene LRRK2 é ativo no cérebro e outros tecidos por todo o corpo.
Pelo menos cinco mutações são conhecidas por serem patogênicas: exon 31 (R1441C, .R1441G), 35 (Y1699C) e 41
(G2019S, I2020T). A análise de mutação alvo é recomendada na maioria dos casos.
O nosso laboratório oferece tanto o screening destas mutações quanto a sequenciação completa do gene.
PARK-8
GEN: LRRK2
La Enfermedad del Parkinson relacionada con el gen LRRK2 (PARK-8) se caracteriza por una serie de rasgos
compatibles con la enfermedad de parkinson idiopática: rasgos motores iniciales que derivan en temblores
asimétricos que progresan lentamente y/o bradiquinesia, rigidez muscular, inestabilidad postural y anormalidades en
el movimiento incluyendo la festinación y la congelación de dichos movimientos. El inicio se produce, típicamente,
después de los 50 años.
El único gen asociado con este tipo de Parkinson es el LRRK2, gen codificante de una proteína llamada dardarina (con
función kinasa, rica en leucina y con repeticiones aminoacídicas de serina/treonina). Este gen es muy activo en el
cerebro y otros tejidos del cuerpo.
Las mutaciones patogénicas más frecuentes se localizan en el exón 31(R1441C, R1441G),35 (Y1699C) y 41(G2019S,
I2020T).
Nuestro laboratorio ofrece tanto el screening de estas mutaciones como la secuenciación completa del gen.
PARK-8
GENE: LRRK2
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 12q12-q13.1
LRRK2-related Parkinson disease (PD) is characterized by features consistent with idiopathic PD: initial motor features
of slowly progressive asymmetric tremor at rest and/or bradykinesia, cog-wheel muscle rigidity, postural instability
and gait abnormalities including festination and freezing. Onset is typically after 50 years of age.
LRRK2, encoding leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 (dardarin), is the only gene associated with
LRRK2-related PD. The LRRK2 gene is active in the brain and other tissues throughout the body.
At least five mutations are known to be pathogenic (exon 31 (R1441C, .R1441G), 35 ( Y1699C) y 41(G2019S,
I2020T)).Targeted mutation analysis is recommended in most cases.
SÍNDROME DE PFEIFFER
GENE: FGFR1 e FGFR2
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8p11.2 (FGFR1), 10q26 (FGFR2)
A síndrome de Pfeiffer é um distúrbio genético caracterizado pela fusão prematura de certos ossos do crânio
(craniossinostose). Esta fusão prematura impede o crânio de crescer normalmente e afeta a forma da cabeça e da
face. As características faciais incluem hipertelorismo ocular, proptose, hipoplasia da face mediana, pequeno nariz
bicudo e prognatismo. A síndrome de Pfeiffer também afeta ossos nas mãos e pés.
A síndrome de Pfeiffer é dividida em três subtipos. O tipo 1, também conhecido como síndrome de Pfeiffer clássica, é
a forma menos grave. A maioria dos indivíduos com Síndrome de Pfeiffer tipo 1 têm inteligência normal e uma
expectativa de vida normal. Os tipos 2 e 3 são formas mais graves da síndrome de Pfeiffer que frequentemente
envolvem retardo no desenvolvimento e/ou retardo mental.
A síndrome de Pfeiffer resulta de mutações no gene FGFR1 ou FGFR2 que codificam o receptores de crescimento
fibroblástico 1 e 2, respectivamente. A síndrome de Pfeiffer tipo 1 é causada por mutações no gene FGFR1 (5%) ou no
gene FGFR2 (95%). Os tipos 2 e 3 são causados por mutações no gene FGFR2.
PFEIFFER, SINDROME DE
GEN: FGFR1 y FGFR2
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8p11.2 (FGFR1), 10q26 (FGFR2)
El Síndrome de Pfeiffer es un trastorno genético caracterizado por la fusión prematura de algunos huesos del cráneo
(craneosinostosis). Esta fusión prematura impide el normal crecimiento del cráneo afectando por tanto a la forma de
la cabeza y la cara. Como características generales los individuos afectos presentan hipertelorismo ocular, proptosis,
hipoplasia mediofacial y prognatismo mandibular. Los huesos de las manos y los pies también se ven afectados en
este síndrome.
El síndrome de Pfeiffer se divide en tres subtipos. El Tipo 1, también conocido como síndrome de Pfeiffer clásico es la
forma menos severa, la mayoría de las personas con síndrome de Pfeiffer tipo 1 tienen una inteligencia y una
esperanza de vida normales. Los tipos 2 y 3 son las formas más graves del Síndrome de Pfeiffer, en estos casos sí es
común el retraso mental y/o del desarrollo.
Este síndrome es el resultado de mutaciones en los genes FGFR1 y FGFR2 (codifican los receptores del factor de
crecimiento de fibroblastos 1 y 2, respectivamente). El síndrome de Pfeiffer Tipo 1 está causado por mutaciones en
FGFR1 (5%) o FGFR2 (95%). Los tipos 2 y 3 están causados por mutaciones en el gen FGFR2.
PFEIFFER SYNDROME
GENE: FGFR1 y FGFR2
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 8p11.2 (FGFR1), 10q26 (FGFR2)
Pfeiffer syndrome is a genetic disorder characterized by the premature fusion of certain skull bones (craniosynostosis).
This early fusion prevents the skull from growing normally and affects the shape of the head and face. Facial features
include ocular hypertelorism, proptosis, midface hypoplasia, small beaked nose, and prognathism. Pfeiffer syndrome
also affects bones in the hands and feet.
Pfeiffer syndrome is divided into three subtypes. Type 1, also known as classic Pfeiffer syndrome, is the less severe
form. Most individuals with type 1 Pfeiffer syndrome have normal intelligence and a normal life span. Types 2 and 3
are more severe forms of Pfeiffer syndrome that often involve developmental delay/mental retardation.
Pfeiffer syndrome results from mutations in the FGFR1 or FGFR2 genes which encode the fibroblast growth receptors
1 and 2, respectively. Type 1 Pfeiffer syndrome is caused by mutations in either the FGFR1 (5%) or FGFR2 (95%) gene.
Types 2 and 3 are caused by mutations in the FGFR2 gene.
PICNODISOSTOSE
GENE: CTSK
As características da picnodisostose são deformidade do crânio (inclusive suturas largas), maxila e falanges
(acroosteólise), osteoesclerose e fragilidade óssea. A picnodisostose tem sido frequentemente diagnosticada como
osteopetrose, visto que ambas os distúrbios compartilhar características clínicas, como hepatoesplenomegalia e
anemia. A proteína codificada pelo gene CTSK, a catepsina K, é uma importante protease na reabsorção óssea, um
processo mediado por osteoclastos e caracterizado pela solubilização de mineral inorgânico e subsequente
degradação proteolítica da matriz orgânica (primariamente colágeno tipo I). Diferentes mutações missense, nonsense
e splicing, bem como pequenas inserções e deleções no gene CTSK têm sido relatadas como mutações causadoras da
doença. Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo do gene CTSK.
PICNODISOSTOSIS
GEN: CTSK
Los rasgos clínicos de la picnodisostosis son deformidad del cráneo (incluyendo suturas anchas), maxilar y falanges
(acroosteolisis), osteoesclerosis y fragilidad ósea. La picnodisostosis a menudo ha sido diagnosticada como
osteopetrosis, dado que comparten otros rasgos adicionales como hepatoesplenomegalia y anemia. La proteína
codificada por el gen CTSK, la catepsina K, es una proteasa clave en la reabsorción ósea, un proceso mediado por los
osteoclastos y caracterizado por la solubilización de la materia inorgánica del hueso y la subsecuente degradación
proteolítica de la materia orgánica del mismo (mayoritariamente colageno tipo I).
Diferentes mutaciones missense, nonsense y de splicing, así como pequeñas deleciones e inserciones del gen CTSK
han sido descritas como mutaciones causantes de la enfermedad. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación
completa del gen CTSK.
PYKNODYSOSTOSIS
GENE: CTSK
The features of pycnodysostosis are deformity of the skull (including wide sutures), maxilla and phalanges
(acroosteolysis), osteosclerosis, and fragility of bone. Pycnodysostosis has been often disagnosed as osteopetrosis,
since both disorders share clinical features such as hepatosplenomegaly and anemia. The protein encoded by CTSK
gene, cathepsin K, is a major protease in bone resorption, a process mediated by osteoclasts and characterized by the
solubilization of inorganic mineral and subsequent proteolytic degradation of organic matrix (primarily type I
collagen). Different missense, nonsense and splicing mutations, as well as small insertions and deletions in CTSK gene
have been reported to be disease-causing mutations. Our laboratory offers the complete sequence analysis of the
CTSK gene.
DEFICIÊNCIA DE PIRUVATO QUINASE
GENE: PKLR
O gene PKLR codifica a piruvato quinase, uma enzima glicolítica que catalisa a transfosforilação do fosfoenolpiruvato
(PEP) para ADP, produzindo piruvato e ATP. É a última etapa da via glicolítica e é essencialmente irreversível. O gene
PKLR codifica tanto para as enzimas das células hepáticas como para as hemácias. Mutações neste gene podem ter
como alvo regiões distintas da proteína, inclusive interfaces de domínio e sítios catalíticos e alostéricos, que têm
efeitos variáveis na termoestabilidade da enzima, na eficiência e nas propriedades reguladoras.
As principais características clínicas da deficiência de piruvato quinase são esplenomegalia, anemia hemolítica não
esferocítica hereditária e icterícia.
A ligação íntima dos genes PKLR (deficiência de Piruvato quinase) e GBA (doença de Gaucher) foi demonstrada por
diferentes autores. Por outro lado, foi relatado que certas mutações associadas com a deficiência de PK no gene PKLR
podem ser protetoras contra a malária em humanos, levando à retenção de alelos mutantes de PKLR em regiões
endêmicas de malária.
Diferentes mutações missense (R132C, T353M, T384M, Q421K, R479H, R510Q, G37E, R486W, S130Y), splicing (1318
G>T, 1269 G>A) e em zonas reguladoras (-83 G>C), bem como pequenas deleções (823delG) no gene PKLR foram
relatadas como mutações causadoras da doença. Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo do
gene PKLR.
PIRUVATO QUINASA, DEFICIENCIA
GEN: PKLR
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 1q21-q22
El gen PKLR codifica para la proteína piruvato quinasa, un enzima glicolítico que cataliza de forma irreversible el último
paso de la glucolisis, la transfosofrilación desde fosfoenolpiruvato (PEP) hasta ADP, dando como resultado piruvato y
ATP. El gen PKLR codifica para las isozimas presentes en hepatocitos y eritrocitos. Las mutaciones en dicho gen
pueden afectar a diferentes regiones de la proteína, incluyendo interfaces de dominio y sitios catalíticos y alostéricos
del enzima, con lo que pueden darse diferentes cambios en la termoestabilidad, eficiencia y propiedades reguladoras
del enzima.
Los principales rasgos clínicos observados en individuos con deficiencia de piruvato quinasa son esplenomegalia,
anemia no esferocítica hereditaria e ictericia.
Diferentes estudios y análisis de unión han establecido una relación entre los loci en los que se encuentran los genes
PKLR (deficiencia de piruvato quinasa) y GBA (enfermedad de Gaucher). Por otra parte, ha sido descrito que ciertas
mutaciones en el gen PKLR asociadas a deficiencia de piruvato quinasa podrían tener carácter protector frente a la
malaria, lo que explicaría la retención de alelos PKLR mutantes en la población endémica de zonas afectadas por la
malaria.
Diferentes mutaciones missense (R132C, T353M, T384M, Q421K, R479H, R510Q, G37E, R486W, S130Y), de splicing
(1318 G>T, 1269 G>A), y otras localizadas en zonas de regulación del gen (-83 G>C), así como pequeñas deleciones
(823delG) en el gen PKLR, han sido descritas como mutaciones causantes de la enfermedad. Nuestro laboratorio
ofrece la secuenciación completa del gen PKLR.
PYRUVATE KINASE DEFICIENCY
GENE: PKLR
The PKLR gene encodes pyruvate kinase, a glycolytic enzyme that catalyzes the transphosphorylation from
phosphoenolpyruvate (PEP) to ADP, yielding pyruvate and ATP. It is the last step of the glycolytic pathway and is
essentially irreversible. The PKLR gene codes for both the liver and red blood cell isozymes. Mutations in this gene can
target distinct regions of the protein, including domain interfaces and catalytic and allosteric sites, which have variable
effects on enzyme thermostability, efficiency, and regulatory properties.
The pincipal clinical features of pyruvate kinase deficiency are splenomegaly, hereditary nonspherocytic hemolytic
anemia and jaundice.
Close linkage of the PKLR (Pyruvate Kinase deficiency) and GBA (Gaucher Disease) genes has been demonstrated by
different authors. On the other hand, it has been reported that certain PK deficiency-associated mutations in PKLR
gene may be protective against malaria in humans, leading to retention of mutant PKLR alleles in malaria-endemic
regions.
Different missense (R132C, T353M, T384M, Q421K, R479H, R510Q, G37E, R486W, S130Y), splicing (1318 G>T, 1269
G>A) and in regulatory zones (-83 G>C) mutations, as well as small deletions (823delG) in PKLR gene have been
reported to be disease-causing mutations. Our laboratory offers the complete sequence analysis of PKLR gene.
DOENÇA DO RIM POLICÍSTICO
GENE: PKD1-PKD2
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16p13.3 (PKD2 é no cromossomo 4q)
A doença autossômica dominante do rim policístico (ADPKD) é geralmente um distúrbio de princípio tardio
caracterizado por desenvolvimento progressivo de cistos e rins policísticos aumentados de volume bilateralmente. As
manifestações renais da ADPKD incluem anormalidades na função renal, hipertensão, dor renal e insuficiência renal.
Aproximadamente 50% dos pacientes com ADPKD têm estágio terminal de doença renal (ESRD) até os 60 anos de
idade. As mutações no PKD1 são responsáveis por aproximadamente 85% dos casos de ADPKD. Casos familiais da
ADPKD com mutações no gene PKD1 tendem a ter uma mutação singular neste gene. Nosso laboratório oferece a
análise de sequenciamento e de ligação para os genes PKD1 e PKD2. Contanto que existam pelo menos dois
diagnósticos clínicos confirmados de ADPKD numa família, e que estes membros da família estejam disponíveis para a
prova, este método pode ser usado para fazer predições sobre o quadro da doença. (Observação: existe um segundo
loco (PKD2) que representa a maior parte do restante dos casos de ADPKD. Nosso laboratório não oferece a análise de
ligação para o gene PKD2).
GENE: PKHD1
A maioria dos indivíduos com doença autossômica recessiva do rim policístico (ARPKD) apresenta rins ecogênicos
aumentados de volume no período neonatal. Na apresentação inicial, aproximadamente 45% dos lactentes apresenta
anormalidades hepáticas, inclusive hepatomegalia, dutos biliares intra-hepáticos dilatados e ecogenicidade
aumentada. Hipoplasia pulmonar resultante de oligohidrâmnios ocorre em vários lactentes afetados.
Aproximadamente 30% dos neonatos afetados morrem, primariamente de insuficiência respiratória. Mais de 50% das
crianças afetadas progridem para estágio terminal de doença renal (ESRD), geralmente na primeira década de vida.
Com suporte respiratório neonatal e terapias de reposição renal, a sobrevivência de dez anos, daqueles que vivem
além do primeiro ano de vida, tem melhorado para 82%. A sobrevivência de quinze anos estima-se em 67%-79%. Uma
minoria de indivíduos se apresenta como crianças mais velhas, normalmente com hepatoesplenomegalia como a
característica apresentada. A análise de sequenciamento do PKHD1, o único gene conhecido por estar associado com
a ARPKD, está clinicamente disponível.
Poliquistosis renal
GEN: PKD1-PKD2
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 16p13.3 (PKD2 is on chromosome 4q)
INCIDENCIA: 1:1,000
La poliquistosis renal autosómica dominante se caracteriza por un desarrollo progresivo de quistes en el riñón. Las
manifestaciones renales incluyen disfunción renal, hipertensión, dolor renal e insuficiencia renal. La edad de aparación
de la enfermedad es tardío y aproximadamente el 85% de los casos muestran mutaciones en los genes PKD1 y PKD2.
GEN: PKHD1
La poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR) es una de las nefropatías hereditarias infantiles más importantes,
con una incidencia de 1 de cada 20.000 individuos. Normalmente se manifiesta en la infancia, suele ser de evolución
fatal durante la lactancia o primera infancia, pero hay un amplio espectro de manifestaciones que pueden abarcar
hasta la edad adulta. Además de la presencia de quistes renales, esta enfermedad se asocia con fibrosis hepática,
disgénesis biliar y fibrosis portal.
Nuestro laboratorio ofrece un primer screening de los exones donde se localizan la mayoría de las mutaciones
descritas hasta el momento así como un estudio de secuenciación más completo en el que se estudian el resto de
exones.
POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE
GENE: PKD1-PKD2
CHROMOSOMAL LOCATION: 16p13.3 (PKD2 is on chromosome 4q)
Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is generally a late-onset disorder characterized by progressive
cyst development and bilaterally enlarged polycystic kidneys. The renal manifestations of ADPKD include renal
function abnormalities, hypertension, renal pain, and renal insufficiency. Approximately 50% of patients with ADPKD
have end-stage renal disease (ESRD) by age 60 years. Mutations in PKD1 account for approximately 85% of cases of
ADPKD. Familial cases of ADPKD with mutations in the PKD1 gene tend to each have a unique mutation in this gene.
Our laboratory offers sequencing and linkage analysis for the PKD1and PKD2 genes. As long as there are at least two
confirmed clinical diagnoses of ADPKD in a family, and those family members are available for testing, this method can
be used to make predictions about disease status. (Note: There is a second locus (PKD2) which represents most of the
remainder of ADPKD cases. Our laboratory does not offer linkage analysis for PKD2).
GENE: PKHD1
The majority of individuals with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) present in the neonatal period
with enlarged echogenic kidneys. At initial presentation, approximately 45% of infants have liver abnormalities,
including hepatomegaly, dilated intrahepatic biliary ducts, and increased echogenicity. Pulmonary hypoplasia resulting
from oligohydramnios occurs in a number of affected infants. Approximately 30% of affected neonates die, primarily
of respiratory insufficiency. More than 50% of affected children progress to end-stage renal disease (ESRD), usually in
the first decade of life. With neonatal respiratory support and renal replacement therapies, the ten-year survival of
those who live beyond the first year of life has improved to 82%. Fifteen-year survival is estimated to be 67%-79%. A
minority of individuals present as older children, usually with hepatosplenomegaly as the presenting feature.Sequence
analysis of PKHD1, the only gene known to be associated with ARPKD, is clinically available.
DOENÇA DE POMPE
GENE: GAA
A doença de armazenamento de glicogênio tipo II (GSD II), ou doença de Pompe, é classificada pela idade de princípio,
envolvimento de órgãos, gravidade e taxa de progressão. Os dois subtipos gerais de GSD II são: doença de Pompe de
princípio em idade infantil e doença de início Pompe de princípio tardio (infância, juvenil e adulto). A GSD II é
hereditária de uma maneira autossômica recessiva. O GAA é o único gene conhecido por estar associado com a GSD II.
Mutações no GAA resultam em instabilidade do mRNA e/ou alfa glicosidase ácida gravemente truncada.
Um individual poderia ser testado primeiro para uma das três mutações comuns (Asp645Glu, Arg854X, e IVS1 -13T>G)
antes de proceder para a análise de sequenciamento completo.
POMPE, Síndrome de
GEN: GAA
LOCALIZACION CROMOSOMICA: 17q25.2-q25.3
La Glucogenosis tipo II (GSDII) o síndrome de Pompe es una enfermedad producida por el acúmulo de glucógeno,
siendo los tejidos más afectados el músculo cardiaco y el esquelético. Se clasifica en función de la edad de aparición,
los órganos afectados, la severidad y la velocidad de progresión de la enfermedad. Existen dos subtipos generales: el
síndrome de Pompe de inicio infantil clásico y el síndrome de Pompe de inicio tardío (formas infantil, juvenil y adulta).
Se hereda de una manera autosómica recesiva. El único gen implicado es el GAA que codifica para la enzima lisosomal
alfa glucosidasa ácida. Las mutaciones en GAA dan como resultado un ARNm inestable y/o una enzima severamente
truncada que da lugar a la ausencia o reducción de la actividad enzimática GAA.
Se recomienda un screening de las tres mutaciones más comunes (Asp645Glu, Arg854X, y IVS1-13t> G) antes de
proceder al análisis de la secuencia completa del gen.
POMPE DISEASE
GENE: GAA
Glycogen storage disease type II (GSD II), or Pompe disease, is classified by age of onset, organ involvement, severity,
and rate of progression.The two general subtypes of GSD II are: Infantile-onset Pompe disease and Late-onset Pompe
disease (childhood, juvenile and adult-onset). GSD II is inherited in an autosomal recessive manner. GAA is the only
gene known to be associated with GSD II. GAA mutations result in mRNA instability and/or severely truncated acid
alpha-glucosidase.
An individual could be tested first for one of the three common mutations (Asp645Glu, Arg854X, and IVS1 -13T>G)
before proceeding to full sequence analysis.
SÍNDROME DE PRADER-WILLI
GENE: SNRPN
INCIDÊNCIA: 1 em 25.000 nascimentos
MODO DE HERANÇA: Deleção, dissomia uniparental, defeitos de impressão, alguns rearranjos autossômicos
dominantes
A síndrome de Prader-Willi é caracterizada por grave hipotonia e dificuldades alimentares na primeira infância,
seguidas de comer excessivo e desenvolvimento gradual de obesidade mórbida (a menos que controlada
externamente) na infância e maior infância. Todos os pacientes têm algum grau de comprometimento cognitivo.
Hipogonadismo, estatura baixa e comportamentos característicos são também comuns. A síndrome de Prader-Willi
(PWS) é causada por uma deleção ou rompimento da região do gene SNRPN paterno. Nosso ensaio sensível à
metilação detecta tanto as deleções do cromossomo paterno 15 quanto a dissomia uniparental do cromossomo
materno 15. Aproximadamente 98% dos casos de PWS são detectáveis usando este ensaio. Esta análise direta do DNA
para a PWS é atualmente recomendada para a confirmação de um diagnóstico num paciente com ou sem um histórico
familiar da condição. Mais estudos, inclusive estudos de dissomia uniparental (que exigem amostras de sangue
parental), estão disponíveis e recomendados após um resultado de teste positivo.
Prader – Willi, síndrome
GEN: SNRPN
El Prader-Willi se caracteriza por hipotonía severa, dificultades a la hora de comer en la infancia seguida de un exceso
de apetito y desarrollo gradual de una obesidad mórbida, hipogonadismo y corta estatura. Disponemos de un ensayo
de metilación que detecta el cromosoma 15 paterno, la disomia uniparental del cromosoma 15 materno.
Aproximadamente el 98% de los casos con síndrome de Prader-Willi se detectan mediante este análisis. Este análisis
directo del DNA para los enfermos con este síndrome se recomienda para confirmar el diagnóstico de pacientes con o
sin antecedentes familiares. El cariotipo de unos padres de un hijo afectado y los estudios de metilación de un feto
son válidos para un diagnóstico prenatal. Otros estudios, incluyendo análisis por deleciones FISH y estudios disómicos
uniparentales (requieren muestras de sangre de los padres), se recomiendan después de un positivo.
PRADER-WILLI SYNDROME
GENE: SNRPN
INCIDENCE: 1 in 25,000 births
MODE OF INHERITANCE: deletion; uniparental disomy; imprinting defects; some autosomal dominant rearrangements
Prader-Willi syndrome is characterized by severe hypotonia and feeding difficulties in early infancy, followed by
excessive eating and gradual development of morbid obesity (unless externally controlled) in later infancy and
childhood. All patients have some degree of cognitive impairment. Hypogonadism, short stature, and characteristic
behaviors are also common. Prader-Willi syndrome (PWS) is caused by a deletion or disruption of the paternal SNRPN
gene region. Our methylation-sensitive assay detects both deletions of the paternal chromosome 15 and uniparental
disomy of the maternal chromosome 15. Approximately 98% of PWS cases are detectable using this assay. This direct
DNA analysis for PWS is now recommended for the confirmation of a diagnosis in a patient with or without a family
history of the condition. Further studies, including uniparental disomy studies (which require parental blood samples),
are available and recommended following a positive test result.
PSEUDOACONDROPLASIA
GENE: COMP
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19p 13.1
A pseudoacondroplasia é caracterizada por comprimento normal ao nascimento e fácies normais. Frequentemente, a
característica apresentada é uma marcha bamboleante, reconhecida ao início da marcha. Tipicamente, até a idade de
dois anos, a taxa de crescimento decai abaixo da curva de crescimento padrão, levando a uma forma moderadamente
grave de estatura baixa desproporcional com membros curtos. A doença articular degenerativa é progressiva e cerca
da metade dos indivíduos com pseudoacondroplasia eventualmente exige artoplastia de substituição de quadril.
A pseudoacondroplasia é hereditária de uma maneira autossômica dominante. O COMP, o gene que codifica a
proteína matricial oligomérica da cartilagem, é o único gene conhecido por estar associado com a
pseudoacondroplasia (Briggs e col. 1995; Hecht e col. 1995; revisado por Briggs & Chapman 2002).
Todas as mutações caracterizadas até hoje têm sido mutações estruturais encontradas nos exons 8-14 e nos exons 1519.
Cerca de 30% dos indivíduos com pseudoacondroplasia têm a mesma mutação recorrente, a deleção de um único
códon GAC (ácido aspártico) dentro de uma série de cinco códons GAC consecutivos no exon 13.
PSEUDOACONDROPLASIA
GEN: COMP
LOCALIZACIÓN CROMÓSOMICA: 19p 13.1
La pseudoacondroplasia se caracteriza por una estatura y características faciales normales en el nacimiento, cayendo,
a la edad de 2 años, el índice de crecimiento por debajo de la curva de crecimiento estándar. Este hecho conduce a un
crecimiento desproporcionado de los miembros cortos. Un rasgo típico de estos individuos es la llamada marcha de
pato, que aparece cuando comienzan a caminar.
Se trata de una enfermedad degenerativa y aproximadamente la mitad de los individuos con pseudoacondroplasia
requerirán cirugía de reemplazo de la cadera.
Presenta una herencia autosomica dominante y esta producida por mutaciones en el gen COMP (codifica la matriz
proteica del cartílago) (Briggs et al 1995; Hecht et al 1995; reviewed bey Briggs & Chapman 2002).
Todas las mutaciones caracterizadas hasta el momento han sido mutaciones estructurales en los exones 8-14 y en los
exones 15-19.
Aproximadamente el 30 % de los individuos con pseudoacondroplasia tienen la misma mutación recurrente, la
deleccion de un triplete GAC (ácido aspartico) dentro de una secuencia de cinco codones GAC en el exón 13.
PSEUDOACHONDROPLASIA
GENE: COMP
CHROMOSOMAL LOCATION: 19p 13.1
Pseudoachondroplasia is characterized by normal length at birth and normal facies. Often the presenting feature is a
waddling gait, recognized at the onset of walking. Typically, by about age two years, the growth rate falls below the
standard growth curve, leading to a moderately severe form of disproportionate short-limb short stature.
Degenerative joint disease is progressive and about half of individuals with pseudoachondroplasia eventually require
hip replacement surgery.
Pseudoachondroplasia is inherited in an autosomal dominant manner. COMP, the gene encoding the cartilage
oligomeric matrix protein, is the only gene known to be associated with pseudoachondroplasia (Briggs et al 1995;
Hecht et al 1995; reviewed bey Briggs & Chapman 2002).
All mutations characterized to date have been structural mutations found in the exons 8-14 and exons 15-19.
About 30% of individuals with pseudoachondroplasia have the same recurrent mutation, deletion of a single GAC
(aspartic acid) codon within a run of five consecutive GAC codons in exon 13.
PSEUDO-HIPOALDOSTERONISMO
O pseudo-hipoaldosteronismo (PHA) se refere a um grupo heterogêneo de distúrbios do metabolismo eletrolítico
caracterizado por um estado aparente de não responsividade ou resistência dos túbulos renais à ação da aldosterona.
A condição é caracterizada por hipercalemia, acidose metabólica e taxa de filtração glomerular (TFG) normal. Perda ou
retenção renal de sal, hipotensão ou hipertensão e níveis normais elevados ou baixos de renina e aldosterona podem
ser observados nas várias condições que resultam nesta síndrome. O pseudo-hipoaldosteronismo autossômico
recessivo tipo I pode ser causado por mutações na subunidade alfa (SCNN1A), na subunidade beta (SCNN1B) ou na
subunidade gama (SCNN1G) do canal de sódio epitelial (EnaC), enquanto que a forma renal do pseudohipoaldosteronismo autossômico dominante tipo I é causada por mutações no gene do receptor mineralocorticóide
(NR3C2).
PSEUDO-HIPOALDOSTERONISMO AUTOSSÔMICO RECESSIVO TIPO I
GENES: SCNN1A, SCNN1B e SCNN1G
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12p13 (SCNN1A), 16p12.2 (SCNN1B), 16p12 (SCNN1G)
Na forma autossômica recessiva da PHA I, os sintomas são tipicamente graves e persistem na maioridade. Nosso
laboratório oferece a análise de sequenciamento completo dos genes SCNN1A, SCNN1B e SCNN1G.
PSEUDO-HIPOALDOSTERONISMO AUTOSSÔMICO DOMINANTE TIPO I
GENE: NR3C2
Na forma autossômica dominante ou esporádica da PHA1, os sintomas podem ser graves ao nascimento, mas são
frequentemente mais leves e somem com a idade. Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo
do gene NR3C2.
PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO
El pseudohipoaldosteronismo comprende un conjunto de desórdenes del metabolismo de electrolitos clínica y
genéticamente heterogéneos caracterizados por un aparente estado de no respuesta renal tubular o de resistencia a
la acción de la aldosterona. Los rasgos clinicos típicos son hipercalemia, acidosis metabólica y filtración glomerular
normal. Otros rasgos ambiguos frecuentemente observados en las diferentes formas patológicas son pérdida o
retención renal de sal, hipo- ó hipertensión, y niveles elevados, normales o bajos de renina y aldosterona. La forma
autosómica recesiva del pseudohipoaldosteronismo tipo I está causada por mutaciones en los genes que codifican
para la subunidad alfa (SCNN1A), la subunidad beta (SCNN1B) ó la subunidad gamma (SCNN1G) del cana de sodio
epitelial (EnaC), mientras que la forma autosómica dominante de PHA1 es causada por mutaciones en el gen receptor
de mineralcorticoides NR3C2.
PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO TIPO I AUTOSÓMICO RECESIVO
GENES: SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 12p13 (SCNN1A), 16p12.2 (SCNN1B), 16p12 (SCNN1G)
En la forma autosómica recesiva de PHA1, los síntomas son típicamente severos y persisten en la edad adulta. Nuestro
laboratorio ofrece la secuenciación completa de los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G.
PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO TIPO I AUTOSÓMICO DOMINANTE
GENES: NR3C2
En las formas autosómica dominante o esporádicas de PHA1, los síntomas pueden ser severos al nacer, pero en
general son mas leves que en la forma recesiva y suelen remitir con la edad. Nuestro laboratorio ofrece la
secuenciación completa del gen NR3C2.
PSEUDOHYPOALDOSTERONISM
Pseudohypoaldosteronism (PHA) refers to a heterogeneous group of disorders of electrolyte metabolism
characterized by an apparent state of renal tubular unresponsiveness or resistance to the action of aldosterone. The
condition is characterized by hyperkalemia, metabolic acidosis, and normal glomerular filtration rate (GFR). Renal salt
wasting or retention; hypotension or hypertension; and elevated, normal, or low levels of renin and aldosterone may
be observed in the various conditions that result in this syndrome. Autosomal recessive pseudohypoaldosteronism
type I can be caused by mutations in the alpha subunit (SCNN1A), the beta subunit (SCNN1B), or the gamma subunit
(SCNN1G) of the epithelial sodium channel (EnaC), while the autosomal dominant renal form of type I
pseudohypoaldosteronism is caused by mutations in the mineralocorticoid receptor gene (NR3C2).
PSEUDOHYPOALDOSTERONISM TYPE I AUTOSOMAL RECESSIVE
GENES: SCNN1A, SCNN1B and SCNN1G
CHROMOSOMAL LOCATION: 12p13 (SCNN1A), 16p12.2 (SCNN1B), 16p12 (SCNN1G)
In the autosomal recessive form of PHA I, symptoms are typically severe and persist into adulthood. Our laboratory
offers the complete analysis sequence of SCNN1A, SCNN1B and SCNN1G genes.
PSEUDOHYPOALDOSTERONISM TYPE I AUTOSOMAL DOMINANT
GENE: NR3C2
In the autosomal dominant or sporadic form of PHA1, symptoms may be severe at birth but are often milder and
remit with age. Our laboratory offers the complete analysis sequence of the NR3C2gene.
PSEUDOXANTOMA ELÁSTICO
GENE: ABCC6
INCIDÊNCIA: 1:25.000 a 1:100.000
O pseudoxantoma elástico (PXE) afeta a pele, olhos, sistema cardiovascular e sistema gastrointestinal. Os indivíduos
mais comumente apresentam pápulas na pele e/ou estrias angióides na retina encontradas ao exame rotineiro do
olho ou associadas com hemorragia retiniana. Raramente, os indivíduos podem apresentar sinais e sintomas
vasculares: hemorragia gastrointestinal ou claudicação intermitente. A causa mais frequente de morbidez e
incapacidade na PXE é visão reduzida de hemorragia macular e cicatrização disciforme. A maioria dos indivíduos
afetados tem uma expectativa de vida normal. A análise de sequenciamento detecta mutações em aproximadamente
80% dos indivíduos afetados.
Pseudoxantoma elástico
GEN: ABCC6
INCIDENCIA: 1:25,000 a 1:100,000
El Pseudoxantoma elástico afecta a la piel, ojos, sistema cardiovascular y gastrointestinal. La mayor causa de
morbilidad y invalidez es debida a la reducida visión producida por una hemorragia macular y un disciforme
cicatrizado.
La detección de mutaciones en el gen ABCC6 se da en el 80% de los casos de PXE.
PSEUDOXANTHOMA ELASTICUM
GENE: ABCC6
INCIDENCE: 1:25,000 to 1:100,000
Pseudoxanthoma elasticum (PXE) affects the skin, eye, cardiovascular system, and gastrointestinal system. Individuals
most commonly present with papules in the skin and/or with angioid streaks of the retina found on routine eye
examination or associated with retinal hemorrhage. Rarely, individuals may present with vascular signs and
symptoms: gastrointestinal bleeding or intermittent claudication. The most frequent cause of morbidity and disability
in PXE is reduced vision from macular hemorrhage and disciform scarring. Most affected individuals live a normal life
span. Sequence analysis detects mutations in about 80% of affected individuals.
SÍNDROME DE PTERÍGIO MÚLTIPLO (MPS)
GENE: CHRNG
MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva (sugerido)
As síndromes de pterígio múltiplo (MPS) incluem um grupo de distúrbios de anomalias congênitas múltiplas
caracterizadas por formação de teias (pterígios) no pescoço, cotovelos e/ou joelhos e contraturas articulares
(artrogripose). As MPS são fenotípica e geneticamente heterogêneas, mas são tradicionalmente divididas nos tipos:
letal no pré-natal e não letal (Escobar). As contraturas congênitas características da síndrome de Escobar podem ser
causadas por movimentos fetais reduzidos em momentos sensíveis do desenvolvimento. As possíveis causas da
mobilidade fetal diminuída incluem miastenia grave. Mutações que causam síndrome miastênica congênita foram
a
identificadas nas subunidades do AChR. O gene CHRNG codifica a subunidade gama do AChR e é expressa antes da 33
semana de gestação em humanos, mas é substituída pela subunidade épsilon no período fetal tardio e perinatal,
formando assim o AChR adulto. Houve relatos de que as mutações recessivas nonsense e missense na subunidade
gama do receptor embrionário de acetilcolina (CHRNG) podem causar MPS letal e MPS não letal, demonstrando assim
que os pterígios resultaram da acinesia fetal.
