Quinta Edição

REVISTA
GBECAM
Ano II • número 5
2º semestre 2012
Panorama Um congresso inteiro
baseado em controvérsias – veja o foi
destaque no Câncer de Mama – Gramado 2012
Ponto de vista Uma seleção e análise
dos principais estudos de câncer de mama
no mundo
Pesquisa clínica Artigos de autores
brasileiros em instituições nacionais
na literatura do câncer de mama
Mais GBECAM Uma atualização sobre
as atividades e as novidades do GBECAM
Diálogo Sergio D. Simon, diretor-presidente
do Gbecam, fala do panorama do câncer no
Brasil e da necessidade de uma nova agenda
para a atenção oncológica no país
Encontro Câncer de Mama –
Gramado 2012: apoio maciço
da indústria farmacêutica
Giro De tudo um pouco: iniciativas, prêmios,
dicas de leitura
s u s te n tá v e l
Com ba se no s pil a r e s : e x pe rt i se , t e c nolo g i a
ava nça da , g e s tã o in t e l ig e n t e e r e spe i to à s a ú de d o
pa cie n t e , o G r u p o Oncopr od é r e f e r ê nc i a no
m e r ca d o de M e dic a m e n to s de A lta com pl e x ida de .
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j u r ídic a s.
mé dico s e pa c ie n t e s .
>> SUMÁRIO
A evidência nossa de cada dia
4 Panorama O que foi destaque
no 7o Câncer de Mama – Gramado
á controvérsias
sobre diferentes
abordagens relacionadas ao câncer de
mama, desde o manejo da doença
avançada até o papel preditivo e
prognóstico da linfadenectomia. Na
cirurgia oncológica, consolidam-se
as evidências em favor da mastectomia com preservação do complexo
mamiloareolar, mas a técnica continua provocando debates acalorados. Entre os radioterapeutas, a discussão em torno da radioterapia parcial acelerada, a radioterapia hipofracionada e a irradiação convencional
de toda a mama não é o único tema
a dividir a opinião dos especialistas.
Esses e muitos outros debates
aqueceram a programação da 7ª edição do Câncer de Mama – Gramado,
em mais um encontro repleto de
controvérsias. O que se extrai dessa
experiência reforça o compromisso
com a atualização médica e amplia
a crença na pesquisa translacional
para fortalecer a aquisição de evidências.
Aqui, trazemos o saldo dessa
programação científica, com a proposta de reunir o melhor de mais um
H
encontro em Gramado, sintonizados
com a missão de traduzir os novos
conhecimentos e incorporá-los permanentemente à prática clínica
cotidiana.
Nesta edição, abordamos também o panorama do câncer de
mama no Brasil, com destaque para
o impacto da incorporação do trastuzumabe, a primeira droga-alvo na
esfera do Sistema Único de Saúde, e
a aquisição de 80 novos aceleradores lineares para os serviços públicos
do país.
A revista institucional do GBECAM
também traz neste número a participação de dezenas de especialistas
nacionais que ajudam a difundir o
estado da arte na prevenção, diagnóstico e tratamento do câncer de
mama, debatendo os principais estudos e os mais recentes avanços da
especialidade no Brasil e no mundo.
Boa leitura
17 Ponto de vista Uma seleção e
análise dos principais estudos de câncer de mama no mundo
27 Pesquisa clínica
Artigos de
autores brasileiros em instituições
nacionais na literatura do câncer de
mama
30 Mais GBECAM Uma atualização sobre as atividades e as novidades
do GBECAM
32 Diálogo Sergio Simon,
Diretor-presidente do GBECAM, destaca a necessidade de uma nova agenda
para a atenção oncológica brasileira
37 Encontro 7
o
Sergio D. Simon
Editor clínico
Câncer de Mama –
Gramado: intercâmbio científico,
pessoal e social
38 Giro De tudo um pouco:
iniciativas, prêmios, dicas de leitura
Conselho editorial
Sergio D. Simon
Editor clínico
José Bines
Diretor científico
GBECAM - Grupo Brasileiro
de Estudos do Câncer de Mama
Tel.: (11) 2679-6093
E-mail: [email protected]
Site: www.gbecam.org.br
Carlos Barrios
Diretor de relações internacionais
Cláudia Vasconcelos
Coordenadora executiva
A Revista GBECAM é uma
publicação semestral do Grupo
Brasileiro de Estudos do Câncer
de Mama e é distribuída
gratuitamente a seus membros,
além de profissionais e instituições
envolvidos na área de câncer
de mama. A reprodução parcial
ou total de seus artigos é proibida.
ISSN 2236-7039
Tiragem: 4 mil exemplares
Impressão: Gráfica Eskenazi
Edição e produção:
Publisher: Simone Simon
Jornalista responsável: Valéria Hartt (MTb 24.849)
Assistente editorial: Sergio Azman
Direção de arte: Ione Franco
Tels.: SP (11) 2478-6985 / RJ (21) 3798-1437
Revista GBECAM
3
>> panorama
Câncer de Mama – Gramado 2012
om o formato já consagrado que garantiu o sucesso das
edições anteriores, o Câncer de Mama – Gramado 2012
aqueceu a região serrana com uma programação repleta de
controvérsias, mesas-redondas e debates acalorados.
C
Os oncologistas Carlos Barrios e Antonio Frasson, grandes idealizadores do encontro gaúcho, exploraram o engajamento da plateia e tiraram proveito dos temas que continuam a despertar polêmica. Mais uma vez, a marca da
interatividade fica como a grande síntese desta sétima edição, na certeza de enriquecer a prática cotidiana com
abordagens da prevenção e diagnóstico ao estado da arte
no tratamento do câncer de mama.
O manejo da doença avança em um intenso ritmo de
mudanças e traz o desafio da atualização médica. Acompanhar os novos desenvolvimentos e, em especial, as permanentes controvérsias, se mantém como objetivo fundamental, cumprido à risca na programação deste ano.
A mortalidade por câncer de mama no Brasil continua
em curva ascendente, o que dimensiona o enorme desafio
para reverter essa realidade e nos impõe uma urgente correção de rota. Temos trilhado caminho inverso em relação
aos países desenvolvidos, que apresentam diminuição da
doença desde o início dos anos 90, e é tempo de dar um
passo adiante. O GBECAM, o Grupo Brasileiro de Estudos do
Câncer de Mama, tem dedicado sua contribuição e acredita
que é possível começar a construir um novo cenário na
atenção oncológica brasileira. Este encontro, já consolidado
pela excelência de sua programação científica, reafirma
nosso compromisso.
4
Revista GBECAM
Novos desenvolvimentos
A abordagem multidisciplinar pautou a agenda do
encontro, desde a compreensão molecular da doença até
os temas ligados a prevenção, rastreamento e detecção precoce. O tratamento primário teve destaque merecido, trazendo à discussão os últimos avanços em cirurgia, químio e
radioterapia, sem deixar de lado as abordagens com terapia
endócrina, terapias-alvo e de suporte. E, diante do novo
paradigma da preservação estética no câncer de mama, o
encontro de Gramado também dedicou espaço à oncoplástica, explorando os avanços e as controvérsias na área.
A qualidade dos palestrantes foi um capítulo à parte. A
sétima edição recebeu Kelly Hunt, do departamento de
oncologia cirúrgica do MD Anderson Cancer Center, e o
canadense Sunil Verma, da Universidade de Toronto e do
Sunnybrook Odette Cancer Centre. A colombiana Sandra
Franco reforçou o time internacional, enquanto nomes
como Sergio D. Simon, diretor-presidente do Grupo
Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM), e
Antonio Buzaid, hoje à frente do Hospital São José, em São
Paulo, ilustraram a qualificação do corpo de profissionais
brasileiros.
Em clima de missão cumprida, o encontro terminou
com um debate sobre a pesquisa clínica brasileira, com a
avaliação crítica da realidade atual e os caminhos inspiradores para o desenvolvimento de programas e centros de pesquisa nacionais.
A seguir, você confere a síntese das controvérsias e conferências deste Câncer de Mama – Gramado 2012, além da
compilação das principais mesas-redondas desta sétima
edição.
CONTROVÉRSIA 1
O tratamento cirúrgico da mulher jovem deve ser
diferente?
Eduardo Millen – Médico Mastologista do Instituto Nacional do
Câncer INCA/ Secretário Geral na Sociedade Brasileira de
Mastologia; Foi Fellowship of Breast Surgery Division na
European Institute of Oncology
efine-se “mulher jovem” para o tratamento do câncer de
D
mama aquelas abaixo dos 40 anos, embora alguns conside-
rem nessa classificação as mulheres abaixo de 50 anos. O termo
“muito jovem” é consensual para aquelas com menos de 35 anos.
oram apresentados dados atualizados sobre a monitoriza-
F
ção radiológica da resposta ao tratamento neo-adjuvante,
tanto com métodos morfológicos quanto através de métodos
funcionais (avaliando angiogênese e metabolismo).
(1)
O recente estudo ACRIN 6657
conseguiu mostrar que a
ressonância nuclear magnética (RNM) é mais confiável que o
exame clínico e consegue predizer resposta completa. Com
base nele e em outros estudos, a RNM é melhor como preditivo de resposta em tumores triplo-negativos. A RNM funcional,
que avalia a celularidade e a integridade de membrana celular,
tem alta sensibilidade e especificidade para resposta tumoral,
mas ainda é experimental. Durante a discussão, a indicação da
RNM na avaliação de resposta foi questionada pelo fato de não
Cerca de 5% a 7% dos casos de câncer de mama ocorrem
em mulheres abaixo de 40 anos.
Historicamente, observa-se maior frequência de mastectomia nesse grupo, sobretudo pelos riscos de recidiva local.
determinar mudanças na conduta.
Do ponto de vista cirúrgico, ficou clara mais uma vez a visão
de que não é apenas o tamanho do tumor que deve determinar a opção por operar antes ou depois de terapia sistêmica,
Bharat e cols, 2009, demonstraram em estudo retrospectivo
mas também a biologia tumoral, levando em conta subtipos
que as pacientes jovens apresentam características biológicas
moleculares com maior ou menor chance de resposta (triplo-
desfavoráveis, comparadas com mulheres mais velhas, como
negativo, HER2+). A discussão quanto à abordagem da axila pré
maior dimensão do tumor, comprometimento linfonodal, grau
ou pós-neoadjuvância ainda segue regras institucionais sem
tumoral, invasão linfovascular e maior frequência de tumores
um padrão internacional, e o esvaziamento quando da positivi-
triplo-negativos, o que se traduziu em maior risco de mortalida-
dade da axila antes da neoadjuvância parece ser uma tendência
de, independentemente do tratamento cirúrgico realizado,
majoritária mesmo se após a neoadjuvância o linfonodo senti-
mesmo quando pareado por estádio clínico.
nela se tornar negativo.
Mahmood e cols, 2012, em estudo retrospectivo que incluiu
No que tange ao tratamento sistêmico, foram apresentados
17.764 pacientes do SEER com tumores iniciais (T1-T2, N0-1)
dados de novos estudos que mostram que a associação de
entre 20-39 anos, tratadas entre 1997 e 2007, observaram que
duas medicações que alvejam HER2, junto com quimioterapia,
45% das mulheres receberam cirurgia conservadora e RT
proporciona taxas de resposta completa nunca antes vistas,
(QUART), enquanto 55% receberam mastectomia. Não houve
antevendo uma taxa de cura bastante elevada, mesmo para
diferença significativa na mortalidade por causa específica e na
doença localmente avançada. Outros dados apresentados cor-
sobrevida global, quando comparado o tipo de tratamento
roboram o uso de hormonioterapia em tumores luminais A e
cirúrgico realizado.
em mulheres idosas, muito embora a taxa de respostas comple-
Pierce et al, 2010, demonstraram maior risco de recidiva
local (23,5%) e carcinoma contralateral (40%) em pacientes
jovens com mutação BRCA1/2, devendo-se individualizar ainda
mais a terapia nesse grupo.
tas continue baixa mesmo com inibidores de aromatase.
Referência Bibliográfica:
(1) Hylton NM. Et al.,Locally Advanced Breast Cancer: MR Imaging for Prediction
of Response to Neoadjuvant Chemotherapy – Results from ACRIN 6657/I – SPY
TRIAL. Radiology:, June 2012. 263
Conclui-se que o tratamento cirúrgico em qualquer idade
deva considerar fatores biológicos, o desejo da paciente e a
CONTROVÉRSIA
segurança oncológica.
MESA-REDONDA 1
Tratamento neoadjuvante
Rafael Kaliks – Oncologista clínico do hospital Albert Einstein e
diretor-científico do Instituto Oncoguia
Radioterapia parcial acelerada x radioterapia convencional
de toda a mama
Márcia Medaglia – Radiooncologista do Serviço de Radioterapia do Hospital São Lucas da PUCRS em Porto Alegre-RS e da
Clínica Oncologia Centenário em São Leopoldo-RS.
Revista GBECAM
5
>> panorama
tratamento radioterápico padrão após cirurgia conservadora para neoplasia mamária é a irradiação de toda a
mama, com demonstrada efetividade no controle locorregional
e incremento na sobrevida a longo prazo.
O interesse na radioterapia parcial acelerada da mama, que
é o tratamento radioterápico dirigido apenas ao leito tumoral
com margens, se dá pelas vantagens de diminuição do tempo
de tratamento e redução de toxicidade, com maior adesão das
pacientes e eliminação da questão de sequenciamento com a
quimioterapia. A maior potencial desvantagem é a possibilidade
de deixar foco oculto de neoplasia sem tratamento.
As técnicas disponíveis de radioterapia parcial acelerada da
mama são braquiterapia intersticial, mammosite (balão), ELIOT
(RT intraoperatória com elétrons) e RT externa conformal tridimensional com ou sem IMRT (RT com intensidade modulada).
Está em andamento o estudo clínico NSABP B39, que compara RT convencional de toda a mama e RT parcial acelerada
em pacientes com tumores de até 3 cm com até 3 linfonodos
positivos e admite pacientes com receptores hormonais negativos, que vai nos definir a efetividade e a segurança desse tratamento para diferentes subgrupos de pacientes.
Fora de protocolo a Sociedade Americana de Radioterapia
considera elegíveis para o tratamento radioterápico parcial pacientes acima de 60 anos, sem mutação genética de BRCA,
com lesões de bom prognóstico (até 2 cm, histologia favorável,
sem invasão angiolinfática, sem componente intraductal extenso, ressecadas com margens livres, receptores hormonais positivos, axila negativa) e que não tenham sido submetidas a tratamento neoadjuvante.
O
CONTROVÉRSIA:
Mastectomia com preservação do complexo areolomamilar pode ser utilizada no tratamento do câncer de mama?
Bruna Salani Mota – Doutoranda da Unifesp – Disciplina de
medicina baseada em evidências; membro titular da Sociedade
Brasileira de Mastologia
Jose Luiz B. Bevilacqua – Doutor em cirurgia pela FMUSP; pósdoutor em epidemiologia e estatística pela ENSP/ Fiocruz-RJ;
fellow da Society of Surgical Oncology; membro titular da
Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica; presidente do
Departamento de Cirurgia da Mama da Sociedade Brasileira de
Mastologia
A
mastectomia preservadora do complexo areolopapilar
(NSM) para o tratamento do câncer de mama é um pro-
cedimento cirúrgico que vem sendo utilizado com mais frequência. Entretanto, ainda não é um procedimento padrão e
6
Revista GBECAM
não consta em nenhum “guideline” internacional para tratamento do câncer de mama. Dados de revisões da literatura
coletados até fevereiro de 2012 mostram um total de 4.288
procedimentos em 3.862 pacientes, 426 das quais foram submetidas à cirurgia bilateral com idade média de 48 anos e
média do tempo de seguimento de 39 meses (8 meses-180
meses). Os dados descritivos mostraram recidiva local entre
0%-28% e sobrevida global entre 76%-100%. Na metanálise dos
três estudos prospectivos e não randomizados onde se comparou NSM com mastectomia preservadora de pele, aparentemente houve uma pior sobrevida global e maior recidiva locorregional em pacientes submetidas à NSM, porém sem significância estatística. Vale ressaltar que os números desses três
estudos somam um total de aproximadamente 900 pacientes
divididas de forma não aleatória entre os grupos, portanto, passível de viés de seleção. Assim, este tipo de metanálise pode até
mesmo ser questionada do ponto de vista metodológico e
estatístico. Com relação aos dados de efetividade, as complicações locais estão em torno de 20%, com necrose total de papila ao redor de 5% e resultado estético considerado bom por
59%-100%. A análise metodológica (“Down and Black Instrument”) de todos os estudos identificados até fevereiro de 2012
também revelou um baixo “score”, baixa validade interna, pobre
validade externa, ausência de cálculo amostral e comprometimento do poder estatístico. A NSM parece ser um procedimento seguro e promissor para tratamento do câncer de mama.
Entretanto, os estudos publicados até o momento têm qualidade metodológica limitada e, portanto, a NSM não deve ser realizada fora de protocolos de pesquisa. Estudos prospectivos
com controle das variáveis de confusão (uso de radioterapia,
por exemplo) e tempo de seguimento adequado são necessários para que esse tratamento seja comparado ao tratamento
convencional do carcinoma de mama.
CONFERÊNCIA:
Terapia locorregional após químio neoadjuvante
Kelly Hunt – Chief Surgical Breast Oncology MD Anderson
Cancer Center
quimioterapia neoadjuvante é cada vez mais utilizada no
tratamento do câncer de mama operável. Vários estudos
demonstraram que a quimioterapia neoadjuvante permite
ampliar o uso da cirurgia conservadora da mama em pacientes
que de outra forma certamente seriam submetidas à mastectomia, além de possibilitar a avaliação da resposta a quimioterapias específicas e as taxas de resposta patológica relacionadas
com sobrevida a longo prazo.
A
Grande número de ensaios clínicos randomizados prospectivos têm avaliado essas taxas de sobrevida, e uma meta-análise foi publicada recentemente demonstrando que não houve
nenhuma diferença na sobrevida entre pacientes que receberam quimioterapia no cenário pré ou pós-operatório. As taxas
de mastectomia foram reduzidas em cerca de 17% quando a
quimioterapia foi administrada no cenário neoadjuvante. Na
meta-análise não houve diferença nas recorrências locorregionais entre os grupos que receberam quimioterapia pré-operatória versus pós-operatório.
Nós avaliamos a nossa experiência com a cirurgia conservadora da mama e o momento da quimioterapia no MD Anderson
Cancer Center com quase 3 mil pacientes tratadas por mais de
18 anos. Descobrimos que aproximadamente 50% das pacientes em terapia neoadjuvante tinham downstaging da doença a
partir da apresentação inicial. Não houve diferença nas taxas de
recorrência locorregional entre as pacientes que fizeram primeiro a cirurgia e aquelas que receberam antes a quimioterapia.
No entanto, alguns fatores preditivos falharam nos dois grupos.
Esses fatores foram doença em estágio avançado, status ER
negativo e margens fechadas/positivas. A conclusão foi de que
a quimioterapia neoadjuvante concorre significativamente para
downstages em pacientes com doença mais avançada que
permita terapia conservadora da mama com bom controle
locorregional. Fatores que impactam a recorrência locorregional estão relacionados a fatores biológicos do tumor primário e
não ao tempo de quimioterapia.
A quimioterapia neoadjuvante também diminui o volume
do tecido excisional no momento da cirurgia da mama. Não é
necessário retirar todo o volume tumoral pré-quimioterapia. Em
vez disso, nos concentramos nas áreas de tumor que permaneceram após a quimioterapia e em qualquer anormalidade mamográfica que possa sugerir a presença significativa de doença
residual após a quimioterapia.