PTERIGIUM MÚLTIPLE
GEN: CHRNG
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 2q33-q34
HERENCIA: autosómica recesiva (sugerido)
El síndrome de pterigium múltiple comprende un conjunto de anomalías congénitas tales como pterigia del cuello,
codos y/o rodillas y contracturas en las articulaciones (artrogriposis) Los síndromes englobados en el pterigium
múltiple son fenotípica y genéticamente heterogéneos pero tradicionalmente son divididos en los tipos
prenatalmente letal y no letal (“tipo Escobar”). Las contracturas características del síndrome de Escobar pueden venir
causadas por una movilidad reducida del feto durante la gestación. Una posible causa a su vez de esta movilidad
anormalmente reducida puede ser la miastenia grave. En este sentido, han sido identificadas mutaciones causantes de
miastenia grave en genes que codifican para diferentes subunidades del receptor de acetilcolina (AchR). El gen CHRNG
codifica para la subunidad gamma (fetal) del receptor AchR, expresándose antes de la semana 33 de gestación, y
siendo posteriormente desplazada por la subunidad epsilon,que dará lugar al receptor AchR adulto.
Mutaciones recesivas nonsense y missense en la subunidad gamma (fetal) del receptor de acetilcolina (CHRNG)
pueden causar tanto las formas letal como la no letal del síndrome de pterigium múltiple.
MULTIPLE PTERYGIUM SYNDROME (MPS)
GENE: CHRNG
MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive (suggested)
Multiple pterygium syndromes (MPS) comprise a group of multiple congenital anomaly disorders characterized by
webbing (pterygia) of the neck, elbows, and/or knees and joint contractures (arthrogryposis). MPS are phenotypically
and genetically heterogeneous but are traditionally divided into prenatally lethal and nonlethal (Escobar) types. The
congenital contractures characteristic of Escobar syndrome may be caused by reduced fetal movements at sensitive
times of development. Possible causes of decreased fetal mobility include myasthenia gravis. Mutations causing
congenital myasthenic syndrome have been identified in subunits of the AChR. The CHRNG gene encodes the gamma
subunit of the AChR and is expressed before the 33rd week of gestation in humans but is replaced by the epsilon
subunit in the late fetal and perinatal period, thereby forming the adult AChR. It has been reported that recessive
nonsense and missense mutations in the embryonal acetylcholine receptor gamma subunit (CHRNG) can cause both
lethal and nonlethal MPS, thus demonstrating that pterygia resulted from fetal akinesia.
PÚRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÊNICA
GENE: ADAMTS13
A púrpura trombótica trombocitopênica (TTP) é uma microangiopatia trombótica caracterizada pela deposição
sistêmica de trombos plaquetários com abundância de fator de von Willebrand (vWF) nas arteríolas e vasos capilares.
As alterações patológicas da TTP são extensivamente distribuídas, provavelmente refletindo a natureza sistêmica do
defeito subjacente. Clinicamente, a TTP se manifesta primariamente com sintomas do sistema nervoso central, mas já
foi relatada insuficiência renal.
Aproximadamente 80% dos casos de TTP são ativados pela atividade deficiente da ADAMTS13, uma metaloprotease
plasmática que parte os multímeros do fator de von Willebrand (VWF) logo depois de sua secreção por células
endoteliais. A deficiência de ADAMTS13 pode ser constitutiva, como resultado de mutações homozigotas ou
heterozigotas compostas no gene ADAMTS13, ou adquirida, como resultado da presença de um anticorpo inibitório.
PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA
GEN: ADAMTS13
La púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) es una microangiopatía trombótica caracterizada por la deposición
sistémica de trombos de plaquetas con abundancia de factor von Willebrand en arteriolas y capilares. Los cambios
patológicos de la TTP están distribuidos extensamente, lo que probablemente refleje la naturaleza sistémica del
defecto subyacente. Clínicamente, la TTP se manifiesta principalmente con síntomas en el sistema nerviosos central,
pero también se ha informado de insuficiencia renal.
Aproximadamente el 80% de la TTP se debe a una deficiencia a la actividad de la ADAMTS13, una metaloproteasa
plasmática que corta los multímeros del factor von Willebrand pronto tras su secreción por las células endoteliales. La
deficiencia de ADAMTS13 puede ser constitutiva, como resultado de mutaciones en homocigosis o heterocigotas
compuestas en el gen ADAMTS13, o adquirida, como resultado de la presencia de anticuerpos inhibidores.
THROMBOTIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA
GENE: ADAMTS13
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a thrombotic microangiopathy characterized by the systemic
deposition of platelet thrombi with abundance of von Willebrand factor (vWF) in the arterioles and capillaries. The
pathologic changes of TTP are extensively distributed, probably reflecting the systemic nature of the underlying
defect. Clinically, TTP manifests mainly with central nervous system symptoms, but renal insufficiency has been
reported.
Approximately 80% of TTP is triggered by deficient activity of ADAMTS13, a plasma metalloprotease that cleaves von
Willebrand factor (VWF) multimers soon after their secretion by endothelial cells. ADAMTS13 deficiency can be
constitutive, as a result of homozygous or compound heterozygous mutations in the gene ADAMTS13, or acquired, as
a result of the presence of an inhibitory antibody.
SÍNDROME DE INTERVALO QT PROLONGADO
GENE: KCNQ1
INCIDÊNCIA: A prevalência varia de acordo com a população estudada.
A prolongação do intervalo QTc está associada com taquiarritmias, inclusive taquicardia ventricular, episódios de
taquicardia ventricular de torsade de pointes e fibrilação ventricular, que pode culminar em síncope ou morte súbita.
Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo do gene KCNQ1.
QT largo, síndrome
GEN: KCNQ1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMOCA: 11p15.5
INCIDENCIA: Depende de la población estudiada.
La prolongación del intervalo QTc se asocia a arritmias, con taquicardia ventricular y fibrilación ventricular. Lo que
puede terminar en síncope o muerte súbita. Podemos completar la secuenciación del gen KCNQ1.
LONG QT SYNDROME
GENE: KCNQ1
INCIDENCE: Prevalence varies depending on the population studied
Prolongation of the QTc interval is associated with tachyarrhythmias, including ventricular tachycardia, episodes of
torsade de pointes ventricular tachycardia, and ventricular fibrillation, which may culminate in syncope or sudden
death. We are testing the completed sequence of KCNQ1 gene.
QUERUBISMO
GENE: SH3BP2
O querubismo é caracterizado por aumento de volume simétrico, bilateral e indolor da mandíbula e/ou do maxilar
resultante da substituição óssea com cistos multiloculares compostos de células estromais fibróticas e células
semelhantes a osteoclastos. O fenótipo varia de nenhuma manifestação clínica até grave crescimento excessivo da
mandíbula e do maxilar com problemas respiratórios, da visão, da fala e da deglutição.
O SH3BP2, que codifica a proteína de ligação 2 do domínio SH3, é o único gene atualmente conhecido por estar
associado com o querubismo. A análise de sequenciamento do exon 9 detecta todas as mutações missense
identificadas até o momento. A proporção de casos causados por de novo mutações é desconhecida por causa da
expressividade variável e da penetrância reduzida.
QUERUBINISMO
GEN: SH3BP2
El querubinismo se caracteriza por agrandamiento no doloroso simétrico bilateral de la mandíbula y/o maxila, que
resulta del reemplazamiento del hueso por quistes multioculares compuestos por células estromales fibróticas y
células tipo osteoclasto. El fenotipo varía desde la ausencia de manifestaciones clínicas hasta el crecimiento
mandibular y maxilar severo con problemas respiratorios, visuales, del habla y para tragar.
SH3BP2, que codifica para la proteína 2 de unión al dominio SH3, es el único gen conocido actualmente asociado al
querubinismo. El análisis de la secuencia del exón 9 detecta todas las mutaciones missense identificadas hasta la
fecha. La proporción de casos causados por mutaciones de novo no se conoce debido a la expresividad y la
penetrancia variables.
CHERUBISM
GENE:SH3BP2
MODE OF INHERITANCE: autosomical dominant
Cherubism is characterized by painless bilateral, symmetrical enlargement of the mandible and/or maxilla resulting
from replacement of bone with multilocular cysts composed of fibrotic stromal cells and osteoclast-like cells. The
phenotype ranges from no clinical manifestations to severe mandibular and maxillary overgrowth with respiratory,
vision, speech, and swallowing problems.
SH3BP2, encoding the SH3 domain-binding protein 2, is the only gene currently known to be associated with
cherubism. Sequence analysis of exon 9 detects all missense mutations identified to date. The proportion of cases
caused by de novo mutations is unknown because of variable expressivity and reduced penetrance.
RETINITE PIGMENTOSA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
GENE: RHO
INCIDÊNCIA: 1:4.000
A retinite pigmentosa é um grupo heterogêneo de degeneração retiniana progressiva que compartilha características
clínicas comum, que incluem cegueira noturna, campo visual diminuído, pigmento depositado diminuído ou abolido
na retina ao eletrorretinograma (ERG) externo.
Retinitis pigmentosa dominante
GEN: RHO
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3q21.3-q24
INCIDENCIA: 1:4.000
La retinitis pigmentosa es un grupo heterogéneo de degeneraciones retinianas progresivas que comparten
características clínicas comunes, que incluyen ceguera nocturna, disminución del campo visual, depósito de pigmento
en la retina externa y electroretinograma (ERG) disminuido o abolido.
RHETINITIS PIGMENTOSA AUTOSOMAL DOMINANT
GENE: RHO
INCIDENCE: 1:4.000
The retinitis pigmentosa is a heterogeneous group of progressive retinal degeneration that share common clinical
features, which include night blindness, decreased visual field, depositing pigment in the retina external
electroretinograma (ERG) decreased or abolished.
RETINITE PUNCTATA ALBESCENS
GENE: RLBP1
MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva ou dominante
Esta forma de doença com manchas na retina é caracterizada por discretos pontos brancos uniformes por todo o
fundo com a maior densidade na periferia média e nenhum envolvimento macular. Ocorre cegueira noturna. Tanto a
herança autossômica dominante como a autossômica recessiva já foi sugerida. Mutações no gene RLBP1 foram
demonstradas causar fundus albipunctatus e retinite punctata albescens. Por outro lado, uma forma autossômica
dominante de fundus albipunctatus, um distúrbio relacionado, pode ser causada por mutação no gene RDS (PRPH2),
enquanto uma a forma autossômica recessiva pode ser causada por mutações no gene RDH5. Em caso de resultado
negativo para esta prova do RLBP1, nós recomendamos a prova do DNA para os genes RDS e RDH5.
RETINITIS PUNCTATA ALBESCENS
GEN: RLBP1
HERENCIA: autosómica recesiva o dominante
Esta forma de retina moteada o “en flecos” está caracterizada por la aparición de motas uniformes de color blanco en
fundus con gran densidad medioperiférica y sin afectación macular. Puede darse ceguera nocturna. Se ha descrito
herencia tanto autosómica recesiva como dominante. Diferentes mutaciones en el gen RLBP1 han sido descritas como
mutaciones causantes de fundus albipunctatus así como de retinitis punctata albescens. Por su parte, una forma
autosómica dominante de fundus albipunctatus, enfermedad relacionada, puede ser causada por mutaciones en el
gen RDS (PRPH2), mientras que la forma autosómica recesiva tiene su origen en mutaciones en el gen RDH5. En caso
de resultado negativo para este test RLBP1, se recomienda el análisis de los genes RDS y RDH5.
RETINITIS PUNCTATA ALBESCENS
GENE: RLBP1
MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive or dominant
This form of fleck retina disease is characterized by discrete uniform white dots over the entire fundus with greatest
density in the midperiphery and no macular involvement. Night blindness occurs. Both autosomal dominant and
autosomal recessive inheritance have been suggested. Mutations in the RLBP1 gene has been shown to cause fundus
albipunctatus and retinitis punctata albescens. On the other hand, an autosomal dominant form of fundus
albipunctatus, a related disorder, can be caused by mutation in the RDS gene (PRPH2), while an autosomal recessive
form can be caused by mutations in the RDH5 gene. In case of negative result for this RLBP1 test, we recommend the
DNA testing for RDS and RDH5 genes.
RETINOSQUISE
GENE: RS1
INCIDÊNCIA: 1/28.000 no norte da França, 1/17.000 na Finlândia.
A retinosquise juvenil ligada ao X é caracterizada por envolvimento macular bilateral simétrico com princípio na
primeira década de vida, em alguns casos logo aos três meses de idade. O exame do fundo mostra áreas de esquise
(divisão da camada da fibra neural da retina) na mácula, às vezes dando a impressão de um padrão de roda com raios.
A esquise da retina periférica, predominantemente em região ínfero-temporal, ocorre em aproximadamente 50% dos
indivíduos. Os indivíduos afetados do sexo masculino tipicamente têm visão 20/60 a 20/120. A acuidade visual
frequentemente se deteriora durante a primeira e segunda década de vida, mas então permanece relativamente
estável até a quinta ou sexta década.
A análise de mutação para estas três mutações está disponível ao nível clínico. A análise de sequenciamento do gene
RS1 está disponível ao nível clínico.
Está disponível a análise de três mutações mais frequentes (GLU72LYS, GLY74VAL, GLY109ARG) situadas no exón 4,
junto à análise da sequência completa do gene RS1.
Retinosquisis
GEN: RS1
INCIDENCIA: 1:28,000 en el norte de Francia y 1:17,000 en Finlandia
HERENCIA: Ligada al X recesiva.
La retinosquisis juvenil ligada al X está caracterizada por un desdoblamiento de la retina en dos capas. Tiene su
aparición en la primera década de vida, aunque en algunos casos es más temprana, como a los tres meses. Exámenes
del fondo de ojo muestran una esquisis en la mácula.
Está disponible el análisis de tres mutaciones más frecuentes (GLU72LYS, GLY74VAL, GLY109ARG) situadas en el exón
4, junto con el análisis de la secuencia completa del gen RS1.
RETINOSCHISIS
GENE: RS1
INCIDENCE: 1/28,000 in the north of France; 1/17,000 in Finland.
X-linked juvenile retinoschisis is characterized by symmetrical bilateral macular involvement with onset in the first
decade of life, in some cases as early as three months of age. Fundus examination shows areas of schisis (splitting of
the nerve fiber layer of the retina) in the macula, sometimes giving the impression of a spoke wheel pattern. Schisis of
the peripheral retina, predominantly inferotemporally, occurs in about 50% of individuals. Affected males typically
have vision of 20/60 to 20/120. Visual acuity often deteriorates during the first and second decades of life but then
remains relatively stable until the fifth or sixth decade.
Mutation analysis for these three mutations is available on a clinical basis. Sequence analysis of the RS1 gene is
available on a clinical basis.
SÍNDROME DE RETT
GENE: MECP2 (Proteína 2 de ligação de metil-CpG)
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp11
INCIDÊNCIA: 1:10.000-15.000 das meninas nascidas
A síndrome de Rett é um distúrbio neurológico progressivo em que os indivíduos exibem tônus muscular reduzido,
comportamento semelhante ao de autista, microcefalia, movimentos de torcedura ou golpear com as mãos, perda de
uso propositado das mãos, capacidade diminuída de expressar sentimentos, evitar o contato com os olhos, um atraso
no crescimento do cérebro e da cabeça, anormalidades na marcha e convulsões. Os sintomas ocorrem entre as idades
de 6 e 18 meses. Nosso laboratório oferece o sequenciamento do DNA do MECP2 para a identificação de mutações
neste gene. O sequenciamento dos exons 2, 3 e 4 detectará aproximadamente 80% dos pacientes com síndrome de
Rett. A análise de deleção detectará mais 10-12% dos indivíduos com síndrome de Rett clássica que têm uma grande
deleção, não detectável por análise de sequenciamento de rotina. O diagnóstico pré-natal está disponível quando a
mutação de MECP2 já tenha sido identificada numa família.
RETT, síndrome
GEN: MECP2
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp11 INCIDENCIA: 1:10,000-15,000
El síndrome de Rett es una enfermedad neurológica progresiva en la cual los pacientes presentan una reducción del
tono muscular, comportamiento similar al autismo, microcefalia, movimientos retorcidos de las manos, pérdida del
correcto uso de las manos, disminución de la habilidad para expresar sentimientos, elusión del contacto visual… Los
síntomas aparecen entre los 6 y 18 meses de edad. La detección de mutaciones en el gen MECP2 se da en el 80% de
los casos de síndrome de Rett.
RETT SYNDROME
GENE: MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) CHROMOSOMAL LOCATION: Xp11
INCIDENCE: 1:10,000-15,000 female births
Rett syndrome is a progressive neurological disorder in which individuals exhibit reduced muscle tone, autistic-like
behavior, microcephaly, wringing and flapping hand movements, loss of purposeful use of the hands, diminished
ability to express feelings, avoidance of eye contact, a lag in brain and head growth, gait abnormalities, and seizures.
Symptoms occur between ages 6 and 18 months. Our laboratory offers DNA sequencing of the MECP2 for the
identification of mutations in this gene. Sequencing of exons 2, 3, and 4 will detect approximately 80% of patients with
Rett syndrome. Deletion analysis will detect an additional 10-12% of individuals with classic Rett syndrome who have a
large deletion, not detectable by routine sequencing analysis. Prenatal diagnosis is available when the MECP2
mutation has been identified in a family.
RETARDO MENTAL
Existe um grande desafio diagnóstico ao identificar as novas causas de retardo mental. O retardo mental está presente
em aproximadamente 1-3% dos indivíduos na população geral, mas ele pode ser explicado apenas em
aproximadamente a metade dos casos, apesar de minuciosas investigações clínicas e laboratoriais. Várias linhas de
evidência indicam que estão envolvidos fatores genéticos em muitos dos casos idiopáticos, visto que frequentemente
demonstram sinais pré-natais e de pós-natais, como características dismórficas, retardo no crescimento e
malformações ou possuem um histórico familiar de retardo mental. As regiões subteloméricas são interessantes de
uma perspectiva genômica, visto que são ricas em genes e frequentemente envolvidas em rearranjos cromossômicos.
A maioria dos telômeros se colora levemente com a definição de banda G e pequenos rearranjos são, portanto,
difíceis de detector. O retardo mental é causado por números aberrantes de cópias de regiões subteloméricas em até
8% de todos os casos. Nós usamos a MLPA para as provas de regiões subteloméricas. O kit de MLPA contém uma
sonda para cada região subtelomérica do cromossomo 1-22 + as duas regiões X/Y pseudo-autossômicas.
Por outro lado, a técnica de arranjos de CGH é uma ferramenta inovadora que permite o estudo de rearranjos
genômicos que são responsáveis pelo retardo mental e anormalidades congênitas idiopáticas. Este teste de genética
molecular baseado em biochip detecta, na escala genômica, pequenas perdas ou ganhos de material genético, cuja
detecção é muito difícil usando outros testes moleculares ou citogenéticos. Hoje em dia existem diferentes tipos de
arranjos de CGH, dependendo de sua resolução. Nosso laboratório oferece o arranjo 44K de CGH, com uma cobertura
do genoma inteiro de 43 Kb
Retraso mental. Estudio de regiones subteloméricas
El retraso mental está presente en un 1-3% de los individuos de la poblacion general pero sólo puede ser explicado en
la mitad de los casos. Varias líneas de investigación indican que los factores genéticos están implicados en los casos de
retraso mental idiopático, cuyos síntomas son las características dismórficas, el retraso en el crecimiento y las
malformaciones o tener una historia familiar de retraso mental. Las regiones subteloméricas son interesantes en este
tipo de patología. Muchos telómeros pueden sufrir reordenamientos generando un número aberrante de copias
subteloméricas asociándose al 8% de los casos. Para hacer este análisis se usa la técnica de MLPA.
Por otra parte, la técnica de CGH arrays es una novedosa herramienta que permite estudiar reordenamientos
genómicos responsables del retraso mental y anomalías congénitas de causa desconocida. Esta técnica molecular
basada en biochips permita analizar, a gran escala, pequeñas pérdidas o ganacias de material genético, que son muy
difíciles de detectar con otros métodos moleculares o citogenéticos. En la actualidad se ofrecen diferentes tipos de
arrays, en función de su resolución. Nuestro laboratorio pone a disposición el arrayCGH 44K, que ofrece una cobertura
del todo el genoma a una resolución de 43 Kb.
MENTAL RETARDATION
A significant diagnostic challenge exists to identify the new causes of mental retardation. Mental retardation is
present in about 1-3% of individuals in the general population, but it can only be explained in about half of the cases,
despite thorough clinical and laboratory investigations. Several lines of evidence indicate that genetic factors are
involved in many of the idiopathic cases, as they often show prenatal and postnatal signs such as dysmorphic features,
growth retardation, and malformations or have a family history of mental retardation. The subtelomeric regions are
interesting from a genomic perspective, as they are gene rich and often involved in chromosomal rearrangements.
Most telomeres stain lightly with G-banding, and small rearrangements are therefore difficult to detect. Mental
retardation is caused by aberrant copy numbers of subtelomeric regions in up to 8 % of al cases. We used MLPA for
testing subtelomeric regions. The MLPA kit contains one probe for each subtelomeric region from chromosome 1-22 +
the two X/Y pseudoautosomal regions.
On the other hand, CGH arrays technique is a novel tool that allows the study of genomic rearrangements that are
responsible of mental retardation and idiopathic congenital abnormalities. This biochip-based molecular genetics test
based detects, on genomic scale, small losses or gains of genetic matherial, which detection is very difficult by using
other molecualr or citogenetic tests. Nowadays there are different types of CGH arrays, depending on its resolution.
Our laboratory offers the CGH array 44K, with a coverage over whole genome of 43 Kb
SÍNDROME DE ROBINOW RELACIONADA AO ROR2
GENE: ROR2
MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva.
A síndrome de Robinow relacionada ao ROR2 é uma grave síndrome de malformação esquelética que também afeta
outros órgãos e apresenta traços faciais característicos, estatura baixa, defeitos de membros e anormalidades
genitais. O distúrbio é reconhecível ao nascimento ou na primeira infância.
O ROR2 (receptor órfão 2 semelhante ao receptor de tirosina quinase) é o gene responsável pela síndrome de
Robinow autossômica recessiva relacionada ao ROR2. A análise de sequenciamento do gene ROR2 detecta 65-100%
dos indivíduos afetados. A síndrome de Robinow relacionada ao ROR2 é causada por mutações missense, nonsense e
frameshift ao longo de todo o gene ROR2, afetando ambos os domínios extracelular e intracelular da proteína. Como a
frequência de síndrome de Robinow relacionada ao ROR2 é mais alta em populações consanguíneas, como omanianos
e turcos, os indivíduos afetados mais conhecidos são homozigotos para a mutação causadora da doença, mas também
existem heterozigotos compostos.
SÍNDROME DE ROBINOW
GEN: ROR2
El síndrome de Robinow relacionado con ROR2 es un síndrome de malformación esquelética severa que también
afecta a otros órganos y tiene características faciales distintivas, estatura baja, defectos en las extremidades y
anormalidades genitales. Este desorden es reconocible desde el nacimiento o la niñez temprana.
ROR2 (receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2) es el gen responsable del síndrome de Robinow autosómico
recesivo. El análisis de la secuencia del gen ROR2 detecta entorno al 65-100% de los individuos afectados. Está
causado por mutaciones missense, nonsense y frameshift a lo largo del gen ROR2 que afectan tanto a los dominios
extracelulares como intracelulares de la proteína. Debido a que la frecuencia de este síndrome es más alta en
poblaciones consanguíneas tales como la omaní y la turca, la mayoría de los individuos afectados que se conocen son
homocigotos para las mutaciones causantes de la enfermedad pero los heterocigotos compuestos también existen.
ROR2-RELATED ROBINOW SYNDROME
GENE:ROR2
ROR2-related Robinow syndrome is a severe skeletal malformation syndrome that also affects other organs and has
characteristic facial features, short stature, limb defects, and genital abnormalities. The disorder is recognizable at
birth or early childhood.
ROR2 (receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2) is the gene responsible for autosomal recessive ROR2-related
Robinow syndrome. Sequence analysis of the ROR2 gene detects 65-100% of affected individuals. ROR2-related
Robinow syndrome is caused by missense, nonsense, and frameshift mutations throughout the ROR2 gene affecting
both extracellular and intracellular domains of the protein. Because the frequency of ROR2-related Robinow
syndrome is higher in consanguineous populations such as the Omani and Turks, most known affected individuals are
homozygous for the disease-causing mutation, but compound heterozygotes also exist.
SÍNDROME DE ROTHMUND-THOMPSON
GENE: RECQL4
A síndrome de Rothmund-Thompson é uma poiquilodermia (dermatose) hereditária caracterizada por atrofia,
pigmentação e telangiectasia e é frequentemente acompanhada por catarata juvenil, nariz tipo sela, defeitos ósseos
congênitos, transtornos no crescimento do cabelo e hipogonadismo.
O RECQL4 é o único gene associado à RTS até o momento. A análise de sequenciamento de todas as regiões de
codificação e de introns curtos detecta mutações em aproximadamente 66% dos indivíduos afetados.
ROTHMUND-THOMPSON, SÍNDROME DE
GEN: RECQL4
El síndrome de Rothmund-Thompson es una poiquilodermia (dermatosis) hereditaria caracterizada por atrofia,
pigmentación y telangiectasia y va asociada frecuentemente a catarata juvenil, nariz “en silla de montar”, defecto
óseo congénito, anomalías en el crecimento del pelo e hipogonadismo.
El gen RECQL4 es el único gen conocido asociado a la enfermedad hasta la fecha. El análisis de secuencia de la región
codificante y las zonas intrónicas flanqueantes del gen RECQL4 detecta mutaciones en aproximadamente el 66% de los
individuos afectos por este síndrome.
ROTHMUND-THOMPSON, SYNDROME
GENE: RECQL4
Rothmund-Thompson syndrome is a hereditary poikiloderma (dermatosis) characterized by atrophy, pigmentation,
and telangiectasia and frequently accompanied by juvenile cataract, saddle nose, congenital bone defects,
disturbances of hair growth, and hypogonadism.
RECQL4 is the only gene associated with RTS to date. Sequence analysis of all coding regions and short introns detects
mutations in approximately 66% of affected individuals.
SÍNDROME DE RUSSELL SILVER
GENE: H19
MODO DE HERANÇA: herança autossômica dominante ou autossômica recessiva
A síndrome de Russell-Silver (RSS) é caracterizada por retardo do crescimento intra-uterino acompanhado de
deficiência do crescimento pós-natal. Os indivíduos afetados tipicamente têm estatura proporcionalmente baixa,
circunferência da cabeça normal, clinodactilia do quinto dedo, características faciais típicas e assimetria no
comprimento dos membros que pode resultar em hemi-hipotrofia com crescimento diminuído do lado afetado. A
velocidade do crescimento é normal em crianças com RSS. Existem evidências de que as crianças com RSS estão em
risco significativo para retardo do desenvolvimento (tanto motor como cognitivo) e incapacidades de aprendizado.
A RSS é uma condição geneticamente heterogênea e, para a maioria dos indivíduos afetados, representa um fenótipo
ao invés de um distúrbio específico. O diagnóstico é, portanto, primariamente baseado na identificação de
características clínicas consistentes, especialmente retardo do crescimento pré-natal e pós-natal com circunferência
da cabeça normal. A RSS tem múltiplas etiologias: dissomia uniparental materna para o cromossomo 7 (em
aproximadamente 10% dos indivíduos com RSS), possíveis mutações ou alterações epigenéticas que modificam a
expressão de genes na região impressa do cromossomo 11p15.5, onde os genes neste agrupamento incluem IGF2 e
KCNQ1OT1, que são paternalmente expressos e maternalmente impressos, e CDKNIC e H19 (em aproximadamente
35% dos indivíduos com RSS), que são maternalmente expressos e paternalmente impressos, e herança autossômica
dominante ou autossômica recessiva.
SÍNDROME DE RUSSELL SILVER
GEN: H19
HERENCIA: autosómica dominante o autosómica recesiva.
El síndrome de Russell-Silver (RSS) se caracteriza por un retardo del crecimiento intrauterino que viene acompañado
de una deficiencia en el crecimiento postnatal. Los individuos afectos típicamente presentan una estatura baja
proporcionada, una circunferencia de la cabeza normal, clinodactilia del dedo meñique, características faciales típicas
y asimetría en la longitud de las extremidades que puede ser el resultado de una hemihipotrofia con crecimiento
disminuído del lado afectado. La velocidad de crecimiento es normal en los niños con RSS. Existen evidencias de que
los niños con RSS poseen un riesgo significativo de retraso del desarrollo (tanto motor como cognitivo) y problemas en
el aprendizaje.
El RSS es una condición genéticamente heterogénea y para la mayoría de los individuos afectos representa más un
fenotipo que un desorden específico. El diagnóstico, por tanto, se basa principalmente en la identificación de
características clínicas consistentes, especialmente el retardo del crecimiento prenatal y postnatal, con una
circunferencia de la cabeza normal. El RSS tiene múltiples etiologías, incluyendo: disomía uniparental materna para el
cromosoma 7 (en cerca del 10% de los individuos con RSS); posibles mutaciones o cambios epigenéticos que modifican
la expresión de genes en la región improntada del cromosoma 11p15.5, en esta región están incluídos los genes IGF2 y
KCNQ1OT1, que se expresan vía paterna y son improntados vía materna, y también los genes CDKNIC y H19
(alteraciones de este último están presentes en el 35% de los individuos con RSS) que son expresados vía materna e
improntados vía paterna; y herencia autosómica dominante o autosómica recesiva.
RUSSELL SILVER SYNDROME
GENE:H19
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant or autosomal recessive inheritance
Russell-Silver syndrome (RSS) is characterized by intrauterine growth retardation accompanied by postnatal growth
deficiency. Affected individuals typically have proportionately short stature, normal head circumference, fifth-finger
clinodactyly, typical facial features, and limb-length asymmetry that may result from hemihypotrophy with diminished
growth of the affected side. Growth velocity is normal in children with RSS. Evidence exists that children with RSS are
at significant risk for developmental delay (both motor and cognitive) and learning disabilities.
RSS is a genetically heterogeneous condition and for most affected individuals represents a phenotype rather than a
specific disorder. The diagnosis is therefore primarily based upon identification of consistent clinical features,
especially prenatal and postnatal growth retardation with normal head circumference. RSS has multiple etiologies
including: maternal uniparental disomy for chromosome 7 (in about 10% of individuals with RSS), possible mutations
or epigenetic changes that modify expression of genes in the imprinted region of chromosome 11p15.5, genes in this
cluster include IGF2 and KCNQ1OT1, which are paternally expressed and maternally imprinted, and CDKNIC and H19
(in about 35% of individuals with RSS), which are maternally expressed and paternally imprinted; and autosomal
dominant or autosomal recessive inheritance.
SÍNDROME DE SAETHRE-CHOTZEN
GENE: TWIST1 (FGFR2 e FGFR3)
A síndrome clássica de Saethre-Chotzen (SCS) é caracterizada por sinostose coronal (unilateral ou bilateral), assimetria
facial (particularmente em indivíduos com sinostose unicoronal), ptose e sindactilia. A inteligência é geralmente
normal, embora aqueles com grandes deleções são mais prováveis de terem retardos no desenvolvimento.
O TWIST1 é o único gene conhecido por estar associado com a SCS. Mutações no TWIST1 são identificadas em
aproximadamente 80% dos indivíduos afetados usando uma combinação de análise de deleção/duplicação e análise
de sequenciamento. A análise de sequenciamento do exon 1 do gene TWIST1 detecta todas as mutações intragênicas
de TWIST1 identificadas até o momento. O exon 1 é o único exon traduzido no gene.
Como os achados clínicos da síndrome de Muenke e da síndrome de Saethre-Chotzen se sobrepõem, a prova para a
mutação p.Pro250Arg de FGFR3 deveria ser considerada caso não seja identificada nenhuma mutação no TWIST1 em
um individual com um diagnóstico presumido de síndrome de Saethre-Chotzen. Além disso, houve relatos de uma
família com características fenotípicas de síndrome de Saethre-Chotzen que teve uma análise normal de
sequenciamento do TWIST1 e apresentava uma mutação p.Gln289Pro do FGFR2. Portanto, a análise de
sequenciamento do FGFR2 também é recomendada caso não seja identificada nenhuma mutação do TWIST1.
SAETHRE-CHOTZEN, SINDROME DE
GEN:TWIST1 (FGFR2 y FGFR3)
El síndrome de Saethre-Chotzen se caracteriza porque los individuos afectos presentan sinostosis coronal (uni o
bilaterales), asimetría facial (particularmente en individuos con sinostosis unicoronal) ptosis y sindactilia. La
inteligencia generalmente es normal, aunque los individuos con grandes deleciones son más propensos a tener
retrasos en el desarrollo.
TWIST1 es el único gen asociado con el síndrome de Saethre-Chotzen. Las mutaciones en el gen TWIST1 se detectan
en cerca del 80% de los individuos afectados mediante una combinación de análisis de deleción/duplicación y análisis
de secuencia. El análisis de la secuencia del exón 1 del gen TWIST1 detecta todas las mutaciones intragénicas en el gen
TWIST1. El exón 1 es el único que se traduce en este gen.
Debido a que las características clínicas de los síndromes de Muenke y Saethre-Chotzen se solapan, debe considerarse
el test para la mutación p.Pro250Arg del gen FGFR3 cuando no se encuentran mutaciones en TWIST1. Además, ha sido
publicado que una familia con las típicas características fenotípicas del síndrome de Saethre-Chotzen y sin mutaciones
en el gen TWIST1 tenía la mutación p.Gln289Pro en el gen FGFR2. Por lo que también debe considerarse el estudio de
este gen si no se encuentran mutaciones en TWIST1.
SAETHRE-CHOTZEN SYNDROME
GENE: TWIST1 (FGFR2 and FGFR3)
Classic Saethre-Chotzen syndrome (SCS) is characterized by coronal synostosis (unilateral or bilateral), facial
asymmetry (particularly in individuals with unicoronal synostosis), ptosis and syndactyly. Intelligence is usually normal,
although those with large deletions are more likely to have developmental delays.
TWIST1 is the only gene known to be associated with SCS. TWIST1 mutations are identified in about 80% of affected
individuals using a combination of deletion/duplication analysis and sequence analysis. Sequence analysis of exon 1 of
the TWIST1 gene detects all intragenic TWIST1 mutations identified to date. Exon 1 is the only translated exon in the
gene.
Because clinical findings of Muenke syndrome and Saethre-Chotzen syndrome overlap, testing for the FGFR3
p.Pro250Arg mutation should be considered if no TWIST1 mutation is identified in an individual with a presumed
diagnosis of Saethre-Chotzen syndrome. Furthermore, a family with phenotypic features of Saethre-Chotzen
syndrome and normal TWIST1 sequence analysis had the FGFR2 mutation p.Gln289Pro has been reported. Therefore,
FGFR2 sequence analysis is also recommended if no TWIST1 mutation is identified.
SÍNDROME DE SECKEL
GENE: ATR
A síndrome de Seckel é um distúrbio autossômico recessivo caracterizado por retardo do crescimento intra-uterino,
nanismo, perfil de "cabeça de pássaro", microcefalia e retardo mental. Clinicamente, a síndrome de Seckel
compartilha características em comum com distúrbios envolvendo respostas comprometidas de dano ao DNA, como a
síndrome de quebra de Nijmegen e a síndrome de LIG4. Uma mutação splicing (2101 A>G) afetando a expressão da
proteína relacionada à ataxia- telangiectasia e Rad3 (ATR) resulta na síndrome de Seckel, conforme foi relatado.
SECKEL, SÍNDROME DE
GEN: ATR
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 3q22.1-q24
El síndrome de Seckel es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por retardo intrauterino del crecimiento,
enanismo, perfil “cabeza de pájaro”, microcefalia y retraso mental. Clínicamente, el síndrome de Seckel comparte
rasgos comunes con enfermedades que implican una incorrecta respuesta a los daños en el ADN, tales como el
síndrome de Nijmegen y el síndrome LIG4. Una mutación de splicing (2101 A>G) que afecta a la expresión del gen
codificante para ataxia-telangiectasia y la proteína relacionada con Rad3 (ATR) es causa patológica de síndrome de
Seckel, tal como ha sido descrito en la bibliografía.
SECKEL SYNDROME
GENE: ATR
Seckel syndrome is an autosomal recessive disorder characterized by intrauterine growth retardation, dwarfism, “birdheaded” profile, microcephaly and mental retardation. Clinically, Seckel syndrome shares features in common with
disorders involving impaired DNA-damage responses, such as Nijmegen breakage syndrome and LIG4 syndrome. A
splicing mutation (2101 A>G) affecting expression of ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) results in
Seckel syndrome, such it has been reported.
SÍNDROME DE SIMPSON-GOLABI-BEHMEL
GENE: GPC3
MODO DE HERANÇA: ligada a X
A síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) é uma condição ligada ao X caracterizada por crescimento excessivo
pré- e pós-natal, fácies grosseiras, defeitos cardíacos congênitos e outras anormalidades congênitas. A maioria das
características comuns é de fácies craniais distintas (macrocefalia, hipertelorismo ocular, macrostomia, macroglossia,
anormalidades palatais) e retardo mental leve a grave com ou sem anormalidades na estrutura cerebral. Ela mostra
semelhanças fenotípicas com a síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS), outra síndrome de crescimento excessivo.
O GPC3 é o único gene atualmente conhecido por estar associado com a SGBS. Nosso laboratório oferece a análise de
sequenciamento complete, bem como a análise de deleções/ duplicações (MLPA).
SIMPSON-GOLABI-BEHMEL, SÍNDROME DE
GEN: PORCN
El síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) es una condición ligada al X caracterizada por sobrecrecimiento pre- y
postnatal, aspecto rudo, defecto cardiaco congénito y otras anomalías congénitas. Los rasgos más comunes son
distintivos craneofaciales (macrocefalia, hipertelorismo ocular, macrostomia, macroglosia, anomalías palatales), y
retraso mental de suave a severo con o sin anomalías estructurales cerebrales. SGBS presenta un fenotipo similar al
del síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS). El gen GPC3 es el único gen conocido actualmente asociado al síndrome
de Simpson-Golabi-Behmel. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen GPC3, así como el análisis
de deleciones / duplicaciones en Xq26 (MLPA).
SIMPSON-GOLABI-BEHMEL SYNDROME
GENE: GPC3
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq26 MODE OF INHERITANCE: X-linked
Simpson-Golabi-Behmel syndrome (SGBS) is an X-linked condition characterized by pre-and postnatal overgrowth,
coarse facies, congenital heart defects, and other congenital abnormalities. Most common features are distinctive
craniofacies (macrocephaly, ocular hypertelorism, macrostomia, macroglossia, palatal abnormalities), and mild to
severe mental retardation with or without structural brain anomalies. It shows phenotypic similarities to BeckwithWiedemann syndrome (BWS), another overgrowth syndrome. GPC3 is the only gene currently kown to be associated
with SGBS. Our laboratory offers the complete sequence analysis as well as the deletions / duplications analysis
(MLPA).
SÍNDROME NEFRÓTICA HEREDITÁRIA
GENE: NPHS1, NPHS2
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q, 1q
A síndrome nefrótica hereditária é uma doença heterogênea, caracterizada por proteinuria profusa e insuficiência
renal. Mutações dos genes que codificam para NPHS1 e NPHS2 levam ao princípio precoce de proteinuria profusa e
progressão rápida para estágio terminal de doença renal. A NPHS2 é um membro da família de proteínas estomatinas
com uma estrutura prevista semelhante a grampo de cabelo localizando para o sítio de inserção do diafragma em
fenda de podócitos, as células epiteliais glomerulares viscerais do rim. A Genetaq oferece o sequenciamento do DNA
codificante de ambos os genes.
Síndrome nefrótico congénito
GEN: NPHS1, NPHS2
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q, 1q
El síndrome nefrótico congénito es una enfermedad heterogénea caracterizada por una fuerte proteinuria y fallo
renal. La mayoría de las mutaciones implicadas en esta patología se recogen en los genes NPHS1 y NPHS2.
HEREDITARY NEPHROTIC SYNDROME
GENE: NPHS1, NPHS2
CHROMOSOMAL LOCATION: 9q, 1q
Hereditary nephrotic syndrome is a heterogeneous disease, characterized by heavy proteinuria and renal failure.
Mutations of the genes encoding for NPHS1 and NPHS2 lead to early onset of heavy proteinuria and rapid progression
to end-stage renal disease. NPHS2 is a stomatin protein family member with a predicted hairpin-like structure
localizing to the insertion site of the slit diaphragm of podocytes, the visceral glomerular epithelial cells of the kidney.
Genetaq offers codificant DNA sequencing of both genes.
SÍNDROME VELOCARDIOFACIAL
GENE: TBX1
Indivíduos com a síndrome de deleção 22q11.2 (del 22q11.2) possuem uma variedade de achados, incluindo doença
cardíaca congênita (74% dos indivíduos), malformações particularmente conotruncais (tetralogia de Fallot, tronco
arterioso...), anormalidades palatais (69%), particularmente incompetência velofaríngea (VPI) e fenda palatina, traços
faciais característicos (presentes na maioria dos indivíduos caucasianos) e dificuldades no aprendizado (70-90%).
A síndrome de deleção 22q11.2 é hereditária de maneira autossômica dominante. Cerca de 93% das probandas têm
uma de novo deleção 22q11.2 e 7% herdou a deleção 22q11.2 de um dos pais.
A prova pré-natal está disponível para fetos para os quais foi determinado 50% de risco pelo histórico familiar e para
fetos que não se sabe pelo histórico familiar se estão em risco mais elevado para Del 22q11.2 e que apresentam
achados de doença cardíaca congênita e/ou fenda palatina detectados por exame de ultra-som.
SÍNDROME VELOCARDIOFACIAL
GEN: TBX1
LOCALIZACIÓN CROMÓSOMICA: 20q11.21
Los individuos con el síndrome Velocardiofacial (delección 22q11.2) presentan las siguientes características: problema
cardíaco congénito (74 % de los individuos), en particular malformaciones conotruncales (tetralogía de Fallot, truncus
arterioso…); anormalidades palatales (69%), en particular incompetencia velofaríngea (VPI) y paladar hendido; rasgos
faciales característicos y dificultades de aprendizaje (70-90 %).
Se hereda de una manera autosómica dominante. Aproximadamente el 93 % de los individuos afectos presentan una
delección de novo frente a un 7 % que ha heredado la delección 22q11.2 de un parental.
Es posible realizar un diagnóstico prenatal cuando se sospecha, por la exploración ecográfica (problema cardíaco
congénito y/o paladar hendido), de la posibilidad de que el feto presente dicha afección.
SYNDROME VELOCARDIOFACIAL
GENE: TBX1
Individuals with the 22q11.2 deletion syndrome (del 22q11.2) have a range of findings, including congenital heart
disease (74% of individuals), particularly conotruncal malformations (tetralogy of Fallot, truncus arteriosus...); palatal
abnormalities (69%), particularly velopharyngeal incompetence (VPI) and cleft palate; characteristic facial features
(present in the majority of Caucasian individuals); and learning difficulties (70-90%).
The 22q11.2 deletion syndrome is inherited in an autosomal dominant manner. About 93% of probands have a de
novo deletion of 22q11.2 and 7% have inherited the 22q11.2 deletion from a parent.
Prenatal testing is available for fetuses determined to be at 50% risk by family history and for fetuses not known by
family history to be at increased risk for del 22q11.2 who have findings of congenital heart disease and/or cleft palate
detected by ultrasound examination.
SINDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ (SLOS)
GENE: DHCR7 (7-desidrocolesterol reductase)
FREQUÊNCIA DE PORTADORES: 1 em 100 indivíduos
A síndrome de Smith-Lemli-Opitz é caracterizada por: falha no crescimento, microcefalia, atraso no desenvolvimento,
ptose, hipospadias, características dismórficas, sindactilia, colesterol total baixo e elevado 7-desidrocolesterol. A
análise de mutação comum inclui IVS8x1G>C, T93M, V326L, W151X, R404C e R352W e detecta aproximadamente 65%
dos portadores. Pode ser acompanhada pela análise seqüencial dos 7 exons do gene SLO que detecta até 90% de todas
as mutações conhecidas. O diagnóstico pré-natal está disponível quando mutações DHCR7 foram identificadas na
família.
Smith – Lemli – Optiz, síndrome
GEN: DHCR7
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q12-q13 FRECUENCIA PORTADORES: 1:100
El síndrome de SLOS se caracteriza por un fallo en el crecimiento, microcefalia, ptosis, hipospadia, características
dismórficas, sindactilia, niveles bajos de colesterol total y altos de 7-dehidrocolesterol. Las mutaciones más frecuentes
son IVS8-1G>C, T93M, V326L, W151X, R404C, y R352W detectando entorno al 65% de los portadores.
SMITH-LEMLI-OPITZ SYNDROME (SLOS)
GENE: DHCR7 (7-dehydrocholesterol reductase)
CARRIER FREQUENCY: 1 in 100 individuals
Smith-Lemli-Opitz is characterized by failure to thrive, microcephaly, developmental delay, ptosis, hypospadias,
dysmorphic features, syndactyly, low total cholesterol and elevated 7-dehydrocholesterol. Common mutation analysis
includes IVS8-1G>C, T93M, V326L, W151X, R404C, and R352W, and detects approximately 65% of carriers. It may be
followed by sequence analysis of 7 exons of the SLO gene, which detects up to 90% of all known mutations. Prenatal
diagnosis is available when the DHCR7 mutations have been identified in the family.
SURDEZ HEREDITÁRIA: (Mutação dos Genes Conexin 26 e Mitocondrial A1555G)
GENE: GJB2 (CONNEXIN 26) mtDNA.
GENE:GJB6
GENE:OTOF
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA:2p23-p22
A surdez herdada representa pelo menos 50% de todos os casos de perda audição e é na maioria das vezes
autossômica e não sintomática. As mutações no gene conexina-26 representam aproximadamente 50 a 80% dos casos
de surdez recessiva não sintomática e 37% dos casos de surdez esporádicas. Nosso laboratório oferece testes para a
mutação 35delG (que representa mais de 90% das mutações no gene conexina-26 em indivíduos de descendência
européia) e um screening das mutações W24X, M34T, V37I, E47X, W77R e E147K no gene GJB2 e A1555G, C1494T e
T1095C e mtDNA. Vários estudos estimam que de 3 a 10% das perdas de audição não sintomática se deve à mutação
do gene A1555G mitocondrial. A mutação do gene mitocondrial está associada com a ototoxicidade de
aminoglicosídeos.
Outros estudos sobre surdez incluem N206S e IVS1+1 G>A no gene GJB2, Q829X no gene OTOF e do (D13S1854) /
(D13S1854) no gene GJB6.
Sordera hereditaria
GEN: GJB2 y ADNmitocondrial
GEN:GJB6
GEN:OTOF
La sordera heredada explica al menos el 50% de todos los casos de sordera y es sobretodo autosómica recesiva y no
sintomática. Las mutaciones del gen conexina-26 (GJB2) explican aproximadamente el 50-80% de los casos no
sintomáticos recesivos y el 37% de los casos de sordera esporádica. Nuestro laboratorio ofrece la posibilidad de
analizar la mutación 35delG (que explica mas del 90% de mutaciones en el gen conexina-26 en individuos de
descendencia europea) así como un screening de las mutaciones más frecuentes en los distintos grupos étnicos:
W24X, M34T, V37I, E47X, W77R y E147K en el gen GJB2 junto con los cambios A1555G, C1494T y T1095C en el ADN
mitocondrial.Varios estudios estiman que 3-10% de los casos de sordera no sintomáticos se deben a la mutación del
gen mitocondrial A1555G. La mutación del gen mitocondrial se asocia a fototoxicidad a aminoglicósidos. En caso de
resultado negativo para este primer algoritmo diagnóstico se recomienda un segundo estudio incluyendo las
mutaciones N206S e IVS1+1 G>A en el gen GJB2, Q829X en el gen OTOF y del(D13S1854) y del(D13S1854) en el gen
GJB6. También está disponible la secuenciación completa del gen GJB2.
DEAFNESS PANEL: (Connexin 26 and Mitochondrial A1555G Gene Mutation)
GENE: GJB2 (CONNEXIN 26) and mtDNA.
GENE:GJB6
GENE:OTOF
CHROMOSOMAL LOCATION:2p23-p22
Inherited deafness accounts for at least 50% of all hearing loss and is mostly autosomal-recessive and non-syndromic.
Mutations in the connexin-26 gene account for approximately 50-80% of non-syndromic recessive deafness and 37% of
sporadic deafness. Our laboratory offers testing for the 35delG mutation (which accounts for greater than 90% of
mutations in the connexin-26 gene in individuals of European descent) and a screening of W24X, M34T, V37I, E47X,
W77R y E147K mutations in GJB2 gene and A1555G, C1494T and T1095C in mtDNA.en el ADN. Several studies
estimate that 3-10% of non-syndromic hearing loss cases are due to the mitochondrial A1555G gene mutation. The
mitochondrial gene mutation is associated with aminoglycoside ototoxicity.
Other study for deafness include N206S and IVS1+1 G>A in GJB2 gene, Q829X in OTOF gene and del(D13S1854) /
del(D13S1854) in GJB6 gene.
SÍNDROME DE SOTOS
GENE: NSD1
A síndrome de Sotos é caracterizada por uma aparência facial típica, incapacidade intelectual e crescimento excessivo
(altura elevada e grande circunferência da cabeça). Ela está associada com a icterícia neonatal, a escoliose, a
apoplexia, o estrabismo, a perda de audição condutiva, as anomalias cardíacas congênitas, as anomalias renais e com
problemas comportamentais. O risco de teratoma sacrococigeal e neuroblastoma é ligeiramente aumentado.
O NSD1 é o único gene conhecido na associação com a síndrome de Sotos. Cerca de 80 a 90% dos indivíduos com a
Síndrome de Sotos apresenta uma mutação ou deleção demostrável do NSD1. Entre indivíduos não-japoneses com a
Síndrome de Sotos, a análise da seqüência ou o escaneamento da mutação detecta mutações intragênicas em
aproximadamente 75 a 80% dos indivíduos. Entre aqueles que apresentam a síndrome de Sotos clássica, cerca de 10%
dos indivíduos sem descedência japonesa tem uma microdeleção do NSD1 que pode ser detectada pelo MLPA ou
FISH. Mais de 95% dos indivíduos apresentam uma mutação de novo. Se nenhum dos progenitores de um paciente
sendo testado tiver a síndrome de Sotos, o risco para os irmãos de um paciente sendo testado é muito baixo (<1%). O
risco para os filhos dos indivíduos afetados é de 50%. O exame pré-natal está potencialmente disponível para as
pessoas com mutações identificadas.
Sotos, síndrome
GEN: NSD1
El síndrome de Sotos se caracteriza por unos rasgos faciales típicos, discapacidad intelectual y sobrecrecimiento de la
circunferencia de la cabeza y un aumento de altura. Se le asocia escoliosis, apoplejía, estrabismo, pérdida de audición,
defectos cardíacos y renales y problemas de comportamiento. En el 80-90% de los casos se ha detectado mutaciones
o deleciones en el gen NSD1, más del 95% de los individuos afectos muestran mutaciones de novo.
SOTOS SYNDROME
GENE: NSD1
Sotos syndrome is characterized by a typical facial appearance, intellectual impairment, and overgrowth (increased
height and head circumference). It is associated with neonatal jaundice, scoliosis, seizures, strabismus, conductive
hearing loss, congenital cardiac anomalies, renal anomalies, and behavioral problems. The risk of sacrococcygeal
teratoma and neuroblastoma is slightly increased.
NSD1 is the only gene known to be associated with Sotos syndrome. About 80-90% of individuals with Sotos syndrome
have a demonstrable mutation or deletion of NSD1. Among non-Japanese individuals with Sotos syndrome, sequence
analysis or mutation scanning detects intragenic mutations in approximately 75-80%. Among those with classic Sotos
syndrome, about 10% of individuals of non-Japanese heritage have an NSD1 microdeletion which can be detected by
MLPA or FISH. More than 95% of individuals have a de novo mutation. If neither parent of a proband has Sotos
syndrome, the risk to sibs of the proband is very low (<1%). The risk to offspring of affected individuals is 50%.
Prenatal testing is potentially available for those with identified mutations.
DETECÇÃO DO CROMOSSOMO Y (SRY)
GENE: SRY (região do cromossomo Y determinante do sexo)
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA:
Yp
A análise direta do DNA do gene SRY está disponível para a rápida determinação do fator genético responsável pela
determinação do sexo masculino. As indicações em potencial incluem: a rápida determinação do sexo de um feto
quando a mãe é portadora de uma condição recessiva associada ao cromossomo X, determinando o risco para uma
disgenesia gonadal ou esclarecendo a discrepância entre o cariótipo e os resultados das imagens de um ultrasom.
O desenvolvimento testicular em cariótipos 46XX caracteriza-se pela presença de genitais masculinos em um indivíduo
46XX. A estrutura Mulleriana é ausente e 80% dos casos apresenta na puberdade pequenos testículos, ginecomastia e
azoospermia. Esta doença deve-se à presença do gene SRY que codifica a determinação do sexo no cromossomo Y.
SRY
GEN: SRY
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Yp
El desarrollo testicular en cariotipos 46XX se caracteriza por la presencia de genitales masculinos en un individuo
46XX. La estructura Mulleriana es ausente y el 80% de los casos presenta en la pubertad pequeños testículos,
ginecomastia y azoospermia. Esta enfermedad se debe a la presencia del gen SRY que codifica la determinación del
sexo en el cromosoma Y.
Y-CHROMOSOME DETECTION (SRY)
GENE: SRY (sex-determining region of Y)
CHROMOSOMAL LOCATION: Yp
Direct DNA analysis of the SRY gene is available for the rapid determination of the genetic factor responsible for
maleness. Potential indications include: rapid gender determination of a fetus when the mother is a carrier of an Xlinked recessive condition, determining risk for gonadal dysgenesis, or clarifying a discrepancy between karyotype and
ultrasound imaging results.
DOENÇA DE HYPEREKPLEXIA. STARTLE
GENE: GLRA1
MODO DE HERANÇA: autossômica dominante ou autossômica recessiva
A hiperekplexia hereditária é caracterizada por um enrijecimento generalizado imediatamente após o nascimento que
se normaliza durante os primeiros anos de vida; reflexos de sobressaltos excessivos a estímulos inesperados
(particularmente os auditivos) e um curto período de enrijecimento generalizado após a resposta `startle’ durante a
qual os movimentos voluntários serão impossíveis.
São conhecidos cinco genes associados ao HPX. O GLRA1, que codifica a subunidade receptora da glicina α1, é a
principal causa genética HH (80%). Os outros genes causativos são: SLC6A5, GLRB, GPHN e ARHGEF9.
A HH é herdada de uma maneira autossômica dominante ou autossômica recessiva. A maioria dos indivíduos
diagnosticados com HH autossômica dominante tem um progenitor afetado; mutações de novo são raras. Os pais de
uma criança com HH autossômica recessiva são obrigatoriamente heterozigotos e portanto carregam um alelo
mutante.
HIPEREKPLEXIA. STARTLE, SINDROME DE
GEN: GLRA1
HERENCIA: autosomica dominante o recesiva.
La hiperekplexia hereditaria (HPX) se caracteriza por una rigidez muscular generalizada inmediatamente después del
nacimiento que se normaliza durante los primeros años de vida; un reflejo de startle o de sobresalto (parpadeo y
espasmo flexor del tronco) exagerado ante estímulos inesperados, particularmente auditivos; y un periodo corto de
rigidez generalizada, después de la respuesta de startle, durante el cual son imposibles los movimientos voluntarios.
Se han asociado cinco genes con la HPX. El 80% de los casos de HPX son debidos a mutaciones en el gen GLRA1, el cual
codifica la subunidad α1 del receptor de la glicina. Los otros genes causantes son: SCL6A5, GLRB, GPHN y ARHGEF9.
La HPX se hereda de manera autosómica dominante o recesiva. La mayoría de los individuos diagnosticados con HPX
autosómica dominante tiene un padre afecto; las mutaciones de novo son raras. Los padres de un individuo con HPX
autosómica recesiva son heterocigotos obligados y, por tanto, portan un alelo mutado.
HYPEREKPLEXIA. STARTLE DISEASE
GENE: GLRA1
MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant or autosomal recessive
Hereditary hyperekplexia (HPX) is characterized by generalized stiffness immediately after birth that normalizes during
the first years of life; excessive startle reflex to unexpected (particularly auditory) stimuli; and a short period of
generalized stiffness following the startle response during which voluntary movements are impossible.
Five genes are known to be associated with HPX. GLRA1, encoding glycine receptor subunit α1, is the major genetic
cause of HPX (80%). The other causative genes are: SLC6A5, GLRB, GPHN and ARHGEF9.
HPX is inherited in an autosomal dominant or autosomal recessive manner. Most individuals diagnosed with
autosomal dominant HPX have an affected parent; de novo mutations are rare. The parents of a child with autosomal
recessive HPX are obligate heterozygotes and therefore carry one mutant allele.
α-TALASEMIA
GENE: HBA1 e HBA2
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16pter-p13.3
A alfa-talasemia (α-talasemia) tem duas formas clinicamente significativas: a síndrome Hb Bart de hidrops fetalis (Hb
Bart) e a doença da hemoglobina H. A Síndrome de Hb Bart é a forma mais grave e é caracterizada pela ocorrência no
feto de um edema generalizado, efusões pleurais e pericardiais e anemia hipocrômica severa. O óbito geralmente
ocorre no período neonatal. A doença da hemoglobina H é caracterizada pela anemia hemolítica hipocrômica
microcítica, a hepatoesplenomegalia, icterícia leve e algumas vezes alterações nos ossos similares à da talasemia. Os 2
transportadores são a aº-talasemia caracterizada pela microcitose (baixo MCV), hipocromia (baixo MCH) e
porcentagens normais de HbA2 e F e α-talasemia (transportador silencioso da α-talasemia) caracterizado por um
fenótipo hematológico silencioso ou por um cenário hematológico moderado semelhante à talasemia. A síndrome de
HB Bart resulta da deleção ou da disfunção de todos os 4 alelos a-globina. A DHB resulta da deleção ou da disfunção
de 3 ou 4 alelos a-globina. A aº-talasemia resulta da deleção e disfunção de 2 alelos a-globina e a α-talasemia resulta
da deleção ou disfunção de um alelo a-globina. O HBA1, o gene que codifica a a1-globina e o HBA2, o gene que codifica
a a2-globina, são os 2 genes associados com a α-talasemia. Os exames genéticos moleculares do HBA1 e do HBA2
detectam cerca de 90% das deleções e cerca de 10% das mutações de ponta nestes genes.
β-TALASSEMIA
GENE: Beta hemoglobina (HBB)
A beta-talassemia é caracterizada pela síntese reduzida da corrente da hemoglobina beta que resulta em anemia
hipocrômica microcítica, um smear sanguíneo periférico anormal com hemáceas nucleadas e quantidades reduzidas
de hemoglobina A (HbA) na análise de hemoglobina. Os pacientes com talassemia grave geralmente apresentam nos
primeiros 2 anos de vida uma anemia severa e hepatoesplenomegalia. O sequenciamento da região de codificação da
B detecta 99% dos indivíduos com talassemia. Deleções de uma extensão variável do gene β ou de um cluster HBB que
resulta em β-talassemia ou no complexo β-talassemias chamado de γδβ-talassemia e δβ-thalassemia são causas raras
de β-talassemia e o exame que detecta as deleções também está clinicamente disponível por MLPA.
Talasemia
α-TALASEMIA
GEN: HBA1 y HBA2
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 16pter-p13.3
La α-talasemia tiene dos formas clínicas: el síndrome Hb Bart, caracterizado por edema generalizado, efusiones
pleurales y pericardiales, más severidad y edad de comienzo fetal, y la enfermedad de la hemoglobina H que se
caracteriza por anemia microcítica hipocrómica hemolítica y hepatoesplenomegalia. La condición de portador son aºtalasemia caracterizada por microcitosis e hipocromia se produce por la ausencia de dos alelos del gen a-globulina y la
+
a -talasemia por un fenotipo hematológico silente producida por la ausencia de un alelo. La hemoglobina H está
causada por la ausencia de 3 de los 4 alelos del gen.
β-TALASEMIA
GEN: hemoglobin beta
La b-talasemia se caracteriza por una reducida síntesis de hemoglobina de cadena beta que resulta en anemia
microcítica hipocrómica, sangre periférica anormal con células rojas nucleadas y reducción de la cantidad de
hemoglobina A. La edad de aparición se sitúa en los 2 años con severa anemia y hepatoesplenomegalia. La
secuenciación de la región codificante del gen HBB detecta mutaciones en el 99% de los individuos con
talasemia.Deleciones de extensión variable del gen b o del cluster HBB que dan como resultado talasemia-b o
talasemias-b complejas denominadas talasemia-gdb y talasemia-δb son causa muy poco común de talasemia-b y su
estudio está disponible clínicamente y se realiza mediante MLPA.
α-THALASSEMIA
GENE: HBA1 and HBA2
CHROMOSOMAL LOCATION: 16pter-p13.3
Alpha-thalassemia (a-thalassemia) has two clinically significant forms: Hb Bart hydrops fetalis (Hb Bart) syndrome and
hemoglobin H (HbH) disease. Hb Bart syndrome is the most severe form and is characterized by fetal onset of
generalized edema, pleural and pericardial effusions, and severe hypochromic anemia. Death usually occurs in the
neonatal period. HbH disease is characterized by microcytic hypochromic hemolytic anemia, hepatosplenomegaly,
mild jaundice, and sometimes thalassemia-like bone changes. The two carrier states are aº-thalassemia (a-thalassemia
trait) characterized by microcytosis (low MCV), hypochromia (low MCH), and normal percentages of HbA2 and F and athalassemia (a-thalassemia silent carrier) characterized by either a silent hematologic phenotype or a moderate
thalassemia-like hematologic picture. HB Bart results from deletion or dysfunction of all four a-globin alleles. HbH
results from deletion or dysfunction of three of four a-globin alleles. aº-thalassemia results from deletion or
dysfunction of two a-globin alleles, and a-thalassemia results from deletion or dysfunction of one a-globin allele.
HBA1, the gene encoding a1-globin, and HBA2, the gene encoding a2-globin, are the two genes associated with athalassemia. Molecular genetic testing of HBA1 and HBA2 detects about 90% of deletions and about 10% of point
mutations in these genes.
β-THALASSEMIA
GENE: hemoglobin beta (HBB)
Beta-thalassemia is characterized by reduced synthesis of the hemoglobin beta chain that results in microcytic
hypochromic anemia, an abnormal peripheral blood smear with nucleated red blood cells, and reduced amounts of
hemoglobin A (HbA) on hemoglobin analysis. Patients with thalassemia major usually present within the first two
years of life with severe anemia and hepatosplenomegaly. Sequencing of the HBB coding region detects 99% of
individuals with thalassemia. Deletions of variable extent of the β gene or of the HBB cluster that result in βthalassemia or in the complex β-thalassemias called γδβ-thalassemia and δβ-thalassemia are rare causes of βthalassemia and testing that detects deletions is also available clinically by MLPA.
TELANGIECTASIA HEMORRÁGICA HEREDITÁRIA TIPO 1 e TIPO 2 (Síndrome Rendu-Osler)
GENE: ENG (HHT 1) e ACVRL1/ALK1 (HHT2)
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34.1 e 12q11-q14
INCIDÊNCIA: 1:10,000 na América do Norte
A telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) é caracterizada pela presença de múltiplas má formações arteriovenosas (AVMs) que carecem de capilares de intervenção e resultam em conexões diretas entre artérias e veias.
Pequenas AVMs (ou telangiectases) próximas à superfície da pele e de membranas mucosas se rompem com
freqüência e sangram após um leve trauma. A manifestação clínica mais comum é o sangramento nasal espontâneo e
recorrente que se inicia aproximadamente aos 12 anos de idade. A análise seqüencial desses genes detecta mutações
em 60 a 80% dos indivíduos com HHT.
Telangiectasia hemorrágica hereditaria (Rendu-Osler, síndrome de)
GEN: ENG (HHT 1) y ACVRL1/ALK1 (HHT2)
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q34.1 y 12q11-q14
INCIDENCIA: 1:10,000 en norte America
La telangiectasia hemorrágica hereditaria se caracteriza por la presencia de múltiples malformaciones arteriovenosas
que resultan en la unión de venas y arterias. En algunos casos aparecen de pequeño tamaño en la piel y la membrana
mucosa produciendo traumas y sangrados. La edad de aparición se sitúa en los 12 años de edad y en el 60-80% de los
individuos afectados se han detectado mutaciones en los genes ENG y ACVRL1.
HEREDITARY HEMORRHAGIC TELANGIECTASIA TYPE1 and TYPE2 (Rendu-Osler syndrome)
GENE: ENG (HHT 1) and ACVRL1/ALK1 (HHT2)
CHROMOSOMAL LOCATION: 9q34.1 and 12q11-q14
INCIDENCE: 1:10,000 in North America
Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is characterized by the presence of multiple arteriovenous malformations
(AVMs) that lack intervening capillaries and result in direct connections between arteries and veins. Small AVMs (or
telangiectases) close to the surface of skin and to mucous membranes often rupture and bleed after slight trauma.
The most common clinical manifestation is spontaneous and recurrent nosebleeding beginning at approximately 12
years of age. Sequence analysis of these genes detects mutations in 60-80% of individuals with HHT.
IROSINEMIA TIPO 1
GENE: FAH
INCIDÊNCIA: 1/ 100,000 a 120,000
A tirosinemia tipo I não tratada se apresenta em crianças pequenas com um grave envolvimento hepático ou mais
tarde no primeiro ano de vida com disfunção hepática e disfunção tubular renal associada com falhas no crescimento
e raquitismo. Crianças não tratadas podem apresentar repetidas crises neurológicas, frequentemente não
reconhecidas que duram de 1 a 7 dias e que podem incluir mudanças na condição mental, dores abdominais,
neuropatia periférica, e/ou falha respiratória, exigindo ventilação mecânica. O óbito em uma criança não tratada
geralmente ocorre antes dos 10 anos de idade, geralmente devido à falência hepática, crises neurológicas ou
carcinoma hepatocelular. O tratamento combinado com nitisinona e uma dieta com baixos níveis de tirosina resultou
em uma taxa de sobrevida maior que 90%, crescimento normal, função hepática melhorada, prevenção de cirrose,
correção da acidose tubular renal e melhoras nos raquitismos secundários. A tirosinemia tipo I resulta da deficiência
da enzima fumarilacetoacetato hidrolase (FAH). A análise de mutação alvo para as quatro mutações FAH comuns
pode detectar em mais de 60% os indivíduos afetados.
Tirosinemia tipo 1
GEN: FAH
INCIDENCIA: 1/ 100,000 a 120,000
La tirosinemia tipo 1 presenta implicaciones severas del hígado y disfunción tubulorenal asociadas a un problema de
crecimiento. Los niños sin tratamiento mueren antes de los 10 años con fallo hepático, crisis neurológicas o carcinoma
hepatocelular. La combinación de nitisinona y baja ingesta en las comidas de alimentos que contengan tirosina
aumenta la supervivencia en el 90% de los casos. En el 60% de los casos se han detectado mutacione en el gen FAH.
TYROSINEMIA TYPE 1
GENE: FAH
INCIDENCE: 1/ 100,000 to 120,000
Untreated tyrosinemia type I usually presents either in young infants with severe liver involvement or later in the first
year with liver dysfunction and renal tubular dysfunction associated with growth failure and rickets. Untreated
children may have repeated, often unrecognized, neurologic crises lasting one to seven days that can include change
in mental status, abdominal pain, peripheral neuropathy, and/or respiratory failure, requiring mechanical ventilation.
Death in the untreated child usually occurs before the age of ten years, typically from liver failure, neurologic crisis, or
hepatocellular carcinoma. Combined treatment with nitisinone and a low-tyrosine diet has resulted in a greater than
90% survival rate, normal growth, improved liver function, prevention of cirrhosis, correction of renal tubular acidosis,
and improvement in secondary rickets. Tyrosinemia type I results from deficiency of the enzyme fumarylacetoacetate
hydrolase (FAH) Targeted mutation analysis for the four common FAH mutations can detect in more than 60% of
DOENÇA DE THOMSEN (MIOTONIA CONGENITA AUTOSSÔMICA DOMINANTE)
GENE: CLCN1
INCIDÊNCIA: 1:23,000
A miotonia congênita é caracterizada por enrijecimento dos músculos presente desde a infância; todos os grupos de
músculos estriados, incluindo os músculos extrínsecos dos olhos, os músculos faciais e a língua podem estar
envolvidos. O enrijecimento é aliviado por contrações repetidas do músculo (o fenômeno "aquecimento"). Os
músculos geralmente são hipertróficos e homens são mais severamente afetados que mulheres. O início dos sintomas
geralmente se dá na primeira infância ou no início da infância. Nosso laboratório oferece o sequenciamento de toda a
região de codificação do CLCN1, que produz um nível de detecção maior que 95%.
Thomsen, miotonía
GEN: CLCN1
La miotonía congénita se caracteriza por rigidez muscular presente en la juventud estando implicados todos los
músculos estriados como los faciales, de la lengua Los músculos son normalmente hipertrofiados y los hombres
presentan mayor severidad que las mujeres. La tasa de detección de mutación está en el 95% al secuenciar el gen
CLCN1.
THOMSEN DISEASE (AUTOSOMAL DOMINANT MYOTONIA CONGENITA AUTOSOMICA)
GENE: CLCN1
INCIDENCE: 1:23,000
Myotonia congenita is characterized by muscle stiffness present from childhood; all striated muscle groups including
the extrinsic eye muscles, the facial muscles, and the tongue may be involved. Stiffness is relieved by repeated
contractions of the muscle (the "warm-up" phenomenon). Muscles are usually hypertrophic and men are more
severely affected than women. Onset of symptoms is usually in infancy or early childhood. Our laboratory offers
sequencing of the entire coding region for CLCN1, which yields a detection rate >95%.
DOENÇA DE BECKER, (MIOTONIA CONGENITA AUTOSSÔMICA RECESSIVA)
GENE: CLCN1
INCIDÊNCIA: 1:50,000
A miotonia congênita é caracterizada pelo enrijecimento do músculo presente desde a infância; todos os grupos de
músculos estriados, incluindo os músculos oculares extrínsicos, os músculos faciais e a língua podem estar envolvidos.
O enrijecimento é aliviado por repetidas contrações do músculo (o fenômeno "aquecimento"). Os músculos são
geralmente hipertróficos e homens são mais severamente afetados do que mulheres. Esta forma é frequentemente
associada com um enrijecimento mais severo dos músculos do que aquele visto na forma dominante. Os indivíduos
com a forma autossômica recessiva podem apresentar uma pequena fraqueza distal e ataques de franquezas
transientes causados por movimento após descanso. A idade média para o início é um pouco mais velho. Nosso
laboratório oferece um sequenciamento de toda a região de codificação para o CLCN1, que produz um nível de
detecção maior que 95%.
BECKER, ENFERMEDAD DE (MIOTONÍA CONGENITA AUTOSÓMICA RECESIVA)
GEN: CLCN1
La miotonía congénita se caracteriza por rigidez muscular presente en la juventud estando implicados todos los
músculos estriados como los faciales, de la lengua… Los músculos están normalmente hipertrofiados y los hombres
presentan mayor severidad que las mujeres. La tasa de detección de mutación está en el 95% al secuenciar el gen
CLCN1. Esta forma está asociada a una mayor rigidez muscular que en el caso de la forma autosómica. Los individuos
con la forma recesiva quizá muestren una progresión menor de la debilidad distal. La tasa de detección de mutación
está en el 95% al secuenciar el gen CLCN1.