Nós utilizamos o ultrassom para avaliar os linfonodos axilares e a biópsia de aspiração por agulha fina para avaliar o surgimento de células malignas em nódulos anormais. Os pacientes
que antes da quimioterapia apresentavam nódulos axilares positivos sofreram linfadenectomia após a quimioterapia. Em pacientes com linfonodos clinicamente negativos na apresentação, nós avaliamos a axila após a quimioterapia com biópsia de
linfonodo sentinela (SLNB). Descobrimos que a taxa de identificação do linfonodo sentinela foi de 97,4% após a quimioterapia,
sem diferença estatisticamente significativa em falsos-negativos
entre pacientes submetidos a biópsia de linfonodo sentinela
antes ou após a quimioterapia. Encontramos menos linfonodos
positivos após a quimioterapia estágio por estágio e isso significa que fomos capazes de realizar menos dissecções axilares em
pacientes que receberam a quimioterapia antes. Não houve
diferença na recorrência locorregional entre pacientes submetidos antes à cirurgia se comparados com aqueles pacientes que
receberam a quimioterapia em primeiro lugar.
A quimioterapia neoadjuvante resultou em taxas de sobrevida semelhantes em comparação com a cirurgia seguida de quimioterapia adjuvante. A quimioterapia neoadjuvante diminui o
tamanho do tumor primário e a incidência de nódulos linfáticos
positivos. A cirurgia conservadora da mama pode ser realizada
com segurança em pacientes selecionados, em tratamento
com quimioterapia neoadjuvante. A biópsia de linfonodo sentinela pode ser utilizada clinicamente em pacientes com nódulos
negativos em neoadjuvância e diminui a necessidade de uma
dissecção completa de linfonodos axilares (linfadenectomia).
MESA-REDONDA:
Doença triplo-negativa
Carlos E. Bacchi – Laboratório Bacchi/Consultoria em Patologia
– Botucatu, SP
âncer de mama triplo-negativo (TN) corresponde, por definição, aos carcinomas que apresentam perfil imunohistoquímico com ausência de expressão para receptores de
estrógeno (RE), progesterona (RP) e HER-2. Trata-se de grupo
heterogêneo de câncer de mama. Em geral, a denominação TN
é indicativa de carcinoma de alto grau (ex: carcinoma ductal de
alto grau, carcinoma lobular pleomórfico, carcinoma metaplásico de alto grau). Nesse caso, a história natural é de agressividade clínica, altas taxas de comprometimento visceral e metástases cerebrais.
Há, contudo, subgrupo de carcinomas TN que apresentam
comportamento biológico indolente e não devem ser tratados
com quimioterapia agressiva. Entre esses tumores estão incluídos carcinoma secretor, carcinoma adenoide cístico e carcinoma metaplásico de baixo grau (ex: adenoescamoso).
Os carcinomas de mama basal-símile são aqueles que
expressam genes (ex: citoceratinas 5/6, HER-1, vimentina) que
se encontram ativados em células basais/mioepiteliais da
mama. Através da imuno-histoquímica é possível se aproximar
da classificação molecular e caracterizar os carcinomas de mama como basal-símile quando o imunofenótipo é TN com expressão de EGFR e/ou citoceratina 5/6. É possível o patologista,
apenas com coloração de hematoxilina-eosina, suspeitar de
que se trata de carcinoma TN, basal-símile, pois os seguintes
achados morfológicos são característicos desse tipo de neoplasia mamária: grau 3, arquitetura sólida, ausência de formação
tubular, denso infiltrado linfoide peritumoral, extensas áreas de
necrose geográfica e alto índice mitótico. É importante salientar
C
Revista GBECAM
7
>> panorama
que esses achados morfológicos são comuns a algumas neoplasias não mamárias (melanoma, linfoma e sarcomas) e que
podem se apresentar como doença metastática na mama. É
fundamental, portanto, que o patologista, quando diante desse
tipo de neoplasia, realize estudo imuno-histoquímico com a
finalidade de melhor caracterizar a natureza histogenética do
tumor acometendo a mama.
Além disso, a mama pode ser sede de metástase de carcinoma primário de outras regiões anatômicas, como pulmão,
trato gastrointestinal etc. Nesse caso, o cirurgião e/ou oncologista deve informar ao patologista que a paciente é portadora
de neoplasia extramamária, para facilitar o trabalho do patologista na conclusão diagnóstica.
Em resumo, a maioria dos carcinomas de mama TN é basalsímile e a maioria dos carcinomas basal-símile é TN, mas os
dois não são sinônimos. Há, por exemplo, carcinomas de mama
que são TN mas que não expressam genes próprios das células
basais/mioepiteliais da mama ou não expressam os marcadores
EGFR e citoceratina 5/6, estes através da imuno-histoquímica.
Por outro lado, alguns casos de carcinoma de mama basal-símile podem expressar receptores hormonais ou mesmo HER-2.
Os carcinomas de mama basal-símile fazem parte de um
grupo heterogêneo de tumores incluindo carcinomas de alto e
de baixo grau. Os oncologistas devem primeiro certificar-se
sobre o tipo histológico de carcinoma de mama de que o
paciente é portador, triplo-negativo ou basal-símile, antes de
indicar o regime quimioterápico.
CONTROVÉRSIA:
HER2: bloqueio simples ou bloqueio duplo
Max Mano – Prof. Dr. Disciplina de Oncologia – FMUSP; Chefe
do Grupo de Câncer de mama – ICESP; Médico Oncologista –
Hospital Sírio-Libanês
subtipo HER2 positivo do câncer de mama se beneficiou
de progressos extraordinários nos últimos anos – iniciando pelo registro do trastuzumabe (T) na doença metastática,
depois na (neo)adjuvância, assim como do lapatinibe (L) na
doença metastática.
Sendo a sinalização aberrante por outros componentes da
via HER2 um dos mais importantes mecanismos de resistência
ao T, surgiram estudos combinando dois ou mais agentes antiHER2 (duplo bloqueio). O primeiro estudo de fase III resultou
em superioridade do T / L comparado ao L, em pacientes politratados com quimioterapia e terapias anti-HER2 prévias. No
contexto neoadjuvante, estudos controlados mostraram au-
O
8
Revista GBECAM
mentos significativos nas taxas de resposta patológica completa tanto com a combinação T / L / quimioterapia quanto com T/
pertuzumabe (P) / quimioterapia. Na sequência, foi apresentado
um estudo de fase III que acabou levando ao registro do esquema T / P / docetaxel em primeira linha.
Mais entusiasmante ainda foi a chegada do T-DM1, um imunoconjugado que se mostrou superior ao L / capecitabina
como tratamento de resgate para pacientes que falharam ao T.
Essa molécula revolucionária, além de altamente eficaz, goza
também do privilégio de dispensar a utilização de quimioterapia
sistêmica.
Em resumo, T / quimioterapia segue como tratamento
padrão no contexto (neo)adjuvante, mas talvez não por muito
tempo. Já no contexto metastático, o duplo bloqueio com T / P /
docetaxel passa a ser considerado tratamento de escolha na primeira linha, e o T-DM1 na segunda linha (falha de T). A partir da
terceira linha, o uso de T / L deve ser fortemente considerado,
levando-se em conta os registros regulatórios vigentes.
CONFERÊNCIA
Gestão de pacientes com linfonodo sentinela positivo
Kelly K. Hunt, MD – Chief Surgical Breast Oncology MD
Anderson Cancer Center
papel do esvaziamento axilar em câncer de mama tem
sido em grande parte associado ao estadiamento e controle regional, com pouca evidência de que a linfadenectomia
axilar (ALND) tenha impacto no aumento da sobrevida. O projeto NSABP B04 foi um estudo que avaliou pacientes submetidas à mastectomia radical com aquelas tratadas com mastectomia total com radiação. Não houve diferença entre os grupos
que tiveram a radiação para a axila em comparação com o
grupo submetido a ALND e não houve diferença na sobrevivência global, independentemente de as pacientes terem feito
esvaziamento axilar imediato ou posterior. Uma série de ensaios
realizados na década de 1970 e 80 comparando a ALND a
nenhum tratamento axilar encontrou melhoria de 5% na sobrevida geral com ALND, dados que foram confirmados também
em estudo de metanálise. Esses testes foram realizados no
momento em que havia menos cânceres detectados e a quimioterapia sistêmica não era o padrão.
Outro estudo, o NSABP B32, é um ensaio randomizado que
comparou pacientes com axila clinicamente negativa à biópsia
com ALND com aquelas submetidas exclusivamente à biópsia
do linfonodo sentinela (SLN ). Não houve diferença na sobrevida global ou na sobrevida livre de doença entre os dois grupos.
O
O índice de falha locorregional foi muito baixo, de apenas 0,1%
no grupo submetido à biópsia com ALND e de 0,3% entre as que
realizaram a biópsia do sentinela. Em conclusão, a ALND após
biópsia negativa não melhorou a sobrevida global ou o controle regional. A biópsia foi um bom substituto para a ALND, com
menor morbidade e maior qualidade de vida no pós-operatório.
O Grupo de Oncologia do Colégio Americano de Cirurgiões
(ACOSOG) investigou no estudo Z0011 o impacto da ALND na
sobrevida global de pacientes com LNS positivo. Pacientes com
câncer de mama T1 ou T2 que sofreram mastectomia com
radiação da mama inteira, que tinham 1 ou 2 SLNs positivos
foram elegíveis para randomização entre ALND e nenhuma
nova cirurgia. O recrutamento compreendeu 891 pacientes
com idade média de 55 anos. 70% tinham tumores T1, 80%
tinham doença receptor de estrogênio positivo e 65% tinham
apenas um SLN positivo. A maioria das pacientes recebeu terapia sistêmica e 60% receberam quimioterapia. No grupo com
ALND, 27% tiveram nódulos positivos identificados na axila,
sendo 14% com 4 ou mais nódulos positivos. A taxa de recidiva
regional foi de 0,9% no grupo SLN e de apenas 0,5% com ALND.
Em um acompanhamento médio de 6,3 anos, não houve diferença no controle locorregional ou na sobrevida global. Os
investigadores concluíram que o uso rotineiro de ALND não
melhora os resultados em câncer de mama em estágio inicial.
Situações clínicas nas quais a ALND continua sendo o
padrão ouro incluem gânglios axilares clinicamente positivos
comprovados por biópsia, pacientes submetidas à quimioterapia neoadjuvante que têm linfonodos positivos persistentes
após a quimioterapia e pacientes submetidas à mastectomia
SLN positivos. Pacientes com 1 ou 2 SLNs positivos podem evitar a ALND se forem submetidas à cirurgia conservadora da
mama com radiação total da mama.
CONFERÊNCIA
Câncer de mama inicial 2012 – State of the art
Radioterapia
Rodrigo de Morais Hanriot – Radioterapeuta do Hospital
Israelita Albert Einstein e do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
câncer de mama é a neoplasia feminina mais frequente
entre as mulheres, com ocorrência cada vez maior pelo
fenômeno mundial de aumento crescente da idade mediana
das populações, assim como pela detecção mais precoce através dos programas de rastreamento.
O tratamento do câncer de mama envolve primariamente a
cirurgia, que pode ser conservadora ou não, neste último caso
O
ilustrada pela mastectomia radical ou pela adenomastectomia.
A adição da radioterapia adjuvante segue critérios definidos por
guidelines internacionais e oferece cerca de 50% a 70% de redução de risco de recidiva local, bem como ganho projetado de
sobrevida global de cerca de 4,4%, como confirmado por pelo
menos três meta-análises importantes.
A omissão de radioterapia no grupo de pacientes com
melhor prognóstico, como nas mulheres acima de 70 anos de
idade, com lesões de até 5 cm, receptores hormonais positivos
e axila negativa, conduzidos com ressecção e tamoxifeno isoladamente ou em regime associado à radioterapia, mostrou diferença estatisticamente significativa em cinco anos em favor da
radioterapia, porém com percentuais não relevantes (recidiva
local 1% no grupo da radioterapia versus 4% no grupo sem
radioterapia; abaixo do valor limite de 8% para a indicação de
radioterapia). Entretanto, na atualização de dez anos de seguimento esses valores dobraram para 2% e 9%, respectivamente.
Quando se analisa que mulheres com 70 anos de idade e saudáveis têm projeção de vida adicional mediana de 21 anos, há
preocupação quanto à incidência progressiva de recidiva local
no grupo com omissão de radioterapia.
Talvez o dado com maior interesse seja o de recidiva associado aos subtipos de câncer de mama (luminais A e B, luminalHer2, Her2 positivo e triplo-negativo) com taxas de recidiva
local bastante diferentes entre si, apesar de estadiados de modo
similar pelo TNM. Os tumores luminal A teriam recidiva local
baixa o suficiente para serem conduzidos somente com ressecção local e tamoxifeno, sem radioterapia, em mulheres com
mais de 70 anos.
Nessa mesma linha de investigação identificou-se que
mulheres com tumores de mama triplo-negativos e estádios
iniciais pT1-2pN0 submetidas à ressecção segmentar com
radioterapia adjuvante têm menores índices de recidiva locorregional e sobrevida global em relação às mesmas pacientes submetidas à mastectomia sem radioterapia, ambos os grupos
com o mesmo esquema terapêutico de quimioterapia. Esse
dado surpreendeu o esperado, de maior recidiva no grupo tratado com ressecção segmentar e radioterapia, como classicamente ocorria com as pacientes dos estudos do NSABP-B06 e
Milan-3. Novamente precisamos reaprender o melhor tratamento quando se pensa que existem subtipos diferentes de
câncer de mama.
Nessa linha existe estudo em andamento com tentativa de
predição de risco de recidiva locorregional empregando-se o
teste Oncotype DX® em pacientes com tumores de mama linfonodo negativo e receptores de estrógeno positivo. Inicialmente
Revista GBECAM
9
>> panorama
haveria boa correlação entre baixo risco de recidiva no subgrupo com valor até 18, subgrupo este que poderia prescindir de
radioterapia. Com mesmo interesse há tentativa de aplicação do
teste em identificar mulheres submetidas à mastectomia radical
com fatores de risco baixos o suficiente para não receberem a
indicação de radioterapia.
Finalmente a atualização de esquemas de radioterapia de
curso rápido, o chamado hipofracionamento quando de 15-16
dias úteis de tratamento com radioterapia externa clássica, ou as
irradiações parciais de mama, seja com irradiação em dose
única com elétrons – radioterapia intraoperatória – ou com braquiterapia com implantes, radioterapia externa dirigida ou
Mammosite®. Pela grande demanda populacional tanto nos
Estados Unidos quanto na Europa, várias instituições ofereceram tratamento fora de protocolo, posto que ainda não há estudo fase 3 de longa duração publicado e que demonstre a segurança/eficácia dessas técnicas de irradiação parcial de mama.
Entretanto, as associações americana e europeia de radioterapia
criaram recomendações para a inclusão de pacientes para irradiação parcial de mama fora de protocolos clínicos, o que
aumentou a segurança para esse procedimento.
Câncer de mama inicial – O estado da arte em IHQ e testes
Genômicos
Carlos E. Bacchi – Laboratório Bacchi/Consultoria em Patologia
Botucatu, SP
e acordo com a classificação molecular, os cânceres de
mama com comportamento biológico mais indolente, e
consequentemente de melhor prognóstico, são aqueles caracterizados como Luminal A e Luminal B. Há, contudo, algumas
diferenças anatomoclínicas entre esses dois grupos de tumores,
inclusive com diferença na sobrevida se considerarmos pacientes tratadas apenas com hormonioterapia. Nesse caso, as
pacientes pertencentes ao grupo Luminal A apresentam melhor
sobrevida em relação àquelas do Luminal B.
As principais diferenças entre esses grupos compreendem
ainda a maior expressão dos genes relacionados aos receptores
hormonais no Luminal A; menor índice de proliferação celular
no Luminal A; tendência de maior grau histológico no Luminal
B; raridade de expressão do HER-2 no Luminal A, com ocasional expressão no Luminal B e provável benefício com tratamento apenas com hormonioterapia no Luminal A, além da necessidade de somar químio e hormonioterapia em considerável
subgrupo de pacientes com Luminal B.
É possível apenas com o uso de quatro marcadores imunohistoquímicos (RE, RP, Ki-67 e HER-2) classificar os carcinomas
de mama em Luminal A (RE+ e/ou RP+, HER-2- e Ki-67 <14%),
Lumimal B (RE+ e/ou RP+, HER-2- e Ki-67 ≥14%), Luminal B-
D
10
Revista GBECAM
Híbrido (RE+ e/ou RP+, HER-2+) e HER-2 (RE- e RP-, HER-2+).
Com a finalidade de melhor planejar o tratamento de pacientes
com câncer de mama em estádio inicial, deve-se utilizar, além
dos critérios anatomoclínicos convencionais (idade, tamanho
do tumor, status dos linfonodos regionais), também a classificação imuno-histoquímica/molecular acima descrita.
Mesmo com o estudo das variáveis anatomoclínicas e com
o uso da classificação imuno-histoquímica/molecular, nem sempre é possível prever no plano individual o prognóstico e a resposta a determinado regime terapêutico, como quimioterapia,
por exemplo. Na tentativa de preencher essa necessidade no
tratamento da paciente com câncer de mama, inúmeras assinaturas gênicas têm surgido no mercado. O denominador comum
desses testes é o objetivo de avaliar a expressão de grupos de
genes envolvidos na carcinogênese mamária. A ênfase tem sido
na escolha dos genes relacionados à proliferação celular.
Existem várias plataformas metodológicas que são usadas,
como RT-PCR, DNA microarray e imuno-histoquímica, nesse
caso para a avaliação da expressão proteica de genes-chaves no
processo de desenvolvimento do câncer de mama. São os
seguintes os testes de assinaturas gênicas por plataforma
metodológica: a) imuno-histoquímica: ProExTMBr e Mammostrat®; b) RT-PCR: teste dos 21 genes (OncotypeTM e
MammaGene®), Two-Gene Expression RationTM, Celera
Metastatsis ScoreTM e Breast Bioclassifier; c) DNA microarray:
MammaPrint®, Rotterdam Signature, Invasiveness Signature e
NuvoSelectTM.
O teste dos 21 genes (OncotypeTM e MammaGene®) é o
mais difundido, pelas seguintes razões: a) possibilidade de ser
avaliado em tecido fixado em formalina e incluído em parafina;
b) permite a análise de 21 genes relacionados à proliferação
celular, dos receptores hormonais, HER2 e invasão estromal; c)
tem valor prognóstico e preditivo; d) fornece índice de provável
recorrência à distância em dez anos; e) é recomendado pelos
guidelines da ASCO. São elegíveis para o teste dos 21 genes as
pacientes com câncer de mama receptor de estrógeno positivo
e axila negativa (grupos Luminal A e Luminal B). As pacientes
com câncer de mama cujos tumores avaliados pelo teste dos 21
genes recebem escore baixo praticamente não se beneficiam
da adição de quimioterapia à hormonioterapia; ao contrário,
aquelas cujos escores são altos são beneficiadas pela quimioterapia. Saliente-se, contudo, que o resultado traduzido pelo
escore de recorrência em dez anos é variável contínua, na qual
cada resultado apresenta uma correlação com a probabilidade
de recorrência. Por exemplo, uma paciente com o resultado de
índice de recorrência de 7 apresenta risco de recorrência à distância de 6% se tratada apenas com hormonioterapia. O teste
dos 21 genes (OncotypeTM e Mamma-Gene®) está indicado
para pacientes com câncer de mama RE+ que poderiam se
beneficiar do não uso da quimioterapia citotóxica, em caso de
índice de recorrência baixo.
Tratamento com agentes biológicos/alvo
Dr. Carlos H. Barrios – Professor da Faculdade de Medicina da
PUC/RS; diretor do Instituto do Câncer, Hospital Mãe de Deus
s avanços recentes no tratamento de pacientes com câncer de mama são consequência de um processo que vem
aprofundando nosso entendimento sobre a doença nos seus
mais íntimos detalhes. A ideia de que cada paciente é portadora de uma doença única, resultado da interação de fatores
genéticos derivados do tumor com características particulares
da paciente, compreendendo reações imunológicas e metabólicas específicas contra o crescimento da doença, está na base
do paradigma moderno da compreensão do câncer.
• Dados apresentados recentemente indicam claramente que
nas últimas décadas fizemos progressos importantes no tratamento do câncer de mama inicial com o conceito de tratamento adjuvante. Embora reconhecendo as limitações dessa
abordagem, que trata muitas mulheres que não necessitam
de tratamento ou que necessitam de menos tratamento do
que lhes é administrado, um número enorme de mulheres
tem sido curado da doença com essa abordagem.
Podemos argumentar que realmente tivemos progressos
expressivos nesse cenário quando identificamos grupos específicos de pacientes (i.e. HER2 positivas) e desenvolvemos estratégias terapêuticas dirigidas, específicas para aquela anormalidade. A introdução da terapêutica anti-HER2 – inicialmente
com o trastuzumabe e posteriormente com o lapatinibe, o pertuzumabe e mais recentemente com o TDM1 (além de outras
moléculas em desenvolvimento) – revolucionou esse campo de
forma definitiva.
As evidências de benefício com a adição de trastuzumabe à
quimioterapia são definitivas e vários estudos de fase III confirmam a necessidade da administração conjunta do anticorpo
com quimioterapia em pacientes com doença inicial (HER2
positiva). Entretanto, várias perguntas ainda estão sem respostas, entre elas:
• A administração concomitante com a quimioterapia talvez
seja mais eficaz do que a sequencial, mas as evidências nesse
sentido não são definitivas e lamentavelmente essa questão
não será mais abordada em estudos futuros.
• A duração ideal do tratamento não está definida e existem
estudos explorando menor tempo do que o ano tradicionalmente aprovado. No próximo congresso europeu, dados
comparando 1 ano com 2 anos de administração serão
apresentados.
O
• A administração do tratamento para pacientes com tumores
pequenos (menores do que 1 cm) continua controversa.
Enquanto a maior parte das diretrizes recomenda tratamento para pacientes com tumores maiores do que 5 mm,
tumores menores ainda geram muito debate. Uma discussão individual com cada paciente, avaliando riscos, benefícios e levando em consideração a postura filosófica de cada
uma delas, é a melhor forma de abordar esse tema.
• A necessidade de administrar antracíclicos como parte do tratamento permanece controversa. Embora a maior parte dos
oncologistas ainda indique tratamentos com doxorubicina ou
epirubicina, evidências sugerem que tratamentos com TCH,
por exemplo, apresentam menor cardiotoxicidade. Acompanhamento a mais longo prazo ajudará a definir melhor essa
questão.
• Mecanismos de resistência primária e adquirida devem ser
foco de estudos futuros.
• Finalmente é critico destacar que nem todas as pacientes
necessitam de tratamento anti-HER2. Tratamento exclusivo
com quimioterapia (sem trastuzumabe) obtém taxas de
sobrevida expressivas, embora menores que as que evidenciamos com a combinação. Lamentavelmente, não temos
como identificar essas pacientes no presente momento.
É importante reconhecer que, mesmo diante desses avanços,
existem mulheres que ou não necessitam deles ou apresentam
recidivas ao tratamento. Não temos no momento nenhuma
forma de identificar dentro do subgrupo HER2 positivo a qual
grupo pertence uma paciente em particular. Vários estudos
neoadjuvantes ajudam a orientar pesquisas futuras ao explorar a
combinação de agentes anti-HER2 no cenário pré-operatório.
Consistentemente a taxa de resposta patológica completa (PCR)
parece ser muito superior quando da combinação de agentes:
trastuzumabe+lapatinibe ou trastuzumabe+pertuzumabe. Estudos adjuvantes definitivos se encontram em andamento e confirmarão que o bloqueio duplo deverá se tornar o regime de escolha. Entretanto, também aqui ficam dúvidas que deverão ser
exploradas em pesquisas futuras:
• A melhor combinação permanece em debate, estudos em
andamento responderão a essa pergunta.
• Existe um grupo de pacientes que apresenta respostas patológicas completas à neoadjuvância sem necessitar de quimioterapia; identificar esse grupo é uma prioridade.
• Tem se tornado aparente que a resposta do subgrupo HER2
positivo com receptores hormonais negativos é significativamente superior à das pacientes que expressam receptores
hormonais. Esse conhecimento certamente deverá influenciar o desenho de futuros estudos.
Revista GBECAM
11
>> panorama
Neste último ano, nenhum conhecimento expressivo foi
apresentado relativo aos subgrupos de mulheres com doença
inicial e que expressam receptores hormonais ou que são triplonegativos. Informações importantes da combinação do bloqueio da via do mTOR, combinada com tratamento com inibidores de aromatase, demonstraram resultados muito expressivos em doença metastática, e estudos adjuvantes com essa
combinação estão sendo desenhados. No campo da doença
triplo-negativa, sem novidades no front.
Referência Bibliografica:
Perez E A et al. JCO 2011;29:3366-3373.
Slamon et al. N Engl J Med 365:1273. 2011 .
Gianni et al. Lancet Oncol 12:236, 2011.
Gianni et al. Lancet 12:236, 2011.
Gianni L, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-2
Baselga J, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-3.
Garneri et al. J Clin Oncol 29: abstr 507, 2011.
Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2011;61:212-236.
Baselga J, et al. NEJM 366;2. January 12, 2012.
Blackwell KL, et al. ASCO 2012. Abstract LBA1.
CONFERÊNCIA
Dieta, peso e exercício: qual é a evidência?
Ricardo Caponero – Oncologista clínico da Clínica de
Oncologia Médica; sócio-diretor do Instituto SIMBIDOR; diretor
científico da Associação Brasileira de Cuidados Paliativos.
forma clássica de definir obesidade e sobrepeso é através
do Índice de Massa Corpórea (IMC), e isso está muito bem
estabelecido na literatura. Sabemos que a evolução da idade
altera o perfil lipídico da mulher e também está associada ao
aumento da incidência do câncer de mama, assim como existe uma clara associação entre obesidade e incidência de neoplasia de mama.
As melhores evidências em estudos de metanálises mostram
a correlação de tecido adiposo com maior taxa de conversão
periférica de estrógenos (mais aromatase) e, portanto, com
maior acúmulo de estrógenos lipossolúveis. Além de interferir na
síntese estrogênica, a obesidade aumenta a resistência periférica
à insulina, com estímulo do eixo IGF-1 / IGFR-1, uma via importante também associada a neoplasias, o que sugere o possível
efeito benéfico da metformina em pacientes com esse perfil.
A obesidade causa um estado pró-inflamatório que estimula a liberação de citocinas.
Mulheres obesas têm risco maior de desenvolver câncer de
mama, e em pacientes obesas com câncer de mama existe
maior risco de recorrência e óbito pela doença.
A
12
Revista GBECAM
O estudo australiano ABCSG -12, que analisou a relação
entre IMC e terapia endócrina em mulheres tratadas com anastrozol, identificou que em um seguimento de cinco anos as
taxas de óbito foram duas vezes superiores nas mulheres com
sobrepeso (HR: 2,14; IC95%: 1,17 - 3,92; p = 0,01) e o risco de
recorrência foi de 60% (HR: 1,60; IC95%: 1,06 - 2,41; p = 0,02). O
estudo sugere que a paciente obesa perde o benefício do inibidor de aromatase.
Em relação à dieta, metanálise de 15 estudos mostra que a
ingesta de frutas e vegetais reduz a incidência de câncer de
mama, mas quando se considera cada grupo de alimentos a
dieta de frutas é mais protetiva que a ingesta de vegetais isoladamente.
Em relação à carga glicêmica e à associação com câncer de
mama, dez estudos prospectivos de coorte mostram que esse
impacto da glicemia traz um pequeno aumento no risco, de
0,8%, e não importa o teor de açúcar do alimento, mas o impacto que provoca na glicemia.
O consumo de carnes vermelhas e derivados não está associado de forma independente ao aumento no risco de câncer
de mama. Como fator protetivo, a isoflavona (e derivados da
soja) está inversamente relacionada com o risco de câncer de
mama entre as mulheres asiáticas (RR = 0,76; IC95%: 0,65-0,86)
mas não tem o mesmo benefício entre as ocidentais (RR = 0,97;
IC95%: 0,87-1,06). Já a dieta rica em fibras, com ingesta acima
de 30 miligramas diárias, diminui o risco relativo de desenvolver
câncer de mama.
CONFERÊNCIA:
Câncer de mama no Brasil, perspectivas e desafios
Gustavo Werutzky – Diretor Científico - Latin American
Cooperative Oncology Group (LACOG)
dr. Sergio Simon, do Centro Paulista de Oncologia, do
Hospital Israelite Albert Einstein e professor da Escola
Paulista de Medicina, fez uma excelente apresentação abordando vários aspectos, desde a incidência até o tratamento do câncer de mama no Brasil. Abaixo, descrevemos alguns dos principais pontos de sua palestra.
O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima cerca de
52.680 casos novos de câncer de mama no Brasil em 2012, um
aumento de 7% em relação a 2011. As regiões Sul e Sudeste,
principalmente as capitais Porto Alegre, Rio de Janeiro e São
Paulo, apresentam maior incidência. Ao contrário de países
desenvolvidos, a mortalidade por câncer de mama no Brasil
O
segue aumentando, exceto nas regiões Sul e Sudeste, que já
apresentam tendência de diminuição. Dos mamógrafos utilizados para o rastreamento do câncer de mama no país, aproximadamente 15% não estão em operação por falta de técnicos/
radiologistas, por estar em manutenção, entre outros motivos.
Cerca de 44% dos mamógrafos atendem as regiões Sudeste e
Sul, por isso mais de 50% dos pequenos municípios brasileiros
não dispõem de mamógrafo. O governo federal irá investir
cerca de 4,5 bilhões de reais, a serem aplicados até 2014, para a
melhoria dos serviços de detecção precoce e melhoria do diagnóstico do câncer de mama e câncer do colo de útero.
No Brasil, o câncer de mama geralmente é diagnosticado
em estágios avançados: 30% apresentam tumores T3-4; 41% linfonodos positivos; e 6% doença metastática. Pacientes atendidas em instituições públicas têm estágio clínico (EC) mais avançado ao diagnóstico quando comparadas com as atendidas em
instituições privadas, EC III 30,9% vs. 12,7% e ECIV 6% vs. 3,5%.
Dados do estudo Amazona em 2006 mostraram que 57,4%
das pacientes realizam cirurgia conservadora, enquanto 42,6%
realizam mastectomia, 20% têm biópsia do linfonodo sentinela
e 77,3% dissecção axilar. Pacientes atendidas em hospitais privados têm maior chance de realizar cirurgia conservadora (48% vs.
63%) e biópsia de linfonodo sentinela (15,9% vs. 25,9%) quando
comparado a instituições públicas. Apenas 5,6% das pacientes
com câncer de mama HER2 positivas atendidas em instituições
publicas receberam trastuzumabe adjuvante comparado a
56,2% das atendidas em instituições privadas. Em 2012, o trastuzumabe foi oficialmente incorporado ao SUS para o tratamento adjuvante do câncer de mama HER2 positivo. O Brasil
apresenta um déficit de 135 aparelhos de radioterapia, e estados como Roraima e Amapá ainda não possuem serviço de
radioterapia. Também se faz necessário investir na formação
de radioterapeutas, físicos e dosimetristas para suprir a demanda do país. Recentemente o Ministério da Saúde anunciou
investimentos de 550 milhões de reais para compra de equipamentos e infraestrutura, assim como a criação de 48 novos serviços e expansão de 32 já existentes. Com isso será possível
aumentar o atendimento e diminuir o tempo médio de espera
para tratamento.
Assim, existem importantes desafios a serem enfrentados
no combate ao câncer de mama no Brasil, como ampliação do
rastreamento, agilidade e qualidade no diagnóstico e investimentos no acesso a novas drogas e radioterapia. O estudo
Amazona, conduzido pelo Grupo Brasileiro de Estudos do
Câncer de Mama (GBECAM), nos trouxe informações preciosas
sobre as características e o tratamento do câncer de mama no
Brasil, mostrando um fato alarmante que é a discrepância do
tratamento e prognóstico das pacientes atendidas em instituições públicas e privadas. Os investimentos feitos recentemente pelo país no atendimento aos pacientes oncológicos são
saudados por todos e certamente nos oferecem perspectivas
positivas em médio e longo prazo. Apesar de tudo, restará sempre muito o que fazer.
CONFERÊNCIA:
“Hormonioterapia na paciente com doença visceral, estaremos indicando menos do que deveríamos?”
Sergio Lago – Oncologista do Hospital Moinhos de Vento;
Professor-assistente da Disciplina de Oncologia Clínica da
Faculdade de Medicina da PUC-RS; Coordenador do Núcleo de
Novos Tratamentos em Câncer (Hospital Santa Rita) da Santa
Casa de Porto Alegre
implificando a subdivisão do câncer de mama em três tipos:
receptor positivo, HER2 positivo e triplo-negativo, veremos
que 60%-65% estão na categoria dos receptores hormonais
positivos, o que não significa, obrigatoriamente, hormôniosensibilidade.
Somos de opinião de que nessa subdivisão os pacientes
com doença visceral, de uma forma geral, têm seu tratamento
hormonal preterido pela quimioterapia antineoplásica. Salvo em
“crise visceral”, deveriam iniciar com a terapia hormonal, de
menor agressividade. Além de eficaz, atende a um dos objetivos maiores do tratamento paliativo: manutenção da qualidade de vida.
Muito importante é confirmar, sempre que possível, as
características biológicas das metástases, especialmente se
ocorrerem após dois a três anos do tumor inicial. Além da possibilidade de tratar-se de segundo primário, a terapia anterior
pode ter induzido modificações do perfil molecular original.
Os mais usados são: agonistas seletivos dos receptores
(tamoxifeno), bloqueadores da síntese estrogênica (inibidores
da aromatase) e supressores de receptores (fulvestranto). Promissores também, ainda que de utilização pouco rotineira, os
antiandrogênicos começam a aparecer como uma alternativa
interessante.
O fulvestranto tem tido desempenho bastante satisfatório
em doença visceral, especialmente no caso de metástases
hepáticas. As respostas costumam ser duradoras e independentes das demais características, como expressão do HER2 ou
drogas previamente usadas.
A inclusão de agentes terapia-alvo no tratamento hormonal
demonstrou eficácia superior e, em alguns estudos, conseguiu
reverter a hormônio-resistência. Possivelmente seja a única
forma atual de melhorar o desempenho da hormonioterapia.
S
Revista GBECAM
13
>> panorama
CONFERÊNCIA:
Quimioterapia na axila negativa, sim ou não?
Carlos Alberto Ruiz – Mastologista e Presidente da Sociedade
Brasileira de Mastologia
pesar de existirem publicações que contemplam a quimioterapia em todas as situações, o exposto nesta palestra nos
mostra que, a partir do momento em que se individualiza o perfil da paciente, existe sim a possibilidade de não empregar a quimioterapia. É importante compreender que existe um limite no
impacto na sobrevida e na sobrevida global com a utilização
desses medicamentos, assim como é importante levantar
alguns questionamentos sobre as respostas às terapias padrões:
A
1. Todas as pacientes se beneficiam igualmente das terapias
padrões?
2. Os benefícios da terapia endócrina são restritos àquelas que
apresentam receptores hormonais positivos? Podemos predizer a resposta a agentes endócrinos individuais?
3. A administração de quimioterapia seguida de endocrinoterapia atribui benefícios idênticos para todo o grupo? Podemos
identificar neste grupo pacientes que não se beneficiariam da
quimioterapia?
A individualização é fundamental, não existe receita igual
para todos os pacientes.
Ficou claro que em situações nas quais o comportamento
biológico demonstre um grau histológico e nuclear baixo,
expressão significativa de receptores hormonais (allred > 5),
principalmente o de progesterona, ausência de expressão de
HER-2, índice de proliferação baixo (Ki67 < 10%), a endocrinoterapia obtém resultados melhores do que a quimioterapia.
Nesses casos, o comportamento tumoral apresenta baixíssima
responsividade à quimioterapia e os efeitos colaterais desta não
podem ser desprezados.
Em casos de dúvida na utilização da quimioterapia, podemos realizar o teste Oncotype DX, que pode nos ajudar a separar as pacientes de maior e menor risco contemplando de
forma objetiva, em caso de menor risco, a indicação exclusiva
da endocrinoterapia. Na exposição pudemos observar a confecção de um fluxograma para orientar a solicitação desse teste em
pacientes classificadas de acordo com o Grau de Nottinghan
(grau histológico e nuclear), RH (Receptor Hormonal) positivo,
HER-2 negativo, N 0 (linfonodo axilar negativo), Ki67 (baixo
< 10%).
Nas pacientes que apresentem grau I, RH alto, Ki67 <10%:
endocrinoterapia. Nas pacientes que apresentem grau III, RH
baixo, Ki67 alto: químio e endocrinoterapia. Nas demais situações, o Oncotype DX nos ajuda a escolher a associação ou individualização, de acordo com o risco que ele nos evidenciará.
14
Revista GBECAM
O Câncer de Mama – Gramado 2012 trouxe também os
recentes trials em quimioterapia adjuvante, mostrando riscos e
benefícios desses novos estudos.
Na conclusão da exposição chegamos aos seguintes direcionamentos: As pacientes N0 HER-2 negativas devem receber
quimioterapia adjuvante? A resposta é sim, porém as pacientes
devem ser selecionadas de acordo com os seguintes critérios:
magnitude de risco; idade e comorbidades; quão sensível à
endocrinoterapia é a doença e quão sensível à quimioterapia é
a doença. O médico deve ter o bom senso de ponderar esses
fatores e escolher o melhor caminho a ser seguido, que certamente não é o mesmo para todas.
Obviamente o diálogo com a paciente deve sempre nortear
nossas ações, assim como o binômio risco e benefício é fundamental na decisão terapêutica.
CONTROVÉRSIA:
Linfadenectomia axilar, continuar ou abolir?
Continuar
César Cabello dos Santos – Professor associado livre-docente
da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp); presidente
da Sociedade Brasileira de Mastologia – São Paulo
ecentemente, o American College of Surgeons Oncology
Group (ACOSOG) publicou os resultados de cerca de seis
anos de seguimento médio do ensaio clínico Z-0011. Os dados
sugerem que é seguro omitir a linfonodectomia axilar total em
pacientes de bom prognóstico, que apresentam até dois linfonodos sentinelas positivos por macro ou micrometástases e
submetidas ao tratamento conservador de mama, radioterapia
e tratamento sistêmico por carcinomas invasores. Esse foi o
primeiro ensaio clínico randomizado publicado sobre o tema
diretamente e representa um nível de evidência Ib (Oxford
Classification 2001).
R
Seriam esses dados únicos suficientes para mudarmos a
nossa prática cirúrgica?
Na verdade, esse tema já havia sido indiretamente abordado
em outro estudo relevante.
Em 2002, a publicação de 25 anos de seguimento médio
das pacientes do estudo NSABP B04 não mostrou aumento de
sobrevida de pacientes submetidas à linfonodectomia total
quando comparadas às que omitiram a abordagem axilar, apesar do aumento significativo de recorrências axilares entre as
que conservaram os linfonodos axilares2.
Historicamente realizamos o “esvaziamento” axilar para:
1) Classificar o estado dos linfonodos axilares.
2)Evitar as recorrências axilares.
3) Melhorar o prognóstico com um melhor controle locorregional da doença.
O conhecimento da positividade axilar, bem como o número de linfonodos acometidos, é utilizado pela AJC e pela UICC
para classificar o estádio do câncer de mama. Sabemos do poder dessa variável como fator prognóstico, influenciando diretamente o tratamento sistêmico e radioterápico locorregional.
Esses dois estudos, o ACOSOG Z-0011 e o NSABP B04, parecem diminuir a importância desse aspecto em nossa prática.
Apesar disso, alguns aspectos devem ser avaliados antes de
se considerar a não realização de linfonodectomia axilar total
em pacientes com linfonodos sentinelas positivos. Em relação
ao ACOSOG Z-011, temos:
1) O tamanho amostral foi sub-ótimo. O cálculo foi de 1.900
pacientes e foram selecionadas apenas 891.
2)Foi um estudo de não inferioridade com um erro tipo 2 de
20%, o que não é adequado.
3) Houve uma seleção de tumores de bom prognóstico nos dois
braços do estudo. Mais de 80% dos tumores expressavam
receptores hormonais e a maioria era menor do que 2 cm e
bem diferenciado. A maior parte das pacientes tinha mais de
50 anos.
4)Não foram estudadas as expressões de HER2 e Ki67, inviabilizando uma classificação molecular desses tumores. As conclusões do estudo valem para tumores triplo-negativos “like”
ou HER2 “like”?