BECKER DISEASE (AUTOSOMAL RECESSIVE MYOTONIA CONGENITA)
GENE: CLCN1
INCIDENCE: 1:50,000
Myotonia congenita is characterized by muscle stiffness present from childhood; all striated muscle groups including
the extrinsic eye muscles, the facial muscles, and the tongue may be involved. Stiffness is relieved by repeated
contractions of the muscle (the "warm-up" phenomenon). Muscles are usually hypertrophic and men are more
severely affected than women. This form is often associated with a more severe stiffness of muscles than that seen in
the dominant form. Individuals with the autosomal recessive form may have progressive minor distal weakness and
attacks of transient weakness brought on by movement after rest. The average age of onset is slightly older. Our
laboratory offers sequencing of the entire coding region for CLCN1, which yields a detection rate >95%.
SÍNDROME DE TOWNES-BROCKS
GENE:SALL1
A Síndrome de Townes-Brocks (TBS) é caracterizada pela tríade do ânus não perfurado (82%), orelhas displásticas
(88%) frequentemente associados com distúrbio de audição sensorineural e/ou condutivo (65%), e má-formação de
polegar (89%). Distúrbios renais (27%), incluindo doenças renais em fase final (ESRD) (42%), podem ocorrer com ou
sem anormalidades estruturais. Doença cardíaca congênita ocorre em 25%. Má-formação dos pés (52%) e máformação genito-urinária (36%) são comuns. Retardamento mental ocorre em aproximadamente 10% dos casos.
Características raras incluem coloboma de íris, anomalia de Duane, má-formação de Arnold-Chiari tipo 1 e atraso no
crescimento.
SALL1, a proteína 1 similar ao Sal, é o único gene conhecido associado à TBS. O diagnóstico da TBS é baseado em
resultados clínicos; a detecção de uma mutação SALL1 confirma o diagnóstico. A proporção dos casos causados por
mutações de novo é estimada em aproximadamente 50%.
TOWNES-BROCKS, SÍNDROME DE
GEN: SALL1
El síndrome de Townes-Brocks (TBS) se caracteriza por ano no perforado (82%), orejas displásicas (88%), discapacidad
auditiva (65%) conductiva y/o neurosensorial, y malformaciones de los pulgares (89%). Problemas renales (27%),
incluyendo la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), pueden ocurrir acompañados o no de anormalidades
estructurales. En un 25% de los casos aparece enfermedad cardíaca congénita. Son comunes las malformaciones en
los pies (52%) y las malformaciones genitourinarias (36%). El retraso mental tiene lugar en aproximadamente el 10%
de los casos. Como características raras se han descrito el coloboma del iris, la anomalía de Duane, la malformación
Arnold-Chiari tipo 1 y retardo del crecimiento.
El TBS presenta una penetrancia completa y una expresividad muy variable. SALL1, que codifica para el factor de
transcripción Sal-like protein 1, es el único gen que se conoce asociado al TBS. La diagnosis del TBS se basa en los
hallazgos clínicos; la detección de mutaciones en SALL1 confirma el diagnóstico. La proporción de casos provocados
por mutaciones de novo se ha estimado en aproximadamente el 50%.
TOWNES-BROCKS SYNDROME
GENE:SALL1
Townes-Brocks syndrome (TBS) is characterized by the triad of imperforate anus (82%), dysplastic ears (88%)
frequently associated with sensorineural and/or conductive hearing impairment (65%), and thumb malformations
(89%). Renal impairment (27%), including end-stage renal disease (ESRD) (42%), may occur with or without structural
abnormalities. Congenital heart disease occurs in 25%. Foot malformations (52%) and genitourinary malformations
(36%) are common. Mental retardation occurs in approximately 10% of cases. Rare features include iris coloboma,
Duane anomaly, Arnold-Chiari malformation type 1, and growth retardation.
SALL1, encoding Sal-like protein 1, is the only gene known to be associated with TBS. The diagnosis of TBS is based on
clinical findings; detection of a SALL1 mutation confirms the diagnosis. The proportion of cases caused by de novo
mutations is estimated to be approximately 50%.
SÍNDROME TREACHER COLLINS
GENE: TCOF1
A Síndrome de Treacher Collins (TCS) é caracterizada pela hipoplasia dos ossos zigomáticos e da mandíbula,
anormalidades do ouvido externo, coloboma da pálpebra inferior e crescimento de pelos na zona pré-auricular. Cerca
de 40% a 50% dos indivíduos tem perda de audição condutiva atribuída mais comumente a má-formação (incluindo
anquilose, hipoplasia ou ausência) dos ossículos e hipoplasia das cavidades do ouvido médio.
O TCOF1 é o único gene conhecido atualmente associado a TCS. O sequenciamento direto da codificação e das regiões
intrônicas flanqueadas do TCOF1 detecta mutações em cerca de 90% a 95% dos indivíduos. A TCS é adquirida de uma
maneira autossômica dominante. Cerca de 60% das pessoas testadas com TCS apresentam o distúrbio como resultado
de uma mutação de novo do gene.
TREACHER COLLINS, SINDROME
GEN: TCOF1
El síndrome de Treacher Collins (TCS) es un raro desorden congénito del desarrollo craneofacial. Se caracteriza por
hipoplasia de los huesos zigomáticos y la mandíbula, anormalidades del oído externo, coloboma del parpado inferior y
crecimiento de pelo en la zona preauricular. Alrededor del 40-50% de los individuos sufren la pérdida de audición
conductiva, atribuida normalmente a la malformación (incluyendo anquilosis, hipoplasia o la ausencia) de los huesos
del oído e hipoplasia de las cavidades del oído medio. TCOF1 que codifica para una fosfoproteína nucleolar conocida
como treacle es el único gen asociado con el TCS. La secuenciación directa de la región codificante y la región intrónica
flanqueante del gen TCOF1 permite detectar mutaciones en aproximadamente el 90-95 % de los individuos afectos. Se
hereda de una manera autosómica dominante. Alrededor del 60% de los individuos con TCS presentan este desorden
por una mutación de novo.
TREACHER COLLINS, SYNDROME
GENE: TCOF1
CHROMOSOMAL LOCATION: 5q32-q33.1
Treacher Collins syndrome (TCS) is characterized by hypoplasia of the zygomatic bones and mandible, external ear
abnormalities, coloboma of the lower eyelid, and preauricular hair displacement. About 40%-50% of individuals have
conductive hearing loss attributed most commonly to malformation (including ankylosis, hypoplasia, or absence) of the
ossicles and hypoplasia of the middle ear cavities.
TCOF1 is the only gene currently known to be associated with TCS. Direct sequencing of the coding and flanking intronic
regions of TCOF1 detects mutations in about 90%-95% of individuals. TCS is inherited in an autosomal dominant
manner. About 60% of probands with TCS have the disorder as the result of a de novo gene mutation.
TRIMETILAMINURIA (SÍNDROME DO ODOR DE PESCADO)
GENE: FMO3
A trimetilaminuria é caracterizada por um odor que lembra o cheiro de pescado estragado, resultante do excesso na
excreção de trimetilamina na urina, hálito, suor e nos fluidos reprodutivos. Nenhum sintoma físico está associado com
a trimetilaminuria. Os indivíduos afetados parecem normais e saudáveis; no entanto, o odor desagradável
frequentemente resulta em problemas sociais e psicológicos. Os sintomas geralmente estão presentes desde o
nascimento e podem se agravar durante a puberdade. Nas mulheres os sintomas são mais severos um pouco antes ou
durante a menstruação, após tomar contraceptivos orais e na época da menopausa. O FMO3 é o único gene conhecido
que está associado com a trimetilaminuria. Nosso laboratório oferece a análise da mutação do R51G pela análise da
seqüência do gene FMO3.
TRIMETILAMINURIA (SÍNDROME DEL OLOR A PESCADO)
GEN: FMO3
La trimetilaminuria se caracteriza por un generalizado olor a pescado en descomposición que resulta de un exceso de
secreción de trimetilamina en orina, aliento, sudor y fluidos reproductivos. No se han descrito síntomas físicos
relacionados con la trimetilaminuria. Los individuos afectos presentan en general apariencia normal y saludable; sin
embargo, el desagradable olor que desprenden, a menudo desemboca en problemas psico-sociales. Los síntomas
están presentes en general desde el nacimiento y pueden empeorar durante la pubertad. En mujeres, los síntomas son
mas fuertes justo antes de y durante la menstruación, despues de tomar anticonceptivos orales y durante la
menopausia. El gen FMO3 es el único gen conocido asociado a este síndrome. Nuestro laboratorio ofrece el análisis de
la mutación puntual R51G mediante análisis de secuencia del gen FMO3.
TRIMETHYLAMINURIA (FISH-ODOR SYNDROME)
GENE: FMO3
Trimethylaminuria is characterized by a fishy odor resembling that of rotten or decaying fish that results from excess
excretion of trimethylamine in the urine, breath, sweat, and reproductive fluids. No physical symptoms are associated
with trimethylaminuria. Affected individuals appear normal and healthy; however, the unpleasant odor often results
in social and psychological problems. Symptoms are usually present from birth and may worsen during puberty. In
females, symptoms are more severe just before and during menstruation, after taking oral contraceptives, and around
the time of menopause. FMO3 is the only gene known to be associated with trimethylaminuria. Our laboratory offers
the analysis of the R51G mutation by sequence analysis of the FMO3 gene.
TOXICIDADE 5-FLUOROURACIL (5-FU) TESTE GENÉTICO MOLECULAR
GENES: DPYD e TYMS
INCIDÊNCIA: cerca de 1:10000 (Japão)
A dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é a enzima inicial e limitadora de taxa no catabolismo do 5-fluorouracil (5FU, uma droga antineoplásica). Uma deficiência da DPD está cada dia mais sendo reconhecida como a causa de uma
importante síndrome farmacogenética. A importância da deficiência de DPD na etiologia de toxicidade 5-FU
inesperada e severa foi demonstrada pelo fato de que em 39 a 59% dos casos a atividade diminuída da DPD pode ser
detectada nas células sanguíneas mononucleares periféricas (PBM).
Os sintomas da toxicidade 5-FU incluem estomatite, leucopenia, trombocitopenia, queda de cabelos, diarréia, febre,
perda de peso marcante, ataxia cerebelar e sintomas neurológicos evoluindo para um semicoma em pacientes que
sofrem de severa toxicidade associada ao 5-FU, 11 mutações foram identificadas no gene DPYD, incluindo uma
mutação splice-site IVS14 + 1G>A (52% dos indivíduos afetados), uma mutação nonsense (E386X), 4 mutações
missense (M166V, V335L, I560S, D949V) e 5 polimorfismos (C29R, R21Q, S534N, I543V, V732I). Considerando o uso
comum do 5-FU no tratamento de pacientes com câncer, as toxicidades severas relacionadas ao 5FU em pacientes
com uma baixa atividade da DPD e a alta prevalência da mutação IVS14 + 1 G>A, a análise da atividade da DPD em
células PBM ou um filtro para a mutação IVS14 + 1 G>A deveria ser rotineiramente realizada antes de iniciar o
tratamento com o 5-FU. A timidilate sintase (TS) é uma enzima codificada pelo gene TYMS que cataliza a
transformação do deoxiuridina-5'-monofosfato (dUMP) para o 2'-deoxitimidina-5'-monofosfato (dTMP), que é
essencial para a replicação do DNA. Um metabolito ativo de fluorouracil, 5'-fluorodeoxiuridilate (5-FdUMP), evita a
síntese do DNA formando complexos estáveis com a TS e o co-fator folato, assim bloqueando a conversão do dUMP
para o dTMP. Informações referentes aos níveis de TS antes de iniciar o tratamento de quimioterapia e radiação pode
ser importante porque os pacientes com baixos níveis de TS mostram uma melhor resposta ao 5-FU – mas também
uma toxicidade mais alta – do que aqueles paciente com níveis mais altos de TS.
A associação entre os polimorfismos VNTR em uma zona de região promotora (28 bp) do gene TYMS e dos níveis de
expressão da TS foi estabelecida. Estes genótipos de polimorfismo (2R/2R, 2R/3R or 3R/3R) são estudados em nosso
laboratório.
TOXICIDAD A 5-FLUOROURACILO (5-FU), ESTUDIO MOLECULAR
GEN: DPYD, TYMS
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:1p22
INCIDENCIA: aprox. 1:10000 (Japón) HERENCIA: autosómica recesiva
La dihidropirimidin deshidrogenasa es la enzima clave en el catabolismo del 5-fluorouracilo (5-FU, fármaco
antineoplásico). La deficiencia de esta enzima empieza a ser reconocida como la causa de un importante síndrome
farmacogenético que conduce al desarrollo de una severa toxicidad a 5-FU, habiéndose constatado en un 39-59% de
casos, bajos niveles de DPD en células periféricas mononucleares en sangre (PBM cells). Los síntomas de toxicidad a 5FU incluyen estomatitis, leucopenia, trombocitopenia, pérdida del cabello, diarrea, fiebre, considerable pérdida de
peso, ataxia cerebelosa y otros síntomas neurológicos, que pueden progresar hacia el semicoma. En pacientes afectos
de toxicidad severa a 5-FU, han sido identificadas 11 mutaciones en el gen DPYD, incluyendo la mutación de splicing
IVS14+1 G>A (observada en el 52% de individuos afectos) , una mutación nonsense (E386X), cuatro mutaciones
missense (M166V, V335L, I560S, D949V) y cinco polimorfismos (C29R, R21Q, S534N, I543V, V732I).
Dado el uso generalizado de 5-FU en terapia anticáncer ,y considerando la alta prevalencia de la mutación IVS14+1
G>A, la determinación de la actividad de DPD en células PMB y el análisis de mutaciones en el gen DPYD deberían
llevarse a cabo previamente al inicio del tratamiento con 5-FU.
La timidilato sintasa (TS) es una ezima codificada por el gen TYMS que cataliza la transformación de desoxiuridina-5'monofosfato (dUMP) en 2'-desoxitimidina-5'-monofosfato (dTMP), el cual es esencial en la replicación del DNA. La
forma activa del 5-FU, el 5'-fluorodesoxiuridilato (5-FdUMP), en presencia de un cofactor tipo folato, inhibe al enzima
TS, bloqueando así la producción de dTMP.
La determinación de los niveles de TS previamente al tratamiento de quimioradioterapia es de gran importancia, dado
que unos niveles bajos de TS inducen una mejor respuesta al tratamiento con 5-FU,-aunque también implican mayor
toxicidad-, que niveles elevados del enzima.
Ha sido establecida una relación entre los niveles de expresión de TS y una serie de polimorfismos de tipo VNTR en
una zona de 28 pb del promotor del gen TYMS. En nuestro laboratotio ofrecemos la determinación del genotipo
(2R/2R, 2R/3R ó 3R/3R) para este polimorfismo.
5-FLUOROURACIL (5-FU) TOXICITY, MOLECULAR GENETICS TEST
GENES: DPYD and TYMS
INCIDENCE: about 1:10000 (Japan)
Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) is the initial and rate-limiting enzyme in the catabolism of 5-fluorouracil (5FU, antineoplasic drug). A deficiency of DPD is increasingly being recognized as the cause of an important
pharmacogenetic syndrome. The importance of DPD deficiency in the etiology of unexpected severe 5-FU toxicity has
been demonstrated by the fact that, in 39-;59% of cases, decreased DPD activity could be detected in peripheral blood
mononuclear (PBM) cells.
Symptoms of 5-FU toxicity includes stomatitis, leukopenia, thrombocytopenia, hair loss, diarrhea, fever, marked
weight loss, cerebellar ataxia, and neurologic symptoms, progressing to semicoma.
In patients suffering from severe 5-FU-associated toxicity, 11 mutations have been identified in DPYD gene, including
one splice-site mutation IVS14 + 1G>A (52% of affected individuals), one nonsense mutation (E386X), four missense
mutations (M166V, V335L, I560S, D949V) and five polymorphisms (C29R, R21Q, S534N, I543V, V732I). Considering the
common use of 5-FU in the treatment of cancer patients, the severe 5FU-related toxicities in patients with a low DPD
activity and the high prevalence of the IVS14 + 1 G>A mutation, analysis of the DPD activity in PBM cells or screening
for the IVS14 + 1 G>A mutation should be routinely carried out prior to the start of treatment with 5-FU. Thymidylate
synthase (TS) is an enzyme encoded by TYMS gene that catalyzes transformation of deoxyuridine-5'-monophosphate
(dUMP) to 2'-deoxythymydine-5'-monophosphate (dTMP), which is essential for DNA replication. An active metabolite
of fluorouracil, 5'-fluorodeoxyuridylate (5-FdUMP), prevents DNA synthesis by forming stable complexes with TS and
folate cofactor, thus blocking the conversion of dUMP to dTMP. Information regarding TS levels before the initiation of
the chemoradiation treatment may be important because patients with low TS levels have a better response to 5-FU,but also a higher toxicity-, than do those with higher TS levels.
Association between VNTR polymorphisms into a promoter region zone (28 bp) of TYMS gene and TS expression levels
has been established. These polymorphism genotypes (2R/2R, 2R/3R or 3R/3R) are studied in our laboratory.
DOENÇA RENAL RELACIONADA AO UMOD
GENE: UMOD
INCIDÊNCIA: A doença renal relacionada ao UMOD é rara, sendo responsável por menos de 1% dos casos de doenças
renais terminais
Os resultados clínicos geralmente incluem uma reduzida excreção fracional de ácido úrico resultando em
hiperuricemia e gota (ou gota precoce); a doença renal interesticial geralmente aparece e entre os 15 e os 40 anos e
leva a uma doença renal terminal (ESRD) de dez a vinte anos mais tarde; e rins de tamanho normal ou pequeno.
UMOD
GEN: UMOD
INCIDENCIA: rara
HERENCIA: Autosomica dominante
La clínica incluye excreción fraccional y reducida de ácido úrico resultando en hiperuricemia y gota, enfermedad renal
intersticial con aparición entre los 15 y 40 años de edad.
UMOD-Related Kidney Disease
GENE: UMOD
INCIDENCE: UMOD-related kidney disease is rare, being responsible for fewer than 1% of cases of end-stage kidney
disease
Clinical findings typically include reduced fractional excretion of uric acid resulting in hyperuricemia and gout (or
precocious gout); interstitial kidney disease usually appearing between ages 15 and 40 years and leading to end-stage
renal disease (ESRD) ten to 20 years later; and normal or small-sized kidneys
SÍNDROME UNHA-PATELA
GENE: LMX1B
A Síndrome Unha-Patela (NPS) envolve a clássica tetrade clínica de alterações nas unhas, joelhos e cotovelos e a
presença de chifres ilíacos. As unhas podem estar ausentes, hipoplásticas ou distróficas; sulcadas longitudinalmente
ou horizontalmente; descoloridas e separadas em duas metades por uma depressão de pele longitudinal. A patela
pode ser pequena, ter uma forma irregular ou estar ausente. As anormalidades do cotovelo podem incluir uma
limitação na extensão, na pronação e na supinação; cubitus valgus e pterigia antecubital.
O envolvimento renal primeiro se manifesta como proteinuria com ou sem hematuria e ocorre em 30 a 50% dos
indivíduos afetados. A falência renal ocorre em cerca de 5% dos indivíduos afetados.
O LMX1B é o único gene conhecido por estar associado à SNP. A análise sequencial dos exons 2 até o 6 do gene LMX1B
detecta 85% das mutações. As outras 15% das mutações presumidamente se localizam profundamente nos introns ou
envolvem a deleção de toda ou de parte do gene. A Síndrome Unha-Patela é herdada de uma maneira autossômica
dominante. 88% dos indivíduos diagnosticados com a SUP tem um progenitor afetado. 12% dos indivíduos afetados
apresentam uma mutação de novo.
UÑA-RÓTULA, SÍNDROME
GEN: LMX1B
LOCALIZACIÓN CROMOSOMICA: 9q34.1
El síndrome uña-rotula (NPS) implica cambios en las uñas, rodillas y codos, y la presencia de cuernos ilíacos.
Las uñas pueden ser hipoplásticas, distróficas o estar ausentes; surcadas longitudinal u horizontalmente; decoloradas y
separadas en dos mitades por una hendidura longitudinal o canto de piel. La rotula puede ser pequeña, formada
irregularmente o encontrarse ausente. Las anormalidades del codo incluyen la limitación de extensión, pronación, y
supinación; cubitus valgus; y pterigia antecubital.
La implicación renal, se pone de manifiesto con proteinuria con o sin hematuria y ocurre en el 30-50 % de los individuos
afectados; la insuficiencia renal ocurre en aproximadamente el 5 % de individuos afectados.
LMX1B es el único gene asociado con el síndrome uña-rotula. Analizando la secuencia del exón 2 al 6 del gen LMX1B
se detectan cerca del 85 % de las mutaciones. El otro 15% de las mutaciones presumiblemente se encuentran en la
parte intrónica o implican una delección total o parcial del gen.
Se hereda de una manera autosómica dominante. El 88% de los individuos diagnosticados con NPS tienen un pariente
afecto. Sin embargo un 20% presenta una mutación de novo.
NAIL-PATELLA, SÍNDROME
GENE: LMX1B
Nail-patella syndrome (NPS) involves a classic clinical tetrad of changes in the nails, knees, and elbows, and the
presence of iliac horns. Nails may be absent, hypoplastic, or dystrophic; ridged longitudinally or horizontally; pitted;
discolored and separated into two halves by a longitudinal cleft or ridge of skin. The patellae may be small, irregularly
shaped or absent. Elbow abnormalities may include limitation of extension, pronation, and supination; cubitus valgus;
and antecubital pterygia.
Renal involvement, first manifest as proteinuria with or without hematuria, occurs in 30-50% of affected individuals;
renal failure occurs in about 5% of affected individuals.
LMX1B is the only gene known to be associated with NPS. Sequence analysis of exons 2 through 6 of the LMX1B gene
detects 85% of mutations. The other 15% of mutations presumably lie deep in introns or involve deletion of all or part
of the geneNail-patella syndrome is inherited in an autosomal dominant manner. Eighty-eight percent of individuals
diagnosed with NPS have an affected parent. Twelve percent of affected individuals have a de novo mutation.
SÍNDROME VAN DER WOUDE
GENE: IRF6
A Síndrome de Van der Woude é uma condição que afeta o desenvolvimento da face (depressão no lábio, depressão no
palato, depressões próximas do centro do lábio inferior com glândulas salivares e mucosas). As pessoas afetadas pela
Síndrome de van der Woude que tem uma depressão no lábio e/ou no palato, como outros indivíduos com estas
condições faciais, tem um risco aumentado de atraso no desenvolvimento da linguagem, incapacidade de aprendizado
ou outros problemas cognitivos leves. Mutações no gene IRF6 causam a síndrome de van der Woude. O gene IRF6
codifica um fator de transcrição. Uma falta da proteína IRF6 afeta o desenvolvimento e a maturação dos tecidos da
face e da cabeça, resultando no sinais e sintomas da síndrome de van der Woude. Esta condição é herdada de uma
maneira autossômica dominante. Uma análise seqüencial da região de codificação do IRF6 (exons 1-9) detecta
mutações em aproximadamente 70% dos indivíduos com a síndrome de Van der Woude.
VAN DER WOUDE, Síndrome de
GEN:
El síndrome de Van der Woude es una condición que afecta al desarrollo de la cara (labio y paladar hendidos,
depresiones en el centro del labio inferior con glándulas salivares y mucosas) lo que deriva en dificultades de
aprendizaje, del desarrollo del habla y otros problemas cognitivos. Está causado por mutaciones en el gen IRF6, el cual
codifica un factor de transcripción. Una escasez de la proteína IRF6 afecta al desarrollo y la maduración de los tejidos de
la cara y la cabeza, causando los signos y los síntomas de Síndrome de Van der Woude.
El análisis de secuencia de la región codificante del gen IRF6 (exones 1-9) detecta las mutaciones en
aproximadamente un 70% de los individuos con el Síndrome de Van de Woude.
VAN DER WOUDE, SYNDROME
GENE: IRF6
Van der Woude syndrome is a condition that affects the development of the face (cleft lip, cleft palate, depressions
near the center of the lower lip with salivary and mucous glands). People with van der Woude syndrome who have
cleft lip and/or palate, like other individuals with these facial conditions, have an increased risk of delayed language
development, learning disabilities, or other mild cognitive problems. Mutations in the IRF6 gene cause van der Woude
syndrome. The IRF6 gene codifies a transcription factor. A shortage of the IRF6 protein affects the development and
maturation of tissues in the face and in the head, resulting in the signs and symptoms of van der Woude syndrome.This
condition is inherited in an autosomal dominant manner. Sequence analysis of the IRF6 coding region (exons 1-9)
detects mutations in approximately 70% of individuals with the Van der Woude syndrome.
VITREORETINOPATIA EXUDATIVA FAMILIAR
GENE: FZD4
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q14.2 (FZD4)
A vitreoretinopatia exudativa familiar autossômica dominante (adFEVR) é caracterizada pela falha na vascularização
retinal periférica. Os problemas visuais e o fenótipo variável associado com a adFEVR resultam de complicações
secundárias causadas pela isquemia retinal.
São conhecidos 2 genes associados com a adFEVR: o FZD4, que codifica a proteína frizzled-4, e o LRP5, a proteína 5
relacionada com o receptor de lipoproteína de densidade w. Cada um destes genes é responsável por cerca de 20%
dos casos de adFEVR.
A adFEVR é herdada de uma maneira autossômica dominante, mas até 90% dos indivíduos com adFEVR podem ser a
assintomáticos devido a uma penetração reduzida
VITREORETINOPATÍA EXUDATIVA FAMILIAR
GEN: FZD4
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q14.2 (FZD4)
La vitreoretinopatía exudativa familiar autosómica dominante (adFEVR) se caracteriza por el falloen la vascularización
retiniana periférica. Los problemas visuales y el fenotipo variable asociado a adFEVR son el resultado de
complicaciones secundarias causadas por la isquemia retiniana.
Dos genes se han asociado con la adFEVR: El gen FZD4, que codifica la proteína frizzled-4, y el gen LRP5, que codifica
para una proteína relacionada con el receptor de las lipoproteínas de baja densidad. Cada uno de estos genes es
responsable de aproximadamente el 20 % de los casos de adFEVR.
Hasta un 90% de los individuos con adFEVR pueden ser asintomáticos debido a la baja penetrencia.
FAMILIAL EXUDATIVE VITREORETINOPATHY
GENE: FZD4
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 11q14.2 (FZD4)
Autosomal dominant familial exudative vitreoretinopathy (adFEVR) is characterized by failure of peripheral retinal
vascularization. The visual problems and variable phenotype associated with adFEVR result from secondary
complications caused by retinal ischemia.
Two genes are known to be associated with adFEVR: FZD4, which encodes the protein frizzled-4, and LRP5, which
encodes low-density lipoprotein receptor-related protein 5. Each of these genes is responsible for about 20% of
adFEVR cases.
adFEVR is inherited in an autosomal dominant manner, but up to 90% of individuals with adFEVR can be asymptomatic
because of reduced penetrance.
VON-HIPPEL-LINDAU
GENE: VHL
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p25-26
A Síndrome Von Hippel-Lindau (syndrome VHL) é caracterizada por hemangioblastomas do cérebro, da coluna
espinhal e da retina; cistos renais e carcinoma celular renal de células claras; feocromocitoma e tumores do saco
endolinfáticos. O reconhecimento precoce da síndrome VHL pode permitir uma intervenção em tempo e um resultado
melhor. Nosso laboratório oferece o sequenciamento do DNA do gene VHL para a identificação das mutações neste
gene como também a análise de deleção para a detecção de deleções genéticas totais. Estima-se que 97% dos casos
podem ser detectados usando uma combinação destes métodos. Um Diagnóstico Pré-Natal está disponível quando a
mutação VHL foi identificada na família.
Von – Hippel – Lindau, síndrome
GEN: VHL
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p25-26
El síndrome de von Hippel Lindau se caracteriza por hemangioblastomas en el cerebro, médula ósea y retina, quistes
renales, feocromocitoma y tumores en el saco endolinfático. Se estima que el 97% de los casos presentan mutaciones
o deleciones en el gen VHL.
VON-HIPPEL-LINDAU
GENE: VHL
CHROMOSOMAL LOCATION: 3p25-26
Von Hippel-Lindau syndrome (VHL syndrome) is characterized by hemangioblastomas of the brain, spinal cord, and
retina; renal cysts and clear cell renal cell carcinoma; pheochromocytoma; and endolymphatic sac tumors. Early
recognition of VHL syndrome may allow for timely intervention and improved outcome. Our laboratory offers DNA
sequencing of the VHL gene for the identification of mutations in this gene as well as deletion analysis for the
detection of full gene deletions. An estimated 97% of cases can be detected using a combination of these methods.
Prenatal diagnosis is available when the VHL mutation has been identified in a family.
SÍNDROME DE WAARDENBURG (TIPO 1, 2A e 3)
GENE: PAX3 (gene correlacionado box 3) - WS1 e WS3, MITF (fator de transcrição associado à microptalmia) - WS2A
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q35 (WS1 e WS3) e 3p14 (WS2A)
INCIDÊNCIA: 1:20,000 a 1:40,000
A Síndrome de Waardenburg (WS) é típicamente a perda de audição e alterações pigmentarias na íris, nos cabelos e
na pele. Os fenótipos clínicos da WS tipo 1 e da WS tipo 2 frequentemente se sobrepõem. O índice-W pode ser
calculado para delinear o diagnóstico mais provável. Nosso laboratório oferece o sequenciamento dos genes PAX3 e
MITF. Mutações no gene PAX3 foram identificadas em mais de 90% dos pacientes com o diagnóstico clínico de WS1
(com deslocamento lateral do canti interno). Mutações no PAX3 também são responsáveis pela WS3 ( com defeitos nos
membros). As mutações no gene MITF foram identificadas em 10 a 15% dos pacientes com o diagnóstico clínico de
WS2 (Índice-W dentro dos limites normais). O Diagnóstico Pré-Natal está disponível quando mutação específica da WS
foi identificada na família.
Waardenburg, síndrome
GEN: PAX3 - WS1 y WS3, MITF - WS2A
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2q35 (WS1 y WS3) y 3p14 (WS2A)
INCIDENCIA: 1:20,000 a 1:40,000
El síndrome de Waardenburg se caracteriza por la pérdida de audición y cambios en la pigmentación del iris, pelo y
piel. Las mutaciones en el gen PAX3 son responsables del WS3 con defectos en los miembros y WS1 con
desplazamiento lateral de la cantal interna. El gen MITF presenta mutaciones en el 10-15% de los casos de WS2 con
índice W dentro de la normalidad.
WAARDENBURG SYNDROME (TYPE 1, 2A, and 3)
GENE: PAX3 (paired box gene 3) - WS1 and WS3, MITF (micropthalmia-associated transcription factor) - WS2A
CHROMOSOMAL LOCATION: 2q35 (WS1 and WS3) and 3p14 (WS2A)
INCIDENCE: 1:20,000 to 1:40,000
Waardenburg syndrome (WS) is typically characterized by hearing loss and pigmentary changes of the iris, hair, and
skin. The clinical phenotypes of WS type 1 and WS type 2 often overlap. The W-index can be calculated to delineate the
more likely diagnosis. Our laboratory offers sequencing of both the PAX3 and MITF genes. Mutations in the PAX3 gene
have been identified in greater than 90% of patients with the clinical diagnosis of WS1 (with lateral displacement of
the inner canthi). Mutation in PAX3 are also responsible for WS3 (with limb defects). Mutations in the MITF gene have
been identified in 10-15% of patients with the clinical diagnosis of WS2 (W-index is within normal limits). Prenatal
diagnosis is available when the specific WS mutation has been identified in the family.
SÍNDROME DE WALKER-WARBURG
GENE: POMT1
INCIDÊNCIA: 7:1.000.000
Doença incluída dentro da lissencefalia Tipo II e nos catálogos dentro das distrofias musculares congênitas e suas
características são: hidrocéfalo congênito, alterações na câmara anterior dos olhos (catarata congênita bilateral), além
de alterações retinárias e atrofia do nervo ótico. Podem ocorrer apoplexias, hipotonia de nascimento
predominantemente proximal, alterações distróficas na fibrose da biópsia do músculo, endo perimisial e na ausência
de necrose, alterações eletromiográficas com uma potencial baixa voltagem e elevação das enzimas musculares.
Também pode haver má formação de Dandy-Walker com hipoplasia de vermis e perda da morfologia de mesencéfalo.
Walker-Warburg, Síndrome de
GEN: POMT1
LOCALIZACIÓN
CROMOSÓMICA:9q34.1
INCIDENCIA: 7:1.000.000
HERENCIA:Autosómica recesiva
Enfermedad que forma parte de la lisencefalia Tipo II y se cataloga dentro de las distrofias musculares congénitas y sus
características son: hidrocefalia congénita, alteraciones de la cámara anterior del ojo (cataratas congénitas
bilaterales), además de alteraciones retinarias y atrofia del nervio óptico. Se puede presentar crisis convulsivas,
hipotonía al nacimiento de predominio proximal, cambios distróficos en la biopsia muscular con fibrosis, endo y
perimisial en ausencia de necrosis, cambios electromiográficos, con potenciales de bajo voltaje y elevación de las
enzimas musculares. Puede haber también malformaciones de Dandy-Walker con hipoplasia de vérmis y pérdida de la
morfología del mesencéfalo.
WALKER-WARBURG SYNDROME
GENE: POMT1
INCIDENCE: 7:1.000.000
Disease included within the lissencephaly Type II and catalogs within congenital muscular dystrophies and its features
are: congenital hydrocephalus, alterations in the anterior chamber of the eye (bilateral congenital cataracts), in
addition to alterations retinarias and atrophy of the optic nerve. It can occur seizures, hypotonia birth predominantly
proximal, dystrophic changes in the muscle biopsy fibrosis, endo perimisial and in the absence of necrosis, changes
Electromyographic with potential low voltage and elevation of muscle enzymes. There may also Dandy-Walker
malformation with hypoplasia of vermis and loss of the morphology of the mesencephalon.
SÍNDROME DE WARBURG MICRO
GENE: RAB3GAP1
Micro Síndrome Warburg (também chamada de Micro Síndrome) é um distúrbio autossômico recessivo que envolve
microcefalia, microcórnea, catarata congênita, retardamento mental, atrofia ótica e hipogenitalismo. As
características adicionais incluem agênese do corpo caloso, raiz proeminente do nariz, grandes orelhas antevertidas,
hipertricose facial, pupilas pequenas com sinequia posterior, hipotonia, palsia espástica leve a moderada com
deslocações de quadril e disfunção hormonal com deslocamento do quadril e disfunção hormonal, presumidamente
de origem hipotalâmica.
Várias mutações que causam doenças foram reportadas incluindo quatro mutações nonsense (R392X, Q447X, W578X,
R671X), 2 mutações splicing (IVS7-2 A>G; IVS8+1 G>A) e 3 pequenas deleções como as mais frequentes.
WARBURG MICRO, SÍNDROME DE
GEN: RAB3GAP1
El síndrome Micro de Warburg (también llamado síndrome Micro) es un desorden de herencia autosómica recesiva que
comprende una serie rasgos características como microcefalia, microcórnea, catarata congénita, retraso mental, atrofia
óptica e hipogenitalismo. Otros rasgos que pueden aparecer son agénesis del cuerpo callloso, raíz de la nariz
prominente, hipertricosis facial, hipotonía, suave o moderada parálisis espástica con dislocación de cadera y disfunción
hormonal, probablemente de origen hipotalámico.
Han sido descritas diferentes mutaciones causantes de la enfermedad, entre las que se encuentran cuatro mutaciones
nonsense (R392X, Q447X, W578X, R671X), dos mutaciones de splicing (IVS7-2 A>G; IVS8+1 G>A) y tres pequeñas
deleciones como las mas frecuentes.
WARBURG MICRO SYNDROME
GENE: RAB3GAP1
Warburg Micro syndrome (also called Micro syndrome) is an autosomal recessive disorder comprising microcephaly,
microcornea, congenital cataract, mental retardation, optic atrophy, and hypogenitalism. Additional features include
agenesis of the corpus callosum, prominent root of the nose, large anteverted ears, facial hypertrichosis, small pupils
with posterior synechiae, hypotonia, mild to moderate spastic palsy with hip dislocations, and hormonal dysfunction,
presumably of hypothalamic origin.
Several disease-causing mutations have been reported, including four nonsense mutations (R392X, Q447X, W578X,
R671X), two splicing mutations (IVS7-2 A>G; IVS8+1 G>A) and three small deletions as the most frequent.