5)A distribuição dos linfonodos sentinelas positivos por micrometástases foi desigual de forma significativa entre os braços
(45% no grupo da conservação axilar versus 38% no grupo do
esvaziamento axilar).
6)O estudo foi restrito ao tratamento conservador.
7) A real extensão dos campos da radioterapia complementar
não está descrita. Teriam as pacientes do braço da conservação da axila sido submetidas a uma maior dose axilar?
8)A maioria das pacientes de quimioterapia recebeu antracíclicos e taxanos associados, o que nem sempre é rotina em
nossa prática.
Além disso, toda a população desse estudo era de pacientes
com axilas clinicamente negativas, portanto, candidatas à pesquisa do linfonodo sentinela.
Em relação ao NSABP B04, que não foi desenhado para avaliar o papel do linfonodo sentinela, o principal viés foi a grande
proporção de pacientes submetidas à retirada da base da axila
no grupo considerado como de conservação linfonodal.
Apesar disso, alguns centros, geralmente nos EUA, já assumiram essa prática como padrão em suas instituições3.
No entanto, grupos europeus acreditam que outros aspectos devem ser avaliados quando desejamos não realizar esva-
ziamento axilar nessa população de linfonodos sentinelas positivos, como a inclusão de radioterapia axilar4.
Penso que, antes de importamos essa prática para a nossa realidade, deveríamos realizar protocolos adaptados em nossas instituições. Assim, algumas variáveis próprias, como atraso
no tratamento, drogas genéricas, pequeno número de laboratórios centrais para imuno-histoquímica, entre outras, seriam avaliadas antes de uma liberação universal da não realização da linfonodectomia axilar em pacientes com linfonodo sentinela
positivo, como apregoa o ACOSOG Z-0011.
Referências Bibliográficas:
1. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, Beitsch PD, Whitworth PW, Blumencranz PW,
et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast
cancer and sentinelnode metastasis: a randomized clinical trial. JAMA. 2011;305
2. Fisher B, Jeong JH, Anderson S, Bryant J, Fisher ER, Wolmark N. Twenty-five year
follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy,
and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med. 2002;347:567–75.
3. Morrow M, Giuliano AE. To cut is to cure: can we really apply Z11 in practice?
Ann Surg Oncol. 2011;18:2413–15.
Abolir.
Maurício Magalhães Costa – Mestre e doutor em ginecologia
pela UFRJ; coordenador científico do serviço de ginecologia da
UFRJ; especialização em oncologia ginecológica no Instituto
Karolinska – Suécia; presidente da Federação Latino-Americana
de Mastologia
s objetivos cirúrgicos do câncer de mama devem ter em
perspectiva a abordagem conservadora, a possibilidade de
obter maior informação sobre a doença e, essencialmente, de
garantir melhores resultados, com impacto na sobrevida.
O
Assim, o manuseio da axila clinicamente negativa deve ser
individualizado e sua análise deve considerar o estadiamento
da doença e a importância das micromestástases, além de eliminar a dissecção axilar em pacientes com linfonodo sentinela
(LS) positivo.
Com os resultados do NSABP B-32 e dos estudos ACOSOG
Z10 e Z11, a biópsia do linfonodo sentinela (BLS) tornou-se o
novo padrão para o tratamento do câncer de mama, indicada
para pacientes com pequenos tumores invasivos, linfonodos clinicamente negativos e sem metástases a distância. As indicações estão sendo ampliadas para contemplar tumores maiores
e casos selecionados de carcinoma ductal in situ.
Na avaliação do controle local após a BLS, tanto o NSABP B32 quanto o estudo de Veronesi publicado em 2010 mostraram
que a taxa de recorrência axilar é muito mais baixa que a de
falso-negativo (recorrência axilar após LS < 1%).
Na comparação, a BLS permite identificar a presença de
comprometimento axilar com menor morbidade que a linfadenectomia axilar. Na análise com 821 pacientes, o estudo ACOSOG Z11 mostrou que os casos de infecção, de parestesia axilar
Revista GBECAM
15
>> panorama
e linfedema foram significativamente menores entre as pacientes submetidas a BLS em relação àquelas que sofreram linfadenectomia. O estudo demonstra evidência nível I de que a eliminação da dissecção axilar, em pacientes selecionadas, reduz a
morbidade sem aumentar a taxa de recorrência local ou risco
de morte.
Em conclusão, aceitar os resultados do estudo ACOSOG Z11
também significa reconhecer que algumas pacientes terão linfonodos positivos que não serão removidos. Não há lugar para
nomogramas para predizer linfonodos adicionais ou pet scans
para avaliar a axila
Do ponto de vista clínico, em pacientes com axila negativa
submetidas a cirurgia conservadora e que têm macrometástases
em LS, cabe considerar a terapia sistêmica, reafirmando que a
dissecção axilar não é necessária para o controle local e também
não contribui para melhorar a sobrevida. A radioterapia mamária
também alcança a axila, promovendo proteção complementar.
Para o futuro, fica a dúvida sobre o momento ideal de realizar a BLS, se antes ou depois do tratamento sistêmico neoadjuvante. Há estudos em andamento avaliando não dissecar
o linfonodo sentinela em casos iniciais e com axila clinicamente negativa, levando em consideração apenas os fatores prognósticos biológicos.
irurgia oncoplástica (OP), no seu conceito clássico, é a
reconstrução mamária imediata tumor específica. Representa um avanço importante no tratamento do câncer de mama
e possui um impacto positivo tanto nos resultados estético-funcionais, quanto na redução das reoperações na cirurgia conservadora (CC).
C
Apesar de algumas resistências iniciais terem surgido, sobretudo por não existirem ensaios clínicos de fase III, o mesmo
ocorreu para a consolidação da biópsia do linfonodo sentinela
e da própria cirurgia conservadora.
Quando se considera especificamente que uma em cada
quatro a cinco mulheres submetidas a CC tradicional nos EUA e
na Inglaterra necessita de novas cirurgias devido a margens
comprometidas, e que a própria CC possui um risco de cerca de
30% de resultados estéticos insatisfatórios, a associação de técnicas de cirurgia plástica mamária à cirurgia oncológica tem
papel importante para mudar este quadro. Este refinamento
técnico, que surgiu na Europa na década de 90, tem hoje nível
de evidência 2B para sua utilização na prática, e poderá chegar
a 2A nos próximos anos, o que não difere do nível de evidência
aceito para a maioria das cirurgias realizadas em outras áreas.
Contudo, não é necessário e nem eticamente possível hoje
MESA RODONDA:
conduzir ensaios clínicos de fase III para comprovar sua eficácia
oncológica, pois a OP segue os mesmos princípios oncológicos
Oncoplástica:
Estamos indicando pouco
Cícero Urban – Cirurgião Oncológico e Mastologista (TEMA) da
Unidade de Mama HNSG. Professor de Bioética e Metodologia
Científica no Curso de Medicina e na Pós-Graduação da
Universidade Positivo, em Curitiba.
16
Revista GBECAM
existentes na CC. Este refinamento das técnicas em CC tem
atualmente indicação para pacientes onde a ressecção mamária será acima de 20% do volume; tumores localizados nos quadrantes centrais, inferiores e mediais; gigantomastias e para
pacientes com cirurgia plástica mamária prévia.
>> ponto de vista
Atualizações em câncer de mama
Esta seção tem por objetivo oferecer um panorama das principais pesquisas em câncer de
mama publicadas nos últimos seis meses
Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumabe
in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH study):
a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial.
Lancet Oncol. 2012 Sep;13 (9):869-78. Epub 2012 Aug 9.
A superexpressão ou amplificação do fator de crescimento
epidérmico humano 2 (HER2) ocorre em aproximadamente
20% a 30% dos cânceres da mama em humanos1. O status HER2
tem significância prognóstica: os tumores HER2-positivo são
mais agressivos e, sem tratamento específico, são associados a
um maior risco de recidiva2. Apesar do progresso dos últimos
anos no desenvolvimento de terapias-alvo no câncer de mama
HER2-positivo, o trastuzumabe resta como única droga antiHER2 aprovada em combinação com quimioterapia neoadjuvante3 e adjuvante4 que demonstrou melhora na sobrevida livre
de doença (SLD) e sobrevida global (SG) das pacientes.
A pesquisa sobre a utilização e a administração otimizadas
do trastuzumabe para o câncer de mama em estágio inicial continua. Uma formulação subcutânea alternativa foi desenvolvida
e avaliada no tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer
de mama HER2 positivo. As vantagens dessa estratégia incluem
a facilidade de administrar o medicamento sem a necessidade
de garantir o acesso intravenoso; e a economia de tempo, uma
vez que o medicamento pode ser administrado em casa, racionalizando recursos humanos e hospitalares. Um estudo de fase
I / Ib (NCT00800436) foi realizado para identificar a dose subcutânea de trastuzumabe que resultasse numa exposição comparável com a obtida pela administração intravenosa padrão, em
voluntários saudáveis do sexo masculino e em pacientes com
câncer de mama HER2-positivo5.
Ismael e colaboradores (estudo Hannah) avaliaram a farmacocinética e a não inferioridade da dose subcutânea fixa (deter-
minada no estudo de fase I, 600 mg a cada 3 semanas) versus a
administração intravenosa (dose inicial de 8 mg/kg seguida de 6
mg/kg a cada 3 semanas) de trastuzumabe em pacientes com
estágio clínico I-III do câncer de mama HER2-positivo. Os desfechos principais foram a concentração de trastuzumabe no soro
antes da cirurgia (após o tratamento neoadjuvante) e a proporção de
pacientes que obtiveram uma resposta patológica completa (RPC).
Quinhentos e noventa e sei pacientes foram aleatoriamente
randomizados para receber oito ciclos de trastuzumabe endovenoso ou subcutâneo, administrado concomitantemente com
quimioterapia neoadjuvante à base de antraciclina ou taxano.
Após a cirurgia, os pacientes receberam mais dez ciclos de trastuzumabe subcutâneo ou intravenoso para completar um ano
de tratamento.
Desfechos primários:
a) Farmacocinética: 235 pacientes no grupo de administração
intravenosa e 234 no grupo de administração subcutânea
foram incluídos na análise “per protocol” para a concentração
sérica de trastuzumabe antes da cirurgia (C through). A concentração sérica subcutânea de trastuzumabe não foi inferior
à intravenosa. No entanto, vale ressaltar que, no estudo de
fase I anterior, a dose subcutânea era calculada pelo peso e
o trastuzumabe foi utilizado em doentes sem tratamento de
quimioterapia combinada. Uma proposta de dose fixa foi
determinada, no entanto o peso corporal poderia influenciar
Revista GBECAM
17
>> ponto de vista
o perfil de tolerância e a eficácia a longo termo diante de
uma dose fixa de tratamento. Pela análise ”per protocol”, em
1. Wolff AC, Hammond ME, Schwarts JN, et al. American Society of
12 meses de seguimento mediano não foi encontrado um
perfil de toxicidade diferente da administração intravenosa.
b) Resposta patológica completa (PCR): com a hipótese de 40%
2.
ou mais de PCR em ambos os grupos de tratamento, foram
incluídos no estudo 263 pacientes no grupo de administra-
3.
ção intravenosa e 260 no grupo de administração subcutânea. O estudo definiu como hipótese de não inferioridade se
o limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença de taxa de PCR (subcutânea menos intravenosa) fosse
superior a -12,5%. No entanto, o estudo falha em demonstrar
o racional para a escolha dessa hipótese. De qualquer forma,
os resultados demonstram na análise “per protocol” que a
4.
administração subcutânea é não inferior em termos de PCR
alcançadas. Aguardamos a análise de intenção de tratamento com um seguimento mais longo para a análise dos desfechos secundários, que oportunamente poderão comprovar o
benefício dessa formulação em dose fixa subcutânea na
sobrevida livre de eventos e sobrevida global.
5.
Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline
recommendation for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Arch Pathol Lab Med.2007;131:18-43)
Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. Prognosis of women with
metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumabe treatment: an institutional-based review. J Clin Oncol. 2010;28:92-96)
Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin
S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA,
Ciruelos E, Ojeda B,Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A,
Barton C, Valagussa P, Baselga J. Neoadjuvant chemotherapy with
trastuzumabe followed by adjuvant trastuzumabe versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally
advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled
superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet. 2010
Jan 30; 375(9712):377-84.
Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S, Parmelli E, Pistotti V, Guarneri V,
D'Amico R. Trastuzumabe containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD006243.
Wynne C, Harvey V, Schwabe C, Waaka D, McIntyre C, Bittner B.
Comparison of Subcutaneous and Intravenous Administration of
Trastuzumabe: A Phase I/Ib Trial in Healthy Male Volunteers and
Patients With HER2-Positive Breast Cancer. J Clin Pharmacol. 2012
Feb 22. [Epub ahead of print].
Therapeutic approaches for HER2-positive brain metastases: circumventing
the blood-brain barrier.
Mehta AI, Brufsky AM, Sampson JH.
Cancer Treat Rev. 2012 Jun 22. [Epub ahead of print]
A metástase cerebral é o tumor maligno intracraniano mais
comum em adultos. As técnicas modernas de imagem estão
detectando metástases precocemente e muitas vezes ainda
assintomáticas, ao mesmo tempo que terapias mais eficazes
estão estendendo a sobrevida de pacientes com câncer invasivo, que historicamente morriam em decorrência da doença
extracraniana antes que metástases cerebrais aparecessem.
Essa combinação de fatores, aliada a uma expectativa de
vida aumentada, levou ao aumento do número de diagnósticos
de metástases cerebrais, incluindo as metástases cerebrais dos
tumores de mama que superexpressam o fator de crescimento
epidérmico humano 2 (HER2).
A superexpressão de HER2 na superfície das células do câncer de mama é conhecida por ser um fator de risco para o aparecimento de metástases cerebrais. O tratamento padrão das
metástases do SNC inclui radioterapia panencefálica (WBRT) de
lesões sintomáticas ou assintomáticas, cirurgia (se lesão solitária) seguida de WBRT, e radiocirurgia estereotáxica.
18
Revista GBECAM
O trastuzumabe, um anticorpo monoclonal direcionado à
proteína HER2 utilizado no tratamento do câncer de mama
HER2 positivo, não está atualmente aprovado para o tratamento de metástases cerebrais. Isso porque, como outros agentes
biológicos de grande porte, quando administrado de forma
intravenosa possui uma capacidade limitada para atravessar
barreira hematoencefálica (BHE). Recentemente, no entanto, um
estudo utilizando a tomografia emissora de positrons (PET) com
marcação de zircônio-89 em pacientes que receberam trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama avançado mostrou uma marcação 18 vezes mais elevada em tumores cerebrais do que no tecido normal do cérebro. Isso se torna possível
no caso de a BHE estar comprometida pelo câncer de mama
HER2 positivo avançado. Um outro estudo piloto demonstra que
a radioterapia panencefálica também pode afetar a integridade
da BHE, permitindo um aumento da captação do trastuzumabe.
Os pacientes com câncer de mama avançado HER2-positivo são duas a quatro vezes mais suscetíveis a desenvolver
metástases cerebrais do que os pacientes com tumores HER2negativo. A razão da maior incidência de metástases cerebrais
em pacientes com câncer de mama HER2-positivo não é bem
definida, sendo provavelmente multifatorial. Alguns fatores que
contribuem são a natureza mais agressiva dos tumores HER2positivo e a capacidade de as células tumorais HER2-positivas
aumentarem a colonização do cérebro através de vias de sinalização celular, como é o caso da enzima heparanase, de propriedades protumorigênicas e prometastáticas. Vários estudos
clínicos mostram uma melhor sobrevida global dos pacientes
com metástase cerebral e câncer de mama HER2-positivo (4,0
meses-22,4 meses) em relação aos pacientes com tumores
HER2-negativo (3,4 meses-9,4 meses) com metástase cerebral.
Os pacientes com tumores HER2-positivo e metástase cerebral tratados com trastuzumabe apresentam uma maior sobrevida
(mediana de 13,1 meses) quando comparados aos pacientes que
são virgens de trastuzumabe (mediana de 2,1 meses) ou com
pacientes que apresentam tumores HER2-negativo (mediana de
8,9 meses).
Apenas dados retrospectivos argumentam a favor de um
aumento do risco de metástases cerebrais em pacientes que
receberam trastuzumabe adjuvante. No entanto, em dois estudos o tempo livre de recidiva no SNC mostrou-se significativamente prolongado em pacientes com doença HER2-positiva
que receberam trastuzumabe. Além disso, dados retrospectivos
mostram que a sobrevida global em pacientes que receberam
trastuzumabe após o diagnóstico de metástase cerebral variou
de cerca de 9 meses a 26 meses, quando comparada com 2 a
9 meses em pacientes não tratados. Só existem relatos de casos
que demonstraram um benefício clínico do trastuzumabe para
pacientes com metástase leptomeníngea.
O lapatinibe é uma pequena molécula inibidora reversível da
atividade tirosino-quinase projetada para se ligar a ambos os
receptores HER1 e HER2. Esse agente poderia, teoricamente,
segundo estudos pré-clínicos, cruzar a BHE. No entanto, isso
não foi demonstrado. A razão poderia ser explicada pelo efeito
de transportadores de efluxo da BHE, como a poliglicoproteínap. O lapatinibe combinado com a capecitabina utilizado no tratamento de metástases cerebrais em progressão após a radioterapia mostrou resultados interessantes (20% de taxa de resposta), a serem confirmados em um estudo de grande escala. O
estudo de fase II PAISAGEM avaliou o uso combinado de lapatinibe e capecitabina para prevenir ou retardar a radioterapia
panencefálica como tratamento de primeira linha para pacientes com metástases cerebrais de tumores HER2-positivo. Após
um acompanhamento mediano de dez meses, a taxa de resposta objetiva de 43 pacientes avaliados foi de 67%. Esses dados
também precisam de uma confirmação em um estudo de fase
III. O topotecano combinado com o lapatinibe não demonstrou
ser ativo em um estudo fase II. A combinação lapatinibe e
temozolomida está sendo avaliada em um estudo de fase I.
Randomized Phase II Trial of Everolimus in Combination With Tamoxifen in Patients With
Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative
Metastatic Breast Cancer With Prior Exposure to Aromatase Inhibitors: A GINECO Study.
Bachelot T, et al. J Clin Oncol 30:2718-2724
Cerca de 30% dos pacientes com câncer de mama receptor
de estrogênio positivo não respondem ao tratamento. A resistência ao hormônio está associada às vias de transdução de
sinais, particularmente à sinalização do RE e a PI3K / AKT / alvo
da rapamicina (mTOR). O everolimus, um inibidor oral da mTOR,
tem demonstrado atividade anticancerígena. O estudo TAMRAD
avaliou se a sensibilidade em pacientes resistentes à hormonioterapia poderia ser restabelecida com a terapia endócrina asso-
ciada à inibição de mTOR. Foram incluídas mulheres na pósmenopausa com receptor de hormônio receptor positivo, HER2
negativo não elegíveis à cirurgia curativa ou radioterapia que
haviam sido submetidas a tratamento anterior com IA (inibidor
da aromatase) no tratamento adjuvante ou metastático.
Neste estudo multicêntrico, aberto, fase II, os pacientes
foram randomizados 1:1 para receber tamoxifeno 20 mg/d
monoterapia ou a combinação tamoxifeno 20 mg/d e everoliRevista GBECAM
19
>> ponto de vista
mus 10 mg/d. Os pacientes foram estratificados quanto à resistência primária ou secundária. Os pacientes com resistência primária foram aqueles que recidivaram durante o tratamento ou
dentro de seis meses após a interrupção do tratamento adjuvante com IA ou que progrediram dentro de seis meses do início do tratamento da doença metatática com IA.
O end point primário foi o benefício clínico em seis meses
definido pelo percentual de pacientes com resposta completa,
parcial ou doença estável após seis meses de tratamento.
Entre março de 2008 e maio de 2009, 111 mulheres receberam everolimus associado a tamoxifeno (n = 54) ou tamoxifeno
isolado (n = 57). Os grupos foram bem equilibrados, exceto quanto ao performance status ECOG 0, que foi maior no grupo de
tamoxifeno e everolimus (60% vs. 43%).
O benefício clínico foi de 61% (IC 95%, 47 a 74) entre os
pacientes tratados com tamoxifeno mais everolimus versus 42%
(95% CI, de 29 a 56) entre aqueles tratados com tamoxifeno
sozinho (exploratória P.045). O tempo para progressão (TTP)
aumentou para 8,6 meses (95% CI, 5,9-13,9) no braço de tratamento com tamoxifeno mais everolimus em relação a 4,5
meses (IC 95%, 3,6 a 8,7) no braço com tamoxifeno sozinho (P
.002). Essa diferença no TTP correspondeu a uma redução de
46% no risco de progressão para o braço de tratamento da
combinação tamoxifeno mais everolimus (HR, 0,54; 95% CI,
0,36-0,81) – Figura A.
Os eventos adversos (EAs) foram consistentes com aqueles
previamente relatados para tamoxifeno e everolimus e foram
predominantemente de grau 1 ou 2. Além da dor, os EAs mais
comuns foram fadiga (72% combinação vs. 53% tamoxifeno),
estomatite (56% vs. 7%) exantema (44% vs. 7%), anorexia (43% vs.
18%) e diarreia (39% vs. 11%).
Os resultados continuam a suportar um efeito sinérgico do
everolimus quando combinado com outras terapias. Esses
resultados positivos contrastam com os resultados da combinação temsirolimus mais letrozol, que falhou em proporcionar
benefício ou prolongar TTP no estudo de fase III em primeira
linha de tratamento do câncer de mama.
Este pequeno ensaio aberto, randomizado de fase II, está
sujeito a vieses. Em estudos como este, pequenos desequilíbrios entre os grupos de tratamento são comumente observados e foram notados neste estudo com relação ao performance status. Além disso, a progressão de doenca foi avaliada
a critério do investigador, o que pode ser uma análise subjetiva
no caso de pacientes sem doença mensurável (RECIST). Por
isso, os resultados deste estudo são considerados geradores de
hipótese e a combinação everolimus/tamoxifeno deve ser futuramente considerada em estudos em pacientes com câncer de
mama metastático, receptor hormonal positivo, HER negativo,
após progressão ao IA.
Este estudo sugere que a combinação everolimus/tamoxifeno proporciona reversão da resistência hormonal com aumento do benefício clínico, do tempo para progressão e da sobrevida global quando comparada ao tamoxifeno monoterapia em
pacientes com câncer de mama metastático, resistente ao IA,
particularmente aqueles com resistência secundária. Considerando-se os resultados do BOLERO-2, os dados deste estudo
têm importante implicação no tratamento de pacientes com
câncer de mama metastático, resitentes ao IA.
Figura A. Tempo para progressão (TTP) na população global do estudo (N = 111)
20
Revista GBECAM
Reversing Hormone Resistance: Have We Found the Golden Key?
Hope S. Rugo e Sara Keck. Journal of Clinical Oncology, Vol 30, No 22 (August 1), 2012: pp 2707-2709.
Os receptores hormonais estão presentes em 65% a 70% dos
tumores metastáticos aproximadamente. Apesar da disponibilidade de uma série de terapias hormonais eficazes, a resistência
desenvolve-se em um subconjunto de tumores em estádio precoce e em quase todos os tumores na configuração avançada.
2,8 meses por avaliação do investigador; P = 0.001) e melhor
taxa de resposta global. Como esperado, a adição de everolimus
aumentou a toxicidade, particularmente de estomatite (grau
3,8% vs. 1%). A pneumonite, embora aumentada, foi incomum
(grau 3,3% vs. 0%).
Melhorias na resposta e sobrevida livre de progressão (SLP),
que foram observadas com o uso de drogas anti-HER2 associadas à hormonioterapia, demonstraram resultados positivos. No
entanto, apenas cerca de 8% a 10% de cânceres de mama são
positivos tanto para HER2 quanto para receptores hormonais,
de modo que a identificação de outras abordagens terapêuticas
continua sendo uma necessidade clínica não atendida.
Bachelot e cols relataram os resultados do estudo TAMRAD
(Tamoxifen Plus Everolimus), randomizado, de fase II, que testou
a combinação de tamoxifeno com everolimus em comparação
ao tamoxifeno monoterapia, em pacientes previamente tratadas
com inibidores da aromatase. Apesar da pequena amostra do
estudo (111 pacientes), os resultados são surpreendentes e corroboram os dados do estudo BOLERO-2. O end point do estudo TAMRAD, taxa de benefício clínico aos seis meses, foi significativamente maior nas pacientes tratadas com a combinação
tamoxifeno/everolimus se comparado com aquelas que receberam tamoxifeno isolado (61% vs. 42%).
A ativação da via PI3K tem sido associada com a resistência
à terapia hormonal nos estudos pré-clínicos e a S6K1. Uma
variedade de estudos demonstrou interação entre a inibição da
mTOR e a restauração da sensibilidade ao tratamento hormonal,
particularmente quando os inibidores são administrados em
associação a agentes hormonais. Um estudo de fase III que
comparou a eficácia de letrozol vs. a combinação letrozol/temsirolimus (inibidor de mTOR) incluiu 1.112 pacientes com câncer
de mama metastático. O estudo foi encerrado pelo Comitê de
Monitoramento de Dados, uma vez que era bastante improvável que braço experimental demonstrasse melhoria na SLP
(objetivo primário). Além disso, a toxicidade grau 3 estava
aumentada no braço experimental. As prováveis causas do
resultado desapontador deste estudo incluem: dose ou esquema posológico inadequado ou a possível diluição do benefício
em 55% das pacientes sem exposição prévia à terapia hormonal
adjuvante e possível diminuição da ativação dos mecanismos
de resistência.
O everolimus é um análogo da rapamicina que inibe a
mTOR quinase. Em um estudo neoadjuvante, a combinação de
letrozol e everolimus apresentou melhoria na resposta clínica e
redução na proliferação celular (mensuração do Ki-67) quando
comparado com letrozol isolado. O estudo de fase II BOLERO2 (Breast Cancer Trial of Oral Everolimus 2) randomizou 724
mulheres com câncer de mama metastático, receptor hormonal positivo, que haviam progredido com uso de inibidor da aromatase não esteroide para receber exemestano/placebo ou
exemestano/everolimus. As pacientes que receberam everolimus apresentaram SLP significativamente maior (6,9 meses vs.
Como utilizar essa informação na prática clínica? Primeiramente, está claro que a adição de drogas-alvo à terapia
padrão muitas vezes aumenta a toxicidade, bem como o custo,
pontos que devem ser considerados. Ambos (BOLERO-2 e
TAMRAD) incluíram pacientes cujos tumores já haviam progredido com inibidores da aromatase não esteroidais e cujos
tumores não tinham progredido à terapia hormonal avaliada em
cada um desses estudos (exemestano e tamoxifeno, respectivamente). Esses dados sugerem que o everolimus deve ser utilizado em combinação com um agente hormonal em pacientes
com câncer de mama avançado, receptor hormonal positivo,
que progridem durante ou recorrem após o tratamento com
inibidores da aromatase. No entanto, pacientes com comorbidades significativas ou doença rapidamente progressiva associada à crise visceral não são candidatos ideais para essa combinação.
Pesquisas recentes estão sendo concentradas na segmentação de pacientes com conhecidas mutações da via PI3K com
novos inibidores e avaliando a combinação de drogas-alvo.
Dados recentes de um estudo fase I que avaliou 217 pacientes com uma variedade de tumores sólidos tratados com inibidores PI3K/AKT/mTOR demonstraram respostas mais elevadas
no subconjunto de pacientes com mutações PI3K.
O everolimus também está sendo testado em doença
HER2-positiva em dois ensaios de fase III em andamento.
Revista GBECAM
21
>> ponto de vista
A Qualitative Systematic Review of the Evidence Base for Non-cross-resistance between
Steroidal and Non-steroidal Aromatase Inhibitors in Metastatic Breast Cancer
Beresford M et al. Clinical Oncology 23 (2011) 209-215
Embora a sequência entre tamoxifeno (TAM) e inibidor esteroidal – irreversível – da aromatase (SAIs - exemestano) e não
esteroidais – reversível (NSAIs – aminoglutetimida, letrozol e
anastrozol) tenha sido extensamente avaliada na adjuvância,
este assunto no cenário metastático tem recebido pouca atenção.
O estudo fez uma extensa revisão da literatura médica
(Medline, Embase e Cochrane Library), pesquisando resistência
cruzada, eficácia e segurança dos SAIs e NSAIS para pacientes
pós-menopáusicas com câncer de mama metastático que
tivessem progredido na adjuvância, na primeira ou segunda
linha, e que tenham recebido pelo menos dois tratamentos que
poderiam ser com aminoglutetimida, anastrozol, letrozol e exemestano. O principal objetivo da revisão sistemática foi atualizar
e resumir os achados dos diferentes estudos e colocá-los em
perspectiva com a prática atual.
De uma primeira pesquisa com mais de 4 mil títulos, a
grande maioria foi descartada, por variadas razões. Os principais motivos para o descarte foram: tipo ou desenho inapropriado e intervenção irrelevante. Apenas dez foram selecionados. Nove estudos relataram resultados de SAIs após a falha
terapêutica de um NSAIs. Um estudo relatou a sequência
inversa (NSAIs após SAI). O décimo estudo avaliou anastrozol
(NSAI) após aminoglutetimida (NSAI).
Apenas um dos estudos era randomizado duplo-cego
(Estudo EFECT), os demais ou eram não randomizados ou
observacionais. Os desfechos avaliados eram benefício clínico
(BC), respostas completas (RC) e parciais (RP), doença estável
(DE) ou progressiva (PD) e taxa de resposta (TRG).
SAI após NSAI
O BC alcançado por pelo menos 24 semanas variou de 12%
(2% RP; 10% DE) até 55% (RC 6%; PR 13%; DE 35%). O tempo até
a progressão relatado variou de 3,7 meses a 5,2 meses e apenas
um estudo reportou 15,2 meses de sobrevida mediana.
Com relação à segurança não foram relatadas mortes, mas
cerca de 10% das pacientes tiveram de abandonar o tratamento
por toxicidade. Dependendo do estudo, o percentual de even-
22
Revista GBECAM
tos adversos variou de 24% até 77%, principalmente náuseas,
fadiga, fogachos, tonteiras, suores, fraqueza, edema periférico e
sintomas androgênicos.
NSAI após SAI
Apenas um estudo se enquadra nesse perfil, com 55% de BC
(11% RC; 11% RP; 33% DE). 28% apresentaram eventos adversos,
notadamente fogachos, tonteiras e “rash”.
NSAI após NSAI
A sequência de anastrozol após o uso de aminoglutetimida
revelou 18% de TRG com 41% de pacientes com DE. Apenas 27
pacientes foram avaliados. Destes, 21% apresentaram efeitos
colaterais e 3% tiveram de interromper por eventos adversos.
Em resumo, existe boa evidência de resposta de um SAI
(exemestano) após o uso de um NSAI (anastrozol, letrozol ou
aminoglutetimida). Importante destacar que apenas um estudo
era randomizado e que não houve diferença do resultado de
exemestano ou fulvestranto nesse cenário. A sequência inversa
foi pouquíssimo estudada (embora com resultado positivo),
provavelmente pelo fato de que o exemestano foi licenciado
depois, tornando mais acessível testar aquela primeira sequência. Vale lembrar ainda que a aminoglutetimida não está mais
disponível para tratamento dessas pacientes.
Do ponto de vista clínico, a troca de um NSAI por um SAI é
razoável em especial naquelas pacientes com alta expressão de
receptores hormonais; que tiveram boa e longa resposta prévia
e doença não visceral.
Mais estudos são necessários e não podemos esquecer que
ainda temos que avaliar o papel do acetato de megestrol e até
mesmo de tamoxifeno nessa sequência, além de combinações
como a do estudo SOFEA (fulvestranto+ anastrozol vs. Fulv +
placebo vs. exemestano).
O benefício clínico que advém dessa sequência reforça a
tese de não haver resistência cruzada, embora não saibamos
exatamente a explicação para essa constatação. Talvez o efeito
agonista androgênico do SAI (exemestano) seja a explicação.
Neoadjuvant Anastrozole versus Tamoxifen in patients receiving goserelin for
premenopausal breast cancer (STAGE): a double-blind, randomized phase 3 trial
Norikau Masuda et al. Lancet Oncol. 2012 Apr; 13(4):345-52. DOI:10.1016/S1470-2045(11)70373-4
Os inibidores de aromatase têm mostrado eficácia superior
ao tamoxifeno em pacientes pós-menopausadas com câncer
de mama inicial. O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia e a
segurança de anastrozol (ANA) comparado ao tamoxifeno (TAM)
em pacientes pré-menopáusicas recebendo gosserrelina em
câncer de mama inicial em cenário neoadjuvante.
Trata-se de um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado de fase III, realizado em 27 centros japoneses. As pacientes
selecionadas eram receptor positivo, mas também HER2 negativo. Eram pacientes operáveis, com tumores entre 2 cm e até 5
cm, com axila negativa – T2N0M0 clínico. Na randomização 1:1
as pacientes podiam receber ANA 1 mg/dia e placebo de TAM
por 24 semanas, ou o contrário. Todas receberam gosserrelina
3,6 mg SC mensal.
As pacientes foram avaliadas com exame clínico (tumorímetro) e ultrassom a cada quatro semanas e ressonância magnética na semana 0, 12 e 24, além de densitometria na semana
0 e 24 e dos exames laboratoriais habituais. 204 pacientes foram
avaliadas e 197 pacientes foram randomizadas, 98 para ANA e
99 para TAM.
Na tabela anterior vemos que mais pacientes que receberam ANA atingiram resposta completa ou parcial e independente
da forma da análise (tumorímetro, ultrassom, ressonância os
números são favoráveis ao ANA).
Com relação à tolerância os resultados não surpreendem,
pois o perfil já é bastante conhecido. Apenas dois pacientes no
grupo ANA tiveram eventos adversos grau 3 (síncope e artralgia)
e um paciente em TAM teve quadro depressivo grau 3. De uma
maneira geral os tratamentos foram bem tolerados. Do ponto
de vista da saúde óssea houve uma redução de 5,8% vs. 2,9%
(ANA vs. TAM) na região lombar e 2,5% vs. 0,8% na região cervical, o que já era esperado.
Apesar da vantagem marcante nesse estudo para ANA em
pacientes pré-menopausadas, é importante destacar que na
adjuvância essa vantagem não se confirmou, como por exemplo no estudo austríaco ABCSG 12. A questão do tempo de tratamento também merece destaque, pois fica claro que mais é
melhor. As respostas são mais frequentes na avaliação com 24
semanas quando comparadas com 16 semanas, o que pode
sugerir que um tempo maior possa ser melhor ainda.
Sabemos que mais respostas clínicas não se traduzem necessariamente em mais respostas patológicas completas e não
podemos com esse estudo avaliar desfechos mais longos como
sobrevida nem mesmo comparar com estudos de quimioterapia (mas é tentador, pois >70% de respostas objetivas se comparam aos melhores estudos com químio), mas fica a mensagem de que esse é um dos primeiros estudos a reforçar a
vantagem de ANA sobre TAM com gosserrelina, é claro, em
pacientes jovens ainda não operadas com tumores de mama
RH+ e HER2 negativo.
Anastrozole plus goserelin (n=98)
n (%) 95% CI
Week 4
Week 8
Week 12
Week 16
Week 20
Week 24
Tamoxifen plus goserelin (n=99)
n (%) 95% CI
10 (10·2%) 5·0–18·0
35 (35·7%) 26·3–46·0
49 (50·0%) 39·7–60·3
61 (62·2%) 51·9–71·8
69 (70·4%) 60·3–79·2
74 (75·5%) 65·8–83·6
6 (6·1%) 2·3–12·7
20 (20·2%) 12·8–29·5
34 (34·3%) 25·1–44·6
47 (47·5%) 37·3–57·8
50 (50·5%) 40·3–60·7
56 (56·6%) 46·2–66·5
CR=complete response. PR=partial response.
Tabela 1: Tumour response rates by visit (CR+PR; intention-to-treat population)
Revista GBECAM
23
>> ponto de vista
Título em Galette
Phase III Study of Doxorubicin/Cyclophosphamide With Concomitant Versus
Sequential Docetaxel As Adjuvant Treatment in Patients With Human Epidermal
Growth Factor Receptor 2–Normal, Node-Positive Breast Cancer: BCIRG-005 Trial
Eiermann et al. J Clin Oncol. 2011;29(29):3877-3884.
Os taxanos paclitaxel e docetaxel mostraram-se efetivos como monoterapia no tratamento do câncer de mama metastático no início dos anos 1990. Desde então, combinações de antraciclinas e taxanos (AT, TAC) vêm se mostrando bastante efetivas
tanto no contexto metastático como no neoadjuvante e também na adjuvância. Após a comprovada superioridade do esquema TAC sobre o FAC no contexto adjuvante (estudo GEICAM
9805), o presente estudo (BCIRG 005) teve como objetivo avaliar se há diferenças nas taxas de risco e de benefício com o uso
de taxanos sequencialmente ou em combinação com antraciclinas e agentes alquilantes.
Mulheres com câncer de mama operável (T1-T3) com comprometimento axilar (no mínimo pN1 de pelo menos 6 linfonodos avaliados) e HER2-negativo foram randomizadas para receber quimioterapia adjuvante com 4 ciclos de AC (doxorrubicina e
ciclofosfamida) seguidos por 4 ciclos de docetaxel (grupo AC-T)
ou 6 ciclos de TAC (docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida). A
randomização foi estratificada por centro de referência, número
de linfonodos comprometidos e presença ou ausência de receptores hormonais no tumor. O desfecho primário foi sobrevida livre de doença e os secundários foram sobrevida global e
segurança. A sobrevida livre de doença foi definida como o
período entre a data da randomização até a data de (1) recidiva
da doença (local ou a distância), ou (2) surgimento de segundo
tumor primário, ou (3) início de tratamento antineoplásico não
permitido no protocolo, ou (4) morte ou (5) perda de contato.
A sobrevida global foi medida a partir da data da randomização até a data de morte por qualquer causa. A análise de eficácia foi feita por intenção de tratamento.
A amostra foi calculada para detectar 5% de diferença na
sobrevida livre de doença entre os dois grupos de tratamento,
com poder de 80% e nível de significância de 5%, totalizando
3.130 pacientes necessárias no estudo.
Entre agosto de 2000 e fevereiro de 2003, 3.298 mulheres
foram randomizadas em 335 centros em 37 países para receber
AC-T (n=1649) ou TAC (n=1649). As características basais foram
24
Revista GBECAM
bem balanceadas entre os dois grupos. Em torno de 60% das
pacientes tinham tumores maiores que 2 cm e 40% tinham 4 ou
mais linfonodos comprometidos.
Após seguimento mediano de 65 meses, houve 708 eventos: 586 recidivas, 96 segundos tumores primários e 26 mortes.
A Figura 1 mostra os dados de sobrevida livre de progressão em
5 anos para os dois grupos de tratamento, respectivamente de
78,6% para o grupo AC-T e 78,9% para o grupo TAC (hazard ratio
de 1,0; IC95% 0,86-1,16; p=0,98).
Figura 1 – Sobrevida livre de progressão para o grupo
AC-T e o grupo TAC
A sobrevida global em 5 anos foi de 88,9% para o grupo ACT e de 88,1% para o grupo TAC (hazard ratio de 0,91; IC95% 0,751,11; p=0,37) – Figura 2.
A eficácia dos dois esquemas de quimioterapia foi equivalente em todos os subgrupos analisados (Figura 3).