SÍNDROME DE WILLIAMS
GENE: síndrome de Williams-Beuren região crítica (WBSCR) incluindo ELN, LIMK1 e os locos D7S613
A síndrome de Williams (WS) é caracterizada por doença cardiovascular (arteriopatia elastina, estenose pulmonar
periférica, estenose aórtica supravalvular, hipertensão), fácies distintivas, anormalidades do tecido conectivo,
retardamento mental (geralmente leve), um perfil cognitivo específico, características únicas de personalidade,
anormalidade de crescimento e anormalidades endócrinas (hipercalcemia, hipercalciuria, hipotiroidismo e puberdade
precoce). As dificuldades na alimentação frequentemente causam falha no crescimento na primeira infância.
Hipotonia e juntas hiperextensíveis podem resultar em surgimento atrasado de marcos motores. Os critérios de
diagnóstico clínico estão disponíveis para a síndrome de Williams; no entanto, a base para o diagnóstico é a detecção
da deleção do gene contíguo da região crítica da síndrome de Williams-Beuren (WBSCR) que engloba o gene da
elastina (ELN). Mais de 99% dos indivíduos com o diagnóstico clínico de WS apresentam esta deleção do gene
contíguo, que pode ser detectado usando a análise de mutação alvo.
Williams, Síndrome de
GEN: ELN, LIMK1 y el locus D7S613 LOCALIZACIÓN
CROMOSÓMICA: 7q11
El síndrome de Williams se caracteriza por una enfermedad cardiovascular que engloba arteriopatía elástica, estenosis
pulmonar periférica, estenosis aórtica supravalvular e hipertensión, fenotipo facial característico, defectos en el tejido
conectivo y retraso mental. En el 99% de los casos se produce la deleción del gen implicado en WS.
WILLIAMS SYNDROME
GENE: Williams-Beuren syndrome critical region (WBSCR) including ELN, LIMK1, and the D7S613 locus
Williams syndrome (WS) is characterized by cardiovascular disease (elastin arteriopathy, peripheral pulmonary
stenosis, supravalvular aortic stenosis, hypertension), distinctive facies, connective tissue abnormalities, mental
retardation (usually mild), a specific cognitive profile, unique personality characteristics, growth abnormalities, and
endocrine abnormalities (hypercalcemia, hypercalciuria, hypothyroidism, and early puberty). Feeding difficulties often
lead to failure to thrive in infancy. Hypotonia and hyperextensible joints can result in delayed attainment of motor
milestones. Clinical diagnostic criteria are available for Williams syndrome; however, the mainstay for diagnosis is
detection of the contiguous gene deletion of the Williams-Beuren syndrome critical region (WBSCR) that encompasses
the elastin (ELN) gene. Over 99% of individuals with the clinical diagnosis of WS have this contiguous gene deletion,
which can be detected using targeted mutation analysis.
DOENÇA DE WILSON
GENE: WND / ATP7B
FREQUÊNCIA DE PORTADOR: 1 em 90
A Doença de Wilson é um disturbio no metabolismo do cobre que pode apresentar-se com problema se psiquiátricos
e/ou neurológicos e hepáticos em indivíduos de 3 a 50 anos de idade. Casos familiares da Doença de Wilson tendem a
ter uma única mutação no gene WND. Nosso laboratório oferece análise sequencial para o diagnóstico da Doença de
Wilson. O nível de detecção de mutação varia dependendo das regióes analizadas, da etnicidade do indivíduo e do
método específico usado. Nós realizamos sequenciamento em exons 2, 14 e 18. Representa aproximadamente 60%
dos alelos na população européia.
Wilson, enfermedad
GEN: WND / ATP7B
CARRIER FREQUENCY: 1:90
La enfermedad de Wilson es un desorden metabólico del cobre que puede presentar problemas hepáticos,
neurológicos y psiquiátricos en los individuos de 3 a 50 años. Los casos familiares presentan mutaciones en los exones
2, 14 y 18 del gen ATP7B.
Nuestro laboratorio ofrece análisis de secuenciación del gen completo o sólo de los exones donde se encuentran las
mutaciones normalmente, aunque estas varían según la raza del individuo a estudiar.
WILSON DISEASE
GENE: WND / ATP7B
Wilson disease is a disorder of copper metabolism that can present with hepatic, neurologic, and/or psychiatric
disturbances, in individuals ranging in age 3 to 50 years. Familial cases of Wilson disease tend to each have a unique
mutation in the WND gene. Our laboratory offers sequencing analysis for the diagnosis of Wilson disease. The mutation
detection rate varies depending on the regions analyzed, the ethnicity of the individual, and the specific method used.
We performance sequencing in exons 2, 14, and 18. Account for approximately 60% of alleles in the Europe population.
SÍNDROME DE WOLFRAM
GENE: WFS1
Este gene codifica a proteína transmembrana. Mutações neste gene estão associadas com uma síndrome autossômica
recessiva caracterizada por diabetes melitus dependente de insulina e atrofia ótica progressiva bilateral, geralmente
se apresentando na infância ou no início da vida adulta. Diversos sintomas neurológicos, incluindo uma predisposição
para doenças psiquiátricas, também podem estar associados com esse distúrbio. Um grande número e variedade de
mutações neste gene pode estar associado com esta síndrome. O gene responsável pela síndrome do Wolfram (WFS1)
foi identificado no cromossomo 4p16.1.
Wolfram, Síndrome de
GEN:WFS1
El síndrome de Wolfram (WS) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva caracterizada
principalmente por diabetes mellitus familiar y atrofia óptica. Los pacientes del WS presentan con frecuencia otras
características clínicas tales como diabetes insípida, anormalidades renales, desórdenes psiquiátricos, y una variedad
de síntomas neurológicos: sordera, ataxia, neuropatía periférica. El gen responsable del síndrome del Wolfram (WFS1)
se ha identificado en el cromosoma 4p16.1.
WOLFRAM SYNDROME
GEN: WFS1
This gene encodes a transmembrane protein. Mutations in this gene are associated with an autosomal recessive
syndrome characterized by insulin-dependent diabetes mellitus and bilateral progressive optic atrophy, usually
presenting in childhood or early adult life. Diverse neurologic symptoms, including a predisposition to psychiatric illness,
may also be associated with this disorder. A large number and variety of mutations in this gene can be associated with
this syndrome.
SÍNDROME X-FRÁGIL
GENE: FMR-1
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq27.3
INCIDÊNCIA: 1.6-4 em 10,000 homens afetados; 0.8-2.2 em 10,000 mulheres afetada; 1 em 250 mulheres portadoras
MODO DE HERANÇA: recessivo conectado ao X com antecipação
A síndrome X-Frágil é caracterizada por um retardamento mental moderado nos homens afetados e um leve
retardamento mental em mulheres afetadas. Os homens podem ter uma aparência característica (cabeça grande,
rosto longo, testa e queixo proeminentes, orelhas protuberantes), resultados de tecido conectivo (laxidade de juntas)
e grandes testes (na pós-puberdade). Anormalidades de comportamento algumas vezes incluindo o disturbio do
espectro do autismo também são comuns. Em pelo menos 96% dos casos de síndrome X-Frágil existe uma expansão
repetida de trinucleotidio (CGG). Na maioria dos casos, o tamanho do alelo de um ou dos dois genes (no caso das
mulheres) FMR-1 é demonstrável pelo PCR. No entanto, alguns casos vão exigir uma análise de Southern blot e/ou TPPCR para determinar o tamanho do alelo e do padrão da metilação. Este ensaio será realizado automaticamente se
necessário. A análise direta do DNA do gene FMR-1 é recomendada para a confirmação de um diagnóstico em um
paciente com ou sem histórico familiar da condição. Testes dos indivíduos com uma história familiar confirmada
também é possível, assim como o diagnóstico pré-natal de um feto de uma família com uma conhecida expansão
repetida de trinucleotidio. Por favor, note que muitos estudos realizados em crianças sintomáticas da síndrome XFrágil foram subsequentemente testadas negativas para o X-Frágil e positivas para uma anormalidade do
cromossomo. Por este motivo nós sugerimos uma análise cromossômica em conjunto com a análise de DNA para a XFrágil. Cerca de 1 em cada 250 mulheres são portadoras de premutação e se encontram em risco crescente de
desenvolver falência ovariana prematura. Homens e mulheres portadores de pré-mutação também estão em risco de
desenvolver a Síndrome da Ataxia de Tremor do X-Frágil (FXTAS).
X – frágil, síndrome
GEN: FMR-1
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq27.3
INCIDENCIA: 1.6-4 cada 10,000 hombres afectados; 0.8-2.2 cada 10,000 mujeres afectadas; 1 cada 250 mujeres
portadoras.
HERENCIA: recesivo ligado al X con anticipación
El síndrome X Frágil se caracteriza por un moderado retraso mental que afecta a hombres y suave, en mujeres. Los
hombres pueden presentar características corporales (cabeza alargada, cara larga, frente y barbilla prominente…).
Comportamiento anormal, a veces incluyendo autismo, es común. Al menos en el 96% de los casos, hay una expansión
repetitiva de nucleótidos (CGG). En muchos casos, el tamaño del alelo de uno o de los dos (si es mujer) del gen FMR-1
se puede demostrar por PCR. De todas maneras, algunos casos requieren un análisis de Southern Blot y/o TP-PCR para
determinar el tamaño del alelo y el patrón de metilación. Estos ensayos se llevarán a cabo automáticamente si fuera
necesario. Se recomienda el análisis directo de DNA para la confirmación del paciente con o sin historial familiar
relacionado. Se realiza la prueba para pacientes con antecedentes familiares, como el caso de diagnóstico prenatal del
feto de una familia con una repetición trinucleotídica conocida. Se realizan muchos estudios para un niño sintomático
del síndrome de X-frágil que son negativos para esta enfermedad y positivos para anormalidades cromosómicas. Por
esta razón, sugerimos el análisis cromosómico simultáneo con el análisis de DNA para X frágil. Alrededor de 1 de cada
250 mujeres son portadoras de premutados e incrementa el riesgo a desarrollar fallos prematuros en los ovarios. Los
portadores hombres y mujeres tienen el riesgo de desarrollar el síndrome X frágil tremor ataxia (FXTAS) .
FRAGILE X SYNDROME
GENE: FMR-1
CHROMOSOMAL LOCATION: Xq27.3
INCIDENCE: 1.6-4 in 10,000 affected males; 0.8-2.2 in 10,000 affected females; 1 in 250 carrier females
MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive with anticipation
Fragile X syndrome is characterized by moderate mental retardation in affected males and mild mental retardation in
affected females. Males may have a characteristic appearance (large head, long face, prominent forehead and chin,
protuding ears), connective tissue findings (joint laxity), and large testes (postpubertally). Behavioral abnormalities,
sometimes including autism spectrum disorder, are also common. In at least 96% of cases of Fragile-X syndrome there
is a trinucleotide repeat expansion (CGG). For most cases, the allele size of one or both (if female) FMR-1 genes is
demonstrable by PCR. However, some cases will require a Southern blot analysis and/or TP-PCR to determine allele
size and methylation pattern. This assay will be performed automatically if it is necessary. Direct DNA analysis of the
FMR-1 gene is recommended for the confirmation of a diagnosis in a patient with or without a family history of the
condition. Testing of individuals with a confirmed family history is also possible, as is the prenatal diagnosis of a fetus
from a family with a known trinucleotide repeat expansion. Please note that many studies performed for a child who
is symptomatic of Fragile-X syndrome have subsequently been found to be negative for Fragile-X and positive for a
chromosome abnormality. For this reason we would suggest chromosome analysis concurrently with Fragile-X DNA
analysis. About 1 in 250 females are premutation carriers and are at increased risk to develop premature ovarian
failure. Male and female premutation carriers are also at risk to develop the Fragile-X Tremor Ataxia Syndrome
(FXTAS).
XANTOMATOSE CEREBROTENDINOSA
GENE:CYP27A1
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q33-qter
Xantomatose Cerebrotendinosa (CTX) é uma doença no armazenamento de lipídios caracterizada pela ocorrência de
diarréia na primeira infância, catarata na infância, xantomas de tendão em adolescentes e em adultos jovens, e
disfunção neurológica progressiva em adultos (demência, disturbios psiquiàtricos, sinais piramidais e/ou cerebelares e
seizures).
A CTX é causada por uma deficiência da enzima mitocondrial sterol 27-hydroxilase resultando em uma acumulação de
colestanol e colesterol em virtualmente todos os tecidos.
A CTX é diagnosticada baseada em características clínicas e testes bioquímicos. O CYP27A1, que codifica a sterol 27hydroxilase, é o único gene conhecido por estar associado com a xantomatose cerebrotendinosa. O teste genético
molecular do gene CYP27A1 está clinicamente disponível. A análise sequencial do CYP27A1 detecta mutações em 90%
a 100% dos indivíduos afetados.
XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA
GEN: CYP27A1
LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 2q33-qter
La xantomatosis cerebrotendinosa (CTX) es una enfermedad de acumulación de lípidos caracterizada por diarrea
desde la infancia, cataratas en la niñez, xantomas tendinosos que aparecen en la adolescencia o en adultos jóvenes, y
disfunción neurológica progresiva en adultos (demencia, alteraciones psiquiátricas, y ataques). La CTX está causada
por la deficiencia del enzima mitocondrial esterol 27-hidroxilasa lo que da lugar a una acumulación de colestanol y
colesterol en virtualmente todos los tejidos. La CTX es diagnosticada en base a las características clínicas y los
exámenes bioquímicos. El único gen asociado a la CTX es el CYP27A1, que codifica para la esterol 27-hidroxilasa . El
análisis de la secuencia de este gen detecta mutaciones en el 90-100% de los individuos afectos.
CEREBROTENDINOUS XANTHOMATOSIS
GENE:CYP27A1
CHROMOSOMAL LOCALITATION: 2q33-qter
Cerebrotendinous xanthomatosis (CTX) is a lipid storage disease characterized by infantile-onset diarrhea, childhoodonset cataract, adolescent- to young adult-onset tendon xanthomas, and adult-onset progressive neurologic
dysfunction (dementia, psychiatric disturbances, pyramidal and/or cerebellar signs, and seizures).
CTX is caused by deficiency of the mitochondrial enzyme sterol 27-hydroxylase with resulting cholestanol and
cholesterol accumulation in virtually every tissue.
CTX is diagnosed by clinical features and biochemical testing. CYP27A1, encoding the sterol 27-hydroxylase, is the only
gene known to be associated with cerebrotendinous xanthomatosis. Molecular genetic testing of the CYP27A1 gene is
clinically available. Sequence analysis of CYP27A1 detects mutations in 90%-100% of affected individuals.
ZIGOSIDADE
Aproximadamente um em cada 6 nascimentos resulta no nascimento de gêmeos. Gêmeos são dizigóticos (fraternais)
ou monozigóticos (idênticos). Nosso laboratório oferece testes de zigosidade ao comparar um painel de marcadores
genéticos entre os gêmeos.
Zigosidad
Aproximadamente 1 de cada 60 nacidos resultan ser gemelos, pudiendo ser dizigóticos o monocigóticos (idénticos).
Nuestro laboratorio ofrece el análisis de marcadores genéticos distribuidos en los distintos cromosomas para
determinar la zigosidad.
ZYGOSITY
Approximately one in every sixty births results in the delivery of twins. Twins are either dizygotic (fraternal) or
monozygotic (identical). Our laboratory offers zygosity testing by comparing a panel of genetic markers between the
twins.
2.- ONCOLOGÍA MOLECULAR
BRCA 1 e BRCA2
GENE: BRCA1
GENE: BRCA2
Mutações no BRCA1 ou no BRCA2 predispõe ao câncer de mama e câncer de ovário, como também câncer de próstata
(BRCA1) e outros tipos de câncer (BRCA2). A análise sequencial combinada com outros métodos podem detectar
mutações comuns e específicas de família BRCA1 e BRCA2, incluindo mais de 28 rearranjos genômicos grandes e
específicos do BRCA1.
TESTE PARA CÂNCER DE MAMA
GENE: BRCA1
MUTAÇÕES ANALIZADAS: 185delAG,243delA 330 A>G,589del CT,5236 G>C,5236 G>A,5242 C>A,5242 G>A ,
5197_5199del3,IVS18+5 G>A,IVS18-1 G>C ,IVS18-1 G>A.
GENE: BRCA2
MUTAÇÕES
ANALIZADAS:1538_1541del4,1825delA,3036_3039del4,6503delTT,6857_6858delAA,
9254_9258del5,
9538delAA,exon18.
INCIDÊNCIA DESTAS MUTAÇÕES : mais comuns entre a população espanhola
Estas 20 mutações são as mais comuns entre a população espanhola. Neste momento ainda é desconhecida que
porcentagem de casos de câncer de mama familiar são causados por estas mutações. Nosso laboratório pode
oferecer testes para estas mutações comuns do BRCA1 e do BRCA2. Antes de realizar os exames, nós recomendamos
fortemente aos pacientes procurar um aconselhamento genético para analizar seu risco de câncer de mama ou
ovariano a fim de discutir os possíveis resultados dos testes, e para discutir a relevância desses resultados para o
monitoramento de seus cuidados de saúde. Fazer uma documentação dos casos de câncer reportados na história da
famlia é recomendado. Não recomendamos testes de rotina para estas mutações em todas as mulheres judias.
BRCA 1 y 2
GEN: BRCA1
GEN: BRCA2
Las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 predisponen al cáncer de mama y ovario así como al de próstata (BRCA1) y otros
tipos de cáncer (BRCA2). En Genetaq, nuestro laboratorio, se ofrece la secuenciación completa de ambos genes y el
estudio de reordenamientos y deleciones mediante MLPA.
CANCER DE MAMA. SCREENING
GEN: BRCA1
MUTACIONES ANALIZADAS:185delAG,243delA, 330 A>G,589del CT,5236 G>C,5236 G>A,5242 C>A,5242 G>A ,
5197_5199del3,IVS18+5 G>A,IVS18-1 G>C ,IVS18-1 G>A.
GEN: BRCA2
MUTACIONES
ANALIZADAS:1538_1541del4,1825delA,3036_3039del4,6503delTT,6857_6858delAA,
9254_9258del5,9538delAA,exón18
INCIDENCIA DE ESTAS MUTACIONES: las más frecuentes en población española.
Estas 20 mutaciones son las más frecuentes en la población española y constituyen el algoritmo de mutaciones a
estudiar según consenso en cáncer hereditario de la sociedad española de oncología médica. No se conoce qué
porcentaje de cáncer de mama familiar es causado por dichas mutaciones. Nuestro laboratorio ofrece el screening para
estas mutaciones más comunes de BRCA1 y BRCA2.
BRCA 1 and BRCA2
GENE: BRCA1
CHROMOSOMAL LOCATION:
17q21 GENE: BRCA2
CHROMOSOMAL LOCATION: 13q12.3 MODE
OF INHERITANCE: autosomal dominant
Mutations in BRCA1 or BRCA2 predispose to breast cancer and ovarian cancer as well as prostate cancer (BRCA1) and
other cancers (BRCA2). Sequence analysis combined with other methods can detect both common and family-specific
BRCA1 and BRCA2 mutations, including more than 28 specific large genomic rearrangements of BRCA1.
BREAST CANCER.SCREENING
GENE: BRCA1
MUTATIONS ANALYZED: 185delAG,243delA 330 A>G,589del CT,5236 G>C,5236 G>A,5242 C>A,5242 G>A
,5197_5199del3,IVS18+5 G>A,IVS18-1 G>C ,IVS18-1 G>A.
MUTATIONS
ANALYZED:1538_1541del4,1825delA,3036_3039del4,6503delTT,6857_6858delAA,
9254_9258del5,
9538delAA,exon18.
INCIDENCE OF THESE MUTATIONS: most common among the spanish population
These twenty mutations are the most common among the spanish population. It is unknown at this time what
percentage of familial breast cancer cases are caused by these mutations. Our laboratory can offer screening for these
common BRCA1 and BRCA2 mutations. Prior to testing, we strongly urge all patients to have genetic counseling to
review their risk of breast and/or ovarian cancer, to discuss possible findings from screening, and to discuss the
relevance of these findings to the management of their health care. Documentation of cancer reported in the family
history is advised. Routine testing of all Jewish women for these mutations is not recommended.
POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR
GENE: APC
INCIDÊNCIA: 2.5-3 per 100,000
A polipose adenomatosa familiar é uma síndrome de predisposição a câncer de colón na qual centenas a milhares de
pólipos colonicos pré-cancerosos se desenvolvem, começando em média ao redor dos 16 anos de idade (faixa 7 a 36
anos). Ao chegar aos 35 anos, 95% dos indivíduos com FAP tem pólipos; sem colectomia, o câncer de cólon é
inevitável. A idade média para o diagnóstico de câncer de cólon em indivíduos não tratados é 39 anos (faixa 34 a 43
anos). Manifestações extra-colônicas estão variavelmente presentes e incluem pólipos do fundus gástrico e duodeno,
osteomas, anomalias dentais, hipertrofia congênita do epitélio do pigmento retinal (CHRPE), tumores dos tecidos
macios, tumores desmoides e outros tipos de câncer associados. Nós testamos as mutações I1307K e E1317Q e
sequenciamos o exon 15 do gene APC.
Cáncer de colon polipósico
GEN: APC
INCIDENCIA: 2.5-3:100,000
La poliposis adenomatosa familiar es un síndrome de predisposición de cáncer de colon en el cual cientos de miles de
pólipos de colon precancerosos se desarrollan, empezando como media a los 16 años (7-36 años). A los 35 años el
95% de los inividuos con poliposis adenomatosa familiar tiene pólipos. Sin colectomía, el cáncer de colon es inevitable.
La edad media del diagnótico de cáncer de colon en individuos sin tratar está en los 39 años (34-43 años). Las
manifestaciones son: presentar pólipos en el fundus gástrico y duodeno, osteomas, anormalidades dentales, hipertrofia
congénita del epitelio de pigmentación retinal, tumores en otros tejidos y asociación a otros cánceres. En nuestro
laboratorio, se puede hacer el screening de las mutaciones I1307K y E1317Q así como la secuenciación del exón 15 del
gen APC.
FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS
GENE: APC
INCIDENCE: 2.5-3 per 100,000
Familial adenomatous polyposis is a colon cancer predisposition syndrome in which hundreds to thousands of
precancerous colonic polyps developed, beginning at a mean age of 16 years (range 7-36 years). By age 35 years, 95%
of individuals with FAP have polyps; without colectomy, colon cancer is inevitable. The mean age of colon cancer
diagnosis in untreated individuals is 39 years (range 34-43 years). Extracolonic manifestations are variably present and
include polyps of the gastric fundus and duodenum, osteomas, dental anomalies, congenital hypertrophy of the
retinal pigment epithelium (CHRPE), soft tissue tumors, desmoid tumors, and associated cancers. We testing I1307K
and E1317Q mutations and sequencing the exon 15 of APC gene.
CÂNCER DE CÓLON HEREDITÁRIO SEM PÓLIPOS
GENE: MLH1
GENE: MSH2
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2p22-p21
GENE:MSH6
Câncer de cólon hereditário sem pólipos (HNPCC) causado por uma mutação em linhagem germinativa em um gene
de reparo divergente. ou associado com tumores que apresentam o MSI é caracterizado por um aumento no risco de
câncer de cólon e outros tipos de câncer (ex., do endométrio, ovário, estômago, intestino delgado, trato
hepatobiliário, trato urinário superior, pele). Os indivíduos com HNPCC tem um risco aproximado de 80% em seu
tempo de vida de desenvolver o câncer de cólon.
O HNPCC é conhecido por estar associado com mutações em 4 genes envolvidos no caminho de reparação divergente
(MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2). Mutações Germline [linha germinativa] no MLH1 e no MSH2 representam
aproximadamente 90% das mutações detectadas em famílias com HNPCC. As mutações no MSH6 foram reportadas
em aproximadamente 7% a 10% das famílias com HNPCC. As mutações no PMS2 representam menos de 5% das
mutações em famílias com HNPCC.
Nosso laboratório oferece um processo de 2 etapas no qual toda a região de codificação do MLH1 ou do MSH2 é
analizado primeiramente via DGGE para identificar as alterações sequenciais seguidas por sequenciamento para
identificar a alteração sequencial específica, que produz uma taxa de detecção de aproximadamente 90 a 95% para o
MLH1 e de 50 a 80% para o MSH2. Nosso laboratório também oferece o sequenciamento de toda a região de
codificação para o MSH6.
Cáncer de colon no polipósico
GEN: MLH1
GEN: MSH2
GEN:MSH6
El cáncer de colon no polipósico HNPCC, causado por mutaciones en la línea germinal de genes de reparación o
asociado a tumores que se presentan en MSI, se caracteriza por un aumento del riesgo de cáncer de colon,
endometrio, ovario, estómago... Los individuos con NHPCC tienen aproximadamente el 80% de riesgo de sufrir cáncer
de colon. Mutaciones en los genes MLH1 y MSH2 se detectan en el 90% de las familias con HNPCC. Mutaciones en
MSH6 se han descrito en el 7-10% y en PMS2 en menos del 5%. Nuestro laboratorio ofrece el estudio en 2 pasos,
primero el análisis por DGGE de los genes MLH1 y MSH2 seguido de la secuenciación de los exones que presenten un
patrón anormal en esta técnica. Además, también realizamos la secuenciación completa del gen MSH6.
HEREDITARY NON-POLYPOSIS COLON CANCER
GENE: MLH1
GENE: MSH2
CHROMOSOMAL LOCATION: 2p22-p21
GENE:MSH6
Hereditary non-polyposis colon cancer (HNPCC), caused by a germline mutation in a mismatch repair gene or
associated with tumors exhibiting MSI, is characterized by an increased risk of colon cancer and other cancers (e.g., of
the endometrium, ovary, stomach, small intestine, hepatobiliary tract, upper urinary tract, brain, skin). Individuals
with HNPCC have an approximately 80% lifetime risk for colon cancer.
HNPCC is known to be associated with mutations in four genes involved in the mismatch repair pathway (MLH1, MSH2,
MSH6, and PMS2). Germline mutations in MLH1 and MSH2 account for approximately 90% of detected mutations in
families with HNPCC. Mutations in MSH6 have been reported in approximately 7%-10% of families with HNPCC.
Mutations in PMS2 account for fewer than 5% of mutations in families with HNPCC.
Our laboratory offers a 2-step process by which the entire coding region of MLH1 or MSH2 is first analyzed via DGGE to
identify sequence alterations followed by sequencing to identify the specific sequence alteration, which yields a
detection rate of approximately 90-95% for MLH1 and 50-80% for MSH2. Our laboratory offers too the sequencing of
the entire coding region for MSH6.
CÂNCER GÁSTRICO FAMILIAR
GENE:CDH1
O câncer gástrico familiar é clinicamente e geneticamente heterogêneo. Apesar de todos os esforços para determinar
sua base genética, uma única síndrome foi caracterizada: o câncer gástrico difuso hereditário (HDGC). O câncer
gástrico difuso hereditário (HDGC) é a susceptibilidade autossômica dominante para o câncer gástrico difuso, um
adenocarcinoma diferenciado precariamente que se infiltra na parede do estômago causando um espessamento da
parede (linitis plastica) sem formar uma massa distinta.
O CDH1, que codifica a proteína E-caderina, é o único gene conhecido por estar associado com o câncer gástrico
difuso hereditário. As mutações foram principalmente mutações truncating, geralmente através de um painel de
mutações, mutações exon/intron splice site ou mutações point. A análise sequencial de todos os 16 exons do gene
CDH1 detecta mutações em cerca de 30% dos indivíduos com um diagnóstico clínico de HDGC.
A maioria dos cânceres em indivíduos com mutações CDH1 ocorrem antes da idade de 40 anos. A penetração do
HDGC é incompleta, o risco cumulativo estimado de câncer gástrico na idade de 80 anos é de 67% para homens e 83%
para mulheres. Mulheres também apresentam um risco de 39% de câncer de mama lobular.
CÁNCER GÁSTRICO FAMILIAR
GEN: CDH1
El cáncer gástrico familiar es tanto clínica como genéticamente heterogéneo. A pesar de todos los esfuerzos para
determinar su base genética, sólo un síndrome ha sido caracterizado: el cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC). El
HDGC es la susceptibilidad autosómica dominante a padecer cáncer gástrico difuso, un adenocarcinoma pobremente
diferenciado que se infiltra en la pared del estómago dando lugar a un mayor espesor de la pared (linitis plastica) sin
formar una masa definida.
CDH1, que codifica para la cadherina E, es el único gen que se conoce asociado a HDGC. Las mutaciones detectadas,
principalmente, son mutaciones que dan lugar a una proteína truncada (usualmente mutaciones frameshit),
mutaciones de splicing, o mutaciones puntuales. El análisis de la secuencia del gen CDH1 detecta mutaciones en
aproximadamente el 30% de los individuos con un diagnóstico clínico de HDGC.
La mayoría de los cánceres en individuos con mutaciones en CDH1 aparecen antes de los 40 años. La penetrancia es
incompleta, el riesgo acumulativo estimado de cáncer gástrico a la edad de 80 años es del 67% para los hombres y del
83% para las mujeres. Las mujeres también tienen un 39% de riesgo de cáncer de mama lobular.
FAMILIAL GASTRIC CANCER
GENE:CDH1
Familial gastric cancer is both clinically and genetically heterogenous. Despite all efforts to determine its genetic basis,
a single syndrome has been characterized: the hereditary diffuse gastric cancer (HDGC). Hereditary diffuse gastric
cancer (HDGC) is the autosomal dominant susceptibility for diffuse gastric cancer, a poorly differentiated
adenocarcinoma that infiltrates into the stomach wall causing thickening of the wall (linitis plastica) without forming a
distinct mass.
CDH1, encoding the protein E-cadherin, is the only gene known to be associated with hereditary diffuse gastric cancer.
The mutations have mainly been truncating mutations, usually through frameshift mutations, exon/intron splice site
mutations, or point mutations. Sequence analysis of all 16 exons of the CDH1 gene detects mutations in about 30% of
individuals with a clinical diagnosis of HDGC.
The majority of the cancers in individuals with CDH1 mutations occur before the age of 40 years. The penetrance of
HDGC is incomplete, the estimated cumulative risk of gastric cancer by age 80 years is 67% for men and 83% for
women. Women also have a 39% risk for lobular breast cancer.
c-Myc
GENE: C-MYC
Envolvido no linfoma de Burkitt. Aplification foi descrito em muitos tipos de tumor, incluindo câncer de mama, câncer
cervical e de cólon, como também em carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço, mieloma, linfoma
não-Hodgkin's, adenocarcinomas gástricos e câncer ovariano. Na síndrome adulta do estresse respiratório o grau de
dano alveolar difuso e consequentemente o prognóstico podem estar relacionados à intensidade da expressão do cmyc nas células alveolares que, se for severa, pode contribuir para a desregulação da proliferação celular e apoptose.
Na endometriose, a expressão do c-myc é um regulador possivelmente importante da proliferação celular.
C-Myc
GEN: C-MYC
Limfoma de Burkitt, cáncer de mama, cervical, colon así como en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello,
mieloma, linfoma no-Hodgkin y adenocarcinoma gástrico. En adultos, el síndrome del estrés respiratorio producido
por daño alveolar tiene una gran expresión de c-myc y en endometriosis es un importante regulador de la
proliferación celular.
c-Myc
GENE: C-MYC
Implicated in Burkitt's lymphoma. Aplification has been described in many types of tumour, including breast, cervical
and colon cancers, as well as in squamous cell carcinomas of the head and neck, myeloma, non-Hodgkin's lymphoma,
gastric adenocarcinomas and ovarian cancer. In adult respiratory distress syndrome the degree of diffuse alveolar
damage and consequently the prognosis may be related to the intensity of expression of c-myc in the alveolar cells
which, if severe, may contribute to deregulation of cellular proliferation and apoptosis. In endometriosis, c-myc
expression is a possibly important regulator of cellular proliferation.
NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 1
GENE: MEN1
A síndrome da neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) inclui uma combinação variada de mais de 20 tumores
endócrinos e não-endócrinos. Os tumores endócrinos associados com a síndrome de MEN1 inclui tumores
paratireóide s, tumores pituitários, tumores endócrinos bem diferenciados dos tumores gastro-entero-pancreático
(GEP), tumores carcinóides ou tumores adrenocorticais.
Tumores não-endócrinos associados com síndrome MEN1 incluem angiofibromas faciais, colagenomas, lipomas,
meningiomas, ependimonas e leiomiomas. A análise sequencial da MEN1, o único gene conhecido a estar associado
com a síndrome MEN1, detecta mutações MEN1 em cerca de 80 a 90% das pessoas testadas com síndrome MEN1
familiar e em cerca de 65% dos indivíduos com uma única ocorrência da síndrome MEN1 na família.
MEN1
GEN: MEN1
La neoplasia múltiple endocrina tipo 1 incluye una combinación de más de 20 tumores endocrinos y no endocrinos. Los
tumores endocrinos asociados con MEN1 incluyen tumores paratiroideos, en la pituitaria, endocrinos bien
diferenciados de la región pancreática-entero-gástrica, o tumores adrenocorticales. Los no endocrinos asociados a
MEN1 incluyen angiofibroma facial, colagenota, lipoma, meningioma, ependiomas, leiomiomas. El 80-90% de los casos
asociados a MEN1 presentan alteraciones en este gen.
MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA TYPE 1
GENE: MEN1
Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) syndrome includes a varying combination of more than 20 endocrine and
non-endocrine tumors. Endocrine tumors associated with MEN1 syndrome include parathyroid tumors, pituitary
tumors, well-differentiated endocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic (GEP), carcinoid tumors, or
adrenocortical tumors.
Non-endocrine tumors associated with MEN1 syndrome include facial angiofibromas, collagenomas, lipomas,
meningiomas, ependymonas, and leiomyomas. Sequence analysis of MEN1, the only gene known to be associated with
MEN1 syndrome, detects MEN1 mutations in about 80-90% of probands with familial MEN1 syndrome and in about
65% of individuals with a single occurrence of MEN1 syndrome in the family.
NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 2
GENE: RET
INCIDÊNCIA: 1 em 30,000
A MEN 2 é classificada em três sub-tipos: MEN 2A, FMTC (carcinoma tireóide medular familiar) e MEN 2B. Todos os 3
subtipos carregam um alto risco de desenvolvimento de carcinoma medular da tireóide (MTC); a MEN 2A e a MEN 2B
carregam um risco aumentado de feocromocitoma; a MEN 2A carrega um risco aumentado de adenoma paratireóide
ou hiperplasia.
Características adicionais da MEN 2B incluem neuromas mucosais dos lábios e da língua, fácies distintas com lábios
aumentados, ganglioneuromatose do trato gastrointestinal e um habitus de corpo astênico "Marfanóide". O início da
MTC ocorre tipicamente no início da infância para MEN 2B, no início da idade adulta para MEN 2A e na meia idade
para FMTC. Aproximadamente 95% das famílias com MEN 2A tem a mutação RET no exon 10 ou 11.
Aproximadamente 95% dos indivíduos com o fenótipo MEN 2B tem uma única mutação point no domínio da tirosina
kinase do gene RET T918M no exon 16, e A883F no exon 15. Aproximadamente 88% das famílias com FMTC tem uma
mutação RET identificável. Estas mutações ocorrem em um dos cinco residuos de cisteinas (codons 609, 611, 618, 620
e 634) com mutações dos codons 618, 620 e 634 cada um representando 25% a 35% das mutações. Mutações nos
exons 13 e 14. Nós oferecemos o escaneamento da mutação e/ou a análise sequencial dos exons 10, 11, 13, 14, 15 e
16.
MEN2
GEN: RET
MEN2 se clasifica en 3 subtipos: MEN2A, FMTC (carcinoma medular de tiroides familiar) y MEN2B. Todos derivan en
carcinoma medular de tiroides. MEN2A y MEN2B presentan un alto riesgo de feocromocitoma y los portadores de
MEN2A de sufrir adenoma paratiroideo o hiperplasia. En el caso de MEN2B incluye neuromas en la mucosa de lengua
y labios, fenotipo facial característico con alargamiento de los labios, ganglioneuromatosis del tracto gastrointestinal y
cuerpo “Marfoide”. La edad de aparición es en la juventud para MEN2B, en la adolescencia MEN2A y en individuos de
mediana edad, FMTC. Aproximadamente el 95% de los casos con MEN2A presenta mutaciones en los exones 10 y 11
del gen RET, el 95% de los MEN2B presentan las mutaciones T918M en el exón 16 y/o A883F en el exón 15 del gen RET
y en el 88% de los casos de FMTC hay mutaciones en los exones 13 y 14. Por ello, nuestro laboratorio ofrece la
secuenciación de dichos exones del gen RET.
MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA TYPE 2
GENE: RET
MEN 2 is classified into three subtypes: MEN 2A, FMTC (familial medullary thyroid carcinoma) and MEN 2B. All three
subtypes carry a high risk for development of medullary carcinoma of the thyroid (MTC); MEN 2A and MEN 2B carry an
increased risk for pheochromocytoma; MEN 2A carries an increased risk for parathyroid adenoma or hyperplasia.
Additional features in MEN 2B include mucosal neuromas of the lips and tongue, distinctive facies with enlarged lips,
ganglioneuromatosis of the gastrointestinal tract, and an asthenic "Marfanoid" body habitus. The onset of MTC is
typically in early childhood in MEN 2B, early adulthood in MEN 2A, and middle age in FMTC. Approximately 95% of
families with MEN 2A have a RET mutation in exon 10 or 11. Approximately 95% of individuals with the MEN 2B
phenotype have a single point mutation in the tyrosine kinase domain of the RET gene T918M in exon 16, and A883F in
exon 15. Approximately 88% of families with FMTC have an identifiable RET mutation. These mutations occur at one
of the five cysteine residues (codons 609, 611, 618, 620, and 634) with mutations of codons 618, 620, and 634 each
accounting for 25% to 35% of mutations. Mutations in exons 13 and 14. We offer the mutation scanning and/or
sequence analysis of exons 10, 11, 13, 14, 15, and 16.
K-Ras
GENE: c-K-ras
ENVOLVIDO EM: tumor (frequência das mutações de K-RAS):
pâncreas (80-90%), cólon e reto (25-60%), pulmão (25-60%), próstata (0-25%), pele (0-25%), tireóide (0-60%),
fígado(10-25%), ovário (0-50%), endométrio (10-40%), rins (0-50%), cérebro (0-15%), testículo (seminoma) (10-45%),
leucemia e mielodisplasia agudas não linfocíticas (5-15%), vesícula (5%), cabeça e pescoço (10%), mama (10%)
Mutaciones del gen K-ras
GEN: c-K-ras
IMPLICADO EN: tumor (frecuencia de mutación en K-RAS):
páncreas (80-90%), colon y recto (25-60%), pulmón (25-60%), prostata (0-25%), piel (0-25%), tiroides (0-60%), hígado
(10-25%), ovario (0-50%), endometrio (10-40%), riñón (0-50%), cerebro (0-15%), seminoma (10-45%), leucemia aguda
no limfocítica y mielodisplasia (5-15%), vejiga (5%), cabeza y cuello (10%), mama (10%).
K-Ras
GENE: c-K-ras
IMPLICATED IN: tumor (frequency of K-RAS mutations):
pancreas (80-90%), colon and rectum (25-60%), lung (25-60%), prostate (0-25%), skin (0-25%), thyroid (0-60%), liver
(10-25%), ovary (0-50%), endometrium (10-40%), kidney (0-50%), brain (0-15%), testis (seminoma) (10-45%), acute
non lymphocytic leukemia and myelodysplasia (5-15%), urinary bladder (5%), head and neck (10%), breast (10%)
p16
GENE: CDKN2A (p16)
LOCALIZAÇÃO
CROMOSSÔMICA: 9p21
Melanoma é um tumor maligno de melanócitos encontrados predominantemente na pele, mas também nos
intestinos e nos olhos. É um dos tipos mais raros de câncer de pele, mas ele causa a maioria das mortes relacionadas a
câncer de pele. Apesar dos muitos anos de pesquisas laboratoriais e clínicas intensivas, a única cura efetiva é a reseção do tumor primário antes que ele atinja uma espessura maior do que 1 mm. Cerca de 160,000 novos casos de
melanoma são diagnosticados em todo o mundo a cada ano, e é mais frequente em homens e em caucasianos. Ele é
mais comum em populações caucasianas que vivem em climas quentes do que em outros grupos. Estudos
epidemiológicos sugerem que a exposição à radiação ultravioleta (UVA e UVB) é uma das maiores contribuições para o
desenvolvimento do melanoma. A radiação UV causa danos ao DNA das células, que quando não reparados, podem
criar mutações nos genes das células. A incidência do melanoma cresceu nos últimos anos, mas não está claro até que
ponto as mudanças no comportamento, no meio ambiente e na detecção precoce estão envolvidos. Hoje, os
melanomas são diagnosticados somente depois que se tornam visíveis na pele. No futuro, no entanto, espera-se que
os médicos sejam capazes de detectar os melanomas baseados no genótipo do paciente e não somente no seu
fenótipo. Nós oferecemos análise sequencial do gene p16.
Mutaciones del gen p16
GEN: CDKN2A (p16)
El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos el cual se encuentra predominantemente en la piel pero que
puede aparecer en ojos e intestino. Alrededor de 160000 nuevos casos de melanoma son detectados al año en el
mundo siendo más frecuente en hombres y en población caucásica que vive en zonas de clima más soleado que en
otras poblaciones. Los estudios epidemiológicos sugieren que la exposición a los rayos ultravioleta A y B es una de las
mayores causas de desarrollar melanoma. La luz UV causa daño celular y generan mutaciones en distintos genes. La
incidencia de melanoma ha aumentado en los últimos años y el diagnótico sólo es posible cuando empieza a ser visible
en la piel. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen p16.
p16
GENE: CDKN2A (p16)
CHROMOSOMAL LOCATION:
9p21
Melanoma is a malignant tumor of melanocytes which are found predominantly in skin but also in the bowel and the
eye. It is one of the rarer types of skin cancer but causes the majority of skin cancer related deaths.Despite many years
of intensive laboratory and clinical research, the sole effective cure is surgical resection of the primary tumor before it
achieves a thickness of greater than 1 mm. Around 160,000 new cases of melanoma are diagnosed worldwide each
year, and it is more frequent in males and caucasians. It is more common in caucasian populations living in sunny
climates than other groups. Epidemiologic studies suggest that exposure to ultraviolet radiation (UVA and UVB) is one
of the major contributors to the development of melanoma. UV radiation causes damage to the DNA of cells, which
when unrepaired can create mutations in the cell's genes. The incidence of melanoma has increased in the recent
years, but it is not clear to what extent changes in behavior, in the environment, or in early detection are
involved.Today, melanomas are diagnosed only after they become visible on the skin. In the future, however,
physicians will hopefully be able detect melanomas based on a patient’s genotype, not just his or her phenotype. We
offer sequence analysis of p16 gene.
p53
GENE: TP53
ENVOLVIDO NA:
Síndrome Li-Fraumeni
Condição autossômica dominante, doença suscetível ao câncer, a síndrome de Li-Fraumeni (LFS) é definida pela
existência de um proband com um início precoce de sarcoma e um parente em primeiro grau com câncer antes dos 45
anos de idade, mais um outro parente em primeiro/segundo grau com câncer antes dos 45 anos ou sarcoma em
qualquer idade. As mutações germinais são variáveis, mas na maioria das vezes são mutações missense localizadas
nos exons 4 a 10
Doenças hematológicas malignas
As alterações no gene TP53 foram encontradas em:
- 20 a 30% das crises de blasto CML (a maioria no tipo mielóide), frequentemente associado com i(17q).
- 5% dos casos de SMD e 15% das ANLL frequentemente com um del(17p) visível.
- 2% de ALL (mas com altas variações de acordo com o tipo de ALL, alcançando 50% de L3 ALL (e linfomas Burkitt).
- 15% dos CLL (e 40% na transformação agressiva do CLL na síndrome de Richter's) e30% e leucemia adulta da
célula T (encontrada somente na forma agressiva).
- 5 a 10% dos mielomas múltiplos
- 60 a 80% da Doença de Hodgki.
- 30% de célula B NHL de alto grau (raro nos NHL de baixo grau), e 50% dos NHL relacionados ao HIV. As alterações do
gene TP53 nas doenças hematológicas malignas são associadas com um prognóstico ruim de cânceres de pele
O TP53 está mutado em 40% dos carcinomas da célula basal e carcinomas de célula escamosa enquanto mutações
são infrequentes no melanoma maligno. O padrão da mutação TP53 no câncer de pele é altamente relacionado à
exposição ao UV com uma alta frequência de transições CC->TT e C->T e específicos hotspots nos codons 196 e 278.
Melanoma
As mutações no gene TP53 são raras no melanoma
Câncer de Mama
O TP53 está mutado em 25% dos casos de câncer de mama com hotspots no codons 175, 220, 245, 248, 273.
Variações geográficas nos padrões de mutação foram observadas. A prevalência das mutações é maior nos tumores
de grande tamanho, alto grau e receptores negativos de estrogênio. Ele também é maior em tumores relacionados ao
BRCA1. A mutação do TP53 é um fator de prognóstico ruim, independentementely do estágio do tumor e do conteúdo
do receptor de hormônio. Ele está associado com uma resposta pobre à terapia com doxorubicina.
Carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço
A mutação do TP53 pode ser encontrada em cerca de 40-60% dos cânceres HNSCC e acredita-se que seja um evento
precoce, já que é frequentemente detectado em lesões pré-cancerosas. A mutação do TP53 está associada com um
prognóstico ruim na HNSCC.
Câncer de pulmão
É multi-etapa, através da ativação do C-MYC ou do N-MYC , mutação do H-RAS1 ou do K-RAS2, inativação do P53, RB1 e
P16 perda da heterozigosidade (LOH) na 3p, 13q, 17p. O TP53 está mutado em 40% de câncer do pulmão com
frequentes transversões G->T nos codons 157, 158, 245, 248, 249 e 273. Estas mutações estão ligadas à exposição ao
fumo de tabaco. As mutações do gene TP53 podem estar associadas com um prognóstico ruim.
Câncer do Esôfago
O TP53 está mutato em 45% dos cânceres de esôfago com hotspots nos codons 175, 176, 248, 273, 282. Acredita-se
que é um evento precoce já que ele é frequentemente detectado em lesões pré-cancerosas.
Câncer do fígado
Perdas de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q e 17p em 20 a 50% dos casos. A mutação específica no codon 249
relacionado à aflatoxina B1 exposição dietária em áreas expostas (China, África); baixa frequência de mutação em
países desenvolvidos.
Câncer gástrico
As mutaçòes do TP53 são encontradas em cerca de 30% dos cânceres gástricos com um espectro similar ao do câncer
coloretal. O valor do prognóstico destas mutações é desconhecido.
Câncer coloretal
São conhecidos alguns genes implicados na progressão do tumor nos cânceres coloretais: APC, P53, KRAS2, genes de
reparo mismatch (genes MMR). O TP53 está mutado em 45% dos casos de câncer coloretal com uma maioria de
transições C->T nos sitios CpG e hotspots nos codons 175, 245, 248, 273 e 282. A mutação do TP53 pode estar
associada com um prognóstico ruim em pacientes tratados com quimioterapia.
Câncer de vesícula
Altamente variável, de acordo com o estágio e o grau. O TP53 está mutado em 30% dos cânceres de vesícula com uma
maioria de transições em sitios não-CpG e 2 hotspots nos codons 280 e 285.
Câncer cervical
A frequência da mutação do TP53 no câncer cervical é muito pequena.
Carcinoma do Ovário
A mutação do TP53 está presente em 20% nos estágios iniciais para 80% nos estágios avançados dos cânceres
ovarianos. O valor do prognóstico da mutação do gene TP53 ainda é um assunto para debate, embora um IHC staining
positivo para a proteína p53 protein parece estar associada a um prognóstico ruim.
Câncer de próstata
As mutações TP53 são encontradas em menos de 20% dos cânceres de prostata com um hotspot principal no codon
273. Pouco se sabe sobre o papel e o valor do prognóstico destas mutações.
Glioblastoma
A mutação do TP53 é um evento precoce e frequente (mais de 60%) nos glioblastomas secundários, enquanto é raro
nos glioblastomas primários (inferior a 10%) com hotspots nos codons 175, 248 e 273. A mutação TP53 está associada
com um bom prognóstico já que ele é mais frequente em glioblastomas secundários que ocorrem em pacientes jovens
e tem um melhor prognóstico.
p53
GEN: TP53
IMPLICADO EN:
Síndrome de Li-Fraumeni
El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición de sarcoma y cáncer de primer grado antes de los 45 años, y
se hereda de manera autosómica dominante. Las mutaciones germinales son variadas pero la mayoría se localiza en los
exones 4 a 10 del gen p53.
Enfermedad hematológica
- 20 - 30% de los casos de CML
- 5% de los casos MDS y el 15% de ANLL
- 2% de ALL
- 15% de CLL
- 5-10% de mielomas múltiples.
- 60-80% de la enfermedad
Hodgkin Cáncer de piel
Mutaciones en TP53 se detectan en el 40% de los carcinomas de células basales y escamosas mientras que son
infrecuentes en melanoma maligno.
Cáncer de mama
El 25% de los casos de cáncer de mama presenta mutaciones en TP53.
Cáncer de cabeza y cuello
El 40-60% de los cánceres de cabeza y cuello presentan mutaciones en TP53.
Cancer de pulmon
El 40% de los cánceres de pulmón presentan mutaciones G>T en codón 157, 158, 245, 248, 249 y 273 en el gen TP53.
Cancer de esófago
El 45% de los cánceres de esófago presentan mutaciones en codón 175, 176, 248, 273, 282 en el gen TP53.
Cancer de hígado
En el 20-50% de los casos se da pérdida de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, y 17p. También aparece mutación en el
codón 249 relacionado con la aflatoxina B1 en la zona de China y África.
Cancer gástrico
El 30% de los cánceres gastricos presentan mutaciones en TP53.
Cancer colorecta l
El 45% de los cánceres colorectales presentan mutaciones C>T en codon en 175, 245, 248, 273 y 282 en el gen TP53.
Cancer de vejiga
El 30% de los cánceres de vejiga presentan mutaciones G>A en codon en 280 y 285 en el gen TP53.
TP53 está mutado en el 30% de los cánceres de vejiga con una transición predominante G->A en sitios no metilados y
2 puntos calientes en los codones 280 y 285.
Cancer cervica l
La frecuencia de mutación de TP53 es muy baja en este tipo de cáncer.
Carcinoma de ovario
La frecuencia de mutación en cáncer de ovario de estadío temprano es del 20% y en los tardíos del 80%.
Cancer de próstata
Menos del 20% de los cánceres de vejiga presentan mutación en el codon 273 en el gen TP53.
Glioblastoma
La frecuencia de mutación en glioblastoma secundario es del 60% y en los primarios inferior al 10% con puntos
calientes en las posiciones 175, 248 y 273.
p53
GENE: TP53
IMPLICATED IN:
Li-Fraumeni syndrome
Autosomal dominant condition, cancer prone disease, Li-Fraumeni syndrome (LFS) is defined by the existence of a
proband with early onset sarcoma and a first degree relative with cancer before 45 years, plus another first/second
degree relative with cancer at before 45 years or sarcoma at any age. Germinal mutations are variable, but are mostly
missense mutations located in exons 4 to 10
Haematological malignancies
TP53 gene alterations have been found in:
- 20 - 30% of blast crisis CML (mostly in the myeloid type), often associated with i(17q).
- 5% of MDS cases and 15% of ANLL often with a visible del(17p).
- 2% of ALL (but with high variations according to the ALL type, reaching 50% of L3 ALL (and Burkitt lymphomas).
- 15% of CLL (and 40% in the aggressive CLL transformation into the Richter's syndrome) and 30% of adult T-cell
leukaemia (only found in the aggressive form).
- 5-10% of multiple myelomas.
- 60-80% of Hodgkin disease.
- 30% of high grade B-cell NHL (rare in low grade NHL), and 50% of HIV-related NHL.
TP53 gene alterations in haematological malignancies are associated with a poor
prognosis Skin cancers
TP53 is mutated in 40% of basal cell carcinomas and squamous cell carcinomas while mutations are infrequent in
malignant melanoma. The pattern of TP53 mutation in skin cancer is highly related to UV exposure with a high
frequency of CC->TT and C->T transitions and specific hotspots at codons 196 and 278.
Melanoma
TP53 gene mutations are rare in
melanoma Breast cancer
TP53 is mutated in 25% of breast cancers with hotspots at codons 175, 220, 245, 248, 273. Geographical variations in
mutation patterns have been observed. The prevalence of mutations is higher in large size, high grade and estrogen
receptor negative tumors. It is also higher in BRCA1-related tumors. TP53 mutation is a factor of poor prognosis
independently of tumor stage and hormone receptor content. It is associated with poor response to doxorubicin
therapy. Head and neck squamous cell carcinoma
TP53 mutation can be found in about 40-60% of HNSCC cancers and is thought to be an early event as it is often
detected in precancerous lesions. TP53 mutation is associated with poor prognosis in HNSCC.
Lung cancers
Is multistep, through C-MYC or N-MYC activation, H-RAS1 or K-RAS2 mutation, P53, RB1, and P16 inactivation, loss of
heterozygosity (LOH) at 3p, 13q, 17p. TP53 is mutated in 40% of lung cancers with frequent G->T transversions at
codons 157, 158, 245, 248, 249 and 273. These mutations are linked to exposure to tobacco smoke. TP53 gene
mutations may be associated with bad prognosis.
Oesophagus cancers
TP53 is mutated in 45% of oesophageal cancers with hotspots at codons 175, 176, 248, 273, 282. It is thought to be an
early event as it is often detected in precancerous lesions. Liver cancer
Losses of 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, and 17p in 20 to 50% of cases. Specific mutation at codon 249 related to
aflatoxin B1 dietary exposure in exposed area (China, Africa); low frequency of mutation in developed countries.
Gastric cancer
TP53 mutations are found in about 30% of gastric cancer with a spectrum similar to the one of colorectal cancer. The
prognostic value of these mutations is unknown.
Colorectal cancers
A number of genes are known to be implicated in tumour progression in colorectal cancers: APC, P53, KRAS2,
mismatch repair genes (MMR genes). TP53 is mutated in 45% of colorectal cancer cases with a majority of C->T
transitions at CpG sites and hotspots at codons 175, 245, 248, 273 and 282. TP53 mutation may be associated with
poor prognosis in patient treated with chemotherapy.
Bladder cancer
Highly variable, according to the stage and the grade. TP53 is mutated in 30% of bladder cancers with a majority of G>A transitions at non-CpG sites and 2 hotspots at codons 280 and 285.
Cervical cancer
The frequency of TP53 mutation in cervical cancer is very low.
Ovary carcinoma
TP53 mutation is present in 20% in early stage to 80% in late stage ovarian cancers. The prognostic value of TP53 gene
mutation is still a matter of debate, although positive IHC staining for p53 protein seems to be associated with poor
prognosis.
Prostate cancer
TP53 mutations are found in less than 20% of prostate cancers with a main hotspot at codon 273. Little is known
about the role and prognostic value of these mutations.
Glioblastoma
TP53 mutation is an early and frequent (over 60%) event in secondary glioblastomas while it is rare in primary
glioblastomas (inferior to 10%) with hotspots at codons 175, 248 and 273. TP53 mutation is associated with good
prognosis as it is more frequent in secondary glioblastomas which occur in young patients and are of better prognosis.
Síndrome do Tumor Hamartoma PTEN (PHTS)
GENE: PTEN
A síndrome do tumor hamartoma PTEN (PHTS) inclui a síndrome de Cowden (CS), a síndrome de Bannayan-RileyRuvalcaba (BRRS), a síndrome de Proteus (PS) e a síndrome similar a de Proteus. A CS é uma síndrome hamartoma
múltipla com um alto risco de tumores benignos e malignos da tireóide, mama e endométrio. Indivíduos afetados
geralmente tem macrocefalia, triquilemomas e pápulas papilomatosas e se apresentam beirando os 30 anos. O risco
de uma vida inteira de desenvolver câncer de mama é de 25 a 50%, com uma média de idade no diagnóstico entre 38
e 46 anos; o risco de toda a vida de câncer na tireóide (geralmente folicular, raramente papilar, mas nunca câncer de
tireóide medular) está por volta de 10%, e o risco de câncer do endométrio pode chegar a 5 a 10%. A BRRS é um
disturbio congênito caracterizado pela macrocefalia, polipose intestinal, lipomas e máculas pigmentadas na glande do
pênis. O PS é um disturbio complexo, altamente variável envolvendo má-formação congênita e crescimento excessivo
hamartomatoso de tecidos múltiplos, como também o tecido conectivo nevi, nevi epidermal e hiperostoses. A
síndrome similar a de Proteus é indefinida, mas se refere a indivíduos com características clínicas significativas de PS
que náo atendem aos critérios de diagnóstico do PS.
PTEN
GEN: PTEN
LOCALIZACIÓN
CROMOSÓMICA:
10q23.3
HERENCIA:
Autosómica
dominante
El PTEN está relacionado con el síndrome de Cowden (CS), el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS) y el
síndrome de Proteus (PS). CS es un síndrome de hamartoma múltiple con un alto riesgo de desarrollar tumores
benignos y malignos de la tiroides, de mama y endometrio. Los individuos afectados por lo general presentan
macrocefalia, trichilemmomas, papilomatosa y pápulas y suele aparecer tras cumplir los 20 años. El riesgo de
desarrollar cáncer de mama es de 25-50%, con una edad media de diagnóstico entre 38 y 46 años, el riesgo de cáncer
de tiroides (por lo general, folicular, pocas veces papilar, pero nunca medular) es de un 10%, y el riesgo de cáncer de
endometrio pueden acercarse a 5-10%. BRRS congénita es un trastorno caracterizado por macrocefalia, poliposis
intestinal, lipomas y máculas pigmentadas de la glande. El PS es una patología compleja, aparecen malformaciones
congénitas y pólipos hamartomatosos, así como nevus del tejido conectivo, nevus epidérmico, y hyperostoses.
PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS)
GENE: PTEN
The PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) includes Cowden syndrome (CS), Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome
(BRRS), Proteus syndrome (PS), and Proteus-like syndrome. CS is a multiple hamartoma syndrome with a high risk of
benign and malignant tumors of the thyroid, breast, and endometrium. Affected individuals usually have
macrocephaly, trichilemmomas, and papillomatous papules and present by the late 20s. The lifetime risk of
developing breast cancer is 25-50%, with an average age of diagnosis between 38 and 46 years; the lifetime risk for
thyroid cancer (usually follicular, rarely papillary, but never medullary thyroid cancer) is around 10%, and the risk for
endometrial cancer may approach 5-10%. BRRS is a congenital disorder characterized by macrocephaly, intestinal
polyposis, lipomas, and pigmented macules of the glans penis. PS is a complex, highly variable disorder involving
congenital malformations and hamartomatous overgrowth of multiple tissues, as well as connective tissue nevi,
epidermal nevi, and hyperostoses. Proteus-like syndrome is undefined but refers to individuals with significant clinical
features of PS who do not meet the diagnostic criteria for PS.
RETINOBLASTOMA
GENE: RB1
INCIDÊNCIA: 1:15,000 - 20,000
O RB é um tumor maligno da retina em desenvolvimento que ocorre em crianças, geralmente antes dos 5 anos de
idade. O RB ocorre em células que tem mutações que predispóem ao câncer em ambas as cópias do gene RB1. O RB
pode ser unifocal ou multifocal. Cerca de 60% dos indivíduos afetados tem RB unilateral com uma idade média de
diagnóstico de 24 meses; cerca de 40% tem RB bilateral com uma idade média de diagnóstico de 15 meses. Os
indivíduos heterozigotos para mutação que predispõem ao câncer em um alelo RB1 são considerados como tendo
uma germline mutação e por isso, tem uma predisposição hereditária ao RB. Eles também tem um risco crescente de
desenvolver outros tumores relacionados ao RB (não-ocular). A identificação dos pontos de mutações que
representam cerca de 70% das mutações oncogênicas RB1 podem ser detectadas pela análise sequencial do gene RB1.
Retinoblastoma
GEN: RB1
INCIDENCIA: 1:15,000 - 20,000
El retinoblastoma es un tumor maligno que se desarrolla en la retina y ocurre antes de los 5 años. El retinoblastoma
puede ser unifocal o multifocal, sobre el 60% de los afectos lo presentan unilateral con una edad diagnóstico de 24
meses y el 40% tienen un retinoblastoma bilateral realizando el diagnóstico con 15 meses de edad. La identificación de
mutaciones puntuales se da en el 70% de los casos tras realizar la secuenciación del gen RB1.
RETINOBLASTOMA
GENE: RB1
INCIDENCE: 1:15,000 - 20,000
RB is a malignant tumor of the developing retina that occurs in children, usually before age five years. RB occurs in
cells that have cancer-predisposing mutations in both copies of the gene RB1. RB may be unifocal or multifocal. About
60% of affected individuals have unilateral RB with a mean age of diagnosis of 24 months; about 40% have bilateral RB
with a mean age of diagnosis of 15 months. Individuals heterozygous for a cancer-predisposing mutation in one RB1
allele are said to have a germline mutation and thus have a hereditary predisposition to RB. They also have an
increased risk of developing other RB-related (non-ocular) tumors. Identification of point mutations which account for
about 70% of oncogenic RB1 mutations can detected by sequence analysis of RB1 gene.
3.- HEMATOLOGIA MOLECULAR
ANÁLISE DA EXPRESSÃO DO GENE MDR1 RESISTENTE A MULTIDROGA
A habilidade das células cancerígenas de sobreviver a exposição a várias drogas anti-câncer apresenta o maior
obstáculo para uma quimioterapia bem sucedida. Um tipo de resistência do tumor à droga particularmente
importante, a resistência multidroga designada (MDR), se manifesta pela resistência cruzada a um número de drogas
lipofílicas não relacionadas estruturalmente e funcionalmente. Este tipo de resistência demonstrou ser o resultado de
um decréscimo no acúmulo da droga nas células resistentes devido ao efluxo da droga que depende de energia. A
aquisiçao do fenótipo MDR nas células humanas é o resultado da expressão do gene MDR, que codifica um
glicoproteína de membrana 170-kDa, chamada glicoproteína P, que supostamente funciona como uma bomba de
efluxo por vários compostos hidrofóbicos. A expressão do gene MDR é frequentemente observada nos diferentes
tumores humanos e tratada com drogas quimio-terapêuticas, como também em alguns tecidos normais. Alguns tipos
de tumores que se sabe serem intrinsicamente não responsivos à quimioterapia, tais como o carcinoma de células
renais ou de cólon, frequentemente mostram altos níveis de expressão de MDR1 antes do tratamento medicamentoso.
Análisis de la expresión del Gen mdr1
Un gran obstáculo en el éxito de la quimioterapia es la capacidad de la célula tumoral para sobrevivir a la exposición de
determinados fármacos antitumorales. Existe un tipo de resistencia denominada multidroga (MDR) que es el
resultado de una disminución de la droga acumulada en la célula tumoral debido a un flujo dependiente de energía. La
adquisición del fenotipo MDR es el resultado de la expresión del gen MDR que codifica una proteína de membrana de
170 Kda llamada P-glicoproteína, cuya función es actuar como bomba de salida de componentes hidrofóbicos. La
expresión MDR se observa en diferentes tumores y tejidos normales. Algunos tumores como carcinoma renal o colon
no responden a la quimioterapia, asociados frecuentemente a altos niveles de expresión de MDR1 previo al
tratamiento.
ANALYSIS OF THE MULTIDRUG RESISTANCE MDR1 GENE EXPRESSION
The ability of tumor cells to survive exposure to various anticancer drugs presents the greatest obstacle to successful
cancer chemotherapy. A particularly important type of tumor drug resistance, termed multidrug resistance (MDR), is
manifested by cross-resistance to a number of structurally and functionally unrelated lipophilic drugs. This type of
resistance has been shown to be the result of decreased drug accumulation in resistant cells due to energy-dependent
drug efflux. Acquisition of the MDR phenotype in human cells is the result of expression of the MDR gene, which
encodes a 170-kDa membrane glycoprotein, called P-glycoprotein, believed to function as an efflux pump for various
hydrophobic compounds. MDR gene expression is frequently observed in different human tumors, both untreated and
treated with chemotherapeutic drugs, as well as in some normal tissues. Some tumor types known to be intrinsically
unresponsive to chemotherapy, such as renal cell or colon carcinomas, frequently show high levels of MDR1 expression
prior to drug treatment.
BCL-1
Descrição: o gene codifica a ciclina D1; aminoácidos 295; 36 kDa
Expressão: nenhuma expressão normal nos linfócitos; expressão dependente do ciclo da célula: expressão máxima na
G1, mínima em S
Localização: principalmente nuclear
Função: controle do ciclo da célula: progressão G1 e transição G1/S; forma complexos com a CDK4 e 6, e também com
a RB1; fosforilação da RB1 pela ciclina D1/CDK4 remove o ponto de partida G1/S da arrestina do ciclo da célula; inibida
pelos P21, P15, e P16.
Entidade: t(11;14)(q13;q32)/B-malignancias celulares --> BCL1 - IgH
Doença: t(11;14) principalmente encontrada no linfoma de célula mantle; também em: leucemia prolinfocítica B,
leucemia da célula plasmatica, linfoma esplênico com linfócitos vilosos; raramente em: leucemia linfocítica crônica,
mieloma múltiplo
Gene Híbrido/Mutado: 5' BCL1 translocado no cromossomo 14 próximo ao JH (genes de junções da IgH) e C em 3'.
Proteína Anormal: nenhuma proteína de fusão, mas uma promotora de troca; o estimulador do gene da
imunoglobulina estimula a expressão da BCL1.
Oncogênese: superexpressão do BCL1 acelera o trânsito da célula através da fase G1.
Diagnóstico: Nós usamos o PCR para detecção.
Bcl-1
Descripción: el gen codifica para la ciclina D1; 295 aminoácidos; 36 kDa.
Expresión: no hay una expresión normal en linfocitos; expresión dependiente de ciclo celular: máxima en G1, mínima
en S
Localización: principalmente nuclear.
Función: Control del ciclo celular: Progresión de G1 a G1/S; forma complejos con CDK4 y 6; fosoforilación de RB1 por
la ciclina D1/CDK4; inhibida por P21, P15 y P16
Entidad: t(11 ;14)(q13;q32)/B-cell -> BCL1 - IgH.
Patología: t(11;14) se detecta principalmente en el linfoma de células del manto; también en leucemia Bpromielocítica, linfoma esplénico; raro en leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple.
Resultado de la anomalía cromosómica: 5' BCL1 translocado en el cromosoma 14 cerca de JH (IgH) y C en 3'.
Proteína anormal: No existe proteína de fusión, sino intercambio de promotor; el enhancer del gen de la
inmunoglobulina estimula la expresión de bcl-1. Esta sobreexpresión acelera el tránsito celular en fase G1.
Diagnóstico: La detección se hace mediante PCR.
BCL-1
Description: the gene encodes the cyclin D1; 295 amino acids; 36 kDa
Expression: no normal expression in lymphocytes; cell cycle dependant expression: maximal expression in G1, minimal
in S
Localisation: mainly nuclear
Function: cell cycle control: G1 progression and G1/S transition; forms complexes with CDK4 and 6, and further with
RB1; phosphorylation of RB1 by cyclin D1/CDK4 removes the cell cycle arrestin G1/S start point; inhibited by P21, P15,
and P16.
Entity: t(11;14)(q13;q32)/B-cell malignancies --> BCL1 - IgH
Disease: t(11;14) is mainly found in mantle cell lymphoma; also in: B-prolymphocytic leukaemia, plasma cell leukaemia,
splenic lymphoma with villous lymphocytes; rarely in: chronic lymphocytic leukaemia, multiple myeloma
Hybrid/Mutated Gene: 5' BCL1 translocated on chromosome 14 near JH (junctions genes of IgH) and C in 3'.
Abnormal Protein: no fusion protein, but promoter exchange; the immunoglobulin gene enhancer stimulates the
expression of BCL1.
Oncogenesis: overexpression of BCL1 accelerates the cell transit through the G1 phase.
Diagnosis: We used PCR for detection.
BCL-2
Descrição: 25 kDa; aminoácidos 205 (BCL2b) ou 239 (BCL2a, que, além disso, possui uma cauda hidrofóbica para o
ancoramento da membrana; esta cauda parece necessária para sua abilidade anti-apoptotica); contém domínios
homo/heterodimerização (BH) e domínios NH.
Expressão: ampla; nas células B e T em particular
Localização: principalmente na membrana mitocondrial; outras membranas
Função: anti-apoptose, possivelmente através de um processo complexo; dimerização, especialmente com BAX; papel
dos membros da anti-apoptose BCL2 em formar complexos com caspase-9 e APAF1 (homólogo do nematodo CED-4),
que evita que eles iniciem a cascata da protease (através da ativação dependente do citocromo C caspase-3 e) leva à
apoptose.
Entidade: t(14;18)(q32;q21)/B-malignancias celulares --> IgH - BCL2
Doença: Principalmente NHL de célula B; encontrada em 80 a 90% dos linfomas foliculares, 30% dos linfomas de
células grandes difusas
Gene Híbrido/Mutado: 5' BCL2 translocado no cromossomo 14 próximo ao JH (genes de junçòes de IgH) e C em 3'
Proteína Anormal: nenhuma proteína de fusão, mas promove a troca; o estimulador do gene da imunoglobulina
estimula a expressão do BCL2
Oncogênese: como o BCL2 é um inibidor da apoptose, a morte da célula é postergada e existe um acúmulo de células
(mais do que na transformação real)
Diagnóstico: Nós usamos nested PCR para detecção.
Bcl-2
Descripción: 25 kDa; 205 aminoácidos (BCL2b) o 239 aminoácidos (BCL2a, que tiene, además, una cola hidrofóbica de
anclaje a membrana. Esta cola tiene actividad anti-apoptótica; Contiene dominios BH (homo/heterodimerización) y
NH.
Expresión: amplia; en B y T en particular.
Localización: Principalmente en membrana mitocondrial.
Función: antiapoptosis, mediante un proceso complejo; dimerización con BAX; papel antiapoptótico formando
complejos con caspasa-9 y APAF1, previniendo la cascada de proteasas (a través de activación dependiente de
caspasa-3 citocromo C).
Entidad: t(14;18)(q32;q21)/B-cell -> IgH - BCL2
Patología: B- cell NHL principalmente; se encuentra en el 80 - 90 % de linfomas foliculares, 30% de linfomas de células
grandes difusas.
Resultado de la anomalía cromosómica: 5' BCL2 se transloca en el cromosoma 14 cerca de JH (IgH) y C en 3´.
Proteína anormal: No existe proteína de fusion, sino intercambio de promotor; el enhancer del gen de la
inmunoglobulina estimula la expresión de BCL-2. Como BCL-2 es un inhibidor apoptótico, se retrasa la muerte celular y
hay una acumulación celular.
Diagnóstico: La detección se hace mediante nested-PCR.
BCL-2
Description: 25 kDa; 205 amino acids (BCL2b) or 239 amino acids (BCL2a, which has, in addition, a hydrophobic tail for
membrane anchorage; this tail seems necessary for anti apoptotic ability); contain homo/heterodimerization domains
(BH) and NH domains.
Expression: wide; in B and T cells in particular
Localisation: mainly in the mitochondrial membrane; other membranes
Function: antiapoptosis, through a possibly complex process; dimerization, especially with BAX; role of the BCL2 antiapoptosis members in forming complexes with caspase-9 and APAF1 (homolog of the nematode CED-4), which prevent
them to initiate the protease cascade (through caspase-3 cytochrome C dependent activation and) leading to apoptosis
Entity: t(14;18)(q32;q21)/B-cell malignancies --> IgH - BCL2
Disease: B- cell NHL mainly; found in 80 to 90 % of follicular lymphomas, 30% of diffuse large cell lymphomas
Hybrid/Mutated Gene: 5' BCL2 translocated on chromosome 14 near JH (junctions genes of IgH) and C in 3' Abnormal
Protein: no fusion protein, but promoter exchange; the immunoglobulin gene enhancer stimulates the expression of
BCL2
Oncogenesis: as BCL2 is an apoptosis inhibitor, cell death is delayed, and there is cell accumulation (more than real
transformation)
Diagnosis: We used nested PCR for detection.
BCL-6
Descrição: O produto da proteína é o aminoácido 706 com um peso molecular estimado de 78.8 kDa.
Expressão: Normalmente expresso em centro germinal de células B e T, outros tecidos linfóides, em células músculo
esqueletal e em queratinócitos.
Localização: Paraspecles/pontos nucleares
Função: A proteína pode se ligar a um DNA de sequência específica e reprimir sua transcrição além de recrutar outros
repressores da proteína. A ligação do DNA é mediada através de uma sequência de consenso: TTCCT(A/C)GAA
enquanto as interações proteína-proteína são mediadas através do domínio BTB/POZ e ela demonstrou interagir com
outras proteínas de dedo de zinco e co-repressores (incluindo Histone Deacetilase 1 (HDAC1) e Mediador Silencioso
do Receptor de Retinóide e Tireóide 1 (SMRT1)). O término carboxi, por outro lado, é responsável pela sequência
específica da ligação do DNA através de seus 6 dedos de zinco.
Entity: 3q27 rearranjos /NHL (linfomas não-Hodgkins)
Doença: Linfoma não-Hodgkins da célula B (NHL-B) carrega o maior número de translocações envolvendo o loco do
gene BCL6. Translocações são mais comumente detectadas em 15 a 40% dos Linfomas Difusos de Células B Grandes
(DLBCL), 6 a15% dos Linfomas Foliculares (LF) e 50% dos linfomas Hodgkins com predominância de linfócitos
nodulares.
Citogenética: rearranjos/aberrações 3q27 são diversas e incluem: translocações, micro-deleções, pontos de mutações
e hipermutação. Aproximadamente 50% das translocações 3q27 envolvem os genes Ig na 14q32 (IgH), 2p12 (IgK) e
22q12 (IgL) (ex. t(3;14)(q27;q32). Menos da metade (~40%) inclui uma variedade de outras regiões cromossômicas
(1q21, 2q21, 4p11, 5q31, 6p21, 7p12, 8q24, 9p13, 11q13, 11q23, 12q11, 13q14-21, 14q11, 15q21; 16p11...). Além disso,
existem frequentes alterações bi-alélicas (translocação e deleção ou mutação nos alelos não-translocados).
Gene Híbrido/Mutado: o gene híbrido e as transcrições são formados depois da substituição da promotora entre o
BCL6 e seus diferentes parceiros. As transcrições quiméricas são geralmente detectadas contendo a 5' parte dos genes
parceiros fundidos ao exon 2 normal do BCL6 splice acceptor site. Em alguns casos, transcrições quiméricas reciprocas
orientadas pela regiáo regulatória 5' do BCL6 fundido à regiáo de codificação do gene parceiro foi caracterizada.
Diagnóstico: Nós usamos PCR multiplex para a detecção.
Bcl-6
Descripción: Proteína de 706 aminoácidos, 78.8 kDa.
Expresión: Expresión en línea germinal de células B y T, otros tejidos linfoides, células musculares y keratinocitos.
Localización: Nuclear.
Función: La proteína se une a una secuencia específica de ADN y reprime su transcripción. La unión a ADN es mediada
a través de la secuencia TTCCT(A/C)GAA mientras las interacciones proteína-proteína se realizan mediante dominios
BTB/POZ interactuando con otras proteínas a través de dedos de zinc (incluyendo Histone Deacetylase 1 (HDAC1) y
Silencing Mediator of Retinoid and Thryoid Receptor 1 (SMRT1)). El extremo carboxi-terminal, por otra parte, es
responsable de la union específica al ADN a través de sus 6 dedos de zinc.
Entidad: 3q27 /NHL (non Hodgkin linfomas).
Patología: El mayor número de translocaciones que afectan al gen BCL-6 se detectan en los linfomas B no-Hodgkin,
detectándose en el 15-40% de los casos de linfomas de células B grandes (DLBCL), 6-15% en los linfomas foliculares y
en el 50% de los casos de linfomas de Hodgkin nodulares.
Citogenética: Los reordenamientos en 3q27 son diversos e incluyen microdeleciones, mutaciones puntuales y
hipermutación. El 50% de estas translocaciones afectan a genes Ig en 14q32 (IgH), 2p12 (IgK) y 22q12 (IgL) (e.g.
t(3;14)(q27;q32). Menos de la mitad afectan a otras regiones cromosómicas (1q21, 2q21, 4p11, 5q31, 6p21, 7p12,
8q24, 9p13, 11q13, 11q23, 12q11, 13q14-21, 14q11, 15q21; 16p11...). Además, hay alteraciones bialélicas.
Resultado de la anomalía cromosómica: La sustitución de promotor entre BCL-6 y sus diferentes partners dan lugar a
transcritos quiméricos con un extremo 5´del gen participante fusionado al sitio de splice del exón 2 del BCL-6. En
algunos casos se pueden encontrar quimeras recíprocas con la región reguladora 5´del BCL-6 fusionada con región
codificante del gen partner.
Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR.
BCL-6
Description: The protein product is 706 amino acids with an estimated molecular weight of 78.8 kDa. Expression:
Normally expressed in germinal center B and T cells, other lymphoid tissues, in skeletal muscle cells and in
keratinocytes.
Localisation: Nuclear paraspeckles/dots
Function: The protein can bind to sequence specific DNA and repress its transcription in addition to recruiting other
protein repressors. The DNA binding is mediated through the consensus sequence: TTCCT(A/C)GAA while the proteinprotein interactions are mediated through the BTB/POZ domain and it has been shown to interact with other zinc
finger proteins and corepressors (including Histone Deacetylase 1 (HDAC1)and Silencing Mediator of Retinoid and
Thryoid Receptor 1 (SMRT1)). The carboxy terminus, on the other hand, is responsible for sequence specific DNA
binding through its 6 zinc fingers.
Entity: 3q27 rearrangements /NHL (non Hodgkin lymphomas)
Disease: B cell non-Hodgkin Lymphoma (B-NHL) carry the greatest number of translocations involving the BCL6 gene
locus. Translocations are most commonly detected within 15-40% of Diffuse Large B-Cell Lymphomas (DLBCL), 6-15%
of Follicular Lymphomas (FL), and 50% of nodular lymphocyte predominant Hodgkin Lymphomas.
Cytogenetics: 3q27 rearrangements/aberrations are diverse and include: translocations, micro-deletions, point
mutations and hypermutation. Approximately 50% of 3q27 translocations involves Ig genes at 14q32 (IgH), 2p12 (IgK)
and 22q12 (IgL) (e.g. t(3;14)(q27;q32). Less than half (~40%) include a variety of other chromosomal regions (1q21,
2q21, 4p11, 5q31, 6p21, 7p12, 8q24, 9p13, 11q13, 11q23, 12q11, 13q14-21, 14q11, 15q21; 16p11...). In addition, there
are frequent bi-allelic alterations (translocation and deletion or mutation on the non-translocated allele).
Hybrid/Mutated Gene: hybrid gene and transcripts are formed following promoter substitution between BCL6 and its
different partners. Chimeric transcripts are generally detected containing the 5' part of the gene partner fused to the
normal BCL6 exon 2 splice acceptor site. In some cases reciprocal chimeric transcripts driven by the 5' regulatory
region of BCL6 fused to the partner gene coding region, have been characterised.
Diagnosis: We used multiplex PCR for detection.
BCR/ABL (CROMOSSOMO FILADÉLFIA)
GENES: Oncogene Abelson (ABL) e Breakpoint Cluster Region (BCR)
LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: t(9;22)(q34;q11)
INCIDÊNCIA: 90 a 95% dos pacientes com leucemia mielóide crônica
11 a 30% dos pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda
MODO DE HERANÇA: disturbio genético de células somáticas
Um teste de RNA direto está disponível para identificar pacientes com uma translocação da oncogene do ABL para o
gene BCR no cromossomo 22. A transcrição fundida dos dois genes foi implicada no processo maligno de ambos
pacientes com leucemia mielóide crônica e pacientes com leucemia linfocítica aguda. A análise direta de RNA
qualitativa/quantitativa para o rearranjo BCR/ABL é útil para o prognóstico dos pacientes com CML or AML.
Diagnóstico: Nós usamos PCR multiplex para a detecção e PCR em tempo real para a quantificação.
Cromosoma Ph (BCR-ABL)
GENES: Abelson oncogene (ABL) y Breakpoint Cluster Region (BCR)
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: t(9;22)(q34;q11)
INCIDENCIA 90-95% en pacientes con leucemia mieloide crónica (CML) y 11-30% de adultos con leucemia linfoblástica
aguda (ALL).
Existe un test de ARN directo para identificar pacientes con la translocación BCR-abl.
El análisis cualitativo/cuantitativo del reordenamiento BCR/abl es una herramienta útil en el pronóstico de pacientes
con CML o AML.
Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR y la cuantificación, si procede, por real-time PCR.
BCR/ABL (PHILADELPHIA CHROMOSOME)
GENES: Abelson oncogene (ABL) and Breakpoint Cluster Region (BCR)
CHROMOSOMAL LOCATION: t(9;22)(q34;q11)
INCIDENCE: 90-95% of chronic myeloid leukemia (CML) patients
11-30% of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients
MODE OF INHERITANCE: somatic cell genetic disorder
A direct RNA test is available to identify patients with a translocation of the ABL oncogene into the BCR gene on
chromosome 22. The fused transcript of the two genes has been implicated in the malignant process of both chronic
myeloid leukemia patients and acute lymphocytic leukemia patients. Qualitative/Quantitative direct RNA analysis for
the BCR/ABL rearrangement is useful for prognostication of patients with CML or AML.
Diagnosis: We used multiplex PCR for detection and real time- PCR for quantification.
LINFOMA DA CÉLULA B NA ZONA MARGINAL t(11;18)
Doença: Linfoma não-Hodgkins de célula B, linfoma da célula B na zona marginal do Tecido Linfóide Associado à
Mucosa ( ) -tipo
Epidemiologia: encontrado no tipo extranodal MZBCL ou MALT (50 %), ausente no MZBCL esplênico e nodal
Genes envolvidos e proteínas:
BYRC3 (11q21)
A proteína é um membro do inibidor da família da proteína apoptose' (IAP).
MALT1 (18q21)
Resultado da anomalia cromosomal: N- term API2-MLT C-term proteína de fusão; Todos os linfomas tipo MALT
reportados com um t(11;18) expressam um Œ na frame' API2-MLT proteína de fusão com consistentemente os 3
domínios BIR do API2 fused to the caspace p20 domain and VDJ4 like domínio do MLT.
Estudio del reordenamiento t(11:18)
Patología: Linfoma no Hodgkin de células B (NHL), linfoma de células B zona marginal de tejido linfoide asociado a
mucosa.
Epidemiología: 50% encontrado extranodal MZBCL o tipo MALT, ausente en bazo y nodal MZBCL
Genes y proteínas:
BYRC3 (11q21)
Proteína miembro de la familia de inhibidores de apoptosis IAP.
MALT1 (18q21)
Resultado de la anomalía cromosómica: Proteína de fusión API1-MLTC. Todos los linfomas tipo MALT con
translocación t(11:18) expresan la proteína de fusión API1-MLTC con tres dominios BIR de API2 fusionados al dominio
p20 de la caspasa y al VDJ4-like de MLT.
MARGINAL ZONE B-CELL LYMPHOMA t(11;18)
Disease: B-cell non Hodgkin lymphoma (NHL), marginal zone B-cell lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue
( ) -type
Epidemiology: found in extranodal MZBCL or MALT-type (50 %), absent in splenic and nodal MZBCL
Genes involved and proteins:
BYRC3 (11q21)
The protein is a member of the Œinhibitor of apoptosis' (IAP) protein family.
MALT1 (18q21)
Result of the chromosomal anomaly: N- term API2-MLT C-term fusion protein; All MALT-type lymphomas reported
with a t(11;18) express an Œ in frame' API2-MLT fusion protein with consistently the three BIR domains of API2 fused to
the caspace p20 domain and VDJ4 like domain of MLT.
Estudo de reordenamento LMA/ETO
Patologia: LMA (Leucemia mielóide aguda)
6
Epidemiologia: Incidência anual 1/10 ; 10% de LMA, 40% de M2 LMA; a anomalia mais frequente em LMA pediátrica.
Observada em crianças e adultos. Média de idade acima de 30 anos, com rara aparição em indivíduos mais velhos.
Genes e proteínas:
AML1 (21q22)
A proteína contém um domínio Runt na extremidade C, um domínio de transativação; heterodímero; expressa
amplamente; localização nuclear; fator de transcrição (ativados) para vários genes hematopoiéticos.
ETO (8q22)
A proteína tem três domínios ricos em prolina, na região carboxiterminal, uma região PEST; expressão restrita a tecido;
localização nuclear; possível fator de transcrição.
Descrição O domínio Runt N-terminal da LMA se funde com o resíduo 577 de ETO. Não são detectados produtos
recíprocos. Esta proteína de fusão reconhece o local consenso de união do AML 1 (competindo com o AML 1 normal) e
dimerizar com a subunidade cbtb/CBTB.
Oncogênese: Alteração provável da regulagem transcricional dos genes diana de AML1.
Diagnóstico: A detecção é feita mediante multiplex-PCR e a quantificação, se necessária, por real-time PCR.
Estudio del reordenamiento AML/ETO
Patología: AML (Leucemia mieloide aguda)
6
Epidemiología: Incidencia anual 1/10 ; 10% de AML, 40% de M2 AML; la más frecuente anomalía en AML pediátricas.
Observada en niños y adultos. Media de edad sobre 30 años, con aparición rara en individuos mayores.
Genes y proteínas:
AML1 (21q22)
La proteína contiene un dominio Runt en el extremo C, un dominio de transactivación; heterodímera; expresada
ampliamente; localización nuclear; factor de trancripción (activados) para varios genes hematopoyéticos.
ETO (8q22)
La proteína tiene tres dominios ricos en prolina, en la región carboxi-terminal, una región PEST; expresión restringida a
tejido; localización nuclear; posible factor de transcripción.
Descripción: El dominio Runt N-terminal del AML se fusiona con el residuo 577 de ETO. No se detectan productos
recíprocos. Esta proteína de fusión reconoce el sitio consenso de unión del AML1 (compitiendo con el AML1 normal) y
dimerizando con la subunidad cbtb/CBTB.
Oncogénesis: Alteración probable de la regulación transcripcional de los genes diana de AML1.
TRANSLOCATION t(8;21) (AML/ETO)
Disease: AML (acute myeloid leucemia)
6
Epidemiology: annual incidence: 1/10 ; 10% of AML, 40% of M2 AML; the most frequent anomaly in chilhood AML;
seen in children and adults: mean age 30yrs, rare in elderly patients; male excess (4M/3F) is much less than sometimes
claimed
AML1 (21q22)
The protein contains a Runt domain and, in the C-term, a transactivation domain; forms heterodimers; widely
expressed; nuclear localisation; transcription factor (activator) for various hematopoietic-specific genes
ETO (8q22)
The protein has 3 proline rich domains, 2 Zn fingers, and in C-term, a PEST region; tissue restricted expression; nuclear
localisation; putative transcription factor
Description: the N-term runt domain from AML1 is fused to the 577 C-term residues from ETO; reciprocal product not
detected; probable DNA binding role; the fusion protein retains the ability to recognize the AML1 consensus binding
site (--> negative dominant competitor with the normal AML1) and to dimerize with the cbtb/CBTB subunit.
Oncogenesis: probable altered transcriptional regulation of normal AML1 target genes.
Estudo de reordenamento CBFbeta MYH11
Entidade: inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22), e de(16)(q22) em Leucemia aguda não linfoblástica (ANLL) ou
síndromes mielodisplásicas (MDS) -> CBFb-MYH11
Patologia: Patognomônica de M4eo-ANLL: Com eosinofilia; freqüente afetação do CNS
Prognóstico: Alta taxa de CR; melhor prognóstico que a maioria das outras ANLL
Híbrido/Gene Mutado: 5' CBFb - 3' MYH11
Proteína anormal. O extremo N-terminal e a maioria de CBFb se fundem com o extremo C-terminal de MYH11, com
domínio de multimerização.
Estudio del reordenamiento CBFbeta MYH11
Entidad: inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22), y del(16)(q22) en Leucemia aguda no linfoblástica (ANLL) o síndromes
mielodisplásicos (MDS) -> CBFb-MYH11
Patología: patognomónica de M4eo-ANLL: con eosinofilia; frecuente afectación del CNS
Pronóstico: Alta tasa de CR; mejor pronóstico que la mayoría de las otras ANLL
Híbrido/Gen Mutado: 5' CBFb - 3' MYH11
Proteína anormal. El extremo N-terminal y la mayoría de CBFb se fusiona con el extremo C-terminal de MYH11, con su
dominio de multimerización
CBFB - MYH11
Entity. inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22), and del(16)(q22) in acute non lymphoblastic leukaemia (ANLL) or
myelodysplastic syndromes (MDS) --> CBFb - MYH11
Disease: nearly pathognomonic of M4eo-ANLL: with eosinophilia; frequent CNS involvement
Prognosis: high CR rate; better prognosis than most other ANLL
Cytogenetics: the 3 chromosome anomalies are variants of each other
Hybrid/Mutated Gene: 5' CBFb - 3' MYH11
Abnormal Protein. the N-term and most of CBFb is fused to the MYH11 C-term with its multimerization domain
Estudo de reordenamento DEK/CAN
Patologia: ANLL e/ou MDS
Epidemiologia: 1% de ANLL; média de idade (25-30 anos), mas com amplo intervalo de afetação; raro em idade
avançada.
Genes e proteínas:
DEK (6p23)
A proteína contém domínios ácidos e um sinal de localização cromossômica; proteína de união do DNA. Regulador de
transição e transdutor de sinal.
CAN (9q34)
A proteína contém domínios de dimerização -> homodímeros: Localização de membrana nuclear; associada ao
complexo de poro nuclear.
Resultado da anomalia cromossômica
A proteína de fusão tem 165 kDa; a maioria do extremo N-terminal com quase toda a proteína DEK se funde com dois
terços da proteína CAN, no extremo C-terminal.
Estudio del reordenamiento DEK/CAN
Patología: ANLL y/o MDS
Epidemiología: 1% de ANLL; media de edad (25-30 yrs) pero con amplio rango de afectación; raro en edad avanzada.
Genes y proteínas:
DEK (6p23)
La proteína contiene dominios acídicos y una señal de localización cromosómica; proteína de unión al ADN. Regulador
transcripcional y transductor de señal.
CAN (9q34)
La proteína contiene dominios de dimerización -> homodímeros: localización membrana nuclear; asociada a complejo
de poro nuclear.
Resultado de la anomalía cromosómica
La proteína de fusión tiene 165 kDa; La mayoría del extremo N-terminal con casi toda la proteína DEK se fusiona con
las dos terceras partes de la proteína CAN, en su extremo C-terminal.
TRANSLOCATION DEK/CAN: t(6;9)(p23;34)
Disease: ANLL and/or MDS
Epidemiology: 1% of ANLL; found at any age, but median age (25-30 years) is less than usual in ANLL; rare in the
elderly.
DEK (6p23) 22/1 0/2009
The protein contains acidic domains and a nuclear localisation signal; DNA binding protein; transcriptional regulation
and signal transduction.
CAN (9q34)
The protein contains dimerization domains -> forms homodimers; nuclear membrane localisation; associated with the
nuclear pore complex
Result of the chromosomal anomaly
The fusion protein has 165 kDa; N-term with almost the entire DEK protein fused to the C-terminal two-thirds of the
CAN protein.
Estudo de reordenamento E2A/PBX
Patologia: ALL, tipo L1/L2; encontrada de modo excepcional em L3-like ALL, T-ALL, LMNH, ou ANLL.
Epidemiologia: 5% de ALL, ou 20% de pre B ALL; aparição em crianças e jovens adultos (1-60 anos, média) 10 anos ->
uma das mais freqüentes em ALL na infância); 3 homens/4 mulheres.
Genes e proteínas:
E2A (19p13)
A proteína contém um domínio de transcrição e um local de união do DNA hélice-loop-hélice; união específica ao
potenciador de imunoglobluninas, localização nuclear; fator de transcrição.
PBX1 (1q23)
A proteína contém um hemodomínio que se une ao DNA; localização nuclear; regulagem de transcrição.
Descrição 550 aminoácidos; 85 kDa; a reunião N terminal de E2A, onde estão os domínios de ativação de transcrição
se funde com o carboxiterminal de PBX1 na região de homeodomínio; potente ativador de transcrição.
Oncogênese: Atividade pleiotrópica
Estudio del reordenamiento E2A/PBX
Patología: ALL, tipo L1/L2 ; encontrada de manera excepcional en L3-like ALL, T-ALL, LMNH, o ANLL. Epidemiología:
5% de ALL, o 20% de pre B ALL; aparición en niños y jóvenes adultos (1-60 años, media: 10 años -> una de las más
frecuentes en ALL en infancia); 3 varones/4 mujeres.
Genes y proteínas:
E2A (19p13)
La proteína contiene un dominio transcripcional y un sitio de unión al ADN hélice-loop-hélice; unión específica a
potenciador de inmunoglobulinas; localización nuclear; factor de transcripción.
PBX1 (1q23)
La proteína contiene un homeodominio que se une al ADN; localización nuclear; regulación transcripcional.
Descripción: 550 aminoácidos; 85 kDa; La región N terminal de E2A, donde se encuentran los dominios de activación
transcripcional se fusiona con el carboxiterminal de PBX1 en su región de homeodominio; Potente activador
transcripcional.
Oncogénesis: Actividad pleiotrópica.
TRANSLOCATION E2A/PBX: t(1;19)(q23;13)
Disease: ALL, L1/L2 type; exceptionally found in L3-like ALL, T-ALL, LMNH, or ANLL
Epidemiology: 5% of ALL, or 20% of pre B ALL; found in children and young adults (1-60 yrs, median: 10 yrs --> one of
the most frequent ALL in childhood); 3 male/4 female patients
E2A (19p13)
The protein contains transcriptional activation domains and a basic helix-loop-helix DNA binding site; binds specifically
to an immunoglobulin enhancer; nuclear localisation; transcription factor
PBX1 (1q23)
The protein contains a homeodomain to binds to DNA; nuclear localisation; transcription regulation
Description: 550 amino acids; 85 kDa; N-term transcriptional activation domains from E2A fused to the Hox
cooperative motif and homeodomain of C-term PBX1; potent transcriptional activator.
Oncogenesis: pleiotropic transforming activity
Estudo de reordenamento MLL/AF4
Patologia: Principalmente ALL.
Epidemiologia: Crianças (inclusive crianças menores de 2 anos, com leucemia congênita) e adultos; metados dos casos
abaixo de 4 anos e 1/3 deles abaixo de 1 ano.
Genes e proteínas:
MLL (11q23)
Proteína de 431 kDa; contém dois motivos de união ao DNA (gancho AT e dedos de zinco), um motivo de
metiltransferase, um bromodomínio, localização nuclear; fator de transcrição.
AF4 (4q21)
A proteína contém uma seqüência target nuclear; localização nuclear; ativador de transcrição.
Resultado da anomalia cromossômica: 2319 aminoácidos; 240 kDa; a reunião N terminal gancho AT e DNA
metiltransferase de MLL se une a AF4 pela região C-terminal; L proteína recíproca (AF4-MLL) pode se expressar ou
não. É bastante semelhante à proteína de fusão encontrada em MLL/ENL com t(11;19).
Estudio del reordenamiento MLL/AF4
Patología: ALL principalmente.
Epidemiología: niños (incluyendo niños de menos de 2 años, con leucemia congenital) y adultos.
Genes y proteínas:
MLL (11q23)
Proteína de 431 kDa; contiene dos motivos de unión al ADN (gancho AT y dedos de zinc), un motivo de
metiltransferasa, un bromodominio; localización nuclear; Factor regulador transcripcional.
AF4 (4q21)
La proteína contiene una secuencia target nuclear; localización nuclear; Activador transcripcional.
Resultado de la anomalía cromosómica: 2319 aminoácidos; 240 kDa; La región N-terminal gancho AT y DNA
metiltransferasa de MLL se une a AF4 por la región C-terminal; L aproteína recíproca (AF4-MLL) se puede expresar o
no. Es bastante similar a la proteína de fusión encontrada en MLL/ENL con t(11;19). Diagnóstico: La detección se hace
mediante multiplex-PCR y la cuantificación, si procede, por real-time PCR.
TRANSLOCATION MLL/AF4: t(4;11)(q21;q23)
Disease: ALL mainly
Epidemiology: children (including infants: named a congenital leukaemia when before 1 yr or 2 years of age) and
adults; half cases are under 4 yrs, 1/3 under 1yr;
MLL (11q23)
The protein has 431 kDa; contains two DNA binding motifs (a AT hook, and Zinc fingers), a DNA methyl transferase
motif, a bromodomain; transcriptional regulatory factor; nuclear localisation
AF4 (4q21)
The protein contains a nuclear targeting sequence; nuclear localisation; function: transcription activator
Result of the chromosomal anomaly: 2319 amino acids; 240 kDa; N-term AT hook and DNA methyltransferase from
MLL fused to AF4 C-term; the reciprocal (AF4-MLL) may or may not be expressed; quite similar to the MLL/ENL fusion
protein found with t(11;19)
Estudo de reordenamento MYC/IgH
Patologia: Descrita tanto em ALL como em Linfoma não-Hodgkin, especialmente em linfoma de Burkitt.
Epidemiologia: A translocação está presente no linfoma endêmico de Burkitt africano e em tumores não endêmicos
(Europa, América, Japão)
Genes e proteínas:
C- MYC (8q24)
Myc é um fator de transcrição da família hélice-giro-hélice/zíper de leucina que ativa a transcrição em forma de
dímero obrigado com a proteína Max.
IgH (14q32)
Resultado da anomalia cromossômica A proteína c-myc resultante da translação do segundo e terceiro exãos, tem
um importante papel na regulagem do crescimento celular e da diferenciação.
Oncogênese: A expressão constitutiva de c-myc induz a proliferação inclusive na ausência de fatores de crescimento.
Estudio del reordenamiento MYC/IgH
Patología: Descrita tanto en ALL como en Linfoma no-Hodgkin, especialmente en linfoma de Burkitt.
Epidemiología: La translocación está presente en el linfoma endémico de Burkitt y en tumores no endémicos (Europa,
América, Japón).
Genes y proteínas:
C- MYC (8q24)
Myc es un factor de transcripción de la familia hélice-giro-hélice/cremallera de leucina que activa la transcripción en
forma de dímero obligado con la proteína Max.
IgH (14q32)
Resultado de la anomalía cromosómica: La proteína c-myc resultante de la translación del segundo y tercer exón,
juega un importante papel en la regulación del crecimiento celular y la diferenciación.
Oncogénesis: La expresión constitutiva de c-myc induce proliferación incluso en ausencia de factores de crecimiento.
TRANSLOCATION MYC/IGH: t(8;14)(q24;q32)
Disease: described both in B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) and in non-Hodgkin lymphomas (NHL), especially
in the Burkitt lymphoma.
Epidemiology: the translocation is present in both the endemic African Burkitt lymphoma and in the non endemic
tumor type (Europe, America, Japan)
C- MYC (8q24)
Myc protein is a transcription factor of the helix-loop-helix/leucine zipper family that activates transcription as
obligate heterodimer with a partner protein, Max.
IgH (14q32)
Result of the chromosomal anomaly: The protein c-myc resulting from the translation of the second and third exons,
through DNA- binding properties, plays a role in regulating cell growth and differentiation.
Oncogenesis: constitutive expression of c-myc induces proliferation even in the absence of growth factors
Estudo de reordenamento NPM/ALK
Patologia: Mais de 50% dos casos se encontram com linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), um alto grau de
linfoma não-Hodgkin com translocação afetando 2p23. Eles incluem ALK, por isso denominado ALK+ALCL. A t(2;5) é a
mais frequente das translocações 2p23 em ALK+ALCL.
Epidemiologia: 10% de NHL: encontrado em crianças e jovens adultos, média de idade de 16 anos.
Genes e proteínas:
NPM (5q35)
É uma proteína de união a RNA relacionada com a montagem pré-ribossômica. Tem localização nuclear.
ALK (2p23)
Depois da glicolisação, é produzida uma glicoproteína associada ao receptor de membrana tirosinoquinase.
Descrição 80 kDa; 680 aminoácidos; desde o aminoácido 116 da NPM, pela extremidade N-terminal, se funde com o
aminoácido 563 do extremo C-terminal de ALK (no domínio de oligomerização e local de união de metal para NPM1 e
a região citoplasmática completa de ALK). A localização característica é tanto em núcleo como citoplasma. A proteína
normal NPM está confinada ao núcleo. Ativação constitutiva do domínio catalítico de ALK.
Oncogênese: Pela função quinase ativada mediante a oligomerização de NPM-ALK mediada pela parte NPM.
Estudio del reordenamiento NPM/ALK
Patología: Se encuentran mas del 50% de casos con linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), un grado alto de
linfoma no-Hodgkin con translocaciones afectando a 2p23. Ellos incluyen ALK, por lo que se denominan ALK+ALCL. La
t(2;5) es la más frecuente de las translocaciones 2p23 en ALK+ALCL
Epidemiología: El 10% de NHL. Se encuentran en niños y jóvenes adultos, media de edad 16 años.
Genes y proteínas:
NPM (5q35)
Es una proteína de unión a ARN relacionada con el ensablaje preribosomal. Tiene localización nuclear.
ALK (2p23)
Tras su glicosilación, se produce una glicoproteína asociada a receptor de membrana tirosínkinasa.
Descripción: 80 kDa; 680 aminoácidos; Desde el aminoácido 116 de la NPM, por su extremo N-terminal, se fusiona con
el aminoácido 563 del extremo C-terminal de ALK (en el dominio de oligomerización y sitio de unión de metal para
NPM1 y la región citoplasmática completa de ALK). La localización característica es tanto en núcleo como citoplasma.
La proteína normal NPM está confinada al núcleo. Activación constitutiva del dominio catalítico de ALK.
Oncogénesis: Vía función kinasa activada mediante oligomerización de NPM-ALK mediada por la parte NPM.
TRANSLOCATION NPM/ALK: t(2;5)(p23;q35)
Disease: Translocations involving 2p23 are found in more than half cases of anaplasic large cell lymphoma (ALCL), a
high grade non Hodgkin lymphoma (NHL). They involve ALK, and are therefore called ALK+ ALCL. The t(2;5) is the far
most frequent 2p23 translocation in ALK+ ALCL.
Epidemiology: 10% of NHL; found in children and young adults; median around 16 yrs)
NPM (5q35)
The protein has nuclear localisation; RNA binding nucleolar phosphoprotein involved in preribosomal assembly.
ALK (2p23)
The protein after glycosylation, produces a glycoprotein; membrane associated tyrosine kinase receptor.
Description: 80 kDa; 680 amino acids; the 116 N-term aminoacids from NPM are fused to the 563 C-term aminoacids
of ALK (i.e. composed of the oligomerization domain and the metal binding site of NPM1, and the entire cytoplasmic
portion of ALK); no apparent expression of the ALK/NPM1 counterpart. Characteristic localisation both in the
cytoplasm and in the nucleus, due to heterooligomerization of NPM-ALK and normal NPM whereas the normal NPM
protein is confined to the nucleus; constitutive activation of the catalytic domain of ALK.
Oncogenesis: via the kinase function activated by oligomerization of NPM-ALK mediated by the NPM part.
Estudo de reordenamento PLZF/RAR
Patologia: Observada especificamente em leucemia promielocítica aguda (APL) ou M3 ANLL; na maioria dos casos, se
caracteriza por t(15;17)(q25;q21). A translocação t(11;17) é uma variante rara.
Epidemiologia: menos de 1% com morfologia M3 ANLL.
Genes e proteínas:
PLZF (5q35)
é um fator de transcrição associado à maturação mielóide.
RARα (2p23)
A proteína é um receptor nuclear com propriedades de união a DNA e transcrição.
Resultado da anomalia cromossômica PLZF(A)-RARa (735 aminoácidos; 81 kDa) tem na extremidade N-terminal o
domínio POZ e dois dos 9 dedos de zinco de PLZF, que se unem com os domínios de união ao DNA do RARa. PLZF(A)RARa (858 aminoácidos; 93 kDa) difere da forma A pela inclusão de um segmento de 132 aminoácidos ricos em
prolina, de PLZF.
PLZF-RARa é um receptor do ácido retinóico com uma redução na sua atividade de transcrição e de união ao DNA.
Também se destacam duas formas de RARa-PLZF. Um de RARa(A1)-PLZF (277 aminoácidos; 31 kDa) e RARa(A2)-PLZF
(274 aminoácidos; 31 kDa), compostos pelos domínios de ativação de transição A1 ou A2 de RARa unidos aos sete
dedos de zinco carboxiterminal de PLZF.
Estudio del reordenamiento PLZF/RAR
Patología: Observada específicamente en leucemia promielocítica aguda (APL), o M3 ANLL; en la mayoría de casos se
caracteriza por t(15;17)(q25;q21). La translocación t(11;17) es una variante rara.
Epidemiología: Menos del 1% con morfología M3 ANLL.
Genes y proteínas:
PLZF (5q35)
Es un factor de transcripción asociado con maduración
mieloide. R AR a (2p23)
La proteína es un receptor nuclear con propiedades de unión a ADN y transcripción.
Resultado de la anomalía cromosómica: PLZF(A)-RARa (735 aminoácidos; 81 kDa) posee en su extremo N-terminal el
dominio POZ y dos de los 9 dedos zinc de PLZF, que se unen con los dominios de unión al ADN del RARa. PLZF(B)-RARa
(858 aminoácidos; 93 kDa) difiere de la forma A por la inclusión de un segmento de 132 aminoácidos ricos en prolina,
de PLZF.
PLZF-RARa es un receptor del ácido retinóico con una reducción en su actividad transcripcional y de unión al ADN.
También se detectan dos formas de RARa-PLZF. Uno de RARa(A1)-PLZF (277 aminoácidos; 31 kDa) y RARa(A2)-PLZF
(274 aminoácidos; 31 kDa), compuestos por los dominios de activación transcripcional A1 o A2 de RARa unidos al los
siete dedos de zinc carboxiterminal de PLZF.
TRANSLOCATION PLZF/RARα: t(2;5)(p23;q35)
Disease: specifically observed in acute promyelocytic leukemia (APL), or M3 ANLL; in the vast majority of cases, M3
ANLL is characterized by a t(15;17)(q25;q21); the t(11;17) represents a rare variant translocation with characteristic
clinicopathologic features concerning presentation, response to treatment with all-trans retinoic acid (ATRA) and
prognosis.
Epidemiology: less than 1% of morphologic M3 ANLL.
PLZF (5q35)
The protein is a transcription factor associated with myeloid maturation.
R AR a (2p23)
The protein is a nuclear receptor with DNA binding and transcriptional properties.
Fuston protein: 1- as a result of the alternative splicing of PLZF gene, two forms of PLZF-RARa protein can be detected:
a) PLZF(A)-RARa (735 amino acids; 81 kDa) composed of the N-term part of PLZF including POZ domain and two of the
nine zinc fingers, fused to the DNA and ligand binding domains of RARa b) PLZF(B)-RARa (858 amino acids; 93 kDa)
differing from form A by the inclusion of a 123 amino acid proline rich segment of PLZF; PLZF-RARa protein is an
abnormal retinoic acid receptor with reduced and modified DNA-binding and transcriptional activities. 2- Two forms of
RARa-PLZF protein are also detected, due to involvement of alternative promoters of the RARa gene: RARa(A1)-PLZF
(277 amino acids; 31 kDa) and RARa(A2)-PLZF (274 amino acids; 31 kDa), composed of A1 or A2 transcriptional
activation domain of RARa linked to the seven C-terminal zinc fingers of PLZF.
Estudo de reordenamento PML/RAR
Patologia: M3 ANLL (de novo); muitos poucos casos de t(15;17). Foram reportados casos em leucemia relacionada à
terapia (t-ANLL).