Houve maior frequência de neutropenia febril graus 3 e 4
para o grupo que recebeu TAC em comparação com AC-T
(17,4% x 7,7%, respectivamente; p<0,001). Toxicidade não hematológica grave foi pouco frequente e semelhante entre os dois
grupos de tratamento. No que diz respeito à toxicidade não
1.0
AC
T v TAC
Hazard
0.9
ratio
0.8
78.9%
0.7
78.6%
0.6
0.5
1-3 nodes
Patients
TAC
1,649
T 1,649
AC
Total
3,298
Events
352
356
708
Hazard ratio = 1.002
(95% CI, 0.86 to 1.16)
Log-rank P=.98
0.4
0.94
0.76 to 1.15
HR triple negative
1.00
0.75 to 1.32
HR positive
0.4
0.84 to 1.19
0.0
1,437
1,434
1,294
1,299
1,107
1,111
0.87 to 1.34
> 4 nodes
Time (months)
Nº of patients at risk
1,649 1,556
Tac
AC T 1,649 1,544
1.08
95% CI
1.0
2.0
Hazard Ratio
887
897
262
280
28
33
Figura 2 – Sobrevida global para o grupo AC-T
e o grupo TAC
Figura 3 – Efeito da quimioterapia na sobrevida de acordo
com o número de linfonodos comprometidos e o status
dos receptores hormonais
hematológica de qualquer grau, houve maior incidência de
neuropatia sensitiva, mialgia e alterações nas unhas no grupo
AC-T. Trombocito-penia de qualquer grau foi mais comum no
grupo TAC.
Em conclusão, o uso de taxanos sequencialmente ou em
combinação a antraciclinas no tratamento adjuvante de pacien-
tes com câncer de mama HER2-negativo e com linfonodos
positivos foi semelhante em termos de sobrevida livre de progressão e sobrevida global em 5 anos. Fazer 6 ciclos de TAC é
equivalente a fazer 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de docetaxel. Houve diferenças apenas em relação à toxicidade, que foi
manejável.
Adjuvant Docetaxel for High-Risk, Node-Negative Breast Cancer
Martin et al. N Engl J Med 2010;363:2200-10.
Quimioterapia adjuvante com antraciclinas aumenta a
sobrevida de pacientes com câncer de mama inicial e axila
negativa quando comparada com CMF (ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluorouracil). Nos casos de pacientes com câncer de
mama inicial e comprometimento de linfonodos, diversos estudos randomizados e metanálises demonstraram que a adição
de taxanos às antraciclinas no tratamento adjuvante diminui a
recorrência e aumenta a sobrevida. O estudo BCIRG 001 mostrou diminuição de 28% na recorrência e de 30% no risco de
morte com o esquema TAC (docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida), em comparação ao esquema FAC (5-fluorouracil, doxorrubicina e ciclofosfamida), para pacientes com comprometimento de linfonodos axilares. A maioria dos estudos avaliou o
uso de taxanos na presença de comprometimento axilar, tendo
uma minoria incluído pacientes com linfonodos negativos.
Das pacientes com linfonodos negativos tratadas com antraciclinas, aproximadamente 25% apresentam recidiva da doença
em dez anos. Dessa forma, em 1998 o grupo GEICAM iniciou
um estudo de fase 3 aberto avaliando se a adição de taxanos às
antraciclinas seria benéfica em pacientes com axila negativa e
câncer de mama com alto risco de recorrência (de acordo com
critérios de St. Gallen). O esquema TAC foi comparado ao FAC
em pacientes com tumores T1, T2 ou T3, com ausência de
comprometimento de linfonodos axilares (10 ou mais linfonodos deveriam ter sido examinados) e com um ou mais fatores
associados a alto risco de recorrência: tumor > 2cm, receptores de estrogênio e progesterona ausentes, ou idade < 35
anos. A randomização das pacientes foi estratificada de acordo com a instituição participante e com o estado de menopausa da paciente (pré ou pós). A expressão de receptores hormonais era considerada positiva se houvesse presença de
receptores de estrogênio ou de progesterona, de acordo com
o escore de Allred.
O desfecho primário foi sobrevida livre de doença, definida
como o intervalo entre a data de randomização e: (1) a data de
recidiva local, regional ou a distância; ou (2) a data de diagnósRevista GBECAM
25
>> ponto de vista
tico de um segundo tumor primário; ou (3) a data de morte por
qualquer causa. Os desfechos secundários incluíram sobrevida
global (data de randomização até a data da morte por qualquer
causa) e efeitos tóxicos do tratamento. A sobrevida livre de
doença foi estratificada de acordo com o status dos receptores
hormonais e do HER2.
O cálculo do tamanho de amostra estimou a necessidade de
incluir 511 pacientes em cada grupo para o estudo ter poder de
90% em detectar um aumento de 7,5% na sobrevida livre de
doença em 5 anos (de 80% para as pacientes tratadas com FAC
para 87,5% para aquelas tratadas com TAC), com nível de significância de 5%. A análise de sobrevida foi realizada quando todas
as pacientes vivas tinham pelo menos 5 anos de seguimento. As
análises primárias foram realizadas de acordo com a intenção
de tratar (intention-to-treat) e a análise de segurança foi realizada para todas as pacientes que receberam pelo menos uma
infusão do tratamento em estudo.
Entre junho de 1999 e março de 2003 foram incluídas 1.060
pacientes em 55 centros, as quais foram randomizadas para o
grupo do TAC (539 pacientes) ou do FAC (521 pacientes). Um
total de 1.051 pacientes foi avaliado para o desfecho de segurança. As características basais foram bem balanceadas entre os
dois grupos.
No momento da análise de eficácia (março de 2009), havia
161 eventos (recidivas, novos tumores primários ou morte), dos
quais 66 no grupo TAC (12,2%) e 95 no grupo FAC (18,2%). Após
seguimento mediano de 77 meses, 473 pacientes do grupo TAC
(87,8%) e 426 pacientes do grupo FAC (81,8%) não haviam apresentado eventos e estavam livres de doença, correspondendo a
uma redução de 32% no risco de ter um evento no grupo TAC
(hazard ratio de 0,68; IC95% 0,49-0,93; p=0,01) – Figura 1A.
TAC (N=539)
100
90
TAC (N=539)
100
90
FAC (N=521)
80
80
70
60
FAC (N=521)
70
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
0
P=0.01
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Nº at risk
FAC
521 517 513 511 509 503 499 493 486 480 469 395 314 235 180
TAC
539 531 526 520 515 509 506 501 497 493 483 380 318 257 189
Figura 1A – Sobrevida livre de doença para 1.060 pacientes
analisadas por intenção de tratamento
Revista GBECAM
P=0.29
10
Months since Randomization
26
O grupo tratado com TAC apresentou menos recidivas
locais e a distância. A sobrevida livre de doença em 5 anos estimada foi de 90,1% para o grupo TAC e 85,3% para o grupo FAC
(hazard ratio de 0,67; IC95% 0,47-0,96; p=0,03).
Em relação ao desfecho de sobrevida global, 60 pacientes
morreram; das quais 26 eram do grupo TAC e 34 do grupo FAC.
Isso correspondeu a um percentual de pacientes vivas de 95,2%
no grupo TAC e de 93,5% do grupo FAC, correspondendo a uma
redução de 24% no risco de morte para as pacientes que receberam TAC (hazard ratio de 0,76; IC95% 0,45-1,26; p=0,29) –
Figura 1B. No momento da análise, havia um pequeno número
de mortes, indicando a necessidade de um maior tempo de
seguimento para a análise de sobrevida global ser realizada adequadamente.
O benefício de sobrevida livre de progressão encontrado
para o grupo TAC foi mantido quando a análise foi realizada de
acordo com os seguintes subgrupos: status dos receptores hormonais, status da menopausa e número de fatores de risco
(definidos como idade, tamanho tumoral e grau histológico).
A análise de segurança foi realizada em 1.051 pacientes.
Houve mais eventos adversos graus 3 e 4 no grupo tratado
com TAC do que no tratado com FAC (28,2% x 17%, respectivamente; p<0,001).
Como conclusão, a associação de taxanos a antraciclinas
(esquema TAC) reduziu o risco de recorrência do câncer de
mama em 32% para pacientes com tumores iniciais operáveis,
com ausência de metástases em linfonodos e alto risco para
recidiva. Devido ao pequeno número de mortes, os dados de
sobrevida ainda estão imaturos. A toxicidade do esquema TAC
(principalmente neutropenia febril) deve ser manejada com
profilaxia primária com G-CSF desde o primeiro ciclo.
0
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Months since Randomization
Nº at risk
FAC
521 517 513 511 509 503 499 493 486 480 469 395 314 235 180
TAC
539 531 526 520 515 509 506 501 497 493 483 380 318 257 189
Figura 1B – Sobrevida global para 1.060 pacientes
analisadas por intenção de tratamento
>> pesquisa clínica
Artigos brasileiros sobre
câncer de mama em 2012
Por José Bines
esta seção reproduzimos algumas contribuições de autores brasileiros em instituições nacionais, dentro da literatura de câncer de mama.
Algumas publicações da produção brasileira de artigos em
câncer de mama foram selecionadas após busca no PubMed
com as palavras breast, cancer, Brazil, com limitação para os
últimos seis meses. O abstract é apresentado, seguido de um
breve comentário. Solicitamos sugestões e críticas dos leitores
para que possamos aperfeiçoar a seção.
N
Added cancer yield of breast magnetic resonance imaging screening in women with a prior history of chest radiation therapy.
Freitas V, Scaranelo A, Menezes R, Kulkarni S, Hodgson D, Crystal P.
Cancer. 2012 Sep 5. doi: 10.1002/cncr.27771. [Epub ahead of
print]
Source
Breast Imaging Department, Brazilian National Cancer Institute,
Rio de Janeiro, Brazil; Joint Department of Medical Imaging,
Mount Sinai Hospital and University Health Network, University
of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
ween January 2004 and July 2010. Medical records of these
patients and results of 558 screening studies (296 mammograms and 262 MRI) were reviewed. Sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value, and added cancer yield were calculated.
RESULTS:
Malignancy was diagnosed in 13 patients, invasive cancer was
diagnosed in 10 patients, and ductal carcinomas in situ was
diagnosed in 3 patients. The median latency from completion of
radiation to detection of the breast cancer was 18 years (range,
8-37 years). Of the 13 cancers, 12 (92%) were detected by MRI,
and 9 (69%) by mammography. For mammography, the sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive
value were 69%, 98%, 82%, and 95%, respectively; and, for MRI,
these values were 92%, 94%, 71%, and 99%, respectively. In 4 of
98 patients, cancer was diagnosed on MRI only, resulting in an
incremental cancer detection rate of 4.1% (95% confidence
interval, 1.6%-10%).
Abstract
BACKGROUND:
Recommendation for breast magnetic resonance imaging (MRI)
screening for women with a prior history of chest radiation is
currently based on expert opinion, because existing data are
very scant. The objective of this study was to evaluate added
cancer yield of screening breast MRI in this population.
CONCLUSIONS:
The current results indicated that MRI is a useful adjunct modality for screening high-risk women who have a prior history of
chest radiation therapy, resulting in a 4.1% (4 of 98 women)
added cancer detection rate. The authors concluded that both
MRI and mammography should be used to screen women in
this high-risk group. Cancer 2012. © 2012 American Cancer
Society.
Copyright © 2012 American Cancer Society.
METHODS:
A retrospective review identified 98 women with a prior history
of chest radiation therapy who had screening mammography
and screening MRI performed at the authors' institution bet-
COMENTÁRIO:
Mulheres jovens submetidas à radioterapia para linfoma de
Hodgkin apresentam risco extremamente elevado para carcinoma de mama. O risco se assemelha ao de mulheres com mutaRevista GBECAM
27
>> pesquisa clínica
ção de BRCA, para o qual está estabelecido o papel da ressonância nuclear magnética (RNM) na detecção precoce do câncer de mama. O presente estudo, através de análise retrospectiva, acrescenta informação importante e sugere a realização de
RNM além da mamografia no rastreamento dessa população.
Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage
I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S,
Heinzmann D, Lum B, Kim SB, Pienkowski T, Lichinitser M,
Semiglazov V, Melichar B, Jackisch C.
Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):869-78. Epub 2012 Aug 9.
Source
Hospital Amaral Carvalho, Jaú, Brazil.
Abstract
BACKGROUND:
A subcutaneous formulation of trastuzumab has been developed, offering potential improvements in patient convenience
and resource use compared with the standard intravenous infusion of the drug. We compared the pharmacokinetic profile, efficacy, and safety of the subcutaneous and intravenous formulations in patients with HER2-positive early breast cancer.
METHODS:
The HannaH study was a phase 3, randomised, international,
open-label, trial in the (neo)adjuvant setting. Patients with
HER2-positive, operable, locally advanced or inflammatory
breast cancer were randomly assigned to eight cycles of neoadjuvant chemotherapy administered concurrently with trastuzumab every 3 weeks either intravenously (8 mg/kg loading dose,
6 mg/kg maintenance dose) or subcutaneously (fixed dose of
600 mg); 1:1 ratio. Chemotherapy consisted of four cycles of
docetaxel (75 mg/m(2)) followed by four cycles of fluorouracil
(500 mg/m(2)), epirubicin (75 mg/m(2)), and cyclophosphamide
(500 mg/m(2)), every 3 weeks. After surgery, patients continued
trastuzumab to complete 1 year of treatment. Coprimary endpoints were serum trough concentration (C(trough)) at predose cycle 8 before surgery (non-inferiority margin for the ratio
between groups of 0·80) and pathological complete response
(pCR; non-inferiority margin for the difference between groups
28
Revista GBECAM
of -12·5%), analysed in the per-protocol population. This study is
registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00950300.
FINDINGS:
299 patients were randomly assigned to receive intravenous
trastuzumab and 297 to receive subcutaneous trastuzumab. The
geometric mean presurgery C(trough) was 51·8 µg/mL (coefficient of variation 52·5%) in the intravenous group and 69·0
µg/mL (55·8%) in the subcutaneous group. The geometric mean
ratio of C(trough) subcutaneous to C(trough) intravenous was
1·33 (90% CI 1·24-1·44). 107 (40·7%) of 263 patients in the intravenous group and 118 (45·4%) of 260 in the subcutaneous group
achieved a pCR. The difference between groups in pCR was
4·7% (95% CI -4·0 to 13·4). Thus subcutaneous trastuzumab was
non-inferior to intravenous trastuzumab for both coprimary
endpoints. The incidence of grade 3-5 adverse events was similar between groups. The most common of these adverse events
were neutropenia (99 [33·2%] of 298 patients in the intravenous
group vs 86 [29·0%] of 297 in the subcutaneous group), leucopenia (17 [5·7%] vs 12 [4·0%]), and febrile neutropenia (10 [3·4%]
vs 17 [5·7%]). However, more patients had serious adverse events
in the subcutaneous group (62 [21%] of 297 patients) than in the
intravenous group (37 [12%] of 298); the difference was mainly
attributable to infections and infestations (24 [8·1%] in the subcutaneous group vs 13 [4·4%] in the intravenous group). Four
adverse events led to death (one in the intravenous group and
three in the subcutaneous group), all of which occurred during
the neoadjuvant phase. Of these, two-both in the subcutaneous
group-were deemed to be treatment related.
INTERPRETATION:
Subcutaneous trastuzumab, administered over about 5 min, has
a pharmacokinetic profile and efficacy non-inferior to standard
intravenous administration, with a similar safety profile to intravenous trastuzumab, and therefore offers a valid treatment
alternative.
FUNDING:
F Hoffmann-La Roche
COMENTÁRIO:
Trastuzumabe em combinação com quimioterapia (neo)adjuvante diminui de forma significativa a recorrência e a mortalida-
de por câncer de mama. Há novas drogas com ação distinta no
receptor HER-2, e estudos recentes sugerem o benefício de sua
combinação com trastuzumabe. O estudo HannaH avalia uma
nova formulação, subcutânea, desse anticorpo monoclonal. A
comparação em estudo fase III, randomizado, aberto sugere,
em seguimento mediano de 12 meses, perfil farmacocinético e
eficácia não inferior ao trastuzumabe intravenoso.
Disparities in female breast cancer mortality rates in Brazil between 1980 and 2009. Freitas-Junior R, Gonzaga CM, Freitas NM,
Martins E, Dardes Rde C.
Clinics (São Paulo) 2012 Jul;67(7):731-7.
Source
Federal University of Goiás, Goiania, GO, Brazil.
Abstract
OBJECTIVE:
To describe the temporal trends in female breast cancer mortality rates in Brazil in its macro-regions and states between 1980
and 2009.
METHODS:
This was an ecological time-series study using data on breast
cancer deaths registered in the Mortality Data System
(SIM/WHO) and census data on the resident population collected by the Brazilian Institute of Geography and Statistics
(IBGE/WHO). Joinpoint regression analyses were used to identify the significant changes in trends and to estimate the annual
percentage change (APC) in mortality rates.
RESULTS:
Female breast cancer mortality rates in Brazil tended to stabilize
from 1994 onward (APC = 0.4%). Considering the Brazilian
macro-regions, the annual mortality rates decreased in the
Southeast, stabilized in the South and increased in the Northeast,
North, and Midwest. Only the states of Sao Paulo (APC = -1.9%),
Rio Grande do Sul (APC = -0.8%) and Rio de Janeiro (APC = 0.6%) presented a significant decline in mortality rates. The greatest increases were found in Maranhao (APC=12%), Paraiba
(APC=11.9%), and Piaui (APC=10.9%).
CONCLUSION:
Although there has been a trend toward stabilization in female
breast cancer mortality rates in Brazil, when the mortality rate of
each macro-region and state is analyzed individually, considerable inequalities are found, with rate decline or stabilization in
states with higher socioeconomic levels and a substantial
increase in those with lower socioeconomic levels
COMENTÁRIO:
A mortalidade por câncer de mama nos países desenvolvidos
apresenta diminuição desde o início dos anos 1990. Ao mesmo
tempo, os números relativos ao Brasil apontam na direção contrária. O país apresenta grande heterogeneidade na composição
da sua população: étnica, cultural e socioeconômica. O estudo
do grupo da Universidade Federal de Goiânia, através de análise regional, revela disparidades quanto à mortalidade por câncer de mama no Brasil, mostrando aumento e diminuição de
acordo com o menor e maior nível socioeconômico do estado,
respectivamente.
Revista GBECAM
29
>> mais GBECAM
Estudos Clínicos
Por Cláudia Vasconcelos
m 2009, o GBECAM apresentou os dados do projeto AMAZONA, um amplo levantamento retrospectivo de casuística
de pacientes de câncer de mama em 28 instituições de saúde,
entre clínicas e hospitais (públicos e privados), considerando
aspectos epidemiológicos, de diagnóstico e de tratamento do
câncer de mama. Os resultados, ainda que descritivos, demonstraram uma discrepância na sobrevida das pacientes relacionada ao tipo de instituição onde foram tratadas (públicas ou privadas), ao estádio do tumor ao diagnóstico e à intervenção terapêutica aplicada. Pacientes cadastradas nas instituições públicas
apresentavam estádios mais avançados da doença no momento do diagnóstico. Com relação à intervenção terapêutica, o
esquema adjuvante mais utilizado nas instituições públicas foi
CMF (6 ciclos) ou AC (4 ciclos), e nas instituições privadas, regimes contendo FEC e taxanos. As curvas de sobrevida também
foram discrepantes quanto ao tipo de instituição onde a paciente foi tratada (pública ou privada), em especial quanto ao estádio III da doença, no qual os eventos ocorrem mais rapidamente e a sobrevida é sabidamente menor. Os achados desse estudo caracterizaram o perfil das pacientes brasileiras portadoras de
câncer de mama e evidenciaram implicações práticas para pautar futuros estudos e novas propostas para o diagnóstico e tratamento do câncer de mama no Brasil.
Neste ano, o grupo conduziu o projeto AMAZONA II, com o
objetivo de atualizar as coortes de pacientes com câncer de
mama recém-diagnosticado registradas nas instituições participantes durante os anos de 2001 (10 anos de acompanhamento) e 2006 (5 anos de acompanhamento). A coleta de dados
tem por finalidade a mensuração da casuística de câncer de
mama registrada, o atendimento oferecido e a descrição da
sobrevida observada nessa população. O conhecimento da realidade local é diretriz para o aperfeiçoamento da assistência
médica direcionada a pacientes no Brasil.
E
30
Revista GBECAM
A atualização dos dados das pacientes foi encerrada em julho
de 2012 e os dados desse estudo serão apresentados durante o
evento anual do GBECAM (7ª Conferência Brasileira de Câncer
de Mama), em março de 2013.