6
Epidemiologia: Encontrada em 10% de adultos com ANLL; incidência anual: 1/10 , semelhante à da t(8;21); qualquer
idade, mas freqüente em jovens adultos. Proporção/sexo: 1M/1F.
Genes e proteínas:
PML (15q22)
Proteína nuclear; contém dedos de zinco e zíperes de leucina. é um fator de transcrição.
RARα (17q12-21)
Proteína de ampla expressão; receptor nuclear; unido especificamente a seqüências de DNA. HRE (elemento de
resposta a hormônios); domínio de ligação e dimerização; papel em crescimento e receptor nuclear de diferenciação
com união ao DNA e propriedades de transcrição.
Descrição Os pontos de ruptura em PML são variáveis; por exemplo: 932 aminoácidos; 103 kDa; N-term de PML, pela
região de união ao DNA e de dimerização se une à maioria de RARa pelas regiões de união ao DNA e ao ácido
retinóico.
Oncogênese: Receptor anormal para o acido retinóico com efeito dominante sobre RARa.
Estudio del reordenamiento PML/RAR
Patología: M3 ANLL (de novo); muy pocos casos de t(15;17) Se han reportado casos en leucemia relacionada con
terapia (t-ANLL).
6
Epidemiología: Encontrada en el 10% de adultos con ANLL; incidencia anual: 1/10 , similar a la de la t(8;21) ;qualquier
edad pero frecuente en jóvenes adultos. Ratio sexo: 1M/1F.
Genes y proteínas:
PML (15q22)
Proteína nuclear; contiene dedos de zinc y cremalleras de leucina. Es un factor de transcripción.
RARα (17q12-21)
Proteína de amplia expresión; receptor nuclear; se une específicamente a secuencias de ADN: HRE (elemento de
respuesta a hormonas); dominio de ligando y dimerización; papel en crecimiento y receptor nuclear de diferenciación
con unión al ADN y propiedades transcricionales.
Descripción: Los puntos de ruptura en PML son variables; por ejemplo: 932 aminoácidos; 103 kDa; N-term de PML,
por su región de unión a DNA y de dimerización se une a la mayoría de RARa por las regiones de unión al ADN y al
ácido retinóico.
Oncogénesis: Receptor anormal para el ácido retinoico con efecto dominante sobre RARa.
TRANSLOCATION PML/RARα: t(15;17)(q22;q21)
Disease: M3 ANLL (di novo); a very few cases of t(15;17) in therapy-related leukaemia (t-ANLL) have been reported.
6
Epidemiology: found in 10% of adult ANLL; annual incidence: 1/10 , similar to the incidence of the t(8;21) ; any age,
but frequent in the young adult; sex ratio 1M/1F.
PML (15q22)
The protein is a nuclear protein; contains zinc fingers and a leucine zipper; transcription factor.
R AR a (17q12-21)
The protein has wide expression; nuclear receptor; binds specific DNA sequences: HRE (hormone response elements);
ligand and dimerization domain; role in growth and differentiation a nuclear receptor with DNA binding and
transcriptional properties.
Description: variable, as breakpoints in PML are variable; e.g.: 932 amino acids; 103 kDa; N-term PML, with the DNA
binding and the dimerization domains fused to most of RARa with the DNA and retinoid binding regions. Oncogenesis:
abnormal retinoic acid receptor with a dominant effect over RARa, antagonizing differentiation. Diagnosis: We used
multiplex PCR for detection and real time- PCR for quantification.
Estudo de reordenamento TEL/AML1
Patologia: Células B ALL
Epidemiologia: 15 a 35% de B-linage ALL em pediatria: É a translocação mais freqüente neste grupo. Raro ou ausente
em adultos e na infância; idade: crianças; no caso > 20 anos até então; homens e mulheres igualmente representados
Genes e proteínas:
TEL (ETV6) (12p12)
A proteína contém um domínio HLH e outro de união a EST e DNA; é um fator de transcrição ETS-relacionado.
AML1 (21q22)
A proteína contém um domínio Runt na região C terminal e um domínio de transativação; heterodímero; expressa
amplamente; localização nuclear; fator de transcrição (ativados) para vários genes hematopoiéticos.
Resultado da anomalia cromossômica A região de hélice-loop de TEL se funde com quase toda AML1, inclusive a
região Runt e o domínio da transativação.
Estudio del reordenamiento TEL/AML1
Patología: Células B ALL
Epidemiología: 15 al 35% de B-linage ALL en pediatría: Es la translocación mas frecuente en este grupo. Raro o
ausente en adultos.
Genes y proteínas:
TEL (ETV6) (12p12)
La proteína contiene un dominio HLH y otro de unión a EST y ADN; Es un factor de transcripción ETS-relacionado.
AML1 (21q22)
La proteína contiene un dominio Runt en la región C-terminal y un dominio de transactivación; heterodímero de
amplia expresión; localización nuclear; factor de transcripción activador de varios genes hematopoyéticos.
Resultado de la anomalía cromosómica: La región de hélice-loop de TEL se fusiona con casi la totalidad de AML1,
incluyendo la región Runt y el dominio de transactivación.
TRANSLOCATION TEL/AML1: t(12;21)(p12;q22)
Disease: B cell ALL
Epidemiology: 15 to 35% of paediatric B-lineage ALL: so far the most frequent translocation in this group; rare or
absent in adults and in infants; age: children; no case >20 years so far; male and female equally represented
TEL (ETV6) (12p12)
The protein contains a HLH domain and a ETS-DNA binding domain; ETS-related transcription factor.
AML1 (21q22)
The protein contains a Runt domain and, in the C-term, a transactivation domain; forms heterodimers; widely
expressed; nuclear localisation; transcription factor (activator) for various hematopoietic-specific genes.
Fusion protein: Helix loop helix of TEL fused to the nearly entire AML1 protein, comprising the Runt domain and the
transactivation domain.
Hipereosinofilia
A síndrome de hipereosinofilia idiopática (SHE) foi definida tradicionalmente por eosinofilia persistente de mais de 1.5
× 109/L durante mais de 6 meses, em ausência de causas conhecidas de eosinofilia (alergias, parasitose, etc.) e
presença de compromisso de dano orgânico pela eosinofilia. Trata-se de um disturbio muito raro nas criancas. A
etiologia é desconhecida. Enquanto um processo de proliferacao de eosinofilos é a base da syndrome, o signo primário
que inicia a superprodução de eosinofilos na medula embora não tenha sido descoberto. Qualquer mecanismo de
eosinofilia em sangue periférico, a infiltração de tecidos com eosinófilos é a próxima fase na patogênese da síndrome
e é responsável pelas consequencias clínicas. Recentemente, a reestruturação do clone FIP1L1-PDGFRA foi
identificada num subconjunto de pacientes adultos com HES secundaria a leucemia eosinofilica crônica. Nas crianças,
é um distúrbio muito raro; foram descritas certas diferenças clínicas com os adultos e um só caso com FIP1L1-PDGFRA.
No nosso laboratorio, estuda-se esse reordenamento mediante nested-PCR e primers específicos.
SÍNDROME DA HIPEREOSINOFÍLICA IDIOPÁTICA
A síndrome hipereosinofílica idiopática (HES) refere-se a um grupo de distúrbios leucoproliferativos caracterizados por
uma super produção de eosinófilos que resulta em dano ao órgão. A eosinofilia periférica com dano do tecido tem
sido observada durante aproximadamente 80 anos, porém Hardy e Anderson descreveram pela primeira vez a
síndrome específica em 1968. Em 1975, Chusid et al definiram as 3 características exigidas para um diagnóstico de
HES. Primeiro, uma confirmação da contagem de eosinófilos maior que >1500 células/mL deve persistir por mais de 6
meses. Segundo, a ausência de outra etiologia para eosinofilia. Por fim, os pacientes devem apresentar sinais e
sintomas de envolvimento do órgão. Esta última exigência exclui a eosinofilia benigna, que pode existir durante anos
sem patologia associada.
Foi identificado recentemente o gene de fusão FIP1L1-PDGFRA. Esse é gerado por uma deleção cromossômica
intersticial críptica, del(4)(q12q12), que indica que estes casos são malignidades hematopoiéticas e devem ser
reclassificados como leucemias eosinofílicas. Usamos a detecção da PCR interna do gene de fusão.
Hipereosinofilia
El Síndrome de hipereosinofilia idiopático (SHE) se ha definido tradicionalmente por eosinofilia persistente de más de
1.5 × 109/L durante más de 6 meses, en ausencia de causas conocidas de eosinofilia (alergias, parasitosis, etc) y
presencia de compromiso de daño orgánico debido a la eosinofilia. Se trata de un desorden muy raro en los niños. La
etiología es desconocida. Mientras un proceso de proliferación de eosinófilos es la base del síndrome, el signo primario
que inicia la superproducción de eosinófilos en la médula aún no ha sido descubierto. Cualquier mecanismo de
eosinofilia en sangre periférica, la infiltración de tejidos con eosinófilos es la próxima fase en la patogénesis del
síndrome y es responsable de las consecuencias clínicas. Recientemente, la reestructuración del clon FIP1L1-PDGFRA
se ha identificado en un subconjunto de pacientes adultos con HES secundaria a leucemia eosinofílica crónica. En los
niños es un desorden muy raro; se han descrito ciertas diferencias clínicas con los adultos y un solo caso con FIP1L1PDGFRA. En nuestro laboratorio, se estudia dicho reordenamiento mediante nested-PCR y primers específicos.
IDIOPATHIC HYPEREOSINOPHILIC SYNDROME
Idiopathic hypereosinophilic syndrome (HES) refers to a group of leukoproliferative disorders characterized by an
overproduction of eosinophils that results in organ damage. Peripheral eosinophilia with tissue damage has been noted
for approximately 80 years, but Hardy and Anderson first described the specific syndrome in 1968. In 1975, Chusid et al
defined the 3 features required for a diagnosis of HES. First, a sustained eosinophil count of greater than >1500
cells/mL should persist for more than 6 months. Second, no other etiologies for eosinophilia are present. Finally,
patients must have signs and symptoms of organ involvement. This last requirement excludes benign eosinophilia,
which may exist for years with no associated pathology.
It has been recently identified the FIP1L1-PDGFRA fusion gene. This is generated by a cryptic interstitial chromosomal
deletion, del(4)(q12q12), which indicates that these cases are clonal hematopoietic malignancies and should be
reclassified as chronic eosinophilic leukemias. We used nested -PCR for detection of fusion gene.
Linfoma T/Linfoma B clonalidade
As translocações são formadas como resultado de erros do complexo recombinase (RAG1, RAG2, etc.) responsáveis
pelos reordenamentos das imunoglobulinas ou do receptor de células T.
O diagnóstico de linfoma não-Hodgkin (NHL), especialmente quando existem infiltrações de linfocitos de tamanho
médio-pequeno ou com células muito imaturas ou pleomórficas, é complicado.
A caracterização de um clone pelo tamanho molecular e seu reordenamento seja na cadeia pesada da imunoglobulina
(IgH) ou do receptor do linfócito T (TCR) resulta muito útil para distinguir a evolução de clonagem de um linfoma como
evolução de um primário.
Usando primers especificos, a análise de PCR pode ser aplicada na detecção da doença mínima residual, recorrência
ou estágios iniciais. O reordenamento em IgH e TCR ocorre em estágios iniciais no desenvolvimento de linfócitos B e T,
mediante a seleção de segmentos da região V, D e J no gene de IgH ou de V e J no gene do TCR gamma. Além disso, é
introduzida maior diversidade pelas deleções, inserções aleatórias e hipermutações das uniões entre segmentos,
gerando um único segmento VDJ ou VJ específico de cada clone.
A análise de southern blot é uma técnica padrão para determinar os reordenamentos de IgH e TCR, embora com uma
grande quantidade de limitações, como o tempo necessário, grande quantidade de DNA sem degradar, o uso de
sondas radiativas.
Atualmente o uso da PCR soluciona todos estes problemas mediante testes realizados com primers 3 JH consenso
desenhados para reconhecer e amplificar os segmentos VDJ e primers 5 que reconhecem regiões conservadas, como
FR1, FR2 y FR3, para o caso das imunoglobulinas. No caso de reordenamentos de TCR, a maioria dos protocolos
usados para TCR beta ou gamma requer primers multiplex região específica. O protocolo para a detecção de TCR
gamma usa primers consenso salvando esta dificuldade e é o que usamos atualmente no nosso laboratório.
Diagnóstico: A detecção é feita mediante nested-PCR.
LINFOMA-T
A análise do DNA molecular foi aplicada ao diagnóstico do linfoma não Hodgkin (NHL), principalmente quando os
infiltrados difusos consistem de linfócitos monomórficos, de tamanho pequeno a médio, ou quando as células muito
imaturas, ou de morfologia pleomórfica. A caracterização de um clone por seu tamanho molecular, e sua sequência de
segmentos reorganizados da cadeia pesada de imunoglobulina (IgH) ou o gene de receptores de células T (TCR)
também é útil na avaliação de como uma linfoma secundário ocorre como recorrência com evolução clonal, ou como
um outro linfoma primário. Além disso, o uso de primer específicos, análise de reação de cadeia de polimerase (PCR)
pode ser aplicada para a detecção de linfoma residual mínimo, recorrência ou linfoma em sua fase inicial. A
reorganização em IgH e em genes TCR ocorre em uma fase precoce do desenvolvimento das células B ou T. Envolve a
seleção de segmentos V (variáveis), D (diversidade) e J (junção) na IgH , ou V e J no gene [gama] TCR. Além da
diversidade ser introduzida por várias exclusões, as inserções aleatórias de nucleotídeos e de hipermutações nas
junções entre os segmentos, portanto, a geração de único segmento VDJ ou VJ, específico de cada clone. A análise
molecular pelo método “Southern blot” é uma técnica padrão para a determinação da reorganização do IgH e de genes
TCR, embora esteja sujeita a várias limitações, tais como o tempo substancial exigido, a necessidade de grandes
quantidades de DNA genômico não degradado e o uso de sondas radioativas. Estudos recentes propuseram vários
protocolos utilizando PCR, os quais parecem superar estas desvantagens. Para detectar a reorganização do gene Ig H,
métodos PCR são planejados para ampliar os segmentos VDJ, utilizando o consenso do primer 3'-JH e do primer 5' que
reconhecem as regiões conservadas dos genes VH tais como FR1, FR2 ou FR3. Para a reorganização do gene TCR, a
maioria dos protocolos de PCR para a reorganização do gene [beta] TCR ou [gama] TCR, requer primers de regiões
específicas, porém existe um protocolo que utiliza um primer consenso para o gene [gama] TCR.
Diagnóstico: Utilizamos PCR mutiplex para a detecção.
LINFOMA B
As translocações que frequentemente resultam de erros do complexo enzimático recombinase (RAG1, RAG2, etc.),
responsável pelas reorganizações da imunoglobulina e do receptor de células T codificados pelos segmentos V-J e V-DJ, ou de erros da troca de enzimas. Os sinais de recombinação IGHV, IGHD ou IGHJ, ou heptâmero isolado (primeiro
caso) ou troca de sequências (segundo caso) são observados nos pontos cruciais.
Diagnóstico: Utilizamos PCR mutiplex para a detecção.
Linfoma T/Linfoma B
Clonalidad
Las translocaciones se forman como resultado de errores del complejo recombinasa (RAG1, RAG2, etc) responsables
de los reordenamientos de las inmunoglobulinas o del receptor de células T.
El diagnóstico de linfoma no-Hodgkin (NHL), especialmente cuando existen infiltrados de linfocitos de tamaño
mediano–pequeño o con células muy inmaduras o pleomórficas, es complicado.
La caracterización de un clon por su tamaño molecular y su reordenamiento bien en la cadena pesada de la
inmunoglobulina (IgH) o del receptor del linfocito T (TCR) resulta muy útil para distinguir la evolución clonal de un
linfoma como evolución de uno primario.
Usando primers específicos, el análisis de PCR puede aplicarse en la detección de enfermedad mínima residual,
recurrencia o estadíos tempranos. El reordenamiento en IgH y TCR ocurre en estadíos tempranos en el desarrollo de
linfocitos B y T, mediante la selección de segmentos de la región V, D y J en el gen de IgH o de V y J en el gen del TCR
gamma. Además se introduce mayor diversidad a través de deleciones, inserciones al azar y hipermutaciones de la
uniones entre segmentos, generando un único segmento VDJ o VJ específico de cada clon.
El análisis de southern blot es una técnica estandar para la determinación de reordenamientos de IgH y TCR, aunque
con una gran cantidad de limitaciones, como el tiempo requerido, gran cantidad de ADN sin degradar, el uso de sondas
radiactivas…
Actualmente el uso de la PCR soluciona todos estos problemas mediante ensayos realizados con primers 3´JH
consenso diseñados para reconocer y amplificar los segmentos VDJ y primers 5´que reconocen regiones conservadas
tales como FR1, FR2 y FR3, para el caso de las inmunoglobulinas. En el caso de reordenamientos de TCR, la mayoría de
los protocolos usados para TCR beta o gamma requieren de primers múltiplex región-específica. El protocolo para la
detección de TCR gamma usa primers consenso salvando esta dificultad y es el que usamos actualmente en nuestro
laboratorio.
Diagnóstico: La detección se hace mediante nested-PCR.
T-LYMPHOMA
Molecular DNA analysis has been applied to the diagnosis of non-Hodgkin's lymphoma (NHL), especially when the
diffuse infiltrates consist of monomorphic small- to medium-sized lymphocytes, or when the neoplastic cells are very
immature or pleomorphic in morphology. Characterization of a clone by its molecular size and its sequence of
rearranged segments of immunoglobulin heavy chain (IgH) or T cell receptor (TCR) gene is also useful in assessing how a
secondary lymphoma occurs as a recurrence with clonal evolution or as another primary. Moreover, using specific
primers for the rearranged segments, polymerase chain reaction (PCR) analysis can be applied to the detection of
minimal residual lymphoma, recurrence, or earliest stage lymphoma. Rearrangement in the Ig H and TCR genes occurs
at an early stage of B cell or T cell development. It involves the selection of V (variable), D (diversity) and J (joining)
segments in the IgH gene, or V and J in the TCR[gamma] gene. Further diversity is introduced by various deletions,
random insertions of nucleotide and hypermutation at the junctions between the segments, thus generating a unique
VDJ or VJ segment specific to each clone. Southern blot analysis is a standard technique for the determination of
rearrangement in IgH and TCR genes, although it is subject to several limitations, such as the substantial time required,
the need for large amounts of undegradated genomic DNA and the use of radioactive probes. Recent studies have
proposed several protocols using PCR, which seem to overcome these disadvantages. To detect IgH gene
rearrangement, PCR methods are designed to amplify the VDJ segments using consensus 3'-JH primer and 5'-primers
that recognize the conserved regions of VH genes such as FR1, FR2 or FR3. For the TCR gene rearrangement, most of
the PCR protocols for TCR[beta] or [gamma] gene rearrangement require multiple region-specific primers, but there is
one protocol which uses consensus primers for the TCR[gamma] gene.
B-LYMPHOMA
Translocations which frequently result from errors of the recombinase enzyme complexe (RAG1, RAG2, etc.),
responsable of the Immunoglobulin and T cell receptor V-J and V-D-J rearrangements, or from errors of the switch
enzyme. IGHV, IGHD or IGHJ recombination signals or isolated heptamer (first case) or switch sequences (second case)
are observed at the breakpoints.
Policitemia Vera. Jak2
JAK2 (V618F)
JAK2 é a quinase ativada predominantemente em resposta a fatores de crescimento e citocinas, como IL-3, GM-CSF ou
eritropoietina. Está asociada ao receptor de prolactina e é necessária na desposta a gamma interferon. Mais de 50%
dos pacientes com doenças linfoproliferativas (policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose idiopática) têm
um ganho de função no domínio JH2-like de JAK2 devido à mutação V617F, que permite uma desregulagem da
atividade de quinase. A incidência da mutação V617F está entre 65 e 97% em policitemia vera, de 41 a 57% em
pacientes com trombocitemia essencial e de 23 a 95% em pacientes com mielofibrose idiopatica.
Diagnóstico: A detecção é feita mediante multiplex-PCR da mutação V618F.
Policitemia Vera. Jak2
JAK2 (V618F)
JAK2 es la kinasa activada predominante en respuesta a factores de crecimiento y citocinas como IL-3, GM-CSF o
eritropoyetina. Se encuentra asociada al receptor de prolactina y es necesaria en la respuesta a gamma interferon. Más
del 50% de los pacientes con enfermedades linfoproliferativas (policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis
idiopática) tienen una ganancia de función en el dominio JH2-like de JAK2 debido a la mutación V617F, que permite
una desregulación de la actividad kinasa. La incidencia de la mutación V617F está entre el 65 y el 97% en policitemia
vera, de 41 a 57% en pacientes con trombocitemia esencial y del 23 al 95% en pacientes con mielofibrosis idiopática.
Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR de la mutación V618F.
JAK2 (V618F)
JAK2 is the predominant JAK kinase activated in response to several growth factors and cytokines such as IL-3, GM-CSF
and erythropoietin; it has been found to be constitutively associated with the prolactin receptor and is required for
responses to gamma interferon. A high proportion (> 50%) of patients with myeloproliferative disorders (MPD;
(polycythemia vera, essential thrombocythemia, idiopathic myelofibrosis - see below) carry a dominant gain-offunction V617F mutation in the JH2 kinase-like domain of JAK2. This mutation leads to deregulation of the kinase
activity, and thus to constitutive tyrosine phosphorylation activity. The incidence of the V617F mutation in different
studies ranges from 65-97% in polycythemia vera, from 41-57% in patients with essential thrombocythemia, and from
23-95% in patients with idiopathic myelofibrosis. Diagnosis: We used multiplex PCR for detection.
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
GEN: HMBS
HERANCA: autossômica dominante
A porfiria aguda intermitente (AIP) é uma forma potencialmente grave e delibitadora de porfiria hepática aguda. A AIP
afeta os sistemas nervosos visceral, periférico, autônomo e central; as manifestações são geralmente intermitentes e,
às vezes, podem colocar a vida em risco. Os afetados podem se recuperar dos ataques agudos por alguns dias, mas a
recuperação de vários ataques não tratados corretamente pode levar semanas ou meses. A AIP é expressa
normalmente depois da puberdade e mais comumente em mulheres que em homens. Os individuos com uma
mutacao resultante da doença, mas que não apresentam sintomas, tem uma AIP "latente”. A reduzida penetração da
AIP parece que pode ser, em grande parte, pelos requisitos de um fator adicional, geralmente medicamentos,
hormônios, redução da ingesta calórica, estresse, etc., para a expressão clínica da doença.
HMBS, que codifica a enzima eritrocitária hidroximetilbilano sintetase, tambem chamada porfobilinógeno desaminase
(PBGD), a terceira enzima na rota da biosíntese do grupo hemo, é o único gene conhecido associado a AIP. A análise
da seqüência do gene HMBS identifica mutações em mais de 98% dos indivíduos afetados.
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
GEN: HMBS
La porfiria aguda intermitente (AIP) es una forma potencialmente severa y debilitadora de porfiria hepática aguda. La
AIP afecta a los sistemas nerviosos visceral, periférico, autónomo y central; las manifestaciones son usualmente
intermitentes y en ocasiones pueden poner en peligro la vida. Los afectos pueden recuperarse de los ataques agudos
en algunos días pero la recuperación de varios ataques no tratados debidamente puede llevar semanas o meses. La
AIP se expresa normalmente tras la pubertad y más comunmente en mujeres que en hombres. Los individuos con una
mutación causante de la enfermedad pero que no presentan síntomas tienen una AIP “latente”. La reducida
penetrancia de la AIP se cree que puede ser debida en gran parte a los requerimientos de un factor adicional,
generalmente medicamentos, hormonas, descenso de la ingesta calórica, estrés, etc., para la expresión clínica de la
enfermedad. HMBS, que codifica para la enzima eritrocitaria hidroximetilbilano sintetasa, también denominada
porfobilinógeno desaminasa (PBGD), la tercera enzima en la ruta de biosíntesis del grupo hemo, es el único gen
conocido asociado a la AIP. El análisis de la secuencia del gen HMBS identifica mutaciones en más del 98% de los
individuos afectos.
ACUTE INTERMITTENT PORPHYRIA
GENE:HMBS
Acute intermittent porphyria (AIP) is a potentially severe and debilitating form of acute hepatic porphyria. AIP affects
visceral, peripheral, autonomic, and central nervous systems; manifestations are usually intermittent and sometimes
life-threatening. Individuals may recover from acute attacks within days, but recovery from severe attacks not
promptly treated may take weeks or months. AIP is usually expressed clinically after puberty and more commonly in
women than in men. Individuals with a disease-causing mutation without symptoms have "latent" AIP. The reduced
penetrance is thought to be the result in a large part to the requirement of an additional factor, usually drugs,
hormones, decreased caloric intake, stress, etc., for clinical expression of the disease.
HMBS, which encodes the erythrocyte hydroxymethylbilane synthase enzyme, also called porphobilinogen deaminase
(PBGD), the third enzyme in the heme biosynthetic pathway, is the only gene known to be associated with AIP.
Sequence analysis of the HMBS gene identifies mutations in 98% or more of individuals with AIP.
4. - DOENÇAS MITOCONDRIAIS
Doenças Mitocondriais
Os distúrbios mitocondriais são um grupo heterogêneo de doenças que ocorrem devido a falhas na cadeia respiratória
mitocondrial. As características clínicas comuns das falhas mitocondriais incluem ptose, oftalmoplegia externa,
miopatia proximal e exercícios de intolerância, miocardiopatia, surdez, atrofia óptica, retinopatia pigmentária e
diabete. As descobertas no sistema nervosa central geralmente flutuam entre encefalopatias, demência, enxaqueca,
ataxia e espasmos. Os distúrbios mitocondriais podem ser causados por defeitos do DNA nuclear ou mtDNA. Os
defeitos genéticos nucleares podem ser herdados de uma forma autossômica dominante como recessiva. Os defeitos
do mtDNA são transmitidos por herança materna. Muitos pacientes apresentam um conjunto de falhas clínicas que
terminam numa síndrome específica; porém, frequentemente há muita variabilidade clínica. Nosso laboratório
oferece os testes por 9 mutações comuns, inclusive dos genes A3243G e T8993C em leu-tRNA (UUR), que causa a
encefalopatia mitocondrial (MELAS); A8344G e T8356C no gene do tRNA-lys, causa epilepsia mioclonica associada a
fibras vermelhas rasgadas (MERRF); mutações em G4560A (versão espanhol),G3460A (versão inglês), e G11778A que
causam neuropatologia óptica hereditária (LHON); e T8993C e T8993G na subunidade 6 do gene ATPasa que causa
neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); que é a responsável por aproximadamente 10% dos casos dos
sintomas de Leigh. À parte, uma deleção comum de mtDNA, que causa a síndrome de Kearns-Sayre (KSS),
oftalmoplegia crônica externa progressiva (CPEO) ou síndrome de Pearson. Todas essas análises podem ser realizadas
individualmente ou como uma bateria. À parte, podemos realizar as análises dos 37 genes mitocondriais. Os testes
geneticos pre-natal e a interpretacao de resultados dos disturbios de mtDNA sao complicados devido a heteroplasia do
mtDNA.
Enfermedades Mitocondriales
Los trastornos mitocondriales son un grupo heterogéneo de enfermedades que se deben a fallos en la cadena
respiratoria mitocondrial. Las características clínicas comunes de los fallos mitocondriales, incluyen ptosis,
oftalmoplegia externa, miopatía proximal y ejercicios de intolerancia, cardiomiopatía, sordera, atrofia óptica,
retinopatía pigmentaria y diabetes. Los hallazgos en el sistema nervioso central generalmente fluctúan entre
encefalopatías, demencia, migraña, ataxia y espasmos. Los trastornos mitocondriales pueden ser causados por
defectos del DNA nuclear o mtDNA. Los defectos genéticos nucleares pueden heredarse de una forma tanto
autosómica dominante como recesiva. Los defectos del mtDNA se transmiten por herencia materna. Muchos
pacientes presentan un conjunto de fallos clínicos que terminan en un síndrome específico; sin embargo, a menudo
hay mucha variabilidad clínica. Nuestro laboratorio ofrece las pruebas por 9 mutaciones comunes, incluso de los genes
A3243G y T8993C en leu-tRNA (UUR), que causa la encefalopatía mitocondrial (MELAS); A8344G y T8356C en el gen
del tRNA-lys, causa epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF); mutaciones en G4560A y G11778A
que causan neuropatología óptica hereditaria (LHON); y T8993C y T8993G en la subunidad 6 del gen ATPasa que causa
neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP); que es la responsable de aproximadamente el 10% de los casos de
los síntomas de Leigh. A parte, una deleción común de mtDNA, que causa el síndrome de Kearns-Sayre (KSS),
oftalmoplegia crónica externa progresiva (CPEO) o síndrome de Pearson. Todos estos análisis se pueden realizar de
manera individual o como una batería. A parte, podemos realizar los análisis de los 37 genes mitocondriales. Las
pruebas genéticas prenatales e interpretación de resultados de los trastornos de mtDNA son complicados debido a la
heteroplasmia del mtDNA.
MITOCHONDRIAL DISORDERS
Mitochondrial disorders are a heterogeneous group of diseases that are caused by abnormalities in the mitochondrial
respiratory chain. Common clinical features of mitochondrial disease include ptosis, external ophthalmoplegia,
proximal myopathy and exercise intolerance, cardiomyopathy, sensorineural deafness, optic atrophy, pigmentary
retinopathy, and diabetes mellitus. The central nervous system findings are often fluctuating encephalopathy,
seizures, dementia, migraine, stroke-like episodes, ataxia, and spasticity. Mitochondrial disorders may be caused by
defects of nuclear DNA or mtDNA. Nuclear gene defects may be inherited in an autosomal dominant or autosomal
recessive manner. MtDNA defects are transmitted by maternal inheritance. Many patients display a cluster of clinical
features that fall into a specific clinical syndrome; however, there is often considerable clinical variability. Our
laboratory offers testing for nine common mutations, including A3243G and T3271C in tRNA-leu (UUR) gene, which
cause MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes), A8344G and T8356C in tRNA-lys
gene, which cause MERRF (myoclonic epilepsy and ragged red fiber), G3460A, and G11778A mutations, which cause
LHON (Lebers hereditary optic neuropathy), and T8993C and T8993G in subunit 6 of ATPase gene, which cause NARP
(neuropathy, ataxia and retinitis pigmentosa), which are also responsible for approximately 10% of Leigh syndrome
cases. In addition, a common deletion of mtDNA, which causes Kearns-Sayre syndrome (KSS), chronic progressive
external ophthalmoplegia (CPEO) or Pearson marrow-pancreas syndrome is also examined. These analyses can be
ordered separately or as a panel. In addition, analysis of all 37 mitochondrial genes is now available. Prenatal genetic
testing and interpretation of test results for mtDNA disorders are difficult because of mtDNA heteroplasmy.
SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE
A síndrome de Kearns-Sayre é um distúrbio multisistêmico caracterizado pela tríade de aparição antes dos 20 anos,
retinopatia pigmentária e oftalmoplexia externa progressiva (PEO). Em resumo, os indivíduos afetados apresentarão,
pelo menos, uma das seguintes características clínicas: Bloqueio cardíaco, concentração protéica no fluído
cefalorraquiano acima de 100mg/dL ou ataxia cerebelosa. A doença costuma aparecer na infância. KSS é uma
síndrome de deleção de DNA mitocondrial (mtDNA) cujo fenótipo solapa com o das outras duas síndromes do mesmo
tipo; a síndrome de Pearson e PEO. KSS pode ser causado por diferentes deleções no DNA mitocondrial, sendo a mais
freqüente uma deleção de 4977 pb.
KEARNS-SAYRE, SÍNDROME DE
El síndrome de Kearns-Sayre es un desorden multisistémico caracterizado por la tríada de aparición antes de los 20
años, retinopatía pigmentaria y oftalmoplejía externa progresiva (PEO). En suma, los individuos afectos presentarán al
menos uno de los siguientes rasgos clínicos: bloqueo cardiaco, concentración proteica en el fluido cefalorraquídeo por
encima de 100mg/dL, o ataxia cerebelosa. La enfermedad suele aparecer en la infancia. KSS es un síndrome de
deleción de ADN mitocondrial (mtDNA) cuyo fenotipo solapa con el de otros dos sídromes del mismo tipo; El síndrome
de Pearson, y PEO. KSS puede estar causado por diferentes deleciones a nivel de ADN mitocondrial, siendo la mas
frecuente de ellas una deleción de 4977 pb.
KEARNS-SAYRE SYNDROME
Kearns-Sayre syndrome is a multisystem disorder defined by the triad of onset before age 20 years, pigmentary
retinopathy, and progressive external ophthalmoplegia (PEO). In addition, affected individuals have at least one of the
following: cardiac conduction block, cerebrospinal fluid protein concentration greater than 100 mg/dL, or cerebellar
ataxia. Onset is usually in childhood. KSS is a mitochondrial DNA (mtDNA) deletion syndrome whose phenotype
overlaps with other two syndromes: Pearson syndrome, and PEO. KSS is caused by various mitochondrial deletions,
being a 4977bp deletion the most frequent.
5. - FORENSE
TESTE DE PATERNIDADE
No nosso laboratório, é realizado o teste de paternidade. Para este estudo, é necessário uma amostra de sangue e/ou
saliva do suposto pai e do filho; a mãe é opcional. Também é possível realizar o exame em amostras fetais como
líquido amniótico, vilosidade corial ou sangue do cordão umbilical. A probabilidade da paternidade é 100% excludente
enquanto que, no caso de que o suposto pai seja o pai biológico, a probabilidade é de 99,99%.
Outro dos requisitos é acompanhar a amostra com a carteira de identidade dos indivíduos que realizarão o exame ou
o livro de família no caso de menores, assim como uma fotografia recente de cada um deles. Os resultados serão
entregues em 2-3 semanas.
ANÁLISE DE DNA DE PATERNIDADE
Oferecemos teste de análise de DNA para verificação de paternidade. Este teste requer uma amostra de sangue do(s)
pai(s) potencial(is) e da(s) criança(s). A amostra de sangue da mãe é opcional. Os fetos podem ser testados através de
procedimentos de amostragem de rotina (isto é, amostragem de vilosidades coriônicas ou amniocentese), ou do
sangue do cordão umbilical no momento do nascimento. A precisão da análise de DNA de paternidade é de 100% se o
pai potencial for excluído como pai biológico da criança. Se o pai potencial for incluído como pai biológico da criança,
a precisão é maior que 99,9%. Esta é a certeza exigida para um tribunal. Os indivíduos interessados, na área de
Boston, podem marcar um horário para a coleta de amostras no “Center for Human Genetics” (Centro de genética
humana). Por favor, observe que precisamos de uma foto de identificação de adultos e faremos as fotos de
identificação para os menores de idade. Além disso, a coleta de esfregaço da mucosa da bochecha está disponível para
crianças pequenas e bebês, em vez de amostra de sangue. A precisão permanece a mesma. Nosso laboratório também
pode aceitar sangue colhido em instituições externas. Por favor, telefone antes de colher as amostras, de modo que
possamos enviar-lhe os formulários legais apropriados para serem preenchidos e enviados junto com as amostras. Os
resultados podem ser esperados dentro de 2-3 semanas.
Prueba de paternidad
En nuestro laboratorio se realiza el análisis de paternidad. Para este estudio se requiere muestra de sangre y/o saliva
del presunto padre y del hijo; la madre es opcional. También es posible realizar el análisis en muestras fetales como
líquido amniótico, vellosidad corial o sangre de cordón umbilical. La probabilidad de paternidad es excluyente al 100%
mientras que, en el caso de que el presunto padre sea el padre biológico, la probabilidad es del 99,99%. Otro de los
requisitos es acompañar la muestra con el DNI de los individuos a realizar el análisis o el libro de familia en caso de
menores, así como una fotografía reciente de cada uno de ellos. Los resultados se entregarán en 2-3 semanas.
PATERNITY DNA ANALYSIS
We offer DNA analysis testing to determine paternity. This test requires a blood sample from the potential father(s)
and the child(ren). A blood sample from t

V 0.7.1 - Centro de Genomas

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