PROJETO MULHERES DE PEITO
O GBECAM, em parceria com as empresas Conteúdos
Diversos e Cinema Animadores, lançou em março deste ano
um projeto para pacientes denominado Mulheres de Peito.
Trata-se de um documentário inspirado no livro Força na
Peruca – Tragédias e Comédias de um Câncer, escrito pela
publicitária Mirela Janotti, uma das cinco mulheres que protagonizam o audiovisual. O documentário também soma as histórias das “mulheres de peito” Patrícia Resende, Márcia da Silva
Barros, Graciela Alves Reyes e Aline Mourão Baptista Bertaco,
que compartilham suas experiências na luta contra o câncer de
mama, esbanjando sensibilidade e otimismo. O documentário
conta ainda com a participação de médicos renomados (o oncologista Sergio Daniel Simon e o mastologista Antonio
Frasson), com principal atenção dirigida à informação sobre a
doença e o diagnóstico precoce.
Neste ano, o projeto foi apadrinhado pela Breast Cancer
Awareness Campaign, campanha que acontece em outubro
simultaneamente em 70 países há 20 anos e cujo objetivo é
apoiar a luta contra o câncer de mama. Uma das ações da campanha é a doação do valor obtido com a venda do batom Pink
Ribbon, da Clinique (durante o mês de outubro). O evento de
lançamento aconteceu no dia 25 de setembro de 2012 com
participação de várias mídias e com cobertura em uma das edições da revista Caras de outubro (Caras Rosa).
Além disso, o documentário começará a ser exibido pela TV
fechada (GNT – em programa a definir) a partir de outubro
deste ano, quando também será lançado o e-commerce com
produtos Mulheres de Peito. Acompanhem as novidades pelo
site do projeto: www.mulheresdepeito.com.br.
Cláudia Vasconcelos, os especialistas esclarecem as principais
dúvidas em relação à doença. A seleção dos autores prima pela
excelência e qualidade dos profissionais, todos renomados e
reconhecidos em suas respectivas áreas. Outro aspecto de
extrema importância em saúde pública que se destaca no livro
PUBLICAÇÃO
são orientações em conjunto com informações técnicas e emo-
O Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM)
é uma organização independente, sem fins lucrativos, cujo principal objetivo é desenvolver, implementar e facilitar a realização
de estudos clínicos multi-institucionais de qualidade científica e
ética em câncer de mama no Brasil, bem como implementar e
auxiliar programas educativos de esclarecimento e prevenção
do câncer de mama.
A partir dessa premissa, o GBECAM elaborou um livro direcionado ao público leigo, intitulado ‘Tudo o que Você Sempre
Quis Saber sobre Câncer de Mama!’.
Trata-se de uma informação atualizada em formato de perguntas e respostas que enfatizam as principais dúvidas da população sobre o câncer de mama.
O livro foi elaborado somando o conhecimento de diversos
médicos e profissionais que atuam em áreas afins. Ao todo são 44
colaboradores, todos ligados ao GBECAM. No projeto coordenado pelos oncologistas Francisco Wisintainer, Sergio Daniel Simon,
José Bines, Carlos Henrique E. Barrios, Carlos Sampaio Filho e
Gilberto Amorim e pela executiva de operações do GBECAM,
cionais, quanto aos direitos legais das mulheres portadoras de
câncer de mama (aposentadoria, seguros, impostos, coberturas
de tratamentos por convênios) – pesquisa clínica e apoio psicossocial também não foram esquecidos.
O câncer de mama é o que mais acomete mulheres em todo
o mundo. Para 2012, a projeção é de 1 milhão de novos casos.
No Brasil, esse número é estimado em mais de 50 mil novos
casos, 79% deles nas regiões Sul e Sudeste do país. Todos esses
dados estão explicitados no livro, que revela ainda o preocupante percentual de diagnósticos tardios no Brasil (60%).
Para os especialistas, esse livro, destinado a um leque muito
amplo de leitores, será atrativo à população leiga e servirá como
fonte de informação valiosa que busca de forma simples e objetiva – sem perder o caráter científico – mostrar a realidade da
doença em nosso país e no mundo e, principalmente, ressaltar
que o câncer de mama tem cura.
O lançamento está previsto para março de 2013 durante o
evento anual do GBECAM (7ª Conferência Brasileira de Câncer
de Mama). Aguardem!
Grupo Brasileiro de Estudos
do Câncer de Mama (GBECAM)
Tudo que você precisa saber sobre
pesquisa clínica em câncer de mama no
Brasil.
Para saber mais acesse:
www.gbecam.org.br
Trazendo o futuro do tratamento do
câncer de mama para as pacientes de hoje.
Revista GBECAM
31
>> diálogo
O câncer e a saúde pública
brasileira
O diretor-presidente do GBECAM, Sergio D. Simon, fala dos avanços e desafios da saúde
pública e da necessidade de uma nova agenda para a atenção oncológica brasileira
ntre avanços e descaminhos o panorama do câncer no
Brasil ainda preocupa, apontado em estudo internacional
como um dos piores do mundo quando se considera a taxa de
sobrevida em cinco anos entre as mulheres brasileiras com câncer de mama. Mudar essa realidade não é tarefa simples, mas é
com essa ambição que o Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer
de Mama (GBECAM) avança na proposta de ampliar o conhecimento científico sobre a doença no Brasil.
À frente do GBECAM, Sergio D. Simon é nome de referência
na oncologia nacional e traz na bagagem a experiência acumulada desde a residência e a especialização nos Estados Unidos,
Divulgação
E
32
onde esteve em instituições de prestígio, como o Memorial
Sloan Kettering Hospital, de Nova York, e o Mount Sinai Medical
Center, de Miami.
Na volta ao Brasil, em 1980, Simon ingressou no Hospital
Israelita Albert Einstein e mais tarde criou o Centro Paulista de
Oncologia, serviço de excelência no tratamento do câncer. Hoje,
é professor de oncologia da Escola Paulista de Medicina da
Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e se mantém na dianteira da pesquisa clínica nacional. Nesta entrevista, ele fala dos
avanços e das possibilidades no panorama do câncer no Brasil.
Revista GBECAM – Na sua opinião, quais desafios ainda preocupam no cenário do câncer de mama no Brasil ?
Sergio Simon – O grande problema é que nós temos ainda muitas esperas. Temos uma fila para radioterapia no país com cerca
de 90 mil pacientes. São 90 mil pacientes por ano que esperam
na fila porque o parque tecnológico de radioterapia no Brasil não
dá conta de tratar essa população. O governo, em uma outra iniciativa louvável, está comprando 80 aparelhos de radioterapia e
com isso a previsão é aumentar o acesso ao tratamento para
mais 45 mil a 50 mil pacientes por ano. Ainda assim vamos ter
fila, e isso é sem dúvida alguma um enorme problema. Na área
de radioterapia também temos falta de pessoal qualificado, porque não temos médicos, não temos físicos, não temos técnicos.
O próprio INCA, que é a instituição do Ministério da Saúde para
o tratamento de câncer, teve que fechar o turno de radioterapia
que funcionava à noite por falta de pessoal. Então, a verdade é
que mesmo com a compra desses 80 aparelhos o país não
resolve a grande espera do doente de câncer pela radioterapia. E
o problema não é só esse, porque também temos espera por
cirurgia e sabidamente temos espera por quimioterapia. Mesmo
sem estatísticas oficiais confiáveis, isso é mais perverso no serviço público que no privado. O estudo Amazona mostra que o
tempo de espera para tratamento do câncer de mama é no
mínimo o dobro no serviço público em relação ao privado. O
estudo também mostra que as mulheres atendidas pelo serviço
Revista GBECAM
público já iniciam seu tratamento em estádios avançados e
ainda são em grande parte submetidas à mastectomia, em contraste com as pacientes do serviço privado, que fazem mais a
cirurgia conservadora, em estádios mais iniciais da doença.
RG – O senhor mencionou o estudo Amazona, do GBECAM. Como
anda a nossa pesquisa clínica?
Sergio – O GBECAM se propõe a fazer pesquisas originais em
mulheres brasileiras para que se tenha uma avaliação melhor
dos resultados do tratamento feito aqui no Brasil. Não precisamos ficar exclusivamente importando resultados de estudos feitos com mulheres americanas, japonesas ou suecas. Sabemos
que a raça influi na biologia do câncer e que a raça negra, por
exemplo, é o fator de maior risco para câncer de mama, porque
as mulheres negras têm tumores mais agressivos, evoluem pior,
e não adianta eu copiar um estudo feito na França, na Suécia ou
no Japão porque não vai refletir a mulher brasileira. Então, é
muito importante desenvolver estudos no Brasil. Infelizmente
pesquisas que não despertam interesse da indústria não têm
suporte por parte do governo. O governo tem a Rede Nacional
de Pesquisa Clínica, recém-iniciada e que não está na verdade
ativa ainda. A Rede vai fazer um estudo em câncer de pulmão,
mas na área de câncer de mama, até onde eu sei, não existe um
único estudo patrocinado pelo governo,çll e isso deveria ser
uma prioridade. Precisamos adquirir conhecimento próprio,
brasileiro, sobre o comportamento do câncer de mama e sobre
a resposta ao tratamento que fazemos no país. Nós tratamos,
por exemplo, as mulheres do serviço público, mulheres da favela, e sabemos que a toxicidade do regime terapêutico que elas
recebem é muito superior à toxicidade do tratamento da
mulher que não é favelada e que se alimenta bem porque tem
um nível sócioeconômico melhor. O resultado do tratamento
também é diferente. O governo deveria analisar todas essas
questões, porque a indústria farmacêutica não tem nenhum
interesse em ver isso e não vai gastar dinheiro fazendo essa
análise. A indústria quer lançar novas drogas no mercado e é
isso o que interessa a ela. O governo brasileiro até hoje não tem
verbas destinadas a esse tipo de estudo. Só para ter a visão de
uma outra realidade, o instituto americano tem um aporte
mínimo de 1 bilhão e meio de dólares por ano para estudos clínicos em mulheres. Aqui, espero que a Rede Nacional de
Pesquisa Clínica realmente decole, mas por enquanto estamos
num deserto de conhecimento brasileiro sobre câncer.
RG – E na detecção precoce, também falhamos?
Sergio – E como! O que surpreende é que temos no Brasil três
vezes o número de mamógrafos necessários para fazer o rastreamento efetivo. O que nos falta é produtividade e, essencialmente, falta alocar os equipamentos nos lugares certos, porque
eles estão bastante concentrados nas regiões Sul e Sudeste,
principalmente nos grandes centros. Nos municípios pequenos
a mulher não encontra o aparelho. Ela tem que sair da sua casa,
deixar sua família, tomar o ônibus e ir para outra cidade fazer um
exame que muitas vezes ela nem sabe para que serve. Se ela
está assintomática e não tem noção da importância desse rastreamento, que motivação vai ter essa mulher para deixar sua
casa e fazer o exame? Nos bolsões dos grandes centros urbanos
e em região rural você não encontra mamógrafos, o que significa que locais periféricos, onde boa parte da população brasileira ainda vive, não têm aparelho mamográfico. Mais de 50% dos
pequenos municípios não têm cobertura de rastreamento.
Então, a ideia seria redistribuir, repensar toda essa malha
nacional de rastreamento e, em outra frente, conscientizar a
mulher e incentivá-la a fazer o exame, principalmente na faixa
etária que o governo preconiza, entre os 50 e 70 anos, para que
essa mulher também se sinta comprometida e na obrigação de
fazer seu exame.
Numa perspectiva nacional, nós temos estados como o
Acre com apenas um aparelho de mamografia funcionando. Na
verdade o Acre tem três mamógrafos, mas, segundo o próprio
Ministério da Saúde, dois aparelhos estão não funcionantes, o
que deixa a dúvida se estão quebrados ou se estão sem pessoal
para operar. Na prática, só existe um, que fica na capital, Rio
Branco. E a mulher do interior? E aquela que está lá em Xapuri,
vai deixar os quatro filhos em casa para fazer exame na capital?
No Amazonas a situação se repetia, porque até hoje as mulheres ribeirinhas não tinham como fazer sua mamografia. Agora,
bem recentemente, é que a marinha está circulando em navios
com dois mamógrafos doados por uma ONG, o que permite
pela primeira vez o acesso dessas mulheres ao rastreamento
para o câncer de mama.
“O estudo Amazona mostra que o tempo de
espera para o tratamento do câncer de mama
é no mínimo o dobro no serviço público.
E mostra que as mulheres atendidas pelo
serviço público já iniciam seu tratamento em
estádios avançados e são em grande parte
submetidas à mastectomia, em contraste
com as pacientes do serviço privado, que
fazem mais a cirurgia conservadora, em
estádios iniciais da doença.”
Revista GBECAM
33
>> diálogo
RG – Como entender essa ausência do estado brasileiro no rastreamento do tumor que mais mata as mulheres no Brasil?
tratamento muito oneroso, e vai perder essa mulher prematuramente, na fase em que ela cuida dos seus filhos, da família. Esse
é um custo social gigantesco, que também precisa entrar na
conta do Estado.
Sergio – São muitos anos de ausência, de descaso. Cuidar de
câncer de mama não rende voto, e político se guia muito pelas
RG – É possível corrigir algumas dessas distorções, pelo menos
ações que ele pode contabilizar nas urnas. Não é o nosso caso
as mais gritantes, a curto e médio prazo?
aqui. Quem teve câncer teve câncer e isso não dá voto. Até a
mulher entender que ela está dentro de um programa que perSergio – A curto prazo, não, mas a médio prazo acho sim que é
mitiu detectar e tratar o câncer dela numa fase muito inicial e
possível uma mudança. A presidente Dilma aprovou 4,5 bilhões
que essa cura se deveu a uma ação política... É um raciocínio
de reais até 2014 para um plano de detecção e diagnóstico mais
muito sofisticado, e a classe política sabe que o povo não trabaprecoce de câncer de colo do útero e de mama. Então, até 2014
lha com essa lógica. Acho que atualmente, com a visão do
temos que ter um serviço melhor de detecção precoce e diagministro Padilha, me vejo mais otimista, confiando que a situanóstico, e isso já é um primeiro passo. Depois, tivemos o anúnção pode mesmo mudar, porque existe um empenho pessoal
cio do aumento dos serviços de radioterapia e agora a introduda presidente Dilma, que foi paciente de câncer, e do ministro
ção do trastuzumabe no SUS, a partir de 2013. Evidentemente,
Padilha, que tem uma visão inteligente do problema e não polísempre vai faltar muito a ser feito.
tica. Acho que eles têm capaciUma expectativa possível a
dade de mudar um pouco esse
médio prazo é deixar para trás
quadro, de melhorar o rastreaesse cenário de 58% de sobrevimento do câncer de mama, de
“São 90 mil pacientes por ano
da por câncer de mama em cinmelhorar o tratamento e, essenco anos para chegar a índices
que esperam na fila e não conseguem
cialmente, de melhorar o resulmais decentes, perto de 65% ou
ser tratados porque o parque tecnológico
tado, que é a sobrevida e a cura
70%, que é o que Portugal , por
de radioterapia no Brasil não dá conta
das pacientes brasileiras.
exemplo, pratica, assim como a
Hoje, o resultado do câncer
de tratar essa população.”
Inglaterra, um pouco acima, com
de mama no Brasil é muito ruim.
74%. O que não pode é o Brasil
O Brasil foi comparado a vários
ficar estacionado com números
outros países em um estudo
tão ruins. Tem que progredir. O
internacional de 2008 e ficamos em penúltimo lugar em termos
Brasil não é mais um país pobre e é ridículo continuar com essa
de sobrevida de mulheres em cinco anos, e os dados vieram de
pose de país pobre. Muito pouco do nosso PIB é revertido para
Goiânia e de Campinas, cidades muito bem servidas diante da
a área de saúde e menos ainda contempla o atendimento do
realidade nacional. Então, o que de melhor o Brasil tem a oferecâncer. Nós gastamos em radioterapia, por exemplo, um pouco
cer no tratamento do câncer de mama é uma sobrevida de 58%
menos de 200 milhões de reais por ano, o que é ridículo. Já
em cinco anos, enquanto Cuba, por exemplo, aparece com 84%
ensaiamos contribuições específicas para a saúde, como a
e todos os países da Europa com mais de 70%. O Brasil ficou
CPMF, e precisamos pensar em tributar fortemente o álcool e o
muito atrás e infelizmente são esses os resultados que nós
tabaco, como chegou a sugerir o ministro Padilha, para melhotemos. Isso só vai mudar quando todo o processo de tratamenrar o aporte financeiro para a saúde.
to da mulher for repensado. Tem que ter rastreamento eficiente,
Até hoje, a Rede Nacional de Atenção Oncológica deu uma
tem que ter cirurgia na hora, químio bem feita, trastuzumabe à
resposta muito tímida, porque todas as estimativas apontam
disposição. Aqui, são várias falhas que vão se acumulando e o
para o aumento da incidência do câncer, que hoje já é uma
tratamento da mulher, que deveria durar seis, sete ou oito meses,
doença importante, e a rede de Cacons e Unacons tem que ser
no fim dura um ano e meio, dois anos, com um resultado pior.
expandida. O câncer hoje é a segunda doença que mais mata
E tem mais, porque você tratar o câncer de mama em estáno país e ainda temos muitas dificuldades, da detecção ao tradio inicial, em estádio precoce, é muito barato, mas quando a
tamento. Roraima e Amapá, por exemplo, são estados inteiros
mulher chega com o câncer já localmente avançado e inopecom grandes áreas de território onde não há uma única oferta
rável, o que é muito frequente no serviço público no Brasil, o
de radioterapia. Imagine o transtorno que isso representa para o
custo é elevadíssimo. Além do custo social, de você não curar,
paciente de câncer. Então, a rede é muito mal distribuída no país
o custo financeiro se multiplica várias e várias vezes. Você vai
e precisa urgentemente ser revista. Outra tarefa fundamental do
tratar essa mulher com doença metastática até a morte, num
Ministério é preparar os profissionais do Programa de Saúde da
34
Revista GBECAM
“Aqui, espero que a Rede Nacional
de Pesquisa Clínica realmente
decole, mas por enquanto estamos
num deserto de conhecimento
brasileiro sobre câncer.”
Família para que eles estejam aptos a fazer detecção precoce e
a auxiliar nas ações de rastreamento. O Brasil já teve experiência
no passado, quando concentrou esforços no combate a grandes questões de saúde pública, como a própria tuberculose, e
agora precisa somar forças no controle do câncer e no tratamento da doença.
RG – Como o senhor vê a incorporação do trastuzumabe pelo
SUS?
Sergio – Eu acho que é um passo muito bem-vindo que demorou bastante, mas que finalmente chegou para as mulheres do
serviço público brasileiro, porque aquelas atendidas pela saúde
privada já recebem esse tratamento há sete anos. Vários países
vizinhos do Brasil também já tinham aprovado o uso do trastuzumabe, como é o caso do Uruguai, Chile, Argentina, Peru,
Colômbia e Venezuela. Mas o Brasil ainda não tinha incorporado o remédio na lista do SUS, essencialmente por considerações
de custo.
O governo, durante uma época, tentou argumentar e até
chegou a levantar algumas dúvidas de eficácia, questionando se
realmente o medicamento valia a pena, mas hoje em dia as evidências são tão robustas e os resultados tão fundamentais para
as mulheres que têm esse tipo de câncer de mama que fica difícil manter essa posição. Então, o governo combinou o fim da
patente da droga no ano que vem, quando é possível a entrada
de biossimilares no mercado, e, evidentemente, conversou com
o laboratório, que se comprometeu a baixar bastante o preço
para a venda. Com a publicação da portaria específica, em agosto, o Ministério da Saúde fixou o prazo de 180 dias para a incorporação. Significa que no começo do próximo ano está valendo
o uso do trastuzumabe no Sistema Único de Saúde para as
mulheres com doença localmente avançada, em neoadjuvância, ou em adjuvância, após a cirurgia.
A ressalva que se faz à portaria é que ela não prevê o período de tratamento. Mulheres que têm esse tipo de câncer de
mama recebem normalmente tratamento por um ano, mas o
documento não traz essa informação. Esperamos que o
Ministério da Saúde honre o período de um ano para o tratamento, porque é o único dado que se tem na literatura científica. Existe um microscópico estudo finlandês que sugere que os
resultados são os mesmos com apenas nove semanas de tratamento e o meu receio é que o governo use esse trabalho para
justificar uma oferta muito curta. Hoje, não há provas convincentes de um tratamento abreviado, mas é possível que nos
próximos dois ou três anos apareçam os primeiros resultados de
estudos que estão usando o trastuzumabe por seis meses, comparando ao uso por um ano. São pesquisas importantes, principalmente o estudo que está sendo financiado pelo governo francês, que está randomizando as pacientes para receber o tratamento por seis ou 12 meses. Se o resultado for idêntico entre os
dois braços, é razoável pensar que no futuro o tratamento possa
ser feito em menor tempo. No momento, não é interessante que
o Brasil aprove nada menos que 12 meses de trastuzumabe.
A chegada dos biossimilares também preocupa. Um dos
meus receios particulares é de que o governo seja apressado e
comece a comprar biossimilares feitos em outros países, sem
que eles estejam comprovadamente com sua segurança e sua
eficácia atestadas. Isso é papel da Anvisa , que já definiu legislação a respeito, e a classe médica tem que realmente ficar em
cima, porque os níveis de toxicidade de um biossimilar podem
ser muito elevados e é preciso garantir a segurança e a eficácia
da droga.
RG – A incorporação do trastuzumabe no SUS é uma conquista
importante, mas como compreender essa desigualdade tão grande entre pacientes da saúde pública e privada?
Sergio – As pacientes atendidas pela saúde privada já recebem
esse tratamento há sete anos. Não existe outro motivo para
tanta demora na aprovação desse remédio pelo SUS, a não ser
o custo. As evidências só foram se acumulando cada vez mais
ao longo de tantos anos, porque as primeiras evidências vieram
ainda em maio de 2005. De lá para cá, apenas se confirmou que
essa droga faz muita diferença no tratamento, melhora as taxas
de recidiva e as taxas de sobrevida global dessas pacientes.
Então, do ponto de vista científico, não há dúvida faz muitos
anos da eficiência e da superioridade desse tratamento. A desculpa oficial do governo era realmente o problema do orçamento do Ministério da Saúde, que não comportava o pagamento da
droga para todas as mulheres brasileiras com esse tipo de câncer de mama. Aproximadamente 25% dos cânceres de mama
são do grupo que precisa usar o trastuzumabe. Se tomarmos
como correto o número do governo brasileiro, que diz que nós
vamos ter 52 mil mulheres com câncer de mama em 2012, são
mais de 10 mil mulheres recebendo trastuzumabe. É uma despesa mensal que girava em torno de 9 mil a 15 mil reais por
Revista GBECAM
35
>> diálogo
paciente e o governo argumentava que não conseguia pagar. O
preço do remédio estava por volta de 9.500 reais e agora o
fabricante vai cobrar cerca de 3.500 reais para a venda ao governo. Isso tudo, volto a dizer, coincide com a perda da patente, em
novembro do ano que vem, que vai permitir a fabricação de
drogas biossimilares.
RG – A portaria do Ministério da Saúde que autoriza a incorporação do trastuzumabe também estabelece a exigência dos testes
moleculares. É um gargalo?
Sergio – Sem dúvida esse é um grande gargalo, porque hoje o
governo exige que todas as pacientes com a classificação
imuno-histoquímica de duas cruzes ou três cruzes sejam obrigadas a fazer exame de FISH, que é uma técnica molecular.
Normalmente, só se faz esse tipo de exame nas mulheres que
são duas cruzes, porque quando a classificação é de três cruzes
a coincidência dos resultados é perto de 100%. Então, diante
dessa exigência do Ministério da Saúde, vamos submeter a
paciente a um teste caro, feito em um laboratório provavelmente a distância de onde essa mulher está localizada, às vezes em
outro estado, o que vai inevitavelmente acarretar demora na
aprovação do tratamento, sem falar no custo e na logística que
isso representa. Hoje, a demora para o início do tratamento é
um dos grandes problemas do serviço público no caso do câncer de mama, e agora estamos falando de mais um gargalo, que
é totalmente desnecessário. No mundo inteiro, um teste de
imuno-histoquímica com três cruzes é conclusivo, mas aqui o
governo faz essa exigência do teste molecular como que para
pôr à prova a qualidade do laboratório que emitiu o laudo das
três cruzes. É uma maneira pouco inteligente de se testar isso,
porque adiciona custo e adiciona tempo de espera para o início
do tratamento. São temas da maior importância e com grande
impacto na saúde que o governo aparentemente desconsiderou quando editou essa portaria. Esperamos que isso seja corrigido brevemente, antes do começo do ano.
RG – Para encerrar, queria saber mais sobre o grupo de pesquisa
clínica que o senhor coordena, o GBECAM. O estudo Amazona é o
maior e mais significativo? Que outras linhas de pesquisa o grupo
tem desenvolvido?
Sergio – O Projeto Amazona é um estudo retrospectivo que
considerou dados sobre o tratamento e desfecho clínico de
quase 5 mil mulheres com câncer de mama, em centros de
todo o país, públicos e privados. Os dados foram coletados em
2001 e 2006. Esse foi um estudo que o GBECAM realizou justamente com a ideia de refinar as informações sobre as caracte-
36
Revista GBECAM
rísticas do câncer de mama no Brasil e sobre a própria diversidade do tratamento ofertado nas cinco regiões do país.
Terminamos agora um estudo que analisou o tratamento
neoadjuvante do câncer de mama triplo-negativo com drogas
baratas, com uma casuística de 50 pacientes. O resultado provavelmente vai ser negativo, mas é um estudo importante de
ser feito, porque precisamos tentar baratear o tratamento com
estudos feitos com e para a nossa população.
E não dá para fazer pesquisa clínica independente sem o
apoio do governo, porque isso custa muito e o GBECAM não
tem fundos. Hoje em dia fazemos estudos com o apoio da
indústria, que são estudos interessantes envolvendo novas drogas e, portanto, trazemos novas drogas para o tratamento do
câncer no Brasil, o que é muito importante, mas o ideal seria ter
ao lado desses estudos também as pesquisas independentes
com drogas baratas, drogas que já perderam patente e que tem,
quem sabe, potencial muito importante no nosso meio, mas
que os laboratórios nunca vão estudar. Estamos com a ideia, por
exemplo, de estudar betabloqueadores no câncer de mama.
Temos uma evidência sólida de que o betabloqueador melhora
e muito os resultados do tratamento do câncer de mama. Pelo
menos quatro grandes estudos sugerem que as mulheres que
durante o tratamento do câncer de mama receberam betabloqueador tiveram uma evolução muito melhor. É uma droga
muito barata, principalmente o propanolol, que o governo distribui na Farmácia do Povo, mas fazer esse estudo requer recursos e infelizmente nós não temos conseguido o apoio do
governo. Cada submissão é paga, você tem que ter monitoria,
pagar viagens, coleta de dados, serviço de informática e tudo
isso necessariamente faz parte do estudo. A falta de recursos
ainda é um grande entrave para a pesquisa clínica brasileira.
“No começo do próximo ano está valendo
o uso do trastuzumabe no Sistema Único
de Saúde para as mulheres com doença
localmente avançada, em neoadjuvância,
ou em adjuvância, após a cirurgia.
O que esperamos é que o Ministério
da Saúde honre o período de um
ano para o tratamento.”
>> encontro
Câncer de Mama - Gramado 2012
A cidade gaúcha de Gramado sediou pelo sétimo ano consecutivo o congresso Câncer de Mama Gramado,
que reuniu oncologistas e mastologistas de todo o país para três dias de imersão nas principais novidades
em câncer de mama. Com apoio constante da indústria farmacêutica, o congresso já se firma com um dos
principais eventos da área no Brasil.
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Antonio Frasson e Carlos Barrios
Fabricio Brenelli, Ruffo de Freitas, Antonio Frasson, Guilherme Novita e João Henrique Pena Reis
Kelly Hunt
(Novartis) – Eduardo Rydz, Catia Duarte, Ana Smanioto, Alfeu Silva e Marcelo Pegorini
(Roche) – Antonio Silva, Lissandro Teixeira, Maria Angelica Dimantas, Rinaldo Lima e Alcir Cunha
(AstraZeneca) – Mário Marques, Adriano Araujo, Veronica Santos, Rogerio Marcos e Mário Bissani
(GSK) – Sergio Bielo, Sandro Freitas e Liana Nobre
(Sanofi) – Tatiana Matozo; Eder Backes; Alcione Reis; Cristiane Campagno; Marcelo Marcarini;
Melisa Prates; João Damasceno
9. (Pfizer) – Luis Brustocin, Marcia Cortes, Sheila Petuco, Simone Marques, Mariana Cabrera e Mariana Fonseca
10. (GBECAM) – Ana Paula Granado e Claudia Vasconcelos
Revista GBECAM
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>> giro
2º Prêmio Roche em Câncer de Mama
om o objetivo de incentivar a produção científica brasileira e o
desenvolvimento das melhores práticas clínicas, sempre com foco
na evolução terapêutica em oncologia, a Roche, em parceria com o
GBECAM, está realizando o 2º Prêmio Roche em Câncer de Mama. Serão selecionados 20 trabalhos finalistas que
participarão da cerimônia de premiação e receberão o certificado de participação. Os quatro melhores trabalhos
(um por categoria) serão premiados com o patrocínio para o Encontro Anual da Sociedade Americana de
Oncologia Clínica em 2013 (ASCO Annual Meeting) nos Estados Unidos e suporte técnico para submeter o artigo
para publicação em revista indexada.
C
O regulamento, ficha de inscrição e as categorias da premiação estão disponíveis no site
www.dialogoroche.com.br/oncologia.
Faça parte desta iniciativa! Envie o seu trabalho até dia 11 de janeiro de 2013 e contribua
para os avanços no tratamento do câncer de mama.
outubro/2012
Projeto Viva a Cultura! leva oficinas e atividades culturais a
crianças hospitalizadas
AstraZeneca investe todos os anos em pesquisa e desenvolvimento. Com foco em tratamentos que façam
diferença na qualidade de vida dos pacientes, a empresa reafirma a crença de que o cuidado com a saúde vai
muito além do acesso a medicamentos. Por isso a empresa atua em programas para levar saúde, bem-estar e cultura à comunidade.
A
Divulgação
Exemplo dessa atuação é o projeto Viva a
Cultura!, que tem apoio do Ministério da Cultura
através da Lei Federal (Lei 8.313/91), e se baseia na
arte como instrumento para tornar o ambiente hospitalar mais acolhedor. A proposta é levar arte e cultura a crianças hospitalizadas, tornando o período
de tratamento mais humanizado e alegre. Desde
seu início, em 2007, já foram realizadas mais de 20
oficinas em oito cidades diferentes, com a participação de cerca de dez mil crianças.
Durante uma semana, crianças internadas e
também as que passam por tratamento ambulatorial podem participar de atividades que envolvem
música instrumental e teatro de bonecos. As oficinas são comandadas por monitores e atores especializados, e a
cada etapa os pequenos pacientes recebem livros infantis novos doados pelos colaboradores da AstraZeneca, além
de um kit com diversos materiais.
“Os benefícios dessas atividades lúdicas para as crianças são enormes.
Ajudá-las a passar por esse momento e superá-lo é muito importante”, afirma
Ingrid Jorge, responsável pelas oficinas.
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Revista GBECAM
GSK investe em pesquisas
no Brasil
ais do que fornecer medicamentos e vaci
nas, a GlaxoSmithKline tem buscado
transferir tecnologias e conhecimento para o
governo brasileiro, com o intuito de apoiar e
sustentar as políticas públicas de saúde. Nos
últimos cinco anos, a GSK investiu cerca de US$
250 milhões na modernização tecnológica e
capacidade produtiva da empresa no Brasil,
onde está há mais de 100 anos realizando fortes investimentos em pesquisa e desenvolvimento de vacinas e medicamentos.
Com uma política de acesso e flexibilização
de preços, a empresa reduziu em até 50% o
preço de alguns de seus principais medicamentos, assumindo o compromisso de ampliar o
acesso aos novos agentes terapêuticos a um
número maior de pacientes.
Além disso, a companhia pretende investir
R$ 3 milhões por ano em pesquisas no Brasil por
meio do novo acordo de seu projeto Global
Trust in Science. Essa iniciativa visa contribuir
para o desenvolvimento de pesquisas que
resultem em novas drogas e vacinas para o
controle de doenças consideradas prioritárias
pelo governo brasileiro.
M
FDA aprova novo medicamento para
câncer de mama avançado
órgão regulador americano Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso do medicamento Afinitor®
(everolimo) para o tratamento de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado, receptor hormonal positivo (RH+), em combinação com um inibidor da aromatase, o
exemestano, após terapia endócrina prévia com letrozol ou
anastrozol. Há 15 anos não havia novidade para pacientes com
esse perfil.
O
A aprovação teve como base o estudo fase III BOLERO-2,
cujos resultados confirmaram que a molécula everolimo
administrada em combinação com a terapia hormonal (exemestano) prolongou em mais de duas vezes o tempo de
sobrevida livre de progressão da doença em pacientes com
câncer de mama avançado receptor hormonal positivo (RH+).
Além disso, houve redução de 55% no risco de progressão da
doença com a terapia combinada de everolimo + exemestano quando comparada com o tratamento apenas com exemestano2.
No Brasil, Afinitor® é aprovado para o tratamento do câncer renal em estágio avançado, para um tipo raro de tumor
cerebral em crianças (SEGA) e para tumores neuroendócrinos
avançado. O medicamento aguarda aprovação da Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para tratamento de
mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado RH+.
Sanofi
ançado no primeiro semestre de 2012, já está disponível no mercado uma forma farmacêutica inovadora de Taxotere®. Trata-se do Taxotere® em nova apresentação,
agora em frasco-ampola que garante a mesma eficácia e segurança da apresentação anterior e dispensa a etapa de preparo da pré-mistura.Estudo para análise de tempo de preparo da medicação demonstrou que a nova forma farmacêutica
reduz em 6,86 minutos o tempo de preparo quando comparado à versão anterior.
Esta nova forma farmacêutica apresenta, também, benefícios relacionados ao seu armazenamento. O conteúdo final
da bolsa de infusão é estável por 6 horas quando armazenado a menos de 25oC e por até 48 horas, em bolsas sem PVC, a
temperatura de 2oC a 8oC.
L
Revista GBECAM
39
>> giro
Mulheres de Peito
rodução do GBECAM em parceria com o Grupo
Mulheres de Peito, o documentário Mulheres de Peito
foi inspirado no livro Força na Peruca – Tragédias e
Comédias de um Câncer, escrito pela publicitária Mirela
Janotti, uma das cinco mulheres protagonistas. O documentário conta as histórias das “mulheres de peito” Mirela
Janotti, Patrícia Resende, Márcia da Silva Barros, Graciela
Alves Reyes e Aline Mourão Baptista Bertaco, que compartilham suas experiências na luta contra um câncer de
mama esbanjando sensibilidade e otimismo. Além das histórias dessas pacientes, o vídeo conta ainda com a participação de especialistas como o oncologista Sergio Daniel
Simon e o mastologista Antonio Frasson, que trazem informações sobre a doença e o diagnóstico precoce.
Divulgação
P
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Revista GBECAM
Lançado este ano, o projeto foi apadrinhado pela
Breast Cancer Awareness Campaign - campanha que
acontece há 20 anos simultaneamente em 70 países e
cujo objetivo é apoiar a luta contra o câncer de mama.
Entre as ações da campanha está a doação do valor obtido com a venda do batom Pink Ribbon da Clinique durante o mês de outubro. Ainda este mês o documentário
comecará a ser exibido pela TV fechada (GNT – em programa a definir), e também será lançado o e-commerce com
produtos Mulheres de Peito.
Mais novidades no site do projeto:
www.mulheresdepeito.com.br.
>> dica de leitura
“Thomas e Sarah Lewis viviam na sala de estar no número 40 da Broad Street, de início ao lado do filho, uma criança
doente que morreu com apenas 10 meses de vida. Em março de 1854, Sarah Lewis deu à luz uma menina, que, desde o
princípio, demonstrou uma constituição mais promissora do que a de seu falecido irmão. [...] Em 28 de agosto, tudo mudou.
Por volta das seis horas da manhã, enquanto o resto da cidade lutava por mais alguns minutos de sono ao fim de uma noite
de verão opressivamente abafada, o bebê Lewis começou a vomitar e expelir fezes esverdeadas e aquosas que apresentavam um cheiro sufocante. Sarah mandou chamar William Rogers, um médico dos arredores, que mantinha uma clínica a
apenas algumas quadras de distância, em Berners Street. Enquanto aguardava a chegada do médico, Sarah embebeu as fraldas emporcalhadas em um balde de água morna. Em um dos raros momentos em que sua filha conseguiu dormir um
pouco, Sarah Lewis arrastou-se até o porão de sua casa, no número 40 da Broad Street, e lançou a água pestilenta na fossa
que havia em frente à casa. Foi assim que tudo começou.“
autor Steven Johnson transforma
um episódio histórico em um
livro de mistério científico e descreve a história da epidemia de cólera
que se abateu sobre Londres, em 1854. A
Londres da época era uma “metrópole
vitoriana” que, apesar da expansão, sofria
com o precário saneamento e com o
amontoado de dejetos de mais de 2
milhões de habitantes em 50 quilômetros
de circunferência. O processamento dos
dejetos era feito por uma subclasse de
trabalhadores: catadores de fezes, de
ossos e limpadores de fossas.
Edwin Chadwick, do Comitê Geral de
Saúde, defendia a teoria miasmática, que
preconizava que as doenças eram causadas por miasmas, emanações de águas
estagnadas, cadáveres ou qualquer outra
matéria em decomposição. No intuito de
sanear Londres, Chadwick promulga a lei
que obriga a ligação dos porões das casas
ao sistema fluvial, a fim de que os excrementos fossem levados para longe e os
miasmas se extinguissem, favorecendo
assim que o então desconhecido vibrião
se espalhasse por toda a região.
Surge o personagem central da história, o médico John Snow, que observa
que, se a transmissão se desse pelo ar, os
catadores de fezes e os limpadores de
fossas seriam os mais suscetíveis à doença, o que não acontecia. Durante o período epidêmico, Snow passa a marcar a frequência, a distribuição e a localização dos
óbitos por cólera no mapa da cidade.
Através de uma análise de fator de
risco, observa que a transmissão do
“veneno mórbido” (como ele se referia ao
V. cholerae) se dá através da contamina-
Reprodução
O
O Mapa Fantasma
Steven Johnson
Por Cláudia Vasconcelos
ção da água usada para beber: “[...] Se a
cólera não tivesse outras maneiras de
transmissão além das já citadas, seria
obrigada a se restringir às habitações
aglomeradas das pessoas de poucos
recursos e estaria continuamente sujeita
à extinção num dado local, devido à
ausência de oportunidades para alcançar
vítimas ainda não atingidas. Entretanto,
frequentemente existe uma maneira que
lhe permite não só se propagar por uma
maior extensão, mas também alcançar as
classes mais favorecidas da comunidade.
Refiro-me à mistura de evacuações de
pacientes atingidos pela cólera com a
água usada para beber e fins culinários,
seja infiltrando-se pelo solo e alcançando
poços, seja sendo despejada, por canais e
esgotos, em rios que, algumas vezes,
abastecem de água cidades inteiras.”
Décadas antes das descobertas na
microbiologia, Snow luta contra o paradigma da teoria miasmática e contra as
políticas públicas da época, que alimentavam o problema ao invés de solucioná-lo.
John Snow é reconhecido como o
“pai da epidemiologia”, pois sua pesquisa
permitiu sistematizar a metodologia epidemiológica: a definição dos casos,
distribuição, fatores de risco, confirmação
do surto e definição do período, formulação de hipóteses e sua confirmação e,
finalmente, as medidas de controle e
verificação de sua eficácia.
Em 1883, os estudos de John Snow
foram confirmados por Robert Koch através do isolamento e identificação da bactéria Vibrio cholerae nas fezes de doentes
com cólera.
Revista GBECAM
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